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CN112236415B - 氨基嘧啶的制备方法和其中间体 - Google Patents

氨基嘧啶的制备方法和其中间体 Download PDF

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Abstract

本文提供了一种制备氨基嘧啶和其盐的新颖方法。本文还提供了用于此方法的新颖中间体和其制备。

Description

氨基嘧啶的制备方法和其中间体
技术领域
本文提供了一种制备氨基嘧啶和其盐的新颖方法。本文还提供了用于此方法的新颖中间体和其制备。
背景技术
与所有其它细胞相比，骨骼和心肌细胞的细胞骨架是独特的。其由称作肌节的紧密堆积细胞骨架蛋白的近似结晶阵列组成。肌节优雅地组织成细肌丝和粗肌丝的交错阵列。粗肌丝由肌球蛋白构成，肌球蛋白是负责将ATP水解的化学能转换为力和定向移动的马达蛋白。细肌丝由以螺旋状阵列排列的肌动蛋白单体构成。存在四种与肌动蛋白肌丝结合的调节蛋白，这使收缩受到钙离子的调节。细胞内钙流入会引起肌肉收缩；粗肌丝和细肌丝受到肌球蛋白动力结构域(myosin motor domain)与细肌动蛋白肌丝的反复相互作用的驱动彼此滑过。
在人类细胞的十三类不同的肌球蛋白中，肌球蛋白-II类负责骨骼肌、心肌和平滑肌的收缩。这类肌球蛋白与其它十二类不同的肌球蛋白的氨基酸组成和整体结构明显不同。肌球蛋白-II形成同型二聚体，产生经长α螺旋缠绕尾部(long alpha-helical coiled-coiled tail)连接在一起的两个球形头部结构域，形成肌节粗肌丝的芯。球形头部具有催化结构域，在所述催化结构域中，发生肌动蛋白结合和肌球蛋白的腺苷三磷酸酶功能。一旦与肌动蛋白肌丝结合，磷酸的释放(参考ADP-Pi到ADP)导致催化结构域的结构构象改变，这转而改变从所述球形头部延伸的轻链结合杠杆臂域的取向；这种运动称作动力打击(powerstroke)。与肌动蛋白相关的肌球蛋白头部取向的这种变化导致其部分粗肌丝相对于其结合的细肌动蛋白肌丝移动。来自肌动蛋白肌丝的球形头部(Ca2+调节的)的非结合连同催化结构域和轻链返回到它们初始构象/取向完成了催化循环，负责细胞内运动和肌肉收缩。
原肌凝蛋白(tropomyosin)和肌钙蛋白(troponin)介导钙对肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用的影响。肌钙蛋白复合物包含三条多肽链：结合钙离子的肌钙蛋白C；结合肌动蛋白的肌钙蛋白I；以及结合原肌凝蛋白的肌钙蛋白T。骨骼肌钙蛋白-原肌凝蛋白复合物可调节一次跨多个肌动蛋白单位的肌球蛋白结合位点。
肌钙蛋白(上述三种多肽的复合物)是与脊椎动物肌肉中的肌动蛋白肌丝紧密相关的辅助蛋白质。肌钙蛋白复合物与原肌凝蛋白的肌肉形式一起介导肌球蛋白腺苷三磷酸酶活性的Ca2+依赖性，且由此调节肌肉收缩。肌钙蛋白多肽T、I和C分别由于它们的原肌凝蛋白结合、抑制性和钙结合活性而命名。肌钙蛋白T结合到原肌凝蛋白并且被认为是负责将肌钙蛋白复合物定位于肌肉细肌丝上。肌钙蛋白I结合到肌动蛋白，并且由肌钙蛋白I和T以及原肌凝蛋白形成的复合物抑制肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用。骨骼肌钙蛋白C能够结合至多四个钙分子。研究表明，当肌肉中的钙水平提高时，肌钙蛋白C会暴露出肌钙蛋白I的结合位点，从肌动蛋白募集走肌钙蛋白I。这也引起了原肌凝蛋白分子移位，从而暴露出肌动蛋白上的肌球蛋白结合位点并且刺激肌球蛋白腺苷三磷酸酶活性。
美国专利8962632公开了1-(2-((((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，一种下一代快速骨骼肌肌钙蛋白激活剂(FSTA)，对于患有与神经肌肉或非神经肌肉功能障碍、肌肉无力和/或肌肉疲劳有关的衰弱性疾病和病状的人，可能具有治疗作用。
需要以低成本和高总产率和纯度制备此类化合物的改进方法。
发明内容
在一个方面，本文提供了一种制备式(1)化合物或其盐的方法，
所述方法包含：
(i)使式(1A)化合物：
与2-氯-3-氟吡啶反应，以形成式(1B)化合物：
(ii)使所述式(1B)化合物与酸水溶液反应，以形成式(1C)化合物：
以及
(iii)将所述式(1C)化合物转化为所述式(1)化合物或其盐。
在一些实施例中，所述方法进一步包含通过使式(2A)化合物：
其中X1和X2各自独立地是离去基，
与式(2B)化合物反应：
其中R是任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，以形成所述式(1A)化合物来获得所述式(1A)化合物。在一些实施例中，X1和X2独立地是卤基、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或乙酰氧基。在一些实施例中，X1和X2独立地是卤基。
在一些实施例中，所述方法进一步包含通过使1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷与2-氰基乙酸叔丁酯反应以形成所述式(1A)化合物来获得所述式(1A)化合物。
在一些实施例中，所述1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷与所述2-氰基乙酸叔丁酯的反应在碱的存在下进行。
在一些实施例中，所述碱是叔丁醇钾。
在一些实施例中，所述方法进一步包含通过将式(1D)化合物：
转化为所述式(1A)化合物来获得所述式(1A)化合物。
在一些实施例中，所述方法进一步包含通过将式(1E)化合物：
转化为所述式(1D)化合物来获得所述式(1D)化合物。
在一些实施例中，所述方法进一步包含通过将式(1F)化合物：
转化为所述式(1E)化合物来获得所述式(1E)化合物。
在一些实施例中，步骤(i)在碱的存在下进行。
在一些实施例中，所述碱是双(三甲基硅烷基)酰胺钠。
在一些实施例中，步骤(ii)的所述酸水溶液是盐酸水溶液。
在一些实施例中，步骤(iii)包含将所述式(1C)化合物转化为式(1G)化合物：
以及将所述式(1G)化合物转化为所述式(1)化合物或其盐。
在一些实施例中，步骤(iii)进一步包含将所述式(1G)化合物转化为式(1H)化合物：
以及将所述式(1H)化合物转化为所述式(1)化合物或其盐。
在一些实施例中，步骤(iii)进一步包含将所述式(1H)化合物转化为式(1I)化合物
以及将所述式(1I)化合物转化为所述式(1)化合物或其盐。
在一些实施例中，步骤(iii)进一步包含使所述式(1I)化合物与反应，其中X是氯或氟，以形成式(1J)化合物：
其中Z是保护基或氢，
以及将所述式(1J)化合物转化为所述式(1)化合物或其盐。
在一些实施例中，步骤(iii)进一步包含使所述式(1J)化合物与反应，以形成式(1K)化合物：
其中Z是保护基或氢，
以及将所述式(1K)化合物转化为所述式(1)化合物或其盐。
在一些实施例中，Z是Boc。在一些实施例中，Z是氢。
在一些实施例中，步骤(iii)包含分离所述式(1)化合物或其盐。
在另一方面，本文提供一种式(1B)化合物，
或其盐。
在一些实施例中，提供了一种制备式(1B)化合物或其盐的方法，
所述方法包含：
使式(1A)化合物：
与2-氯-3-氟吡啶反应，以形成所述式(1B)化合物。
在一些实施例中，所述方法进一步包含通过使1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷与2-氰基乙酸叔丁酯反应以形成所述式(1A)化合物来获得所述式(1A)化合物。
在一些实施例中，所述1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷与所述2-氰基乙酸叔丁酯的反应在碱的存在下进行。
在一些实施例中，所述碱是叔丁醇钾。
在一些实施例中，所述方法进一步包含通过将式(1D)化合物：
转化为所述式(1A)化合物来获得所述式(1A)化合物。
在一些实施例中，所述方法进一步包含通过将式(1E)化合物：
转化为所述式(1D)化合物来获得所述式(1D)化合物。
在一些实施例中，所述方法进一步包含通过将式(1F)化合物：
转化为所述式(1E)化合物来获得所述式(1E)化合物。
在一些实施例中，所述式(1A)化合物与所述2-氯-3-氟吡啶的反应在碱的存在下进行。
在一些实施例中，所述碱是双(三甲基硅烷基)酰胺钠。
在另一方面，本文提供一种式(1D)化合物，
或其盐。
在一些实施例中，本文提供一种制备式(1D)化合物或其盐的方法，
所述方法包含将式(1E)化合物：
转化为所述式(1D)化合物或其盐。
在一些实施例中，所述方法进一步包含通过将式(1F)化合物：
转化为所述式(1E)化合物来获得所述式(1E)化合物。
具体实施方式
定义
如本文所用且除非上下文另有说明或暗示，否则本文使用的术语具有下文定义的含义。除非在这些定义中以及在整个说明书中另外有冲突或暗示(例如，通过包括互斥的要素或选项)，否则术语“一个(a/an)”意指一个或多个，而术语“或”在上下文允许的情况下意指和/或。因此，如说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”和“所述”包括复数个参考物，除非上下文另外明确指出。
在本公开的各个位置，例如，在任何公开的实施例或权利要求中，提及了“包含”一个或多个指定的组分、要素或步骤的化合物、组合物或方法。实施例还具体地包括作为那些指定的组分、要素或步骤或由其组成或基本上由其组成的那些化合物、组合物、组合物或方法。术语“由……构成”与术语“包含”可互换使用，且被认为是等同术语。例如，公开的“包含”组分或步骤的组合物、装置、制品或方法是开放的，并且它们包括或读入那些组合物或方法以及附加组分或步骤。然而，那些术语不涵盖出于其预期目的会破坏所公开的组合物、装置、制品或方法的功能的未列举的要素。类似地，公开的“由”组分或步骤“组成”的组合物、装置、制品或方法是封闭的，并且它们将不包括或读入具有相当数量的附加组分或附加步骤的那些组合物或方法。此外，术语“基本上由……组成”允许包含未列举的要素，这些要素对出于本文所进一步定义的预期目的所公开的组合物、装置、制品或方法的功能没有实质性影响。本文所用的章节标题仅出于组织目的并且不应理解为限制所描述的主题。
当与为了描述化合物或组合物的特定性质而提供的数值或值的范围结合使用时，如本文所用的“约”指示所述值或值的范围可偏离到本领域的普通技术人员认为合理的程度，同时仍然描述特定性质。合理的偏差包括在测量、确定或推导特定性质时使用的仪器的准确度或精度范围内的偏差。具体来说，在此上下文中使用的术语“约”表示数值或值的范围的变化可以是所述值或值的范围的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或0.01％，例如10％到0.5％或5％到1％，同时仍然描述特定性质。
“烷基”是指并包括具有指定碳原子数(即，C1-C10意指一到十个碳)的饱和直链和支链单价烃结构和其组合。特定的烷基是具有1到20个碳原子的烷基(“C1-C20烷基”)。更特别的烷基是具有1到8个碳原子(“C1-C8烷基”)、3到8个碳原子(“C3-C8烷基”)、1到6个碳原子(“C1-C6烷基”)、1到5个碳原子(“C1-C5烷基”)或1到4个碳原子(“C1-C4烷基”)的烷基。烷基的实例包括但不限于以下基团：例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。
如本文所用，“烯基”是指具有至少一个烯键式不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)并且具有指定碳原子数(即，C2-C10意指二到十个碳原子)的不饱和直链或支链单价烃链或其组合。烯基可以为“顺式”或“反式”构型，或者为“E”或“Z”构型。特定的烯基是具有2到20个碳原子(“C2-C20烯基”)、具有2到8个碳原子(“C2-C8烯基”)、具有2到6个碳原子(“C2-C6烯基”)或具有2到4个碳原子(“C2-C4烯基”)的烯基。烯基的实例包括但不限于以下基团：例如乙烯基(ethenyl/vinyl)、丙-1-烯基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、其同系物和异构体等。
如本文所用，“炔基”是指具有至少一个炔属不饱和位点(即，具有式C≡C的至少一个部分)并且具有指定碳原子数(即，C2-C10意指二到十个碳原子)的不饱和直链或支链单价烃链或其组合。特定的炔基是具有2到20个碳原子(“C2-C20炔基”)、具有2到8个碳原子(“C2-C8炔基”)、具有2到6个碳原子(“C2-C6炔基”)、或具有2到4个碳原子(“C2-C4炔基”)的炔基。炔基的实例包括但不限于以下基团：例如乙炔基(ethynyl/acetylenyl)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物和异构体等。
如本文所用，“环烷基”是指C3-C10饱和或不饱和的非芳香族烃环基团。环烷基可以具有桥。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基。
如本文所用，“芳基”是指C6-C12不饱和芳香族烃环基团。芳基可以是单环或多环的(例如，双环、三环的)。芳基可以稠合到环(例如1到3个环)，包括但不限于芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基环。在一个变化形式中，芳基含有6到14个环碳原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基等。
如本文所用，“杂芳基”是指具有1到10个环碳原子和至少一个环杂原子(包括但不限于如氮、氧和硫的杂原子，其中氮和硫原子被任选地氧化，并且氮原子被任选地季铵化)的不饱和芳香族环状基团。杂芳基可在环碳或环杂原子处连接到分子的其余部分。杂芳基可稠合到环(例如1到3个环)，包括但不限于芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基环。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基等。
“杂环”、“杂环基”或“杂环烷基”是指具有1到10个环碳原子和1到4个环杂原子(如氮、氧和硫等，其中氮和硫原子被任选地氧化，并且氮原子被任选地季铵化)的饱和或不饱和非芳香族基团。杂环基可具有单环或多个缩合环，但不包括杂芳基。包含超过一个环的杂环可以是稠合的、螺环的或桥接的，或其任何组合。在稠环系统中，一个或多个稠环可以是芳基或杂芳基。杂环基的实例包括但不限于四氢吡喃基、二氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并[b]噻吩-2-基、4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基等。
“卤基”是指氟、氯、溴或碘。在另一个实施例中，卤基是氟。在另一个实施例中，卤基是溴。
“杂烷基”是指被烷氧基取代的烷基。杂烷基的实例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基等。
“氧代”是指部分＝O。
如本文所用，“被取代的”意指在指定原子或基团上的任何一个或多个氢原子被除氢以外的一个或多个取代基置换，只要不超过指定原子的正常价。一个或多个取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰胺基、甲脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤基、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环烷基、羟基、肼基、亚氨基、氧代、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或其组合。
如本文所用，“任选被取代的”意指基团可以未被取代或被针对所述基团列出的一个或多个(例如1、2、3、4或5个)取代基取代，其中取代基可以相同或不同。在一个实施例中，任选被取代的基团具有一个取代基。在另一个实施例中，任选被取代的基团具有两个取代基。在另一个实施例中，任选被取代的基团具有三个取代基。在另一个实施例中，任选被取代的基团具有四个取代基。在一些实施例中，任选被取代的基团具有1到2个、2到5个、3到5个、2到3个、2到4个、3到4个、1到3个、1到4个或1到5个取代基。应当理解，在这里化学部分被“任选地取代”的情况下，本公开包括其中所述部分被取代的实施例和其中所述部分未被取代的实施例。
除非上下文另有说明或暗示，否则如本文所用的“保护基”是指这样的部分，其防止其所连接的原子或官能团参与不合需要的反应的能力或大幅降低这种能力。格林(Greene)(2014),“《有机合成中的保护基，第5版(Protective groups in organicsynthesis,5th ed.)》”,威立出版社(Wiley Interscience)中给出了原子或官能团的典型保护基。例如氧、硫和氮的杂原子的保护基有时用于最小化或避免其与亲电子化合物的不合需要的反应。其它时候，保护基用于降低或消除未受保护的杂原子的亲核性和/或碱性。受保护的氧的非限制性实例由-ORPR给出，其中RPR是羟基的保护基，其中在一些实施例中，羟基被保护为酯(例如乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯)。羟基的其它保护基避免干扰有机金属试剂或其它高度碱性的试剂的亲核性，为此，在一些实施例中，羟基被保护为醚，包括但不限于烷基或杂环基醚(例如，甲基或四氢吡喃基醚)、烷氧基甲基醚(例如甲氧基甲基或乙氧基甲基醚)、任选被取代的芳基醚和硅烷基醚(例如三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS/TBDMS)、三异丙基硅烷基(TIPS)和[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]-甲基硅烷基(SEM))。氮保护基包括-NHRPR或-N(RPR)2中的伯胺或仲胺的保护基，其中RPR中的至少一个是氮原子保护基或两个RPR一起定义氮原子保护基。
当保护基能够在实现分子中其它位置的所期望化学转化所需的反应条件下以及在纯化新形成的分子期间防止或基本上避免有害的副反应和/或保护基的过早丢失时，保护基适用于保护，并且可以在没有不利地影响所述新形成的分子的结构或立体化学完整性的条件下被除去。在一些方面，合适的保护基是先前描述的用于保护官能团的那些。例如，用于无环或环状碱性基团的碱性氮原子的合适的保护基是酸不稳定的氨基甲酸酯保护基，例如叔丁氧羰基(Boc)。
本文公开的每种化合物可以呈盐形式。所述化合物可以含有至少一个氨基，且因此可以与此氨基形成酸加成盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。
盐可能涉及包含另一分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可为任何使母体化合物上的电荷稳定的有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐可以在其结构中具有超过一个的带电原子。多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的实例可具有多个抗衡离子。因此，盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
“药学上可接受的盐”是指具有在药物应用中有用的范围内的毒性特征的盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐选自P.H.斯塔尔(P.H.Stahl)和C.G.温特(C.G.Wermuth)编辑,《药用盐手册：性质、选择和用途(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use)》,温海姆/苏黎世(Weinheim/Zürich):威立出版社(Wiley-VCH/VHCA),2002中描述的那些。盐的选择取决于药物产品必须表现出的特性，包括在不同pH值下的足够的水溶性，取决于预期的施用途径、结晶度，其流动特征和低吸湿性(即，吸水率与相对湿度)适合于处理和所需保质期，通过在加速条件下确定化学和固态稳定性(即，确定在40℃和75％相对湿度下储存时的降解或固态变化)。
方法
在一个方面，本文提供了一种制备式(1)化合物或其盐的方法，
所述方法包含：
(i)使式(1A)化合物：
与2-氯-3-氟吡啶反应，以形成式(1B)化合物：
(ii)使所述式(1B)化合物与酸水溶液反应，以形成式(1C)化合物：
以及
(iii)将所述式(1C)化合物转化为所述式(1)化合物或其盐。
在一些实施例中，步骤(i)在碱的存在下进行。在一些实施例中，碱是无机碱。无机碱的实例包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化锂、叔丁醇钠、碳酸钾、双(三甲基硅烷基)酰胺钠等。在一些实施例中，碱是有机碱。有机碱的实例包括但不限于N,N-二异丙基乙胺、甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因(procaine)、赖氨酸、精氨酸、组氨酸和N-甲基葡糖胺。在一些实施例中，碱是双(三甲基硅烷基)酰胺钠。
在一些实施例中，步骤(i)在有机溶剂中进行。有机溶剂的实例包括但不限于己烷、戊烷、环戊烷、环己烷、苯、甲苯、1,4-二噁烷、二氯甲烷(DCM)、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、丙酮、乙腈(MeCN)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、乙酸、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇和甲醇等。在一些实施例中，有机溶剂是有机溶剂的任何相容混合物，例如本文作为实例给出的那些。在一些实施例中，有机溶剂不含水。在一些实施例中，有机溶剂包含水。在一些实施例中，步骤(i)在甲苯中进行。应当理解，有机溶剂的每种描述可以与碱的每种描述结合，就像每个和每一组合被具体地和单独地列出一样。例如，在一些实施例中，步骤(i)在双(三甲基硅烷基)酰胺钠的存在下在甲苯中进行。
在一些实施例中，步骤(i)在约100℃、约90℃、约80℃、约70℃、约60℃、约50℃、约40℃、约30℃、约20℃、约10℃、约0℃、约-10℃、约-20℃、约-30℃、约-40℃、约-50℃或约-60℃的温度下进行。在一些实施例中，步骤(i)在低于约100℃、约90℃、约80℃、约70℃、约60℃、约50℃、约40℃、约30℃、约20℃、约10℃、约0℃、约-10℃、约-20℃、约-30℃、约-40℃、约-50℃或约-60℃的温度下进行。在一些实施例中，步骤(i)在至少约100℃、约90℃、约80℃、约70℃、约60℃、约50℃、约40℃、约30℃、约20℃、约10℃、约0℃、约-10℃、约-20℃、约-30℃、约-40℃、约-50℃或约-60℃的温度下进行。在一些实施例中，步骤(i)在介于约10℃与约-60℃之间、介于约0℃与约-60℃之间、介于约-10℃与约-60℃之间、介于约10℃与约-40℃之间、介于约0℃与约-40℃之间、介于约-10℃与约-40℃之间、介于约10℃与约-30℃之间、介于约0℃与约-30℃之间或介于约-10℃与-30℃之间的温度下进行。在一些实施例中，步骤(i)在约-20℃的温度下进行。应当理解，温度的每种描述可以与碱和/或有机溶剂的每种描述结合，就像每个和每一组合被具体地和单独地列出一样。例如，在一些实施例中，步骤(i)在双(三甲基硅烷基)酰胺钠的存在下在甲苯中在约-20℃的温度下进行。
在一些实施例中，步骤(ii)的酸水溶液是无机酸。无机酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等。在一些实施例中，步骤(ii)的酸水溶液是有机酸。有机酸的实例包括乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、异乙二酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸等。在一些实施例中，酸水溶液是酸的任何相容混合物，例如本文作为实例中给出的那些。在一些实施例中，步骤(ii)的酸水溶液是盐酸。
在一些实施例中，步骤(ii)在约100℃、约90℃、约80℃、约70℃、约60℃、约50℃、约40℃、约30℃、约20℃、约10℃或约0℃的温度下进行。在一些实施例中，步骤(i)在低于约100℃、约90℃、约80℃、约70℃、约60℃、约50℃、约40℃、约30℃、约20℃、或约10℃的温度下进行。在一些实施例中，步骤(i)在至少约90℃、约80℃、约70℃、约60℃、约50℃、约40℃、约30℃、约20℃、约10℃、或约0℃的温度下进行。在一些实施例中，步骤(ii)在约50℃的温度下进行。应当理解，温度的每种描述可以与酸水溶液的每种描述结合，就像每个和每一组合被具体地和单独地列出一样。例如，在一些实施例中，步骤(ii)在盐酸的存在下在约50℃的温度下进行。
在一些实施例中，步骤(iii)包含将所述式(1C)化合物转化为式(1G)化合物：
以及将所述式(1G)化合物转化为所述式(1)化合物或其盐。在一些实施例中，式(1C)化合物向式(1G)化合物的转化在DCM和甲醇的混合物中进行。在一些实施例中，式(1C)化合物向式(1G)化合物的转化在NaBH4的存在下进行。在一些实施例中，式(1C)化合物向式(1G)化合物的转化在约-78℃的温度下进行。
在一些实施例中，步骤(iii)进一步包含将所述式(1G)化合物转化为式(1H)化合物：
以及将所述式(1H)化合物转化为所述式(1)化合物或其盐。在一些实施例中，式(1G)化合物向式(1H)化合物的转化在DCM中进行。在一些实施例中，式(1G)化合物向式(1H)化合物的转化在三氟化二乙基氨基硫(DAST)的存在下进行。在一些实施例中，式(1G)化合物向式(1H)化合物的转化在介于约0℃与约10℃之间的温度下进行。
在一些实施例中，步骤(iii)进一步包含将所述式(1H)化合物转化为式(1I)化合物
以及将所述式(1I)化合物转化为所述式(1)化合物或其盐。在一些实施例中，式(1H)化合物向式(1I)化合物的转化在甲醇中进行。在一些实施例中，式(1H)化合物向式(1I)化合物的转化在雷尼镍(Raney nickel)的存在下进行。在一些实施例中，式(1H)化合物向式(1I)化合物的转化在氨的存在下进行。
在一些实施例中，步骤(iii)进一步包含使所述式(1I)化合物与反应，其中X是氯或氟，以形成式(1J)化合物：
其中Z是保护基或氢，
以及将所述式(1J)化合物转化为所述式(1)化合物或其盐。在一些实施例中，X是氯。在一些实施例中，X是氟。在一些实施例中，Z是Boc。在一些实施例中，Z是氢。在一些实施例中，式(1I)化合物向式(1J)化合物的转化在NMP的存在下进行。在一些实施例中，式(1I)化合物向式(1J)化合物的转化在DIPEA的存在下进行。在一些实施例中，式(1I)化合物向式(1J)化合物的转化在DMAP的存在下进行。在一些实施例中，式(1I)化合物向式(1J)化合物的转化在Boc2O的存在下进行。在一些实施例中，式(1I)化合物向式(1J)化合物的转化在THF的存在下进行。在一些实施例中，式(1I)化合物向式(1J)化合物的转化在约60℃的温度下进行。
在一些实施例中，步骤(iii)进一步包含使所述式(1J)化合物与反应，以形成式(1K)化合物：
其中Z是保护基或氢，
以及将所述式(1K)化合物转化为所述式(1)化合物或其盐。在一些实施例中，Z是Boc。在一些实施例中，Z是氢。在一些实施例中，式(1J)化合物与的反应在甲苯中进行。在一些实施例中，式(1J)化合物与的反应在碘化铜的存在下进行。在一些实施例中，式(1J)化合物与的反应在磷酸钾的存在下进行。在一些实施例中，式(1J)化合物与的反应在反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺的存在下进行。在一些实施例中，式(1J)化合物与的反应在约100℃的温度下进行。
在一些实施例中，步骤(iii)包含分离所述式(1)化合物或其盐。
在一些实施例中，制备式(1)化合物或其盐的方法进一步包含通过使式(2A)化合物：
其中X1和X2各自独立地是离去基，
与式(2B)化合物反应：
其中R是任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，以形成所述式(1A)化合物来获得所述式(1A)化合物。
在一些实施例中，X1和X2独立地是卤基、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或乙酰氧基。在一些实施例中，X1和X2独立地是卤基。在一些实施例中，X1和X2均是氟。在一些实施例中，X1和X2均是氯。在一些实施例中，X1和X2均是溴。在一些实施例中，X1和X2均是碘。在一些实施例中，X1和X2是不同的。在一些实施例中，X1是氟。在一些实施例中，X1是氯。在一些实施例中，X1是溴。在一些实施例中，X1是碘。在一些实施例中，X2是氟。在一些实施例中，X2是氯。在一些实施例中，X2是溴。在一些实施例中，X2是碘。应当理解，X1的每种描述可以与X2的每种描述组合，就像每个和每一组合被具体地和单独地列出一样。
在一些实施例中，R是任选被取代的烷基。在一些实施例中，R为未被取代的烷基。在一些实施例中，R是任选被取代的直链烷基。在一些实施例中，R是任选被取代的支链烷基。在一些实施例中，R是任选被取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R是任选被取代的直链C1-C6烷基。在一些实施例中，R是任选被取代的支链C1-C6烷基。在一些实施例中，R是叔丁基。
应当理解，X1和/或X2的每种描述可以与R的每种描述组合，就像每个和每一组合被具体地和单独地列出一样。在一些实施例中，式(2A)化合物是1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷，并且式(2B)化合物是2-氰基乙酸叔丁酯。
在一些实施例中，式(2A)化合物(例如1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷)与式(2B)化合物(例如2-氰基乙酸叔丁酯)的反应在碱的存在下进行。在一些实施例中，碱是无机碱。无机碱的实例包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化锂、叔丁醇钠、碳酸钾、双(三甲基硅烷基)酰胺钠等。在一些实施例中，碱是有机碱。有机碱的实例包括但不限于N,N-二异丙基乙胺、甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸和N-甲基葡糖胺。在一些实施例中，碱是碱的任何相容混合物，例如本文作为实例给出的那些。在一些实施例中，碱是叔丁醇钾。应当理解，碱的每种描述可以与X1、X2和/或R的每种描述组合，就像每个和每一组合都被具体地和单独地列出一样。例如，在一些实施例中，式(2A)化合物是1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷；式(2B)化合物是2-氰基乙酸叔丁酯；且碱是叔丁醇钾。
在一些实施例中，式(2A)化合物(例如1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷)与式(2B)化合物(例如2-氰基乙酸叔丁酯)的反应在有机溶剂中进行。有机溶剂的实例包括但不限于己烷、戊烷、环戊烷、环己烷、苯、甲苯、1,4-二噁烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、丙酮、二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈(MeCN)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇和甲醇等。在一些实施例中，有机溶剂是有机溶剂的任何相容混合物，例如本文作为实例给出的那些。在一些实施例中，有机溶剂不含水。在一些实施例中，有机溶剂包含水。在一些实施例中，有机溶剂选自由DMI、DMAc、DMSO和NMP组成的群组。在一些实施例中，有机溶剂是DMI。在一些实施例中，有机溶剂是DMAc。在一些实施例中，有机溶剂是DMSO。在一些实施例中，有机溶剂是NMP。应当理解，有机溶剂的每种描述可以与X1、X2、R和/或碱的每种描述结合，就像每个和每一组合都被具体地和单独地列出一样。例如，在一些实施例中，式(2A)化合物是1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷；式(2B)化合物为2-氰基乙酸叔丁酯；碱是叔丁醇钾；且有机溶剂是DMI。
在一些实施例中，式(2A)化合物(例如1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷)与式(2B)化合物(例如2-氰基乙酸叔丁酯)的反应在约200℃、约190℃、约180℃、约170℃、约160℃、约150℃、约140℃、约130℃、约120℃、约110℃、约100℃、约90℃、约80℃、约70℃、约60℃、约50℃、约40℃、约30℃、约20℃、约10℃、约0℃、约-10℃、约-20℃或约-30℃的温度下进行。在一些实施例中，式(2A)化合物(例如1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷)与式(2B)化合物(例如2-氰基乙酸叔丁酯)的反应在低于约200℃、约190℃、约180℃、约170℃、约160℃、约150℃、约140℃、约130℃、约120℃、约110℃、约100℃、约90℃、约80℃、约70℃、约60℃、约50℃、约40℃、约30℃、约20℃、约10℃、约0℃、约-10℃、约-20℃、或约-30℃的温度下进行。在一些实施例中，式(2A)化合物(例如1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷)与式(2B)化合物(例如2-氰基乙酸叔丁酯)的反应在至少约200℃、约190℃、约180℃、约170℃、约160℃、约150℃、约140℃、约130℃、约120℃、约110℃、约100℃、约90℃、约80℃、约70℃、约60℃、约50℃、约40℃、约30℃、约20℃、约10℃、约0℃、约-10℃、约-20℃、或约-30℃的温度下进行。在一些实施例中，式(2A)化合物(例如1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷)与式(2B)化合物(例如2-氰基乙酸叔丁酯)的反应在介于约200℃与约100℃之间、介于约200℃与约110℃之间、介于约200℃与约120℃之间、介于约200℃与约130℃之间、介于约200℃与约140℃之间、介于约180℃与约100℃之间、介于约180℃与约110℃之间、介于约180℃与约120℃之间、介于约180℃与约130℃之间、介于约180℃与约140℃之间、介于约160℃与约100℃之间、介于约160℃与约110℃之间、介于约160℃与约120℃之间、介于约190℃与约130℃之间、或介于或约160℃与约140℃之间的温度下进行。在一些实施例中，式(2A)化合物(例如1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷)与式(2B)化合物(例如2-氰基乙酸叔丁酯)的反应在约150℃的温度下进行。在一些实施例中，式(2A)化合物(例如1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷)与式(2B)化合物(例如2-氰基乙酸叔丁酯)的反应在约160℃的温度下进行。应当理解，温度的每种描述可以与X1、X2、R、碱和/或有机溶剂的每种描述结合，就像每个和每一组合都被具体地和单独地列出一样。例如，在一些实施例中，式(2A)化合物是1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷；式(2B)化合物是2-氰基乙酸叔丁酯；碱是叔丁醇钾；碱是DMI；1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷与2-氰基乙酸叔丁酯的反应在约150℃的温度下进行。
在一些实施例中，式(2A)化合物(例如1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷)、式(2B)化合物(例如2-氰基乙酸叔丁酯)和碱被依序添加到有机溶剂中。在一些实施例中，式(2A)化合物(例如1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷)、碱和式(2B)化合物(例如2-氰基乙酸叔丁酯)被依序添加到有机溶剂中。在一些实施例中，式(2B)化合物(例如2-氰基乙酸叔丁酯)、式(2A)化合物(例如1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷)和碱被依序添加到有机溶剂中。在一些实施例中，式(2B)化合物(例如2-氰基乙酸叔丁酯)、碱和式(2A)化合物(例如1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷)被依序添加到有机溶剂中。在一些实施例中，碱、式(2A)化合物(例如1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷)和式(2B)化合物(例如2-氰基乙酸叔丁酯)被依序添加到有机溶剂中。在一些实施例中，碱、式(2B)化合物(例如2-氰基乙酸叔丁酯)和式(2A)化合物(例如1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷)被依序添加到有机溶剂中。在一些实施例中，式(2A)化合物(例如1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷)、式(2B)化合物(例如2-氰基乙酸叔丁酯)和碱被同时添加到有机溶剂中。
在一些实施例中，式(2A)化合物(例如1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷)与式(2B)化合物(例如2-氰基乙酸叔丁酯)的反应产物在其用于步骤(i)之前被蒸馏。
在一些实施例中，制备所述式(1)化合物或其盐的方法进一步包含通过将式(1D)化合物：
转化为所述式(1A)化合物来获得所述式(1A)化合物。在一些实施例中，式(1D)化合物向式(1A)化合物的转化在甲苯中进行。在一些实施例中，式(1D)化合物向式(1A)化合物的转化在TEA的存在下进行。在一些实施例中，式(1D)化合物向式(1A)化合物的转化在TFAA的存在下进行。在一些实施例中，式(1D)化合物向式(1A)化合物的转化在约0℃的温度下进行。
在一些实施例中，所述方法进一步包含通过将式(1E)化合物：
转化为所述式(1D)化合物来获得所述式(1D)化合物。在一些实施例中，式(1E)化合物向式(1D)化合物的转化在甲醇中进行。在一些实施例中，式(1E)化合物向式(1D)化合物的转化在氨的存在下进行。在一些实施例中，式(1E)化合物向式(1D)化合物的转化在约40℃的温度下进行。
在一些实施例中，所述方法进一步包含通过将式(1F)化合物：
转化为所述式(1E)化合物来获得所述式(1E)化合物。在一些实施例中，式(1F)化合物向式(1E)化合物的转化在甲醇中进行。在一些实施例中，式(1F)化合物向式(1E)化合物的转化在Amberlyst-15的存在下进行。在一些实施例中，式(1F)化合物向式(1E)化合物的转化在三甲氧基甲烷的存在下进行。在一些实施例中，式(1F)化合物向式(1E)化合物的转化在约55℃的温度下进行。
在另一方面，本文提供一种式(1B)化合物，
或其盐。
在另一方面，本文提供一种制备式(1B)化合物或其盐的方法，其中所述方法如本文所述。
在另一方面，本文提供一种式(1D)化合物，
或其盐。
在另一方面，本文提供一种制备式(1D)化合物或其盐的方法，其中所述方法如本文所述。
合成流程
参考以下所示的说明性合成流程和随后的具体实例描述本文提供的某些方法。本文所述的某些反应和转化可以使用本领域已知的方法进行。例如，美国专利号8962632、WO2011/133920、WO 2011/133888和WO 2011/133882描述了可用于合成本文公开的某些化合物的方法和试剂。技术人员将认识到，为了获得本文中的各种化合物，可以适当地选择起始原料，使得在整个反应流程中在具有或不具有合适的保护下携带最终所需的取代基以产生所需产物。或者，可能有必要或期望使用合适的基团代替最终所需的取代基，所述合适的基团可在整个反应流程中携带且适当时经所需取代基置换。另外，本领域技术人员将认识到，保护基可用于保护某些官能团(氨基、羧基或侧链基团)免受反应条件的影响，并且适当时在标准条件下将这些基团除去。
当需要获得化合物的特定对映异构体时，可以使用任何合适的常规程序分离或拆分对映异构体，从相应的对映异构体混合物中完成。因此，例如，非对映异构体衍生物可以通过对映异构体的混合物(例如外消旋体)和适当的手性化合物的反应来产生。然后可以通过任何方便的方法，例如通过结晶来分离非对映异构体，并回收所需的对映异构体。在另一种拆分方法中，可以使用手性高效液相色谱法分离外消旋体。或者，必要时，可以通过在所述方法之一中使用适当的手性中间体来获得特定的对映异构体。
在需要获得化合物的特定异构体或以其它方式纯化反应产物时的中间体或最终产物的情况下，也可以使用色谱、重结晶和其它常规分离程序。
下表中解释了本文使用的缩写。
缩写
缩写 含义
DIPEA N,N-二异丙基-N-乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
tBuOK 叔丁醇钾
DMI 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮
NaHMDS 双(三甲基硅烷基)酰胺钠
HC(OMe)3 原甲酸三甲酯
MeOH 甲醇
Me 甲基
Et3N 三乙胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
Ac2O 乙酸酐
NaOMe 甲醇钠
DMSO 二甲亚砜
Tos-Cl 4-甲苯磺酰氯
DAST 三氟化二乙基氨基硫
rt 室温
sat. 饱和
EtOAc 乙酸乙酯
MTBE 甲基叔丁基醚
TFAA 三氟乙酸酐
TEA 三乙醇胺
PE 石油醚
DCM 二氯甲烷
流程1
流程1说明合成式(1C)化合物的流程。
流程2
流程2说明合成式(1C)化合物的替代流程。
流程3
流程3说明将式(1C)化合物转化为式(1I)化合物的流程。
流程4
流程4说明将式(1I)化合物转化为式(1)化合物的流程。
实例
实例1.合成3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲腈
在室温下向烧瓶中添加N-甲基吡咯烷酮(30mL)、氰基乙酸叔丁酯(8.08g)。在0℃下，向所得溶液中添加叔丁醇钾(7.71g)、1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(5.00g)。在室温下，向另一个烧瓶中添加碘化钾(158mg)、2,6-二叔丁基对甲酚(42mg)、N-甲基吡咯烷酮(25mL)，然后将所得溶液加热到165℃。在140-165℃下向此溶液中逐滴添加预先制备的混合物，然后在165℃下搅拌2小时。向反应混合物中添加水(65mL)。将所得溶液用甲苯(40mL，三次)萃取，然后将合并的有机层用水(20mL，三次)和1N NaOH水溶液(20mL)洗涤。将所得有机层在低于50℃的减压下浓缩，得到作为甲苯溶液的3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲腈(66％产率，GC分析)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.17(s,3H),3.15(s,3H),2.93-2.84(m,1H),2.63-2.57(m,2H),2.52-2.45(m,2H)。
实例2合成3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸甲酯
将反应器抽真空到0.02MPa及更低，然后用氮气向大气惰化三次。MeOH(339.00kg)、3-氧代环丁烷甲酸(85.19kg，746.6mol，1.0当量)、Amberlyst-15离子交换树脂(8.90kg，10％w/w)和三甲氧基甲烷(196.00kg，1847.3mol，2.5当量)装入反应器中，并将所得混合物加热到55±5℃，且反应6小时，得到3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸甲酯的MeOH溶液。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.70(s,3H),3.17(s,3H),3.15(s,3H),2.94-2.85(m,1H),2.47-2.36(m,4H)。
实例3：合成3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酰胺
将如实例2所述制备的3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸甲酯于MeOH中的溶液冷却到低于25℃并离心。滤饼用MeOH(7.00kg)洗涤，并将滤液泵送到反应器中。将溶液在低于55℃的真空下浓缩，直到系统具有不超过2体积。向反应器中装入MeOH(139.40kg)，并将溶液在低于55℃的真空下浓缩，直到系统具有不超过2体积。将MeOH(130.00kg)装入反应器中，并将溶液在低于55℃的真空下浓缩，直到系统具有不超过2体积。将所得溶液的一半用MeOH(435.00kg)稀释，并冷却到低于30℃。在低于35℃下将NH3气体(133.80kg)注入反应器中24小时。将混合物在40±5℃下搅拌72小时。将所得溶液在低于50℃的真空下浓缩，直到系统具有不超过2体积。将MTBE(181.00kg)装入反应器中。将所得溶液在低于50℃的真空下浓缩，直到系统具有不超过2体积。将PE(318.00kg)装入反应器中。将所得混合物冷却到5±5℃，在5±5℃下搅拌4小时，并离心。滤饼用PE(42.00kg)洗涤，并将湿滤饼放入真空烘箱中。将滤饼在30±5℃下干燥至少8小时，得到呈灰白色固体状的3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酰胺(112.63kg，94.7％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.76(bs,1H),5.64(bs,1H),3.18(s,3H),3.17(s,3H),2.84-2.76(m,1H),2.45-2.38(m,4H)。
实例4：合成3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲腈
将反应器抽真空到0.02MPa及更低，然后用氮气向大气惰化三次。将甲苯(500.00kg)、3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酰胺(112.54kg，706.9mol，1.0当量)和TEA(158.00kg，1561.3mol，2.20当量)装入反应器中，并将所得混合物冷却到0±5℃。在0±5℃下逐滴添加TFAA(164.00kg，781mol，1.10当量)。将所得混合物在20±5℃下搅拌10小时，并冷却到低于5±5℃。在低于15℃下将H2O(110.00kg)装入反应器中。将所得混合物搅拌30分钟并分离水相。将水相用甲苯(190.00kg)萃取两次。合并有机相，并用H2O(111.00kg)洗涤。通过共沸物除去H2O，直到水含量不超过0.03％。将所得溶液冷却到低于20℃，得到3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲腈的甲苯溶液(492.00kg，分析含量为17.83％，产率为87.9％)。
实例5合成1-(3-氟吡啶-2-基)-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲腈
将反应器抽真空到0.02MPa及更低，然后用氮气向大气惰化三次。将如实例4所述制备的3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲腈的甲苯溶液(246.00kg的17.8％3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲腈于甲苯中的溶液，1.05当量)和2-氯-3-氟吡啶(39.17kg，297.9mol，1.00当量)装入反应器中。将反应器抽真空到0.02MPa及更低，然后用氮气向大气惰化三次。将混合物缓慢冷却到-20±5℃。在-20±5℃下逐滴添加NaHDMS(2M于THF中)(165.71kg，1.20当量)。将所得混合物在-15±5℃下搅拌1小时。搅拌混合物直到通过HPLC测量的2-氯-3-氟吡啶的含量不超过2％。在保持反应器温度的同时，在低于0℃下逐滴添加软水(16.00kg)。将所得溶液转移到另一个反应器中。在保持反应器温度的同时，在低于0℃下逐滴添加NH4Cl水溶液(10％w/w，88.60Kg)。将软水(112.00kg)装入反应器中，并分离和收集水相。用乙酸乙酯(70.00kg)萃取水相，并收集有机相。有机相用饱和NaCl(106.00kg)洗涤并收集。重复上述步骤以获得另一批有机相。将两批有机相在低于70℃的真空下浓缩，直到系统具有不超过2体积。将所得溶液冷却到低于30℃，得到1-(3-氟吡啶-2-基)-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲腈溶液。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.42-8.38(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.38-7.33(m,1H),3.28(s,3H),3.13(s,3H),3.09-3.05(m,4H)。
实例6合成1-(3-氟吡啶-2-基)-3-氧代环丁烷甲腈
将反应器抽真空到0.02MPa及更低，然后用氮气向大气惰化三次。将水(603.00kg)添加到反应器中并搅拌。在低于35℃下将浓盐酸(157.30kg)装入反应器中。将如实例5所述制备的1-(3-氟吡啶-2-基)-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲腈溶液(206.00kg)装入反应器中，并将所得混合物加热到50℃±5℃，并在50±5℃下反应3小时。使混合物反应直到通过HPLC测量的1-(3-氟吡啶-2-基)-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲腈的含量不超过2.0％。将反应混合物冷却到低于30℃，并用乙酸乙酯(771.00kg)萃取。收集水相，并用乙酸乙酯(770.00kg)萃取。合并有机相，并用软水(290.00kg)和盐水(385.30kg)洗涤合并的有机相。将有机相在低于60℃的真空下浓缩，直到系统具有不超过2体积。将丙-2-醇(218.00kg)装入反应器中。将有机相在低于60℃的真空下浓缩，直到系统具有不超过1体积。在40±5℃下将PE(191.00kg)装入反应器中，并将所得混合物加热到60±5℃，并在60±5℃下搅拌1小时。然后将混合物缓慢冷却到5±5℃，并在5±5℃下搅拌5小时。离心混合物，并用PE(48.00kg)洗涤滤饼，并收集湿滤饼。将水(80.00kg)、浓盐酸(2.20kg)、丙-2-醇(65.00kg)和湿滤饼按此顺序装入滚筒中。将所得混合物在20±5℃下搅拌10分钟。将混合物离心，并将滤饼用含有18.00kg的丙烷-2-醇、22.50kg的软水和0.60kg的浓盐酸的混合物溶液洗涤。将滤饼放入真空烘箱中，并在30±5℃下干燥至少10小时。干燥滤饼直到重量不变，得到呈灰白色固体状的1-(3-氟吡啶-2-基)-3-氧代环丁烷甲腈(77.15kg，68.0％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.45-8.42(m,1H),7.60-7.54(m,1H),7.47-7.41(m,1H),4.18-4.09(m,2H),4.02-3.94(m,2H)。
实例7合成1-(3-氟吡啶-2-基)-3-羟基环丁烷甲腈
在-78℃下向1-(3-氟吡啶-2-基)-3-氧代环丁烷甲腈(231g，1.22mol)于DCM(2L)和MeOH(200mL)的混合物中的溶液中分批添加NaBH4。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，并用甲醇和水的混合物(1:1)淬灭。有机层用水(500mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上纯化(50％EtOAc/己烷)，得到呈琥珀色油状物的标题化合物(185.8g，77.5％)。低分辨率质谱(LRMS)(M+H)m/z 193.2。
实例8合成(1s,3s)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁烷-1-甲腈
在0-10℃下向1-(3-氟吡啶-2-基)-3-羟基环丁烷甲腈(185g，0.96mol)于DCM(1L)中的溶液中分批添加DAST。完成添加后，将反应物回流6小时。将反应物冷却到室温，且倾倒到饱和NaHCO3溶液上。分离混合物，且有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶(100％DCM)上纯化，以8:1反式:顺式混合物形式提供呈棕色油状物的标题化合物(116g)。在70℃下，将上述棕色油状物(107g)溶解在甲苯(110mL)和己烷(330mL)中。将溶液冷却到0℃并在0℃下搅拌过夜。过滤沉淀物，并用己烷洗涤，得到呈白色固体状的反式异构体(87.3g)。LRMS(M+H)m/z 195.1。
实例9合成((1r,3r)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲胺
向(1s,3s)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁烷-1-甲腈(71g，0.37mol)和雷尼镍(约7g)的混合物于7N氨中的甲醇溶液(700mL)中装入氢气(60psi)持续2天。反应物通过硅藻土垫过滤，并用甲醇洗涤。在高真空下浓缩滤液，得到呈浅绿色油状物的标题化合物(70g，97.6％)。LRMS(M+H)m/z 199.2。
实例10合成5-溴嘧啶-2-基((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((1r,3r)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲胺(37.6g，190mol)、5-溴-2-氟嘧啶(32.0g，181mol)、DIPEA(71mL，407mol)和NMP(200mL)的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用EtOAc(1500mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠(500mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。将所得固体溶解在THF(600mL)中，随后缓慢添加DMAP(14g，90mol)和Boc2O(117.3g，542mol)。将反应物加热到60℃并搅拌3小时。然后浓缩反应混合物，并通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到59.7g呈白色固体状的5-溴嘧啶-2-基((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
实例11合成5-(3-氰基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向5-溴嘧啶-2-基((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.8mol)于15mL甲苯中的溶液(用氮气脱气)中添加碘化铜(100mg，0.6mol)、磷酸钾(1.31g，6.2mol)、反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺(320mg，2.2mol)和3-氰基吡咯(310mg，3.6mol)。将反应物加热到100℃并搅拌2小时。然后将反应物浓缩并通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到1.1g呈透明油状物的5-(3-氰基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基-环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
实例12合成1-(2-((((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
向5-(3-氰基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，3.1mol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.3g，9.3mol)。将混合物冷却到0℃，并缓慢添加过氧化氢(3mL)。将反应物温热到室温并搅拌90分钟。反应物用EtOAc(75mL)稀释，并用盐水(50mL)洗涤三次。然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗固体，所述粗固体通过硅胶色谱法(10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到1.07g白色固体化合物。将此化合物溶解在25％TFA/CH2Cl2中，并搅拌1小时。然后将反应物浓缩，溶解于乙酸乙酯(75mL)中，并用饱和碳酸钾溶液洗涤三次。然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗固体，所述粗固体用75％乙酸乙酯/己烷湿磨。超声处理所得浆料并过滤，得到500mg呈白色固体状的1-(2-((((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。LRMS(M+H＝385)。
尽管本文中描述的方法、化合物和组合物的前述书面描述使本领域普通技术人员能够制造和使用本文描述的方法、化合物和组合物，但是本领域普通技术人员将理解并认识到本文中的特定实施例、方法、流程和实例的变化形式、组合和等效物的存在。因此，本文提供的方法、化合物和组合物不应受到上述实施例、方法、流程或实例的限制，而是涵盖在本文提供的方法、化合物和组合物的范围和精神内的所有实施例和方法。
本文公开的每个参考文献以全文引用的方式并入。

Claims (16)

1.一种制备式(1)化合物或其盐的方法，
所述方法包含：
(i)使式(1A)化合物：
与2-氯-3-氟吡啶反应，以形成式(1B)化合物：
(ii)使所述式(1B)化合物与酸水溶液反应，以形成式(1C)化合物：
以及
(iii)将所述式(1C)化合物转化为所述式(1)化合物或其盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含通过将式(1D)化合物：
转化为所述式(1A)化合物来获得所述式(1A)化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其进一步包含通过将式(1E)化合物：
转化为所述式(1D)化合物来获得所述式(1D)化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其进一步包含通过将式(1F)化合物：
转化为所述式(1E)化合物来获得所述式(1E)化合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含通过使1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷与2-氰基乙酸叔丁酯反应以形成所述式(1A)化合物来获得所述式(1A)化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷与所述2-氰基乙酸叔丁酯的反应在碱的存在下进行。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱是叔丁醇钾。
8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)在碱的存在下进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述碱是双(三甲基硅烷基)酰胺钠。
10.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)的所述酸水溶液是盐酸水溶液。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中步骤(iii)包含将所述式(1C)化合物转化为式(1G)化合物：
以及将所述式(1G)化合物转化为所述式(1)化合物或其盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(iii)进一步包含将所述式(1G)化合物转化为式(1H)化合物：
以及将所述式(1H)化合物转化为所述式(1)化合物或其盐。
13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(iii)进一步包含将所述式(1H)化合物转化为式(1I)化合物
以及将所述式(1I)化合物转化为所述式(1)化合物或其盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中步骤(iii)进一步包含使所述式(1I)化合物与反应，其中X是氯或氟，以形成式(1J)化合物：
其中Z是保护基或氢，
以及将所述式(1J)化合物转化为所述式(1)化合物或其盐。
15.根据权利要求14所述的方法，其中步骤(iii)进一步包含使所述式(1J)化合物与反应，以形成式(1K)化合物：
其中Z是保护基或氢，
以及将所述式(1K)化合物转化为所述式(1)化合物或其盐。
16.根据权利要求15所述的方法，其中步骤(iii)进一步包含分离所述式(1)化合物或其盐。
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