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ES2227519T3 - Inhibidores de c-amp-fosfodiesterasa. - Google Patents

Inhibidores de c-amp-fosfodiesterasa.

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Publication number
ES2227519T3
ES2227519T3 ES93917937T ES93917937T ES2227519T3 ES 2227519 T3 ES2227519 T3 ES 2227519T3 ES 93917937 T ES93917937 T ES 93917937T ES 93917937 T ES93917937 T ES 93917937T ES 2227519 T3 ES2227519 T3 ES 2227519T3
Authority
ES
Spain
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cyclopentyloxy
substituted
compounds
methoxyphenyl
ethanone
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES93917937T
Other languages
English (en)
Inventor
Garry Fenton
Andrew David Morley
Malcolm Norman Palfreyman
Andrew James Ratcliffe
Brian William Sharp
Keith Alfred James Stuttle
Sukanthini Thurairatnam
Bernard Yvon Jack Vacher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis UK Holdings Ltd
Original Assignee
Aventis Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority claimed from GB929216006A external-priority patent/GB9216006D0/en
Priority claimed from GB929216008A external-priority patent/GB9216008D0/en
Priority claimed from GB929216005A external-priority patent/GB9216005D0/en
Priority claimed from GB929216764A external-priority patent/GB9216764D0/en
Priority claimed from GB939310633A external-priority patent/GB9310633D0/en
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Priority claimed from GB939311281A external-priority patent/GB9311281D0/en
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Abstract

ESTA INVENCION SE REFIERE AL USO FARMACEUTICO DE COMPUESTOS DE FENILO, QUE SE ENCUENTRAN ENLAZADOS A UNA UNIDAD DE ARILO MEDIANTE VARIOS ENLACES, PARA INHIBIR EL FACTOR DE NECROSIS DE TUMORES. LA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A LOS COMPUESTOS, A SU PREPARACION Y A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENE ESTOS COMPUESTOS. ADEMAS ESTA INVENCION SE REFIERE AL USO FARMACEUTICO DE LOS COMPUESTOS PARA INHIBIR LA FOSFODIESTERASA DE AMP CICLICA.

Description

Inhibidores de C-amp-fosfodiesterasa.
Campo de la invención
Esta invención se dirige a compuestos fenílicos sustituidos, a su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con proteínas que median en una actividad celular.
Los estados de enfermedad asociados con niveles fisiológicos anormalmente altos de citoquinas tales como TNF pueden tratarse de acuerdo con la invención. El TNF es una citoquina proinflamatoria importante que provoca necrosis hemorrágica de tumores y posee otras actividades biológicas importantes. El TNF es liberado por macrófagos activados, linfocitos T activados, células asesinas naturales, células cebadas y basófilos, fibroblastos, células endoteliales y astrocitos cerebrales, entre otras células.
Las principales acciones in vivo del TNF pueden clasificarse ampliamente como inflamatoria y catabólica. Se le ha relacionado como un mediador del choque endotóxico, la inflamación de las articulaciones y de las vías respiratorias, estados de deficiencia inmunitaria, rechazo de aloinjertos y en la caquexia asociada con una enfermedad maligna y algunas infecciones parasitarias. En vista de la asociación de altos niveles en suero de TNF con un pronóstico pobre en la sepsis, la enfermedad del injerto contra el huésped y el síndrome de fatiga respiratoria aguda y su papel en muchos otros procesos inmunológicos, este factor se considera un mediador importante de la inflamación general.
El TNF estimula o activa neutrófilos, eosinófilos, fibroblastos y células endoteliales para liberar mediadores que dañan los tejidos. El TNF también activa monocitos, macrófagos y linfocitos T para provocar la producción de factores estimulantes de colonias y otras citoquinas proinflamatorias tales como IL1, IL6, IL8 y GM-CSF, que en algunos casos median en los efectos finales del TNF. La capacidad del TNF para activar linfocitos T, monocitos, macrófagos y células afines se ha relacionado con el progreso de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV). Para que estas células se infecten con HIV y para que tenga lugar la replicación del HIV, las células deben de mantenerse en un estado activado. Se ha observado que las citoquinas tales como TNF activan la replicación de HIV en monocitos y macrófagos. Se cree que características del choque endotóxico tales como fiebre, acidosis metabólica, hipotensión y coagulación intravascular son mediadas a través de las acciones del TNF sobre el hipotálamo y al reducir la actividad anticoagulante de células endoteliales vasculares. La caquexia asociada con ciertos estados de enfermedad es mediada a través de efectos indirectos sobre el catabolismo proteínico. El TNF también promueve la resorción ósea y la síntesis de proteínas en fase aguda.
El presente análisis relacionado con estados de enfermedad asociados con TNF incluye los estados de enfermedad relacionados con la producción del propio TNF y estados de enfermedad asociados con otras citoquinas, tales como, pero no limitadas a, IL-1 o IL-6, que son moduladas por asociación con TNF. Por ejemplo, un estado de enfermedad asociado con IL-1, en el que la producción o la acción de IL-1 es exacerbada o secretada en respuesta a TNF, se consideraría por lo tanto un estado de enfermedad asociado con TNF. El TNF-\alpha y el TNF-\beta también se denominan aquí colectivamente "TNF" a no ser que se indique específicamente otra cosa, ya que existe una homología estructural estrecha entre TNF-\alpha (caquectina) y TNF-\beta (linfotoxina) y cada uno de ellos tiene una capacidad para inducir respuestas biológicas similares y unirse al mismo receptor celular.
Estados de enfermedad asociados con condiciones patológicas que son moduladas por enzimas inhibidoras, que están asociadas con mensajeros celulares secundarios, tales como AMP cíclico fosfodiesterasa, también pueden tratarse de acuerdo con la invención. La AMP cíclico fosfodiesterasa es una enzima importante que regula niveles de AMP cíclico y a su vez regula de ese modo otras reacciones biológicas importantes. La capacidad para regular AMP cíclico fosfodiesterasa, incluyendo AMP cíclico fosfodiesterasa tipo IV, por lo tanto, se ha relacionado con ser capaz de tratar condiciones biológicas variadas.
En particular, los inhibidores de AMP cíclico fosfodiesterasa tipo IV se han relacionado con ser broncodilatadores y agentes profilácticos del asma y agentes para inhibir la acumulación de eosinófilos y la función de los eosinófilos, y para tratar otras enfermedades y condiciones caracterizadas por, o que tienen una etiología que implica, la acumulación mórbida de eosinófilos. Los inhibidores de AMP cíclico fosfodiesterasa también se han relacionado con tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades proliferativas de la piel y condiciones asociadas con la inhibición metabólica cerebral.
Investigaciones afines
Chemical Abstracts, 108(15), 11 de Abril de 1988, extracto Nº 131583p trata de un extracto de la Publicación de Solicitud de Patente Japonesa Nº JP-A-62 158.253 que describe que un compuesto fenílico sustituido de fórmula
1
es un cardiotónico, pero no describe o sugiere que el compuesto inhiba AMP cíclico fosfodiesterasa o TNF. JP-A-62 158.253 tampoco describe o sugiere que el resto que está en orto con respecto a R^{1} pueda ser cualquier otro que benciloxi.
Chemical Abstracts, 99(6), 8 de Agosto de 1982, extracto Nº 43556z, trata de un extracto de la Publicación de Solicitud de Patente Japonesa Nº JP-A-5 869.812, que describe que un compuesto fenílico de fórmula
2
es un agente hipoglucémico, pero no describe o sugiere que el compuesto inhiba AMP cíclico fosfodiesterasa o TNF. El documento JP-A-5 869.812 tampoco describe o sugiere que el resto de benzamida pueda estar sustituido con otra cosa que metoxi.
Panos Grammaticakis, Bull. Soc. Chim. Fr, 848-857 (1965) describe un compuesto fenílico de la fórmula
3
Grammaticakis examina las absorbancias ultravioleta y visible de compuestos que tienen diferentes sustituyentes. Grammaticakis no describe o sugiere que el compuesto exhiba actividad farmacológica.
Ian W. Mathison y otros, J. Med. Chem., 16(4), 332-336 (1973), describen que un compuesto fenílico de fórmula
4
es un agente hipotensivo, pero no describen o sugieren que el compuesto inhiba AMP cíclico fosfodiesterasa o TNF. Mathison y otros tampoco describen o sugieren que el resto de benzamida pueda estar sustituido con otra cosa que metoxi.
La Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº EP 232199 B1 describe que compuestos fenílicos de fórmula
5
en la que R^{2} es alquilo o cicloalquilo mono- o poli-cíclico, exhiben actividad antiinflamatoria y/o antialérgica. El documento EP 232199 B1 no describe o sugiere compuestos en los que el sustituyente R^{2} esté unido al resto fenílico a través de un átomo de oxígeno o azufre.
La Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº EP 470.805 A1 describe compuestos fenílicos de la fórmula
6
en la que R puede ser alquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} o
7
Z puede ser un enlace; o es 1-4; a y b son independientemente 1-3 y c es 0-2. EP 470.805 A1 describe que estos compuestos son productos intermedios útiles para preparar inhibidores de PDE IV, pero no describe o sugiere que los compuestos tengan actividad farmacológica.
La Publicación de Solicitud de Patente Japonesa Nº JP-A-0 4360847 describe compuestos de la fórmula
8
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes y pueden ser alquil(inferior)-(O) opcionalmente sustituido; y A puede ser arilo o un grupo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. El documento JP-A-0 4360847 describe que los compuestos son productos intermedios útiles para preparar agentes antimicrobianos, pero no describe o sugiere que los compuestos tengan actividad farmacológica.
La Solicitud de Patente WO Nº 92/12961 describe que los compuestos de la fórmula
9
inhiben AMP cíclico fosfodiesterasa. La Solicitud de Patente WO Nº 92/12961 no describe o sugiere que estos compuestos inhiban TNF. La Solicitud de Patente WO Nº 92/12961 tampoco describe compuestos en los que R^{1} es alquilo inferior sustituido por halo; o R^{2} es alquilo sustituido por halo, cicloalquilo o cicloalquenilo, alquenilo, cicloalquilo sustituido por halo, metileno o alquilo, cicloalquenilo, ciclotioalquilo o ciclotioalquenilo; o R^{1} o R^{2} están ligados al fenilo a través de azufre; o R^{3} es arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está sustituido con aralcoxi, aralquiltio, carboxi, aralquiloxicarbonilo, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO- o Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, donde Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, con tal de que uno o ambos de Y^{1} e Y^{2} sea arilo o aralquilo.
El documento EP 0470805 describe oxima-carbamatos y oxima-carbonatos de arilo y el documento EP 0496564 describe derivados de benzamida que son inhibidores de AMP cíclico fosfodiesterasa y son útiles como broncodilatadores y agentes antiinflamatorios.
Sumario de la invención
Esta invención se dirige a una composición farmacéutica como la definida en la reivindicación 1 y a compuestos de fórmula I como los definidos en la reivindicación 2.
Los compuestos dentro del alcance de la presente invención también inhiben AMP cíclico fosfodiesterasa y son útiles para tratar un estado de enfermedad asociado con condiciones patológicas que son moduladas al inhibir AMP cíclico fosfodiesterasa, incluyendo tales estados de enfermedad enfermedades inflamatorias y autoinmunes, en particular AMP cíclico fosfodiesterasa tipo IV.
Descripción detallada de la invención
Según se usa anteriormente y a lo largo de la descripción de la invención, debe entenderse que los siguientes términos, a no ser que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados:
Definiciones
"Paciente" incluye tanto seres humanos como otros mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo de hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo preferidos tienen 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están ligados a una cadena alquílica lineal. "Alquilo inferior" significa aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más halo, cicloalquilo o cicloalquenilo. Grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo.
"Alquenilo" significa un grupo de hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado teniendo aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquenilo preferidos tienen 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena y más preferiblemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están ligados a una cadena alquenílica lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. El grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más halo. Grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo y decenilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema anular mono- o multi-cíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Anillos cicloalquílicos monocíclicos preferidos incluyen ciclopentilo, fluorociclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; el más preferido es el ciclopentilo. El grupo cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más halo, metileno (H_{2}C=) o alquilo. Anillos cicloalquílicos multicíclicos ejemplares incluyen 1-decalina, adamant-(1- o 2-)ilo y norbornilo.
"Cicloalquenilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico no aromático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que tiene aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Anillos cicloalquenílicos monocíclicos preferidos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo; se prefiere más el ciclopentenilo. Un anillo cicloalquenílico multicíclico preferido es el norbornilenilo. El grupo cicloalquenilo puede estar sustituido con uno o más halo.
"Ciclotioalquilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Anillos preferidos incluyen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo en los que uno de los átomos de anillo es azufre. El ciclotioalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halo. Anillos ciclotioalquílicos monocíclicos preferidos incluyen tetrahidrotiofenilo y tetrahidrotiopiranilo; se prefiere más el tetrahidrotiofenilo. El resto tio del cicloalquilo también puede oxidarse opcionalmente en el S-óxido o S,S-dióxido correspondiente.
"Ciclotioalquenilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico no aromático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que tiene aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo. Anillos preferidos incluyen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo y en los que uno de los átomos de anillo es azufre. El ciclotioalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halo. Anillos ciclotioalquenílicos monocíclicos preferidos incluyen dihidrotiofenilo y dihidrotiopiranilo; se prefiere más el dihidrotiofenilo. El resto tio del ciclotioalquenilo también puede oxidarse opcionalmente en el S-óxido o S,S-dióxido correspondiente.
"Arilo" significa un radical carbocíclico aromático que contiene aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Arilos ejemplares incluyen fenilo o naftilo, o fenilo o naftilo sustituido con uno o más sustituyentes del grupo arilo que pueden ser iguales o diferentes, donde "sustituyente del grupo arilo" incluye hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, carboxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, acilamino, aroilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, aralquiltio, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO- o Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, donde Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. Sustituyentes del grupo arilo preferidos incluyen hidrógeno, alquilo, hidroxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, acilamino, alquiltio, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO- o Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, donde Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno y alquilo.
"Heteroarilo" significa un sistema anular de hidrocarburo monocíclico o multicíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros en el que uno o más de los átomos de carbono del sistema anular es/son un elemento o elementos distintos al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. El "heteroarilo" también puede estar sustituido con uno o más sustituyentes del grupo arilo. Grupos heteroarilo ejemplares incluyen piracinilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo. Grupos heteroarilo preferidos incluyen piracinilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo e isotiazolilo.
"Aralquilo" significa un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son como se describen previamente. Aralquilos preferidos contienen un resto alquilo inferior. Grupos alquilo ejemplares incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftilenmetilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el que el alquilo es como se define previamente. Hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Grupos hidroxialquilo ejemplares incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo H-CO- o alquil-CO- en el que el grupo alquilo es como se describe previamente. Acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Grupos acilo ejemplares incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo y palmitoílo.
"Aroílo" significa un grupo aril-CO- en el que el grupo arilo es como se describe previamente. Grupos ejemplares incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoílo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se describe previamente. Grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se describe previamente. Grupos ariloxi ejemplares incluyen fenoxi y naftoxi.
"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se describe previamente. Grupos aralquiloxi ejemplares incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenometoxi.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se describe previamente. Grupos alquiltio ejemplares incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio.
"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se describe previamente. Grupos ariltio ejemplares incluyen feniltio y naftiltio.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se describe previamente. Un grupo aralquiltio ejemplar es benciltio.
"Y^{1}Y^{2}N-" significa un grupo amino sustituido o no sustituido, en el que Y^{1} e Y^{2} son como se describen previamente. Grupos ejemplares incluyen amino (H_{2}N-), metilamino, etilmetilamino, dimetilamino y dietilamino.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Grupos alcoxicarbonilo ejemplares incluyen metoxi- y etoxi-carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-CO-. Grupos ariloxicarbonilo ejemplares incluyen fenoxi- y naftoxi-carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-CO-. Un grupo aralcoxicarbonilo ejemplar es el benciloxicarbonilo.
"Y^{1}Y^{2}NCO-" significa un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido, en el que Y^{1} e Y^{2} son como se describen previamente. Grupos ejemplares son carbamoílo (H_{2}NCO-) y dimetilcarbamoílo (Me_{2}NCO-).
"Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-" significa un grupo sulfamoílo sustituido o no sustituido, en el que Y^{1} e Y^{2} son como se describen previamente. Grupos ejemplares son sulfamoílo (H_{2}NSO_{2}-) y dimetilsulfamoílo (Me_{2}NSO_{2}-).
"Acilamino" es un grupo acil-NH- en el que el acilo es como se define aquí.
"Aroilamino" es un grupo aroil-NH- en el que el aroílo es como se define aquí.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-SO_{2}-. Grupos preferidos son aquellos en los que el agrupo alquilo es alquil inferior.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-SO-. Grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-SO_{2}-.
"Arilsulfinilo" significa un grupo aril-SO-.
"Halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro o bromo y se prefieren más fluoro o cloro.
Realizaciones preferidas
Se prefiere un compuesto de fórmula I para usar en la fabricación de un medicamento para tratar un estado de enfermedad asociado con un exceso fisiológicamente perjudicial de factor de necrosis tumoral.
Estados de enfermedad asociados con condiciones patológicas que se modulan al inhibir AMP cíclico fosfodiesterasa pueden tratarse con un compuesto de fórmula I.
Realizaciones especiales de los compuestos de la presente invención incluye aquellas en las que R^{2} es norbornilo, norbornenilo, ciclopentilo y ciclopentenilo; preferiblemente ciclopentilo, norbornilo y norbornenilo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se describen compuestos preferidos de fórmula I en la que Z^{1} y Z^{2} son oxígeno y Z^{1} es azufre y Z^{2} es oxígeno. Se prefiere más cuando Z^{1} y Z^{2} son oxígeno.
Se prefieren compuestos de la invención en los que R^{1} está sustituido con halo, preferiblemente fluoro. También se prefiere que la sustitución con halo sea en las posiciones del R^{1} que son adyacentes a la posición de R^{1} que está ligada respectivamente a Z^{1}.
Entre los compuestos de la invención en los que R^{3} es fenilo sustituido, el grupo fenilo está preferiblemente sustituido en la posición 2 o en las posiciones tanto 2 como 6.
De forma similar, entre los compuestos de la invención en los que R^{3} es heteroarilo sustituido, el grupo heteroarilo está preferiblemente sustituido en una o ambas, más preferiblemente en ambas, de las posiciones adyacentes a la posición de R^{3} que está ligada a Z^{3}. Se prefieren más compuestos en los que R^{3} es un resto 3,5-dihalopirid-4-ilo o uno de sus N-óxidos.
Compuestos preferidos para usar de acuerdo con la invención se seleccionan de los siguientes:
CJ 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil-2',6'-diclorobencil-cetona;
CK 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil-3,5-dicloropirid-4-ilmetil-cetona
CL 3,5-dicloro-4-(2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-oxoetil)-piridin-N-óxido;
CM 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(3-cloropirid-4-il)etanona;
CN 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(4-piridil)etanona;
CR N-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2,6-diclorobenzamida;
CS N-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2,6-difluorobenzamida;
CV 2,6-diclorobenzoato de (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil);
CW 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil-2,6-diclorobencil-éter;
CX N-(2-clorofenil)-3-ciclopentiloxi-4-metoxibencilamina;
CY 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(2,6-diclorofenil)eteno;
DA 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(pirid-4-il)etano-1,2-diona;
DB trans-1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)-diaceno;
DC 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-c-1-oxo-r-2-(3,5-dicloro-1-oxopirid-4-il)diaceno;
DD trans-1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxopirid-4-il)diaceno;
EC (\pm)-1-[3-{(exo)-8,9,10-trinorbornil-2-oxi}-4-metoxifenil]-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanona;
ED 1-[3-ciclopentiloxi-4-(metiltio)fenil]-2-(3,5-dicloropirid-4-il)-etanona;
EE 1-(4-metoxi-3-prop-2-iloxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanona;
EF 1-(4-metiltio-3-prop-2-iloxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanona;
EG 1-(4-metoxi-3-prop-2-iloxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-óxido-4-piridinio)etanona;
EH 1-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanona;
EI 1-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-óxido-4-piridinio)etanona;
EJ 2-(3,5-dicloropirid-4-il)-1-[3-{etoxibiciclo(2.2.1)hept-5-en-2-iloxi}-4-metoxifenil]etanona;
EK 2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-(4-difluorometoxi-3-(exo)-8,9,10-trinorborn-2-iloxifenil)etanona;
EL 2-(3,5-dicloro-1-óxido-4-piridinio)-1-[4-difluorometoxi-3-(exo)-8,9,10-trinorborn-2-iloxifenil]etanona;
EM 2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-[4-metoxi-3-(3-metil-2-buteniloxi)fenil]etanona;
EN 2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)etanona;
EO 2-(3,5-dicloro-1-óxido-4-pridinio)-1-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)etanona; y
EP 3,5-dicloro-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenoximetil)-piridina.
Compuestos preferidos incluyen CK, CL, EC, EJ, EK, EL y EQ.
Las letras CJ a EQ se asignan a los compuestos para una referencia fácil en esta memoria descriptiva.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante la aplicación o la adaptación de métodos conocidos, por lo que se entiende métodos usados hasta ahora o descritos en la literatura.
Así, los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, Z^{3} representa una unión -CZCH_{2}- y Z representa oxígeno se preparan a partir de compuestos de fórmula VI
10
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, a través de oxidación mediante la aplicación o la adaptación de métodos conocidos. La oxidación se lleva a cabo, por ejemplo, mediante reacción con cloruro de oxalilo y dimetilsulfóxido, en un disolvente tal como diclorometano, y preferiblemente a una temperatura inferior a -65ºC. Alternativamente, la oxidación se lleva a cabo mediante reacción con trióxido de cromo en presencia de 3,5-dimetilpirazol.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, Z^{3} representa una unión -CZCH_{2}-, y preferiblemente aquellos en los que Z representa oxígeno se preparan a partir de compuestos de fórmula VII
11
en la que R^{1}, R^{2}, Z, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí y R^{4} y R^{5} representan grupos alquilo inferior, por ejemplo metilo, mediante el acoplamiento con compuestos de la fórmula VIII
VIIIR^{3}CH_{3}
en la que R^{3} es como se define anteriormente aquí, en presencia de una base fuerte tal como diisopropilamida de litio (preparada habitualmente in situ a partir de butil-litio y diisopropilamina), preferiblemente a una temperatura baja.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, Z^{3} representa una unión -CZCH_{2}- y Z representa oxígeno se preparan mediante la reacción de compuestos de fórmula IX
12
en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, con compuestos de la fórmula X
XR^{3}MgX
en la que R^{3} y X son como se definen anteriormente aquí.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí y Z^{3} representa una unión -O-CH_{2}- se preparan mediante la reacción de compuestos de la fórmula XI
13
en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, con compuestos de la fórmula XII
XIIR^{3}CH_{2}X^{2}
en la que R^{3} y X son como se definen anteriormente aquí y X es preferiblemente cloro, lo que preferiblemente tiene lugar en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato potásico, preferiblemente en un disolvente tal como dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí y Z^{3} representa una unión -O-CO- se preparan mediante la reacción de compuestos de la fórmula XI anterior, en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, con compuestos de la fórmula XIII
XIIIR^{3}COX
en la que R^{3} y X son como se definen anteriormente aquí y X es preferiblemente cloro, preferiblemente en presencia de una base tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, preferiblemente en un disolvente tal como diclorometano.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí y Z^{3} representa una unión -NH-CO- se preparan mediante la reacción de compuestos de fórmula XIV
14
en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, con compuestos de fórmula XIII anterior, en la que R^{3} y X^{2} son como se definen anteriormente aquí, preferiblemente en presencia de una base tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, preferiblemente en un disolvente tal como diclorometano.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí y Z^{3} representa una unión -CH_{2}-NH- se preparan mediante la reacción de compuestos de fórmula XVI
15
en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, con compuestos de fórmula III
IIIR^{3}NH_{2}
en la que R^{3} es como se define anteriormente aquí, seguido por reducción con un compuesto tal como cianoborohidruro sódico. Este procedimiento es especialmente adecuado para compuestos en los que R^{3} representa un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí y Z^{3} representa una unión -CH_{2}-NH- se preparan mediante la reacción de compuestos de fórmula XVII
16
en la que X, R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí y X es preferiblemente bromo, con compuestos de la fórmula III anterior, en la que R^{3} es como se define anteriormente aquí, preferiblemente en presencia de una base tal como hidruro sódico. Este procedimiento es especialmente adecuado para compuestos en los que R^{3} representa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí y Z^{3} representa una unión -CH=CH- trans se preparan mediante la reacción de compuestos de fórmula XVI anterior, en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, con el producto de reacción de un compuesto de la fórmula XVIII
XVIII(R^{4}PCH_{2}R^{3})^{+}(X)^{-}
(en la que R^{3} es como se define anteriormente aquí, R^{4} representa un grupo arilo, por ejemplo fenilo y X representa halo, preferiblemente bromo) con una base tal como un alcóxido de metal alcalino, por ejemplo t-butóxido potásico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí y Z^{3} representa una unión -S-CH_{2}- se preparan mediante la reacción de compuestos de fórmula XX
17
en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, con compuestos de la fórmula XII anterior, en la que R^{2} y X son como se definen anteriormente aquí y preferiblemente X es bromo, preferiblemente después de la reacción con una base tal como un alcóxido de metal alcalino, por ejemplo metóxido sódico.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí y Z^{3} representa una unión -NH-CH_{2}- se preparan mediante la reacción de compuestos de la fórmula XIV anterior, en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, con compuestos de la fórmula XXIV
XXIVR^{3}CHO
en la que R^{3} es como se define anteriormente aquí, preferiblemente con la ayuda de un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí y Z^{3} representa una unión -CO-CO-NH- se preparan mediante la reacción de compuestos de fórmula XXIX
18
en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, con diclorometil-metil-éter en diclorometano, seguido por la reacción con compuestos de la fórmula III anterior, en la que R^{3} es como se define anteriormente aquí, preferiblemente con la ayuda de una base tal como hidruro sódico, preferiblemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí y Z^{3} representa una unión -CO-CO- se preparan mediante la oxidación de compuestos de la fórmula VI anterior, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, por ejemplo mediante la reacción con dicromato de piridinio, preferiblemente en un disolvente tal como diclorometano. La reacción es particularmente adecuada para compuestos en los que R^{3} representa un grupo heteroarilo, preferiblemente un piridilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí y Z^{3} representa una unión -N=N- trans se preparan mediante la reacción de compuestos de la fórmula XXX
19
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, con compuestos de la fórmula XXXI
XXXIR^{3}H
en la que R^{3} es como se define anteriormente aquí, preferiblemente con la ayuda de una base tal como diisopropilamida de litio.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí y Z^{3} representa una unión -C=C- cis o -N=N- cis se preparan mediante la acción de radiación ultravioleta sobre sus isómeros trans.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, Z^{1} y Z^{2} representan cada uno preferiblemente oxígeno y Z^{3} representa una unión -SO-CH_{2}- se preparan mediante la oxidación de compuestos correspondientes en los que Z^{3} representa una unión -S-CH_{2}-. Por ejemplo, la oxidación puede llevarse a cabo por medio de hidrogenoperoxomonosulfato potásico en un medio tal como metanol acuoso.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, Z^{1} y Z^{2} representan preferiblemente cada uno oxígeno y Z^{3} representa una unión -SO_{2}-CH_{2}- se preparan mediante la oxidación de compuestos correspondientes en los que Z^{3} representa una unión -S-CH_{2}-. Por ejemplo, la oxidación puede llevarse a cabo por medio de yodato sódico en un medio tal como metanol acuoso.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, Z^{3} representa una unión -CZCH_{2}- y Z representa azufre se preparan con compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, Z^{3} representa una unión -CZCH_{2}- y Z representa oxígeno, mediante la reacción con pentasulfuro de fósforo o 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro, preferiblemente en un disolvente tal como piridina o tolueno y preferiblemente a una temperatura de 0ºC hasta la temperatura de reflujo.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, Z, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son como se definen anteriormente aquí, Z, Z^{1} y Z^{2} representan preferiblemente cada uno oxígeno y R^{3} es como se define anteriormente aquí y contiene un grupo alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo o arilsulfinilo se preparan mediante la oxidación de los compuestos correspondientes de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, Z, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son como se definen anteriormente aquí y R^{3} es como se define anteriormente aquí y contiene un grupo alquiltio o ariltio, preferiblemente por medio de reacción con un peroxiácido, por ejemplo ácido 3-cloroperbenzoico, preferiblemente en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, preferiblemente a o cerca de temperatura ambiente. Alternativamente, la oxidación se lleva a cabo mediante la reacción con un peroxomonosulfato, por ejemplo peroxomonosulfato potásico, convenientemente en un disolvente tal como metanol, tamponado hasta aproximadamente pH 5, a temperaturas entre aproximadamente 0ºC y temperatura ambiente. Este último método se prefiere para compuestos que comprenden un grupo lábil a los ácidos, tales como aquellos en los que el resto R^{2}O- contiene un doble enlace carbono-carbono entre sus átomos de carbono beta y gamma, por ejemplo un grupo ciclopent-2-eniloxi.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, Z, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son como se definen anteriormente aquí, y Z es preferiblemente oxígeno, y R^{3} es como se define anteriormente aquí y contiene un grupo hidroximetilo se preparan mediante la reducción de los compuestos correspondientes de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son como se definen anteriormente aquí y R^{3} es como se define anteriormente aquí y contiene un grupo ariloxicarbonilo o, preferiblemente, alcoxicarbonilo, preferiblemente por medio de la reacción con un borohidruro de metal alcalino, preferiblemente en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, preferiblemente a o cerca de temperatura ambiente.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, Z, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son como se definen anteriormente aquí, siendo Z preferiblemente un átomo de oxígeno, y R^{3} es como se define anteriormente aquí y contiene un grupo formilo se preparan mediante la oxidación de los compuestos correspondientes de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, Z, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son como se definen anteriormente aquí y R^{3} es como se define anteriormente aquí y contiene un grupo hidroximetilo, por ejemplo mediante la reacción con cloruro de oxalilo y dimetilsulfóxido, en un disolvente tal como diclorometano, y preferiblemente a una temperatura inferior a -65ºC, o, preferiblemente, mediante la reacción con un complejo de trióxido de azufre con una amina tal como piridina, preferiblemente en presencia de una amina tal como trietilamina, preferiblemente a o cerca de temperatura ambiente.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, Z, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son como se definen anteriormente aquí y Z es preferiblemente oxígeno y R^{3} es como se define anteriormente aquí y contiene un grupo amino se preparan mediante la reducción de los compuestos correspondientes de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, Z, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son como se definen anteriormente aquí y R^{3} es como se define anteriormente aquí y contiene un grupo nitro, preferiblemente por medio de la reacción con hierro en condiciones ácidas, por ejemplo en ácido acético, preferiblemente a o por encima de temperatura ambiente, más especialmente a la temperatura de reflujo. Alternativamente, la reducción se lleva a cabo mediante la reacción con hidrato de hidrazina en presencia de cloruro férrico y carbono activado, convenientemente en un disolvente tal como metanol, a temperaturas entre aproximadamente 25ºC y 80ºC. Este último método se prefiere para compuestos que contienen un grupo lábil a los ácidos, tales como aquellos en los que el resto R^{2}O- contiene un doble enlace carbono-carbono entre sus átomos de carbono beta y gamma, por ejemplo un grupo ciclopent-2-eniloxi.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, Z, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son como se definen anteriormente aquí y Z es preferiblemente oxígeno y R^{3} es como se define anteriormente aquí y contiene un grupo alcanoilamino o aroilamino se preparan a partir de compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, Z, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son como se definen anteriormente aquí y R^{3} es como se define anteriormente aquí y contiene un grupo amino, preferiblemente por medio de la reacción con el haluro de ácido o anhídrido de ácido apropiado en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, opcionalmente en un disolvente inerte, y preferiblemente a una temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, Z, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son como se definen anteriormente aquí, Z, Z^{1} y Z^{2} son preferiblemente oxígeno, y R^{3} representa un grupo heteroarilo que contiene uno o más átomos de anillo de nitrógeno pueden convertirse en los N-óxidos correspondientes, preferiblemente por medio de la reacción con una mezcla de peróxido de hidrógeno y un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético, preferiblemente a o por encima de temperatura ambiente a 60-90ºC. Alternativamente, la oxidación se lleva a cabo mediante la reacción con peróxido de hidrógeno en presencia de volframato sódico a temperaturas entre temperatura ambiente y aproximadamente 60ºC. Este último método se prefiere para compuestos que contienen un grupo lábil a los ácidos, tales como aquellos en los que el resto R^{2}O- contiene un doble enlace carbono-carbono entre sus átomos de carbono beta y gamma, por ejemplo un grupo ciclopent-2-eniloxi.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es como se define anteriormente aquí y está sustituido en su átomo de carbono alfa con flúor y Z^{1} es azufre y/o en la que R^{2} es como se define anteriormente aquí y está sustituido en su átomo de carbono alfa con flúor y Z^{2} es azufre y R^{3} y Z^{3} son como se definen anteriormente aquí se preparan mediante la reacción de difluoruro de xenón con compuestos correspondientes de fórmula I en la que dichos átomos de carbono alfa tienen átomos de hidrógeno en lugar de dichos átomos de flúor. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente, tal como diclorometano, en presencia de un tamiz molecular, y en una atmósfera inerte, a una temperatura baja, por ejemplo a o cerca de 0ºC.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, Z, Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son como se definen anteriormente aquí y R^{3} representa un grupo heteroarilo que contiene uno o más átomos de anillo de nitrógeno pero que no tiene sustituyentes halógeno se preparan mediante la reducción de los compuestos correspondientes de fórmula I en la que R^{3} tiene uno o más sustituyentes halógeno, por ejemplo cloro, por ejemplo por medio de formiato amónico en presencia de un catalizador de paladio.
Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar independientemente en la configuración R o S. Será evidente para los expertos en la especialidad que ciertos compuestos de la invención también pueden exhibir isomería geométrica. La presente invención comprende los isómeros geométricos y estereoisómeros individuales y sus mezclas.
Tales isómeros pueden separarse de sus mezclas mediante la aplicación o la adaptación de métodos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o se preparan separadamente de los isómeros apropiados a partir de sus productos intermedios, por ejemplo mediante la aplicación o la adaptación de métodos descritos aquí.
Los compuestos de la presente invención son útiles en la forma de la base o el ácido libre o en la forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Todas las formas están dentro del alcance de la invención.
Cuando el compuesto de la presente invención está sustituido con un resto básico, se forman sales por adición de ácidos y son simplemente una forma más conveniente para el uso, y, en la práctica, el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma de base libre. Los ácidos que pueden usarse para preparar las sales por adición de ácidos incluyen preferiblemente los que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos aniones son atóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos inhibidores beneficiosos sobre TNF y PDE inherentes en la base libre no están viciados por efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos, todas las sales por adición de ácidos son útiles como fuentes de la forma de base libre incluso si la sal particular, de por sí, se desea solo como un producto intermedio como, por ejemplo, cuando la sal se forma solo con propósitos de purificación e identificación o cuando se usa como producto intermedio al preparar una sal farmacéuticamente aceptable mediante procedimientos de intercambio iónico. Las sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención son las derivadas de los siguientes ácidos: ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido sulfámico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido quínico y similares. Las sales por adición de ácidos correspondientes comprenden las siguientes: hidrohaluros, por ejemplo hidrocloruro e hidrobromuro, sulfato, fosfato, nitrato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, malonato, oxalato, salicilato, propionato, succinato, fumarato, maleato, metilen-bis-B-hidroxinaftoatos, gentisatos, mesilatos, isetionatos y di-p-toluoiltartratos, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfaonto, ciclohexilsulfamato y quinato, respectivamente.
De acuerdo con una característica adicional de la invención, las sales por adición de ácidos de los compuestos de esta invención se preparan mediante la reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o la adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, las sales por adición de ácidos de los compuestos de esta invención se preparan disolviendo la base libre en solución acuosa o acuoso-alcohólica u otros disolventes adecuados que contienen el ácido apropiado y aislando la sal al evaporar la solución, o al hacer reaccionar la base y el ácido libre en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede obtenerse mediante concentración de la solución.
Las sales por adición de ácidos de los compuestos de esta invención pueden regenerarse a partir de las sales mediante la aplicación o la adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos primarios de la invención pueden regenerarse a partir de sus sales por adición de ácidos mediante tratamiento con un álcali, por ejemplo solución acuosa de bicarbonato sódico y solución acuosa de amoníaco.
Cuando el compuesto de la invención está sustituido con un resto ácido, pueden formarse sales por adición de bases y son simplemente una forma más conveniente para el uso; y, en la práctica, el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma de ácido libre. Las bases que pueden usarse para preparar las sales por adición de bases incluyen preferiblemente las que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos cationes son atóxicos para el organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que los efectos inhibidores beneficiosos sobre TNF y PDE inherentes en el ácido libre no están viciados por efectos secundarios atribuibles a los cationes. Sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, dentro del alcance de la invención son las derivadas de las siguientes bases: hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, amoníaco, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperacina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares.
Las sales metálicas de compuestos de la presente invención pueden obtenerse poniendo en contacto un hidruro, hidróxido, carbonato o compuesto reactivo similar del metal elegido en un disolvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. El disolvente acuoso empleado puede ser agua o puede ser una mezcla de agua con un disolvente orgánico, preferiblemente un alcohol tal como metanol o etanol, una cetona tal como acetona, un éter alifático tal como tetrahidrofurano, o un éster tal como acetato de etilo. Tales reacciones se efectúan normalmente a temperatura ambiente, pero, si se desea, pueden efectuarse con calentamiento.
Las sales amínicas de los compuestos de la presente invención pueden obtenerse al poner en contacto una amina en un disolvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. Disolventes acuosos adecuados incluyen agua y mezclas de agua con alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como tetrahidrofurano, nitrilos tales como acetonitrilo o cetonas tales como acetona. Las sales de aminoácidos pueden prepararse de forma similar.
Las sales por adición de bases de los compuestos de la invención pueden regenerarse a partir de las sales mediante la aplicación o la adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, los compuestos primarios de la invención pueden regenerarse a partir de sus sales por adición de bases mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico.
Como será evidente para los expertos en la especialidad, algunos de los compuestos de esta invención no forman sales estables. Sin embargo, lo más probable es que se formen sales por adición de ácidos mediante compuestos de esta invención en los que R^{3} representa un grupo heteroarilo que contiene hidrógeno y/o en los que R^{3} contiene un grupo amino como un sustituyente. Sales por adición de ácidos preferibles de los compuestos de la invención son aquellas en las que R^{2} es distinto de un grupo lábil a los ácidos.
Además de ser útiles por sí mismas como compuestos activos, las sales de los compuestos de la invención son útiles con propósitos de purificación de los compuestos, por ejemplo mediante la explotación las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos primarios, los productos secundarios y/o los materiales de partida mediante técnicas bien conocidas por los expertos en la especialidad.
Será evidente para los expertos en la especialidad que ciertos compuestos de fórmula I pueden exhibir isomería, por ejemplo isomería geométrica e isomería óptica. Isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de compuestos de la invención que tienen restos alquenilo o diacenilo. Todos los isómeros dentro de la fórmula I, y sus mezclas, están dentro del alcance de la invención.
Tales isómeros pueden separarse de sus mezclas mediante la aplicación o la adaptación de métodos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o se preparan separadamente a partir de los isómeros apropiados de sus productos intermedios, por ejemplo mediante la aplicación o la adaptación de métodos descritos aquí.
Los materiales de partida y los productos intermedios se preparan mediante la aplicación o la adaptación de métodos conocidos, por ejemplo métodos como los descritos en los Ejemplos de Referencia o sus equivalentes químicos obvios.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula II en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí se preparan a partir de compuestos de fórmula XXXV
20
en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, mediante la aplicación o la adaptación de métodos conocidos para la preparación de haluros de ácido a partir de ácidos carboxílicos. Por ejemplo, en un compuesto de fórmula II
21
en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí y X representa halo, por ejemplo bromo o, preferiblemente, cloro, cuando X representa un cloro, la reacción puede llevarse a cabo por medio de cloruro de tionilo o, preferiblemente cloruro de oxalilo en presencia de trietilamina.
Los compuestos de fórmula XXXV en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí se preparan mediante la oxidación de compuestos de la fórmula XVI anterior en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, por ejemplo por medio de la reacción con permanganato potásico o con una mezcla de ácido sulfámico y cloruro sódico en ácido acético o con clorito sódico en presencia de dihidrogenofosfato sódico.
Los compuestos de fórmula XVI en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí se preparan a partir de compuestos de fórmula XXXVI
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en la que R^{1}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, mediante la reacción con compuestos de la fórmula:
VR^{2}X
en la que R^{2} y X son como se definen anteriormente aquí y X es preferiblemente bromo, preferiblemente en presencia de una base, por ejemplo un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro sódico, un hidróxido o carbonato de metal alcalino, por ejemplo hidróxido o carbonato sódico, o una amina, preferiblemente una amina terciaria, por ejemplo trietilamina o piridina, opcionalmente en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, dimetilformamida, o un éter, por ejemplo éter dietílico o tetrahidrofurano, preferiblemente a una temperatura de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, o alternativamente mediante la reacción con compuestos de la fórmula XXXVII
XXXVIIR^{2}OH
en la que R^{2} es como se define anteriormente aquí, preferiblemente en presencia de un compuesto tal como azodicarboxilato de diisopropilo.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula XXXV anterior en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí se preparan mediante la hidrólisis de compuestos de fórmula XXXVIII
23
en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí, por ejemplo mediante la reacción con una base, tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino en presencia de agua, seguido por la reacción con un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico diluido.
Los compuestos de la fórmula XXXVIII anterior en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XXXIX
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en la que R^{1} es como se define anteriormente aquí, mediante la reacción con compuestos de la fórmula XXXVII, en la que R^{2} es como se define anteriormente aquí, preferiblemente en presencia de azodicarboxilato de diisopropilo y trifenilfosfina.
Los compuestos de la fórmula VI anterior en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí se preparan mediante la reacción de compuestos de fórmula XXXX
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en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí y X representa halo, por ejemplo bromo, con compuestos de la fórmula XXXXI
XXXXIR^{3}CH_{2}CHO
en la que R^{3} es como se define anteriormente aquí, en presencia de una base tal como butil-litio, preferiblemente a una temperatura baja.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula VI anterior en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí se preparan mediante la reacción de compuestos de la fórmula XVI anterior en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí con compuestos de la fórmula VIII anterior en la que R^{3} es como se define anteriormente aquí, en presencia de una base tal como diisopropilamida de litio (habitualmente preparada in situ a partir de butil-litio y diisopropilamida), preferiblemente a una temperatura baja.
Los compuestos de la fórmula XXIX anterior en la que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se definen anteriormente aquí se preparan mediante la reacción de dióxido de selenio sobre las correspondientes acetofenonas en presencia de piridina.
La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero no se limita por, los siguientes ejemplos ilustrativos que ilustran la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención. Los Ejemplos de Referencia ilustran la preparación de los productos intermedios.
En los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) los desplazamientos químicos se expresan en ppm relativas a tetrametilsilano. Las abreviaturas tienen el siguiente significado: s = singlete; d = doblete; t = triplete; m = multiplete; dd = doblete de dobletes; ddd = doblete de dobletes de dobletes; dt = doblete de tripletes, a = ancho.
Ejemplo 1
Compuesto CJ
Una suspensión de trióxido de cromo (0,6 g) en diclorometano (25 ml) se trata con 3,5-dimetilpirazol (0,58 g) y se agita durante 20 minutos. Se trata a continuación con una solución de 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(2,6-diclorofenil)etanol (1,4 g; que se prepara como se describe en el Ejemplo de Referencia 12) en diclorometano (10 ml) y la suspensión se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se concentra a continuación y el residuo resultante se tritura con éter dietílico (200 ml) y se filtra. El filtrado se evapora para dar un aceite marrón, que se somete a cromatografía de desarrollo rápido, eluyendo con una mezcla de éter dietílico y pentano (1:4 v/v) para dar 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil-2',6'-diclorobencil-cetona (0,36 g), en la forma de un sólido blanco, p.f. 135-137ºC.
[NMR(CDCl_{3}): 7,73 (dd,1H,J=8Hz,J=2Hz), 7,59 (d,1H,J=Hz), 7,35 (d,2H,J=8Hz), 7,18 (t,1H,J=8Hz), 6,94 (d,1H,
J=8Hz), 4,85 (m,1H), 4,66 (s,2H), 3,95 (s,3H), 2,05-1,52 (m,8H). Análisis elemental: C, 62,9, H, 5,3%; calculado: C, 63,3, H, 5,3%].
Ejemplo 2
Compuesto CK
Una solución de cloruro de oxalilo (5,3 ml) en diclorometano seco (125 ml) a -60ºC se trata en porciones con dimetilsulfóxido (9,1 ml) en diclorometano (20 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -50ºC. La solución se agita a continuación a -70ºC durante 20 minutos y se trata a continuación con una suspensión de 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanol (20,5 g; que se prepara como se describe en el Ejemplo de Referencia 14) en diclorometano seco (330 ml) durante 20 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -50ºC. Después de agitar durante 30 minutos, la solución se trata con trietilamina (35 ml) y se deja que ascienda hasta temperatura ambiente. Se trata a continuación con agua (250 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con ácido sulfúrico diluido (100 ml; 1%), solución acuosa de carbonato potásico (100 ml; 5%) y salmuera (100 ml), se secan y se concentran y el residuo resultante se recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y heptano, para dar 3-ciclopentoxi-4-metoxifenil-3,5-dicloropirid-4-ilmetil-cetona (19,6 g), p.f. 119-120ºC. [NMR(CDCl_{3}): 8,52 (s,2H), 7,69 (dd,1H,J=8 Hz), 7,57 (d,1H,J=2Hz), 6,95 (d,1H,J=8Hz), 4,86 (m,1H), 4,64 (s,2H), 3,95 (s,3H), 2,05-1,58 (m,8H). Análisis elemental: C, 59,8, H, 4,95, N, 3,63%; calculado: C, 60,0, H, 5,0, N, 3,7%.
Ejemplo 3
Compuesto CL
Se añade peróxido de hidrógeno acuoso al 27,5% (0,32 ml) a una solución de 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil-3,5-dicloropirid-4-ilmetil-cetona (990 mg) en ácido acético glacial (13 ml). La reacción se calienta a 80ºC durante 8 horas y a continuación se deja reposar durante la noche a temperatura ambiente. Se añade una parte alícuota adicional de peróxido de hidrógeno acuoso al 27,5% (0,32 ml) y la mezcla se calienta a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (200 ml) y se lava con bicarbonato sódico acuoso saturado hasta que los lavados permanecen básicos. La mezcla se lava con salmuera (50 ml), se seca (MgSO_{4}), se concentra y el residuo se recristaliza en una mezcla de diclorometano/acetato de etilo/heptano para dar 3,5-dicloro-4-(2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-oxoetil)piridin-N-óxido como un sólido amarillo, p.f. 179-180ºC. [Análisis elemental: C, 57,3; H, 4,81; N, 3,54; Cl, 18,0%; calculado para C_{19}H_{19}Cl_{2}NO_{4}: C, 57,59; H, 4,83; H, 3,53; Cl, 17,89%].
Ejemplo 4
Compuesto CM
Una solución de diisopropilamina (1,23 ml) en tetrahidrofurano seco (15 ml) se agita y se enfría hasta -70ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade a esto una solución 2,5 M de n-butil-litio en hexanos (3,52 ml) a -70ºC. La mezcla se agita durante 30 minutos y a continuación se añade una solución de 3-cloro-4-metilpiridina (1,02 g) en tetrahidrofurano seco (10 ml). La mezcla se agita durante 40 minutos más. Se añade una solución de 3-ciclopentiloxi-4-N-dimetoxi-N-metilbenzamida (2,23 g) en tetrahidrofurano seco (10 ml) y la mezcla se agita a -70ºC durante 30 minutos, -40ºC durante 30 minutos, 0ºC durante 30 minutos y temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade una mezcla de etanol y ácido clorhídrico 19:1 (40 ml) y a continuación la mezcla de reacción se somete a reparto entre salmuera (40 ml) y éter dietílico (40 ml). La fase etérea se seca sobre sulfato sódico y se concentra a vacío para dar un sólido amarillo claro (3,0 g). El sólido se tritura con éter dietílico y a continuación se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (eluyente de acetato de etilo en una columna de sílice) para dar un sólido (1,6 g). El sólido se tritura con éter dietílico, se recoge y se seca para proporcionar 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(3-cloropirid-4-il)etanona (1,35 g) como un sólido color crema, p.f. 124-125ºC. [Análisis elemental: C, 66,2; H, 5,89; N, 4,12%; calculado para C_{19}H_{20}ClNO_{3}: C, 65,99; H, 5,83; N, 4,05%].
Ejemplo 5
Compuesto CN
Se añade paladio al 5% sobre carbono (53 mg) a una solución de 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil-3,5-dicloropirid-4-ilmetil)cetona (1,9 g) en metanol caliente (60 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se lleva hasta reflujo, se añade en porciones formiato amónico (1,6 g) durante 10 minutos y a continuación el reflujo se continúa durante 45 minutos más. Se añaden más paladio al 5% sobre carbono (53 mg) y formiato amónico (1 g) y la mezcla se somete a reflujo durante 10 minutos. La mezcla de reacción se somete a reparto entre diclorometano (250 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se separa, se lava con agua (75 ml) y salmuera (100 ml) y se seca sobre sulfato magnésico. La evaporación da una goma amarilla (1,3 g) que se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (acetato de etilo/metanol 19:1 v/v como eluyente en una columna de sílice) seguido por recristalización en ciclohexano para dar 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(4-piridil)etanona (0,55 g) como un sólido blanquecino, p.f. 102-103ºC. [Análisis elemental: C, 72,6; H, 6,63; N, 4,23%; calculado para C_{19}H_{21}NO_{3}: C, 73,29; H, 6,80; N, 4,50%].
Ejemplo 6
Compuesto CO
(no es parte de la invención)
Una solución de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzonitrilo (1,09 g) en tetrahidrofurano seco (3 ml) se añade a una solución 2 M de cloruro de bencilmagnesio en tetrahidrofurano (5,0 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se somete a reflujo durante 3 horas, se enfría en un baño de hielo y se extingue con ácido clorhídrico acuoso 4 M frío. Se añade más tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla de reacción se deja reposar a temperatura ambiente durante 48 horas. La capa de tetrahidrofurano se decanta y se evapora. El residuo se disuelve en ciclohexano (50 ml) y la solución se lava sucesivamente con agua (2 x 100 ml), bicarbonato sódico acuoso al 5% (2 x 10 ml), agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml) y finalmente se seca sobre sulfato magnésico. La concentración proporciona un aceite ámbar (1,53 g) que se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano como eluyente sobre una columna de sílice) para dar un aceite viscoso amarillo claro que cristaliza al reposar. El sólido se recristaliza en metanol para proporcionar 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletanona como cristales incoloros, p.f. 117-119ºC. [Análisis elemental: C, 77,7; H, 7,2%; calculado para C_{20}H_{22}O_{3}: C, 77,39; H, 7,14%].
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Ejemplo 7
Compuesto CR
Una solución agitada de 3-ciclopentiloxi-4-metoxianilina (1 g) y trietilamina (0,69 ml) en diclorometano seco (20 ml) a 0ºC se trata gota a gota con cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (1,17 g). Después de agitar a esta temperatura durante 30 minutos, la mezcla se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 3 horas más. La capa orgánica se lava con agua (100 ml), se seca y se concentra. El residuo se recristaliza en una mezcla de isopropanol y hexano, para dar N-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2,6-diclorobenzamida (0,6 g), p.f. 184-185ºC. [Análisis elemental: C, 60,2; H, 5,0; N, 3,6; Cl, 18,9%; calculado: C, 60,0; H, 5,0; N, 3,7; Cl, 18,65%].
Ejemplo 8
Compuesto CS
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 7, pero usando cloruro de 2,6-difluorobenzoílo, se prepara N-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2,6-difluorobenzamida, p.f. 150-151ºC. [Análisis elemental: C, 65,4; H, 5,6; N, 3,95; F, 10,8%; calculado: C, 65,7; H, 5,5; N, 4,0; F, 10,9%].
Ejemplo 9
Compuesto CV
Una solución agitada de 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenol (0,2 g) y trietilamina (1,35 ml) en diclorometano (5 ml) se trata en porciones a 0-5ºC con cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (0,28 g) y la solución se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 horas más. La mezcla de reacción se vierte en ácido clorhídrico (50 ml; 2 N) y se extrae con éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan a continuación con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secan sobre sulfato magnésico y se concentran. El aceite residual se somete a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de pentano y acetato de etilo (4:1 v/v) para dar 2,6-diclorobenzoato de 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilo) (0,28 g), p.f. 100-101ºC. [Análisis elemental: C, 59,7; H, 4,7%; calculado: C, 59,9; H, 4,8%].
Ejemplo 10
Compuesto CV
Una solución agitada de 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenol (=,5 g), carbonato potásico (0,4 g) y 2,6-triclorotolueno alfa (0,56 g) en dimetilformamida (5 ml) se calienta a 100ºC durante 1 hora. La solución se concentra a continuación y el residuo se somete a cromatografía de desarrollo rápido, eluyendo con una mezcla de diclorometano y pentano (1:1 v/v), para dar 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil-2,6-diclorobencil-éter (0,76 g), p.f. 96-98ºC. [Análisis elemental: C, 61,7; H, 5,5%; calculado: C, 62,1; H, 5,5%].
Ejemplo 11
Compuesto CX
Una solución de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído (5 g) y 2-cloroanilina (2,5 ml) en tolueno (60 ml) se calienta a reflujo bajo un separador de agua de Dean y Stark durante 3 horas. Después de la concentración, el residuo se disuelve en metanol (60 ml) y la solución agitada se trata a 0ºC con cianoborohidruro sódico (2,1 g). Se deja que la temperatura ascienda hasta temperatura ambiente y la agitación se continúa durante 2 horas, antes de la dilución con acetato de etilo (100 ml) y el lavado con solución salina (100 ml). La capa orgánica se seca y se concentra, para dar un aceite marrón. Este aceite se somete a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:4 v/v), para dar N-(2-clorofenil)-3-ciclopentiloxi-4-metoxibencilamina (0,64 g) en la forma de un aceite. [Análisis elemental: C, 69,5; H, 6,8; N, 4,1; Cl, 10,6%; calculado: C, 68,8; H, 6,7; N, 3,2; Cl, 10,7%].
Ejemplo 12
Compuesto CY
Una suspensión agitada de bromuro de 2,6-diclorobenciltrifenilfosfonio (2,5 g) en tetrahidrofurano seco (30 ml) se trata gota a gota con una solución de t-butóxido potásico (0,56 g) en tetrahidrofurano seco (32 ml) a 0ºC. Después de agitar a esta temperatura durante 1 hora, se trata con una solución de 3-cicloxipentiloxi-4-metoxibenzaldehído (1,1 g) en tetrahidrofurano seco (15 ml). La mezcla de reacción se agita de 0ºC a 5ºC durante 1 hora y 30 minutos, y a continuación se deja calentar hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla se concentra y el residuo resultante se trata con acetato de etilo (200 ml). La solución orgánica resultante se filtra. El filtrado se concentra y el residuo resultante se somete a cromatografía de desarrollo rápido, eluyendo con diclorometano, para dar trans-1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(2,6-diclorofenil)eteno (1,16 g), p.f. 47-49ºC. [Análisis elemental: C, 66,4; H, 5,6; Cl, 19,4%; calculado: C, 66,1; H, 5,55; Cl, 19,5%].
Ejemplo 13
Compuesto CZ
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14, pero usando bromuro de 2,6-difluorobenciltrifenilfosfonio, se prepara trans-1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(2,6-difluorofenil)eteno, p.f. 65-67ºC. [Análisis elemental: C, 73,0; H, 6,1%; calculado: C, 72,7; H, 6,1%].
Ejemplo 14
Compuesto DA
Se trata dicromato de piridinio (3,6 g) en diclorometano seco (40 ml) bajo nitrógeno con (\pm)-1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(pirid-4-il)etanol (2,0 g; que se prepara como se describe en el Ejemplo de Referencia 67), en una porción. La mezcla resultante se agita durante 1 hora y 30 minutos y a continuación se filtra a través de un bloque de tierra diatomácea, y el bloque se lava con éter dietílico. El filtrado combinado y los lavados etéreos se lavan con solución acuosa saturada de sulfato cúprico (2 x 30 ml), seguido por agua (30 ml) y a continuación se secan sobre sulfato magnésico. El disolvente se retira bajo presión reducida y el residuo aceitoso resultante se somete a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para dar 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(pirid-4-il)etan-1,2-diona (0,4 g), en la forma de un sólido amarillo, p.f. 117-119ºC. [Análisis elemental: C, 70,1; H, 6,0; N, 4,1%; calculado: C, 70,1; H, 5,9; N, 4,3%].
Ejemplo 15
Compuesto DB
Una solución agitada de diisopropilamina (3,6 ml) en tetrahidrofurano seco (132 ml) se trata con una solución de butil-litio en hexanos (10,3 ml; 2,5 M), gota a gota, bajo nitrógeno, manteniendo la temperatura por debajo de -65ºC. La mezcla resultante se agita a continuación durante un período adicional de 20 minutos, a menos de -65ºC. La mezcla agitada, todavía mantenida a menos de -65ºC, se trata a continuación gota a gota con una solución de 3,5-dicloropiridina (3,5 g) en tetrahidrofurano seco (24 ml). La mezcla agitada se mantiene a menos de -65ºC durante 30 minutos adicionales. La mezcla agitada, todavía mantenida a menos de -65ºC, se trata a continuación en porciones con tetrafluoroborato de 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenildiazonio (7,2 g) y se agita a menos de -65ºC durante 45 minutos más. La mezcla resultante se deja calentar a continuación hasta temperatura ambiente durante la noche. Se trata con agua (600 ml), las capas se separan y la capa acuosa se extrae adicionalmente con éter dietílico (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secan sobre sulfato magnésico y a continuación se evaporan hasta sequedad. El residuo resultante se somete a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de pentano y éter dietílico (2:1 v/v), para dar un sólido rojo (3,1 g) que, durante la recristalización en pentano, da 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)diaceno (2,2 g), en la forma de un sólido rojo-marrón, p.f. 88-89ºC. [Análisis elemental: C, 56,0; H, 4,8; N, 11,3%; calculado: C, 55,75; H, 4,7; N, 11,5%].
Ejemplo 16
Compuestos DC y DD
Una solución de trans-1-(3-ciclopentiloxi-4-meoxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)diaceno (1,2 g; que se prepara como se describe en el Ejemplo 15) en diclorometano (24 ml) se trata en porciones con ácido metacloroperbenzoico (0,6 g). La mezcla resultante se agita en la oscuridad durante 2 horas y 30 minutos y a continuación se deja reposar en la oscuridad durante la noche. Después de la adición de una cantidad adicional de diclorometano (24 ml), la mezcla se remueve con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (12 ml). Las capas se separan y la fase acuosa se extrae adicionalmente con diclorometano (3 x 6 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución acuosa saturada de carbonato sódico (6 ml), se secan sobre sulfato magnésico y se evaporan hasta sequedad. La goma residual resultante se disuelve en una mezcla de diclorometano y éter diisopropílico (1:2 v/v) y se trata con carbono activado. Después de la filtración, la solución se concentra hasta un volumen bajo. El sólido cristalino resultante se separa por filtración y se lava con éter diisopropílico y pentano, y se seca al aire. Este material (0,71 g) se somete a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo inicialmente con diclorometano y a continuación con una mezcla de diclorometano y metanol (19:1 v/v) para dar un sólido (0,58 g), que se purifica mediante cromatografía líquida de alta presión en fase inversa sobre gel de octadecilsilil-sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y agua (3:1
v/v).
Se eluye en primer lugar 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-c-1-oxo-r-2-(3,5-dicloro-1-oxopirid-4-il)diaceno (0,17 g), en la forma de un sólido amarillo, p.f. 139-141ºC. [Análisis elemental: C, 51,4; H,4,4; N, 10,4%; calculado: C, 51,3; H, 4,3; N, 10,6%].
Se eluye en segundo lugar trans-1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxopirid-4-il)diaceno (0,31 g), en la forma de un sólido rojo, p.f. 172-174ºC [Análisis elemental: C, 53,4; H,4,5; H; 10,9%; calculado: C, 53,4, H, 4,5; N, 11,0%].
Ejemplo 17
Compuesto EC
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2, pero usando como el material de partida la cantidad apropiada de rac-1-[3-{(exo)-8,9,10-trinorbornil-2-oxi}-4-metoxifenil]-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanol, se prepara, después de la cromatografía de desarrollo rápido, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (1:2 v/v), (\pm)-1-[3-{(exo)-8,9,10-trinorbornil-2-oxi}-4-metoxifenil]-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanona, en la forma de un sólido blanco, p.f. 113-114ºC. [Análisis elemental: C, 61,9; H, 5,2; N, 3,4%; calculado: C, 62,1; H, 5,2; N, 3,4%].
Ejemplo 18
Compuesto ED
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2, pero usando como el material de partida la cantidad apropiada de 1-[3-ciclopentiloxi-4-(metiltio)fenil]-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanol, se prepara 1-[3-ciclopentiloxi-4-(metiltio)fenil]-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanona en la forma de un sólido amarillo, p.f. 110-111ºC. [Análisis elemental: C, 57,6; H, 4,8; Cl, 17,8; N, 3,4%; calculado: C, 57,6; H, 4,8; Cl, 17,9; N, 3,5%].
Ejemplo 19
Compuesto EE
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2, pero usando como el material de partida la cantidad apropiada de 1-(4-metoxi-3-prop-2-iloxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanol, se prepara 1-(4-metoxi-3-prop-2-iloxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanona, en la forma de un sólido de color ante, p.f. 153-155ºC. [Análisis elemental: C, 56,9; H, 4,83; N, 3,85%; calculado: C, 57,64; H, 4,84; N, 3,95%].
Ejemplo 20
Compuesto EF
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2, pero usando como el material de partida la cantidad apropiada de 1-(4-metiltio-3-prop-2-iloxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanol, se prepara 1-(4-metiltio-3-prop-2-iloxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanona en la forma de un sólido blanco, p.f. 116-117ºC. [Análisis elemental: C, 55,0; H, 4,59; Cl, 19,1; N, 3,68; S, 8,6%; calculado: C, 55,14; H, 4,63; Cl, 19,2; N, 3,78; S, 8,7%].
Ejemplo 21
Compuesto EG
Se añade peróxido de hidrógeno (8 ml) a una suspensión agitada de 1-(4-metoxi-3-prop-2-iloxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanona (5,97 g) en ácido acético glacial (17 ml). La mezcla se agita a 70-80ºC durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se basifica mediante tratamiento con hidróxido sódico acuoso (6 M) y se extrae con acetato de etilo. Los extractos se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato magnésico y se evaporan, para dar un sólido blanco que se tritura con pentano y se seca a 80ºC, para dar 1-(4-metoxi-3-prop-2-iloxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-óxido-4-piridinio)etanona, en la forma de un sólido blanco, p.f. 167-169ºC. [Análisis elemental: C, 55,4; H, 4,61; Cl, 19,3; N, 3,72%; calculado: C, 55,15; H; 4,63; Cl, 19,2; N, 3,78%].
Ejemplo 22
Compuesto EH
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2, pero usando como el material de partida la cantidad apropiada de 1-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanol, se prepara 1-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanona, en la forma de un sólido blanco, p.f. 80-82ºC. [Análisis elemental: C, 55,1; H, 4,1; N, 3,2%; calculado: C, 54,8; H, 4,1; N, 3,4%].
Ejemplo 23
Compuesto EI
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Método A posterior, pero usando como el material de partida la cantidad apropiada de 1-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanona, se prepara 1-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-óxido-4-piridinio)etanona; en la forma de un sólido banco; p.f. 178-179ºC. [Análisis elemental: C, 53,1; H, 4,1; N, 3,1%; calculado: C, 52,8; H, 4,0; N, 3,2%].
Método A
Una suspensión agitada de N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzamida (2,0 g; que se prepara como se describe en el Método B posteriormente) en ácido acético glacial (8 ml) se trata con una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (6 ml; 27,5%). La mezcla se agita durante 3 horas a 70-80ºC y a continuación se trata con una porción adicional de solución de peróxido de hidrógeno (4 ml) y la solución se agita durante 12 horas más. La solución se enfría a continuación, se basifica mediante tratamiento con solución acuosa concentrada de hidróxido sódico y se extrae con diclorometano (2 x 30 ml). El extracto orgánico se lava con salmuera (30 ml), se seca sobre sulfato magnésico y se evapora. El residuo resultante se recristaliza en acetato de etilo, para dar 3,5-dicloro-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxibenamido)piridin-N-óxido (0,73 g), p.f. 118-120ºC. [Análisis elemental: C, 53,0; H, 4,4; N; 6,8%; calculado para: C_{18}H_{18}O_{4}N_{2}Cl_{2}:0,5 H_{2}O: C, 53,2; H, 4,7; N, 6,9%].
Método B
Se muelen íntimamente juntos 4-amino-3,5-diclopiridina (4,0 g) y cloruro de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzoílo (6,26 g) en un mortero con un brazo y se transfieren a un matraz de fondo redondo. La mezcla se funde, usando una pistola de aire caliente externa al matraz, agitando con un agitador magnético. Después de 10 minutos, el calentamiento se cesa y la masa fundida se deja enfriar. El material resultante se tritura con diclorometano y el sólido residual se separa por filtración. El filtrado se concentra para dar un sólido beige, que se somete a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con éter dietílico, para dar N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzamida (1,87 g), p.f. 155-157ºC. [Análisis elemental: C, 56,3; H, 4,7; N, 7,2; CL, 18,4%; calculado: C, 56,7; H, 4,76; N, 7,35; Cl, 18,6%; espectro IR: 1661 cm^{-1}, 3244 cm^{1-}].
Alternativamente, una suspensión de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzamida (2,58 g; que se prepara como se describe en el Ejemplo de Referencia 19) en tolueno seco (40 ml) se calienta a reflujo y se trata con t-butóxido potásico (1,4 g), seguido por 3,4,5-tricloropiridina (1,82 g). La mezcla se calienta a continuación a reflujo durante 3 horas y 45 minutos y a continuación se trata con una cantidad adicional de t-butóxido potásico (1,4 g) y se calienta a reflujo durante un período adicional de 7 horas. La mezcla se deja enfriar y a continuación se filtra. El filtrado se evapora y el residuo resultante se extrae con solución acuosa de hidróxido sódico (2 M). La solución alcalina se acidifica a continuación mediante tratamiento con ácido acético y el sólido que se separa se recoge mediante filtración se lava con agua y se seca, para dar N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzamida (2,09 g) en la forma de un sólido de color ante, p.f. 153-155ºC.
Ejemplo 24
Compuesto EJ
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2, pero usando como el material de partida la cantidad apropiada de 2-(3,5-dicloropirid-4-il)-1-[3-{exobiciclo(2.2.1)hept-5-en-2-iloxi}-4-metoxifenil]etanol, se prepara 2-(3,5-dicloropirid-4-il)-1-[3-{exobiciclo(2.2.1)hept-5-en-2-iloxi}-4-metoxifenil]etanona, en la forma de un sólido blanco, p.f. 89-91ºC. [Análisis elemental: C, 62,6; H, 4,75; N, 3,4%; calculado: C, 62,4; H, 4,7; N, 3,5%].
Ejemplo 25
Compuesto EK
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2, pero usando como el material de partida la cantidad apropiada de 2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-[4-difluorometoxi-3-(exo)-8,9,10-trinorborn-2-iloxifenil]etanol, se prepara 2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-(4-difluorometoxi-3-(exo)-8,9,10-trinorborn-2-iloxifenil)etanona, en la forma de un sólido blanco, p.f. 120-122ºC.
Ejemplo 26
Compuesto EL
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 23, Método A, pero usando como el material de partida la cantidad apropiada de 2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-[4-difluorometoxi-3-(exo)-8,9,10-trinorborn-2-iloxifenil]etanol, se prepara 2-(3,5-dicloro-1-óxido-4-piridinio)-1-[4-difluorometoxi-3-(exo)-8,9,10-trinorborn-2-iloxifenil)etanona, en la forma de un sólido blanco, p.f. 59-61ºC.
Ejemplo 27
Compuesto EM
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2, pero usando como el material de partida la cantidad apropiada de 2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-[4-metoxi-3-(3-metil-2-buteniloxi)-fenil]etanol, se prepara 2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-[4-metoxi-3-(3-metil-2-buteniloxi)fenil]etanona, en la forma de un sólido blanco, p.f. 115-117ºC.
Ejemplo 28
Compuesto EN
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2, pero usando como el material de partida la cantidad apropiada de 2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-[4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-etanol, se prepara 2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-etanona en la forma de un sólido blanco, p.f. 85-87ºC. [Análisis elemental: C, 52,7; H, 3,85; N, 3,6%; calculado: C, 52,3; H, 3,9; N, 3,6%].
Ejemplo 29
Compuesto EO
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 23, Método A, pero usando como el material de partida la cantidad apropiada de 2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-etanol, se prepara 2-(3,5-dicloro-1-óxido-4-piridinio)-1-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-etanona, en la forma de un sólido blanco, p.f. 138-140ºC. [Análisis elemental: C, 50,3; H, 3,7; N, 3,2; Cl, 17,6%; calculado: C, 50,2; H, 3,7; N, 3,45; Cl, 17,45%].
Ejemplo 30
Compuesto EP
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 10, pero usando como el material de partida la cantidad apropiada de 4-bromometil-3,5-dicloropiridina, se prepara 3,5-dicloro-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenoximetil)piridina, en la forma de un sólido blanco, p.f. 75-77ºC.
Ejemplo de referencia 1
Una solución agitada de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (2,00 g) en dimetilformamida seca (20 ml) se trata en porciones con hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite; 0,56 g) y la mezcla se calienta a continuación durante 1 hora a 50ºC. Se trata a continuación gota a gota con bromuro de ciclopentilo (2,36 g) y se agita y se calienta a 50ºC durante 22 horas. La solución se diluye con agua (100 ml) y se extrae con éter dietílico (2 x 100 ml). Los extractos etéreos se combinan, se secan sobre sulfato magnésico y se concentran, para dar 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído (1,65 g) en la forma de un aceite dorado.
Ejemplo de referencia 2
Una solución acuosa saturada agitada de permanganato potásico (100 ml) se trata con 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído (7,4 g; que se prepara como se describe anteriormente aquí en el Ejemplo de Referencia 1) y carbonato sódico (3,4 g) y la mezcla se agita a 50ºC durante 1 hora y a continuación se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidifica mediante tratamiento con ácido clorhídrico concentrado y a continuación se trata con solución acuosa de bisulfito sódico hasta que se obtiene una solución incolora. La mezcla de reacción se extrae con diclorometano (2 x 100 m l) y los extractos orgánicos se secan sobre sulfato magnésico y se concentran. El residuo resultante se recristaliza en éter dietílico, para dar ácido 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzoico (4,78 g) en la forma de cristales blancos. [NMR(CDCl_{3}): 1,7 (s,2H), 1,8-2,2 (m,6H), 3,95 (s,3H), 4,85 (s,1H), 6,9 (sa, 1H), 7,6 (sa, 1H), 7,8 (s,1H), 9,8 (s,1H); Análisis elemental: C, 65,6; H, 6,8%; Calculado: C, 66,1; H, 6,8%].
Ejemplo de referencia 3
Cloruro de tionilo (20 ml) en agitación se trata en porciones con ácido 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzoico (5,0 g; que se prepara como se describe anteriormente aquí en el Ejemplo de Referencia 2) y la solución se trata a continuación a 85ºC durante 3 horas. Se añade tolueno (50 ml) y la mezcla se concentra para dar cloruro de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzoílo (4,12 g) en la forma de un aceite que cristalizaba lentamente. [NMR(CDCl_{3}): 1,6-1,7 (m,2H), 1,8-1,95(m,4H), 1,94-2,05 (m,2H), 3,94 (s,3H), 4,85 (m,1H), 6,9 (d,1H), 7,55 (d,1H), 7,8 (q,1H); Análisis elemental: C, 61,3; H, 5,94; Cl, 13,9%; Calculado: C, 61,3; H, 5,94; Cl, 13,92%].
Ejemplo de referencia 4
Una solución de trifenilfosfina (17,5 g) en tetrahidrofurano seco (50 ml) bajo nitrógeno se trata con una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (13,5 g) en tetrahidrofurano seco (50 ml). La solución se agita y se trata con una solución de endo-8,9,10-trinorborneol (5,0 g) en tetrahidrofurano seco (50 ml) seguido por una solución de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (10,2 g) en tetrahidrofurano seco (50 ml). La solución se calienta a reflujo durante 15 horas, se enfría, se vierte en agua (600 ml) y se extrae con éter dietílico (300 ml). El extracto se lava con agua (100 ml), con solución acuosa de hidróxido sódico (2 x 100 ml; 1 M) y con agua (2 x 100 ml), se seca sobre sulfato magnésico y se evapora, para dar un aceite, que se somete a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de pentano y acetato de etilo (95:5 v/v) para dar 3-(exo-8,9,10-trinorbornil-2-oxi)-4-metoxibenzaldehído (8,2 g), p.f. 56-61ºC.
Ejemplo de referencia 5
Una solución de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (14,20 g) en dimetilformamida seca (300 ml) se trata en porciones con hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite; 3,70 g) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añade 3-clorociclopenteno (9,6 ml) y la mezcla resultante se agita durante la noche. El disolvente se retira a continuación bajo presión reducida y el residuo se reparte entre agua (500 ml) y diclorometano (500 ml) y la capa acuosa se extrae adicionalmente con diclorometano (500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan y se evaporan bajo presión reducida y el residuo se somete a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (1:1 v/v), para dar 3-(ciclopent-2-eniloxi-4-metoxibenzaldehído, en la forma de un aceite marrón claro (11,2 g).
Ejemplo de referencia 6
Una suspensión agitada de hidruro sódico (60% en aceite, 0,88 g) en dimetilformamida seca (44 ml) bajo nitrógeno a entre 5-10ºC se trata con una solución de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (3,35 g) en dimetilformamida seca (6,3 ml). La mezcla resultante se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 40 minutos antes de volver a enfriar hasta entre 5-10ºC. Una solución de 4-(p-toluenosulfonoxi)ciclopenteno (5,24 g) en dimetilformamida seca (12,6 ml) se añade gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla resultante se deja calentar hasta temperatura ambiente, se deja reposar durante 46 horas y a continuación se vierte en carbonato potásico acuoso al 5% (305 ml). Se añade t-butil-metil-éter (150 ml) y las capas se agitan a fondo y se separan. La capa acuosa se extrae adicionalmente con t-butil-metil-éter (2 x 75 ml), los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (3 x 30 ml) y se secan sobre sulfato magnésico. El disolvente se retira bajo presión reducida y el residuo resultante se somete a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo y pentano (de 1:10 a 3:10), para dar 3-ciclopent-3-eniloxi-4-metoxibenzaldehído como un aceite viscoso ámbar claro que cristaliza lentamente al reposar (1,75 g). La recristalización de una porción (0,5 g) en ciclohexano da una muestra analíticamente pura (0,4 g), p.f. 60-62ºC [Análisis elemental: C, 71,8; H, 6,5%; calculado: C, 71,5; H, 6,8%].
Ejemplo de referencia 7
Una solución agitada de hidróxido sódico (16,8 g) en agua (32 ml) a 20ºC se trata con dimetilsulfóxido (560 ml). Se trata a continuación con 3,4-dihidroxibenzaldehído (56,9 g), en porciones durante 5 minutos, mientras se mantiene la temperatura a 20ºC. Se trata con bromuro de bencilo (49,7 ml), en porciones, a 20ºC. La solución se calienta a continuación a 80ºC durante 6 horas y a continuación se deja reposar a temperatura ambiente durante la noche. Después de la dilución con agua de hielo (2240 ml), la solución se extrae con éter dietílico (1 x 1000 ml, 2 x 250 ml). Los extractos de éter combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato magnésico y se concentran, para dar un sólido aceitoso, que se recristaliza en una mezcla de acetato de etilo e isopropanol, para dar 4-benciloxi-3-hidroxibenzaldehído (60,9 g), en la forma de cristales de color amarillo claro, p.f. 118-120ºC.
Ejemplo de referencia 8
Una solución agitada de 4-benciloxi-3-hidroxibenzaldehído (60,9 g; que se prepara como se describe en el Ejemplo de Referencia 7) en dimetilformamida seca (270 ml) bajo nitrógeno se trata en porciones con carbonato potásico (79,5 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, se trata con bromuro de ciclopentilo (34,3 ml) y la suspensión resultante se calienta a 60ºC durante 8 horas. Después de enfriar, la solución se evapora hasta un volumen escaso bajo presión reducida, para dar un aceite. Este aceite se trata con agua (250 ml) y éter dietílico (300 ml), y la capa acuosa se lava con cantidades adicionales de éter dietílico (2 x 50 ml). Los extractos etéreos combinados se lavan con salmuera (1 x 50 ml) y con agua (3 x 50 ml), se secan sobre sulfato magnésico y se evaporan. El residuo resultante se cristaliza en etanol, para dar 4-benciloxi-3-ciclopentiloxibenzaldehído (79 g), p.f. 55-56ºC. [Análisis elemental: C, 77,1; H, 6,9%; calculado: C, 77,0; H, 6,8%].
Ejemplo de referencia 9
Una suspensión de benzoato de 2-metoxifenilo (212,5 g) en ácido acético glacial (1 l) se trata gota a gota durante 1 hora con una solución de bromo (51,5 ml) en ácido acético glacial (150 ml). La mezcla se agita durante 1 hora más, a continuación se concentra y el residuo se disuelve en t-butil-metil-éter (1500 ml). La solución se lava con agua (500 ml) y con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La solución se seca a continuación, se filtra y se concentra, para dar 2-benzoiloxi-4-bromoanisol (205,8 g), en la forma de un sólido blanco, p.f. 73-75ºC.
Ejemplo de referencia 10
Una solución de 2-benzoiloxi-4-bromoanisol (5 g) e hidróxido sódico (3 g) en agua (5 ml) y etanol (50 ml) se calienta a reflujo durante 1 hora 30 minutos. Se evapora a continuación y el residuo se tritura con agua (20 ml) y ácido clorhídrico concentrado (10 ml) y se extrae con diclorometano (150 ml). La solución orgánica se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 25 ml), se seca y se concentra, para dar 5-bromo-2-metoxifenol (3,25 g), en la forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 67-68ºC.
Ejemplo de referencia 11
Una solución agitada de 5-bromo-2-metoxifenol (74 g) y carbonato potásico anhidro (73,6 g) en dimetilformamida seca (500 ml) se trata con bromuro de ciclopentilo (80,5 g) y la solución se calienta a 60ºC durante 16 horas. A continuación se concentra y el residuo resultante se tritura con agua (250 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 250 ml). Los extractos combinados se secan y se evaporan, para dar bromuro de 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilo (95,5 g), en la forma de un aceite marrón claro.
Ejemplo de referencia 12
Una solución de butil-litio en hexano (5,1 ml; 2,5 M) se trata con una solución de bromuro de 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilo (3,45 g) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a -70ºC y la solución se agita a continuación a -70ºC durante 1 hora. A continuación se trata gota a gota con 2,6-diclorofenilacetaldehído (2,4 g), mientras se mantiene la temperatura a menos de -60ºC. Cuando la adición es completa se deja que la temperatura se eleve hasta temperatura ambiente y la solución se agita durante 2 horas más. La mezcla de reacción se trata con solución acuosa de cloruro amónico (50 ml) y la solución se extrae con éter dietílico (2 x 200 ml). Los extractos combinados se secan y se concentran, para dar un aceite amarillo, que se somete a cromatografía de desarrollo rápido, eluyendo con una mezcla de éter dietílico y pentano (1:8 v/v), para dar 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(2,6-diclorofenil)etanol (1,6 g), en la forma de un sólido blanco, p.f. 87-89ºC.
Ejemplo de referencia 13
Una solución de diisopropilamina (10,5 ml) en tetrahidrofurano seco (150 ml) se enfría hasta -75ºC y se trata con una solución de butil-litio en hexano (30 ml; 2,5 M) durante 10 minutos. Después de agitar durante 1 hora a -75ºC la mezcla se trata con una solución de 3,5-dicloropiridina (10,8 g) en tetrahidrofurano seco (55 ml) y se agita durante 30 minutos más. Se trata a continuación con yoduro de metilo (4,7 ml) en tetrahidrofurano seco (10 ml) durante 10 minutos y se deja que la solución se eleve gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se trata con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml), seguido por éter dietílico (100 ml). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca y se evapora y el residuo resultante se somete a cromatografía de desarrollo rápido, para dar 3,5-dicloro-4-metilpiridina (10,6 g), p.f. 46-47ºC.
Ejemplo de referencia 14
Una solución agitada de diisopropilamina (9,75 ml) en tetrahidrofurano seco (200 ml) a -70ºC se trata gota a gota con una solución de butil-litio en hexano (27,2 m; 2,5 M) y la solución se agita durante 30 minutos. Se trata a continuación con una solución de 3,5-dicloro-4-metilpiridina (10,25 g) en tetrahidrofurano seco (60 ml) durante 30 minutos, mientras se mantiene la temperatura por debajo de -75ºC, y la solución se agita a continuación durante 30 minutos más. Se trata a continuación con 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído (13,92 g) en tetrahidrofurano seco (60 ml) durante 15 minutos y se agita durante 1 hora 30 minutos más a -75ºC. La solución se trata con solución acuosa de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan y se concentran hasta un volumen bajo. El precipitado resultante se separa por filtración, para dar 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)-etanol (20,5 g), p.f. 124-125ºC.
Ejemplo de referencia 15
Se añade cloruro de oxalilo (2 ml) a una solución agitada de ácido 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzoico (2,36 g) en diclorometano seco (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agita durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra a vacío y el residuo se disuelve en diclorometano seco reciente (50 ml). Se añaden hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (1,12 g) y 2,4,6-colidina (2,9 ml) y la mezcla se agita durante 4 horas. La mezcla se diluye con diclorometano (100 ml) y se lava con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 30 ml), ácido clorhídrico acuoso 2 M (2 x 30 ml) y agua (20 ml). La solución secada (MgSO_{4}) se concentra hasta un aceite naranja (3 g) que se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (elución en gradiente acetato de etilo/pentano (2:3 v/v) hasta acetato de etilo/pentano (2:1 v/v) sobre una columna de sílice) para dar 3-ciclopentiloxi-4,N-dimetoxi-N-metilbenzamida (2,5 g) como un jarabe amarillo.
Ejemplo de referencia 16
Se añade hidrocloruro de hidroxilamina (3,82 g) a una solución de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído (11,0 g) en anhídrido acético (30 ml) y la suspensión se calienta en un baño de aceite a 100ºC hasta que comienza el reflujo. El calentamiento se retira a continuación mientras la reacción exotérmica sufre reflujo suavemente. El calentamiento a 100ºC se continúa entonces durante 1 hora más. La solución oscura se concentra y el producto en bruto se disuelve en ciclohexano (200 ml). La solución se lava con solución de bicarbonato sódico al 5% (2 x 50 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml) y se seca sobre sulfato magnésico. Durante la evaporación, un aceite ámbar (11,8 g) que se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano como eluyente sobre una columna de sílice) da 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzonitrilo (8,6 g) como un aceite amarillo claro. [Análisis elemental: C, 71,7; H, 6,93; N, 6,47%; calculado para C_{13}H_{15}NO_{2}: C, 71,87; H, 6,96; N, 6,45%].
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Ejemplo de referencia 17
Una solución agitada de 5-amino-2-metoxifenol (10 g) en dioxano seco (150 ml) se trata en porciones con una suspensión aceitosa de hidruro sódico (60%; 3 g; 75 milimoles) y la mezcla se calienta a continuación a 60ºC durante 30 minutos. Se trata a continuación gota a gota con una solución de bromuro de ciclopentilo (9,2 ml) y yoduro potásico (50 mg) en dimetilformamida seca (20 ml) y se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla se concentra a continuación y el residuo se trata con acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se separa a continuación, se lava con agua (100 ml), solución acuosa de hidróxido sódico (250 ml; 1 N) y con agua (100 ml) y se seca sobre sulfato magnésico. La concentración de la mezcla de reacción da un aceite oscuro, que se somete a cromatografía de desarrollo rápido, eluyendo con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (1:1 v/v), para dar 3-ciclopentiloxi-4-metoxianilina (4,43 g), en la forma de un aceite.
Ejemplo de referencia 18
Una solución agitada de diisopropilamina (14 ml) en tetrahidrofurano seco (150 ml) se trata gota a gota con una solución de butil-litio en hexanos(40 ml; 2,5 M), bajo nitrógeno, mientras se mantiene la temperatura a menos de -70ºC. La mezcla resultante se agita a continuación durante un período de 30 minutos a menos de -70ºC. La mezcla agitada, mientras todavía se mantiene a menos de -70ºC, se trata a continuación gota a gota con una solución de 4-picolina (9,3 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml). La mezcla agitada se mantiene a menos de -70ºC durante 45 minutos más. La mezcla agitada, mientras todavía se mantiene a menos de -70ºC, se trata a continuación con una solución de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído (22,0 g) en tetrahidrofurano seco (100 ml) y se agita a menos de -70ºC durante 30 minutos más. La mezcla resultante se deja calentar a continuación hasta temperatura ambiente durante la noche y a continuación se trata con solución acuosa saturada de cloruro amónico (200 ml). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae adicionalmente con acetato de etilo (3 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato magnésico y se evaporan hasta sequedad. El residuo resultante se recristaliza en acetato de etilo, para dar (\pm)-1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(pirid-4-il)etanol (28,5 g), en la forma de un sólido color crema, p.f. 102-103ºC.
Ejemplo de referencia 19
Una solución agitada de ácido clorhídrico concentrado (1,7 ml) en agua (5 ml) de 0ºC a 5ºC se trata con 3-ciclopentiloxi-4-metoxianilina (0,83 g), seguido por una solución de nitrito sódico (0,29 g) en agua (0,6 ml), a una velocidad tal que la temperatura permanece de 0ºC a 5ºC. La solución resultante se agita durante 10 minutos más, mientras se mantiene la temperatura por debajo de 5ºC. La solución agitada, mientras todavía se mantiene a menos de 5ºC, se trata a continuación gota a gota con una solución de tetrafluoroborato sódico (0,88 g) en agua (1,8 ml). El precipitado resultante se separa por filtración, se lava con agua fría (3 ml) y se seca a vacío, para dar tetrafluoroborato de 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenildiazonio (1,24 g) en la forma de un sólido gris, p.f. 120ºC.
Ejemplo de referencia 20
Solución acuosa de amoníaco (70 ml; 32% p/p) vigorosamente agitada se trata gota a gota con cloruro de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzoílo fundido caliente (25,7 g) durante un período de 20 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. La agitación se continúa a 20ºC durante 2 horas y a continuación la suspensión se filtra. El sólido resultante se lava con agua hasta que está libre de amoníaco y a continuación se seca bajo vacío a 40-45ºC, para dar 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzamida (21,78 g), en la forma de un sólido color ante.
Ejemplo de referencia 21
Una solución agitada de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (5,74 g) en dimetilformamida seca (50 ml) se trata con bromuro de ciclopentilmetilo (7,34 g) y carbonato potásico (15 g) y la solución se calienta a 60ºC durante 24 horas. Después del enfriamiento y la filtración, la solución se evapora hasta un volumen bajo y se disuelve en acetato de etilo (100 ml). La solución orgánica se lava con solución acuosa de hidróxido sódico (4 x 50 ml; 2 N) y agua (2 x 50 ml), se seca sobre sulfato magnésico y se evapora para dar 3-ciclopentilmetoxi-4-metoxibenzaldehído (6,5 g) en la forma de un aceite marrón claro.
Al proceder de una manera similar, pero usando la cantidad apropiada de bromuro de isopropilo, se prepara 3-isopropoxi-4-metoxibenzaldehído, en la forma de un aceite dorado claro. [NMR (CDCl_{3}): 9,85 (s,1H), 7,46 (dd,1H), 7,43 (d,1H), 6,98 (d,1H), 4,65 (m,1H), 3,94 (s,3H), 1,41 (d,6H).
Ejemplo de referencia 22
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 1, pero usando la cantidad apropiada de bromuro de ciclopropilmetilo, se prepara 3-ciclopropilmetoxi-4-metoxibenzaldehído, p.f. 55-58ºC. [Análisis elemental: C, 70,0; H, 6,85%; calculado: C, 69,9; H, 6,8%].
Al proceder de una manera similar, pero usando la cantidad apropiada de 3-bromopentano, se prepara 4-metoxi-3-(pent-3-iloxi)benzaldehído, en la forma de un aceite dorado.
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Ejemplo de referencia 23
Al proceder de una manera similar al Ejemplo de Referencia 4, pero usando 2-trans-fluorociclopentanol como el material de partida, se prepara 3-(2-fluorociclopentiloxi)-4-metoxibenzaldehído. Espectro de masas m/z 238 (M^{+}).
Ejemplo de referencia 24
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 4, pero usando como el material de partida la cantidad apropiada de (\pm)-3-[(exo)-8,9,10-trinorbornil-2-oxi]-4-metoxibenzaldehído, se prepara, después de la cromatografía de desarrollo rápido, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (1:2 v/v), rac-1-[3-{(exo)-8,9,10-trinorbornil-2-oxi}-4-metoxifenil]-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanona, en la forma de un aceite amarillo.
Ejemplo de referencia 25
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 14, pero usando como el material de partida la cantidad apropiada de 3-ciclopentiloxi-4-(metiltio)benzaldehído, se prepara 1-[3-ciclopentiloxi-4-(metiltiofenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanol, en la forma de un sólido blanco, p.f. 122-123ºC. [Análisis elemental: C, 57,3; H, 5,3; Cl, 17,6; N, 3,4; S, 8,4%; calculado: C, 57,3; H, 5,3; Cl, 17,8; N, 3,5; S, 8,1%].
Ejemplo de referencia 26
Una solución de 4-bromo-2-ciclopentiloxi-1-(metiltio)benceno (13,2 g) en tetrahidrofurano seco (100 ml) bajo nitrógeno se trata a -70ºC con una solución de butil-litio en hexano (20,24 ml; 2,5 M) y la solución resultante se agita durante 1 hora a esta temperatura. Se trata a continuación con dimetilformamida (7,12 ml), seguido por dietileterato de trifluoruro de boro (11,32 ml), manteniendo la temperatura a -65ºC. Cuando la adición es completa, se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta temperatura ambiente y a continuación se vierte en agua de hielo (450 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 400 ml). Los extractos combinados se secan sobre sulfato magnésico y se concentran para dar un aceite, que se somete a cromatografía de desarrollo rápido, eluyendo con una mezcla de diclorometano y ciclohexano (3:7 v/v), para dar 3-ciclopentiloxi-4-(metiltio)-benzaldehído (6,2 g). [NMR (DMSO): 9,91 (s,1H), 7,53 (dd,1H), 7,36 (d,1H), 7,33 (d,1H), 5,01 (m,1H), 2,44 (s,3H), 2,0-1,5 (m,8H)].
Ejemplo de referencia 27
Una solución agitada de 4-bromo-2-hidroxitioanisol (15,9 g) y bromuro de ciclopentilo (16,05 g) en dimetilformamida seca (170 ml) se trata con carbonato potásico anhidro (14,7 g) y la mezcla se calienta a 60ºC durante 1 hora. Después de enfriar, la solución se diluye con agua (250 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secan sobre sulfato magnésico y se concentran. El residuo se somete a cromatografía de desarrollo rápido, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (5:95 v/v), para dar 4-bromo-2-ciclopentiloxi-1-(metiltio)benceno, en la forma de un aceite (17,2 g). [NMR (DMSO): 7,14-7,03 (m,3H), 4,93 (m,1H), 2,33 (s,3H), 2,0-1,53 (m,8H)].
Ejemplo de referencia 28
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 14, pero usando como material de partida la cantidad apropiada de 4-metoxi-3-prop-2-iloxibenzaldehído, se prepara 1-(4-metoxi-3-prop-2-iloxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanol, en la forma de un sólido de color ante, p.f. 132-133ºC. [Análisis elemental: C, 57,2; H, 5,37; Cl, 19,8; N, 3,80%; calculado: C, 57,32; H, 5,38; Cl, 19,9; N, 3,93%].
Ejemplo de referencia 29
Una mezcla de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (20,0 g), carbonato potásico anhidro (26,2 g) y 2-bromopropano (18,3 ml) en dimetilformamida seca (300 ml) se agita y se calienta a 55-65ºC durante 24 horas. La mezcla enfriada se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato magnésico y se concentra a vacío a 40ºC, para dar 4-metoxi-3-prop-2-iloxibenzaldehído, en la forma de un aceite (24,2 g).
Ejemplo de referencia 30
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14, pero usando como material de partida la cantidad apropiada de 4-metiltio-3-prop-2-iloxibenzaldehído, se prepara 1-(4-metiltio-3-prop-2-iloxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanol, en la forma de un sólido color ante, p.f. 106-108ºC. [Análisis elemental: C, 55,1; H, 5,23; N, 3,73%; calculado: C, 54,84; H, 5,14; N, 3,76%].
Ejemplo de referencia 31
Una solución de n-butil-litio en hexanos (14,82 ml; 2,5 M) se añade a una solución de 4-bromo-2-prop-2-iloxitioanisol (8,8 g) en tetrahidrofurano seco (70 ml), mientras se enfría la mezcla hasta -70ºC bajo nitrógeno. La mezcla se agita durante 1 hora a -70ºC. Se añaden secuencialmente dimetilformamida seca (5,22 ml) y dietileterato de trifluoruro de boro (8,29 ml) y la mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se vierte en agua y el producto se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato magnésico y se concentra a vacío, y el residuo se somete a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de pentano y acetato de etilo (9:1 v/v) para dar 4-metiltio-3-prop-2-iloxibenzaldehído, en la forma de un sólido amarillo blando, p.f. 50-54ºC.
Ejemplo de referencia 32
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 26, pero usando como material de partida la cantidad apropiada de 2-bromopropano, se prepara 4-bromo-2-prop-2-iloxitioanisol, en la forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de referencia 33
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 14, pero usando como material de partida la cantidad apropiada de 3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxibenzaldehído, se prepara 1-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanol, en la forma de un sólido amarillo claro, p.f. 121-123ºC. [Análisis elemental: C, 55,2; H, 4,6; N, 3,3; Cl, 16,7%; calculado: C, 54,6; H, 4,6; N, 3,35; Cl, 16,95%].
Ejemplo de referencia 34
Una solución de 3-ciclopentiloxi-4-hidroxibenzaldehído (5,1 g) en dimetilformamida (50 ml) se trata con carbonato potásico (4,83 g) y yoduro potásico (1,2 g) y la solución se calienta a 70-75ºC mientras se burbujea difluoroclorometano a través de ella a una velocidad lenta, durante 5 horas. Se añade agua (100 ml) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato magnésico y se concentran para dar un aceite marrón. El aceite se somete a cromatografía de desarrollo rápido, eluyendo con una mezcla de éter dietílico y pentano (1:4 v/v), para dar 3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxibenzaldehído, en la forma de un aceite amarillo claro (4,7 g). [NMR (CDCl_{3}): 9,92 (s,1H); 7,5-7,2 (m,3H); 6,34-5,96 (t,1H); 4,9 (m,1H); 2,0-1,6 (m,8H)].
Ejemplo de referencia 35
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 14, pero usando como material de partida la cantidad apropiada de 3-[exobiciclo(2.2.1)hept-5-en-2-iloxi]-4-metoxibenzaldehído, se prepara 2-(3,5-dicloropirid-4-il)-1-[3-{exobiciclo(2.2.1)hept-5-en-2-iloxi}-4-metoxifenil]etanol. [NMR (CDCl_{3}): 1,2-1,4 (m,1H); 1,45-1,6 (m,1H); 1,65-1,8 (m,1H); 1,9 (m,1H); 2,1 (sa,1H); 2,9 (sa,1H); 3,05 (da,J=14 Hz,1H); 3,25 (dd,J=5Hz,J=12Hz,1H); 3,4-3,5 (m,1H); 3,84 (s,3H); 4,28 (ma,1H); 5,05 (m,1H); 6,02 (m,1H); 6,3 (m,1H); 6,8-6,95 (m,3H); 8,42 (s,2H)].
Ejemplo de referencia 36
Al proceder de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14, pero usando como material de partida la cantidad apropiada de 4-difluorometoxi-3-isopropoxibenzaldehído, se prepara 2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)etanol, en la forma de un sólido blanco, p.f. 125-126ºC. [Análisis elemental: C, 52,3; H, 4,4; N, 3,5; Cl, 18,1%; calculado: C, 52,1; H, 4,4; N,, 3,6; Cl, 18,1%].
Ejemplo de referencia 37
Una solución fría (0ºC) de 4-hidroximetil-3,5-dicloropiridina (3,0 g) y N-bromosuccinimida (6,1 g) en dimetilformamida seca (100 ml) se trata con trifenilfosfina (8,9 g), en porciones, durante 5 minutos. La solución roja resultante se agita a 0ºC durante 45 minutos y a continuación se trata con metanol (5 ml), seguido por agua (300 ml). La mezcla se extrae con éter dietílico (4 x 200 ml), los lavados orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico y el disolvente se retira bajo presión reducida. El residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de éter dietílico y pentano (1:2 v/v), para dar 4-bromometil-3,5-dicloropiridina (3 g), en la forma de un sólido blanquecino, p.f. 40-44ºC.
Ejemplo de referencia 38
Una solución fría (0ºC) de 4-formil-3,5-dicloropiridina (3,0 g) en etanol (50 ml) se trata con borohidruro sódico (0,7 g), en porciones, durante 5 minutos. La mezcla resultante te agita a 0ºC durante 10 minutos y a continuación se trata con ácido clorhídrico acuoso (5 ml; 2 M), seguido por la basificación hasta pH 7 mediante tratamiento con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla se diluye con agua (500 ml) y se extrae con acetato de etilo (4 x 150 ml). Los lavados orgánicos combinados se secan sobre sulfato magnésico y el disolvente se retira bajo presión reducida. El residuo resultante se recristaliza en t-butil-metil-éter para dar 4-hidroximetil-3,5-dicloropiridina (2,0 g), en la forma de un sólido blanco, p.f. 87-88ºC.
Los compuestos de fórmula I exhiben actividad farmacológica útil y de acuerdo con esto se incorporan en composiciones farmacéuticas y se usan en el tratamiento de pacientes que sufren ciertos trastornos médicos. Más especialmente, son inhibidores de AMP cíclico fosfodiesterasa, en particular inhibidores de AMP cíclico fosfodiesterasa de tipo IV. La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, y composiciones que contienen compuestos de fórmula I, que son útiles en un método para el tratamiento de un paciente que sufre, o está sometido a, condiciones que pueden mejorarse mediante la administración de un inhibidor de AMP cíclico fosfodiesterasa. Por ejemplo, los compuestos dentro de la presente invención son útiles como broncodilatadores y agentes profilácticos para el asma y agentes para la inhibición de la acumulación de eosinófilos y de la función de los eosinófilos, por ejemplo para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, especialmente obstrucción reversible de las vías respiratorias o asma, y para el tratamiento de otras enfermedades y condiciones caracterizadas por, o que tienen una etiología que implica, acumulación mórbida de eosinófilos. Como ejemplos adicionales de condiciones que pueden mejorarse mediante la administración de inhibidores de AMP cíclico fosfodiesterasa tales como los compuestos de fórmula I pueden mencionarse enfermedades inflamatorias, tales como dermatitis atópica, urticaria, renitis alérgica, psoriasis, artritis reumática, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de fatiga respiratoria del adulto y diabetes insípida, otras enfermedades proliferativas de la piel tales como queratosis y diversos tipos de dermatitis, condiciones asociadas con la inhibición metabólica cerebral, tales como senilidad cerebral, demencia por múltiples infartos, demencia senil (enfermedad de Alzheimer) y deterioro de la memoria asociado con la enfermedad de Parkinson, y condiciones mejoradas por la actividad neuroprotectora, tales como ataque cardíaco, apoplejía y claudicación intermitente. Una realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento del asma.
Los compuestos también son inhibidores del factor de necrosis tumoral, especialmente \alpha-TNF. Así, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I, y composiciones que contienen compuestos de fórmula I, que son útiles en un método para tratar a un paciente que sufre, o está sometido a, condiciones que pueden mejorarse mediante la administración de un inhibidor de \alpha-TNF. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles en la inflamación de las articulaciones, la artritis, la artritis reumatoide y otras condiciones artríticas tales como espondilitis reumatoide y osteoartritis. Adicionalmente, los compuestos son útiles en el tratamiento de la sepsis, el choque séptico, la sepsis Gram negativa, el síndrome del choque tóxico, el síndrome de fatiga respiratoria agudo, el asma y otras enfermedades pulmonares crónicas, enfermedades de reabsorción ósea, lesión por reperfusión, reacción del injerto contra el huésped y rechazo de aloinjertos. Por otra parte, los compuestos son útiles en el tratamiento de infecciones tales como infecciones virales e infecciones parasitarias, por ejemplo malaria, tal como malaria cerebral, fiebre y mialgias debidas a infección, HIV, SIDA, caquexia, tal como caquexia secundaria al SIDA o al cáncer. Otros estados de enfermedad que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, piresis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes melitus tipo I, psoriasis, enfermedad de Beçhet, nefritis con púrpura anafilactoide, glomerulonefritis crónica, enfermedad inflamatoria del intestino y leucemia. Una realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de la inflamación de las articulaciones.
De acuerdo con una característica adicional de la presente invención se proporciona un método para el tratamiento de un paciente humano o animal que sufre, o está sometido a, condiciones que pueden mejorarse mediante la administración de un inhibidor de AMP cíclico fosfodiesterasa o de TNF, especialmente \alpha-TNF, por ejemplo condiciones como las descritas anteriormente aquí, que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de compuesto de fórmula I o una combinación que contiene un compuesto de fórmula I. Se entiende que "cantidad eficaz" describe una cantidad de compuesto de la presente invención eficaz para inhibir AMP cíclico fosfodiesterasa y/o TNF y así producir el efecto terapéutico deseado.
La presente invención también incluye dentro de su alcance formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de fórmula I en asociación con un portador o revestimiento farmacéuticamente aceptable. En la práctica, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en general parenteralmente, rectalmente u oralmente, pero preferiblemente se administran mediante inhalación.
Los productos de acuerdo con la invención pueden presentarse en formas que permiten la administración mediante la ruta más adecuada y la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un producto de acuerdo con la invención que son adecuadas para usar en medicina humana o veterinaria. Estas composiciones pueden prepararse de acuerdo con los métodos habituales, usando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otras cosas, diluyentes, medios acuosos estériles y los diversos disolventes orgánicos atóxicos. Las composiciones pueden presentarse en forma de tabletas, píldoras, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes elegidos del grupo que comprende edulcorantes, saboreantes, colorantes o estabilizantes para obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables.
La elección del vehículo y el contenido de sustancia activa en el vehículo se determina generalmente de acuerdo con la solubilidad y las propiedades químicas del producto, como el modo particular de administración y las condiciones que hayan de observarse en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, excipientes, tales como lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico, y agentes desintegrantes, tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes, tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco, pueden usarse para preparar tabletas. Para preparar una cápsula, es ventajoso usar lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se usan suspensiones acuosas, pueden contener agentes emulsionantes o agentes que facilitan la dispersión. También pueden usarse diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o sus mezclas.
Para la administración parenteral, se usan emulsiones o suspensiones o soluciones de los productos de acuerdo con la invención en aceite vegetal, por ejemplo aceite de sésamo, aceite de cacahuete o aceite de oliva, o soluciones acuoso-orgánicas tales como agua y propilenglicol, ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, así como soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables. Las soluciones de las sales de los productos de acuerdo con la invención son especialmente útiles para la administración mediante inyección intramuscular o subcutánea. Las soluciones acuosas, que también comprenden soluciones de las sales en agua destilada pura, pueden usarse para la administración intravenosa con la condición de que su pH se ajuste adecuadamente, que se tamponen acertadamente y se hagan isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro sódico y que se esterilicen mediante calentamiento, irradiación o microfiltración.
Composiciones adecuadas que contienen los compuestos de la invención pueden prepararse por medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden disolverse o suspenderse en un portador adecuado para usar en un nebulizador o un aerosol de suspensión o solución, o pueden absorberse o adsorberse en un portador sólido adecuado para usar en un inhalador de polvo seco.
Composiciones sólidas para la administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de fórmula I.
El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención puede variarse, siendo necesario que constituya una proporción tal que se obtenga una dosificación adecuada. Obviamente, pueden administrarse varias formas de dosificación unitarias aproximadamente al mismo tiempo. La dosis empleada será determinada por el médico y depende del efecto terapéutico deseado, la ruta de administración y la duración del tratamiento y la condición del paciente. En el adulto, las dosis son generalmente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50, preferiblemente aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5, mg/kg de peso corporal al día mediante inhalación, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferiblemente 0,1 a 70, más especialmente 0,5 a 10, mg/kg de peso corporal al día mediante administración oral, y de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10, preferiblemente 0,01 a 1, mg/kg de peso corporal al día mediante administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis se determinarán de acuerdo con los factores distintivos para el sujeto que ha de tratarse, tales como la edad, el peso, el estado de salud general y otras características que pueden influir en la eficacia del producto medicinal.
Los productos de acuerdo con la invención pueden administrarse tan frecuentemente como sea necesario para obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis superior o inferior y pueden encontrar adecuadas dosis de mantenimiento mucho más débiles. Para otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo plazo en el grado de 1 a 4 dosis al día, de acuerdo con los requerimientos fisiológicos de cada paciente particular. Generalmente, el producto activo puede administrarse oralmente 1 a 4 veces al día. Huelga decir que, para otros pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis al día.
Los compuestos dentro del alcance de la presente invención exhiben actividades farmacológicas notables de acuerdo con pruebas descritas en la literatura, resultados de prueba que se cree que se correlacionan con la actividad farmacológica en seres humanos y otros mamíferos. Los siguientes resultados de pruebas farmacológicas son características típicas de los compuestos de la presente invención.
1. Efectos inhibidores de los compuestos sobre la actividad de PDE 1.1 Preparación de isozimas de PDE de aorta de cerdo
El método es descrito a fondo por Souness y Scott (Biochem. J., 291, 389-395, 1993). Brevemente, aortas de cerdos recientemente sacrificados se ponen en solución de Krebs tamponada con Hepes, el tejido extraño en el exterior de la aorta se separa y la capa endotelial sobre la superficie de la íntima se retira frotando con un trapo de algodón. Se recogen tiras de músculo liso de la aorta y 25 mg se homogeinizan usando un mezclador Waring Blender en tampón de homogeneización (Tris/HCl 20 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 2 mM, ditiotreitol 1 mM, EDTA 5 mM y 1 mg/ml de aprotinina). El homogenado se homogeneiza adicionalmente con un Ultra-Turrax y a continuación se centrifuga (3000 g, 5 minutos). El sobrenadante se retira y el pelet se somete a sonicación en un volumen pequeño (25-50 ml) de tampón de homogeneización. El sonicado se centrifuga (3000 g, 5 minutos), el pelet se descarta y el sobrenadante se reúne con el de la primera etapa de centrifugación. Los sobrenadantes reunidos se centrifugan (10.000 g, 1 hora), el sobrenadante de alta velocidad resultante se filtra (0,45 \mum) y a continuación se aplica a una columna DEAE-trisacryl (IBF) (50 x 2,44 cm) preequilibrada en tampón de columna (Tris/HCl 20 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 2 mM, ditiotreitol 1 mM, TLCK 20 \muM). La columna se lava con 500-700 ml de tampón de columna y las actividades de PDE se eluyen con dos gradientes lineales sucesivos de NaCl (0-200 mM, 400 ml y 200-300 mM, 200 ml) en tampón de columna. Las fracciones en los picos de actividad separados correspondientes a las diferentes isozimas de PDE se reúnen y se almacenan a -20ºC en etilenglicol al 30% (v/v).
1.2 Medida de la actividad de PDE
La actividad de PDE se determina mediante el método radioisotópico de dos etapas de Thompson y otros, Adv. Cyclic. Nucl. Res., 10, 69-92 (1979). La mezcla de reacción contiene Tris/HCl 20 mM (pH 8,0), MgCl_{2} 10 mM, 2-mercarptoetanol 4 mM, EGTA 0,2 mM y 0,05 mg de BSA/ml. La concentración de sustrato es 1 \muM.
Los valores de IC_{50} para los compuestos examinados se determinan a partir de las curvas de concentración-respuesta en las que las concentraciones varían de 0,1 nM a 40 \muM.
1.3 Resultados
Los compuestos dentro del alcance de la invención producen hasta aproximadamente 50% de inhibición de fosfodiesterasa específica de AMP cíclico aórtico porcino (PDE IV) a concentraciones de aproximadamente 10^{-9} M a aproximadamente 10^{-5} M, preferiblemente de aproximadamente 10^{-9} hasta aproximadamente 10^{-8} M. Los compuestos de la invención son de aproximadamente 10.000 veces a aproximadamente 50 veces más selectivos para AMP cíclico fosfodiesterasa IV que la nucleótido cíclico fosfodiesterasa tipos I, III o IV.
2. Efectos inhibidores de compuestos sobre la generación de superóxido por eosinófilos 2.1 Preparación de eosinófilos de cobaya
El método se describe a fondo en Souness y otros (Biochem. Pharmacol, 42, 937-945, 1991).
2.2 Medida de la generación de superóxido
La generación del anión superóxido se determina como la reducción inhibible por superóxido dismutasa de violeta de p-yodonitrotetrazolio (INTV) (Souness y otros, Biochem. Pharmacol, 42, 937-945, 1991). Brevemente, las células se incuban en placas de microvaloración de 96 pocillos en 0,25 ml de solución salina tamponada de Hanks (HBSS) que contiene INTV (0,5 mg/ml) más otras adiciones durante 45 minutos a 37ºC. Las células se centrifugan a continuación a 500 g durante 5 minutos y el sobrenadante se aspira. El pelet se solubiliza mediante incubación durante la noche a temperatura ambiente en DMSO que contiene HCl 0,6 M y la absorbancia del colorante reducido se mide a 492 nm. Los resultados se expresan en unidades de absorbancia.
2.3 Resultados
Los compuestos dentro del alcance de la invención producen hasta aproximadamente 50% de inhibición de la generación de superóxido a partir de los eosinófilos recogidos de las cavidades peritoneales de cobayas a concentraciones de aproximadamente 10^{-8} M hasta aproximadamente 10^{-5} M, preferiblemente de aproximadamente 10^{-8} M hasta aproximadamente 10^{-7} M.
3. Efectos de los compuestos sobre la contractilidad de músculo liso traqueal 3.1 Preparación de tiras traqueales de cobaya y estudios de contractilidad
Los estudios de baños de órganos se realizan esencialmente de acuerdo con Tomkinson y otros, (Br. J. Pharmacol. 108, 57-61 (1993). Brevemente, las tráqueas se retiran de cobayas Dunkin-Hartley macho (400-500 g) y se ponen en solución de bicarbonato de Krebs-Ringer (KRB) y la grasa y el tejido conectivo se disecan. El epitelio se retira mediante abrasión mecánica y las tiras traqueales se suspenden bajo una carga aplicada, de modo que estén a su longitud óptima, derivada de experimentos preliminares, y se equilibran durante 90 minutos, lavando a intervalos de 15 minutos.
Se construyen curvas de concentración-respuesta acumulativas y la concentración que produce 30% de contracción máxima (EC_{30}) se determina mediante análisis de regresión lineal computarizado. A partir de estudios de relajantes, los tejidos se contraen con espasmógenos (tales como metacolina, histamina, leucotrieno D_{4}) (EC_{30}) y, cuando la respuesta es constante, se añaden acumulativamente inhibidores de PDE (10 mM-100 \muM) o control de vehículo (DMSO). La concentración de relajante que produce 50% de inhibición (IC_{50}) de la respuesta agonista se calcula mediante regresión lineal. Alternativamente, inhibidores de PDE, como anteriormente, pueden añadirse a tejidos bajo tono basal y la concentración que produce 50% de relajación (EC_{50}) calcularse como anteriormente.
3.2 Resultados
Los compuestos dentro del alcance de la invención producen aproximadamente 50% de relajación de tiras traqueales de cobaya (bajo tono basal o que se han contraído mediante tratamiento con espasmógenos) a concentraciones de aproximadamente 5x10^{-9} M a aproximadamente 10^{-5} M, preferiblemente de aproximadamente 5x10^{-9} M a aproximadamente 10^{-7} M.
4. Acciones broncodilatadoras in vivo de compuestos 4.1 Medida de la brocodilatación
La actividad broncorrelajadora se mide en pruebas in vivo en el cobaya o la rata anestesiados de acuerdo con el método descrito en Underwood y otros, Pulm. Pharmacol. 5, 203-212, (1992), en los que se determina el efecto sobre el broncoespasmo inducido por histamina (u otros espasmógenos tales como metacolina o leucotrieno D_{4}). Aerosoles nebulizados generados a partir de soluciones acuosas de compuestos de la invención se administran cada uno durante 1 minuto a los animales anestesiados. Alternativamente, formulaciones de polvo seco elaboradas a partir de compuestos de la invención y lactosa se inyectan en las vías respiratorias de los cobayas o las ratas anestesiados mediante el método descrito en Underwood y otros, J. Pharm. Methods, 26, 203-210, 1991.
4.2 Resultados
Los compuestos dentro del alcance de la invención producen de aproximadamente 30% hasta aproximadamente 90% de disminución en el broncoespasmo cuando se administran en dosis eficaces de aproximadamente 4 a aproximadamente 1000 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 50 \mug/kg, sin ningún efecto significativo sobre la presión sanguínea.
5. Efectos inhibidores in vitro sobre la liberación de TNF-\alpha por monocitos humanos
Los efectos de los compuestos sobre la producción de TNF-\alpha por monocitos de sangre periférica (PBMs) humanos se examinan como sigue:
5.1. Preparación de leucocitos sanguíneos
Se extrae sangre de donantes normales, se mezcla con dextrano y los eritrocitos se dejan sedimentar durante 35 minutos a 37ºC. Los leucocitos se fraccionan mediante centrifugación a través de un gradiente discontinuo de metrizamida (18, 20 y 22%). La fracción de células mononucleares que comprende 30-40% de PBMs se suspende en HBSS y se almacena a 4ºC hasta el uso.
5.2 Medida de TNF\alpha
Células de la fracción de metrizamida rica en PBM se hacen centrifugan (200 g durante 10 minutos a 20ºC), se resuspenden a 10^{6} PBMs/ml de medio; RPMI 1640 que contiene 1% v/v de FCS, 50 U/ml de penicilina y 50 g/ml de estreptomicina (Gibco, Reino Unido), a continuación se cultivan en placa en placas de 96 pocillos a 2 x 10^{5} células/pocillo. El medio (200 \mul) se cambia para retirar cualesquiera células no adherentes y los restantes PBMs adherentes se dejan en la incubadora durante la noche (18 horas). Una hora antes de la estimulación, el medio se cambia por el que contiene compuesto para prueba o vehículo de fármaco. Los tratamientos y los compuestos de control se ensayan en pocillos cuadruplicados. Los compuestos se prueban dentro del intervalo de concentración de 3 x 10^{-10} M a 3 x 10^{-6} M. Se añade a continuación medio (50 \mul) con o sin 10 ng/ml de LPS (E. Coli, 055 B5 de Sigma, Reino Unido). La incubación se continúa entonces durante 4 horas más. Los sobrenadantes celulares se retiran para el almacenamiento a -20ºC.
Los niveles de TNF\alpha en sobrenadantes celulares se cuantifican usando una técnica de ELISA de tipo sándwich estándar. Las placas de ELISA (Costar, Reino Unido) se revisten durante la noche a 4ºC con 3 mg/ml de anticuerpo anti-(TNF\alpha humano) policlonal de cabra (British Biotechnology, Reino Unido) en tampón de bicarbonato a pH 9,9. Se usa antisuero anti-(TNF\alpha humano) policlonal de conejo (Janssen Biochimicha, Bélgica) a una dilución de 1/500 como el segundo anticuerpo y se usa peroxidasa de rábano picante anti-(IgG de conejo) policlonal de cabra (Calbiochem, EE.UU. de A.) a una dilución de 1/8000 como el anticuerpo de detección. El desarrollo del color se mide mediante la absorbancia a 450 nm usando un lector de placas Titertek.
Los niveles de TNF-\alpha se calculan mediante interpolación a partir de una curva estándar usando TNF-\alpha humano recombinante (British Biotechnology, Reino Unido) (0,125-8 ng/ml). Los datos (logaritmo de la concentración frente a logaritmo de la respuesta) se ajustan mediante regresión lineal (p > 0,99) usando un programa de software Multicalc (Wallac Pharmacia, Reino Unido). Los niveles basales de TNF-\alpha son menores que 100 pg/ml mientras que la estimulación con LPS de los PBMs incrementa los niveles de TNF-\alpha hasta 3-10 mg/ml.
5.3 Resultados
Los compuestos dentro del alcance de la invención producen 50% de inhibición de liberación de TNF-\alpha inducida por LPS a partir de PBMs humanos a concentraciones dentro del intervalo de aproximadamente 10^{-9} M a aproximadamente 10^{-6} M, preferiblemente aproximadamente 10^{-9} M a aproximadamente 10^{-8} M.
6. Acciones in vivo de compuestos sobre eosinofilia inducida por antígeno (ovalbúmina) en cobayas 6.1 Tratamiento de animales y medida de los números de eosinófilos
Cobayas Dunkin-Hartley macho que pesan 200-250 g se sensibilizan usando 10 \mug de ovalbúmina en 1 ml de una suspensión de 100 mg/ml de hidróxido de aluminio, i.p.
Cobayas sensibilizados son anestesiados y se administran (i.t.) formulaciones de polvo seco de inhibidores de PDE o lactosa a las vías respiratorias. En algunos casos, los inhibidores de PDE se administran oralmente. 23 horas más tarde se repite el procedimiento y 60 minutos más tarde los cobayas son estimulados con solución salina u ovalbúmina (1% en solución salina) nebulizada durante 15 segundos. 24 horas después de la estimulación, los cobayas se sacrifican y los pulmones son lavados con solución salina caliente. Se realizan conteos de células totales y diferenciales.
\newpage
6.2 Resultados
Los compuestos dentro del alcance de la invención, administrados 1 hora antes de la estimulación, inhiben en al menos 50% la eosinofilia inducida por ovalbúmina en cobayas, lo que se mide 24 horas después de la estimulación. En dosis orales de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 1 a 10 mg/kg, y dosis inhaladas de aproximadamente 4 a 1000 \mug/kg, preferiblemente 4 a 50 \mug/kg.
7. Efectos inhibidores de los compuestos sobre la broncoconstricción inducida por antígeno en el cobaya consciente 7.1 Sensibilización de cobayas y medida de la broncoconstricción inducida por antígeno
Cobayas Dunkin-Hartley macho (550-700 g) son anestesiados como anteriormente. La resistencia específica de las vías respiratorias (SRaw) se mide en animales conscientes mediante pletismografía corporal completa usando una variación del método de Pennock y otros (J. App. Physiol., 46, 399, 1979). Compuestos de prueba o vehículo (portador de lactosa) se instilan en las vías respiratorias como polvos secos a través de una aguja de sonda metálica. 30 minutos más tarde, los animales son inyectados con mepiramina (30 mg/kg i.p.) para prevenir el colapso anafiláctico y se ponen en las cámaras de pletismografía donde la SRaw se determina a intervalos de 1 minuto. La SRaw en reposo se determina a continuación. Los animales son estimulados con un aerosol de ovalbúmina y la SRaw se determina cada 5 minutos durante 15 minutos.
7.2 Resultados
Los compuestos dentro del alcance de la invención inhiben la broncoconstricción inducida por antígeno en hasta 80% a dosis de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1000 \mug/kg (i.t.), preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 \mug/kg (i.t.).
8. Efectos inhibidores de los compuestos sobre los niveles de TNF-\alpha en suero en ratones estimulados con LPS 8.1 Tratamiento de animales y medida de TNF-\alpha murino
Ratones Balb/c hembra (edad 6-8 semanas, peso 20-22 g, de Charles River, Reino Unido) en grupos de cinco o más animales son dosificados p.o. con compuestos suspendidos en carboximetilcelulosa al 1,5% (p/v) y a continuación estimulados después de un período mínimo de 30 min con 30 \mug de LPS i.p. Después de 90 min, los animales son sacrificados mediante asfixia con CO_{2} y sangrados mediante punción cardíaca. Se deja que la sangre se coagule a 4ºC, se centrifuga (12.000 g durante 5 minutos) y el suero se recoje para el análisis del TNF-\alpha.
Los niveles de TNF-\alpha se miden usando un estuche de ELISA de TNF-\alpha murino disponible comercialmente, adquirido de Genzyme (Nº de Cat. 1509.00), según se recomienda por el fabricante. Los valores para el TNF-\alpha se calculan a partir de una curva estándar de TNF-\alpha murino recombinante.
8.2 Resultados
Los compuestos dentro del alcance de la invención inhiben TNF-\alpha sérico inducido por LPS a dosis entre aproximadamente 10 y aproximadamente 10.000 \mug/kg, preferiblemente aproximadamente 10 a aproximadamente 250 \mug/kg.
El valor de los compuestos de la invención es mejorado por sus niveles de toxicidad muy bajos para los mamíferos.
Los siguientes Ejemplos de Composición ilustran composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención.
Ejemplo de composición 1
3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil-2',6'-diclorobencil-cetona (1 g) (tamaño medio de las partículas 3,5 micras) y lactosa (99 g) (tamaño medio de las partículas 72 micras) se combinan entre sí durante 30 minutos en un agitador/mezclador mecánico. La combinación resultante se carga, hasta un peso de carga de 25 mg, en cápsulas de gelatina dura Nº 3, para dar un producto adecuado para usar, por ejemplo, con un inhalador de polvo seco.
Ejemplo de composición 2
3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil-3,5-dicloropirid-4-ilmetil-cetona (1 g) (tamaño medio de las partículas 3,5 micras) y lactosa (99 g) (tamaño medio de las partículas 72 micras) se combinan entre sí durante 30 minutos en un agitador/mezclador mecánico. La combinación resultante se carga, hasta un peso de carga de 25 mg, en cápsulas de gelatina dura Nº 3, para dar un producto adecuado para el uso, por ejemplo, con un inhalador de polvo seco.
\newpage
Ejemplo de composición 3
Cápsulas de gelatina de tamaño Nº 2 que contienen cada una:
3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil-2',6'-diclorobencil-cetona 20 mg
lactosa 100 mg
almidón 60 mg
dextrina 40 mg
estearato magnésico 1 mg
se preparan de acuerdo con el procedimiento habitual.
Ejemplo de composición 4
Cápsulas de gelatina de tamaño Nº 2 que contienen cada una:
3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil-3,5-dicloropirid-4-ilmetil-cetona 20 mg
lactosa 100 mg
almidón 60 mg
dextrina 40 mg
estearato magnésico 1 mg
se preparan de acuerdo con el procedimiento habitual.
Ejemplo de composición 5
3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil-2',6'-diclorobencil-cetona (1 g) (tamaño medio de las partículas 3,5 micras) y lactosa (99 g) (tamaño medio de las partículas 72 micras) se combinan entre sí durante 30 minutos en un agitador/mezclador mecánico. La combinación resultante se carga, hasta un peso de carga de 25 mg, en cápsulas de gelatina dura Nº 3, para dar un producto adecuado para el uso, por ejemplo, con un inhalador de polvo seco.
Ejemplo de composición 6
3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil-3,5-dicloropirid-4-ilmetil-cetona (1 g) (tamaño medio de las partículas 3,5 micras) y lactosa (99 g) (tamaño medio de las partículas 72 micras) se combinan entre sí durante 30 minutos en un agitador/mezclador mecánico. La combinación resultante se carga, hasta un peso de carga de 25 mg, en cápsulas de gelatina dura Nº 3, para dar un producto adecuado para el uso, por ejemplo, con un inhalador de polvo seco.
Ejemplo de composición 7
Cápsulas de gelatina de tamaño Nº 2 que contienen cada una:
3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil-2',6'-diclorobencil-cetona 20 mg
lactosa 100 mg
almidón 60 mg
dextrina 40 mg
estearato magnésico 1 mg
se preparan de acuerdo con el procedimiento habitual.
Ejemplo de composición 8
Cápsulas de gelatina de tamaño Nº 2 que contienen cada una:
3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil-3,5-dicloropirid-4-ilmetil-cetona 20 mg
lactosa 100 mg
almidón 60 mg
dextrina 40 mg
estearato magnésico 1 mg
se preparan de acuerdo con el procedimiento habitual.

Claims (10)

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I
26
en la que
R^{1} es alquilo C_{1-4}, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos cicloalquilo o cicloalquenilo;
R^{2} es alquilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos cicloalquilo o cicloalquenilo; alquenilo no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; cicloalquilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos metileno (H_{2}C=) o alquilo; cicloalquenilo no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; ciclotioalquilo no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; o ciclotioalquenilo no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; cada uno del ciclotioalquilo y el ciclotioalquenilo opcionalmente oxidado hasta el S-óxido o S,S-dióxido correspondiente;
R^{3} es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con alquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, carboxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, acilamino, aroilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, aralquiltio, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO- o Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, donde Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;
Z, Z^{1} y Z^{2} son independientemente oxígeno o azufre;
Z^{3} es -CH=CH-, -CZCH_{2}-, -CZ-CZ-, -CH_{2}-NH-, -NH-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -SCH_{2}-, -SOCH_{2}-, -SO_{2}CH_{2}-, -O-CZ-, -NH-CZ-, -N=N- o -CZ-CZ-NH-; y
X es halo;
o uno de sus N-óxidos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de fórmula I
27
en la que
R^{1} es alquilo C_{1-4}, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos cicloalquilo o cicloalquenilo;
R^{2} es alquilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos cicloalquilo o cicloalquenilo; alquenilo no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; cicloalquilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos metileno (H_{2}C=) o alquilo; cicloalquenilo no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; ciclotioalquilo no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; o ciclotioalquenilo no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno; cada uno del ciclotioalquilo y el ciclotioalquenilo opcionalmente oxidado hasta el S-óxido o S,S-dióxido correspondiente;
R^{3} es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con alquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, carboxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, acilamino, aroilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, aralquiltio, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO- o Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, donde Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;
Z, Z^{1} y Z^{2} son independientemente oxígeno o azufre;
Z^{3} es -CH=CH-, -CZCH_{2}-, -CZ-CZ-, -CH_{2}-NH-, -NH-CH_{2}-, -O-CH_{2}-, -SCH_{2}-, -SOCH_{2}-, -SO_{2}CH_{2}-, -O-CZ-, -NH-CZ-, -N=N- o -CZ-CZ-NH-; y
X es halo;
o uno de sus N-óxidos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
con tal de que:
cuando R^{1} sea metilo, R^{2} sea alquilo C_{3-7} o cicloalquilo C_{3-7}, Z^{1} y Z^{2} sean oxígeno y R^{3} sea fenilo o fenilo sustituido con halo, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, alcanoiloxi inferior, amino, alquil(inferior)-amino, arilamino o alcanoil(inferior)-amino, entonces Z^{3} sea distinto de -COCH_{2}-.
3. El compuesto o la composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R^{1} es alquilo C_{1-4} sustituido con halo.
4. Un compuesto o una composición de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde R^{2} es ciclopentilo.
5. Un compuesto o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{3} es fenilo sustituido en la posición 2 o en las posiciones tanto 2 como 6.
6. Un compuesto o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{3} es heteroarilo sustituido en una o ambas de las posiciones adyacentes a la posición de R^{3} que está ligada a Z^{3}.
7. Un compuesto o una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R^{3} es un grupo 3,5-dihalopirid-4-ilo o uno de sus N-óxidos.
8. Un compuesto o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde Z^{1} y Z^{2} son ambos oxígeno.
9. Un compuesto o una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona de:
3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil-2',6'-diclorobencil-cetona;
3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil-3,5-dicloropirid-4-ilmetil-cetona
3,5-dicloro-4-(2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-oxoetil)-piridin-N-óxido;
1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(3-cloropirid-4-il)etanona;
1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(4-piridil)etanona;
(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2,6-diclorobencil-éter;
N-(2-clorofenil)-3-ciclopentiloxi-4-metoxibencilamina;
1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(2,6-diclorofenil)eteno;
1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(2,6-difluorofenil)eteno;
1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(pirid-4-il)etano-1,2-diona;
trans-1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)-diaceno;
1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-c-1-oxo-r-2-(3,5-dicloro-1-oxopirid-4-il)diaceno;
trans-1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-oxopirid-4-il)diaceno;
(\pm)-1-[3-{(exo)-8,9,10-trinorbornil-2-oxi}-4-metoxifenil]-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanona;
1-[3-ciclopentiloxi-4-(metiltio)fenil]-2-(3,5-dicloropirid-4-il)-etanona;
1-(4-metoxi-3-prop-2-iloxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanona;
1-(4-metiltio-3-prop-2-iloxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanona;
1-(4-metoxi-3-prop-2-iloxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-óxido-4-piridinio)etanona;
1-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloropirid-4-il)etanona;
1-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-2-(3,5-dicloro-1-óxido-4-piridinio)etanona;
2-(3,5-dicloropirid-4-il)-1-[3-{etoxibiciclo(2.2.1)hept-5-en-2-iloxi}-4-metoxifenil]etanona;
2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-(4-difluorometoxi-3-(exo)-8,9,10-trinorborn-2-iloxifenil)etanona;
2-(3,5-dicloro-1-óxido-4-piridinio)-1-[4-difluorometoxi-3-(exo)-8,9,10-trinorborn-2-iloxifenil]etanona;
2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-[4-metoxi-3-(3-metil-2-buteniloxi)fenil]etanona;
2-(3,5-dicloro-4-piridil)-1-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)etanona;
2-(3,5-dicloro-1-óxido-4-pridinio)-1-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)etanona; o
3,5-dicloro-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenoximetil)-piridina.
10. Uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar un estado de enfermedad capaz de ser modulado al inhibir AMP cíclico fosfodiesterasa.
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