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TW201734B - - Google Patents

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TW201734B
TW201734B TW080101913A TW80101913A TW201734B TW 201734 B TW201734 B TW 201734B TW 080101913 A TW080101913 A TW 080101913A TW 80101913 A TW80101913 A TW 80101913A TW 201734 B TW201734 B TW 201734B
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Description

第80101913 號專利申諳案中文説明害修正頁 民國80年11月修正 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（1) 本發明僳關於雜環類化合物及其於化學療法上之用途 。本發明尤其蘭於一些4 一吡啶酮衍生物，彼之製法，含 彼之藥學組成物，及彼等於一些寄生蟲感染之化學療法上 之用途。 3, 5—二鹵基一2， 6—二烷基一4一吡啶醇衍生 物（4一吡啶酮之互變體形式）乃述於美國專利3, 20 6, 358號中，彼乃被述及具有抗球蟲之效力。 歐州專利申請害第123239號說明以潛在比率併 合之上述4 一吡啶醇衍生物與抗原蟲性某醌（例如抗瘧疾 性某醍）之併合藥物。 寄生性原蟲感染為多種醫學及獸醫學疾病之成因，包 括人類之瘧疾及鳥、魚及哺乳類之各種球蟲病。許多疾病 可威脅宿主生命，且導致動物農事之龐大經濟損失。寄生 性原蟲包括Apicomplexa ,諸如球胞子規，泰勒蟲屬，巴 貝斯蟲屬，Cryptosporidium,毒漿原蟲屬及瘧原蟲羼等 ;及鞭毛蟲網諸如萊什蔓原蟲屬等。另一種逐漸令人注目 之寄生蟲為Pneumoaystis carinii,彼可導致免疫缺乏 或免疫受損宿主（包括受Η I V感染者）之經常致命性肺 炎。此種有機體之分類並不清楚，至今仍不確定其是否為 原蟲或徽菌。 如今吾人發現新穎之4一吡啶酮衍生物類，彼具有對 抗原蟲之效力，尤其是對抗瘧疾寄生蟲惡性瘧原蟲(P；-a-s mod i urn falciparum) 及球胞子蟲屬，以及對抗寄生蟲有 機體 Pneumocystis carinii 之效力。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公度） ~ 4 - A6 B6 五、發明説明（2 ) 故本發明之第一觀點係提供式（I)化合物：一
(請先閲讀背面之注意事邛再填寫本頁) 其中 •装· R 1 代表氫或鹵素原子，或気基團； •訂， R 2 代表具6至10個環原子且含有至少一値芳族環之 碩環基圍；或為具5至10個環原子（包括1至4 個由Ο, N及S中所擇定之雜原子）且含有至少一 個芳族環之雜環基圍，上述之碩環及雜環基團可任 被鹵素，気基，硝基，胺基，一或二一 烷胺基 ,C;-4烷基，鹵基烷基，烷氧基，
Ci-4烷磺醯基，Ci-4烷硫基，C'-β烷醯基，任被 鹵基C;-4烷基取代之吡啶基，任被鹵基C 4烷基 取代之吡啶氣基，或為任被 甲 4(210X 297 公沒） -5 - 201734 A6 B6 五、發明説明（3)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基圍取代之碩環或雜環基團R2 其中 Ο ΊΙ X 代表一 Ο —，一 C-, S (0) m, — CH2〇 —， -O C Η 2- , - C Η 2 S (O) m , -S (O) mCH2-，- CYZ (CH2) p 或 一 （CH2) pCYZ,或者X為鍵結至苯基圍上之 單鍵。 Y 及Z乃値別代表氫，鹵素或烷基； R6代表鹵素，氡基，硝基，胺基，一或二（C』-4)烷胺 基，Ci-4烷基，鹵基（Ci-4)烷基，C2-4烷氧基 或鹵基（C卜4)烷氣基，或S ( 0 ) m 〇2-4烷基
I η為零或1至5之整數； m為零，1或2 ;且 P為0或1 ; 碩環或雜環基圍R2可更進一步任被一或兩個由鹵素 f 4(210X 297 公;*1) -6 - 201734 A6 ___^^_B6_ 五、發明説明（4 ) ，気基，硝基，胺基，一或二（C』-4)烷胺基， Cz-4烷基，鹵基（C2-4)烷基，烷氧基及 C 4烷硫基中所擇定之取代基所取代； 或者R 2代表 C3-e環烷基團或（^^^環烷基一 C/-6烷基圍，其中 之環烷基圃或環烷基部分乃任被Ci-e烷基，（：3^環 烷基，或被苯基圍（其本身可被上述（R6) η所取 代）所取代； 或者R 2代表
Ci-;。烷基，其乃任被羥基或C:-e烷氧基，或被上 述碩環或雜環基圍所取代 R 3及R4 (可相同或互異）乃各代表氫或鹵素原子，或任 被1至3個鹵素原子取代之C 6烷基圍， R 5代表 氫原子，羥基圍，或Ci-6烷基圍，其乃任被經基， 羧基，胺基或一或二（C/-4)烷胺基所取代， 及其鹽類及其它生理官能性衍生物。 上述定義中，鹵素包括氟，氯，溴及碘，烷基圍及院 基部分包括直及支鏈。碩環基圍可（例如）為苯基，菓基 或四氫某基。雜環基圍可（例如）為呋喃基，_嗯基或D比 啶基。位於芳旋磺環或雜環基圃R2上之理想取代基包括 苯基，吡啶基，鹵基，氯基，硝基，胺基，一或二（ C7-4)烷胺基，烷基，鹵基—（C;-4)烷基， C2-4烷氧基，苯氧基，Ci-4烷磺醯基，烷硫基， 甲4(210X 297公沒） -7 - (請先聞讀计面之注意事項再填寫本頁) ，蛑. M. 201734 A6 B6 五、發明説明（5 ) C2-6烷醯基，苯磺醯基，苯硫基及苯醯基，其中，上述 取代圍中之苯基團或苯基部分或吡啶基團本身可更進一步 任被鹵素，氡基，硝基，胺基，一或二（Ci-4)烷胺基 ,Ci-4烷基，鹵基一 （C:-4)烷基，Ci-4烷氧基，鹵 基（Ci-·#)院氧基，或一 S (0) mCi-·#院基（其中m 為零，1或2)所取代。R2基圍中所存在之鹵基C/^院 基取代最好帶有一至三個鹵素原子，例如氟，氣或溴。 吾人已知R 5為氫之式（I)化合物可以互變體形式 ，亦即以式（IA)之吡啶醇形式存在 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
而此互變體形式乃涵蓋在本發明内。 •棟. 含有酸性官能之式（I)化合物可與鹼形成鹽類，而 含有鹼性基圃（例如鹺性胺基圍）之化合物則可與酸形成 鹽類。適當之驗鹽包括無機鹼鹽諸如鹼金屬（例如鈉及鉀 )鹽及鹼土金屬（例如鈣）鹽等；有機鹼鹽諸如苯乙基笮 胺，二苄基乙撑二胺，乙醇胺及二乙醇胺鹽；及胺基酸鹽 例如賴胺酸及精胺酸等。適當之酸加成鹽包括由氫氛酸， 氫溴酸，硝酸，高氣酸，硫酸，檸樣酸，酒石酸，磷酸， - —S — 中 4(210X297公.¾) A6 B6 201734 五、發明説明（6 ) 乳酸，苯甲酸，谷胺酸，草酸，門冬胺酸，丙_酸，乙酸 ，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，草醋酸，異硫逐酸，硬脂酸 ，酞酸，甲烷磺酸，對位甲苯磺酸，苯磺酸，乳糖醛酸及 葡糖醛酸中所形成者。這些鹽類最好為生理上可接受性。 式（I)之生理官能衍生物係指可於活體内藉由宿主 或寄生蟲而轉換成式（I)化合物者。此衍生物包括酯及 醚類，彼可（例如）使用互變體吡啶醇形式（IA)而形 成。酯可（例如）使用烷酸例如C/- 5烷酸或使用磷酸而 形成。適當之醚包括〇7-6烷基醚。 因此，本發明之生理官能衍生物包括式（IB)化合 物 (請先閏讀背面之注意事項再瑱寫本頁)
•線. 其中R7, R2, R3及R4乃如同上文所迷，R7代表Ci-e 烷基圃；OC (◦) R8基團（其中Rs代表烷基圍 );或一 OP(〇) (OR9) (ORi0)基團，其中 R9 及尺〃（可相同或互異）各代表氫或C2-6烷基圃，R7, Re, Rs及R 〃最好各為C;-4烷基團，例如甲基或乙基 ，式（I ) , ( I A)及（I B )化合物中 R7最好為氳原子或鹵素原子，諸如氯或溴等。以鹵 素原子最佳。 ~ """"""― " — ^ . — 屮 4(210X 297 公泠） A6 B6 7 2〇1抑4 五、發明説明（ R2最好為任經取代之C3-6環烷基圍，尤其為任經取 代之環己基團，或為上述之任經取代之芳族碩環基圍，尤 其任經取代之苯基圍，經取代之C3-e環烷基圍諸如環己 基等最好被C/^烷基團例如特丁基或被苯基團（彼最好 可依上述被鹵素所任意取代）所取代。環己基團R 2尤其 以相對於吡啶酮環第4一位置上被取代最佳。苯基取代基 最好以相對於環己基環第3-或4_位置上被取代，最好 被鹵素原子諸如氣等取代。當R 2為經取代芳族碩環基團 諸如苯基時，則最好一或兩個鹵素原子，或被烷氧 基，鹵基烷基，苯基，苯氣基，苯磺醯基，苯硫基 ，苄基，2, 2 —二氟苄基，苯醯基或吡啶氧基團所取代 ,其中上述取代基中之苯基或吡啶基圃或部分本身可任被 一或兩個由鹵基例如氣基，氣基或溴基；鹵基烷基 例如三氣甲基；Ci-4烷氧基例如甲氧基；齒基烷氧 基例如三氣甲氣基；或S (0) 烷基，其中m為 0, 1或2例如甲硫基，甲亞磺醯基或甲磺醯基所取代。 R 3及R 4最好各為C ι-e烷基團，尤其為C烷基圍 諸如甲基或乙基等。 R 5最好為氫原子。 特別理想之通式（I )化合物為式（I C )者： 甲 4(210X 297 公韙） (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. Λ. -10 - A6 B6 201734 五、發明説明（8 ) 其中
(X) Ο R2代表鹵素例如氯或溴等； R 3及R4 (可相同或互異）各代表C R 5代表氫原子； 〇 (R6)n (1C ) 烷基圍 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •蛑· •訂· X 代表一 0 — » — C —，S (0) m，_CH2〇 — ，—OCH2— , — CH2S (O) m—, -S (O) mCH2—，— CYZ (CH2) P 或 -(C H 2) p C Y Z ,或者X為鍵結至苯基圍上之單鍵 Y及Z値別代氫，鹵素或烷基； R6代表鹵素，気基，硝基，胺基，一或二（C2-4) 烷胺基，烷基，鹵基（Cz-4)烷基，烷氣基 ，鹵基（Ci-4)烷氧基；或 -S ( Ο ) m 烷基； η為0或1至5之整數； 甲 4(210Χ 297 公;《I) -11 - 201734 A6 B6 五、發明說明（9 ) m為Ο , 1或2 ;且 P為0或1 ; 及其生理上可接受性鹽類及其它生理官能衍生物， X基團可鍵結至苯基環之任何未經取代之位置上。同 樣地，取代基115可位在苯基環之任何其它未經取代之位 置上。然而，X最好偽結合至相對於吡啶酮基團之第4位 置上，且至少有一個R 6乃位在相對於X之3 —或4 一位 置上。η最好為1或2,尤其為1, X最好為一0 —， 一 S (0) m, — CYZ,或為單鍵。 最佳之R6為鹵素原子（例如氯），CF3或OCF3 ，最好位於相對於X之3 -或4 一位置上。 式（1C)之生理官能衍生物最好為烷基醚及 烷基及磷酸酯（如同上文式（IB)所定義）。 當然，除非另有說明，否則有關本文式（I )化合物 之其它參考乃包括式（IA)， （IB)及（1C)化合 物。 式（I )範圍内之待化合物包括： 3 — （4 — (4 一氯基苯氣基）苯基）一 2，6 —二甲基 社旋一 4 一（ 1 Η ) — _ 3 — （4 一 （4 一三氟甲基苯氧基）苯基）一 2, 6 —二 甲基吡啶一 4 一 （11L) 一酮 vf 4 (210X 297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· •綠. 201734 A6 B6 五、發明説明（10 3 — （4 —氣基—4 一聯苯基）一 2, 6 —二甲基D比捉 —4 — ( 1 Η )—酮 3—溴基一5— (4'—氯基-4一聯苯基）一2, 6— 二甲基吡啶一 4_ (11L) 一酮 3_氯基一 5 - （4< 一氯基一4 一聯苯基）一 2, 6_ 二甲基吡啶一 4(11L) 一酮 5_碘基一 2, 6 —二甲基一 3 —辛基吡啶一 4 (1HJ —酮 5 —気基_2, 6 —二甲基一 3 —辛基吡啶_4 一 （1H )-酮 3 — (4 —氯苯基）1, 2, 6 —三甲基吡啶一 4 一酮 3—溴基一5— (4—氯苯基）一1, 2, 6_三甲基吡 旋一4 一酮 3_ (4 — (4 —三氬甲氧基苯氧基）苯基）一2, 6 — 二甲基吡啶一4 (1H) —酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •蛑. •訂· .線 甲 4(210X 297 公; -13 - 201734 A6 _^_ B6_ 五、發明説明（11) 3 —溴基一2, 6 —二甲基一5 — （4 一 （4 一甲基亞磺 醯基苯氧基）苯基）吡啶—4 (1UL) 酮 3—溴基一 2, 6_二甲基一 5 — （4一 （4 一甲基亞磺 醯基苯氣基）苯基）吡啶一 4 (ljjL)—酮 3 —溴基一 2, 6 -二甲基一 5 —苯基吡啶一 4 (1ϋ_) -酮 3—氯基一2, 6 —二甲基一5 —苯基吡啶一 4 (1ϋ_) 一酮 2, 6—二甲基一3— （4-氣苯基）一吡啶一4一 （1 1L) 一 酮 3 —溴基一5 — (4 —氯苯基）一2, 6_二甲基吡啶一 4 ( 1 1L)—酮 3—氣基一5— (4—氣苯基）一2, 6—二甲基妣症一 4 ( 1 HJ _ 酮 3 —溴基一 5_ (4 —氟苯基）一2, 6 —二甲基吡啶一 4 ( 1 ϋ_) 一 酮 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· •線. 甲 4(210X 297 公;*|) -14 - 66 ΛΒ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（12) 3—氯基一 5 — (4 —氣苯基）一2，6—二甲基D(t症一 4 — ( 1 Η ) 一嗣 3 —溴基一2, 6 —二甲基一5 — 〔4 一 （三氟甲基）苯 基〕Dtt 症一 4 ( 1 ϋ_) 一 _ 5 — （3, 4 —二氯苯基）一2, 6 —二甲基吡啶一4 ( 1 ϋ_)-酮 3—溴基一5— (3， 4一二氯苯基）一2, 6—二甲基 社症一 4 ( 1 Η ) 一酮 3_氯基一 5 — (3，4 一二氯苯基）一 2，6 —二甲基 社淀一 4 ( 1 Η ) _ _ 3 - (2，4 —二氣苯基）一2，6 -二甲基吡啶一4 ( 1 rj -m 3 —溴基一5 — (2，4 —二氯苯基）一 2, 6 —二甲基 D比症一 4 ( 1 H_)—酮 3—溴基一5— （4一甲氧基苯基）—2, 6—二甲基吡 症一4 ( 1 -酮 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度边用中國S家標準（CNS)甲4規格（210x297公;¢) -15 - A6 B6 201734 五、發明説明（13) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 3— （4 -聯苯基）一2, 6 —二甲基吡啶一 4 (1ϋ_) 一酮
3- (4 —聯苯基）一5 —溴基一2, 6 —二甲基吡啶一 4 ( 1 HJ - H 3 — （4' _氣基一 4 —聯苯基）一2, 6 —二甲基妣旋 — 4(1 Η )—嗣 3_溴基一 5 — （4> 一氣基一 4 —聯苯基）一2, 6 — 二甲基吡啶一 4 (11L) 一酮 3 —氯基一 5 - （4**—氣基一4 一聯苯基）一2, 6 -二甲基吡啶_4 (1U_) _酮 2, 6 —二甲基一 3 — （4 一苯氧基苯基）吡啶一4 (1 HJ -酮 3 —溴基一 5 — （4 —苯氣基苯基）一2, 6 —二甲基吡 症一 4 ( 1 Η ) — _ 3—漠基—5— 〔4— (4一氣基苯氣基）苯基〕一2, 6 —二甲基吡啶一 4 (1UJ —酮 -It)- 甲 4(210Χ 297 公;*|) A6 B6 201734 五、發明説明（14) 2，6_二甲基一3 —〔4 一 （3 —三氣甲基苯氧基）苯 基〕吡啶一 4 (11L) 一酮 3 —〔4 一氯基苯硫基）苯基〕_2, 6 —二甲基吡啶一 4 ( 1 HJ -酮 3 —溴基一 5 —〔4 一氯基苯硫基）苯基〕一2, 6 —二 甲基吡啶_4 (liL) 一酮 3 —〔4 一 （4 一氯苯基礎醯基）苯基〕一 2, 6 —二甲 基吡啶一 4 ( 1 ϋ_) 一酮 3 —溴基一 5 —〔4 一 （4 一氣苯基磺醯基）苯基〕一 2 ,6_二甲基吡啶一 4 (liL) _酮 3_氯基一 5 -〔4 一 （4 一氯苯基磺醯基）苯基〕一2 ，6 —二甲基吡啶一 4 (1HJ —酮 3 — （3 — （4 一氣基苯氧基）苯基）一 2，6_二甲基 Hit 淀 _ 4 ( 1 Η )—酮 3 —溴基一 5 —〔3 — （4 一氣基苯氧基）苯基〕_2, 6 —二甲基吡啶一 4 (11L) 一酮 甲 4(210X 297 公; (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) ，装· •訂· .線. 201734 A6 B6 五、發明説明（15) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3_溴基一5— (3-氣基一4一 （4一氯基苯氣基）苯 基）一2, 6 —二甲基吡啶一4 (11L)—酮 3 —漠基一 5 —〔4 一 （4 一氣基苯醯基）苯基〕一2, 6 —二甲基吡啶一4 (1H_) —酮 3 —氯基_5—〔4 一 （4 一氣基苯醯基）苯基〕一2, 6_二甲基吡啶一 4 (11L)—酮 2, 6—二甲基一3—辛基吡啶一4 (1H_) 一酮
3 —溴基一 2, 6 —二甲基一 5 —辛基吡啶一 4 (1HJ •訂· 3 —氯基一2, 6 —二甲基一5—辛基吡啶一 4 (1HJ 一酮 3_環己基一2, 6 —二甲基吡啶一4 (11L) 一酮 3 —溴基一 5 —環己基一 2, 6 —二甲基吡啶一 4 (1H_ )—酮 3 -環己基甲基一2, 6 -二甲基吡啶一4 (1HJ -酮 甲 4(210X 29了公辞） 201734 A6 B6 五、發明説明（16) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3_溴基一 2, 6 —二甲基一5 —環己基甲基吡啶一 4 ( 1 Η )―嗣 反式-2, 6—二甲基_3— （4_特丁基環己基）吡陡 一 4 ( 1 HJ 一 酮 反式一 3 —漠基一2，6 —二甲基一5 — （4 —特丁基環 己基）吡啶一 4 (liL) 一酮 3 —〔反式一 4 一 （4 一氯苯基）環己基〕一2，6 —二 甲基吡啶_4 (1Η_) —酮 •訂· 3 —溴基一 5 —〔反式一 4— (4 一氛苯基）環己基〕一 2, 6 —二甲基吡啶一 4 (1H_) —酮 反式~~ 3 —氯基一 5 —〔4 — (4 —氯苯基）環己基〕— 2, 6 —二甲基吡啶一4 (lidJ —酮· •痒· 3 -(反式-4 — (4-氯苯基）環己基甲基一 2, 6 — 二甲基吡啶一 4 (11L) 一酮 3 —溴基一 1, 2, 6 -三甲基一 5 —辛基吡啶一4 ( 1 ϋ_) - _ 甲 4(210X297 公沒） A6 B6 201734 五、發明説明（17 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —〔反式一 4 一 （4 一氯苯基）環己基）一 1, 2, 6 一三甲基吡啶一4一酮 3 — （4 一 （ 3 —三氣甲氧基苯氣基）苯基）一2 , 6 — 二甲基吡啶一 4 (11L) 一酮 3—溴基一 5— (4 — （3 —三氣甲氣基苯氧基）苯基） 一2, 6—二甲基吡啶一4 (1H) —酮 3 —氣基一 5_ (4 — （3_三氣甲氣基苯氣基）苯基一 2, 6 -二甲基吡啶一 4(1 一酮 3—溴基一2, 6—二甲基一4一甲氣基一5— 〔4一 ( 4 一三氟甲氣基苯氣基）苯基〕吡啶 4_乙醯氧基一3 —氣基一 2, 6 —二甲基一 5 — 〔4 — (4 一三氟甲氧基苯氧基）苯基〕吡啶 3 — （4 一 （4 一氣基苯氧基）苯基）—1—羟基一 2, 6—二甲基吡啶一4一酮 3 —溴基一 5 — （4 一 （4 一氣基苯氧基）苯基）一 1_ 羥基一2, 6_二甲基吡啶一4—酮 甲 4 (210X 297 公;《I) -20 - A6 B6 201734 五、發明說明 (18) 3 —漠基一 2，6 —二甲基一 5 —〔4 一 （4 一 （三氣甲 氧基苯氣基）苯基〕一 4 一吡啶基二乙基磷酸酯 待別理想之式（I )化合物包括： 3 —氣基一 5 —〔4 一 （4_氯基苯氣基）苯基〕一 2, 6 —二甲基耻淀一4 一 （1 1D —酮 3 —溴基一 5 —〔4 一（4 一氣基苯氣基）苯基〕一 2, 6 —二甲基吡啶一 4 一 （1H_) —酮 3 —溴基一 5 —〔 4 一 （ 4 _三氟甲基苯氧基）苯基）一 2，6 —二甲基妣淀一 4_ (1 Η ) 一酮 3 —漠基一 5 — （4 一 （4 一三氟甲氧基苯氧基）朱基） 一 2, 6 —二甲基吡啶—4 — (1HJ —酮 3 —氣基一 5 — （4— (4 一三氟甲氧基苯氧基）苯基） 一 2，6 —二甲基吡啶一4 — (1HJ —酮 3—溴基一2， 6—二甲基一5— 〔4一 （3—三氣甲基 本氧基）苯基〕瓧淀一 4 一 （1 Η ) 一酮 甲4(210X297 公发） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •線. A6 B6 201734 五、發明説明（19) 3 —氯基一 2, 6 —二甲基一 5 —〔4 一 （3 —三氣甲基 苯氣基）苯基〕吡啶一 4 一（1JU —酮 3 —氣基一 2, 6 —二甲基一 5 —〔4 一 （3 —三氟甲氧 基苯氣基）苯基〕吡啶一4 一（1HJ 一酮 3 —漠基一 2，6 —二甲基一5 - 〔4 一 （3 —三氟甲氧 基苯氣基）苯基〕吡啶一 4 一 （liL) 一酮 4 —乙醯氧基一 3 —氯基一 2，6 —二甲基一5_〔4 一 (4 一三氟甲氧基苯氣基）苯基〕吡啶；及 3 —氣基一 5—〔4一 （4 一三氣甲基苯氣基）苯基〕一 2，6 —二甲基批淀一4 — (1 U_)—酮。 式（I)化合物業已被發現於試管試驗内具有良好之 對抗_疾寄生蟲惡性磨原蟲（Plasmodium falciparum) 之效力，且亦證實對於鼸鼠之實驗性Plasmodium Yoeli-i感染具有良好之效力。式（I)化合物亦被發現於被 Eimeria tenella 及 Eimeria maxima (彼等均為導致球 蟲病之有機體）感染之小雞活體内具有活力。此外，亦已 證實具有對抗鼠體内實驗性P. carinii感染之效力。故 此化合物乃有用以治療及/或預防哺乳類包括人類之寄生 蟲感染諸如因寄生性原蟲例如瘧及等，及因p. carinii 甲 4(210X 297公沒） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •裝. •訂. .¾. -τι - A6 B6 201734 五、發明説明（2<)) 所導致者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 吾人已知，用以治療或預防寄生蟲感染所需之式（I )化合物或其鹽或其它生理官能衍生物之量尤其係依施用 路徑，哺乳類（例如人類）之年齡及髏重，及待治療狀況 之特性及嚴重性而定。通常，供人類施用之適當劑量乃在 每天每公斤體重0.lmg至200mg之範圍内，例如 為 lmg/kg 至 lOOmg/kg,尤其為 10 至40mg /kg。新生兒之施用劑量當然必需降低。 供預防方面，式（I)化合物或其鹽或其它生理官能 衍生物亦可較不常施用，例如於間隔日以單一劑量施用， 每星期施用一或兩次，或每月施用一或.兩次。供預防之劑 量尤其像依施用頻率，是否使用儲存製劑或缓釋性組成物 ，以及有效成分之釋出速率而定。因此，如為每星期施用 一次，則適當之預防劑量為0. 1至l〇〇mg/kg, 0. 5 至 50mg/kg,尤其為 5 至 50mg/kg。 當然，上述之劑量偽根據式（I)化合物本身計算出 Ο 本發明另提供治療及/或預防哺乳類（例如人類）寄 生蟲感染例如寄生性原蟲感染諸如瘧疾或球蟲病等，或 P· carinii感染之方法，其包括將有效量之式 (I)化合物或其生理上可接受性鹽或其它生理官能衍生 物施至受上述感染所苦或易於罹患上述感染之哺乳類體内 Ο 本發明亦提供式（I)化合物或其生理上可接受性鹽
ZJ 甲 4(210X 297 公对） B6 五、發明説明（21) 或其它生理官能衍生物於治療方面之用途，例如於治療及 /或預防上文所述寄生蟲疾病方面之用途。 本發明亦提供使用式（I)化合物或其生理上可接受 性鹽或其它生理官能衍生物以製造供治療及/或預防上文 所述寄生蟲感染之藥物方面之用途。 供本發明之使用方面，式（I)化合物或其生理上可 接受性鹽或其它生理官能衍生物最好以治療（亦卽藥學或 獸醫學）組成物之形式存在。 治療組成物乃包括有效成分（亦即式（I)化合物或 其生理上可接受性鹽或其它生理官能衍生物），並結合一 或多種製藥上或獸醫學上可接受性載體，且任含有其它治 療及/或預防成分。載體必需為可接受性，亦即可與公式 中之其它成分相容且對接受者無害。 因此，本發明另提供含有式（I)化合物或其生理上 可接受性鹽或其生理官能衍生物，及製藥上或獸醫學上可 接受性載體之治療组成物。 本發明亦提供治療組成物之製法，其係將式（I)化 合物或其生理上可接受鹽或其它生理官能衍生物，與製藥 上或獸醫學上可接受性載體結合而得。 式（I)化合物或其鹽或其它生理官能衍生物最好以 單一劑型之治療組成物形式存在。適當之單位劑量組成物 乃含有1 Omg至1 g之有效成分。 治療組成物包括適於供口部，局部（包括皮部，頰部 及舌下），直腸部及非經腸部（包括皮下，皮内，肌内及 -Z4 - (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 297;沒） A6 B6 201734 五、發明説明（22) 靜脈内）施用者，如適當的話，組成物最好以分離劑量單 位形式存在，且可藉由藥學技藝中詳知之任何方法製得。 所有方法均包括將式（I)化合物或其生理上可接受性鹽 或其它生理官能衍生物與液態載體或微分之固態載體或此 二者結合之步驟，如需要的話，再繼而將産物定形成期望 之組成物。 適於口服之治療組成物（其中之載體為固態）最適於 以單位劑量組成物諸如各含預定量有效成分之丸藥，膠囊 或藥片等形式存在。藥片可藉任一或多種輔助成分予以壓 縮或模製而製得。壓縮片劑可藉於適當機器中將任與結合 劑，潤滑劑，惰性稀釋劑，潤滑劑，表面活化劑或分散劑 混合之自由流動形式諸如粉末或顆粒形式之有效成分壓縮 而製得。製模Η劑可藉將有效成分與惰性液體稀釋劑予以 製模而製得，藥片可任予塗附，如未經塗附，則可任予刻 痕。膠囊可藉將有效成分單獨地或與一或多種輔助成分共 同地填入膠囊内，而後以慣用方法密封而製得。扁囊劑乃 類同於膠囊，其中有效成分乃與任何輔助成分共同地密封 於米紙外皮内。式（I)化合物或其生理上可接受性鹽或 其它生理官能衍生物亦可組成可分散性顆粒之形式，彼等 可（例如）於施用前懸浮於水中，或散布於食物上。顆粒 可包裝（例如）於扁囊劑中。適於口服之組成物（其中 載體為液體）可以溶於或懸浮於水性液體或非水性液體之 溶液或懸浮液形式，或以水包油液髏乳膠形式存在。 供口服之組成物包括缓釋劑型，例如藥片等，其中有 甲 4(210X297 公沒） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- •採. A6 B6 201734 五、發明説明（ 效成分乃於適當缓釋性母質中組成，或予塗附上適當之缓 釋性薄膜。此组成物特別有利於供預防之用途。 適於直腸部施用之治療組成物（其中載體為固態）最 適於以單位劑量坐藥形式存在。適當之載體包括椰子油及 技藝中慣用之其它物質。坐藥可藉將有效成分與軟化或溶 化之載體混合，繼而於塑模中冷卻及定形而形成。 適於非經腸部施用之治療組成物包括含有效成分且於 水性或含油載色劑之無菌溶液或懸浮液。可注射製劑適合 供快速濃注或連續浸漬。此製劑最好存在於單位劑量或多 重劑量容器中，並於置入組成物後密封封直至需要使用為 止。此外，有效成分可為粉末形式，而於使用前以適當載 色劑，諸如以無菌，無致熱原之水予以構成。 式（I)化合物或其生理上可接受性鹽或其它生理官 能衍生物亦可組成長效性貯存式製劑之形式，彼可藉由肌 内注射或藉植入法（例如皮下或肌内）施入。貯存式製劑 可包括（例如）適當之聚合或疏水性物質，或離子交換樹 脂。此長效性組成物特別適於供預防之用途。 當然，除了上述載體成分外，供上述各種不同施用路 徑所用之治療組成物可包括一或多種其它載體成分諸如稀 釋劑，缓衝劑，增香劑，結合劑，表面活化劑，稠化劑， 潤滑劑，防腐劑（包括抗氧化劑）等，以及使組成物與接 受者血液成等張之物質。 本發明化合物可與其它治療劑例如其它抗瘧疾劑諸如 氯喹，甲氟D奎，奎寧，阿特梅西寧（artemesinin)，鹵 甲 4 (210X297 公沒） (請先閱讀背面之注意事項再瑱窝本頁) ♦装· -26 - ~ 201734 A6 _；_B6 五、發明説明（$4 代芬淳（halofantrine),乙胺嘧啶，或羥基某醌諸如 於歐洲專利申請書第123238號所述者；抗球蟲劑諸 如莫那辛（monensin) ，® 代富集 _ (halofuginone)， 阿普諾息（arprinocid),安普洛啉（amprolium),二 硝甲苯醯胺，雙氯苄氨胍或鹽徽素等；或抗生素諸如氣林 可徽素，四環素或脱氣環素等結合或同時施用。尤其，式 (I)化合物業已被發現可增強羥基某醌例如歐洲專利申 請書第1 23238號所述者，諸如2 —〔4 一（4 一氣 苯基）環己基_3 —羥基一 1, 4 一棻醌等對抗惡性瘧原 蟲及P· carinii 之效力。因此，本發明之另一觀點乃 提供含有式（I)化合物及羥基某醌之協合性組成物。 當式（I)化合物傜與第二種治療劑結合使用時，則 每一種化合物之劑量乃與化合物單獨使用時所需之劑量有 所不同。適當之劑量可輕易地藉由熟知技藝者测知。 適於獸醫學上使用之組成物包括適於供口部，非經腸 部，及肌内施用者。 適於口服之獸醫學組成物包括獸用頓服藥（口服液體 配用），彼可為溶液或懸浮液；藥片，九藥，糊，或粉末 ，顆粒或九劑形式之飼料内製劑。 此外，獸醫學組成物乃適於藉由皮下，肌内或靜脈内 注入無菌溶液或懸浮液，藉由植入法或以乳房内注射形式 (將溶液或懸浮液經由乳頭注入乳房中）進行非經腸部施 用。 供瘤胃内注射方面，本發明化合物可組成溶液或固體 甲 4(210X297 公沒) -Z7 - {請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) •裴. •訂· •線 201^34 A6 B6 五、發明説明（ 或徹型膠囊懸浮液之形式。此組成物乃類同於本文所述之 口服液體製劑或非經腸部製劑。此組成物通常藉（例如） 皮下注射管及針或藉由可提供單一或多重劑量之自動注射 裝置，經由動物側部直接注入瘤胃中。 供獸醫學施用方面，式（I)化合物或其鹽或其它生 理官能衍生物最好偽使用一或多種獸醫上可接受性載體予 以組成。 供口服方面，微細粉末或顆粒可含稀釋劑，例如乳糖 碩酸鈣，磷酸鈣，礦物載體等，分散劑及/或表面活化劑 ,例如聚山梨酸醋諸如Tweens或Spans等，且可存在 於獸用頓服藥中，於水或於糖漿中，g丸藥，糊中，或於 飼料製劑中，以乾燥狀態於膠囊或小藥囊中，或於非水性 懸浮液中，或於水或糖槳懸浮液中。如期望或需要的話， 可包括防腐劑，懸浮劑，稠化劑或乳化劑。如欲供口服， 則九藥可備有滯留媒介以預防反芻，例如，彼可使用重密 度物質諸如鐵或鎢予以加重或可（例如）藉翅氣囊（施用 後破裂）以保留其形狀。丸藥可含有崩解劑諸如玉米澱粉 或甲基纖維素鈣或鈉，羥丙基甲基纖維素，以瓜爾為主之 植物膠，藻肮酸鈉或澱粉乙醇酸鈉等；粒化劑或結合劑諸 如黏液形式之澱粉，澱粉衍生物，諸如雪片a Snow Flak-e 〃等，纖維等衍生物諸如滑石，硬脂酸鈣，甲基纖維素 ，凝膠或聚乙烯基吡咯烷酮等；及/或潤滑劑諸如硬脂:¾ 鎂或硬脂酸等。 供非經腸部施用方面，化合物可存在於無菌注射溶液 一 ZH 一 ~ — 甲 4 (210X297 公潑） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· •訂. •線· 201734 A6 ____ 五、發明説明（ (彼可含有抗氣化劑或缓衝液）中，或以可注射性懸浮液 形式存在。適當溶劑包括水（如為懸浮液），及有機溶劑 諸如二甲替甲醯胺，二甲基乙醯胺，二乙基乙醯胺，乳酸 乙醋，ethyl akate,二甲亞破，醇例如乙醇，二醇諸如 乙二醇，丙二醇，丁二醇及己二醇等，含2至159個乙 二醇，單體單位且具有約90至750。平均分子量之聚 乙二醇，甲醛縮甘油，糖糠醛，甘油，肉豆蔻酸異丙酯， N—甲基吡咯烷酮，四氫糠醇及二甘醇之2—吡咯烷酮聚 乙烯糖醚，及固定及中性油，例如分餾椰子油。非經腸部 組成物亦可含有等張劑。 供獸醫學之使用方面，式（I)化合物可與動物健康 狀況範圍内所用之其它治療劑，例如與抗球蟲劑及/或抗 泰勒蟲劑共同使用。 本發明之另一體現，亦提供式（I)化合物或其生理 上可接受性鹽或其它生理官能衍生物之製法，其包括（A )製備RMt表氬原子之式（I)化合物，其僳令式（ II)化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾
甲 4 (210X297公釐）80. 5. 20,000張（H) -29 - A6 B6 201734 五、發明説明（ 與氨或其衍生物起反應。 (B) 製備1^|為鹵素原子之式（I)化合物，其係 令只2為氫之式（I)化合物與鹵化劑起反應。 (C) 製備Ri為氰基圃之式（I)化合物，其偽令 尺2為碘之式（I)化合物與金屬睛起反應。 (D) 製備式（IB)化合物，其僳令式（I)化合 物與烷化劑，醯化劑或磷酸化劑起反應。 方法（A)可使用H2NR5化合物而完成，例如， 水性氨可予使用以製備R 5為氫之化合物。欲製備R 5不為 氫之化合物，則可使用適當之任經取代烷胺衍生物，例如 甲胺或羥胺等。反應最好於20至17 之溫度下進行 。反應可於與水相混之有機溶劑，例如醇諸如乙醇中完成 Ο 可用於方法（B)中之鹵化劑包括N —鹵基琥珀醯亞 胺，例如N —氯基或N -溴基琥珀醯亞胺，溴，五氣化隣 ，亞硫醯氯或溴或草醯氣。可予使用之溶劑包括乙酸，水 及鹵化之溶劑例如二氣甲烷等。反應最好於0°至100 它之溫度下完成。 供方法（C)所用之理想金屬睛為氰化亞銅。此反應 可於極性溶劑，諸如Ν, Ν-二甲替甲醯胺或於醇中完成 。反應溫度最好介於1 5°至200¾間。 方法（D)之烷化作用可藉技藝中熟知之方法，例如 使用烷化劑諸如相關之烷基鹵或二烷基硫酸酯，例如甲基 碘或硫酸二甲酯而完成。烷化作用最好於鹼之存在下完成 甲 4(210X297 公沒） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· it -30 - 201734 A6 B6 五、發明説明（ 以産生所需之吡啶醇陰磺離子，可予使用之鹼包括鹼金屬 及鹼土金屬碩酸酯及醇化物例如磺酸鉀或特丁醇鉀等。醯 化作用或磷酸化作用可使用適當之酸或相關之醯化劑或磷 酸化劑而完成。可予使用之醯化劑包括酸式鹵化物例如酸 式氯化物如乙醯氣等；酸酐；及活化酯。磷酸化劑包括磷 醯鹵；磷酸酯例如一，二或三（C:-e烷基）磷酸酯諸如 二乙基氣基磷酸酯等；及磷酸酐。烷化作用，醯化作用及 磷酸化作用最好於溶劑諸如二甲替甲醯胺之存在下，及於 非極端溫度例如於0至1 0 01C下完成。 式（I I)化合物可藉令式（I I I)化合物 C-C-CH0R； (III) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 與式（IV)之酸酐起反應而製得 (iv) 化合物（I V)可為混合酐，或者，如R 3及R 4相同 ，則為對稱酐。此外，欲製備R 3及R 4相同之化合物，則 可使用相關之酸。此反應最好於聚磷酸之存在下，及於增 溫例如於5 0至1 2 ο υ下進行。 式（I I I)化合物可藉技藝中已知之供製備類同化 合物所用之各種方法製得，此些方法包括： (i )使用 F. A. Ramirez 及 A. Burger 所述之方 •線· 甲 4(210X297 乂发） 31 - A6 B6 五、發明説明（2导 法(J · Am. Chem. Soc. vol . 72，2781，1950)將式（ V)之相關硝基丙烯衍生物予以還原： N〇2 '~i=CHR· ⑺ (i i)欲製備R 2為芳基圍之式（I)化合物，乃 根據下例之反應程序，先與乙醯基醋酮酸鉀於碘化亞銅之 存在下起反應，繼而於鹼性狀況下將初始之/3 —二酮産物 予以脱乙醯基化： R Br +'KCH(C0CH-,) —[R2CH(C0CH- 'CnJcCH- (HI) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝·
Cul DMF, △ 0H- (參見 S. Sugai 等人之 Chem Letts，597 1982) (i i i )依照下列之反應程序，令烯醇酸錫（於原 處由乙酸異丙烯酯及三正丁基甲醇錫中産生）進行耙催化 性偶合作用：
RcBr 0C0CH. H0C=C-CH.
RdCH 0
Ah. (III)
BupnOMe Pd[(o-tolyl)^Ρ]2εΐ2 Toluene, 100 C (參見 M. Kosugi 等人之 Bull Chem. S« 157, 242, 1984) 〇 a pa n . vo' 肀 4 (210X297 公沒） -32 - 201734 A6 B6 五、發明説明（30) (請先閲讀计面之注意事項再填寫本頁) (iv) 令相關之羧酸R2CH2CO〇H與氫化鋰 起反應，繼而與甲基鋰反應；及 (v) 令溴化物R2CH2Br與鎂反應以形戊格利雅 試劑，而後與醋酸酐反應以形成式（I I I )化合物 式（V)化合物本身可藉令相關之式（VI)醛 R2cho (VI) 與硝基乙烷起反應而製得。 木發明如今將藉由下列非限制性實例來說明。 下列簡稱乃用於製法及實例中： DMF-N, N—二甲替甲醯胺 DMSO—二甲亞碩 DME—1, 2—二甲氧基乙烷 所有溫度均為攝氏度數（t) ,線 中間體夕製法 Μ法1 4一 （4一氣甚荣氬基）荣田硌 將4_氣基苯酚（22. 6g)加至已搜拌之甲醇鈉 (9· 5g)之甲醇（8〇mi)溶液中。30分鐘後， 將溶劑於真空中蒸發。而後藉加入甲苯並於真空中再度蒸 -33 - 甲 4(210X297 公发） 201734
A B 五、發明說明（31) n以移去餘留之微量甲醇。再將餘留物置於D M F ( (請先閃讀背面之注意事項再填寫本頁) 中，並加入4一氟基苯甲醛（19. 85g )，繼而將混合物攪拌及於120t!下加熱4小時，再予 冷卻，倒至水中，並以甲苯萃取（2x20 0 mj?)，而 後將結合之萃取液以水，2M氫氣化鈉及飽和鹽水清洗， 再於硫酸鎂上乾燥及予濃縮以留下棕色油狀物。蒸發後卽 得標題化合物（26. 03g)，沸點=140 — 50。 / 0 . 5 m m 〇 下列化合物傜藉製法1所述之一般步驟而由適當之苯 酚中製得： (a) 4— （3—氣基苯氧基）苯甲醛 (b) 4— （3—三氟甲基苯氧基）苯甲醛 (c) 4_ (4一氣基苯氣基）苯甲醛，熔點74-7 7。 (d) 4— (4—甲氧基苯氣基）苯甲醛，熔點48— 5 0 0 (e) 4 — （4 一甲硫基苯氧基）苯甲醛 (f) 4一 （3, 4—二氯基苯氣基）苯甲醛 甲 4(210X297 公发） A6 B6 201734 五、發明説明（32) (8!) 4 — (3，5 —二氣基苯氣基）苯甲醛 (h) 4— （2, 4—二氣基苯氣基）苯甲醛 (i) 4_ (4一氯基苯硫基）苯甲醛，熔點82_ 8 4° (j) 4一 （4一三氟甲氧基苯氧基）苯甲醛，沸點 130-135° / 0. 5mm, N M R δ Η ( C D C 5 3) 9 . 8 6 ( 1 H , s ), 8.0-7.7(2H,m), 7.5-6.9(6H,m). (k) 4一 （3—三氟甲氧基苯氧基）苯甲醛。 N M R δ Η ( C D C ί 3) 9 . 9 ( 1 Η , s ), 7 . 9 5 - 7. 75 ( 2 Η , m ), 7.4-6.9(6H,m). 製法2 4 — (4 一氛基苯氣基）笨基丙一2— _ -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 甲 4(210X 297 公发） A6 B6 201734 五、發明説明（33) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將4 一 （4—氣基苯氣基）苯甲醛（256g)及丁 胺（239m5M之甲苯（1升）混合液加熱至迴流，再 經由丁及斯達克（Dean & Stark)頭以移去所形成之水。 2小時後，將混合物於真空中濃縮，再令餘留物溶於乙酸 (7 5 0 m i?)及硝基乙烷（1 18. 5min中，於 100°下加熱2小時，並予冷卻，再倒至冰水中。而後 將黃色固狀物過濾，於空氣中乾燥，並由乙醇（750 miM中予以再結晶以得4一 （4 一氣基苯氣基）苯基一 2 —硝基丙烯（254. 7g),熔點69 — 71°。繼 而將乙酸（1 15mi)於30分鐘期間加至已充分攪拌 且正迴流之4 一 （4 —氣基苯氧基）苯基一 2 —硝基丙烯 (28. 9g),鐵粉（56g)，水（20mi?)及甲 醇（150mi)之混合液中。3小時後，將之冷卻，並 令之分界於水（500mi)及二氯甲烷（200miM 間。而後將有機相過濾，以水及飽和水性碩酸氫鈉清洗， 再於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮以留下黃色油狀物。繼 而使用己烷碾磨，即得微細無色結晶狀之檁頴化会物( 14· 6g)，熔點 50 - 52。。 下列化合物傜藉製法2所述之一般步驟而由適當之醛 中製得： (a) 4 — （3 —氣基苯氧基）苯基丙一 2 —酮， N M R δ Η ( C D C 5 3) 7 . 4 5 — 6. 6 ( 8 H , m )， 3.6(2H，s)，2.1(3H,s). 甲 4(210X 297 公;ϋ) 201734 A6 __ B6 五、發明説明（34 ) (b) 4 — （3 —三氟甲基苯氣基）苯基丙一2 —酮， NMR δ H ( C D C i? 3) 7.4-6. 7 (8H,m), 3 . 6 ( 2 H , s ), 2 . 1 ( 3 H , s ). (c) 4一 （4一氟基苯氧基）苯基丙一2—酮，熔點 5 1-54° , N M R δ Η ( C D C 3) 7.3- 6.7(7H,m), 3 . 6 4 ( 2 H , s ), 2 . 15 ( 3 H , a ). (d) 4 — (4 —甲氧基苯氧基）苯基丙—2 —酮， NMR δ Η ( C D C j? 3) 7.3- 6.6(7H,m), 3 . 7 ( 3 H , s ), 3 . 6 ( 2 H , s ), 2 . 1 ( 3 H , s ). 甲 4(210X 297 公发） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· -37 - 201734 A6 B6 五、發明説明（35) 4 -( 4 一 甲 硫 基苯 氧 基 ) 苯基丙 N MR δ Η (c D C 义 3 ) 7 .4 — 6 • 7 (8 H 9 m ), 3 .6 4 (2 Η ,s ) $ 2 .4 5 ( 3 Η » s ) 9 2 .1 5 ( 3 Η » s ) • (f) 4_ (3, 4 —二氣基苯氧基）苯基丙一 2_酮， 熔點 7 8 — 8 0 ° ， N M R δ Η ( C D C 5 3) 7.4-6.65(7H,m), 3 . 6 5 ( 2 H , s ), 2 . 1 ( 3 H , s ). (g) 4— （3, 5—二氯基苯氣基）苯基丙一2—酮， (h) 4 — （2, 4 —二氣基苯氣基）苯基丙—2 —酮， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .汊. N M R δ H ( C D C 9. 3) 7 . 3 — 6 • 3 ( 7 H , m ), 3 . 5 5 ( 2 H 9 s ), 2 . 1 ( 3 H f s ) • 4 - ( 4 氯 基 苯硫 基） 苯基丙 •汰· 甲 4(210X 297 公发） -38 - 201734
A B 五、發明説明（36) (j) 4 一 （4 一三氟甲氣基苯氣基）苯基丙一 2 —酮， 熔點 5 7 — 5 8 ° , NMR δ H (CDCD 7.4-6.85(8H,m), 3 . 7 ( 2 Η , s ), 2 . 2 ( 3 Η , s ). (k) 4- (3 —三氟甲氣基苯氣基）苯基丙一2-酮， Ν Μ R δ Η (CD C 3) 7 . 3 一 6 . 7 (8 Η ,m 3 . 6 (2 Η ,s ) t 2 . 1 (3 Η ,s ) t 鄴法3 4 _ ( 4 _氣荣基）荣基丙一 2 —_ 於氮下，將三丁基甲醇錫（25. ;Aldrich )加至已搜拌之4 -溴基一 4/ 一氣基聯苯（16g ;F. R. Shaw 及 E. E. Turner· J. Chem. Soc·. 285 ( 1932)),乙酸異丙烯酯（9g)及二氣基雙（三一鄰位― 甲苯隣）耙（0. 47g)之乾甲苯（3〇mi)溶液中 。再將混合物攪拌及於1 0 0 °下加熱5小時，繼而冷卻 ，並於真空中將溶劑蒸發。而後將餘留物質於硅膠上進行 色層分離，並以環己烷及乙醚先後洗提。再將所得固狀物 f 4(210X297^'^) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· -39 - 201734 A6 __ B6 五、發明説明（37) 由環己烷中予以再結晶，即得標頴化合物(1 0 g ),溶 點 7 9 - 8 1 -。 下列化合物傜藉製法3所述之一般步驟而由適當之漠 基衍生物中製得： (a) 4—聯苯基丙一2—酮， NMR5H ( C D C 3) 7.7- 7 ( 9 H , m ), 3 . 6 5 ( 2 Η , s )， 2 . 1 ( 3 Η，s ) 〇 (由4 一溴基聯苯一 Aldrich製得）。 (b) 4/—氟基一4一聯苯基丙一2-酮，熔點 68 - 70〇 · NMR δ H ( C D C 5 3) 7.8- 7.70(8H,m), 3 . 7 6 ( 2 H , s ), 2 · 2 ( 3 H , s ) 〇 (由4一溴基一4/一氣基聯苯中製得，後者係遵 循F. R. Shaw 及 E. E. Turner， J. Chem· Soc.， 285, 1932之步驟將4 ——氟基聯苯予以溴化而得 )〇 (c) 3— （4一氣苯苯氧基）苯基丙一2_酮 甲 4 (210X297 W 尨) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •打· -40 - 201734 A6 _ B6_ 五、發明説明（38 ) (d) 4— （5—三氣甲基吡啶一2—基氣基）苯基丙一 2—酮，熔點58—61° , N M R δ Η ( C D C 5 3),(由 2-(4-溴基苯氣基）一 5 —三氟甲基吡啶中製得，後者像 令4 _溴基苯酚之鈉鹽與2 —氛基一 5 —三氣甲基 吡啶起反應而製得）。 (e) 4 — （4一氯苯基磺醯基）苯基丙一 2_酮， N M R δ H (CDC 又 3) 8 . 1 — 7 . 1 ( 8 Η , m ), 3 . 7 2 ( 2 Η , s ), 2 . 1 ( 3 Η , s ). (由4一溴基一4/一氣基二苯基硯中製得， L. G. Groves 及 Ε. Ε. Turner. J. Chem· Soc· 509, 1928) 〇 (f) 4 — (4 一氛基苯醯甲基）苯基丙一 2 —酮， 熔點98—100° (由4_溴基一4#_氛基二 苯甲酮中製得，L. G· Groves 及 Ε. E. Turner， J . Chem· Soc.，509，1928) 〇 甲 4(210X297 公发) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) .¾. •味· -41 - 201734 A6 B6 五、發明説明（39) (g) 4 — （4 一氣笮基）苯基丙一2—酮， (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) N M R δ Η ( C D C ί 3) 7.3-6.8(8H,m), 3 . 7 6 ( 2 H , s ), 3 . 5 ( 2 H , s ), 1 . 9 8 ( 3 H , s ) 〇 (由4 一溴基_ (4 一氣苯基）甲基苯，熔點58 — 59° ,中製得，後者偽藉令4 —溴基_4>一 氯基二苯甲酮與氫硼化鈉於三氣乙酸中還原而製得 ，遵循 G. W. Gribble，W. J. Kelly 及 S. E. Emery，Synthesis，763，1978之步驟）。 (h) 4_ (4_氯基二氟笮基）苯基丙_2—酮，熔點 9 0 — 9 3。 f N M R δ Η ( C D C i? 3 ) 7 • 8 — 6 . 8 5 ( 8 Η , m ), 3 • 7 5 (2 Η i s ), 2 • 1 5 (3 Η » s )ο ( 由 4 — 溴基 — ( 4 —氯苯基）二 氟甲基苯 ，熔 點 5 5 — 5 7。 t 中 製 得後者係遵循 H. Volz 及 W. D • Mayer » Ann • Chem.，1407, 1981之步驟 而 由 4 一 溴 基一 4 - 一 氯基二苯甲酮 中製得） 0 甲 4(210X 297 公;*1) 201734 A6 B6 五、發明説明（40) (i) 3—氣基一 4 一 （4 —氣基苯氧基）苯基丙一 2 — _，NMR δ Η ( C D C ί 3) 7. 5 - 6. 8 ( 7 Η , m ), 3 · 7 ( 2 Η , s )， 2 · 2 4 ( 3 Η , s ) 〇 (由4 一溴基一 2，4/ 一二氣基二苯基醚中製得 ，後者像由4_胺基一 2, 4"* —二氣基二苯基酸 中製得）。 製法4 4 一漳基一 4 — 一 =氩申某二茱某献 將待丁醇鉀（56g)及4 一氣基三氟甲苯（90g ;Aldrich)加至4-溴基苯酚（86. 5g)之 DMS0 (1. 25升）溶液中。再將混合物搜拌，及於 160°下加熱3天，繼而予以冷卻，倒至冰水中，並 以甲苯萃取（3x4〇0mjn ,而後將結合之萃取液以 2N氫氧化鈉及水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再予濃縮以留 下油狀物。蒸餾後，即得標題化合物（133. 6g)， 沸點=94一96°/0.15mm。 製法5 4_(4一三氩甲基茱氩某）荣甚芮一2—酮 甲 4(210X 297C发） {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. •f 43^ 201734 A6 B6 41 五、發明説明（） 將碘化亞銅（32. 4g)及乙醯醋酮酸鉀半水合物 (1 2 5 g ; Aldrich)加至已搜拌之4 一漠基一4 '— 三氟甲基二苯基醚（53. 9g)之DMF (1升）溶液 中。再將混合物攪拌，及於1〇〇°下加熱24小時，繼 而予以冷卻，與2M氫氧化鈉（250miM共同搜拌1 小時，並以甲苯萃取（2x500mJ?)。而後將結合之 萃取液以水，1 Μ氫氛酸及飽和水性碩酸氫鈉清洗，於硫 酸鎂上乾燥，再於真空中濃縮以留下暗棕色油狀物。以1 :1乙醚/己烷碾磨，繼而由己烷中予以再結晶後，即得 無色結晶狀之標題化合物（32. lg),熔點88 — 90° , NMR δ H (CDC^3) 6. 5-7. 8 (8 Η , m ) , 3. 62 ( 2 Η , s )，2. 18 ( 3 Η ，s ) 〇 製法6 砭式一（4_待丁基環Ρ.某）丙一 2 —酮 於10分鐘期間，將反式_ (4 一特丁基環己基）乙 酸（9. 96g)之乾DME (30mi)溶液加至己強 烈攪拌之粉化氫化鋰（0. 5g)之乾DME (30mJ? )懸浮液中。再將混合物迴流2 . 5小時；於冰上冷卻， 而後於3 ◦分鐘期間加入甲基鋰之乙醚（63m又； 1 . 6 Μ溶液）溶液。繼而將混合物於室溫下搜拌2小時 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •装· ^ 4 (210X297-α^) A6 B6 201734 五、發明説明（42) {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) ,再倒至濃鹽酸（13. 5miM及水（200m)n之 混合液中。而後將有機相分離出，再將餘留物以乙醚萃取 。繼而結合萃取液，以水性碩酸鈉及飽和鹽水清水洗，於 硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。再予蒸餾後，即得標題化 合物（7. 7g),沸點 90-100° /0. 3mm， N M R δ Η ( C D C 5 3) 2 . 2 8 ( 2 Η , d , J 7 H z ), 2 . 1 2 ( 3 H , s ), 1. 8 5 - 1. 65 ( 6 H , m )， 1. 05-0. 85 (4H, m), 0 . 8 5 ( 9 H , s ) 〇 製法7 .打· g式一 （4 一 （4 一氣荣某）瑗己基）丙一2—酮 於氮下，將甲硼烷一甲基硫錯合物;約10 Μ之溶液-Aldrich )逐滴加至已攪拌之反式一 （4 一 （ 4 一氣苯基）環己烷）羧酸（47. 74g)之乾乙醚（ 250mi2)懸浮液中。30分鐘後，將混合物加熱至迴 流，再另加入甲硼烷一甲基硫錯合物（16mi) 。1小 時後，將混合物冷卻至室溫再倒至甲醇（500m5)中 。繼而將溶劑於真空中蒸發，並將餘留物再度以甲醇（ lOOmiH處理，而後於真空中濃縮，以得反式一 （4 一 （4 一氣苯基）環己基）甲醇（44g)，熔點60 — 甲 4 (210X297 公发） -45 - A6 B6 201734 五、發明説明（43) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 63° ,繼而將一部分之此醇（4 1 g)加至48%氫漠 酸（6 1 g)及濃硫酸（2〇g)中。再將混合物攪拌， 於1 4 0 °下加熱5 . 5小時，繼而冷卻並倒至冰水中。 而後將沉澱物過濾，令之溶於乙醚中，以飽和水性碩酸氫 鈉及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，再將溶劑於真空中蒸發 以留下棕色油狀物。以冷己烷碾磨後，可得反式一 （4一 (4 一氣苯基）環己基）甲基溴（44g),熔點36 — 38° ,再於氮下，將碘結晶及溴（19. 7g)之乙酸 (2 0 m 5 )溶液先後加至鎂屑（33. 06g)之乾乙 醚（70miM液中。繼而將混合物於迴流下加熱另30 分鐘，冷卻至室溫，再逐滴加至於-78°下之己強烈搜 拌之醋酐之乾乙醚（70m又）液中使溫度不超過 一 70° ,而後將混合物於一 78°下攪拌另1小時，令 之加溫至0° ,再倒至飽和水性氯化銨（200mi?)中 。繼而將混合物攪拌3◦分鐘，再將有機相分離出，並以 飽和水性硪酸氫鈉及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥及於真空 中濃縮以留下白色固狀物，將之由己烷中予以再結晶後， 即得擦頴化合物( 9. 3g),熔點58-60° , N M R δ Η ( C D C ί a) 7 . 3 — 7 • 0 (4 Η » m ), 2 . 5 5 一 2 • 3 ( 1 Η , m ), 2 . 4 — 2 • 3 (2 Η .m ), 2 . 1 5 ( 3 Η ,s ) 9 '«•I I 11 甲 4(210X297 公尨） 201734 五、發明説明（44) 2-1. 7 5 ( 5 H , m ), 1.6-1.45(2H,m), 1.25-1. 0 (2H,m)。 靱法8 3 一 （4 — (4 一氣基荣氬基）茱某）一2. 6 —二申甚 Dtf:赔一4 一 _ 於5分鐘期間將4一 （4一氛基苯氣基）苯基丙一2 一酮（26g)之醋酐（ΙΟΟπιβ)溶液加至於80° 下之己強烈攪拌之聚磷酸（200g)及醋酐（1〇〇 m5)之混合液中。搜拌30分鐘後，將混合物倒至水（ 1升）中，再以甲苯萃取（2χ50〇Γη5Π 。繼而將結 合之萃取液以水及飽和水性碩酸氫鈉先後清洗，於硫酸鎂 上乾燥，再予蒸發以得油狀物。而後以乙醚碾磨，再將所 得黃色固狀物由四氣化碩中予以再結晶，即得標題化合物 (14. 64g)，熔點 150 - 152° , N M R δ Η ( C D C 5 3) 6.95-7.4(8H,m), 6 . 2 ( 1 H , s ), 2 . 3 ( 3 H , s ), 2 . 2 ( 3 H , s ) 〇 下列化合物僳藉製法3所述之一般步驟而由適當之經 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. .打· 參 甲 4(210X 297 公发） -47 - 201734 A6 B6 五、發明説明（Θ 取代酮中製得： 3 — 辛 基 — 2 6 — 二 甲 基 吡 喃 — 4 -酮， Ν Μ R δ Η (C D C 又 3 ) 5 • 9 5 ( 1 Η ,s ) f 2 ♦ 2 5 ( 3 Η ,s ) > 2 • 2 (3 Η I S ) » 2 • 4 — 1 • 9 (2 Η > m ) » 1 • 6 — 0 • 8 (1 Η 9 m ) $ ( 由 2 一 十 一 烷 _ 一 Aldr i c h 中 製 得）。 3 — 環 己 基 — 2 ,6 — 二 甲 基 吡 喃 —4 —酮， Ν Μ R δ Η (c D c 3 ) 5 • 9 5 ( 1 Η ,s ) f 2 • 3 ( 3 Η 9 s ) t 2 • 1 5 (3 Η ,S ) > (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· .訂· •線. -48 — \V < (ΟΛ 〇V 9Q7 Λ： 201734 A6 B6 五、發明説明（并 2 — 0. 9 ( 1 1 H , m ), (由環己院一丙銅一Lancaster Synthesis中製得 (C ) 3 環 己 基甲 基 -2 $ 6 二 甲基 吡喃- - 4 - -酮 (d ) 3 一 反式 一 （4 一特丁 基 環 己 基） 一 2， 6 - -二甲 基 吡 喃 一 4 - _ 9 N Μ R δ Η (C D C 9. 3 ) 5 • 9 ( 1 Η f s ) 9 2 • 2 8 (3 Η ,S ) » 2 • 1 5 (3 Η ,S ) t 0 • 8 5 (9 Η ,S ) 9 2 • 7 一 0 . 8 (1 〇 Η f m )〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .訂· .線. tC I f 〇\/ Λ、〉 -49 - 201734 A6 B6 五、發明説明（47 ) 3 — 反式 -( 4 — ( 4 — 氣苯 基） 環 己基） 6 — 二 甲 基吡 喃 — 4 — m 9 熔點1 4 8—1 t N Μ R δ Η ( C D c 3 ) 7 3 — 7 . 1 ( 4 Η I m ) » 6 0 ( 1 Η f S ) f 2 8 — 2 . 5 ( 2 Η 9 m ) 9 2 4 — 2 . 1 5 (2 Η 9 m ), 2 3 2 (3 Η > S ) > 2 1 8 (3 Η > S ) > 2 — 1 8 5 ( 2 Η I m ) f (請先聞讀背面之注意事項再填宵本百) I. 7-1.35 ( 4 H , m ) 〇 (f) 2, 6 —二甲基一3 —苯基吡喃一 4 —酮，熔點 70 — 75。（先前乃述於 R. L. Letsinger 及 J. D. Jamison· J · Org. Chem · . 193. 1961 中）0 •庳. (g) 3 — （4 一氣苯基）一 2, 6 —二甲基妣喃一4酮 ，熔點 9 3 — 9 5 ° , N M R δ H ( C D C i? 3) 7.4-6.9(4H,m), 6 . 1 (1 Η , S ), 2 . 3 (3 Η , S ), 2 · 2 (3 Η , S )ο 甲4(210X 297公发） -50 - 201734
6 6 A B 五、發明説明（48) (h ) 3 - (3, 4-二氯 喃一 4 —酮，熔點1 N Μ R δ Η (C 7 4 8 ( 1 Η $ d 7 3 3 ( 1 Η f d 7 0 8 ( 1 Η f d 6 1 9 ( 1 Η 負 s 2 2 8 (3 Η 9 s 2 2 (3 Η $ s ) 3 一 (2 9 4 — 二 氯 喃 一 4 — 酮 t N Μ R δ Η ( c D 7 • 4 5 ( 1 Η » s 7 • 3 — 7 • 0 ( 2 6 • 1 5 ( 1 Η 參 s 2 • 3 (3 Η f s ) 2 • 1 ( 3 Η 9 s ) 基苯基）一2, 6 —二甲基妣 3 2 - 1 3 6° , Ό C il 3) ,J 9 Η ζ ), ,J 1.5Hz), d , J 9,1.5Hz), ), ), o 基苯基）一^2, 6 —二甲基B比 C )2 3) ), H , m ), ), >
O (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 297 公沒） 51 - 201734 A 6 B6 五、發明説明（49 (j) 3 — (4 —三氟甲基苯基）一 2, 6 —二甲基Pit喃 —4 一酮，熔點 120 —123° , NMR δ H ( C D C J? 3) 7 . 6 8 ( 2 H , m ), 7 . 3 8 ( 2 H , m ), 6 . 2 2 ( 1 H , s ), 2 . 2 9 ( 3 H , s ), 2 . 1 8 ( 3 H , s )。 (k) 3_ (4 —氟苯基）一 2, 6-二甲基吡喃一 4 — 酮，熔點 116 — 118° , N M R δ H ( C D C 3) 7.3-7.0(4H,m), 6 . 2 ( 1 H , s )， 2 . 2 8 ( 3 H , s ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· .訂· ά- -52 - 201734 A6 B6 五、發明說明（ io 3 一 ( 4 一 甲 氣 基 苯 基 ) — 2 , 6 — 4 — m f 熔點 9 7 — 9 9 O 9 N Μ R δ Η (C D C 义 3 ) 7 • 〇 5 (4 Η 9 m ) f 6 • 1 8 ( 1 Η » s ) 1 3 • 7 8 ( 3 Η 9 s ) $ 2 • 2 8 ( 3 Η > s ) 9 2 • 1 5 ( 3 Η 1 s ) 〇 3 一 ( 4 — ( 3 — 氛 基 苯 氧 基）苯基 二 甲基吡 喃 — 4 一 _ 9 N Μ R δ Η ( C D c 3 ) 7 • 3 5 — 6 • 7 5 (8 Η ,m ), 6 • 1 5 ( 1 Η f s ) » 2 • 2 5 ( 3 Η » s ) f 2 • 2 (3 Η % s ) 〇 6—二甲基吡喃_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *装· •訂· 甲 4(210X 297 公沒） -53 - 201734 A6 B6 五、發明説明（51) 3 一 ( 4 一 ( 3 一 二 氣 甲 基 苯氧 — 二 甲 基 吡 喃 一 4 — m t N Μ R δ Η (C D c 又 3 ) 7 • 4 5 — 6 • 8 5 ( 8 Η ,m 6 • 1 5 ( 1 Η t s ) f 2 ♦ 2 5 (3 Η t s ) f 2 魯 1 5 (3 Η f s ) o 3 — ( 4 — ( 4 — 氣 基 苯 氧 基） 二 甲 基 吡 喃 — 4 — 酮 9 N Μ R δ Η ( C D c ^) 7 » 3 — 7 • 1 ( 2 H » m ), 7 • 1 一 6 • 9 (6 H t m ), 6 • 2 ( 1 Η t s ) » 2 • 2 8 ( 3 Η t s ) f 2 • 2 (3 Η t s ) 〇 3 一 ( 4 ( 4 一 甲 氣 基 苯 氧 基） 二 甲 基 吡 喃 — 4 — 酮 9 N Μ R δ Η (c D c 3 ) 7 • 2 一 6 • 6 (8 H » m ), 6 • 1 ( 1 Η » s ) 9 3 • 8 ( 3 Η t s ) f 2 • 3 ( 3 Η 9 s ) » 2 • 2 (3 Η 9 s ) o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 297公发） -54 - 201734 A6 B6 五、發明説明（52) (q) 2，6 —二甲基一 3 — (4 (4 —甲硫基苯氣基） 苯基）吡喃一 4 一 _ , N M R δ H (C Ό C il 3) 7 . 3 5-7. 1 ( 4 Η , m ), 7.1-6.9(4H,m), 6 . 2 ( 1 H , s ), 2.48 ( 3 H , s ), 2 . 2 8 ( 3 H , s )， 2 . 2 ( 3 H，s ) 0 (r) 3_ (4 — （3, 4 —二氯基苯氣基）苯基）一 2 ,6—二甲基吡喃一4_酮， NMR· δ H (CDC5.0 7.55-6.8(7H,m), 6 . 2 5 ( 1 Η , s )， 2 . 3 ( 3 Η , s )， 2 . 2 ( 3 Η , s ) 〇 (s) 3 — （4 一 （3, 5 —二氯基苯氧基）苯基一2, 6—二甲基吡喃一4一酮。 甲 4(210Χ 297公沒） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· ·、"· A6 B6 201734 五、發明説明（53) 3 - ( 4 ( 2 » 4 一 二 氯 苯氣 基）- 2 , 6 -二甲 基吡 喃 — 4 — 酮 9 N Μ R δ Η ( C DC 又3 ) 7 . 5 — 6 • 6 ( 7 Η t m ) 9 6 . 1 5 ( 1 Η 9 s ) 9 2 . 2 5 ( 3 Η 9 s ) 2 . 2 ( 3 Η I s ) Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (u) 3 — （4 一 （4 —氛基苯硫基）一2, 6_二甲基 吡喃一4 —酮，NMR δ H ( C D C β 3) 7.5-7.0(8H,m), 6 . 2 ( 1 H , s ), 2 . 2 4 ( 3 H , s ), 2 . 1 6 ( 3 H , s ) 〇 (v) 2, 6—二甲基一3 — （4 —聯苯基）吡喃一 4- 酬，熔點188—190° , N M R δΗ (de-DMSO) 8. 1-7. 3 ( 9 Η , m ), 6.4 ( 1 Η , s ), 2 . 6 ( 3 Η , s ), 2 . 5 ( 3 Η , s ) 〇 甲 4(210X297 公沒） -56 ™ 201734 A6 B6 五、發明説明（54) (w) 3 — (4' —氟基一 4 一聯苯基）一 2, 6 — 二甲 基吡喃一 4 一酮， NMR δ H ( d 5- D M S Ο ) 7.8-7.65(4H,m), 7.4-7.25(4H,m), 6 . 2 2 ( 1 H , s ), 2 . 3 ( 3 H , s ), 2 · 2 ( 3 H , s ) 〇 (x) 3_ (3— （4一氯基苯氣基）苯基一2， 6—二 甲基吡喃一 4 一酮，熔點 114—116°, NMR δ H ( d D M S Ο ) 7.45-7.2(3H,m), 7 . 1—6. 8 ( 5 Η , m ), 6 . 2 ( 1 Η , s ), 2 . 2 8 ( 3 Η , s ), 2 . 2 ( 3 Η , s ) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. 甲 4(210X 297乂发) -57 - 201734 A6 B6 五、發明説明（55 ) 3 一 ( 4 — (5 一 三 氣 甲 基 吡啶 一 2 - 基 ) — 2 9 6 一 二 甲 基 吡 喃 — 4 一 酮， N Μ R δ Η ( C D c 3 ) 8 • 4 5 ( 1 Η t s ) 9 7 9 ( 1 Η 9 d J 9 Η ζ ) 7 2 5 ( 4 Η 9 m ) f 7 0 ( 1 Η f d 9 J 9 Η ζ ) ί 6 2 ( 1 Η f s ) 9 2 2 8 ( 3 Η t s ) f 2 2 4 ( 3 Η f s ) 0 ) 3 — ( 4 — (4 — 氣 苯 基 磺 醯 基）— 甲 吡 喃 — 4 一 m t 熔 點 1 8 3 — 18 Ν Μ R δ Η ( c D c 9. 3 ) 8 • 〇 — 7 • 8 5 ( 4 Η 9 m ) 9 7 • 5 5 — 7 • 3 5 ( 4 Η 9 m ), 6 « 1 8 ( 1 H > s ) I 2 • 3 ( 3 Η $ s ) 9 2 • 1 8 (3 H 9 s ) Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •訂· 甲 4(210X29了公尨） 58 - A6 B6 201734 五、發明說明（56) (bi) 3 — （4 一 （4 -氯苯基醯甲基）一2，6 —二 甲基吡喃一4_酮， NMR δ U ( C D C 5 3) 7. 9-7. 75 (4Η, m), 7. 5-7. 35 (4H, m), (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 . 2 5 ( 1 Η ，S ) 2 . 3 (3 Η , S ), 2 . 2 (3 Η , S ) Ο .蛑. (c i) 3 — (4 — （4一氣笨基）苯基）—2, 6 — 二 甲 基 吡喃- 4 -酮 » Ν Μ R δ Η (C D C 5 3) 7 • 3 一 6 • 9 ( 8 Η ,m ) 6 • 1 (1 Η ,S ) 9 3 9 (2 Η ,S ) » 2 • 2 (3 Η ,S ) 9 2 • 1 (3 Η I s ) Ο •線. (d i) 3 — (4 — （4 一氣基二氟爷基）苯基）_2, 6—二甲基吡喃一4一酮， N M R δ H ( C D C 5 3) 7. 9 5 - 7. 2 5 ( 8 H , m)， 6 . 2 5 ( 1 H , s ), 2 . 3 ( 3 H , s ), 2 . 2 ( 3 H , s ) 〇 肀 4(210X 297H*) -59 - A6 B6 201734 五、發明説明（5巧 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (e i) 3 — （3—氯基一 4 一 （4 一氯基苯氣基）苯基 )-2, 6—二甲基吡喃一4—酮， N M R δ H ( C D C 5 a) 7.4-7.25(3H,m), 7 . 1 ( 1 H , d d , J 1 , 7 H z ), 7.02-6.9(3H,s), 6 . 2 ( 1 H , s ), 2 . 3 ( 3 H , s ), 2 . 2 ( 3 H , s ) 〇 (f i) 3 — （4> —氯基一4 一聯苯基）一2, 6 — 二 甲基吡喃一4 —頤I,熔點151-153°。 (g i) 3 — （4 一三氟甲基苯氧基）一 2, 6 —二甲基 吡喃-4—酮，熔點104— 105° , N M R δ H (C Ό C 3) 6.95-7.8(8H,m), 6 . 2 ( 1 Η , s ), 2 . 3 ( 3 Η , s ), 2 . 2 ( 3 Η , s ) 〇 甲 4(210X 297公发） -60 - 201734 A6 B6 五、發明説明（58) (hi) 3 — （4 一 （3 —三氟甲氣基苯氣基）苯基）一 2 , 6 一 二 甲 基 吡 喃 — 4 -酮 N Μ R δ Η ( C D C 3 ) 7 . 3 一 6 • 7 ( 8 H $ m ) 6 . 2 ( 1 Η f s ) > 2 . 3 ( 3 Η 9 s ) 1 2 . 2 5 (3 Η 9 s ) o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (i i) 2，6 —二甲基一 3 — （2 -吡啶基）吡喃一 4 一 酮， N Μ R δ Η (c D C父 8 .7 — 8 • 4 (1 Η , m ), 7 .8 一 6 • 9 (3 Η , m ), 6 .1 ( 1 Η 9 s ) 参 2 .2 2 (3 Η » S ), 2 .1 8 (3 Η ι S )〇' 製法9 •線· •3- (4 — （4 一三氩甲基笨氩基）苯基）一2. 6 —二 申基吡喃一 4 一 _ 於'5分鐘期間，將1— (4 一 （4 一三氣甲基苯氣基 )苯基）丙一 2 - _ (154. 5g)之醋酐（100 m 5 )溶液加至於8 0 °下之己強烈攪拌之聚磷酸（
2〇Qg)與醋酐（lOOmg)之混合液中。搜拌3Q 甲 4(210X 297公发） -61 - A6 B6 201734 五、發明説明（ (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 分鐘後，將此溫熱之混合物倒至水（1升）中。再將此溶 液攪拌30分鐘，而後以甲苯萃取（3x500min。 結合之萃取液則以水及飽和水性碩酸氫鈉先後清洗，於硫 酸鎂上乾燥，再於真空中濃縮以得油狀物。以乙醚碾磨後 ，即得黃色固狀之標題化合物(1 8 , 2 0 g ),熔點 8 6-7° , N M R δ H ( C Ό C il β) 6.95-7.8(8H,m), 6 2(lH,s),2.3(3H,s), 2 . 2 ( 3 Η , s ) 〇 製法1 0 3 — （4 一 （4 一三氩甲氲某荣氩某）荣某）一 2. 6 — 二甲某1ft喃一 4 一酮 於1 5分鐘期間，將4 一 （4 _三氟甲氣基苯氣基） 苯基丙一 2 -酮（9. 3g)之醋酐（30miH溶液加 至於90°下之己強烈攪拌之聚磷酸（60g)與醋酐（ 26mJ2)之混合液中。再將混合物於90°下搜拌另 30分鐘，而後倒至水（1升）中，並以甲苯萃取（2x 50〇mi?),結合之萃取液則以水飽和水性硪酸氫鈉先 後清洗，再於硫酸鎂上乾燥。繼而於真空中濃縮，再將所 得橘色油狀物置於硅膠上進行色層分離，並以二氯甲烷及 1 :1 9甲醇/二氣甲烷先後洗提，即得油狀之標題化合 ( 4 . 1 g ) , N M R δ Η ( C D C i? 3) 甲4(210X 297公沒） -62 - 201734 A6 B6 五、發明説明（6(^ 6.9-7.4(8H,m), 6 . 1 6 ( 1 H , s ), 2 . 2 4 ( 3 Η , s ), 2 . 1 6 ( 3 Η , s ) 〇 餺法1 1 2. 6 —二甲甚一 3 — （4 - (4 —珥碏醯基荣氩基）笨 某）吡喃一 4 一酮 於室溫下，將過氣化氫（15mJ2 ; 3〇%w/v) 加至已攪拌之2，6 —二甲基一 3 — （4一〇 —甲硫基苯 氧基）苯基）吡喃一 4 一酮（6. 22g)之乙酸溶液中 。36小時後，將混合物倒至水中，並以二氛甲烷萃取（ 2x1 OOmiM。而後將結合之萃取液以水，飽和水性 碩酸鈉及水性亞硫酸鈉溶清洗，於硫酸鎂上乾燥，及於真 空中濃縮以留下白色固狀物。由丙酮中予以再結晶後，即 得標題化合物(3· 39g),熔點170-173° , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. •訂· N Μ R δ Η ( d 6 -D M S 0 ) 7 • 9 5 —— 7 • 8 5 ( 2 Η , m ), 7 • 3 5 一 7 • 2 ( 2 Η , m ). 7 • 2 — 7 • 0 5 (4 Η , m ), 3 • 0 5 (3 Η f s ) t 2 • 3 ( 3 Η 9 s ) f 2 ♦ 2 2 ( 3 Η s ) 〇 •線· 甲 4(210X297 公;*1)
Λ 6 Π 6 五、發明説明后1) 靱法1 2 3 — (2 —社症基）丙—2—綱 根據 R. Cassity, L.T. Taylor 及 J. F· Wolfe, J. Ore. Chem·, 43(11)，2286，（1986)之步驟，即可由 2—甲基吡啶，丁基鋰及N, N—二甲基乙醯胺中製得。 奮例1 3 — （4 一 （4 一氩某茱氩某)荣某）2,6- K Pth 旋 ~~4 ( 1 Η ) 一驅 將3—4_ (4一氯基苯氣基）苯基一2, 6—二甲 基吡喃一 4 一酮（10g)與0. 880水性氨（200 m β)於1 5 0 °下，於不锈銅壓熱器中加熱1 8小時。 冷卻後，將沉澱物濾出，以水清洗，於空氣中乾燥，及由 DMF中予以再結晶，即得標題化合物（6. 6g),熔 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 裝 訂 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 12 5 2 7 4 9 . 2 · . 2 點 7 6 ， 2 例 窨 7 Η · Η 2 2 7 3 3 m 4
\ι/ S δ 8 ,( 1)1 R · m · Μ 7 ,2 Ν , Η , Η
ο s Μ D s ,Η )1 οm () ,5 S Η 9 , 2 . Η (53 本紙張尺度遑用中Β Η家樣毕(CHS)甲4規格(210x297公釐） -64 - 201734 Λ 6 IJ6 五、發明説明02 ) 3 —溴某一FS— (4 — ( 4 )荣基）2 經濟部屮央橾準局貝工消费合作杜印製 一二申某吡啶-4 (1Η) —酮 於3 0分鐘期間，將溴（1 · 2 m JM之乙酸（1 〇 miM溶液逐滴加至已攪拌之3_ (4 — （4 一氣基苯氣 基）苯基）—2，6 —二甲基妣陡一'4 (1H) —酮（ 6 · 5 g )之乙酸（5 0 m P)溶液中。3小時後，將混 合物倒至1%水性亞硫酸納（250mp)中。再將白色 沉澱物過濾，以水清洗，於空氣中乾燥，並由DMF ( 125γπ)Π中予以再結晶，即得樣題化合物(6 . 6 g ),熔點 306 — 308。，NMR δ H ( d D Μ S0),11.3(lH，br.s), 7.42(2H,m),7.2(2H,m), 6 . 9 5-7. 12 ( 4 Η , m ), 2 . 4 2 ( 3 Η , s ), 2 . 1 ( 3 Η , s )。 奮例3 3-氣基一 5-（4一（4 一氛基苯氩甚）辛基）2. 一二甲基吡啶一 4 (1 Η)-酮 將Ν —氯基琥珀醯亞胺（0. 39g)加至已指拌之 3_ (4 — （4 —氯基苯氣基）苯基）2, 6 —二甲基妣 旋一4 (1H) —酮（0. 8g)之乙酸（i〇m^)溶 液中。再將混合物於100°下加熱30分鐘，冷卻至室 (請先閱讀背而之注意#項再蜞寫本頁) 本紙張尺度逍用中困國家標华（CNS)甲4規格（210x297公釐） 201734 Λ 6 Β 6 五、發明説明（63) 溫，而後將沉澱物過濾，並於真空中乾燥，即得標..題化合 ^L(0. 33g)，熔點 340 — 343° ， NMR δ H ( d D M S Ο ) 11. 3 ( 1 Η , b r . s )， 7 . 4 2 (2 Η ,s ), 7 . 2 ( 2 H , m ) 6 . 9 5 -7 . 12 (4 H , m ), 2 . 4 ( 3 Η , s ) ,2 .1 (3 H , s ) 〇 奮例4 •S — （4 一 （4 一三氩甲某茱氬某）荣某）2. 6 —二甲 某吡啶_4 (1H) —掘 將3_ (4 — （4 一三氟甲基苯氣基）苯基）一 2, 6 —二甲基吡喃一4 一酮（2. 4g)與0. 880水性 氨（3 0 m iM於1 5 0 °下，於壓熱器中加熱1 8小時 。冷卻後，將沉澱物濾出，以水清洗，於空氣中乾燥及於 DMF中予以再結晶，即得榭細無色結晶狀之標潁化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線- 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 f 熔點 2 5 8 一 2 6 0。 1 N MR δ H ( d 6 - -D M S 0 ) 7 .7 0 (2 H t d d , J 5 , 0 . 5 H z ), 7 .0 — 7 • 3 ( 6 H , m ), 5 .9 7 ( 1 H * s ), 2.2(3 H , S ), 2 .1 ( 3 H t s ) 0 本紙張尺度逍用中國囲家樣準(CNS)甲4規格（210X297公¢) -66 - 201734 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（6今 奮例5 3 —溴某一 5 — （4 一 （4 一三氩甲甚荣氩某）荣某）2 .6—二甲某吡啶一4 (1H) 於室溫下，將N —溴基琥珀醯亞胺（2. 25g)加 至已攪拌之3_ (4 — （4 一三氟甲基苯氣基）苯基）2 ,6 —二甲基吡啶_4 (1H) —酮（4. 12g)之氯 仿（5〇m5)懸浮液中，2小時後，將混合物過濾，再 將固狀物以氯仿淸洗及於真空中乾燥。繼而由DMF中予 以再結晶後，即得標題化合物(2 1 8 g )，熔點304 - 3 0 5° , NMR δ H ( d 6- D M S Ο ) 7.70(2H,dd,J5,0.5Hz), 7.0-7.3(6H,m), 2 . 4 2 ( 3 H , s ), 2 . 1 ( 3 H , s ) 〇 奮例6 3 — （ 4 /氛基一 4 一脎采基）一2 . 6 -二田甚吡啶一― 4 ( 1 η ) -m 依照類同於實例1之方法，即可由3— （4/一 （氯 基一 4 —聯苯基）一2，6 —二甲基吡喃一 4—_中製得 。熔點〉3 5 ◦ ° (分解）， N M R δ Η ( d 6- D M S Ο ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 本紙張尺度边用中S Η家標準(CNS)甲4規格（210x297公釐) -67 - 201734 A6 _^_B6_ 五、發明説明（S5 7. 55-7. 75 (4H, m), 7. 45-7. 55 ( 2 H , m ), 7.2-7.3(2H,m), 5.95(lH,s),2.2(3H,s), 2 · 1 ( 3 H , s ) 〇 窨例7 3 臭基—5 — —氣基一 4一聪苯基）—2, 6 ~ 二甲基吡啶一4 (1H) —酮 依照類同於實例2之方法，即可由3 — （4 ** 一 （氯 基一 4一聯苯基）一2, 6 —二甲基吡啶一 4 (1H) — 酮中製得。熔點· 3 0 0 ° (分解）， N M R δΗ (de-DMSO) 7. 6 — 7. 8 ( 4 Η , m ), 7. 4 5 - 7. 5 5 ( 2 Η , m ), 7. 22-7. 35 (2Η, m), 2 . 4 ( 3 Η , s ), 2 . 1 5 ( 3 Η , s ) 〇 曹例8 3 —氛基一 5— (4 氛基一 4一聯荣基）一2, 6_ 二甲某吡啶一4 (1Η) —酮 —~ - 68 * 甲 4(210Χ 297 公沒） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •綠·. 201734 A6 B6 五、發明說明（% 依照類同於實例3之方法，即可由3 — （4 — 一氣基 一4一聯苯基）一2,6—二甲基吡啶一4(111)一 酮中製得。熔點>350° (分解）， NMR δ H ( d β- D M S Ο ) 7.6-7.8(4H,m), 7. 45-7. 55 (2Η, m), 7. 2 2 - 7. 35 ( 2 Η , m ), 2.4(3H,s),2.15 (3H,s)〇 奮例9 5 —确基一 2. 6 -二甲基一 3 —辛基Pit游—4· (1 Η ) -酮 於70°下，將碘酸（0. 22g)之水（lmJ?) 參 溶液逐滴加至已搜拌之2, 6—二甲基一3—辛基吡啶一 4 (1H) —酮（1· 17g)及碘（0. 63g)之乙 醇溶液中。3 0分鐘後，令混合物冷卻，再加入數滴水性 亞硫酸鈉溶液以移去過量之碘。繼而將沉澱物過濾，以乙 醇清洗及由DMF中予以再結晶，即得gjjjb合物( 〇· 93g) ·熔點224 — 226。， NMR δ H (d 6~DMSO) 2 · 4 2 ( 3 Η , s )， 2. 3 — 2. 5 (2H, m), 2 . 2 ( 3 H , s ), 中 4 (210X297 公沒） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •装. •線· 201734 A6 B6 •五、發明説明（甲 I. 1-1.45 ( 1 2 H , m )， Ο . 8 5 ( 3 Η , t ) 0 曹例1 Ο 5 —氡基一 2. 6 —二甲基一 3 —辛基Pit旋一4 (1 Η) -酮 將5—碘基一2, 6—二甲基一3—辛基吡啶一4 ( 1Η) (0, 54g)及氟化亞銅（0. 4g)之混 合物於戊一1 一醇中攪拌，再予迴流1 2小時。冷卻後， 將溶劑於真空中蒸發，再將餘留物置於硅膠上進行色層分 離，並以1 : 19甲醇/二氣甲烷洗提，即得標頭化合物 (0. llg)，熔點 205 - 206° , NMR δH (dfi-DMS0) 參 II. 7 (lH.br. s ), 2 . 3 8 ( 3 Η , s ), 2.2-2.5(2H,m), 2 . 2 5 ( 3 Η , s )， 1. 1-1.45 ( 1 2 Η , m )， 0 · 8 5 ( 3 Η , t ) 〇 奮例1 1 3 — (4-氣荣基）-1. 2. 6 —三甲甚吡啶一 4 一酮 — 二 甲 4 (210X 297 公;！ί) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. •Λ· .線· 201734 A6 __·_B6 _ 五、發明説明（θ8 將3 — （4 一氣苯基）一 2, 6 —二甲基吡啶一 4 一 酮（2. 27g)與甲胺之乙醇溶液（35m)2 ; 33% w/w)於150°下，於壓熱器中加熱12小時，再將 混合物於真空中濃縯，以乙醚碾磨，並予過濾，即得撞1 化合物(1. 2g)，熔點221— 222° , N M R δ Η ( d 5 - D M S Ο ) 7 . 4 2 ( 2 Η , d , J 5 H z ), 7 . 1 ( 2 H , d , J 5 H z ), 6.1(lH,s),3.5(3H,s), 2.32(3H,s),2.15(3H,s)〇 啻例1 2 卩一丨皇華一 R_ (厶一氛苯基）_1 . 2. R —三甲基吡
I 症一4 — _ 將溴（0· lmi)之乙酸（lmi)溶液逐滴加至 已攪拌之3— (4—氣苯基一1, 2， 6—三甲基吡啶一 4 一酮（0. 5g)之乙酸（5m5)溶液中。5分鐘後 ，將混合物倒至水中。而後將固狀物濾出，以水清洗及由 乙醇（1 0 m又）中予以再結晶，卽得期望之化合物（ 0. 25g)，熔點 264 — 266° ， NMR δ H ( C D C ί 3) 7. 3-7. 4 (2H，m)， 7.05-7.2(2H,m), ----------- -71 - ' 1 "~ 甲 4(210X297 公沒） (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •線·
經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 五、發明説明¢9 ) 9. 6 5-7. 12 ( 4 H , m ), 3 . 6 5 ( 3 Η , s ), 2.7(3H,s),2.2(3H，s)〇 奮例1 3 3 _ (4 — （4 一三氩甲氬某茱氩某）茱基）一2. 6 — 二甲基吡啶一4一_ 令3_ (4— （4一三氣甲氣基苯氣基）苯基一2, 6 —二甲基吡喃一4 —酮）（4. lg)溶於乙醇（10 中，再與◦. 880氨（35min共同於不锈銷 壓熱器中，於1 5 ◦ °下加熱2 4小時。冷卻後，將晶狀 沉澱物濾出，以乙酸乙酯清洗及於真空中乾燥，即得接ϋ 化合物(2. 78g),熔點 244 - 248° ， N M R δ H (ds-DMSO) 11.1 (lH.br. s), 7 . 4 ( 2 H，m )， 7. 1-7. 3 (4H,m), 7 . ◦ 2 ( 2 H , m ), 5 . 9 5 ( 1 H , s ), 2. 2 ( 3 H , s ) , 2. 08 ( 3 H , s ) 〇 啻例1 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線· 本紙張尺度边用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公货) -72 -
第80101913 Μ專利申I肓案 中文說明書修正頁_ 民國82年1月呈 Β6 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 五、發明説明（7? 3 —溴基一 5 — （4 — (4 一三氟甲氬某架氫某）栄某） 一 2. 6 —二田某吡啶一4 (1H) 依照類同於實例5之方法，即可由3 — （4 一 （4 一 三氟由氧基苯氧基）苯基）一2, 6—二甲基吡啶一4 ( 1H) —酮中製得，熔點284 — 286。， NMR δ H ( d 6- D M S Ο ) 7.3-7.45(2H,m), 7. 1 - 7 . 3 ( 4 Η , m ), 7-7. 1 ( 2 Η , m ), 2 . 45 ( 3 Η , s ) , 2. 12 ( 3 Η , s)。 奮例1 5 3 —氣基一 5 — （4 一 （4 一三氣甲氩某荣氫基）笨某） 一 2，6—二甲基 Π 比游一4· (1H) — jg| 將3— （4一 （4 一三氟甲氧基苯氧基）苯基）一 2，6-二甲基吡啶一 4 (1H) —酮（〇. 37g)及 N —氯基琥珀醯亞胺（〇. 1 6 g)之氣仿混合液於室溫 下攪拌3天。再將沉澱物濾出，繼而由DMF中予以再結 晶，即得撞題化合物(◦. lg),熔點298 — 302 ° , NMR δ H ( d β - D M S Ο ) 7· 35-7. 5 ( 2 Η , m ), 7. 1_7. 3 (4H,m)， 7-7. 1 ( 2 Η , m )， 木紙張Μ通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货)"-73 ~ ί請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) 丨裝. 訂_ •丨落- 201734 A6 _________ B6 五、發明説明（yi 2-38(3H,s),2.1(3H,s)〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
窨例1 A 3 —淳甚一P, «—二甲基一 5一 （4_ (4 一田西痛醃 基氧棊）笨某）吡啶—4 一 _ 將溴（0. 34miM之乙酸（5m)n溶液逐滴加 至已搜伴之2，6 —二甲基一 3 — （4一 （4 一甲硫基苯 氣基）苯基）吡啶一 4一_ (lg)之乙酸（lOmJM i容液中。1小時後，加入數滴水性亞硫酸鈉溶液以排除過 量之溴。而後將混合物倒至水中，再將沉澱物過濾，並予 乾燥，繼而由DMF中予以再結晶，得標頡彳h会物( 〇· 57g),熔點262-263° ， N M R δ Η ( d 5- D M S Ο ) 7.8-7.65(2H,m), 7 . 3 - 7 . 15 ( 4 H , m ), 7 . 15-7. 05 (2H, m), 2 . 7 5 ( 3 H , s ), 2.4(3H,s)，2.1 ( 3 H , s ) 〇 R2為氫，R3及R4均為甲基且R5為氫之下列化合物 係依類同於實例1之方法製得，其餘化合物則藉類同於實 例2及3之方法製得。 — 1,1 — 74 — —— ———" 甲 4(210X 297.公沒） 201^34 A6 B6 五、發明説明（了2 啻例號碾 R 1
R 熔點/ 〇 17 18 8r Cl
280-5 33S-4C 19 20 2ί 22 23 Η Br Cl 8r Cl
Cl 316-9 320-1 >330 (分解） 275-3 361-4 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 24
Br rs
CF 3 315-317 .裝· 25 25 28 29 8r Cl H Br
Cl ''-Cl / Cl
Cl 310-13 301-3 325-8 245-3 320-1 •訂· 30 31
Br H
OWe 295-8 246-8 .線. 甲 4 (210X 297 公沒） -75 - 201734 A6 B6 五、發明説明（7)3實例號碼
R 熔點/ 10 32 33' 8r
>340 (分解） 308-11 34 35 36 Η Br Cl
>34〇 (分解） >330 (分解） >330 (分解） 37 38 Η 8r
Vv-〇- 293-6 291-3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 39 40
8r H
0-^0 319-21 275-77 41 42 42a H 8r Cl O- ：：/
CF 3 261-3 299-300 265-8 43 44
Br
S
Vrz:.
Cl 272-6 292-4 45 46 47 48 49 H Br Cl \ S〇2t
Ci
Br
>325 (分解） >330 (分解） >345 (分 247-50 260-3 甲 4(210X 2971'沒) 一 76 - 201734 A6 B6 五、發明説明（實例號碼 R z
R 50 51 Η Br 268-70 (分解） 255-50 52 53
Br Cl
Cl
>300 (分解） >32Q (分解） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 54 55
8r H
326-; 56 57 53 H 3r Cl '17 130-2 250-5 222-4 *訂· 59 60 H 8r
314-6 278-SI 61 62
Br CH 2
249-50 310-12 .綠' 63 64 H Br 8u( 342-4 239-90 甲 4(210X297 公沒） ="77 - 201734 五、發明説明（ 實例號碼 R 2 A6 B6
R 熔點/ 10 65 65 67 Η 3r Cl
Cl 334-9 323-6 353-60 63 69 3r 70
273-280 300-303 253-255 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 71
Br O—：/ SOMe 252-253 •装· 72 73 8r 〇- S O 2 M e 30 3 - 30 d 303-310 74 75 76 H Br Cl
ο- α 232-234 235-290 258-272 77 78 79 80 81 81a H Br Cl H Br Cl o-
Cl
Cl
Cl / 〇- -一, 288-291 (分解） 313-315 333-335 299-301 (分解） 305-308 340-344 (分解） •線·
Cl 甲 4(210X297 公沒） -78 - 201734 A6 B6 五、發明説明（ΐρ 實例號碼 R 2
R 熔點/ 10 32 33 8^
Sr Cl Ο _ j \ \ )—〇一;/ c 丨
Cl 294-298 323-324 (分解） 3i7-31C」（分解） 85 8r 314-315 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝. 36 87
8r H C ：-； —(/ \V Cl 2 、二：
287-289 252-253 •訂· •線· 甲 4 (210X297 公沒) -79 - 201^34 五、發明説明（/7 背例8 8 Α6 Β6 3 — ( 4 - ( 3 - 甲 氬某荣 氩甚） 苯 棊 ) 一 2 , 6 — —- 甲 華 吡啶 4 ( 1 Η ) -酮 依 照類 同於實 例1 3 之方法 ，即可 由 3 — ( 4 - (3 — 二 氟 甲氧 基 苯氧 基） 苯 基）一 2 , 6 一 二 甲 基 吡啶 -4 一 酮 中 製得 9 熔點 2 4 4 一 2 4 6 ° , N Μ R δ Η (d 6 — D Μ SO) 1 1 • 1 ( 1 Η , b r • S ), 7 • 5 (2 Η ,m ), 7 • 2 5 - 7 .0 (7 Η t m ) 9 5 • 9 5 ( 1 Η , s ) t 2 • 2 (3 Η ,s ), 2 ♦ 0 8 (3 Η f S ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 窨例8 9 3—溴基一5— （4一 （3—三氩甲氩基茱氫基）茉基） -2. 6 —二甲某吡啶一 4 (1H)—酮 依照類同於實例5之方法，即可由3— （4一 （3— 三氟甲氧基苯氧基）苯基）一 2, 6 —二甲基吡啶_4 ( 1H)—酮，熔點 274 - 277° , NMR δ H ( d 5- D M S Ο ) 7.6-7.45(lH,m), 7. 3-7. 0 ( 7 Η , m ), - - 80 - 甲 4(210X 297W^) 201734 A6 B6 五、發明説明（I8 2.4 5 (3H, s),2.1(3H,s)〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啻例9 0 3一氣甚一只一 （4一 （3—三氩甲氩基苯氩基）苯基） 一2. 6—二田某吡啶一4 (1H) —酮 將3_ (4 — （3 —三氟甲氧基苯氧基）苯基）一 2 ,6—二甲基吡啶一4 (1H)—酮及N—氯基琥珀醯亞 胺（0. 43g)之氛仿（30miM混合液攪拌，再予 迴流5小時。冷卻至室溫後，將沉澱物濾出，並由DMF 中予以再結晶，即得標題化合物(〇 , 2 3 g ),熔點 249-253° , NMR δ H (d«— DMSO) 11.6(lH,br.s), 7. 6-7. 5 ( 1 H , m ), 7 . 3-7. 05 ( 7 H , m ), 2. 4 ( 3 H , s ) , 2· 1 ( 3 H , s ) 〇 窨例9 1 3—溴某一 2. 6 —二宙基一4 一甲氣基一 5_ Γ4 —( 4一三氣甲氬基笨氣基）笨基]姐淀 將3—溴基一5— （4一 （3—三氟甲氧基苯氣基） 苯基)2 , 6 -二甲基吡啶 一4 (1H) (1. 5g)
,碩酸鉀（0· 33g)及甲基碘（2mjn之乾DMF 甲 4 (210X 297 公沒） 201534 A6 B6 五、發明説明（1 2 3 4 5)6 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (25mp)混合液於室溫下搜拌24小時。再將混合物 以水稀釋及以氯仿萃取，而後以水清洗，於硫酸鎂上乾燥 及於真空中蒸發。再將餘留物置於硅石上進行色層分離， 並以99 : 1二氣甲烷：甲醇洗提，即得標頴化合物( 〇. 4g),熔點 39 — 41° , NMR δ U ( C D C 5 3) 7. 3 — 7 . Ο ( 8 Η , m ) > 3 . 7 ( 3 Η , s ), 2 · 7 ( 3 Η , s )， 2 . 3 ( 3 Η , s ) 〇 官例9 2 1 一乙醅氬某一2 —氣某一2. 6 —二甲某一 5 — Γ4_ 2 (4 —三氩甲氩某笨氩基）笨基]吡啶 於氮下，將氫化鈉（0. 05g 60%分散液，於 3 礦油中）一次地加至已攪拌之3 —氯基一 5 — （4 一 （ 4 4 一三氣甲氧基苯氣基）苯基）一2，6 —二甲基耻症_ 4 (1H) —酮（0. 41g)之乾DMF懸浮液中。於 室溫下攪拌30分鐘後，將乙醯氛（0. 14min加入 。再將混合物於室溫下攪拌另2小時，倒至冰水中，以乙 醚萃取，以水及飽和水性磺酸氫鈉清洗，及於硫酸鎂上乾 燥。繼而蒸發，再將所得油狀物以己烷碾磨，卽得標題化· 5 合物(0. 2g),熔點 78 — 80° , -82--------- 6 甲 4(210X 297 公沒） 201734 A6 B6 五、發明説明（） N M R δ H ( C D C ί 3) 7.3 — 7.0(8H,m)， 2 · 6 8 ( 3 H , s )， 2 . 3 5 ( 3 H , s )， 2 . 0 5 ( 3 H , s ) 〇 曹例9 3 3 —- ( 4 一 ( 4 一 氣 華 苯氣 苓 )采 苓 一 1 - 坪華 —— R , 6 — 二 甲 蓋 吡 — 4 一 將 3 一 (4 一 ( 4 — 氣 基 苯氣 基 ) 苯基 ) 一 2 9 6 - 二 甲 基 吡 喃 — 4 — 酮 ( 1 • 0 g ) 9 羥 胺氫 氯化物 ( 1 • 0 6 S ) 乙 酸 鈉 ( 1 • 2 5 g ) 及 水（ 5 m J2 ) 之乙 醇 ( 1 0 m 9. ) 混合 液 於 迴 流 下加 熱 3 天。 冷卻至 室 溫後 > 將混合物以水 ( 2 0 m 9. ) 稀釋 9 再將沉 澱 物濾 出 ，並 以 乙 酸 乙 酯 萃取 0 由 D Μ F 中予以再結晶後 9 卽得 M. 願化 A 物 ( 0 • 2 S ) 9 熔點 2 3 2 - 2 3 6 0 f N Μ R δ Η ( C D C il 3 ) 7 5 — 7 » 4 ( 2 Η 9 d » J 8 Η Ζ ) f 7 3 — 7 • 2 ( 2 Η t d » J 8 Η ζ ) $ 7 1 5 一 7 • 0 (4 Η > m ), 6 7 5 ( 1 Η % S ) 參 2 3 5 ( 3 Η 9 S ) f 2 1 5 ( 3 Η » S ) 0 -- 甲 4(210X297公沒） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. .訂. •線. 201734 A6 B6 五、發明説明（ 奮例9 4 3 -'?塞某一 5 - （4· — (4 一氛基苯氣基）茱某）一 1 一 羥基一2. 6—二甲甚吡啶一4一酮 將溴（0· 08rri5)之乙酸（ImiM溶液逐滴加 至已攪拌之3 — （4 一 （4 一氛基苯氧基）苯基）一 1一 羥基一 2, 6 —二甲基吡啶一 4 一酮（0. 5g)之乙酸 (lOmiH溶液中，1. 5小時後，加入數滴水性亞硫 酸鈉溶液以排除過量之溴。繼而將混合物以水稀釋，並將 沉澱物過濾，以水清洗，再予乾燥及由DMF中予以再結 晶，即得標題化合物(〇. 32g)，熔點246-2 5 0° (分解）， N M R δ Η ( d 6- D M S Ο ) 7. 5 — 7. 4 (2H, d, J 8 H z ), 7.25-7. 15(2H,d,J 8Hz), 7.15 — 7.0(4H,m), 2 . 6 ( 3 H , s ), 2 . 1 ( 3 H , s ) 〇 奮例9 5 3 —溴基一2 ,_6 —二甲基一5 —一〔 4 - r4 一三氩甲氩 基笨氩基）荣某1一4一吡啶某 中 4(21〇X 297公发） (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂· •線· -84- A6 B6 201734 五、發明説明（Θ2 將氫化鈉（0, 39g 60%分散液•於礦油中） 加至3 —溴基一 5 — （4_ (4 一三氟甲氣基苯氣基）苯 基）一2, 6 — 二甲基吡啶一4 一 （1H) —酮（4. 4 4g)之乾DMF (3〇Γπ)Π溶液中。於室溫下攪拌 30分鐘後，將氯基磷酸二乙酯（2. lmiH逐滴加入 。再將混合物於室溫下攪拌48小時，而後予以過濾。繼 而將濾液以甲苯（200mJn稀釋，以2M碩酸鈉清洗 ，於碑酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。再將餘留物置於硅石 上進行色層分離，並以1:4乙酸乙酯：二氛甲烷洗提， 即得標頭化合物(1. 22g),熔點80 — 81° · NMR d H (C D C 5 3 ) 7. 35-7. 0 (8H, m), 4-3.8(4H,m), 2 . 7 ( 3 H , s ), 2 . 2 5 ( 3 H , s ), 1. 2 5-1. 15 ( 6 H , 2 x t ) 〇 藥擧組成物 下列賁例傜說明可根據本發明使用之藥學組成物。 甲 4 (210X297 公沒) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •发· -線· 201734 A6 B6 五、發明説明（^ A ·可注射溶液 供肌内注射用之溶液可藉將下列成分混合而製得 式（I)化合物 9. 5重量份 二甲亞硕 19.0重量份 山梨糖醇酐一油酸酯 4. 5重量份 玉米油 67.◦重量份 10 0.0 B .可注射溶液 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（I )化合物 以__甲基一吡咯烷 Tween 80 Span 80 M i g1yo1 812 5 重量份 4 8 . 3重量份 2 重量份 4 . 7重量份 4 0 重量份 •訂· 10 0.0 •線· 甲 4 (210X 297 公沒） -86 201734 A6 B6 五、發明説明（&c . 式（I )化合物 2 5 . 0 m g 乳糖B P 4 8 . 5 m 8 微晶纖維素B P 1 0 . 0 m g ('、Avicel pH 101 經低度取代之羥丙基 1 0 . 〇 m g 纖維素B P (、、L Η P C L Η - 1 ： L ^ 澱粉乙醇酸鈉 3 . 〇 m g ('、Ε X ρ 1 〇 t a b ”） 聚乙烯基吡咯烷_ 3 . 0 m g (、、K 3 0 〃） 硬脂酸鎂B P 0 . 5 m & 10 0 . 0 m g (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. •訂· .線· 甲 4(210X 297 2潑） 201734 A6 B6 五、發明説明（8$ D . □服縣浮液 式（I )化合物 5 0 m g Aricel RC 591 7 5 m s 蔗糖漿 3 . 5 m 8 羥基苯甲酸甲酯 5 m g 著色劑 0 . 0 1 w / V 櫻桃調味料 0 . 1 V / V Tween 80 0 . 2 V / v 水 至 5 m 9. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装* E .可沣射縣浮液 式（I )化合物 10 0 m s 聚乙烯基吡咯烷酮（PVP) 1 . 7 0 m s Tween 80 0 . 2 V / V 羥基苯甲酸甲酯 0 . 1 w / V 注射用水 至3 m 9. .訂· .線： 甲 4(210X 297 公尨） -88 - 10 0 mg 15 0 mg 2 . 5 m g 201734 A6 ___ B6 五、發明説明（gg f . mm 式（i)化合物 澱粉1 5 ο ο 硬脂酸鎂 填充至硬凝膠膠囊中 生物學試驗之結果 1 .於試管内對惡件瘧鹿蟲之效力 測試化合物於試管内之效力傜使用Desjardins等人 之半自動化微量稀釋技術之改良法而測知。最初之稀釋作 用係由已溶於乾乙醇中之1/1 00分子量（mg)之化 合物中製備，第一次1 : 100倍稀釋僳於乙醇中進行， 繼而則於備有1 0%ν/ν人類血漿之RPM I 1640培養基中稀釋。条列之1:2藥物稀釋作用則使 用徹量稀釋劑而於微量谪定盤中製備，每一種稀釋濃度均 作成三份。再將備有10%ν/ν人類血漿，新鮮且受感 染之A型恒河猴陽性人類红血球之R Ρ Μ I 1 6 4 0培 養基加入使獲得3%之血球容積及0. 25—0. 5%之 寄生蟲血。而後將〔3Η〕一次黃質加入使其於培養物之 最終濃度為1 2. 5 — 1 6/iC i/mi。繼而將培養皿 密封，並於調節保溫器中，於含5% (體積％) ； 3 % C02及92%N3之混合氣體中，於37¾下保溫。再依 甲4(210X297公沒） -89 - ί請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· 201734 A6 B6 五、發明説明（^Desjardins等人所述之法（1 9 7 9)以令此試驗完全 。而後利用S形劑量一反應曲線分析資料以得I C 5 〇值。 結果則示於下列表1中。 m_L._於試管内對惡件瘧鹿蟲夕故力 化合物之 I C 60 奮例號碼 (u m ) 測試數 1 2.5 (4) 2 0.2 (17) 3 1.4 (2) 4 1.1 (1) 5 0.22 (9) 6 8.4 (4) 7 2.0 (2) 8 0.5 (9) 10 2.3 (1) 12 23.5 (1) 14 0.023 (6) 15 0.02 (5) 16 1.6 (1) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .裴· •訂· -線. 2 .於活體内（gi鼠）乾P. yoe丨i i 放力於活體内之效力傜使用改良性4 -天壓制試驗法測知 。於俗令譌鼠接受3x 1 〇 6個被 P. voe 1 i i Y Μ寄生蟲 甲4(210X297公沒） _ _ 201734 Λ 6 Β 6 五、發明説明眯） 型感染之紅血球再於4天内供應7次口服劑量。 藥物像藉於◦. 2 5% CeUcol中使用不銹銷球予以球 磨以組成撤粒之懸浮液。全部必需品均需於試驗之初組成 ，其後貯存於4C下。再於第5天早上，由每隻鼸鼠之尾 部血液中製備5片抹片，並予計算血中寄生蟲數，及其與 對照動物寄生蟲數相比之下抑制度。而後利用S形劑量反 應曲線分析資料以得E D 5。值。結果則示於下列表2中 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 表 2 對P. yoel i i乏謅鼠4无壓制試驗 化合物之 E D 5 〇 啻例號碾 (mg/kR ) 測試 1 2.5 (1) 2 0.7 (2) 3 1.6 (1) 4 1.25 (1) 5 0-26 (2) 6 1.6 (1) 7 1.4 (1) 8 0.6 (4) 12 16.4 (1) 14 0-34 (1) 15 0.19 (1) 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) -91 -

Claims (1)

  1. 月 € 2
    7 7 7 BCD 六、申請專利範園 附件1 A :
    第80101913號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 一種式（I )化合物·♦ 民國82年1月呈
    (I) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) i裝. 其中 R ' R 2 R 2 經濟部中央樣準属RX消費合作杜印製 代表氫或鹵素原子，或氡基圆；. 代表吡啶基，或 代表苯基，其係任意經鹵素，C i 4烷基，鹵基 0/-4¾¾ 基，C:-4 院氣基，C/-4 院礎 SS 基，C/-·# 烷硫基，任經鹵基C ,- <烷基所取代之吡啶氣基所取 代，或者為苯基之R2傜可為下式之基圍所取代 訂. 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公龙） 81.9.10,000 A72〇作4 ^ ......- D7 其r申請專利範团 0 經濟部中央揉準扃員工消费合作社印« X代表一〇—， 一c一， S (〇)m,或 一 （CH2) pCYZ,或者X為鍵結至苯基團上之 單鍵； Y及Z乃値別代表氫或鹵素； R "代表®素，C 烷基，鹵基（c i-4)烷基，C 烷氣基或鹵基（C』-4)烷氧基，或 S ( ◦ ) m C卜4烷基； η為0或1至2之整數； m為0，1或2 ;且 P為0 為苯基之R 2可更進一步地任意被一或二値由鹵素， Ci-4院基，齒基（Ci-4)院基，Ci-4院氣基及 C i - 4烷硫基中所擇定之取代基所取代； 或者R 2代表 環己基圍或環己基-C/-s烷基團，其中之環己基團 或環己基部分乃任被一個C 2-5烷基，或一個環己基 …，或被一個苯基圍（其本身可被上述（R6 ) n所取 代）所取代； 或者R 2代表 C 7 -』。院基， R3及R4 (可相同或互異）乃各代表氫原子，或C』-3 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝_ 訂. 上 本紙張尺度適用中i國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） -2 ~ 81.9.10,000 201*734 B7 C7 D7
    義，R7代表C:-«烷基圆；〇c (〇）Re基圃（其中Re 代表Ci-e烷基團）；或一 〇p (〇)(〇RS) ( 〇 ^ ; 0 六、申請專利範圍 烷基圍；以及 R 5代表 氮原子，翔基圃，或烷基圓； 或其鹽類。 2 .—種式（I B)化合物 (18) 其中k 2 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁> •丨装T 訂· )基画，其中(可相同或互異）各代表氩或 C烷基圃。 3 ·根據申請專利範圍第1或第2項之化合物，其中 R 2為氫原子或鹵素原子。 4 .根據申請專利範圍第χ或第2項之化合物，其中 R 3為任被C烷基圃或被苯基圍（其本身可任被齒素取 代）取代之環己基，或者R2為任被一或兩値鹵素原子， 或被Ci-4院氣基，齒基Ci-·«院基，苯基/苯氣基，苯礎 醛基丨苯硫基，苄基，a, CX -二氟笮基，苯醯基或吡啶 氧基圃所取代之苯基，其中上述取代基中之苯基或吡啶基 圍或部分本身可任意被一或兩個由鹵基；鹵基C 烷基 .炉 經濟部中央樣準扃员工消费合作社印製 本紙張尺度ik用中团國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公«· ) - 3 _ 81,9.10,000 B7 C7 D7 ，r?S4—— 六、申气專利範園 ;〇2-4院氧基；鹵基◦:^烷氧基；或s (〇) 基（其中m為〇，’ 1或2 )所取代。 ’ 5 .根據申請專利範圍 第i或第2項之化合 物，荠中R 2為任意被苯基，吡啶基，鹵素，烷基， 窗基（Cz-4)烷基，C/-4烷氣基，苯氧基，c.』-4院礙 酿基，C』-4烷硫基，苯磺醯基，苯硫基或苯醯基所取代 之苯基，其中，上述取代基中之苯基圍或苯基部分或妣症 基圍本身可更進一步地任意被鹵基，_基_ (Cp<)烷 基，Ci-4院氧基，齒基（C/-4)院氧基，或 —S (0) jnCi-4院基（其中m為◦, 1或2)所取代。 6 .根據申請專利範圍第1或第2項之化合物，其中 R3及R4乃各為C 2-：»烷基圍。 7 .根據申請專利範圍第1或第2項之化合物，其中！ * i R 5為氫原子。 8 .根據申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其 係包括一種式（I C )之化合物 (犄先閲磧背面之注意事！？再場寫本萸> ----裝------.订------T 絰濟部中央標準居R工消费合作社印«
    〇 本紙張尺度適用中S ®家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公处） 4 βΤΧΪόΤόοο 9.αΐ734 Α7 Β7 C7 D7 經濟部中央揉準局Λ工消費合作社印製 t、申請專利範圍 其中 R 7代表鹵素； R3及R4 (可相同或互異）各代表（：，-4烷基圍； R 3代表氣原子； 〇II X代表一 0-，— C — , S (0) m,或 一 （CH2) PCYZ,或者X為鍵結至苯基團上之單鍵 Y及Z個別代表氫或鹵素； R5代表鹵素，c:-4烷基，鹵基（c,-4)烷基， 烷氣基，鹵基（C/-4)烷氧基•·或 ~ S ( 0 ) m C:-4 院基； ** η為0或1至2之整數； m為0 , 1或2 ;且 P為0 ; 或其生理上可接受性鹽類。 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係由下列 化合物中所擇定： 3 —溴基一 5 —〔4 一 （4 一氣基苯氣基）苯基〕一 2, 6 —二甲基吡啶_4 (1Η_)—酮 3 一溴基_5 一 〔4 一 （4 一三氟甲基苯氧基）苯基〕一 (請先W讀背面之注意事項再璜寫本頁) 丨裝· 訂· 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -5 - 81.9.10,000 B7 B7 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 201734 六、申請專利範圍 2, 6 — 二甲基吡啶一 4 ( 1 Η_) -Μ 3—溴基一5— 〔4一 （4一三氟甲氧基苯氧基）苯基〕 一 2, 6_二甲基Π比淀一 4 (1 Η )—嗣 3—氯基一5— 〔4— (4_三氣甲氧基苯氧基）苯基〕 一 2, 6_二甲基卩比症一 4 (1 Η )—酮 3 —溴基一 2, 6 —二甲基一 5 — 〔4 一 （3-三氟甲基 苯氣基）苯基〕吡啶一 4 ( 1 iL) 一酮 3—氮基一2, 6—二甲基一5- 〔4一 （3—三氟甲基 苯氧基）苯基〕吡啶—4 ( 1 H_) -Μ 3—氯基一2， 6—二甲基一5_ 〔4一 （3—二氣甲氣 基苯氣基）苯基〕吡啶一4 (1HJ -酮 / 3 —溴基一 2，6 —二甲基一 5 — 〔4 一 （3 —三氟甲氧 基苯氣基）苯基〕吡啶一4 (1HJ 一酮；及 4一乙醯氧基一3—氯基一2, 6—二甲基一5— 〔4一 (4 Ϊ一三氟甲氯基苯氣基）苯基〕吡啶。 U ◦.根據申請專利範圍第1或第2項之化令物，其係 用於治療及/或預防寄生蟲感染。 本紙張尺度適用中國囷家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公处） 一 6 _ 81.9.10,000 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂. B7 201734 c7 六、申請專利範園 1 1 . 一種治療及/或預防寄生蟲感染之藥學組成物 ,其傜包括有效置如申請專利範圍第1項所述之化合物， 並合併其藥學或獸竪上可接受之載體。 1 2 .根據申請專利範圍第1 1項之藥學組成物，其 包括選自於氯喳、甲氟喳、奎寧、阿特梅西寧（art emes-inin)、®代芬丨孕（halofantrine)、乙胺喃旋、趣基菜 醒、莫那辛（monensin) 、_ 代富集麵（halofuginone) 、阿.普諾息（arprinocid)、安普洛咐（amprolium)·、二 硝甲苯醯胺、雙氮苄氨胍、鹽擻素、氮林可徽素、四環素 或脱氣環素·中之其它治療劑。 1 3 .根據申請專利範圍第1 2項之藥學組成物，其 中，其它之治療劑為羥基棻醌。 1 4 . 一種製備申請專利範圍筹1或第2項化合物之方法， 其包括 (A)製備R2代表氫原子之式（I)化合物，其偽 於2 0至1 7 5 t：之溫度範圍及一溶劑中令式（I I )化 合物 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁)- 丨裝· 訂· .结： 經濟部中央樣準局R工消費合作社印*
    本紙張尺度通用中固囯家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） -7 - 81.9.10,000 201734 B7 C7 D7 :、申請專利範園 其·中R2, R 3及R 4係如申請專利範圍第1項中所舞 定， 與 於0至 I )化 亞硫氯 ( 1 5至 I )化 ( 〇到Γ. 劑或磷 繼 1 氨或其衍生物起反應； B) 製備Ri為齒素原子之.式（I)化合物，其傜 10 0°C之溫度範圍及一溶劑中令Ri為氫之式（ 合物與選自於由N—鹵基琥珀醯亞胺，五氮化磷， 或溴及草醯氯所組成之族群中的鹵化劑起反應； C) 裂備R /為氡基園之式（I)化合物，其偽於 2〇〇°C之溫度範圍及一溶劑中令RZ為碘之式（ 合物與金屬腈起反應； D )製備式（I B )化合物，其傜於溶劑之存在及 0〇°C之溫度下令式（I)化合物與烷化劑，醯化 酸化劑起反應， 而依所需或期望進行鹽形成作用。 5 .式（I I )之新穎中間髏 (請先閏讀背面之注意事項再填窝本頁> i裝- 訂· .妙： 绶濟部中央樣準房β：工消费合作社印製
    (π) 其中R:2, R 3及R 4乃如申請專利範圍第1項中所界定 L紙張尺度適用中团围家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 8 81.9.10,000 FROM GPOD . < UED ) 10. 16. ? 91 14:29 ho. 7 P Q6E 4 :第80101913號專利由請案中文藥理實驗數據
    民國80年11月呈 實例號 No. R R1 17 C6H5 H 18 C6H5 H 19 4-C1C6H4 H 20 4-C1C6H4 H 21 4-dC6H4 H 22 4-%H4 H 23 4_FC6H4 H 25 3,4-Cl2CgH3 H 26 3,4-Cl2C6H3 H 27 3,4-Cl2C6H3 H 29 2,4-Cl2C6H3 H 30 4-CH3〇C6H4 H 32 4-PhC6H4 H 33 4-PhC6H4 H 34 4-(4-FPh)C6H4 H 35 4-(4-FPh)C：6H4 H 37 4-PhOCgH4 H 38 4-PhOC6H4 H 45 4-(4-ClPhS0,)CfiH/1 H 48 3-(4-CLC6H40)C6H4 H X IC#)1 ED5〇(mg/K，3r Br 12 <60 Cl 11 22 H 28 >6C ' Br 0.25 5-10 Cl 0.9 20 Br 14 13 Cl 4 <1ίί H 47 NT Br 5.3 >6(1 Cl 15 >6(1 Br 5 >10 Br 16.2 H 5.2 Br 1.7-2.9 H 4.6-9 2.3(95) Br 0.4-2.4 4.：i(7<〇 H 9.8 Br H 3.7 H 1.1 2M734 1 ·惡性瘧原虫3H_亞黃嘌呤上升之抑制。 2 ·颶鼠（P.yoelii) ” 4天壓制試驗”以超過4天之時 間給予7次口服劑量之後感染。 括號內之數字係爲以7X5 mg/kg之投服劑量 於” 4天壓制試驗”中對寄生物血症（parasitaemia )的抑制％。 3 · 2 4小時給予單一劑量後感染的” 4天壓制試驗”。
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