Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

BR112020021469A2 - Imidazopiridinas úteis como desacopladores mitocondriais - Google Patents

Imidazopiridinas úteis como desacopladores mitocondriais Download PDF

Info

Publication number
BR112020021469A2
BR112020021469A2 BR112020021469-8A BR112020021469A BR112020021469A2 BR 112020021469 A2 BR112020021469 A2 BR 112020021469A2 BR 112020021469 A BR112020021469 A BR 112020021469A BR 112020021469 A2 BR112020021469 A2 BR 112020021469A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
trifluoromethyl
phenyl
amine
pyrazin
compound
Prior art date
Application number
BR112020021469-8A
Other languages
English (en)
Inventor
L. Santos Webster
Yumin Dai
Jose A. Santiago-Rivera
H. Murray Jacob
Original Assignee
Virginia Tech Intellectual Properties, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. filed Critical Virginia Tech Intellectual Properties, Inc.
Publication of BR112020021469A2 publication Critical patent/BR112020021469A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

imidazopiridinas úteis como desacopladores mitocondriais. a divulgação fornece compostos de fórmula (i-a) e (i-b) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. as variáveis r, r2, r3, x1, x2, x3, y1, y, e z são definidas aqui. certos compostos de fórmula (i-a) e (i-b) atuam como desacopladores de protonóforos mitocondriais seletivos que não afetam o potencial da membrana plasmática. estes compostos são úteis para tratar ou diminuir o risco de condições responsivas ao desacoplamento mitocondrial, tais como câncer, obesidade, diabetes tipo ii, doença hepática gordurosa, resistência à insulina, doença de parkinson, lesão por reperfusão de isquemia, insuficiência cardíaca, doença hepática gordurosa alcoólica (nalfd) e esteato-hepatite não alcoólica (nash). como os desacopladores mitocondriais diminuem a produção de espécies reativas de oxigênio (ros), que são conhecidas por contribuir para o dano celular relacionado à idade, os compostos são úteis para aumentar a expectativa de vida. os compostos e sais de fórmula (i-a) e (i-b) também são úteis para regular a homeostase da glicose ou a ação da insulina em um paciente.

Description

IMIDAZOPIRIDINAS ÚTEIS COMO DESACOPLADORES MITOCONDRIAIS REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório U.S. 62/660.880, depositado em 20 de abril de 2018, que é incorporado por meio deste por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS
[0002] A respiração celular é um processo fisiológico com o objetivo fundamental de produzir energia na forma de ATP. Durante a respiração celular, a energia química derivada dos nutrientes é convertida em ATP. Especificamente, a oxidação de nutrientes na matriz mitocondrial gera portadores de elétrons de alta energia nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) e flavina adenina dinucleotídeo (FADH>) que são oxidados pela cadeia de transporte de elétrons mitocondrial (ETC) localizada na membrana interna mitocondrial (MIM). O fluxo de elétrons através da ETC é um processo exergônico que aciona uma série de bombas de prótons para efluir prótons da matriz para o espaço entre as membranas (IMS) contra seu gradiente de concentração. A concentração de prótons resultante (ApH) e o gradiente elétrico (AW) são conhecidos como força motriz de prótons (pmf). Os prótons que entram novamente na matriz mitocondrial via ATP sintase conduzem a produção endergônica de ATP. Assim, a produção de ATP mitocondrial envolve o acoplamento do transporte de elétrons às reações de fosforilação por meio de um gradiente de prótons através do MIM.
[0003] O desacoplamento mitocondrial descreve processos que desacoplam a oxidação de nutrientes da produção de ATP. O desacoplamento mitocondrial é um processo fisiológico normal que ocorre como vazamento basal ou induzível de prótons do espaço intermembrana. O vazamento basal de prótons é responsável por = 20-25% da taxa metabólica basal dos mamíferos. A razão para tal ineficiência metabólica não é totalmente compreendida; no entanto, a composição lipídica da membrana e abundância da translocase do nucleotídeo de adenina (ANT) são fatores que contribuem para as taxas basais de vazamento de prótons. O vazamento de prótons induzido é conduzido por espécies reativas e ácidos graxos que ativam proteínas desacopladoras (UCPs). As UCPs estão localizadas no MIM e facilitam a transferência de prótons para a matriz independente da ATP sintase.
[0004] Existem cinco UCPs conhecidas em mamíferos, UCP1-5, que têm localização distinta nos tecidos. As UCPs mais bem caracterizadas são UCP1 e UCP2. A UCP1 é expressa no tecido adiposo marrom e bege e tem um papel na termogênese sem tremores. É improvável que UCP1 opere como um canal de prótons simples, mas, em vez disso, transfere prótons por meio de um mecanismo que requer ácidos graxos de cadeia longa. Em contraste, UCP2 tem uma ampla distribuição nos tecidos e nenhum papel na termogênese. A UCP2 desacopla as mitocôndrias para prevenir a hiperpolarização e diminuir a produção de superóxido mitocondrial.
[0005] Os desacopladores mitocondrias de pequenas moléculas atuam diretamente = como protonóforos, transportando prótons para a matriz, independentemente dos complexos proteicos, ou, alternativamente, medeiam o desacoplamento por meio de proteínas como ANT. Os desacopladores protonofóricos são lipofílicos o suficiente para permitir a passagem através do MIM e fracamente acídicos para permitir a ionização dependente do pH parcial e reversível. O desacoplamento mitocondrial tem dois fenótipos principais de relevância terapêutica, incluindo o aumento da oxidação de nutrientes para compensar a falta de eficiência na produção de ATP e à diminuição da produção de superóxido da ETC. A ETC é uma fonte primária de espécies reativas de oxigênio (ROS) na maioria dos tecidos. A formação de superóxido derivado de ETC ocorre por meio de um processo não enzimático quando elétrons únicos em coenzimas ou grupos protéticos em centros redox interagem com o oxigênio molecular. Elétrons únicos na ETC existem apenas transitoriamente em centros redox e o tempo de permanência para elétrons únicos em um estado instável aumenta a probabilidade de produção de superóxido. Os desacopladores mitocondriais diminuem a produção de superóxido mitocondrial, estimulando a transferência de elétrons mais rápida que diminui o tempo de permanência para elétrons únicos na ETC.
[0006] O potencial terapêutico dos desacopladores mitocondriais está relacionado ao seu papel duplo em aumentar a oxidação de nutrientes e diminuir a produção de ROS a partir da ETC. Por outro lado, o aumento da oxidação de nutrientes promove a magreza e é uma estratégia terapêutica para tratar a obesidade e doenças metabólicas relacionadas. Por outro lado, as ROS mitocondriais estão ligadas a inúmeras patologias, incluindo lesão de isquemia-reperfusão, inflamação, resistência à insulina, neurodegeneração e muitas outras patologias. É importante ressaltar que os desacopladores mitocondriais evitam a produção de ROS, o que é vantajoso em comparação com os antioxidantes que eliminam as ROS já produzidas. Como tal, diminuir a produção de ROS mitocondrial tem potencial terapêutico significativo com vantagens sobre os eliminadores de antioxidantes.
[0007] As mitocôndrias regulam o metabolismo celular e desempenham um papel importante na patogênese de algumas das doenças humanas mais prevalentes, incluindo obesidade, câncer, diabetes, neurodegeneração e doenças cardíacas. Muitas dessas doenças podem ser melhoradas com o uso de agentes farmacológicos como desacopladores mitocondriais que diminuem o dano oxidativo mitocondrial e aumentam o gasto de energia. O desacoplamento genético e farmacológico tem efeitos benéficos em distúrbios que estão ligados ao estresse oxidativo mitocondrial, como lesão de reperfusão isquêmica, doença de Parkinson, resistência à insulina, envelhecimento e insuficiência cardíaca e distúrbios que podem se beneficiar do aumento do gasto de energia, como obesidade.
[0008]Os desacopladores mitocondriais são conhecidos e demonstraram ser eficazes no tratamento da obesidade. Por exemplo, 2,4-dinitrofenol (DNP) é um protonóforo mitocondrial de pequena molécula bem conhecido que resulta em perda de peso em humanos. Os pacientes que consomem — 300 mg/d constantemente perdem em média 1,5 libra por semana ao longo de vários meses, sem alterações na ingestão de alimentos. Da mesma forma, os camundongos tratados com DNP demonstram melhores níveis sorológicos de glicose, triglicerídeo e insulina, bem como diminuição do dano oxidativo, redução do peso corporal e aumento da longevidade. No entanto, o DNP tem efeitos fora do alvo em outras membranas celulares, resultando em um índice terapêutico estreito. O DNP foi posteriormente retirado do mercado norte-americano pela Food and Drug Administration dos EUA em 1938. Atualmente, não existem drogas desacopladoras que sejam seguras o suficiente para uso em humanos.
[0009]O desenvolvimento de um desacoplador protonóforo mitocondrial seletivo que não afeta o potencial da membrana plasmática ampliaria a margem de segurança dos desacopladores mitocondriais e forneceria esperança renovada de que o desacoplamento mitocondrial possa ser direcionado para o tratamento de obesidade, diabetes tipo II e outras doenças, distúrbios, e condições relacionadas à função mitocondrial. Há uma necessidade há muito sentida na técnica de composições e métodos úteis para prevenir e tratar obesidade, diabetes, regular a homeostase da glicose, reduzir a adiposidade, proteger de lesão de reperfusão isquêmica e regular a ação da insulina usando desacopladores mitocondriaisó, bem como para compostos úteis como desacopladores mitocondriais. A presente divulgação satisfaz essas necessidades.
SUMÁRIO
[0010]Esta divulgação fornece compostos de Fórmula 1I-A e I-B Y XX Yi ga e<TXIS NOx SZ Fórmula LA 1 1 ALL. Y OX SZ Fórmula LB ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Dentro da Fórmula 1-A e I-B as variáveis, por ex., X!, X2, X3, Y, Y!, R2, e Rô carregam as seguintes definições.
[0011]X! e X? são C ou N, com pelo menos um de X! e X? sendo N.
[0012]X? é H, Ci-Caalquil, Ci-Cahaloalquil, fenil ou fenil substituído por halogênio.
[0013]Y é O ou NR.
[0014]Y'! é O ou NR!.
[0015]Z é O ou S.
[0016]R é H ou metil.
[0017]R' é hidrogênio ou C1-Cgalquil, Cx-Cgalquenil, ou Ca-Cgalquinil.
[0018]R? é C1-Cgalquil, Ca-Cgalquenil, ou Ca-Cgalquinil; ou Rº é -Co-Caalquil(C3-Crcicloalquil), -Co-Caalquil(C7-Cazcicloalquil em ponte), -Co-Caalquil(aril), -Co-Caalquil (heteroaril mono- ou bicíclico), ou -Co-Caalquil (heterocicloalquil de 4 a 7 membros), cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de R!! e 0 ou 1 substituinte Rº?; ou R! e R2 são unidos para formar um anel cíclico de 3-7 membros no qual um carbono é opcionalmente substituído por N, S ou O.
[0019]R3 é H ou Ci-Cgalquil, Cr-Cgalquenil, ou Ca-Cgalquinil, ou Rô é -Co-Caalquil(Ca-Crcicloalquil), -Co-Caalquil(aril), ou -Co-Caalquil (heteroaril), cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes Rºº escolhidos independentemente.
[0020]Em que em cada Co-Caalquil, C1-Cgalquil, Ca-Cgalquenil, ou Cr-Cgalquinil nas definições de R!, R?, e R$ um ou mais átomos de carbono são opcionalmente substituídos por O, NR, -C(O)-, -C(0)O-, -OC(O), -S(O)n-, -S(O)NNRIKº, -NRͺS(O)nN-, -NR!C(O)NRI, -C(O)NR!º-, ou -NRͺC(O)- onde n é O, 1, ou 2, e no qual o Co-Caalquil, C1-Cg alquil, Co-Cgalquenil, ou Cr-Cgalquinil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes Rº3,
[0021]R!º é independentemente escolhido em cada ocorrência de hidrogênio, C1- Crealquil, e -Co-Cralquil(C3-Crcicloalquil).
[0022]R!! é independentemente selecionado em cada ocorrência de halogênio, hidroxil, amino, nitro, ciano, -CHO, -COOH, oxo, halossulfanil, e Ci-Cgalquil, Cr-Cgalquenil, e Ca-Cgalquinil, em que em cada Ci-Cgalquil, Cx-Cgalquenil, e Cx-Cgalquinil, na definição de RU! um ou mais átomos de carbono são opcionalmente substituídos por O, NR, -C(O)-, -C(0)O-, -OC(O), -S(O)n- 7 “C(O)NRIº-, ou -NRͺC(O)- onde n é O, 1 ou 2, e em que cada Co-Caalquil, C;-Cgalquil, C2-Cgalquenil, ou C2-Cgalquinil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes RB,
[0023]R!? é selecionado de -Co-Caalquil(C3-Crcicloalquil), -O-Co-Caalquil(C3- Crcicloalquil), -Co-Caalquil(aril), -O-Co-Caalquil(aril), -Co-Caalquil(heteroaril de 5 a 6 membros), -O-Co-Caalquil(heteroaril de 5 a 6 membros), -Co-Caalquil(5- to 6-membered heterocicloalquil), e -O-Co-Caalquil(heterocicloalquil de 5 a 6 membros), cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, nitro, ciano, -CHO, -COOH, oxo, Ci-Cahaloalquil, Ci-Cahaloalcóxi, Ci-Cealquil, Ci-Cesalcóxi, Ci-Csalquiléster, -Co-Caalquilímono- ou di-C- Cealquilamino), Ca-Csalcanoil, Ca-Cealquenil, e Ca-Csalquinil.
[0024]R"? é independentemente escolhido em cada ocorrência de halogênio, hidroxil, amino, nitro, ciano, -CHO, -COOH, oxo, C3-Crcicloalquil e fenil.
[0025]A divulgação inclui uma composição farmacêutica, compreendendo um composto ou sal de Fórmula I-A ou 1-B, juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0026]A divulgação inclui um método de tratamento ou prevenção de uma condição responsiva ao desacoplamento mitocondrial, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal de Fórmula I-A ou I-B a um paciente em necessidade de tal tratamento. Condições responsivas ao desacoplamento mitocondrial incluem obesidade, diabetes tipo II, doença hepática gordurosa, resistência à insulina, doença de Parkinson, lesão por reperfusão de isquemia, insuficiência cardíaca, doença hepática gordurosa alcoólica (NALFD) e esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[0027]A divulgação inclui um método para regular a homeostase da glicose ou ação da insulihna em um paciente, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal de Fórmula I-A ou I-B a um paciente em necessidade do mesmo.
[0028]A divulgação também inclui um método de tratamento de hiperlipidemia, glicemia, tolerância à glicose, sensibilidade à insulina, adiposidade, resistência à insulina, obesidade ou diabetes em um paciente compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ao paciente.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0029] FIGURA 1. Dados de reversão da obesidade induzida por dieta, para camundongos que receberam uma dieta normal, uma dieta ocidental ou uma dieta ocidental mais o composto 2-21. FIG. 1A, Massa corporal versus tempo; FIG. 1B, massa gorda (medida por EchoMRI) versus tempo; FIG. 1C, ingestão de alimentos (últimos 14 dias) versus tempo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0030]Na descrição e nas reivindicações, os termos levarão as definições estabelecidas nesta seção, a menos que indicado de outra forma ou contrário ao contexto. Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento são comumente compreendidos por alguém versado na técnica à qual a divulgação se refere. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos neste documento possam ser úteis na prática ou teste das modalidades desta divulgação; métodos e materiais preferidos são descritos abaixo.
[0031 ] Também, os termos “um” e “uma” não denotam uma limitação de quantidade, mas em vez disso denotam a presença de pelo menos um dos itens referenciados. O termo “ou” significa “e/ou”. O termo "cerca de", conforme usado neste documento, significa aproximadamente, na região de, aproximadamente ou ao redor. Quando o termo “cerca de” é usado em conjunto com uma faixa numérica, ele modifica essa escala estendendo as ligações acima ou abaixo dos valores numéricos estabelecidos.
Em geral, o termo "cerca de" é usado aqui para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor declarado por uma variação de 10%. Portanto, cerca de 50% significa na faixa de 45% a 55%.
[0032]Intervalos numéricos recitados neste documento por pontos finais incluem todos os números e frações incluídos dentro desse intervalo (por exemplo, 1 a 5 inclui 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,90, 4€ 5).
[0033]Os termos "composto terapeuticamente ativo adicional" ou "agente terapêutico adicional" referem-se ao uso ou administração de um composto para um uso terapêutico adicional para uma lesão, doença ou distúrbio particular a ser tratado. Tal composto, por exemplo, pode incluir um sendo usado para tratar uma doença ou distúrbio não relacionado, ou uma doença ou distúrbio que pode não ser responsivo ao tratamento primário para a lesão, doença ou distúrbio sendo tratado.
[0034]Como utilizado neste documento, os termos "administração de" e/ou "administração" de um composto devem ser entendidos como significando o fornecimento de um composto da divulgação a um sujeito em necessidade de tratamento.
[0035]Um "agonista" é uma composição de matéria que, quando administrada a um mamífero, como um humano, aumenta ou estende uma atividade biológica atribuível ao nível ou presença de um composto ou molécula alvo de interesse no sujeito.
[0036]"Aliviar um sintoma de doença ou distúrbio” significa reduzir a gravidade do sintoma ou a frequência com que tal sintoma é experimentado por um sujeito, ou ambos.
[0037]Um "antagonista" é uma composição de matéria que, quando administrada a um mamífero, como um ser humano, inibe uma atividade biológica atribuível ao nível ou presença de um composto ou molécula de interesse no sujeito.
[0038]Um "Composto de Fórmula 1I-A ou I-B", como utilizado neste documento, refere-se a qualquer composto dentro do escopo da Fórmula 1I-A ou I-B e, a menos que o contexto indique o contrário, inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula I- AeTIB.
[0039]Os termos "compreende", "compreendendo" e as frases de transição alternativas "inclui", "incluindo", "contém" e "contendo" são frases transistionais em aberto com o significado atribuído a elas na Lei de Patentes dos Estados Unidos. "Compreende" e os outros termos abertos abrangem o termo intermediário "consistindo essencialmente em" e os termos fechados "consistindo em" e "consiste em". As reivindicações que recitam uma das frases de transição abertas podem ser escritas com qualquer outra frase de transição, que pode ser mais limitativa, a menos que claramente impedida pelo contexto ou técnica.
[0040]O termo "veículo de distribuição" refere-se a qualquer tipo de dispositivo ou material que pode ser usado para distribuir compostos in vivo ou pode ser adicionado a uma composição compreendendo compostos administrados a uma planta ou animal. Isso inclui, mas não está limitado a, dispositivos implantáveis, agregados de células, materiais de matriz, géis, etc.
[0041 ]Uma "doença" é um estado de saúde de um animal em que o animal não pode manter a homeostase, e em que se a doença não melhorar, a saúde do animal continua a se deteriorar. Em contraste, um “distúrbio” em um animal é um estado de saúde no qual o animal é capaz de manter a homeostase, mas no qual o estado de saúde do animal é menos favorável do que seria na ausência do distúrbio. Se não for tratada, a doença não causa necessariamente uma redução ainda maior no estado de saúde do animal.
[0042]Como utilizado neste documento, uma "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade suficiente para produzir um efeito selecionado, como o alívio dos sintomas de uma doença ou distúrbio. No contexto da administração de compostos na forma de uma combinação, tal como compostos múltiplos, a quantidade de cada composto, quando administrado em combinação com outro(s) composto(s), pode ser diferente de quando aquele composto é administrado sozinho. Assim, uma quantidade eficaz de uma combinação de compostos refere-se coletivamente à combinação como um todo, embora as quantidades reais de cada composto possam variar.
[0043] Conforme utilizado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, os termos "por exemplo", "por exemplo", "tal como", "incluindo" e semelhantes destinam- se a apresentar exemplos que esclarecem ainda mais o assunto geral. A menos que especificado de outra forma, esses exemplos são fornecidos apenas como um auxílio para a compreensão da divulgação e não se destinam a ser limitativos de qualquer forma.
[0044]Os termos "fórmula" e "estrutura" são usados indistintamente neste documento.
[0045]O termo "inibir", como utilizado neste documento, refere-se à capacidade de um composto da divulgação de reduzir ou impedir uma função descrita, tal como ter atividade inibitória do canal de sódio. De preferência, a inibição é de pelo menos 10%, mais preferencialmente de pelo menos 25%, ainda mais preferencialmente de pelo menos 50%, e mais preferencialmente, a função é inibida em pelo menos 75%. Os termos "inibir", "reduzir" e "bloquear" são usados aqui indistintamente.
[0046]Como utilizado neste documento, "injeção ou aplicação" inclui a administração de um composto da divulgação por qualquer número de vias e meios, incluindo, mas não se limitando a, meios tópicos, orais, bucais, intravenosos, intramusculares, —intra-arteriais, — intramedulares, —intratecais, —intraventriculares, transdérmicos, subcutâneos, intraperitoneais, intranasais, entéricos, tópicos, sublinguais, vaginais, oftálmicos, pulmonares ou retais.
[0047]Como utilizado neste documento, um "material de instrução" inclui uma publicação, uma gravação, um diagrama ou qualquer outro meio de expressão que pode ser usado para comunicar a utilidade do composto da divulgação no kit para efetuar o alívio de várias doenças ou distúrbios recitados aqui. Opcionalmente, ou alternativamente, o material de instrução pode descrever um ou mais métodos para aliviar as doenças ou distúrbios em uma célula ou tecido de um mamífero. O material de instrução do kit da divulgação pode, por exemplo, ser afixado a um recipiente que contém o composto de divulgação identificado ou ser enviado junto com um recipiente que contém o composto identificado.
[0048] Alternativamente, o material de instrução pode ser enviado separadamente do recipiente com a intenção de que o material de instrução e o composto sejam usados cooperativamente pelo destinatário.
[0049]0 termo "desacoplamento mitocondrial", também referido como "desacoplamento", refere-se ao processo pelo qual os prótons entram na matriz mitocondrial por meio de uma via independente da ATP sintase e, assim, desacoplam a oxidação de nutrientes da produção de ATP. Este processo pode ser induzido farmacologicamente por protonóforos mitocondriais de pequenas moléculas, que transportam prótons diretamente através da membrana mitocondrial interna para a matriz. A principal via de produção de energia em células aeróbias envolve a oxidação de nutrientes (incluindo gorduras, carboidratos e aminoácidos) nas mitocôndrias, o que promove o efluxo de prótons para fora da matriz mitocondrial. Este processo cria um pH e gradiente eletroquímico através da membrana interna mitocondrial. Os prótons normalmente entram novamente na matriz mitocondrial via ATP sintase, o que resulta na produção de ATP. Os prótons também podem entrar novamente na matriz mitocondrial através de vias independentes da ATP sintase, que 'desacopla' a oxidação de nutrientes e o efluxo de prótons da produção de ATP.
[0050]O termo “modular” significa alterar o nível de uma atividade, função ou processo. O termo "modular" engloba inibir e estimular uma atividade, função ou processo.
[0051]Como utilizado neste documento, a "administração parenteral" de uma composição farmacêutica inclui qualquer via de administração caracterizada por violação física de um tecido de um sujeito e administração da composição farmacêutica através da violação no tecido. A administração parenteral, portanto, inclui, mas não está limitada a, administração de uma composição farmacêutica por injeção da composição, pela aplicação da composição através de uma incisão cirúrgica, pela aplicação da composição através de uma ferida não cirúrgica que penetra no tecido e semelhantes. Em particular, a administração parenteral é contemplada para incluir, mas não está limitada a, injeção subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intraesternal e técnicas de infusão dialítica renal.
[0052]O termo "por aplicação", como utilizado, refere-se à administração de uma composição, droga ou composto a um sujeito.
[0053]O termo "composição farmacêutica" deve significar uma composição compreendendo pelo menos um ingrediente ativo e um transportador farmaceuticamente aceitável, tal como um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0054]Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição/combinação farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outra forma indesejável, e inclui um excipiente que é aceitável para uso veterinário, bem como uso farmacêutico humano. O termo também abrange qualquer um dos agentes inativos aprovados para uso em composições farmacêuticas por uma agência regulatória do governo federal dos EUA ou listados na Farmacopeia dos EUA para uso em animais, incluindo humanos.
[0055]O termo "transportador farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer um dos transportadores farmacêuticos padrão, como uma solução salina tamponada com fosfato, água, emulsões como uma emulsão de óleo/água ou água/óleo e vários tipos de agentes umectantes. O termo também abrange qualquer um dos agentes aprovados por uma agência regulatória do governo federal dos EUA ou listados na Farmacopeia dos EUA para uso em animais, incluindo humanos.
[0056] "Farmaceuticamente aceitável" significa fisiologicamente tolerável, para aplicação humana ou veterinária. Como utilizado neste documento, "composições farmacêuticas" incluem formulações para uso humano e veterinário.
[0057]"Pluralidade” significa pelo menos dois.
[0058]O termo "prevenir", conforme utilizado neste documento, significa impedir que algo aconteça ou reduzir significativamente a probabilidade de algo acontecer, como tomar medidas antecipadas contra algo possível ou resultado provável. No contexto da medicina, “prevenção” inclui uma ação realizada para diminuir a chance de contrair uma doença ou condição.
[0059]Um tratamento "preventivo" ou "profilático" é um tratamento administrado a um sujeito que não exibe sinais, ou exibe apenas sinais precoces, de uma doença ou distúrbio. Um tratamento profilático ou preventivo é administrado com o propósito de diminuir o risco de desenvolver patologia associada ao desenvolvimento da doença ou distúrbio.
[0060]Uma "pró-droga" refere-se a um agente que é convertido na droga parental in vivo. Com frequência, as pró-drogas são úteis porque, em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que a droga parental. Eles podem, por exemplo, estar biodisponíveis por administração oral, enquanto o parental não está. A pró-droga também pode ter solubilidade melhorada em composições farmacêuticas em relação à droga parental, ou pode demonstrar palatabilidade aumentada ou ser mais fácil de formular.
[0061]Um “sujeito” de análise, diagnóstico ou tratamento é um animal. Esses animais incluem mamíferos, de preferência um ser humano. Como utilizado neste documento, um "sujeito em necessidade do mesmo" é um paciente, animal, mamífero ou humano, que se beneficiará com o método desta divulgação.
[0062]O termo "sintoma", como utilizado neste documento, refere-se amplamente a qualquer fenômeno mórbido ou afastamento do normal em estrutura, função ou sensação, experimentado pelo paciente e indicativo de doença. Em contraste, um “sinal” é uma evidência objetiva de doença. Por exemplo, um nariz sangrando é um sinal. É evidente para o paciente, médico, enfermeiro e outros observadores.
[0063]Um tratamento "terapêutico" é um tratamento administrado a um sujeito que exibe sinais de patologia com a finalidade de diminuir ou eliminar esses sinais.
[0064]Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto é aquela quantidade de composto que é suficiente para fornecer um efeito benéfico ao sujeito ao qual o composto é administrado.
[0065] Como utilizado neste documento, “tratar”, “tratando” ou “tratamento” inclui tratar, melhorar ou inibir uma lesão ou condição relacionada à doença ou um sintoma de uma lesão ou condição relacionada à doença. Em uma modalidade, a doença, lesão ou condição relacionada à doença ou um sintoma de uma lesão ou condição relacionada à doença é evitada; enquanto outra modalidade fornece tratamento profilático da lesão ou condição relacionada à doença ou um sintoma de uma lesão ou condição relacionada à doença.
DEFINIÇÕES QUÍMICAS
[0066] "Alquil" é um grupo de hidrocarboneto alifático saturado de cadeia ramificada ou linear, tendo o número especificado de átomos de carbono, geralmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono. O termo C1-Cs-alquil como utilizado neste documento, indica um grupo alquil tendo de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Outras modalidades incluem grupos alquil tendo de 1 a 6 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de carbono ou 1 ou 2 átomos de carbono, por exemplo, C1-Cg-alquil, Ca-Ca-alquil, e C1-Ca-aquil. Exemplos de alquil incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, 3- metilbutil, t-butil, n-pentil, sec-pentil, heptil e octil. “Co-Cn alquil” é usado junto com outro grupo, por ex. Co-Caalquil(C3-Czcicloalquil), para indicar o outro grupo, neste caso C3- Crcicloalquil, está ligado ao grupo que substitui por uma única ligação covalente (Co) ou ligado através de um ligante alquileno tendo o número indicado de átomos de carbono.
[0067] "Alquenil" é um grupo de hidrocarboneto alifático de cadeia ramificada ou linear tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia, tendo o número especificado de átomos de carbono. Exemplos de alquenil incluem, mas não estão limitados a, etenil, propenil, 1, 3- butadienil, 1-butenil, hexenil e pentenil.
[0068] "Alquinil" é um grupo hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia, tendo o número especificado de átomos de carbono.
Exemplos de alquinil incluem, mas não estão limitados a, etinil, propinil, 1-butinil, 2-butinil e 1-pentinil.
[0069] "Alcanoil" é um grupo alquil como definido acima covalentemente ligado ao grupo que substitui por uma ponte de carbonil (-C(=O)-). O oxigênio carbonoil está incluído na contagem de carbonos no grupo substituído. Um Caalcanoil é -C(=0)CHs3.
[0070] "Alcóxi" é um grupo alquil conforme definido acima com o número indicado de átomos de carbono covalentemente ligados ao grupo que substitui por uma ponte de oxigênio (-O-). Exemplos de alcóxi incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, n- propóxi, i-propóxi, n-butóxi, 2-butóxi, t-butóxi, n-pentóxi, 2-pentóxi, 3-pentóxi, isopentóxi, neopentóxi , n-hexóxi, 2-hexóxi, 3-hexóxi e 3-metilpentóxi.
[0071]"Alquilamino" é um grupo alquil conforme definido neste documento covalentemente ligado ao grupo que substitui por uma ligação amino. Um grupo alquilamino pode ser um grupo monoalquil no qual o amino é um amino secundário (alquilNH-) ou um grupo di-alquil no qual o amino é um amino terciário (alquil1) (alquil2)N-. Os grupos alquil de um di-alquilamino são iguais ou diferentes.
[0072] "Alquiléster" é um grupo alquil conforme definido neste documento covalentemente ligado ao grupo que substitui por uma ligação éster. A ligação éster pode ter qualquer orientação, por exemplo, um grupo de fórmula -OC(O)-alquil ou um grupo de fórmula -C(0)O-alquil.
[0073] "Aril" indica um sistema de anel mono-, bi- ou tri-cíclico tendo pelo menos um anel aromático. Os grupos aril contêm apenas carbono no anel ou anéis aromáticos. Um grupo aril pode ser fundido a um anel não aromático contendo N, O ou S heteroátomos. Grupos aril típicos contêm 1 a 3 anéis separados, fundidos ou pendentes e de 6 a cerca de 18 átomos no anel, sem heteroátomos como membros do anel. Quando indicado, tais grupos aril podem ser ainda substituídos por átomos ou grupos de carbono ou não carbono. Exemplos incluem grupos fenil, naftil, bifenil, tetra-hidronaftil, indanil e indenil.
[0074]"Cicloalquil" é um grupo de anel de hidrocarboneto saturado, tendo o número especificado de átomos de carbono. Os grupos cicloalquil monocíclicos possuem tipicamente de 3 a cerca de 8 átomos de carbono no anel, de 3 a 7 átomos no anel, ou de 3 a 6 (3, 4, 5 ou 6) átomos de carbono no anel. Os substituintes cicloalquil podem ser pendentes de um átomo de nitrogênio, oxigênio ou carbono substituído, ou um átomo de carbono substituído que pode ter dois substituintes pode ter um grupo cicloalquil, que está ligado como um grupo espiro. Exemplos de grupos cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclo-hexil.
[0075]Um "cicloalquil em ponte" é um grupo cicloalquil que tem dois ou mais anéis contendo apenas átomos de carbono no anel e um dos anéis de carbono contém uma "ponte" de 1 átomo de carbono ou 2-3 átomos de carbono não ramificados conectados a dois átomos "cabeça de ponte" no anel de carbono. Os átomos da cabeça de ponte são geralmente átomos do anel de carbono não adjacentes. Exemplos de grupos cicloalquil em ponte incluem, mas não estão limitados a, grupos Dbiciclo[2.2.2]octanil, biciclo[3.3.1]nonanil, adamantanil e biciclo[3.3.3]undecanil.
[0076]"Halogênio” ou “halo” inclui bromo, cloro, flúor e iodo.
[0077] "Haloalquil" indica grupos alquil de cadeia linear e ramificada com o número especificado de átomos de carbono, substituídos por 1 ou mais átomos de halogênio, até o número máximo permitido de átomos de halogênio. Exemplos de haloalquil incluem, mas não estão limitados a, trifluorometil, difluorometil, 2-fluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil e penta-fluoroetil.
[0078]"Haloalcóxi" indica um grupo haloalquil, conforme definido neste documento, ligado por meio de uma ponte de oxigênio (oxigênio de um radical de álcool).
[0079]"Halossulfanil” é um enxofre substituído por um ou mais átomos de halogênio, até o número máximo permitido de átomos de halogênio.
[0080]"Heteroaril" é um anel ou sistema de anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um heteroátomo escolhido independentemente de N, O e S com os átomos restantes do anel sendo carbono. Os anéis fundidos podem ou não conter heteroátomos e não precisam ser aromáticos. É preferido que o número total de heteroátomos em um sistema de anel heteroaril não seja superior a 4 e que o número total de átomos S e O em um sistema de anel heteroaril não seja superior a 2. Os grupos heteroaril monocíclicos normalmente têm de 5 a 7 átomos no anel. Em algumas modalidades, os grupos heteroaril bicíclicos são grupos heteroaril de 9 a 10 membros, isto é, grupos contendo 9 ou 10 átomos no anel em que um anel aromático de 5 a 7 membros é fundido a um segundo anel aromático ou não aromático. Quando o número total de átomos S e O em um anel aromático do grupo heteroaril excede 1, esses heteroátomos não são adjacentes um ao outro. Exemplos de grupos heteroaril incluem, mas não estão limitados a, oxazolil, piranil, pirazinil, pirazolopirimidinil, pirazolil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirrolil, quinolinil, tetrazolil, tiazolil, tienilpirazolil, tiofenil, triazolil, benzo[ aoxazolil, benzofuranil, benzotiazolil, benzotiofenil, benzoxadiazolil, di- hidrobenzodioxinil, furanil, imidazolil, indolil e isoxazolil.
[0081 ]"Heterocicloalquil" é um grupo cíclico saturado contendo 1 ou mais átomos no anel independentemente escolhidos de N, O e S com os átomos restantes do anel sendo carbono. Exemplos de heterocicloalquilos incluem tetra-hidropiranil, tetra- hidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, oxazolidinil, tetra-hidrotiofenil, tetra-hidrotiopiranil, tiazolidinil e pirrolidinil.
[0082]"Sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem derivados dos compostos divulgados nos quais o composto original é modificado pela produção de sais de adição inorgânicos e orgânicos, não tóxicos, ácidos ou básicos dos mesmos. Os sais dos presentes compostos podem ser sintetizados a partir de um composto original que contém uma fração básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados pela reação de formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como Na, Ca, Mg ou hidróxido de K, carbonato, bicarbonato ou semelhantes), ou por reação de formas de base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Também podem ser produzidos sais de metais alcalinos (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou metais alcalino-terrosos (por exemplo cálcio) de ácidos orgânicos (por exemplo, carboxílicos).
[0083]Essas reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois.
[0084] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos, tais como aminas ou anéis heteroaril contendo nitrogênio (por exemplo, piridina, quinolina, isoquinolina); sais alcalinos ou orgânicos de resíduos acídicos, tais como ácidos carboxílicos; e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais e os sais de amônio quaternário do composto original formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, os sais de ácido não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico e semelhantes; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, malônico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, succínico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, a-cetoglutarato, a-glicerofosfato, isetiônico, HO2C-(CH2)n- CO>2H onde n é 0-4 e semelhantes.
[0085]Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, apenas como exemplo, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, tais como alquil aminas, dialquil aminas, trialguil aminas, alquil aminas substituídas, di(alquil substituído) aminas, tri(alquil substituído) aminas, alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, alquenil aminas substituídas, di(alquenil substituído) aminas, trifalquenil substituído) aminas, cicloalquil aminas, di(cicloalquil) aminas, tri(cicloalquil) aminas, cicloalquil aminas substituídas, cicloalquil amina dissubstituída, cicloalquil aminas trissubstituídas, cicloalquenil aminas, di(cicloalquenil) aminas, tri(cicloalquenil) aminas,
cicloalquenil aminas substituídas, cicloalquenil amina dissubstituída, cicloalquenil aminas trissubstituídas, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, di-heteroaril aminas, tri-heteroaril aminas, aminas heterocíclicas, di-heterocíclicas aminas, aminas tri- heterocíclicas, di- e tricaminas mistas em que pelo menos dois dos substituintes na amina são diferentes e são selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, heteroaril, heterocíclico e semelhantes. Também estão incluídas aminas onde os dois ou três substituintes, juntamente com o nitrogênio amino, formam um grupo heterocíclico ou heteroaril. Exemplos de aminas adequadas incluem, a título de exemplo apenas, isopropilamina, trimetilamina, —dietilamina, trifiso-propil)amina, —tri(n- propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeina, procaína, hidrabamina, colinay betaína, etilenodiamina, glucosamina, Nalquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, Netilpiperidina e semelhantes. Também deve ser entendido que outros derivados de ácido carboxílico seriam úteis na prática desta divulgação, por exemplo, amidas de ácido carboxílico, incluindo — carboxamidas, alquil inferior carboxamidas, dialquil carboxamidas e semelhantes.
[0086]Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em G. Steffen Paulekuhn, et a/., Journal of Medicinal Chemistry 2007, 50, 6665 e Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl e Camille G. Wermuth Editors, Wiley-VCH, 2002.
[0087]O termo "substituído" significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo designado é substituído por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida. A menos que especificado de outra forma, cada substituinte é selecionado independentemente de outros substituintes. "Opcionalmente substituído" significa que de 0 ao número máximo permitido de substituintes estão presentes. Quando o substituinte é oxo (isto é, = O) então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Quando um grupo oxo substitui uma fração heteroaromática, a molécula resultante pode às vezes adotar formas tautoméricas. Por exemplo, um grupo piridil substituído por oxo na posição 2 ou 4 pode às vezes ser escrito como uma piridina ou hidroxipiridina. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultaaem em compostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Um composto estável ou estrutura estável pretende implicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento de uma mistura de reação e formulação subsequente em um agente terapêutico eficaz. A menos que especificado de outra forma, os substituintes são nomeados na estrutura central. Por exemplo, deve ser entendido que aminoalqui! significa que o ponto de ligação deste substituinte à estrutura do núcleo está na porção alquil e alquilamino significa que o ponto de ligação é uma ligação ao nitrogênio do grupo amino. No entanto, um traço ("=") indica um ponto de ligação para um substituinte. -C1-Caalquil(cicloalquil) está ligado ao ligante de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
[0088]A divulgação inclui compostos deuterados de Fórmula 1I-A e I-B em que qualquer hidrogênio é substituído por um deutério. “Deuterado” significa que um hidrogênio na posição especificada é substituído por deutério. Em qualquer amostra de um composto de Fórmula I-A ou I-B em que uma posição é deuterada, algumas moléculas distintas do composto de Fórmula I-A ou I-B provavelmente terão hidrogênio, em vez de deutério, na posição especificada. No entanto, a percentagem de moléculas do composto de Fórmula 1I-A ou I-B na amostra que têm deutério na posição especificada será muito maior do que ocorreria naturalmente. O deutério na posição deuterada é enriquecido. O termo "enriquecido", conforme usado neste documento, refere-se à porcentagem de deutério versus outras espécies de hidrogênio naquele local. A título de exemplo, se for dito que uma posição no composto de Fórmula I contém 50% de enriquecimento de deutério, isso significa que em vez de hidrogênio na posição especificada, o teor de deutério é de 50%. Para maior clareza, confirma-se que o termo "enriquecido", conforme usado neste documento, não significa porcentagem enriquecida em relação à abundância natural. EM uma modalidade, os compostos deuterados de Fórmula I-A ou I-B terão pelo menos 10% de enriquecimento de deutério em qualquer posição deuterada. Em outras modalidades, haverá pelo menos 50%, pelo menos 90% ou pelo menos 95% de enriquecimento de deutério na posição ou posições deuteradas especificadas. Um "substituinte deuterado" é um substituinte em que pelo menos um hidrogênio é substituído por deutério no percentual de enriquecimento especificado. "Opcionalmente deuterado" significa que a posição pode ser hidrogênio e a quantidade de deutério na posição é apenas o nível de deutério que ocorre naturalmente ou a posição é enriquecida com deutério acima do nível de deutério que ocorre naturalmente.
[0089]Certos compostos da divulgação podem conter um ou mais elementos assimétricos, tais como centros estereogênicos, eixos estereogênicos e semelhantes, por exemplo, átomos de carbono assimétricos, de modo que os compostos podem existir em diferentes formas estereoisoméricas. Estes compostos podem ser, por exemplo, racematos ou formas opticamente ativas. Para compostos com dois ou mais elementos assimétricos, esses compostos podem ser, adicionalmente, misturas de diastereômeros. Para compostos com centros assimétricos, deve ser entendido que todos os isômeros ópticos e misturas dos mesmos estão incluídos. Nessas situações, enantiômeros únicos, ou seja, formas opticamente ativas, podem ser obtidos por síntese assimétrica, síntese a partir de precursores opticamente puros, ou por resolução de racematos. A resolução dos racematos também pode ser realizada, por exemplo, por métodos convencionais, tais como cristalização na presença de um agente de resolução ou cromatografia, usando, por exemplo, uma coluna de HPLC quiral. Além disso, os compostos com ligações duplas carbono-carbono podem ocorrer nas formas Z e E, com todas as formas isoméricas dos compostos sendo incluídas na presente divulgação.
[0090] Quando um composto existe em várias formas tautoméricas, a divulgação não é limitada a qualquer um dos tautômeros específicos, mas inclui todas as formas tautoméricas. Os compostos da divulgação podem existir em formas tautoméricas. Ambas as misturas e tautômeros individuais separados estão incluídos. Por exemplo,
H N Ú NON OH também inclui H :
DESCRIÇÃO QUÍMICA
[0091]A divulgação fornece compostos de Fórmula I-A e IB, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
EA NR SAX & <TTIE xXx “Z Fórmulal-A Y “X zZ Fórmula LB.
[0092]As variáveis, por exemplo, R, R?, R2, X4, X2, X3, Y, Y!, ou Z na Fórmula I-A e I-B podem transportar qualquer uma das definições estabelecidas na seção SUMÁRIO ou podem transportar qualquer um dos valores estabelecidos abaixo.
[0093]A Fórmula I também inclui subfórmulas nas quais as variáveis carregam qualquer uma das seguintes definições. Qualquer uma das definições de variáveis abaixo pode ser combinada, desde que resulte um composto estável.
[0094]Y pode ser N-R.
[0095]Y pode ser O.
[0096]X! e X? podem ser nitrogênio.
[0097]Z pode ser O; e X! e X? podem ser nitrogênio.
[0098]Um de X! e X? pode ser nitrogênio e o outro pode ser carbono.
[0099]Z pode ser O e um de X' e X? pode ser nitrogênio e o outro pode ser carbono.
A variável XP
[0100]X3 pode conter as seguintes definições.
[0101](i) X? é hidrogênio.
[0102](ii) X? é metil, trifluorometil, pentafluoroetil, fenil ou fenil substituído por flúor.
[0103](ii) X? é trifluorometil. As variáveis Re RV
[0104]R e R! podem ter as seguintes definições.
[0105](i) R é hidrogênio.
[0106](ii) Y é NR! e R! é hidrogênio ou Ci-Cealquil não substituído.
[0107](iii) Y é NR! e Rº é Ri é hidrogênio. A variável R
[0108]R? pode carregar as seguintes definições
[0109](i) R2 é -Co-Caalquil(C3-Crcicloalquil), -Co-Caalquil(C7-Caixcicloalquil em ponte), -Co-Caalquil(aril), -Co-Caalquil(heteroaril mono- ou bicíclico), ou —-Co-Caalquil (heterocicloalquil de 4 a 7 membros), cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de R!! e 0 ou 1 substituinte Rº?; em cada Co-Caalguil um ou mais átomos de carbono são opcionalmente substituídos por O, NR, -C(O)-, -C(0)O-, -OC(O), -S(O)n-, -C(O)NR!º-, ou -NRººC(O)- onde n é O, 1, ou 2, e nos quais o Co-Caalquil, C1-Cg alquil, C>-Cgalquenil, ou Cr-Cgalquinil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3.
[0110](ii) R? é Ci-Cgalquil, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, nitro, ciano e oxo.
[0111](iii) R2 é -Co-Caalquil(C7-Cazcicloalquil em ponte) ou -Co-Caalquil(aril), cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de R!! e O ou 1 substituinte R!2; em Co-Caalquil um ou mais átomos de carbono é opcionalmente substituído por O, NR!%, -C(O)-, -C(0)O-, - OC(O), -S(O)n-, -C(O)NR!º-, ou -NRXºC(O)- onde n é O, 1 ou 2, e em que o Co-Caalquil é opcionalmente substituído por R3.
[0112](iv) R? é -Co-Caalquil(C7-Cixcicloalquil em ponte) ou -Co-Caalquil(aril), cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de R!! e O ou 1 substituinte R!2; em Co-Caalquil um ou mais átomos de carbono é opcionalmente substituído por O, NR!º, -C(0)-, -C(0)O-, - OC(O), -S(O)n-, -C(O)NR!º-, ou -NR$ºC(O)- onde n é 0, 1 ou 2, e em que o Co-Caalquil é opcionalmente substituído por R'3.
[0113](v) R? é Co-Cralquil (C;-Cixcicloalquil em ponte), que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de R!.
[0114](vi) R? é adamantan-1-il ou -CH(adamantan-1-il), cada um dos quais é não substituído ou substituído por halogênio, hidroxil, amino, nitro, ciano, Ci-Caalquil, C1- Caalcóxi, -Co-Cralquil(mono- ou di-C1-Caalquilamino), Ci-Cahaloalquil, e Ci-Cahaloalcóxi.
[0115](vii) R? é -Co-Caalquil(fenil), naftil, ou fluorenil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de RU e O ou 1 substituinte R!2; em Co-Caalquil um ou mais átomos de carbono é opcionalmente substituído por O, NR, -C(O0)-, -C(0)O-, -OC(O), -S(O)N-, -C(O)NR-, ou -NR$ºC(O)- onde n é O, 1 ou 2, e em que o Co-Caalquil é opcionalmente substituído por RB.
[0116](vii) R2 é fenil, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de R!.
[0117](ix) R? é fenil, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, nitro, ciano, oxo, halossulfanil, e Ci-Cgalquil, Cx-Cgalquenil, e Cx-Cgalquinil, em que em cada C;-Cgalquil, Co- Cgalquenil, e Cx-Cgalquinil, na definição de RU! um ou mais átomos de carbono são opcionalmente substituídos por O, NR, -C(0)O-, -OC(O), ou -S(O)n-, onde n é O, 1 ou 2, e em que cada Ci-Cgalquil, Cx-Cgalquenil, ou Cr-Cgalquinil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R'3,
[0118](x) R? é -Co-Caalquil(fenil), cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de R*! e 0 ou 1 substituinte
Rt?; em Co-Caalquil um ou mais átomos de carbono é opcionalmente substituído por O, NR, -C(O)-, -C(0)O-, -OC(O), -S(O)n-, -C(O)NRHº-, ou -NR!ºC(O)- onde n é 0, 1 ou 2, e em que o Co-Caalquil é opcionalmente substituído por R'3; Rº? é selecionado de -Co-Caalquil(C3-Crcicloalquil), -O-Co-Caalquil(C3a-Crcicloalquil), -Co-Caalquil(fenil), -O-Co-Caalquil(fenil), -Co-Caalquil (heteroaril de 5 a 6 membros), -O- Co-Caalquil (heteroaril de 5 a 6 membros), cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, nitro, ciano, -CHO, -COOH, oxo, Ci-Cahaloalquil, Ci-Cahaloalcóxi, Ci-Cealquil, C1- Cçealcóxi, Ci-Cealquiléster, -Co-Caalquil(mono- ou di-Ci-Cealquilamino), Car-Csalcanoil, Ca- Csalquenil, e Ca-Csalquinil.
[0119](xi) R? é naftil, ou R? é fenil, que é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, Ci-Cealquil, Ci-Cesalcóxi, Ci-Cahaloalquil, e Ci- Cahaloalcóxi, ou R? é fenil, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, Ci-Csalquil, Ci-Cealcóxi, Ci- Cohaloalquil, e Ci-Cahaloalcoxi, e que é substituído por um substituinte fenil, cujo substituinte fenil é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, Ci-Cesalquil, Ci-Cealcóxi, Ci- Cohaloalquil, e Ci-Cahaloalcóxi.
A Variável Rº
[0120]R3 pode ter qualquer uma das seguintes definições.
[0121](i) Rô é hidrogênio.
[0122](ii) R$ é Ci-Cgalquil, Cx-Cgalquenil, ou Ca-Cgalquinil, No Ci-Cgalquil, Car-Cgalquenil, ou Cr-Cgalquinil um ou mais átomos de carbono é opcionalmente substituído por O, NR!º, C(0)O-, -OC(O), ou -S(O)n-, onde n é 0, 1 ou 2, e em que o C1-Cg alquil, Cx-Cgalquenil, ou Ca-Cgalquinil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R?.
[0123](iii) R$ é Ci-Csalquil opcionalmente substituído por hidroxil, halogênio, trifluorometil ou trifluorometoxi.
[0124](iv) Rê é -Co-Caalquil(Ca-Crcicloalquil) ou -Co-Caalquil(aril), que é opcionalmente — substituído por um ou mais substituintes R! escolhidos independentemente.
[0125]Em uma modalidade, a divulgação inclui compostos e sais dos mesmos de Fórmula 1-A e I-B nos quais as variáveis carregam as seguintes definições.
[0126]Y'! é NR! e Ri é hidrogênio ou metil; e R? é naftil, ou R? é fenil, que é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, Ci-Cealquil, Ci-Cealcóxi, Ci-Cahaloalquil, e Cr Cahaloalcóxi, ou Rº é fenili, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, Ci-Cesalquil, Ci-Cealcóxi, Ci- Cohaloalquil, e Ci-Cahaloalcoxi, e que é substituído por um substituinte fenil, cujo substituinte fenil é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, Ci-Cesalquil, Ci-Cealcóxi, Ci- Cahaloalquil, e Ci-Cahaloalcóxi.
[0127]Em outra modalidade, a divulgação inclui um composto de Fórmula I-A ou 1-B, em que as variáveis carregam as seguintes definições.
[0128]X'! e X? são, ambos, N; >? é hidrogênio, metil, trifluorometil, pentafluoroetil ou 3-fluorofenil; YéNRI' eR' é hidrogênio ou metil; Zéo; R é hidrogênio ou metil; Rº é hidrogênio ou C1-Caalquil; R? é naftil, ou
R? é fenil, que é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, Ci-Cealquil, Ci-Cesalcóxi, Ci-Cahaloalquil, e Ci- Cahaloalcóxi, ou R? é fenil, que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, Ci-Csalquil, Ci-Cealcóxi, Ci- Cohaloalquil, e Ci-Cahaloalcoxi, e que é substituído por um substituinte fenil, cujo substituinte fenil é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, Ci-Cesalquil, Ci-Cealcóxi, Cr- Cohaloalquil, e Ci-Cahaloalcóxi; e Rô é H ou Ci-Csalquil opcionalmente substituído por hidroxil ou trifluorometil.
[0129]Os processos para a preparação de compostos de uma fórmula da divulgação, como um genérico da divulgação, ou para a preparação de intermediários úteis para a preparação de compostos da Fórmula 1I-A ou I-B ou outras fórmulas da divulgação, são fornecidos como modalidades adicionais. Os intermediários úteis para a preparação de compostos de Fórmula I-A ou I-B ou outras fórmulas também são fornecidos como outras modalidades da divulgação.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0130]A divulgação inclui uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal do mesmo da divulgação, juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0131]Esta divulgação fornece composições farmacêuticas compreendendo compostos da Fórmula I-A ou I-B. A composição farmacêutica pode compreender um ou mais compostos da divulgação e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um transportador farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, os compostos são administrados como uma composição farmacêutica.
[0132]A via de administração pode variar dependendo do tipo de composto a ser administrado. Em um aspecto, os compostos são administrados por vias tais como oral, tópica, retal, intramuscular, intramucosa, intranasal, inalação, oftálmica e intravenosa.
[0133]A presente divulgação fornece ainda a administração de um composto de Fórmula 1I-A ou I-B como uma formulação de liberação imediata ou como uma formulação de liberação controlada.
[0134]A dosagem do(s) composto(s) ativo(s) a ser(em) administrado(s) dependerá da condição a ser tratada, do composto particular e de outros fatores clínicos, como idade, sexo, peso e saúde do sujeito a ser tratado, a via de administração do(s) composto(s), e o tipo de composição a ser administrada (comprimido, cápsula de gel, cápsula, solução, suspensão, inalador, aerossol, elixir, pastilha, injeção, adesivo, pomada, creme, etc.). Deve ser entendido que a presente divulgação tem aplicação para uso humano e veterinário.
[0135]Os processos para a preparação de compostos de qualquer uma das fórmulas da divulgação ou para a preparação de intermediários úteis para a preparação de compostos de qualquer uma das fórmulas da divulgação são fornecidos como modalidades adicionais. Os intermediários úteis para a preparação de compostos de Fórmula 1I-A e I-B também são fornecidos como outras modalidades da divulgação.
[0136]Os processos para a preparação de compostos de qualquer uma das fórmulas da divulgação são fornecidos como outras modalidades da divulgação e são ilustrados pelos seguintes procedimentos em que os significados dos radicais genéricos são como dados acima, a menos que qualificado de outra forma.
[0137] Em uma modalidade, os compostos da divulgação podem ser administrados sistemicamente, por exemplo, oralmente, em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável, como um diluente inerte ou um transportador comestível assimilável. Eles podem ser encerrados em cápsulas de gelatina dura ou mole, podem ser comprimidos em comprimidos ou podem ser incorporados diretamente aos alimentos da dieta do paciente. Para a administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser combinado com um ou mais excipientes e usado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas e semelhantes. Essas composições e preparações devem conter pelo menos 0,1% do composto ativo. A percentagem das composições e preparações pode, obviamente, variar e pode estar convenientemente entre cerca de 2 a cerca de 60% do peso de uma dada forma de dosagem unitária. A quantidade de composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que se obtenha um nível de dosagem eficaz.
[0138] Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas e semelhantes também podem conter o seguinte: aglutinantes, tais como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes como fosfato dicálcico; um agente desintegrante, como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e semelhantes; um lubrificante como o estearato de magnésio; e pode se adicionar um agente edulcorante como sacarose, frutose, lactose ou aspartame ou um agente aromatizante como hortelá-pimenta, óleo de gaultéria ou aroma de cereja. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, pode conter, além dos materiais do tipo acima, um transportador líquido, como um óleo vegetal ou um polietileno glicol. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou de outro modo modificar a forma física da forma de dosagem unitária sólida. Por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com gelatina, cera, goma-laca ou açúcar e semelhantes. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sacarose ou frutose como um agente edulcorante, metil e propilparabenos como conservantes, um corante e aromatizante como cereja ou laranja. Obviamente, qualquer material usado na preparação de qualquer forma de dosagem unitária deve ser farmaceuticamente aceitável e substancialmente não tóxico nas quantidades empregadas. Além disso, o composto ativo pode ser incorporado em preparações e dispositivos de liberação sustentada.
[0139]O composto ativo também pode ser administrado por via intravenosa ou intraperitoneal por infusão ou injeção. Soluções do composto ativo ou seus sais podem ser preparadas em água, opcionalmente misturadas com um tensoativo não tóxico. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis, triacetina e misturas dos mesmos e em óleos. Sob condições comuns de armazenamento e uso, essas preparações contém um conservante para evitar o crescimento de micro-organismos.
[0140]As formas de dosagem farmacêutica adequadas para injeção ou infusão podem incluir soluções ou dispersões aquosas estéreis ou pós estéreis compreendendo o ingrediente ativo que são adaptados para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis ou infusíveis estéreis, opcionalmente encapsuladas em lipossomas. Em todos os casos, a forma de dosagem final deve ser estéril, fluida e estável nas condições de fabricação e armazenamento. O transportador ou veículo líquido pode ser um solvente ou meio de dispersão líquido compreendendo, por exemplo, água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, polietileno glicóis líquidos e semelhantes), óleos vegetais, ésteres de gliceril não tóxicos, e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pela formação de lipossomas, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões ou pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser feita por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e semelhantes. Em muitos casos, será preferencial incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, tampões, ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser provocada pelo uso nas composições de agentes que atrasam a absorção, por exemplo, o monoestearato de alumínio e a gelatina.
[0141 ]Soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando o composto ativo na quantidade necessária no solvente apropriado com vários dos outros ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido por esterilização por filtro. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação preferidos são a secagem a vácuo e as técnicas de liofilização, que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado presente nas soluções previamente esterilizadas por filtração.
[0142]Para administração tópica, os presentes compostos podem ser aplicados na forma pura, isto é, quando são líquidos. No entanto, será geralmente desejável administrá-los à pele como composições ou formulações, em combinação com um transportador dermatologicamente aceitável, que pode ser um sólido ou um líquido.
[0143]Os transportadores sólidos úteis incluem sólidos finamente divididos, tais como talco, argila, celulose microcristalina, sílica, alumina e semelhantes. Os transportadores líquidos úteis incluem água, álcoois ou glicóis ou misturas de água- álcool/glicol, em que os presentes compostos podem ser dissolvidos ou dispersos em níveis eficazes, opcionalmente com o auxílio de tensoativos não tóxicos. Adjuvantes como fragrâncias e agentes antimicrobianos adicionais podem ser adicionados para otimizar as propriedades para um determinado uso. As composições líquidas resultantes podem ser aplicadas a partir de almofadas absorventes, utilizadas para impregnar ligaduras e outros pensos, ou pulverizadas sobre a área afetada utilizando pulverizadores do tipo bomba ou aerossol. Espessantes, tais como polímeros sintéticos, ácidos graxos, sais de ácidos graxos e ésteres, álcoois graxos, celuloses modificadas ou materiais minerais modificados também podem ser empregados com transportadores líquidos para formar pastas para espalhar, géis, pomadas, sabões e semelhantes, para aplicação direta na pele do usuário.
[0144] Exemplos de composições dermatológicas úteis que podem ser utilizadas para administrar os compostos de Fórmula I-A e I-B à pele são conhecidos na técnica; por exemplo, ver Jacquet et al. (Pat. U.S. 4.608.392), Geria (Pat. U.S. 4.992.478), Smith et al. (Pat. U.S. 4.559.157) e Wortzman (Pat. U.S. 4.820.508). As dosagens úteis dos compostos da divulgação podem ser determinadas comparando sua atividade in vitro e atividade in vivo em modelos animais. Os métodos para a extrapolação de dosagens eficazes em camundongos e outros animais para humanos são conhecidos na técnica; por exemplo, ver Pat. U.S. 4.938.949,
[0145] Geralmente, a concentração do(s) composto(s) da divulgação em uma composição líquida, como uma loção, será de cerca de 0,1-25% em peso, de preferência de cerca de 0,5-10% em peso. A concentração em uma composição semissólida ou sólida, como um gel ou um pó, será de cerca de 0,1-5% em peso, de preferência cerca de 0,5- 2,5% em peso. A quantidade do composto, ou um sal ativo ou derivado do mesmo, necessária para uso no tratamento irá variar não apenas com o sal particular selecionado, mas também com a via de administração, a natureza da condição a ser tratada e a idade e condição do paciente e, em última análise, ficará a critério do médico ou clínico assistente.
[0146]Por exemplo, em uma modalidade relacionada à administração oral a humanos, uma dosagem entre aproximadamente 0,1 e 300 mg/kg/dia, ou entre aproximadamente 0,5 e 50 mg/Kkg/dia, ou entre aproximadamente 1 e 10 mg/kg/dia , geralmente é suficiente, mas irá variar dependendo de coisas como o distúrbio sendo tratado, a duração do tratamento, a idade, sexo, peso e/ou saúde do sujeito, etc. Em um aspecto, uma dose unitária é usada. Em um aspecto, a dose unitária é fornecida em uma seringa. As combinações de drogas podem ser administradas em formulações que contêm todos os medicamentos em uso, ou os medicamentos podem ser administrados separadamente. Em alguns casos, prevê-se que doses/tempos de administração múltiplos serão necessários ou úteis. Além disso, para alguns regimes de tratamento, pelo menos dois compostos serão usados. Em um aspecto, pelo menos três compostos serão administrados. A presente divulgação prevê ainda a variação da duração do tratamento.
[0147] Em geral, no entanto, uma dose adequada estará na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg, por exemplo, de cerca de 10 a cerca de 75 mg/kg de peso corporal por dia, tal como 3 a cerca de 50 mg por quilograma de peso corporal do receptor por dia, preferencialmente na faixa de 6 a 90 mg/kg/dia, mais preferencialmente na faixa de a 60 mg/kg/dia.
[0148]O composto é convenientemente administrado na forma de dosagem unitária; por exemplo, contendo 5 a 1000 mg, convenientemente 10 a 750 mg, mais convenientemente, 50 a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
[0149] Idealmente, quando o ingrediente ativo precisa entrar na circulação e ser distribuído via sangue, o ingrediente ativo, em uma modalidade, deve ser administrado para atingir o pico de concentração plasmática do composto ativo de cerca de 0,5 a cerca de 75 UM, de preferência, cerca de 1 a 50 UM, mais preferencialmente, cerca de 2 a cerca de 30 UM. Isto pode ser obtido, por exemplo, pela injeção intravenosa de uma solução de 0,05 a 5% do ingrediente ativo, opcionalmente em solução salina, ou administrada por via oral como um bolus contendo cerca de 1-100 mg do ingrediente ativo. Os níveis sanguíneos desejáveis podem ser mantidos por infusão contínua para fornecer cerca de 0,01-5,0 mg/kg/hr ou por infusões intermitentes contendo cerca de 0,4-15 mg/kg do(s) ingrediente(s) ativo(s).
[0150]A dose desejada pode ser convenientemente apresentada em uma dose única ou em doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. A própria subdose pode ser ainda dividida, por exemplo, em várias administrações distintas com espaçamento leve; tais como múltiplas inalações de um insuflador ou pela aplicação de uma pluralidade de gotas no olho.
[0151]As composições farmacêuticas da divulgação podem compreender ainda aditivos terapêuticos adicionais, sozinhos ou em combinação (por exemplo, 2, 3 ou 4 aditivos adicionais). Exemplos de aditivos adicionais incluem, mas não estão limitados a: (a) antimicrobianos, (b) esteróides (por exemplo, hidrocortisona, triancinolona); (c) medicamentos para a dor (por exemplo, aspirina, um NSAID e um anestésico local); (d) agentes anti-inflamatórios; e (e) combinações dos mesmos. Proteínas de matriz não sintéticas, como colágeno, glicosaminoglicanos e ácido hialurônico, que são digeridos enzimaticamente no corpo, são úteis para distribuição (ver Pat. U.S. 4.394.320;
4.472.840; 5,366,509; 5.606.019; 5.645.591; e 5.683.459) e são adequados para uso com a presente divulgação. Outros meios e dispositivos implantáveis podem ser usados para a distribuição dos compostos da divulgação in vivo. Estes incluem, mas não estão limitados a, esponjas, como as da Integra, géis de fibrina, andaimes formados a partir de microesferas sinterizadas de copolímeros de ácido glicólico polilático (PLAGA) e nanofibras formadas de colágeno nativo, bem como outras proteínas. Os compostos da presente divulgação podem ser ainda combinados com fatores de crescimento, fatores nutricionais, produtos farmacêuticos, compostos contendo cálcio, agentes anti- inflamatórios, agentes antimicrobianos ou qualquer outra substância capaz de acelerar ou facilitar o crescimento, estabilidade e remodelação de osso ou tecido.
[0152]As composições desta divulgação também podem ser combinadas com enchimentos ou partículas inorgânicas. Por exemplo, para uso em enxertos implantáveis, os enchimentos ou partículas inorgânicas podem ser selecionados de hidroxiapatita, fosfato de tri-cálcio, vidro cerâmico, fosfato de cálcio amorfo, partículas ou pós de cerâmica porosa, malha de titânio ou liga de titânio ou titânio particulado ou liga de titânio.
[0153] Exemplos de outros agentes antimicrobianos que podem ser usados na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, isoniazida, etambutol, pirazinamida, estreptomicina, clofazimina, rifabutina, fluoroquinolonas, ofloxacina, esparfloxacina, rifampicina, azitromicina, claritromicina, eritromicina, claritromicina, dapsitromicina, cikprofloxacina, doxiciclina, ampicilina, anfotericina B, cetoconazol, fluconazol, pirimetamina, sulfadiazina, clindamicina, lincomicinay pentamidina, atovaquona, paromomicina, diclarazaril, aciclovir, trifluorouridina, foscarnet, penicilina, gentamicina, ganciclovir, iatroconazol, miconazol, Zn-piritiona, e sais de prata, tais como cloreto, brometo, iodeto e periodato.
[0154]EmM uma modalidade, os compostos da divulgação podem ser primeiro encapsulados em microcápsulas, microesferas, micropartículas, microfibras, fibras de reforço e semelhantes para facilitar a mistura e alcançar liberação controlada, estendida, retardada e/ou sustentada e outros agentes ou drogas combinados. Encapsular o agente biologicamente ativo também pode proteger o agente contra a degradação durante a formação do composto da divulgação.
[0155]Em outra modalidade da divulgação, o composto é liberado de forma controlável em um sujeito quando à composição da divulgação é implantada em um sujeito, devido à biorreabsorção baseada na escala de tempo resultante da remodelação celular. Em um aspecto, a composição pode ser usada para substituir uma área de descontinuidade no tecido. A área de descontinuidade pode ser o resultado de trauma, uma doença, distúrbio ou condição, cirurgia, lesão, etc.
[0156] Como utilizado neste documento, um "material de instrução" inclui uma publicação, uma gravação, um diagrama ou qualquer outro meio de expressão que pode ser usado para comunicar a utilidade da composição da divulgação para seu uso designado. O material de instrução do kit da divulgação pode, por exemplo, ser afixado a um recipiente que contém a composição ou ser despachado junto com um recipiente que contém a composição. Alternativamente, o material de instrução pode ser enviado separadamente do recipiente com a intenção de que o material de instrução e a composição sejam usados cooperativamente pelo destinatário.
[0157]O método da divulgação inclui um kit compreendendo um composto identificado na divulgação e um material de instrução que descreve a administração do composto ou uma composição compreendendo o composto a um sujeito. Isto deve ser interpretado como incluindo outras modalidades de kits que são conhecidos pelos versados na técnica, como um kit compreendendo um solvente (de preferência estéril) adequado para dissolver ou suspender a composição da divulgação antes de administrar o composto a um sujeito. De preferência, o sujeito é humano.
[0158]De acordo com a presente divulgação, conforme descrito acima ou conforme discutido nos Exemplos abaixo, podem ser empregadas técnicas convencionais de química, celular, histoquímica, bioquímica, biologia molecular, microbiologia e in vivo que são conhecidas pelos versados na técnica. Tais técnicas são explicadas por completo na literatura.
[0159]Sem descrição adicional, acredita-se que um versado na técnica pode, usando a descrição anterior e os seguintes exemplos ilustrativos, fazer e utilizar os compostos da presente divulgação.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
[0160]As mitocôndrias regulam o metabolismo celular e desempenham um papel importante na patogênese de algumas das doenças humanas mais prevalentes, incluindo obesidade, câncer, diabetes, neurodegeneração e doenças cardíacas. Os compostos da divulgação, incluindo, são úteis para tratar e prevenir essas doenças e distúrbios e outros aqui descritos, bem como outros onde um desacoplador mitocondrial é útil.
[0161]Muitas drogas antidiabéticas, como os sensibilizadores à insulina, promovem a eliminação da glicose do sangue ao "empurrar" a glicose para os tecidos com excesso de nutrientes; no entanto, em contraste com essa abordagem, nossa estratégia visa reduzir os estoques de nutrientes celulares para que os tecidos "puxem" a glicose da circulação. O presente método é modelado após exercícios e intervenções de restrição calórica que também reduzem os estoques de nutrientes celulares para melhorar a glicemia e a sensibilidade à insulina. A prova de princípio é validada em humanos tratados com o desacoplador mitocondrial 2,4-dinitrofenol (DNP). O DNP diminui a adiposidade e melhora o metabolismo em humanos; no entanto, ele também tem uma janela terapêutica muito estreita e foi removido da aprovação do FDA em 1938. Outras drogas antidiabéticas, incluindo agonistas do hormônio tireoidiano e inibidores da 11-B hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1, têm efeitos fora do alvo de aumento do gasto de energia que podem mediar alguns dos efeitos protetores desses compostos. No entanto, não há drogas que tenham sido especificamente direcionadas para o aumento do gasto de energia.
[0162]Em uma modalidade, um composto da divulgação é útil para o tratamento de doenças, distúrbios e condições que estão associadas a defeitos na função mitocondrial ou que podem ser tratados com drogas ou agentes que atuam como agentes de desacoplamento. Os métodos podem compreender administrar a um sujeito em necessidade de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de composto de Fórmula I-A ou I-B, ou um sal do mesmo como um primeiro agente terapêutico, juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, com pelo menos um agente terapêutico adicional.
[0163]EM uma modalidade, a presente divulgação fornece composições e métodos para aumentar o consumo de oxigênio, diminuir espécies de oxigênio reativas celulares, despolarizar uma membrana interna mitocondrial e aumentar a taxa de consumo de oxigênio sem doar elétrons para a cadeia de transporte de elétrons usando um desacoplador mitocondrial, o referido método compreendendo contatar uma célula ou mitocôndria com uma composição compreendendo pelo menos um composto da divulgação e, opcionalmente, um agente terapêutico adicional.
[0164]Por exemplo, é divulgado aqui que os agentes de desacoplamento mitocondrial desta divulgação previnem e revertem aumentos de massa de gordura corporal em camundongos alimentados com uma dieta ocidental rica em gordura e açúcar. Além da gordura corporal, os agentes desacopladores mitocondriais diminuem os níveis de insulina, o que é importante porque corrige a hiperinsulinemia, melhora a tolerância à glicose e protege contra a tolerância à glicose induzida pela dieta. Também é divulgado aqui que a administração de agentes desacopladores mitocondriais reverte a resistência à insulina, incluindo resistência à insulina induzida por dieta, e restaura o Índice de sensibilidade à insulina. Portanto, os compostos da divulgação são úteis para prevenir e tratar diabetes. Também é divulgado que os compostos da divulgação diminuem a gordura do fígado, proporcionando assim um tratamento para a doença do fígado gorduroso. É divulgado aqui que um composto da divulgação pode prevenir o ganho de peso sem alterar a ingestão de alimentos e pode prevenir o acúmulo de gordura induzida por di-t. Os compostos da divulgação também são úteis para reverter o ganho de peso ou gordura induzido pela dieta e podem reverter o ganho de gordura induzido pela dieta e fígado gorduroso.
[0165]As espécies reativas de oxigênio geradas durante a respiração contribuem para danos biológicos ao longo do tempo, causando mutações e outras mudanças biológicas que levam ao câncer, envelhecimento e diminuição da expectativa de vida. O desacoplamento mitocondrial diminui a produção de espécies reativas de oxigênio, reduzindo potencialmente o risco de câncer, diminuindo os efeitos do envelhecimento e aumentando a expectativa de vida. Os desacopladores mitocondriais revertem ou interferem em muitos aspectos do metabolismo do câncer e, portanto, são eficazes em uma ampla faixa de tipos de câncer. Por exemplo, desacopladores mitocondriais são eficazes no tratamento de cânceres com expressão ou atividade de p53 prejudicada (https://www.nature.com/articles/s41467-018-05805-1) such as certain breast and ovarian cancers, Ras mutant cancers (https://www.cell.com/molecular-cell/pdf/S1097- 2765(15)00004-0.pdf) e / ou cânceres mutantes de beta-catenina (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28107588). Os desacopladores mitocondriais demonstraram tratar o carcinoma adrenocortical (http://clincancerres.aacrjournals.org/content/clincanres/early/2016/02/12/1078-
0432.CCR-15-2256.full.pdf) melanoma (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5833689/), câncer de cólon primário (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6056247/) e metástase ára órgãos distantes incluindo fígado (https://www.nature.com/articles/s41419-017-0092-6).
[0166]Um composto da divulgação pode exibir pelo menos uma das seguintes propriedades ou atividades: agonista do gasto de energia, desacoplador mitocondrial, antioxidante, aumenta o consumo de oxigênio, despolariza a membrana interna mitocondrial, estimula a respiração em mitocôndrias isoladas, aumenta ou estimula o consumo de oxigênio sem doar elétrons à cadeia de transporte de elétrons, falta atividade de protonóforo na membrana plasmática, diminui o estresse oxidativo mitocondrial induzido por reperfusão, diminui as espécies reativas de oxigênio celular, melhora a tolerância à glicose, fornece proteção contra alto teor de gordura induz tolerância à glicose, ativa AMPK sem esgotamento de ATP, previne, reverte ou trata a resistência à insulina, previne, reverte ou trata a hiperinsulinemia, previne, reverte ou trata a hiperlipidemia, melhora o perfil lipídico do sangue, melhora a magreza, melhora a sensibilidade à insulina, protege contra lesão de reperfusão isquêmica e é menos tóxico do que outros inibidores mitocondriais. Em uma modalidade, um composto da divulgação tem duas ou mais dessas propriedades. Em uma modalidade, um composto da divulgação tem três ou mais dessas propriedades. Em uma modalidade, um composto da divulgação tem quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze ou mais dessas propriedades.
Em uma modalidade, um composto da divulgação tem um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez dessas propriedades,
[0167]Os compostos da divulgação podem ser administrados a um sujeito em vários momentos, dosagens e mais de uma vez, dependendo, por exemplo, da idade, sexo, saúde e peso do sujeito, bem como da doença, distúrbio, ou condição a ser tratada ou evitada. Em um aspecto, um composto é administrado em uma dosagem que varia de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 500 mg/kg de peso corporal. Em outro aspecto, o composto é administrado em uma dosagem que varia de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal ou cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 25 mg/kg de peso corporal. Em ainda outro aspecto, o composto é administrado em uma dosagem que varia de cerca de 1,0 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal. Em um aspecto, cerca de 3,0 mg/kg são administrados. Em outro aspecto, cerca de 5,0 mg/kg são administrados. Em um aspecto, a dose é selecionada de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24,25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 38 , 39, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64 , 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72,73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 , 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 300, 400 e 500 mg/kg de peso corporal, bem como todas as frações, decimais e inteiros na faixa de números listados. Em outro aspecto, o composto é administrado como uma dose unitária que varia de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg/dose unitária.
[0168]Em um aspecto, um composto é administrado a um sujeito mais de uma vez. Em um aspecto, o composto é um desacoplador de protonóforo mitocondrial sem atividade de protonóforo na membrana plasmática.
[0169]EmM um aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento ou prevenção de uma condição responsiva ao desacoplamento mitocondrial, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula 1I-A ou 1-B I ou sal a um paciente em necessidade de tal tratamento.
[0170]Em um aspecto, a doença, distúrbio ou condição associada a um defeito na função da mitocôndria é selecionada do grupo que consiste em obesidade, lesão de reperfusão de isquemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, glicemia, tolerância à glicose, sensibilidade à insulina, adiposidade, resistência à insulina, obesidade, diabetes, câncer, neurodegeneração, doença cardíaca, doença renal, insuficiência cardíaca, doença de Parkinson, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, envelhecimento e distúrbios que podem se beneficiar do aumento do gasto de energia. Em um aspecto, o composto é um desacoplador mitocondrial.
[0171]Em um aspecto, a condição responsiva ao desacoplamento mitocondrial é obesidade, diabetes tipo II, doença hepática gordurosa, resistência à insulina, câncer, esclerose múltipla, doença de Huntington, demência de Alzheimer, doença de Parkinson, lesão de reperfusão de isquemia, insuficiência cardíaca, doença hepática gordurosa não alcoólica (NALFD) ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[0172]A divulgação também inclui um método para aumentar a expectativa de vida, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula 1, ou sal do mesmo, a um animal humano ou não humano. O aumento da expectativa de vida pode ocorrer por meio do retardamento do envelhecimento, retardando o início da doença relacionada à idade, ou mudanças relacionadas à idade, incluindo doenças neurodegenerativas, um declínio cognitivo relacionado à idade ou uma diminuição relacionada à idade nas respostas do motorneurônio. A divulgação inclui um método para aumentar a expectativa de vida, retardando o início de doenças associadas ao envelhecimento, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula 1, ou sal do mesmo, a um animal humano ou não humano.
[0173]A divulgação inclui um método para regular a homeostase da glicose ou ação da insulihva em um paciente, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal de qualquer um da Fórmula 1-A ou I-B ao paciente.
[0174]A divulgação inclui um método de tratamento de hiperlipidemia, glicemia, tolerância à glicose, sensibilidade à insulina, adiposidade, resistência à insulina, obesidade ou diabetes em um paciente, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I-A ou I-B ao paciente.
[0175]Um versado na técnica apreciará que nem todas as configurações precisam ser eficazes ou tão eficazes quanto outros compostos do gênero com base nos ensinamentos aqui divulgados.
[0176] A divulgação é agora descrita com referência aos seguintes Exemplos e Modalidades. Sem descrição adicional, acredita-se que um versado na técnica pode, usando a descrição anterior e os seguintes exemplos ilustrativos, fazer e utilizar a presente divulgação e praticar os métodos reivindicados. Os seguintes exemplos de trabalho, portanto, são fornecidos com o propósito de ilustração apenas e apontam especificamente as modalidades preferidas da presente divulgação e não devem ser interpretados como limitando de qualquer forma o restante da divulgação. Portanto, os exemplos devem ser interpretados de modo a abranger todas e quaisquer variações que se tornem evidentes como resultado do ensino aqui fornecido.
EXEMPLOS MÉTODOS GERAIS
[0177]Os seguintes materiais de partida e procedimentos gerais são usados nos exemplos sintéticos que se seguem.
[0178]Em todos os exemplos sintéticos, a temperatura ambiente (rt) é de cerca de 21ºC.
[0179]Referência do solvente de NMR: (CD3).CO (2,05/29,84 ppm); (CD3)-SO (2,50/39,52 ppm).
[0180] Abreviações de NMR: aq. = aquoso, app = aparente, br = amplo, s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, p = penteto. * significa rotâmeros. SÉRIE IMIDAZOL-PIRAZINA PROCEDIMENTO GERAL A. PARA PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 5-METOXI
Ns Ns N RNs N LA O" A, Res [X, (> ' |
[0181]Em um frasco de seis dracmas, a oxadiazol-pirazina desejada 1 (0,2 mmol), ferro (1 mmol), triflato de itérbio (III) (0,02 mmol) foram dissolvidos em ácido acético glacial (0,45 mL) e o éster fluorado desejado (trifluoroacetato de etil ou pentafluoropropionato de metil) (2 mL); a mistura foi agitada vigorosamente a 95 ºC por 4 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, 5 mL de HO e 5 mL de EtOAc foram adicionados à mistura de reação e ela foi filtrada através de almofada de Celite. À camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa de NaHCO;3 saturada, secas sobre Na7zSOs, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-20% de EtOAc/hexanos) para produzir a 5-metoxi-2-trifluorometil-N-fenil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-amina desejada como um sólido amarelo claro. PROCEDIMENTO GERAL 2B. PARA PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 5-HIDRÓXI-SUBSTITUÍDOS NaN Hon IOGA e GS
NONO NONO OH 2 | HaG H H3G H
NAN N NAN N Rex L XT TO —2B, ROX XT Í Dr
NONO NON OH CH3
[0182]Num tubo vedado, a desejada imidazol-pirazina substituída por metoxi (0,05 mmol) e iodeto de sódio (0,15 mmol) foram dissolvidos em ácido acético glacial (0,2 mL) e solução de ácido bromídrico a 48% (1 mL); a mistura foi agitada vigorosamente a 90 ºC durante 2 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa NaHCO; saturada e extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa de NaHCO; saturada, secas sobre NazSOa,, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (10%-30% de EtOAc/hexanos) para produzir a 5-hidróxi-2-trifluorometil-N-fenil-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-6-amina desejada como um sólido amarelo. PROCEDIMENTO GERAL 2C. PARA PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS N-MeTIL N Ns N kh N N F$CA X LT Dr 2 ROX Íí L Ter NON ç — NOSNÊ o
[0183]Em um frasco de uma dracma, a imidazol-pirazina necessária ( 1 equiv.) foi dissolvida em 2 mL de diclorometano, seguido pela adição de iodeto de metil (20 equiv.) e trimetilamina (1,5 equiv.), gota a gota. A mistura resultante foi agitada no escuro à temperatura ambiente. Após 16 horas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0% -20% de EtOAc / hexanos) para produzir a 5-metoxi-1-metil-N-fenil-2- (trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6- amina desejada como um sólido amarelo. PROCEDIMENTO GERAL 2D. PREPARAÇÃO DE UM 5-METOXI-2-SUBSTITUÍDO-N-FENIL-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-6-AMINA
H H EX 2, <TX (Es NON o NONO 1
[0184] Em um frasco de seis dracmas, a oxadiazol-pirazina 1 desejada (1 mmol), ferro (10 mmol) e triflato de itérbio (III) (0,1 mmol) foram dissolvidos em ácido acético glacial (5,0 mL), seguido pela adição de ortoéster desejado (10 mmol). A mistura foi agitada vigorosamente durante 3 horas a 95 ºC. Após resfriamento até a temperatura ambiente, 20 mL de H2O e 20 mL de EtOAc foram adicionados à mistura de reação e ela foi filtrada através de uma almofada de celite. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa de NaHCO;3 saturada, secas sobre Na2SOa,, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir 5-metoxi-2-substituído-N-fenil-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-6-amina como um sólido amarelo claro.
[0185]O Esquema 1, abaixo, mostra a relação entre os Procedimentos Gerais 2A, 2B, 2C e 2D.
H H H Nao NQ N 2A NeNs H 2B NNQN = > TDR | Te Rex | TR E 4X, ATX | 2c À H 26 tos, NINQÇN NA Ns F.C 2 R Fe ll TO ? IX, o,
T
H H H Ne NaN 2D NANQN PIA Gr <LX (3 Es SP
[0186]Os Exemplos 1-60, que se seguem, revelam compostos de Fórmula I-A e I- B. Alguns compostos do Exemplo 1-60 são feitos usando materiais de partida que não estão disponíveis comercialmente. Os procedimentos para fazer estes materiais de partida seguem no Exemplo 61. ExEMPLO 1. SÍNTESE DE G6-METÓXI-M(4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1/4 IMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-1)
nn H 7 AAA Aro,
[0187]O composto 2-1 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 6-Metóxi-A(4- (trifluorometoxi)fenil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-156) para produzir 2- 1 em 70% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-d6s) à 13,06 (brs, 1H), 8,65 (brs, 1H), 8,11 (d, 2H, J= 9,1 Hz), 7,33 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 4,11 (s, 3H); BC NMR (125 MHz, Acetona-ds) 6 148,1, 143,6, 140,8, 139,2, 135,2 (d, J= 40,7 Hz), 121,5, 120,7 (q, J = 254,6 Hz), 120,6, 119,3 (q, J = 268,4 Hz), 53,9; PF NMR (376 MHz, Acetona-ds) ó -58,88 (s, 3F), -64,41 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para CiaH1oF6N5sO2* [M+H]*: 394,0733, Observado: 394,0714.
EXEMPLO 2. SÍNTESE DE 6-METOXT-IV(A-(N-BUTIL)FENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1 AHIMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-5-AMINA (2-2)
AXO NONO
[0188]O composto 2-2 foi sintetizado pelo procedimento 2A com AV(4-Butilfenil)- 6-metoxi- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-157) para produzir 2-2 em 63% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-d6s) 08.35 (brs, 1H), 7,86 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,20 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 4,10 (s, 3H), 2,61 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 1,62 (m, 2H), 1,38 (h, 2H, J7=7,4 Hz), 0,94 (t, 3H, J=7,4 Hz); SC NMR (125 MHz, Acetona-db) Ô 148,0, 141,3, 137,6, 137,0, 134,6 (d, J = 41,0 Hz), 128,4, 119,3 (q, J = 268,2 Hz), 119,6, 53,8, 34,7, 33,8, 22,1, 13,3; PF NMR (376 MHz, Acetona-ds) ó -64,30 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para Ci7H19F3N5O* [M+H]*: 366,1536, Observado: 366,1531, EXEMPLO 3. SÍNTESE DE 6-METÓXI-A-(2-FLUORO-5-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)- 1 /HHIMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-3)
MN HA / ALL O CF;
[0189]O composto 2-3 foi sintetizado pelo procedimento 2A com A(-Fluoro-5- (triluorometil)fenil)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-]pirazin-5-amina (1-158) para produzir 2-3 em 62% como um sólido amarelo claro. *'H NMR (500 MHz, Acetona-ds) O 9,05 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 8,08 (brs, 1H), 7,51 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,49 (s, 1H) 4,19 (s, 3H); BC NMR (125 MHz, Acetona-ds) ô 154,9 (d, J = 248,4 Hz), 148,2, 140,0, 136,1 (q, J=41,1 Hz), 128,8 (d, J= 10,9 Hz), 126,3 (qd, J = 32,6, 3,6 Hz), 124,2 (q, J= 271,3 Hz), 120,1 (dd, 7 =8,4, 3,9 Hz), 119,2 (q, 7 = 268,7 Hz), 117,7, 115,7 (d, J= 21,1 Hz), 54,3; ?PF NMR (376 MHz, Acetona-d6s) 0-62,49 (d, 3F, J= 1,6 Hz), -64,56 (s, 3F), -125,4A7 (m, 1F); HRMS (ESI): Calculado para CiaH3F/NsO * [M+H]*: 396,0690, Observado: 396,0705.
EXEMPLO 4. SÍNTESE DE 6-METÓXI-M(3-(TRIFLUOROMETÓXI)FENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1/4 IMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-4) NANS N OCF3
A
[0190]O composto 2-4 foi sintetizado pelo procedimento 2A usando 6-Metóxi- A (3-(trifluorometoxi)fenil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-141) para produzir 2-4 em 58% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-ds) à 13,06 (brs, 1H), 8,72 (brs, 1H), 8,22 (brs, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,45 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 6,99 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 4,10 (s, 3H); BC NMR (125 MHz, Acetona-ds) ô 150,2 (q, J = 1,7 Hz), 149,1, 142,7, 141,5, 136,3 (q, 7 = 41,1 Hz), 130,8, 121,5 (q, 7 = 255,4 Hz), 120,2 (q, J = 268,6 Hz), 118,8, 114,9, 112,4, 54,9; *F NMR (376 MHz, Acetona-ds) Ô -
57,87 (s, 3F), -64,00 (s, 3F); HRMS (EST): Calculado para CiaH9F6NsNaO, *+ [M+Na]*: 416,0553, Observado: 416,0537. EXEMPLO 5. SÍNTESE DE 6-METÓXI-A(2-METIL-5-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)- 1/HIMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-5) NeNe Rex TX O
NONO |
[0191]O composto 2-5 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 6-Metóxi-M(2- metil-5-(trifluorometil)fenil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-6]pyrazin-5-amine = (1-142) para produzir 2-5 em 58% como um sólido amarelo claro. *'H NMR (500 MHz, Acetona-ds) O 12,97 (brs, 1H), 8,61 (brs, 1H), 7,91 (brs, 1H), 7,50 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,37 (d, 1H, = 7,9 Hz), 4,17 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); SC NMR (125 MHz, Acetona-d6) 5 149,1, 142,1, 139,3, 136,2 (q, J = 41,0 Hz), 134,6, 131,9, 129,1 (q, J = 31,8 Hz), 125,4 (q, J= 271,2 Hz), 120,7, 120,2 (q, 7 = 268,5 Hz), 118,7, 55,1, 18,0; ?F NMR (376 MHz, Acetona-db) Ô -62,71 (s, 3F), -64,45 (s, 3F); HRMS (EST): Calculado para CisHi2F6NsO* [M+H]*: 392,0941, Observado: 392,0953.
EXEMPLO 6. SÍNTESE DE 6-MÉTOXI-A-(2-FLUORO-3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)- 1/HIMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-6) ld,
[0192]O composto 2-6 foi sintetizado pelo procedimento 2A com N-(2-Fluoro-3- (trifluorometil)fenil)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-G]pirazin-5-amina (1-140) para produzir 2-6 em 65% como um sólido amarelo claro. !'H NMR (500 MHz, Acetona-ds) O 13,06 (brs, 1H), 8,78 (brs, 1H), 8,09 (brs, 1H), 7,45 (m, 2H), 4,17 (s, 3H); SC NMR (125 MHz, Acetona-d6) ó 151,5 (d, J = 254,5 Hz), 149,1, 141,2, 136,9 (q, J = 40,9 Hz), 130,0
(d, J=9,4 Hz), 126,8, 125,5 (d, J= 4,6 Hz), 123,8 (q, J = 271,5 Hz), 120,8, 120,1 (q, J = 268,8 Hz), 118,5 (dd, J = 32,8, 10,7 Hz), 55,2; ºF NMR (376 MHz, Acetona-ds) O - 61,72 (d, 3F, J = 12,9 Hz), -64,59 (s, 3F), -132,21 (s, 1P); HRMS (EST): Calculado para CiaHgF7Ns5NaO* [M+Na]*: 418,0509, Observado: 418,0516. EXEMPLO 7. SÍNTESE DE 6-MÉTOXI-A(3-FLUOROFENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1 HHIMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-5-AMINA (2-7) N—Ns W F exTA
CL |
[0193]O composto 2-7 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 1-143 para produzir 2-7 em 55% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-ds) O 13,00 (brs, 1H), 8,62 (brs, 1H), 8,08 (dt, 1H, J= 12,2, 2,3 Hz), 7,63 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,35 (td, 1H, J=8,2, 6,8 Hz), 6,79 (td, 1H, J= 8,2, 2,6 Hz), 4,09 (s, 3H); SC NMR (125 MHz, Acetona-ds) ô 163,9 (d, = 240,8 Hz), 149,0, 142,7 (d, J7= 11,4 Hz), 141,6, 136,2 (q, J = 41,1 Hz), 130,8 (d, J = 9,8 Hz), 120,2 (q, J = 268,5 Hz), 116,0, 109,4 (d, J= 21,6 Hz), 106,9 (d, J = 27,2 Hz), 54,8; *F NMR (376 MHz, Acetone-d6) ô -64.46 (s, 3F), -113,8 (m, 1P); HRMS (ESI): Calculado para Ci3HioFaNsO * [M+H]*: 328,0816, Observado: 328,0838.
ExemPLO 8. SÍNTESE DE 6-MÉTOXI-(3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1/4 IMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-8) A CF3 F.CX | NONO »? E.
[0194]O composto 2-8 foi sintetizado pelo procedimento 2A com /V4(3,5-Bis (trifluorometil) fenil)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-blpirazin-5-amina (1-139) para produzir 2-8 em 50% como um sólido amarelo claro. !'H NMR (500 MHz, Acetona-ds)
9,10 (brs, 1H), 8,74 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 4,13 (s, 3H); PC NMR (125 MHz, Acetona-d6) 0 149,2, 143,0, 141,0, 137,1 (q, J = 40,9 Hz), 132,4 (q, J= 32,8 Hz), 124,6 (q, J= 271,9 Hz), 120,1 (q, 7 = 268,7 Hz), 119,6, 115,4 (dt, J=7,4,3,8 Hz), 55,0; ?F NMR (376 MHz, Acetona-ds) O -63,51 (s, 6F), -64,54 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para CisH9F9N5sO* [M+H]*: 446,0658, Observado: 446,0680. EXEMPLO 9, SÍNTESE DE G6-METOXI-(2-FLUOROFENIL)-2- (TRIFLUOROMETIL)-1/AIMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-5-AMINA (2-9) N——N N À
ALSO NONO
[0195]0 composto 2-9 foi sintetizado pelo procedimento 2A com /MV(2- Fluorofenil)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-159) para produzir 2- 9 em 53% como um sólido amarelo claro. !'H NMR (500 MHz, Acetona-ds) 08,52 (t, 1H, J=8,2 Hz), 7,89 (brs, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 4,16 (s, 3H); C NMR (125 MHz, Acetona-ds) ô 153,5 (d, J = 242,9 Hz), 148,1, 140,6, 135,4 (q, J = 41,0 Hz), 127,7 (d, J = 10,2 Hz), 127,7 (d, 7 = 10,2 Hz), 124,7 (d, J=3,5 Hz), 124,4 (d, J=3,7 Hz), 123,4 (d, J=7,8 Hz), 121,5, 119,2 (q, J = 268,5 Hz), 114,8 (d, 7 = 19,5 Hz), 54,2; ºF NMR (376 MHz, Acetona-ds) O -64,47 (s, 3F), -130,86 (m, 1F); HRMS (ESI): Calculado Ci3H10FaN5O* [M+H]*: 328,0816, Observado: 328,0824
[0196]ExEMPLO 10. SÍNTESE DE 6-METOXI-M(P-TOLIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1H- IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-10) N—N N AÇO.
NONO
[0197]O composto 2-10 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 6-Metóxi-/V- (ptolil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-B]pirazin-5-amina (1-144) para produzir 2-10 em 49% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-d6s) 08,31 (brs, 1H), 7,83 (d, 2H, J7=8,1 Hz), 7,16 (d, 2H, 7= 8,1 Hz), 4,08 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); SC NMR (125 MHz, Acetona-d6s) 0 148,9, 142,2, 138,3, 135,5 (d, J= 40,7 Hz), 132,7, 129,9, 120,5, 120,2 (q, J=268,3 Hz), 54,7, 20,8; *F NMR (376 MHz, Acetona-d6) 0 -64,30 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para CiaHi3F3N5sO* [M+H]*: 324/1067, Observado: 324,1079,
[0198] EXEMPLO 11. SÍNTESE DE 6-METOXI-AFENIL-2-(TRIFLUOROMETIL)-1H-IMIDAZO[A4,5- B]PIRAZIN-5-AMINA (2-11) NA Ns N
AÇO NONO
[0199]O composto 2-11 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 6-Metóxi- A fenil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-146) para produzir 2-11 em 56% como um sólido amarelo claro. !'H NMR (500 MHz, Acetona-ds) à 8,39 (brs, 1H), 7,96 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,34 (t, 2H, J=7,9 Hz), 7,04 (t, 1H, J= 7,4 Hz), 4,09 (s, 3H); SC NMR (125 MHz, Acetona-ds) à 149,0, 142,0, 140,8, 135,7 (d, J = 41,1 Hz), 129,4, 123,3, 120,4, 120,2 (q, J = 268,4 Hz), 54,8; F NMR (376 MHz, Acetona-ds) ó -64,36 (s, 3F); HRMS (EST): Calculado para Ci3H11F3N6O* [M+H]*: 310,0910, Observado: 310,0918. EXEMPLO 12. SÍNTESE DE 6-METÓXI-A-(4-METOXIFENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1 AIMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-5-AMINA (2-12) pts A PAIAO,
[0200]O composto 2-12 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 6-Metóxi-A- (4-metóxifenil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyrazin-5-amine (1-145) para produzir 2-12 em
45% como um sólido amarelo claro. !H NMR (500 MHz, Acetona-ds) ó 7,84 (brs, 1H), 7,83 (d, 2H, J= 9,1 Hz), 6,93 (d, 2H, 7 = 9,1 Hz), 4,08 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); C NMR (125 MHz, Acetona-ds) 0 155,6, 148,0, 141,5, 134,2 (d, J= 41,3 Hz), 132,8, 121,5, 119,4 (q, J = 268,2 Hz), 113,7, 54,8, 53,8; PF NMR (376 MHz, Acetona-ds) ô -64,26 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para CiaHi2F3N5O2* [M+H]*: 340,1016, Observado: 340,1032. EXEMPLO 13. SÍNTESE DE 6-METÓXI-A(3-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETÓXI)FENIL)-2- (TRIFLUOROMETIL)-1 HEIMIDAZO[4,5-B]JPIRAZIN-5-AMINA (2-13) Ne N F
N SS FX | TX o OCF;
[0201]O composto 2-13 foi sintetizado pelo procedimento 2A com A(3-Fluoro- 4- (triluorometoxi)fenil)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-151) para produzir 2-13 em 63% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-ds) 08,81 (brs, 1H), 8,33 (dd, 1H, J= 13,5, 2,6 Hz), 7,74 (ddd, 1H, J= 9,0, 2,6, 1.5 Hz), 7,44 (td, 1H, 7=9,0, 1.5 Hz), 4,10 (s, 3H); 3C NMR (125 MHz, Acetona-ds) dó 155,1 (d, J=246,8 Hz), 149,1, 141,7 (d, 7 = 10,4 Hz), 141,2, 136,7 (q, J = 40,7 Hz), 130,8 (d, J = 12,6 Hz), 124,9, 121,6 (q, J = 256,3 Hz), 120,2 (q, J = 268,6 Hz), 116,3 (d, J=3,3 Hz), 108,3 (d, J = 24,3 Hz), 54,9; ?*F NMR (376 MHz, Acetona-ds) -60,04 (dd, 3F, J= 14,2, 5,1 Hz), -64,51 (s, 3F), -129,63 (m, 1F); HRMS (ESI): Calculado para CiaH9F7;N5O>2* [M+H]*: 412,0639, Observado: 412,0652. EXEMPLO 14. SÍNTESE DE 6-MÉTOXI-A(2-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)- 1 HHIMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-14) ne HÁ N = Fe | Ú. do CF3
[0202]O composto 2-14 foi sintetizado pelo procedimento 2A com N-(2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-202) para produzir 2-14 em 53% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-ds) 08,87 (t, 1H, J=8,4 Hz), 8,06 (brs, 1H), 7,60 (m, 2H), 4,17 (s, 3H); SC NMR (125 MHz, Acetona-ds) ô 153,1 (d, J = 244,9 Hz), 149,2, 140,5, 137,3 (q, J = 41,0 Hz), 132,5 (d, J = 9,6 Hz), 131,0 (d, J= 10,8 Hz), 124,8 (qd, J = 270,6, 2,6 Hz), 124,5 (qd, J = 33,2, 7,3 Hz), 122,7 (p, J = 4,0 Hz), 121,2, 120,1 (q, J = 268,8 Hz), 113,2 (da, J=23,0,3,8 Hz), 55,2; PF NMR (376 MHz, Acetona-ds) 0 -62,35 (s, 3F), -64,62 (s, 3F), -129,81 (m, 1F); HRMS (EST): Calculado para CiaHi9F/N5O* [M+H]*: 396,0690, Observado: 396,0704. ExemPLoO 15. SÍNTESE DE 6-METOXI-N(3,5-DIFLUOROFENIL)-2-(TRIFLUOROMETILL)-1/4 IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-15)
ATIS NONO F
[0203]O composto 2-15 foi sintetizado pelo procedimento 2A com N-(2,3- Difluorofenil)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-147) para produzir 2-15 em 60% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-ds) ó 8,80 (brs, 1H), 7,76 (dd, 2H, J= 10,3, 2,3 Hz), 6,65 (tt, 1H, J= 10,3, 2,3 Hz), 4,09 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, Acetona-ds) à 164,1 (d, J = 242,3 Hz), 164,0 (d, J = 242,3 Hz), 149,0, 143,6 (t, J = 14,0 Hz), 141,4, 136,8 (q, J = 41,3 Hz), 120,1(qg, J = 268,7 Hz), 102,7 (dd, J = 30,3, 15,0 Hz), 97,6 (d, J = 26,3 Hz), 54,9; ºF NMR (376 MHz, Acetona- ds) 0-64,53 (s, 3F), -111,35 (t, 2F, J = 9,6 Hz); HRMS (ESI): Calculado para Ci3H9FsN5sO* [M+H]*: 346,0722, Observado: 346,0723. ExemPLO 16. SÍNTESE DE ó6-METOXI-IV(2,3-DIFLUOROFENIL)-2-(TRIFLUOROMETILL)-1H- IMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-16)
N—N NV x F
ALL NONO
[0204]O composto 2-16 foi sintetizado pelo procedimento 2A com /V(3,5- Difluorofenil)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-148) para render 2- 16 em 62% como um sólido amarelo claro. !H NMR (500 MHz, Acetona-d6s) à 8.24 (ddt, 1H, J=8,5,6,9, 1,6 Hz), 8,01 (brs, 1H), 7,21 (tdd, 1H, J= 8,3, 5,8, 2,1 Hz), 7,05 (dddd, 1H, J=10,1,8,7,7,5, 1,5 Hz), 4,15 (s, 3H); 9C NMR (125 MHz, Acetona-ds) 0 151,4 (d, J= 244,2 Hz), 151,3 (d, J = 244,2 Hz), 149,0, 143,2 (d, J = 244,9 Hz), 143,1 (d, J= 244,9 Hz), 141,3, 136,8 (q, J = 41,0 Hz), 130,5 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 125,0 (d, J= 8,2, 4,9 Hz), 120,1(q, 7 = 268,5 Hz), 118,1, 111,8 (d, J= 17,2 Hz), 55,1; PF NMR (376 MHz, Acetona-ds) ô -64,35 (s, 3F), -140,58 (m, 1F), -154,27 (m, 1F); HRMS (ES): Calculado para Ci3H9Fs5N5O* [M+H]*: 346,0722, Observado: 346,0717, EXEMPLO 17. SÍNTESE DE 6-METOXI-AV(2-FLUOROFENIL)-2- (TRIFLUOROMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-5-AMINA (2-17) ) SS rel,
[0205]O composto 2-17 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 6-Metóxi- 4 (2-(trifluorometil)fenil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-blpirazin-5-amina (1-160) para produzir 2-17 em 40% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-ds) 0 8,60 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,97 (brs, 1H), 7,75 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,71 (t, 2H, J= 7,9 Hz), 7,32 (t, 1H, J=7,6 Hz), 4,18 (s, 3H); 3C NMR (125 MHz, Acetona-ds) ô 149,0, 141,5, 138,1 (d, J= 1,6 Hz), 136,8 (q, J = 40,9 Hz), 133,9. 127,2 (q, J= 5,5 Hz), 125,5 (q, J = 272,2 Hz), 124,3, 120,7 (q, J = 29,3 Hz), 120,1 (q, 7 = 268,6 Hz), 55,3; F NMR (376 MHz,
Acetona-ds) ô -61,55 (s, 3F), -64,56 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para CiaHaFeNsO* [M+H]*: 378,0784, Observado: 378,0791. ExEMPLO 18. SÍNTESE DE AL([1,1'-BIFENIL]-4-11)-6-METOXI-2-(TRIFLUOROMETIL)-1H-IMIDAZO[A4,5- B]PIRAZIN-5-AMINA (2-18)
NA “ER
[0206]O composto 2-18 foi sintetizado pelo procedimento 2A com M([1,1'- Bifenil]-4-il)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-B]pirazin-5- amina (1-161) para produzir 2- 18 em 50% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-d6s) 08,53 (brs, 1H), 8,08 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,66 (m, 4H), 7,45 (t, 2H, J=7,7 Hz), 7,32 (t, 1H, J=7,6 Hz), 4,11 (s, 3H); PC NMR (125 MHz, Acetona-ds) ô 149,1, 141,9, 141,5, 140,3, 135,9 (d, J= 40,9 Hz), 135,8, 129,7, 127,9, 127,7, 127,3, 120,7, 120,2 (q, J= 268,4 Hz), 54,8; *1*F NMR (376 MHz, Acetona-ds) à -64,33 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para Ci9HisF3N5O* [M+H]*: 386,1223, Observado: 386,1222. EXEMPLO 19, SÍNTESE DE 6-METOXI-/V(4-TERC-BUTIL)FENIL-2-(TRIFLUOROMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-5-AMINA (2-19) N—N N LX O. No
[0207]O composto 2-19 foi sintetizado pelo procedimento 2A com W(4-tere Butil)fenil)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]pirazin-5-amina (1-162) para produzir 2- 19 em 45% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-d6s) ó 8,34 (brs, 1H), 7,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,09 (s, 3H), 1,32 (s, 9H); BC NMR (125 MHz, Acetona-ds) ô 148,9, 146,1, 142,2, 138,2, 135,6 (d, J = 40,4 Hz), 126,2, 120,4, 120,3 (q, J = 268,3 Hz), 54,7, 34,8, 31,7; ºF NMR (376 MHz, Acetona-ds) O -
64,29 (s, 3F); HRMS (EST): Calculado para Cai7H19F3NsO* [M+H]*: 366,1536, Observado: 366,1541. ExeEMPLO 20. SÍNTESE DE 6-METOXI-/VANAFTALEN-2-1IL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-5-AMINA (2-20) N——N Rea x
NONO
[0208]O composto 2-20 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 6-Metóxi-/V- (naftaleno-2-il)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-6]pirazin-5-amina (1-152) para produzir 2-20 em 40% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-ds) ô 8,74 (brs, 1H), 8,59 (brs, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,82 (dd, 2H, J = 12,7, 8,2 Hz), 7,47 (ddd, 1H, J=81, 6,8, 1,3 Hz), 7,38 (ddd, 1H, J = 8,1, 6,8, 1,3 Hz), 4,12 (s, 3H); BPC NMR (125 MHz, Acetona-ds) ô 149,1, 141,9, 138,4, 136,0 (d, J = 41,1 Hz), 135,1, 130,9, 129,1, 128,4, 128,1, 127,2, 125,1, 121,7, 120,3 (q, J = 268,5 Hz), 115,7, 54,8; º*F NMR (376 MHz, Acetona-ds) à -64,30 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para Ci7zHi3F3NsO*+ [M+H]*: 360,1067, Observado: 360,1074. EXEMPLO 21. SÍNTESE DE 6-METÓXI-AL(2-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-2- (TRIFLUOROMETIL)-1 HHIMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-21)
N SS F;eX< | O. do OCF;
[0209]O composto 2-21 foi sintetizado pelo procedimento 2A com A(2-Fluoro- 4- (trifluorometoxi)fenil)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-163) para produzir 2-21 em 62% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-ds) 08,59 (t, 1H, J= 9,1 Hz), 7,98 (brs, 1H), 7,34 (dd, 1H, J= 11,3, 2,7 Hz), 7,26 (d, 1H, = 9,1 Hz), 4,16 (s, 3H); BC NMR (125 MHz, Acetona-ds) 0 154,2 (d, J= 246,9 Hz), 149,0,
144,5 (d, 7 = 10,7 Hz), 141,3, 136,8 (q, J = 40,9 Hz), 128,1 (d, 7 = 10,4 Hz), 1233, 121,4 (q, J = 255,8 Hz), 120,1 (q, J = 268,7 Hz), 118,1 (q, J = 3,6 Hz), 110,2 (d, J= 23,6 Hz), 55,1; PF NMR (376 MHz, Acetona-d6s) ó -59,10 (s, 3F), -64,55 (s, 3F), -125,5 (m, 1FP); HRMS (ESI): Calculado para CiaHaF/N5O2* [M+H]*: 412,0639, Observado: 412,0646. ExeMPLO 22. SÍNTESE DE 6-MÉTOXI-M(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1/4 IMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-22) Ne N
N SN Fe O. heh CF3
[0210]O composto 2-22 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 6-Metóxi-/V- (4-(trifluorometil)fenil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-B]pirazin-5-amina (1-165) para produzir 2-22 em 70% como um sólido amarelo claro. !*H NMR (500 MHz, Acetona-ds) 5 8,77 (brs, 1H), 8,21 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,67 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,10 (s, 3H); SC NMR (125 MHz, Acetona-ds) 3 149,2, 144,5, 141,2, 136,7 (q, J = 40,9 Hz), 126,7 (q, J=3,7 Hz), 125,3 (q, J=271,8 Hz), 123,9 (q, J= 32,4 Hz), 120,2 (q, J= 268,6 Hz), 119,8, 54,9; PF NMR (376 MHz, Acetona-ds) 0 -62,17 (s, 3F), -64,50 (s, 3F); HRMS (EST): Calculado para CiaHioF6NsO* [M+H]*: 378,0784, Observado: 378,0789 EXEMPLO 23. SÍNTESE DE 6-MÉTOXI-A(3-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)- 1/HHIMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-23) N—N K F FKe< (1 TX o, CF3 H l
[0211]O composto 2-23 foi sintetizado pelo procedimento 2A com A(3-Fluoro- 4- (trifluorometil)fenil)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-G]pirazin-5-amina (1-178) para produzir 2-23 em 63% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-d6s) à
8,99 (brs, 1H), 8,34 (dd, 1H, J= 14,2, 2,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,66 (t, 1H, J= 8,6 Hz), 4,10 (s, 3H); PC NMR (125 MHz, Acetona-ds) ô 160,9 (d, J = 250,4 Hz), 149,2, 146,7 (d, 7 = 11,7 Hz), 140,7, 137,3 (q, J = 40,9 Hz), 128,1, 124,2 (q, J = 270,9 Hz), 120,1 (q, J = 268,7 Hz), 115,3, 110,9 (d, J = 32,9, 12,8 Hz), 107,1 (d, J = 26,4 Hz), 55,0; PF NMR (376 MHz, Acetona-ds) à -60,78 (d, 3F, J = 12,2 Hz), -64,58 (s, 3P), - 115,26 (m, 1F); HRMS (ESI): Calculado para CagHi7FiaN1002*+ [2M+H]*: 791,1307, Observado: 791,1286. EXEMPLO 24. SÍNTESE DE 6-METOXI-M(4-ETILFENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-5-AMINA (2-24) N—— N Ú “AO NÃo
[0212]O composto 2-24 foi sintetizado pelo procedimento 2A com M(4-Etilfenil)- 6-metoxi- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-153) para produzir 2-24 em 58% como um sólido amarelo claro. *'H NMR (500 MHz, Acetona-ds) 08,33 (brs, 1H), 7,85 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,19 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 4,09 (s, 3H), 2,62 (q, 2H, J= 7,6 Hz), 1,21 (t, 3H, J=7,6 Hz); SC NMR (125 MHz, Acetona-ds) ô 148,9, 142,2, 139,3, 138,5, 135,6 (d, J=40,7 Hz), 133,0, 128,7, 120,5, 120,3 (q, 7 = 268,3 Hz), 54,7, 28,9, 16,3; *F NMR (376 MHz, Acetona-ds) à -64,31 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para CisHisF3NsO* [M+H]*: 338,1223, Observado: 338,1225. EXEMPLO 25. SÍNTESE DE 6-METOXI-N-(4-ISOPROPILFENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-5-AMINA (2-25) N—N N Rex XT L Or
NONO
[0213]O composto 2-25 foi sintetizado pelo procedimento 2A com M(4- Isopropilfenil)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-B]pirazin-5-amina (1-164) para produzir 2-25 em 60% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-ds) à 8,40 (brs, 1H), 7,87 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 4,08 (s, 3H), 2,90 (h, 1H, J = 7,0 Hz), 1,24 (t, 6H, J=7,0 Hz); BC NMR (125 MHz, Acetona-ds) 0 148,9, 143,9, 142,2, 138,5, 135,4 (d, J= 41,3 Hz), 127,2, 123,4, 120,6, 120,2 (q, J = 268,3 Hz), 54,7, 34,2, 24,4; *F NMR (376 MHz, Acetona-ds) à -64,31 (s, 3F); HRMS (ES): Calculado para Ci6sHi7F3N5O* [M+H]*: 352,1380, Observado: 352,1380.
ExEMPLO 26. SÍNTESE DE 6-METOXI-N-(4-CLOROFENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-5-AMINA (2-26) N Ns N IO,
[0214]0 composto 2-26 foi sintetizado pelo procedimento 2A com M4(4- Clorofenil)-6-metoxi- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-6]pirazin-5-amina (1-149) para produzir 2- 26 em 53% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-ds) 5 8,55 (brs, 1H), 8,01 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 4,09 (s, 3H); SC NMR (125 MHz, Acetona-ds) ô 149,0, 141,7, 139,8, 136,1 (q, 7 = 41,0 Hz), 129,3, 127,4, 123,4, 121,7, 120,2 (q, J = 268,4 Hz), 54,8; *F NMR (376 MHz, Acetona-d6s) à -64,37 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para Ci3H1oCIF3N5O* [M+H]*: 352,0520, Observado: 344,0519, ExemMPLO 27. SÍNTESE DE G6-METÓXI-M(2-FLUORO-4-PENTILFENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1 4H IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-27) FOX í pá TU NÃo
[0215]O composto 2-27 foi sintetizado pelo procedimento 2A com A(2-Fluoro- 4- pentil)fenil)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo/3,4-b]pirazin-5-amina (1-155) para produzir 2-27 em 56% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-ds) 0 8,34 (t, 1H, J=8,4 Hz), 7,82 (brs, 1H), 7,07 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 2,62 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 1,64 (m, 2H), 1,34 (m, 4H), 0,90 (t, 3H, J=7,0 Hz); VC NMR (125 MHz, Acetona-ds) ô 154,5 (d, J = 242,9 Hz), 148,9, 141,8, 140,0 (d, J= 6,6 Hz), 136,1 (q, J= 41,0 Hz), 126,0 (d, J=10,6 Hz), 124,9 (d, J=3,1 Hz), 122,7, 120,2 (q, J = 268,5 Hz), 115,6 (dy J= 19,1 Hz), 55,0, 35,7, 32,1, 31,9, 23,2, 14,3; PF NMR (376 MHz, Acetona-ds) 0 -64,44 (s, 3F), -130,75 (m, 1F); HRMS (ESI): Calculado para C36H39FgN10O02* [2M+H]*: 795,3124, Observado: 795,3098. ExemPLO 28. SÍNTESE DE G6-METÓXI-M(3-FLUORO-4-PENTILFENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)- 1/4 IMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-28) N Ns N F
PALO
[0216]O composto 2-28 foi sintetizado pelo procedimento 2A com A(3-Fluoro- 4-pentilfenil)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-154) para render 2- 28 em 58% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-ds) 08,53 (brs, 1H), 8,01 (dd, 1H, J= 13,0, 2,2 Hz), 7,54 (dd, 1H, J= 8,3, 2,2 Hz), 7,21 (t, 1H, J=8,3 Hz), 4,09 (s, 3H), 2,62 (t, 2H, J=7,7 Hz), 1,62 (m, 2H), 1,35 (m, 4H), 0,90 (t, 3H, J= 7,0 Hz); BC NMR (125 MHz, Acetona-ds) ó 161,7 (d, J = 240,3 Hz), 148,9, 141,7, 140,3 (d, J= 11,5 Hz), 136,1 (q, J = 41,0 Hz), 131,3 (d, J = 6,8 Hz), 123,7 (d, J= 16,8 Hz), 120,2 (q, J = 268,4 Hz), 116,0, 107,0 (d, J = 28,5 Hz), 54,8, 32,1, 30,9, 23,1, 14,3; PF NMR (376 MHz, Acetona-d6s) à -64,39 (s, 3F), -119,31 (m, 1F); HRMS (ESI): Calculado para CigH20oFaNsO* [M+H]*: 398,1598, Observado: 398,1594, EXEMPLO 29. SÍNTESE DE 6-METÓXI-MV(4-PENTILFENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1 HIMIDAZO[4,5-
B]PIRAZIN-5-AMINA (2-29) Ned N | Fe tl É Tu Pa |
[0217]O composto 2-29 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 6-Metóxi-A- (4-pentilfenil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-167) para produzir 2-29 em 51% como um sólido amarelo claro. *'H NMR (500 MHz, Acetona-d6s) à 8,32 (brs, 1H), 7,85 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 4,09 (s, 3H), 2,59 (t, 2H, J=7,7 Hz), 1,62 (m, 2H), 1,34 (m, 4H), 0,89 (t, 3H, J=7,0 Hz); PC NMR (125 MHz, Acetona-ds) O 148,9, 142,2, 138,4, 137,9, 135,5 (q, J = 41,1 Hz), 129,3, 120,5, 120,3 (q, J = 268,3 Hz), 54,7, 35,9, 32,2, 23,2, 14,3; PF NMR (376 MHz, Acetona-ds) 0 -64,29 (s, 3F); HRMS (EST): Calculado C36H41F6N1002* [2M+H]*: 759,3313, Observado: 759,3290.
ExemPLO 30. SÍNTESE DE 6-METOXI-N-(4-IODOFENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-5-AMINA (2-30)
N N N Res AX O, bo !
[0218]O composto 2-30 foi sintetizado pelo procedimento 2A com M(4- Todofenil)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-169) para render 2-30 em 54% como um síolido amarelo claro. !H NMR (500 MHz, Acetona-ds) ó 8,58 (brs, 1H), 7,86 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 7,67 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 4,08 (s, 3H); SC NMR (125 MHz, Acetona-ds) ô 149,0, 141,5, 140,9, 138,3, 136,2 (q, J = 40,5 Hz), 122,3, 120,2 (q, J= 268,4 Hz), 85,1, 54,8; PF NMR (376 MHz, Acetona-ds) ô -64,41 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para CoasHi9FsI2N1202* [2M+H]*: 870,9681, Observado: 870,9661.
ExemPLO 31. SÍNTESE DE 6-METOXI-N-(3-IODOFENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-5-AMINA (2-31)
ANIS NONO
[0219]O composto 2-31 foi sintetizado pelo procedimento 2A com AM(3- TIodofenil)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-170) para render 2-31 em 52% como um sólido amarelo claro. !H NMR (500 MHz, Acetona-ds) 08,53 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,51 (brs, 1H), 7,93 (ddd, H, J= 8,2, 2,2, 0,9 Hz), 7,41 (ddd, H, J=8,2,2,2, 0,9 Hz), 7,13 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 4,09 (s, 3H); SC NMR (125 MHz, Acetona-ds) 0 148,1, 141,4, 140,6, 135,4 (q, J = 40,8 Hz), 131,1, 130,4, 127,6, 119,3 (q, J= 268,5 Hz), 118,7, 93,6, 53,9; PF NMR (376 MHz, Acetona-ds) 0 -64,42 (s, 3F); HRMS (EST): Calculado para CasHi19F6I2N1202* [2M+H]*: 870,9681, Observado: 870,9663. ExeMPLO 32. SÍNTESE DE 6-MÉTOXI-MN(3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1/4- IMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-32) N Ns " CF3
ALL
[0220]O composto 2-32 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 6-Metoxi-M (3-(trifluorometil)fenil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-blpirazin-5-amina (1-166) para render 2- 32 em 65% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-d6s) 08,75 (brs, 1H), 8,49 (brs, 1H), 8,21 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,57 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 7,36 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 4,11 (s, 3H); PC NMR (125 MHz, Acetona-ds) ó 150,2 (q, J = 1,7 Hz), 148,2, 140,9, 140,6, 135,7 (q, 7 = 40,8 Hz), 130,4 (q, 7 = 31,7 Hz), 130,0, 124,5 (q, J= 271,5 Hz), 122,7, 119,3 (q, J = 268,5 Hz), 118,4 (q, J = 3,8 Hz), 115,5 (q, J = 4,0 Hz), 54,0; 1º9F NMR (376 MHz, Acetona-ds) à -63,15(s, 3F), -64,43 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para CiaHioF6NsO* [M+H]*: 378,0784, Observado: 378,0794, EXEMPLO 33. SÍNTESE DE 6-METÓXI-/V-(2-FLUORO-4-( 7ERC-BUTIL)FENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1 4 IMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-33)
N N N À ) = “ALÇO.
[0221]O composto 2-33 foi sintetizado pelo procedimento 2A com /M(4-(tere Butil)-2-fluorofenil)-6-metóxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-6]pirazin-5-amina — (1-168) para produzir 2-33 em 57% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-ds) 08,63 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,91 (brs, 1H), 7,14 (dd, 2H, J = 8,7, 1,1 Hz), 4,16 (s, 3H), 1,34 (s, 9H); PC NMR (125 MHz, Acetona-ds) ô 152,5 (d, J = 241,5 Hz), 151,6, 148,9, 148,2 (d, J= 3,5 Hz), 141,7, 136,1 (q, J = 41,0 Hz), 127,7 (d, J= 10,3 Hz), 121,7 (dy J = 3,1 Hz), 121,1 (d, J=8,5 Hz), 120,2 (q, J = 268,4 Hz), 120,0, 114,3 (d, J= 19,0 Hz), 55,0, 35,2, 31,8; PF NMR (376 MHz, Acetona-d6s) 0-64,37 (s, 3F), -135,04 (s, 1P); HRMS (ESI): Calculado para Ci7Hi8FaN5O* [M+H]*: 384,1442, Observado: 384,1443.
ExemMPLO 34. SÍNTESE DE G6-METOXI-2-(PERFLUOROETIL)-N-(4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-1H- IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-34) NANs N À CF3 F3CF2C A Íí XL O
NONO
[0222]O composto 2-34 foi sintetizado pelo procedimento 2A com A(2-Fluoro- 3-(trifluorometil)fenil)-6-metóxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-140) para produzir 2-34 em 65% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-ds) 08,78 (brs, 1H), 8,11 (brs, 1H), 7,44 (m, 2H), 4,17 (s, 3H); 3SC NMR (125 MHz, Acetona- ds) O 151,5 (d, J= 254,1 Hz), 150,5, 149,2, 141,2, 135,8 (t, J = 29,9 Hz), 130,0 (d, J= 9,3 Hz), 126,9, 125,5 (d, J = 4,6 Hz), 123,8 (q, J = 271,6 Hz), 120,9 (q, J = 4,6 Hz), 120,1 (q, J= 268,8 Hz), 118,5 (dd, J7= 32,8, 10,7 Hz), 55,2; ºF NMR (376 MHz, Acetona- ds) 0-61,71 (d, 3F, J= 13,0 Hz), -84,23 (d, 3F, J= 3,0 Hz), -114,17 (d, 3F, J=3,1 Hz)
-132,12 (s, 1F); HRMS (EST): Calculado para CisHaF9NsO* [M+H]*: 446,0658, Observado: 446,0661. ExemPLO 35. SÍNTESE DE 6-METÓXI-M(4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1/H4 IMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-35) N-— N NÚ F.E< |] 2 O.
Pr DCF;
[0223]O composto 2-35 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 6-Butoxi-M(4- (trifluoromethoxy)phenyl)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amiea (1-181) para produzir 2-35 em 53% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-d6) 08,59 (brs, 1H), 8,05 (d, 2H, J= 9,1 Hz), 7,32 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 4,51 (t, 2H, J=6,7 Hz), 1,86 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,4 Hz); “C NMR (125 MHz, Acetona- de) 5 148,6, 144,4 (d, J7= 1,7 Hz), 141,6, 140,0, 136,1 (q, J = 40,9 Hz), 122,4, 121,7, 121,5 (q, J = 254,5 Hz), 120,2 (q, J = 268,5 Hz), 68,0, 31,4, 19,8, 14,1; *F NMR (376 MHz, Acetona-ds) à -58,91 (s, 3F), -64,42 (s, 3F); HRMS (EST): Calculado para Ci7Hi6F6N5O2* [M+H]*: 436,1203, Observado: 436,1180.
ExemPLoO 36. SÍNTESE DE 6-(2,2,2-TRIFLUOROETOXI)-V(4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-2- (TRIFLUOROMETIL)-1 H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-36 ) NA Ns N F;e< | TT. o OCF; “et
[0224]O composto 2-36 foi sintetizado pelo procedimento 2A com AM(2- Fluorofeni!)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-187) para produzir 2-36 em 59% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona- ds) 08,77 (brs, 1H), 8,02 (d, 2H, J= 9,1 Hz), 7,32 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 5,15 (q, 2H,J=
8,7 Hz); SC NMR (125 MHz, Acetona-ds) à 146,4, 144,9 (d, J= 1,9 Hz), 141,4, 139,7, 137,4 (q, J = 41,1 Hz), 124,7 (q, JU = 277,0 Hz), 122,3, 121,6 (q, JU = 254,7 Hz), 120,1 (q, J = 268,7 Hz), 63,5 (q, J = 36,3 Hz); “F NMR (376 MHz, Acetona-ds) à -58,88 (s, 3F), -64,62 (s, 3F), -73,82 (t, 3F, J = 8,8 Hz); HRMS (ESI): Calculado para CisHoF9N5sO>* [M+H]*: 462,0607, Observado: 462,0586.
ExeMPLO 37. SÍNTESE DE 6-ETÓXI-M(4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1/4 IMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-37) Aa Dom,
[0225]O composto 2-37 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 6-etoxi-N-(4- (trifluorometoxi)fenil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amine (1-203) para produzir 2- 37 em 68% como um sólido amarelo claro. !'H NMR (500 MHz, Acetona-ds) 5 8,58 (brs, 1H), 8,06 (d, 2H, J7=9,1 Hz), 7,31 (d, 2H, J7=8,7 Hz), 4,56 (q, 2H, 7=7,1 Hz), 1,46 (t, 3H, J=7,1 Hz); VC NMR (125 MHz, Acetona-ds) ó 148,5, 144,5 (q, J = 1,7 Hz), 141,7, 140,1, 136,3 (q, J = 41,0 Hz), 122,3, 121,60, 121,57 (q, J = 254,5 Hz), 120,2 (q, J= 268,5 Hz), 64,1, 14,6; ºF NMR (376 MHz, Acetona-ds) ó -58,89 (s, 3F), -64,40 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para CisHi1F6N5NaO2* [M+Na]*: 430,0709, Observado: 430,0701. ExEMPLO 38. SÍNTESE DE 6-ETÓXI- A (2-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)- 1 /HHIMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-38)
N N Ú À Feto. NON a OCF;
[0226]O composto 2-38 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 6-etoxi-N-(2- fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-200) para produzir 2-38 em 68% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-d6) 08,57 (t, 1H, J= 9,0 Hz), 8,03 (brs, 1H), 7,36 (dd, 1H, J= 11,3, 2,3 Hz), 7,26 (d, 1H,J = 9,0 Hz), 4,59 (q, 2H, J=7,1 Hz), 1,50 (t, 3H, J=7,1 Hz); PC NMR (125 MHz, Acetona- de) 5 154,2 (d, J = 247,0 Hz), 148,5, 144,4 (d, J7= 11,0 Hz), 141,2, 136,5 (q, 7 = 40,7 Hz), 128,1 (d, J = 10,3 Hz), 123,3, 121,4 (q, J = 255,8 Hz), 120,1 (q, J = 268,6 Hz), 118,2 (q, J = 3,8 Hz), 110,2 (d, 7 = 23,6 Hz), 64,4, 14,5; *F NMR (376 MHz, Acetona- ds) O -59,13 (s, 3F), -649,53 (s, 3F), -125,60 (s, 1F); HRMS (ESI): Calculado para CisHu1F7N5O2* [M+H]*: 426,0795, Observado: 426,0799. ExeMPLO — 39. SÍNTESE É DE — 6-PROPÓXI-M(2-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-2- (TRIFLUOROMETIL)-1 AHEIMIDAZO[4, 5-B]JPIRAZIN-5-AMINA (2-39) N—N N À ALÇO. N N À OCF;3
[0227]O composto 2-39 foi sintetizado pelo procedimento 2A com N-(2-Fluoro- 4-(trifluorometoxi)fenil)-6-propóxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-201) para produzir 2-39 em 59% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona-d6) 08,58 (t, 1H, J= 9,0 Hz), 8,02 (brs, 1H), 7,36 (dd, 1H, J= 11,4, 2,7 Hz), 7,27 (d, 1H, = 9,0 Hz), 4,50 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 1,93 (h, 2H, J= 7,3 Hz), 1,10 (t, 3H, J=7,4Hz); BC NMR (125 MHz, Acetona-ds) ô 154,1 (d, J = 246,8 Hz), 148,6, 144,3 (d, 7 = 10,0 Hz), 141,2, 136,5 (q, J = 40,9 Hz), 128,1 (d, J = 10,1 Hz), 123,3, 121,4 (q, J = 255,9 Hz), 120,1 (q, J = 268,7 Hz), 118,2 (q, J = 3,8 Hz), 110,2 (d, J = 23,5 Hz), 69,9, 22,6, 10,7; 1º9F NMR (376 MHz, Acetona-ds) ó -59,14 (s, 3F), -64,54 (s, 3F), -126,01 (s, 1P); HRMS (EST): Calculado para CisH13F7N5O02* [M+H]*: 440,0952, Observado: 440,0956. EXEMPLO 40. SÍNTESE DE 6-METOXI-2-(TRIFLUOROMETIL)-5-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENOXI)-1H- IMIDAZO[4,5-B]PIRAZINA (2-40)
N
AÇO NON 9 CF3
[0228]O composto 2-40 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 5-metoxi-6- (4-(trifluorometil)fenoxi)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazina (1-199) para produzir 2-40 em 70% como um sólido amarelo claro. !H NMR (500 MHz, Acetona-ds) 0 7,84 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,51 (d, 2H, J=8,4 Hz), 4,12 (s, 3H); SC NMR (125 MHz, Acetona-ds) 0 157,6, 151,0, 148,3, 139,1 (q, J= 41,1 Hz), 127,9 (q, J= 3,9 Hz), 127,4 (q, J = 32,6 Hz), 125,2 (q, J=271,1 Hz), 122,6, 119,8 (q, J = 269,2 Hz), 55,0; *F NMR (376 MHz, Acetona-ds) -62,52 (s, 3F), -65,03 (s, 3F); HRMS (EST): Calculado para CiaHaF6N40* [M+H]*: 379,0624, Observado: 379,0623 EXEMPLO 41. SÍNTESE DE N-(2-IODO-4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-6-METOXI-2-(TRIFLUOROMETIL)- 1H-IMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-41) AÇO, N N ç OCF3
[0229]O composto 2-41 foi sintetizado pelo procedimento 2A com /M2-Iodo-4- (trifluorometoxi)fenil)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-171) para produzir 2-41 em 46% como um sólido amarelo claro. *H NMR ((CD3)CO, 400 MHz) à 12,91 (bs, 1H), 8,67 (d, 1H, JU =9,1 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J=9,1 Hz), 4,15 (s, 3H); 3C NMR ((CD3)2CO, 100 MHz) 5 148,84, 144,22 (q, ) = 1,9 Hz), 140,77, 140,14, 136,83 (q, J = 41,3 Hz), 134,80, 134,53, 132,46, 122,61, 121,37 (q, J = 256,1 Hz), 120,75, 120,03 (q, J = 268,2 Hz), 89,99, 55,36; *ºF NMR ((CD3)2CO, 376 MHz) d- 58,99 (s, 3F), -64,48 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para CiaHaFsIN5SO2* [M+H]*: 519,9705, Observado 519,9714. EXEMPLO 42. SÍNTESE DE N-(2-CLORO-4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL) -6-METOXI-2-(TRIFLUOROMETIL)- 1H-IMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-42)
a a = re OCF,
[0230]O composto 2-42 foi sintetizado pelo procedimento 2A com M2-Cloro-4- (triluorometoxi)fenil)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-6]pirazin-5-amina (1-172) para produzir 2-42 em 72% como um sólido amarelo claro. *H NMR ((CD3)2CO, 400 MHz) à 12,84 (bs, 1H), 8,70 (d, 1H, 7 =9,1 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J=9,1 Hz), 4,05 (s, 3H); 3C NMR ((CD3)2CO, 100 MHz) 0 148,38, 143,30 (q, J = 1,9 Hz), 139,76, 136,75 (q, J = 41,2 Hz), 135,70, 134,29, 122,82, 122,60, 121,13 (q, JU = 256,7 Hz), 120,99, 120,13, 119,76 (q, J = 269,4 Hz), 55,03; *?F NMR ((CD3)2CO, 376 MHz) 0-59,12 (s, 3F), -64,50 (s, 3F); HRMS (EST): Calculado para Ci4HaFsCIN5O2* [M+H]*: 428,0349, Observado: 428,0357.
EXEMPLO 43. SÍNTESE DE N-(3-CLORO-4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-6-METOXI-2-(TRIFLUOROMETIL)- 1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-43) Ne Ns N cl / Po Too,
[0231]O composto 2-43 foi sintetizado pelo procedimento 2A com V4x3-Cloro-4- (triluorometoxi)fenil)-6-metoxi-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-6]pirazin-5-amina (1-173) para produzir 2-43 em 42% como um sólido amarelo claro. *H NMR ((CD3)2CO, 400 MHz) à 12,84 (bs, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J =9,1 Hz), 7,37 (d, 1H, J=9,1 Hz), 4,04 (s, 3H); C NMR ((CD3)2CO, 100 MHz) 5 148,79, 140,87, 140,85, 139,67 (q, J =2,0 Hz), 136,41 (q, 7 =41,2 Hz), 134,71, 134,12, 127,44, 123,79, 121,42 (q, J =257,4 Hz), 120,98, 119,96 (q, J = 267,3 Hz), 119,53, 54,68; **F NMR ((CD3)2CO, 376 MHz) 0- 58,98 (s, 3F), -64,41 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para CiaH9FsCIN5O2* [M+H]*: 428,0349, Observado: 428,0350.
EXEMPLO 44. SÍNTESE DE N-(3-BROMO-4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-6-METOXI-2- (TRIFLUOROMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-44)
NAN N Br / Fo Too,
[0232]O composto 2-44 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 1-174 para produzir 2-44 em 51% como um sólido amarelo claro. *H NMR ((CD3)CO, 400 MHz) à 13,03 (bs, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,91 (dd, 1H, J =9,1 Hz), 7,35 (da, 1H, 7 =9,1 Hz), 4,03 (s, 3H); C NMR ((CD3)2CO, 100 MHz) 0 148,57, 140,85 (q, J = 1,9 Hz), 140,69, 140,64, 136,22 (q, J = 41,0 Hz), 134,46, 134,01, 123,79, 123,13, 121,21 (q, 7 = 257,4 Hz), 119,93, 119,80 (q, 7 = 268,5 Hz), 116,05, 54,51; 19F NMR ((CD3)2CO, 376 MHz) ô -58,61 (s, 3F), -64,38 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para CiaH9F6BrNsO2* [M+H]*: 471,9844, Observado: 471,9845.
EXEMPLO 45. SÍNTESE DE 5-ISOPROPOXI-2-(TRIFLUOROMETIL)-N-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-1H- IMIDAZO [4,5-B]PIRAZIN-6-AMINA (2-45) NeNs NÚ FATO,
[0233] À
[0234]O composto 2-45 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 6-Isopropoxi- A(A4-(trifluorometil)fenil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-6]pirazin-5-amina 1-183 para produzir 2-45 em 67% como um sólido amarelo claro. *H NMR ((CD3)2CO, 400 MHz) 5 13,04 (bs, 1H), 8,70 (brs, 1H), 8,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,49 (h, 1H, J = 6,2 Hz), 1,45 (h, 6H, J = 6.2 Hz); PF NMR ((CD3)2CO, 376 MHz) 0-62,16 (s, 3H), -64,49 (s, 3H); HRMS (ESI): Calculado para CisHi3F6NsO* [M+H]*: 405,1019, Observado: 405,0999.
EXEMPLO 46. SÍNTESE DE 5-(2-FLUOROFENOXI)-2-(TRIFLUOROMETIL)-N-(4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)-1H-IMIDAZO[4,5-B]JPIRAZIN-6-AMINA (2-46)
NeNs N FESTA O,
O
[0235]O0 composto 2-46 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 6-(2- Fluorofenóxi)-M(4-(trifluorometil)fenil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1- 184) para produzir 2-46 em 21% como um sólido amarelo claro. !H NMR ((CD3)2CO, 400 MHz) 5 13,11 (brs, 1H), 9,19 (brs, 1H), 8,28 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,47 (td, 1H, J = 8,0, 1,3 Hz), 7,44 — 7,31 (m, 3H); PF NMR ((CD3)2CO, 376 MHz) 0-62,18 (s, 3F), -64,82 (s, 3F), -129,73 — -129,82 (m, 1F); HRMS (ESI): Calculado para Ci9Hu1F/N5O* [M+H]*: 458,0846, Observado: 458,0846. ExemPLO 47. SÍNTESE DE 2-(TRIFLUOROMETIL)-5-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENOXI)-N-(4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)-1H-IMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-6-AMINA (2-47)
H H SA (O, NONO CF3 : O composto 2-47 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 6-(4-(Trifluorometil)fenoxi)- N(A4(trifluorometil)fenil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5"— -amina (1-185) para produzir 2-47 em 17% como um sólido amarelo claro . 'H NMR ((CD3)2CO, 400 MHz) ô 13,19 (bs, 1H), 9,20 (brs, 1H), 8,25 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,88 (d, 2H, J =8,5 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,5 Hz); *F NMR (376 MHz, Acetona-ds) 0 -62,19 (s, 3F), -62,53 (s, 3F), -64,84 (s, 3F); HRMS (EST): Calculado para CooH11F9N5sO* [M+H]*: 508,0814, Observado: 508,0816.ExEMPLO 49. SÍNTESE DE 5-METOXI-N-METIL-2- (TRIFLUOROMETIL)-N-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-1H-IMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-6-AMINA (2-49)
HONN N = F.C | TT. EL, CF3
[0236] O composto 2-49 foi sintetizado pelo procedimento 2A com 6- Metóxi-Ametil- M(4-(trifluorometil)fenil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1- 177) para produzir 2-49 em 32% como um sólido amarelo claro. !H NMR (400 MHz, Acetona-ds) ô 13,17 (brs, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,53 (s, 3H); PC NMR (100 MHz, Acetona-d6s) ó 153,68, 151,85, 143,75, 139,38 (q, J =41,2 Hz), 137,84, 136,65, 126,67 (q, J =3,9 Hz), 125,80 (q, J = 271,3 Hz), 123,51 (q, 7 = 32,5 Hz), 120,00 (q, J = 269,1 Hz), 119,93, 54,48, 39,87; *ºF NMR (376 MHz, Acetona-ds) à -62,06 (s, 3F), -64,95 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para CisHi2F6N5sO* [M+H]*: 392,0941, Observado: 392,0930. EXEMPLO 50. SÍNTESE DE 5-METOXI-N-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-1H-IMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-6- AMINA (2-50)
NH N N—Ns
AISO o, CF3
[0237] O composto 2-50 foi sintetizado pelo procedimento 2D com 6- Metóxi-A(4-(trifluorometil)fenil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-165) para produzir 2-50 em 58% como um sólido amarelo claro. *H NMR (400 MHz, Acetona-ds) 011,97 (brs, 1H), 8,50 (brs, 1H), 8,19 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,14 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,06 (s, 3H); ?*F NMR (376 MHz, Acetona-ds) à -61,99 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para Ci3H11F3N5sO* [M+H]*: 310,0910, Observado 310,0900. EXEMPLO 51. SÍNTESE DE 5-METOXI-2-METIL-N-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-6-AMINA (2-51)
H N N—Ns ALIÇO. o, CF3
[0238] O composto 2-51 foi sintetizado pelo procedimento 2D com 6- Metóxi-A(4-(trifluorometil)fenil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazin-5-amina (1-165) para produzir 2-51 em 39% como um sólido amarelo claro. *H NMR (400 MHz, Acetona-ds) 011,76 (brs, 1H), 8,34 (brs, 1H), 8,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,02 (s, 3H), 2,60 (s, 3H); BC NMR (100 MHz, Acetona-d6s) à 149,88, 146,80, 145,47 (q, J = 1,2 Hz), 144,75, 137,76, 126,67 (q, J = 3,8 Hz), 125,89 (q, J = 269,9 Hz), 122,67 (q, J = 32,4 Hz), 119,33, 118,72, 54,41, 15,61 ºF NMR (376 MHz, Acetona-ds) ó -61,93 (s, 3F) ExemPLO 52. SÍNTESE DE 5-((4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)AMINO)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1H- IMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-6-0L (2-52)
NAN N “AÇO. NON OH OCF;
[0239] O composto 2-52 foi sintetizado pelo procedimento 2B com 2-1 para produzir 2-52 em 60% como um sólido amarelo claro. *'H NMR (500 MHz, Acetona- ds) 59,01 (brs, 1H), 8,17 (d, 2H, J= 9,1 Hz), 7,33 (d, 2H, J= 8,9 Hz); C NMR (125 MHz, Acetona-ds) ô 152,9, 147,8, 144,8 (d, J = 2,3 Hz), 139,5, 130,7 (q, J = 41,8 Hz), 127,5, 126,1, 122,4, 121,54 (q, 7 = 254,7 Hz), 121,50, 120,6, 120,2 (q, 7 = 267,3 Hz); 19F NMR (376 MHz, Acetona-ds) 0 -58.88 (s, 3F), -63,49 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para Ci3H8gF6N5O2* [M+H]*: 380,0582, Observado: 380,0593.
EXEMPLO 53. SÍNTESE DE 5-((2-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)AMINO)-2-(TRIFLUOROMETIL)- 1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-6-0L (2-53) to ) NS res, OCF;3
[0240] O composto 2-53 foi sintetizado pelo procedimento 2B com 2-21 para produzir 2-53 em 55% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona- de) 58,72 (t, 1H, J=9,1 Hz), 7,37 (dd, 1H, J= 11,5, 2,7 Hz), 7,25 (d, 1H, J=9,1 Hz); 13C NMR (125 MHz, Acetona-ds) 0 153,5 (d, J = 247,0 Hz), 152,9, 147,3, 144,3 (dd, J= 10,7, 2,3 Hz), 131,3 (q, J = 41,5 Hz), 128,0, 127,8 (d, J = 10,0 Hz), 126,1, 121,8 (d, J = 2,1 Hz), 121,4 (q, J= 255,9 Hz), 120,1 (q, J= 267,5 Hz), 118,2 (d, J=3,5 Hz), 110,2 (d, J= 23,2 Hz); “ºF NMR (376 MHz, Acetona-ds) 0 -59,14 (s, 3F), -63,61 (s, 3F), -127,66 (t, 1F, J = 10,1 Hz); HRMS (EST): Calculado para Ci3H7F/N5O2* [M+H]*: 398,0488, Observado: 398,0502.
EXEMPLO 54. SÍNTESE DE 5-((2-FLUORO-3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)AMINO)-2-(TRIFLUOROMETIL)- 1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-6-0L (2-54) N—N NÚ À CF: Rx 3 el AAAS o,
[0241] O composto 2-54 foi sintetizado pelo procedimento 2B com 2-6 para render 2-54 em 51% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona- ds) 0 8,90 (brs, 1H), 8,82 (brs, 1H), 7,42 (m, 1H); SC NMR (125 MHz, Acetona-ds) O 152,9, 150,9 (d, J = 253,3 Hz), 147,3, 131,5 (q, J = 41,6 Hz), 129,6 (d, J = 9,0 Hz), 128,2, 125,6 (d, J=4,6 Hz), 125,4, 123,7 (q, J= 271,5 Hz), 120,7 (q, 7 = 4,8 Hz), 120,1 (q, J = 267,8 Hz), 118,4 (dd, J = 32,8, 10,4 Hz); **F NMR (376 MHz, Acetona-ds) O - 61,69 (s, 3F), -61,71 (d, 3F, J= 13,0 Hz), -134,24 (m, 1FP); HRMS (ESI): Calculado para Ci3H7F/N5O0* [M+H]*: 382,0539, Observado: 382,0532, ExemPLO 55. SÍNTESE DE 5-((4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)AMINO)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1H- IMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-6-0L (2-55) N——N d FKe< T Tl. o CF3
[0242] O composto 2-55 foi sintetizado pelo procedimento 2B com 2-22 para produzir 2-55 em 62% como um sólido amarelo claro. !H NMR (500 MHz, Acetona- ds) 013,10 (brs, 1H), 12,02 (brs, 1H), 9,16 (brs, 1H), 8,27 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,5 Hz); “C NMR (125 MHz, Acetona-ds) à 152,9, 147,6, 143,7, 131,0 (q, J = 41,6 Hz), 126,7 (q, J = 3,8 Hz), 125,5 (q, J = 270,4 Hz), 124,5 (q, J = 32,3 Hz), 120,1 (q, J= 267,4 Hz), 120,0; *?ºF NMR (376 MHz, Acetona-ds) 0-62,25 (s, 3F), -63,59 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para Ci3H7F6;N5O* [M+H]*: 363,0549, Observado: 363,0547. EXEMPLO 56. SÍNTESE DE 5-((4-( 7ERGBUTIL)FENIL)AMINO)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-6-0L (2-56)
NH ATL.
[0243] O composto 2-56 foi sintetizado pelo procedimento 2B com 2-19 para produzir 2-56 em 61% como um sólido amarelo claro. *'H NMR (500 MHz, Acetona- des) 08,79 (brs, 1H), 7,94 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,41 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 1,32 (s, 9H); BC NMR (125 MHz, Acetona-ds) 0 153,0, 147,9, 146,5, 137.6, 130,0 (q, 7 = 41,4 Hz), 126,9, 126,5, 126,3, 125,8, 122,8, 118,6, 120,2 (q, J = 267,1 Hz), 120,1, 34,8, 31,7; PF NMR (376 MHz, Acetona-ds) ó -63,38 (s, 3F); HRMS (EST): Calculado para CisH1i7F3N5sO* [M+H]*: 352,1380, Observado: 352,1396.
EXEMPLO 57. SÍNTESE DE 6-METOXI-1-METIL-2-(TRIFLUOROMETIL)-N-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)- 1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-AMINA (2-57) nn À q IL OA.,
[0244] O composto 2-57 foi sintetizado pelo procedimento 2C com 2-22 para produzir 2-57 em 34% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona- ds) 08,73 (brs, 1H), 8,24 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,67 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 4,17 (s, 3H), 3,99 (s, 3H); HRMS (EST): Calculado para CiaHioFs6NsO* [M+H]*: 392,0941, Observado: 392,0932.
ExeEMPLO 58. SÍNTESE DE 5-METOXI-1-METIL-2-(TRIFLUOROMETIL)-N-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)- 1H-IMIDAZO[A4,5-B]PIRAZIN-6-AMINA (2-58)
À N NA Ns FC || > TT Le CF3
[0245] O composto 2-58 foi sintetizado pelo procedimento 2C com 2-22 para produzir 2-58 em 34% como um sólido amarelo claro. *H NMR (500 MHz, Acetona- ds) 08,84 (brs, 1H), 8,25 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,69 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 4,06 (s, 3H), 4,00 (s, 3H); HRMS (ESI): Calculado para CisHi2FeNsO* [M+H]*: 392,0941, Observado: 392,0934.
ExEMPLO 59. SÍNTESE 1-METIL-2-(TRIFLUOROMETIL)-6-((4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)AMINO)-1H- IMIDAZO[4,5-B]PIRAZIN-5-0L (2-59)
NINA Rex f TT. LL, CF;
[0246] O composto 2-59 foi sintetizado pelo procedimento 2B com 2-58 para produzir 2-59 em 78% como um sólido amarelo claro. *'H NMR (500 MHz, Acetona- ds) 511,75 (brs, 1H), 8,19 (brs, 1H), 8,37 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,73 (d, 2H, J=8,5 Hz), 4,01 (s, 3H); 2C NMR (125 MHz, Acetona-ds) ô 153,0, 147,5, 143,6, 130,8 (q, J = 39,7 Hz), 126,9 (q, J = 3,9 Hz), 125,6 (q, J = 269,9 Hz), 124,6 (q, J = 32,3 Hz), 120,4 (q, J
= 267,9 Hz), 120,2; PF NMR (376 MHz, Acetona-ds) à -62,16 (s, 3F), -62,31 (s, 3FP); HRMS (ESI): Calculado para CiaHioF6NsO* [M+H]*: 378,0784, Observado: 378,0786. ExeMPLO 60. SÍNTESE DE 6-METOXI-2-FENIL-N-(4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRAZIN-5-AMINA (2-60) OLIO, NHON o 'OCF3
[0247] O composto 2-60 foi sintetizado pelo procedimento 2D com 1-156 para produzir 2-60; *ºF NMR (376 MHz, Acetona-ds) à -58,83 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para CioHisF3N5O2* [M+H]*: 402,1172, Observado: 402,1174. ExeMPLO 61. SÍNTESE DE 5-METOXI-N-(4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1H- IMIDAZO[A4,5-B]PIRIDIN-6-AMINA (2-61) Etapa. 1 Síntese de 5,6-dicloro-3-nitropirídin-2-amina, 2-61-a CI NQ NH? Aro,
[0248] A uma suspensão de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (20 g, 115 mmol) em ácido acético (100 mL) foi adicionado N-clorossuccinimida (16,157 g, 121 mmol), e a mistura de reação obtida foi agitada em 100ºC durante uma hora. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e foi adicionada N-clorossuccinimida (2,0 g). A mistura de reação obtida foi agitada a 100ºC durante 1 h. A mistura de reação obtida foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e o ácido acético foi removido por destilação. O resíduo foi suspenso em água, adicionado bicarbonato de sódio aq. até pH = 8eo resíduo sólido foi filtrado. O sólido foi então lavado duas vezes com água. O sólido foi coletado, dissolvido em acetona e precipitado com água e filtrado para fornecer 2-61-a como um sólido amarelo puro (11 g, 46%). !H NMR (400 MHz, DMSO- ds) 5 8,59 (s, 1H), 8,34 (s, 2H). Etapa 2. Síntese de 5,6-dicloro-[1,2,5]Joxadiazolo[3,4-b]piridina 1-óxido, 2-61-b en SO * a:
CI NON
[0249] 2-61-a (4,50 9, 21,64 mmol) e diacetato de iodobenzeno (17,421 g, 54,087 mmol) foram adicionados a um tubo vedado e agitados em acetona (100 mL) a 80ºC durante 16 h. A reação foi então concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente e, em seguida, o ácido acético foi removido por destilação a 110ºC sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0- 100% de acetato de etil/hexanos) para proporcionar 2-61-b como um sólido amarelo (2,00 g, 45%). 'H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 5 8,52 (s, 1H). Etapa 3. Síntese de 5,6-dicloro-[1,2,5]Joxadiazolo[3,4-b]piridina (2-61-c) Cl ANN
LE CI NON
[0250] Em um frasco seco, 2-61-b (1.000 9, 14,56 mmol) foi dissolvido em DCM seco (50mL) e trifenilfosfina (3,82 g, 14,56 mmol) foi adicionada lentamente a 0ºC sob argônio. A mistura foi agitada a 35ºC durante 24 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e extraída com bicarbonato de sódio saturado e acetato de etil 3X. Todas as frações orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por meio de cromotografia de gel de sílica (hexanos:acetato de etil 0-5%) para proporcionar 2-61-c como um sólido esbranquiçado (1,00 g, 54%). !H NMR (500 MHz, Acetona-at) ô 8,90 (s, 1H). 3C NMR (126 MHz, Acetona-dt) ô 158,79, 157,25, 144,06, 134,70, 127,03. Etapa 4. Síntese de 6-cloro-5-metoxi-[1,2,5Joxadiazolo[3, 4-b]piridina (2-61-d) Cl ANN
LE QE
[0251] Em um frasco seco à chama, NaH (0,13 g, 3,16 mmol 60% p/p de dispersão) foi adicionado a THF seco (10 mL) e deixado agitar sob argônio durante 1 min.
Metanol (141 uL, 3,47 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionado gota a gota ao longo de um minuto e a mistura foi deixada em agitação por 10 min. 5-3 (600 mg, 3,16 mmol) em THF seco (5 mL) foi então adicionado gota a gota ao longo de 1 min. e a mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi então reduzida sob pressão e purificada por meio de cromatografia em gel de sílica (hexanos: acetato de etil 0-5%) para proporcionar 2-26-d como um sólido cristalino branco (538 mg, 92%). !H NMR (500 MHz, Acetona-a) 5 8,57 (s, 1H), 4,21 (s, 3H). Etapa 5. Síntese de N-(2-fluorofenil)-S-metoxi-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5- b]piridin-6-amina (2-61) Da. JÓXD-et ge
[0252] Usando o procedimento 2-D, 2-61 foi obtido como um sólido branco (22 mg, 46%). !H NMR (400 MHz, Acetona-dt) 5 12,62 (s, 1H), 7,57 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,41 (td, J=8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,27 — 7,12 (m, 2H), 7,09 — 6,98 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,06 (s, 3H). PF NMR (376 MHz, Acetona-at) à -64,49, -128,65. C NMR (126 MHz, Acetona-ak) à 154,39 (d, J= 243,2 Hz), 153,62, 137,51 (q, J = 40,5 Hz), 130,32 (d, J= 12,5 Hz), 126,72, 124,77 (d, J=3,7 Hz), 122,78 (d, J= 8,5 Hz), 120,60, 119,29 (d, J= 268,8 Hz), 115,76 (d, J= 19,6 Hz), 53,63. HRMS (ESI*) mm/z calculado para CiaH11FaN40+ (M+H)* 327,0864, encontrado 327,0868. EXEMPLO 62. 5-METOXI-N-(4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRIDIN-6-AMINA (2-62) F3CO Ô ANN Off
NOS
[0253] Usando o procedimento 2-D, 2-62 foi obtido como um sólido bege (53 mg, 45%). !H NMR (500 MHz, Acetona-d6) à 7,83 (s, 1H), 7,38 - 7,17 (m, 5H), 4,03
(s, 3H). (NH não visível) 13C NMR (126 MHz, Clorofórmio-d) 3 154,98, 143,47 (d, ] = 2,3 Hz), 143,22, 138,58 (q, ] = 40,4 Hz), 127,29, 123,15, 121,60 (q, ) = 253,8 Hz), 120,19 (q, ) = 268,3 Hz), 119,73, 54,42. HRMS (ESI*) 1/27 calculado para CisH11F6N402 (M+H)* 393,0781, encontrado 393,0784. EXEMPLO 63. 5-METOXI-N-(3-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-1H-IMIDAZO[4,5- B]PIRIDIN-6-AMINA (2-63)
SS
H Oct Qua
[0254] Usando o procedimento 2-D, 2-63 foi obtido como um sólido castanho (21 mg, 17%). 'H NMR (500 MHz, Acetona-d6) 3 7,91 (s, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 6,86 - 6,79 (m , 1H), 4,02 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, Acetona-d6) 5 155,44, 150,91 (d, ] = 2,1 Hz), 146,26, 138,94 (q, ) = 40,6 Hz), 131,51, 126,21, 122,48 (q, ] = 255,2 Hz), 120,17 (d, )] = 266,4 Hz), 116,38, 113,09, 110,24, 54,43. HRMS (ESI*+) 1/7 calculado para CisH11F6N402 (M+H)* 393,0781, encontrado 393,0783. EXEMPLO 64. 5-METOXI-2-(TRIFLUOROMETIL)-N-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-1H-IMIDAZO[A4,5- B]PIRIDIN-6-AMINA (2-64)
Ó
H OO et ge
[0255] Usando o procedimento 2-D, 2-64 foi obtido como um sólido bege (21 mg, 35%). *'H NMR (400 MHz, Acetona-as) 5 12,81 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 - 7,50
(m, 3H), 7,30 (d, J = 84 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H). HRMS (ESI*) /n/72 calculado para CisHuF6N40+ (M+H)* 377,0832, encontrado 377,0829, EXEMPLO 65. 5-METOXI-2-(TRIFLUOROMETIL)-N-(3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-1H-IMIDAZO[A4,5- B]PIRIDIN-6-AMINA (2-65) CC"
H HN N FD
SER quan
[0256] Usando o procedimento 2-D, 2-65 foi obtido como um sólido bege (24 mg, 49%). 'H NMR (500 MHz, Acetona-as) 5 12,72 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,57 - 7,34 (m, 4H), 7,20 (dt, J = 6,2, 1,7 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H). HRMS (ESI*) mnm/z calculado para CisHuF6N40* (M+H)* 377,0832, encontrado 377,0828. EXEMPLO 66. N-(2-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-5-METOXI-2-(TRIFLUOROMETIL)-1H- IMIDAZO[A4,5-B]PIRIDIN-6-AMINA (2-66) OCF3
F H HN > N
KER ga
[0257] Usando o procedimento 2-D, 2-66 foi obtido como um sólido branco (23 mg, 39%). !'H NMR (400 MHz, Acetona-cs) 5 12,67 (s, 1H), 7,40 (t, J=9,1 Hz, 1H), 7,28 (ddqa, J= 11,4, 2,7, 0,9 Hz, 1H), 7,17 - 7,11 ( m, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,03 (s, 3H). HRMS (ESI*) m/z calculado para CisHioF/N402+ —(M+H)* 411,0686, encontrado 411,0688. EXEMPLO 67. N-(3-FLUOROFENIL)-5-METOXI-2-(TRIFLUOROMETIL)-3H-IMIDAZO[4,5-B]PIRIDIN-6- AMINA (2-67)
F N AXN
DTL gn
[0258] Usando o procedimento 2-D, 2-67 foi obtido como um sólido bege (41 mg, 65%). 'H NMR (400 MHz, Acetona-at) à 12,96 (s, 1H), 7,88 (d, J=53,6 Hz, 1H), 7,47 — 7,13 (m, 1H), 7,00 (ddd, J = 44,4, 27,7, 9,9 Hz, 2H), 6,63 (dt, J = 30,6, 8,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H); 3C NMR (126 MHz, Acetona-dt) 5 164,67, 155,35, 145,97, 137,80 (q, J=41,0 Hz), 130,65, 129,25, 126,75, 124,88, 121,74, 116,72, 113,91, 112,37, 105,55, 53,56 (d, J=37,2 Hz); “F NMR (376 MHz, Acetona-ct) 5 -64,50 (d, J= 50,4 Hz), -113,82 (dd, J= 105,3, 9,4 Hz). HRMS (ESI*) = calculado para CiaHa11F4aN40+ [M+H]* 327,0791; encontrado 327,0865. EXEMPLO 68. N-(2,3-DIFLUOROFENIL)-5-METOXI-2-(TRIFLUOROMETIL)-3H-IMIDAZO[A4,5- B]PIRIDIN-6-AMINA (2-68)
AXN o! IKXS-e6,
AA
[0259] Usando o procedimento 2-D, 2-68 foi obtido como um sólido bege (43 mg, 70%). 'H NMR (400 MHz, Acetona-ab) 5 12,77 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,15-7,04 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,88 (qd, J = 6,4, 5,9, 2,9 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H); C NMR (101 MHz, Acetona-adt) 5 152,34 (d, J= 10,8 Hz), 149,91 (d, J= 11,0 Hz), 137,95 (q, J= 40,4 Hz), 124,37, 124,32, 124,28, 124,23, 123,22, 120,55, 117,87, 115,20, 114,57, 109,09, 53,62; *F NMR (376 MHz, Acetona-dk) à -64,56, -140,27. HRMS (ESI*) = calculado CiaHioFsN40+ [M+H]* 345,0697; encontrado 344,0772. EXEMPLO 69. 5-METOXI-N-(4-METOXIFENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-3H-IMIDAZO[A4,5-B]PIRIDIN-6- AMINA (2-69)
NaN
LIKE fo) o NON
[0260] Usando o procedimento 2-D, 2-69 foi obtido como um sólido rosa escuro (13 mg, 21%). *H NMR (400 MHz, Acetona-ds) 3 12,50 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,25 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,78 (s, 3H); PC NMR (126 MHz, Acetona-dt) 5 156,05, 152,00, 143,11, 136,54 (q), 134,32, 130,53, 129,64, 128,95, 123,46, 122,29, 122,20, 114,61, 109,29, 99,98, 54,84; !*ºF NMR (376 MHz, Acetona-at) ô -64,32 (d, J= 62,6 Hz). HRMS (ESI*+) = calculado para CisHi4F3N402+ [M+H]* 339,0991; encontrado 339,1060. EXEMPLO — 70. N-(3-(TERT-BUTIL)FENIL)-5-METOXI-2-(TRIFLUOROMETIL)-3H-IMIDAZO[4,5- B]PIRIDIN-6-AMINA (2-70) > AXN
XI o
[0261] Usando o procedimento 2-D, 2-70 foi obtido como um sólido laranja (32 mg, 52%). 'H NMR (400 MHz, Acetona-dt) d 12,40 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,03 (d, 7 = 6,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 1,30 (s, 9H); 3C NMR (126 MHz, Acetona-ct) à 152,34, 137,19, 128,92, 120,46, 118,90, 118,32, 116,32, 101,92, 53,48, 34,39, 30,72; *ºF NMR (376 MHz, Acetona-d) õ -64,35. HRMS (ESI*) = calculado para CisH2aoF3N4O0+ [M+H]* 365,1545; encontrado 365,1587. EXEMPLO 71. N-(2-FLUORO-3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-5-METOXI-2-(TRIFLUOROMETIL)-3H- IMIDAZO[A4,5-B]PIRIDIN-6-AMINA (2-7 1)
F F3C Ú = N Go
MN
[0262] Usando o procedimento 2-D, 2-71 foi obtido como um sólido amarelo (21 mg, 35%). 'H NMR (400 MHz, Acetona-at) 5 12,83 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,35 - 7,16 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 4,02 (s, 3H);”ºF NMR (376 MHz, Acetona- ds) à -61,70, -61,74, -64,66. HRMS (ESI*) = calculado para CisHioF/7N40+ [M+H]*+ 395,0698; encontrado 395,0738. EXEMPLO 72. N-(3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-5-METOXI-2-(TRIFLUOROMETIL)-3H- IMIDAZO[A4,5-B]PIRIDIN-6-AMINA (2-72) F3C. K PP N
KID
O NON | CF3
[0263] Usando o procedimento 2-D, 2-72 foi obtido como um sólido branco (32 mg, 54%). *'H NMR (400 MHz, Acetona-at) ô 12,94 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (s, 3H), 7,38 (s, 1H), 4,00 (s, 3H); ?F NMR (376 MHz, Acetona-dt) 5 -63,74, - 64,75. HRMS (ESI*) = calculado para CisHioFoaN4O0+ [M+H]* 445,0666; encontrado 445,0707. EXEMPLO 73. 5-METOXI-N-(P-TOLIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-3H-IMIDAZ [4,5-B]PIRIDIN-6-AMINA (2-73)
N AN
LD AE go
[0264]Usando o procedimento 2-D, 2-73 foi obtido como um sólido do tipo dourado (30 mg, 48%). *H NMR (400 MHz, Acetona-dt) 5 12,83 (s, 1H), 7,74 (s, 1H),
7,20 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); C NMR (101 MHz, Acetona-ct) ô 152,34, 139,12, 137,92 - 135,67 (m), 131,66, 130,62, 129,75 (d, J= 4,2 Hz), 129,10, 127,39, 122,00, 120,31, 118,98, 111,30, 101,36, 53,30, 19,84 (d, J = 4,2 Hz); PF NMR (376 MHz, Acetona-dt) 5 -64,37 (d, J= 61,5 Hz). HRMS (ESI*) = calculado para CisHi4F3N40+ [M+H]* 323,1075; encontrado 323,1116. EXEMPLO 74. 5-METOXI-N-(2-METIL-4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)-3H- IMIDAZO[A4,5-B]PIRIDIN-6-AMINA (2-74) Si Ga F3CO o N N
[0265]Usando o procedimento 2-D, 2-74 foi obtido como um sólido bege (8 mg, 20%). *'H NMR (400 MHz, Acetona-at) 5 12,88 (s, 1H), 7,48 — 7,35 (m, 1H), 7,31 -— 7,08 (m, 3H), 4,05 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); BC NMR (101 MHz, Acetona-ck) 5 154,50, 152,41, 144,84, 140,42, 139,19, 133,99, 131,55, 129,30, 127,01, 120,57, 119,44 (d, J= 5,1 Hz), 114,00, 102,62, 53,57, 17,06; ºF NMR (376 MHz, Acetona-dk) 5 -58,77 (d, J= 13,8 Hz), -64,47 (d, J= 62,0 Hz). HRMS (ESI*) = calculado para CisH13F6N402+ [M+H]* 407,0898; encontrado 407,0936. EXEMPLO 75. 5-METOXI-2-(TRIFLUOROMETIL)-N-(4-(6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-3-IL)FENIL)-1H- IMIDAZO[A4,5-B]PIRIDIN-6-AMINA (2 -75) CF3 o Prá
H OI er ge
[0266]Usando o procedimento 2-D, 2-75 foi obtido como um sólido branco (36 mg, 62%). !'H NMR (500 MHz, Acetona-dt) 5 12,77 (s, 1H), 9,03 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 — 7,72 (m, 2H), 7,50 — 7,19 (m, 3H), 4,05 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, Acetona-at) à 155,18, 148,50, 145,95 (q, J = 34,4 Hz), 145,08, 139,93, 138,66 (q, J = 40,5 Hz), 135,43, 129,12, 128,86, 126,69, 123,03 (q, J = 273,0 Hz), 121,40 (q, 7 = 3,1 Hz), 120,78, 120,17 (q, 7 = 271,4 Hz), 118,71, 54,46. HRMS (ESI) m/z calculado para CxoHUFNsSO* ( M+H)*t 454/1097, encontrado 454,1099.ANÁLOGOS DE OXAZOL PROCEDIMENTO GERAL 4-A.
[0267]6-bromopirazin-2-amina (5,00 g 1,0 equiv.) foi dissolvida em THF seco (15 mL) a 0ºC, NBS (20 g 2,2 equiv.) foi adicionada e agitada durante 5 min. A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 12 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etil e tiossulfato de sódio. A camada orgânica foi então lavada com água e salmoura. A camada orgânica combinado foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etil:hexanos).
PROCEDIMENTO GERAL 4-B.
[0268]EmM uma mistura de 3,5,6-tribromopirazin-2-amina (146 mg, 0,5 mmol), trietilamina (202 mg, 2 mmol) e quantidade catalítica de DMAP (5% em mol) em CH2xClz seco (5 mL) foi adicionado cloreto de 3-fluorobenzoil (176 mg, 1 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi então dissolvido em MeOH (5 mL) e K2CO3 (100 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada a 60ºC durante 1 h. A mistura foi então reduzida e o produto purificado por meio de cromatografia em sílica (acetato de etil:hexanos). PROCEDIMENTO GERAL 4-C.
[0269]Procedimento geral para a síntese de pirazina-oxazol via O-arilação intramolecular: A um tubo vedado de 10 mL foi adicionado CuI (0,05 mmol), fenantrolina
(0,1 mmol), benzamida específica (0,5 mmol), K3POs (1,0 mmol) e DMF anidro (1 mL). O tubo foi então vedado sem atmosfera inerte e aquecido a 85ºC durante 5 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com 10 mL de água e extraída com acetato de etil (3 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SOasanidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etil:hexanos).
PROCEDIMENTO GERAL 4-D.
[0270]Procedimento geral para Aminação mono/bis Buchwald: Frasco de pressão foi carregado com 5,6-dibromo-2-(3-fluorofenil)oxazolo[4,5-b]pirazina (1 equiv), Pdadba3z (10% em mol), Xantphos (10% em mol), 2-fluoroanilina (2,5 equiv.), e KCO3 (2,5 equiv.). O frasco foi então evacuado e preenchido com argônio 3x. Foi adicionado 1,4-dioxano desgaseificado (4 mL) seco através do septo e a mistura foi agitada a 110ºC durante 16 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e a mistura foi diluída com acetato de etil, filtrada através de Celite e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etil:hexano). EXEMPLO 76. SÍNTESE DE N5,N6-BIS(2-FLUOROFENIL)-2-(3-FLUOROFENIL)OXAZOLO[4,5-B]PIRAZINA- 5,6-DIAMINA (4-1) Etapa 1. Síntese de 3,5,6-tribromopirazin-2-amina " SO" Br NB
[0271]Síntese pelo procedimento geral 4-A para produzir 4-1-a sólido amarelo. (Rendimento de 87%). 'H NMR (400 MHz, Clorofórmio-ag) à 5,24 (s, 2H). C NMR (101 MHz, Clorofórmio-m) 5 151,18, 138,87, 125,23, 121,60.
Etapa 2. Síntese de 3-fluoro-N-(3,5,6-tribromopirazin-2-il)benzamida
FAX O Nó BI
[0272]Síntese pelo procedimento geral 4-B para produzir 4-1-b sólido branco. (Rendimento de 57%). *H NMR (400 MHz, Acetona-as) 5 10,18 (s, 1H), 7,99 - 7,88 (m, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 1H), 7,70 - 7,58 (m, 1H), 7,52 - 7,39 (m , 1H). ?F NMR (376 MHz, Acetona-d) 5 -113,45 (td, J= 9,1, 5,7 Hz). SC NMR (101 MHz, DMSO-a) à 165,58 (d, J = 3,8 Hz), 162,35 (dd, J = 1266,3, 246,0 Hz), 150,91, 147,92, 137,17, 134,65, 132,15 (d, J= 8,4 Hz), 127,02 (d, J= 8,8 Hz), 124,65 (d, J= 3,4 Hz), 121,21 (d, J= 21,5 Hz), 114,82 (d, J= 24,4 Hz). Etapa 3. Síntese de 5,6-dibromo-2-(3-fluorofenil )oxazolo[4,5-b]pirazina Br —N F AS-O Br NÓ IN
[0273]Síntese pelo procedimento geral 4-C para produzir 4-1-c sólido amarelo. (Rendimento de 55%). !'H NMR (400 MHz, DMSO-as) 5 8,19 - 8,11 (m, 1H), 8,10 - 8,04 (m, 1H), 7,81 - 7,72 (m, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H). PF NMR (376 MHz, DMSO-d) 5 - 110,77 — -110,97 (m, 1F). ?C NMR (101 MHz, DMSO-a) à 170,33, 165,58 (d, J=3,8 Hz), 163,57, 161,12, 150,91, 147,92, 135,91 (d, J= 252,6, 239,2 Hz), 132,15 (d, J= 8,4 Hz), 127,02 (d, J = 8,8 Hz), 124,65 (d, J= 3,4 Hz), 121,21 (d, J = 21,5 Hz), 114,82 (d, J=24,4 Hz). Etapa 5. Síntese de N5,N6-bis(2-fluorofenil)-2-(3-fluorofenil)oxazolo[4, 5-b]pirazina-5,6- diamíina (4-1) o F
DATO OTNÔNHE F CY
[0274]Síntese pelo procedimento geral 4-C para produzir 4-1 sólido amarelo. (49% de rendimento). *H NMR (500 MHz, DMSO-as) 5 8,93 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,57 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,86 - 7,79 (m, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 2H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,42 (td, J= 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,14 (m, 7H). *?PF NMR (376 MHz,
DMSO-ds) 5 -111,51 — -111,92 (m, 1P), -120,99, -121,82. 3C NMR (126 MHz, DMSO-d6) 3 162,36 (d, J = 244,7 Hz), 157,57 (d, J= 3,5 Hz), 155,39 (d, J = 246,4 Hz), 154,96 (d, J=245,1 Hz) , 145,01, 140,41, 139,51, 135,81, 131,63, 131,57, 127,16, 127,07, 125,67, 125,61, 125,40 (d, J= 1,9 Hz), 124,83 — 124,53 (m), 124,47 (d, J=3,3 Hz), 122,49 (d, J=2,7 Hz), 118,30, 118,13, 115,94 (d, J = 22,8 Hz), 115,79 (d, J = 22,7 Hz), 112,86 (dt, J = 27,6, 24,3, 21,9 Hz). HRMS (EST): Calculado para Ca3Hi3F3N5O- [M-H] - : 432,1078 Encontrado: 432,1073 HIDROXI-OXAZÓIS PROCEDIMENTO GERAL 4-E.
[0275]A DMF anidra foi adicionado hidreto de sódio (1,2 equiv., 60% de dispersão) e deixada a agitar durante 1 min. A esta mistura agitada foi adicionada em porções uma solução de álcool benzílico (1,2 equiv.) em DMF anidro (0,1 M). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e, em seguida, foi adicionada uma solução de 6- cloropirazin-2-amina em DMF anidra (0,1 M). A reação foi deixada a agitar a 100ºC durante 16 h e após a conclusão foi extinta lentamente com isopropanol. A reação foi então dividida entre a água e acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água 3X, salmoura 3X e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o produto purificado por meio de cromatografia em gel de sílica.
PROCEDIMENTO GERAL 4-F.
[0276]A subsequente anilina/éter benzílico pirazina oxazol (1,0 equiv.) foi adicionado HPLC Metanol (4 mL). O fundo redondo foi purgado e borbulhado com gás nitrogênio por 5 min. Após 5 min, Pd/C 10% foi adicionado sob pressão positiva de nitrogênio. A mistura foi então deixada a agitar sob um balão de hidrogênio por 1,5 h em temperatura ambiente. A reação foi então filtrada através de um tampão de lavagem de Celite com acetato de etil, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia em gel de sílica (Metanol/DCM) para proporcionar o produto como um sólido altamente instável sensível à luz.
EXEMPLO 77. SÍNTESE DE 6-(BENZILOXI)-N-(2-FLUOROFENIL)-2-(3-FLUOROFENIL)OXAZOLO[4,5- B]PIRAZIN-5-AMINA (4-2) Etapa A Síntese de 5-(benziloxi)-N-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)-2-(3- Auorofeniljoxazolo[4, 5-b]pirazin-6-amina (4-2-a) Cl. Na NHa >
[0277]Síntese pelo procedimento geral 4-E para produzir 4-2-a sólido amarelo. (19% de rendimento). *H NMR (400 MHz, Acetona-at) ô 7,54 (s, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,42 (t, 7 = 0,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 3H), 5,76 ( s, 2H), 5,29 (s, 2H). BC NMR (101 MHz, Acetona-ck) 3 158,87, 154,08, 137,45, 128,28, 128,01, 127,70, 122,65, 120,40, 66,64. Etapa 2. Síntese de 6-(benziloxi)-3,5-dibromopirazin-2-amina (4-2-b) Co Na 2 NH? pa Br N Br
[0278]Síntese pelo procedimento geral 4-A para produzir 4-2-b sólido amarelo. (Rendimento de 47%). !'H NMR (400 MHz, Acetona-dt) 5 7,53 - 7,46 (m, 2H), 7,43 - 7,31 (m, 3H), 6,29 (s, 2H), 5,37 (s, 2H). ?C NMR (101 MHz, Acetona-c) à 156,13, 152,15, 137,32, 129,30, 128,93, 128,87, 111,11, 108,84, 69,65. Etapa 3. N-(6-(benziloxi)-3, 5-dibromopirazin-2-11)-3-fluorobenzamida (4-2-c)
F Que nt O Na NH (Ss e e
[0279]Síntese pelo procedimento geral 4-B para produzir 4-2-c sólido amarelo. (Rendimento de 66%). !H NMR (400 MHz, Clorofórmio-a) à 8,34 (s, 1H), 7,72 - 7,62 (m,
2H), 7,57 - 7,49 (m, 3H), 7,43 - 7,29 (m, 4H), 5,47 (s, 2H). PF NMR (376 MHz, Clorofórmio-a) 5 -110,39 — -110,50 (m, 1F). Etapa 4. Síntese de 5-(benziloxi)-6-bromo-2-(3-fluorofenil)oxazolo[4,5-b]pirazina (4-2- d)
E BN NO AA &S
[0280]Síntese pelo procedimento geral 4-C para produzir 4-2-d sólido amarelo. (9% de rendimento). 'H NMR (400 MHz, Acetona-at) 5 8,15 - 8,10 (m, 1H), 8,03 - 7,95 (m, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 2H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (m , 2H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 5,60 (s, 2H). !F NMR (376 MHz, Acetona-ds) 5 -112,76 (s, 1F). PC NMR (101 MHz, Acetona-at) à 164,17, 162,90 (d, J= 246,0 Hz), 156,02, 146,69, 144,44, 136,18, 131,64 (d, J = 8,4 Hz), 128,48, 128,30 (d, J= 8,7 Hz), 128,12, 127,87, 123,83 (d, J=3,3 Hz), 122,08, 119,91 (d, J= 21,6 Hz), 114,25 (d, J= 24,5 Hz), 69,73. Etapa 5. Síntese de 6-(benziloxi)-N-(2-fluorofenil)-2-(3-fluorofenil)Joxazolo[4, 5-b]pirazin- 5-amina (4-2)
N N N À
DATO oNNÃo
F O
[0281]Síntese pelo procedimento geral 4-D para produzir 4-9 sólido amarelo. (53% de rendimento). *H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) ô 8,63 (td, J=8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,05 - 7,97 (m, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 1H), 7,70 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,34 (m, 6H), 7,26 - 7,11 (m, 3H), 7,08 - 7,00 (m, 1H), 5,65 (s, 2H). “F NMR (376 MHz, Clorofórmio- a) 5 -108,22 — -116,82 (m, 1F), -131,72 (ddd, 7 = 12,6, 8,1, 4,4 Hz, 1F). 3C NMR (101 MHz, Clorofórmio-g) à 164,36, 163,11 (d, J= 246,8 Hz), 159,11 (d, J=3,5 Hz), 152,84 (d, J= 243,5 Hz), 147,50, 145,98, 138,83, 135,83, 134,87, 130,83 (d, J= 8,4 Hz), 129,30
(d, J= 8,8 Hz), 128,87, 128,69, 128,53, 127,49 (d, J= 10,0 Hz), 124,79 (d, J=3,9 Hz), 123,22 (d, J=7,7 Hz), 122,70 (d, J= 3,4 Hz), 120,26, 118,37 (d, J= 21,5 Hz), 114,95 (d, 7 = 19,1 Hz), 113,90 (d, J = 24,5 Hz), 69,72. HRMS (ESI*): Calculado para CraHi7F2N402+ [M+H] + : 431,1314 Encontrado: 431,1316 ExEMPLO 78. 2-(3-FLUOROFENIL)-6-((2-FLUOROFENIL)AMINO JOXAZOLO[4,5-B]PIRAZIN-5-0L (4-3) Ne Na OH
IO
DX NON F Hd
[0282]Síntese pelo procedimento geral 4-F para produzir 4-10 sólido amarelo. (Rendimento de 70%). 'H NMR (500 MHz, DMSO-as) à 13,35 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,17 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,60 (q, J=7,4 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 37,0, 15,6, 8,1 Hz, 3H), 7,19 (q, J=7,1 Hz, 1H). PF NMR (376 MHz, DMSO-d) 5 -111,72 (td, 7 = 9,4, 6,1 Hz, 1P). BC NMR (126 MHz, DMSO-d) 5 162,40 (d, J = 244,5 Hz), 153,86 (d, J = 244,8 Hz), 131,64, 131,57 (d, J = 10,3 Hz), 128,73 (d, J=8,9 Hz), 126,44 (d, J= 10,9 Hz), 125,08 - 124,80 (m), 124,71 (d, J=A4,2 Hz), 122,88 - 122,58 (m), 121,75 (d, J= 3,5 Hz), 117,50 (dq , J= 29,7, 21,6, 21,2, 20,9 Hz), 115,50, 115,34 (tdd, 7= 21,8, 19,1, 11,6 Hz), 112,08 (d, J = 24,8 Hz). HRMS (EST ): Calculado para Ci7HoF2N402- [M-H] - : 339,0699 Encontrado: 339,0695 EXEMPLO 79. 5-(BENZILOXI)-N-(3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-2-(3-FLUOROFENIL)OXAZOLO[4,5- B]PIRAZIN-6-AMINA (4-4) F3C CF3 xa SR-O ca
[0283]Síntese pelo procedimento geral 4-C para produzir 4-3 sólido amarelo. (32% de rendimento). *'H NMR (400 MHz, Clorofórmio-a) 5 8,26 (s, 2H), 8,04 (d, J=7,8
Hz, 1H), 7,94 (dt, J=9,3,2,1 Hz, 1H), 7,62 - 7,36 (m, 7H), 7,32 - 7,06 (m, 4H), 5,63 (s, 2H). *?F NMR (376 MHz, Clorofórmio-d) 5 -62,94. EXEMPLO 80. SÍNTESE DE 6-((3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)FENIL)AMINO) -2-(3- FLUOROFENIL)OXAZOLO[A4,5-B]PIRAZIN-5-0L (4-5) CF3 DAT, E ON N CF;
[0284]Síntese pelo procedimento geral 4-F para produzir 4-12 sólido amarelo. (32% de rendimento). *H NMR (400 MHz, Acetona-at) 5 9,50 (s, 1H), 8,82 (da, J= 1,4, 0,7 Hz, 2H), 7,93 (ddd, = 7,8, 1,5, 0,9 Hz, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,73 - 7,70 (m, 1H), 7,67 - 7,56 (m, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 1H). ?F NMR (376 MHz, Acetona-dt) 3 -63,50 (s, 6F), -113,31 — -113,39 (m, 1P).
MATERIAIS DE PARTIDA ExEMPLO 81. PREPARAÇÃO DE MATERIAIS DE PARTIDA PARA OS EXEMPLOS 1-60
PROCEDIMENTOS GERAIS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE MATERIAL DE PARTIDA POR SUBSTITUIÇÃO AROMÁTICA NUCLEOFÍLICA
[0285] Procedimento Geral 1-C. 5-cloro-6-alcoxi-[1,2,5]oxadiazolo [3,4- Dlpirazina foi tomada e dissolvida em THF anidro (0,1 M - 0,2 M) e adicionada a um tubo vedado sob atmosfera de argônio. A anilina correspondente (2,2 equiv.) foi adicionada e a reação foi agitada a 65ºC durante 16 h. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em SiO, com um sistema de solvente de EtOAc/hexanos para produzir o produto desejado, um 5-amino-6-alcoxi-[1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]pirazina. O Esquema 3 ilustra o procedimento geral 1-C. Scheme 3. R2 Arilamina 1 PIS HO-R!, EtgN OO > PISO ay NO NÉ Cc THF, rt, 30 min. Ná nN o-R THF, refluxo, 16 h Nº NÃ o Ri CoMPosTO 1-138. SÍNTESE DE 5-CLORO-6-METOXI-[1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-B]PIRAZINA (1-138)
NaN Cl
[0286]5,6-Dicloro-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazina (1-2) (2,00 g) foi dissolvido em THF anidro (25 mL) e Et;N (1,46 mL, 1 equiv.) foi adicionado. A solução foi misturada e MeOH (0,9 equiv.) foi adicionado gota a gota ao longo de alguns minutos. A solução evoluiu para uma pasta e foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 30 min. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em SiO, (gradiente: 5 - 15% de EtOAc/hexanos) para produzir 1-138 (68%) como um sólido incolor. ComMPOSTO 1-139. SÍNTESE DE A(3,5-BIS(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-6-METOXI- [1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-B]PIRAZIN-5-AMINA (1-139) Ns Ns N CF3 o
[0287]O composto 1-139 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-139 em 89% como um sólido esbranquiçado: *H NMR (500 MHz, Acetona-at) 5 10,02 (s, 1H), 8,76 (d, J= 1,5 Hz, 2H), 7,93 —7,75 (m, 1H), 4,27 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, Acetona-at) 5 -63,57 (s 6F); SC NMR (126 MHz, Acetona-dt) 5 156,22, 151,28, 150,61, 147,92, 140,78, 132,63 (q, J = 33,3 Hz), 124,30 (d, J = 272,7 Hz), 122,30 (q, J = 4,7 Hz), 118,56 (h, J = 4,2 Hz), 56,75; HRMS (ESI*) m/2z calculado para C13H8F6NsO2 [M+H]* 380,0577, encontrado 380,0578 ComPosto .1-140. SÍnTesE DE —A(2-FLUORO-3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-6-METOXI- [1,2,5]oxADIAZOLO[3,4-B]PIRAZIN-5-AMINA (1-140) Na Ns Al
[0288]O composto 1-140 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-140 em 80% como um sólido bege: !'H NMR (400 MHz, Acetona-dk) 5 9,38 — 9,25 (m, 1H), 8,54 — 8,42 (m, 1H), 7,66 (dddd, J = 8,2, 6,6, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,53 (tt, 7=8,0, 1,1 Hz, 1H), 4,30 (s, 3H); ??*F NMR (376 MHz, Acetona-dk) 5 -61,75 (d, J= 13,0 Hz 3F), -126,91 —-127,08 (m 1F); 33C NMR (101 MHz, Acetona-at) 5 156,23, 152,35 (da, ] = 256 Hz, 2,4, Hz), 151,59, 150,82, 148,32, 130,95 (d, J = 1,8 Hz), 127,41 (d, J = 10,6 Hz), 125,69 (d, J= 5,0 Hz), 124,68 (q, J= 4,8, 1,3 Hz), 123,58 (q, JU = 272,9 Hz), 56,81; HRMS (ESI*) /n/72 calculado para Ci2HgFaN5O2r [M+H]* 330,0609, encontrado 330,0655. ComPosTO 1-141. SÍNTESE DE 6-METOXI-A(3-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-[1,2,5]OXADIAZOLO [3,4-B]PIRAZIN-5-AMINA (1-141)
NINA | oem
[0289]O composto 1-141 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-141 em 95% como um sólido amarelo: 'H NMR (500 MHz, Acetona-dt) 9,73 (s, 1H), 8,17 (td, J= 2,2, 1,1 Hz, 1H), 8,08 — 7,95 (m, 1H), 7,56 (t, JU = 8,2 Hz, 1H), 7,17 (ddt, 7= 8,3, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 4,23 (s, 3H); ?F NMR (376 MHz, Acetona-dk) 5 -58,50 (s 3F); BC NMR (126 MHz, Acetona-dt) 5 156,30, 151,57, 150,54, 149,99 (q, J= 2,2 Hz), 147,70, 140,38, 131,22, 121,44 (q, J = 257,9 Hz), 120,99, 117,84, 114,87, 56,56; HRMS (ESI*) 1/72 calculado para Ci2H9F3N5O3 [M+H]* 328,0652, encontrado 328,0666. ComMPOSTO 1-142. SÍNTESE DE 6-METOXI-A(2-METIL-5-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)- [1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-B]PIRAZIN-5-AMINA (1-142) NeNs N | &C&
[0290]O composto 1-142 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-142 em 93% como um sólido esbranquiçado: *H NMR (500 MHz, Acetona-ak) ô 9,28 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,58 (d, J= 1,2 Hz, 2H), 4,28 (s, 3H), 2,45 (d, J=1,1 Hz, 3H); *“F NMR (376 MHz, Acetona-dk) 5 -62,80 (s 3F); SC NMR (126 MHz, Acetona-ak ) à 156,55, 151,95, 150,83, 148,91, 139,26 (d, Jce= 1,6 Hz), 137,13, 132,43, 129,07 (d, Jce = 32,4 Hz), 125,50 (d, Jce = 272,0 Hz), 124,08 (q, Jce = 4,0 Hz), 123,60 (q, Jc = 4,3 Hz), 56,65, 18,17; HRMS (ESI*) m/z calculado para Ci3H11F3N5O02 [M+H]* 326,0859, encontrado 326,0906. CoMPOSTO 1-143. SÍNTESE DE A(3-FLUOROFENIL)-6-METOXI-[1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-B]PIRAZIN- 5-AMINA (1-143) NeNo N SALA, NêsNÃ O
É
[0291]O composto 1-143 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-143 em 74% como um sólido amarelo: 'H NMR (500 MHz, Acetona-dt) 3 9,64 (s, 1H), 8,03 (dt, J = 11,5, 2,3 Hz, 1H), 7,79 — 7,70 (m, 1H), 7,44 (td, J=83, 6,7 Hz, 1H), 6,97 (tt, J= 8,5, 1,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H); *F NMR (376 MHz, Acetona-d) -113,03 — -113,17 (m, 1P); BC NMR (126 MHz, Acetona-ck) 5 163,47 (d, Jce = 242,0 Hz), 156,24, 151,58, 150,46, 147,54, 140,37 (d, Jee= 11,3 Hz), 131,14 (d, Jee= 9,6 Hz), 118,07 (d, Jce = 3,5 Hz), 112,23 (d, Jee = 21,5 Hz), 109,28 (d, Jee = 27,1 Hz), 56,52; HRMS (ESI*) m/z calculado para Ci1H9FN5O2 [M+H]* 262,0735, encontrado 262,0774. SÍNTESE DE 6-METÓXI-/V-( PTOLIL)-[1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-B]PIRAZIN-5-AMINA (1-144) Não Ns K
TIA
[0292]O composto 1-144 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-144 em 89% como um sólido amarelo: 'H NMR (500 MHz, Acetona-dt) 3 8,85 (s, 1H), 7,87 - 7,78 ( m, 2H), 7,42 - 7,29 (m, 2H), 4,31 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); BC
NMR (126 MHz, Acetona-dt) à 185,23, 180,64, 179,30, 176,38, 164,91, 164,16, 158,88, 151,37, 146,81, 85,25, 49,52; HRMS (ESI*) mn/z calculado para Ci2Hi2NsO2 [M+H]* 258,0986, encontrado 258,0990. CoMPOSTO 1-145. SÍNTESE DE 6-METÓXI- A-(4-METÓXIFENIL)-[1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-]|PIRAZIN- 5-AMINA (1-145) Não Ns N LAO,
[0293]O composto 1-145 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-145 em 90% como um sólido amarelo: 'H NMR (500 MHz, Acetona-d6) 8,83 (s, 1H), 7,88 - 7,81 ( m, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 4,31 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); VC NMR (126 MHz, Acetona-dt) à 186,85, 185,32, 180,74, 179,36, 176,41, 159,58, 153,17, 146,82, 143,53, 85,23, 84,64; HRMS (ESI*) m/z calculado para Ci2H1i2NsO3 [M+H]* 274,0935, encontrado 274,0940.
CoMPOSTO 1-146. SÍNTESE DE 6-METOXI-/MFENIL-[1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-&]PIRAZIN-5-AMINA (1- 146) NsoNÇÃN
LLO
[0294]O composto 1-146 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-146 em 94% como um sólido bege: !'H NMR (500 MHz, Acetona-dt) à 8,90 (s, 1H), 8,00 - 7,94 ( m, 2H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 4,32 (s, 3H); carbono; HRMS (ESI*) /n/z calculado para CuiHioNsO2 [M+H]* 244,0829, encontrado 244,0834.
[0295] ComPOsTO 1-147. SÍNTESE DE N(2,3-DIFLUOROFENIL)-6-METOXI- [1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-B]PIRAZIN-5-AMINA (1-147)
Ns Ns Ú F as NNÃ Oo DM:
[0296]O composto 1-147 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-147 em 90% como um sólido esbranquiçado: *H NMR (500 MHz, Acetona-at) 5 9,78 (s, 1H), 7,90 - 7,76 (m, 2H), 6,87 (tt, J=9,1,2,3 Hz, 1H), 4,23 (s, 3H); PF NMR (376 MHz, Acetona-ak) 5 -110,31 — -110,43 (m 2F); VC NMR (126 MHz, Acetona-ak) à 163,85 (dd, J= 244,2, 14,9 Hz), 156,20, 151,42, 150,52, 147,71, 141,32 (t, J= 13,8 Hz), 105,62 - 104,84 (m), 100,62 (t, J= 26,2 Hz), 56,62; HRMS (ESI*) m/z calculado para Ci1H8F2N5O>? [M+H]* 280,0641, encontrado 280,0645.
ComPosTO 1-148. SÍNTESE DE A/(3,5-DIFLUOROFENIL)-6-METOXI-[1,2,5]OXADIAZOLO[3,4- BI]PIRAZIN-5-AMINA (1-148)
[0297]O composto 1-148 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-148 em 98% como um sólido esbranquiçado: *H NMR (500 MHz, Acetona-at) 5 9,09 (s, 1H), 7,93 - 7,85 (m, 1H), 7,34 - 7,19 (m, 2H), 4,27 (s, 3H); PF NMR (376 MHz, Acetonea-d) 5 -139,41 — -139,55 (m, 1F), -148,52 — -148,79 (m, 1P); 13C NMR (126 MHz, Acetona-ck) 5 156,24, 151,66, 151,41 (dd, 7 = 245,7, 11,2 Hz), 150,80, 148,32, 144,85 (dd, J = 249,2, 14,4 Hz), 127,59 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 125,11 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz), 121,81 (d, J = 3,5 Hz), 117,78, 115,38 (d, J= 17,1 Hz), 56,75; HRMS (ESI*) m/z calculado para Ci1H8F2N5O2 [M+H]* 280,0641, encontrado 280,0654. CoMPOSTO 1-149. SÍNTESE DE AVW(4-CLOROFENIL)-6-METOXI-[1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-B]PIRAZIN-5- AMINA (1-149) Não Ns Ú LL,
[0298]O composto 1-149 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-149 em 96% como um sólido bege: !'H NMR (500 MHz, Acetona-dt) 5 9,62 (s, 1H), 8,11 - 8,00 ( m, 2H), 7,53 - 7,40 (m, 2H), 4,22 (s, 3H); 3C NMR (126 MHz, Acetona-db) 5 156,37, 151,72, 150,56, 147,58, 137,61, 130,37, 129,62, 124,03, 56,50; HRMS (ESI*) 1/2 calculado para Ci1H9CIN5O2 [M+H]*+ 278,0439, encontrado 278,0455. ComPosto 1-151. SÍNTESE DE A43-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-6-METOXI- [1,2,5]oxADIAZOLO [3,4-]PIRAZIN-5-AMINA (1-151)
ELE NON o OCF3
[0299]O composto 1-151 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-151 em 97% como um sólido bege: !'H NMR (500 MHz, Acetona-dt) 5 9,83 (s, 1H), 8,42 - 8,11 ( m, 1H), 8,05 - 7,69 (m, 1H), 7,67 - 7,32 (m, 1H), 4,23 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, Acetona-d) 5 -59,87 (d, J = 5,2 Hz, 3F), -128,91 (s, 1 F); PC NMR (126 MHz, Acetona-ak) 5 156,28 (d, Jce = 4,7 Hz), 154,88 (d, Jce = 248,8 Hz), 151,48 (d, Jer = 3,6 Hz), 150,58 (d, Jee = 3,7 Hz), 147,70 (d, Jee = 5,4 Hz), 139,50 — 139,12 (m), 133,31 — 132,85 (m), 125,10 (d, Jce= 2,4 Hz), 121,48 (d, Jce= 256,8 Hz), 118,81, 111,56 — 110,66 (m), 56,61; HRMS (ESI*) m/2z calculado para Ci2HsFaNsO3 [M+H]* 346,0558, encontrado 346,0568. CoMPOSTO 1-152. SÍNTESE DE 6-METOXI-A(NAFTALEN-2-IL)-[1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-B]PIRAZIN- 5-AMINA (1-152) Não Ns N
LA US
[0300]O composto 1-152 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-152 em 97% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-dt) 9,69 (s, 1H), 8,81 - 8,77 ( m, 1H), 8,00 - 7,86 (m, 4H), 7,58 - 7,44 (m, 2H), 4,26 (app d, J= 0,5 Hz, 3H); SC NMR (101 MHz, Acetona-ak) 5 156,51, 151,91, 150,62, 147,68,
136,27, 134,59, 131,98, 129,40, 128,70, 128,47, 127,54, 126,42, 122,24, 119,47, 56,50; HRMS (ESI*) m/z calculado para CisHi2N5O2 [M+H]* 294,0986, encontrado 294,0992,. ComPOSTO 1-153. SÍNTESE DE AL(4-ETILFENIL)-6-METOXI-[1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-]PIRAZIN-5- AMINA (1-153) Não Ns K
TALO
[0301]O composto 1-153 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-153 em 57% como um sólido amarelo: 'H NMR (500 MHz, Acetona-dt) 3 9,46 (s, 1H), 7,96 - 7,85 ( m, 2H), 7,36 - 7,20 (m, 2H), 4,23 (s, 3H), 2,66 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H); BC NMR (126 MHz, Acetona-ct) 5 156,43, 151,94, 150,52, 147,46, 142,04, 136,31, 128,93, 122,60, 56,41, 28,90, 16,01; HRMS (ESI*) m/2 calculado para Ci3H14N5O2 [M+H]* 272,1142, encontrado 272,1158,. ComPosTO 1-154. A(3-FLUORO-4-PENTILFENIL)-6-METOXI-[1,2,5]JOXADIAZOLO[3,4-B]PIRAZIN-5- AMINA (1-154) No Neo N F
LA
[0302]O composto 1-154 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-154 em 68% como um sólido amarelo: 'H NMR (500 MHz, Acetona-d6) 9,61 (s, 1H), 7,99 (dd, J= 12,4, 2,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,33 (t ) = 8,5 Hz, 1H), 4,24 (s, 3H), 2,66 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,72 - 1,53 (m, 2H), 1,43 - 1,31 (m, 4H), 1,00 - 0,88 (m, 3H); ºF NMR (376 MHz, Acetona-dk) 5 -118,57 — -118,67 (m, 1FP).; 13C NMR (126 MHz, Acetona-at) à 161,43 (d, Jce = 241,7 Hz), 156,34, 151,73, 150,52, 147,50, 138,02 (d, Jee = 11,3 Hz), 131,57 (d, Jee = 6,6 Hz), 126,77 (d, Joe = 16,7 Hz), 118,06 (d, Jce = 3,6 Hz), 109,32 (d, Joe = 28,3 Hz), 56,49, 32,17, 29,53, 29,10, 23,10, 14,27; HRMS (ESI*) m/z calculdo para CisHisFNsSO2 [M+H]* 332/1517, encontrado 332,1533.
CoMPOSTO 1-155. SÍNTESE DE AV(2-FLUORO-4-PENTILFENIL)-6-METOXI-[1,2,5]OXADIAZOLO[3,4- B]PIRAZIN-5-AMINA (1-155) . e Na "S
[0303]O composto 1-155 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-155 em 90% como um sólido amarelo: 'H NMR (500 MHz, Acetona-d6) 9,08 (s, 1H), 8,08 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,03 (m, 2H), 4,28 (s, 3H), 2,74 - 2,59 (m, 2H), 1,74 - 1,51 (m, 2H), 1,46 - 1,19 (m, 4H), 0,91 (t, J= 6,8 Hz, 3H); ?F NMR (376 MHz, Acetona-a) à -126,34 (dd, J = 11,6, 8,2 Hz); VC NMR (126 MHz, Acetona-dk) à 156,25, 155,81 (d, Jce = 246,6 Hz), 151,82, 150,68, 148,02, 143,68 (d, Jce = 7,3 Hz), 125,90 (d, Jce = 1,4 Hz), 125,16 (d, Jee = 3,6 Hz), 123,28 (d, Jee= 11,7 Hz), 116,08 (d, Jer = 19,2 Hz), 56,68, 35,80 (d, Jor = 1,8 Hz), 32,08, 31,65, 23,11, 14,29; HRMS (ESI*) m/z calculado para CisHi9FNsO2 [M+H]* 332,1517, encontrado 332,1527.
ComPosTO 1-156. SÍNTESE DE 6-METOXI-A(A-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-[1,2,5]OXADIAZOLO [3,4-B]PIRAZIN-5-AMINA (1-156) Ne2Ns N oo,
[0304]O composto 1-156 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-156 em 66% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 09,70 (brs, 1H), 8,18 - 8,13 (m, 2H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 4,23 (s, 3H); 33C NMR (100 MHz, Acetona-ds) à 156,48, 151,79, 150,68, 147,77, 146,48 (q, J = 1,9 Hz), 137,88, 124,16, 122,51 (q, JU = 255,13 Hz), 56,61; *ºF NMR (376 MHz, Acetona-ds) à -58,78 (s, 3F); HRMS(ESI): Calculado para Ci2H9F3NsO3* [M+H]*: 328,0652, Observado: 328,0667. CoMPosTO 1-157. SÍNTESE DE /V(4-BUTILFENIL)-6-METOXI-[1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-]PIRAZIN-5- AMINA (1-157)
Não Nx N
TIL
[0305]O composto 1-157 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-157 em 66% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-ds) 09,47 (brs, 1H), 7,94 - 7,90 (m, 2H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 4,22 (s, 3H), 2,63 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 1,61 (q, 2H, 7 =7,8 Hz), 1,37 (h, 2H, 7 =7,8), 0,93 (t, 3H, 7 =7,3 Hz); VC NMR (100 MHz, Acetona-ds) à 155,59, 151,08, 149,66, 146,61, 139,77, 135,44, 128,61, 121,65, 55,52, 34,78, 33,58, 22,05, 13,29; HRMS (EST): Calculado para CisHigNsO2* [M+H]*: 300,1455, Observado: 300,1443.
ComMPOSTO 1-158. SÍNTESE DE AF(-FLUORO-5-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-6-METOXI- [1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-B]PIRAZIN-5-AMINA (1-158) N——N N j
ICO
NONO | C&
[0306]O composto 1-158 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-158 em 83% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 09,26 (brs, 1H), 8,64 (d, 1H, J =7,0 Hz), 7,74 -— 7,68 (m, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 1H), 4,30 (s, 3H); “SC NMR (100 MHz, Acetona-ds) à 157,93 (d, J = 254 Hz), 156,26, 151,58, 150,85, 148,27, 127,34 (q, ] =34 Hz), 127,08 (d, J =12 Hz), 125,17 (h, 7 =5 Hz), 124,76 (q, 7 =272 Hz), 123,37 (m, J =2 Hz), 117,70 (d, 7 =21 Hz), 56,91; !?F NMR (376 MHz, Acetona-ds) ô -62,62 (s, 3F), -119,21 - -119,31 (m, 1P); HRMS (EST): Calculado para Ci2H8FaNsO2* [M+H]*: 330,0609, Observado: 330,0611.
CoMPOSTO 1-159. SÍNTESE DE A(2-FLUOROFENIL)-6-METOXI-[1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-]|PIRAZIN- 5-AMINA (1-159)
E
TÇO $$ > Te
[0307]O composto 1-159 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-159 em 95% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-ds) à 9,14 (brs, 1H), 8,26 — 8,18 (m, 1H), 7,38 — 7,26, (m, 3H), 4,29 (s, 3H); C NMR (100 MHz, Acetona-ds) ó 156,44 (d, J = 246 Hz), 156,11, 151,93, 150,88, 148,28, 128,10 (d, J=8 Hz), 126,31, 126,12 (d, J = 11 Hz), 125,55 (d, J = 4 Hz), 116,53 (d, J = 20 Hz), 56,85; 1ºF NMR (376 MHz, Acetona-ds) ó -125,90 - -126,04 (m, 1F); HRMS (ESI): Calculado para CiiH9FN5sO2* [M+H]*: 262,0735, Observado: 262,0741. CoMPOosTO 1-160. SÍNTESE DE 6-METOXI-V(2-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-[1,2,5]oxXADIAZOLO[3,4- BI]PIRAZIN-5-AMINA (1-160) v H CF3
O o PD TX,
Í
[0308]O composto 1-160 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-160 em 90% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 39,15 (brs, 1H), 8,14 (d, 1H, J =8,2 Hz), 7,89 - 7,78 (m, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 4,31 (s, 3H); 33C NMR (100 MHz, Acetona-ds) ó 156,34, 151,83, 150,85, 149,32, 135,75 (q, J =2 Hz), 134,27 (q, J = 1 Hz), 129,33, 128,12, 127,60 (q, J = 5 Hz), 125,39 (q, J) = 30 Hz), 124,86 (q, J = 274 Hz), 56,97; *F NMR (376 MHz, Acetona-ds) ô -61,16 (s, 1F); HRMS(ESI): Calculado para Ci2H9F3NsO2* [M+H]*: 312,0703, Observado: 312,0700. ComPosTO 1-161. SínTESE DE A([1,1'-BiFENIL]-4-I1L)-6-METOXI-[1,2,5]OxADIAZOLO[3,4- BIPIRAZIN-5-AMINA (1-161)
N N Na RS
EXO e, O |
[0309]O composto 1-161 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-161 em 70% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-ds) 09,63 (brs, 1H), 8,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,71 (d, 2H, J =7,6 Hz), 7,48 (t, 2H, 7 =7,5 Hz), 7,36 (t, 1H, 7 =7,3 Hz), 4,25 (s, 3H); 3C NMR (100 MHz, Acetona-ds) ô HRMS (EST): Calculado para Ci7H14N5O2* [M+H]*: 320,1142, Observado: 320,1127. ComPosTO 1-162. SÍNTESE DE AM(4-(TERGBUTIL)FENIL)-6-METOXI-[1,2,5]OxADIAZOLO[3,4- BIPIRAZIN-5-AMINA (1-162) N——N co
E
[0310]O composto 1-162 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-162 em 98% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-ds) 09,49 (brs, 1H), 7,95 - 7,90 (m, 2H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 4,21 (s, 3H), 1,33 (m, 9H); 13C NMR (100 MHz, Acetona-ds) à 156,57, 152,06, 150,65, 148,91, 147,61, 136,18, 126,53, 122,40, 56,52, 35,14, 31,72. HRMS (ESI): Calculado para CisHigN5sO2* [M+H]*: 300,1455, Observado: 300,1464. ComPosto 1-163. SÍNTESE DE AM(2-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-6-METOXI- [1,2,5]oXADIAZOLO[3,4-]PIRAZIN-5-AMINA (1-163) N——N N x Na "RS
O | 3
[0311]O composto 1-163 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-163 em 96% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 09,23 (brs, 1H), 8,30 (t, 1H J =8,8 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 10,9 Hz), 7,35 (d, 1H, J=9,1 Hz), 4,29 (s, 3H); PC NMR (100 MHz, Acetona-ds) à 156,36, 156,16 (d, J = 250 Hz), 151,77, 150,91, 148,36, 147,39 (da, J = 11 Hz), 127,61 (d, 7 =2 Hz), 125,43 (d, J =12 Hz), 121,41 (q, 7 =257 Hz), 118,21 (d, 7 =4 Hz), 110,64 (d, J = 24 Hz), 56,86; ºF NMR
(376 MHz, Acetona-ds) à -58,97 (s, 3F), -120,20 (t, 1F, J = 9,8 Hz); HRMS (ESI): Calculado para Ci2H8FaNsO3* [M+H]*: 346,0558, Observado: 346,0538. ComPosTo 1-164. SÍNTESE DE A(4-ISOPROPILFENIL)-6-METOXI-[1,2,5]OxADIAZOLO[3,4- BIPIRAZIN-5-AMINA (1-164) Ne 2N Na Ss Sl >
SO
[0312]O composto 1-164 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-164 em 95% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-ds) 09,48 (brs, 1H), 7,95 - 7,90 ( m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 4,22 (s, 3H), 2,94 (h, 1H, J = 6,9 Hz), 1,25 (d, 6H, J = 6,9 Hz); PC NMR (100 MHz, Acetona-ds) à 156,61, 152,09, 150,67, 147,65, 146,77, 136,51, 127,60, 122,78, 56,52, 34,50, 24,40; HRMS (ESI): Calculado para CiaHi6NsO2* [M+H]*: 286,1299, Observado: 286,1299, CoMPOSTO 1-165. SÍNTESE DE 6-METOXI- (4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-[1,2,5]oxADIAZOLO[3,4- BIPIRAZIN-5-AMINA (1-165) N——N NV Le e i 3
[0313]O composto 1-165 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-165 em 79% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-ds) O 9,82 (brs, 1H), 8,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,24 (s, 3H); PF NMR (376 MHz, Acetona-d6) à -62,62 (s, 3F); SC NMR (100 MHz, Acetona-ds) ô HRMS (ESI): Calculado para Ci2H9F3NsO2* [M+H]*: 312,0703, Observado: 312,0710. CoMPOsSTO 1-166. SÍNTESE DE 6-METOXI-V-(3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-[1,2,5]oxADIAZOLO[3,4- BIPIRAZIN-5-AMINA (1-166) Ne N Ú CF; ES 3
LAS o
[0314]O composto 1-166 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-166 em 79% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-ds) 09,76 (brs, 1H), 8,43 (brs, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,66 (t, 1H, J =8,1 Hz), 7,53 (d, 1H, 7 = 8,1 Hz), 4,23 (s, 3H); BC NMR (100 MHz, Acetona-ds) ô 156,24, 151,51, 150,50, 147,69, 139,48, 131,35 (q, J = 32 Hz), 130,72, 125,86 (q, J = 1 Hz), 125,04 (q, J = 272 Hz), 122,10 (q, J = 4 Hz), 118,85 (q, J = 4 Hz), 56,56; *F NMR (376 MHz, Acetona-ds) à -63,19 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para Ci2HaF3NsO2* [M+H]*: 312,0703, Observado: 312,0696.
CoMPOSTO 1-167. SÍNTESE DE 6-METÓXI- N(4-PENTILFENIL)-[1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-B]PIRAZIN-5- AMINA (1-167) Não Ns K Penso
[0315]O composto 1-167 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-167 em 45% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 09,40 (brs, 1H), 7,90 (d, 2H, J =8,6 Hz), 7,24 (d, 2H, J =8,6 Hz), 4,20 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J =7,8 Hz), 1,62 (q, 2H, J =7,7 Hz), 1,40 - 1,27 (m, 4H), 0,89 (t, 3H, J = 6,9 Hz); 13C NMR (100 MHz, Acetona-ds) à 156,44, 151,97, 150,55, 147,42, 140,71, 136,34, 129,52, 122,51, 56,49, 36,00, 32,25, 32,02, 23,24, 14,40; HRMS (EST): Calculado para Ci6H20NsO2* [M+H]*: 314,1611, Observado: 314,1619.
ComMPOSTO 1-168. SÍNTESE DE AF(4-( TERCBUTIL)-2-FLUOROFENIL)-6-METOXI- [1,2,5]oxADIAZOLO[3,4-B]|PIRAZIN-5-AMINA (1-168)
F Neo Ns K LO.
[0316]O composto 1-168 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-168 em 88% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-ds) Ô 9,10 (brs, 1H), 8,20 (dd, 1H, J =7,5 Hz), 7,39 — 7,33 (m, 1H), 7,24 — 7,17 (m, 1H),
4,29 (s, 3H), 1,35 (s, 9H); 3C NMR (100 MHz, Acetona-d6) à 156,45, 154,31 (d, J =244 Hz), 151,99, 150,87, 148,58 (d, J = 4 Hz), 148,31, 125,03 (d, J =7 Hz), 123,56, 115,89 (d, 7 =20 Hz), 113,64 (d, J = 20 Hz), 56,89, 35,39, 31,83; !“ºF NMR (376 MHz, Acetona- ds) 0 -129,41 - -129,53 (m, 1F); HRMS (EST): Calculado para CisHi7FN5O2*+ [M+H]*: 318,1361, Observado: 318,1353. CoMPOSTO 1-169. SÍNTESE DE /V(4-IODOFENIL)-6-METOXI-[1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-B]PIRAZIN-5- AMINA (1-169) Na Ns N IÇO,
[0317]O composto 1-169 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-169 em 95% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-ds) 09,61 (brs, 1H), 7,91 - 7,87 (m, 2H), 7,82 - 7,78 (m, 2H), 4,22 (s, 3H); C NMR (100 MHz, Acetona-ds) à 156,53, 151,84, 150,68, 147,72, 138,82, 124,63, 124,53, 89,12, 56,62; HRMS (EST): Calculado para CuiHaINsO2* [M+H]*: 369,9795, Observado: 369,9810, ComMPOosTO 1-170. SÍNTESE DE AV(3-IODOFENIL)-6-METOXI-[1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-B]PIRAZIN-5- AMINA (1-170) Não Ns “ |
LAT
[0318]O composto 1-170 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-170 em 94% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-ds) 09,57 (brs, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J =8,3 Hz), 7,59 (d, 1H, J =7,9 Hz), 7,25 (t, 1H, =8,1 Hz), 4,23 (s, 3H); PC NMR (100 MHz, Acetona-d6) à 156,47, 151,78, 150,69, 147,74, 140,18, 134,83, 131,61, 131,08, 121,95, 94,28, 56,65; HRMS (EST): Calculado para Ci1H9INsO2* [M+H]*: 369,9795, Observado: 369,9782,
ComMPOSTO 1-171. SÍNTESE DE N2-I0DO-4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-6-METOXI- [1,2,5]OXADIAZOLO [3,4-B]PIRAZIN-5-AMINA (1-171)< nt N= NON o OCF;
[0319]O composto 1-171 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-171 em 67% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 09,09 (brs, 1H), 8,39 (d, 1H, J =9,0 Hz), 7,96 — 7,93 (m, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 4,33 (s, 3H); 33C NMR (100 MHz, Acetona-ds) 0 156.19, 151.53, 150.66, 148.01, 146.95 (q, J =2 Hz), 138,65, 132,66, 126,22, 122,78, 121,28 (q, J = 256 Hz), 94,34, 57,09; *F NMR (376 MHz, Acetona-ds) ó -58,78 (s, 3F); HRMS (EST): Calculado para Ci2HaIF3N5O3* [M+H]*: 453,9624, Observado: 453,9636.
ComPosto .1-172. SÍNTESE DE AC(2-CLORO-4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-6-METOXI- [1,2,5]oXxADIAZOLO[3,4-B]PIRAZIN-5-AMINA (1-172) No D N ? OCF3
[0320]O composto 1-172 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-172 em 98% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-ds) 39,07 (brs, 1H), 8,59 (d, 1H, J =9,1 Hz), 7,61 — 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 1H, J=9,1 Hz), 4,32 (s, 3H); PC NMR (100 MHz, Acetona-ds) ô 156,00, 151,33, 150,53, 147,53, 146,60 (q, J = 2 Hz), 134,08, 127,66, 125,96, 123,32, 121,49, 121,24 (q, J = 256 Hz), 57,10; *1*F NMR (376 MHz, Acetona-as) à -58,87 (s, 3F); HRMS (ESI): Calculado para Ci2H8gF3CIN5O3* [M+H]*: 362,0268, Observado: 362,0265.
ComPosto 1-173. SÍNTESE DE AM(3-CLORO-4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-6-METOXI- [1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-8]PIRAZIN-5-AMINA (1-173)
N NV Cc! Na Ss
II Ts OCF;
[0321]O composto 1-173 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-173 em 85% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-ds) 09,68 (brs, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 9,0 Hz), 7,50 (da, 1H, J = 9,0 Hz), 4,20 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, Acetona-ds) 0 155,81, 151,08, 150,18, 147,14, 141,74 (q, ) = 2 Hz), 138,42, 127,50, 123,84, 123,69, 121,84, 121,21 (q, J = 256 Hz), 56,43; *F NMR (376 MHz, Acetona-ds) à -58,79 (s, 3F); HRMS (ES): Calculado para Ci2H8F3CIN5O3* [M+H]*: 362,0268, Observado: 362,0265.
ComPosto 1-174. SÍNTESE DE A(3-BROMO-4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-6-METOXI- [1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-B]PIRAZIN-5-AMINAE (1-174) N N Br Na Ss
II Ts OCF;
[0322]O composto 1-174 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-174 em 97% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-d6) 09,67 (brs, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 9,0 Hz), 7,49 (da, 1H, J= 9,0 Hz), 4,20 (s, 3H); 3C NMR (100 MHz, Acetona-d6s) ô 155,85, 151,13, 150,22, 147,17, 143,16 (q, J = 2 Hz), 138,51, 126,79, 123,45, 122,56, 121,22 (q, J = 257 Hz), 116,21, 56,47; ºF NMR (376 MHz, Acetona-ds) à -58,43 (s, 3F); HRMS (ESTI): Calculado para Ci2H8F3BrNsO3* [M+H]*: 405,9763, Observado: 405,9763.
ComMPOSTO 1-177. SÍNTESE DE 6-METÓXI- AFMETIL-AE(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)- [1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-8]|PIRAZIN-5-AMINA (1-177) |
SO do Ps CFa
[0323]O composto 1-177 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-177 em 72% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-ds) 07,81 (d, 2H, J =8,3 Hz), 7,62 (d, 2H, J =8,3 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,63 (s, 3H); “F NMR (376 MHz, Acetona-ds) à -62,74 (s, 3F); HRMS (EST): Calculado para Ci3H1F3N5O02* [M+H]*: 326,0859, Observado: 326,0845.
ComPosto .1-178. SÍNTESE DE A(3-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-6-METOXI- [1,2,5]OXADIAZOLO [3,4-&]PIRAZIN-5-AMINA (1-178)
H
EIA TOÉ NENÊ o CF;
[0324]O composto 1-178 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-178 em 84% como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-dt) 9,91 (s, 1H), 8,36 - 8,13 (m, 1H), 8,05 - 7,89 (m, 1H), 7,84 - 7,70 (m, 1H), 4,23 (s, 3H). ?F NMR (376 MHz, Acetona-dt) 5 -61,28 (d, J= 12,3 Hz), -114,52 (td, J=12,7,8,2 Hz). BC NMR (101 MHz, Acetona-ak) 5 160.48 (da, J = 252,0, 2,4 Hz), 156,12, 151,25, 150,48, 147,65, 144,43 - 144,20 (m), 128,63 - 128,38 (m), 123,75 (dd, J = 269,7, 1,1 Hz), 117,61 (d, J=3,5 Hz), 114,45 — 113,26 (m), 109,89 (d, J= 26,4 Hz), 56,67; HRMS (ESI*): Calculado para (Ci2H8FaN5O2+)+ [M+H] - : 330,0609 Encontrado: 330,0624 CoMPOosTO 1-181. SÍNTESE DE 6-BuTOXI-AL(4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-[1,2,5]OXADIAZOLO[3,4- B]PIRAZIN-5-AMINA (1-181)
H EO NENE EX OCF;
[0325]O composto 1-181 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-179 para produzir 1-181 em 63% como um sólido esbranquiçado:*H NMR (400 MHz, Acetona-at) ô 9,70 - 9,52 (m, 1H), 8,19 - 8,02 (m, 2H), 7,56 - 7,35 (m, 2H), 4,67 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 1,97 - 1,84 (m, 2H), 1,61 - 1,48 (m, 2H), 0,99 (t, J= 7,4 Hz, 3H); ?F NMR (376 MHz, Acetona-ca) õ -58,78 (s, 3F); SC NMR (101 MHz, Acetona-dk) à 155,93,
151,58, 150,64, 147,80, 146,45 (q, Jce = 1,9 Hz), 137,63, 124,41, 122,37, 121,44f (q, Je = 255,4 Hz), 70,40, 30,88, 19,68, 14,02; HRMS (ESI*) m/z calculado para CisHisF3N5O3 [M+H]* 370,1122, encontrado 370,1129, CoMPOSTO 1-183. SÍNTESE DE 6-ISOPROPOXI- A (4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)- [1,2,5]oXADIAZOLO[3,4-]PIRAZIN-5-AMINA (1-183) Etapa 1. Síntese de 5-cloro-6-isopropoxi-[1,2,5]Joxadiazolo[3, 4-b]pirazina (1-183-int)) Ns NQÇC!
LA
[0326]EM um frasco de fundo redondo de 25 ml, 5,6-dicloro- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazina (1-2) (0,403 g, 2,11 mmol) e EtN (0,214 9, 2,11 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de THF anidro. Foi adicionado isopropanol (0,127 9, 2,11 mmol). A mistura foi aquecida a 45ºC e agitada durante 16 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em SiO,r para obter 1-183-int (19%) como um sólido amarelo: 'H NMR (400 MHz, Acetona-ds) 0 5,58 (h, J = 6,2 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,2 Hz, 6H); CC NMR (100 MHz, Acetona-ds) ó 157,58, 153,76, 152,27, 151,35, 76,09, 21,66. Etapa 2. Síntese de 6-Isopropoxi-N-(4-(trifluorometil)fenil)-[1,2,5Joxadiazolo[3,4- b]pirazin-5-amina (1-183) Na Nas N LA A, Pq 3
[0327]Em um frasco com tampa de rosca, 1-183-int (0,088 9, 0,410 mmol) foi dissolvido em 3 mL de THF anidro e 4-(trifluorometil)anilina (0,145 g, 0,902 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida a refluxo e agitada durante 16 h. No dia seguinte, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em SiO> para obter 1-183 (83%) com um sólido amarelo: *H NMR (400 MHz, Acetona-ds) 0 9,65 (brs, 1H), 8,21 (d, 2H, J =8,5 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,68 (h, 1H, J = 6,2 Hz), 1,52 (d, 6H, J = 6,2 Hz); 13C NMR (100 MHz, Acetona-ds) à 155,34, 151,48, 150,82, 148,17, 142,30, 126,98 (q, J =3,9 Hz), 126,88 (q, J = 32,4 Hz), 125,45 (q, J = 272,6 Hz), 122,82, 75,30, 21,76; PF
NMR (376 MHz, Acetona-d6s) 0-62,61 (s, 3F); HRMS(ESI): Calculado para CiaHaFsIN5O2* [M+H]*: 519,9705, Observado: 519,9714. ComPosTo 1-184. SÍNTESE DE 6- (2-FLUOROFENOXI) -M(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)- [1,2,5]oxADIAZOLO[3,4-B]|PIRAZIN-5-AMINA (1-184) Ns Ns “ LA Ares 3
SS
[0328]Em um frasco com tampa de rosca, 1-2 (0,300 9, 1,57 mmol) foi dissolvido em 8 mL de THF anidro a 0ºC. Em um frasco separado, 2-fluorofenol (0,166 9, 1,73 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,194 9, 1,73 mmol) foram misturados em 2 mL de THF anidro a 0ºC. Esta mistura foi adicionada gota a gota ao frasco inicial com agitação. Seguiu-se a adição de 4-(trifluorometil)anilina (0,506 g, 3,14 mmol). A mistura foi refluxada e agitada durante 16 h. No dia seguinte, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia SiO, para obter 1-184 (18%) como um sólido amarelo: *H NMR (400 MHz, Acetona-ds) ô 10,21 (brs, 1H), 8,38 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,56 (td, 1H, J =7,8, 1,6 Hz), 7,53 — 7,36 (m, 3H); *F NMR (376 MHz, Acetona-ds) 0 - 62,57 (s, 3F), -129,41 - -129,49 (m, 1FP); HRMS (EST): Calculado para CiaH9FsIN5O>2* [M+H]*: 519,9705, Observado: 519,9714. ComPosTO 1-185. SÍNTESE DE 6-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENOXI)-A(4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)- [1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-B8]PIRAZIN-5-AMINA (1-185) NeNo LA O, 3 2
[0329]Em um frasco com tampa de rosca, 1-2 (0,150 9, 0,785 mmol) foi dissolvido em 3 mL de THF anidro a 0ºC. Em um frasco separado, 4-(trifluorometil)fenol (0,127 9,
0,785 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,076 9, 0,785 mmol) foram misturados em 2 mL de THF anidro a 0ºC. Esta mistura foi adicionada gota a gota ao frasco inicial com agitação. Seguiu-se a adição de 4-(trifluorometil)anilina (0,506 g, 3,14 mmol). A mistura foi refluxada e agitada durante 16 h. No dia seguinte, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em SiO, para obter 1-185 (45%) como um sólido amarelo: *H NMR (400 MHz, Acetona-ds) ó 10,20 (brs, 1H), 8,36 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,97 (d, 2H, J =8,4 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,5 Hz); *F NMR (376 MHz, Acetona-ds) à -62,62 (s, 3F), -62,72 (s, 3F); HRMS (EST): Calculado para CigH1oF6NsO2* [M+H]*: 442,0733, Observado: 442,0726. ComMPOSTO 1-187. SÍNTESE DE AF(2-FLUOROFENIL)-6-(2,2,2-TRIFLUOROETOXI)- [1,2,5]oxADIAZOLO[3,4-B]PIRAZIN-5-AMINA (1-187) Ns Ns “o cD
NNO O Sor,
[0330] Um frasco de fundo redondo contendo 1-2 (0,21 g, 1,1 mmol) foi evacuado e lavado com N> (3x). Em seguida, sob uma atmosfera de N,, o sólido foi resfriado em um banho de gelo e diluído sequencialmente com THF seco (3mL), 2-fluoroanilina (0,10 mL, 1,0 mmol) e Et3N (0,15 mL, 1,1 mmol). A solução vermelha resultante, resfriada em um banho de gelo, foi agitada durante 2,5 h, filtrada para remover os sais enxaguando com EtOAc, concentrada para remover os solventes, passada através de um tampão SiO, (CH2Cl2), e concentrada a um sólido amarelo/laranja em bruto (0,179 g). O sólido bruto (0,179 g) em um frasco de fundo redondo foi evacuado e recarregado com N? (3x). Em seguida, o sólido foi diluído sequencialmente com THF anidro (3 mL), 2,2,2-trifluoroetanol (0,15 mL, 2,1 mmol), e Et;N (0,15 mL, 1,1 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de N, durante 17 h, filtrada para remover os sais lavados com EtOAc e concentrada a um sólido vermelho. O sólido foi purificado por cromatografia em SiO> (gradiente: 10-15% EtOAc/hexanos) para produzir 1-187 (34%)
como um sólido amarelo claro: *'H NMR ((CD3)2CO, 500 MHz) 5 9,31 (s, 1 H), 8,08 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,38-7,30 (m, 3 H), 5,32 (q, J = 8,5 Hz, 2 H); SC NMR ((CD3)2CO, 125 MHz) 5 156,5 (d, Jee = 247 Hz), 154,5, 152,1, 150,2, 147,8, 128,6 (d, Jce = 8,0 Hz), 126,85, 125,8 (d, Jce = 11,4 Hz), 125,5 (d, Jce= 3,8 Hz), 124,1 (q, Jee = 277 Hz), 116,6 (d, Jce= 19,6 Hz), 65,12 (q, Jee = 37,1 Hz). ”ºF NMR ((CD3)CO, 376 MHz) 5 -73,7 (t, J= 8,5 Hz, 3 F), -124,6 a -124,7 (m, 1 E); HRMS (EST) 1/27 calculado para Ci2H6sFaN5sO,2 (M- H); 328,0463, encontrado 328,0492. CoMPOSTO 1-199,. SÍNTESE DE 5-METOXI-6-(4-(TRIFLUOROMETIL)FENOXI)-[1,2,5]oxADIAZOLO[3,4- B]JPIRAZINA (1-199) F3C. Ô NON
OLX ONT ON
[0331]Em um frasco de 6 dracmas, 1-138 (0,295 g, 1,57 mmol) é dissolvido em mL de THF seco a 0 ºC. Em um frasco separado, 4-(trifluorometil)fenol (0,140 9, 1,49 mmol) e tercbutóxido de sódio (0,143 g, 1,49 mmol) são misturados em 3 mL de THF seco a 0 ºC. Esta mistura é adicionada gota a gota ao frasco inicial de 6 dracmas com agitação. A mistura final é refluxada e agitada durante 0,5 h, seguida por concentração e purificação via cromatografia flash para produzir 1-199 (21%) como um sólido esbranquiçado. *H NMR ((CD3)2CO, 400 MHz) 3 7,93 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,29 (s, 3H); C NMR (100 MHz, Acetona-d6s) ó 157,43, 156,64, 155,53 (q, J =1,5 Hz), 151,70, 150,93, 129,26 (q, J = 32,6 Hz), 128,31 (q, J =3,8 Hz), 125,07 (q, J =271,1 Hz), 123,65, 56,92; 19F NMR (376 MHz, Acetona-ds) ó -62,76 (s, 3F); HRMS (EST): Calculado para Ci2H11F3N5O3* [M+NHa4]*: 330,0808, Observado: 330,0805. ComPosto .1-200. SÍNTESE DE 6-ETOXI-N-(2-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)- [1,2,5]oOXADIAZOLO[3,4-B]PIRAZIN-5-AMINA (1-200) F3CO É ANN TSE?
F
[0332] Num frasco de 6 dracmas, 1-163 (0,1200 g, 0,348 mmol) foi dissolvido em 1,70 mL de etanol/dioxano 3:1. Carbonato de sódio (0,1105 g, 1,043 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 ºC e agitada durante 16 h. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e purificada via cromatografia flash (0-15% de EtOAc em hexanos) para produzir 1-200 em 82% como um sólido amarelo. 'H NMR ((CD3)2CO, 400 MHz) 59,16 (s, 1H), 8,31 (t, 1H, J =8,8 Hz), 7,41 — 7,36 (m, 1H), 7,35 — 7,30 (m, 1H), 4,73 (q, 2H, J =7,1 Hz), 1,54 (t, 3H, 7 =7,1 Hz); SC NMR (100 MHz, Acetona-ds) à 155,91 (d, J = 250,6 Hz), 155,55, 151,44, 150,74, 148,11, 147,19 (da, J =10,6, 1,9 Hz), 127,24, 125,29 (d, 7 = 11,3 Hz), 121,27 (q, J = 257,0 Hz), 118,04 (d, J =3,8 Hz), 110,42 (da, J = 23,7, 1,2 Hz), 66,84, 14,08; PF NMR (376 MHz, Acetona-d6) 0 -58,94 (s, 3F), -120,46 - -120,55 (m, 1F); HRMS (EST): Calculado para Ci3H1oFaNsO3* [M+H]*: 360,0720, Observado: 360,0727. ComPosto 1-201. SÍNTESE DE N-(2-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-6-PROPOXI- [1,2,5]OXADIAZOLO[3,4-B]PIRAZIN-5-AMINA (1-201) F3CO. e ANN
OE NONO É
[0333]Em um frasco de 6 dracmas, 1-163 (0,1000 g, 0,290 mmol) foi dissolvido em 1,33 mL de propanol/dioxano 3:1. Carbonato de sódio (0,0921 g, 0,869 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 ºC e agitada durante 16 h. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e purificada via cromatografia flash (0-15% de EtOAc em hexanos) para produzir 1-201 em 93% como um sólido amarelo. 'H NMR ((CD3)2CO, 400 MHz) 09,14 (s, 1H), 8,32 (t, 1H, J =8,8 Hz), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 4,65 (t, 2H, 7 = 6,6 Hz), 1,97 (h, 2H, 7 =7,4 Hz), 1,11 (t, 3H, J=7A Hz); 3C NMR (100 MHz, Acetona-ds) ô 155,76, 151,52, 150,81, 148,19, 147,22 (da, J = 10,7, 2,3 Hz), 127,26 (d, J = 1,6 Hz), 125,40 (d, J =11,1 Hz), 121,33 (q, ) =256,7 Hz), 118,13 (dd, J =3,9, 1,0 Hz), 110,48 (dd, J = 23,7, 1,0 Hz), 72,29, 22,28, 10,64; ?*F NMR
(376 MHz, Acetona-ds) 0 -58,98 (s, 3F), -120,8 - -120,90 (m, 1F); HRMS (EST): Calculado para CiaHi2FaN5sO3* [M+H]*: 374,0871, Observado: 374,0870. ComMPOSTO 1-202. SínteseE DE N-(2-FLUORO-4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-6-METOXI- [1,2,5]oxADIAZOLO [3,4-B]PIRAZIN-5-AMINA (1-202)
F KH N—N OE, F3C o NON
[0334]O composto 1-202 foi sintetizado pelo procedimento 1-C usando 1-138 para produzir 1-202 em 87% como um sólido amarelo. *'H NMR ((CD3)2CO, 400 MHz) à 9,23 (s, 1H), 8,63 - 8,57 (m, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 2H), 4,31 (s, 3H); PF NMR (376 MHz, Acetona-ds) 5 -62,86 (s, 3F), -123,84 (t, 1F, J = 9,7 Hz); HRMS (ESI): Calculado para Ci3H10FaNsO3* [M+H]*: CoMPOSTO 1-203. SÍNTESE DE 6-ETOXI-N-(4-(TRIFLUOROMETOXI)FENIL)-[1,2,5]OxXADIAZOLO[3,4- B]PIRAZIN-5-AMINA (1-203) Ú 2N —N IPB. F3;CO TC NON
[0335]Num frasco de 6 dracmas, 1-156 (0,1000 g, 0,499 mmol) foi dissolvido em 1,70 mL de etanol/dioxano 3:1. Carbonato de sódio (0,1600 g, 1,500 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 ºC e agitada durante 16 h. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e purificada via cromatografia flash (0-15% de EtOAc em hexanos) para produzir 1-203 em 82% como um sólido amarelo. *H NMR (400 MHz, Acetona-adt) 5 9,65 (s, 1H), 8,16 - 8,04 (m, 2H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 4,71 (qd, J= 7,0, 1,1 Hz, 2H), 1,51 (qt, J=7,1, 1,0 Hz, 3H).ºF NMR (376 MHz, Acetona-at) 5 -58,76 (s 3F). 3C NMR (101 MHz, Acetona-c6) 5 155,80, 151,57, 150,62, 147,77, 146,42 (q, J = 2,0 Hz), 137,68, 124,28, 122,37, 121,44 (q, J = 255,3 Hz), 66,61, 14,13.
EXEMPLO 82. ATIVIDADE BIOLÓGICA DE COMPOSTOS
[0336]As atividades biológicas dos compostos sintetizados são determinadas pela determinação do aumento na taxa de consumo de oxigênio (OCR).
[0337]A taxa de consumo de oxigênio (OCR) em células inteiras é medida em geral de acordo com o método de Kenwood BM et al. Mol. Met. (2014) 3: 114-123).
[0338]A OCR é medida usando um Seahorse XF-24 Flux Analyzer (Seahorse Biosciences, North Billerica, MA). As células NMuLi, C2C12 e L6 são semeadas em uma placa de cultura de tecidos de 24 poços Seahorse a uma densidade de 3,5x10º? células/poço, cardiomiócitos isolados a uma densidade de 4x10º células/poço e fibroblastos primários humanos a uma densidade de 1,1x10º células/poço. As células são então deixadas aderir por 24 horas. Antes do ensaio, o meio é mudado para DMEM não tamponado contendo piruvato e glutamina (Gibco %12800-017, pH = 7,4 a 37ºC) e as células são equilibradas durante 30 minutos a 37ºC. Os compostos são injetados durante o ensaio e a OCR é medida usando períodos de medição de 2 min.
[0339]2-3 poços são usados por condição e em média em três placas (n = 6-9). A significância estatística é determinada por ANOVA de duas vias com o pós-teste de Bonferroni.
[0340]A atividade (aumento em OCR) é apresentada na TABELA 1. As atividades são relatadas como valores de ECso categorizados: A = 5 uM ou menos; B = > 5a 20 UM; C = mais de 20 uM; NA = sem efeito.
Número Número Número do Atividad do Atividad do Atividad compost | e de OCR compost | e de OCR compost | e de OCR º º
SUP 71 272 | B [Es Be | 239 |B || 275 | B 24 |B Pas DB | | 43 [BB || j 241 [B | ii a45 [6 || Rs 28 |B 38
ERA
LIANA EE ao À PaB DB o | | 248 [A | 215 | 216 |B || 7-18 | 219 [B || DB | | 22 [|B || 72-95 Da26 DB | | 261 [Cc |
GE e. a Cc Paso DB | | 26 [cc Pas DB | 232 | B | | 267 [B | 33 DB | | 268 | B |
E
EXEMPLO 83. ESTUDO DE CAMUNDONGOS COM OBESIDADE INDUZIDA POR DIETA
[0341] camundongos C57BL/6) machos com 3 meses de idade foram atribuídos a uma dieta normal (Chow, n = 5) ou dieta ocidental (WD, n = 10) por 28 dias. Após 28 dias, metade do grupo WD foi trocada para WD contendo o composto 2-21 a uma concentração resultando em consumo de — 40 mg/Kkg/dia 1-112 (2-21 40 mpk). A massa corporal (A), a massa gorda (medida por EchoMRI (B)) e a ingestão de alimentos (C, para os 14 dias finais) foram registradas conforme indicado. Os camundongos que receberam WD contendo 2-21 perderam peso corporal e massa gorda sem uma mudança significativa na ingestão de alimentos. ExEMPLO 83.ENSAIO DE PRODUÇÃO ROS
[0342]Certos compostos da divulgação também diminuem a produção de ROS, que pode ser medida neste ensaio. Mioblastos L6 são semeados em microplacas de 96 poços de fundo claro de parede preta em meio de crescimento L6 e cultivados até a confluência. As células são então lavadas duas vezes com PBS e coincubadas com 7,5 uM de CM-H2DCFDA e 0,5 ng/uL de cada composto de sucesso ou controle de veículo (DMSO) em tampão KRP (136 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 10 mM NaPO4, 0,9 mM MgSO4, 0,9 mM CaCl2, pH 7,4) suplementado com D-glicose 25 mM a 37ºC em 5% de CO2/95% de ar por 1 hora. 100 nM HO, é usado como um controle positivo para a produção de ROS. Após a incubação, as células são lavadas três vezes com PBS para remover o excesso de sonda. As células são então cobertas com 100 ul/poço de PBS e a intensidade de fluorescência é medida por um leitor de microplaca Tecan Infinite& M200 (Tecan Group Ltd., Suíça) usando uma configuração de leitura superior e com os filtros de excitação e emissão ajustados a 495 + 9 nm e 530 + 20 nm, respectivamente. Os dados de fluorescência são registrados no software Magellan (versão 6.4) e exportados para o Microsoft Excel para análise subsequente. Depois de subtrair a fluorescência de fundo (aquela emitida por um poço que não recebe a sonda CM-H2DCFDA) de cada poço, a produção de ROS é expressa em termos de fluorescência percentual do controle de veículo para cada condição.
Os compostos que aumentam os níveis de ROS em mais de 20% são eliminados.

Claims (32)

Reivindicações
1. Composto de Fórmula 1I-A ou I-B
RR AAA 1 NOS MZ Fórmula A 1 1
ALL YO NX SzZ Fórmula IB ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que X! e X? são C ou N, com pelo menos um de X! e X? sendo N; x? é H, Ci-Caalquil, Ci-Cohaloalquil, fenil ou fenil substituído por halogênio; Yé O ou NR; Y! é O ou NR!; ZéOousS; R é H ou metil; Rº é hidrogênio ou Ci-Csalquil, Co-Cgalquenil ou Ca-Cgalquinil; R? é Ci-Cgalquil, Co-Cgalquenil, ou Cr-Cgalquinil; ou Rº é -CoCaalquil(C3-Crcicloalquil), -Co-Caalquil(C7-Cazcicloalquil em ponte), -Co-Caalquil(aril), -Co-Caalquil (heteroaril mono- ou bicíclico), ou -Co-Caalquil (heterocicloalquil de 4 a 7 membros), cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de R!! e O ou 1 substituintes Rº?; ou R' e R? são unidos para formar um anel cíclico de 3-7 membros no qual um carbono é opcionalmente substituído por N, S ou O; R3 é H ou Ci-Cgalquil, Ca-Cgalquenil, ou Ca-Cgalquinil, ou Rô é -Co-Caalquil(Ca-Crcicloalquil), -Co-Caalquil(aril), ou -Co-Caalquil (heteroaril), cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais escolhidos independentemente de substituintes RU! ; em que em cada Co-Caalquil, C1-Cgalquil, Ca-Cgalquenil, ou Cx-Cgalquinil nas definições de Ri, R?, e Rê um ou mais átomos de carbono são opcionalmente substituídos por O, NR, -C(O0)-, -C(0)O-, -OC(O), -S(O)n-, -S(O)NNRL, -NRYS(O)n-, -NR!C(O)NR!, -C(O)NR!º-,
ou -NRYºC(O)- onde n é O, 1, ou 2, e no qual o Co-Caalkyl, C1-Cg alquil, Co-Cgalquenil, ou Ca- Cgalquinil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes Rº3; R!º é escolhido independentemente em cada ocorrência de hidrogênio, C1-Cealquil, e -Co-Caalquil(C3a-Crcicloalquil); R!! é independentemente selecionado em cada ocorrência de halogênio, hidroxil, amino, nitro, ciano, -CHO, -COOH, oxo, halossulfanil, e Ci-Cgalquil, Cx-Cgalquenil, e Ca- Cgalquinil, em que em cada C1i-Cgalquil, Cx-Cgalquenil, e Ca-Cgalquinil, na definição de Rºº um ou mais átomos de carbono são opcionalmente substituídos por O, NR!, -C(O)-, -C(0)O- , “OC(O), -S(O)n-, -C(O)NR!-, ou -NR!ºC(O)- onde n é 0, 1, ou 2, e no qual cada Co-Caalquil, Ci-Cgalquil, Ca-Cgalquenil, ou Cr-Cgalquinil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R!3; R!? é selecionado de -Co-Caalquil(C3-Crcicloalquil), -O-Co-Caalquil(C3a-Crcicloalquil), - Co-Caalquil(aril), -O-Co-Caalquil(aril), -Co-Caalquil (heteroaril de 5 a 6 membros), -O-Co- Caalquil (heteroaril de 5 a 6 membros), -Co-Caalquil (heterocicloalquil de 5 a 6 membros), e -O-Co-Caalquil (heterocicloalquil de 5 a 6 membros), cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, nitro, ciano, -CHO, -COOH, oxo, Ci-Cahaloalquil, Ci-Cahaloalcoxi, Ci-Cealquil, Cr1-Cealcóxi, C1-Cealquiléster, -Co-Caalquil(mono- ou di-Ci-Cealquilamino), Ca-Cealcanoil, C2- Csalquenil, e Cx-Cealquinil; e R'? é independentemente escolhido em cada ocorrência de halogênio, hidroxil, amino, nitro, ciano, -CHO, -COOH, oxo, C3-Crcicloalquil e fenil.
2. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula I-A YA Vão <A AL é NOR SZ Fórmula IA.
3. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é da Fórmula I-B 1 1 ” x O YO XxX SZ" Fórmula TB.
4. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Y é NR.
5. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Z é O e X* e XY? são, ambos, nitrogênio.
6. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Z é O e um de X' e X? é nitrogênio e o outro é carbono.
7. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Xº? é hidrogênio, metil, trifluorometil, pentafluoroetil, fenil ou fenil substituído por flúor.
8. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que X? é trifluorometil.
9. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio.
10. “Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de que Y! é NR! e R! é hidrogênio ou Ci-Csalquil não substituído.
11. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R' é hidrogênio.
12. "Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R? é -Co-Caalquil(Ca-Crcicloalquil), -Co-Caalquil(C7- Cacicloalquil em ponte), -Co-Caalquil(aril), -Co-Caalquil (heteroaril mono- ou bicíclico), ou - Co-Caalquil (heterocicloalquil de 4 a 7 membros), cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de Rº e 0 ou 1 substituintes R!?; em cada Co-Caalquil um ou mais átomos de carbono é opcionalmente substituído por O, NR, -C(O)-, -C(0)O-, -OC(O), -S(O)n-, -C(O)NR!-, ou -NR!ºC(O)- onde n é O, 1, ou 2, e no qual o Co-Caalquil, Ci-Cg alquil, Cr-Cgalquenil, ou C>-Cgalquinil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R'3,
13. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que
R? é -Co-Caalquil (C7-Cazcicloalquil em ponte) ou -Co-Caalquil(aril), cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de R!! e O ou 1 substituintes R!?; em Co-Caalquil um ou mais átomos de carbono é opcionalmente substituído por O, NR, -C(O)-, -C(0)O-, -OC(O), -S(O)n-, -C(O)NRI-, ou -NR!ºC(O)- onde n é O, 1, ou 2, e no qual o Co- Caalquil é opcionalmente substituído por R'3.
14. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R? é -Co-Caalquil(fenil), naftil ou fluorenil, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de R!º e 0 ou 1 substituintes R!?; em Co-Caalquil um ou mais átomos de carbono é opcionalmente substituído por O, NR!º, -C(O)-, -C(0)O-, -OC(O), -S(O)n-, -C(O)NR!-, ou -NR$C(O)- onde n é 0, 1, ou 2, e no qual o Co-Caalquil é opcionalmente substituído por R'3.
15. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que Rº é fenil, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de R!!,
16. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R? é fenil, que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, nitro, ciano, oxo, halossulfanil, e Ci-Cgalquil, Cr-Cgalquenil, e Cx-Cgalquinil, em que em cada Ci-Cgalquil, Co-Cgalquenil, e Ca- Cgalquinil um ou mais átomos de carbono é opcionalmente substituído por O, NR!%, -C(0)O- , -OC(O), ou -S(O)n-, onde n é O, 1 ou 2, eno qual, cada C1-Csalquil, Cx-Cgalquenil, ou Ca- Csgalquinil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3,
17. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R? é -Co-Caalquil(fenil), que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de R!! e 0 ou 1 substituintes R'?;
em Co-Caalquil um ou mais átomos de carbono é opcionalmente substituído por O, NR!º, -C(O)-, -C(0)O-, -OC(O), -S(O)n-, -C(O)NRI-, ou -NR$C(O)- onde n é 0, 1, ou 2, e no qual o Co-Caalquil é opcionalmente substituído por Rº3; R? é selecionado de -Co-Caalquil(C3-Crcicloalquil), -O-Co-Caalquil(Ca-Crcicloalquil), - Co-Caalquil(fenil), -O-Co-Caalquil(fenil), -Co-Caalquil (heteroaril de 5 a 6 membros), -O-Co- Caalquil (heteroaril de 5 a 6 membros), cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, amino, nitro, ciano, -CHO, -COOH, oxo, Ci-Cahaloalquil, Ci-Cahaloalcóxi, C1-Cealquil, C1-Cealcóxi, C1- Cealquiléster, -Co-Caalquil(mono- ou di-C1-Csalquilamino), Ca-Cealcanoil, Ca-Csalquenil, e Ca- Cealquinil.
18. — Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y! é NR! e Rº é hidrogênio ou metil; e R? é naftil, ou R? é fenil, que é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, Ci-Cealquil, Ci-Cealcóxi, Ci-Cahaloalquil, e Ci-Cahaloalcóxi, ou Rº é fenili que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, Ci-Cesalquil, Ci-Cealcóxi, Ci- Cahaloalquil, e Ci-Cohaloalcoxi, e que é substituído por um substituinte fenil, cujo substituinte fenil é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, Ci-Cealquil, Ci-Cealcóxi, Ci-Cahaloalquil, e Ci-Cohaloalcóxi.
19. Composto ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é NR!.
20. “Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que Rô é hidrogênio.
21. — Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 19, caracterizado pelo fato de que R3 é Ci-Cgalquil, Co-Cgalquenil, ou Ca-Cgalquinil, no Ci-Cgalquil, Cr-Cgalquenil, ou Ca-Cgalquinil de R$ um ou mais átomos de carbono são opcionalmente substituídos por O, NR!º, C(0)O-, -OC(O), ou -S(O)n-, onde n é O, 1, ou 2, e no qual o C1-Cg alkyl, Co-Cgalquenil, ou Cr-Cgalquinil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R!3.
22. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que Rô é Ci-Cealquil opcionalmente substituído por hidroxil, halogênio, trifluorometil ou trifluorometoxi.
23. — Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que Rô é -Co-Caalquil(C3-Crcicloalquil) ou -Co-Caalquil(aril), que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R!! escolhidos independentemente.
24. — Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X! e X? são, ambos, N; x? é metil, trifluorometil, fenil ou 3-fluorofenil; Y é NR! e R! é hidrogênio ou metil; Zéo; R é hidrogênio ou metil; Rº é hidrogênio ou Ci-Coalquil; R? é naftil, ou R? é fenil, que é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, Ci-Cealquil, Ci-Cealcóxi, Ci-Cahaloalquil, e Ci-Cahaloalcóxi, ou Rº é fenili que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, Ci-Cesalquil, Ci-Cealcóxi, Ci- Cahaloalquil, e Ci-Cohaloalcoxi, e que é substituído por um substituinte fenil, cujo substituinte fenil é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidroxil, Ci-Cealquil, Ci-Cealcóxi, Ci-Cahaloalquil, e Ci-Cohaloalcóxi; e R3 é H ou Ci-Csalquil opcionalmente substituído por hidroxil ou trifluorometil.
25. — Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: 6-metóxi-A(4-(trifluorometóxi)fenil)-2-(trifluorometil)-1 4imidazo[4,5-b]pirazin-5- amina;
6-metóxi-A(4-(n-butil)fenil)-2-(trifluorometil))-1 4imidazo[4,5-b]pirazin-5-amina; 6-metóxi-A(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-(trifluorometil)-1 4imidazo[4,5-
b]pirazin-5-amina; 6-metóxi-A(3-(trifluorometóxi)fenil)-2-(trifluorometil)-1 4imidazo[4,5-b]pirazin-5- amina; 6-metóxi-A(2-metil-5-(trifluorometil)fenil)-2-(trifluorometil)-1 4imidazo[4,5- b]pirazin-5-amina; 6-metóxi-A-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(trifluorometil)-1 Himidazo[4,5- b]pirazin-5-amina; 6-metóxi-A(3-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-1 imidazo[4,5-b]pirazin-5-amina; 6-metóxi-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-(trifluorometil)-1 /timidazo[4,5-b]pirazin-5- amina; 6-metóxi-(2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-1 4imidazo[4,5-b]pirazin-5-amina 6-metóxi-A(p-tolil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-amina; 6-metóxi-Afenil-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-amina; NM(4-metoxifenil)-2-(trifluorometil)-1 4imidazo[4,5-b]pirazin-5-amina; 6-metóxi-A(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometil)-1 4imidazo[4,5- b]pirazin-5-amina; 6-metóxi-A-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-(trifluorometil)-1 Himidazo[4,5- b]pirazin-5-amina; 6-metóxi-A(3,5-difluorofenil))-2-(trifluorometil)-1 4imidazo[4,5-b]pirazin-5-amina; 6-metóxi-A(2,3-difluorofenil))-2-(trifluorometil)-1 4imidazo[4,5-b]pirazin-5-amina; 6-metóxi-A(2-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-1 Htimidazo[4,5-b]pirazin-5-amina; NM([1,1'-bifenil]-4-11)-6-metoxi-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-amina; 6-metóxi-V4(4-(terc-butil)fenil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-amina; 6-metoxi-Vínaftalen-2-il)-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-amina; 6-metóxi-A-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometil)-1 4imidazo[4,5- b]pirazin-5-amina; 6-metóxi-A(4-(trifluorometil)fenil)-2-(trifluorometil)-1 Mimidazo[4,5-b]pirazin-5- amina 6-metóxi-A(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-(trifluorometil)-1 imidazo[4,5-
b]lpirazin-5-amina;
6-metóxi-A(4-etilfenil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-amina;
6-metóxi-M(4-isopropilfeni!)-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-amina;
6-metóxi-A(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-amina
6-metóxi-A(2-fluoro-4-pentilfenil)-2-(trifluorometil)-1 4imidazo[4,5-b]pirazin-5- amina;
6-metóxi-A(3-fluoro-4-pentilfenil)-2-(trifluorometil)-1 Mimidazo[4,5-b]pirazin-5- amina;
6-metóxi-A(4-pentilfenil)-2-(trifluorometil)-1 4imidazo[4,5-b]pirazin-5-amina; x
6-metóxi-A(4-iodofenil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-amina; 2-30
6-metóxi-A(3-iodofenil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-amina;
6-metóxi-N-A(3-(trifluorometil)fenil)-2-(trifluorometil)-1 Mimidazo[4,5-b]pirazin-5- amina;
6-metóxi-A(2-fluoro-4-( terc-butil)feni!)-2-(trifluorometil)-1 Mimidazo[4,5-b]pirazin- 5-amina;
6-metoxi-2-(perfluoroetil)-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5- amina;
6-butóxi-N-( 4(trifluorometóxi)fenil)-2-(trifluorometil) -7Himidazo[4,5-b]pirazin-5- amina;
6-(2,2,2-trifluoroetóxi)-M(4(trifluorometóxi)fenil)-2-(trifluorometil)-1 4imidazo[4,5- b]pirazin-5-amina;
6-etóxi-N-( trifluorometóxi)fenil)-2-(trifluorometil) -7Himidazo[4,5-b]pirazin-5- amina; 2-37
6-etóxi- M(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometil)-1 4timidazo[4,5- b]pirazin-5-amina;
6-propóxi-M(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-(trifluorometil)-1 Mimidazo[4,5- b]pirazin-5-amina;
6-metoxi-2-(trifluorometil)-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina; 2- 40
N-(2-iodo-4-(trifluorometoxi)fenil)-6-metoxi-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-5-amina;
N-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)-6-metoxi-2-(trifluorometil)- 1H-imidazo[4,5- b]pirazin-5-amina;
N-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)-6-metoxi-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-5-amina;
N-(3-bromo-4-(trifluorometoxi)fenil)-6-metoxi-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-5-amina;
5-isopropoxi-2-(trifluorometil)-N-(4-(trifluorometil)fenil)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6- amina;
5-(2-fluorofenoxi)-2-(trifluorometil)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5- b]lpirazin-6-amina;
2-(trifluorometil)-5-(4-(trifluorometil)fenoxi)-N-(4(trifluorometil)fenil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-6-amina;
2-(trifluorometil)-5,6-bis(4-(trifluorometil)fenoxi)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina;
5-metóxi-N-metil-2-(trifluorometil)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5- b]lpirazin-6-amina;
5-metoxi-N-(4-(trifluorometil)fenil)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-amina;
5-metóxi-2-metil-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-amina;
5-((4(trifluorometoxi)fenil)amino)-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-ol;
5-((2-fluoro-4(trifluorometoxi)fenil)amino)-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-6-ol;
de 5-((2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)amino)-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5- b]lpirazin-6-ol;
5-((4(trifluorometil)fenil)amino)-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-01; 2- 55
5-((4-(terc-butil)fenil)amino)-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-ol;
6-metóxi-1-metil-2-(trifluorometil)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-5-amina;
5-metóxi-1-metil-2-(trifluorometil)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5- b]lpirazin-6-amina;
1-metil-2-(trifluorometil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)amino)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 5-ol;
6-metoxi-2-fenil-N-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-amina; 2-(3-fluorofenil)-6-((2-fluorofenil)amino)oxazolo[4,5-b]pirazin-5-01; ou 6-((3,5-bis(trifluorometil)fenil)amino)-2-(3-fluorofenil)oxazolo[4,5-b]pirazin-5-ol.
26. “Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável.
27. “Método para tratar ou diminuir o risco de desenvolver uma condição responsiva ao desacoplamento mitocondrial, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, a um paciente em necessidade de tal tratamento.
28. — Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a condição responsiva ao desacoplamento mitocondrial é obesidade, diabetes tipo II, doença hepática gordurosa, resistência à insulina, câncer, esclerose múltipla, doença de Huntington, demência de Alzheimer, doença de Parkinson, lesão de reperfusão de isquemia, insuficiência cardíaca, doença hepática gordurosa não alcoólica (NALFD) ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
29. “Método para regular a homeostase da glicose ou ação da insulina em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 25, ao paciente.
30. Método de tratamento de hiperlipidemia, glicemia, tolerância à glicose, sensibilidade à insulina, adiposidade, resistência à insulina, obesidade ou diabetes em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ao paciente.
31. “Método para diminuir o risco de câncer em um paciente em risco de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ao paciente.
32. — Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a condição responsiva ao desacoplamento mitocondrial é câncer e o câncer é um câncer com células cancerígenas com expressão ou atividade prejudicada de p53, um câncer com células cancerígenas tendo uma mutação de Ras, um câncer com células cancerígenas tendo uma mutação da beta-catenina, um carcinoma adrenocortical, melanoma, câncer de cólon primário ou um câncer com metástase para o fígado.
BR112020021469-8A 2018-04-20 2019-04-22 Imidazopiridinas úteis como desacopladores mitocondriais BR112020021469A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862660880P 2018-04-20 2018-04-20
US62/660,880 2018-04-20
PCT/US2019/028555 WO2019204816A1 (en) 2018-04-20 2019-04-22 Imidazopyridines useful as mitochondrial uncouplers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020021469A2 true BR112020021469A2 (pt) 2021-01-19

Family

ID=67139787

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020021466-3A BR112020021466A2 (pt) 2018-04-20 2019-04-22 Oxadiazolopirazinas e oxadiazolopiridinas úteis como desacopladores mitocondriais
BR112020021469-8A BR112020021469A2 (pt) 2018-04-20 2019-04-22 Imidazopiridinas úteis como desacopladores mitocondriais

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020021466-3A BR112020021466A2 (pt) 2018-04-20 2019-04-22 Oxadiazolopirazinas e oxadiazolopiridinas úteis como desacopladores mitocondriais

Country Status (12)

Country Link
US (3) US20210253594A1 (pt)
EP (3) EP3781567B1 (pt)
JP (3) JP2021522327A (pt)
KR (3) KR20210009321A (pt)
CN (3) CN112262146A (pt)
AU (2) AU2019256719A1 (pt)
BR (2) BR112020021466A2 (pt)
CA (2) CA3097751A1 (pt)
IL (2) IL278069A (pt)
MX (2) MX2020011049A (pt)
WO (3) WO2019204813A1 (pt)
ZA (2) ZA202006296B (pt)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021522327A (ja) * 2018-04-20 2021-08-30 バージニア・テック・インテレクチュアル・プロパティーズ・インコーポレイテッドＶｉｒｇｉｎｉａ Ｔｅｃｈ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｉｎｃ． ミトコンドリア脱共役剤として有用なオキサジアゾロピラジンおよびオキサジアゾロピリジン
WO2020191503A1 (en) * 2019-03-27 2020-10-01 Algernon Pharmaceuticals Inc. Methods and uses of bromantane and derivatives thereof for treating lung disease, fatty liver disease, and kidney disorders
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2501680A1 (fr) 1981-03-12 1982-09-17 Elf Aquitaine Synthese de tetra mercaptides stanniques
US4472840A (en) 1981-09-21 1984-09-25 Jefferies Steven R Method of inducing osseous formation by implanting bone graft material
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US5606019A (en) 1987-10-29 1997-02-25 Protien Polymer Technologies, Inc. Synthetic protein as implantables
JP2668259B2 (ja) * 1988-02-18 1997-10-27 塩野義製薬株式会社 複素環化合物および抗潰瘍剤
GB2215209B (en) 1988-03-14 1992-08-26 Osmed Inc Method and apparatus for biodegradable, osteogenic, bone graft substitute device
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
JPH0327172A (ja) 1989-06-19 1991-02-05 Nissan Chem Ind Ltd 布の漂白方法
US5645591A (en) 1990-05-29 1997-07-08 Stryker Corporation Synthetic bone matrix
JPH0741461A (ja) * 1993-05-27 1995-02-10 Eisai Co Ltd スルホン酸エステル誘導体
DE60010988T2 (de) * 1999-03-03 2005-06-09 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
BR0108363A (pt) * 2000-02-16 2004-02-10 Neurogen Corp Composto, métodos para modular função de receptor de crf e acoplado a proteìna g, para tratar um distúrbio ou doença do snc, para localizar receptores de crf em amostras de seção de tecidos, para inibir a ligação de crf a um receptor de crf¹ e para alterar a atividade de transdução de sinal de um receptor de crf¹ e composição farmacêutica
US6777446B2 (en) * 2000-09-05 2004-08-17 Tularik, Inc. FXR modulators
EP1541563A4 (en) * 2002-07-10 2007-11-07 Ono Pharmaceutical Co ANTAGONIST OF CCR4 AND CORRESPONDING MEDICINAL USE
WO2005044270A1 (en) 2003-11-04 2005-05-19 4Sc Ag Oxadiazolopyrazine derivatives as pharmaceutically active compounds
EP1529531A1 (en) * 2003-11-04 2005-05-11 4Sc Ag Oxadiazolopyrazine derivatives as pharmaceutically active compounds
EP1799689A1 (en) * 2004-10-14 2007-06-27 Compass Pharmaceuticals LLC Furazano `3, 4-b ! pyrazynes and their use as anti-tumor agents
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
ES2270715B1 (es) * 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
WO2007071646A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted pyrazinone derivatives for use in mch-1 mediated diseases
EP2017277A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-21 4Sc Ag Thiophene-imidazopyridines
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
CN102548553B (zh) * 2009-04-30 2016-07-13 美国中西部大学 用于治疗糖尿病酮酸中毒的方法和组合物
JP6075621B2 (ja) * 2010-08-10 2017-02-08 塩野義製薬株式会社 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP6073343B2 (ja) * 2011-10-20 2017-02-01 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ サーチュイン調節因子としての置換された二環式アザ複素環およびアナログ
KR101481952B1 (ko) * 2012-04-13 2015-01-22 한국과학기술연구원 신경보호제로서의 유레아 유도체
WO2013192388A1 (en) * 2012-06-20 2013-12-27 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for regulating glucose homeostasis and insulin action
TW201441203A (zh) 2012-11-05 2014-11-01 Medeia Therapeutics Ltd Ｎ－取代４－胺苯酚及對應醌亞胺
HUE049733T2 (hu) * 2013-07-02 2020-10-28 Syngenta Participations Ag Növényvédõszerként aktív biciklusos vagy triciklusos heterociklusok kéntartalmú szubsztituensekkel
KR101428622B1 (ko) 2014-01-07 2014-08-13 국방과학연구소 옥사디아졸로 피라진기를 포함하는 화합물 또는 염을 포함하는 리튬 이차 전지용 전극 및 이를 포함하는 리튬 이차 전지
WO2016068099A1 (ja) * 2014-10-28 2016-05-06 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有する複素環誘導体
CN107205971A (zh) * 2014-11-18 2017-09-26 罗格斯，新泽西州立大学 用于治疗代谢疾病和癌症的新的线粒体解偶联剂
WO2017151063A1 (en) * 2016-03-03 2017-09-08 Agency For Science, Technology And Research Use of furazano[3,4-b]pyrazine derivatives for chemotherapy
TWI754702B (zh) * 2016-12-28 2022-02-11 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 （氮雜）吲哚－和苯並呋喃－３－磺醯胺類
WO2018217757A1 (en) * 2017-05-22 2018-11-29 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for preparing and using mitochondrial uncouplers
JP2021522327A (ja) * 2018-04-20 2021-08-30 バージニア・テック・インテレクチュアル・プロパティーズ・インコーポレイテッドＶｉｒｇｉｎｉａ Ｔｅｃｈ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｉｎｃ． ミトコンドリア脱共役剤として有用なオキサジアゾロピラジンおよびオキサジアゾロピリジン

Also Published As

Publication number Publication date
MX2020011050A (es) 2021-03-09
CN112262141A (zh) 2021-01-22
WO2019204813A1 (en) 2019-10-24
BR112020021466A2 (pt) 2021-01-19
ZA202006295B (en) 2023-03-29
AU2019256719A1 (en) 2020-11-05
CA3097751A1 (en) 2019-10-24
EP3781165A4 (en) 2022-02-23
EP3781572A1 (en) 2021-02-24
WO2019204819A1 (en) 2019-10-24
CA3097752A1 (en) 2019-10-24
JP2021522327A (ja) 2021-08-30
US11708376B2 (en) 2023-07-25
EP3781567A1 (en) 2021-02-24
JP2021523933A (ja) 2021-09-09
CN112262146A (zh) 2021-01-22
KR20210011928A (ko) 2021-02-02
ZA202006296B (en) 2023-03-29
KR20210003831A (ko) 2021-01-12
CN112261941A (zh) 2021-01-22
KR20210009321A (ko) 2021-01-26
JP2021523934A (ja) 2021-09-09
IL278069A (en) 2020-11-30
US20210253538A1 (en) 2021-08-19
MX2020011049A (es) 2021-01-08
EP3781567B1 (en) 2022-08-24
US20210238181A1 (en) 2021-08-05
AU2019256722A1 (en) 2020-11-05
IL278070A (en) 2020-11-30
WO2019204816A1 (en) 2019-10-24
EP3781165A1 (en) 2021-02-24
US20210253594A1 (en) 2021-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2551900T3 (es) Derivados de picolinamida como inhibidores de cinasa
AU2017254522A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
BR112020021469A2 (pt) Imidazopiridinas úteis como desacopladores mitocondriais
WO2022222966A1 (zh) 一种选择性parp1抑制剂及其应用
KR20140059164A (ko) 트라이사이클릭 자이라제 억제제
ES2760466T3 (es) Derivados de pirazol útiles como inhibidores de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP)
EP3796975B1 (en) Sulfonylaminobenzamide derivatives
JP2019534310A (ja) ２−置換アミノ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩
TW201643143A (zh) 抑制氧化壓迫引發的神經細胞死亡之化合物
US20220112218A1 (en) Methods and materials for increasing transcription factor eb polypeptide levels
JPWO2001072723A1 (ja) オキサ（チア）ゾリジン誘導体および抗炎症薬
CN117337290A (zh) 三并环类泛素特异性蛋白酶1抑制剂及其用途
US11491157B2 (en) Cycloalkyl substituted pyrazolopyrimidines having activity against RSV
WO2015090226A1 (zh) N，n&#39;取代哌啶胺类化合物、其制备方法及用途
BR112019015399A2 (pt) Moduladores de rorgama e usos dos mesmos
EP4155304A1 (en) Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof
KR20220071199A (ko) 4-퀴놀리논 항균 화합물
CN115109040A (zh) 抗真菌化合物，包含其的药物组合物和制剂，及其应用
KR20020015039A (ko) 퓨린 유도체 이수화물, 이를 유효성분으로 함유하는 의약및 이의 제조 중간체
WO2024188338A1 (zh) Kif18a抑制剂
JP2016534049A (ja) 内皮リパーゼ阻害を示す官能基化フラン−２−スルホンアミド
WO2019203951A1 (en) Selective potassium channel agonists

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]