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DE1493513B2 - 21.01.63 Schweiz 663-63 Sulfamylanthranilsäuren, deren therapeutisch verwendbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden pharmazeutischen Präparate CIBA-GEIGY AG, Basel (Schweiz) - Google Patents

21.01.63 Schweiz 663-63 Sulfamylanthranilsäuren, deren therapeutisch verwendbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden pharmazeutischen Präparate CIBA-GEIGY AG, Basel (Schweiz)

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DE1493513B2
DE1493513B2 DE1493513A DE1493513A DE1493513B2 DE 1493513 B2 DE1493513 B2 DE 1493513B2 DE 1493513 A DE1493513 A DE 1493513A DE 1493513 A DE1493513 A DE 1493513A DE 1493513 B2 DE1493513 B2 DE 1493513B2
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DE
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acid
switzerland
acids
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useful salts
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Kurt Dr. Basel Eichenberger
Alberto Dr. Oberwil Rossi
Paul Dr. Therwil Schmidt
Max Dr. Basel Wilhelm
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Novartis AG
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Ciba Geigy AG
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

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Description

R4-O2S
in der R und R4 die angegebenen Bedeutungen haben und X für ein Halogenatom steht, mit Anilin umsetzt oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Z
R4 O2S
NH
in der R und R4 die angegebenen Bedeutungen haben und Z für eine veresterte Carboxylgruppe, eine Carbamoyl- oder die Cyanogruppe steht, hydrolysiert oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
45
R4 O2S
NH
in der R und R4 die angegebenen Bedeutungen haben und Y eine Säurehalogenid-, Säureazid- oder Säureanhydridgruppierung bedeutet, hydrolysiert oder
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
60 COOH
65 HaI-O2S R
in der R die angegebenen Bedeutungen hat und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Diniederalkylamin der Formel R4H, worin R4 die angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
(e) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
COOH
10
20
in der R und R4 die angegebenen Bedeutungen haben und Ac einen Acylrest bedeutet, diesen durch Hydrolyse abspaltet
und falls erforderlich gegebenenfalls erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre therapeutisch verwendbaren Salze überführt.
5. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 1 bis 3 genannten Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Formel
COOH
R4-O2S
NH
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet und R4 für eine Diniederalkylaminogruppe steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Salze.
Als Halogenatome kommen Fluor-, Brom- oder Jod und insbesondere Chloratome in Frage.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste und gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butylreste.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen, wie es im Anspruch 4 angegeben ist, sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten (vgl. Anspruch 5).
Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensweise (a) kommen als Halogenatome besonders Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Bei der Verfahrensweise (c) sind Säurehalogenidgruppierungen beispielsweise Säurechlorid- oder -bromidgruppierungen. Säureanhydridgruppierungen sind z. B. Gruppen von reinen oder gemischten Anhydriden, z. B. gemischten Anhydriden mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Kohlensäuremonoäthyl- oder -siobutylestern.
Bei der Verfahrensweise (d) kommt als Halogenatom Hai vor allem ein Chloratom in Betracht.
Als Acylreste Ac seien insbesondere Reste aliphatischen araliphatischer oder aromatischer Carbonsäuren genannt, vorzugsweise Reste von Fettsäuren, z. B. von niederen Fettsäuren, wie ein Carbalkoxyrest, z. B. der Carbäthoxyrest, oder Reste von Niederalkancarbonsäure, wie ein Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-
oder Caproylrest, oder Reste von Phenylfettsäuren, wie Phenylessigsäure, oder von Benzoesäuren, wie z. B. Benzoesäure selbst. Dabei können die aromatischen Kerne auch substituiert sein, z. B. durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome und/oder Trifluormethylgruppen. In erster Linie ist der Acylrest jedoch der Acetylrest.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Lösungs-, Verdünnungsmitteln, sauren oder basischen Kondensationsmitteln und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur oder bei Raumtemperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Ester oder Amide lassen sich gemäß der Ver- - fahrensweise (b) zu den freien Säuren hydrolysieren. Die Hydrolyse wird in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur oder bei Raumtemperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäß und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Die neuen Verbindungungen werden, je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen und je nachdem, ob in den Endstoffen saure oder basische Gruppen vorhanden sind, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel oder Metallsalze durch Umsetzen mit Säuren. Gegebenenfalls erhaltene freie Basen können mit anorganischen oder organischen Säuren in die Salze übergeführt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Furmarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzosäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Halogenbezolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalisulfonsäure oder Sulfamylsäuren oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Gegebenenfalls erhaltene saure Verbindungen lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion mit basischen Mitteln, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren Basen, z. B. Metallhydroxyden, oder basischen Salzen, speziell Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyden, wie Natrium-, Kaliumoder Calciumhydroxyd, Alkalimetallcarbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Ammoniak oder organischen Aminen, in die entsprechenden Salze überführen.
Die Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in die Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freisetzt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, falls sie neu sind, lassen sie sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man sie zum Teil beispielsweise nach den oben beschriebenen Verfahren unter sinngemäßer Abänderung der Arbeitsweise oder der Wahl der Ausgangsstoffe herstellen.
Die neuen Verbindungen besitzen antiinfiammatorische, antipyretische und antiallergische Wirkung und können dementsprechend als Medikamente in
ίο der Human- und Veterinärmedizin, z. B. bei der Behandlung von entzündlichen und allergischen Prozessen Verwendung finden. Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung, weiterer, insbesondere als Pharmazeutika verwendbarer Verbindüngen.
Besonders hervorzuheben sind die 5-Dimethylsulfamyl-4-chlor-2-anilino-benzoesäure und die 5-Dimethylsulfamyl-2-anilino-benzoesäure und deren Salze.
Die neuen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenteral oder topikale Anwendung geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremes oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert uhd bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der obengenannten Formen oder in Form von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Der mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erzielbare anwendungstechnische Fortschritt geht aus folgenden Versuchen hervor:
Vergleichsversuche
Die 5-Dimethylsulfamyl-2-anilino-benzoesäure (I) und die 5 - Dimethylsulfamyl - 4 - chlor - 2 - anilinobenzoesäure(II) wurden bezüglich ihrer antiinflammatorischen Wirkung und Toxizität mit dem bekannten 4 - Dimethylamino - 2,3 - dimethyl -1 - phenyl-3-pyrazolin-5-on verglichen.
60
Methode
Eine exsudative Pleuritis wurde bei männlichen Ratten (vgl. J. Path. &Bact., 72, S. 367, 1956) durch Injektion von 0,1 ml Terpentin in die rechte Pleurahöhle erzeugt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden s. c. 30 Minuten bzw. p. o. 60 Minuten vor der Terpentininjektion verabreicht. Um die histamin-
ähnliche Entzündungskomponente auszuschalten, wurde zudem 15 Minuten vor der Terpentinijektion N' - α - Pyridyl - N' - benzyl - Ν,Ν - dimethyläthylendiaminhydrochlorid in einer Dosis von 1 mg/kg s. c. verabreicht. Pro Substanz und Dosis wurden 5 bis 10 Tiere verwendet. Als Kontrollen dienten 20 nur mit Pyribenzamin vorbehandelte Ratten. Das Volumen des 3 Stunden nach der Terpentininjektion ermittelten Pleuraexsudats wurde durch die untersuchten Verbindungen im Vergleich zu den Kontrollen prozentual, wie in Kolonne A der Tabelle angegeben, verringert.
Ferner wurde an der Maus die LD50 der genannten Verbindungen bei peroraler Verabreichung bestimmt (s. Kolonne B).
A. Antiinflammation Anwen Terp.
pleuritis/		 B. Akute
Toxizität
ι π
Verbindung Dosis dungsart Ratte
Hemmung		 LlJ50
Maus p.o.
(%)
(mg/kg) S. C. 20 1500
I 30 . S. C. 29
50 S. C. 41
100 p.o. 14
200 p.o. 42
300 p.o. 36 2800
II 300 S. C. 6 800
Vergleichs 30 S. C. 27
verbindung 50 S. C. 44
100 p.o. 18
200 p.o. 44
300
5-(Dimethxlsulfamyl)-2-anilino-benzoesäure der Formel
COOH
IO
H3C
H,C
N-O7S
in farblosen Kristallen vom F. 200 bis 201°.
Beispiel 2
20 g 5-(Dimethylsulfamyl)-2,4-dichlor-benzoesäure, 52 g Anilin, 11,6g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupferoxyd werden zusammen in einem ölbade von 190 bis 200° 21I2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man unter Rühren mit 100 cm3 1 η-Natronlauge und 200 cm3 Äther. Man trennt im Scheidetrichter die wäßrige Schicht ab, klärt sie mit Tierkohle und säuert sie langsam mit 2n-Salzsäure an. Der feste Niederschlag wird getrocknet, aus Essigester—Petroläther und aus Äthanol—Wasser umkristallisiert, wobei die 5-(Dimethylsulfamyl)-4-chlor-2-anilino-benzoesäure der Formel
30
35
Ergebnis
Die Verbindungen I und II sind annähernd gleich stark antiinflammatorisch wirksam wie das Vergleichspräparat. Wie der Toxizitätsvergleich zeigt, sind die Verbindungen I und II ungefähr 2mal bzw. 3mal weniger giftig als das Vergleichspräparat.
Die Verbindungen I und II sind der bekannten Verbindung überlegen, da sie bei ungefähr gleicher antiinflammatorischer Wirksamkeit eine wesentlich geringere Toxizität besitzen als das Vergleichspräparat.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
52,6 g 5 - (Dimethy lsulfamyl) - 2 - chlor - benzoesäure, 148 g Anilin, 30 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1 g Kupferoxyd werden zusammen in einem ölbade von 180 bis 200° 2 Stunden erhitzt. Das überschüssige Anilin wird dann mittels heißem Wasserdampf abdestilliert. Den Rückstand kocht man mit 20 g Tierkohle während 15 Minuten, filtriert von der Tierkohle ab, versetzt das klare Filtrat langsam mit einer Lösung von 30 cm3 konzentrierter Salzsäure in 150 cm3 Wasser und filtriert den ausgefallenen grauen Niederschlag ab. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man
55
COOH
H3C
H3C
N-O2S
NH
als braune Kristalle vom F. 210 bis 214° erhalten wird.
Die als Ausgangsstoff verwendete 5-Dimethylsulfamyl)-2,4-dichlor-benzoesäure kann folgendermaßen hergestellt werden:
140 g 2,4 - Dichlor - benzoesäure - 5 - sulfonsäurechlorid werden langsam unter Rühren in eine Lösung von 120 g Dimethylamin in 11 Wasser bei Zimmertemperatur eingetragen. Nachdem man noch 2 Stunden gerührt hat, klärt man die Reaktionslösung mit Aktivkohle, säuert mit konz. Salzsäure unter Eiskühlung an und nitriert den festen Niederschlag ab. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man die 5-(Dimethylsulfamyl) - 2,4 - dichlor - benzoesäure als schwachbraune Kristalle vom F. 180 bis 183°.
Beispiel 3
Herstellung eines erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparats:
Tabletten welche 200 mg 5-Dimethylsulfamyl-2-anilino-benzoesäure enthalten, können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
5-Dimethylsulfamyl-2-anilino-
benzoesäure 200,0 mg
Milchzucker 38,0 mg
Weizenstärke 22,0 mg
Gelatine 6,0 mg
Marantastärke 18,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
Talk 14,5 mg
300,0 mg
7 8
Zur Herstellung wird die 5-Dimethylsulfamyl-2-ani- ist. Diese wird durch ein Sieb von 3 mm Maschenweite
lino-benzoesäure mit Milchzucker und Weizenstärke geschlagen, bei 45° getrocknet und anschließend durch
homogen vermischt und durch ein Sieb von 0,5 mm ein Sieb von 1,5 cm3 Maschen weite getrieben. Dem
Maschenweite getrieben. Gelatine wird in der zehn- so erhaltenen Granulat werden Marantastärke, Ma-
fachen Menge Wasser gelöst; mit dieser Lösung wird 5 gnesiumstearat und Talk in feingesiebter Form zuge-
die Pulvermischung gleichmäßig befeuchtet und so mischt und auf übliche Weise zu Tabletten von 300 mg
lange geknetet, bis eine plastische Masse entstanden Gewicht und 9 mm Durchmesser gepreßt.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Sulfamylanthranilsäuren der allgemeinen
Formel
COOH
R4 — O2S
worin R für Halogen oder Wasserstoff und R4 für eine Diniederalkylaminogruppe steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Salze.
2.5-Dimethylsulfamyl ^-chlor^-anilino-benzoesäure und ihre therapeutisch verwendbaren Salze.
3.5- Dimethylsulfamyl - 2 - anilino - benzoesäure und ihre therapeutisch verwendbaren Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
COOH
DE1493513A 1962-03-09 1963-03-02 Sulfamylanthranilsäuren, deren therapeutisch verwendbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden pharmazeutischen Präparate Expired DE1493513C3 (de)

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DE1493513A1 DE1493513A1 (de) 1969-05-14
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