DE2022790C3

DE2022790C3 - 10-Methyl-5-[ (4-Methylpiperazino)-acetyl J-5,10dihydro-llH-dibenzo [b,e ] [1,4 ] diazepin-11-on, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie dieses enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2022790C3
Application number: DE19702022790
Authority: DE
Inventors: Günther Dipl.-Chem. Dr.; Machleidt Hans Prof. Dipl.-Chem. Dr.; Leitold Matyas Dr.; Engelhorn Robert Dr. 7950 Biberach Schmidt
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1969-07-22
Filing date: 1970-05-09
Publication date: 1977-07-07

Description

= C-CH₇-N N-CH,

und seine Säureadditionssalze nach Patent 1795175, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ den Methylrest bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von 10-Methyl-5 - [(4 - methylpiperazino) - acetyl] - 5,10 - dihydro-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on, gemäß Anspruch 1 und von seinen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß ein 5-Halogenacetyl -10 - methyl - 5,10 - dihydro -11H - dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-ll-on der allgemeinen For-

N-C

O = C-CH₂-HaI

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit N-Methylpiperazin umgesetzt wird und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ihr Säureadditionssalz überführt wird.

3. Arzneimittel, bestehend aus 10-Methyl-5 - [(4 - methylpiperazino) - acetyl] - 5,10 - dihydro-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on oder seinen Säureadditionsalzen neben üblichen Trägerund Hilfsstoffen.

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Gegenstand des Patents 1795 176 sind N'-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l 1 H-dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-l 1-one der allgemeinen Formel la

(la)

= C-CH₂-R₄ in der R, ein Wasserstoffiitom oder die Methyl

gruppe, R₂ und R₃ Wasserstoff- oder Halogenatome, für R₂ in 2- oder 3-Stellung, und R₄ einen über das Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom der Acetylgruppe gebundenen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest, wobei der Piperazinorest an seiner Iminogruppe durch die Methyl- oder Hydroxyäthylgruppe oder einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Benzylresi substituiert sein kann, bedeutet, sowie ίο deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, ein dem Verfahren gemäß obigem Anspruch 2 entsprechendes Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.

Gegenstand dieser Erfindung ist nun 10-Methyl-5 - [(4 - methylpiperazino) - acetyl] - 5,10 - dihydro-11 H-dibenzo[b, e][ 1,4]diazepin-l 1 -on.

Diese Substanz fällt zwar unter den Schutzumfang des Patents 17 95 176, ist aber dort nicht beschrieben. Es wurde nun gefunden, daß diese Substanz eine ausgezeichnete ulcus- und sekretionshemmende Wirkung auf die Magenschleimhäute ausübt.

Die erfindungsgemäße Verbindung wird dadurch erhalten, daß man ein 5-Halogen-acetyl-lO-methyl-5,10-dihydro-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11 -on (Formel II) mit N-Methylpipera/in nach bekannten Methoden umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem indifferenten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel werden (") vorzugsweise Äthanol, Aceton oder Dioxan verwendet,

es können aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol eingesetzt werden. Setzt man das N-Methylpiperazin in einem genügenden Überschuß ein, so kann dieses den frei werdenden Halogenwasserstoff binden, man kann aber auch andere halogenwasserstoffbindende Mittel wie Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate zusetzen.

Das 10-Methyl - 5 - [(4- methylpiperazino)- acetyl]-5,10-dihydro-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11 -on kann gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in seine physiologisch verträglichen Säureadditionssal/c überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure als geeignet erwiesen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel Il sind liieraturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden herstellen (A. M.M ο η r ο et al.. J. Med. Chem. 6, 255 [1963]).

Die dabei entstehenden Verbindungen der Formel II brauchen nicht isoliert und gereinigt werden, sie können in rohem Zustand für die Herstellung der Endverbindung eingesei/i werden.

Das 10- Methyl - 5 - [(4 - methylpiperazino)- acctyl]-5,10-dihydro-11 H-diben7.o[b.c][l,4]diazcpin-l 1 - A wurde mit dem bekannten N-(//-Cyclohexyl-//-hydroxy-//-phenylethyl)-N'-methylpipcrazinmcthosulfat = Substanz B, bezüglich der Ulkiishemmwirkung und der akuten Toxizitäl vergleichend untersucht.

Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera wurde in Anlehnung an die Methode von Takagi.Jap. J. Pha.mac. IS, 9—18 (1968) bestimmt.

Gefütterte Ratten beiderlei Geschlechts von einem Körpergewicht zwischen 240 und 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige gesetzt und anschließend senkrecht in ein Wasserbad, welches bei einer Temperatur von 23° C konstant gehalten wurde, 16 Stunden lang so eingestellt, daß nur noch der Kopf und das Brustbein über der Wasseroberfläche verblieben. Die Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 1Oi Minuten vorher den Tieren peroral verabreicht. Pro Substanz wurden 5 Tiere verwendet. Die Kontrolltiere erhielten in gleicher Weise an Stelle des Wirkstoffe 1 ml 0,9%iger physiologischer Kochsalzlösung. Nach 16 Stunden wurden die Rauen mittels einer Uberdosis von Chloräthyl getötet, und anschließend wurde ihnen der Magen entnommen. Der Magen wurde entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespannt. Die Auswertung erfolgte wiederum nach dem in Med. Exp. 4, 284 bis 292 (1961) beschriebenen Schema. Es wurden für die beiden Substanzen A und B folgende Werte gefunden:

Subsian/ % Hemmwirkung auf Ulcusbildung nach oraler
Verabreichung von

5 6,25 10 12,5 25

mg kg mg/kg mg/kg mg kg mg kg

A	34	50	66	74	92
B	0	0	0	0	57

Die Beeinflussung der Magensaftsekretion wurde nach der Methode von S h a y et al., Gastroenterology 5, 43—61 (1945) ermittelt. Nüchternen, männlichen Ratten des Stammes FW 49 im Gewicht von 140 bis 150 g wurde in Hexobarbital-Narkose (100 mg/kg i. p.) der Pylorus unterbunden. Die Substanzen wurden unmittelbar nach der Pylorusligatur intraduodenal oder 30 Minuten bis 1 Stunde nach der Pylorusligator intraperitoneal in der Dosis von 12 mg/kg verabreicht. Pro Substanz wurden jeweils 10 Tiere eingesetzt. Die Kontrolltiere erhielten in der gleichen Weise 0,25 mg 0,9%ige physiologische Kochsalzlösung verabreicht. Nach 5 Stunden wurden die Ratten in Chloräthyl-Narkose getötet, der Magen entnommen, dieser entlang der Kurvatur eröffnet und der Magensaft aufgefangen. Die freie und die gesamte Salzsäure des Magensaftes wurde durch Titration mit n/50-Natronlauge bestimmt.

Die Substanz A zeigt bei der Dosis von 12 mg/kg eine nahezu 80%ige Reduktion des abgeschiedenen Magensaftes. Die Substanz A schränkt die Menge der in den Magen abgeschiedenen freien und der gesamten Salzsäure bei einer Dosierung von 20 mg/kg um 50 bis 70% ein.

Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro am Meerschweinchen-Colon in der Versuchsanordnung nach R. Magnus, Pflügers Archiv 102, 123 (1904) bestimmt. Zur Krampferzeugung diente Acetylcholin, als Vergleichssubstanz Atropinsulfat. Das Spastikum wurde eine Minute vor der Zugabe des Spasmolyti-

kums zugesetzt, die Einwirkungszeit des Spasmolytikums betrug eine Minute. Dabei wurde gefunden, daß die Substanz A nur V24 der Wirkung des Atropinsulfats bei einer Krampferzeugung durch Acetylcholin am Meerschweinchen-Colon erreicht.

Die Toxizität wurde nach peroraler Applikation der Wirksubstanzen an nüchternen, weißen Mäusen von 18 bis 20 g Körpergewicht bestimmt und die DL₅₀ nach L i t c h f i ε 1 d und W i 1 c ο χ ο η errechnet. Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage. Es kam je Dosis eine Gruppe von 5 bis 10 Mäusen zur Anwendung, Die LD₅₀ für Substanz A wurde hierbei zu 3400 mg/kg, die der Substanz B zu 810 mg/kg gefunden.
Das nachstehende Beispiel dient zur näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel

300,7 g S-Chloracetyl-S.lO-dihydro-lO-methyl-UH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on (F. = 160°C)

und 250 g N-Methylpiperazin wurden in 3 Liter Isopropanol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in 3 Liter 20%iger Salzsäure gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit NaOH alkaiisch gemacht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchlorid-Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand (338 g braunes öl) versetzte man mit 216 g Fumarsäure, gab zur Lösung Aktivkohle, erhitzte 15 Minuten unter Rückfluß und saugte ab. Das noch heiße Filtrat wurde mit 900 ml Essigester verset7t und über Nacht stehengelassen. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle sind das Dihydrogenfumarat des 10-Methyl-5-[(4-methylpiperazino)-acetyl] - 5,10 - dihydro -11 H - dibenzo[b, e][ 1,4]diazepin-11-on vom F. = 166 bis 168° C.
Ausbeute: 75% der Theorie.

Dihydrogenfumaraf. C₂₁H₂₄N₄O₂+ 2C₄H₄O₄ (5%.6).

Berechnet .... C 58,38, H 5,41, N 9,39;
gefunden .... C 58,10, H 5,65, N 9,47.

Die Verbindung 10-Methyl-5-5-[(4-methylpiperazinol-acetyl]-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1.4]- diazepin-11-on läßt sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Tabletten, Dragees oder in Teezubereitungen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt Tür Erwachsene bei peroraler Applikation 2 bis 20 mg, bevorzugt 5 bis 10 mg, die Tagesdosis 10 bis 80 mg, bevorzugt 10 bis 40 mg.

Claims

Patentansprüche:

ί 1. 5 - [(4 - Methylpiperazino) - acetyl] - 5,10 - dihydro-11 H-dibenzo[b e][l,4]diazepin-ll-on der allgemeinen Formel I
R₁ O

(I)