JP2002212169A - ５員複素芳香環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】免疫異常と慢性炎症の双方に強い改善効果を示
す薬剤の提供。 【解決手段】下記式（１）で表される５員複素芳香環化
合物又はその薬学上許容される塩。 ［式中、Ｅは式（２）、 （式中、Ｍは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ_２−等）又、Ａが以下の群（３）から選ばれる二価基
で表される５員複素芳香環化合物等 Ｇは、−ＮＲ^５Ｒ^６（式中、Ｒ^５又はＲ^６は、同一又は
異なって、Ｈ又は−Ｒ^１９を表す。Ｒ^１９はいずれも置
換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基又はア
ラルキル基を表す。） Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、各々独立して、Ｈ、
又はアルキル基を表す。又、Ｒ^８とＲ^９、及び／又は、
Ｒ^１０とＲ^１１が結合して、それらが結合するＣと共
に、炭化水素環を、又は、Ｏ、Ｎ、Ｓの中から選ばれる
ヘテロ原子とともに飽和複素環を形成してもよい。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は物性に優れ、かつ自
己免疫疾患、炎症性疾患等の治療剤等として有用な５員
複素芳香環化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、炎症性疾患の治療薬として酸性非
ステロイド性抗炎症剤、あるいはステロイド剤等が用い
られてきたが、副作用の面から使用が限定されている。
また、これらの治療方法は対症療法に属するものであ
り、疾患の根底に存在する原因を改善する作用は無い。
強い炎症像を呈する慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患
の病因および病態の解明が進むに従い、免疫系の異常が
炎症の発症および慢性化に深く関与していることが示唆
されている。このような点から、金製剤やＤ−ペニシラ
ミンのような免疫系に作用することで病態を改善する薬
剤が原因療法として注目されてきた。しかしながら、副
作用ならびに効果の持続性が無いこと等から、必ずしも
満足すべき状態にない。このような状況のもと、特開昭
63-152368に、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息
等の治療薬として、チアゾール、オキサゾール、イソキ
サゾール誘導体などを含む、アラルキル-5員環複素化合
物が報告されている。独国特許第2847792号には、抗炎
症、鎮痛、解熱剤として、イソキサゾール誘導体を含
む、キノリルグアニジン誘導体が報告されている。J. M
ed. Chem., 21, 773(1978) には、Ｎ−シアノ−Ｎ’−
イソキサゾリルグアニジン誘導体が降圧剤としての効果
があるとの報告がなされている。また、国際特許公開第
98/47880号（WO 98/47880）において、優れた免疫異常
改善作用と慢性炎症改善作用を有し、副作用が少ない、
自己免疫疾患、炎症性疾患等の治療剤あるいは予防剤と
して有用なグアニジノ基が置換されたイソキサゾール誘
導体が報告されている。また、特開平9-59258には、メ
イラード反応阻害作用および抗酸化作用を有する化合物
として、グアニジノ基を有するチアゾール、オキサゾー
ル、イミダゾール誘導体が報告されている。また、特開
平8-41008には、NOS阻害作用を有する化合物として、グ
アニジノ基を有するチアゾール誘導体が、さらに、特開
平7-149745には、エラスターゼ阻害作用を有する化合物
として、２−アミノチアゾール誘導体が報告されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は物性に優れ、
かつ自己免疫疾患、炎症性疾患等の治療剤等として有用
な化合物を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために鋭意検討を重ねた結果、種々の新規な５
員複素芳香環化合物が物性にすぐれ、かつ免疫異常改善
作用と慢性炎症改善作用に共に強い効果を示すことを見
出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、以
下の通りである。 ［１］式（１）：

【化９】 ［式中、Ｅは式：

【化１０】 ｛式中、Ｍは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ_２− 、−ＣＱ−（Ｑは炭素原子と共に１，３−ジオ
キサン環または１，３−ジオキソラン環を表す。）、−
ＣＨ（ＯＲ^１２）−、 −Ｃ（ＯＲ^１２）₂−、−Ｃ（＝
ＮＯＲ^１２）−、−Ｃ（＝ＮＲ^１２）−（ Ｒ^１２は水
素原子またはアルキル基を表す。）、―Ｃ（＝ＮＮＲ
^１３Ｒ^１４）−、（ Ｒ^１３およびＲ^1４は独立して水素
原子、またはアルキル基を表す。）、−ＣＯ−、または
−ＣＳ−を表す。｝を、または、式：

【化１１】 （式中、Ｂは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または
−ＳＯ_２−を表す。）を表す。当該Ｅは、ハロゲン原
子、ニトロ、ホルミル、アセチル、シアノ、アルキル
基、ハロアルキル基、−ＯＲ^２２（ Ｒ^２２は水素原
子、アルキル基、またはハロアルキル基を表す。）、−
ＣＯ_２Ｒ^２３、−ＳＯ_２Ｒ^２３（ Ｒ^２３はアルキル基
を表す。）−ＣＯＮＲ^２４Ｒ^２５、および−ＳＯ_２ＮＲ
^２４Ｒ^２５（Ｒ^{２ ４}およびＲ^２５は、独立して、水素原
子またはアルキル基を表す。）からなる群から任意に選
ばれる１から４個の基で置換されていてもよい。Ａは、
チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピロール、
フラン、チオフェン、イソチアゾール、イソキサゾー
ル、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チア
ジアゾール、１，２，４―オキサジアゾール、１，２，
４−チアジアゾール、ピラゾール、１，２，４−トリア
ゾールを表す。Ｒ^７はＡの炭素原子および／または窒素
原子に結合する置換基を表す。ｒは０〜２の整数を表
す。Ａの炭素原子上の置換基Ｒ^７はハロゲン原子、水酸
基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、置換されて
いてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ
アミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換
されていてもよいスルファモイル基、−Ｒ^１５、−ＯＲ
^１５、−CＯＲ^１５、−ＣＯ₂Ｒ^１５（式中、Ｒ^１５は置
換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい
アルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置
換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていて
もよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリ
ール基、置換されていてもよいアラルキル基、または置
換されていてもよい複素環基を表す。）、− Ｓ
Ｒ^１６、−ＳＯ−Ｒ^１６、−ＳＯ_２−Ｒ ^１６、−Ｃ
（Ｏ）ＳＲ^１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１６、または−ＣＳ₂
Ｒ^１６（Ｒ^{１ ６}は置換されていてもよいアルキル基、置
換されていてもよいアリール基、または置換されていて
もよいアラルキル基を表す。）を表す。Ａがイミダゾー
ル、１，２，４−トリアゾール、ピロ−ル、またはピラ
ゾールを表すとき、その窒素原子上の置換基、Ｒ^７はニ
トロ基、シアノ基、置換されていてもよいカルバモイル
基、置換されていてもよいスルファモイル基、ＮＨ基の
保護基、−Ｒ^１５、−ＯＲ^１５、−CＯＲ^１５、−ＣＯ₂
Ｒ^１５、―ＳＲ^１６、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ ^１６、
−（ＣＯ）ＳＲ^１６、−（ＣＳ）ＯＲ^１６、または−Ｃ
Ｓ_２Ｒ^１６（式中、Ｒ^１５、およびＲ^１６は前記と同義
である。）を表す。Ｘは、酸素原子、硫黄原子、または
＝ＮＲ^１７（式中、Ｒ^１７は、水素原子、水酸基、ま
たは置換されていてもよいアルキルを表す。）を表す。
Ｇは、−ＮＲ^５Ｒ^６［Ｒ^５またはＲ^６は、同一または異
なって、水素原子、−Ｒ^１９（式中、Ｒ^１９は置換され
ていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケ
ニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換され
ていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい
シクロアルケニル基、または、置換されていてもよいア
ラルキル基を表す。）を表す。あるいは、Ｒ^５およびＲ
^６は一緒になって窒素原子と共に、置換されていてもよ
い飽和複素環を形成してもよい。］、または式：

【化１２】 ［式中、２つの破線は、一方が実線と共に２重結合を意
味し、他方が実線と共に単結合を意味する。Ｒ¹は破線
が実線と共に単結合を表す結合を有する窒素原子に結合
する。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、各々独立して、水素
原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換されていても
よいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシアミノ
基、−Ｒ^１９、−ＯＲ^１９、−ＣＯＲ^１９、−ＣＯＯＲ
^１９、−ＳＯＲ^１９、−ＳＯ_２Ｒ^１９（式中、Ｒ^１９は
置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよ
いアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、
置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されてい
てもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいア
リール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換さ
れていてもよい複素環基を表す。）、置換されていても
よいカルバモイル基、または置換されていてもよいスル
ファモイル基を表す。また、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ
⁴は、このうちの任意の２つが結合して、一つの窒素原
子と共に、あるいは二つの窒素原子および一つの炭素原
子と共に置換されていてもよい複素環を形成してもよ
い。］を表す。Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、各
々独立して、水素原子、またはアルキル基を表す。ま
た、Ｒ^８とＲ^９、および／または、Ｒ^１０とＲ^１１が結
合して、それらが結合する炭素原子と共に、炭化水素環
を、または、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選
ばれるヘテロ原子とともに飽和複素環を形成してもよ
い。］で表される５員複素芳香環化合物またはその薬学
上許容される塩。

【０００５】［２］式（１）において、Ａが式：

【化１３】 ［式中、ｍは０または１を表す。Ｒ^１８は窒素原子に結
合する置換基を表し、Ｒ ^１８はニトロ基、シアノ基、置
換されていてもよいカルバモイル基、置換されていても
よいスルファモイル基、ＮＨ基の保護基、−Ｒ^１５、−
ＯＲ^１５、−ＣＯＲ^１５、−ＣＯ₂Ｒ^１５、―Ｓ
Ｒ^１６，―ＳＯＲ^１６、―ＳＯ２Ｒ^１６、―（ＣＯ）Ｓ
Ｒ^１６、―（ＣＳ）ＯＲ^１６、―ＣＳ_２Ｒ^１６、または
−ＣＳ₂Ｒ^１６（式中、Ｒ^１５、およびＲ^１６は前記と
同義である。）を表す。］で表される［１］記載の５員
複素芳香環化合物またはその薬学上許容される塩。 ［３］式（１）において、Ａが以下の群：

【化１４】 から選ばれる二価基で表される［１］記載の５員複素芳
香環化合物またはその薬学上許容される塩。

【０００６】［４］式（１）において、Ｘが酸素原子ま
たは硫黄原子である［１］から［３］記載の５員複素芳
香環化合物またはその薬学上許容される塩。

【０００７】［５］式（１）において、Ｅが式：

【化１５】 ［式中Ｍ¹は、単結合、−ＣＱ−（Ｑは炭素原子と共に
１，３−ジオキサン環または１，３−ジオキソラン環を
表す。）、−ＣＨ（ＯＲ^１２）−、−Ｃ（ＯＲ^{１ ２}）₂
−、 −Ｃ（＝ＮＯＲ^１２）−（ Ｒ^１２は前記と同義で
ある。）、−Ｃ（＝ＮＲ^１２）−、 ―Ｃ（＝ＮＮＲ¹³
Ｒ¹⁴）−（ Ｒ¹³およびＲ¹⁴は前記と同義である。）、
−ＣＯ−、または−ＣＳ−を表す。当該Ｅは、ハロゲン
原子、アセチル、ニトロ、ホルミル、シアノ、アルキル
基、ハロアルキル基、−ＯＲ^２２（Ｒ^２２は前記と同義
である。）、−ＣＯ_２Ｒ ^２３、−ＳＯ_２Ｒ^２３（Ｒ^２３
は、前記と同義である。）、−ＣＯＮＲ^２４Ｒ^{２ ５}、お
よび−ＣＯＮＲ^２４Ｒ^２５（Ｒ^２４およびＲ^２５は、前
記と同義である。）からなる群から任意に選ばれる１か
ら４個の基で置換されていてもよい。］で表される
［１］から［４］記載の５員複素芳香環化合物またはそ
の薬学上許容される塩。 ［６］式（１）において、Ｅが式：

【化１６】 （式中Ｍ^２は、単結合、または−ＣＯ−を表す。）で表
され、当該Ｅが、ハロゲン原子、シアノ、アルキル基、
ハロアルキル基、アルコキシ基、またはハロアルコキシ
基からなる群から任意に選ばれる１から４個の基で置換
されていてもよい、［１］から［４］記載の５員複素芳
香環化合物またはその薬学上許容される塩。

【０００８】［７］式（２）：

【化１７】 ［式中、Ｘ^２は酸素原子、または硫黄原子である。
Ｙ^１、およびＹ^２は、独立して、ハロゲン原子、または
アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアル
コキシ基のいずれかを表し、同一または異なるものが０
から３個結合していてもよい。また、Ｙ^１、またはＹ^２
がそれぞれ２個以上存在する場合、２個が結合して、メ
チレンジオキシ、エチレンジオキシを表していてもよ
い。Ａ、Ｇ、Ｍ^２、ｒ、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ
^１１、Ｒ^１２は前記と同義である。］で表される５員複
素芳香環化合物またはその薬学上許容される塩。 ［８］Gが、−ＮＲ^５Ｒ^６（Ｒ^５およびＲ^６は、前記と
同義である。）である、［７］記載の５員複素芳香環化
合物またはその薬学上許容される塩。

【０００９】［９］Ｘ^２が酸素原子であり、Ｒ^１１がア
ルキル基であり、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０が水素原子
である［７］または［８］記載の５員複素芳香環化合物
またはその薬学上許容される塩。 ［１０］Ｙ^１、およびＹ^２が、独立して、ハロゲン原子
であり、同一または異なるものが０から２個結合してい
てもよい、［７］から［９］記載の５員複素芳香環化合
物またはその薬学上許容される塩。

【００１０】［１１］Ａが以下の群：

【化１８】 から選ばれる、［７］から［１０］記載の５員複素芳香
環化合物またはその薬学上許容される塩。

【００１１】［１２］式（３）：

【化１９】 ［式中、Ｙ^３およびＹ^４が、独立して、ハロゲン原子、
または水素原子を表し、Ｇ、Ｍ^２、Ｘ^２、ｍ、Ｒ^８、Ｒ
^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１８は前記と同義である。］で
表される５員複素芳香環化合物またはその薬学上許容さ
れる塩。 ［１３］Ｙ^４が水素原子であり、Ｙ^３がフッ素原子であ
る、［１２］記載の５員複素芳香環化合物またはその薬
学上許容される塩。 ［１４］式（４）：

【化２０】 ［式中、Ｇ、Ｘ^２、ｍ、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ
^１１、Ｒ^１８は前記と同義である。］で表される５員複
素芳香環化合物またはその薬学上許容される塩。

【００１２】［１５］Ｇが、式： −ＮＲ^５Ｒ
^６（Ｒ^５、およびＲ^６は前記と同義である。）で表され
る［１２］から［１４］記載の５員複素芳香環化合物ま
たはその薬学上許容される塩。 ［１６］Ｇが式：

【化２１】 ［式中、Ｒ^４２およびＲ^４３は、独立して、水素原子、
水酸基、ニトロ基、シアノ基、−Ｒ^1９、−ＯＲ^1９、−
ＣＯＲ^1９、−ＣＯＯＲ^1９、−ＳＯＲ^1９、−ＳＯ_２Ｒ
^1９（Ｒ^１９は、前記と同義である。）、置換されても
よいアミノ基、置換されてもよいヒドロキシアミノ基、
置換されてもよいカルバモイル基、または置換されても
よいスルファモイル基を表す。またはＲ^４２およびＲ
^４３は、結合して置換されてもよい複素環を形成してい
てもよい。Ｘ^１は、単結合、−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）
_２−、−ＮＲ^４１−ＣＨ_２−（Ｒ^４１は水素原子、置換
されてもよい炭素数１から４のアルキル基、置換されて
もよい炭素数２から５のアルキルカルボニル基、置換さ
れてもよい炭素数２から５のアルコキシカルボニル基、
置換されてもよい炭素数２から５のアルキルスルホニル
基を表す。）、−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｓ−ＣＨ_２−、―Ｓ
Ｏ−ＣＨ_２−、または−ＳＯ_２−ＣＨ_２−を表す。Ｒ
^４４は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ
いアルコキシ基、置換されてもよいアルキルカルボニル
基、置換されてもよいアルキルカルボニルオキシ基、置
換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されても
よいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミ
ノ基、カルボキシ基、オキソ基、または水酸基を表す。
ｑは０から４の整数を表す。］で表される、［１］から
［１４］記載のトリアゾール誘導体およびその薬学上許
容される塩。

【００１３】［１７］Ｇが式：

【化２２】 （式中、ｓは２から５の整数を表す。Ｒ^４２、Ｒ^４３、
Ｒ^４４、およびｑは、前記と同義である。）で表される
［１］から［１４］記載のトリアゾール誘導体またはそ
の薬学上許容される塩。

【００１４】［１８］Ｇが式：

【化２３】 （式中、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^４４、ｓ、およびｑは前記
と同義である。）で表される［１］から［１４］記載の
トリアゾール誘導体またはその薬学上許容される塩。

【００１５】［１９］Ｇが式：

【化２４】 （式中、Ｒ^４５は、独立して、水素原子、または置換さ
れてもよいアルキル基を表す。Ｒ^４２、Ｒ^４４、ｓ、お
よびｑは前記と同義である。）で表される［１］から
［１４］記載のトリアゾール誘導体またはその薬学上許
容される塩。

【００１６】［２０］Ｇが式：

【化２５】 （式中、Ｒ^４２、Ｒ^４４、ｓおよびｑは前記と同義であ
る。）で表される［１］から［１４］記載のトリアゾー
ル誘導体またはその薬学上許容される塩。

【００１７】［２１］Ｇが式：

【化２６】 あるいは式：

【化２７】 ［式中、Ｒ^４６、Ｒ^４７およびＲ^４８は、独立して、水
素原子、または−Ｒ^１９（Ｒ^１９は、前記と同義であ
る。）を表し、Ｒ^４９は、水素原子、水酸基、ニトロ
基、シアノ基、−Ｒ^１９、−ＯＲ^１９、−ＣＯＲ^１９、
−ＣＯＯＲ^１９、−ＳＯＲ^１９、または−ＳＯ_２Ｒ^１９
（Ｒ^１９は、前記と同義である。）を表す。］で表され
る［１］から［１４］記載のトリアゾール誘導体または
その薬学上許容される塩。

【００１８】［２２］Ｇが式：

【化２８】 ［式中、Ｒ^４４およびＸ^１は、前記と同義である。］で
表される［１］から［１４］記載のトリアゾール誘導体
またはその薬学上許容される塩。 ［２３］［１］から［２２］のいずれか記載の５員複素
芳香環化合物またはその薬学上許容される塩を含有する
医薬。 ［２４］［１］から［２２］のいずれか記載の５員複素
芳香環化合物またはその薬学上許容される塩を含有する
自己免疫疾患の治療剤あるいは予防剤。 ［２５］［１］から［２２］のいずれか記載の５員複素
芳香環化合物またはその薬学上許容される塩を含有する
炎症性疾患の治療剤あるいは予防剤。 ［２６］［１］から［２２］のいずれか記載の５員複素
芳香環化合物またはその薬学上許容される塩を含有する
抗リウマチ薬。

【００１９】本明細書において用いられた置換基の名称
は、当業者にとって容易に理解できるものであるが、以
下により詳細に例示する。ハロゲン原子は、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、または沃素原子を表し、好ま
しくは、フッ素原子または塩素原子である。アリール基
としては、例えば炭素数６〜１４のアリール基が挙げら
れ、具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ル、アズレニル、アンスラニル、フェナントリアントリ
ル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチルである。

【００２０】複素環基としては、例えば１〜６個の窒素
原子、酸素原子および／または硫黄原子から任意に選ば
れるヘテロ原子を含有する１〜３環の４〜７員環の飽和
複素環基または不飽和複素環基が挙げられる。かかる飽
和複素環基としては、具体的にはアゼチジンなどの４員
環飽和複素環基、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、
ピラゾリジニル、イミダゾリジニル等の１から３環の５
員環飽和複素環基、ピペリジル、モルホリニル、チアモ
ルホリニル、ピペラジニル、１−オキソチオモルホリニ
ル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロ
ピリミジニル等の１から３環の６員環飽和複素環基、ア
ゼパニル等の１から３環の７員環飽和複素環基等が挙げ
られる。かかる不飽和複素環基としては、具体的にはフ
リル、チエニル、インドリル、イソチアゾリル、ベンゾ
チエニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、ベンゾフリ
ル、イミダゾリル、４，５−ジヒドロー１Ｈ−イミダゾ
リル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、オキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベン
ズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル等の
１から３環の５員環複素環基、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミ
ジニル、３，６−ジヒドロー２Ｈ−［１，３，５］オキ
サジアジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニ
ル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、
クロメニル、２，３−ジヒドローベンゾ［１，４］ジオ
キサニル等の１から３環の６員環複素環基、４，５，
６，７−テトラヒドロー１Ｈ−［１，３］ジアゼピニル
等の１から３環の７員環不飽和複素環基等が挙げられ
る。

【００２１】置換アリール基および置換複素環基におけ
る置換基としては、例えば下記のａ）からｇ）の各群に
含まれる任意の基が挙げられ、これらが任意に１または
複数個置換してよい。 ａ）： ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド
基、メルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、置
換されていてもよいヒドロキシルアミノ基、置換されて
いてもよいアルコキシアミノ基、水酸基、オキソ基、ア
シル基、アシルオキシ基、カルボキシル基、置換されて
いてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカル
バモイルオキシ基、置換されていてもよいスルファモイ
ル基 ｂ）： −Ｒ^２０、−ＯＲ^２０、−ＣＯ_２Ｒ^２０、−Ｓ
Ｏ_２Ｒ^２０、−ＳＲ^２０、−ＯＣＨ_２Ｒ^２０、−ＳＣＨ
_２Ｒ^２０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^２０ ［式中、 Ｒ
^２０は、フェニル基または単環の複素環基を表す。フェ
ニル基または単環の複素環基は、例えばハロゲン原子、
アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、ア
ジド基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、置
換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカ
ルバモイル基、カルボキシ基、アルキルカルボニル基、
アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルス
ルフィニル基およびアルキルスルホニル基等の群から任
意に選ばれる１または複数の基で置換されていてもよ
い。］

【００２２】ｃ）： アルキル基、アルコキシ基、アル
コキシカルボニル基、アルコキシ（チオカルボニル）
基、アルキルチオ基、（アルキルチオ）チオカルボニル
基、（アルキルチオ）カルボニル基、アルキルカルボニ
ル基、アルキルチオイル基、アルキルスルフィニル基、
アルキルスルホニル基、アルキルカルボニルオキシ基、
アルキルチオイルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ
基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れていてもよいアミノ基、水酸基、アシル基、アシルオ
キシ基、カルボキシ基、置換されていてもよいカルバモ
イル基、置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
置換されていてもよいスルファモイル基、− Ｒ^２０、
−ＯＲ^２０、−ＳＲ^２０、−ＯＣＨ₂Ｒ^２０、−ＳＣＨ₂
Ｒ^２０（式中、 Ｒ^２０は前記と同義である。）、シク
ロアルキル基（シクロアルキル基は、例えばハロゲン原
子、アルキル基、ハロアルキル基、置換されていてもよ
いアミノ基、水酸基、アルコキシ基およびハロアルコキ
シ基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で置換
されていてもよい。）、アルコキシ基、アルコキシカル
ボニル基およびアルキルチオ基（アルコキシ基、アルコ
キシカルボニル基およびアルキルチオ基は、例えばハロ
ゲン原子、シクロアルキル基、単環の複素環基、フェニ
ル基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アルコキシ基、ハ
ロアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換
されていてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、アル
キルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキル
チオ基、アルキルスルフィニル基およびアルキルスルホ
ニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で置
換されていてもよい。）等の群から任意に選ばれる１ま
たは複数の基で置換されていてもよい。］

【００２３】ｄ）： アルケニル基 ［アルケニル基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れていてもよいアミノ基、水酸基、アルコキシ基、ハロ
アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ
基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシ基、置換さ
れていてもよいカルバモイル基、− Ｒ^{２ ０}、−ＯＲ
^２０、−ＳＲ^２０、−ＯＣＨ₂Ｒ^２０および−ＳＣＨ₂Ｒ
^２０（式中、Ｒ^２０は前記と同義である。）等の群から
任意に選ばれる１または複数の基で置換されていてもよ
い。］

【００２４】ｅ）： アルキニル基 ［アルキニル基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れていてもよいアミノ基、水酸基、アルコキシ基、ハロ
アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ
基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシ基、置換さ
れていてもよいカルバモイル基、− Ｒ^{２ ０}、−ＯＲ
^２０、−ＳＲ^２０、−ＯＣＨ₂Ｒ^２０および−ＳＣＨ₂Ｒ
^２０（式中、Ｒ^２０は前記と同義である。）等の群から
任意に選ばれる１または複数の基で置換されていてもよ
い。］ ｆ）： アルケニルオキシ基、アルケニルオキシカルボ
ニル基、アルケニルカルボニル基、アルケニルカルボニ
ルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキニルオキシカ
ルボニル基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、オキソ基、置
換されていてもよいアミノ基、水酸基、アルコキシ基、
ハロアルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキ
ルチオ基、カルボキシ基、置換されていてもよいカルバ
モイル基、アルコキシカルボニル基およびフェニル基等
の群から任意に選ばれる１または複数の基で置換されて
いてもよい。］

【００２５】ｇ）： シクロアルキル基、シクロアルキ
ルオキシ基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアル
キルカルボニルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボ
ニル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ
基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルケニル
カルボニルオキシ基、シクロアルケニルオキシカルボニ
ル基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、アルキ
ル基、ハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ
基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アシル
基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ基、
置換されていてもよいカルバモイル基およびアルコキシ
カルボニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の
基で置換されていてもよい。］

【００２６】置換アリール基および置換複素環基の置換
基としては、具体的にはメチル、２−メチル−１−プロ
ピル、ヘキシル、２−メチル−２−プロピル、２−プロ
ピル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，２−ト
リフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオ
ロエチル、６，６，６−トリフルオロヘキシル、ヒドロ
キシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ヘキ
シルオキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、ア
セトキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル、メタンスルホニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルスルファモイルオキシメチル、２−（１−ピロリジ
ニル）エトキシメチル、２−メトキシエチル、カルボキ
シメチル、メトキシカルボニルメチル、カルバモイルメ
チル、アミジノメチル、メチルチオメチル、シアノメチ
ル、アミノメチル、アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノエチル、メタンスルホニルアミノエチル、スルファ
モイルエチル、モルホリノエチル、Ｎ―メタンスルホニ
ルアミノエチル、Ｎ−アセチルアミノメチル、エテニ
ル、２−プロペニル、エチニル、２−プロピニル、２−
メトキシカルボニルエテニル、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ、メルカプト、スルホ、カルボキシ、アミ
ジノ、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、２−（１−
ピロリジニル）エトキシ、メトキシカルボニルメトキ
シ、２−アセトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキ
シ、２−メトキシエトキシ、４，４，５，５，５−ペン
タフルオロペントキシ、２−メタンスルフィニルエトキ
シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、４−メトキシベンジ
ルオキシ、メトキシカルボニルオキシ、１−ピロリジニ
ル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、アセチルアミ
ノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メタンスル
ホニルアミノ、Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミ
ノ、メトキシカルボニル、２−メチル−２−プロピルオ
キシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカ
ルボニル、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル、２−チアゾリジニル、２−オキサゾリジニル、５−
テトラゾリル、メタンスルフィニル、スルファモイル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、アセチル、ベンゾイ
ル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、ホルミル、エ
チレンジオキシメチル、イミノ、メトキシイミノ等が挙
げられる。

【００２７】かかる置換基において好ましい置換基とし
ては、具体的にはメチル、２−メチル−１−プロピル、
ヘキシル、２−メチル−２−プロピル、２−プロピル、
フェニル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフル
オロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メ
トキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、アセト
キシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル、メタンスルホニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
スルファモイルオキシメチル、２−（１−ピロリジニ
ル）エトキシメチル、２−メトキシエチル、カルボキシ
メチル、メトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチ
ル、アミジノメチル、メチルチオメチル、シアノメチ
ル、アミノメチル、アミノエチル、Ｎ−アセチルアミノ
メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、
ヒドロキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メトキ
シ、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、メトキシカル
ボニルメトキシ、２−アセトキシエトキシ、２−ヒドロ
キシエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−メタンスル
フィニルエトキシ、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシ
−１−ピロリジニル、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−
Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メタンスルホニルアミノ、Ｎ−
メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボ
ニル、２−メチル−２−プロピルオキシカルボニル、
２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、カルバ
モイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メタンスルフ
ィニル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、トリフル
オロアセチル等が挙げられる。アリール基および複素環
基における好ましい置換基数は、１、２または３が挙げ
られる。また、アリール基および複素環基は、無置換で
あっても好ましい。

【００２８】アルキル基としては、例えば直鎖または分
枝した炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられ、具体的
には、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、
ブチル、１−メチルプロピル、２−メチル−１−プロピ
ル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメ
チルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチル
ブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペン
チル、３，３−ジメチルブチル、ヘプチル、１−エチル
ペンチル、５−メチルヘキシル、オクチル、１，５−ジ
メチルヘキシル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル
等が挙げられる。好ましいアルキル基としては、炭素数
１から６のアルキル基が挙げられる。更に好ましいアル
キル基は、炭素数１から４のアルキル基である。

【００２９】置換アルキル基における置換基としては、
例えば下記のａ）からｄ）の各群に含まれる任意の基が
挙げられ、これらが任意に１または複数個置換してよ
い。 ａ）： ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプ
ト基、オキソ基、チオキソ基、置換されていてもよいア
ミノ基、置換されていてもよいヒドロキシルアミノ基、
置換されていてもよいアルコキシアミノ基、水酸基、ア
シル基、アシルオキシ基、カルボキシ基、置換されてい
てもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバ
モイルオキシ基、置換されていてもよいスルファモイル
基 ｂ）： シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、
シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニ
ルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シク
ロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、シクロア
ルケニルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニルオ
キシ基、シクロアルケニルオキシカルボニル基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、アルキ
ル基、ハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ
基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アシル
基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ基、
置換されていてもよいカルバモイル基およびアルコキシ
カルボニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の
基で置換されていてもよい。］

【００３０】ｃ）： アルコキシ基、アルコキシカルボ
ニル基、アルコキシ（チオカルボニル）基、アルキルチ
オ基、（アルキルチオ）チオカルボニル基、（アルキル
チオ）カルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキル
チオイル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホ
ニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオイ
ルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れていてもよいアミノ基、水酸基、アシル基、アシルオ
キシ基、カルボキシ基、置換されていてもよいカルバモ
イル基、置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
置換されていてもよいスルファモイル基、− Ｒ^２０、
−ＯＲ^２０、−ＳＲ^２０、−ＯＣＨ₂Ｒ^２０、−ＳＣＨ₂
Ｒ^２０（式中、 Ｒ^２０は前記と同義である。）、シク
ロアルキル基（シクロアルキル基は、例えばハロゲン原
子、アルキル基、ハロアルキル基、置換されていてもよ
いアミノ基、水酸基、アルコキシ基およびハロアルコキ
シ基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で置換
されていてもよい。）、アルコキシ基、アルコキシカル
ボニル基およびアルキルチオ基（アルコキシ基、アルコ
キシカルボニル基およびアルキルチオ基は、例えばハロ
ゲン原子、シクロアルキル基、単環の複素環基、フェニ
ル基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アルコキシ基、ハ
ロアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換
されていてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、アル
キルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキル
チオ基、アルキルスルフィニル基およびアルキルスルホ
ニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で置
換されていてもよい。）等の群から任意に選ばれる１ま
たは複数の基で置換されていてもよい。］ ｄ）： − Ｒ^２０、−ＯＲ^２０、−ＳＲ^２０、−ＯＣ
Ｈ₂Ｒ^２０、−ＳＣＨ₂Ｒ ^２０（式中、 Ｒ^２０は前記と
同義である。）

【００３１】置換アルキル基としては、具体的にはトリ
フルオロメチル、２−ニトロエチル、２−シアノプロピ
ル、４−メルカプトブチル、３−オキソブチル、２−モ
ルホリノエチル、２−ピペリジノエチル、２−ヒドロキ
シエチル、３−メトキシプロピル、エトキシカルボニル
メチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、６−シクロヘキシルヘキシル、３−シクロヘキセニ
ルブチル、２−フェニルブチル、ベンジル、２−ナフチ
ルメチル、フェネチル、２−ピリジルメチル、３−ピリ
ジルメチル、４−ピリジルメチル、２−キノリルメチ
ル、３−キノリルメチル、３−チエニルプロピル、ヒド
ロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、アミ
ノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、カルボキシ
メチル、エトキシカルボニルメチル、スルファモイルエ
チル、カルバモイルメチル等が挙げられる。ハロアルキ
ル基とは、１から５個のハロゲン原子が置換したアルキ
ル基である。具体的には、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロエチル、２−クロロエチルなどが挙げられる。

【００３２】アルキルカルボニル基、アルキルチオ基、
アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、（ア
ルキルチオ）チオカルボニル基、（アルキルチオ）カル
ボニル基、アルキルチオイル基、アルキルカルボニルオ
キシ基、アルキルチオイルオキシ基、およびアルキルス
ルホニルオキシ基におけるアルキルは、前記のアルキル
基と同じものを表す。

【００３３】アルコキシ基とは、アルキル基が結合した
オキシ基を表す。具体的には、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、１，１−ジメチ
ルエトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。
置換アルコキシ基の置換基は、置換アルキル基の置換基
と同じものが挙げられる。置換アルコキシ基としては、
具体的には、シクロプロピルメトキシ、トリフルオロメ
トキシ、２−ピロリジノエトキシ、ベンジルオキシ、２
−ピリジルメトキシ等が挙げられる。好ましいアルコキ
シ基としては、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ
る。ハロアルコキシ基とは、１から５個のハロゲン原子
で置換されたアルコキシ基を表す。具体的には、トリフ
ルオロメトキシ、２−トリフルオロエトキシ、２−クロ
ロエトキシ等が挙げられる。アルコキシカルボニル基と
は、アルコキシ基が結合したカルボニル基をいう。具体
的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニル等が挙
げられる。置換アルコキシカルボニル基における置換基
としては、置換アルキル基における置換基と同じものが
挙げられる。

【００３４】アルコキシ（チオカルボニル）基、および
アルコキシアミノ基におけるアルコキシは、前記アルコ
キシ基と同じものが挙げられる。

【００３５】アルケニル基としては、１〜３個の２重結
合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルケ
ニル基が挙げられる。具体的には、エテニル、１−プロ
ペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブ
テニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２
−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−
ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニ
ル、２−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニ
ル、１−オクテニル、２−オクテニル、１，３−オクタ
ジエニル、２−ノネニル、１，３−ノナジエニル、２−
デセニル等が挙げられる。好ましいアルケニル基として
は、例えばエテニル、１−プロペニル、１−ブテニル基
が挙げられる。好ましいアルケニル基としては、炭素数
２〜６のアルケニル基が挙げられる。置換アルケニル基
の置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れてよいアミノ基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコ
キシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、ア
シル基、アシルオキシ基、カルボキシ基、置換されてよ
いカルバモイル基、− Ｒ^２０、−ＯＲ^２０、−ＳＲ
^２０、−ＯＣＨ₂Ｒ^２０、−ＳＣＨ₂Ｒ^２０（式中、 Ｒ
^２０は前記と同義である。）等が挙げられる。また、ア
ルケニルオキシ基とは、アルケニル基が結合したオキシ
基を表す。アルケニルオキシカルボニル基、アルケニル
カルボニル基、アルケニルカルボニルオキシ基における
アルケニルは、前記アルケニル基と同じものを表す。

【００３６】アルキニル基としては、１〜３個の３重結
合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキ
ニル基が挙げられる。具体的にはエチニル、１−プロピ
ニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、
３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、４−
ペンチニル、１−オクチニル、６−メチル−１−ヘプチ
ニル、２−デシニル等が挙げられる。好ましいアルキニ
ル基としては、例えば１−プロピニル、１−ブチニル基
等の、炭素数２〜６のアルキニル基が挙げられる。、置
換アルキニル基の置換基としては、例えばハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、オキソ基、チ
オキソ基、置換されてよいアミノ基、水酸基、アルコキ
シ基、ハロアルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、
アルキルチオ基、カルボキシ基、置換されてよいカルバ
モイル基、アルコキシカルボニル基、− Ｒ^２０、−Ｏ
Ｒ^２０、−ＳＲ^２０、−ＯＣＨ₂Ｒ^２０、−ＳＣＨ₂Ｒ
^２０（式中、 Ｒ^２０は前記と同義である。）等が挙げ
られる。また、アルキニルオキシ基とは、アルキニル基
が結合したオキシ基を表す。アルキニルオキシカルボニ
ル基におけるアルキニルは、前記アルキニル基と同じも
のを表す。またアルキニルオキシカルボニル基における
アルキニルは、前記アルキニル基と同じものを表す。

【００３７】シクロアルキル基としては、例えば炭素数
３〜１０のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。好ましい
シクロアルキル基としては、炭素数３〜６のシクロアル
キル基が挙げられる。また、シクロアルキルオキシ基と
は、シクロアルキル基が結合したオキシ基を表す。シク
ロアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニルオ
キシ基、シクロアルキルオキシカルボニル基におけるシ
クロアルキルアルキルは、前記シクロアルキル基と同じ
ものを表す。

【００３８】シクロアルケニル基としては、例えば炭素
数３〜１０のものが挙げらる。好ましいシクロアルケニ
ル基としては、炭素数３〜６のシクロアルケニル基が挙
げられる。具体的にはシクロペンテニル、シクロヘキセ
ニル等が挙げられる。また、シクロアルケニルオキシ基
とは、シクロアルケニル基が結合したオキシ基をいう。
置換シクロアルキル基および置換シクロアルケニル基の
置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シア
ノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、アルキル
基、ハロアルキル基、置換されていてよいアミノ基、水
酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アシル基、ア
シルオキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ基、置換さ
れていてよいカルバモイル基、アルコキシカルボニル基
等が挙げられる。シクロアルケニルオキシ基、シクロア
ルケニルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニルオ
キシ基、シクロアルケニルオキシカルボニル基における
シクロアルケニルは、前記シクロアルケニル基と同じも
のを表す。

【００３９】アラルキル基としては、前記アリール基が
置換したアルキル基が例示される。なお、アルキル基と
しては炭素数１〜６の直鎖状または分岐状アルキル基が
例示され、その具体例として、メチル、エチル、プロピ
ル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、
２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチル、
ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチ
ルプロピル、１−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘ
キシル、２−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル
を挙げることができる。置換アラルキル基における置換
基としては、置換アリール基における置換基と同じもの
が挙げられる。アシル基は、―Ｚ−Ｒ^２６｛式中、Ｚは
−ＣＯ−、または−ＣＳ−を表し、Ｒ^２６は以下のａ）
またはｂ）で表される。 ａ）アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基、 ［この群の基は、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒ^２７、
−ＯＲ^２７、−ＳＲ^２７、−ＯＣＨ_２Ｒ^２７、−ＳＣＨ
_２Ｒ^２７（式中、 Ｒ^２７は、フェニル基または単環の
複素環基を表す。フェニル基または単環の複素環基は、
例えばハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、シ
アノ基、ニトロ基、アジド基、水酸基、アルコキシ基、
ハロアルコキシ基、アミノ基（アルキルカルボニル基、
アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基、また
は、１から２個のアルキル基で置換されていてもよ
い。）、カルバモイル基（１から２個のアルキル基で置
換されていてもよい。）、スルファモイル基（１から２
個のアルキル基で置換されていてもよい。）、カルボキ
シ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル
基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基およびア
ルキルスルホニル基等の群から任意に選ばれる１または
複数の基で置換されていてもよい。］、シクロアルキル
基（シクロアルキル基は、例えばハロゲン原子、アルキ
ル基、ハロアルキル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ
基およびハロアルコキシ基等の群から任意に選ばれる１
または複数の基で置換されてもよい。）、アルコキシ
基、アルコキシカルボニル基、およびアルキルチオ基等
の群から任意に選ばれる１または複数の基で置換されて
もよい。］ ｂ）シクロアルキル基、アリール基、または複素環基 ［この群の各基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、アジド基、水酸基、カルボキシ基、アルキル基、ハ
ロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アル
キルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、また
はアルコキシカルボニル、、アルキルチオ基、アルキル
スルフィニル基およびアルキルスルホニル基、アミノ基
（アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アル
コキシカルボニル基、、または、１から２個のアルキル
基で置換されていてもよい。）、カルバモイル基（１か
ら２個のアルキル基で置換されていてもよい。）、スル
ファモイル基（１から２個のアルキル基で置換されてい
てもよい。）等の群から任意に選ばれる１または複数の
基で置換されてもよい］｝あるいは、アシル基として、
天然型および非天然型α−アミノ酸残基等も挙げられ
る。アシル基としては、具体的にはホルミル、アセチ
ル、プロパノイル、２−プロパノイル、ピバロイル、バ
レリル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、ベンゾイ
ル、ナフトイル、ニコチノイル等が挙げられる。好まし
いアシル基としては、アセチル基等が挙げられる。アシ
ルオキシ基とは、アシル基が結合したオキシ基をいう。

【００４０】スルホニル基は、−ＳＯ_２−Ｒ^２６（Ｒ
^２６は前記と同義である。）で表される。スルホニル基
としては、具体的にはメタンスルホニル、トリフルオロ
メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｐ−トルエンス
ルホニル、ベンゼンスルホニル等が挙げられる。

【００４１】置換カルバモイル基における置換基として
は、例えば以下のａ）またはｂ）が挙げられ、同一また
は異なった複数のものが独立して置換してもよい。 ａ）アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基 ［この群の各基は、ハロゲン原子、シアノ基、−
Ｒ^２７、−ＯＲ^２７、−ＳＲ^{２ ７}、−ＯＣＨ_２Ｒ^２７、
−ＳＣＨ_２Ｒ^２７（式中、 Ｒ^２７は前記と同義であ
る。）、シクロアルキル基（シクロアルキル基は、例え
ばハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アミノ
基、水酸基、アルコキシ基およびハロアルコキシ基等の
群から任意に選ばれる１または複数の基で置換されても
よい。）、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、お
よびアルキルチオ基等の群から任意に選ばれる１または
複数の基で置換されてもよい。］ ｂ）シクロアルキル基、アリール基、または複素環基 ［この群の各基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、アジド基、水酸基、カルボキシ基、アルキル基、ハ
ロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アル
キルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、また
はアルコキシカルボニル、、アルキルチオ基、アルキル
スルフィニル基およびアルキルスルホニル基、アミノ基
（アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アル
コキシカルボニル基、、または、１から２個のアルキル
基で置換されていてもよい。）、カルバモイル基（１か
ら２個のアルキル基で置換されていてもよい。）、スル
ファモイル基（１から２個のアルキル基で置換されてい
てもよい。）等の群から任意に選ばれる１または複数の
基で置換されてもよい］ 置換カルバモイル基としては、具体的にはエチルカルバ
モイル、ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイ
ル、２−ピリジルカルバモイル、ベンジルカルバモイ
ル、（３−ピリジルメチル）カルバモイル等が挙げられ
る。置換スルファモイル基における置換基としては、置
換カルバモイル基の置換基と同じものが挙げられ、同一
または異なった複数のものが独立して置換してもよい。
置換スルファモイル基としては、具体的にはエチルスル
ファモイル、ジメチルスルファモイル、フェニルスルフ
ァモイル、２−ピリジルスルファモイル等が挙げられ
る。

【００４２】置換アミノ基における置換基としては、例
えば以下のａ）からｃ）が挙げられ、同一または異なっ
た複数のものが独立して置換してもよい。 ａ）アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基 ［この群の各基は、ハロゲン原子、シアノ基、−
Ｒ^２７、−ＯＲ^２７、−ＳＲ^{２ ７}、−ＯＣＨ_２Ｒ^２７、
−ＳＣＨ_２Ｒ^２７（式中、 Ｒ^２７は、前記と同義であ
る。）、シクロアルキル基（シクロアルキル基は、例え
ばハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アミノ
基、水酸基、アルコキシ基およびハロアルコキシ基等の
群から任意に選ばれる１または複数の基で置換されても
よい。）、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、お
よびアルキルチオ基等の群から任意に選ばれる１または
複数の基で置換されてもよい。］ ｂ）シクロアルキル基、アリール基、または複素環基 ［この群の各基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、アジド基、水酸基、カルボキシ基、アルキル基、ハ
ロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アル
キルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、また
はアルコキシカルボニル、、アルキルチオ基、アルキル
スルフィニル基およびアルキルスルホニル基、アミノ基
（アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アル
コキシカルボニル基、、または、１から２個のアルキル
基で置換されていてもよい。）、カルバモイル基（１か
ら２個のアルキル基で置換されていてもよい。）、スル
ファモイル基（１から２個のアルキル基で置換されてい
てもよい。）等の群から任意に選ばれる１または複数の
基で置換されてもよい］ ｃ）アシル基、スルホニル基、またはアミジノ基 具体的な置換アミノ基としては、アセトアミド、プロピ
オンアミド、ブチルアミド、２−ブチルアミド、メチル
アミノ、２−メチル−１−プロピルアミノ、２−ヒドロ
キシエチルアミノ、２−アミノエチルアミノ、ジエチル
アミノ、メチルカーバメート、ウレイド、メタンスルホ
ニルアミド、グアニジノ等が挙げられる。置換ヒドロキ
シルアミノ基における置換基は、窒素原子、酸素原子の
いずれの原子に置換してもよく、その置換基としては、
置換アミノ基における置換基と同じものが挙げられる。

【００４３】ＮＨ基の保護基としては、通常用いられる
各種の保護基（T. W. Greene andP. G. M. Wuts, “Pro
tective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed.,” Jo
hn Wiley & Sons, Inc. pp.315-405 (1991)）が可能で
ある。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル等のカルバメート型の保護基、アセチル、ベン
ゾイル等のアミド型の保護基、ベンジル、ニトロ、ｐ−
トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、メタンスル
ホニル等が挙げられる。

【００４４】Ｒ^８およびＲ^９、またはＲ^１０およびＲ
^１１が結合して炭素原子と共に形成する置換されていて
もよい炭化水素環としては、例えば置換されていてもよ
い炭素数３〜８のシクロアルカン環または置換されてい
てもよい炭素数３〜８のシクロアルケン環等が挙げられ
る。かかるシクロアルカン環またはシクロアルケン環と
しては、具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、
シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シ
クロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロ
ヘキセン、シクロヘプテン等が挙げられる。置換炭化水
素環における置換基としては、置換シクロアルキル基に
おける置換基と同じものが挙げられる。Ｒ^８および
Ｒ^９、またはＲ^１０およびＲ^１１が結合して形成する５
から７員の複素環としては、例えば、オキソラン、オキ
サン、ピペリジン、ピロリジンなどが挙げられる。

【００４５】Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、またはＲ^１１におけ
るアルキル基は、好ましくは炭素数１から４のアルキル
基であり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、１
−メチルエチルなどが挙げられる。

【００４６】Ａの置換基である、−（Ｒ^７）_ｒにおい
て、ｒが２を表すとき、Ａの２個の置換基は同一または
異なっていてもよい。

【００４７】Ｒ^５およびＲ^６は、好ましくは、それぞれ
同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい
炭素数１から４のアルキル基を表すか、あるいは、Ｒ^５
とＲ^６が結合して、置換されてもよい４から７員の脂肪
族複素環を形成する。Ｒ^１５、Ｒ^１６、およびＲ^１９に
おける、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル
基が置換されている場合の好ましい置換基としては、以
下のａ）からｅ）が挙げられ、同一または異なるものが
複数置換していてもよい。 ａ）水酸基、オキソ基、カルボキシ基、シアノ基、ハロ
ゲン原子。 ｂ）炭素数１から４のアルコキシ基、炭素数２から５の
アルコキシカルボニル基、炭素数１から４のアルキルカ
ルボニル基、炭素数１から４のアルキルカルボニルオキ
シ基、炭素数１から４のアルキルスルホニル基。［この
群の基は、１個または複数の、同一または異なる、以下
のａ’）からｃ’）のより選ばれる基で置換されていて
もよい。 ａ’）ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルボキシ
基、炭素数１から４のアルコキシ基、炭素数１から４の
アルコキシカルボニル基、炭素数１から４のアルキルカ
ルボニル基、炭素数１から４のアルキルカルボニルオキ
シ基 ｂ’）アミノ基 （アミノ基は、炭素数１から４個のアルキル基、炭素数
２から５個のアルキルカルボニル基、炭素数１から４個
のアルキルスルホニル基、または炭素数２から５個のア
ルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。） ｃ’） −ＳＯ_２ＮＲ^６３Ｒ^６４、−ＣＯＮＲ^６３Ｒ
^６４ （Ｒ^６３、およびＲ^６４は、水素原子、炭素数１から４
のアルキル基を表わす。または、Ｒ^６３とＲ^６４が結合
して、置換されてもよい４から６員の脂肪族複素環を形
成していてもよい。）で置換されていてもよい。］ ｃ）脂肪族複素環基。 （脂肪族複素環基は、水酸基、オキソ基、ハロゲン原
子、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のハ
ロアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、炭素数
１から４のアルキルカルボニル基、炭素数１から４のア
ルコキシカルボニル基、炭素数１から４のアルキルカル
ボニルオキシ基、炭素数１から４のアルキルスルホニル
基で置換されていてもよい。） ｄ）アミノ基 （アミノ基は、炭素数１から４個のアルキル基、炭素数
２から５個のアルキルカルボニル基、炭素数１から４個
のアルキルスルホニル基、または炭素数２から５個のア
ルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。） ｅ） −ＳＯ_２ＮＲ^６３Ｒ^６４、−ＣＯＮＲ^６３Ｒ^６４ （Ｒ^６３、およびＲ^６４は、水素原子、炭素数１から４
のアルキル基を表わす。または、Ｒ^６３とＲ^６４が結合
して、置換されてもよい４から６員の脂肪族複素環を形
成していてもよい。）

【００４８】Ｒ^５とＲ^６が結合して形成する４から７員
の含窒素脂肪族複素環は、好ましくは、１−３個の窒素
原子、０−１個の酸素原子、または０−１個の硫黄原子
から選ばれる１から３個のヘテロ原子を有する飽和複素
環である。具体的には、アゼチジン、ピペラジン、ピペ
リジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン
−１−オキシド、チオモルホリン−１，１−ジオキシ
ド、ピロリジン、パーヒドロアゼピン等が挙げられる。
これら複素環における置換基としては、置換複素環基に
おける置換基と同じものが挙げられる。Ｒ^５とＲ^６が結
合して形成する４から７員の含窒素脂肪族複素環におけ
る好ましい置換基としては、以下のａ）からｄ）が挙げ
られ、同一または異なるものが複数置換していてもよ
い。また、好ましいとしてＲ^４４としても、以下のａ）
からｄ）が挙げられる。 ａ）オキソ基、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、ハロ
ゲン原子。 ｂ）炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のア
ルコキシ基、炭素数２から５のアルコキシカルボニル
基、炭素数１から４のアルキルカルボニル基、炭素数１
から４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数１から４
のアルキルスルホニル基。［この群の基は、１個または
複数の、同一または異なる、以下のａ’）からｃ’）の
より選ばれる基で置換されていてもよい。 ａ’）ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルボキシ
基、炭素数１から４のアルコキシ基、炭素数１から４の
アルコキシカルボニル基、炭素数１から４のアルキルカ
ルボニル基、炭素数１から４のアルキルカルボニルオキ
シ基 ｂ’）アミノ基 （アミノ基は、炭素数１から４個のアルキル基、炭素数
２から５個のアルキルカルボニル基、炭素数１から４個
のアルキルスルホニル基、または炭素数２から５個のア
ルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。） ｃ’）カルバモイル基、スルファモイル基 （この群の各基は、炭素数１から４のアルキル基で置換
されていてもよい。）で置換されていてもよい。］ ｃ）アミノ基、 （アミノ基は、炭素数１から４個のアルキル基、炭素数
２から５個のアルキルカルボニル基、炭素数１から４個
のアルキルスルホニル基、または炭素数２から５個のア
ルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。） ｄ）カルバモイル基、スルファモイル基 （この群の各基は、炭素数１から４のアルキル基で置換
されていてもよい。）

【００４９】ｒは好ましくは、０または１を表す。ｓは
好ましくは、２から４の整数を表す。ｑは好ましくは、
０から２の整数を表す。本発明は、請求項記載の５員複
素芳香環化合物のあらゆる立体異性体、光学活性体およ
び互変異性体等を包含している。また、本発明は、請求
項記載の５員複素芳香環化合物またはその薬学上許容さ
れる塩に関する水和物等の溶媒和物およびあらゆる態様
の結晶形のものも包含している。本発明の５員複素芳香
環化合物には、式（１）においてＲ^９またはＲ^１１が水
素原子の場合、下式：

【化２９】 で表される互変異性体が存在するが、本明細書では、特
に明記していなくてもこれらの互変異性体のいずれも含
んでいる。

【００５０】本発明の５員複素芳香環化合物の薬学上許
容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げ
られる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無
機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プ
ロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、
グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、カンファー−スルホン酸塩等の有機酸塩が挙げ
られる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等
の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノ
ールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピル
アンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。

【００５１】本発明化合物は、例えば、以下の方法によ
って製造することができる。 ［１］式１−４で表される化合物の製造方法

【化３０】 ［式中、 ―ＣＯR^ｂ1は、活性化されたカルボキシル基
を表し、Ｒ^１０６は水素原子、置換されていてもよいア
ルキル基を表す。R^１０１は、前記のR^７または R ^１８と
同義であるか、適当な公知の方法でR^７または R^１８に
変換し得る基である。R^１０２、R^１０４、およびR
^１０５は、それぞれ前記のR^８、R^１０、およびR ^１１と
同義であるか、適当な公知の方法でR^８、R^１０、または
R^１１に変換し得る基である。A、E、G、およびrは前記
と同義である。］ 式1-1で表される化合物と、式1-2で表される化合物と
を、塩基または酸の存在下、不活性溶媒中または無溶媒
で、反応温度-100℃〜130℃で反応させることにより、
式1-3で表される化合物を製造することができる。エス
テル誘導体の使用量としては、例えば式1-1の化合物に
対して1〜20当量の範囲が挙げられ、好ましくは1.0〜1.
2当量が挙げられる。塩基としては、例えば水素化リチ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミド、ブチルリチウム、sec-ブチルリチ
ウム、tert-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピル
アミド、ブチルマグネシウムクロリド、sec-ブチルマグ
ネシウムクロリド、tert-ブチルマグネシウムクロリ
ド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、マグ
ネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
エトキシド、マグネシウムエトキシド、リチウムtert-
ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムter
t-ブトキシド等が挙げられ、好ましくは水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムアミ
ド、ナトリウムアミド、リチウムtert-ブトキシド、カ
リウムtert-ブトキシド等が挙げられる。アルコキシド
を塩基として用いる場合は、反応系内でtert-ブタノー
ル等のアルコールに適当な塩基を作用させて調製するこ
とができる。この場合、作用させる塩基としては、水素
化リチウム、水素化ナトリウム、リチウムアミド、ナト
リウムアミド、カリウムアミド等が好ましい。リチウム
アミド、ナトリウムアミド等のアミドを使用する際、反
応温度としては50〜80℃の範囲が好ましく、窒素ガス、
アルゴンガス等の不活性ガスを反応液に導入しながら反
応することが好ましい。酸としては、塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸、ルイス酸等が挙げられ、好ましくは塩酸、
硫酸、リン酸、塩化アルミニウム、三塩化チタン、四塩
化チタン、二塩化スズ、三フッ化ホウ素エーテル錯体等
が挙げられる。塩基または酸の使用量としては、例えば
式1-1の化合物に対して1〜3当量の範囲が挙げられ、好
ましくは1〜2当量が挙げられる。式１-3で表される化合
物を、酸の存在下、不活性溶媒中または無溶媒で、反応
温度0〜180℃で反応させることにより、式1-4で表され
る本発明化合物を製造することができる。化合物を製造
することができる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ルイス酸
等が挙げられ、好ましくは塩酸、硫酸、リン酸、トリフ
ルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。酸の使
用量としては、例えば式1-3の化合物に対して1〜20当量
の範囲が挙げられ、好ましくは2〜5当量が挙げられる。
好ましい溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ト
ルエン、アセトニトリル、1，4-ジオキサン、ジエチル
エーテル等が挙げられる。もしくは、式１-3で表される
化合物は塩基の存在下、適当な溶媒中または無溶媒で、
反応温度0〜180℃で反応させ、エステルをカルボン酸と
した後、不活性溶媒中または無溶媒で、反応温度0〜180
℃で反応させることによっても、式1-4で表される本発
明化合物を製造することができる。塩基としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム水溶
液等が挙げられる。塩基の使用量としては、例えば式1-
3の化合物に対して1〜20当量の範囲が挙げられ、好まし
くは1〜5当量が挙げられる。好ましい溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ト
ルエン、1，4-ジオキサン、ジエチルエーテル等が挙げ
られ、これらの混合溶媒、あるいはこれらの溶媒と水と
の混合溶媒も使用できる。カルボン酸にした後、使用す
る好ましい溶媒としては、例えばジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テ
トラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、tert-
ブタノール、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン
等が挙げられる。

【００５２】[２］式１−８で表される化合物の製造方
法

【化３１】 ［式中、 ―ＣＯR^ｂ２は、活性化されたカルボキシル基
を表し、Ｒ^１０７は水素原子、置換されていてもよいア
ルキル基を表す。R^１０３は、前記のR^９と同義である
か、適当な公知の方法でR^９に変換し得る基である。R
^１０１、R^１０２、R^{１ ０４}、A、E、G、およびrは前記と
同義である。］ 式1-5で表される化合物と、式1-6で表される化合物か
ら、上記の式1-3で表される化合物と同様の方法で、式1
-7で表される化合物を製造できる。また、式1-7で表さ
れる化合物から、上記の式1-4で表される化合物と同様
の方法で、式1-8で表される化合物を製造できる。

【００５３】式1-1または式1-6で表される化合物は、下
記に示す反応経路で、公知の活性化方法で、式1-9また
は式1-10で表されるカルボン酸誘導体に対して必要に応
じて添加剤の存在下、不活性溶媒中で活性化剤を反応さ
せることで調製できる。

【化３２】 （式中、R^１０１、R^１０２、R^１０３、R^１０４、R
^１０５、R^１０６、Ｒ^１ａ、Ｒ ^１ｂ、A、E、G、およびr
は前記と同義である。） 活性化剤、添加剤および反応条件については通常用いら
れるものが使用可能であり、例えば、Reactivity and S
tructure Concepts in Organic ChemistryVol. 21: The
Practice of Peptide Synthesis, M. Bodanszky and
A. Bodanszky, Springer-Verlag, Berlin(1984), p.87-
150に記載のものが挙げられる。好ましい活性化剤とし
ては例えば1,1’-カルボニルジイミダゾール、クロロギ
酸イソブチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ｎ
−ブチル等が挙げられる。好ましい溶媒としては、例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テト
ラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、tert-ブ
タノール、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジク
ロロエタン、クロロベンゼン等が挙げられる。

【００５４】式1-2または式1-5で表される化合物は、下
記に示す反応経路で、公知の活性化方法で、式1-11また
は式1-12で表されるカルボン酸誘導体に対して必要に応
じて添加剤の存在下、不活性溶媒中で上記の方法で活性
化した後アルコールと反応させるか、必要に応じて添加
剤の存在下、不活性溶媒中で、縮合剤を用いてアルコー
ルと反応させるか、あるいは塩基の存在化、アルキル化
剤を反応させることで調製できる。

【化３３】 （式中、R^１０１、R^１０２、R^１０４、R^１０５、R
^１０６、Ｒ^１０７、A、E、G、およびrは前記と同義であ
る。） 例えば、式1-11または式1-12で表されるカルボン酸誘導
体とＲ^１０６−X^ａまたはＲ^１０７−X^ａ（X^ａはハロゲ
ン原子を表す。）で示されるハロゲン化物を、塩基の存
在下、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の不活性溶
媒中で反応温度-10℃から130℃で反応させることによ
り、式1-2または式1-5の化合物を製造することができ
る。ハロゲン化物の使用量としては、例えば式1-5また
は式1-6の化合物に対して１から２０当量の範囲が挙げ
られ、好ましくは１．０から３当量が挙げられる。塩基
としては、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。

【００５５】式1-9または式1-11の化合物は、国際特許
公開第98/47880（WO98/47880）に記載された方法などで
製造することができる。式1-10または式1-12の化合物は
公知であるか、本明細書の実施例に記載された方法、ま
たは以下に述べる方法で製造することができる。例えば
Ａがイミダゾールである場合、J. Med. Chem., 30, 222
2-2227(1987)に記載された方法等を用いることができ
る。また、Ａがイソチアゾールの場合、特開昭５６−１
４２２９０などに記載された方法等を用いることができ
る。あるいは、Ａがオキサゾールである場合、J. Med.
Chem., 41, 22-2227(1987)等に記載された方法などを用
いることができる。あるいはＡがチアゾールである場
合、特開昭５６−８６１８７等に記載された方法などを
用いることができる。

【００５６】[3]式１−１３で表される化合物の製造方
法

【化３４】 ［式中、A、E、G、R^１０１、R^１０２、R^１０４、R
^１０５およびrは前記と同義である。］ 式１-4で表される化合物を、不活性溶媒中または無溶媒
で、硫化剤の存在下で反応させることで式1-13で表され
る化合物を製造することができる。使用する硫化剤とし
ては、ローソン試薬、硫化水素、チオ酢酸、チオ酢酸ア
ミド、硫黄、二硫化炭素、五硫化二リン、硫化ナトリウ
ム等が挙げられる。硫化剤の使用量は、使用する試薬溶
媒によりかなり異なるが、式1-4の化合物に対して、通
常１〜５０倍モル程度が挙げられる。適当な溶媒として
は、ピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等の
有機塩基性溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、酢酸、プロピオン酸等の脂肪酸、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール、３−メトキシ−１
−ブタノール等のアルコール類、ベンゼン等の芳香族炭
化水素類、ヘキサン等の炭化水素類、酢酸エチル、アセ
トン、水等が挙げられる。反応は、１〜６０時間程度で
終了する。

【００５７】[4]式１−１４で表される化合物の製造方
法

【化３５】 ［式中、R^１０８は、前記のR^１７と同義であるか、適当
な公知の方法でR^１７に変換し得る基である。 A、E、
G、R^１０１、R^１０２、R^１０４、R^１０５およびrは前記
と同義である。］ 式1-4で表される化合物を、不活性溶媒中または無溶媒
で、場合によっては酸触媒の存在下、反応温度0℃〜130
℃で反応させることにより、式1-14で表される化合物を
製造することができる。酸としては、塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸、ルイス酸等が挙げられ、好ましくは塩酸、
硫酸、リン酸、塩化アルミニウム、三塩化チタン、四塩
化チタン、二塩化スズ、三フッ化ホウ素エーテル錯体等
が挙げられる。酸の使用量としては、例えば式1-1の化
合物に対して1〜3当量の範囲が挙げられ、好ましくは1
〜2当量が挙げられる。好ましい溶媒としては、例えば
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラ
ヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、tert-ブタ
ノール、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン、クロロベンゼン等が挙げられる。

【００５８】[5]式２−３で表される化合物の製造方法

【化３６】 ［式中、 E、G、R^１０１、R^１０２、R^１０３、R^１０４
は前記と同義である。］ 公知の方法（例えば、特開昭54-3062）に従い製造する
ことのできる式2-1で表される化合物と、公知である
か、公知の方法で、例えばアミン誘導体とブロモシアン
から製造できるシアノアミド誘導体(式2-2)とを、塩基
または酸の存在下、不活性溶媒中または無溶媒で、反応
温度15〜130℃で反応させることにより、式2-3で表され
る本発明化合物を製造することができる。シアノアミド
誘導体の使用量としては、例えば式2-1の化合物に対し
て1〜20当量の範囲が挙げられ、好ましくは1.0〜1.2当
量が挙げられる。塩基としては、例えば水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、リチウムアミド、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミド、ブチルリチウム、sec-ブチルリチ
ウム、tert-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピル
アミド、ブチルマグネシウムクロリド、sec-ブチルマグ
ネシウムクロリド、tert-ブチルマグネシウムクロリ
ド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、マグ
ネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
エトキシド、マグネシウムエトキシド、リチウムtert-
ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムter
t-ブトキシド等が挙げられ、好ましくは水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムアミ
ド、ナトリウムアミド、リチウムtert-ブトキシド、カ
リウムtert-ブトキシド等が挙げられる。アルコキシド
を塩基として用いる場合は、反応系内でtert-ブタノー
ル等のアルコールに適当な塩基を作用させて調製するこ
とができる。この場合、作用させる塩基としては、水素
化リチウム、水素化ナトリウム、リチウムアミド、ナト
リウムアミド、カリウムアミド等が好ましい。リチウム
アミド、ナトリウムアミド等のアミドを使用する際、反
応温度としては50〜80℃の範囲が好ましく、窒素ガス、
アルゴンガス等の不活性ガスを反応液に導入しながら反
応することが好ましい。酸としては、塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸、ルイス酸等が挙げられ、好ましくは塩酸、
硫酸、リン酸、塩化アルミニウム、三塩化チタン、四塩
化チタン、二塩化スズ、三フッ化ホウ素エーテル錯体等
が挙げられる。塩基または酸の使用量としては、例えば
式2-1の化合物に対して1〜3当量の範囲が挙げられ、好
ましくは1〜2当量が挙げられる。好ましい溶媒として
は、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、
tert-ブタノール、塩化メチレン、クロロホルム、１，
２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等が挙げられる。

【００５９】[6]式２−５で表される化合物の製造方法

【化３７】 ［式中、R^１１０は、置換されていてもよいアルキル基
である。E、 R^１０２、R ^１０４、R^１０５は前記と同義
である。］ 式2-1で表される化合物と、公知であるか、公知の方法
で、例えばアルキルハライド誘導体とカリウムイソチオ
シアネートから製造できるイソチオシアネート誘導体
(式2-4)とを、不活性溶媒中または無溶媒で、場合によ
り塩基を加え、反応温度15〜180℃で反応させることに
より、式2-5で表される本発明化合物を製造することが
できる。イソチオシアネート誘導体の使用量としては、
例えば式2-1の化合物に対して1〜20当量の範囲が挙げら
れ、好ましくは1.0〜1.2当量が挙げられる。塩基として
は、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン等が挙げられる。好ましい溶媒として
は、例えばジメチルスルホキシド、メタノール、エタノ
ール、アセトニトリル、アセトン、ピリジン、ジフェニ
ルエーテル、シクロヘキサン、テトレヒドロフラン、塩
化メチレン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、
四塩化炭素等が挙げられる。

【００６０】[7]式３−２で表される化合物の製造方法

【化３８】 ［式中、R^１１１、R^１１２は、それぞれ前記のR^５、R^６
と同義であるか、適当な公知の方法でR^５またはR^６に変
換し得る基である。 E、 R^１０２、 R^１０４、
R ^１０５、は前記と同義である。］ 本明細書の実施例に記載された方法等で製造できる、式
3-1で表される化合物を、酸触媒の存在下、不活性含水
溶媒中で、反応温度0℃〜130℃で反応させることによ
り、式3-2で表される化合物を製造することができる。
酸としては、塩酸、酢酸、硫酸、硝酸、リン酸、クエン
酸、ルイス酸等が挙げられ、好ましくはリン酸、酢酸、
三塩化チタン、四塩化チタン等が挙げられる。酸の使用
量としては、例えば式1-1の化合物に対して1〜3当量の
範囲が挙げられ、好ましくは1〜2当量が挙げられる。好
ましい溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、tert-ブタノール等が挙げられる。

【００６１】[8]式４−２で表される化合物の製造方法

【化３９】 ［式中、X^1０は前記Xと同義であるか、適当な公知の方
法でXに変換される基を表す。R¹²¹、R¹²²、R¹²³、R¹²⁴
は、それぞれR¹、R²、R³、R⁴と同義であるか、適当な公
知の方法でR¹、R²、R³、R⁴に変換される基を表す。
R¹⁰¹、R¹⁰²、R¹⁰³、R¹⁰⁴は前記と同義である。］ また、[1]から[7]に記載された方法で製造することがで
きる、式（4-1）で表される化合物は、国際特許公開第9
8/47880（WO98/47880）等に記載された方法で、式（4-
2）で表される本発明の5員複素芳香環化合物へ変換する
ことができる。ここで、

【００６２】上述の5員複素芳香環化合物の製造におい
て、その際に使用する原料にアミノ基、グアニジノ基、
水酸基、ケトン、カルボン酸等の反応性に富む官能基が
存在する場合は、必要により適当な保護基で保護した
後、反応し、その後脱保護を行うことができる。保護お
よび脱保護は、一般的な方法によって行うことができ
る。例えば、"Protective Groups in Organic Synthesi
s" 2nd Edition, T. W.Greene and P. G. M. Wuts, Joh
n Wiley and Sons, Inc. 記載の方法が挙げられる。上
述の方法で製造された5員複素芳香環化合物は、さらに
その官能基を公知の方法に従って変換することもでき
る。例えば、酸化（スルフィドのスルホキシドまたはス
ルホンへの変換）、還元（ホルミルのアルコールへの変
換）、加溶媒分解（エステルのアルコールまたはカルボ
ン酸への変換、ニトリルのカルボン酸への変換）、付
加、脱離、縮合、アルキル化、アシル化等が挙げられ
る。例えば“ Comprehensive Organic Transformation
s " Richard C. Lalock, VCH Publications, Inc. 記
載の方法等が挙げられる。

【００６３】本発明の5員複素芳香環誘導体は、公知の
方法に従って薬学上許容される塩にすることができる。
式（１）の５員複素芳香環化合物において、１つ以上の
不斉点がある場合は、通常の方法に従って、その不斉点
を有する原料を用いるか、または途中の段階で導入する
ことで、製造することができる。例えば、光学異性体の
場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段
階で光学分割などを行うことで得ることができる。本発
明の５員複素芳香環化合物において、１つ以上の不斉点
がある場合は、通常の方法に従って、その不斉点を有す
る原料を用いるか、または途中の反応段階で導入するこ
とで、製造することができる。例えば、光学異性体の場
合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階
で光学分割等を行うことで得ることができる。光学分割
法としては、本発明の５員複素芳香環化合物もしくはそ
の中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノー
ル、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチル
エーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル
系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニ
トリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例
えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸
などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリ
デン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファ
ースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などの
スルフォン酸類）と塩を形成させることもできる。本発
明の５員複素芳香環化合物もしくはその中間体がカルボ
キシル基等の酸性置換基を有する場合は光学活性なアミ
ン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、
シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機ア
ミン類）と塩を形成させることもできる。

【００６４】塩を形成させる温度としては、室温から溶
媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるた
めには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが
望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷
却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸ま
たはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０
当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当であ
る。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノー
ル、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶
媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル
等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶
媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結
晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要
に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理
しフリー体を得ることもできる。

【００６５】本発明の５員複素芳香環化合物またはその
薬学上許容される塩は、これを本発明のイソキサゾール
誘導体またはその医薬上許容される塩は、これを医薬と
して用いるにあたり、経口的または非経口的（例えば、
静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸
的、経皮的、または経鼻的）に投与することができる。
経口投与のための形体としては、例えば、錠剤、カプセ
ル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸
濁剤などが挙げられ、非経口投与のための形体として
は、例えば、注射用水性剤もしくは油性剤、軟膏剤、ク
リーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤
などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を
用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合
剤、安定剤等を含有することができる。また、注射剤形
で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張
剤等を添加することもできる。本発明のイソキサゾール
誘導体またはその医薬上許容される塩の投与量、投与回
数は、症状、年令、体重、投与形態によって異なるが、
通常は成人に対して本発明化合物の有効成分量として、
１日あたり約１〜２０００ｍｇ、好ましくは１０〜５０
０ｍｇを１回または数回に分けて投与することができ
る。

【００６６】本発明に包含される化合物の具体例として
は、以下に示す化合物が挙げられる。ただし、これらの
化合物は、例示のためのものであって、本発明はこれら
のみに限定されるものではない。具体例において、使用
する略号の意味は以下の通りである。 Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル ｉＰｒ：イソプロピル

【００６７】

【化４０】

【００６８】

【化４１】

【００６９】

【化４２】

【００７０】

【化４３】

【００７１】

【化４４】

【００７２】

【化４５】

【００７３】

【化４６】

【００７４】

【化４７】

【００７５】

【化４８】

【００７６】

【化４９】

【００７７】

【化５０】

【００７８】

【化５１】

【００７９】

【化５２】

【００８０】

【化５３】

【００８１】

【化５４】

【００８２】

【化５５】

【００８３】

【化５６】

【００８４】

【化５７】

【００８５】

【化５８】

【００８６】

【化５９】

【００８７】

【化６０】

【００８８】

【化６１】

【００８９】

【化６２】

【００９０】

【化６３】

【００９１】

【化６４】

【００９２】

【化６５】

【００９３】

【実施例】以下に実施例および参考例により本発明を説
明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものでは
ない。実施例において使用する略号の意味は以下のとお
りである。 ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル

【００９４】実施例１ 3-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)-1-[3-(4-モル
ホリニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-ブタノ
ン

【化６６】 参考例 1（2.81g）の化合物とトリフルオロ酢酸（10m
l）の混合物を室温で2時間かき混ぜた。反応混合物をエ
バポレータで濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水中
に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、エバポレータで濃縮、残さを
シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝
2/1）で精製し、淡灰白色粉末状の目的物（2.02g）を得
た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm: 1.48(d, 3H, J=7.0Hz),
3.39-3.43(m, 4H), 3.74-3.77(m, 4H), 3.83(d, 1H, J
=16.7Hz), 3.91(d, 1H, J=16.7Hz), 3.97(q, 1H,6.9Hz
), 7.01-7.09(m, 2H), 7.35-7.56(m, 6H)

【００９５】実施例２ 3-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)-1-[5-(4-モル
ホリニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-ブタノン

【化６７】 公知の方法（例えば、特開昭54-3062）に従い製造する
ことのできる5-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イ
ル）エチル］-3-イソオキサゾールアミン（2g）のテト
ラヒドロフラン（40ml）溶液に60％水素化ナトリウム0.
57gを加え、40℃にて30分攪拌した。反応液を室温に戻
した後、シアノモルホリン(1.00ml)を加え、40時間攪拌
した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出
し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥濃縮後、残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢
酸エチル=1/3）で精製して目的物（2.48g）を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm:1.48(d,3H,J=7.0Hz),3.3
5(t,4H,J=4.8Hz),3.78(t,4H,J=4.8Hz),3.89(s,2H),3.95
(q,1H,J=7.0Hz),7.01-7.09(m,2H),7.37-7.54(m,6H)

【００９６】実施例３ 3-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)-1-[5-(4-モル
ホリニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-ブタノン
塩酸塩

【化６８】 実施例 2(OD -01769)の化合物(2.48g)をジエチルエーテ
ル(40ml)に溶解し、4N塩酸-ジオキサン溶液を加え塩酸
塩化を行った。溶媒を留去後、酢酸エチルにて再結晶を
行い、目的物(1.59g)を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm:1.42(d,3H,J=6.8Hz), 3.
66(brs,4H), 3.71(brs,4H), 4.00-4.20(1H,m), 4.02(s,
2H), 7.00-7.09(m,2H), 7.30-7.52(m,6H)

【００９７】実施例４ 3-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)-1-[3-(4-モル
ホリニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-ブタノ
ン オキシム

【化６９】 実施例 1 (OD-2819)の化合物(4mg)とエタノール(0.2mL)
の混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩(1.1mg)とピリジ
ン(0.04ml)を加え、60℃で18時間加熱後、溶媒を留去
し、水と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水洗
後、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去し、減圧乾燥して目的物(5mg, 白色晶)を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm: E/Z mixture (major/mi
nor=8/2(1H-NMR)): 1.47-1.53(m, total 3H), 3.35-3.4
0(m, total 4H), 3.47-3.60(m, total 1.2H), 3.70-3.7
6(m, total 4H), 3.82-3.89(m, total 1H), 3.90(d, 0.
8H, J=15.8Hz), 7.02-7.12(m, total 2H), 7.34-7.55
(m, total 6H)

【００９８】実施例５ 3-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)-1-[3-(4-モル
ホリニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1-ブテン-
2-アミン

【化７０】 0℃で実施例 1(OD-2819)の化合物（100mg）のベンゼン
（30mL）溶液に四塩化チタン（0.2mL）を加え、50分間
かき混ぜた。0℃でアンモニアガスを1時間吹き込み、そ
の後3日間室温で攪拌した。反応混合物をエバポレータ
で濃縮した後、残さをシリカゲルクロマトグラフィ（ヘ
キサン／酢酸エチル＝2/1）で精製し、淡灰白色粉末状
の目的物（88mg）を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm: 1.58(d, 3H, J=7.1Hz),
3.42-3.45(m, 4H), 3.70(q, 1H, J=7.2Hz), 3.76-3.79
(m, 4H), 5.19(s, 1H), 7.08-7.16(m, 2H), 7.35-7.61
(m, 6H)

【００９９】実施例６ N-ベンジル-3-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)-1
-[3-(4-モルホリニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イ
ル]-1-ブテン-2-アミン

【化７１】 実施例 1(OD-2819)の化合物（8mg）のベンゼン（0.5m
l）/エーテル（0.1ml）溶液に0℃で四塩化チタン（0.02
5ml）を加え、1時間かき混ぜた。ベンジルアミン（0.05
0ml）を加え、室温で一晩かき混ぜた。反応混合物をエ
バポレータで濃縮した後、シリカゲル分取薄層クロマト
グラフィ（ヘキサン/酢酸エチル=1/1）で精製して、淡
黄色油状の目的物（4mg）を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm: 1.50(d, J=7.1Hz), 1.6
1(d, J=7.3Hz) (total 3H, 4:1), 3.33-3.36(m), 3.42-
3.45(m) (total 4H, 4:1), 3.72-3.75(m), 3.77-3.80
(m) (total 4H, 4:1), 3.91(q, J=7.0Hz), 5.62(q, J=
7.0Hz) (total 1H, 4:1), 4.21-4.46(m, 2H), 5.13(s),
5.19(s) (total 1H, 1:4), 7.03-7.55(m, 13H), 8.65
(br t, 1H, J=5.8Hz)

【０１００】実施例７ 3-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)-1-[3-(4-モル
ホリニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-N-プロピ
ル-1-ブテン-2-アミン

【化７２】 実施例 1(OD-2819)の化合物（15mg）とn-プロピルアミ
ン（0.050ml）から実施例6と同様な操作により目的物
（2mg）を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm: 0.94(t, 3H, J=7.4Hz),
1.47-1.56(m, 2H), 1.52(d, 3H, J=7.1Hz), 2.98-3.04
(m, 1H), 3.19-3.25(m, 1H), 3.42-3.45(m, 4H),3.78-
3.81(m, 4H), 3.93(q, 1H, J=7.1Hz), 5.07(s, 1H), 7.
05-7.14(m, 2H),7.34-7.47(m, 4H), 7.53-7.55(m, 2H),
8.19(br s, 1H)

【０１０１】実施例８ 3-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)-1-[3-(4-モル
ホリニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル]-2-ブタノン

【化７３】 0℃に冷やした参考例 3の化合物(ＳＬ−４６８９)(4.19
g)のテトラヒドロフラン(14ml)溶液に、かき混ぜながら
60％水素化ナトリウム(1.12g) を少しずつ加え、室温ま
で暖めたのち、シアノモルホリン(2.06ml) を滴下し、
室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を飽和食塩水中に
あけ、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、エバポレータで濃縮した。残さをシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し
て、淡黄色油状の目的物とシアノモルホリンの混合物
(5.57g) を得た。この混合物(5.57g) を2-プロパノール
(80ml) 中にけん濁させ、固体が溶けるまで加熱還流し
た。加熱を止め、攪拌しながらリン酸(85％,1.56g) の2
-プロパノール(8ml)溶液を滴下し、室温まで徐々に冷却
した。析出した固体をろ取し、２−プロパノール(8ml)
で洗浄、減圧下50℃で乾燥し、淡黄色の結晶(1.84g) を
得た。この化合物（3.80g）、ジオキサン（100mL）およ
びリン酸／クエン酸緩衝液（pH2.5、100mL）の混合物を
室温で一晩かき混ぜた。反応混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム水中に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を集
め、硫酸マグネシウムで乾燥した後、エバポレータで濃
縮、残さをフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢
酸エチル＝2/1）で精製し、濃褐色油状の目的物（2.33
g）を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm: 1.53(d, 7.0Hz), 1.59
(d, 7.1Hz) (total 3H, keto/enol=4/1, -Me), 3.60-3.
64 (m, 4H, -CH2N), 3.71-3.79(m, 4H, -CH2O, 0.2H, m
ethyne[enol]), 3.96(q, J=7.0Hz, 0.8H, methyne-[ket
o]), 4.17(s, 1.6H, -CH2-[keto]), 5.74 (s, 0.2H, -C
H=[enol]), 6.91-7.20(m, 2H), 7.35-7.61(m, 6H), 12.
48(br s, 0.2H, OH[enol])

【０１０２】実施例９ 3-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)-1-[3-(4-モル
ホリニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル]-2-ブタノン
塩酸塩

【化７４】 実施例 8の化合物(SM-156133)（1.18g）を4N-塩酸/ジオ
キサン溶液で処理し、淡黄色粉末状の目的物（542mg）
を得た。¹ H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ ppm: 1.44(d, 3H, J=7.0H
Z), 3.45-3.47(m, 4H), 3.62-3.63(m, 4H), 3.89(q, J=
7.1Hz), 4.19(q, J=7.1Hz), (total 1H, 6:4), 4.40(d,
0.4H, J=19.8Hz), 4.60(d, 0.4H, J=19.8Hz), 6.04(s,
0.6H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.38-7.51(m, 6H)

【０１０３】実施例１０ 3-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)-1-[5-(メチル
アミノ)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル]-2-ブタノン

【化７５】 公知の方法（例えば、特開昭54-3062）に従い製造する
ことのできる5-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イ
ル）エチル］-3-イソオキサゾールアミン塩酸塩(1.0g)
のピリジン(10ml)溶液にイソチオシアン酸メチル(1.45
g) を加えて７０℃で９時間攪拌した。反応液にトルエ
ンを加え溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加えトルエ
ンで抽出し、有機層は減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル＝
2/1→1/1）で精製し、その後エーテルとヘキサンの混合
溶媒から再結晶することによって、目的物(0.54g)を得
た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm: 1.44(d,3H,J=6.9Hz),2.
96(d,3H,J=5.0Hz),3.74-3.88(m,2H),4.01(q,1H,J=6.9H
z),6.23(s,1H),7.00-7.08(m,2H),7.36-7.41(m,2H),7.41
-7.48(m,2H),7.48-7.53(m,2H)

【０１０４】実施例１１〜実施例１５ 上記の実施例の他、実施例 2、または実施例 10と同様
な操作により、以下に記載した表 1に示す各化合物を合
成した。各化合物はトリフルオロ酢酸塩として単離し、
高速液体クロマトグラフィの保持時間(column: Waters
Puresil C18,eluent: 10mM-AcONH₄/H₂O(pH 4):CH₃CN=8
0:20→20:80 (30min))およびLC/MSスペクトルにより同
定した。

【化７６】

【表１】

【０１０５】参考例 1 (4S)-4-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)-3-ヒド
ロキシ-2-[3-(4-モルホリニル)-1,2,4-オキサジアゾー
ル-5-イル]-2-ペンテン酸 tert-ブチル

【化７７】 0℃でフルルビプロフェン（1.98g）、N-メチルモルホリ
ン（0.98ml）およびテトラヒドロフラン（8ml）の混合
物にクロロ炭酸イソプロピル（1.09g）のテトラヒドロ
フラン（5ml）溶液を加え、30分間かき混ぜた後、生成
した塩をろ紙で除いて混合酸無水物の溶液を得た。これ
に、0℃で水素化ナトリウム（60% in oil、712mg）のテ
トラヒドロフラン（12ml）懸濁液に参考例４の化合物
（4.79g）を加え30分間かき混ぜた溶液を0℃で加え、1
時間かき混ぜた。反応混合物を飽和食塩水中に空け、酢
酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、エバポレータで濃縮、残さをシリカゲル
クロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール＝99/1）
で精製し、淡黄色油状の目的物（2.81g）を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm: 1.48(s), 1.58(s) (tot
al 9H, 5:1), 1.57(d, J=6.75Hz), 1.62(d, J=7.1Hz)
(total 3H, 5:1), 4.00-4.44(m), 3.48-3.51(m) (totsl
4H, 1:5), 3.75-3.79(m), 3.81-3.84(m) (totsl 4H,
1:5), 4.09(q, J=6.8Hz), 4.95(q, J=6.9Hz) (total 1
H, 5:1), 7.20-7.24(m, 2H), 7.32-7.54(m, 6H), 13.37
(s), 14.21(s) (total 1H, 1:5)

【０１０６】参考例 2 [3-(4-モルホリニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]
酢酸エチル

【化７８】 4-モルホリンカルボニトリル（11.2g）、マロン酸ジエ
チル（61.0ml）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（14.0
g）、酢酸ナトリウム（16.4g）およびジメチルスルホキ
シド（100ml）の混合物を120℃で加熱しながら24時間か
き混ぜた。反応混合物を5%食塩水中に空け、酢酸エチル
で抽出した。有機層を集め、飽和食塩水で洗浄、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、エバポレータで濃縮した。残さを
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢
酸エチル=2/1）で精製し、無色油状の目的物（4.51g）
を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm: 1.29(t, 3H, J=7.1Hz),
3.43-3.47(m, 4H), 3.76-3.80(m, 4H), 3.83(s, 2H),
4.26(q, 2H, J=6.8Hz)

【０１０７】参考例 3 3-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)エチル]-5-
イソチアゾールアミン

【化７９】 公知の方法（例えば、国際公開第９８／４７８８０号）
に従い製造することのできる4-(2-フルオロ-1,1'-ビフ
ェニル-4-イル）-3-オキソペンタンニトリル(5.0g)をエ
タノール(15ml)に溶解し、冷却後、液体アンモニア15ml
を加え封管中170℃にて16時間攪拌した。放冷後、溶媒
を留去し、目的物(4.9g)を得た。これに、硫化ナトリウ
ム9水和物(220mg)、テトラブチルアンモニウムブロミド
(140mg)を加え、ベンゼン(10ml)、水(10ml)に溶解し
た、これを硫化水素雰囲気下、約70℃にて24時間攪拌し
た。これに水を加えた後、ベンゼンにて抽出した。有機
層を濃縮し、次の反応に用いた。この残渣をジエチルエ
ーテル(150ml)に溶解し、炭酸カリウム(4.4g)を加え加
熱還流した。これに、沃素(3.8g)のジエチルエーテル(4
0ml)溶液を滴下した。8時間後、水を加え、ジエチルエ
ーテルにて抽出し、5％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗
浄した。有機層を乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ベンゼン:酢酸エチル=30:1)にて
精製し、目的物(850mg)を得た。¹ H-NMR(270MHz, CDCl₃)δ ppm: 1.62(t, 3H, J=7Hz),
4.14(q,1H,J=7Hz), 4.42(brs,2H), 6.07(s, 1H), 6.98-
7.70(m, 8H)

【０１０８】参考例 4 [3-(4-モルホリニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]
酢酸tert-ブチル

【化８０】 ４−モルホリンカルボニトリル（5.20g）、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（6.45g）およびマロン酸ジt-ブチル（2
5.0g）から参考例２と同様な操作により無色油状の目的
物（1.04g）を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm: 1.48(s, 9H), 3.43-3.4
6(m, 4H), 3.74(s, 2H),3.76-3.78(m, 4H)

【０１０９】試験例１アジュバント関節炎の抑制 実験動物としてSD系雄性ラットを用いた。Mycobacteriu
m butyricumの死菌菌体を0.5%の濃度になるよう流動パ
ラフィンに懸濁した液をラットの右側後肢足蹠皮下に注
入した。17日後に左側後肢にも明確な二次炎症の発症が
認められた動物を選び、0.5%メチルセルロース溶液に懸
濁させた本発明化合物を5日間連続経口投与し、投与終
了から5時間後の後肢容積を投与開始時の後肢容積と比
較し、この差により腫脹抑制作用の評価を行なった。そ
の結果を表 2に示す。

【表２】 投与化合物 経口投与量 動物数 浮腫量の増加 (ml) (mg/kg) 注射足 非注射足 ―――――――――――――――――――――――――――――――――― − − 10 0.45 0.03 実施例 3の化合物 50 10 -0.49 -0.41 インドメタシン 0.5 10 -0.32 -0.36

【０１１０】

【発明の効果】本発明により、免疫異常と慢性炎症の、
いずれにも強い改善効果を示す薬剤の提供が可能になっ
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/02 Ａ６１Ｐ 37/02 Ｃ０７Ｄ 271/06 Ｃ０７Ｄ 271/06 285/08 285/08 (72)発明者 中谷 庄吾 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C036 AD05 AD21 AD27 AD30 4C056 AA01 AB02 AC05 AD01 AE03 FB10 4C086 AA01 AA02 AA03 BC60 BC73 BC86 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZB07 ZB11

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（１）： 【化１】 ［式中、Ｅは式： 【化２】 ｛式中、Ｍは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
   Ｏ_２− 、−ＣＱ−（Ｑは炭素原子と共に１，３−ジオ
   キサン環または１，３−ジオキソラン環を表す。）、−
   ＣＨ（ＯＲ^１２）−、 −Ｃ（ＯＲ^１２）₂−、−Ｃ（＝
   ＮＯＲ^１２）−、−Ｃ（＝ＮＲ^１２）−（ Ｒ^１２は水
   素原子またはアルキル基を表す。）、―Ｃ（＝ＮＮＲ
   ^１３Ｒ^１４）−、（ Ｒ^１３およびＲ^１４は独立して水
   素原子、またはアルキル基を表す。）、−ＣＯ−、また
   は−ＣＳ−を表す。｝を、または、式： 【化３】 （式中、Ｂは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または
   −ＳＯ_２−を表す。）を表す。当該Ｅは、ハロゲン原
   子、ニトロ、ホルミル、アセチル、シアノ、アルキル
   基、ハロアルキル基、−ＯＲ^２２（ Ｒ^２２は水素原
   子、アルキル基、またはハロアルキル基を表す。）、−
   ＣＯ_２Ｒ^２３、−ＳＯ_２Ｒ^２３（ Ｒ^２３はアルキル基
   を表す。）、−ＣＯＮＲ^２４Ｒ^２５、および−ＳＯ_２Ｎ
   Ｒ^２４Ｒ^２５（Ｒ ^２４およびＲ^２５は、独立して、水素
   原子またはアルキル基を表す。）からなる群から任意に
   選ばれる１から４個の基で置換されていてもよい。Ａ
   は、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピロー
   ル、フラン、チオフェン、イソチアゾール、イソキサゾ
   ール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チ
   アジアゾール、１，２，４―オキサジアゾール、１，
   ２，４−チアジアゾール、ピラゾール、１，２，４−ト
   リアゾールを表す。Ｒ^７はＡの炭素原子および／または
   窒素原子に結合する置換基を表す。ｒは０〜２の整数を
   表す。Ａの炭素原子上の置換基Ｒ^７はハロゲン原子、水
   酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、置換され
   ていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキ
   シアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置
   換されていてもよいスルファモイル基、−Ｒ^１５、−Ｏ
   Ｒ^１５、−CＯＲ^１５、−ＣＯ₂Ｒ^１５（式中、Ｒ^１５は
   置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよ
   いアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、
   置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されてい
   てもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいア
   リール基、置換されていてもよいアラルキル基、または
   置換されていてもよい複素環基を表す。）、− ＳＲ
   ^１６、−ＳＯ−Ｒ^１６、−ＳＯ_２−Ｒ ^１６、−Ｃ（Ｏ）
   ＳＲ^１６、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^１６、または−ＣＳ₂Ｒ^１６
   （Ｒ^{１ ６}は置換されていてもよいアルキル基、置換され
   ていてもよいアリール基、または置換されていてもよい
   アラルキル基を表す。）を表す。Ａがイミダゾール、
   １，２，４−トリアゾール、ピロ−ル、またはピラゾー
   ルを表すとき、その窒素原子上の置換基、Ｒ^７はニトロ
   基、シアノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、
   置換されていてもよいスルファモイル基、ＮＨ基の保護
   基、−Ｒ^１５、−ＯＲ^１５、−CＯＲ^１５、−ＣＯ₂Ｒ
   ^１５、―ＳＲ^１６、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ ^１６、−
   （ＣＯ）ＳＲ^１６、−（ＣＳ）ＯＲ^１６、または−ＣＳ
   _２Ｒ^１６（式中、Ｒ^１５、およびＲ^１６は前記と同義で
   ある。）を表す。Ｘは、酸素原子、硫黄原子、または
   ＝ＮＲ^１７（式中、Ｒ^１７は、水素原子、水酸基、また
   は置換されていてもよいアルキルを表す。）を表す。Ｇ
   は、−ＮＲ^５Ｒ^６［Ｒ^５またはＲ^６は、同一または異な
   って、水素原子、−Ｒ^１９（式中、Ｒ^１９は置換されて
   いてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニ
   ル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されて
   いてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシ
   クロアルケニル基、または、置換されていてもよいアラ
   ルキル基を表す。）を表す。あるいは、Ｒ^５およびＲ^６
   は一緒になって窒素原子と共に、置換されていてもよい
   飽和複素環を形成してもよい。］、または式： 【化４】 ［式中、２つの破線は、一方が実線と共に２重結合を意
   味し、他方が実線と共に単結合を意味する。Ｒ¹は破線
   が実線と共に単結合を表す結合を有する窒素原子に結合
   する。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、各々独立して、水素
   原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換されていても
   よいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシアミノ
   基、−Ｒ^１９、−ＯＲ^１９、−ＣＯＲ^１９、−ＣＯＯＲ
   ^１９、−ＳＯＲ^１９、−ＳＯ_２Ｒ^１９（式中、Ｒ^１９は
   置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよ
   いアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、
   置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されてい
   てもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいア
   リール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換さ
   れていてもよい複素環基を表す。）、置換されていても
   よいカルバモイル基、または置換されていてもよいスル
   ファモイル基を表す。また、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ
   ⁴は、このうちの任意の２つが結合して、一つの窒素原
   子と共に、あるいは二つの窒素原子および一つの炭素原
   子と共に置換されていてもよい複素環を形成してもよ
   い。］を表す。Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、各
   々独立して、水素原子、またはアルキル基を表す。ま
   た、Ｒ^８とＲ^９、および／または、Ｒ^１０とＲ^１１が結
   合して、それらが結合する炭素原子と共に、炭化水素環
   を、または、酸素原子、窒素原子、硫黄原子の中から選
   ばれるヘテロ原子とともに飽和複素環を形成してもよ
   い。］で表される５員複素芳香環化合物またはその薬学
   上許容される塩。
2. 【請求項２】式（１）において、Ａが式： 【化５】 ［式中、ｍは０または１を表す。Ｒ^１８は窒素原子に結
   合する置換基を表し、Ｒ ^１８はニトロ基、シアノ基、置
   換されていてもよいカルバモイル基、置換されていても
   よいスルファモイル基、ＮＨ基の保護基、−Ｒ^１５、−
   ＯＲ^１５、−ＣＯＲ^１５、−ＣＯ₂Ｒ^１５、―Ｓ
   Ｒ^１６，―ＳＯＲ^１６、―ＳＯ２Ｒ^１６、―（ＣＯ）Ｓ
   Ｒ^１６、―（ＣＳ）ＯＲ^１６、―ＣＳ_２Ｒ^１６、または
   −ＣＳ₂Ｒ^１６（式中、Ｒ^１５、およびＲ^１６は前記と
   同義である。）を表す。］で表される請求項１記載の５
   員複素芳香環化合物またはその薬学上許容される塩。
3. 【請求項３】式（１）において、Ａが以下の群： 【化６】 から選ばれる二価基で表される請求項１記載の５員複素
   芳香環化合物またはその薬学上許容される塩。
4. 【請求項４】式（１）において、Ｘが酸素原子または硫
   黄原子である請求項１から３記載の５員複素芳香環化合
   物またはその薬学上許容される塩。
5. 【請求項５】式（１）において、Ｅが式： 【化７】 ［式中Ｍ¹は、単結合、−ＣＱ−（Ｑは炭素原子と共に
   １，３−ジオキサン環または１，３−ジオキソラン環を
   表す。）、−ＣＨ（ＯＲ^１２）−、−Ｃ（ＯＲ^{１ ２}）₂
   −、 −Ｃ（＝ＮＯＲ^１２）−（ Ｒ^１２は前記と同義で
   ある。）、−Ｃ（＝ＮＲ^１２）−、 ―Ｃ（＝ＮＮＲ¹³
   Ｒ¹⁴）−（ Ｒ¹³およびＲ¹⁴は前記と同義である。）、
   −ＣＯ−、または−ＣＳ−を表す。当該Ｅは、ハロゲン
   原子、アセチル、ニトロ、ホルミル、シアノ、アルキル
   基、ハロアルキル基、−ＯＲ^２２（Ｒ^２２は前記と同義
   である。）、−ＣＯ_２Ｒ ^２３、−ＳＯ_２Ｒ^２３（Ｒ^２３
   は、前記と同義である。）、−ＣＯＮＲ^２４Ｒ^{２ ５}、お
   よび−ＣＯＮＲ^２４Ｒ^２５（Ｒ^２４およびＲ^２５は、前
   記と同義である。）からなる群から任意に選ばれる１か
   ら４個の基で置換されていてもよい。］で表される請求
   項１から４記載の５員複素芳香環化合物またはその薬学
   上許容される塩。
6. 【請求項６】式（１）において、Ｅが式： 【化８】 （式中Ｍ^２は、単結合、または−ＣＯ−を表す。）で表
   され、当該Ｅが、ハロゲン原子、シアノ、アルキル基、
   ハロアルキル基、アルコキシ基、またはハロアルコキシ
   基からなる群から任意に選ばれる１から４個の基で置換
   されていてもよい、請求項１から４記載の５員複素芳香
   環化合物またはその薬学上許容される塩。
7. 【請求項７】 請求項１から６のいずれか記載の５員複
   素芳香環化合物またはその薬学上許容される塩を含有す
   る医薬。