KR101870968B1 - Ppar, fxr 및 ampk 활성화 효능을 갖는 신규 티오펜 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이의 의학적 용도 - Google Patents
Ppar, fxr 및 ampk 활성화 효능을 갖는 신규 티오펜 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이의 의학적 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규 티오펜(thiophene)계 화합물과 PPAR, FXR 및 AMPK를 활성화시킬 수 있는 신규 티오펜 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물 또는 건강기능식품에 관한 것으로, 상기 화합물은 α,β 및 γ로 이루어진 PPAR 서브유형 중 어느 하나 이상을 활성화시킬 수 있으며 더불어 FXR 또는 AMPK 활성화 효과도 보이므로, 이를 지방간염을 포함한 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 또는, 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 PPAR, FXR 및 AMPK 활성을 갖는 신규 티오펜 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이의 의학적 용도에 대한 것이다.
지방간에서 축적된 지방의 대부분은 중성지방(triglyceride)이며, 지방간은 크게 과음으로 인한 알콜성 지방간 질환(alcoholic fatty liver disease)과 비만, 당뇨병, 고지혈증, 약물 등으로 인한 비알콜성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)으로 나눌 수 있다.
알콜성 지방간 질환은 초기의 단순성 지방간에서 지방간염, 간경변으로 진행된다. 비알콜성 지방간질환은 단순성 지방간에 머물며 병태가 진행되지 않는 것으로 알려져 있었지만, 근래 들어 비알콜성 지방간 질환도 단순성 지방간에서 지방간염이나 간경변으로 병태가 진행되는 경우가 있는 것으로 밝혀졌다.
최근, 영양상태가 좋아지고 성인병이 늘어감에 따라 지방간 환자가 늘어나는 추세에 있다. 대한간학회에 따르면 최근 10년간 간질환 유병율은 감소하였으나, 지방간 유병율은 20년간 3배나 증가하였으며, 그 중에서도 비알콜성 지방간의 비율이 50%를 초과하여 비알콜성 지방간 비율이 급격히 증가하고 있는 것으로 나타났다.
비알콜성 지방간 질환이란 간에 유해할 정도로 인정되는 알콜 섭취 병력이 없음에도 불구하고 간 조직 검사에서 알콜성 간염의 특징적인 소견인 지방성 변화(fatty change, steatosis)와 소엽성간염(lobular hepatitis, steatohepatitis) 등을 나타내는 경우를 말한다. 간의 병리소견은 단순 지방간(non-alcoholic Fatty Liver, NAFL)에서부터 지방간염(non-alcoholic Steatohepatits, NASH), 지방간염과 동반된 섬유화증, 간경변증 등의 다양한 스펙트럼을 나타내는데, 비알콜성 지방간 질환은 이 모두를 포함하는 의미로 사용된다. 이러한 비알콜성 지방간 질환은 대부분 인슐린 저항성, 비만, 당뇨병, 고지혈증 등의 합병증을 동반한다. 이러한 합병증이 존재하는 경우에는 치료를 실시해야 하는데, 비알콜성 지방간 질환에 대한 치료의 원칙은 식사요법이나 운동요법 등 생활 습관의 개선이지만, 확실하게 실행하기 어려운 것이 현실이다. 특히, 비알콜성 지방간염의 경우 간경변 또는 간세포암으로 진전될 가능성이 높기 때문에 보다 적극적인 약물 치료가 필요하다.
현재까지 지방간의 치료제로는 폴리엔포스파티딜콜린(polyene phosphatidylcholine)이 임상에서 사용되고 있으며, 고지혈증 치료제인 클로피브레이트(clofibrate)로 대표되는 피브레이트(fibrate)계 약제가 지방간에 대한 치료제로 임상에서 사용되고 있다. 이중 피브레이트계 약제는 간장에서 지방간 β산화계 효소를 매개로 지질대사를 개선하는 것으로 생각되고 있다. 그러나 상기 피브레이트계 약제는 간 기능 장애 등의 부작용이 있다는 문제가 있다.
현재 지방간, 특히 NASH의 치료제로 허가받은 약물은 현재 없는 상황이며, NASH 치료제의 유망한 타겟으로 퍼록시좀 증식체 활성화 수용체(peroxisome proliferator activated receptor, PPAR), 파네소이드 X 수용체(Farnesoid X Receptor, FXR), 5’-AMP-활성화 단백질 키나아제(5'-AMP-activated protein kinase; AMPK) 및 갑상선 수용체-β(thyroid receptor-β, TR-β)가 알려져 있다.
PPAR 알파 효능제는 유리 지방산의 베타-산화와 케톤 body 형성을 촉진시켜 과잉 지방증을 개선시킬 수 있다고 알려져 있으며, PPAR 감마는 지방세포의 생성과 분화, 지방대사와 인슐린 감작을 조절하여 지방증과 과혈당을 개선시킬 수 있다고 보고되어 있다. PPAR 델타는 지방산 산화와 염증을 조절하여 NASH(비알콜성지방간염)의 증상을 개선할 수 있으며, FXR은 담즙산의 조절과 글루코즈와 지질의 대사에 영향을 미쳐 NASH 증상을 개선한다고 알려져 있다.
AMPK(5'-AMP-activated protein kinase)는 세포의 에너지 항상성에 중요한 역할을 하는 효소이며, 이 외에도 간장 지방산 산화와 케톤체 생성과정(ketogenesis)을 촉진시키고 콜레스테롤 생성, 지방 생성 및 트리글리세라이드 생합성을 저해하며 포도당 흡수(glucose uptake)를 향상시키는데도 중요한 기능을 한다. 이러한 기능 때문에 많은 논문들이 AMPK가 알코올성 또는 비알코올성 지방간 치료에 아주 핵심적인 역할을 한다는 것을 보고하고 있다.
현재 이들을 각각 단일 타겟으로 하는 수종의 화합물이 임상 시험을 거치고 있지만 임상을 통과하여 의약품 시장에서 커다란 시장 점유율을 가지려면 부작용이 매우 적어야 하며 동시에 효능이 월등하여야 한다. 이러한 조건을 만족시키기 위해서는 다중 표적 화합물이 가장 이상적이라고 알려져 있다. 따라서 2개 이상의 이들 타겟을 동시에 활성화시킬 수 있는 효과를 나타낼 수 있는 약물이 되어야 한다.
따라서, 부작용이 없으면서도 치료 효과가 우수한 PPAR 및 FXR을 동시에 활성화하거나 기존에 알려진 약물보다 AMPK와 같은 표적을 더 현저히 활성화 시킬 수 있는 알콜성 또는 비알콜성 지방간 치료용 조성물의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 신규한 티오펜(thiophene) 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 지방간 질환 예방 또는 치료 효과를 나타내는 신규한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 지방간 질환 예방 또는 개선 효과를 나타내는 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 티오펜(thiophen) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다;
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
W는 S 또는 O이며,
R1 및 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, H, C1~C4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
R3 및 R4는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, H, C1~C4 알킬, C1~C4 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이거나, 또는 R3 및 R4가 서로 연결되어 5환 또는 6환 고리를 형성하고, 상기 5환 또는 6환 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며,
m은 0 또는 1이며,
n은 0 내지 3에서 선택된 어느 하나의 정수이고,
상기 Ar1 및 Ar2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, 방향족화합물(aromatic), 헤테로방향족화합물(heteroaromatic), 시클로알킬(cycloalkyl) 및 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 티오펜 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 티오펜 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명은 신규 티오펜(thiophene)계 화합물과 PPAR, FXR 및 AMPK를 활성화시킬 수 있는 신규 티오펜 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물 또는 건강기능식품에 관한 것으로, 상기 화합물은 α,β 및 γ로 이루어진 PPAR 서브유형 중 어느 하나 이상을 활성화시킬 수 있으며 더불어 FXR 및 AMPK 활성화 효과와 트리글리세라이드 감소 효과도 보이므로, 이를 지방간염을 포함한 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 또는, 예방 또는 개선용 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물 1 내지 15의 PPAR에 대한 활성을 확인한 결과이다.(도 1A는 PPAR알파에 대한 결과이고, 도 1B는 PPAR 베타에 대한 결과이고, 도 1C는 PPAR 감마에 대한 결과이다.)
도 2는 본 발명에 따른 화합물 1 내지 15(MHY3294 내지 MHY3304 및 MHY3310 내지 MHY3313)의 FXR에 대한 활성을 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명에 따른 화합물 1 내지 15(MHY3294 내지 MHY3304 및 MHY3310 내지 MHY3313)의 산화 스트레스 제거 활성을 확인한 결과이다.
도 4는 in vivo 실험을 위한 마우스에 화합물 7(MHY3300)의 경구 투여 일정을 나타낸 것이다.
도 5는 in vivo에서 화합물 7(MHY3300)의 산화 스트레스 제거 활성을 나타낸 것이다.
도 6은 화합물 7(MHY3300)의 세포 독성을 확인한 결과이다.
도 7은 세포에서 화합물 7(MHY3300)의 PPAR에 대한 활성능력을 확인한 결과이다.
도 8은 세포에서 화합물 7(MHY3300) 처리 후 시간 별 인산화된 AMPK의 양을 측정한 결과이다.
도 9는 in vivo AMPK 측정 실험을 위한 마우스에 화합물 7(MHY3300)의 경구 투여 일정을 나타낸 것이다.
도 10 및 11은 in vivo에서 화합물 7(MHY3300) 처리 시 인산화된 AMPK의 양을 확인한 결과이다.
도 12는 화합물 7(MHY3300) 처리 시 간에서의 트리글리세라이드의 양을 측정한 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 화합물 1 내지 15(MHY3294 내지 MHY3304 및 MHY3310 내지 MHY3313)의 FXR에 대한 활성을 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명에 따른 화합물 1 내지 15(MHY3294 내지 MHY3304 및 MHY3310 내지 MHY3313)의 산화 스트레스 제거 활성을 확인한 결과이다.
도 4는 in vivo 실험을 위한 마우스에 화합물 7(MHY3300)의 경구 투여 일정을 나타낸 것이다.
도 5는 in vivo에서 화합물 7(MHY3300)의 산화 스트레스 제거 활성을 나타낸 것이다.
도 6은 화합물 7(MHY3300)의 세포 독성을 확인한 결과이다.
도 7은 세포에서 화합물 7(MHY3300)의 PPAR에 대한 활성능력을 확인한 결과이다.
도 8은 세포에서 화합물 7(MHY3300) 처리 후 시간 별 인산화된 AMPK의 양을 측정한 결과이다.
도 9는 in vivo AMPK 측정 실험을 위한 마우스에 화합물 7(MHY3300)의 경구 투여 일정을 나타낸 것이다.
도 10 및 11은 in vivo에서 화합물 7(MHY3300) 처리 시 인산화된 AMPK의 양을 확인한 결과이다.
도 12는 화합물 7(MHY3300) 처리 시 간에서의 트리글리세라이드의 양을 측정한 결과이다.
본 발명은 지방간 치료 효과를 보이는 화합물에 대하여 연구하던 중, PPAR, FXR 및 AMPK를 활성화시키는 효과를 보이는 신규한 티오펜(thiophen) 화합물을 합성하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 티오펜(thiophen) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다;
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
W는 S 또는 O이며,
R1 및 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, H, C1~C4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
R3 및 R4는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, H, C1~C4 알킬, C1~C4 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이거나, 또는 R3 및 R4가 서로 연결되어 5환 또는 6환 고리를 형성하고, 상기 5환 또는 6환 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며,
m은 0 또는 1이며,
n은 0 내지 3에서 선택된 어느 하나의 정수이고,
상기 Ar1 및 Ar2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, 방향족화합물(aromatic), 헤테로방향족화합물(heteroaromatic), 시클로알킬(cycloalkyl) 및 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
상기 방향족 화합물은 페닐, 바이페닐(biphenyl), 나프틸(naphthyl) 및 안트라센(anthracene)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 1로 표시되는 티오펜 화합물은 3-(2-(4-터트-뷰틸벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-(4-tert-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 5-(2-4-터트-뷰틸벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)-2-메틸벤조산[5-(2-(4-tert-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid], 4-(2-(4-터트-뷰틸벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-(4-tert-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 3-(2-(2-나프타아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-(2-Naphthamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 5-(2-(2-나프타아미도)티오펜-3-카르복사미도)-2-메틸벤조산[5-(2-(2-Naphthamido)thiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid], 4-(2-(2-나프타아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-(2-Naphthamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 3-(2-비페닐-4-일카르복사미도티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 5-(2-비페닐-4-일카르복사미도티오펜-3-카르복사미도)-2-메틸벤조산[5-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid], 4-(2-비페닐-4-일카르복사미도티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 3-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 2-메틸-5-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[2-Methyl-5-(2-(4-(trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 4-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid)], 2-(3-(2-(4-(터트-뷰틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)페닐)아세트산[2-(3-(2-(4-(tert-Butyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid], 2-(3-(2-([1,1'-비페닐]-4-일카르복사미도)티오펜-3-카르복사미도)페닐)아세트산[2-(3-(2-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarboxamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid] 및 2-(3-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)페닐)아세트산[2-(3-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid]으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
더불어 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 티오펜 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다;
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
W는 S 또는 O이며,
R1 및 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, H, C1~C4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
R3 및 R4는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, H, C1~C4 알킬, C1~C4 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이거나, 또는 R3 및 R4가 서로 연결되어 5환 또는 6환 고리를 형성하고, 상기 5환 또는 6환 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며,
m은 0 또는 1이며,
n은 0 내지 3에서 선택된 어느 하나의 정수이고,
상기 Ar1 및 Ar2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, 방향족화합물(aromatic), 헤테로방향족화합물(heteroaromatic), 시클로알킬(cycloalkyl) 및 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
상기 방향족 화합물은 페닐, 바이페닐(biphenyl), 나프틸(naphthyl) 및 안트라센(anthracene)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 1로 표시되는 티오펜 화합물은 3-(2-(4-터트-뷰틸벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-(4-tert-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 5-(2-4-터트-뷰틸벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)-2-메틸벤조산[5-(2-(4-tert-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid], 4-(2-(4-터트-뷰틸벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-(4-tert-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 3-(2-(2-나프타아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-(2-Naphthamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 5-(2-(2-나프타아미도)티오펜-3-카르복사미도)-2-메틸벤조산[5-(2-(2-Naphthamido)thiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid], 4-(2-(2-나프타아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-(2-Naphthamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 3-(2-비페닐-4-일카르복사미도티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 5-(2-비페닐-4-일카르복사미도티오펜-3-카르복사미도)-2-메틸벤조산[5-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid], 4-(2-비페닐-4-일카르복사미도티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 3-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 2-메틸-5-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[2-Methyl-5-(2-(4-(trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 4-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid)], 2-(3-(2-(4-(터트-뷰틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)페닐)아세트산[2-(3-(2-(4-(tert-Butyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid], 2-(3-(2-([1,1'-비페닐]-4-일카르복사미도)티오펜-3-카르복사미도)페닐)아세트산[2-(3-(2-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarboxamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid] 및 2-(3-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)페닐)아세트산[2-(3-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid]으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
상기 지방간 질환은 알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간 질환일 수 있다.
이때, 상기 알콜성 지방간 질환은 알콜성 지방간염, 알콜성 단순성 지방간, 알콜성 간섬유화 및 알콜성 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 알콜성 지방간염일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 비알콜성 지방간 질환은 비알콜성 지방간염, 비알콜성 단순성 지방간, 비알콜성 간섬유화 및 비알콜성 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 비알콜성 지방간염일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 1로 표시되는 티오펜 화합물은 FXR, PPAR 알파, PPAR 감마, PPAR 베타 및 AMPK로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 활성화시킬 수 있으며, 보다 바람직하게는 PPAR 및 FXR에 대해 이중 활성을 갖거나 AMPK에 대해 활성을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다.
또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 기관지내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 티오펜 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다;
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
W는 S 또는 O이며,
R1 및 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, H, C1~C4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
R3 및 R4는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, H, C1~C4 알킬, C1~C4 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이거나, 또는 R3 및 R4가 서로 연결되어 5환 또는 6환 고리를 형성하고, 상기 5환 또는 6환 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며,
m은 0 또는 1이며,
n은 0 내지 3에서 선택된 어느 하나의 정수이고,
상기 Ar1 및 Ar2는 각각 동일하거나 다를 수 있으며, 방향족화합물(aromatic), 헤테로방향족화합물(heteroaromatic), 시클로알킬(cycloalkyl) 및 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
상기 방향족 화합물은 페닐, 바이페닐(biphenyl), 나프틸(naphthyl) 및 안트라센(anthracene)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 1로 표시되는 티오펜 화합물은 3-(2-(4-터트-뷰틸벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-(4-tert-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 5-(2-4-터트-뷰틸벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)-2-메틸벤조산[5-(2-(4-tert-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid], 4-(2-(4-터트-뷰틸벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-(4-tert-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 3-(2-(2-나프타아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-(2-Naphthamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 5-(2-(2-나프타아미도)티오펜-3-카르복사미도)-2-메틸벤조산[5-(2-(2-Naphthamido)thiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid], 4-(2-(2-나프타아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-(2-Naphthamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 3-(2-비페닐-4-일카르복사미도티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 5-(2-비페닐-4-일카르복사미도티오펜-3-카르복사미도)-2-메틸벤조산[5-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid], 4-(2-비페닐-4-일카르복사미도티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 3-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 2-메틸-5-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[2-Methyl-5-(2-(4-(trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 4-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid)], 2-(3-(2-(4-(터트-뷰틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)페닐)아세트산[2-(3-(2-(4-(tert-Butyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid], 2-(3-(2-([1,1'-비페닐]-4-일카르복사미도)티오펜-3-카르복사미도)페닐)아세트산[2-(3-(2-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarboxamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid] 및 2-(3-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)페닐)아세트산[2-(3-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid]으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
상기 지방간 질환은 알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간 질환일 수 있다.
이때, 상기 알콜성 지방간 질환은 알콜성 지방간염, 알콜성 단순성 지방간, 알콜성 간섬유화 및 알콜성 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 알콜성 지방간염일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 비알콜성 지방간 질환은 비알콜성 지방간염, 비알콜성 단순성 지방간, 비알콜성 간섬유화 및 비알콜성 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 비알콜성 지방간염일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강기능식품은 유효성분인 상기 화학식 1로 표시되는 티오펜 화합물 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품에 함유된 상기 화학식 1로 표시되는 티오펜 화합물은 상기 약학 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 티오펜 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염은 약학적으로 허용 가능한 염기성 염 또는 산성 염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있다. 염기성 염은 유기염기염, 무기염기염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있으며, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 산성 염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 무기산으로는 염산, 유기산으로는 메탄설폰산을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 티오펜 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 티오펜 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기염기를 가하거나 무기염기의 염기 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 또는 이 혼합물에서 용매나 과량의 염기를 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<
실시예
1> 티오펜 화합물 합성
하기 반응식 1과 같은 방법으로 화합물 17a-17d, 화합물 18a-18d, 화합물 19a-19d 및 화합물 1-15를 합성하였다.
[반응식 1]
1. 메틸 2-아미노티오펜-3-카복실레이트[Methyl 2-aminothiophene-3-carboxylate] (16)
메틸 시아노아세테이트(Methyl cyanoacetate, 10 g, 0.1mol)와 1,4-디티안-2,5-디올(1,4-dithiane-2,5-diol, 10.294 g, 0.067 mol)의 메탄올(35 mL)용액을 0℃로 맞춘 다음, 트리에틸아민(triethylamine, Et3N, 3.8mL, 0.027 mol)을 30분에 걸쳐 천천히 부가하고 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르(diethyl ether)로 세척한 후 화합물 16(7.014 g, 44%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, 1H, J = 5.6Hz, 4-H), 6.17(d, 1H, J = 5.6 Hz, 5-H), 5.94 (brs, 2H, NH 2 ), 3.80 (s, 3H, OCH 3 );13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.1, 163.1, 126.0, 107.4, 107.1, 51.3.
화합물 16(100 mg, 0.64 mmol)의 무수 THF(tetrahydrofuran, 3 mL) 용액에 해당하는 염화 아실(acyl chloride, 1.1 당량)을 부가한 후, Et3N (1.5 당량)을 천천히 부가하였다. 실온에서 3 시간 반응한 후 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세척한 후 화합물 17a 내지 17d를 고체로 얻었다.
2.
메틸
2-(4-(
터트
-
뷰틸
)
벤즈아미도
)티오펜-3-
카복실레이트
[Methyl 2-(4-(
tert
-butyl)benzamido)thiophene-3-carboxylate] (17a)
베이지색 고체; 수율, 50%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.96 (s, 1H, NH), 7.96 (d, 2H, J = 8.4Hz, 2'-H, 6'-H), 7.74 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.24 (d, 1H, J = 5.6Hz), 6.78 (d, 1H, J = 5.6Hz), 3.92(s, 3H, OCH 3), 1.35(s, 9H, tert-butyl); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.7, 163.9, 156.7, 149.8, 129.4, 127.6, 126.2, 124.0, 116.4, 113.0, 52.0, 35.4, 31.3.
3.
메틸
2-(2-
나프타아미도
)티오펜-3-
카복실레이트
[Methyl 2-(2-
naphthamido
)
thiophene
-3-carboxylate] (17b)
흰색 고체; 수율, 32%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.89 (s, 1H, NH), 8.55(s, 1H, 1'-H), 8.13 - 8.12(m, 2H), 8.02(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.94(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.24(d, 1H, J = 5.6Hz), 7.11(d, 1H, J = 5.6Hz), 3.89 (s, 3H, OCH 3 );13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 166.1, 163.7, 148.9, 135.5, 132.8, 130.0, 129.7, 129.3, 129.1, 128.4, 128.0, 124.4, 123.7, 118.2, 113.7, 52.8.
4.
메틸
2-([1,1'-비페닐]-4-
일카르복사미도
)티오펜-3-
카복실레이트
[Methyl 2-([1,1'-biphenyl]-4-ylcarboxamido)thiophene-3-carboxylate] (17c)
베이지색 고체; 수율, 30%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.05 (s, 1H, NH), 8.10 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.75 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.2Hz), 7.48 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 5.6Hz), 6.80 (d, 1H, J = 5.6Hz), 3.95 (s, 3H, OCH 3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.8, 163.6, 149.7, 145.7, 140.0, 130.9, 129.2, 128.5, 128.3, 127.9, 127.6, 124.1, 116.7, 113.1, 52.2.
5.
메틸
2-(4-
트리플루오로메틸
)(
벤즈아미도
)티오펜-3-
카복실레이트
[Methyl 2-(4-(trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxylate] (17d)
흰색 고체; 수율, 80%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.11 (s, 1H, NH), 8.13 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.26 (d, 1H, J = 5.6Hz), 6.83 (d, 1H, J = 5.6Hz), 3.94(s, 3H, OCH 3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.8, 162.5, 149.1, 135.5, 134.5 (q, J = 32.6 Hz), 128.2, 126.4, 124.2, 123.7 (q, J = 270.8 Hz), 117.0, 113.7, 52.3.
상기 화합물 17a 내지 17d의 THF 용액(부가하는 LiOH 수용액과 같은 부피용량 사용)에 LiOH(Lithium hydroxide)수용액(2M 용액, 2.7 당량)을 부가하고 75℃에서 5시간 교반하였다. 물을 부가하고 2M HCl수용액으로 pH를 3으로 맞춘 후, 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 화합물 18a 내지 18d를 얻었다.
6. 2-(4-
터트
-
뷰틸
)
벤즈아미도
)티오펜-3-
카복실산
[2-(4-(
tert
-Butyl)
benzamido
)
thiophene
-3-carboxylic acid] (18a)
흰색고체; 수율, 94%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03 (s, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 8.8Hz, 2'-H, 6'-H), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.20 (d, 1H, J = 5.6Hz), 7.03 (d, 1H, J = 5.6Hz), 1.29 (s, 9H, tert-butyl);13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.5, 163.4, 156.7, 148.7, 129.8, 127.7, 126.8, 124.9, 117.5, 114.6, 35.6, 31.5.
7. 2-(2-나프타아미도)티오펜-3-카복실산[2-(2-Naphthamido)thiophene-3-carboxylic acid] (18b)
노란색 고체; 수율, 91%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.40 (brs, 1H), 12.22 (s, 1H), 8.54 (s, 1H, 1'-H), 8.12 - 8.11 (m, 2H), 8.02 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.93 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.5, 163.6, 148.6, 135.4, 132.8, 129.9, 129.7, 129.3, 129.0, 128.5, 128.0, 125.0, 123.7, 117.6, 114.9.
8. 2-(1,1'-비페닐]-4-
일카르복사미도
)티오펜-3-
카복실산
[2-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarboxamido)thiophene-3-carboxylic acid] (18c)
흰색 고체; 수율, 78%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.17 (s, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.90 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.74 (d, 2H, J = 8.4Hz, 2"-H, 6"-H), 7.49 (t, 2H, J = 7.6Hz, 3"-H, 5"-H), 7.41 (t, 1H, J = 8.0 Hz, 4"-H), 7.22 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.6, 163.1, 148.5, 145.0, 139.4, 131.2, 129.8, 129.2, 128.5, 128.1, 127.7, 125.0, 117.5, 115.0.
9. 2-(4-(
트리플루오로메틸
)
벤즈아미도
)티오펜-3-
카복실산
[2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxylic acid] (18d)
흰색 고체; 수율, 82%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H), 8.10 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.22 (d, 1H, J = 5.6Hz), 6.83 (d, 1H, J = 5.6Hz).
상기 화합물 18a 내지 18d에 아세트산무수물(acetic anhydride)을 가하고 3시간 동안 환류교반하였다. 식힌 후 물을 부가하고 실온에서 30분간 교반하여 생성된 고체를 여과하거나, 또는 여과 후 추가적으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 디클로로메탄)로 정제하여 화합물 19a 내지 19d를 고체로 얻었다.
10. 2-(4-(
터트
-
뷰틸
)페닐)4
H
-
티에노[2,3-
d
][1,3]옥사진
-4-온[2-(4-(
tert
-Butyl)phenyl)-4
H
-thieno[2,3-
d
][1,3]oxazin-4-one] (19a)
흰색 고체; 수율, 74%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 1.36 (s, 9H, tert-butyl);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.9, 159.8, 157.1, 155.8, 128.5, 127.0, 126.1, 123.9, 123.3, 118.0, 35.4, 31.3.
11. 2-(나프탈렌-2-일)-4H-
티에노[2,3-
d
][2,3]옥사진
-4-온[2-(
Naphthalen
-2-
yl
)-4
H
-
thieno[2,3-
d
][1,3]oxazin
-4-one] (19b)
흰색 고체; 수율, 60%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.98 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.60 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.6, 159.6, 155.6, 135.6, 132.9, 130.0, 129.6, 128.9, 128.7, 128.0, 127.2, 127.0, 124.3, 124.2, 123.3, 118.2.
12. 2-(1,1'-비페닐]-4-일)-4
H
-
티에노[2,3-
d
][1,3]옥사진
-4-온[2-([1,1'-Biphenyl]-4-
yl
)-4
H
-thieno[2,3-
d
][1,3]oxazin-4-one] (19c)
노란색고체; 수율, 61%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.75 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.71(d, 1H, J = 5.6Hz), 7.51 - 7.47 (m, 3H), 7.41 (t, 1H, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 164.2,159.2, 155.4, 145.0, 139.3, 129.8, 129.2, 129.0, 127.9, 127.6, 126.3, 123.5, 118.5.
13. 2-(4-(
트리플루오로메틸
)페닐)-4
H
-
티에노[2,3-
d
][1,3]옥사진
-4-온[2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)-4
H
-thieno[2,3-
d
][1,3]oxazin-4-one] (19d)
베이지색 고체; 수율, 99%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.78 (d, 1H, J = 5.6Hz), 7.55 (d, 1H, J = 5.6Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.9, 158.0, 155.1, 134.4 (q, J = 32.6 Hz), 133.2, 129.0, 126.1, 125.3, 123.8 (q, J = 270.6 Hz), 123.5, 118.7.
상기 화합물 19a 내지 19d(100 mg)와 해당하는 아닐린(aniline) 유도체(1.0 당량)를 아세트산(1.0 - 2.0 mL)에 녹이고 밤새 환류교반하였다. 물을 부가한 후 생성된 고체를 여과하고 디클로로메탄과 에탄올로 세척하여 화합물 1 내지 15를 고체로 수득하였다.
14. 3-(2-(4-
터트
-
뷰틸벤즈아미도
)티오펜-3-
카르복사미도
)벤조산[3-(2-(4-
tert
-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid] (화합물 1, MHY3295)
연한 보라색 고체; 수율, 30%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (brs, 1H), 12.91 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 7.2Hz), 7.78 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.66 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 1.30 (s, 9H, tert-butyl);13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.8, 164.9, 163.4, 156.6, 148.0, 139.1, 131.9, 130.0, 129.7, 127.6, 126.9, 126.1, 125.6, 123.5, 122.7, 117.4, 116.1, 35.6, 31.5.
15. 5-(2-4-
터트
-
뷰틸벤즈아미도
)티오펜-3-
카르복사미도
)-2-
메틸벤조산
[5-(2-(4-
tert
-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid] (화합물 2, MHY3310)
연한 분홍색 고체; 수율, 56%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.9 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.15 (d,1H, J = 2.0 Hz), 7.90 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.12 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 2.49 (s, 3H, CH 3), 1.30 (s, 9H, tert-butyl);13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 169.1, 164.7, 163.4, 156.5, 147.8, 136.7, 135.5, 132.5, 131.2, 130.0, 127.6, 126.8, 125.3, 123.7, 123.5, 117.4, 116.1, 35.6, 31.5, 21.5.
16. 4-(2-(4-
터트
-
뷰틸벤즈아미도
)티오펜-3-
카르복사미도
)벤조산[4-(2-(4-
tert
-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid] (화합물 3, MHY3294)
흰색 고체; 수율, 39%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.87 (s, 1H), 12.86 (brs, 1H), 10.27 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 1.31 (s, 9H, tert-butyl);13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.6, 165.0, 163.4, 156.6, 148.3, 143.1, 130.9, 129.9, 127.6, 126.8, 126.6, 123.6, 121.1, 117.4, 116.1, 35.6, 31.5.
17. 3-(2-(2-
나프타아미도
)티오펜-3-
카르복사미도
)벤조산[3-(2-(2-
Naphthamido
)
thiophene
-3-carboxamido)benzoic acid] (화합물 4, MHY3296)
흰색 고체; 수율, 50%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (brs, 1H), 13.05 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 - 8.15 (m, 2H), 8.09 (d, 1H, J = 8.4Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.81 (d, 1H, J = 5.6Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 5.6Hz);13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.8, 164.9, 163.6, 147.9, 139.1, 135.4, 132.9, 131.9, 130.1, 130.0, 129.7, 129.3, 129.1, 128.5, 128.0, 126.3, 125.7, 123.6, 122.8, 117.6, 116.4.
18. 5-(2-(2-
나프타아미도
)티오펜-3-
카르복사미도
)-2-
메틸벤조산
[5-(2-(2-
Naphthamido
)
thiophene
-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid] (화합물 5, MHY3297)
흰색 고체; 수율, 52%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 12.95(brs, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.57 (s,1H), 8.17 - 8.16 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 7.2Hz), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.16 (d, 1H, J = 5.6Hz), 2.50 (s, 3H, CH 3 ).
19. 4-(2-(2-
나프타아미도
)티오펜-3-
카르복사미도
)벤조산[4-(2-(2-
Naphthamido
)
thiophene
-3-carboxamido)benzoic acid] (화합물 6, MHY3298)
연한 청색 고체; 수율, 37%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (s, 1H), 12.81 (brs, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17 - 8.15 (m, 2H), 8.04 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.98 - 7.90 (m, 6H), 7.68 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 5.6Hz);13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.6, 165.0, 163.6, 148.2, 143.2, 135.4, 132.9, 130.8, 130.0, 129.8, 129.3, 129.0, 128.5, 128.0, 126.6, 124.0, 123.6, 121.2, 117.5, 116.4.
20. 3-(2-비페닐-4-
일카르복사미도티오펜
-3-
카르복사미도
)벤조산[3-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)benzoic acid] (화합물 7, MHY3300)
베이지색 고체; 수율, 78%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.07 (brs, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.33 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 8.06 (m, 1H), 8.02 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.80(d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.72 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 3H), 7.42 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.8, 164.9, 163.1, 147.9, 144.9, 139.4, 139.1, 131.9, 131.4, 129.8, 129.7, 129.1, 128.5, 128.2, 127.7, 126.3, 125.7, 123.7, 122.8, 117.6, 116.2.
21. 5-(2-비페닐-4-
일카르복사미도티오펜
-3-
카르복사미도
)-2-
메틸벤조산
[5-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid] (화합물 8, MHY3301)
베이지색 고체; 수율, 92%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (s, 1H), 12.96 (brs, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.79 - 7.75 (m, 3H), 7.50 (t, 2H, J = 7.6Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.15 (d, 1H, J = 5.6Hz), 2.49 (s, 3H, CH 3 ); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 169.1, 164.8, 163.1, 147.7, 144.9, 139.4, 136.6, 135.5, 132.5, 131.4, 131.1, 129.8, 129.1, 128.5, 128.2, 127.7, 125.3, 123.8, 123.6, 117.5, 116.3,21.5.
22. 4-(2-비페닐-4-
일카르복사미도티오펜
-3-
카르복사미도
)벤조산[4-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)benzoic acid] (화합물 9, MHY3299)
베이지색 고체; 수율, 49%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (s, 1H), 12.81 (brs, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.02 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 7.6Hz), 7.50 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 5.6Hz);13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.6, 165.0, 163.1, 148.2, 145.0, 143.1, 139.4, 131.3, 130.9, 129.8, 129.1, 128.5, 128.2, 127.7, 126.7, 123.7, 121.1, 117.6, 116.3.
23. 3-(2-(4-(
트리플루오로메틸
)
벤즈아미도
)티오펜-3-
카르복사미도
)벤조산[3-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid (화합물 10, MHY3303)
흰색 고체; 수율, 57%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.00 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.8, 164.7, 162.3, 147.4, 139.0, 136.5, 132.9 (q, J = 32.2 Hz), 131.9, 129.6, 128.8, 127.0, 126.2, 125.8, 124.4 (q, J = 270.5 Hz), 123.7, 122.8, 118.0, 116.8.
24. 2-
메틸
-5-(2-(4-(
트리플루오로메틸
)
벤즈아미도
)티오펜-3-
카르복사미도
)벤조산[2-Methyl-5-(2-(4-(trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid] (화합물 11, MHY3304)
흰색 고체; 수율, 97%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.04 (s, 1H), 12.95 (brs, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.12 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 5.6Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 5.6Hz), 2.49 (s, 3H, CH 3 ); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 169.1, 164.6, 162.3, 147.2, 136.6, 135.6, 133.0 (q, d = 31.9 Hz), 132.5, 131.1, 128.8, 127.0, 125.4,124.4 (q, J = 271.6 Hz)123.8, 123.6, 117.9, 116.9, 21.5.
25. 4-(2-(4-(
트리플루오로메틸
)
벤즈아미도
)티오펜-3-
카르복사미도
)벤조산[4-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid) (화합물 12, MHY3302)
흰색 고체; 수율, 68%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (s, 1H), 12.82 (brs, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.13 (d, 2H, J = 8.4Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.79 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 167.6, 164.8, 162.4, 147.7, 143.0, 136.5, 132.9 (q, J = 32.1 Hz), 130.9, 128.8, 127.0, 126.7, 124.4 (q, J = 270.8 Hz),123.8,121.1, 118.0, 116.8.
26. 2-(3-(2-(4-(
터트
-
뷰틸
)
벤즈아미도
)티오펜-3-
카르복사미도
)페닐)아세트산[2-(3-(2-(4-(
tert
-Butyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid] (화합물 13, MHY3313)
베이지색 고체; 수율, 54%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.99 (s,1H), 12.43 (brs, 1H), 10.06 (s,1H), 7.87 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 5.2Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.31 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 5.2Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.58 (s, 2H, CH 2 ), 1.30 (s, 9H, tert-butyl);13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 173.3, 164.8, 163.3, 156.5, 147.8, 138.7, 136.2, 130.0, 129.2, 127.6, 126.8, 126.1, 123.6, 123.0, 120.7, 117.3, 116.2, 41.5, 35.5, 31.5.
27. 2-(3-(2-([1,1'-비페닐]-4-
일카르복사미도
)티오펜-3-
카르복사미도
)페닐)아세트산[2-(3-(2-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarboxamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid] (화합물 14, MHY3311)
베이지색 고체; 수율, 33%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (s, 1H), 12.35 (brs, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.02 (d, 2H, J = 7.5Hz), 7.94 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.51 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 5.5Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.59 (s, 2H, CH 2 );13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 173.3, 164.8, 163.0, 147.7, 144.9, 139.4, 138.7, 136.2, 131.4, 129.8, 129.2, 128.4, 128.2, 127.7, 126.2, 123.6, 123.1, 120.8, 117.5, 116.4,41.5.
28. 2-(3-(2-(4-(
트리플루오로메틸
)
벤즈아미도
)티오펜-3-
카르복사미도
)페닐)아세트산[2-(3-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid] (화합물 15, MHY3312)
베이지색 고체; 수율, 61%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 12.38 (brs, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.12 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.32 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 3.57 (s, 2H, CH 2 );13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 173.3, 164.6, 162.3, 147.2, 138.6, 136.5, 136.2, 132.9 (q, J = 31.9 Hz), 129.2, 128.8, 127.0, 126.3, 124.4 (q, J = 271.6 Hz), 123.6, 123.2, 120.7, 117.9, 117.0, 41.4.
<실시예 2> PPAR 루시페라아제 분석
(1) PPRE-PPARα 루시페라아제(Luciferase) 분석
PPAR(Peroxisome proliferator-activated receptor)은 서브유닛(subunit)으로 PPAR α/ β/ γ 가 있으며, 이 PPARs은 당과 지질의 항상성을 조절하는 중요한 인자이기 때문에 지방간 개선에 중요한 역할을 한다.
이러한 PPAR의 활성화 여부를 확인하기 위해 활성화된 PPAR가 결합(binding)하는 프로모터 영역(promoter region)인 PPRE(Peroxisome Proliferator Response Element) 서열을 리포터 유전자(reporter gene)의 일종인 루시페라아제 유전자 앞쪽에 연결한 PPRE-X3-TK luc 플라스미드(plasmid)를 사용하여 루시페라아제 분석을 수행하였다. 인체간암세포의 일종인 HepG2 세포(구입처 기재)를 96웰 세포 배양 플레이트에 2×104개로 분주하여 밤새 배양하였다. 0.1μg의 PPRE-X3-TK luc 플라스미드와 0.01μg의 PPARα 발현 벡터(vector)를 세포에 리포펙트아민(lipofectamine)을 사용하여 형질주입(transfection)하였다. 24시간 후, 화합물 1 내지 화합물 15와 양성 대조군으로 PPARα 효능제(agonist)로 잘 알려진 WY14643을 10uM의 농도로 세포에 처리하였다. 5시간 후, 루시페라아제의 기질인 루시페린(luciferin)이 함유되어 있는 One-Glo 루시페라아제 분석 시스템 키트(Luciferase Assay System kit)를 이용하여 루시페라아제 활성을 루미노미터(luminometer)로 측정하였다.
(2) PPRE-PPARβ/δ 루시페라아제 분석
PPAR의 활성화 여부를 확인하기 위해 활성화된 PPAR가 결합하는 프로모터 영역인 PPRE 서열을 리포터 유전자의 일종인 루시페라아제 유전자 앞쪽에 연결한 PPRE-X3-TK luc 플라스미드를 사용하여 루시페라아제 분석을 수행하였다. 인체간암세포의 일종인 HepG2 세포를 96웰 세포 배양 플레이트에 2×104개로 분주하여 밤새 배양하였다. 0.1μg의 PPRE-X3-TK luc 플라스미드와 0.01μg의 PPARβ/δ 발현 벡터를 세포에 리포펙트아민을 사용하여 형질주입하였다. 24시간 후, 화합물 1 내지 화합물 15와 양성 대조군으로 PPARβ/δ 효능제로 잘 알려진 GW501516을 10μM의 농도로 세포에 처리하였다. 5시간 후, 루시페라아제의 기질인 루시페린이 함유되어 있는 One-Glo 루시페라아제 분석 시스템 키트를 이용하여 루시페라아제 활성을 루미노미터로 측정하였다.
(3) PPRE-PPARγ 루시페라아제 분석
PPAR의 활성화 여부를 확인하기 위해 활성화된 PPAR가 결합하는 프로모터 영역인 PPRE 서열을 리포터 유전자의 일종인 루시페라아제 유전자 앞쪽에 연결한 PPRE-X3-TK luc 플라스미드를 사용하여 루시페라아제 분석을 수행하였다. 인체간암세포의 일종인 HepG2 세포를 96웰 세포 배양 플레이트에 2×104개로 분주하여 밤새 배양하였다. 0.1μg의 PPRE-X3-TK luc 플라스미드와 0.01μg의 PPARγ 발현 벡터를 세포에 리포펙트아민을 사용하여 형질주입하였다. 24시간 후, 화합물 1 내지 화합물 15와 양성 대조군으로 PPARγ 효능제로 잘 알려진 로시글리타존(rosiglitazone)을 10μM의 농도로 세포에 처리하였다. 5시간 후, 루시페라아제의 기질인 루시페린이 함유되어 있는 One-Glo 루시페라아제 분석 시스템 키트를 이용하여 루시페라아제 활성을 루미노미터로 측정하였다.
(4) 실험 결과
그 결과 도 1에 나타난 바와 같이, 화합물 1 내지 15 중 7번(MHY3300)을 처리한 경우 PPAR 감마 활성이 향상되었으며, 화합물 9(MHY3299), 화합물 10(MHY3303) 및 화합물 11(MHY3304)은 PPAR 서브타입(subtype)인 α, β 및 γ 모두에서 향상된 활성을 나타내었다.
<실시예 3> FXR 루시페라아제 분석
FXR(Farnesoid X receptor)은 또한 BAR(Bile acid receptor)라고도 불리며, 핵 수용체로서 케노데옥시콜산(Chenodeoxycholic acid) 그리고 다른 담즙산들이 리간드로 작용하며, FXR은 간이나 소장에 많이 발현된다. 즉, FXR은 세포핵에서 발견되는 수용체이기 때문에, 담즙산 대사 경로와 관련된 핵심 조절인자로서 작용한다. 또한, FXR는 간에서 트리글리세라이드의 항상성을 유지하는데 중요한 역할을 한다. 이러한 기능 때문에 많은 논문들이 최근 FXR이 지방간을 치료하는데 중요한 인자로 작용한다는 사실을 발표하고 있다. 이에, 지방간과 같은 대사질환을 치료에 이용하기 위해 상기 실시예 1에서 합성한 화합물 1 내지 15의 FXR 활성 효과를 확인하였다.
구체적으로, FXR의 활성화 여부를 확인하기 위해 활성화된 FXR이 결합하는 프로모터 영역인 호르몬 반응 요소(Hormone response element, HRE) 서열을 리포터 유전자의 일종인 루시페라아제 유전자 앞쪽에 연결한 FXR-luc 플라스미드를 사용하여 루시페라아제 분석을 수행하였다. 인체간암세포의 일종인 HepG2 세포를 96웰 세포 배양 플레이트에 2×104개로 분주하여 밤새 배양하였다. 0.1μg의 FXR-luc 플라스미드와 0.01μg의 FXR 발현 벡터를 세포에 리포펙트아민을 사용하여 형질주입하였다. 24시간 후, 화합물 1 내지 화합물 15와 양성 대조군으로 FXR 효능제로 잘 알려진 CDCA(Chenodeoxycholic acid)를 10μM의 농도로 세포에 처리하였다. 5시간 후, 루시페라아제의 기질인 루시페린이 함유되어 있는 One-Glo 루시페라아제 분석 시스템 키트를 이용하여 루시페라아제 활성을 루미노미터로 측정하였다.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 상기 우수한 PPAR 감마 활성 향상을 보인 화합물 7(MHY3300)의 경우, 또한 우수한 FXR 활성을 나타내었다.
<실시예 4> 산화 스트레스 소거 효과 확인
상기 실시예 1에서 제조한 화합물들을 대상으로 활성산소종(ROS)과 과산화질산염(peroxynitrite, ONOO-)과 같은 산화 스트레스에 대한 소거 활성을 나타내는지 여부를 확인하였다. 먼저 시험관 내(in vitro)에서 산화 스트레스 유발 물질로 SIN-1(3-morpholinosydnonimine)을 처리하였고, 이후, 화합물 1 내지 15를 50μM의 농도로 세포에 처리하였다. ROS의 양은 DCF-2DDA를, ONOO-의 양은 DHR123을 사용하여 30 분간 형광량을 측정함으로써 확인하였다.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, MHY3299(화합물 9), MHY3300(화합물 7), MHY3301(화합물 8), MHY3311(화합물 14)을 처리하는 경우, ROS 및 ONOO- 모두 감소되었다.
<실시예 5> in vivo 산화 스트레스 소거 효과 확인
상기 실시예 3 및 4의 결과를 토대로, FXR 활성화능을 가장 높게 나타내며, 활성 산소 소거능도 가지고 있는 화합물 7(MYH3300)을 선택하여 in vivo에서의 산화 스트레스 소거 효과를 확인하였다. 먼저 C57BL/6 마우스를 대상으로 하여, 4주 간 고지방 식이요법을 시킨 후, 도 4에 나타난 바와 같이, 5일 동안 MHY3300을 5%의 DMSO에 녹여 2 또는 6 mg/kg/day로 총 5번 경구 투여하였다. 이후, 상기 마우스의 간 조직을 파쇄한 후, 세포기질(cytosol) 분획에서 ROS와 ONOO-를 상기 실시예 4에서 수행한 방법대로 측정하였다.
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 화합물 7(MYH3300) 처리 시 대조군과 비교했을 때 ROS의 양에는 큰 변화가 없었지만 ONOO-의 양은 대조군보다 감소하는 경향을 나타냈다.
<실시예 6> PPAR 활성화능의 측정
상기 실시예 5에 나타난 바와 같이, FXR 활성능이 가장 높았던 화합물 7(MHY3300)을 선별하여 다음과 같은 실험을 다시 수행하였다.
(1) 세포 독성 측정
먼저, MHY3300이 세포 내 독성을 나타내는지 알아보기 위해, 세포 생존률을 측정하기 위해 cell viability assay로서 MTT 어세이를 수행하였다. 구체적으로, 인간의 간암 세포주인 HepG2 세포에 MHY3300을 농도별로 24시간 처리하고 세포의 생존율을 확인하였다.
그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, MHY3300은 세포에 독성을 나타내지 않음을 확인할 수 있었다.
(2) PPAR 활성화능 측정
MHY3300의 PPAR 활성화능을 다시 측정하기 위하여, 상기 실시예 2에서 개시한 방법대로 각 PPAR 서브타입들에 대해 리포터 유전자(루시퍼라아제) 어세이를 수행하였다.
그 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, MHY3300은 PPAR β 및 γ에 높은 활성화능을 보였으며, 특히 PPAR β에서는 양성대조군인 GW501516보다 더 높은 활성을 보였다.
<실시예 7> AMPK 활성화능 측정
상기 실시예 5 및 6의 결과를 토대로, FXR 뿐만 아니라 PPAR β 및 γ에 활성화능을 보였던 MHY3300이 AMPK에도 활성화능을 보이는지 확인하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다.
(1) in vitro 실험
MHY3300에 의해 활성화된 AMPK를 확인하기 위하여, AC2F 세포에 MHY3300을 시간 별로 처리한 후, 단백질을 추출하여 웨스턴블롯팅을 수행하였다. 먼저, MHY3300을 시간 별로 처리한 세포를 용해(cell lysis)하여 단백질을 추출하였다. 이 단백질을 정량을 한 후, 100℃로 반응시켜 단백질을 변성시켰다. 이와 같이 준비한 단백질 샘플은 SDS-폴리아크릴아마이드 겔(polyacrylamide gel)에 동량 로딩한 후 전기영동(electrophoresis)을 수행하여 분자량에 따라 분리시켰다. 이렇게 분자량에 따라 분리된 단백질들을 전기장을 걸어주어 멤브레인(membrane)쪽으로 옮겨준 후, 멤브레인에 옮겨진 단백질에 원하는 단백질 검출이 용이하고 특이성을 가진 항체를 처리하여 반응시켰는데, 보다 구체적으로, 인산화된 AMPK(phosphated-AMPK) 단백질에 특정하게 결합하는 1차 항체를 처리하여 12시간 이상 반응시켰다. 그 후에 1차 항체에 특이적으로 결합하는 2차 항체를 처리하여 1시간 반응시켰고, 2차 항체에 존재하는 홀스 래디쉬 퍼록시다아제(horse radish peroxidase; HRP)의 기질이 포함된 현상액을 처리하여 상기 단백질을 검출하였다.
그 결과, 도 8에 나타난 바와 같이, MHY3300을 1, 2 및 5시간 처리한 경우 모두 대조군보다 인산화된 AMPK 단백질의 양이 증가하였다.
(2) in
vivo
실험
상기 in vitro 실험 결과를 토대로, in vivo에서도 동일하게 AMPK 활성화능이 유지되는지 확인하기 위하여, 안정화시킨 C57BL/6 마우스에, 도 9에 나타난 바와 같이, 5% DMSO에 녹인 MHY3300을 2일동안 8 mg/kg/day씩 총 2번 경구투여하였다. 이후, 간 조직을 파쇄하고, 세포기질 분획에서 인산화된 AMPK 단백질의 양을 상기에서 수행한 방법과 같이 웨스턴블롯을 통해 측정하였다.
그 결과, 도 10에 나타난 바와 같이, MHY3300을 처리한 군에서 인산화된 AMPK 단백질의 양이 증가하였다.
상기의 결과를 토대로 in vivo 실험을 한 번 더 수행하였다. 이번에는 C57BL/6 마우스에 4주간 고지방 식이요법을 시킨 후, 도 4에 나타난 바와 같이 5일 동안 MHY3300을 5% DMSO에 녹여 2, 6 mg/kg/day로 총 5번 경구투여 하였다. 이후, 간 조직을 파쇄하고, 세포기질 분획에서 인산화된 AMPK 단백질의 양을 상기에서 수행한 방법과 같이 웨스턴블롯을 통해 측정하였다.
그 결과, 도 11에 나타난 바와 같이, 대조군보다 두 농도의 MHY3300 처리군 모두 인산화된 AMPK 단백질의 양을 증가시켰다. 즉, 이러한 결과를 통해 생체 내에서 MHY3300이 AMPK 아고니스트(agonist)로 작용할 수 있음을 알 수 있다.
<실시예 8> 간에서의 트리글리세라이드 측정
트리글리세라이드(triglyceride)는 3개의 지방산과 글리세롤로 이루어진 에스테르이며, 이것은 또한 체지방의 주요 구성성분이다. 이것이 혈중에 많이 돌아다니게 되면 죽상동맥경화증(atherosclerosis)을 일으키거나 더 나아가 심장병을 일으키는 원인이 된다. 또한 트리글리세라이드는 간에도 영향을 주는데, 간에 많이 쌓이게 되면 지방간이 일어난다. 이에, MHY3300이 트리글리세라이드 양에 어떤 변화를 일으키는지 확인하기 위해 다음과 같은 실험을 하였다.
먼저, 실험은 in vivo로 진행되었으며, C57BL/6 마우스에 도 4에 나타난 바와 같이 4주간 고지방 식이요법을 시킨 후, 5일 동안 MHY3300을 5% DMSO에 녹여 2, 6 mg/kg/day로 총 5번을 경구투여하였다. 이후, 간을 약 50 mg 정도 정량하여 차가운 PBS(또는 0.9% NaCl)에 파쇄한 후, 클로로포름과 메탄올(MeOH)을 2:1 비율로 섞은 용매를 처리하고 2시간 동안 반응시켰다. 2시간 후, 반응이 일어난 샘플을 필터종이를 이용하여 필터링하고, 필터링 된 액체를 건조오븐(dry oven)에서 샘플의 액체가 다 날아가도록 말려주었다. 말린 후에, 트리글리세라이드 측정 kit(Stanbio laboratory, TX USA)를 이용하여 트리글리세라이드의 양이 얼마나 있는지 흡광도로 측정하고, 그 값을 간 무게인 50 mg으로 나눠 샘플들의 트리글리세라이드의 양을 측정하였다.
그 결과, 도 12에 나타난 바와 같이, MHY3300 처리 시 간에서 트리글리세라이드가 감소하는 경향을 보였다.
즉, 상기 실험들의 결과를 모두 종합하면, 화합물 7(MHY3300)은 세포배양계 및 in vivo 실험에서 AMPK를 모두 활성화시켰고, 또한 지방간 모델 동물에서 트리글리세라이드의 양을 감소시킴으로써 간에서의 지방 축적을 억제할 수 있었다. 따라서 화합물 7은 지방간 개선 작용이 있으므로 알콜성 또는 비알콜성 지방간 개선 및 대사성 질환 개선 효능을 가질 것으로 사료된다.
이상과 같이, 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술 사상과 아래에 기재될 청구범위의 균등 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.
Claims (12)
- 하기 화학식 1로 표시되는 티오펜(thiophen) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
W는 S이며,
R1 내지 R4는 각각 수소이고,
m은 0 이며,
n은 0 내지 3에서 선택된 어느 하나의 정수이고,
상기 Ar1은 C1-C4알킬, 트리할로메틸기 및 페닐기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐기, 또는 나프틸기이며,
상기 Ar2는 비치환되거나 C1-C4알킬로 치환된 페닐기임. - 제 1 항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 티오펜 화합물은 3-(2-(4-터트-뷰틸벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-(4-tert-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 5-(2-4-터트-뷰틸벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)-2-메틸벤조산[5-(2-(4-tert-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid], 4-(2-(4-터트-뷰틸벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-(4-tert-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 3-(2-(2-나프타아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-(2-Naphthamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 5-(2-(2-나프타아미도)티오펜-3-카르복사미도)-2-메틸벤조산[5-(2-(2-Naphthamido)thiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid], 4-(2-(2-나프타아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-(2-Naphthamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 3-(2-비페닐-4-일카르복사미도티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 5-(2-비페닐-4-일카르복사미도티오펜-3-카르복사미도)-2-메틸벤조산[5-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid], 4-(2-비페닐-4-일카르복사미도티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 3-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 2-메틸-5-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[2-Methyl-5-(2-(4-(trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 4-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid)], 2-(3-(2-(4-(터트-뷰틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)페닐)아세트산[2-(3-(2-(4-(tert-Butyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid], 2-(3-(2-([1,1'-비페닐]-4-일카르복사미도)티오펜-3-카르복사미도)페닐)아세트산[2-(3-(2-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarboxamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid] 및 2-(3-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)페닐)아세트산[2-(3-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid]으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 티오펜(thiophen) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 하기 화학식 1로 표시되는 티오펜 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물;
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
W는 S이며,
R1 내지 R4는 각각 수소이고,
m은 0 이며,
n은 0 내지 3에서 선택된 어느 하나의 정수이고,
상기 Ar1은 C1-C4알킬, 트리할로메틸기 및 페닐기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐기, 또는 나프틸기이며,
상기 Ar2는 비치환되거나 C1-C4알킬로 치환된 페닐기임. - 제 3 항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 티오펜 화합물은 3-(2-(4-터트-뷰틸벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-(4-tert-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 5-(2-4-터트-뷰틸벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)-2-메틸벤조산[5-(2-(4-tert-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid], 4-(2-(4-터트-뷰틸벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-(4-tert-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 3-(2-(2-나프타아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-(2-Naphthamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 5-(2-(2-나프타아미도)티오펜-3-카르복사미도)-2-메틸벤조산[5-(2-(2-Naphthamido)thiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid], 4-(2-(2-나프타아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-(2-Naphthamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 3-(2-비페닐-4-일카르복사미도티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 5-(2-비페닐-4-일카르복사미도티오펜-3-카르복사미도)-2-메틸벤조산[5-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid], 4-(2-비페닐-4-일카르복사미도티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 3-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 2-메틸-5-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[2-Methyl-5-(2-(4-(trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 4-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid)], 2-(3-(2-(4-(터트-뷰틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)페닐)아세트산[2-(3-(2-(4-(tert-Butyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid], 2-(3-(2-([1,1'-비페닐]-4-일카르복사미도)티오펜-3-카르복사미도)페닐)아세트산[2-(3-(2-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarboxamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid] 및 2-(3-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)페닐)아세트산[2-(3-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid]으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 3 항에 있어서,
상기 지방간 질환은 알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간 질환인 것을 특징으로 하는 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 5 항에 있어서,
상기 알콜성 지방간 질환은 알콜성 지방간염, 알콜성 단순성 지방간, 알콜성 간섬유화 및 알콜성 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 비알콜성 지방간 질환은 비알콜성 지방간염, 비알콜성 단순성 지방간, 비알콜성 간섬유화 및 비알콜성 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 3 항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 티오펜 화합물은 FXR, PPAR 알파, PPAR 감마, PPAR 베타 및 AMPK로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 활성화시키는 것을 특징으로 하는 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 3 항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 티오펜 화합물은 PPAR 및 FXR에 대해 이중 활성을 갖거나 AMPK에 대해 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 하기 화학식 1로 표시되는 티오펜 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품;
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
W는 S이며,
R1 내지 R4는 각각 수소이고,
m은 0 이며,
n은 0 내지 3에서 선택된 어느 하나의 정수이고,
상기 Ar1은 C1-C4알킬, 트리할로메틸기 및 페닐기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐기, 또는 나프틸기이며,
상기 Ar2는 비치환되거나 C1-C4알킬로 치환된 페닐기임. - 제 9 항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 티오펜 화합물은 3-(2-(4-터트-뷰틸벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-(4-tert-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 5-(2-4-터트-뷰틸벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)-2-메틸벤조산[5-(2-(4-tert-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid], 4-(2-(4-터트-뷰틸벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-(4-tert-Butylbenzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 3-(2-(2-나프타아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-(2-Naphthamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 5-(2-(2-나프타아미도)티오펜-3-카르복사미도)-2-메틸벤조산[5-(2-(2-Naphthamido)thiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid], 4-(2-(2-나프타아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-(2-Naphthamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 3-(2-비페닐-4-일카르복사미도티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 5-(2-비페닐-4-일카르복사미도티오펜-3-카르복사미도)-2-메틸벤조산[5-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)-2-methylbenzoic acid], 4-(2-비페닐-4-일카르복사미도티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-Biphenyl-4-ylcarboxamidothiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 3-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[3-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 2-메틸-5-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[2-Methyl-5-(2-(4-(trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid], 4-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)벤조산[4-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)benzoic acid)], 2-(3-(2-(4-(터트-뷰틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)페닐)아세트산[2-(3-(2-(4-(tert-Butyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid], 2-(3-(2-([1,1'-비페닐]-4-일카르복사미도)티오펜-3-카르복사미도)페닐)아세트산[2-(3-(2-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarboxamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid] 및 2-(3-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)티오펜-3-카르복사미도)페닐)아세트산[2-(3-(2-(4-(Trifluoromethyl)benzamido)thiophene-3-carboxamido)phenyl)acetic acid]으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 지방간 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 제 9 항에 있어서,
상기 지방간 질환은 알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간 질환인 것을 특징으로 하는 지방간 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 제 11 항에 있어서,
상기 알콜성 지방간 질환은 알콜성 지방간염, 알콜성 단순성 지방간, 알콜성 간섬유화 및 알콜성 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 비알콜성 지방간 질환은 비알콜성 지방간염, 비알콜성 단순성 지방간, 비알콜성 간섬유화 및 비알콜성 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 지방간 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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