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KR102003030B1 - 특정 아미노-피리미딘류, 그의 조성물 및 그들의 이용방법 - Google Patents

특정 아미노-피리미딘류, 그의 조성물 및 그들의 이용방법 Download PDF

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KR102003030B1
KR102003030B1 KR1020177026330A KR20177026330A KR102003030B1 KR 102003030 B1 KR102003030 B1 KR 102003030B1 KR 1020177026330 A KR1020177026330 A KR 1020177026330A KR 20177026330 A KR20177026330 A KR 20177026330A KR 102003030 B1 KR102003030 B1 KR 102003030B1
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South Korea
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compound
compounds
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쯔 양
알렉스 알. 뮤시
제프리 워링턴
구스타브 버그네스
브래들리 피. 모건
취유안 추앙
안토니오 로메로
스콧 콜리비
시앙핑 치안
푸-핑 루
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싸이토키네틱스, 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112017090815645-pat00178

식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X 및 m은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 또, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이 제공된다. 또한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하는 방법이 제공된다.

Description

특정 아미노-피리미딘류, 그의 조성물 및 그들의 이용방법{CERTAIN AMINO-PYRIMIDINES, COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS FOR THEIR USE}
본 출원은 미국 특허 가출원 제61/327,597호(출원일: 2010년 4월 23일) 및 제61/412,299호(출원일: 2010년 11월 10일)의 이득을 주장하며, 이들 기초출원은 각각 그들의 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참조로 병합된다.
골격 및 심장 근육 세포의 세포골격은 다른 모든 세포의 것에 비해서 독특하다. 이것은 근섬유분절이라 불리는 밀접하게 충전된 세포골격 단백질의 거의 결정성 어레이로 구성되어 있다. 근섬유분절은 얇은 필라멘트와 두꺼운 필라멘트가 서로 맞물린 어레이로서 고상하게 조직화되어 있다. 두꺼운 필라멘트는 미오신으로 구성되고, 그의 운동 단백질은 ATP 가수분해의 화학 에너지를 힘과 지향된 운동으로 변환하는 역할을 한다. 얇은 필라멘트는 나선형 어레이로 배열된 액틴 단량체로 구성된다. 칼슘 이온에 의해 수축이 조절될 수 있는, 액틴 필라멘트에 결합된 4개의 조절 단백질이 있다. 세포내 칼슘의 유입은 근육 수축을 개시시키고; 두꺼운 필라멘트와 얇은 필라멘트는 미오신 모터 도메인의 얇은 액틴 필라멘트와의 반복적인 상호작용에 의해 서로 슬라이드 구동된다.
인간 세포 내 명확한 13개의 미오신의 부류 중, 미오신-II 부류는 골격, 심장 및 평활근의 수축을 담당한다. 이 부류의 미오신은 다른 명확한 12개의 부류 내 미오신과는 아미노산 조성물 및 전반적인 구조에 있어서 상당히 다르다. 미오신-II는 근섬유분절의 두꺼운 필라멘트의 코어를 형성하기 위하여 긴 알파-나선형 코일-코일 테일에 의해 함께 연결된 2개의 구형(globular) 헤드 도메인을 되는 호모-다이머를 형성한다. 상기 구형 헤드는 미오신의 액틴 결합과 ATPase 작용이 일어나는 촉매 도메인을 가진다. 일단 액틴 필라메트에 결합되면, 인산염의 해리(즉, ADP-Pi에서 ADP로)는 촉매 도메인의 구조 입체 형태의 변화를 암시하고 이어서 구형 헤드로부터 연장되는 경쇄 결합 레버 암 도메인의 배향을 변경시키며; 이 움직임은 동력행정(powerstroke)이라 지칭된다. 액틴에 대한 관계에서 미오신 헤드의 배향의 이 변화로 인해, 일 부분인 두꺼운 필라멘트가 이것이 결합되는 얇은 액틴 필라멘트에 관하여 이동된다. 경쇄 및 촉매 도메인의 복귀부와 결합되는 액틴 필라멘트(Ca2 + 조절됨)로부터 그들의 개시 입체 형태/배향으로의 구형 헤드의 미결합은 세포내 움직임 및 근육 수축을 담당하는 촉매 사이클을 완결시킨다.
트로포미오신 및 트로포닌은 액틴 및 미오신에 대한 상호작용에 대한 칼슘 효과를 조절한다. 트로포닌 복합체는 3개의 폴리펩타이드 사슬, 즉, 칼슘 이온을 결합하는 트로포닌 C; 액틴에 결합하는 트로포닌 I; 및 트로포미오신에 결합하는 트로포닌 T로 구성된다. 골격 트로포닌-트로포미오신 복합체는 수개의 액틴 단위에 걸쳐서 한번에 미오신 결합 부위를 조절한다.
위에서 설명된 3개의 폴리펩타이드의 복합체인 트로포닌은 척추 근육의 액틴 필라멘트와 밀접하게 연관되는 보조 단백질이다. 트로포닌 복합체는 미오신 ATPase 활성의 Ca2 + 의존성을 조절하고 이에 따라 근육 수축을 조절하기 위하여 트로포미오신의 근육 형태와 함께 작용한다. 트로포닌 폴리펩타이드 T, I 및 C는 각각 그들의 트로포미오신 결합, 억제 및 칼슘 결합 활성이라 지칭된다. 트로포닌 T는 트로포미오신에 결합하고, 얇은 근육 필라멘트 상에 트로포닌 복합체를 위치결정시키는 것을 담당하는 것으로 여겨진다. 트로포닌 I는 액틴에 결합하고, 트로포닌 I 및 T에 의해 형성된 복합체, 및 트로포미오신은 액틴과 미오신의 상호작용을 억제한다. 골격 트로포닌 C는 4개까지의 칼슘 분자를 결합하는 능력을 지닌다. 연구는 근육 내 칼슘 수준이 상승될 경우, 트로포닌 C가 트로포닌 I에 대한 결합 부위를 노출시켜 이를 액틴을 피하여 회복시키는 것을 시사한다. 이것에 의해, 트로포미오신 분자는 그의 위치를 또한 변이시키고, 이에 따라서 액틴 상의 미오신 결합 부위를 노출시키고 미오신 ATPase 활성을 자극한다.
인간 골격근은, 그들의 미오신 유형으로 분류되어 지연 혹은 속성 섬유(slow or fast fiber)라 불리는, 상이한 유형의 수축 섬유로 구성된다. 표 1은 이들 유형의 근육을 구성하는 상이한 단백질을 요약한다.
근육 섬유 유형
속성 골격(fast skeletal) 지연 골격(Slow Skeletal)
미오신 중쇄 IIa, (IIb*), IIx/d 심장 β
트로포닌 I(TnI) TnI 속성 SK TnI 지연 SK
트로포닌 T(TnT) TnT 속성 SK TnT 지연 SK
트로포닌 C(TnC) TnC 속성 SK TnC 지연/심장
트로포미오신 TM-β/TM-α/TPM 3 TM-β/TM-αs
*MHC IIb는 인간 근육에서 발현되지는 않지만, 설치류 및 기타 포유류에 존재한다.
간강한 인간에 있어서, 대부분의 골격근은 속성 섬유와 지연 섬유로 구성되지만, 각각의 비율은 근육 유형에 따라 다르다. I형 섬유라고도 종종 불리는 지연 골격 섬유는, 심장 근육과 더욱 구조적 유사성을 지니고, 더욱 미세한 자세 제어를 위하여 이용되는 경향이 있다. 이들은 통상 보다 큰 산화 능력을 지니고 계속된 사용으로 인한 피로에 대한 더 한층의 내성이 있다. II형 섬유라고도 종종 불리는 속성 골격근 섬유는, 속성 산화성(IIa) 섬유와 속성 당분해성(IIx/d형) 섬유로 분류된다. 이들 근육 섬유는 상이한 미오신 유형을 지니는 한편, 이들은 트로포닌 및 트로포미오신 조절 단백질을 포함하는 많은 성분을 공유한다. 속성 골격근 섬유는 지연 골격근 섬유보다 큰 힘을 작용시키지만 빠르게 피로의 조짐을 보이는 경향이 있고, 의자에서 일어나거나 넘어지는 것을 교정하는 등 급격한 큰 규모의 움직임에 대해서 기능적으로 유용하다.
근육 수축 및 힘 발생은 운동 뉴런에 활기를 줌으로써 신경 자극을 통해 제어된다. 각 운동 뉴런은 운동 단위로도 지칭되는 수축성 전체로서 많은(대략 100 내지 380) 근육 섬유에 활기를 줄 수 있다. 근육이 수축하는데 필요로 될 경우, 운동 뉴런들은 뇌간(brain stem) 혹은 척수로부터 운동 단위 내 각 섬유로 신경 임펄스(활동 전위)로서 자극을 보낸다. 신경 섬유와 근육 섬유 간의 접촉 영역은 신경근 접합부(neuromuscular junction: NMJ)라 불리는 특수화된 시냅스이다. 여기서, 신경 내 멤브레인 탈분극화 활동 전위는 신경전달물질인 아세틸콜린(acetylcholine: ACh)의 방출을 통한 근육 섬유 내 임펄스로 변형된다. ACh는 t-관이라 불리는, 멤브레인 내 함입부 내로 그리고 섬유를 따라 신속하게 퍼지는 근육 내 제2활동 전위를 개시시킨다. t-관은 다이하이드로피리딘 수용체(dihydropyridine receptor: DHPR)를 통해서 근육의 근소포체(sarcoplasmic reticulum: SR) 내의 Ca2+ 저장소에 물리적으로 접속된다. DHPR의 자극은 SR인 리아노딘 수용체 내 제2 Ca2+ 채널을 활성화시켜, SR 내 저장소로부터 근육 세포질로 Ca2+의 방출을 개시시키며, 상기 근육 세포질은 트로포닌 복합체와 상호작용하여 근육 수축을 개시시킬 수 있다. 만약 근육 자극이 정지되면, 칼슘은 ATP 의존성 Ca2+ 펌프인 SERCA를 통해 SR 내로 도로 신속하게 돌아간다.
근육 기능은 많은 기전에 의해 질환에 있어서 손상될 수 있다. 그 예로는, 노령 관련 무름(frailty)(근육 감소증이라 지칭됨), 및 암, 심부전, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD) 및 만성 신장 질환/투석 등과 같은 질환 관련 악액질 증후군을 들 수 있다. 중증의 근육 기능장애는 신경근 질환(근위축 측삭 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis: ALS), 척수 근육 위축증(Spinal Muscular Atrophy: SMA) 및 중증 근육 무력증) 또는 근육병증(근육 위축병 등)에서 발생할 수 있다. 또한, 근육 기능은, 수술로부터의 회복과 관련된 것들(예컨대, 수술 후 근육 허약), 장기 요양 혹은 뇌졸중 재활 등과 같은, 재활-관련 결손으로 인해 악화될 수 있다. 근육 기능이 악화되는 질환 혹은 병태의 추가의 예로는 말초 혈관 질환(예컨대, 절뚝거림), 만성 피로 증후군, 대사 증후군 및 비만증을 들 수 있다.
따라서, 골격근 수축성을 조절하는 신규한 화합물의 개발에 대한 요구가 있다. 새로운 작용 기전을 활용하고 증상의 완화, 안전성 및 환자 사망률, 장기 및 단기 양쪽 모두 및 개선된 치료 지수의 관점에서 보다 양호하게 성과를 낼 수 있는 제제에 대한 요구가 남아 있다.
하기 화학식 I 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112017090815645-pat00001
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X 및 m은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이 제공된다.
또한, 골격 근섬유분절의 수축성의 조절, 예를 들어, 속성 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T, 및 이들의 단편 및 아이소형태 중 하나 이상을 통해서 속성 골격근 근섬유분절의 트로포닌 복합체의 조절을 담당하는 질환 혹은 병태를 치료하는 방법이 제공된다.
골격 근섬유분절의 수축성의 조절, 예를 들어, 속성 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T, 및 이들의 단편 및 아이소형태 중 하나 이상을 통해서 속성 골격근 근섬유분절의 트로포닌 복합체의 조절을 담당하는 질환 혹은 병태를 치료하는 방법이 제공된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 이하의 단어 및 어구는, 이들이 이용되는 문맥이 달리 지시하는 경우를 제외하고, 일반적으로 이하에 기재된 바와 같은 의미를 지니도록 의도되어 있다.
본 출원을 통해서, 문맥이 달리 지시하는 경우를 제외하고, 화학식 I의 화합물에 대한 언급 대상은, 본 명세서에 규정되고/되거나 기재된 모든 하위 구조, 아속(subgenera), 우선권, 실시형태, 실시예 및 특정 화합물을 비롯하여 본 명세서에 정의된 화학식 I의 모든 하위그룹을 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 하위 그룹에 관한 언급 대상은 이온 형태, 다형체, 유사다형체, 비정질 형태, 용매화물, 공결정, 킬레이트, 이성질체, 호변이성질체, 산화물(예컨대, N-옥사이드, S-옥사이드), 에스터, 전구체(prodrug), 동위원소 및 그의 보호된 형태를 포함한다. "결정 형태", "다형체" 및 "신규한 형태"는 본 명세서에서 상호 호환가능하게 이용될 수 있고, 특정한 결정질 혹은 비정질 형태를 지칭하지 않는 한, 예를 들어, 다형체, 유사다형체, 용매화물(수화물을 포함함), 공결정, 비용매화된 다형체(무수물을 포함함), 입체형태적 다형체 및 비정질 형태뿐만 아니라 그의 혼합물을 포함하는, 화합물의 모든 결정 및 비정질 형태를 포함하는 것을 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 그의 하위그룹에 관한 언급 대상은 그의 다형체, 용매화물, 공결정, 이성질체, 호변이성질체 및/또는 산화물을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 그의 하위그룹에 관한 언급 대상은 그의 다형체, 염, 용매화물 및/또는 공결정을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 그의 하위그룹에 관한 언급 대상은 그의 이성질체, 호변이성질체 및/또는 산화물을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 및 그의 하위그룹에 관한 언급 대상은 그의 용매화물을 포함한다. 마찬가지로, "염"이란 용어는 화합물의 염의 용매화물을 포함한다.
"임의선택적" 혹은 "임의선택적으로"란 이하에 기재된 이벤트 혹은 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있는 것, 그리고 그 설명이 상기 이벤트 혹은 상황이 일어나는 사례 및 일어나지 않는 사례를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의선택적으로 치환된 알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 "알킬"과 "치환된 알킬"을 망라한다. 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 이러한 기들은 입체구조적으로 비실용적이고/이거나 합성적으로 비실현가능하고/하거나 고유하게 비안정적인 임의의 치환 및/또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되지 않는 것임을 당업자라면 이해할 수 있을 것이다.
수치의 범위가 주어진 경우(예컨대, C1-6 알킬), 이 범위 내의 각 수치뿐만 아니라 그 사이에 있는 모든 범위가 포함된다. 예를 들어,"C1 -6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C1-5, C2-5, C3-5, C4-5, C1-4, C2-4, C3-4, C1-3, C2-3 및 C1-2 알킬을 포함한다.
모이어티(moiety)가 임의선택적으로 치환되어 있는 것으로 정의된 경우, 그 자체로서 혹은 다른 모이어티의 일부로서 치환되어 있을 수도 있다. 예를 들어, Rx 가 "C1-6 알킬 또는 OC1-6 알킬(여기서 C1-6 알킬은 임의선택적으로 할로겐으로 치환됨)"로서 정의된다면, C1-6 알킬기 단독 및 OC1-6 알킬기의 일부를 구성하는 C1-6 알킬는 할로겐으로 치환되어 있을 수 있다.
"알킬"은 표시된 수의 탄소 원자, 예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 및 분기쇄의 탄소 사슬을 망라한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 및 분기쇄의 알킬기를 모두 망라한다. 특정 수의 탄소를 지니는 알킬 잔기가 명명된 경우, 그 수의 탄소를 지니는 모든 분기쇄 및 직쇄 변형예가 망라되도록 의되며; 따라서, 예를 들어, "프로필"은 n-프로필과 아이소프로필을 포함하고; "뷰틸"은 n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸 및 t-뷰틸을 포함한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. "저급 알킬"이란 1 내지 6개의 탄소를 지니는 알킬기를 지칭한다.
"할로알킬"은 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된 표시된 수의 탄소 원자(예컨대, 1 내지 6개의 탄소 원자)를 지니는 직쇄 및 분기쇄의 탄소 사슬을 포함한다. 할로알킬기가 하나보다 많은 할로겐 원자를 함유할 결우에, 할로겐은 동일(예컨대, 다이클로로메틸)하거나 상이(예컨대, 클로로플루오로메틸)할 수 있다. 할로알킬기의 예로는, 클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2-다이클로로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 1,2-다이클로로에틸, 펜타클로로에틸 및 펜타플루오로에틸을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"알케닐"이란 표시된 수의 탄소 원자(예컨대, 2 내지 8, 또는 2 내지 6 탄소 원자)를 지니면서 대응하는 알킬기의 이웃하는 탄소 원자로부터 1분자의 수소를 제거함으로써 유래된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 불포화 분기쇄 혹은 직쇄 알킬기를 의미한다. 해당 기는 이중 결합(들)에 대해서 시스(cis) 혹은 트랜스(trans) 입체 배치 형태(Z 혹은 E 입체 배치형태)에 있을 수 있다. 알케닐기로는, 에테닐, 프로페닐(예컨대, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-2-엔-2-일) 및 뷰테닐(예컨대, 뷰트-1-엔-1-일, 뷰트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 뷰트-2-엔-1-일, 뷰트-2-엔-1-일, 뷰트-2-엔-2-일, 뷰타-1,3-다이엔-1-일, 뷰타-1,3-다이엔-2-일)을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. "저급 알케닐"이란 2 내지 6개의 탄소를 지니는 알케닐기를 지칭한다.
"알키닐"이란 표시된 수의 탄소 원자(예컨대, 2 내지 8, 또는 2 내지 6 탄소 원자)를 지니면서 대응하는 알킬기의 이웃하는 탄소 원자로부터 2분자의 수소를 제거함으로써 유래된 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 지니는 불포화 분기쇄 혹은 직쇄 알킬기를 의미한다. 알키닐기의 예로는, 에티닐, 프로피닐(예컨대, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일) 및 뷰티닐(예컨대, 뷰트-1-인-1-일, 뷰트-1-인-3-일, 뷰트-3-인-1-일)을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. "저급 알키닐"이란 2 내지 6개의 탄소를 지니는 알키닐기를 지칭한다.
"사이클로알킬"은 표시된 수의 탄소 원자, 예를 들어, 3 내지 10, 또는 3 내지 8, 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 지니는 비방향족의 완전 포화된 탄소환 고리를 지칭한다. 사이클로알킬기는 단환식 혹은 다환식(예컨대, 이환식, 삼환식)일 수 있다. 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥실뿐만 아니라, 가교 및 케이지 고리기(bridged and caged ring group)(예컨대, 노보난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄)를 들 수 있다. 또한, 다환식 사이클로알킬기의 하나의 고리는, 다환식 사이클로알킬기가 비방향족 탄소를 통해서 모 구조에 결합된다면, 방향족일 수 있다. 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일기(여기서, 해당 모이어티는 비방향족 탄소 원자를 통해서 모 구조에 결합되어 있음)는 사이클로알킬기인 한편, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-5-일(여기서 해당 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해서 모 구조에 결합되어 있음)은 사이클로알킬기로 간주되지 않는다. 방향족 고리에 융합된 사이클로알킬기로 이루어진 다환식 사이클로알킬기의 예는 이하에 기재되어 있다.
"사이클로알케닐"은 표시된 수의 탄소 원자(예컨대, 3 내지 10, 또는 3 내지 8, 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자)를 포함하면서 대응하는 사이클로알킬의 이웃하는 탄소 원자로부터 1분자의 수소를 제거함으로써 유래된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 비방향족 탄소환 고리를 의미한다. 사이클로알케닐기는 단환식 혹은 다환식(예컨대, 이환식, 삼환식)일 수 있다. 사이클로알케닐기의 예로는 사이클로프로페닐, 사이클로뷰테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타다이에닐 및 사이클로헥세닐뿐만 아니라, 가교 및 케이지 고리기(예컨대, 바이사이클로[2.2.2]옥텐)를 들 수 있다. 또한, 다환식 사이클로알케닐기의 하나의 고리는, 다환식 알케닐기가 비방향족 탄소를 통해서 모 구조에 결합된다면, 방향족일 수 있다. 예를 들어, 인덴-1-일(여기서 해당 모이어티는 비방향족 탄소 원자를 통해서 모 구조에 결합되어 있음)은 사이클로알케닐기로 간주되는 한편, 인덴-4-일(여기서 해당 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해서 모 구조에 결합되어 있음)은 사이클로알케닐기로 간주되지 않는다. 방향족 고리에 융합된 사이클로알케닐기로 이루어진 다환식 사이클로알케닐기의 예는 이하에 기재되어 있다.
"아릴"은 표시된 수의 탄소 원자, 예를 들어, 6 내지 12 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 지니는 방향족 탄소 고리를 지칭한다. 아릴기는 단환식 혹은 다환식(예컨대, 이환식, 삼환식)일 수 있다. 몇몇 경우에, 다환식 아릴기의 두 고리는 방향족(예컨대, 나프틸)이다. 다른 경우에, 다환식 아릴기는, 다환식 아릴기가 방향족 고리 내의 원자를 통해서 모 구조에 결합된다면, 방향족 고리에 융합된 비방향족 고리(예컨대, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐)를 포함할 수 있다. 이와 같이 해서, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-5-일기(여기서, 해당 모이어티는 비방향족 탄소 원자를 통해서 모 구조에 결합되어 있음)는 아릴기로 간주되는 한편, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일(여기서, 해당 모이어티는 비방향족 탄소 원자를 통해서 모 구조에 결합되어 있음)은 아릴기로 간주되지 않는다. 마찬가지로, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일기(여기서, 해당 모이어티는 비방향족 탄소 원자를 통해서 모 구조에 결합되어 있음)는 아릴기로 간주되는 한편, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일기(여기서, 해당 모이어티는 비방향족 질소 원자를 통해서 모 구조에 결합되어 있음)는 아릴기로 간주되지 않는다. 그러나, "아릴"이란 용어는, 부착점(예컨대, 퀴놀린-5-일과 퀴놀린-2-일이 모두 헤테로아릴기임)에 관계없이, 본 명세서에 정의된 바와 같은 "헤테로아릴"과 중첩되거나 혹은 이를 포함하지 않는다. 몇몇 경우에, 아릴은 페닐 혹은 나프틸이다. 특정 경우에, 아릴은 페닐이다. 비방향족 고리에 융합된 방향족 탄소 고리를 포함하는 아릴기의 추가의 예가 이하에 기재되어 있다.
"아르알킬"이란, 아릴 모이어티가 알킬 잔기를 통해서 모 구조에 부착되어 있는, 표시된 수의 탄소 원자(예컨대, 7 내지 12 또는 7 내지 10개의 탄소 원자)를 지니는 잔기를 지칭한다. 알킬 잔기는 직쇄 혹은 분기쇄일 수 있다. 그 예로는 벤질, 페네틸 및 1-페닐에틸을 들 수 있다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(예컨대, 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자)와 나머지 고리 원자인 탄소로 구성된 표시된 수의 원자(예컨대, 5 내지 12, 또는 5 내지 10원(membered) 헤테로아릴)를 함유하는 방향족 고리를 나타낸다. 헤테로아릴기는 인접한 S 및 O 원자를 포함하지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로아릴기 중 S 및 O 원자의 총 수는 2 이하이다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로아릴기 중 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하이다. 달리 표시되지 않는 한, 헤테로아릴기는, 원자가가 허용되는 만큼, 탄소 혹은 질소 원자에 의해 모 구조에 결합될 수 있다. 예를 들어, "피리딜"은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜기를 포함하고, "피롤릴"은 1-피롤릴, 2-피롤릴 및 3-피롤릴기를 포함한다. 질소가 헤테로아릴 고리 중에 존재한다면, 인접하는 원자 및 기들의 속성이 허용할 경우, 산화된 상태(즉, N+-O-)로 존재할 수 있다. 또한, 황이 헤테로아릴 고리 중에 존재한다면, 인접하는 원자 및 기들의 속성이 허용할 경우, 산화된 상태(즉, S+-O- 또는 SO2)로 존재할 수 있다. 헤테로아릴기는 단환식 혹은 다환식(예컨대, 이환식, 삼환식)일 수 있다.
몇몇 경우에, 헤테로아릴기는 단환식이다. 그 예로는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸(예컨대, 1,2,3-트라이아졸, 1,2,4-트라이아졸, 1,2,4-트라이아졸), 테트라졸, 퓨란, 아이소옥사졸, 옥사졸, 옥사다이아졸(예컨대, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 1,3,4-옥사다이아졸), 티오펜, 아이소티아졸, 티아졸, 티아다이아졸(예컨대, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 1,3,4-티아다이아졸), 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트라이아진(예컨대, 1,2,4-트라이아진, 1,3,5-트라이아진) 및 테트라진을 들 수 있다.
몇몇 경우에, 다환식 헤테로아릴기의 두 고리는 방향족이다. 그 예로는 인돌, 아이소인돌, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조트라이아졸, 벤조퓨란, 벤즈옥사졸, 벤조아이소옥사졸, 벤즈옥사다이아졸, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 벤조아이소티아졸, 벤조티아다이아졸, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘, 퓨로[2,3-b]피리딘, 옥사졸로[5,4-b]피리딘, 아이소옥사졸로[5,4-b]피리딘, [1,2,3]옥사다이아졸로[5,4-b]피리딘, 퓨로[3,2-b]피리딘, 옥사졸로[4,5-b]피리딘, 아이소옥사졸로[4,5-b]피리딘, [1,2,3]옥사다이아졸로[4,5-b]피리딘, 퓨로[2,3-c]피리딘, 옥사졸로[5,4-c]피리딘, 아이소옥사졸로[5,4-c]피리딘, [1,2,3]옥사다이아졸로[5,4-c]피리딘, 퓨로[3,2-c]피리딘, 옥사졸로[4,5-c]피리딘, 아이소옥사졸로[4,5-c]피리딘, [1,2,3]옥사다이아졸로[4,5-c]피리딘, 티에노[2,3-b]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘, 아이소티아졸로[5,4-b]피리딘, [1,2,3]티아다이아졸로[5,4-b]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티아졸로[4,5-b]피리딘, 아이소티아졸로[4,5-b]피리딘, [1,2,3]티아다이아졸로[4,5-b]피리딘, 티에노[2,3-c]피리딘, 티아졸로[5,4-c]피리딘, 아이소티아졸로[5,4-c]피리딘, [1,2,3]티아다이아졸로[5,4-c]피리딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 티아졸로[4,5-c]피리딘, 아이소티아졸로[4,5-c]피리딘, [1,2,3]티아다이아졸로[4,5-c]피리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈아진, 나프티리딘(예컨대, 1,8-나프티리딘, 1,7-나프티리딘, 1,6-나프티리딘, 1,5-나프티리딘, 2,7-나프티리딘, 2,6-나프티리딘), 이미다조[1,2-a]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-d]티아졸, 1H-피라졸로[4,3-d]티아졸 및 이미다조[2,1-b]티아졸을 들 수 있다.
다른 경우에, 다환식 헤테로아릴기는, 다환식 헤테로아릴기가 방향족 고리를 통해서 모 구조에 결합된다면, 헤테로아릴 고리에 융합된 비방향족 고리(예컨대, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-일기(여기서, 해당 모이어티는 비방향족 탄소 원자를 통해서 모 구조에 결합되어 있음)는 헤테로아릴기로 간주되는 한편, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-5-일(여기서, 해당 모이어티는 비방향족 탄소 원자를 통해서 모 구조에 결합되어 있음)은 헤테로아릴기로 간주되지 않는다. 비방향족 고리에 융합된 헤테로아릴 고리로 이루어진 다환식 헤테로아릴기의 예가 이하에 기재되어 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(예컨대, 1, 2, 3 혹은 4개의 헤테로원자)와 나머지 고리 원자인 탄소로 구성된 표시된 수의 원자(예컨대, 3 내지 10, 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬)를 지니는 비방향족의 완전 포화된 고리를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬기는 단환식 혹은 다환식(예컨대, 이환식, 삼환식)일 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 예로는 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐 및 티오몰폴리닐을 들 수 있다. 질소가 헤테로사이클로알킬 고리 중에 존재할 경우, 인접한 원자 및 기의 속성이 허용하는 한, 산화된 상태(즉, N+-O-)로 존재할 수 있다. 그 예로는 피페리디닐 N-옥사이드 및 몰폴리닐-N-옥사이드를 들 수 있다. 또한, 황이 헤테로사이클로알킬 고리 중에 존재할 경우, 인접한 원자 및 기의 속성이 허용하는 한, 산화된 상태(즉, S+-O- 혹은 -SO2-)로 존재할 수 있다. 그 예로는 티오몰폴린 S-옥사이드 및 티오몰폴린 S,S-다이옥사이드를 들 수 있다. 또한, 다환식 헤테로사이클로알킬기의 하나의 고리는, 다환식 헤테로사이클로알킬기가 비방향족 탄소 혹은 질소 원자를 통해서 모 구조에 결합된다면, 방향족(예컨대, 아릴 혹은 헤테로아릴)일 수 있다. 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일기(여기서, 해당 모이어티는 비방향족 질소 원자를 통해서 모 구조에 결합되어 있음)는 헤테로사이클로알킬기로 간주되는 한편, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일기(여기서, 해당 모이어티는 비방향족 탄소 원자를 통해서 모 구조에 결합되어 있음)는 헤테로사이클로알킬기로 간주되지 않는다. 방향족 고리에 융합된 헤테로사이클로알킬기로 구성되는 다환식 헤테로사이클로알킬기의 예는 이하에 기재되어 있다.
"헤테로사이클로알케닐"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(예컨대, 1, 2, 3 혹은 4 헤테로원자)와 나머지 고리 원자인 탄소로 구성된 표시된 수의 원자(예컨대, 3 내지 10, 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬), 및 대응하는 헤테로사이클로알킬의 인접한 탄소 원자, 인접한 질소 원자 혹은 인접한 탄소와 질소 원자로부터 1분자의 수소의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 이중 결합을 지니는 비방향족 고리를 나타낸다. 헤테로사이클로알케닐기는 환식 혹은 다환식(예컨대, 이환식, 삼환식)일 수 있다. 질소가 헤테로사이클로알케닐 고리 중에 존재할 경우, 인접한 원자 및 기의 속성이 허용하는 한, 산화된 상태(즉, N+-O-)로 존재할 수 있다. 또한, 황이 헤테로사이클로알케닐 고리 중에 존재할 경우, 인접한 원자 및 기의 속성이 허용하는 한, 산화된 상태(즉, S+-O- 혹은 -SO2-)로 존재할 수 있다. 헤테로사이클로알케닐기의 예로는, 다이하이드로퓨라닐(예컨대, 2,3-다이하이드로퓨라닐, 2,5-다이하이드로퓨라닐), 다이하이드로티오페닐(예컨대, 2,3-다이하이드로티오페닐, 2,5-다이하이드로티오페닐), 다이하이드로피롤릴(예컨대, 2,3-다이하이드로-1H-피롤릴, 2,5-다이하이드로-1H-피롤릴), 다이하이드로이미다졸릴(예컨대, 2,3-다이하이드로-1H-이미다졸릴, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸릴), 피라닐, 다이하이드로피라닐(예컨대, 3,4-다이하이드로-2H-피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐), 테트라하이드로피리디닐(예컨대, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐) 및 다이하이드로피리딘(예컨대, 1,2-다이하이드로피리딘, 1,4-다이하이드로피리딘)을 들 수 있다. 또한, 다환식 헤테로사이클로알케닐기의 하나의 고리는, 다환식 헤테로사이클로알케닐기가 비방향족 탄소 혹은 질소 원자를 통해서 모 구조에 결합된다면, 방향족(예컨대, 아릴 혹은 헤테로아릴)일 수 있다. 예를 들어, 1,2-다이하이드로퀴놀린-1-일기(여기서, 해당 모이어티는 비방향족 질소 원자를 통해서 모 구조에 결합되어 있음)는 헤테로사이클로알케닐기로 간주되는 한편, 1,2-다이하이드로퀴놀린-8-일기(여기서, 해당 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해서 모 구조에 결합되어 있음)는 헤테로사이클로알케닐기로 간주되지 않는다. 방향족 고리에 융합된 헤테로사이클로알케닐기로 구성된 다환식 헤테로사이클로알케닐기의 예는 이하에 기재되어 있다.
비향족 고리(예컨대, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐)에 융합된 방향족 고리(예컨대, 아릴 또는 헤테로아릴)로 이루어진 다환식 고리의 예로는 인데닐, 2,3-다이하이드로-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 벤조[1,3]다이옥솔릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐, 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 2,3-다이하이드로-1H-인다졸릴, 2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 2,3-다이하이드로벤조퓨라닐, 1,3-다이하이드로아이소벤조퓨라닐, 1,3-다이하이드로벤조[c]아이소옥사졸릴, 2,3-다이하이드로벤조[d]아이소옥사졸릴, 2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2,3-다이하이드로벤조[b]티오페닐, 1,3-다이하이드로벤조[c]티오페닐, 1,3-다이하이드로벤조[c]아이소티아졸릴, 2,3-다이하이드로벤조[d]아이소티아졸릴, 2,3-다이하이드로벤조[d]티아졸릴, 5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d]티아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸릴, 5,6-다이하이드로-4H-피롤로[3,4-d]티아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리디닐, 인돌린-2-온, 인돌린-3-온, 아이소인돌린-1-온, 1,2-다이하이드로인다졸-3-온, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온, 벤조퓨란-2(3H)-온, 벤조퓨란-3(2H)-온, 아이소벤조퓨란-1(3H)-온, 벤조[c]아이소옥사졸-3(1H)-온, 벤조[d]아이소옥사졸-3(2H)-온, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온, 벤조[b]티오펜-2(3H)-온, 벤조[b]티오펜-3(2H)-온, 벤조[c]티오펜-1(3H)-온, 벤조[c]아이소티아졸-3(1H)-온, 벤조[d]아이소티아졸-3(2H)-온, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온, 4,5-다이하이드로피롤로[3,4-d]티아졸-6-온, 1,2-다이하이드로피라졸로[3,4-d]티아졸-3-온, 퀴놀린-4(3H)-온, 퀴나졸린-4(3H)-온, 퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온, 퀴녹살린-2(1H)-온, 퀴녹살린-2,3(1H,4H)-다이온, 신놀린-4(3H)-온, 피리딘-2(1H)-온, 피리미딘-2(1H)-온, 피리미딘-4(3H)-온, 피리다진-3(2H)-온, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2(3H)-온, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-온, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온, 1,2-다이하이드로피라졸로[3,4-d]티아졸-3-온 및 4,5-다이하이드로피롤로[3,4-d]티아졸-6-온을 들 수 있다. 본 명세서에 논의된 바와 같이, 각 고리가 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 혹은 헤테로사이클로알케닐기로 간주되는지의 여부는 그 부분이 모 구조에 결합되는 원자에 의해 결정된다.
"할로겐" 또는 "할로"란 불소, 염소, 브롬 혹은 요오드를 지칭한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 지니는 상이한 화합물이다. "입체이성질체"는 원자들이 공간에 배열되는 방식에서만 다른 이성질체이다. "거울상이성질체"는 서로 비중첩가능한 거울상인 입체이성질체이다. 1쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 기호 "(±)"는 필요한 경우 라세미 혼합물을 지칭하는데 이용될 수 있다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 지니지만 서로 거울상을 아닌 입체이성질체이다. "메조 화합물"은 한 세트의 입체이성질체들의 비광학적 활성 구성원이다. 메조 이성질체는 2개 이상의 입체중심을 포함하지만 카이럴은 아니다(즉, 대칭 평면이 분자 내에 존재한다). 절대 입체화학은 칸-잉골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 체계에 따라서 특정된다. 화합물이 순수 거울상이성질체이면, 각 카이럴 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 입체형태가 미지인 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D선의 파장에서 평면 편광된 광을 회전시키는 방향(우선성 혹은 좌선성)에 따라서 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 본 명세서에 개시 및/또는 기재된 화합물의 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 메조 이성질체 및 기타 입체이성질체 형태로 생성될 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에 개시 및/또는 기재된 화합물은, 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간 혼합물을 비롯하여, 이러한 가능한 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 메조 이성질체 및 기타 입체이성질체 형태를 포함한다. 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 메조 이성질체 및 기타 입체이성질체 형태는 카이럴 신톤(synthon) 혹은 카이럴 시약을 이용해서 준비될 수 있거나, 통상의 수법을 이용해서 분할될 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 본 명세서에 개시 및/또는 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 혹은 기하학적 비대칭의 다른 중심을 포함할 경우, 화합물은 E 및 Z 이성질체의 양쪽 모두를 포함하는 것이 의도된다.
환식 메조 화합물의 구조로 표시된 입체화학은 절대적은 아니고; 오히려 입체화학은 서로에 대해서 치환체의 위치결정, 예컨대, 시스 혹은 트랜스를 나타내도록 의도된다.
예를 들어,
Figure 112017090815645-pat00002
는, 사이클로뷰틸 고리 상의 불소 및 피리딜 치환체가 서로에 대해서 시스 입체 배치 형태에 있는 화합물을 지칭하도록 의도되는 한편,
Figure 112017090815645-pat00003
는 사이클로뷰틸 고리 상의 불소 및 피리딜 치환체가 서로에 대해서 트랜스 입체 배치 형태에 있는 화합물을 지칭하도록 의도된다.
화합물이 하나 이상의 메조 이성질체로서 존재할 수 있을 경우, 모든 가능한 메조 이성질체가 포함되도록 의도된다. 예를 들어, 화합물 3-[6-({[3-플루오로-1-(3-플루오로(2-피리딜))사이클로뷰틸]메틸}아미노)피리다진-3-일]벤젠카보나이트릴은 시스와 트랜스 메조 이성질체의 양쪽 모두 및 그들의 혼합물을 포함하도록 의도된다:
Figure 112017090815645-pat00004
.
달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에 개시 및/또는 기재된 화합물은 모든 가능한 메조 이성질체 및 그들의 혼합물을 포함한다.
"호변이성질체"는 호변이성체화에 의해 상호전환된 구조적으로 별개의 이성질체이다. 호변이성질체화는, 이성질체화의 한 형태이며, 산-염기 화학의 서브세트로 간주되는, 양성자성 혹은 양성자-이동(proton-shift) 호변이성질체화를 포함한다. 양성자성 호변이성질체화 혹은 양성자-이동 호변이성질체화는, 종종 인접한 이중 결합과 단일 결합의 교환인, 결합 수순의 변화를 수반하는 양성자의 이동을 내포한다. 호변이성질체화가 (예컨대, 용액 중에서) 가능하다면, 호변이성질체의 화학 평형에 도달할 수 있다. 호변이성질체화의 일례는 케토-에놀 호변이성질체화이다. 케토-에놀 호변이성질체화의 구체예는 펜탄-2,4-다이온 호변이성질체와 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 호변이성질체의 상호전환이다. 호변이성질체화의 다른 예는 페놀-케토 호변이성질체화이다. 페놀-케토 호변이성질체화의 구체예는 피리딘-4-올 호변이성질체와 피리딘-4(1H)-온 호변이성질체의 상호전환이다. 본 명세서에 기재된 화합물이 호변이성질체화 가능한 능력을 지니는 모이어티를 함유할 경우, 달리 특정되지 않는 한, 화합물은 모든 가능한 호변이성질체를 포함하는 것이 의도된다.
"보호기"는, 화학 반응이 다른 비보호 반응 부위 상에 선택적으로 수행될 수 있도록, 그리고 해당 기가 선택적 반응이 완결된 후에 용이하게 제거될 수 있도록, 유기 합성에서 그와 통상 연관되는 것, 즉, 다작용성 화합물 중에 하나 이상의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 각종 보호기가 예를 들어 문헌[T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 개시되어 있다. 예를 들어, "하이드록시 보호된 형태"는 하이드록시 보호기로 보호된 적어도 하나의 하이드록시기를 포함한다. 마찬가지로, 아민 및 기타 반응성 기가 유사하게 보호될 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 염"이란, 본 명세서에 기재된 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하지만 다르게는 바람직하지 못하거나 생물학적이지 않은 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는, 문헌[Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, January 1977, 66(1), 1-19]에서 발견될 수 있다. 많은 경우에, 본 명세서에 기재된 화합물은 아미노 및/또는 카복실기 혹은 이와 유사한 기들의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성하는 능력을 지닌다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기 산 및 유기 산과 함께 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산으로는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산을 들 수 있다. 염이 유도될 수 있는 유기 산으로는, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 퓨마르산, 주석산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에틸설폰산, p-톨루엔설폰산, 스테아르산 및 살리실산을 들 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기와 함께 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기로는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄을 들 수 있다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기로는, 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 아민; 자연 발생적인 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민; 환식 아민; 및 염기성 이온 교환 수지를 들 수 있다. 유기 염기의 예로는 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민 및 에탄올아민을 들 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘염으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물이 산 부가염으로서 얻어진다면, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기화함으로써 얻어질 수 있다. 역으로, 화합물이 유리 염기이면, 부가염, 특히 약제학적으로 허용가능한 부가염은, 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하는 통상의 절차에 따라서, 적절한 유기 용매 중에 유리 염기를 용해시키고 해당 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다(예컨대, 문헌[Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, January 1977, 66(1), 1-19] 참조). 당업자라면, 약제학적으로 허용가능한 부가염을 제조하는데 이용될 수 있는 각종 합성법을 인지할 것이다.
"용매화물"은 용매와 화합물과의 상호작용에 의해 형성된다. 적절한 용매로는, 예를 들어, 물 및 알코올(예컨대, 에탄올)을 들 수 있다. 용매화물로는, 1수화물, 2수화물 및 반수화물 등과 같이, 소정 비의 화합물 대 물을 지니는 수화물을 들 수 있다.
"킬레이트"는 2개(혹은 그 이상)의 점에서 금속 이온에 대한 화합물의 배위에 의해 형성된다. "화합물"이란 용어는 화합물의 킬레이트를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, "염"은 염의 킬레이트를 포함하고, "용매화물"은 용매화물의 킬레이트를 포함한다.
"비공유 착체"는 화합물과 다른 분자 간의 상호작용에 의해 형성되며, 여기서 상기 화합물과 상기 분자 사이에 공유 결합은 형성되지 않는다. 예를 들어, 착체화는 반데르 발스 상호작용, 수소 결합 및 정전기 상호작용(소위 이온 결합이라 지칭됨)을 통해서 일어날 수 있다. 이러한 비공유 착체는 "화합물"이란 용어에 포함된다.
"전구체"란 용어는 비활성 혹은 덜 활성인 형태로 투여된 물질을 의미하며, 이는 이어서 활성 화합물로 (예컨대 체내에서 전구체의 대사 처리과정에 의해) 변환된다. 전구체의 투여를 뒷받침하는 근거는 약물의 흡수, 분배, 대사 및/또는 배출을 최적화하기 위함이다. 전구체는, 활성 화합물을 형성하기 위한 이용 조건(예컨대, 체내) 하에 전환을 받게 될 활성 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 본 명세서에 개시 및/또는 기재된 기타 화합물)의 유도체를 제조함으로써 얻어질 수 있다. 전구체의 활성 화합물로의 전환은 자발적으로 (예컨대, 가수분해 반응에 의해서) 진행될 수 있거나, 또는 다른 제제(예컨대, 효소, 광, 산 혹은 염기, 및/또는 온도)에 의해 유도되거나 촉매될 수 있다. 상기 제제는 사용 조건(예컨대, 전구체가 투여되는 세포내에 존재하는 효소, 또는 위의 산성 조건)에 대해서 내인성이 있을 수 있거나, 또는 상기 제제는 외인성으로 공급될 수 있다. 전구체는 활성 화합물 내 하나 이상의 작용기를 다른 작용기로 전환시킴으로써 얻어질 수 있고, 이 다른 작용기는 이어서 신체에 투여될 경우 원래의 작용기로 도로 전환된다. 예를 들어, 하이드록실 작용기는 설포네이트, 포스포네이트, 에스터 혹은 카보네이트 기로 전환될 수 있고, 이는 이어서 생체내에서 하이드록실기로 도로 가수분해될 수 있다. 마찬가지로, 아미노 작용기는, 예를 들어, 아마이드, 카바메이트, 이민, 유레아, 포스페닐, 포스포릴 혹은 설페닐 작용기로 전환될 수 있으며, 이는 생체내에서 아미노기로 도로 가수분해될 수 있다. 카복실 작용기는, 예를 들어, 에스터(실릴 에스터 및 티오에스터를 포함함), 아마이드 혹은 하이드라자이드 작용기로 전환될 수 있고, 이는 생체내에서 카복실기로 도로 가수분해될 수 있다. 전구체의 예로는, 화학식 I의 화합물 및 본 명세서에 개시 및/또는 기재된 기타 화합물에 존재하는 작용기(알코올 혹은 아민기 등)의 포스페이트, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 개시 및/또는 기재된 화합물은, 풍부한 동위원소 형태, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 풍부할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 함유한다. 이러한 중수소 형태는, 예를 들어, 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다. 이러한 중수소화된 화합물은 본 명세서에 개시 및/또는 기재된 화합물의 작용 지속 기간을 증가시키고 효능을 향상시킬 수 있다. 중수소 치환된 화합물은 문헌[Dean, D., Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, Curr . Pharm . Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. et al., The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; 및 Evans, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal . Chem ., 1981, 64(1-2), 9-32]에 기재된 것들과 같은 각종 방법을 이용해서 합성될 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는 임의의 및 모든 용매, 분산매질, 코팅, 항균제, 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질용의 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 충분히 공지되어 있다. 임의의 통상의 매질 및 제제가 활성 성분과 상용성이 아닌 것을 제외하고, 약제학적 조성물에서의 그의 이용이 상정된다. 보충 활성 성분도 약제학적 조성물 내로 편입될 수 있다.
"활성 제제"란 용어는 생물학적 활성을 지니는 화합물을 지칭하는데 이용된다. 몇몇 실시형태에서, "활성 제제"는 치료적 유용성을 지니는 화합물이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 파워 출력, 골격근 힘, 골격근 내구성, 산소 소비, 효율, 및/또는 칼슘 감도 등과 같은 골격근 기능 혹은 활성의 적어도 하나의 양상을 증대시킨다. 몇몇 실시형태에서, 활성 제제는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
"환자" 및 "피험체"란 용어는 포유 조류 혹은 어류 등과 같은 동물을 지칭한다. 몇몇 실시형태에서, 환자 혹은 피험체는 포유동물이다. 포유동물로는 예를 들어 마우스, 래트, 개, 고양이, 돼지, 양, 말, 소 및 인간을 들 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 환자 혹은 피험체는 인간, 예를 들어, 치료, 관찰 혹은 실험의 대상이었거나 대상일 인간이다. 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 인간 치료 및 가축 용도의 양쪽 모두에 유용할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "골격 근육"이란, 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I, 트로포닌 T 및 그의 단편 및 아이소형태를 비롯하여, 골격근 섬유, 해당 골격근 섬유를 포함하는 근원섬유, 해당 근원섬유를 포함하는 골격 근섬유분절 등과 같은 골격근 조직뿐만 아니라 그들의 성분, 및 명세서에 기재된 골격 근섬유분절의 각종 성분을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, "골격 근육"은, 속성 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I, 트로포닌 T 및 그의 단편 및 아이소형태를 비롯하여, 속성 골격근 섬유, 해당 속성 골격근 섬유를 포함하는 근원섬유, 해당 근원섬유를 포함하는 속성 골격 근섬유분절 등과 같은 속성 골격근 조직뿐만 아니라 그들의 성분, 및 본 명세서에 기재된 속성 골격 근섬유분절을 포함한다. 골격근은, 심장 근육에서 그의 전체로서 이러한 조합이 일어나는 심장 근육 혹은 근섬유분절 성분들의 조합을 포함하지 않는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "치료적"(therapeutic)이란 용어는 속성 골격근의 수축성을 조절하는 능력을 지칭한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "조절"(및 "조절하다", "조절된", "조절하는" 등과 같은 관련 용어)은 화합물의 부재 시 속성 골격 근섬유분절의 활성에 관하여, 본 명세서에 기재된 화합물의 존재에 대한 직접 혹은 간접 반응으로서, 단편 및 아이소형태를 비롯하여, 속성 골격근으로부터 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T를 포함하는, 속성 골격근 근섬유분절의 하나 이상의 성분의 기능 혹은 효율의 변화를 지칭한다. 이 변화는 활성의 증가(강화) 혹은 활성의 감소(억제)일 수 있고, 또한 화합물의 근육섬유분절과의 직접적인 상호작용에 기인할 수 있거나, 혹은 화합물의 하나 이상의 다른 인자와의 상호작용에 기인할 수 있으며, 이것은 이어서 근섬유분절 혹은 그의 성분들의 하나 이상에 이어서 영향을 미친다. 몇몇 실시형태에서, 조절은 단편 및 아이소형태를 비롯하여, 속성 골격근으로부터의 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T를 포함하는 속성 골격근 근섬유분절의 하나 이상의 성분의 기능 혹은 효율의 강화이다. 조절은 임의의 기전에 의해 그리고 임의의 생리학적 수준에서, 예를 들어, 속성 골격 근섬유분절의 감작을 통해 보다 낮은 Ca2 + 농도에서의 수축까지 매개될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "효율" 혹은 "근육 효율"이란 총 대사 비용에 대한 기계적 일 출력의 비를 의미한다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"이란 용어는, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 경우, 치료에 영향을 미치기에 충분한 본 명세서에 개시 및/또는 기재된 화합물의 양을 지칭한다. 화합물의 치료적 유효량은 속성 골격근의 조절에 응답하여 질환을 치료하는데 충분한 양일 수 있다. 치료적 유효량은, 예를 들어, 치료 중인 피험체 및 질환 병태, 피험체의 체중 및 연령, 질환 병태의 중증도, 특정 화합물, 준수해야 하는 용량 요법, 투여 타이밍, 투여 방법에 따라 다양할 수 있고, 이들 모두는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 치료적 유효량은, 예를 들어, 화학 물질(chemical entity)의 혈중 농도를 평가함으로써, 혹은 이론적으로, 생물학적 이용률을 계산함으로써, 실험적으로 확인될 수 있다.
"치료"(및 "치료하다", "치료된", "치료하는" 등과 같은 관련된 용어)는 질환 또는 장애를 예방하는 것(즉, 질환 또는 장애의 임상적 징후를 일으키지 않는 것); 질환 또는 장애를 억제하는 것; 질환 또는 장애의 임상적 징후의 발병을 지연 혹은 정지시키는 것; 및/또는 질환 또는 장애를 완화시키는 것(즉, 임상적 징후를 경감시키거나 임상적 징후의 퇴행시키는 것) 중 하나 이상을 포함한다. 이 용어는, 질환 또는 장애를 이미 환자가 이미 경험한 상황뿐만 아니라, 질환 또는 장애를 현재 경험하지 않고 있지만 발병할 것으로 예상되는 상황을 망라한다. 이 용어는 병태 또는 장애의 완전한 저감이나 예방과 부분적인 저감이나 예방, 그리고 질환 또는 장애의 임상적 징후의 완전 혹은 부분적인 저감을 커버한다. 따라서, 본 명세서에 기재 및/또는 개시된 화합물은 기존의 질환 또는 장애의 악화를 예방하거나, 질환 또는 장애의 관리를 원조하거나, 또는 질환 또는 장애를 저감 혹은 제거할 수 있다. 본 명세서에 개시 및/또는 기재된 화합물은, 예방을 위한 방법에 이용될 경우, 질환 또는 장애의 발병을 예방하거나, 또는 발병할 수도 있는 질환 또는 장애의 정도를 완화시킬 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 근육의 "파워 출력"이란, 일/사이클 시간을 의미하며, 이는 근육의 특성에 의거하여 PoLo/사이클 시간 단위로부터 스케일 확장될 수 있다. 파워 출력은, 예를 들어, 활성화 타이밍(활성 위상) 및 활성화 주기(듀티 사이클)을 비롯하여, 순환하는 길이 변화 동안 파라미터를 활성화하는 바와 같이 변화시킴으로써 조절될 수 있다.
"ATPase"란 ATP를 가수분해시키는 효소를 지칭한다. ATPase는 미오신 등과 같은 분자 모터를 포함하는 단백질을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "선택적 결합" 또는 "선택적으로 결합하는"이란 다른 유형과는 반대로 하나의 유형의 근육 혹은 근섬유에 있어서 표적 단백질에 우선적으로 결합하는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물은, 해당 화합물이 지연 근섬유 혹은 근섬유분절의 트로포닌 복합체 내 트로포닌 C와 또는 심장 근섬유분절의 트로포닌 복합체 내 트로포닌 C와 비교해서 속성 골격근섬유 혹은 근섬유분절의 트로포닌 복합체 내 트로포닌 C와 우선적으로 결합한다면 속성 골격 트로포닌 C에 선택적으로 결합한다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112017090815645-pat00005
식 중, R1은 수소, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)ORa, C(O)NRbRc, ORa, NRbRc, C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 NRbRc로부터 선택되되, 여기서 상기 C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 할로겐, CN, 옥소, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)nC6 -10 아릴 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)nC6 -10 아릴 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환되며;
R3는 수소, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)ORa, C(O)NRbRc, ORa, NRbRc, C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc 및 SO2Ra로부터 선택되며;
R5 및 R6는 각각 수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 대안적으로, R5와 R6는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐을 형성하되, 이들 각각은 할로겐, CN, 옥소, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환되며;
R7은 C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 각각은 할로겐, CN, 옥소, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)NRbRc, NRbRc, NRdC(O)Ra, NRdC(O)ORa, NRdC(O)NRbRc, NRdC(O)C(O)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(O)Ra, NRdSO2Ra, NRdSO2NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환되며;
R8 및 R9은, 각 경우에, 각각 수소, 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 결합, -(CH2)p-, -(CH2)pC(O)(CH2)q-, -(CH2)pO(CH2)q-, -(CH2)pS(CH2)q-, -(CH2)pNRd(CH2)q-, -(CH2)pC(O)O(CH2)q-, -(CH2)pOC(O)(CH2)q-, -(CH2)pNRdC(O)(CH2)q-, -(CH2)pC(O)NRd(CH2)q-, -(CH2)pNRdC(O)NRd(CH2)q-, -(CH2)pNRdSO2(CH2)q- 및 -(CH2)pSO2NRd(CH2)q-로부터 선택되거나;
또는 대안적으로, X, R2 및 R3는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의선택적으로 함유하고 또한 하나 이상의 이중 결합을 임의선택적으로 함유하며 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환되는 5 내지 6 원 고리(membered ring)를 형성하고;
Ra는, 각 경우에, 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환되며;
Rb 및 Rc는, 각 경우에, 각각 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, C(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRiRj 및 SO2Rg로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
Rd는, 각 경우에, 수소 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
Re는, 각 경우에, 수소, CN, OH, C1-6　알콕시, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rf는, 각 경우에, 할로겐, CN, ORh, OC(O)Rh, OC(O)ORh, OC(O)NRiRj, NRiRj, NRdC(O)Rh, NRdC(O)ORh, NRdC(O)NRiRj, NRdC(O)C(O)NRiRj, NRdC(S)Rh, NRdC(S)ORh, NRdC(S)NRiRj, NRdC(NRe)NRiRj, NRdS(O)Rh, NRdSO2Rh, NRdSO2NRiRj, C(O)Rh, C(O)ORh, C(O)NRiRj, C(S)Rh, C(S)ORh, C(S)NRiRj, C(NRe)NRiRj, SRh, S(O)Rh, SO2Rh, SO2NRiRj, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rk 치환체로 임의선택적으로 치환되거나;
또는 단일의 탄소 원자에 결합된 2개의 Rf 치환체는, 이들이 양쪽 모두 결합되는 탄소 원자와 함께, 카보닐, C3-8 사이클로알킬 및 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 기를 형성하고;
Rg는, 각 경우에, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 페닐, 나프틸 및 C7-11 아르알킬로부터 독립적으로 선택되되, 이들 각각은 할로겐, CN, OH, C1-6　알콕시, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환되며;
Rh는, 각 경우에, 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rk 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
Ri 및 Rj는, 각각 존재할 경우, 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, C(O)Rg 및 C(O)ORg로부터 각각 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 할로겐, CN, OH, C1-6　알콕시, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환되며;
Rk는, 각 경우에, 할로겐, CN, OH, C1-6 알콕시, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, NHC(O)C1 -6 알킬, NHC(O)C7 -11 아르알킬, NHC(O)OC1 -6 알킬, NHC(O)OC7 -11 아르알킬, OC(O)C1 -6 알킬, OC(O)C7 -11 아르알킬, OC(O)OC1 -6 알킬, OC(O)OC7 -11 아르알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C7-11 아르알킬, C(O)OC1 -6 알킬, C(O)OC7 -11 아르알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C7-11 아르알킬 치환체는 OH, C1-6 알콕시, NH2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, NHC(O)C1 -6 알킬, NHC(O)C7 -11 아르알킬, NHC(O)OC1 -6 알킬 및 NHC(O)OC7 -11 아르알킬로부터 선택된 1, 2 혹은 3개의 치환체로 임의선택적으로 치환되거나;
또는 단일의 탄소 원자에 결합되는 2개의 Rk 치환체는, 이들이 양쪽 모두 결합되는 탄소 원자와 함께, 카보닐기를 형성하고;
m은 0, 1 또는 2이며;
n은, 각 경우에, 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이며;
q는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시형태에서, m이 1이고 R5와 R6가 각각 메틸이면, R7은 피페리디닐 또는 몰폴리노가 아니다. 화학식 I의 화합물의 몇몇 실시형태에서, m이 1이고, X가 결합이며, R2가 임의선택적으로 치환된 페닐이면, R7은 피페리디닐 혹은 몰폴리노가 아니다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 6-(4-클로로페닐)-5-메틸-N-(2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필)피리다진-3-아민, N-(2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필)-6-페닐-5-프로필피리다진-3-아민 또는 N-(2-메틸-2-몰폴리노프로필)-6-페닐-5-프로필피리다진-3-아민이 아니다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시형태에서, m은 0이고, 즉 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 II]
Figure 112017090815645-pat00006
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 X는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 몇몇 실시형태에서, m은 1이고, 즉, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 III]
Figure 112017090815645-pat00007
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 X는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 I, II 혹은 III의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R5와 R6 중 한쪽은 수소이고 다른 쪽은 C1-6 알킬이다.
화학식 I, II 혹은 III의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R5와 R6는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다.
화학식 I, II 혹은 III의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R5와 R6는 각각 메틸이다.
몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV(a) 혹은 IV(b), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 IV(a)]
Figure 112017090815645-pat00008
[화학식 IV(b)]
Figure 112017090815645-pat00009
식 중, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 X는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 V(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R7은 피페리디닐 또는 몰폴리닐이 아니다.
화학식 I, II 혹은 III의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R5와 R6는, 이들이 결합하는 탄소와 함께, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐을 형성하되, 이들은 각각 할로겐, CN, 옥소, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 I, II 혹은 III의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R5와 R6는, 이들이 결합하는 탄소와 함께, 할로겐, CN, 옥소, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성한다.
화학식 I, II 혹은 III의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R5와 R6는, 이들이 결합하는 탄소와 함께, 각각 할로겐, CN, 옥소, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환된, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 혹은 사이클로헥실을 형성한다.
화학식 I, II 혹은 III의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R5와 R6는, 이들이 결합하는 탄소와 함께, 할로겐, CN, 옥소, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환된 사이클로뷰틸을 형성한다.
화학식 I, II 혹은 III의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R5와 R6는, 이들이 결합하는 탄소와 함께, 할로겐, CN, 옥소, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 사이클로뷰틸을 형성하되, 여기서, 상기 치환체와 R7은 사이클로뷰틸 고리 상에서 서로에 대해서 트랜스 입체 배치 형태로 된다.
화학식 I, II 혹은 III의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R5와 R6는, 이들이 결합하는 탄소와 함께, 할로겐, CN, 옥소, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 사이클로뷰틸을 형성하되, 여기서 상기 치환체와 R7은 사이클로뷰틸 고리 상에서 서로에 대해서 시스 입체 배치 형태로 된다.
몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 V(a) 또는 V(b), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 V(a)]
Figure 112017090815645-pat00010
[화학식 V(b)]
Figure 112017090815645-pat00011
식 중, Rm 및 Rn은 각각 수소, 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 X는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 V(a) 혹은 V(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, Rm 및 Rn은 각각 수소이다.
화학식 V(a) 혹은 V(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, Rm 및 Rn은 각각 할로겐이다.
화학식 V(a) 혹은 V(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, Rm 및 Rn은 각각 불소이다.
화학식 V(a) 혹은 V(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, Rm 및 Rn 중 한쪽은 수소이고, 다른 한쪽은 할로겐이다. 이러한 화합물들의 몇몇 실시형태에서, 할로겐과 R7은 사이클로뷰틸 고리 상에 서로에 대해서 트랜스 입체 배치 형태이다. 이러한 화합물들의 몇몇 실시형태에서, 할로겐과 R7은 사이클로뷰틸 고리 상에 서로에 대해서 시스 입체 배치 형태이다.
화학식 V(a) 혹은 V(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, Rm 및 Rn 중 한쪽은 수소이고, 다른 한쪽은 불소이다. 이러한 화합물들의 몇몇 실시형태에서, 불소와 R7은 사이클로뷰틸 고리 상에 서로에 대해서 트랜스 입체 배치 형태이다. 이러한 화합물들의 몇몇 실시형태에서, 불소와 R7은 사이클로뷰틸 고리 상에 서로에 대해서 시스 입체 배치 형태이다.
화학식 I, II 혹은 III의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R5와 R6는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하되, 이들 각각은 할로겐, CN, 옥소, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 I, II 혹은 III의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R5와 R6는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 옥시란, 옥세탄 또는 테트라하이드로퓨란을 형성하되, 이들 각각은 할로겐, CN, 옥소, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 I, II 혹은 III의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이거나, 또는 R5와 R6는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 각각 할로겐, CN, 옥소, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환된, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐을 형성한다.
화학식 I, II 혹은 III의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R5 및 R6는 각각 메틸이거나, 또는 R5와 R6는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 각각 할로겐, CN, 옥소, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환된, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬 혹은 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐을 형성한다.
화학식 I, II 혹은 III의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고, R5와 R6는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 각각 할로겐, CN, 옥소, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환된, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성한다.
화학식 I, II 혹은 III의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R5 및 R6는 각각 메틸이거나, 또는 R5와 R6는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 할로겐, CN, 옥소, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환된 사이클로뷰틸을 형성한다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) 혹은 V(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R7은 C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 각각은 할로겐, CN, 옥소, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)NRbRc, NRbRc, NRdC(O)Ra, NRdC(O)ORa, NRdC(O)NRbRc, NRdC(O)C(O)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(O)Ra, NRdSO2Ra, NRdSO2NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 I, III 또는 IV(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R5와 R6가 각각 메틸이면, R7이 피페리디닐 또는 몰폴리닐이 아니다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) 혹은 V(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R7은 할로겐, CN, 옥소, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)NRbRc, NRbRc, NRdC(O)Ra, NRdC(O)ORa, NRdC(O)NRbRc, NRdC(O)C(O)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(O)Ra, NRdSO2Ra, NRdSO2NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐이되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 VI, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 VI]
Figure 112017090815645-pat00012
식 중, r은 0, 1, 2, 3 혹은 4이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, Rf, X 및 m은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 VII(a) 혹은 VII(b), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 VII(a)]
Figure 112017090815645-pat00013
[화학식 VII(b)]
Figure 112017090815645-pat00014
식 중, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf 및 X는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIII(a) 혹은 VIII(b), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 VIII(a)]
Figure 112017090815645-pat00015
[화학식 VIII(b)]
Figure 112017090815645-pat00016
식 중, Rm 및 Rn은, 각각 수소, 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf 및 X는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 VIII(a) 혹은 VIII(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, Rm 및 Rn은 각각 수소이다.
화학식 VIII(a) 혹은 VIII(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, Rm 및 Rn은 각각 할로겐이다.
화학식 VIII(a) 혹은 VIII(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, Rm 및 Rn은 각각 불소이다.
화학식 VIII(a) 혹은 VIII(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, Rm 및 Rn 중 한쪽은 수소이고, 다른 한쪽은 할로겐이다. 이러한 화합물들의 몇몇 실시형태에서, 할로겐과 페닐 고리는 사이클로뷰틸 고리 상에 서로에 대해서 트랜스 입체 배치 형태이다. 이러한 화합물들의 몇몇 실시형태에서, 할로겐과 페닐 고리는 사이클로뷰틸 고리 상에 서로에 대해서 시스 입체 배치 형태이다.
화학식 VIII(a) 혹은 VIII(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, Rm 및 Rn 중 한쪽은 수소이고, 다른 한쪽은 불소이다. 이러한 화합물들의 몇몇 실시형태에서, 불소와 페닐 고리는 사이클로뷰틸 고리 상에 서로에 대해서 트랜스 입체 배치 형태이다. 이러한 화합물들의 몇몇 실시형태에서, 불소와 페닐 고리는 사이클로뷰틸 고리 상에 서로에 대해서 시스 입체 배치 형태이다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) 혹은 V(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R7은 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-다이클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 3,5-다이클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2,4-다이메틸페닐, 3,4-다이메틸페닐, 3,5-다이메틸페닐, 2-(하이드록시메틸)페닐, 3-(하이드록시메틸)페닐, 4-(하이드록시메틸)페닐, 2-(아미노메틸)페닐, 3-(아미노메틸)페닐, 4-(아미노메틸)페닐, 2-페놀, 3-페놀, 4-페놀, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-다이플루오로메톡시페닐, 3-다이플루오로메톡시페닐, 4-다이플루오로메톡시페닐, 2-트라이플루오로메톡시페닐, 3-트라이플루오로메톡시페닐, 4-트라이플루오로메톡시페닐, 2-사이아노페닐, 3-사이아노페닐, 4-사이아노페닐, 2-벤즈아민, 3-벤즈아마이드, 4-벤즈아마이드, N-메틸-2-벤즈아민, N-메틸-3-벤즈아마이드, N-메틸-4-벤즈아마이드, N,N-다이메틸-2-벤즈아민, N,N-다이메틸-3-벤즈아마이드 및 N,N-다이메틸-4-벤즈아마이드로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) 혹은 V(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R7은 할로겐, CN, 옥소, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)NRbRc, NRbRc, NRdC(O)Ra, NRdC(O)ORa, NRdC(O)NRbRc, NRdC(O)C(O)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(O)Ra, NRdSO2Ra, NRdSO2NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) 혹은 V(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R7은 할로겐, CN, 옥소, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)NRbRc, NRbRc, NRdC(O)Ra, NRdC(O)ORa, NRdC(O)NRbRc, NRdC(O)C(O)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(O)Ra, NRdSO2Ra, NRdSO2NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환된 피리딜이되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) 혹은 V(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R7은, 할로겐, CN, 옥소, ORa, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)NRbRc, NRbRc, NRdC(O)Ra, NRdC(O)ORa, NRdC(O)NRbRc, NRdC(O)C(O)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(O)Ra, NRdSO2Ra, NRdSO2NRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알케닐, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알케닐, 페닐, 나프틸, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 각각 임의선택적으로 치환된, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴, C7-11 아르알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IX, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 IX]
Figure 112017090815645-pat00017
식 중, r은 0, 1, 2, 3 혹은 4이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, Rf, X 및 m은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 X(a) 또는 X(b), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 X(a)]
Figure 112017090815645-pat00018
[화학식 X(b)]
Figure 112017090815645-pat00019
식 중, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf 및 X는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 XI(a) 혹은 XI(b), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XI(a)]
Figure 112017090815645-pat00020
[화학식 XI(b)]
Figure 112017090815645-pat00021
식 중, Rm 및 Rn은, 각각 수소, 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; r은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf 및 X는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 XI(a) 혹은 XI(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, Rm 및 Rn은 각각 수소이다.
화학식 XI(a) 혹은 XI(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, Rm 및 Rn은 각각 할로겐이다.
화학식 XI(a) 혹은 XI(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, Rm 및 Rn은 각각 불소이다.
화학식 XI(a) 혹은 XI(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, Rm 및 Rn 중 한쪽은 수소이고, 다른 한쪽은 할로겐이다. 이러한 화합물들의 몇몇 실시형태에서, 할로겐과 피리딜 고리는 사이클로뷰틸 고리 상에 서로에 대해서 트랜스 입체 배치 형태이다. 이러한 화합물들의 몇몇 실시형태에서, 할로겐과 피리딜 고리는 사이클로뷰틸 고리 상에 서로에 대해서 시스 입체 배치 형태이다.
화학식 XI(a) 혹은 XI(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, Rm 및 Rn 중 한쪽은 수소이고, 다른 한쪽은 불소이다. 이러한 화합물들의 몇몇 실시형태에서, 불소와 피리딜 고리는 사이클로뷰틸 고리 상에 서로에 대해서 트랜스 입체 배치 형태이다. 이러한 화합물들의 몇몇 실시형태에서, 불소와 피리딜 고리는 사이클로뷰틸 고리 상에 서로에 대해서 시스 입체 배치 형태이다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) 혹은 V(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R7은 피리드-2-일, 3-플루오로-피리드-2-일, 4-플루오로-피리드-2-일, 5-플루오로-피리드-2-일, 6-플루오로-피리드-2-일, 3-클로로-피리드-2-일, 4-클로로-피리드-2-일, 5-클로로-피리드-2-일, 6-클로로-피리드-2-일, 3-사이아노-피리드-2-일, 4-사이아노-피리드-2-일, 5-사이아노-피리드-2-일, 6-사이아노-피리드-2-일, 3-메틸-피리드-2-일, 4-메틸-피리드-2-일, 5-메틸-피리드-2-일, 6-메틸-피리드-2-일, 3-다이플루오로메틸-피리드-2-일, 4-다이플루오로메틸-피리드-2-일, 5-다이플루오로메틸-피리드-2-일, 6-다이플루오로메틸-피리드-2-일, 3-트라이플루오로메틸-피리드-2-일, 4-트라이플루오로메틸-피리드-2-일, 5-트라이플루오로메틸-피리드-2-일, 6-트라이플루오로메틸-피리드-2-일, 3-하이드록시메틸-피리드-2-일, 4-하이드록시메틸-피리드-2-일, 5-하이드록시메틸-피리드-2-일, 6-하이드록시메틸-피리드-2-일, 3-아미노메틸-피리드-2-일, 4-아미노메틸-피리드-2-일, 5-아미노메틸-피리드-2-일, 6-아미노메틸-피리드-2-일, 3-하이드록시-피리드-2-일, 4-하이드록시-피리드-2-일, 5-하이드록시-피리드-2-일, 6-하이드록시-피리드-2-일, 3-메톡시-피리드-2-일, 4-메톡시-피리드-2-일, 5-메톡시-피리드-2-일, 6-메톡시-피리드-2-일, 3-다이플루오로메톡시-피리드-2-일, 4-다이플루오로메톡시-피리드-2-일, 5-다이플루오로메톡시-피리드-2-일, 6-다이플루오로메톡시-피리드-2-일, 3-트라이플루오로메톡시-피리드-2-일, 4-트라이플루오로메톡시-피리드-2-일, 5-트라이플루오로메톡시-피리드-2-일, 6-트라이플루오로메톡시-피리드-2-일, 3-메틸티오-피리드-2-일, 4-메틸티오-피리드-2-일, 5-메틸티오-피리드-2-일, 6-메틸티오-피리드-2-일, 3-카복스아마이드-피리드-2-일, 4-카복스아마이드-피리드-2-일, 5-카복스아마이드-피리드-2-일, 6-카복스아마이드-피리드-2-일 및 3-플루오로-6-메틸-피리드-2-일로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) 혹은 V(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R7은 피리드-3-일, 2-플루오로-피리드-3-일, 4-플루오로-피리드-3-일, 5-플루오로-피리드-3-일, 6-플루오로-피리드-3-일, 2-클로로-피리드-3-일, 4-클로로-피리드-3-일, 5-클로로-피리드-3-일, 6-클로로-피리드-3-일, 2-사이아노-피리드-3-일, 4-사이아노-피리드-3-일, 5-사이아노-피리드-3-일, 6-사이아노-피리드-3-일, 2-메틸-피리드-3-일, 4-메틸-피리드-3-일, 5-메틸-피리드-3-일, 6-메틸-피리드-3-일, 2-다이플루오로메틸-피리드-3-일, 4-다이플루오로메틸-피리드-3-일, 5-다이플루오로메틸-피리드-3-일, 6-다이플루오로메틸-피리드-3-일, 2-트라이플루오로메틸-피리드-3-일, 4-트라이플루오로메틸-피리드-3-일, 5-트라이플루오로메틸-피리드-3-일, 6-트라이플루오로메틸-피리드-3-일, 2-하이드록시메틸-피리드-3-일, 4-하이드록시메틸-피리드-3-일, 5-하이드록시메틸-피리드-3-일, 6-하이드록시메틸-피리드-3-일, 2-아미노메틸-피리드-3-일, 4-아미노메틸-피리드-3-일, 5-아미노메틸-피리드-3-일, 6-아미노메틸-피리드-3-일, 2-하이드록시-피리드-3-일, 4-하이드록시-피리드-3-일, 5-하이드록시-피리드-3-일, 6-하이드록시-피리드-3-일, 2-메톡시-피리드-3-일, 4-메톡시-피리드-3-일, 5-메톡시-피리드-3-일, 6-메톡시-피리드-3-일, 2-다이플루오로메톡시-피리드-3-일, 4-다이플루오로메톡시-피리드-3-일, 5-다이플루오로메톡시-피리드-3-일, 6-다이플루오로메톡시-피리드-3-일, 2-트라이플루오로메톡시-피리드-3-일, 4-트라이플루오로메톡시-피리드-3-일, 5-트라이플루오로메톡시-피리드-3-일, 6-트라이플루오로메톡시-피리드-3-일, 2-메틸티오-피리드-3-일, 4-메틸티오-피리드-3-일, 5-메틸티오-피리드-3-일, 6-메틸티오-피리드-3-일, 2-카복스아마이드-피리드-3-일, 4-카복스아마이드-피리드-3-일, 5-카복스아마이드-피리드-3-일 및 6-카복스아마이드-피리드-3-일로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) 혹은 XI(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, X는 결합, -(CH2)p-, -(CH2)pC(O)(CH2)q-, -(CH2)pO(CH2)q-, -(CH2)pS(CH2)q-, -(CH2)pNRd(CH2)q-, -(CH2)pC(O)O(CH2)q-, -(CH2)pOC(O)(CH2)q-, -(CH2)pNRdC(O)(CH2)q-, -(CH2)pC(O)NRd(CH2)q-, -(CH2)pNRdC(O)NRd(CH2)q-, -(CH2)pNRdSO2(CH2)q- 및 -(CH2)pSO2NRd(CH2)q-로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) 혹은 XI(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, X는 결합이다.
몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XII(a)]
Figure 112017090815645-pat00022
[화학식 XII(b)]
Figure 112017090815645-pat00023
[화학식 XII(c)]
Figure 112017090815645-pat00024
[화학식 XII(d)]
Figure 112017090815645-pat00025
[화학식 XII(e)]
Figure 112017090815645-pat00026
[화학식 XII(f)]
Figure 112017090815645-pat00027
[화학식 XII(g)]
Figure 112017090815645-pat00028
[화학식 XII(h)]
Figure 112017090815645-pat00029
[화학식 XII(i)]
Figure 112017090815645-pat00030
[화학식 XII(j)]
Figure 112017090815645-pat00031
[화학식 XII(k)]
Figure 112017090815645-pat00032
[화학식 XII(l)]
Figure 112017090815645-pat00033
[화학식 XII(m)]
Figure 112017090815645-pat00034
[화학식 XII(n)]
Figure 112017090815645-pat00035
[화학식 XII(o)]
Figure 112017090815645-pat00036
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rf, Rm, Rn, m 및 r은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 XII(c)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R7은 피페리디닐 혹은 몰폴리닐이 아니다. 화학식 XII(c)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2가 임의선택적으로 치환된 페닐이면, R7은 피페리디닐 혹은 몰폴리닐이 아니다.
화학식 화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) 혹은 XI(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, X는 -O-이다.
화학식 화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) 혹은 XI(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, X는 -CH2O- 및 -OCH2-로부터 선택된다.
화학식 화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) 혹은 XI(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, X는 -NRd-이다.
화학식 화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) 혹은 XI(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, X는 -CH2NRd- 및 -NRdCH2-로부터 선택된다.
화학식 화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) 혹은 XI(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, X는 -NRdC(O)- 및 -C(O)NRd-로부터 선택된다.
화학식 화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) 혹은 XI(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, X는 -CH2NRdC(O)- 및 -C(O)NRdCH2-로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는, 할로겐, CN, 옥소, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 각각 임의선택적으로 치환된, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알케닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알케닐, C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는, 할로겐, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐이되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는, 할로겐, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환되고; 적어도 하나의 치환체는 메타 위치에 결합되어 있다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는, (CH2)nC(O)ORa 및 (CH2)nC(O)NRbRc로부터 선택된 치환체로 치환되고; 또한 임의선택적으로 할로겐, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 치환된 페닐이되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OC1 -6 알킬, C(O)NHC1 -6 알킬 및 C(O)N(C1-6 알킬)2로부터 선택된 치환체로 치환되고; 임의선택적으로 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 치환된 페닐이다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는, 메타 위치에서 (CH2)nC(O)ORa 및 (CH2)nC(O)NRbRc로부터 선택된 치환체로 치환되고; 임의선택적으로 할로겐, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, ((CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는, 메타 위치에서 (CH2)nC(O)ORa 및 (CH2)nC(O)NRbRc로부터 선택된 치환체로 치환되고 임의선택적으로 할로겐, 하이드록실, C1-6 알콕시, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는, 메타 위치에서 C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OC1 -6 알킬, C(O)NHC1 -6 알킬 및 C(O)N(C1-6　알킬)2로부터 선택된 치환체로 치환되고 임의선택적으로 할로겐, 하이드록실, C1-6 알콕시, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는, (CH2)nNRdC(O)Ra로 치환되고(여기서 Ra는 C1-6 알킬 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬임), 각각 임의선택적으로 할로겐, CN, 옥소, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; 또한 임의선택적으로 할로겐, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 치환된 페닐이되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는 (CH2)nNRdC(O)Ra로 치환되고(여기서 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH 및 C1-6 알킬-NH2로부터 선택됨), 각각 임의선택적으로 할로겐, CN, 옥소, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; 또한 임의선택적으로 할로겐, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3-8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 치환된 페닐이되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는 3-벤즈아마이드, N-메틸-3-벤즈아마이드, N,N-다이메틸-3-벤즈아마이드, 4-플루오로-3-벤즈아마이드, N-메틸-4-플루오로-3-벤즈아마이드, N,N-다이메틸-4-플루오로-3-벤즈아마이드, 3-벤조산, 메틸-3-벤조에이트, 4-플루오로-3-벤조산 및 메틸-4-플루오로-3-벤조에이트로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는, 할로겐, CN, 옥소, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 각각 임의선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 트라이아질, 퓨라닐, 피롤릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되되, 이들 각각은 임의선택적으로 할로겐, CN, 옥소, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 트라이아질, 퓨라닐, 피롤릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되되, 이들 각각은 임의선택적으로 (CH2)nC(O)ORa 및 (CH2)nC(O)NRbRc로부터 선택된 치환체로 치환되고; 또한 임의선택적으로 할로겐, CN, 옥소, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 치환되되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는, (CH2)nC(O)NRbRc로 각각 임의선택적으로 치환된, 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질 및 트라이아질로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는, (CH2)nC(O)NRbRc로 각각 임의선택적으로 치환된, 퓨라닐, 피롤릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는, 각각 임의선택적으로 (CH2)nC(O)NH2로 치환된, 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질 및 트라이아질로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는 (CH2)nC(O)NH2로 각각 임의선택적으로 치환된, 퓨라닐, 피롤릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 트라이아질, 퓨라닐, 피롤릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되되, 이들은 각각 (CH2)nNRdC(O)Ra로 각각 임의선택적으로 치환되고(여기서 Ra는 C1-6 알킬 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬임), 각각 임의선택적으로 할로겐, CN, 옥소, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3-8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되되, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질 및 트라이아질로부터 선택되되, 이들 각각은 (CH2)nNRdC(O)Ra로 임의선택적으로 치환되고(여기서 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH 및 C1-6 알킬-NH2로부터 선택됨), 또 각각 임의선택적으로 할로겐, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는 퓨라닐, 피롤릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되되, 이들 각각은 임의선택적으로 임의선택적으로 (CH2)nNRdC(O)Ra로 치환되고(여기서 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH 및 C1-6 알킬-NH2로부터 선택됨), 또 각각 임의선택적으로 할로겐, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤조아이소옥사졸릴로부터 선택되되, 이들 각각은 임의선택적으로 할로겐, CN, 옥소, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는 1H-인다졸-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-4-일, 3-아미노(1H-인다졸-5-일), 3-아미노(1H-인다졸-6-일), 3-아미노(1H-인다졸-7-일), 1-메틸(1H-인다졸-6-일), 3-메틸(1H-인다졸-6-일), 3-아미노-1-메틸(1H-인다졸-5-일), 3-사이아노(1H-인다졸-5-일), 3-카복스아마이드(1H-인다졸-5-일), 3-카복스아미딘(1H-인다졸-5-일), 3-비닐(1H-인다졸-5-일), 3-에틸(1H-인다졸-5-일), 3-아세트아마이드(1H-인다졸-5-일), 3-메틸설포닐아민(1H-인다졸-5-일), 3-메톡시카복스아마이드(1H-인다졸-5-일), 3-메틸아미노(1H-인다졸-5-일), 3-다이메틸아미노(1H-인다졸-5-일), 3-에틸아미노(1H-인다졸-5-일), 3-(2-아미노에틸)아미노(1H-인다졸-5-일), 3-(2-하이드록시에틸)아미노(1H-인다졸-5-일), 3-[(메틸에틸)아미노](1H-인다졸-5-일), 6-벤즈이미다졸-5-일, 6-(2-메틸벤즈이미다졸-5-일), 2-아미노벤즈이미다졸-5-일, 2-하이드록시벤즈이미다졸-5-일, 2-아세트아마이드벤즈이미다졸-5-일, 3-아미노벤조[3,4-d]아이소옥사졸-5-일, 3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-6-일, 3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-7-일, 2-메틸벤즈옥사졸-5-일 및 2-메틸벤즈옥사졸-6-일로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알케닐로부터 선택되되, 이들은 각각 할로겐, CN, 옥소, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 몰폴리닐로부터 선택되되, 이들은 각각 할로겐, CN, 옥소, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)nOC(O)ORa, (CH2)nOC(O)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdSO2Ra, (CH2)nNRdSO2NRbRc, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH2)nSO2NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 치환체로 각각 임의선택적으로 치환되며, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (CH2)nC3 -8 사이클로알킬, (CH2)n3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, (CH2)n페닐, (CH2)n나프틸 및 (CH2)n5 내지 10원 헤테로아릴기의 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) 혹은 XI(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는 NRbRc이되, 여기서 Rb 및 Rc는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) 혹은 XI(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R2는 NRbRc이되, 여기서 Rb 및 Rc 중 한쪽은 수소이고, 다른 한쪽은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) 혹은 XI(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, X는 -C(O)-이고, R2는 NRbRc이되, 여기서 Rb 및 Rc는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) 혹은 XI(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, X는 -C(O)-이고, R2는 NRbRc이되, 여기서 Rb 및 Rc 중 한쪽은 수소이고 다른 한쪽은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) 혹은 XI(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, X는 -(CH2)p-이고, R2는 NRbRc이되, 여기서 Rb 및 Rc는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) 혹은 XI(b)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, X는 -(CH2)p-이고, R2는 NRbRc이되, 여기서 Rb 및 Rc 중 한쪽은 수소이고 다른 한쪽은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시형태에서, X, R2 및 R3는, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의선택적으로 함유하고 또한 하나 이상의 이중 결합을 임의선택적으로 함유하며, 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환되는 5 내지 6 원 고리를 형성한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 XIII, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 XIII]
Figure 112017090815645-pat00037
식 중, A는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의선택적으로 함유하고 또한 하나 이상의 이중 결합을 임의선택적으로 함유하는 5 또는 6 원 고리이고; t는 0, 1, 2, 3 또는 4; R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rf 및 m은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 XIII의 화합물의 몇몇 실시형태에서, 고리 A는, 이것이 결합하는 피리다진 고리와 함께, 각각 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 Rf 치환체로 임의선택적으로 치환된, 신놀린, 피리도[2,3-c]피리다진, 피리도[3,4-c]피리다진, 피리도[4,3-c]피리다진, 피리도[3,2-c]피리다진, 5,6,7,8-테트라하이드로신놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-c]피리다진, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-c]피리다진, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-c]피리다진, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,2-c]피리다진, 티에노[2,3-c]피리다진, 티아졸로[5,4-c]피리다진, 7H-피롤로[2,3-c]피리다진, 7H-이미다조[4,5-c]피리다진, 티에노[3,2-c]피리다진, 티아졸로[4,5-c]피리다진, 5H-피롤로[3,2-c]피리다진, 5H-이미다조[4,5-c]피리다진, 1H-피라졸로[4,3-c]피리다진, 1H-피라졸로[3,4-c]피리다진, 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리다진, 6,7-다이하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진, 6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-c]피리다진, 6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리다진 및 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리다진으로부터 선택된 기를 형성한다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII(o) 혹은 XIII의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R1은 수소, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)ORa, C(O)NRbRc, ORa, NRbRc, C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII(o) 혹은 XIII의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R1은 수소, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 하이드록실, C1-6 알콕시, NH2, NHC1 -6 알킬 및 N(C1-6 알킬)2로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII(o) 혹은 XIII의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R1은 수소, 할로겐, CN, CF3 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII(o) 혹은 XIII의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R1은 수소이다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R3는 수소, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)ORa, C(O)NRbRc, ORa, NRbRc, C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R3는 수소, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 하이드록실, C1-6 알콕시, NH2, NHC1 -6 알킬 및 N(C1-6 알킬)2로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R3는 수소, 할로겐, CN, CF3 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R3는 수소이다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R1 및 R3는 각각 수소이다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII(o) 혹은 XIII의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRbRc 및 SO2Ra로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) 혹은 XII(o)의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R4는 수소이다.
화학식 I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII(o) 혹은 XIII의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R1, R3 및 R4는 각각 수소이다.
화학식 I, III, IV(b), V(b), VI, VII(b), VIII(b), IX, X(b), XI(b), XII(a), XII(c), XII(e), XII(f), XII(h), XII(j), XII(k), XII(m), XII(o) 혹은 XIII의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R8 및 R9은, 각 경우에, 각각 수소, 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I, III, IV(b), V(b), VI, VII(b), VIII(b), IX, X(b), XI(b), XII(a), XII(c), XII(e), XII(f), XII(h), XII(j), XII(k), XII(m), XII(o) 혹은 XIII의 화합물의 몇몇 실시형태에서, R8 및 R9은, 각 경우에, 각각 수소이다.
몇몇 실시형태에서, 상기 화합물은 표 2에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 골격 근섬유분절의 수축성을 조절한다. 구체적으로, 상기 화합물은 하나 이상의 속성 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I, 및 트로포닌 T, 및 그의 단편 및 아이소형태를 통해서 속성 골격근 근섬유분절의 트로포닌 복합체를 조절한다. 이 맥락에서 이용되는 바와 같이 "조절하다"란 활성을 증가시키거나 감소시키는 것을 의미한다. 몇몇 경우에, 본 명세서에 기재된 및/또는 개시된 화합물은 하나 이상의 속성 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T, 및 그의 단편 및 아이소형태를 더욱 강화시킨다(즉, 활성을 증가시킨다). 다른 경우에, 본 명세서에 기재된 및/또는 개시된 화합물은 하나 이상의 속성 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T, 및 그의 단편 및 아이소형태를 억제시킨다(즉, 활성을 감소시킨다).
임상전 및 임상 세팅의 양쪽 모두에 있어서, 속성 골격 트로포닌 복합체의 활성자는 신경 자극에 대한 속성 골격근의 반응을 증폭시키는 것으로 제시된 바 있어, 준최대 근육 활성화에서 근력 발달의 증가를 초래한다(예를 들어, 문헌[Russell et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Force in vitro and in situ"], 2009년 4월 뉴올리언스주 LA의 2009 Experimental Biology Conference를 참조). 속성 골격 트로포닌 복합체의 활성자는 자극 빈도에 대해 살아있는 근육에서, 및 칼슘에 노출된 골격근 섬유의 민감성을 증가시키는 것으로 나타났으며, 각각은 준최대 근육 활성화에서 근력 발생의 증가를 초래한다. 이러한 활성자는 또한 근육 피로를 감소시키고/시키거나 정상 및 낮은 산소공급 조건에서 피로에 대한 총시간을 증가시키는 것으로 나타났다(예를 들어, 문헌[Russell et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ", 5th Cachexia Conference, Barcelona, Spain, December 2009; Hinken et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular Insufficiency"], 2010년 4월 오하이오주 클리브랜드시의 Society for Vascular Medicine's 2010 Annual Meeting: 21st Annual Scientific Sessions을 참조). 신경입력에 반응하는 근력의 증가는 건강한 인간 지원자에서도 증명된 바와 같았다(예를 들어, 문헌[Hansen et al., "CK-2017357, a Novel Activator of Fast Skelectal Muscle, Increases Isometric Force Evoked by Electrical Stimulation of the Anterior Tibialis Muscle in Healthy Male Subjects"], 2010년 11월의 Society for Neuroscience 40th Annual Meeting: Neuroscience 2010을 참조). 근기능의 추가적인 임상전 모델에서 작업은 속성 골격 트로포닌 복합체의 활성자가 또한 근력 및/또는 지구력의 증가를 야기한다는 것을 시사한다. 이 약학적 특성은 이런 작용 메커니즘이, 예를 들어 신경근 기능이 손상된 조건에 적용될 수 있다는 것을 시사한다.
환자에게 속성 골격근 섬유 또는 근절의 트로포닌 복합체와 선택적으로 결합하는 본 명세서에 기재되고/되거나 개시된 화합물 또는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 속성 골격근 효능을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된/개시되거나 기재된 화합물은 속성 골격근 섬유 또는 근절을 활성화한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된/개시되거나 기재된 화합물의 투여는 속성 골격근 출력의 증가를 초래한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된/개시되거나 기재된 화합물의 투여는 화합물 미처리 속성 골격근 섬유 또는 근절과 비교하여 칼슘 이온에 대해 속성 골격근 섬유 또는 근절의 민감도 증가를 초래한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된/개시되거나 기재된 화합물의 투여는 속성 골격근 미오신이 액틴에 결합하도록 야기하는 더 낮은 농도의 칼슘 이온을 초래한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된/개시되거나 기재된 화합물의 투여는 속성 골격근 섬유가 근육 활성화의 준최대 수준에서 더 큰 정도로 힘을 만드는 것을 초래한다.
또한 속성 골격근 근절 내 트로포닌 복합체와 선택적으로 결합하는 본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 또는 조성물과 속성 골격근 섬유를 접촉시키는 단계를 포함하는, 더 낮은 농도의 칼슘 이온에 반응하여 힘을 생성하기 위하여 속성 골격근 섬유를 민감화하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 속성 골격근 섬유를 화합물과 접촉시키는 단계는 미처리 속성 골격근 섬유에서보다 더 낮은 칼슘 이온 농도로 속성 골격근 섬유의 활성화를 초래한다. 일부 실시형태에서, 속성 골격근 섬유를 화합물과 접촉시키는 단계는 미처리 속성 골격근 섬유와 비교하여 더 낮은 칼슘 이온 농도에서 증가된 힘 생성을 초래한다.
또한 속성 골격근 섬유의 트로포닌 복합체에 선택적으로 결합하는 본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 또는 조성물과 속성 골격근 섬유를 접촉시키는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 속성 골격근 피로에 대한 시간을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 해당 화합물은 속성 골격근 섬유를 활성화하는 리간드-트로포닌-칼슘 이온 복합체를 형성하도록 결합한다. 일부 실시형태에서, 속성 골격근 섬유의 복합체 형성 및/또는 활성화는 유사한 칼슘 이온 농도와 접촉시킨 미처리 속성 골격근 섬유와 비교하여 피로에 대해 향상된 힘 및/또는 증가된 시간을 초래한다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 또는 조성물은 생체내 속성 골격 근절의 수축성을 조절할 수 있고, 인간과 동물 질병 모두에 적용될 수 있다. 조절은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 1) 신경근육장애, 예컨대 근위축 측삭 경화증(ALS), 척수 근육 위축증(SMA), 말초신경병 및 중증 근육 무력증; 2) 수의근 장애, 예를 들어 근육 위축병, 근육병증, 및 근육 감소증 및 악액질증후군(예를 들어, 암, 심부전, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 만성 신장병/투석에 의해 야기되는 악액질 증후군)과 같은 근육소모 병태, 및 재활-관련 결손, 예컨대 수술로부터의 회복과 관련된 것(예를 들어 수술 후 근육 약화) 장기간의 침상요양 또는 뇌졸중 재활치료; 3) 근육 약화, 위축 및 피로가 현저한 증상인 중추신경계(CNS) 장애, 예컨대 다발성경화증, 파킨슨병, 뇌졸중 및 척수손상; 및 4) 전신성 질환으로부터 생기는 근육 증상, 예컨대 말초 혈관 질환(Peripheral Vascular Disease, PVD) 또는 말초 동맥 질환(Peripheral Arterial Disease, PAD)(예를 들어, 절뚝거림), 대사 증후군, 만성 피로 증후군, 비만 및 노화에 기인하는 약화를 포함하는 다수의 질환 또는 질병에서 바람직할 수 있다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 근신경계 질병, 즉 신경-근육 단위의 임의의 부분에 영향을 미치는 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 근신경계 질병은, 예를 들어: 1) 이에 제한되는 것은 아니지만, 구근 및 원발성 측색 경화증(PLS) 변이체를 포함하는 근위축 측삭 경화증(ALS); 척수근육 위축 1형 내지 4형; 케네디 증후군; 후소아마비 증후군; 예를 들어 중환자 다발성 말초신경병증을 포함하는 운동신경병증; 전도차단에 의한 다초점성 운동 신경병증; 사르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease) 및 다른 유전성 운동 및 감각 신경병증; 및 길랑바레 증후군(Guillain-Barre Syndrome), 2) 신경근 접합부 장애, 예를 들어 중증근무력증, 람베르트-이튼 근무력 증후군, 및 약물 또는 독소에 기인하는 장기간의 신경근 차단; 및 3) 말초신경병증, 예컨대 급성 염증성 탈수초성 다발신경근육병증, 당뇨 신경병증, 만성 염증성 탈수초성 신경병증, 외상성 말초신경병변, 나병의 신경병증, 혈관염성신경병증, 피부근염/다발성근염 및 프리드라이히 운동실조증의 신경병증을 포함한다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 수의근 장애를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 수의근 장애는 1) 근이영양증(예를 들어 뒤센형, 베커, 지대형, 안면견갑상완형, 지대형, 에머리-드레퓌스형, 안 인두형 및 선천성 근이영양증을 포함); 및 2) 근육병증, 예컨대 네말린근육병증, 중심핵 병, 선천 근육병증, 사립체근육병증, 급성 근육병증; 염증성 근육병증(예컨대 피부근육염/다발성근염 및 봉입체 근염), 재분기성근육병증(예컨대 갑상선 기능 항진증 또는 갑상선 기능 저하증과 관련된 것), 쿠싱 증후군 또는 에디슨증후군 또는 질병 및 뇌하수체 장애, 대사 근육병증(예컨대 당원병, 예를 들어 맥아들 질병, 폼페병 등), 약물 유발 근육병증(지질 저하제, 항레트로바이러스 약물, 스테로이드 근육병증) 제한 폐 질병, 유육종증, 슈워츠-잼펠 증후군, 국소 근위축증, 및 말단근육병증을 포함한다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 근위축성 측색경화증(ALS)을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. ALS는 일반적으로 생의 후반에(연령 50+) 생기는 질병이며 초기 사지 약화로부터 마비와 사망까지 빠른 진행을 가진다. 진단 후 보통의 기대수명은 3년 내지 5년이다. 대부분의 ALS 환자에 대한 질병의 원인은 알려져 있지 않은 반면(자발적 형태로 칭함), 적은 비율은 환자는 유전형(가족성) 질병을 가진다. 질환은 명확하지 않은 원인을 통해 운동 뉴런의 진행서어 사멸을 야기한다. 생존 운동 단위는 더 많은 섬유를 신경분포시킴으로써(스파우팅(sprouting)으로 칭함) 사멸하는 것을 보상하는 시도를 하지만, 이는 단지 근기능을 부분적으로 수정할 수 있는데, 근육은 나중에 조정과 피로 문제가 더 생기기 쉽기 때문이다. 종국적으로, 살아있는 운동 뉴런이 사멸하면, 영향받는 근육의 완전한 마비를 초래한다. 해당 질병은 보통 호흡부전을 초래하는 횡경막에 신경분포의 종국적 손실 때문에 치명적이다. ALS에 대한 현재의 치료는 제한된다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 척수 근육 위축증(SMA)을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. SMA는 운동 뉴런의 생존 및 건강에 필요한 것으로 나타난 단백질인 SMN1의 돌연변이를 통해 생기는 유전적 장애이다. 환자의 대부분이 단지 11세 내지 12세까지 생존하기 때문에 해당 질병은 어린이에게서 가장 흔하다. 현재 SMA에 대해 이용가능한 치료법은 없다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 중증 근육 무력증을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 중증근무력증은 만성 자가면역 신경근 질병으로서, 신체는 신경근 접합부에서 신호처리에 수반되는 단백질을 차단하고, 변경하거나 파괴하는 항체를 생성하고, 따라서 근수축이 생기는 것을 방지한다. 이 단백질은 니코틴 아세틸콜린 수용체(AChR) 또는 덜 빈번하게는 AChR 클러스터링에 수반된 근육 특이적 티로신 키나제(MuSK)를 포함한다(예를 들어, 문헌[Drachman, N. Eng. J. of Med., 330:1797-1810, 1994)]을 참조). 해당 질병은 신체의 골격(수의) 근의 다양한 정도의 약화를 특징으로 한다. 중증근무력증의 특징은 활동기간 동안 증가되고, 휴식 기간 후 개선되는 근육의 약화이다. 중증근무력증이 임의의 수의근, 특정 근육, 예컨대 눈 및 눈꺼풀 움직임을 제어하는 것에 영향을 미칠 수 있지만, 얼굴 표정, 저작, 말하기 및 연하는 항상은 아니지만, 종종 장애가 수반된다. 호흡을 제어하는 근육 및 목 및 사지 움직임이 또한 영향받을 수 있다. 대부분의 경우에, 첫 번째 현저한 증상은 눈 근육의 약화이다. 다른 것에서, 연하의 곤란함 및 언어차질이 첫 번째 징후일 수 있다. 중증근무력증에 수반된 근육 약화의 정도는 눈 근육(안근무력증)으로 제한된 국소형으로부터 다수의 근육-때때로 호흡을 제어하는 것을 포함-이 영향받는 중증의 또는 일반화된 형태의 범위에 있는 환자 중에서 크게 다르다. 유형 및 중증도가 다른 증상은 눈 움직임을 제어하는 근육의 약화에 기인하는 눈꺼풀 중 하나 또는 둘 다의 늘어짐(눈꺼풀 처짐), 흐릿한 시야 또는 이중 시야(복시), 불안정한 걸음 또는 오리걸음, 팔, 손, 손가락, 다리 및 목의 약화, 얼굴 표정의 변화, 연하의 곤란함 및 숨가쁨, 및 언어장애(발성장애)를 포함할 수 있다. 일반화된 약화는 대략 85%의 환자에게서 발생한다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 근육 감소증, 예를 들어 노화 또는 질병(예를 들어 HIV 감염)과 관련된 근육 감소증을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 근육 감소증은 골격근량, 질 및 강도의 손실을 특징으로 한다. 임상적으로 골격근 조직량의 감소(근 위축증)는 노인의 무름에 일조한다. 인간 남성에서, 근육량은 50세 내지 80세에 1/3까지 감소된다. 노인에게서, 장기간의 입원은 독립적인 생활 능력의 잠재적 상실 및 신체적 쇠약함의 캐스케이드를 유발하는 추가적인 불활동성 위축을 초래할 수 있다. 게다가, 신체 노화 과정은 실질체중의 상당한 감소 및 복부비만의 증가를 포함하여 신체 조성에 깊이 영향을 미친다. 전체 지방축적 및 지방 분포의 변화는 다수의 흔한 노인성 질병, 예컨대 고혈압, 당불내성 및 당뇨병, 이상지질혈증 및 아테롬성동맥경화증 심혈관계 질병에서 중요인 인자가 되는 것으로 나타났다. 추가로, 근육량, 및 이후의 근력 및 지구력의 노화관련 감소가 기능손실, 의존성 및 장애에 대한 중요한 결정 요인이 되는 것이 가능하다. 또한 근육 약화는 노인이 넘어지는 것에 취약하게 하며, 병적상태 및 사망을 초래하는 주된 인자이다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 악액질을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 악액질은 종종 암과 관련된 상태 또는 다른 심각한 질병 또는 질환, (예를 들어, 만성 폐쇄성 폐질환, 심부전, 만성 신장병, 신장 투석), 지방조직 및 골격근의 결실에 기인하는 진행성 체중 손실, 근위축증 및 피로를 특징으로 한다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 근이영양증을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 근이영양증은 진행성 근육 약화, 근섬유의 파괴 및 재생, 및 섬유 및 지방연결조직에 의한 근섬유의 종국적인 대체를 특징으로 할 수 있다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 수술 과정 후 하나 이상의 근육 강도의 감소인 수술후 근육 약화를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 약화는 일반화될 수도 있고(즉, 전체 신체 약화) 특정 영역, 신체의 측면, 사지, 또는 근육으로 국소화될 수도 있다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 외상 사건(예를 들어, 신체 손상) 후 하나 이상의 근육 강도의 감소인 외상후 근육 약화를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 약화는 일반화될 수도 있고(즉 전체 신체 약화) 또는 특정 영역, 신체의 측면, 사지, 또는 근육으로 국소화될 수도 있다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 말초 혈관 질환(PVD) 또는 말초 동맥 질환(PAD)에 의해 생성된 근육 약화 및 피로를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 말초 혈관 질환은 뇌 및 심장 바깥의 순환계의 질병 또는 장애이다. 말초혈관 폐쇄성질환으로도 알려진 말초 동맥 질환(PAD)은 보통 다리 또는 팔로 이어지는 것인 동맥의 부분적 또는 전체적 차단의 PVD 형태이다. PVD 및/또는 PAD는 예를 들어 아테롬성 동맥경화증, 협착증을 유발하는 염증 과정, 색전/혈전 형성, 또는 질병(예를 들어, 당뇨병), 감염 또는 손상에 기인하는 혈관 손상을 초래할 수 있다. PVD 및/또는 PAD는 전형적으로 다리의 급성 또는 만성 허혈을 야기할 수 있다. PVD 및/또는 PAD의 증상은 통증, 약화, 저림, 또는 감소된 혈류에 기인하는 근육경련(절뚝거림), 근육통, 쑤심, 경련 또는 운동하는 동안 생기는 저림 또는 피로를 포함하며, 단기간의 휴식(간헐적 절뚝거림), 휴식 동안의 통증(휴식 통증) 및 생물학적 조직 손실(괴저)에 의해 완화된다. PVD 및/또는 PAD의 증상은 종종 장딴지에서 생기지만, 증상은 또한 대퇴부 또는 둔부와 같은 다른 근육에서도 관찰될 수 있다. PVD 및/또는 PAD에 대한 위험 인자는 연령, 비만, 좌식생활, 흡연, 당뇨병, 고혈압, 및 고콜레스테롤(즉, 높은 LDL 및/또는 높은 트라이글라이세라이드 및/또는 낮은 HDL)을 포함한다. 관동맥성심장병 또는 심장발작 또는 뇌졸중의 이력을 가지는 사람은 일반적으로 PVD 및/또는 PAD를 가지는 빈도가 증가된다. 속성 골격 트로포닌 복합체의 활성자는 근육 피로를 감소시키고/시키거나 혈관 기능부족의 시험관내 및 인시츄 모델에서 피로에 대한 총 시간을 증가시켰다(예를 들어, 문헌[Russell et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ", 5th Cachexia Conference, Barcelona, Spain, December 2009; Hinken et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular Insufficiency"], 2010년 4월 오하이오주 클리브랜드시의 Society for Vascular Medicine's 2010 Annual Meeting: 21st Annual Scientific Sessions을 참조).
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 무름, 예를 들어 노화와 관련된 무름의 증상을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 무름은 의도하지 않은 체중손실, 근육 약화, 느린 보행속도, 탈진, 및 낮은 신체활동 중 하나를 특징으로 한다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 만성 발열 및 설사와 관련된 원치 않는 체중손실을 특징으로 하는 질환인, 종말증후군 및/또는 종말증후군에 기인하는 피로를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 일부 예에서, 종말증후군이 있는 환자는 1개월 내에 기준 체중의 10%를 상실한다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 근육병, 선천성 근육퇴행위축, 선천성 근육병증, 말단근육병증, 기타 근육병증(예를 들어, 근원섬유, 봉입체), 근강직증후군, 이온 채널 근육병, 악성 고체온증, 대사 근육병증, 선천성 근무력 증후군, 근육 감소증, 근위축증 및 악액질을 포함하는 골격근 조직의 구조 및/또는 기능 이상에 의해 야기되는 근육 질병 및 질환을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 또한 근위축 측삭 경화증, 척수 근육 위축증, 유전성 운동실조, 유전선 운동 및 감각 신경병증, 유전성 양측마비, 뇌졸중, 다발성경화증, 운동결손을 지니는 뇌손상, 척수 손상, 알츠하이머병, 운동결손을 지니는 파킨슨병, 중증 근육 무력증 및 램버트-이튼 증후군을 포함하는, 신경 기능장애 또는 전염으로부터 유래되는 근 기능장애에 의해 야기되는 질병 및 질환을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 또한 말초 동맥 질환, 갑상선 기능 저하증, 부갑상선 기능 항진증, 부갑상선 기능 저하증, 당뇨병, 부신피질기능 저하증, 뇌하수체 기능장애 및 산/염기 불균형을 포함하는, 내분비 및/또는 조절장애로부터 유래하는 CNS, 척수 또는 근 기능장애에 의해 야기되는 질병 및 질환을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 앞서 언급한 장애의 치료에 유용한 다른 치료제 및/또는 치료적 작용제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 ALS를 치료하기 위하여 하나 이상의 다른 치료제와 조합될 수 있다. 적합한 치료제의 예는 릴루졸, 바클로펜, 다이아제팜, 트라이헥시페니딜 및 아미트라이프틸린을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 ALS에 걸린 피험체를 치료하기 위하여 릴루졸과 조합된다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 중증 근육 무력증을 치료하기 위하여 하나 이상의 다른 치료제와 조합될 수 있다. 적합한 치료제의 예는 신경근전달을 개선시키고 근력을 증가시키는 항콜린에스터라제 약제(예를 들어, 네오스티그민, 피리도스티그민)의 투여; 비정상 항체의 생성을 억제함으로써 근력을 개선시키는 면역억제 약물(예를 들어, 프레드니손, 사이클로스포린, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸)의 투여; 흉선절제술(즉, 종종 중증근무력증 환자에서 비정상적인 흉선의 제거수술); 혈관교환술; 및 정맥주사 면역 글로불린을 포함한다.
본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물은 PVD 또는 PAD(예를 들어, 절뚝거림)를 치료하기 위하여 하나 이상의 다른 치료제와 조합될 수 있다. PVD 및 PAD의 치료는 일반적으로 흡연 중단, 혈압 제어, 당뇨병 제어, 및 운동에 의하는 것과 같이 동맥혈 증가와 관련된다. 치료는 또한 투약, 예컨대 보행거리를 개선시키는 약품(예를 들어 실로스타졸, 펜톡시필린), 항혈전제(예를 들어, 아스피린, 티클로피딘, 클로피도그렐), 항응고제(예를 들어, 헤파린, 저분자량 헤파린, 와파린, 에녹사파린) 혈전용해제, 혈압강하제(예를 들어, 이뇨제, ACE 억제제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 안지오텐신 II 수용체 길항제), 및 콜레스테롤 저하제(예를 들어, 스타틴)를 포함한다. 일부 환자에서, 혈관성형술, 스텐트 삽입 또는 수술(예를 들어 혈관우회로술 또는 아테롬성 동맥경화증 플라크를 제거하기 위한 수술)이 필요할 수 있다.
적합한 치료제는, 예를 들어 항비만제, 항근육 감소증제, 항종말증후군제, 항무름제, 항악액질제, 항근육경련제, 수술후 및 외상후 근육 약화에 대한 약제, 및 항 신경근질병 약제를 포함한다.
적합한 치료제는, 예를 들어 오르리스타트, 시브라민, 다이에틸프로피온, 펜테르민, 벤자페타민, 펜다이메트라진, 에스트로겐, 에스트라다이올, 레보노르게스트렐, 노르에신드론 아세테이트, 에스트라다이올 발레레이트, 에티닐 에스트라다이올, 노르게스티메이트, 콘쥬게이트된 에스트로겐, 에스터화된 에스트로겐, 메드록시 프로게스테론 아세테이트, 테스토스테론, 인슐린 유래 성장인자, 인간 성장 호르몬, 릴루졸, 칸나바이다이올, 프레드니손, 알부테롤, 비스테로이드성 항염증 약물, 및 보툴리늄 독소를 포함한다.
다른 적합한 치료제는 TRH, 다이에틸스틸베스테롤, 테오필린, 엔케팔린, E 시리즈 프로스타글란딘, 미국특허 제3,239,345호에 개시된 화합물(예를 들어, 제라놀), 미국특허 제4,036,979호에 개시된 화합물(예를 들어, 술베녹스), 미국특허 제4,411,890호에 개시된 엡타이드, GHRP-6, GHRP-1와 같은 호르몬 분비촉진제(미국특허 제4,411,890호 및 공보 WO 89/07110 및 WO 89/07111에 개시됨), GHRP-2(WO 93/04081에 개시됨), NN703(Novo Nordisk), LY444711(Lilly), MK-677(Merck), CP424391(Pfizer) 및 B-HT920, 성장 호르몬 방출인자 및 그것의 유사체, 성장 호르몬 및 그것의 유사체 및 IGF-1 및 IGF-2을 포함하는 소마토메딘, 알파 아드레날린 작용제, 예컨대 클로니딘 또는 세로토닌 5-HTD 작용제, 예컨대 수마트립탄, 소마토스타틴을 억제하거나 그것을 방출시키는 약제, 예컨대 파이소스티그민, 피리도스티그민, 부갑상선 호르몬, PTH(1-34), 및 비스포스포네이트, 예컨대 MK-217(알렌드로네이트)를 포함한다.
또 다른 적합한 치료제는 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 예컨대 타목시펜 또는 랄록시펜, 다른 안드로겐 수용체 조절제, 예컨대 문헌[Edwards, J. P. et. al., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) 및 Hamann, L. G. et. al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999)]에 개시된 것, 및 프로게스테론 수용체 작용제("PRA"), 예컨대 레보노르게스트렐, 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)를 포함한다.
다른 적합한 치료제는 단백동화작용제, 예컨대 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM); 액티빈 수용체 경로의 길항제, 예컨대 항미오스타틴 항체 또는 가용성 액티빈 수용체 디코이, 예를 들어 ACE-031(Acceleron Pharmaceuticals, 가용성 액티빈 수용체 IIB형 길항제), MYO-027/PFE-3446879(Wyeth/Pfizer, 항체 미오스타틴 억제제), AMG-745(Amgen, 펩티바디 미오스타틴 억제제), 및 ActRIIB 디코이 수용체(문헌[Zhou et al., Cell, 142, 531-543, August 20, 2010]을 참조); 및 단백동화 스테로이드를 포함한다.
또 다른 적합한 치료제는 aP2 억제제, 예컨대 미국특허 제6,548,529호에 개시된 것, PPAR 감마 길항제, PPAR 델타 작용제, 베타 3 아드레날린 작용제, 예컨대 AJ9677(Takeda/Dainippon), L750355(Merck), 또는 CP331648(Pfizer), 미국특허 제5,541,204호, 제5,770,615호, 제5,491,134호, 제5,776,983호 및 5,488,064호에 개시된 것과 같은 다른 베타 3 작용제, 리파제 억제제, 예컨대 올리스타트 또는 ATL-962(Alizyme), 세로토닌(및 도파민) 재흡수 억제제, 예컨대 시부트라민, 토피라메이트(Johnson & Johnson) 또는 액소킨(Regeneron), 티로이드 수용체 베타 약물, 예컨대 WO 97/21993, WO 99/00353, 및 GB98/284425에 개시된 것과 같은 갑상선 수용체 리간드, 및 식욕억제제, 예컨대 덱삼페타민, 펜터민, 페닐프로판올아민 또는 마진돌을 포함한다.
또 다른 적합한 치료제는 HIV 및 AIDS 치료제, 예컨대 인디나비르 설페이트, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르, 라미부딘, 지도부딘, 라미부딘/지도부딘 조합, 잘시타빈, 다이다노신, 스타부딘 및 메게스트롤 아세테이트를 포함한다.
또 다른 적합한 치료제는 골흡수억제제, 호르몬 대체체, 비타민 D 유사체, 실제 칼슘 및 칼슘 보충물, 카텝신 K 억제제, MMP 억제제, 비트로넥틴 수용체 길항제, Src SH2 길항제, 공포성 H+-ATPase 억제제, 이프리플라본, 플루오라이드, 티볼론, 프로스타노이드, 17-베타 하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제 및 Src 키나제 억제제를 포함한다.
상기 치료제는 본 명세서에 기재된/기재되거나 개시된 화합물 및 조성물과 조합하여 사용될 때, 예를 들어 문헌[Physicians' Desk Reference (PDR)]에 표시된 또는 당업자에 의해 달리 결정되는 양이 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된/개시되거나 기재된 화합물 및 조성물은 치료적으로 유효한 투약량, 예를 들어 질병 상태에 대한 치료를 제공하기에 충분한 투약량으로 투여된다. 인간 투약량 수준이 본 명세서에 기재된 화합물에 대해 역시 최적화된 것이지만, 일반적으로 1일 용량은 약 0.05 내지 100㎎/㎏의 체중; 일부 실시형태에서, 약 0.10 내지 10.0㎎/㎏의 체중, 및 일부 실시형태에서, 약 0.15 내지 1.0㎎/㎏의 체중의 범위에 있다. 따라서, 70㎏ 사람에 대한 투여를 위해, 일부 실시형태에서, 투약량 범위는 약 3.5 내지 7000㎎/일; 일부 실시형태에서, 약 7.0 내지 700.0㎎/일, 일부 실시형태에서, 약 10.0 내지 100.0㎎/일이다. 투여된 화합물의 양은, 예를 들어 치료되는 피험체 및 질병상태, 질병의 중증도, 투여 방식 및 투여 스케줄 및 처방하는 의사의 판단에 의존할 것이다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 예시적 투약량 범위는 약 70㎎ 내지 약 700㎎/일이며, 예시적 정맥주사 투여 투약량은 각각 화합물 약동학에 의존하여 약 70㎎ 내지 약 700㎎/일이다.
본 명세서에 개시된/개시되거나 기재된 화합물 및 조성물의 투여는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 경구, 설하, 피하, 비경구, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질, 직장 또는 안구내 투여를 포함하는 치료제에 대한 임의의 허용된 투여방식을 통할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 또는 조성물은 경구로 또는 정맥내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된/개시되거나 기재된 화합물 또는 조성물은 경구로 투여된다.
약제학적으로 허용가능한 조성물은 고체, 반고체, 액체 및 에어로졸 투약 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 좌약, 및 에어로졸 형태를 포함한다. 본 명세서에 개시된/개시되거나 기재된 화합물은 또한 장시간 동안 서방성 또는 지효성 투약 형태(예를 들어 지효성/서방성 알약, 데포 주사, 삼투 펌프, 또는 경피(전계 확산을 포함) 패치 형태)로, 및/또는 사전결정된 속도로 펄스 투여로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 정확한 용량의 1회 투여에 적합한 단위 제형으로 제공된다.
본 명세서에 개시된/개시되거나 기재된 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제(예를 들어, 만니톨, 락토스, 전분, 스테아린산마그네슘, 사카린나트륨, 탤컴, 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 글루코스, 젤라틴, 수크로스, 탄산마그네슘)와 조합하여 투여될 수 있다. 원한다면, 약제학적 조성물은 또한 부수적 양의 비독성 보조물질, 예컨대 습윤제, 에멀젼화제, 가용화제, pH 완충제 등(예를 들어 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 사이클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민 아세테이트, 트라이에탄올아민 올레이트)을 함유할 수 있다. 일반적으로 의도된 투여방식에 따라서, 약제학적 조성물은 본 명세서에 개시된/개시되거나 기재된 화합물의 약 0.005중량% 내지 95중량%, 또는 약 0.5중량% 내지 50중량%를 함유할 것이다. 이러한 제형의 실제 제조방법은 공지되어 있거나, 당업자에게 명백할 것이다; 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]를 참조.
일부 실시형태에서, 조성물은 알약 또는 정제 형태를 취할 것이고 따라서 조성물은 본 명세서에 개시된/개시되거나 기재된 화합물과 함께 하나 이상의 희석제(예를 들어, 락토스, 수크로스, 인산2칼슘), 윤활제(예를 들어, 스테아린산마그네슘), 및/또는 결합제(예를 들어, 전분, 아카시아검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체)를 함유할 수 있다. 다른 고체 제형은 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된 분말, 마룸(marume), 용액 또는 현탁액(예를 들어 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트라이글라이세라이드 내)을 포함한다.
약제학적으로 투여가능한 액체 조성물은 용액 또는 현탁액을 형성하기 위하여, 예를 들어 본 명세서에 개시된/개시되거나 기재된 화합물 및 선택적 약제학적 첨가제를 담체 내에(예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글라이세롤, 글라이콜, 에탄올 등)용해시키고, 분산시키거나 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 주사액은 통상적인 형태, 액체 용액 또는 또는 현탁액, 에멀전으로, 또는 주사 전 액체 중에 용해 또는 현탁에 적합한 고체 형태로 제조될 수 있다. 이러한 비경구 조성물 내 함유한 화합물의 백분율은, 예를 들어 화합물의 물리적 특성, 화합물의 활성 및 피험체의 필요에 의존한다. 그러나 용액 내 0.01% 내지 10%의 활성 성분의 백분율이 사용가능하며, 조성물이 이후에 다른 농도로 희석될 고체라면 더 높을 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 본 명세서에 개시된/개시되거나 기재된 화합물 약 0.2% 내지 2%를 포함할 것이다.
본 명세서에 개시된/개시되거나 기재된 화합물의 약제학적 조성물은 에어로졸 또는 네뷸라이져용 용액으로, 또는 흡입제용 초미세 분말로서 단독으로 또는 락토스와 같은 불활성 담체와 조합하여 호흡관 내로 투여될 수 있다. 이러한 경우에, 약제학적 조성물의 입자는 50마이크론 미만, 또는 일부 실시형태에서 10마이크론 미만의 직경을 가질 수 있다.
추가로, 약제학적 조성물은 본 명세서에 개시된/개시되거나 기재된 화합물 및 하나 이상의 추가적인 약품, 약제, 보조제 등을 포함할 수 있다. 적합한 약품 및 약제는 본 명세서에 기재된 것을 포함한다.
다음의 실시예는 본 명세서에 기재된 발명을 더 완전하게 설명하는 역할을 한다. 이 실시예는 본 발명의 실제 범주를 어떤 방식으로 제한하는 역할을 하지 않으며, 오히려 예시적 목적을 위해 제시되는 것으로 이해된다.
실시예 1: (S)-2-(4- 플루오로페닐 )프로판-1- 아민의 제조
Figure 112017090815645-pat00038
(S)-4- 벤질 -3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 옥사졸리딘 -2-온.
100 ㎖ THF 내 (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온(10 g, 58 m㏖, 1.0당량)의 냉각(-78℃) 용액에 n-BuLi(40 ㎖, 헥산 내 1.6 M, 64 m㏖, 1.1당량)을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드(10 g, 58 m㏖, 1.0당량)를 적가하였다. 추가 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 포화된 수성 NH4Cl로 반응 중지시켰고, 다이클로로메탄으로 추출하였으며, 브라인으로 세척하였다. 그 다음에 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰고, 여과하였으며 진공에서 농축시켰다. 실리카겔(10-20% EtOAc/헥산)에 의한 정제로 걸쭉한 오일로서 표제 화합물을 제공하였다(14.7 g, 81%).
Figure 112017090815645-pat00039
(S)-4- 벤질 -3-((S)-2-(4- 플루오로페닐 ) 프로파노일 ) 옥사졸리딘 -2-온. 건조 THF(100 ㎖) 내 (S)-4-벤질-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)옥사졸리딘-2-온(5.1 g, 16.3 m㏖, 1.0당량)의 실온 용액에 요오도메탄(1.0 ㎖, 16.2 m㏖, 1.0당량)을 시린지로 첨가하였다. 결과 혼합물을 -78℃로 냉각시켰고, NaHMDS(8.15 ㎖, THF 내 2M, 16.3 m㏖, 1.0당량)를 시린지로 적가하였다. 78℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 포화 수성 NH4Cl로 반응 중지시켰고, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 브라인으로 세척하였으며, Na2SO4로 건조시켰고, 여과하였으며 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(7-20% EtOAc/헥산)에 의한 정제로 표제 화합물을 제공하였다(2.6 g, 49%).
Figure 112017090815645-pat00040
(S)-2-(4- 플루오로페닐 )프로판-1-올. THF(18 ㎖) 내 (S)-4-벤질-3-((S)-2-(4-플루오로페닐) 프로파노일)옥사졸리딘-2-온(1.8 g, 5.5 m㏖, 1.0당량)의 실온 용액에 물(6.0 ㎖) 중에서 NaBH4(1.0 g, 26.4 m㏖, 4.8당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 수성 1M HCl의 주의깊은 첨가로 반응 중지시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하였고 유기층을 이후에 브라인으로 세척하였으며, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였으며 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(10-75% EtOAc/헥산)에 의한 정제로 표제 화합물을 제공하였다(0.824 g, 97%).
Figure 112017090815645-pat00041
(S)-2-(2-(4- 플루오로페닐 )프로필) 아이소인돌린 -1,3-다이온. 건조 THF(18 ㎖) 내 (S)-2-(4-플루오로페닐)프로판-1-올(0.82 g, 5.35 m㏖, 1.0당량), 프탈이미드(0.82 g, 5.6 m㏖, 1.05당량), 및 트라이페닐 포스핀(2.1 g, 8.03 m㏖, 1.5당량)의 용액에 다이에틸아조다이카복실레이트(3.6 ㎖, 톨루엔 내 15%, 8.0 m㏖, 1.5당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 72시간에 걸쳐 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(15-25% EtOAc/헥산)에 의한 정제로 표제 화합물을 제공하였다(0.9 g, 59%).
Figure 112017090815645-pat00042
(S)-2-(4- 플루오로페닐 )프로판-1- 아민 . 톨루엔(14 ㎖) 내 (S)-2-(2-(4-플루오로페닐)프로필)아이소인돌린-1,3-다이온(900 ㎎, 3.2 m㏖, 1.0당량)의 실온 용액에 시린지로 하이드라진 수화물(1.4 ㎖, 45 m㏖, 14당량)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃로 30분 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 얻은 용액을 반응 혼합물 내 고체로부터 디캔팅하였고, 고체를 추가 톨루엔으로 세척하였다. 합한 유기층을 합하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 제공하였으며(491 ㎎, 99%), 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 2: 2 -(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로판 -1- 아민의 제조
Figure 112017090815645-pat00043
반응 혼합물이 50℃를 초과하지 않도록 THF(370 ㎖) 내 4-플루오로페닐아세토나이트릴(50 g, 370 m㏖, 1.0당량) 및 요오도메탄(70 ㎖, 1.1 ㏖, 3당량)의 용액에 t-뷰톡사이드 칼륨(124 g, 1.1 ㏖, 3당량)을 고체로서 일부 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음 브라인의 첨가로 반응 중지시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였고 브라인으로 2회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였으며 진공에서 농축하여 황색 오일로서 2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판나이트릴을 제공하였고(57 g, 94%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 건조 THF(800 ㎖) 내 나이트릴의 용액에 수소화 리튬 알루미늄(210 ㎖, 에터 내 2 M, 420 m㏖, 1.2당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류로 밤새 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰고, 피에저 앤 피에저 후처리(Fieser and Fieser workup)(300 ㎕ 물/m㏖, 1.0 ㎖ 3N NaOH/m㏖, 300 ㎕ 물/m㏖)을 수행하였다. 얻은 용액의 여과로 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다(57 g, 92%).
실시예 3: (1-(4- 플루오로페닐 ) 사이클로뷰틸 ) 메탄아민의 제조
Figure 112017090815645-pat00044
톨루엔(135㎖) 내 4-플루오로페닐아세토나이트릴(6.7 g, 75 m㏖, 1.5당량), 1,3-다이브로모프로판(10 ㎖, 50 m㏖, 1당량), KOH(10.2 g, 150 m㏖, 3.0당량), 및 테트라뷰틸암모늄 브로마이드(100 mg)의 용액을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 유기층을 분리하였고 농축건조시켰다. 0-30% EtOAc/헥산의 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 부분적으로 정제된 생성물을 얻었고, 이를 200℃에서 쿠겔로어 증류(Kugelrohr distillation)로 추가로 정제하여 오일로서 중간체 나이트릴 생성물 3.76 g(22 m㏖)을 제공하였다. 잔여물을 건조 THF(22 ㎖) 중에서 용해하였고 수소화 리튬 알루미늄(27 ㎖, 에터 내 2 M, 55 m㏖, 2.5당량)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 피에저 앤 피에저 후처리을 하였다(38 ㎕ 물/m㏖, 118 ㎕ 3N NaOH/m㏖, 38 ㎕ 물/m㏖). 유기층을 농축건조시켜 황색 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(3.6 g, 전체 40%).
실시예 4: (1-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 사이클로뷰틸 ) 메탄아민의 제조
Figure 112017090815645-pat00045
2- (3-플루오로피리딘-2-일)아세토나이트릴. 톨루엔(50 ㎖) 내 2-클로로-3-플루오로피리딘(3.0 g, 23 m㏖, 1.0당량) 및 아세토나이트릴(1.3 ㎖, 25 m㏖, 1.1당량)의 0℃ 용액에 나트륨 헥사메틸다이실라자이드(NaHMDS)(THF 내 2.0 M, 13 ㎖, 25 m㏖, 1.1당량)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 물로 나누었다. 수층을 EtOAc로 추출하였고, 합한 유기층을 포화 NaCl로 세척하였으며, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 오일로서 미정제의 원하는 생성물을 제공하여 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 5: (1-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 사이클로뷰틸 ) 메탄아민의 제조
Figure 112017090815645-pat00046
1-(6- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로뷰탄카보나이트릴 . 2-(3-플루오로피리딘-2-일)아세토나이트릴에 대해 톨루엔(100 ㎖) 내 2,6-다이플루오로피리딘(5.0 g, 43 m㏖, 1.0당량), 사이클로뷰틸카보나이트릴(3.5 g, 43 m㏖, 1.0당량) 및 NaHMDS (THF 내 2.0 M, 24 ㎖, 47 m㏖, 1.1당량)으로 상기와 동일한 과정 후 용리액으로서 25% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔을 통해 정제 후 무색 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(4.9 g, 64%).
Figure 112017090815645-pat00047
1-(6- 메톡시피리딘 -2-일) 사이클로뷰탄카보나이트릴 . 질소 하에 0℃에서 무수 메탄올(6.0 ㎖)에 금속 나트륨(~1 g)을 첨가하였고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(6-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰탄카보나이트릴(1.6 g, 9.1 m㏖)을 첨가한 후 75℃로 가열하고 45분 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 물과 EtOAc로 나누었다. 층을 분리시키고, 수층을 EtOAc로 추출하였으며, 유기층을 포화 NaCl로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰으며 진공에서 농축하여 무색 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다(1.7 g, 97%).
Figure 112017090815645-pat00048
(1- (6- 메톡시피리딘 -2-일) 사이클로뷰틸 ) 메탄아민. THF(20 ㎖) 내 1-(6-메톡시피리딘-2-일)사이클로뷰탄카보나이트릴(1.7 g, 8.8 m㏖, 1.0당량)의 교반 용액에 수소화 리튬 알루미늄 용액을 첨가하였다(THF 내 1.0 M, 11 ㎖, 11 m㏖, 1.1당량). 혼합물을 1.5시간 동안 환류하고 실온으로 냉각시켰다. 물(0.43 ㎖)을 서서히 첨가한 후 0.43㎖의 3M NaOH를 첨가하였고, 이어서 0.43㎖의 물(피에저 앤 피에저 후처리)을 3회 첨가하였다. 얻은 혼합물을 규조토를 통해 여과시켰고 THF로 세정하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고 농축건조하여 점성 오일로서 원하는 생성물(1.6 g, 97%)을 제공하였다.
실시예 6: 1 -(3- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로뷰탄아민의 제조
Figure 112017090815645-pat00049
1- (3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰탄카복스아마이드. DMSO(60 ㎖)를 함유하는 250㎖ 둥근 바닥 플라스크에 1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰탄카보나이트릴(2.96 g, 16.8 m㏖, 1.0당량)을 첨가하였고 혼합물을 균질하게 될 때까지 교반하였다. 그 다음에 탄산칼륨(7.0 g, 50.4 m㏖, 3.0당량)을 첨가하였고 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 35% 과산화수소(6.5 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 이 시간에, 반응물을 물(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하였다. 분별 깔때기에 옮기고 진탕한 후, 유기층을 수층으로부터 분리하였고, 그 다음에 브라인(3 x 50 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하였으며, 농축시켜 미정제 고체를 제공하였고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(10% EtOAC/헥산) 백색 고체로서 1.92 g(59%)의 1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰탄카복스아마이드를 얻었다.
Figure 112017090815645-pat00050
메틸 1- (3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸카바메이트. 1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰탄카복스아마이드(1.92 g, 9.88 m㏖, 1.0당량)를 메탄올(20 ㎖) 중에 용해시켰고 수산화칼륨(1.11 g, 19.8 m㏖, 2.0당량)을 첨가하였다. 반응물을 균질하게 될 때까지 초음파처리한 후, 요오도소벤젠 다이아세테이트(4.77 g, 14.8 m㏖, 1.5당량)를 첨가하였다. 반응을 20분 동안 교반한 다음 물(100 ㎖)과 에틸 아세테이트(125 ㎖)로 희석하였다. 분별 깔때기에 옮기고 진탕한 후, 유기층을 수층으로부터 분리하였고, 그 다음에 EtOAc(50 ㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 그 다음에 Na2SO4로 건조시키고 여과하였으며, 농축시켜 미정제 고체를 제공하였고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(40% EtOAC/헥산) 백색 고체로서 1.47 g (67%)의 메틸 1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸카바메이트를 얻었다.
Figure 112017090815645-pat00051
1-(3- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로뷰탄아민 . 20㎖ 마이크로웨이브 반응 바이알에 메틸 1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸카바메이트(1.47 g, 6.56 m㏖, 1.0당량), 에탄올(12 ㎖) 및 3N 수성 수산화나트륨(7 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 중에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 추출하였다. 다음에 수층을 에틸 아세테이트(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였으며, 농축시켜 미정제 황색 고체로 1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰탄아민(1.01 g, 93%)을 제공하여 다음 반응 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 7: 5 -(2-(2-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로필아미노 )피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-아민
Figure 112017090815645-pat00052
5- 브로모 -N-(2-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로필 )피리미딘-2- 아민 . 20 드램 바이알에 2-클로로-5-브로모피리딘(440 ㎎, 2.3 m㏖, 1.1당량), 2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1-아민(350 ㎎, 2.1 m㏖, 1.0당량), DIPEA(1.0 ㎖, 5.7 m㏖, 2.7당량), 및 톨루엔(5 ㎖)을 첨가하였다. 바이알을 오일욕 내 80℃로 가열하였고 12시간 동안 교반하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(0-30% EtOAc/헥산) 백색 고체로서 270㎎(40%)의 5-브로모-N-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필)피리미딘-2-아민을 제공하였다.
Figure 112017090815645-pat00053
2- 플루오로 -5-(2-(2-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로필아미노 )피리미딘-5-일) 벤조나이트릴. 5㎖ 마이크로파 반응 용기에 5-브로모-N-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필)피리미딘-2-아민(267 ㎎, 0.8 m㏖, 1.0당량), 3-사이아노-4-플루오로페닐보론산(203 ㎎, 1.2 m㏖, 1.5당량), Cl2Pd(dppf)(60 ㎎, 82 μ㏖, 0.1당량), 탄산칼륨(1.2㎖의 2N 수용액, 2.4 m㏖, 3.0당량), 및 다이옥산(4 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로파 반응기 내 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 수층을 반응으로부터 제거하였고, 유기층을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 직접적으로 정제하여 백색 고체로서 220㎎(73%)의 2-플루오로-5-(2-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필아미노)피리미딘-5-일)벤조나이트릴을 제공하였다.
Figure 112017090815645-pat00054
5-(2-(2-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로필아미노 )피리미딘-5-일)-1H- 인다졸 -3-아민. 5㎖ 마이크로파 반응 용기에 2-플루오로-5-(2-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필아미노)피리미딘-5-일)벤조나이트릴(220 ㎎, 0.6 m㏖), 하이드라진(500 ㎕), 및 프로판올(5 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 120℃로 가열하였고 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 95㎎(42%)의 5-(2-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필아미노)피리미딘-5-일)-1H-인다졸-3-아민을 제공하였다(m/z [M+H] = 377.1).
실시예 8: 메틸 2-(2-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로필아미노 )피리미딘-5- 카복실레이트의 제조
Figure 112017090815645-pat00055
20 드램 바이알에 메틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(250 ㎎, 1.4 m㏖, 1.0당량), 2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1-아민(468 ㎎, 2.8 m㏖, 2.0당량), DIPEA(1.0 ㎖, 5.6 m㏖, 4.0당량), 및 톨루엔(5 ㎖)을 첨가하였다. 바이알을 오일욕 내 60℃로 가열하였고 20분 동안 교반하였으며, 농축하였고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(0-50% EtOAc/헥산) 백색 고체로서 325㎎(77%)의 메틸 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필아미노)피리미딘-5-카복실레이트를 제공하였다(m/z [M+H] = 304.1).
실시예 9: 3 -(2-(2-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로필아미노 )피리미딘-5-일) 벤즈아마이드의 제조.
Figure 112017090815645-pat00056
5- 브로모 -N-(2-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로필 )피리미딘-2- 아민 . 교반바를 구비한 마이크로파 바이알 내 아이소프로판올(12 ㎖) 중의 5-브로모-2-플루오로피리미딘(1.0 g, 5.6 m㏖, 1.0당량) 및 2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1-아민(1.05 g, 6.3 m㏖. 1.1당량)의 용액에 탄산칼륨(3.68 g, 11.2 m㏖, 2.0당량)을 첨가하였다. 바이알에 마이크로파 바이알 캡을 끼우고 120℃로 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하여 탄산칼륨을 제거하고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc 및 물 중에 재용해하였고, 유기층을 브라인으로 세척하였으며, 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제(3% - 5% MeOH/DCM)로 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다(1.15 g, 65%), (m/z [M+H] = 324.2).
Figure 112017090815645-pat00057
3-(2-(2-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로필아미노 )피리미딘-5-일) 벤즈아마이드 . 교반바를 구비한 마이크로파에 5-브로모-N-(2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로필)피리미딘-2-아민(75 ㎎, 0.23 m㏖, 1.0당량), 3-(카복시아미노)페닐보론산(25 ㎎, 0.35 m㏖, 1.5당량) 및 (dppf)PdCl2(18 ㎎, 0.23 m㏖, 1.0당량)를 고체로 첨가하였다. 바이알을 고무 셉텀으로 고정시키고 질소 스트림으로 5분 동안 퍼지하였다. 질소 살포 다이옥산(1 ㎖) 및 수성 2 N K2CO3(0.5 ㎖)를 시린지로 첨가하였고, 고무 셉텁을 마이크로파 바이알 캡으로 빠르게 대체하였다. 반응물을 마이크로파 반응기 내에서 30분 동안 125℃로 가열한 후, LCMS 분석은 아릴 브로마이드의 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화수성 NaHCO3 로 1번 세척하였고 브라인으로 1번 세척하였다. 합한 수층을 EtOAc로 1번 세척하였고, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰으며, 여과하였고, 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(3%-10% MeOH/DCM) 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다(44 ㎎, 52%), (m/z [M+H] = 365.3).
실시예 10: (1-(3- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로뷰틸 ) 메탄아민의 제조
Figure 112017090815645-pat00058
1- (3-플루오로피리딘-2-일) 사이클로뷰탄카보나이트릴. 톨루엔(500 ㎖) 내 2-클로로-3-플루오로피리딘(80.0 g, 611 m㏖, 1.0당량) 및 사이클로뷰탄 카보나이트릴(49.5 g, 611 m㏖, 1.0당량)의 0℃ 용액에 헥사메틸다이실라자이드 나트륨(THF 내 2.0M, 306 ㎖, 612 m㏖, 1.0당량)을 적가 방식으로 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 후 밤새 교반하였다. 그 다음에 반응물을 물로 반응 중지시켰고(500 ㎖), 유기층을 수층으로부터 분리하였다. 수층을 EtOAc(2x300 ㎖)로 추출하였고, 합한 유기층을 포화 브라인 용액(2x400 ㎖)으로 세척하였으며, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 미정제 황색 오일을 제공하였으며, 실리카겔로 크로마토그래피하여(2-10% EtOAc/헥산) 연한 황색 오일로 1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰탄카보나이트릴(88 g, 83%)을 제공하였다.
Figure 112017090815645-pat00059
(1- (3- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로뷰틸 ) 메탄아민. THF(400 ㎖) 내 1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰탄카보나이트릴(88 g, 500 m㏖, 1.0당량)의 0℃ 용액에 LAH(THF 내 2M, 575 ㎖, 1.15 ㏖)를 한 시간에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 가온하였고 15분 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후, 0℃로 다시 냉각시켰으며 물(43 ㎖), 3 N NaOH(43 ㎖), 및 물(125 ㎖)로 서서히 반응 중지시켰다. 반응 중지시킨 반응물을 30분 동안 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하였고 진공에서 건조시켜 미정제 황색 오일로 (1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메탄아민(80 g, 88%)을 제공하여 정제 없이 사용하였다.
실시예 11: 2 -(6-( 다이플루오로메톡시 )피리딘-2-일)프로판-2- 아민의 제조
Figure 112017090815645-pat00060
2-(6- 플루오로피리딘 -2-일)-2- 메틸프로판나이트릴 . 톨루엔(500 ㎖) 내 2,6-다이플루오로피리딘(69.6 g, 605 m㏖, 1.0당량) 및 아이소뷰티로나이트릴(41.7 g, 610 m㏖, 1.0당량)의 0℃ 용액에 헥사메틸다이실라자이드 나트륨(THF 내 2.0 M, 302 ㎖, 605 m㏖, 1.0당량)을 적가 방식으로 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였고 밤새 교반하였다. 그 다음에 반응물을 물로 반응 중지시켰으며(500 ㎖), 유기층을 수층으로부터 분리하였다. 수층을 EtOAc(2x300 ㎖)로 추출하였고, 합한 유기층을 포화 브라인 용액(2x400 ㎖)으로 세척하였으며, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 미정제 황색 오일을 제공하였고, 실리카겔로 크로마토그래피하여(2-10% EtOAc/헥산) 2-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로판나이트릴(55.7 g, 56%)을 맑은 오일로 제공하였다.
Figure 112017090815645-pat00061
2-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-2- 메틸프로판나이트릴. 메탄올(30 ㎖) 내 2-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로판나이트릴(10 g)의 용액에 메톡사이트나트륨(메탄올 내 30% 용액의 50 ㎖)을 첨가하였다. 그 다음에 반응물을 1시간 동안 환류하였고 실온으로 냉각시켰으며 에틸 아세테이트(400 ㎖)에 부었고, 브라인(3x200 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸프로판나이트릴(9.8 g, 92%)을 연한 황색 오일로 제공하였다.
Figure 112017090815645-pat00062
2- 메틸 -2-(6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -2-일) 프로판나이트릴 . 20 드램 마이크로파 바이알에 다이옥산(15 ㎖) 내 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸프로판나이트릴(7 g, 40 m㏖) 및 4N HCl을 첨가하였다. 그 다음에 반응물을 밀봉하였고 마이크로파 반응기 내 190℃에서 30분 동안 가열하였다. 이 반응을 상기 과정을 사용하여 6회 반복하였다. 이 반응물을 합하고 여과하였다. 얻은 백색 고체를 20% EtOAc/헥산로 세척한 다음 진공건조시켜 백색 고체로 2-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-일)프로판나이트릴(24.7 g, 77%)을 얻었다.
Figure 112017090815645-pat00063
2-(6-( 다이플루오로메톡시 )피리딘-2-일)-2- 메틸프로판나이트릴 . 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-일)프로판나이트릴(8.2 g, 51 m㏖, 1.0당량), 메틸 클로로다이플루오로아세테이트(14.9 g, 103 m㏖, 2.0당량), 탄산세슘(23.3 g, 71 m㏖, 1.4당량), 및 DMF(100 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 95℃로 가열하였고 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 물(100 ㎖)로 반응 중지시켰으며 EtOAc(500 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 수층으로부터 분리하였다. 수층을 EtOAc(100 ㎖)로 추출하였고, 합한 유기층을 포화 브라인 용액(3x200 ㎖)으로 세척하였으며, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였으며 실리카겔로 크로마토그래피하여(2-5% EtOAc/헥산) 2-(6-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-메틸프로판나이트릴(6.2 g, 57%)을 맑은 오일로 제공하였다.
Figure 112017090815645-pat00064
2-(6-( 다이플루오로메톡시 )피리딘-2-일)-2- 메틸프로판아마이드 . 1 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 2-(6-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-메틸프로판나이트릴(19.2 g, 91 m㏖, 1당량), 탄산칼륨(37.0 g, 270 m㏖, 3당량), 및 DMSO(150 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켰고 30% 과산화수소(25 ㎖)를 10분에 걸쳐 2 ㎖ 부분 중에 서서히 첨가하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 가온하였고 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응물을 에틸 아세테이트(600 ㎖)에 부었고, 브라인(3x300 ㎖)으로 세척하였으며, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 맑은 오일로 2-(6-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-메틸프로판아마이드(20 g, 97%)를 제공하였다.
Figure 112017090815645-pat00065
메틸 2-(6-( 다이플루오로메톡시 )피리딘-2-일)프로판-2- 일카바메이트 . 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2-(6-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-일)-2-메틸프로판아마이드 (20.0 g, 91 m㏖, 1당량) 및 메탄올(150 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수산화나트륨 용액(150 ㎖의 메탄올 중에 7.3g 용애됨, 182 m㏖, 2.0당량)을 첨가하였다. 반응물을 2분 동안 교반하였고, 요오도소벤젠다이아세테이트(40.8 g, 127 m㏖, 1.4당량)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 한편 실온으로 서서히 가온하였다. 그 다음에 반응물을 에틸 아세테이트(700 ㎖)에 부었고, 포화 브라인 용액(2x400 ㎖)으로 세척하였으며, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였고, 실리카겔로 크로마토그래피하여(10-20% EtOAc/헥산) 메틸 2-(6-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-일)프로판-2-일카바메이트(12.4 g, 55%)를 백색 고체로 얻었다.
Figure 112017090815645-pat00066
2-(6-( 다이플루오로메톡시 )피리딘-2-일)프로판-2- 아민. 아세토나이트릴(50 ㎖) 내 2-(6-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-일)프로판-2-일카바메이트(12.4 g, 48 m㏖)의 용액에 TMSI(10 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음 메탄올(100 ㎖) 및 물(5 ㎖)에 부었다. 혼합물을 농축하였고, 에틸 아세테이트(200 ㎖) 중에 용해한 다음, 1N NaOH(2x30 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 분리하였고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였으며, 실리카겔로 크로마토그래피하여(50% EtOAc/헥산, 다음에 5-20% MeOH/CH2Cl2) 황색 오일로 2-(6-(다이플루오로메톡시)피리딘-2-일)프로판-2-아민(8.8 g, 92%)을 얻었다.
실시예 12: 트랜스-3- 플루오로 -1-(3- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로뷰틸 ) 메탄아민의 제조
Figure 112017090815645-pat00067
1-(3- 플루오로피리딘 -2-일)-3- 메틸렌사이클로뷰탄카보나이트릴 . 톨루엔(1ℓ) 내 3-메틸렌사이클로뷰탄카보나이트릴(150 g, 1.61 ㏖, 1당량) 및 2-클로로-3-플루오로피리딘(212 g, 1.61 m㏖, 1당량)의 용액에 NaHMDS(THF 내 2 M, 885 ㎖, 1.1당량)를 0-10℃에서 적가하였다. 첨가 완료시, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였고, 밤새 교반하였으며, NH4Cl(포화) 용액으로 반응 중지시켰다. 유기층을 물(2x500 ㎖) 및 브라인(500 ㎖)으로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰으며, 여과하였고, 농축하여 미정제 표제화합물(272 g, 90%)을 제공하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LRMS (M+H+) m/z 189.1.
Figure 112017090815645-pat00068
1-(3- 플루오로피리딘 -2-일)-3- 옥소사이클로뷰탄카보나이트릴. DCM(1ℓ) 내1-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸렌사이클로뷰탄카보나이트릴(272 g, 1.45 ㏖) 및 RuCl3.H2O(9.0 g, 0.044 ㏖)의 혼합물에 아세토나이트릴(1ℓ)과 물(1.5ℓ) 혼합물을 10-30℃에서 고체 NaIO4(1235 g, 5.8 ㏖) 일정비율방식으로 첨가하였다. 첨가의 완료시, 반응물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였고 실온에서 밤새 교반하였다. 고체 침전물을 여과하였고 DCM(2×1000 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 물(2x500 ㎖) 및 브라인(500 ㎖)으로 세척하였으며, Na2SO4로 건조시켰고, 농축하여 어두운 색 고체로 미정제 표제 화합물을 제공하였다(238 g, 86.3%). LRMS (M+H+) m/z 191.1.
Figure 112017090815645-pat00069
1-(3- 플루오로피리딘 -2-일)-3- 하이드록시사이클로뷰탄카보나이트릴 . DCM(2ℓ) 및 MeOH(200 ㎖)의 혼합물 내 1-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-옥소사이클로뷰탄카보나이트릴(231 g, 1.22 ㏖)의 용액에 -78℃에서 NaBH4를 일정비율방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였고, 메탄올과 물의 혼합물(1/1)로 반응 중지시켰다. 유기층을 물(500 ㎖ x 3)로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰고, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 정제하여(50% EtOAc/헥산) 호박색 오일로 표제 화합물을 제공하였다(185.8 g, 77.5%). LRMS (M+H+) m/z 193.2.
Figure 112017090815645-pat00070
트랜스-3- 플루오로 -1-(3- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로뷰탄카보나이트릴 DCM(1ℓ) 내 1-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-하이드록시사이클로뷰탄카보나이트릴(185 g, 0.96 ㏖)의 용액에 0-10℃에서 DAST를 일정비율방식으로 첨가하였다. 첨가의 완료 시, 반응을 6시간 동안 환류하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 용액 상에 부었다. 혼합물을 분리하였고 유기층을 물로 세척하였으며, Na2SO4로 건조시켰고, 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 정제하여(100% DCM) 표제 화합물을 갈색 오일로서(116 g, 62%) 8:1 트랜스:시스 혼합물로 제공하였다. 상기 갈색 오일(107 g)을 톨루엔(110 ㎖) 및 헥산(330 ㎖) 중에 70℃에서 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰고 0℃에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하였고 헥산으로 세척하여 트랜스 이성징체를 백색 고체로 제공하였다(87.3 g, 81.6%). LRMS (M+H+) m/z 195.1.
Figure 112017090815645-pat00071
트랜스-3- 플루오로 -1-(3- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로뷰틸 ) 메탄아민 . 메탄올(700 ㎖) 중의 7N 암모니아 중에서 트랜스-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰탄카보나이트릴(71 g, 0.37 ㏖) 및 레이니 니켈(~7 g)의 혼합물을 수소(60 psi)로 2일 동안 채웠다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였고 메탄올로 세척하였다. 여과액을 고진공하에 농축하여 표제 화합물을 밝은 녹색 오일로 제공하였다(70 g, 97.6%). LRMS (M+H+) m/z 199.2.
실시예 13: t - 뷰틸 5- 브로모피리미딘 -2-일((트랜스-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸)카바메이트의 제조
Figure 112017090815645-pat00072
트랜스-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메탄아민(37.6 g, 190 m㏖), 5-브로모-2-플루오로피리미딘(32.0 g, 181 m㏖), DIPEA(71 ㎖, 407 m㏖), 및 NMP(200 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 EtOAc(1500 ㎖)로 희석하였고 포화탄산수소나트륨(500 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 분리하였고, Na2SO4로 건조시켰고, 농축하였다. 얻은 고체를 THF(600 ㎖) 중에 용해한 후, DMAP(14 g, 90 m㏖) 및 Boc2O(117.3 g, 542 m㏖)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하였고 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 농축하였고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/헥산) 백색 고체로 59.7 g의 t-뷰틸 5-브로모피리미딘-2-일((트랜스-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸)카바메이트를 제공하였다.
실시예 14: 1 -(2-(((트랜스)-3- 플루오로 -1-(3- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-피롤-3-카복스아마이드의 제조
Figure 112017090815645-pat00073
t - 뷰틸 5-(3- 사이아노 -1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일(((트랜스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸)카바메이트. 15 ㎖의 톨루엔(질소로 탈기) 내 t-뷰틸 5-브로모피리미딘-2-일((트랜스-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸) 카바메이트(1.0 g, 2.8 m㏖)의 용액에 요오드화구리(100 ㎎, 0.6 m㏖), 인산칼륨(1.31 g, 6.2 m㏖), 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(320 ㎎, 2.2 m㏖), 및 3-사이아노피롤(310 ㎎, 3.6 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하였고 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 농축하였고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/헥산) 1.1 g의 t-뷰틸 5-(3-사이아노-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일(((트랜스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸)카바메이트를 맑은 오일로 얻었다.
Figure 112017090815645-pat00074
1-(2-(((트랜스)-3- 플루오로 -1-(3- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로뷰틸 ) 메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-피롤-3-카복스아마이드. DMSO(10 ㎖) 내 t-뷰틸 5-(3-사이아노-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일(((트랜스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸)카바메이트(1.1 g, 3.1 m㏖)의 용액에 탄산칼륨(1.3 g, 9.3 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 과산화수소(3 ㎖)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였고 90분 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc(75 ㎖)로 희석하였고 브라인(50 ㎖)으로 3회 세척하였다. 그 다음에 유기층을 Na2SO4로 건조시켰고, 여과하였으며, 농축하여 미정제 고체를 제공하였으며 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(10% MeOH/CH2Cl2) 1.07 g의 1-(2-(((트랜스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-피롤-3-카복스아마이드를 백색 고체로 얻었다. 이 화합물을 25% TFA/CH2Cl2 중에 용해하였고 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 농축하였고, 에틸 아세테이트(75 ㎖) 중에 용해하였으며, 탄산칼륨으로 3회 세척하였다. 그 다음에 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 미정제 고체를 제공하여 75% 에틸 아세테이트/헥산과 함께 분말로 만들었다. 얻은 슬러리를 초음파 처리하였고 여과하여 500㎎의 1-(2-(((트랜스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)-1H-피롤-3-카복스아마이드를 백색 고체로 제공하였다(M+H=385).
실시예 15: 2 -(2-((트랜스-3- 플루오로 -1-(3- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)티아졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure 112017090815645-pat00075
20 ㎖ 마이크로파 바이알에 t-뷰틸 5-브로모피리미딘-2-일((트랜스-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸)카바메이트(850 ㎎, 1.95 m㏖), 에틸 티아졸-5-카복실레이트(459 ㎎, 2.92 m㏖), Cl2Pd(PPh3)2 (205 ㎎, 0.29 m㏖), 존포스(Johnphos)(213 ㎎, 0.58 m㏖), Cs2CO3(1.9 g, 5.85 m㏖) 및 톨루엔(8 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 교반하였고 마이크로파 반응기 내 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 부었고, NaHCO3(50 ㎖)로 세척하였으며, 브라인(50 ㎖)으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하였고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(EtOAC/헥산) 191㎎의 메틸 2-(2-(t-뷰톡시카보닐((트랜스-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸)아미노)피리미딘-5-일)티아졸-5-카복실레이트를 얻었다. 이 화합물을 이후에 에탄올(4 ㎖) 중에 용해하였고, 수산화암모늄(2 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하였고 30분 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 농축하였고, CH2Cl2(30 ㎖) 중에 용해하였으며 NaHCO3(10 ㎖)로 세척하였고, 브라인(10 ㎖)으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과하였으며 농축하였다. 미정제 고체를 CH2Cl2(5 ㎖) 중에서 재용해하였고 TFA(2 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, 농축한 다음 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 51㎎의 2-(2-((트랜스-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)티아졸-5-카복스아마이드를 수득하였다(M+H=385.1).
실시예 16: 4 - 플루오로 -3-(2-((트랜스-3- 플루오로 -1-(3- 플루오로피리딘 -2-일)사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)-2-하이드록시벤즈아마이드의 제조
Figure 112017090815645-pat00076
4- 플루오로 -3-(2-((트랜스-3- 플루오로 -1-(3- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시벤조나이트릴. 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 t-뷰틸 5-브로모피리미딘-2-일((트랜스-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸)카바메이트(5.0 g, 11.0 m㏖), 3-브로모-6-플루오로-2-메톡시페닐보론산(2.7 g, 11.0 m㏖), (dppf)PdCl2 (0.80 g, 1.1 m㏖), 다이옥산(질소로 10분 동안 탈기한 25 ㎖), K2CO3(3.0 g, 22 m㏖), 및 물(4 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃로 가열하였고 밤새 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 부었고, NaHCO3(50 ㎖) 및 브라인(50 ㎖)으로 순차적으로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였으며 농축하였고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2.4 g(4.1 m㏖)의 5-(3-브로모-6-플루오로-2-메톡시페닐)-N-((트랜스-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸)피리미딘-2-아민을 연한 황색 고체로 얻었다. 이 고체에 시안화아연(0.76 g, 6.5 m㏖), Pd(PPh3)4(2.9 g, 2.5 m㏖), 및 DMF(25 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열한 다음 EtOAc로 희석하였고 포화 수성 NaHCO3 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며 농축하였고, 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1.1 그램의 4-플루오로-3-(2-((트랜스-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시벤조나이트릴을 얻었다.
Figure 112017090815645-pat00077
4- 플루오로 -3-(2-((트랜스-3- 플루오로 -1-(3- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)-2-하이드록시벤즈아마이드. 4-플루오로-3-(2-((트랜스-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시벤조나이트릴(1.0 g, 1.9 m㏖), K2CO3(0.8 g, 5.7 m㏖), 및 DMSO(5 ㎖)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 중에서 합하였고 0℃로 냉각시켰다. H2O2(8.0 ㎖의 35% 용액)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였고 포화 수성 NaHCO3 및 브라인(3회)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하였고 역상 크로마토그래피로 정제하여 0.55 g(1 m㏖)의 4-플루오로-3-(2-((트랜스-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시벤즈아마이드를 백색 고체로 제공하였다. 이 화합물을 피리딘(6 ㎖) 및 LiI(1.22 g, 9 m㏖)와 혼합하였고 마이크로파 반응기 내 125℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였고 포화 수성 NaHCO3 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하였고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 163㎎의 4-플루오로-3-(2-((트랜스-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)-2-하이드록시벤즈아마이드를 얻었다(M+H+430.1).
실시예 17: 2 -(2-(2-((1-(3- 클로로피리딘 -2-일) 사이클로뷰틸 ) 메틸아미노 )피리미딘-5-일)티아졸-5-일)아세트아마이드의 제조
Figure 112017090815645-pat00078
50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 t-뷰틸 5-브로모피리미딘-2-일((1-(3-클로로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸)카바메이트(1.0 g, 2.2 m㏖), Pd(PPh3)4(0.25 g, 0.22 m㏖), 헥사메틸디틴(0.92 ㎖, 2.2 m㏖), LiCl(0.25 g, 5.9 m㏖), 및 다이옥산(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 얻은 진한 갈색 용액에 2-(2-브로모티아졸-5-일)아세토나이트릴(0.89 g, 4.4 m㏖), Pd(PPh3)4 (0.076 g, 0.066 m㏖), 및 CuI(4.2 g, 22.2 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하였으며, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 물(30 ㎖) 및 브라인(30 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하였고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/헥산) 222㎎의 t-뷰틸 (1-(3-클로로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸(5-(5-(사이아노메틸)티아졸-2-일)피리미딘-2-일)카바메이트를 점성이 있는 갈색 오일로 얻었다. 이 화합물에 탄산칼륨(185 ㎎, 1.3 m㏖) 및 DMSO(3 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 과산화수소(0.5 ㎖)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(75 ㎖)로 희석하였고 브라인(50 ㎖)으로 3회 세척하였다. 그 다음에 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 미정제 고체를 제공하였고, 역상 크로마토그래피로 정제하여 48㎎의 t-뷰틸 5-(5-(2-아미노-2-옥소에틸)티아졸-2-일)피리미딘-2-일((1-(3-클로로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸)카바메이트를 백색 고체로 얻었다. 이 화합물을 25% TFA/CH2Cl2 중에 용해하였고 10분 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(75 ㎖) 중에 용해하였으며, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 백색 고체로 39㎎의 2-(2-(2-((1-(3-클로로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)티아졸-5-일)아세트아마이드를 제공하였다(M+H=415.1).
실시예 18: 3 -(2-((트랜스-3- 플루오로 -1-(3- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-하이드록시-N-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure 112017090815645-pat00079
3-(2-(((트랜스)-3- 플루오로 -1-(3- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로뷰틸 ) 메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-하이드록시벤조산. 20 ㎖ 마이크로파 튜브에 5-브로모-N-(((트랜스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸)피리미딘-2-아민(1.2 g, 3.8 m㏖), 메틸 4-하이드록시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트(1.1 g, 4.0 m㏖), (dppf)PdCl2(0.25 g, 0.38 m㏖), 다이옥산(15 ㎖), K2CO3(1.4 g, 10.1 m㏖), 및 물(3 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 135℃로 가열하였고 15분 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 부었고, 브라인(50 ㎖)으로 세척하였으며, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하였고, 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 황갈색 고체로 0.65 g의 메틸 3-(2-(((트랜스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-하이드록시벤조에이트를 얻었다. 이 화합물을 메탄올(7 ㎖) 중에 용해하였고 KOH(2 ㎖의 3N 수용액)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 미정제 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 0.24 g의 3-(2-(((트랜스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-하이드록시벤조산을 얻었다.
Figure 112017090815645-pat00080
3-(2-((트랜스-3- 플루오로 -1-(3- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로뷰틸 ) 메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-하이드록시-N-메틸벤즈아마이드. 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 3-(2-(((트랜스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-하이드록시벤조산(147 ㎎, 0.36 m㏖), HATU(204 ㎎, 0.54 m㏖), HOBT(72 ㎎, 0.54 m㏖), 메틸아민 하이드로클로라이드(239 ㎎, 3.6 m㏖), DIPEA(187㎕, 1.1 m㏖), 및 DMF(1.5㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 93㎎의 3-(2-((트랜스-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-하이드록시-N-메틸벤즈아마이드를 얻었다(M+H=412.1).
실시예 19: 6 - (2-(2-(3-클로로피리딘-2-일) 프로판-2- 일아미노 )피리미딘-5-일)이미다조[2,1-b]티아졸-3-카복스아마이드의 제조
Figure 112017090815645-pat00081
2- 브로모 -1-(2-(2-(3- 클로로피리딘 -2-일)프로판-2- 일아미노 )피리미딘-5-일)에탄. 다이옥산(50 ㎖, 탈기)의 교반 용액에 5-브로모-N-(2-(3-클로로피리딘-2-일)프로판-2-일)피리미딘-2-아민(3.0 g, 12 m㏖), Cl2Pd(PPh3)2(0.65 g, 1.2 m㏖), 및 트라이뷰틸(1에톡시비닐) 주석(2.66 ㎖, 13.8 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 90℃로 가열하였고 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 농축한 후 EtOAc(100 ㎖) 및 플루오르화 칼륨(50 ㎖의 포화 수용액)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축한 다음 THF(20 ㎖) 및 물(20 ㎖) 중에 용해하였다. 그 다음에 NBS(4.9 g, 27.6 m㏖)를 첨가하였고, 반응물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 부었고, 포화 수성 탄산수소나트륨(50 ㎖)으로 세척하였으며, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하였고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1.5 g의 2-브로모-1-(2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)프로판-2-일아미노)피리미딘-5-일)에타논을 백색 분말로 얻었다.
Figure 112017090815645-pat00082
6- (2-(2-(3-클로로피리딘-2-일) 프로판-2- 일아미노 )피리미딘-5-일) 이미다조[2,1-b]티아졸-3-카복스아마이드. 20 드램 바이알에 2-브로모-1-(2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)프로판-2-일아미노)피리미딘-5-일)에타논(103 ㎎, 0.28 m㏖), 에틸-2-아미노티아졸-4-카복실레이트(48 ㎎, 0.28 m㏖), 및 메틸에틸케톤 (2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉한 튜브 내에서 90℃로 가열하였고 밤새 교반하였다. 그 다음에 반응물을 농축하였고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/헥산) 황갈색 고체로 33㎎의 에틸 6-(2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)프로판-2-일아미노)피리미딘-5-일)이미다조[2,1-b]티아졸-3-카복실레이트를 얻었다. 이 화합물을 메탄올(1 ㎖) 중에 용해하였고 수산화암모늄(3 ㎖)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 135℃로 가열하였고 15분 동안 교반하였다. 반응물을 농축한 후, HBTU(68 ㎎, 179μ㏖), HOBt(24 ㎎, 179μ㏖), NH4Cl(48 ㎎, 1.1 m㏖), DIPEA(78 ㎕, 441μ㏖), 및 NMP(2 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음 역상 크로마토그래피로 정제하여 18㎎의 6-(2-(2-(3-클로로피리딘-2-일)프로판-2-일아미노)피리미딘-5-일)이미다조[2,1-b]티아졸-3-카복스아마이드를 회색 고체로 얻었다(M+H=414.1).
실시예 20: 4 -(2-((( 시스 )-3- 플루오로 -1-(3- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)피콜린아마이드의 제조
Figure 112017090815645-pat00083
4-(2-클로로피리미딘-5-일)피콜리노나이트릴. 4-브로모피콜리노나이트릴(11.8 g, 74.5 m㏖), 2-클로로피리미딘-5-일보론산(15.0 g, 82.0 m㏖), (dppf)PdCl2( 5.5 g, 7.45 m㏖), 다이옥산(150 ㎖, 질소로 탈기), 및 수성 2N K2CO3(33 ㎖)를 합하였고 둥근 바닥 플라스크 내에서 100℃로 밤새 가열하였다. 뜨거운 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였고, EtOAc로 희석하였으며, 물로 세척하였고, 농축하였으며, 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 4-(2-클로로피리미딘-5-일)피콜리노나이트릴을 황갈색 고체로 얻었다(2.1 g, 13%).
Figure 112017090815645-pat00084
4-(2-((( 시스 )-3- 플루오로 -1-(3- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로뷰틸 ) 메틸아미노)피리미딘-5-일)피콜린아마이드. 4-(2-클로로피리미딘-5-일)피콜리노나이트릴(0.9 g, 4.2 m㏖), (3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메탄아민(1.0 g, 5.0 m㏖), DIPEA(1 ㎖), 및 ACN (20 ㎖)을 혼합하였고 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, EtOAc로 희석하였으며, 포화 수성 NaHCO3 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하였고, 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 4-(2-(((시스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)피콜리노나이트릴을 맑은 오일로 얻었다(우선 시스 이성질체를 용리). 그 다음에 이 화합물을 DMSO(3 ㎖), K2CO3(200 mg), 및 H2O2(2 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음 EtOAc로 희석하였고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 농축하였고 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 93㎎의 4-(2-(((시스)-3-플루오로-1-(3-플루오로피리딘-2-일)사이클로뷰틸)메틸아미노)피리미딘-5-일)피콜린아마이드를 백색 고체로 얻었다(m/z [M+H] = 397.2).
실시예 21: 속성 골격 근원섬유의 제조 및 분석
속성 골격 근원섬유의 제조. 토끼 근육 근원섬유는 Herrmann 등[Biochem. 32(28): 7255-7263(1993)]의 방법에 의거해서 준비하였다. 근원섬유는 주문하여 2일 이내에 Pel-Freez Biologicals(아칸소시에 소재)로부터 구입한 토끼 대요근(psoas muscle)으로부터 준비하고, 얼음에 보존하였다. 다진 근육을, 옴니-마크로 균질화기(Omni-Macro homogenizer)를 이용해서 5mM EDTA 및 0.5% 트리톤(Triton) X-100을 함유하는 빙냉 "표준" 완충액(50mM Tris, pH 7.4, 0.1M potassium 아세테이트, 5 mM KCl, 2 mM DTT, 0.2 mM PMSF, 10μM 류펩틴, 5μM 펩트스타틴, 및 0.5 mM 아자이드화나트륨) 10용적 중에서 균질화하였다. 근원섬유는 저속 원심분리(3000 rpm에서 10분간)에 의해 회수하고, 세포막의 제거를 확실하게 하기 위하여 트리톤 X-100 함유 완충액에서 2회 세척하였다. 트리톤 세척 후, 근원섬유를 2mM 아세트산마그네슘을 함유하는 "표준" 완충액 중에서 3회 세척하였다. 분석 완충액(12mM PIPES, pH 6.8, 60mM KCl, 1mM DTT) 중의 최종 세척을 수행하고, 액체 질소 중에서 순간 냉동하여 -80℃에서 보존하기 위하여 10% 수크로스에 제공하였다.
속성 골격 근원섬유의 활성화. 상표 등록된 PUMA(상표명)(예컨대, 미국 특허 제6,410,254호, 제6,743,599호, 제7,202,051호 및 제7,378,254호) 분석 시스템을 이용해서 근육 근원섬유 제제의 효소 활성을 측정함으로써 속성 섬유 활성제를 확인하였다. 근원섬유 제제는 토끼 골격근(대략 90% 속성 섬유)으로 구성되었고, 이는 기계적으로 균질화되고, 세포 막을 제거하기 위하여 세제(트리톤 X-100)로 세척되어 있었다. 이 제제는 천연 배치 형태에서 근섬유분절 성분 모두를 보존하였고, 효소 활성은 칼슘에 의해 더욱 조절되었다. 화합물은 근원섬유 현탁액 및 근원섬유의 효소 활성을 그들의 최대 비율의 25%까지 증가시키기에 충분한 칼슘 수준(pCa25라 지칭됨)을 이용해서 테스트되었다. 효소 활성은 피루베이트 키나제 및 락테이트 탈수소효소-결합된 효소 시스템을 통해서 추적되었다. 이 분석은 NADH를 산화시킴으로써 미오신-생산 ADP을 ATP로 재생시켰고, 이는 340㎚에서 흡광도 변화를 발생하였다. 완충 시스템은 pH 6.8에서 12mM Pipes, 2 mM MgCl2, 1mM DTT였다(PM12 완충제). 데이터는 AC1.4로서 보고되었고, 이것은 화합물이 효소 활성을 40%만큼 증가시킨 농도이다. 그 결과는 이하의 표 2에 요약되어 있다.
실시예 22: 골격근으로부터 근섬유분절 단백질의 제조 및 분석
분말 제조
1. 용적은 다진 근육 약 1000g에 대해서 부여된다.
2. 수중 10분간 치즈클로스(cheesecloth)를 미리 절단하여 끓인다. 배수 및 건조시킨다.
3. 미리 냉각된 고기분쇄기에서 닭가슴살을 다진다.
4. pH 6.5, 0.1M KCl, 0.15 M K-포스페이트 2ℓ 중에서 교반하에 4℃에서 10분간 추출한다. JLA에서 4℃, 5000 rpm, 10분간 회전시킨다. 펠릿을 회수한다.
5. 0.05M NaHCO3 2ℓ와 함께 5분간 교반 하에 펠릿을 추출한다. JLA에서 4℃, 5000 rpm, 10분간 회전시킨다. 추출을 1회 더 반복한다.
6. pH 7.0, 1mM EDTA 2ℓ와 함께 여과된 잔사를 10분간 교반하에 추출한다.
7. H2O 2ℓ와 함께 5분간 교반 하에 추출한다. JLA에서 4℃, 5000 rpm, 10분간 회전시킨다. 펠릿을 주의해서 회수하되, 그 일부는 풀려서 젤라틴화될 것이다.
8. 아세톤(각각 10분간 교반 하에 아세톤 2ℓ)과 함께 5회 추출한다. 치즈클로스를 통해서 부드럽게 비틀어 짠다. 모든 아세톤 추출은 실온에서 수행된다. 아세톤은 4℃로 미리 냉각되어 있어야 한다.
9. 건조: 커다란 유리 접시에서 치즈클로스 상에 분산시킨 여과된 잔사를 놓고 후드 속에서 하룻밤 정치시킨다. 잔사가 건조되면, 입구가 넓은 플라스틱 병에 넣고 20℃에서 보존한다.
대안적인 분말 제조
(See Zot & Potter (1981) Prep. Biochem. 11(4) pp. 381-395)
1. 심장 근육의 좌심실을 박리한다. 가능한 한 많은 심장막을 제거한다. 미리 냉각된 고기분쇄기에서 분쇄한다. 칭량한다.
2. 추출 완충제(이하 참조) 5용적을 준비한다. 블렌더에서 블렌드에 대해 15초, 이들 사이에 15초, 총 4회 고기를 균질화시킨다. 미리 준비된 5용적으로부터 취한 완충액 1용적(중량/용적)으로 이것을 행한다. 균질화물을 도로 상기 추출 완충액에 가하고 잘 혼합될 때까지(5분) 교반한다.
3. 대형 폴리프로필렌 스트레이너에서 치즈클로스 1층을 통해 여과시킨다. 상기와 같이 추출 완충액 5 용적에 도로 재현탁시킨다.
4. 단계 3을 4회 더 반복한다. 마지막에는, 추출 완충액에 재현탁시키지 않고 단계 5로 진행한다. 팰릿은 황백색이어야 한다.
5. 95% 냉 에탄올 3 용적(원래 중량에 따라서)에 재현탁시킨다. 5분간 교반하고 상기와 같이 치즈클로스를 통해 비틀어짜며, 이를 2회 더 반복한다.
6. 비틀어짠 잔사를 칭량하고 나서 냉 다이메틸 에터 3 용적(새로운 중량/용적)에 재현탁시킨다.
7. 단계 6을 총 3회 반복한다.
8. 유리 접시에서 치즈클로스 상의 단층에서 하룻밤 방치한다.
9. 건조되면, 분말을 회수하고, 칭량하여 4℃에서 입구가 넓은 병에 보존한다.
추출 완충제: 50mM KCl, 5mM Tris pH 8.0. 50배 농축액으로서 준비한다. 2리터에 대해서: 250mM Tris pH 8.0. Tris 염기(121.14 g/㏖, 60.6 g), 진한 HCl로 pH 8.0으로 한 후. 2.5M KCl(74.55 g/㏖, 372g)을 첨가한다.
액틴 제조
1. 분말 1그램 당20㎖ 완충제 A(이하 참조, 이하의 단계의 각각에서 사용 직전에 BME와 ATP를 첨가함)(10g 당 200㎖)를 이용해서 분말(상기 기재된 바와 같음)을 추출한다. 분말 150g에 대해서 대형의 4ℓ 비이커를 이용한다. 격렬하게 혼합하여 분말을 용해시킨다. 4℃에서 30분간 교반한다.
2. 수개의 층의 치즈클로스를 통해서 비틀어짬으로서 수화된 분말로부터 추출물을 분리한다. 치즈클로스는 1 내지 2분 동안 마이크로파 댐프(microwaving damp)에 의해서 미리 멸균화되어 있어야 한다.
3. 동일 용적의 완충제 A를 이용해서 잔사를 재추출하고 추출물들을 배합한다.
4. 10K rpm(4℃)의 JLA10 로터(들)에서 회전시킨다. 치즈클로스 2층을 통해서 상청액을 회수한다.
5. ATP를 0.2mM, MgCl2를 50mM 첨가한다. 액틴이 중합/파라결정 형성을 행할 수 있도록 교반 플레이트 상에서 60분간 교반한다.
6. 고체 KCl을 0.6M(45 g/ℓ)까지 서서히 첨가한다. 4℃에서 30분간 교반한다.
7. 10K rpm에서 1시간 동안 JLA10 로터(들)에서 회전시킨다.
8. 탈중합: 완충제 A로 펠릿의 표면을 신속하게 헹구고 세척액을 버린다. 각 튜브(모든 튜브에 총합하여 최종 재현탁액 용적의 절반 미만을 이용함)에서 적은 양의 완충제 A를 이용해서 얼음 상에서의 사전 인큐베이션에 의해 펠릿을 연화시킨다. 우선 세포 스크레이퍼를 이용해서 손으로 재현탁시키고 펠릿들을 배합한다. 25㎖ 피펫 및 기계식 피펫을 이용해서 여분의 완충제로 튜브를 세척하여, 튜브의 측면들로부터 액틴을 적극적으로 제거한다. 얼음 상의 냉 완충제 A 중에서 대형 다운스에서 균질화시킨다. 원래 추출된 분말을 1그램당 3㎖ 이용한다.
9. 48시간의 기간에 걸쳐서 4회 변화시키면서 완충제 A에 대해서 투석한다.
10. 투석된 액틴을 회수하고 40K rpm에서 1.5시간 동안(4℃) 45Ti 로터에서 회전시킨다.
11. 상청액(G-액틴)을 회수한다. 샘플을 겔 분석 및 단백질 농도 결정을 위하여 남겨둔다.
12. 보존용의 G-액틴을 중합시키기 위하여, KCl 50mM(3M 원액으로부터), MgCl2 1mM 및 NaN3 0.02%(10% 원액으로부터)를 첨가한다. 4℃에서 보존한다. 얼리지 말 것.
완충제 A: 2mM tris/HCl, 0.2mM CaCl2, 0.5mM(36㎕/ℓ) 2-머캅토에탄올, 0.2mM Na2 ATP(새롭게 첨가됨) 및 0.005% Na-아자이드; pH 8.0.
골격근 미오신의 정제
(문헌[Margossian, S.S. and Lowey, S. (1982) Methods Enzymol. 85, 55-123; 및 Goldmann, W.H. and Geeves, M.A. (1991) Anal. Biochem. 192, 55-58]을 참조)
용액 A: 0.3M KCl, 0.15M 인산칼륨, 0.02M EDTA, 0.005M MgCl2, 0.001M ATP, pH 6.5.
용액 B: 1M KCl, 0.025M EDTA, 0.06M 인산칼륨, pH 6.5.
용액 C: 0.6M KCl, 0.025M 인산칼륨, pH 6.5.
용액 D: 0.6M KCl, 0.05M 인산칼륨, pH 6.5.
용액 E: 0.15M 인산칼륨, 0.01M EDTA, pH 7.5.
용액 F: 0.04M KCl, 0.01M 인산칼륨, 0.001M DTT, pH 6.5.
용액 G: 3M KCl, 0.01M 인산칼륨, pH 6.5.
모든 절차를 4℃에서 수행한다.
1. 대략 1000 g 골격근, 예컨대 토끼 골격근을 얻는다.
2. 2회 분쇄한다; 2 ℓ 용액 A로 15분 동안 추출하는 한편 교반하고; 4ℓ의 차가운 H2O를 첨가하며, 거즈를 통해 여과하고; 차가운 H2O로 0.04의 이온강도로 희석하며, (약 10-배); 3시간 동안 두고; 15분 동안 GSA 로터 내 7,000 rpm에서 침전물을 수집한다.
3. 220㎖ 용액 B 내 펠렛을 분산시키고; 6 ℓ 용액 C에 대해 밤새 투석하며; ~400㎖ 동일한 부피의 찬 증류수에 서서히 첨가하고; 30분 동안 교반하며; GSA 로터 내에서 10분 동안 10,000 rpm으로 원심분리한다.
4. 19,000 rpm에서 1시간 동안 상청액을 원심분리한다.
5. 0.04(~8-배)의 이온강도로 상청액을 희석하고; 미오신을 밤새 두며; GSA 로터 내에서 10,000rpm에서 10분 동안 원심분리에 의해 약 5ℓ 내지 6ℓ의 솜털같은 미오신 침전물을 수집한다.
6. 용액 G의 최소 부피로 펠렛을 재현탁하였고; 2 ℓ 용액 D에 대해 밤새 투석하며; 질산셀룰로스 튜브 내 19,000 rpm에서 2시간 동안 원심분리하고; 튜브를 구멍내고 지방 및 불용성 펠렛으로부터 미오신을 분리한다.
7. 5-10㎎/㎖로 상청액을 희석하고 광범위하게 용액 E에 대해 투석하며, DEAE-세파덱스 컬럼에 장입한다.
8. 용액 E에 의한 사전 평형화; 30㎖/h에서 500-600 g 미오신을 적용하고; 350㎖ 용액 E로 세척하며; 용액 E (2×1 리터) 내 0-0.5 M KCl의 선형 구배로 용리시키고; 10㎖ 분획을 수집하며; 미오신 분획(>0.1 M KCl)을 모으고; 용액 F에 대해 밤새 투석으로 농축시키며; 25,000 rpm에서 30분 동안 원심분리하고; 상기와 같이 저장한다.
9. 그 다음에 상기 미오신을 EDTA의 존재에서 키모트립신 또는 파파인으로 절단하여 ATPase 활성에 최적인 저염 조건에서 가용성인 S1 단편을 만든다(Margossian, 상기와 같음).
제조 및 분석
미오신은 토끼 요근의 염 추출물로부터 침전에 의해 제조하고, 키모트립신에 의한 분해로 가용성 S1 분획을 제조한다(Margossian and Lowey, 1982).
상기 기재한 바와 같이 심장 근육의 에터 분말을 우선 제조함으로써 액틴을 정제한다(Zot HG and Potter J D. (1981) Preparative Biochemistry 11:381-395). 이어서, 액틴은 원심분리와 투석 단계를 통해 필라멘트와 가용성 상태 사이를 순환한다(Spudich J A and Watt S. (1971) J. Biol. Chem. 246:4866-4871).
트로포미오신을 에터 분말로부터 추출하고, pH 의존적 침전에 기반한 다른 단백질로부터 분리한 후 연속적 황산암모늄으로 53%및 65%에서 절단한다(Smillie LB. (1981) Methods Enzymol 85 Pt B:234-41). 트로포닌을 TnC, TnT, 및 TnI의 무결함 복합체로서 분리한다. 에터 분말을 고염 완충제 중에서 추출한다. 30% 및 45%의 연속적 황산암모늄을 행하고; 침전물을 투석에 의해 저염 완충제 내로 가용화한 다음 추가로 25-350 mM KCl 구배로 DEAE Toyopearl 컬럼 상에서 정제한다. 액틴의 부재하에 매우 본래 낮은 기본 ATPase를 가지는 미오신을 제외하고 어떤 성분에서 측정가능한 ATPase는 없다. 스크리닝 전, 액틴, 트로포미오신, 및 트로포닌 복합체를 원하는 비율(예컨대 7:1:1)로 함께 혼합하여 액틴 필라멘트의 최대 칼슘 조절을 달성한다. 25% 활성화를 제공하는 농도에서 스크린을 수행한다. 이 칼슘 농도는 근육 수축 동안 생리적 범위 내에 있다.
반응 동안 ADP의 발생을 측정하기 위하여, 피루브산염 키나제/락트산염 탈수소효소/NADH 결합 효소 시스템(PK/LDH)을 액틴에 첨가한다. 미오신을 별개로 유지하고, 조절된 얇은 필라멘트에 첨가하여 반응을 시작한다. NADH의 산화를 실시간으로 모니터링해서 운동 곡선을 얻는다. 화합물을 DMSO 중에 용해하고 10 내지 40㎍/㎖의 최종 농도에서 384 웰 플레이트의 바닥에 스팟한다.
본 명세서에 기재된 것과 유사한 절차, 상업적으로 입수가능한 또는 당업자에 의해 용이하게 합성되는 이용가능한 시약 및 중간체(예컨대, 미주리주의 세인트 루이스시에 소재한 Sigma-Aldrich)를 이용하여 표 2의 화합물을 합성하였고, 특징화하였으며, 시험하였다. 실시예21에 기재된 과정에 따라서 AC1.4값을 결정하였고, 보고한 중앙값 AC1.4값은 다음과 같다: A　= < 1μM; B = 1-10μM; C = 10-20μM; D = >20μM.
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본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 실시형태를 참조하여 설명하였지만, 본 발명의 진정한 정신과 범위로부터 벗어나는 일없이 각종 변화가 수행될 수 있고 등가물이 대체될 수 있음을 당업자가 이해할 필요가 있다. 또, 본 발명의 목적, 정신 및 범위에 대해서 물질의 특정 상황, 재료 및/또는 공정을 조정하기 위하여 변형이 행해질 수 있다. 이러한 모든 변형은 본 명세서에 첨부된 특허청구범위의 범위 내로 되도록 의도되어 있다.

Claims (57)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112019032190605-pat00186

    식 중, R1은 수소이고;
    R2는 C6-10 아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 상기 C6-10 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴기 각각은 CN, (CH2)nC(O)NRbRc 및 (CH2)nC(S)NRbRc로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R3는 수소이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    R6는 수소이고;
    R7은 C6-10 아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이들 각각은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 할로겐 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R8 및 R9은, 각 경우에, 각각 수소, 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 결합이고;
    Rb 및 Rc는, 각 경우에, 각각 수소이고,
    m은 0, 1 또는 2이며;
    n은, 각 경우에, 0이다.
  2. 제1항에 있어서, m은 0인 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, m은 1인 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, R5는 C1-6 알킬이고 R6은 수소인 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서, R5는 메틸이고 R6은 수소인 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, R7은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 할로겐 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐인 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, R7은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 할로겐 치환체로 임의선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴인 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서, R7은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 할로겐 치환체로 임의선택적으로 치환된 피리딜인 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제9항에 있어서, R7은 1, 2, 3, 4 혹은 5개의 할로겐 치환체로 임의선택적으로 치환된 2-피리딜인 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제1항에 있어서, R2는 CN, (CH2)nC(O)NRbRc, 및 (CH2)nC(S)NRbRc로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐인 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, R2는 CN, (CH2)nC(O)NRbRc 및 (CH2)nC(S)NRbRc로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴인 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제14항에 있어서, R2는 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 트라이아질, 퓨라닐, 피롤릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되되, 이들 각각은 CN, (CH2)nC(O)NRbRc 및 (CH2)nC(S)NRbRc로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의선택적으로 치환된 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제15항에 있어서, R2는 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 트라이아질, 퓨라닐, 피롤릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되되, 이들 각각은 (CH2)nC(O)NRbRc로 치환되고; 그리고 상기 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 트라이아질, 퓨라닐, 피롤릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴 각각은 CN, (CH2)nC(O)NRbRc, 및 (CH2)nC(S)NRbRc로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체로 임의선택적으로 치환된 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제16항에 있어서, R2는 퓨라닐, 피롤릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되되, 이들 각각은 (CH2)nC(O)NRbRc로 치환되는 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제14항에 있어서, R2는 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤조아이소옥사졸릴로부터 선택되되, 이들 각각은 CN, (CH2)nC(O)NRbRc, 및 (CH2)nC(S)NRbRc로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의선택적으로 치환된 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018009553915-pat00181
    ;
    Figure 112018009553915-pat00182
    ;
    Figure 112018009553915-pat00183
    ; 및
    Figure 112018009553915-pat00184
    .
  27. 신경근 장애, 근육 소모 병태, 근육병증, 재활-관련 결손, 근 위축 및 피로, 대사 증후군, 만성 피로 증후군 및 비만증으로부터 선택된 질환 혹은 병태의 치료에 이용하기 위한, 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제10항, 제13항 내지 제17항, 제20항, 제26항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구, 설하, 피하, 비경구, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질, 직장 또는 안구내 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  30. 근위축 측삭 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis: ALS)의 치료에 이용하기 위한, 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제10항, 제13항 내지 제17항, 제20항, 제26항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구, 설하, 피하, 비경구, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질, 직장 또는 안구내 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  33. 척수 근육 위축증(Spinal Muscular Atrophy: SMA)의 치료에 이용하기 위한, 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제10항, 제13항 내지 제17항, 제20항, 제26항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구, 설하, 피하, 비경구, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질, 직장 또는 안구내 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  36. 중증 근육 무력증의 치료에 이용하기 위한, 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제10항, 제13항 내지 제17항, 제20항, 제26항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구, 설하, 피하, 비경구, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질, 직장 또는 안구내 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  39. 말초 혈관 질환 및 말초 동맥 질환으로부터 선택된 질환의 치료에 이용하기 위한, 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제10항, 제13항 내지 제17항, 제20항, 제26항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구, 설하, 피하, 비경구, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질, 직장 또는 안구내 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  42. 만성 폐쇄성 폐질환(chronic pulmonary obstructive disorder: COPD)의 치료에 이용하기 위한, 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제10항, 제13항 내지 제17항, 제20항, 제26항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구, 설하, 피하, 비경구, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질, 직장 또는 안구내 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  45. 심부전의 치료에 이용하기 위한, 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제10항, 제13항 내지 제17항, 제20항, 제26항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구, 설하, 피하, 비경구, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질, 직장 또는 안구내 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  48. 무름(frailty)의 치료에 이용하기 위한, 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제10항, 제13항 내지 제17항, 제20항, 제26항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구, 설하, 피하, 비경구, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질, 직장 또는 안구내 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.

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