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CN102250065B - 取代的三嗪苯脲衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的三嗪苯脲衍生物及其作为蛋白激酶特别是Raf-1的抑制剂的应用，本发明化合物可用于治疗各种紊乱和疾病，特别是与蛋白激酶相关的疾病，如癌症、心肌梗塞、脑血栓、贫血和丙型肝炎(HCV)等。

Description

取代的三嗪苯脲衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及取代的三嗪苯脲衍生物及其作为蛋白激酶特别是Raf-1的抑制剂的应用，本发明化合物可用于治疗各种紊乱和疾病，特别是与蛋白激酶相关的疾病，如癌症、心肌梗塞、脑血栓、贫血和丙型肝炎(HCV)等。
背景技术
肿瘤的产生、生长和代谢的许多过程是由激活的酪氨酸激酶引发的细胞信号通路所调节。RAS(一种原癌基因，因首先发现于大鼠肉瘤病毒而得名)能对下游的几个受体酪氨酸激酶(RTKs)进行调节。RAS细胞信号通路的激活是人类癌细胞生长的关键步骤。RAS通道的激活过程是通过RAS致癌基因的变异的激活导致的，或者下游的RAS的影响因素造成的。RAS的激活也可以由不同的酪氨酸激酶的过度表达来实现。这些酪氨酸激酶的受体包括上皮生长因子受体(EGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)和血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)。
大多数人类的肿瘤不仅由RAS变异产生，还由于RAS信息传播通路被激活，使得癌细胞得以繁殖和存活而产生。RAS可以调控某些能让细胞变异的RAF/MEK/ERK通路。RAF激酶是丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶，这些激酶能在RAS的下游通路中起作用。RAS将RAF配置在细胞膜上，在此，RAF引起激酶有丝分裂，最终通过转录因子的磷酸化来实现基因表达。这些对肿瘤细胞的繁殖和产生起到重要的作用。
RAF激酶由A-RAF，B-RAF和Raf-1(c-Raf)组成。这些激酶在从RAS到下游激酶的信号传导过程中起到关键作用。下游激酶包括MAPK、ERK、(MEK)-1/2和ERK-1/2。据报道，70％的恶性黑素瘤，33％的甲状腺乳头状癌是由B-RAF激酶诱导生成，但它对其它癌症的诱导几率较低。B-RAF的V599E的变异形式可以激活体外的人的黑素瘤细胞的RAF/MEK/ERK通路，阻止黑素瘤细胞软琼脂生长，但是对V599E B-RAF的RNA无作用。此外，在V599E BRAF的诱导下黑素细胞的传递激活了MAPK通路。最近的研究证明，Raf-1和B-RAF参与内皮细胞凋亡，因此血管新生对肿瘤的生长和代谢非常重要。选择性地输送变异的Raf-1激酶到血管里能够诱导 内皮细胞死亡，从而阻止血管新生，导致肿瘤细胞死亡。老鼠在缺乏B-RAF和Raf-1的情况下，在胚胎形成过程中死亡，其部分原因是大量缺失新生血管，使得内皮细胞凋亡。在人体肿瘤细胞的异体移植模型中，Raf-1的抑制剂可以抑制细胞繁殖和肿瘤生长。
发明概述
本发明提供了一种通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物，式I化合物结构如下：
其中，
R1选自C1-C6烷基、C2-C6烯基(当K＝NH，R3不能同时为H)、C2-C6炔基、C3-C10芳基、C3-C10杂环芳基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、C1-C6卤代烷基，其中，每一个上述取代基任选被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH和醛基取代；
K选自NR8、O、S(O)p、CH2、羰基、CHOH、CHF、CF2、CHOR5或者K不存在，其中p是0到2的整数；
R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C10芳基、C3-C10杂环芳基，其中，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH和醛基独立取代；
R8为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂环芳基、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH、二氟甲基、三氟甲基、氟甲基、烷基S(O)p、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺和醛基独立取代，其中p为0到2的整数。
R2为：
(i)芳基、杂环芳基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6环烯基、C3-C7杂环烷基、C3-C7杂环烯基，其中，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH、醛基、烷氧基和烷硫基独立取代；或者
(ii)氨基、烷基胺基、芳基胺基、杂芳基胺基(K不能为O，S，NH)；或者
(iii)式(Ia)表示的基团
其中，
R6代表氢、C1-C4烷基和羰基，m为1-4的整数；
X为CH2、O或者NR7，
其中，R7为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂环芳基、被C3-C7环烷基取代的C1-C4烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C2-C6烷酰氧基、单取代和双取代的C3-C8环烷基胺基C0-C4烷基、4至7元杂环基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单取代和双取代的磺酰胺基C1-C6烷基、单取代和双取代的甲酰胺基C1-C6烷基，其中，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH和醛基独立取代；
R3为卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳基、C3-C10杂环、C3-C10杂环芳基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲基、烷基磺酰基、烷氧羰基和烷基羰基，n为0-4的整数。
R4为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂环芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基，其中，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH、二氟甲基、三氟甲基、氟甲基、烷基S(O)p(p为0到2)、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺和醛基独立取代。
本发明还提供了制备式I化合物的方法、包括式I化合物的药物组合物以及式I化合物在制备用于治疗或预防与蛋白激酶相关的各种疾病的治疗或预防药物中的应用，包括用于治疗癌症、心肌梗塞、脑血栓、贫血和丙型肝炎(HCV)等中的一种或多种。
本发明还涉及式I化合物用于制备任何可以接受的口服制剂形式存在，包括但不限于胶囊、片剂、栓剂、悬浮液、糖浆、水的悬浮液或溶液。
本发明还提供了制备式I化合物的中间体。
发明内容
本发明涉及下述通式I表示的化合物或其可药用盐、其水合物、其溶剂化物。
R1选自C1-
C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂环芳基、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、C1-C6卤代烷基。其中，每一个上述取代基任选被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH和醛基取代。
优选R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH、醛基独立取代。
进一步优选R1为C1-C6烷基，R1为甲基。
K选自NR8、O、S(O)p(P是0到2的整数)、CH2、CO、CHOH、CHF、CF2、CHOR5或者K不存在，优选K为NH、O、S、CH2或K不存在，其条件是当K＝NH，R3不能同时为H。
R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C10芳基、C3-C10杂环芳基。其中，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH和醛基独立取代。
R8为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂环芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH、二氟甲基、三氟甲基、氟甲基、烷基S(O)p、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺和醛基独立取代，其中p为0到2的整数。
其中R8优选选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基，进一步优选R8为氢。
R2为：
(i)芳基、杂环芳基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6环烯基、C3-C7杂环烷基、C3-C7杂环烯基，其中，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH、氧、烷氧基和烷硫基独立取代；或者
(ii)氨基、烷基胺基、芳基胺基、杂芳基胺基(K不能为O，S，NH)；或者
(iii)式(Ia)表示的基团
其中：
R6代表氢、C1-C4烷基或羰基，m为1-4的整数。
X为CH2、O或者NR7，
其中R7为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂环芳基、被C3-C7环烷基取代的C1-C4烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C2-C6烷酰氧基、单取代和双取代的C3-C8环烷基胺基C0-C4烷基、4至7元杂环基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单取代和双取代的磺酰胺基C1-C6烷基、单取代和双取代的甲酰胺基C1-C6烷基。其中，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH和醛基独立取代。
优选R2为：
(i)芳基、杂环芳基、C3-C7杂环烯基，其中，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH、醛基独立取代；或者
(ii)氨基、烷基胺基、芳基胺基、杂芳基胺基，此时，优选K不为O，S，NH；或者
(iii)式(Ia)表示的基团，
R6代表氢、C1-C4烷基和羰基，m为1-4的整数。
其中X为CH2、O或者NR7；
其中R7为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂环芳基、被C3-C7环烷基取代的C1-C4烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C2-C6烷酰氧基、单取代和双取代的C3-C8环烷基胺基C0-C4烷基、4至7元杂环基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单取代和双取代的磺酰胺基C1-C6烷基、单取代和双取代的甲酰胺基C1-C6烷基，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH和醛基独立取代。
再一步优选R2为：
(i)芳基、杂环芳基、C3-C7杂环烯基，其中，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH、醛基独立取代；或者
(iii)式(Ia)表示的基团，其中X为CH2、O；
进一步优选R2为以下基团： 
R3各自独立地表示卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷硫基、芳基、杂环芳基、硝基、杂环烷基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲基、烷基磺酰基、烷氧羰基和烷基羰基，n为0-4的整数。
优选R3为卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳基、C3-C10杂环芳基，其中n选自0-4的整数；进一步优选R3为C1-C6烷基，在一步优选R3为甲基，其中n优选为整数1
R4为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂环芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基，其中，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH、二氟甲基、三氟甲基、氟甲基、烷基S(O)p(p为0到2的整数)、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺和醛基独立取代。
优选R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂环芳基，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH、二氟甲基、三氟甲基、氟甲基和醛基独立取代；进一步优选R4为C6-C10芳基，被卤素、三氟甲基取代；再一步优选R4为 
本发明中对化合物采用的都是标准命名法。如果化合物存在不对称中心，所有的光学异构体都在本申请保护范围之内。对于存在Z式和E式构型的含碳碳双键的化合物，除另外限定某一对象包括或者不包括某一构型，其它所有同分异构体也都在本申请保护范围之内。
卤素指的是氟、氯、溴、碘。
除了专门定义以外，本发明中所指的独立的烷基或存在于其它基团中的烷基指的是包括1到12个碳原子的单价烷烃(碳氢化合物)。烷基可以被取代在任意可以取代的附属位置上。
独立存在或与其它基团共存的环烷基指的是3到9个原子(优选3到7个原子)组成的完全饱和的和部分不饱和的碳氢环。再者，环烷基可以被1个、2个或3个其它基团所取代，取代基可以选自卤素、烷基、取代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、-CO2H、-CHO、-COO芳基、-CO烷基、酮、NOH、N-O-烷基、芳基、杂环芳基、杂环烷基、NR’R”、CONR’R”、CO2NR’R”、 NR’COOR”、NR’COR”、SO2NR’R”和NR’SO2R”，其中每个R’和R”分别独立选自氢、烷基、取代烷基和环烷基，或R’和R”代表杂环或含杂原子的芳环。
本发明中独立存在或与其它基团共存的烯基指的是至少含有一个碳碳双键的基本的碳氢直链烯基、含支链烯基或由2到12个碳原子组成的环状烯基。烯基也可以被取代在任意可以取代的附属位置上。
炔基指的是直链或有侧链的炔基团。它们可以有一个或多个不饱和的碳碳键，但至少有一个是碳碳三键。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔基、C2-C4炔基。它们分别由2到8个、2到6个、2到4个碳原子组成。炔基也可以被取代在任意可以取代的附属位置上。写在符号“C”右方的数字指的是某一基团所包含的碳原子个数。
本发明中独立存在或与其它基团共存的烷氧基指的是上述烷基与氧原子直接相连的基团(-O-)。首选含有1到8个碳原子的烷氧基。
烷硫基指的是上述烷基与硫原子直接相连的基团。优选含有1到8个碳原子的烷硫基。
本发明中的“羰基”指的是酮(CO)。一个氧被取代在非芳香性的碳上，由CH2氧化得到。
独立存在或与其它基团共存的烷氧羰基指的是烷氧基结合在羰基上。一个烷氧羰基的通式为COOR，其中R基团指的是直链或侧链C1-C6烷基、环烷基或者杂环烷基。
本发明中独立存在或与其它基团共存的烷基羰基指的是烷基结合在羰基上(-COR)所形成的基团。
独立存在或与其它基团共存的芳基烷基指的是芳香环结合在烷基上(如苄基)所形成的基团。
独立存在或与其它基团共存的芳基指的是单环或双环芳香环，如苯基、取代苯基和稠合物，如萘、菲等类似物。芳基含有至少一个至多五个六元环，总共至多20个原子，其相邻碳原子或杂原子经由单双键相互交替结合。芳基可以被一个或多个基团任意取代。
芳香的指的是环合的共轭分子，它是稳定的，它的电荷是均匀分布的，即凯库勒式结构。
本发明中独立存在或与其它基团共存的氨基指的是-NH2。它可以被任意取代基单取代或双取代，其取代基可以相同或不同。
烷基磺酰基通式为(SO2)-烷基，其中硫原子与碳原子直接相连。优选自含有1个到6个碳原子的烷基磺酰基。
杂原子指的是除碳原子以外的任何原子，如氮、氧、硫。
独立存在或与其它基团共存的杂环芳基指的是取代或未取代的芳香的5-6元单环、9或10元双环和11到14元三环，其中至少一个环里含有至少一个杂原子(O，S或N)。每一个环状杂环芳基含有的杂原子是由1个或2个氧或硫原子和(或)1-4个氮原子所提供。该杂环芳基每一个环的碳原子总数少于4个大于等于1个
“稠环”指的是只含有碳原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的双环和三环。氮和硫原子可以任意被氧化，氮原子可以形成季铵盐。双环或三环芳香族杂环包括至少一个完全芳香化的环，但另外的稠环或环可以是芳香的或者非芳香的。杂环芳基可以以任意环的形式连接在任意可以连接的氮或碳原子上。芳香族杂环上可以有0、1、2或3个取代基。
独立存在或与其它基团共存的脂肪族杂环或脂肪族杂环烷基指的是非芳香的且环上一个碳原子被一个氧、硫或氮原子所取代的环烷基。杂环是指含有1到3个稠环、桥环、螺环，其中至少有一个环是杂环(环上有一个或多个原子杂原子，其它原子是碳原子)。
脂肪族杂环包含1到4个杂原子，其中每个环上有1到2个杂原子。每个杂环由3到8个原子组成，并且包含稠环、桥环、螺环，特别是包含由碳原子和选自氧、硫或氮的1、2或3个杂原子的9元到14元环。
任意取代指的是芳环杂环或其他基团在一个或多个可取代的位置被一个或多个基团分别取代。任意取代同样可以表述成短语“被0到x个取代基所取代”，其中x是取代基的最大个数。
符号“-”不是连接两个字母或符号，而通常是被取代基与取代基之间的一个连接点。例如-CONH2是通过碳原子连接的。本发明中式I化合物的合成方法在以下的部分有详细描述。它是以三聚氯嗪为起始原料制备而得。式I化合物包括不同的立体异构体、几何异构体、互变异构体等。本发明中包含所有可能的异构体和它的混合物，并且混合物的比率是不限定的。
激酶指的是催化ATP上的磷酸基团转移到其他蛋白片段上的酶。例如丝氨酸和苏氨酸激酶催化磷酸基团转移到相应的蛋白片段上。
可药用的指的是载体、稀释剂或赋形剂与通式中的化合物可以共存，且不会破坏其它组分。
可药用的盐指的是以酸或碱形式存在的盐。并且它对人或动物的组织无额外毒性或致癌性，无刺激性，无致过敏性，或者其他副作用。
本发明的化合物可以用于治疗各种疾病，特别是与蛋白激酶相关的疾病，如癌症，其包括但不限于，鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、口腔、口咽、喉、下咽、唾液腺的肿瘤和副神经节瘤。本发明的化合物还可以用于治疗肝和胆道系统的癌症(特别是肝细胞癌)，肠癌，特别是结直肠癌，卵巢癌，小细胞和非小细胞肺癌，乳癌，肉瘤(包括纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、神经纤维肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤和泡状软组织肉瘤)，中枢神经系统的瘤(特别是脑癌)，和淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、B-系大细胞淋巴瘤、Burkitt’s淋巴瘤和T-细胞间变性大细胞淋巴瘤)。
本发明的化合物还可以用于治疗各种紊乱，包括但不限于，例如：中风、心血管病、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌症、心肌炎、缺血性心脏病、冠心病、心原性休克、血管性休克、肺动脉高压、肺水肿(包括心原性肺水肿)、胸腔积液、类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、色素性视网膜炎和视网膜病(包括糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病)、炎症、血管再狭窄、哮喘、急性或成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、狼疮、血管渗漏，防止缺血性或再灌注损伤，如器官移植过程中引起的缺血性或再灌注损伤，移植耐受诱导；血管成形术后的缺血性或再灌注损伤；关节炎(如类风湿性关节炎、银屑病关节炎或骨关节炎)；多发性硬化；炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎；狼疮(全身性狼疮crythematosis)；移植对宿主疾病；T-细胞介导的超敏性疾病，包括接触性超敏反应，延迟型超敏反应和谷蛋白敏感性肠病(乳糜泻)；1型糖尿病；牛皮癣；接触性皮炎(包括由于毒葛引起的)；桥本甲状腺炎；斯耶格伦综合症；自体免疫甲状腺功能亢进，如格雷夫氏病；阿狄森氏综合症(肾上腺的自体免疫疾病)；自体免疫多腺疾病(也称为自体免疫多腺综合症)；自体免疫秃头症；恶性贫血；白癜风；自体免疫垂体机能减退；格-巴二氏综合症；其他自体免疫疾病；癌症，包括其中激酶如Src-家族激酶被激活或超表达的那些，如结肠癌和胸腺瘤；或其中激酶活性促进肿瘤生长或存活的癌症；肾小球肾炎，血清病；uticaria；过敏性疾病，如呼吸道过敏(哮喘、干热、过敏性鼻炎)或皮肤过敏；蕈样真菌病；急性炎性应答(如急性或成人呼吸窘迫综合症和缺血性再灌注损伤)；皮肌炎；斑秃；慢性光化性皮炎；湿疹；贝切特氏病；掌跖脓疱病；坏疽性脓皮病；塞杂瑞氏综合症；特应性皮炎；全身性硬化；硬斑病；四肢缺血和缺血性肢体病；骨病，如骨质疏松、骨软化、甲状旁腺功能亢进、佩奇病和肾性骨营养不良；血管渗漏综合症，包括由化疗或免疫调节剂如IL-2诱导的血管渗漏综合症；脊髓和脑损伤或创伤；青光眼，包括黄斑变性；玻璃体视网膜病的视网膜病症；胰腺炎；多血 管，包括脉管炎、川畸病、血栓闭塞性血管炎、韦格纳氏肉芽肿病、贝切特氏病；硬皮病；先兆子痫；珠蛋白生成障碍性贫血；卡波西肉瘤；von Hippel Lindau疾病；等等。
其中代表化合物选自下列化合物：
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-甲基-1，3，5-三嗪基-2-氨基)4-甲基苯基)脲(HSCA-001)
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪基-2-氨基)苯基)脲(HSCA-002)
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪基-2-氧代)苯基)脲(HSCA-003)
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪基-2-硫代)苯基)脲(HSCA-004)
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-(吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪基-2-氨基)苯基)脲(HSCA-005)
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-(嘧啶-5-基)-1，3，5-三嗪基-2-氨基)苯基)脲(HSCA-006)
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪基-2-氨基)苯基)脲(HSCA-007)
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-甲基-1，3，5-三嗪基-2-氨基)-4-甲基苯基)脲(HSCA-008)
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-((4-甲基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪基-2-基)甲基)苯基)脲(HSCA-009)
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪基-2-基)苯基)脲(HSCA-010)
化合物的制备
反应通式：
式I化合物可以通过以下两种方法制得：
方法一、包括以下几个反应步骤：
(a)使三聚氯嗪与R1MX反应生成如下式II化合物
其中M选自Mg、Li，X选自Br、Cl，R1MX优选甲基溴化镁；
(b)使式II化合物与R2Y进行反应得到如下式III化合物
其中Y选自-B(OH)2，-B(Oalkyl)2，-Sn(alkyl)3，-OTf，MgBr；
(c)使式III化合物与含有SH、OH、NH2、MX、硼酸的衍生物反应得到如下式IV化合物
其中M选自Mg、Li，X选自Br、Cl；
(d)将式IV化合物中的硝基加氢还原得到如下式V化合物
(e)使式V化合物与异氰酸酯衍生物反应得到式I化合物
方法二、包括以下几个反应步骤：
(a)使三聚氯嗪与R1MX反应生成如下式II化合物
其中M选自Mg、Li，X选自Br、Cl，优选R1MX为甲基溴化镁；
(b)使式II化合物与R2Y进行反应得到如下式III化合物
其中Y选自-B(OH)2，-B(Oalkyl)2，-Sn(alkyl)3，-OTf，MgBr；
(c)使式III化合物与脲的衍生物反应得到式I化合物。
通式I所定义的化合物采用的都是常规的有机合成方法。合成路线如上列式所示。除另外说明，所有的官能团都定义在通式I中。以上反应式中所用的起始原料和化学试剂都是易购买获得的，或能用本领域熟知方法合成得到的。
如果在合成过程中取代基在某个反应条件不稳定，那么会上保护基，将其先保护再使用。关于保护基的选择和上保护、去保护方法在本领域都是熟知的。实例中的底物是经过挑选的，因而能在一定的条件下进行反应，从而能够得到有用的中间体或目标产物。
所有的实验都是在无水的、氩气或氮气保护的条件下，用干燥的仪器，运用无氧标准操作进行的。核磁谱图包括碳谱和氢谱都是是用400MHz核磁表征的，表述参数有：化学位移、峰裂数、耦合常数(J/Hz)和积分值。耦合常数是未经校正直接计算得到的。发明中质谱仪采用的是低分辨率电喷雾离子源(ES+)。质荷比采用[M+H]或[M+Na]形式表述。
本发明还提供了制备式I化合物的中间体，特别是如下结构的中间体化合物：
具体实施例
以下举出实施例更加具体地说明本发明，当然，本发明并不仅限定于这些实施例。本发明中化合物的合成方法在不违背专利宗旨的条件下可以更改。
实施例1：化合物1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-甲基-1，3，5-三嗪基-2-氨基)-4-甲基苯基)脲(HSCA-001)的合成
合成路线1
步骤一：
将1a(3.69g，20mmol)溶解在20mL无水四氢呋喃中，在-20℃条件下，将甲基溴化镁的乙醚溶液(8mL，24mmol，3M)用注射器慢慢加入其中。滴加完毕后升至室温，减压浓缩溶剂。向残留物中加入20mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯(20mLX2)萃取该溶液，有机相再用30mL盐水洗涤，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到3.2g固体，即产物1b，收率97％。MS[M+1]+165.2.
步骤二：
将1c(1.11g，5mmol)，1d(837mg，5.5mmol)和二异丙基乙胺(1.65mL)加入到20mL四氢呋喃溶液中，室温搅拌过夜，有黄色固体析出。收集该固体并用乙酸乙酯/石油醚＝1/5(体积比)洗涤，干燥后得到1.44g固体1e，收率77％。
步骤三：
将1e(1g，2.67mmol)溶解在50mL甲醇中，再向其中加入200mg兰尼镍，在2atm氢气条件下室温反应过夜。过滤固体催化剂，减压浓缩滤液，得到920mg粗产物1f，收率 100％，直接用于下步反应。
步骤四：
将1f(970mg，2.82mmol)，1b(486mg，2.98mmol)和二异丙基乙胺(1.4mL)溶解在20mL DMF溶液中，室温下搅拌过夜。将反应液加入到100mL水中，析出黄色固体，并用乙酸乙酯/石油醚＝1/2(体积比)洗涤，干燥后得到1.4g1g，直接用于下步反应。
步骤五：
将1g(380mg，0.80mmol)，1h(90mg，0.89mmol)和三乙胺(50uL)加入到10mL乙醇溶液中，室温下搅拌过夜。减压浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到360mg白色固体，即1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-甲基-1，3，5-三嗪基-2-氨基)-4-甲基苯基)脲(HSCA-001)，收率84％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.09(s，1H)，8.73(s，2H)，8.12(s，1H)，7.71(s，1H)，7.60(s，2H)，7.11(m，2H)，4.70(s，1H)，4.17(m，2H)，3.68(m，1H)，3.25(m，2H)，2.19(s，3H)，2.14(s，3H)，1.70(m，2H)，1.25(m，2H)；MS[M+1]+536.0.
实施例2：化合物1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪基-2-氨基)苯基)脲(HSCA-002)的合成
合成路线2
将1g(150mg，0.319mmol)和吗啉(1mL)加入到10mL乙醇溶液中，室温下搅拌3小时。减压浓缩溶剂后加入水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相并浓缩。用制备硅胶板纯化，得到60mg1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪基-2-氨基)苯基)脲(HSCA-002)，收率36％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.07(s，1H)，8.76(s，1H)，8.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.80(s，1H)，7.59(m，2H)，7.10(m，1H)，7.03(m，1H)，3.68(m，4H)，3.58(m，4H)，2.20(s，3H)，2.15(s，3H)；MS[M+1]+522.0.
用实施例1和2的方法可以得到下列化合物：
K是NH时，由R4变化衍生的化合物
1-(4-氯-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲1-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-苯并[1，3]二戊环-5-基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-(4-异丙基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-3-萘-2-基-脲
1-环己基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-3-对甲基苯基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-3-喹啉基-6-基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-3-吡啶基-4-基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-3-吡啶基-2-基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶基-4-基)-脲
1-环戊基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-3-噻唑基-4-基-脲
1-(3-甲基-3H-咪唑基-4-基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-环丙基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-3-(2-三氟甲基-噻唑基-4-基)-脲
1-丁基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-丁基-3-烯-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-丁基-3-烯-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-叔丁基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲吗啉基-4-羧酸[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-胺
1-甲基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-(6-氯-7-三氟甲基-萘-2-基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
K是NH时，由R2，R6和R7变化衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-环丁基甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-脲
1-{3-[4-(4-苄基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-{4-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基)-哌嗪基-1-基]-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基}-4-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-甲基-3-氧代-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-硫代吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(2，6-二甲基-吗啉基-4-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-甲基-3-{4-甲基-6-[甲基-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基甲基)-氨基]-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基}-苯基)-脲
[4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-哌嗪基-1-基]-乙酸
1-{3-[4-(4-氨基-哌啶基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-羟基-哌啶基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(八氢-吡喃并[3，4-d]嘧啶-3-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(2，6-二甲基-吗啉基-4-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙氧基)-哌啶基-1-基]-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基}-4-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-氰基甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吡啶基-4-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-苯基}-脲
1-{3-[4-(4-乙酰基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(2，4-二甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-脲
4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-哌嗪基-1-羧酸甲基酰胺
4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-哌嗪基-1-硫代羧酸甲基酰胺
4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-哌嗪基-甲脒
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
N-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-异烟酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪基-1-基]-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基}-4-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-呋喃基-2-基甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-噻吩基-2-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-喹啉基-6-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-苯基}-脲
实施例3：化合物1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪基-2-氧代)苯基)脲(HSCA-003)的合成
合成路线3
步骤一：
将3a(1.3g，7.9mmol)和二异丙基乙胺(1.6g，15.8mmol)溶解在15mLDMF中，在-5℃下向其中加入吗啉(620mg，0.71mmol)。在同一温度下搅拌2小时 后向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤。减压浓缩溶剂，得到1.4g粗产物3b并直接用于下步反应。
步骤二：
将化合物3c(544mg，3.55mmol)溶解在15mL DMF中，冷却到-5℃后再将氢化钠(142mg，3.55mmol)加入溶液中。在同一温度下，搅拌30分钟后，将上步所得0.7g化合物3b加入其中。升温至45℃搅拌过夜。冷却到室温后加入水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物。再用硅胶柱层析纯化得到420mg化合物3d，收率35％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.03(m，2H)，7.43(d，J＝8.0，1H)，3.91(m，2H)，3.81(m，2H)，3.65(m，2H)，3.62(m，2H)，2.41(s，3H)，2.31(s，3H).
步骤三：
将化合物3d(420mg，1.27mmol)，SnCl2.H2O(856mg，3.81mmol)和1滴浓盐酸加入到乙醇溶液中，然后加热回流搅拌2小时。浓缩溶剂，用饱和碳酸氢钠调节到中性，pH＝7，混合物再用乙酸乙酯萃取。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物。用制备硅胶板分离得到250mg化合物3e，收率65％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.00(d，J＝8.0，1H)，6.52(dd，J1＝2.8，J2＝8.0，1H)，6.44(d，J＝2.0，1H)，3.88(m，2H)，3.70(m，8H)，2.39(s，3H)，2.06(s，3H).
步骤四：
将化合物3e(250mg，0.83mmol)，3f(275mg，1.25mmol)和三乙胺(167mg，1.66mmol)溶解到10mL无水四氢呋喃中，然后室温下搅拌2小时。浓缩溶剂，粗产物用硅胶柱层析纯化得到30mg化合物1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪基-2-氧代)苯基)脲(HSCA-003)，收率7％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.20(s，1H)，8.90(s，1H)，8.10(s，1H)，7.61(s，2H)，7.34(s，1H)，7.18(m，2H)，3.75(m，2H)，3.60(m，6H)，2.26(s，3H)，2.02(s，3H)；MS[M+1]+523.0.
用实施例3的合成方法可以得到下列化合物：
K是氧时，由R4变化衍生的化合物
1-(4-氯-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧基)-苯基]-脲
1-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
1-苯并[1，3]二戊环-5-基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
1-(4-异丙基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-萘-2-基-脲
1-环己基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-对甲基苯基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-喹啉基-6-基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-吡啶基-4-基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-吡啶基-2-基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶基-4-基)-脲
1-环戊基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-噻唑基-4-基-脲
1-(3-甲基-3H-咪唑基-4-基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
1-环丙基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-(2-三氟甲基-噻唑基-4-基)-脲
1-丁基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
1-丁基-3-烯-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
1-丁基-3-炔-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
1-叔丁基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲吗啉基-4-羧酸[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-胺
1-甲基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
1-(6-氯-7-三氟甲基-萘-2-基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
K是氧时，由R3，R4变化衍生的化合物
1-[4-氯-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-(4-氯-苯基)-脲
4-[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-2-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯甲酸
1-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-4-硝基-苯基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-[4-氰基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
1-苯并[1，3]二氧代1-5-基-3-[4-溴-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
1-[4-碘-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-(4-异丙基-苯基)-脲
1-[4-氟-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-萘-2-基-脲
1-环己基-3-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-4-三氟甲基-苯基]-脲
4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-2-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯甲酰胺
1-[4-乙酰基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-喹啉基-6-基-脲
1-[4-甲酰基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-吡啶-4-基-脲
1-[4-(1-羟基-乙基)-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-吡啶-2-基-脲
1-[4-甲氧基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-脲
1-环戊基-3-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-4-苯基氧基-苯基]-脲
1-[4-乙基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-噻唑基-4-基-脲
1-(3-甲基-3H-咪唑基-4-基)-3-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-4-丙基-苯基]-脲
1-环丙基-3-[4-异丙基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
1-[4-叔丁基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-(2-三氟甲基-噻唑基-4-基)-脲
1-丁基-3-[4-环丙基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
1-丁-3-烯-3-[4-环丁基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
1-丁-3-炔-3-[4-(2-羟基-乙基)-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
1-叔丁基-3-[4-[1，3]二氧代lan-2-基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
2-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-4-[(吗啉基e-4-羰基)-氨基]-苯磺酸
2-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-4-(3-甲基-脲基)-苯磺酰胺
1-(6-氯-7-三氟甲基-萘-2-基)-3-[3-甲基-5-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
1-丁-3-炔-3-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-5-三氟甲基-苯基]-脲
1-叔丁基-3-[2-甲基-5-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-脲
3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-5-[(吗啉基e-4-羰基)-氨基]-苯甲酸
1-[3-氨基-5-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-甲基-脲
1-[4-氨基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代)-苯基]-3-(6-氯-7-三氟甲基-萘-2-基)-脲
K是氧时，变化取代基R2，R6和R7的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-环丁基甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-{4-[4-(3，5-二氯-苄基)-哌嗪基-1-基]-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代}-4-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-{4-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基)-哌嗪基-1-基]-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代}-4-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-甲基-3-氧代-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(1-氧代-1l4-硫代吗啉基-4-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(2，6-二甲基-吗啉基-4-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(环氧丙基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-甲基-3-{4-甲基-6-[甲基-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基甲基)-氨基]-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代}-苯基)-脲
[4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯氧基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-哌嗪基-1-基]-乙酸
1-{3-[4-(4-氨基-哌啶基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-羟基-哌啶基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(八氢-吡喃并[3，4-d]嘧啶-3-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(2，6-二甲基-吗啉基-4-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙氧基)-哌啶基-1-基]-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代}-4-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-氰基甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代]-苯基}-脲
1-{3-[4-(4-乙酰基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(2，4-二甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代]-4-甲基-苯基}-脲
4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯硫基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-哌嗪基-1-羧酸甲基酰胺
4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯硫基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-哌嗪基-1-硫代羧酸甲基酰胺
4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯硫基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-哌嗪基-1-甲脒
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(吗啉基-4-羰基)-[1，3，5]-三嗪基-2-硫基]-苯基}-脲
N-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯硫基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-4-硝基-苯甲酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪基-1-基]-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代}-4-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-呋喃基-2-基甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-噻吩基-2-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-喹啉基-6-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基氧代]-苯基}-脲
实施例4：化合物1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪基-2-硫代)苯基)脲(HSCA-004)的合成
合成路线4
步骤一：
将化合物4a(2.35g，10mmol)加入到氢碘酸(30mL，50％)中，加热到100℃搅拌4小时。浓缩溶剂，再用饱和碳酸氢钠溶液将其调节到中性，pH＝7。混合物用乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂得到1.6g化合物4b，收率47％。将其直接用于下步合成。
步骤二：
将化合物4b(1.6g，4.77mmol)和氢氧化钾(1g)溶解到15mL乙醇中，然后加热回流5小时。浓缩溶剂得到粗产物4c，并将其直接用于下步合成。
步骤三：
将化合物上步所得化合物4c，700mg化合物4e溶解到10mL1，4-二氧六环溶液中，然后加热回流搅拌过夜。浓缩溶剂，用盐酸溶液将其调节成中性，pH＝7。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液后得到粗产物。用制备硅胶板分离纯化得到60mg化合物4f。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.57(d，J＝2.4，1H)，8.19(dd，J1＝2.4，J2＝8.8，1H)，7.47(d，J＝8.4，1H)，3.83(m，2H)，3.60(m，2H)，3.55(m，2H)，3.45(m，2H)，2.55(s，3H)，2.36(s，3H).
步骤四：
将化合物4f(60mg，0.17mmol)，SnCl2.H2O(116mg，0.52mmol)和1滴浓盐酸加入到5mL乙醇溶液中，然后加热回流搅拌2小时。浓缩溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液调节到中性，pH＝7。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，最后用制备硅胶板分离纯化得到40mg化合物4g，收率75％。
步骤五：
将化合物4g(40mg，0.145mmol)，4h(38mg，0.174mmol)和三乙胺(17mg，0.174mmol)溶解到5mL无水四氢呋喃中，然后室温下搅拌2小时。浓缩溶剂，粗产物用硅胶柱层析纯化得到26mg化合物1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪基-2-硫代)苯基)脲(HSCA-004)，收率33％。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δppm：7.74(m，1H)，7.61(dd，J1＝2.4，J2＝8.8，1H)，7.55(d，J＝8.4，1H)，7.51(m，2H)，7.42(d，J＝8.0，1H)，7.28(s，1H)，7.09(m，1H)，3.83(m，2H)，3.70(m，2H)，3.62(m，2H)，3.53(m，2H)，2.39(s，3H)，2.34(s，3H).MS[M+1]+539.0. 
用实施例4的合成方法可以得到下列化合物：
K是硫时，由R4变化衍生的化合物
1-(4-氯-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
1-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
1-苯并[1，3]二戊环-5-基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
1-(4-异丙基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-3-萘-2-基-脲
1-环己基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-3-对甲基苯基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-3-喹啉基-6-基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-3-吡啶基-4-基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-3-吡啶基-2-基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶基-4-基)-脲
1-环戊基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-3-噻唑基-4-基-脲
1-(3-甲基-3H-咪唑基-4-基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
1-环丙基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-3-(2-三氟甲基-噻唑基-4-基)-脲
1-丁基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
1-丁基-3-烯-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
1-丁基-3-炔-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
1-叔丁基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
吗啉基-4-羧酸[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-胺
1-甲基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
1-(6-氯-7-三氟甲基-萘-2-基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
K是硫时，由R3，R4变化衍生的化合物
1-[4-氯-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-硫)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
4-[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-2-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-硫)-苯甲酸
1-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-硫)-4-硝基-苯基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-[4-氰基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-硫)-苯基]-脲
1-苯并[1，3]二戊环-5-基-3-[4-溴-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-硫)-苯基]-脲
1-[4-氯-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-硫)-苯基]-3-(4-异丙基-苯基)-脲
1-[4-氟-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-硫)-苯基]-3-萘-2-基-脲
1-环己基-3-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-硫)-4-三氟甲基-苯基]-脲
4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-2-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-硫)-苯甲酰胺
1-[4-乙酰基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-硫)-苯基]-3-喹啉基-6-基-脲
1-[4-甲酰基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-硫)-苯基]-3-吡啶-4-基-脲
1-[4-(1-羟基-乙基)-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-硫)-苯基]-3-吡啶-2-基-脲
1-[4-甲氧基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-硫)-苯基]-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-脲
1-环戊基-3-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-硫)-4-苯基氧基-苯基]-脲
1-[4-乙基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-硫)-苯基]-3-噻唑基-4-基-脲
1-(3-甲基-3H-咪唑基-4-基)-3-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-硫)-4-丙基-苯基]-脲
1-环丙基-3-[4-异丙基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-硫)-苯基]-脲
1-[4-叔丁基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-硫)-苯基]-3-(2-三氟甲基-噻唑基-4-基)-脲
1-丁基-3-[4-环丙基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
1-丁基-3-烯-3-[4-环丁基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
1-丁基-3-炔-3-[4-(2-羟基-乙基)-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
1-叔丁基-3-[4-[1，3]二氧戊环-2-基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
2-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-4-[(吗啉基-4-羰基)-氨基]-苯磺酸
2-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-4-(3-甲基-脲基)-苯磺酰胺
1-(6-氯-7-三氟甲基-萘-2-基)-3-[3-甲基-5-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
1-丁基-3-炔-3-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-5-三氟甲基-苯基]-脲
1-叔丁基-3-[2-甲基-5-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-脲
3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-5-[(吗啉基-4-羰基)-氨基]-苯甲酸
1-[3-氨基-5-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-3-甲基-脲
1-[4-氨基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-苯基]-3-(6-氯-7-三氟甲基-萘-2-基)-脲
K是硫时，由R2，R6和R7变化衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-环丁基甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-硫]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-{4-[4-(3，5-二氯-苄基)-哌嗪基-1-基]-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基}-4-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-{4-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基)-哌嗪基-1-基]-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基}-4-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-甲基-3-氧代-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(1-氧代-1l4-硫代吗啉基-4-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(2，6-二甲基-吗啉基-4-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-环氧丙基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-甲基-3-{4-甲基-6-[甲基-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基甲基)-氨基]-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基}-苯基)-脲
[4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯硫}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基)-哌嗪基-1-基]-乙酸
1-{3-[4-(4-氨基-哌啶基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-羟基-哌啶基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(八氢-吡喃并[3，4-d]嘧啶-3-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(2，6-二甲基-吗啉基-4-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙氧基)-哌啶基-1-基]-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基}-4-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-氰基甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基]-苯基}-脲
1-{3-[4-(4-乙酰基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(2，4-二甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基]-4-甲基-苯基}-脲
4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯硫基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-哌嗪基-1-羧酸甲基酰胺
4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯硫基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-哌嗪基-1-硫代羧酸甲基酰胺
4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯硫基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-哌嗪基-1-甲脒
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(吗啉基-4-羰基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基]-苯基}-脲
N-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯硫基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-4-硝基-苯甲酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪基-1-基]-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基}-4-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-呋喃基-2-基甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-噻吩基-2-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-喹啉基-6-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基硫基]-苯基}-脲
将上述化合物氧化可以得到相应的下列化合物。其中氧化方法可以是，例如，通过使用KMnO4/MnO2，m-CPBA，TAPC/H2O2将硫醚转化为砜，或者通过使用二甲亚砜-铑(III)或H2O2/Ti-沸石作为媒介的分子氧将硫醚转化为砜。
K是S＝O时，由R2，R6和R7变化衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-环丁基甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-{4-[4-(3，5-二氯-苄基)-哌嗪基-1-基]-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基}-4-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-{4-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基)-哌嗪基-1-基]-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基}-4-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-甲基-3-氧代-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(1-氧代-1l4-硫代吗啉基-4-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(2，6-二甲基-吗啉基-4-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-环氧丙基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-甲基-3-{4-甲基-6-[甲基-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基甲基)-氨基]-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基}-苯基)-脲
[4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯亚磺酰基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-哌嗪基-1-基]-乙酸
1-{3-[4-(4-氨基-哌啶基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-羟基-哌啶基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(八氢-吡喃并[3，4-d]嘧啶-3-基)-[1，3，5]三嗪基-2-亚磺酰基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(2，6-二甲基-吗啉基-4-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙氧基)-哌啶基-1-基]-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基}-4-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-氰基甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基]-苯基}-脲
1-{3-[4-(4-乙酰基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(2，4-二甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基]-4-甲基-苯基}-脲
4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯亚磺酰基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-哌嗪基-1-羧酸甲基酰胺
4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯亚磺酰基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-哌嗪基-1-硫代羧酸甲基酰胺
4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯亚磺酰基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-哌嗪基-1-甲脒
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(吗啉基-4-羰基)-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基]-苯基}-脲
N-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯亚磺酰基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-4-硝基-苯甲酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪基-1-基]-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基}-4-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-呋喃基-2-基甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-噻吩基-2-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-喹啉基-6-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-亚磺酰基]-苯基}-脲
实施例5：化合物1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-(吡啶-3- 基)-1，3，5-三嗪基-2-氨基)苯基)脲(HSCA-005)的合成
合成路线5
步骤一：
将化合物5a(2.7g，16.56mmol)，5b(2.76g，18.15mmol)和二异丙基乙胺(2.56g，19.87mmol)溶解到15mL DMF中，再在室温下搅拌过夜。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液后得到粗产品。再用硅胶柱层析纯化得到1.8g化合物5c，收率39％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.96(s，1H)，8.02(dd，J1＝2.0，J2＝8.4，1H)，7.42(d，J＝8.8，1H)，7.21(s，1H)，2.58(s，3H)，2.45(s，3H).
步骤二：
置换空气，在氩气保护条件下，将化合物5c(500mg，1.79mmol)，5d(264mg，2.15mmol)，碳酸钠(379mg，3.58mmol)和Pd(dppf)Cl2(131mg，0.179mmol)加入到10mL1，4-二氧六环和0.5mL水中。加热回流搅拌4小时。冷却到室温后，浓缩溶剂，粗产物用硅胶柱层析纯化得到120mg化合物5e，收率20％。
步骤三：
氢气环境下，将化合物5e(120mg，0.37mmol)和Pd/C(50mg)加入到10mL甲醇中。室温搅拌4小时。过滤固体，浓缩滤液，得到粗产物5f，并将其直接用于下步合成。
步骤四：
将上步所得化合物5f，5g(62mg，0.22mmol)和三乙胺(44mg，0.44mmol)溶解到5mL无水四氢呋喃中，然后室温下搅拌2小时。浓缩溶剂，粗产物用硅胶柱层析纯化得到20mg化合物1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-(吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪基-2-氨基)苯基)脲(HSCA-005)，收率31％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm：9.49(m，1H)，8.80(dd，J1＝1.6，J2＝8.0，1H)，8.66(s，1H)，7.98(d，J＝2.4，1H)，7.62(m，4H)，7.20(m，2H)，2.51(s，3H)，2.28(s，3H)；MS[M+1]+514.0.
实施例6：化合物1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-(嘧啶-5-基)-1，3，5-三嗪基-2-氨基)苯基)脲(HSCA-006)的合成
合成路线6
步骤一：
置换空气，在氩气保护条件下，将化合物6a(1g，3.58mmol)，6b(529mg，4.3mmol))，碳酸钠(758mg，7.16mmol)和Pd(dppf)Cl2(261mg，0.358mmol)加入到20mL1，4-二氧六环和1mL水中。加热回流搅拌4小时。冷却到室温后，浓缩溶剂，粗产物用硅胶柱层析纯化得到170mg化合物6c，收率20％。
步骤二：
氢气环境下，将化合物6c(120mg，0.37mmol)和Pd/C(50mg)加入到10mL甲醇中。室温搅拌4小时。过滤固体，浓缩滤液，得到粗产物6d，并将其直接用于下步合成。
步骤三：
将上步所得化合物6d，6e(80mg，0.362mmol)和三乙胺(73mg，0.72mmol)溶解到5mL无水四氢呋喃中，然后室温下搅拌2小时。浓缩溶剂，粗产物用硅胶柱层析纯化得到15mg化合物1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-(嘧啶-5-基)-1，3，5-三嗪基-2-氨基)苯基)脲(HSCA-006)，两步收率7.8％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm：9.68(s，2H)，9.30(s，1H)，7.98(s，2H)，7.68(m，2H)，7.25(m，2H)，2.54(s，3H)，2.29(s，3H)；MS[M+1]+515.0.
实施例7：化合物HSCA-007的合成
合成路线7
步骤一：
将化合物7a(27.9g，0.3mol)和三乙胺(10.5mL，0.75mol)溶解到500mL二氯甲烷中，冷却到0℃，再将三氟磺酸酐(186.1g，0.66mol)逐滴滴加其中。滴加完毕后升至室温，搅拌2小时。反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液后的到86g化合物7b收率80％。
步骤二：
将化合物7c(3g，30mmol)溶解到100mL水四氢呋喃中，冷却到-40℃，在氮气保护环境下逐滴滴加LiHMDS(33mL，33mmol，1M)，并搅拌1小时。在同一温度下，将50mL化合物7b(11.78g，33mmol)的四氢呋喃溶液滴加入其中。滴加完毕后，升至室温，搅拌过夜。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到2.4g化合物7b，收率34％。
步骤三：
置换空气，在氮气保护条件下将化合物7d(232mg，1mmol)，7e(304mg，1.2mmol)，醋酸钾(196mg，2mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)加入到5mL 1，4-二氧六环溶液中，加热回流搅拌过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到100mg化合物7f，收率47％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：6.53(s，1H)，4.42(m，2H)，3.76(t，J＝5.2，2H)，2.23(m，2H)，1.26(s，12H).
步骤四：
将7g(2.7g，16.56mmol)，2-甲基-5-硝基-苯胺(2.76g，18.15mmol)和二异丙基乙胺(2.56g，19.87mmol)加入到15mL DMF溶剂中。室温搅拌过夜。将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得到粗产物。用硅胶柱层析纯化得到1.8g化合物7h，收率39％。
步骤五：
置换空气，在氮气保护条件下将化合物7h(750mg，2.67mmol)，7f(733mg，3.49mmol)，碳酸钠(566mg，5.34mmol)，Pd(dppf)Cl2(196mg，0.267mmol)加入到5mL 1，4-二氧六环和0.5mL水的混合溶液中，加热回流搅拌过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到420mg化合物7i，收率48％。
步骤六：
氢气环境下，将化合物7i(160mg，0.487mmol)和Pd/C(50mg)加入到8mL甲醇，2mL二氯甲烷和2mL四氢呋喃混合溶剂中。室温搅拌3小时。过滤固体，浓缩滤液，得到粗产物7j，并将其直接用于下步合成。
步骤七：
将上步所得化合物7j，7k(129mg，0.58mmol)和三乙胺(98mg，0.97mmol)溶解到5mL无水四氢呋喃中，然后室温下搅拌3小时。浓缩溶剂，粗产物用硅胶柱层析纯化得到60mg化合物1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-(嘧啶-5-基)-1，3，5-三嗪基-2-氨基)苯基)脲HSCA-007，两步收率23％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm：7.99(d，J＝2.0，1H)，7.73(s，1H)，7.65(dd，J1＝2.4，J2＝9.2，1H)，7.50(d，J＝8.8，1H)，7.21(s，2H)，4.00(m，2H)，3.53(t，J＝9.2，2H)，2.82(m，1H)，2.41(s，3H)，2.25(s，3H)，1.90(m，4H)，MS[M+1]+521.0.
实施例8：化合物1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪基-2-氨基)苯基)脲(HSCA-008)的合成
合成路线8
步骤一：
将化合物8a(100mg，0.305mmol)，还原铁粉(85mg，1.52mmol)和2～3滴浓盐酸加入到5mL乙醇中，然后加热回流搅拌1小时。减压浓缩溶剂，再用饱和碳酸氢钠溶液将其调节至中性pH＝7。混合溶液用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩滤液后得到化合物8b的粗产品，并将其直接用于下步合成。
步骤二：
将上步所得化合物8b，8c(83mg，0.43mmol)和三乙胺(71mg，0.7mmol)溶解到5mL无水四氢呋喃中，然后室温下搅拌3小时。浓缩溶剂，粗产物用硅胶柱层析纯化得到25mg化合物1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，5-三嗪基-2-氨基)苯基)脲(HSCA-008)，两步收率16％。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm：7.86(m，2H)，7.61(dd，J1＝2.0，J2＝8.4，1H)，7.45(d，J＝8.8，1H)，7.33(s，1H)，7.16(m，2H)，4.33(d，J＝2.0，2H)，3.84(t，J＝5.2，2H)，2.57(m，2H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H)；MS[M+1]+519.0.
用实施例1、5、7、8的合成方法可以得到下列化合物：
由R2变化衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-(4-氧-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-哌啶基-1-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-二甲氨基-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-4-甲基-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-丙氨基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯氨基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-乙酸
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-苯基[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吡啶基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(2-甲基-嘧啶基-4-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-噻唑基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-异丙基-苯硫基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-脲
1-{3-[4-(3-氯-苯氧基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(3-氰基-2-甲基-丙基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-脲
1-{3-[4-(烯丙基-丙基-氨基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(1-甲基-3-炔丁基氨基)-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-苯基}-脲
2-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-3-甲基-丁酸
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶基-4-氨基)-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-苯基}-脲
1-{3-[4-(4-氨基-丁胺)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(2-羟基-4-氧代-环己基-2-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-乙基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-4-甲基-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-异丙基-6-哌啶基-1-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-4-甲基-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-二甲氨基-6-(4-甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-二甲氨基-6-哌啶基-1-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-4-甲基-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-苯基-6-丙氨基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯氨基}-6-吡啶基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-乙酸
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-苯基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯硫基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-环戊基-6-吡啶基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-4-甲基-苯基]-脲
1-{3-[4-氨基-6-(2-甲基-嘧啶基-4-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-[3-(4-氯-6-噻唑基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-4-甲基-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯氨基}-6-(4-异丙基-苯硫基)-[1，3，5]-三嗪基-2-羧酸
1-{3-[4-(3-氯-苯氧基)-6-氰基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(3-氰基-2-甲基-丙基)-6-丙基-2-炔基氨基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-脲
1-{3-[4-(烯丙基氨基)-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-{3-[4-叔丁氧基-6-(1-甲基-丁基-3-炔基氨基)-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
2-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基氨基}-6-噻唑基-5-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-3-甲基-丁酸
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-环丙基-6-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-氨基)-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-脲
1-{3-[4-(4-氨基-丁氨基)-6-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(3，5-二氯-苯基)-6-(2-羟基-4-氧代-环己基-2-烯基)-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-4-甲基-苯基}-脲
实施例9：化合物1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-((4-甲基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪基-2-基)甲基)苯基)脲(HSCA-009)的合成
合成路线9
步骤一：
将化合物9a(11g，66mmol)和浓硫酸(催化剂量)加入到150mL甲醇溶剂中，然后加热回流搅拌过夜。浓缩溶剂，用饱和的碳酸氢钠溶液将其调节成中性pH＝7。用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得到11.2g化合物9b，收率94％。
步骤二：
冷却到0℃，将100mL氢化铝锂(3.54g，93.3mmol)的四氢呋喃溶液逐滴滴加到10mL化合物9b(11.2g，62.2mmol)的四氢呋喃溶液中。然后升至室温，并在室温下搅拌2小时。3.5mL 10％的氢氧化钠溶液和3.5mL水依次加入到反应混合物中。过滤沉淀的固体，浓缩滤液得到粗产物。在0℃下，将氯化亚砜(22mL，0.31mol)滴加到30mL该粗产物的二氯甲烷溶液中。然后升至室温，并在室温下搅拌3小时。浓缩溶剂，并将残留物溶解到二氯甲烷中。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩滤液后得到8g化合物9c，收率76％。
步骤三：
将镁(493mg，20.55mmol)和碘(引发剂)加入到2mL化合物9c(317mg，1.86mmol)的四氢呋喃溶液中，然后加热回流1小时。冷却到20℃，另外一部分化合物9c(2.85g，16.83mmol)的四氢呋喃(20mL)加入反应液中，然后在同一温度下搅拌1小时。在低于20℃温度下，将20mL活化后的氯化锌(2.75g，20.55mmol)的四氢呋喃溶液加入反应液中，并搅拌2小时。置换空气，在氩气保护环境下，将上述反应液与化合物9d(1g，4.67mmol)和Pd(PPh3)4(538mg，0.467mmol)混合，然后加热回流搅拌过夜。冷却到室温后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液后得到1.2g化合物9e，收率81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.08(d，J＝8.0，1H)，6.85(d，J＝2.4，1H)，6.72(dd，J1＝2.8，J2＝8.4，1H)，3.92(s，2H)，3.81(m，7H)，3.71(m，4H)，2.42(s，3H)，2.34(s，3H).
步骤四：
在-20℃温度下，将三溴化硼(2mL，4M)加入到化合物9e(1.2g，3.87mmol)的20mL二氯甲烷溶液中。滴加完毕后升至室温，搅拌过夜。用饱和的碳酸氢钠溶液将反应后的混合物调节成中性pH＝7，用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液后得到820mg化合物9f，收率72％。
步骤五：
在0℃下，将三氟甲基磺酸酐(0.92mL，5.47mmol)滴加到化合物9f(820mg，2.73mmol)和三乙胺(819mg，8.19mmol)的二氯甲烷溶液(25mL)中。滴加完毕后升至室温，然后搅拌2小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩滤液得到粗产物。最后用硅胶柱层析纯化得到450mg化合物9g，收率38％。
步骤六：
置换空气，在氩气保护条件下将化合物9g(450mg，1.04mmol)，NH2Ac(122mg，2.08mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(120mg，0.208mmol)，Cs2CO3(682mg，2.08mmol)和Pd2(dba)3(91.5mg，0.104mmol)加入到20mL 1，4-二氧六环的溶液中，加热回流搅拌过夜。冷却到室温，过滤不容固体，浓缩滤液，用硅胶柱层析纯化得到140mg化合物9h，收率39％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm：7.39(s，1H)，7.35(m，1H)，7.13(d，J＝8.4，1H)，3.89(s，2H)，3.80(m，4H)，3.65(m，4H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H)，2.02(s，3H).
步骤七：
将化合物9h(140mg，0.41mmol)和10mL，10％盐酸的混合体系回流搅拌3小时。浓缩后得到粗产物，并将其直接用于下步合成。
步骤八：
将上步所得化合物9i，9j(90mg，0.41mmol)和三乙胺(782mg，0.82mmol)溶解到5mL无水四氢呋喃中，然后室温下搅拌3小时。浓缩溶剂，粗产物用硅胶柱层析纯化得到22mg化合物1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-((4-甲基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪基-2-基)甲基)苯基)脲(HSCA-009)，两步收率10％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm：8.00(d，J＝2.8，1H)，7.62(dd，J1＝2.8，J2＝8.4，1H)，7.51(d，J＝8.8，1H)，7.26(s，1H)，7.20(dd，J1＝2.0，J2＝8.4，1H)，7.14(d，J＝8.0，1H)，3.91(s，2H)，3.85(m，4H)，3.68(m，4H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)；MS[M+1]+521.2.
用实施例9的合成方法可以得到下列化合物：
K是CH2时，由R4变化衍生的化合物
1-(4-氯-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-苯并[1，3]二戊环-5-基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-(4-异丙基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-萘-2-基-脲
1-环己基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-对甲基苯基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-喹啉基-6-基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-吡啶基-4-基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-吡啶基-2-基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-脲
1-环戊基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-噻唑基-4-基-脲
1-(3-甲基-3H-咪唑基-4-基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-环丙基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-(2-三氟甲基-噻唑基-4-基)-脲
1-丁基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-丁基-3-烯-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-丁基-3-炔-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-叔丁基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲吗啉基-4-羧酸[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-胺
1-甲基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-(6-氯-7-三氟甲基-萘-2-基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
K是CH2时，由R2，R6和R7变化衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-环丁基甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-脲
1-{3-[4-(4-苄基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-{4-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基)-哌嗪基-1-基]-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基}-4-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-甲基-3-氧代-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-硫代吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(2，6-二甲基-吗啉基-4-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-甲基-3-{4-甲基-6-[甲基-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基甲基)-氨基]-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基}-苯基)-脲
[4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苄基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-哌嗪基-1-基]-乙酸
1-{3-[4-(4-氨基-哌啶基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-羟基-哌啶基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(八氢-吡喃并[3，4-d]嘧啶-3-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(2，6-二甲基-吗啉基-4-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙氧基)-哌啶基-1-基]-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基}-4-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-氰基甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基]-苯基}-脲
1-{3-[4-(4-乙酰基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(2，4-二甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-脲
4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苄基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-哌嗪基-1-羧酸甲基酰胺
4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苄基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-哌嗪基-1-硫代羧酸甲基酰胺
4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苄基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-哌嗪基-1-甲脒
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
N-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苄基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-异烟酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪基-1-基]-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基}-4-甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-呋喃基-2-基甲基-哌嗪基-1-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-噻吩基-2-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-喹啉基-6-基甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基]-苯基}-脲
实施例10：化合物1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪基-2-基)苯基)脲(HSCA-010)的合成
合成路线10
步骤一：
置换空气，在氮气保护条件下将化合物10a(1.05g，5mmol)，10b(1.5g，6mmol)，Pd(dppf)Cl2(365mg，0.5mmol)and KOAc(980mg，10mmol)加入到20mL 1，4-二氧六环的溶液中，加热回流搅拌过夜。冷却到室温，浓缩滤液，用硅胶柱层析纯化得到1.2g化合物10c，收率93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.62(d，J＝2.4，1H)，8.15(d，J1＝2.4，J2＝8.0，1H)，7.31(d，J＝8.0，1H)，2.65(s，3H)，1.38(s，12H).
步骤二：
置换空气，在氮气保护条件下将化合物10d(217mg，1mmol)，10c(315mg，1.2mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)and Na2CO3(212mg，2mmol)加入到20mL 1，4-二氧六环和1mL水的混合溶液中，加热回流搅拌过夜。冷却到室温，浓缩滤液，用硅胶柱层析纯化得到230mg化合物10e，收率73％。
步骤三：
氢气环境下，将化合物10e(230mg，0.73mmol)和Pd/C(230mg)加入到10mL甲醇溶剂中。室温搅拌2小时。过滤固体，浓缩滤液，得到150mg粗产物10f，并将其直接用于下步合成。
步骤四：
将化合物10f(150mg，crude)，10g(177mg，0.80mmol)和三乙胺(7147mg，1.46mmol)溶解到10mL无水四氢呋喃中，然后室温下搅拌2小时。浓缩溶剂，粗产物用硅胶柱层析纯化得到50mg化合物1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-1，3，5-三嗪基-2-基)苯基)脲(HSCA-010)，两步收率13％。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.75(d，J＝2.4，1H)，7.62(s，1H)，7.58(m，1H)，7.40(m，2H)，6.97(s，1H)，6.75(s，1H)，3.95(m，4H)，3.78(m，4H)，2.55(s，3H)，2.51(s，3H)；MS[M+1]+507.0.
用实施例10的合成方法可以得到下列化合物：
芳环和三嗪环直接相连(即K不存在)时，由R3，R4变化衍生的化合物
1-[4-氯-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲
4-[3-(3，4-二氯-苯基)-脲基]-2-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯甲酸
1-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-4-硝基-苯基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-[4-氰基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-苯并[1，3]二戊环-5-基-3-[4-溴-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-[4-氯-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-(4-异丙基-苯基)-脲
1-[4-氟-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-萘-2-基-脲
1-环己基-3-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-4-三氟甲基-苯基]-脲
4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-2-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯甲酰胺
1-[4-乙酰基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-喹啉基-6-基-脲
1-[4-甲酰基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-吡啶-4-基-脲
1-[4-(1-羟基-乙基)-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-吡啶-2-基-脲
1-[4-甲氧基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-脲
1-环戊基-3-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-4-苯氧基-苯基]-脲
1-[4-乙基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-噻唑基-4-基-脲
1-(3-甲基-3H-咪唑基-4-基)-3-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-4-丙基-苯基]-脲
1-环丙基-3-[4-异丙基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-[4-叔丁基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-(2-三氟甲基-噻唑基-4-基)-脲
1-丁基-3-[4-环丙基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-丁基-3-烯-3-[4-环丁基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-丁基-3-炔-3-[4-(2-羟基-乙基)-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-叔丁基-3-[4-[1，3]二氧戊环-2-基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
2-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-4-[(吗啉基e-4-羰基)-氨基]-苯磺酸
2-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-4-(3-甲基-脲基)-苯磺酰胺
1-(6-氯-7-三氟甲基-萘-2-基)-3-[3-甲基-5-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
1-丁-3-炔-3-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-脲
1-叔丁基-3-[2-甲基-5-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-脲
3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-5-[(吗啉基-4-羰基)-氨基]-苯甲酸
1-[3-氨基-5-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-甲基-脲
1-[4-氨基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基甲基)-苯基]-3-(6-氯-7-三氟甲基-萘-2-基)-脲
芳环和三嗪环直接相连(即K不存在)时，由R2变化衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-哌啶基-1-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑基-4-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-甲基-6-(甲基-丙基-氨基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-苯基}-脲
2-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-乙酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-苯基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-嘧啶基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(2，6-二甲基-嘧啶基-4-基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(氰基甲基-氨基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-丙基-2-炔基氨基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(3-羟基-环戊基)-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-4-甲基-苯基}-脲
N-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基}-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲磺酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-呋喃基-3-基-6-甲基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-4-甲基-苯基]-脲
芳环和三嗪环直接相连(即K不存在)时，由R1，R2变化衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-环丙基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-4-甲基-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-乙基-6-哌啶基-1-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-4-甲基-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-环丙基-6-(4-甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-(1-亚甲氨基氨基-乙烯基)-6-吡啶基-2-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-(甲基-丙基-氨基)-6-噻吩基-2-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-苯基}-脲
2-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基}-6-呋喃基-2-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-乙酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-苯基-6-(1H-吡咯-2-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(1H-咪唑基-4-基)-6-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-嘧啶-4-基-6-噻唑基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-6-噁唑-5-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-乙基-6-噻唑基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-4-甲基-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-异丙基-6-(四氢吡喃基-4-硫)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-环戊基-6-(3，4-二氢-2H-吡喃-4-氨基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-环戊基-6-二甲基氨基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-4-甲基-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[4-吗啉基-4-基-6-(3-氧代-环戊基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-苯基}-脲
4-氯-6-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基}-[1，3，5]-三嗪基-2-羧酸乙酯
2-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基}-6-甲氧基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-3-甲基-丁酸
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-环戊氨基-6-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-4-甲基-苯基}-脲
(4-(4-氨基-丁氨基)-6-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基}-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-乙酸
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-乙硫基-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(氰基甲基-氨基)-6-环己基-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-环丙基-6-丙基-2-炔基氨基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-4-甲基-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-环丙基-6-(3-羟基-环戊基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-4-甲基-苯基}-脲
N-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-甲基-苯基}-6-环丙基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲磺酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-环丙基-6-呋喃基-3-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-4-甲基-苯基]-脲
芳环和三嗪环直接相连(即K不存在)时，由R1，R2和R3变化衍生的化合物
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-环丙基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-4-三氟甲基-苯基]-脲
4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-(4-乙基-6-哌啶基-1-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-苯甲酸
1-{4-氯-3-[4-环丙基-6-(4-甲基-哌嗪基-1-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-乙基-3-[4-(1-甲基-1H-咪唑基-4-基)-6-吡啶-2-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-苯基}-脲
1-{4-叔丁基-3-[4-(甲基-丙基-氨基)-6-噻吩基-2-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
2-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-环丙基-苯基}-6-呋喃基-2-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-乙酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-氰基-3-[4-苯基-6-(1H-吡咯-2-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-苯基}-脲
4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-[4-(1H-咪唑基-4-基)-6-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-苯磺酸
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-硝基-3-(4-嘧啶-4-基-6-噻唑基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-6-噁唑-5-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-4-羟基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-乙基-6-噻唑基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-5-甲基-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-异丙基-6-(四氢吡喃-4-硫)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-5-丙基-苯基}-脲
1-{3-氯-5-[4-环戊基-6-(3，4-二氢-2H-吡喃-4-氨基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-苯基}-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[5-(4-环戊基-6-二甲基氨基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-2-甲基-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-吗啉基-4-基-6-(3-氧代-环戊基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-5-三氟甲基-苯基}-脲
4-氯-6-{3-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-5-羟基-苯基}-[1，3，5]-三嗪基-2-羧酸乙酯
3-[4-(1-羧基-2-甲基-丙基氨基)-6-甲氧基-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯甲酸
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-环戊氨基-6-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-5-硝基-苯基}-脲
(4-(4-氨基-丁氨基)-6-{3-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-乙酸
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-环丙基-5-[4-乙硫基-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[4-(氰基甲基-氨基)-6-环己基-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-4-甲氧基-苯基}-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[5-(4-环丙基-6-丙基-2-炔基氨基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-2-羟基-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-环戊基-5-[4-环丙基-6-(3-羟基-环戊基)-[1，3，5]-三嗪基-2-基]-苯基}-脲
N-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-噻唑基-4-基-苯基}-6-环丙基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲磺酰胺
4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-(4-环丙基-6-呋喃基-3-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-苯甲酰胺
用实施例1到10的合成方法还可以得到下列化合物：
K是C＝O时，由R4变化衍生的化合物
1-(4-氯-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-脲
1-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-脲
1-苯并[1，3]二戊环-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-脲
1-(4-异丙基-苯基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-3-萘-2-基-脲
1-环己基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-3-对甲基苯基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-3-喹啉基-6-基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-3-吡啶基-4-基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-3-吡啶基-2-基-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-脲
1-环戊基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-3-噻唑基-4-基-脲
1-(3-甲基-3H-咪唑基-4-基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-脲
1-环丙基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-脲
1-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-3-(2-三氟甲基-噻唑基-4-基)-脲
1-丁基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-脲
1-丁基-3-烯-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-脲
1-丁基-3-炔-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-脲
1-叔丁基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-脲吗啉基-4-羧酸[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-脲
1-甲基-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-脲
1-(6-氯-7-三氟甲基-萘-2-基)-3-[4-甲基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-羰基)-苯基]-脲
K是CH2-OH时，由R4变化衍生的化合物
1-(4-氯-苯基)-3-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-脲
1-(3，4-二氯-苯基)-3-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-脲
1-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-3-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-脲
1-苯并[1，3]二戊环-5-基-3-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-脲
1-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-3-(4-异丙基-苯基)-脲
1-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-3-萘-2-基-脲
1-环己基-3-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-脲
1-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-3-对甲基苯基-脲
1-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-3-喹啉基-6-基-脲
1-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-3-吡啶-4-基-脲
1-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-3-吡啶-2-基-脲
1-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-脲
1-环戊基-3-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-脲
1-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-3-噻唑基-4-基-脲
1-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-3-(3-甲基-3H-咪唑基-4-基)-脲
1-环丙基-3-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-脲
1-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-3-(2-三氟甲基-噻唑基-4-基)-脲
1-丁基-3-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-脲
1-丁-3-烯-3-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-脲
1-丁-3-炔-3-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-脲
1-叔丁基-3-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-脲
吗啉基-4-羧酸{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-脲
1-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-3-甲基-脲
1-(6-氯-7-三氟甲基-萘-2-基)-3-{3-[羟基-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-基)-甲基]-4-甲基-苯基}-脲
由R3变化衍生的化合物
1-[4-氯-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-[4-溴-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-甲氧基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-乙基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-4-丙基-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-异丙基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-[4-叔丁基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-氰基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-[4-乙酰基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯甲酸
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-4-硝基-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-4-三氟甲基-苯基]-脲
1-[4-氨基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
N-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-乙酰胺
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-羟基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-bi苯基-4-基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-4-噻唑基-4-基-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-环丙基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-环己基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
1-[4-烯丙基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-乙炔基-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-脲
4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯磺酸
4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-2-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯磺酰胺
1-[4-(3-氨基-丙氨基)-3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[3-(4-甲基-6-吗啉基-4-基-[1，3，5]-三嗪基-2-氨基)-4-甲硫基-苯基]-脲
生物活性
激酶抑制活性测试：
选出实施例中的一些化合物进行Raf-1激酶的抑制活性测试。ADP Glo模式被用来测试Raf-1的抑制活性。测试过程如下所示。缓冲液的成分是25mM HEPES，10mM MgCl2，0.01％Triton X-100，100μg/mL BSA，2.5mM DTT，pH＝7.4。将缓冲液、酶、底物、ATP和待测物混合在384-孔的细胞板上，总体积是10μL。然后，细胞板在30℃下孵育1小时，再以10μL/孔的剂量向反应混合物中加入ADP Glo试剂，再在27℃孵育40分钟。接着，再向检测板中加入检测试剂(20μl/孔)，并在27℃孵育30分钟，最后读数。此外，Hotspot激酶试验也用来测试化合物的抑制活性(IC50)，用合适的激酶浓度对化合物进行滴定。
表1
实施例化合物对Raf-1激酶的抑制活性(小于1μM)
  化合物   IC50(μM)
  HSCA-001   0.078
  HSCA-002   0.081
  HSCA-003   0.26
  HSCA-004   0.84
  HSCA-005   0.25
  HSCA-006   0.18
  HSCA-007   0.17
  HSCA-008   0.10
  HSCA-009   1.35
  HSCA-010   0.43
肿瘤细胞抑制活性测试：
细胞毒性是由细胞或者化学物质引起的单纯的细胞杀伤事件，不依赖于凋亡或坏死的细胞死亡机理。利用该原理可以对特定物质在某种细胞，比如肿瘤细胞上的毒性进行检测，是生物医药研发过程中的重要研究手段。药物非临床研究的最终目的是预测受试物的临床有效性和安全性，判断其能否进入临床试验，并为临床试验的设计和临床合理用药提供参考。因此，细胞毒性试验从以下几方面为新药研发提供了充分的科学依据：1.估算临床试验的起始剂量；2.预测受试物的临床适应症或者靶点组织；3.预测受试物毒性反应的性质、程度和可逆性；4.为临床试验方案的制订提供参考。
试剂和耗材：1.肿瘤细胞由辉源生物科技(上海)有限公司，均通过了支原体检测；2.RPMI 1640培养液，美国Invitrogen，货号：31800-022；3.F12K培养液，美国Invitrogen，货号：21127-022；4.DMEM培养液，美国Invitrogen，货号：12100-046；5.胎牛血清，美国Hyclone，货号：CH30160.03；6.青霉素-链霉素液体，美国Invitrogen，货号：15140-122；7.Gemcitabine，英国Tocris，货号：3259；8.DMSO，美国Sigma，货号：D4540；9.96孔细胞培养板，美国Corning，货号：3610；10.CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay，美国Promega，货号：G7571；11.读板仪，美国Perkin Elmer，EnVision Multilabel Plate Reader。
细胞培养液：1.RPMI 1640完全细胞培养液：含有10％胎牛血清和100U青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养液。2.F12K完全细胞培养液：含有10％胎牛血清和100U青霉素和100μg/mL链霉素的F12K培养液。3.DMEM完全细胞培养液：含有10％胎牛血清和100U青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM培养液。
化合物制备：1.用DMSO将化合物HSCA-010配制成10mM的母液，-80℃冰箱分装保存。2.用DMSO将30mM待测化合物母液稀释至一系列的梯度浓度溶液，这些浓度包括25mM，5mM，1mM，200μM，40μM，8μM，1.6μM，0.32μM。然后将配好的梯度浓度溶液用完全细胞培养液稀释5倍，此时，待测化合物的梯度浓度包括5mM，1mM，200μM，40μM，8μM，1.6μM，0.32μM，0.064μM，溶解在20％的DMSO中。3.仅在实验开始前，在无菌条件下将配制好的化合物HSCA-010梯度浓度溶液用完全细胞培养液稀释100倍，此时，化合物HSCA-010的梯度浓度包括50μM，10μM，2μM，0.4μM，0.08μM，16nM，3.2nM，0.64nM，此为2×化合物溶液，即可用来处理细胞。4.Gemcitabine溶液是由配制好的50mM母液分装而来，实验开始前，先用去离子水配制一系列的梯度浓度溶液，再在无菌条件下用完全细胞培养液配制成2×溶液，即可用来处理细胞。
操作步骤：1.化合物处理前一天将肿瘤细胞接种在96孔细胞培养板中。接种 密度为：2000细胞/50μL/孔或者4000细胞/50μL/孔。2.第二天，将配制好的2×化合物溶液加入到细胞培养板中，每孔加入50μL。3.轻轻震荡细胞板，将其放置在37℃培养箱中继续培养72小时。4.孵育结束后按照CellTiter Glo试剂说明书要求在细胞板中加入配制好的试剂，充分混匀后室温避光孵育10分钟。5.将细胞板放入读板仪进行分析，设定读取化学发光并记录数据。
数据处理：每孔中的读数需要被转换成细胞存活率。细胞存活率可以使用公式计算得出。处理后的数据将被用来做非线性回归分析，得到剂量效应曲线，并计算出待测化合物对每种细胞的半数杀伤浓度(CC50)。
HSCA-006对肝炎肿瘤细胞毒性试验，EC501.68μM。

Claims (23)

1.式I化合物或者其药用可接受的盐：
其中，
R1选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，其中，每一个上述取代基任选被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH、醛基独立取代；
K选自NR8、O、S(O)p或CH2，其中p是0到2的整数，条件是当K＝NH时，R3不能同时为H；
R8为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲基和C1-C12烷基S(O)p独立取代，其中p为0到2的整数；
R2为：
(i)C2-C6环烯基、C3-C7杂环烷基、C3-C7杂环烯基，其中，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH、氧、C1-C12烷氧基和C1-C12烷硫基独立取代；或者
(ii)式(Ia)表示的基团
其中：
R6代表氢和C1-C4烷基，m为1-4的整数；
X为CH2、O或者NR7，
其中R7为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂环芳基、被C3-C7环烷基取代的C1-C4烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C2-C6烷酰氧基、4至7元杂环基C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基，其中，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH和醛基独立取代；
R3为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基和氟甲基，n为0-4的整数；R4为C6-C10芳基、C3-C10杂环芳基，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH、二氟甲基、三氟甲基、氟甲基、C1-C12烷基S(O)p和醛基独立取代，其中p为0到2的整数。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R1为C1-C6烷基。
3.根据权利要求2所述化合物，其特征在于，R1为甲基。
4.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，K为NR8、O、S或CH2。
5.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R8选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基。
6.根据权利要求5所述化合物，其特征在于，R8为氢。
7.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R2选自
(i)C3-C7杂环烯基、C3-C7杂环烷基，每一个上述取代基分别可以被0到4个卤素、羟基、氰基、氨基、COOH、C1-C12烷氧基和C1-C12烷硫基独立取代；或者
(ii)式(Ia)表示的基团，
R6代表氢或C1-C4烷基，m为1-4的整数；
其中X为CH2、O。
8.根据权利要求7所述化合物，其特征在于，R2为以下基团
9.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R3选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷硫基，其中n选自0-4的整数。
10.根据权利要求9所述化合物，其特征在于，R3为C1-C6烷基。
11.根据权利要求10所述化合物，其特征在于，R3为甲基。
12.根据权利要求9～11任一项所述化合物，其中n为整数1。
13.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R4为C6-C10芳基，被卤素、三氟甲基取代。
14.根据权利要求13所述化合物，其特征在于，R4为
15.根据权利要求1所述化合物，为下列化合物：
16.含根据权利要求1所述化合物或其药用可接受的盐的药物组合物。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其为任何可以接受的口服制剂形式。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其为胶囊、片剂、栓剂、悬浮液、糖浆、水的悬浮液或溶液。
19.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗或预防与蛋白激酶Raf-1相关的各种疾病的治疗或预防药物中的应用。
20.根据权利要求19所述的应用，所述疾病选自：癌症、心肌梗塞、脑血栓、贫血和丙型肝炎(HCV)中的一种或多种。
21.一种制备权利要求1所述化合物的方法，该方法包括以下几个反应步骤：
(a)使三聚氯嗪与R1MX反应生成如下式II化合物
其中M为Mg，X选自Br、Cl；
(b)使式II化合物与R2Y进行反应得到如下式III化合物
其中Y选自-B(OH)2，-B(O-alkyl)2，-Sn(alkyl)3，-OTf，MgBr；
(c)使式III化合物与含有SH、OH、NH2、MX的衍生物反应得到如下式IV化合物
其中M为Mg，X选自Br、Cl；
(d)将式IV化合物中的硝基加氢还原得到如下式V化合物
(e)使式V化合物与异氰酸酯衍生物反应得到式I化合物
其中K、R1、R2、R3、R4和n如权利要求1中所定义。
22.一种制备权利要求1所述化合物的方法，该方法包括以下几个反应步骤：
(a)使三聚氯嗪与R1MX反应生成如下式II化合物
其中M为Mg，X选自Br、Cl；
(b)使式II化合物与R2Y进行反应得到如下式III化合物
其中Y选自-B(OH)2，-B(O-alkyl)2，-Sn(alkyl)3，-OTf，MgBr；
(c)使式III化合物与脲的衍生物反应得到式I化合物
其中R1、R2如权利要求1中所定义。
23.制备权利要求1-15中任一化合物的中间体，其结构为：
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