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Titel: Neue , 1,3-Diphenoxypropan-2-on-Derivate
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sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Beschreibung
Neue 1,3-Diphenoxypropan-2-on-Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und
diese enthaltende Arzneimittel.
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Wie aus der DE-OS 27 35 856 hervorgeht, besitzen 1,3-Diphenoxypropan-2-on-Derivate,
die an einem der Phenoxyreste Chlor, Brom oder eine Isopropyl- bzw. tert. Butylgruppe
tragen und am anderen Phenoxyrest eine Carboxyl- bzw.
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2-Carboxyvinyl- oder 2-Carboxyethylgruppe enthalten, bei guter Verträglichkeit
eine ausgeprägte lipidsenkende Wirkung.
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Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß 1,3-Diphenoxypropan-2-on-Derivate
der im Patentanspruch 1 angegebenen Formel (1) eine gegenüber 2-(4'-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure-ethylester
(CLOFIBRAT) deutlich überlegene, hypolipämische Wirkung besitzen. Diese Verbindungen
verringern bei sehr guter Verträglichkeit insbesondere den Triglyceridspiegel und
bzw. oder den Cholesterinspiegel des Blutes. Gegenüber den ähnlich aufgebauten Stoffen
der DE-OS 27 35 856 unterscheiden sich die neuen 1,3-Diphenoxypropan-2-on-Derivate
durch den Einbau einer Isopropylengruppe bzw. der Isopropenylengruppe zwischen dem
Benzolring der einen Phenoxygruppe und der Carboxyl- oder Estergruppe, wodurch überraschenderweise
Vorteile bei ihrer therapeutischen Anwendung erreicht werden.
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Die Herstellung dieser neuen, hypolipämisch wirkenden Verbindungen
kann in an sich bekannter Weise erfolgen, wobei man erfindungsgemäß die in Anspruch
2 angegebenen Verfahren anwendet
Ausgehend von Verbindungen der
allgemeinen Formel (2)
in der R1 R2 und A die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, lassen sich
die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Formel 1 durch eine selektive Oxidation
mit Dimethylsulfoxid erhalten. Für eine gezielte Oxidation ist von wesentlicher
Bedeutung das Einhalten bestimmter Reaktionskriterien, wie sie in den Beispielen
näher beschrieben werden.
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Die Herstellung der verschiedenen Salze nach Formel (1) kann in der
Weise erfolgen, daß man die Säuren in wäßrigalkoholischem Milieu mit Basen der Alkali-
bzw. Erdalkalireihe, mit Aluminiümbasen, ferner mit Ammoniak oder anderen therapeutisch
verwendbaren Aminen nach bekannten Verfahren reagieren läßt.
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Verbindungen der allgemeinen Formel (2) lassen sich nach Verfahren
herstellen, wie sie bereits in der DE-PS 24 60 689 beschrieben sind.
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So lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (3) -
in der R ein Fluor- oder Chloratom sein kann bzw. eine tert.
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Butylgruppe darstellt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (4)
umsetzen
in der A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R eine Alkylgruppe mit
bis zu 3 Kohlenstoffatomen darstellt, die gerade oder verzweigt, gesättigt oder
ungesättigt sein kann und gegebenenfalls endständig eine Methoxygruppe trägt.
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Für die therapeutische Anwendung als hypolipämische Arzneimittel werden
die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und ihre Salze bevorzugt oral
verabreicht. Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis bei Erwachsenen 0.1 bis 5 g
vorzugsweise 0.3 bis 2 g.
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Die Wirkstoffe können zur oralen Verabreichung in üblicher Weise
galenisch verarbeitet werden. Als pharmazeutische Trägerstoffe eignen sich gängige
Hilfsstoffe wie Lactose, Saccharose, Mannit, Kartoffel- oder Maisstärke, Cellulosederivate
oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie z.B. Magnesium-oder
Calciumstearat, sowie Polyethylenglykole.
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Bevorzugte Verabreichungsformen sind Steckkapseln aus Hartgelatine
sowie geschlossene Weichgelatinekapseln. In Steckkapseln kann gegebenenfalls der
reine Wirkstoff evtl. mit einem geringen Zusatz an Gleitmitteln enthalten sein.
Bei entsprechenden physikaliscnen Eigenschaften des Wirkstoffes wird eine Verarbeitung
zu Granulaten bevorzugt, wobei als Hilfsstoffe Kartoffel- oder Maisstärke, mikronisierte
Cellulose, Cellulosederivate, Gelatine oder auch hochdisperse Kieselsäuren mitverwendet
werden. Ölige Wirkstoffe werden in reiner Form bevorzugt in Weichgelatinekapseln
konfektioniert.
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Gegebenenfalls wird der reine Wirkstoff in geeigneten Flüssigkeiten
gelöst oder suspendiert, so z. B. in flüssigen Polyethylengiykolen oder Pflanzenölen.
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Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen
näher erläutert.
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Beispiel 1 3-[4'-(2-Methoxycarbonylpropyl)-phenoxy]-1-(4'-tert.butylphenoxy)-propan-2-on
a) Herstellung des Ausgangsproduktes 3-[4'-(2-Methoxycarbonylpropyl)-phenoxy]-1-(4'-tert.butylphenoxy)-propan-2-ol
42.8 g (0.2 Mol) 3-(4'-Hydroxyphenyl)-2-methylpropionsäure-methylester ) und 2.64
g (0.048 Mol) Natriummethylat werden in 300 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von
41.2 g (0.2 Mol) 3-(4'-tert.-Butylphenoxy)-1,2-epoxypropan 16 Stdn. unter Rückfluß
erhitzt.
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Anschließend wird das Lösungsmittel i.Vak. entfernt, der Rückstand
in Ether aufgenommen und nach mehrmaligem Ausschütteln mit 1 N Natronlauge mit Wasser
neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel i.Vak.
entfernt und das ölige Rohprodukt an Kieselgel mit Chloroform säulenchromato-20
graphisch gereinigt. Farblose, hochviskose Flüssigkeit; nD = 1.5307; Ausbeute :
56.6 g (71 %).
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C24H3205 (400.5) 2) Mol.-Gew. : 400 (massenspektrometrisch bestimmt)
) IR-Spektrum (Film) : #(O-H) : 3450 cm-1 #(C=O) : 1725 cm-1 ¹H-NMR-Spektrum (CDCl3)3)
: 1.0 bis 1.4 m und 1.3 s (12) CH3C und (CH3)3C 2.7 m (4) CH2CH und OH 3.6 s (3)
NOCH, 4.1 m (5) CH2CHCH2 6.6 bis 7.4 m (8) Aromat.
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hergestellt durch Hydrierung von 4'-Hydroxy-α-methylzimtsäuremethylester
nach bekannten Verfahren 2) bestimmt mittels Elektronenstoß-Ionisation (70 eV) 3)
aufgenommen bei 60 MHz die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS (#= 0.0)
angegeben, die relativen Intensitäten sind in Klammern beigefügt.
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s'= Singulett; d = Dublett; t = Triplett; m = Multiplett
b)
Erfindungsgemäße licrstellung von 3-[4'-(2-Methoxycarbonylpropyl)-phenoxy]-1-(4'-tert.butylphenoxy)-propan-2-on
14.5 ml (0.2 Mol) wasserfreies Dimethylsulfoxid in 120 ml trockenem Dichlormethan
werden unter starkem Rühren bei - 70°C langsam mit 20 ml (0.14 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid
in 30 ml trockenem Dichlormethan versetzt. Die dabei entstandene Suspension wird
noch 10 Min. gerührt und anschließend langsam mit 40.0 g (0.1 Mol) 3-[4'-(2-Methoxycarbonylpropyl)-phenoxy]-1-(4'-tert.butylphenoxy)-propan-2-ol
in 40 ml trockenem Dichlormethan versetzt, so daß die Reaktionstemperatur nicht
über - 50"C ansteigt. Nach 30 Min. werden 25 ml Triethylamin vorsichtig zugefügt
und das Reaktionsgemisch durch Entfernen des Kältebades allmählich auf Raumtemperatur
gebracht. Die klare Reaktionslösung wird mit Wasser versetzt und die abgeschiedene
organische Phase mit 1 N Salzsäure, dann mit 1 M Kaliumcarbonatlösung und schließlich
mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel
i.Vak. entfernt und der Rückstand an Kieselgel nit Chloroform säulenchromatographisch
gereinigt. Farblose Kristalle vom Schmp. 45 bis 47°C (Diisopropylether/Petrolether);
Ausbeute: 15.0 g (38 %).
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24 30 5 (398.5) Mol.- Gew. 398 (massenspektrometrisch bestimmt) IR-Spektrum
(KBr) : # (C=O) : 1730 cm-1 1H-NfR-Spektrum (CCl4) : 0.9 bis 1.2 m (3) CH3CH, 1.3
s (9) (CH3)3C, 2.3 bis 3.1 m (3) CH2CH, 3.5 s (3) OCH3, 4.6 s (2) OCH2, 4.7 s (2)
OCH2, 6.5 bis 7.4 m (8) Aromat.
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Beispiel 2 3-[4'-(2-Propoxycarbonyl-1-propenyl)-phenoxy]-1-(4'-fluorphenoxy)-propan-2-on
38.8 g (0.1 Mol) 3-[4'-(2-Propoxycarbonyl-1-propenyl)-phenoxy] 1-(4'-fluorphenoxy)-propan-2-ol
werden in 180 ml absolutem Ether gelöst und mit 14 ml (0.2 Mol) Dimethylsulfoxid,
3.2 ml Pyridin und 45.0 g (0.22 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt.
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Nach Abkühlung auf ca. 0°C werden 2.1 ml Trifluoressigsäure vorsichtig
unter Rühren zugefügt und das Reaktionsgemisch durch Entfernen des Kältebades allmählich
auf Raumtemperatur gebracht. Man rührt solange weiter (ca. 20 Stunden) bis dünnschichtchromatographisch
keine Ausgangsverbindung mehr nachzuweisen ist. Zur Beseitigung von überschüssigem
Carbodiimid wird das Reaktionsgemisch portionsweise mit einer konzentrierten Lösung
von 20.0 g Oxalsäure in Methanol versetzt und 20 Min.
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gerührt. Nach Abtrennung des entstandenen Dicyclohexylharnstoff-Niederschlags
wird die etherische Lösung mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit
Wasser gewaschen. Nach dem Tocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel i.Vak.
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entfern: und der Rückstand an Kieselgel mit Ether/Petrolether (1/1)
säulenchromatographisch gereinigt. Farblose Kristalle vom Schmp. 64.5 bis 65.50C
(Diisopropylether); Ausbeute: 15.4 g (40 ).
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C22123F05 (386.4) Mol.-Gew. 386 (massenspektrometrisch bestimmt) IR-Spektrum
(KBr) : #(C=O) : 1730 cm-1 (Keton) -1 1710 cm (Ester) -1 Q(C=C) : 1630 cm ¹H-NMR-Spektrum
(CDCl3) : 1.0 t (3) CH3CH2 1.3 bis 2.0 m (2) Cll3CL12, 2.l d (3) CH3C=, 4.2 t (9)
CH2CH20, 4.8 s (2) CH20, 4.9 s (2) CH20 6.6 bis 7.8 m (9) Aromat. und CH=
Beispiel
3 3-{4-[2-(2-Propinoxycarbonyl)-propyl]-phenoxy}-1-(4'-chlorphenoxy)-propan-2-on
40.8 g (0.1 Mol) 3-{4-[2-(2-Propinoxycarbonyl)-propyl]-phenoxy}-1-(4'-chlorphenoxy)-propan-2-ol
werden in 220 ml absolutem Ether gelöst und mit 17 ml (0.24 Mo) Dimethylsulfoxid,
7.5 ml Pyridin und 38.0 g (0.19-Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach Abkühlung
auf ca. 0°C werden vorsichtig unter Rühren 2.5 ml Trifluoressigsäure zugefügt und
das Reaktionsgemisch durch Entfernen des Kältebades allmählich auf Raumtemperatur
gebracht.
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Nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und anschließendem einstündigem
Erhitzen unter Rückfluß ist dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsprodukt mehr
nachzuweisen. Zur Beseitigung von überschüssigem Carbodiimid wird das abgekühlte
Reaktionsgemisch portionsweise mit einer konzentrierten Lösung von 18.0 g Oxalsäure
in Methanol versetzt und 20 Min. gerührt.
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Nach Abtrennung des entstandenen Dicyclohexylharnstoff-Niederschlags
wird die etherische Lösung mit einer Natriumhydrogencarbonat?ösung - und dann mit
Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel iÄTak.
entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit Chloroform säulenchromatographisch gereinigt.
Das Lösungsmittel wird i.Vak. entfernt und der Rückstand aus Ether bei - 25°C kristallisiert.
Farblose Kristalle vom Schmp. 31 bis 33°C (Ether); Ausbeute: 12.9 g (32 7).
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C22H21ClO5 (400.8) Mol.-Gew.: 400 (massenspektrometrisch bestimmt)
IR-Spektrum (CHCl3): #(#CH) : 3300 cm-1 #(C=O) : 1735 cm-1 ¹H-NMR-Spektrum (CDCl3)
: 0.9 bis 1.4 m (3) CR3, 2.4 t (1) =-CH, 2.5 bis 3.1 m (3) C112CH, 4.6 d (2) CH2C=-,
4.8 s (2) OCH2, 4.9 s (2) NOCH, 6.6 bis 7.4 m (8) Aromat
In analoger
Weise zu den Beispielen 1 bis 3 wurden weitere Verbindungen der allgemeinen Formel
(1) hergestellt und in nachfolgender Tabelle 1 mit physikaliscilen Kennzahlen aufgeführt.
Aus Gründen der Vollständigkeit werden in folgender Tabelle die in den Beispielen
beschriebenen Verbindungen nochmals angegeben.
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Tabelle 1
Nr. R¹ A-COOR² Schmp. (°C)x) bzw. nd20xx) 1 F CH=C(CH3)COOCH3 78 bis 9 (a) 2 F CH=C(CH3)COOCH2CH2CH3
65 bis 6 (b) 3 F CH=C(CH3)COOCH2OCH3 96 bis 7 (b) 4 F CH2CH(CH3)COOCH2CH3 1.5315
) 5 F CH2CH(CH3)COOCH2CH2OCH3 1.5293 xx) 6 F CH2CH(CH3)COOCH2CH=CH2 1.5363 xx) 7
Cl CH=C(CH3)COOCH2CH3 85 bis 6 (c) 8 Cl CH=C(CH3)COOCH(CH3)2 79 bis 80 (b) 9 Cl
CH=C(CH3)COOCH2OCH3 89 bis 90 (d) 10 Cl CH=C(CH3)COOCH2CH=CH2 69 bis 70 (e) 11 Cl
CH2CH(CH3)COOCH2CH2CH3 29 bis 30 (e) 12 Cl CH2CH(CH3)COOCH2CH2OCH3 1.5433 xx) 13
Cl CH2CH(CH3)COOCH2C#CH 31 bis 3 (e) 14 (CH3)3C CH=C(CH3)COOCH3 100 bis 4 (f) 15
(CH3)3C CH=C(CH3)COOCH2CH2OCH3 ó? bis 3 (e) 16 (CH3)3C CH2CH(CH3)COOCH3 45 bis 7
(b) 17 (CH3)3C CH2CH(CH3)COOCH(CH3)2 49 bis 51 (e) 18 (CH3)3C CH2CH(CH3)COOCH2OCH3
1.5286 xx) 19 (CH3)3C CH2CH(CH3)COOCH2CH=CH2 1.5355 xx) Kristalle aus: a = Ethylacetat/Petrolether
b = Diisopropylether c = Butylchlorid/Petrolether d = Tetrahydrofuran/Diisopropylether
e = Ether/Petrolether f = Ether.
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Die Schnelzpunkte wurden mit einem Kofler-Heiztisch-Mikroskop enrittelt
und sind nicht korrigiert.
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xx) Viskoses Öl, durch Säulenchromatographie gereinigt und durch Brechungsindex
charakterisiert.
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Beispiel 4 3-[4'-(2-Carboxy-1-propenyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)propan-2-on
14.5 ml (0.2 Mol) wasserfreies Dimethylsulfoxid in -180 ml trockenem Dichlormethan
werden unter starkem Rühren bei - 70°C langsam mit 21 ml (0.15 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid
in 21 ml trockenem Dichlormethan versetzt. Die dabei entstandene Suspension wird
noch 10 Min. gerührt und anschließend langsam mit einer Lösung von 36.3 g (0.1 Mol)
3-[4'-(2-Carboxy-1-propenyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propan-2-ol in 73 ml trockenem
Dichlormethan und 18 ml Dimethylsulfoxid versetzt, so daß-die Temperatur nicht über
- 50°C ansteigt.
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Nach 30 Min. werden 42 ml Triethylamin vorsichtig zugefügt und das
Reaktionsgemisch durch Entfernen des Kältebades allmählich auf Raumtemperatur gebracht.
Die klare Reaktionslösung wird mit Wasser versetzt und das ausgefallene Oxidationsp-rodukt
abgetrennt.
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Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
i.Vak. entfernt. Der Rückstand und das ausgefallene Oxidationsprodukt werden kristallisiert.
Farblose Kristalle vom Schmp. 150 bis 15100 (Aceton); Ausbeute: 14.2 g (39%).
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C19H17ClO5 (360.8) Mol.-Gew. 360 (massenspektrometrisch bestimmt)
IR-Spektrum (KBr) #(C=O) : 1750 cm-1 (Keton) -1 1665 cm 1 (Carbonsäure) H-NMR-Spektrum
(CDCl3/d6-DMSO) : 2.1 d (3) CH3 4.9 s (4) 2 CH2O, 6.7 bis 7.7 m (9) Atomat. und
CK= In analoger Weise zum Beispiel 4 wurden weitere Verbindungen der allgemeinen
Formel (1) hergestellt und in nachfolgender Tabelle 2 mit physikalischen Kennzahlen
aufgeführt. Aus Gründen der Vollständigkeit wird in folgender Tabelle die im Beispiel
beschriebene Verbindung nochmals angegeben.
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Tabelle 2
Nr. R A-COOR Schmp. (°C) 20 F CH=C(CH3)COOH 149 bis 51 (a) 21 F CH2CH(CH3)COOH 82
bis 3 (b) 22 Cl CH=C(CH3)COOH 150 bis 51 (c) 23 Cl CH2CH(CH3)COOH 89 bis 90 (d)
24 (CH3)3C CH=C(CH3)COOH 119 bis 20 (e) 25 (0H3)30 CH2CH(CH3)COOH 114 bis 15 (f)
Kristalle aus: a = Ethylacetat, b = Diisopropylether, c = Aceton d = Benzol/Petrolether,
e = Tetrachlorkohlenstoff, f = Chloroform.
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Beispiel 5 3-[4'-(2-Methoxycarbonylpropyl)-phenoxy]-1-(4'-tert.butylphenoxy)-propan-2-on
enthaltnedes Arzneimittel 100 g 3-[4'-(2-Methoxycarbonylpropyl)-phenoxy] 1-(4'-tert.butylphenoxy)-propan-2-on
werden mit 100 g Polyethylenglykol vermischt und in eintausend ovale Weichgelatinekapseln
zu 200 mg Inhalt abgefüllt.
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Beispiel 6 3- [4'-(2-Carboxy-l -propenyl) -phenoxy -1-(4'-chlorphenox)-propan-2-on
enthaltendes Arzneimittel 100 g 3-[4'-(2-Carboxy-1-propenyl)-phenoxy]-1-(4'-chlorphenoxy)-propan-2-on
werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt, anschließend
mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Acetylcellulose und 6 g Stearin in 70
ml Isopropanol befeuchtet und granuliert. Das getrocknete Granulat wird durch ein
Sieb geschlagen und nach dem Vermischen mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat
u eintausend Drageekernen verpreßt. Nach erziehen mit einem Sirup von 2 g Lacca,
7.5 g Gummi arabicum, 0.15 g Farbstoff, 2 g kolloidalem Siliciumdioxid, 25 g Talk
und 53.35 g Saccharose werden nach dem Trocknen eintausend 260 mg schwere Dragees
mit je 100 mag Wirkstoff erhalten.
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Beispiel 7 Pharmakologische Testung 1. Orale Verträglichkeit Nach
oraler Applikation der Testverbindungen an Mäusen vom Stamm NMR-I, mit einem Gewicht
von 15 bis 20 g wurde die akute Toxizität bestimmt. Die LD50-NTerte wurden nach
Litchfield-Wilcoxon [J.Pharmak.
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exp. Therap. 96, 99 (1949)] berechnet und beziehen sich auf den achten
Tag nach der Behandlung.
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Die LD50 für 2-(4'-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure-ethylester
[CLOFIBRAT] betrug in dieser Versuchsreihe 1900 mg/kg. Die erfindungsgemäßen Substanzen
waren durchweg verträglicher und dem Clofibrat überlegen.
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2. Lipidsenkende Wirkung Die lipidsenkende Wirkung wurde an Gruppen
von jeweils 10 normal gefütterten, normolipämischen, männlichen 200 bis 220 g schweren
Wistarratten geprüft.
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Die Testverbindungen wurden in einer wäßrigen Lösung von 0.25 % Agar
und 0.85 % Natriumchlorid aufgenommen und oral verabreicht.
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Nach Applikation von 4 x 100 mg/kg über einen Zeitraum von 3 Tagen
wurden die Tiere im Anschluß an einen vierstündigen Futterentzug durch Herzpunktion
entblutet.
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Die Bestimmung des Gesamtcholesterins (TC) wurde enzymatisch nach
T.J. Bronzert und H.B. Brewer [Clin.Chem. 23, 2089 (1977)] durchgeführt. Die quantitative
Analyse der Triglyceride (TG) erfolgte enzymatisch mit einem im Handel befindlichen
Test-Kit nach A.W. Wahlefeld [H.U. Bergaeyer, "Methoden der enzymatischen Analyse",
3. Auflage, Bd. II, Verlag Chemie, Weinheim 1974, Seite 1878] Die lipidsenkende
Wirkung ist ausgedrückt als die prozentuale Senkung des Gesamtcholesterins und der
Triglyceride gegenüber der Kontrolle. S"::tliche getesteten Verbindungen waren mindes-tens
in einem Wert dem Clofibrat überlegen.
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Tabelle 3 Prozentuale Senkung der Triglycerid (TG)- und Gesamtcholesterin
(TC)-Spiegel im Rattenserum nach oraler Applikation der Testsubstanzen Verbindungsnummer
v S e n k u n g TG TC X # Sx X # Sx Vergleichssubstanz Clofibrat 54.8 + 20.1 19.5
+ 13.3 1 54.0 + 5.0 31.7 + 10.6 2 63.4 + 5.1 33.6 + 13.9 3 39.4 + 13.5 23.4 + 13.9
4 35.7 + 34.2 38.6 + 10.5 5 41.4 + 16.2 38.6 + 17.7 6 61.6 + 7.8 34.0 + 16.1 7 71.6
+ 8.4 45.6 + 13.8 8 61.1 + 11.2 28.6 + 12.3 9 60.3 + 7.9 28.9 + 16.9 10 84.0 + 8.7
56.8 + 13.2 11 82.2 + 10.2 38.5 + 13.7 12 50.3 + 6.7 54.8 + 10.7 13 76.6 + 11.0
37.2 + 17.1 14 49.9 + 6.6 21.3 + 8.2 15 61.0 + 11.1 23.6 + 9.4 16 71.0 + 7.3 27.3
+ 18.5 17 63.8 + 8.4 9.9 + 12.5 18 51.2 + 11.4 27.4 + 15.7 19 77.4 + 12.7 33.5 +
12.5 20 80.7 + 9.8 52.9 + 32.9 21 56.9 + 19.9 36.4 + 24.3 22 86.0 + 6.8 53.0 + 6.1
23 84.6 + 7.5 46.2 + 8.9 24 62.4 + 8.0 29.9 + 13.2 25 58.6 + 14.1 26.4 + 15.0