CN113943294A - 一种作为btk抑制剂的化合物及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，本发明提供了一种作为BTK抑制剂的化合物及其制备方法与用途，所述化合物具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐；其中：A1、A2、A3、A4、A5、A6分别独立选自C‑R5或N；而且这些之中至少有一个为N；M选自取代或非取代的饱和烃基或杂饱和烃基，取代或非取代的不饱和环基或杂环基，取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基。本发明的BTK蛋白质激酶抑制剂对野生型BTK和突变的BTK(C481S)都有很强的抑制性，且具有良好的药代动力学性质，有很好的应用前景。
Description
本申请要求于2020年07月15日提交中国专利局、申请号为202010679776.6、发明名称为“一种作为BTK抑制剂的化合物及其制备方法与用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种作为BTK蛋白质激酶抑制剂的化合物及其制备方法与用途。
背景技术
布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)是非受体蛋白酪酸激酶Tec家族的成员，主要表达于多种造血细胞系。Tec家族是人类非受体激酶中仅次于Src家族的第2大家族，其主要成员包括BTK、BMX(etk)、ITK、TEC和TXK(RLK)。在1993年，BTK被确定为人X-连锁无丙种球蛋白血症(X-1inked agammaglobulinemia，XLA)中的缺陷蛋白。BTK是B细胞受体(BCR)信号转导通路的关键调节因子，在B细胞激活、增殖、分化和存活过程中有着重要的作用，与多种B细胞肿瘤及自身免疫性疾病密切相关。
BTK结构中包含5个主要结构域，分别是PH结构域(Pleckstrin homology)，TH结构域(Tec homology)，SH3结构域(Src homology 3)，SH2结构域(Src homology 2)和SHl结构域(Src homology1)。BTK的活化(磷酸化)最初发生在SHl结构域中的活化环中，进一步的活化发生在包含主要自磷酸化位点的SH2及SH3结构域中；这些SH结构域也包含BTK进行核质穿梭所需要的核定位信号(NLS)及核输出序列(NES)。
BTK在B淋巴细胞的生成过程中起着不可替代的作用，其可以通过激活细胞周期正向调控因子和分化因子来控制B细胞的发育、分化，也能通过调节促凋亡和抗凋亡蛋白的表达来控制B细胞的存活和增殖。BTK的持续激活是慢性淋巴细胞白血病(CLL)发展的一个先决条件；BCR-BTK信号传递异常会促进弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中活化B细胞亚型的存活。BTK功能获得型突变也已在大肠癌、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)中得到确证。可见，BTK依赖型通路的异常激活被证明与多种肿瘤的发生发展密切相关。
目前已批准上市的不可逆BTK抑制剂，如伊布替尼(Ibrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、赞布替尼(Zanubrutinib)，都是可选择性地与BTK的半胱氨酸残基(Cys-481)形成不可逆的共价键结合，抑制BTK活性达到治疗相关疾病的目的。然而，一部分癌症患者会对第一代BTK抑制剂产生耐药，从而出现未满足的新的临床需求。有研究表明，BTK-C481S突变是与此相关的主要耐药机制之一，因此，能够靶向抑制BTK-C481S突变型的药物有望提供新的治疗方案。例如，ARQ-531就是一种口服生物可用的、有效的、可逆的野生型和C481S突变的BTK双重抑制剂；ARQ-531初期临床结果表明了其对C481S突变的BTK患者的有效性。
发明内容
有鉴于此，本申请提供一种作为BTK抑制剂的化合物及其制备方法与用途，本发明提供的化合物可用作BTK蛋白质激酶抑制剂，具有较高的抑制活性等特点。
本发明提供一种化合物，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
其中：A1、A2、A3、A4、A5、A6分别独立选自C-R5或氮(N)；而且A1、A2、A3、A4、A5、A6中至少有一个为N；
M选自取代或非取代的饱和烃基或杂饱和烃基，取代或非取代的不饱和环基或杂环基，取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基；其中所述取代的基团分别独立选自被任意基团取代的芳基或杂芳基、烷基或杂烷基、环烷基或杂环烷基、不饱和环基或杂环基、酚氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基；进一步地，所述取代的基团为被任意基团取代的芳基或杂芳基，更优选为被任意基团取代的苯基；
Q选自C-R10R11、N-R12、氧(O)、硫(S)、S(O)、S(O)2；
R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12分别独立选自氢、氘、卤素、取代或非取代的烷基或杂烷基、取代或非取代的环烷基或杂环烷基、取代或非取代的不饱和环基或杂环基、取代或非取代的芳基或杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基；或R3、R4与其相连的碳原子一起组成取代或非取代的C3-C10环烷基或杂环烷基；所述取代的取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、羟氨基、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酯基、酰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基；
m选自0到6的整数；n选自0到3的整数。
本发明所述的化合物为具有式I结构的任意形式，包括互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐等。
在本申请中，“选自”一般是或的并列关系。式I所示结构中，A1、A2、A3、A4、A5、A6中优选有三个或四个为N；R2的位置不限，优选在R1对位。在本申请中，所述的取代可以是单取代或多取代(例如二取代、三取代)，具体取代位置没有特殊限定。所述非取代的饱和烃基包括非取代的烷基和非取代的环烷基；所述的杂环基、杂芳基等基团是其中的一个或多个碳原子可以被杂原子替代，杂原子是相对碳(C)之外的氧、硫、氮、磷(P)等原子。另外，上述的卤素包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)等，优选为氟或氯。上述的“C3-C10”为碳原子数选自3到10的整数，以下类似表述不再赘述。
在本申请中，桥原子用化学键连接到环上形成的环体系(如下式所示)，代表桥原子可与环上任意可连接的C原子相连接，即可形成任意螺环或桥环结构化合物。例如，下式表示桥原子Q可与六元环上任意的可连接桥原子的C原子相连接，即与相同C原子相连接形成螺环化合物，如桥原子都与2号C原子相连接或都与3号C原子相连接等；与不同C原子相连形成桥环化合物，如桥原子分别与1、4号C原子或2、4号C原子相连接等；
作为优选，所述化合物具有式II所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
其中，R1选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6环烷基、取代或非取代的C1-C6杂烷基、取代或非取代的C3-C6杂环烷基；进一步地，R1选自氢、氨基、甲基、乙基、甲氧基、氰基、三氟甲基、异丙基、环丙基；更进一步地，R1选自氢(H)、氨基(NH2)、甲基(CH3)；
R2选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6环烷基、取代或非取代的C1-C6杂烷基、取代或非取代的C3-C6杂环烷基；进一步地，R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、氰基、三氟甲基、异丙基、环丙基；更进一步地，R2选自氢、氯、甲基；
R3、R4选自氢、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6环烷基、取代或非取代的C1-C6杂烷基、取代或非取代的C3-C6杂环烷基；或R3、R4与其相连的碳原子一起组成取代或非取代的C3-C6环烷基或含有N、O原子的杂环烷基；
进一步地，R3、R4选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基或R3、R4与其相连的碳原子一起组成环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环已基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环已基；
R6选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6环烷基、取代或非取代的C1-C6杂烷基、取代或非取代的C3-C6杂环烷基；进一步地，R6选自氢、卤素、氰基、取代或非取代的C1～C3烷基、取代或非取代的C1～C3烷氧基；进一步地，R6选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基；更进一步地R6为氢或氟。
m选自0、1、2、3；n选自0、1、2；n1选自0、1、2、3、4；
R7选自取代或非取代的芳基、取代或非取代的吡啶基，其中，所述取代的取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基；进一步地，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、氰基、氨基、C1～C3烷基、C1-C3烷氧基、C3～C6环烷基、C3-C6杂环烷基；更进一步地，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、氘代甲氧基、环丙基、环丙甲氧基、乙基、异丙基、异丁基；其中所述取代基的个数为0-5之间的整数；
X选自
等可接受的连接基团。在一些实施例中，X为
其中，R9、R10独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1～C3烷基、C1-C3烷氧基、C3～C6环烷基、C3-C6杂环烷基；R9与R10及其所连碳原子共同组成取代或非取代的C3～C6环烷基或含有N或O的取代或非取代的C3-C6杂环烷基；进一步地，独立地选自氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、异丁基、R9与R10及其所连碳原子共同组成环丙基，更进一步地，选自氢、氟、氘、氯、甲基、羟基、氨基。具体地，X可为：
在本申请一些实施例中，所述化合物具有式III、式IV所示结构，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
其中，R1、R2、R3、R4、R6、X的结构如前所述；m、n、n1也如前所述；例如，X为
等。
式III-式IV中，n2选自0、1、2、3、4；
R8独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基；进一步地，R8独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、氨基、C1～C3烷基、C1-C3烷氧基、C3～C6环烷基、C3-C6杂环烷基；更进一步地，所述取代基独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、氘代甲氧基、环丙基、环丙甲氧基、乙基、异丙基、异丁基；其中所述取代基的个数为0-5之间的整数(包括端点)；多个取代基可以相同也可以不同；
式IV中，取代或非取代吡啶基的连接位置不限，可以连接在N的邻位。
本申请一些实施例中，式II-式IV中含N稠环可用
替代，其两端单键是连接键。此外，式II-式IV的X结构中，有弯曲线的单键代表连接键。R6的位置不限；n1优选为0、1或2。n＝0时是五元环；n为1时是六元环，以此类推。
作为优选，式II-式IV中，R1为氨基，R2为氢或氯，R6为氢或单取代的氟；式II中R7为取代或未取代的苯基或吡啶基；X主要为醚或酰胺结构且酰胺的氮与R7相连。作为优选，n为0或1，m为0或2，R3和R4均为氢、甲基或与所连接的碳原子组成环丙基。
具体地，本申请所述化合物结构选自如下之一(其中，有一端单键形式的是甲基，如化合物5的式5所示)；进一步优选为式2、式5、式34、式42、式89、式100、式101、式103、式106、式109、式111、式114、式116、式118、式121、式125所示的这些化合物，性能较佳：
本发明提供一种药用组合物，该药用组合物活性成分选自前文所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶中的一种或两种以上的组合。此外，本发明对所述药物组合物的制剂类型等没有特殊限制。
本发明提供前文所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备蛋白质激酶抑制剂中的用途；进一步地，所述激酶抑制剂为BTK抑制剂。或者，本发明提供前文所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备治疗BTK激酶过度表达所致疾病的药物中的用途。
本发明提供前文所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞疾病、过敏症、感染性疾病、增生性病症和癌症中的任意一种或多种疾病的药物中的用途。
进一步地，所述疾病可选自：关节炎、类风湿性关节炎、荨麻疹、白癜风、器官移植排斥、溃疡性结肠炎、克罗恩病、皮炎、哮喘、干燥综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化、特发性血小板减少性紫癜、皮疹、抗嗜中性白细胞胞质抗体血管炎、天胞疮、寻常性天疱疮、慢性阻塞性肺疾病、银屑病；乳腺癌、套细胞淋巴瘤、卵巢癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、胃癌、胶质瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、黑色素瘤、膀胱癌、胆道癌、肾癌、胰腺癌、淋巴瘤、毛细胞癌、鼻咽癌、咽癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌症、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、霍奇金白血病、支气管癌、甲状腺癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴样白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症。
现有技术中，ARQ-531的抑制活性仍有待提升，其对TMD8、REC-1等细胞抑制活性较差，导致临床剂量过大，副作用较高等问题。另外，ARQ-531的选择性也较差，对TEC、EGFR有较高的抑制活性，容易导致出血、腹泻、湿疹等副作用；再者其药代也不太理想，临床前研究表明，犬PK实验中，生物利用度仅38％。即，ARQ-531在抑制活性、选择性、药代方面都有较大的提升空间。
在本发明实施例的体外BTK抑制激酶活性试验中，可将所述化合物粉末溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液；-20度避光冻存。在激酶反应过程中，受试化合物测试浓度为1μM，在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，3倍稀释化合物，10个浓度。并且，本发明实施例采用所述化合物进行了肝微粒体稳定性等实验。与现有临床药物相比，本发明作为BTK蛋白质激酶抑制剂的化合物，在BTK、BTK(C481S)抑制活性，肝微粒体稳定性、大鼠药代方面、毒性方面具有优势。
本发明实施例通过设计并合成了多个目标化合物，具体的制备过程可如下式所示，中间体A(也称式A所示的硼酸类化合物)、中间体B(式B所示的溴代物)进行Suzuki反应合成中间体C(式C所示中间体)，再脱保护得到式II所示结构的化合物。具体的实施例中，由市售的硼酸A或自制的硼酸酯A与自制的溴代物B在钯催化下偶联制得中间体C，中间体C脱保护得到实施例化合物。相比于临床二期药物ARQ-531，本发明该化合物在BTK及BTK(C481S)的抑制活性、肝微粒体稳定性、大鼠药代方面均有明显的提高。
此外，本发明实施例以下合成方法简便，收率较高。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为了进一步理解本申请，下面结合实施例对本申请提供的可作为BTK蛋白质激酶抑制剂的化合物及其制备方法与用途进行具体地描述。
本发明实施例中，化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振(1H NMR)设备来确定的。术语“室温”是指10℃～25℃之间。化学缩写简称具有以下意义：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DIEA：N,N-二异丙基乙胺；
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N'；-四甲基脲六氟磷酸盐；
PdCl2(dppf)：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
DCM：二氯甲烷；
TEA：三乙胺；
TBDPSCl：双三甲基硅基胺基锂；
9-BBN：9-硼双环[3.3.1]壬烷；
Dess-Martin：戴斯-马丁氧化剂；
DME：乙二醇二甲醚；
TosMIC：对甲基苯磺酰甲基异腈；
t-BuOK：叔丁醇钾；
Dibal-H：二异丁基氢化铝；
THF：四氢呋喃；
NBS：N-溴代丁二酰亚胺；
TBAF：四丁基氟化铵；
DMSO：二甲基亚砜；
LDA：二异丙基氨基锂；
HBTU：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
NMP：N-甲基吡咯烷酮；
BAST：双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；
PMDTA：五甲基二乙烯三胺；
DMA：N,N-二甲基乙酰胺；
dppf：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；
TsCl：4-甲苯磺酰氯；
DMAP：4-二甲氨基吡啶；
PDC：重铬酸吡啶；
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
NCS：N-氯代丁二酰亚胺。
中间体A-1的制备：
向反应瓶中加入化合物A-1-1(5.0g，53.1mmol)，DMF(50mL)，A-1-2(11.6g，53.1mmol)和DIEA(20.6g，159.3mmol)，反应液氮气置换，冷却至0℃，分批加入HATU(24.2g，63.7mmol)，该反应混合物缓慢升至室温并搅拌反应过夜，TLC显示原料反应完全。向反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到11.9g产物A-1-3，收率：76％。
向反应瓶中加入化合物A-1-3(5.0g，16.9mmol)，二氧六环(50mL)，双联频哪醇硼酸酯(5.2g，20.3mmol)和乙酸钾(2.5g,25.4mmol)，反应液氮气置换，向反应液中加入PdCl2(dppf)(500mg，0.68mmol)，反应液再次氮气置换，该反应混合物加热至90℃搅拌过夜，TLC显示原料反应完全。反应体系冷却后，直接加入硅胶拌样，然后通过硅胶柱纯化得粗品，粗品用石油醚打浆，得到3.4g产物A-1，收率：62％。
中间体A-2的制备：
向反应瓶中加入化合物A-2-1(2.0g，11.8mmol)和二氧六环(20mL)，冰水浴冷却。向反应液中滴加双氧水(20mL，30％)，然后反应液室温搅拌过夜，停止反应。向反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取4次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗涤，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到1.6g产物A-2-2，收率：96％。
向反应瓶中加入化合物A-2-2(1.00g，7.04mmol)，DMF(20mL)，对溴碘苯(1.99g，7.04mmol)，四丁基溴化铵(230mg，0.704mmol)，磷酸钾(2.99g，14.1mmol)和碘化亚铜(140mg，0.704mmol)，反应液氮气置换，然后加热至140℃搅拌反应过夜。反应体系冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗涤，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到800mg产物A-2-3，收率：38％。
向反应瓶中加入化合物A-2-3(800mg，2.69mmol)，二氧六环(16mL)，双联频哪醇硼酸酯(821mg，3.23mmol)和乙酸钾(528mg，5.38mmol)，反应液氮气置换，向反应液中加入PdCl2(dppf)(80mg，0.109mmol)，反应液再次氮气置换，该反应混合物加热至80℃搅拌16小时。反应体系冷却后，直接加入硅胶拌样，然后通过硅胶柱纯化得到520mg产物A-2，收率：56％。
中间体A-3的制备：
向反应瓶中加入化合物A-3-1(1.28g，10.5mmol)，DCM(40mL)，A-3-2(1.0g，5.2mmol)，Cu(OAc)2(945mg，5.2mmol)，TEA(1.58g，15.6mmol)和4A分子筛(1.66g)，反应液室温搅拌反应过夜。反应液抽滤，滤液加入硅胶拌样，然后通过硅胶柱纯化得到600mg产物A-3-3，收率：43％。
A-3的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-4的制备：
向反应瓶中加入化合物A-4-1(1.06g，6.3mmol)，DMF(10mL)，A-3-2(1.0g，5.2mmol)和碳酸钾(1.45g,10.5mmol)，反应液加热至100℃搅拌反应过夜，TLC显示原料反应完全。向反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后，得到1.8g产物A-4-2，收率：100％。产物无需纯化直接用于下一步。
A-4的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表1：中间体A-5至A-12的结构及合成
中间体A-13的制备：
向反应瓶中加入化合物A-13-1(1.00g，5.55mmol)，THF(15mL)和硼酸三异丙酯(1.25g,6.66mmol)，反应液冷却至-70℃，向反应液中滴加LDA(2M，3.3mL，6.6mmol)。滴毕，反应液缓慢升至室温，加入稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，旋干，残渣硅胶柱纯化得到838mg产物A-13-2，收率：67％。
A-13的合成方法参照由A-2-1合成A-2的方法。
中间体A-14的制备：
向反应瓶中加入化合物A-14-1(500mg，3.90mmol)，乙腈(5mL)，碳酸钾(647mg，4.68mmol)和氘代碘甲烷(566mg,3.90mmol)，反应液加热至50℃搅拌过夜。反应液倒入水中，用稀盐酸调酸，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，旋干，残渣硅胶柱纯化得到432mg产物A-14-2，收率：76％。
A-14的合成方法参照由A-2-2合成A-2的方法。
中间体A-15的制备：
向反应瓶中加入化合物A-2-3(500mg，1.68mmol)和二氯甲烷(8mL)，反应液冷却至-70℃，向反应液中滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M，5mL，5.0mmol)，滴毕，保温反应2小时。反应液加水淬灭，用二氯甲烷萃取两次，有机相合并，旋干，残渣硅胶柱纯化得到390mg产物A-15-1，收率：82％。
向反应瓶中加入化合物A-15-1(200mg，0.706mmol)，DMF(2mL)，溴代环丙烷(171mg，1.41mmol)，碳酸铯(276mg，0.847mmol)和碘化钠(53mg，0.353mmol)，反应液加热至150℃反应15小时。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，旋干，残渣硅胶柱纯化得到121mg产物A-15-2，收率：53％。
A-15的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-16的制备：
A-16的合成方法参照由A-13-1合成A-13的方法。
中间体A-17的制备：
向反应瓶中加入化合物A-17-1(250mg，1.76mmol)，二氯甲烷(5mL)，对溴苯硼酸(706mg，3.52mmol)，醋酸铜(320mg，1.76mmol)，吡啶(418mg，5.28mmol)和4A分子筛(粉末状，500mg)，反应液在大气环境下室温搅拌两天，向反应液中直接加入硅胶旋干拌样，硅胶柱纯化得到367mg产物A-17-2，收率：70％。
A-17的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-18的制备：
向反应瓶中加入化合物A-18-1(500mg，2.44mmol)，甲苯(10mL)，环丙基硼酸(315mg，3.66mmol)，磷酸钾(1036mg，4.88mmol)，三环己基膦(68mg，0.244mmol)，醋酸钯(30mg)和水(0.5mL)。反应液氮气置换，加热至100℃反应过夜。反应液冷却后直接加硅胶旋干拌样，经硅胶柱纯化得到316mg产物A-18-2，收率：78％。
A-18-3的合成方法参照由A-2-3合成A-15-1的方法。
A-18的合成方法参照由A-2-2合成A-2的方法。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表2：中间体A-19和A-20的结构及合成
中间体A-21的制备：
向反应瓶中加入化合物A-21-1(500mg，1.91mmol)和四氢呋喃(8mL)，反应液氮气置换，冰盐浴冷却，向反应液中滴加甲基溴化镁(1M四氢呋喃溶液，2.3mL，2.3mmol)，滴毕，升至室温反应1小时。反应液加饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干得到535mg产物A-21-1，收率：100％。产物无需进一步纯化直接用于下一步。
A-21的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-22的制备：
A-2的合成参照文献Journal of Medicinal Chemistry,2020,vol.63,#10,5102-5118。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表3：中间体A-23至A-25的结构及合成
中间体A-26的制备：
A-26-2的合成方法参照由A-18-1合成A-18-2的方法。
向反应瓶中加入化合物A-26-2(500mg，2.57mmol)，甲醇(8mL)和氢氧化钠水溶液(1M，5.1mL，5.1mmol)，反应液室温反应过夜。反应液加水稀释，稀盐酸调酸，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干得到440mg产物A-26-3，收率：95％。产物无需进一步纯化直接用于下一步。
向反应瓶中加入化合物A-26-3(200mg，1.11mmol)，DMF(2mL)，4-氨基苯硼酸频哪醇酯(268mg，1.22mmol)和DIEA(430mg，3.33mmol)。向反应液中一次性加入HATU(633mg，1.67mmol)，混合物室温反应过夜。反应液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到219mg产物A-26，收率：52％。
中间体A-27的制备：
向反应瓶中加入化合物A-21-1(1000mg，3.83mmol)，S-叔丁基亚磺酰胺(511mg，4.21mmol)和1,4-二氧六环(10mL)，反应液氮气置换，向反应液中加入钛酸四乙酯(2184mg，9.58mmol)。反应液加热至100℃搅拌5小时。反应液冷却，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到882mg产物A-27-1，收率：63％。
向反应瓶中加入化合物A-27-1(882mg，2.42mmol)和四氢呋喃(14mL)，反应液氮气置换，冰盐浴冷却，向反应液中滴加甲基溴化镁(1M四氢呋喃溶液，2.9mL，2.9mmol)，滴毕，升至室温反应1小时。反应液加饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到630mg产物A-27-2，收率：68％。
向反应瓶中加入化合物A-27-2(630mg，1.66mmol)和甲醇(10mL)，然后加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，6mL)。反应液室温反应1小时后减压浓缩干。残渣加水，用氢氧化钠水溶液调碱，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗涤，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到371mg产物A-27-3，收率：81％。
A-27的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-28的制备：
A-28的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-29的制备：
向反应瓶中加入化合物A-29-1(1000mg，5.17mmol)和四氢呋喃(10mL)，反应液氮气置换，冰水浴冷却。向反应液中滴加异丙基氯化镁(1M四氢呋喃溶液，6.2mL，6.2mmol)。滴毕，反应液升至室温搅拌1小时，向反应液中滴加对氟苯甲醛(770mg，6.20mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液。滴毕，反应液室温搅拌1小时，反应液加饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到612mg产物A-29-2，收率：50％。
向反应瓶中加入化合物A-29-2(612mg，2.56mmol)，二氯甲烷(12mL)和Dess-Martin氧化剂(1632mg，3.85mmol)，反应液室温反应1小时，TLC显示反应完全。向反应液直接加入硅胶旋干拌样，硅胶柱纯化得到495mg产物A-29-3，收率：82％。
A-29的合成方法参照由A-21-1合成A-27的方法。
中间体A-30的制备：
向反应瓶中加入化合物A-30-1(500mg，2.92mmol)，乙腈(5mL)，对溴苯酚(607mg，3.51mmol)和碳酸钾(485mg，3.51mmol)，反应液加热至70℃搅拌过夜。反应液冷却，抽滤，乙酸乙酯洗涤，滤液真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到742mg产物A-30-2，收率：97％。
A-30的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-31的制备：
向反应瓶中加入化合物A-31-1(500mg，2.82mmol)，5-溴-2-氯嘧啶(546mg，2.82mmol)和N-甲基吡咯烷酮(5mL)，反应液加热至150℃搅拌2小时。反应液冷却，加水稀释，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到580mg产物A-31-2，收率：62％。
A-31的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表4：中间体A-32至A-33的结构及合成
中间体A-34的制备：
向反应瓶中加入化合物A-34-1(500mg，2.94mmol)，DMF(5mL)，二甲羟胺盐酸盐(344mg，3.53mmol)和DIEA(1520mg，11.8mmol)。搅拌下向反应液中一次性加入HBTU(1449mg,3.82mmol)。反应液室温搅拌过夜，反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取4次，有机相合并，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到600mg产物A-34-2，收率：96％。
向反应瓶中加入化合物对溴碘苯(876mg，3.10mmol)和四氢呋喃(10mL)，反应液氮气置换，干冰/乙醇浴冷却至-70℃。向反应液中滴加正丁基锂(2.5M，1.24mL，3.10mmol)，搅拌30分钟后，向反应液中滴加A-34-2(600mg，2.81mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。滴毕，反应液缓慢升至室温反应1小时。反应液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到360mg产物A-34-3，收率：41％。
A-34的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-35的制备：
A-35-2的合成方法参照由A-34-2合成A-34-3的方法。
A-35-3的合成方法参照由A-29-2合成A-29-3的方法。
A-35的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表5：中间体A-36至A-39的结构及合成
中间体A-40的制备：
向反应瓶中加入化合物A-38(100mg，0.309mmol)，DMF(1mL)，碘甲烷(48mg，0.340mmol)和碳酸钾(51mg，0.371mmol)。反应液加热至80℃反应5小时。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后，通过制备硅胶板纯化得到62mg产物A-40，收率：60％。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表6：中间体A-41至A-47的结构及合成
中间体A-48的制备：
向反应瓶中加入化合物A-15-1(200mg，0.706mmol)，DMF(4mL)和二氟氯乙酸钠(215mg，1.41mmol)，反应液氮气置换，加热至100℃反应6小时。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到128mg产物A-48-1，收率：54％。
A-48的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表7：中间体A-49至A-53的结构及合成
中间体A-54的制备：
向反应瓶中加入化合物A-54-1(500mg，3.89mmol)，5-溴-2-氯嘧啶(752mg，3.89mmol)，DMF(5mL)和碳酸钾(645mg，4.67mmol)，反应液加热至100℃反应4小时。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到128mg产物A-48-1，收率：54％。
A-48的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-55的制备：
向反应瓶中加入化合物A-55-1(1.00g，7.35mmol)，Pd/C(10％，200mg)和甲醇(25mL)，反应液氢气置换，然后在氢气压力(气球)下搅拌过夜。反应液抽滤，滤液直接旋干得到1.00g产物A-55-2，收率：99％。产物无需纯化直接用于下一步。
向反应瓶中加入化合物A-55-2(800mg，5.79mmol)和四氢呋喃(10mL)，反应液氮气置换，干冰/乙醇浴冷却至-70℃。向反应液中滴加正丁基锂(2.5M，2.8mL，6.95mmol)，搅拌30分钟后，向反应液中滴加硼酸三甲酯(723mg，6.95mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。滴毕，反应液缓慢升至室温反应30分钟。反应液用稀盐酸淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到430mg产物A-55-3，收率：41％。
A-55的合成方法参照由A-2-1合成A-2的方法。
中间体A-56的制备：
向反应瓶中加入化合物A-56-1(500mg，3.90mmol)，二溴甲烷(1018mg，5.85mmol)，DMF(8mL)和碳酸钾(1348mg，9.75mmol)，反应液加热至100℃反应4小时。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到320mg产物A-56-2，收率：59％。
A-56的合成方法参照由A-55-2合成A-55的方法。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表8：中间体A-57至A-59的结构及合成
中间体A-60的制备：
向反应瓶中加入化合物A-60-1(500mg，3.31mmol)，对溴苯酚(685mg，3.96mmol)，NMP(10mL)和碳酸铯(3.20g，9.90mmol)，反应液加热至80℃反应过夜。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到830mg产物A-60-2，收率：82％。
A-60的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表9：中间体A-61至A-63的结构及合成
中间体A-64的制备：
向反应瓶中加入化合物A-64-1(1.192g，8.05mmol)，溴苯(10.1g，64.3mmol)和三氯化铝(2.15g，16.1mmol)，反应液氮气置换，加热至90℃反应3小时。反应液冷却，倒入稀盐酸中，用二氯甲烷萃取3次，有机相合并。有机相用碳酸钠水溶液萃取3次，水相用稀盐酸调酸至pH3，析出固体抽滤，水洗，滤饼收集，真空干燥得到2.0g产物A-64-2，收率：81％。产物无需进一步纯化直接用于下一步。
A-64-3的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
向反应瓶中加入化合物A-64-3(200mg，0.57mmol)，DMF(3mL)，氯化铵(152mg，2.85mmol)和DIEA(220mg，1.71mmol)。搅拌下向反应液中一次性加入HBTU(324mg,0.85mmol)。反应液室温搅拌过夜，反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶制备板纯化得到70mg产物A-64，收率：35％。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表10：中间体A-65至A-67的结构及合成
中间体A-68的制备：
向反应瓶中加入化合物A-68-1(200mg，1.39mmol)，对溴苯酚(361mg，2.09mmol)，NMP(2mL)和碳酸钾(384mg，2.78mmol)，反应液加热至180℃反应8小时。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后，通过硅胶制备板纯化得到60mg产物A-68-2，收率：15％。
A-68的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-69的制备：
A-69的合成方法参照由A-1-1和A-1-2合成A-1的方法。
中间体A-70的制备：
向反应瓶中加入化合物A-21-1(200mg，0.766mmol)，三乙基硅烷(267mg，2.31mmol)，二氯甲烷(4mL)和三氟甲磺酸(35mg，0.231mmol)，反应液室温搅拌过夜。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到190mg产物A-70-1，收率：100％。
A-70的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-71的制备：
A-71的合成方法参照由A-54-1合成A-54的方法。
中间体A-72的制备：
向反应瓶中加入化合物A-72-2(2.00g，8.06mmol)，DMF(15mL)，A-72-1(1.31g，8.06mmol)，DIEA(3.12g，24.2mmol)和HATU(4.60g,12.1mmol)。反应液加热至60℃反应过夜。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到1.56g产物A-72，收率：49％。
中间体A-73的制备：
向反应管中加入化合物A-21-1(300mg，1.15mmol)和BAST(3mL)，反应管密封，加热至90℃反应过夜。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后，通过硅胶制备版纯化得到270mg产物A-73-1，收率：83％。
A-73的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-74的制备：
向反应瓶中加入化合物A-74-1(1.00g，7.93mmol)，PMDTA(1.44g，8.32mmol)和四氢呋喃(10mL)，反应液氮气置换，干冰/乙醇浴冷却至-70℃。向反应液中滴加正丁基锂(2.5M，3.3mL，8.30mmol)，保温搅拌2小时后，向反应液中小心加入干冰，反应液缓慢升至室温。反应液用稀盐酸淬灭，用二氯甲烷萃取3次，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后得到1.00g产物A-74-2，收率：74％。产物未进一步纯化直接用于下一步。
向反应瓶中加入化合物A-74-2(800mg，4.70mmol)和二氯甲烷(8mL)，反应液氮气置换，冰水浴冷却。向反应液中滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(17％，27.7g，18.8mmol)。滴毕，反应液升至室温反应30分钟，重新用冰水浴冷却，缓慢滴加甲醇淬灭反应，反应液直接真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到560mg产物A-74-3，收率：76％。
向反应瓶中加入化合物A-74-3(560mg，3.59mmol)，DMF(5mL)，甲胺醇溶液(30％，557mg，5.38mmol)，DIEA(1392mg，10.8mmol)和HATU(1775mg,4.67mmol)。反应液室温搅拌过夜。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取6次，有机相合并，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到254mg产物A-74-4，收率：42％。
A-74的合成方法参照由A-17-1合成A-17的方法。
中间体A-75的制备：
A-75-1的合成方法参照由A-34-1合成A-34-2的方法。
向反应瓶中加入化合物A-75-1(500mg，1.91mmol)和四氢呋喃(8mL)，反应液氮气置换，冰盐浴冷却。向反应液中滴加苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1M，2.3mL，2.3mmol)，滴毕，反应液缓慢升至室温搅拌1小时。反应液用稀盐酸淬灭，用乙酸乙酯萃取2次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空蒸发后得到538mg产物A-75-2，收率：100％。产物未进一步纯化直接用于下一步。
A-75的合成方法参照由A-21-1合成A-73的方法。
中间体A-76的制备：
向反应瓶中加入化合物A-76-1(200mg，1.10mmol)，对溴苯酚(228mg，1.32mmol)，NMP(2mL)和碳酸铯(538mg，1.65mmol)，反应液加热至80℃反应过夜。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到280mg产物A-76-2，收率：76％。
向反应瓶中加入化合物A-76-2(200mg，0.597mmol)，甲醇钠(161mg，2.98mmol)和NMP(2mL)，反应液加热至80℃反应过夜。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到116mg产物A-76-3，收率：56％。
A-76的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体A-77的制备：
A-77-3的合成方法参照由A-34-1合成A-34-3的方法。
A-77的合成方法参照由A-21-1合成A-73的方法。
中间体A-78的制备：
A-78-2的合成方法参照由A-34-1合成A-34-2的方法。
向反应瓶中加入化合物A-78-2(474mg，1.73mmol)，氰化锌(305mg，2.59mmol)，DMA(5mL)，锌粉(47mg)，dppf(94mg)和Pd2(dba)3(94mg)，反应液氮气置换，加热至110℃反应过夜。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到473mg产物A-78-3，收率：100％。
A-78-4的合成方法参照由A-34-2合成A-34-3的方法。
A-78的合成方法参照由A-21-1合成A-73的方法。
下列化合物通过制备以上中间体的方法，利用市售的相应原料合成制得。
表10：中间体A-79至A-81的结构及合成
中间体A-82的制备：
向反应瓶中加入二氯甲烷(5mL)，氮气置换，干冰/乙腈浴冷却至-40℃，加入四氯化钛(1453mg，7.66mmol)，然后缓慢滴加二甲基锌的甲苯溶液(1M，7.7mL，7.7mmol)，加毕，保温反应30分钟。向反应液中滴加化合物A-21-1(500mg，1.91mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，加毕，保温反应1小时，然后缓慢升至室温搅拌过夜。反应液加水淬灭，用二氯甲烷萃取两次，有机相合并，水洗，真空蒸发后，通过硅胶柱纯化得到326mg产物A-82-1，收率：62％。
A-82的合成方法参照由A-2-3合成A-2的方法。
中间体B-1的制备：
向反应瓶中加入化合物B-1-1(2.00g，17.5mmol)，咪唑(1.43g，21.0mmol)，DMF溶液(10mL)，反应液氮气置换，冰水浴加TBDPSCl(5.30g，19.3mmol)，滴毕，撤冰，该反应混合物室温搅拌16h，TLC显示反应完全。将反应液倒入水中，反应液用乙酸乙酯萃取两次，合并，再用水洗两次，之后用饱和NaCl溶液洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，直接真空蒸发后得到6.68g产物B-1-2，产物未纯化直接用于下一步。
向反应瓶中加入B-1-2(6.68g，18.9mmol)的四氢呋喃溶液(35mL)，反应液氮气置换，冰水浴下滴加9-BBN(0.5M，91mL)，滴毕，该反应混合物室温搅拌16h，TLC显示原料反应完全。反应液再次用冰水浴冷却，缓慢加入10％NaOH溶液(24mL)和30％H2O2溶液(12mL)，继续搅拌1h，TLC显示中间体反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并，之后用水洗两次，饱和NaCl溶液洗涤，直接加入硅胶拌样，然后通过硅胶柱纯化得到6.49g产物B-1-3，两步收率：100％。
向反应瓶中加入化合物B-1-3(6.49g，17.5mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)，反应液氮气置换，冰水浴向反应瓶中加入Dess-Martin氧化剂(11.14g，26.3mmol)，搅拌1.5h，TLC显示反应完全。直接加入硅胶拌样，然后通过硅胶柱纯化得到6.45g产物B-1-4，收率：100％。
向反应瓶中加入化合物B-1-4(6.45g，17.5mmol)，乙醇(926mg，20.1mmol)，DME(60mL)和TosMIC(3.92g，20.1mmol)，氮气置换，冰水浴冷却。向反应液中加入t-BuOK(3.83g，34.1mmol)，搅拌30min后慢慢升至室温，继续搅拌1.5h。TLC显示原料反应完全。将反应液倒入饱和NH4Cl溶液(350mL)，用乙酸乙酯萃取两次，合并，加入硅胶拌样，然后通过硅胶柱纯化得到2.27g产物B-1-5(TLC显示两个点)，收率：34％。
向反应瓶中加入B-1-5(2.27g，5.97mmol)的二氯甲烷溶液(35mL)，反应液氮气置换，干冰-乙醇浴冷却，向反应液中慢慢滴加Dibal-H(1M，9mL)，在此温度下搅拌1.5h，TLC显示反应完全，将反应液加入到冷的稀盐酸(1M，10mL)搅拌至无气泡后再加入DCM萃取两次，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，反应液直接真空蒸发后得到2.22g产物B-1-6。收率：97％。
向反应瓶中加入化合物B-1-6(2.22g，5.81mmol)，THF(60mL)，水(30mL)和K2CO3(4.82g，34.8mmol)，然后分批加入KMnO4(3.67g，23.2mmol)，反应液室温搅拌反应30min。TLC显示原料反应完全，向反应液中加入稀盐酸调酸，再加入NaHSO3溶液至反应液无色，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，用饱和NaCl溶液洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，反应液直接真空蒸发后得到1.89g产物B-1-7。收率：82％。
向反应瓶中加入化合物B-1-7(1.89g，4.74mmol)，3-氯吡嗪-2-甲胺二盐酸盐(1.03g，4.74mmol)和DMF(20mL)，氮气置换，冰水浴下冷却，向反应液加入HATU(2.16g，5.69mmol)和DIEA(3.06g，23.7mmol)。反应液搅拌反应30min后撤冰，室温继续搅拌30min。TLC显示原料反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并，之后用水洗两次，再用饱和NaCl溶液洗涤，加入硅胶拌样，然后通过硅胶柱纯化得到1.94g产物B-1-8(TLC显示两个点)。收率：78％。
向反应瓶中加入化合物B-1-8(790mg，1.51mmol)，DMF(0.8mL)和乙酸乙酯(8mL)，氮气置换，冰水浴下向反应液中滴加三氯氧磷(1.39g，9.08mmol)，反应液搅拌1h。TLC显示原料反应完全。将反应液倒入NaHCO3溶液(4.5g NaHCO3/30mL H2O)淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，合并，之后用水洗两次，再用饱和NaCl溶液洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，直接真空蒸发后得到680mg产物B-1-9(TLC显示两个点)。收率：89.0％。
向反应瓶中加入B-1-9(680mg，1.34mmol)的DMF溶液(7mL)，反应液氮气置换，冰水浴下加NBS(287mg，1.61mmo)，搅拌40min，TLC显示反应完全。将反应液倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，合并，之后用水洗两次，再用饱和NaCl溶液洗涤，加入硅胶拌样，然后通过硅胶柱纯化得到298mg产物B-1-10-A(TLC上极性小的点，先出)和339mg产物B-1-10-B(TLC上极性大的点，后出)。总收率：81％。
向闷罐中加入化合物B-1-10-A(298mg，0.509mmol)，氨水(6mL)，正丁醇溶液(3mL)，反应瓶密封，加热至95℃搅拌16h。反应液冷却，真空旋干，然后通过硅胶柱纯化得到184mg产物B-1-A，收率：64％。
用合成B-1-A的方法利用B-1-10-B与氨水反应制得B-1-B。
中间体B-2的制备：
称取NaH(8.56g,357mmol)悬浮于无水THF(80mL)，升温至40-45℃，滴加化合物B-2-1(22.85g，149mmol)的THF溶液，滴毕，保持该温度搅拌反应15分钟。滴加丙烯酸乙酯的THF溶液，加毕，继续反应15min。将反应液冷却至室温后加入冰水中，浓HCl调pH至3，加乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得化合物B-2-2为无色油状(37.6g，83％)。
将化合物B-2-2(37.6g，120mmol)，氯化钠(20.97g，359mmol)加入到DMSO(170mL)和H2O(5mL)中于160℃反应1.7h。反应液冷却，加入冰水中，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-3为无色油状(21.6g，75％)。
称取化合物B-2-3(21.6g，89.2mmol)，乙二醇(6.64g，107mmol)和对甲苯磺酸-水合物(169mg，0.89mmol)加入甲苯(180mL)中，于120℃分水回流4h。反应液冷却，加入到饱和NaHCO3水溶液中，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得化合物B-2-4为浅黄色液体(23.7g，93％)。
称取LAH(6.47g，166mmol)于三口瓶中，加入无水THF(150mL)，氮气置换，冰-盐浴冷却下滴加化合物B-2-4(23.7g，82.8mmol)的THF(100mL)溶液，滴加完毕后缓慢升至室温反应5h。冰水浴下向反应中缓慢滴加H2O/THF(1:1，30mL)，再加入5N氢氧化钠水溶液(8mL)，室温搅拌过夜。向反应瓶中加入DCM/MeOH(5:1，250mL)稀释反应液，过滤，用DCM/MeOH(5:1)淋洗。向滤液中加入50g硅胶，搅拌15min，过滤，淋洗。滤液减压浓缩得化合物B-2-5(16.7g，99％)。
称取化合物B-2-5(16.7g，82.6mmol)于反应瓶中，加入吡啶(100mL)，冰水浴下加入TsCl(34.6g，182mmol)，室温搅拌过夜。反应液加乙酸乙酯稀释，用10％的柠檬酸溶液及饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩。所得粗品用乙醇打浆，得化合物B-2-6为白色固体(35g，83％)。
称取化合物B-2-6(35g，68.5mmol)于反应瓶中，加入1N HCl溶液(260mL)和THF(300mL)于80℃反应5h。反应液加乙酸乙酯萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-7(26.2g，82％)。
向反应瓶中加入化合物1，3-二噻烷(2.1g，17.4mmol)，无水THF(40mL)，氮气置换，干冰-乙醇浴冷却下滴加正丁基锂(2.5M，8.5mL)，滴毕升至0℃反应1h。干冰-乙醇浴冷却后，滴加化合物B-2-7(6.5g，13.9mmol)的THF溶液，滴毕升至室温反应1h。将反应液加入饱和NH4Cl溶液中淬灭，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-8(6.77g，83％)。
向反应瓶中加入化合物B-2-8(6.77g，11.5mmol)，NaOH(1.38g，34.6mmol)，THF(170mL)于70℃回流过夜。将反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-9(3.7g，77％)。
向反应瓶中加入化合物B-2-9(3.7g，8.92mmol)，乙腈(50mL)和水(12.5mL)，冰水浴下加入NBS(5.56g，31.2mmol)，加毕，移至室温反应3h。将反应液加入饱和NaHCO3溶液中，加乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液反洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物B-2-10粗品，未进一步纯化。
将上述所得化合物B-2-10粗品加乙醇溶解，冰水浴下加入NaBH4(508mg,13.4mmol)，移至室温反应1h。将反应液加入饱和NH4Cl溶液中淬灭，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-11(2.66g，两步收率91％)。
向反应瓶中加入化合物B-2-11(2.56g，7.84mmol)，DMAP(287mg，2.35mmol)，咪唑(1.06g，15.7mmol)和DMF(15mL)，再加入TBDPSCl(2.59g，9.41mmol)于室温反应0.5h。将反应液加入水中，加乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液反洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-12(4.0g，90％)。
向反应瓶中加入化合物B-2-12(4.0g，7.08mmol)和甲醇(120mL)，室温搅拌下加入Mg(1.89g，77.9mmol)，30分钟后，反应剧烈放热，反应搅拌过夜。将反应液加入饱和NH4Cl溶液中，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-13(2.4g，83％)。
向反应瓶中加入化合物B-2-13(2.4g，5.85mmol)和DMF(30mL)，冰水浴下加入PDC(6.6g，17.6mmol)，加毕，移至室温反应2h。向反应瓶中加入乙酸乙酯稀释反应液，加水萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液反洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-14(1.99g，80％)。
向反应瓶中加入化合物B-2-14(1.99g，4.69mmol)，3-氯吡嗪-2-甲胺二盐酸盐(1.02g，4.69mmol)和DMF(10mL)，再向反应液加入HBTU(2.13g，5.62mmol)和DIEA(2.42g，18.8mmol)，室温反应1h。将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和NaCl溶液反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-15(1.99g，77％)。
向反应瓶中加入化合物B-2-15(1.59g，2.89mmol)，加入DCM(30mL)溶解，氮气保护，冰水浴下加入吡啶(1.83g，23.1mmol)和三氟甲磺酸酐(4.89g，17.3mmol)，加毕，移至室温反应4h。将反应液加入到饱和NaHCO3溶液中，加乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液反洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物B-2-16粗品，未进一步纯化。
将上述所得化合物B-2-16粗品溶于DMF(8mL)，加入NBS(566mg，3.18mmol)于室温反应0.5h。将反应液加入到NaHCO3溶液中，加乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液反洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析纯化得化合物B-2-17(1.43g，两步收率81％)。
向闷罐中加入化合物B-2-17(1.43g，2.34mmol)，氨水(20mL)，正丁醇(8mL)，反应体系加热至95℃，搅拌16h。将反应液真空旋干，柱层析纯化得化合物B-2(1.2g，87％)。
中间体B-3的制备：
B-3-1参照文献(Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,7161-7167)方法制得。
向反应瓶中加入化合物B-3-1(1.25g，6.71mmol)，咪唑(548mg，8.06mmol)和DMF(12mL)，再加入TBDPSCl(1.94g，7.05mmol)于室温反应过夜。将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物B-3-2(2.85g，100％)。未进一步纯化。
将化合物B-3-2(2.85g，6.71mmol)溶于乙醇(25mL)，加入氢氧化钠(403mg，10.1mmol)的水溶液(10mL)。反应液加热至60℃反应过夜。反应液冷却，加入水中，稀盐酸调酸，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物B-3-3(2.53g，95％)。未进一步纯化。
用B-3-3制备B-3的方法参照由B-2-14制备B-2的方法。
中间体B-4的制备：
向反应瓶中加入化合物B-4-1(100mg，0.383mmol)，B-1-3(170mg，0.460mmol)，三苯基膦(251mg，0.958mmol)和THF(2mL)，反应液氮气置换，加热至60℃。向反应液中滴加DIAD(194mg，0.958mmol)，保温反应过夜。反应液冷却，减压浓缩干，硅胶柱纯化得化合物B-4-A(52mg，极性小的点)和B-4-B(140mg，极性大的点，含杂质三苯氧膦)。总收率：82％。
中间体B-5的制备：
向反应瓶中加入化合物B-1-3(500mg，1.35mmol)，TEA(273mg，2.70mmol)，DCM(5mL)和对甲苯磺酰氯(309mg，1.62mmol)，反应液室温搅拌2h，TLC显示几乎无反应。向反应液中加入DMAP(198mg，1.62mmol)，反应过夜。反应液加入水中，稀盐酸调酸，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，减压浓缩干，硅胶柱纯化得化合物B-5-1(550mg，78％)。
向反应瓶中加入化合物B-5-1(200mg，0.381mmol)，3-溴-4-氯-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶(89mg，0.381mmol)，碳酸铯(149mg，0.457mmol)和DMA(2mL)，反应液加热至100℃搅拌过夜。反应液冷却，加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，减压浓缩干，硅胶制备板纯化得化合物B-5-2(60mg，27％)。
向封管中加入化合物B-5-2(60mg，0.103mmol)，氨水(2mL)，正丁醇(1mL)，反应体系加热至100℃，搅拌过夜。反应液冷却，真空旋干，硅胶制备板纯化得化合物B-5(38mg，66％)。
中间体B-6的制备：
向反应瓶中加入化合物B-1-10-B(200mg，0.342mmol)，THF(3mL)和TBAF(1M，0.7mL，0.7mmol)，反应液室温搅拌4h，反应液直接硅胶制备板纯化得化合物B-6-1(108mg，91％)。
化合物B-6-1用PDC氧化(参照由B-2-13合成B-2-14)制得B-6-2。
向反应瓶中加入化合物B-6-2(90mg，0.25mmol)，碳酸钾(69mg，0.50mmol)，DMF(1mL)和碘甲烷(53mg，0.374mmol)，反应液室温搅拌过夜。反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩干，硅胶制备板纯化得化合物B-6-3(80mg，85％)。
向反应瓶中加入化合物B-6-3(80mg，0.21mmol)和THF(2mL)，氮气置换，冰水浴冷却。向反应液中加入钛酸四异丙酯(28mg，0.10mmol)，然后缓慢滴加乙基溴化镁(0.6mL，0.6mmol,1M)。滴毕，反应液升至室温搅拌过夜。反应液倒入氯化铵水溶液中淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩干，硅胶制备板纯化得22mg化合物B-6-4，收率：28％。
用B-6-6制备B-6的方法参照由B-2-17制备B-2的方法。
中间体B-7的制备：
向反应瓶中加入化合物B-6-3(100mg，0.267mmol)和THF(2mL)，氮气置换，冰水浴冷却。向反应液中滴加甲基溴化镁(0.8mL，0.8mmol,1M)。滴毕，反应液升至室温搅拌过夜。反应液倒入氯化铵水溶液中淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩干，硅胶制备板纯化得65mg化合物B-7-1，收率：65％。
用B-7-1制备B-7的方法参照由B-2-17制备B-2的方法。
中间体B-8的制备：
向反应瓶中加入化合物B-8-1(CAS:652-67-5，1.00g，6.84mmol)，咪唑(559mg，8.21mmol)和DMF(15mL)，再加入TBDPSCl(1.88g，6.84mmol)，室温反应过夜。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，减压浓缩后硅胶柱纯化得化合物B-8-2(1.63g，62％)。
用B-8-2制备B-8的方法参照由B-1-3制备B-1-A(B)的方法。
中间体B-9的制备：
向反应瓶中加入化合物B-9-1(8.0g，76.1mmol)，二氧六环(120mL)和RaneyNi(约1g)，反应液氢气置换，在氢气袋压力下加热至90℃搅拌反应过夜，TLC显示原料基本反应完全。反应液冷却，抽滤，滤液减压旋干得到8.3g产物B-9-2，收率：100％。产物未纯化直接用于下一步。
B-9-2与B-1-7缩合、关环、上溴制得B-9，具体方法参照由B-1-7制备B-1-10-A(B)的方法。
中间体B-10的制备：
向反应瓶中加入化合物B-1-9(200mg，0.395mmol)和四氢呋喃(3mL)，反应液氮气置换，干冰/乙醇浴冷却至-70℃，向反应液中滴加正丁基锂(2.5M，0.19mL，0.474mmol)。滴毕，保温反应30分钟。向反应液中滴加碘甲烷(112mg，0.790mmol)，滴毕，反应液缓慢升至室温。加入氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压浓缩干，柱层析纯化得B-10-1(160mg,78％)。
B-10-1用NBS上溴，再氨解制得B-10，具体方法参照由B-1-9制备B-1-A(B)的方法。
实施例1：化合物1的制备
向反应瓶中加入化合物B-1-B(205mg，0.362mmol)，A-1(161mg，0.471mmol)，Na2CO3(77mg，0.724mmol)，PdCl2(dppf)(20mg)，二氧六环(6mL)和水(2mL)，氮气置换，升至95℃反应2.5h，TLC显示反应完全。反应液用乙酸乙酯稀释，直接加入硅胶拌样，然后通过硅胶柱纯化得到182mg产物C-1-B，收率：72％。
向反应瓶中加入化合物C-1-B(182mg，0.260mmol)和四氢呋喃(4mL)，向反应液中加入TBAF(1M，0.39mL)，反应液室温搅拌反应1.5h。TLC显示反应完全。反应液直接通过制备硅胶板(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到70mg产物1-B，收率：58％。
采用核磁共振以及质谱对产物结构进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.56-1.60(1H,m),1.94-2.07(2H,m),2.20-2.25(1H,m),3.28-3.31(1H,m),3.38-3.42(2H,m),3.47-3.51(1H,m),3.77(1H,dd,J＝11.8Hz,3.2Hz),4.11(1H,dd,J＝11.8Hz,1.8Hz),4.59(1H,t,J＝5.8Hz),6.03(2H,brs),7.07(1H,d,J＝5.0Hz),7.20(1H,ddd,J＝7.4Hz,4.9Hz,1.0Hz),7.63(2H,dd,J＝10.4Hz,5.4Hz),7.85-7.90(1H,m),7.98-8.02(2H,m),8.21(1H,d,J＝8.4Hz),8.41-8.43(1H,m),10.97(1H,s).
MS(ESI)m/z(M+H)+：463.0。
用合成1-B的方法利用A-1与B-1-A制得1-A。
采用核磁共振以及质谱对产物结构进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.38-1.50(1H,m),1.73-1.75(1H,m),1.80-1.92(1H,m),2.12-2.15(1H,m),3.36-3.47(3H,m),3.62(1H,t,J＝11.0Hz),4.07-4.10(1H,m),4.69(1H,t,J＝5.5Hz),6.02(2H,s),7.07(1H,d,J＝5.0Hz),7.20(1H,dd,J＝6.9Hz,5.2Hz),7.61(1H,t,J＝7.9Hz),7.76(1H,d,J＝5.0Hz),7.83-7.91(1H,m),7.95-8.04(2H,m),8.21(1H,d,J＝8.4Hz),8.42(1H,d,J＝3.8Hz),10.97(1H,s).
MS(ESI)m/z(M+H)+：463.1。
实施例2：化合物2的制备
用合成1-B的方法利用A-5与B-1-A反应制得2-A。
采用核磁共振以及质谱对产物结构进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.41-1.51(1H,m),1.50-1.78(1H,m),1.85-1.97(1H,m),2.13-2.15(1H,m),3.35-3.49(4H,m),3.65(1H,t,J＝11.0Hz),4.10(1H,ddd,J＝11.0Hz,3.6Hz,1.6Hz),4.69(1H,t,J＝5.6Hz),6.13(2H,brs),7.09(1H,d,J＝4.9Hz),7.19(1H,dd,J＝6.9Hz,5.2Hz),7.76(3H,dd,J＝9.5Hz,6.7Hz),7.83-7.90(1H,m),8.16(2H,d,J＝8.4Hz),8.23(1H,d,J＝8.4Hz),8.41(1H,dd,J＝4.8Hz,1.0Hz),10.84(1H,s).
MS(ESI)m/z(M+H)+：445.2。
化合物2-A用SFC拆分得到2-A-P1(先出峰)和2-A-P2(后出峰)。
用合成1-B的方法利用A-5与B-1-B反应制得2-B。
采用核磁共振以及质谱对产物结构进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.58-1.63(1H,m),1.95-2.02(1H,m),2.08-2.17(1H,m),2.24-2.28(1H,m),3.39-3.51(4H,m),3.78(1H,dd,J＝11.7,3.2Hz),4.10(1H,d,J＝10.1Hz),4.60(1H,t,J＝5.2Hz),6.14(2H,brs),7.09(1H,d,J＝4.9Hz),7.18(1H,dd,J＝6.9Hz,5.3Hz),7.63(1H,d,J＝5.0Hz),7.76(2H,d,J＝8.3Hz),7.84-7.88(1H,m),8.16(2H,d,J＝8.3Hz),8.23(1H,d,J＝8.3Hz),8.41(1H,dd,J＝4.8Hz,1.0Hz),10.84(1H,s).
MS(ESI)m/z(M+H)+：445.2。
实施例3：化合物3的制备
向反应瓶中加入化合物2-B(50mg，0.113mmol)，NCS(16.5mg，0.124mmol)和冰乙酸(1mL)，反应液加热至80℃反应2h。反应液减压浓缩干，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩干，通过硅胶制备板纯化得到28mg产物3，收率：52％。
MS(ESI)m/z(M+H)+：479.2。
实施例4～119：化合物4～119的制备
用制备化合物1-B或3的方法，采用不同的中间体制得化合物4～119，其所用中间体编号、结构式、MS及1H-NMR数据如表11所示。
表11：实施例4～119的结构、MS及1H-NMR数据
实施例120：化合物120的制备
向反应瓶中加入化合物B-1-4(3.10g，8.41mmol)，甲醇(31mL)，羟胺盐酸盐(1.17g，16.8mmol)和乙酸钠(2.07g，25.2mmol)。反应液室温搅拌过夜。倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗，减压浓缩干，然后通过硅胶柱纯化得到1.90g产物120-1，收率：59％。
向反应瓶中加入化合物120-1(1.90g，4.95mmol)和四氢呋喃(20mL)，冰浴冷却，向反应液中分批加入四氢铝锂(376mg，9.91mmol)。反应液升至室温反应3h。反应液重新冰浴冷却，缓慢依次滴加水(380mg)，15％NaOH水溶液(380mg)，水(1.14g)淬灭反应。所得混悬液抽滤，DCM/MeOH(10/1)洗涤，滤液减压浓缩干，然后通过硅胶柱纯化得到200mg产物120-2，收率：31％。
向反应瓶中加入化合物2,4-二氯-3-硝基吡啶(294mg，1.52mmol)，DMF(2mL)，120-2(200mg，1.52mmol)和三乙胺(231mg，2.29mmol)。反应液室温搅拌4h。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得到464mg产物120-3，收率：100％。产物未进一步纯化。
向反应瓶中加入化合物120-3(464mg，1.61mmol)，异丙醇(5mL)，双-(4-甲氧基苄基)-胺(415mg，1.61mmol)和三乙胺(212mg，2.10mmol)。反应液加热至95℃搅拌4h。反应液冷却，减压浓缩干，然后通过硅胶柱纯化得到540mg产物120-4，收率：66％。
向反应瓶中加入化合物120-4(388mg，0.76mmol)，DMF(4mL)，咪唑(78mg，1.14mmol)，DMAP(10mg，0.076mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(210mg，0.76mmol)。反应液加热至60℃搅拌过夜。TLC显示原料剩余很多。向反应液中补加咪唑(150mg)，DMAP(40mg)和叔丁基二苯基氯硅烷(100mg)，升温至80℃反应2h。继续向反应液中补加叔丁基二苯基氯硅烷(200mg)，2h后TLC显示反应完全。反应液冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，然后通过硅胶柱纯化得到650mg产物120-5，收率：100％。
向反应瓶中加入化合物120-5(650mg，0.87mmol)，甲醇/冰乙酸(5mL/5mL)和铁粉(486mg，8.7mmol)。反应液室温搅拌4h。反应液缓慢倒入NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得到612mg产物120-6，收率：98％。产物未进一步纯化。
向反应瓶中加入化合物120-6(612mg，0.85mmol)，乙腈(6mL)和N,N'-羰基二咪唑(280mg，1.71mmol)。反应液加热至80℃搅拌过夜。反应液冷却，减压浓缩干，然后通过硅胶柱纯化得到470mg产物120-7，收率：74％。
向反应瓶中加入化合物120-7(470mg，0.63mmol)，二氯甲烷(15mL)，4-苯氧基苯基硼酸(271mg，1.27mmol)，醋酸酮(115mg，0.63mmol)，4A分子筛(500mg)和三乙胺(192mg，1.90mmol)。反应液室温搅拌36h。反应液垫硅藻土抽滤，乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩干，然后通过硅胶柱纯化得到240mg产物120-8，收率：41％。
向反应瓶中加入化合物120-8(260mg，0.29mmol)，二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(4mL)。反应液加热至50℃搅拌3h。反应液冷却，减压浓缩干，加入NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残渣用四氢呋喃(2mL)溶解，加入TBAF(1M，0.2mL)，室温搅拌1h。反应液直接硅胶制备板纯化得到40mg产物120，收率：30％。
采用核磁共振以及质谱对产物结构进行表征，结果如下：
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.37-1.53(1H,m),1.56-1.71(1H,m),1.81-1.95(1H,m),2.12-2.29(1H,m),2.34-2.44(4H,m),3.40-3.54(1.5H,m),3.59-3.70(1H,m),3.77-4.02(1H,m),4.17-4.39(1H,m),4.71(0.5H,t,J＝5.7Hz),4.76-4.83(2H,m),6.94(0.5H,d,J＝5.6Hz),7.13(4H,t,J＝8.5Hz),7.18-7.25(1.5H,m),7.40-7.48(4H,m),7.74(1H,t,J＝5.6Hz).
MS(ESI)m/z(M+H)+：433.2。
实施例121～138：化合物121～138的制备
用制备化合物1-B或3的方法，采用不同的中间体制得化合物121～138，其所用中间体编号、结构式、MS及1H-NMR数据如表12所示。
表12：实施例121～138的结构、MS及1H-NMR数据
药效试验
试验例1：体外BTK抑制激酶活性试验
1：化合物配制
将化合物粉末溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液。-20度避光冻存。
2：激酶反应过程
(1)配制1×Kinase buffer；
(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为1μM，在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器Echo 550向目的板OptiPlate-384F转移250nL 100倍终浓度的化合物；
(3)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液；
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer；
(5)1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟；
(6)用1×Kinase buffer配制5/3倍终浓度的ATP和Kinase substrate2的混合溶液；
(7)加入15μL的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应；
(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟；
(9)加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀；
(10)用Caliper EZ Reader读取转化率。
3：数据分析
计算公式：
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔比值均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPadPrism5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
计算公式是Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
本发明化合物对BTK野生型和BTK突变型C481S激酶抑制活性见表13：
IC50：A≤5nM；5nM<B≤20nM；20nM<C≤100nM；100nM<D≤1000nM；E>1000nM。
表13：本发明化合物对BTK及BTK-C481S激酶抑制活性
“\”代表未做此项测试。
试验例2：肝微粒体稳定性实验
1：向T0,T5,T10,T20,T30,T60和NCF60样品孔位中，加入10μL供试品或对照品工作液和80μL微粒体工作液(肝微粒体蛋白浓度为0.5mg/mL)，在Blank60孔位中只添加微粒体工作液，然后将除T0和NCF60外的样品Blank60、T5、T10、T20、T30和T60放置于37℃水浴锅中，预孵育大约10分钟；
2：T0样品中先加入300μL的终止液(containing 200ng/mL tolbutamide and200ng/mL labetalol的乙腈溶液)后再添加10μL NADPH再生体系工作液；
3：孵育板Blank60、T5、T10、T20、T30和T60预孵育结束后，每个样品孔内添加10μLNADPH再生体系工作液以启动反应，NCF60样品孔中加入10μL 100mM磷酸钾缓冲液；
4：孵育适当时间(如5、10、20、30和60分钟)后，分别在Blank60、T5、T10、T20、T30、T60和NCF60板的每个供试品样品孔和对照品样品孔中，加入300μL的终止液以终止反应。
5：所有样品板摇匀并在4000rpm离心20分钟，分别取100μL供试品或对照品上清液稀释到300μL纯水中，用于LC-MS/MS分析。
6：数据分析，根据一级消除动力学计算T1/2和CLint(mic)(μL/min/mg)值，一级消除动力学方程式为：
人和大鼠肝微粒体稳定性测试结果见表14：
表14：本发明化合物肝微粒体稳定性测试结果
试验例3：药代动力学测试
各受试化合物分别以口服(10mg/kg，每组3只)给药方式单次给予SD大鼠进行药代动力学研究，受试化合物使用5％DMSO+10％solutol+85％saline溶解，并经涡旋1-2min，超声5-10min之后配制成无色透明澄清给药溶液。口服给药前动物需禁食过夜，并于给药4小时后恢复给食。SD大鼠经口服给药后，经眼眶采血采集药代动力学样本，采集时间点为：给药后0.25h、0.5h、1h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、10h，每个时间点采集3个全血样本，采集量约0.2～0.3mL。血液样本采集后立即置于冰上，于15分钟之内离心分离血浆(离心条件：8000rpm，1分钟，室温)。收集的血浆分析前存放于–20℃。取20μL血浆样品至1.6mL的96孔深孔板中，加入200μL的工作内标溶液(空白不加内标补加相同体积的溶媒)，涡旋混合1min，5800转/分钟离心10min，取100μL上清液加入到96孔进样板中，经LC-MS/MS进样分析。
本发明部分化合物的药代动力学测试结果如下表15所示：
表15本发明部分化合物的药代动力学测试结果
由以上实施例可知，本发明作为BTK蛋白质激酶抑制剂的化合物具有式I结构，优选具有式II结构；对野生型BTK和突变的BTK(C481S)都有很强的抑制作用，且具有良好的药代动力学性质，可用于制备治疗BTK激酶过度表达所致疾病的药物。
本发明前文所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶，可用于制备治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞疾病、过敏症、感染性疾病、增生性病症和癌症中的任意一种或多种疾病的药物，有望提供新的良好的治疗方案。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于使本技术领域的专业技术人员，在不脱离本发明技术原理的前提下，是能够实现对这些实施例的多种修改的，而这些修改也应视为本发明应该保护的范围。
Claims (10)
1.一种作为BTK抑制剂的化合物，其特征在于，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
其中：A1、A2、A3、A4、A5、A6分别独立选自C-R5或N；而且A1、A2、A3、A4、A5、A6中至少有一个为N；
M选自取代或非取代的饱和烃基或杂饱和烃基，取代或非取代的不饱和环基或杂环基，取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基；其中所述取代的基团分别独立选自被任意基团取代的芳基或杂芳基、烷基或杂烷基、环烷基或杂环烷基、不饱和环基或杂环基、酚氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基；进一步地，所述取代的基团为被任意基团取代的芳基或杂芳基，更优选为被任意基团取代的苯基；
Q选自C-R10R11、N-R12、O、S、S(O)、S(O)2；
R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12分别独立选自氢、氘、卤素、取代或非取代的烷基或杂烷基、取代或非取代的环烷基或杂环烷基、取代或非取代的不饱和环基或杂环基、取代或非取代的芳基或杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基；或R3、R4与其相连的碳原子一起组成取代或非取代的C3-C10环烷基或杂环烷基；所述取代的取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、羟氨基、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酯基、酰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基；
m选自0到6的整数；
n选自0到3的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有式II所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
其中，R1选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6环烷基、取代或非取代的C1-C6杂烷基、取代或非取代的C3-C6杂环烷基；进一步地，R1选自氢、氨基、甲基、乙基、甲氧基、氰基、三氟甲基、异丙基、环丙基；更进一步地，R1选自氢、氨基、甲基；
R2选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6环烷基、取代或非取代的C1-C6杂烷基、取代或非取代的C3-C6杂环烷基；进一步地，R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、氰基、三氟甲基、异丙基、环丙基；更进一步地，R2选自氢、氯、甲基；
R3、R4选自氢、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6环烷基、取代或非取代的C1-C6杂烷基、取代或非取代的C3-C6杂环烷基；或R3、R4与其相连的碳原子一起组成取代或非取代的C3-C6环烷基或含有N、O原子的杂环烷基；进一步地，R3、R4选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基或R3、R4与其相连的碳原子一起组成环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环已基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环已基；
R6选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C3-C6环烷基、取代或非取代的C1-C6杂烷基、取代或非取代的C3-C6杂环烷基；进一步地，R6选自氢、卤素、氰基、取代或非取代的C1～C3烷基、取代或非取代的C1～C3烷氧基；进一步地，R6选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基；更进一步地R6为氢或氟；
m选自0、1、2、3；
n选自0、1、2；
n1选自0、1、2、3、4；
R7选自取代或非取代的芳基、取代或非取代的吡啶基，其中，所述取代的取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基；进一步地，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、氰基、氨基、C1～C3烷基、C1-C3烷氧基、C3～C6环烷基、C3-C6杂环烷基；更进一步地，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、氘代甲氧基、环丙基、环丙甲氧基、乙基、异丙基、异丁基；其中所述取代基的个数为0-5之间的整数；
X选自
其中，R9、R10独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1～C3烷基、C1-C3烷氧基、C3～C6环烷基、C3-C6杂环烷基；R9与R10及其所连碳原子共同组成取代或非取代的C3～C6环烷基或含有N或O的取代或非取代的C3-C6杂环烷基；进一步地，独立地选自氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、异丁基、R9与R10及其所连碳原子共同组成环丙基，更进一步地，选自氢、氟、氘、氯、甲基、羟基、氨基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，具有式III、式IV所示结构，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
其中，n2选自0、1、2、3、4；
R8独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基；进一步地，R8独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、氨基、C1～C3烷基、C1-C3烷氧基、C3～C6环烷基、C3-C6杂环烷基；更进一步地，所述取代基独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、氘代甲氧基、环丙基、环丙甲氧基、乙基、异丙基、异丁基；其中所述取代基的个数为0-5之间的整数。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物结构选自如下之一：
5.一种权利要求2所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：
式A所示的硼酸类化合物与式B所示的溴代物进行Suzuki反应，得到式C所示中间体；
式C所示中间体脱保护，得到式II所示的化合物；
6.一种药用组合物，其特征在于，该药用组合物活性成分选自权利要求1-4任一所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶中的一种或两种以上的组合。
7.权利要求1-4任意一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备蛋白质激酶抑制剂中的用途；进一步地，所述激酶抑制剂为BTK抑制剂。
8.权利要求1-4任意一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备治疗BTK激酶过度表达所致疾病的药物中的用途。
9.权利要求1-4任意一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞疾病、过敏症、感染性疾病、增生性病症和癌症中的任意一种或多种疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述疾病选自：关节炎、类风湿性关节炎、荨麻疹、白癜风、器官移植排斥、溃疡性结肠炎、克罗恩病、皮炎、哮喘、干燥综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化、特发性血小板减少性紫癜、皮疹、抗嗜中性白细胞胞质抗体血管炎、天胞疮、寻常性天疱疮、慢性阻塞性肺疾病、银屑病；乳腺癌、套细胞淋巴瘤、卵巢癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、胃癌、胶质瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、黑色素瘤、膀胱癌、胆道癌、肾癌、胰腺癌、淋巴瘤、毛细胞癌、鼻咽癌、咽癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌症、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、霍奇金白血病、支气管癌、甲状腺癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴样白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症。
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