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KR101798840B1 - 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR101798840B1
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alkyl
hydrogen
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aryl
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이대연
채상은
정은미
양은혜
최윤정
정철웅
신주현
김윤기
권현진
유정희
반은혜
김용주
오영수
채제욱
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주식회사 레고켐 바이오사이언스
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Abstract

본 발명은 오토탁신의 활성화 또는 리소포스파티드산의 농도 증가에 의한 병태 또는 질환의 치료 및 예방을 위한 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 오토탁신 저해제로, 리소포스파티드산의 생성을 저해함으로서, 심혈관 질환, 암, 대사성 질환, 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 섬유성 질병, 안구 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성소양증 또는 급성 또는 만성 장기 이식 거부반응의 치료 또는 예방에 유용하다.

Description

신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{Novel Compounds as Autotaxin Inhibitors and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same}
본 발명은 오토탁신의 활성화 또는 리소포스파티드산의 농도 증가에 의한 병태 또는 질환의 치료 및 예방을 위한 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
오토탁신(Autotaxin, ATX)은 복수 및 혈장에서의 리소포스파티드산(Lysophosphatidic acid, LPA)의 증가의 원인이 되는 효소로, 리소파티딜콜린(LPC)을 생활성 신호화 분자인 리소포스파티드산(LPA)으로 전환하는데 중요한 분비 효소이다. 오토탁신(ATX)은 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포다이에스터라제 2 또는 리소포스포리파제 D로도 지칭된다. 오토탁신(ATX)은 섬유증, 관절염 염증, 신경 퇴화, 신경병성 통증, 및 암을 포함한 병적인 병태를 유발하는데 있어서 역할을 한다.
리소포스파티드산(LPA)는 다양한 세포 유형의 이동, 증식, 및 생존에 영향을 미치는 생리활성 지질이다. 혈장 리소포스파티드산(LPA) 수준은 오토탁신(ATX) 활성과 매우 연관되어 있으므로 ATX는 세포외 LPA의 중요한 공급원인 것으로 여겨진다.
오토탁신(ATX)의 억제는 병리학적 상황에서 리소포스파티드산(LPA) 수준을 감소시키는 것으로 나타났다. 리소포스파티드산(LPA)의 감소는 증가된 리소포스파티드산(LPA) 수준 및/또는 오토탁신(ATX)의 활성화에 의해 유발되고, 매개되고/거나 전파되는, 암, 림프구 귀소, 만성 염증, 신경병성 통증, 섬유성 질환, 예컨대 특발성 폐 섬유화증 (IPF), 혈전증, 및 담즙정체 가려움증을 포함한, 충족되지 않은 의료 필요가 있는 질환에서 치료 혜택을 제공할 수 있다.
게다가, 초기 및 말기 난소암 환자의 혈장 및 복수액에서 리소포스파티드산(LPA)의 농도가 증가되는 것으로 밝혀져 있다. 리소포스파티드산(LPA)의 증가된 수준, 리소포스파티드산(LPA)에 대한 변경된 수용체 발현 및 변경된 반응은 난소암의 개시, 진행 또는 결과의 한 원인이 될 수 있다. 리소포스파티드산(LPA)은 또한 전립선암, 유방암, 흑색종 암, 두경부암, 장암, 뇌암 및 갑상선암과 결부되어 있다. 리소포스파티드산(LPA)은 종양 세포 증식 및 이웃 조직으로의 그 침투에서 역할을 수행하며, 전이 형성을 야기시킬 수 있다. 이러한 생물학적 및 병리생물학적 과정은 G-단백질과 커플링 (coupling) 된 수용체의 리소포스파티드산(LPA)에 의한 활성화에 의해 스위칭(switching) 된다.
종양 환자를 치료하기 위해 리소포스파티드산(LPA) 수준을 낮추는 것이 바람직하다. 이는, 예를 들어 오토탁신과 같은 리소포스파티드산(LPA) 생합성과 관련된 효소를 저해시키는 것을 통해 달성될 수 있다. 오토탁신은 뉴클레오티드 피로포스파타아제 및 포스포디에스테라아제의 효소 패밀리에 속하고 항종양 요법을 위한 중요한 출발점을 제시한다. 이는 오토탁신이 종양에서 증가된 정도로 발현되어 종양 세포 증식 및 이웃 조직으로의 침투에 영향을 주며, 이것이 전이의 형성을 야기할 수 있기 때문이다.
즉, 오토탁신(ATX)은 종양에서 발현되고 주변 조직으로 종양 세포 증식 및 침습에 영향을미치며 이들 둘 다 전이의 형성을 야기할 수 있기 때문에, 오토탁신(ATX)은 항-종양 치료의 표적이다. 게다가, 혈관신생 과정에서, 오토탁신(ATX)은 다른 항-혈관 신생인자와 함께 혈관 형성을 일으킨다. 혈관 신생은 종양 성장 동안에 종양에 영양분을 공급한다. 따라서, 혈관 신생의 억제는 암 및 종양 요법의 중요한 출발점이라 할 수 있다.
WO2010-112116 A1 (2010.10.07) WO1995-035284 A1 (1995.12.28) WO2015-144605 A1 (2015.10.01)
이에, 본 발명자들은 지금까지 연구되지 않은 신규한 구조의 화합물이 오토탁신(ATX)에 대해 뛰어난 억제 활성을 나타냄과 동시에 리소포스파티드산(LPA)의 농도를 낮추어줌을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 오토탁신의 활성화 또는 리소포스파티드산의 농도 증가에 의한 병태 또는 질환의 치료 및 예방을 위한 신규 오토탁신 저해 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 오토탁신 저해제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 오토탁신 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 오토탁신(ATX)의 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 신규한 하기 화학식 1의 화합물, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017046825805-pat00001
(상기 화학식 1에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 CR' 또는 N이고, 모두 N인 경우는 제외되며;
R'는 수소, C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이고;
R은 인다닐, C6-C12아르C1-C10알킬 또는 C6-C12아르C3-C10사이클로알케닐이고;
상기 R의 아르알킬 및 아르사이클로알케닐은 할로겐, C1-C10알콕시 및 할로 C1-C10알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
A는 C2-C12헤테로아릴, 카복실 C1-C10알킬, C6-C12아릴, C6-C12아르C1-C10알킬, C2-C12헤테로시클로알킬 또는 NR1R2이고;
상기 A의 헤테로아릴, 아릴, 아르알킬 및 헤테로시클로알킬은 히드록시, 카복실, 카바모일, 아미노술포닐, C1-C10알킬술포닐아미노, C6-C12아릴술포닐아미노, 아미노술포닐아미노(-NHSO2NH2) 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 카복실C1-C10알킬이거나, 상기 R1과 R2는 서로 연결되어 포화 또는 불포화된 단환, 다환 또는 스피로 고리를 형성할 수 있고;
상기 형성된 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함할 수 있으며, C=C, C=N 또는 N=N 이중결합을 포함할 수 있으며, 상기 형성된 고리 내 CH2 는 C(=O)로 치환될 수 있으며, 히드록시, 카복실, 카바모일, 아미노술포닐, C1-C10알킬술포닐아미노, C6-C12아릴술포닐아미노, 아미노술포닐아미노(-NHSO2NH2) 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
L은 단일결합, -(CR3R4)aC(=O)-, -C(=O)-(CR3R4)a-, -C(=O)-(CR5R6)b-NH-(CR7R8)c-, -NH-(CR7R8)c-C(=O)-(CR5R6)b-, -C(=NR9)-(CR3R4)a-, C2-C12헤테로아릴렌, -(CR3R4)a-C2-C12헤테로시클로알킬렌-, -C2-C12헤테로시클로알케닐렌-(CR3R4)a-, -C2-C12헤테로시클로알킬렌-(CR3R4)a-(NH)d-,
Figure 112017046825805-pat00002
또는
Figure 112017046825805-pat00003
이고;
R3 내지 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10알킬이고;
R9는 히드록시, C1-C10알콕시 또는 모노- 또는 디-C1-C10알킬아미노이고;
Y는 NR10, O 또는 S이고;
R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10알킬이고;
a는 1 내지 5의 정수이고;
b 및 c는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
d는 0 또는 1의 정수이고;
Q는 카보닐, C2-C12헤테로시클로알킬렌 또는 C2-C12헤테로아릴렌이고;
상기 Q의 헤테로아릴렌은 C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, 히드록시C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, C6-C12아릴, C2-C12헤테로아릴, 카복실, NR11R12, -O(CH2)eR13, -(CH2)fR14 및 -C(=O)R15로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 NR11R12 또는 카복실로 더 치환될 수 있고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C6-C12아릴, C2-C12헤테로아릴 또는 C3-C10시클로알킬이고;
e 및 f는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
R13은 수소, C1-C10알킬, C6-C12아릴, C2-C12헤테로시클로알킬 또는 카복실이고, 상기 R13의 아릴 및 헤테로시클로알킬은 C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬 및 카복실로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 C2-C12헤테로시클로알킬이고, 상기 R14 및 R15의 헤테로시클로알킬은 포화 또는 불포화 단일고리, 융합고리 또는 스피로고리이거나, 상기 고리내 CH2는 C(=O)로 치환될 수 있고, 할로겐, C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬 및 C6-C12아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
상기 헤테로아릴, 헤테로아릴렌, 헤테로시클로알킬렌, 헤테로시클로알케닐렌 및 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.)
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 대한, 우수한 오토탁신(ATX) 억제 활성을 확인함으로써, 상기 화학식 1의 화합물, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 오토탁신(ATX) 저해제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 오토탁신 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 신규한 화합물로서, 오토탁신(ATX)에 대한 매우 높은 억제 활성을 나타냄과 동시에 리소포스파티드산(LPA)의 생성을 저해하므로, 오토탁신(ATX)에 의해 매개되는 질환, 특히 심혈관 질환, 암, 대사성 질환, 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 섬유성 질병, 안구 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성소양증, 또는 급성 또는 만성 장기 이식 거부반응에 대한 효율적인 예방 및 치료제로 부작용없이 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 설명한다. 이 때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017046825805-pat00004
(상기 화학식 1에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 CR' 또는 N이고, 모두 N인 경우는 제외되며;
R'는 수소, C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이고;
R은 인다닐, C6-C12아르C1-C10알킬 또는 C6-C12아르C3-C10사이클로알케닐이고;
상기 R의 아르알킬 및 아르사이클로알케닐은 할로겐, C1-C10알콕시 및 할로 C1-C10알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
A는 C2-C12헤테로아릴, 카복실 C1-C10알킬, C6-C12아릴, C6-C12아르C1-C10알킬, C2-C12헤테로시클로알킬 또는 NR1R2이고;
상기 A의 헤테로아릴, 아릴, 아르알킬 및 헤테로시클로알킬은 히드록시, 카복실, 카바모일, 아미노술포닐, C1-C10알킬술포닐아미노, C6-C12아릴술포닐아미노, 아미노술포닐아미노(-NHSO2NH2) 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 카복실C1-C10알킬이거나, 상기 R1과 R2는 서로 연결되어 포화 또는 불포화된 단환, 다환 또는 스피로 고리를 형성할 수 있고;
상기 형성된 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 포함할 수 있으며, C=C, C=N 또는 N=N 이중결합을 포함할 수 있으며, 상기 형성된 고리 내 CH2 는 C(=O)로 치환될 수 있으며, 히드록시, 카복실, 카바모일, 아미노술포닐, C1-C10알킬술포닐아미노, C6-C12아릴술포닐아미노, 아미노술포닐아미노(-NHSO2NH2) 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
L은 단일결합, -(CR3R4)aC(=O)-, -C(=O)-(CR3R4)a-, -C(=O)-(CR5R6)b-NH-(CR7R8)c-, -NH-(CR7R8)c-C(=O)-(CR5R6)b-, -C(=NR9)-(CR3R4)a-, C2-C12헤테로아릴렌, -(CR3R4)a-C2-C12헤테로시클로알킬렌-, -C2-C12헤테로시클로알케닐렌-(CR3R4)a-, -C2-C12헤테로시클로알킬렌-(CR3R4)a-(NH)d-,
Figure 112017046825805-pat00005
또는
Figure 112017046825805-pat00006
이고;
R3 내지 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10알킬이고;
R9는 히드록시, C1-C10알콕시 또는 모노- 또는 디-C1-C10알킬아미노이고;
Y는 NR10, O 또는 S이고;
R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10알킬이고;
a는 1 내지 5의 정수이고;
b 및 c는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
d는 0 또는 1의 정수이고;
Q는 카보닐, C2-C12헤테로시클로알킬렌, 또는 C2-C12헤테로아릴렌이고;
상기 Q의 헤테로아릴렌은 C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, 히드록시C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, C6-C12아릴, C2-C12헤테로아릴, 카복실, NR11R12, -O(CH2)eR13, -(CH2)fR14 및 -C(=O)R15로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 NR11R12 또는 카복실로 더 치환될 수 있고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C6-C12아릴, C2-C12헤테로아릴 또는 C3-C10시클로알킬이고;
e 및 f는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
R13은 수소, C1-C10알킬, C6-C12아릴, C2-C12헤테로시클로알킬 또는 카복실이고, 상기 R13의 아릴 및 헤테로시클로알킬은 C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬 및 카복실로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 C2-C12헤테로시클로알킬이고, 상기 R14 및 R15의 헤테로시클로알킬은 포화 또는 불포화 단일고리, 융합고리 또는 스피로고리이거나, 상기 고리내 CH2는 C(=O)로 치환될 수 있고, 할로겐, C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬 및 C6-C12아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
상기 헤테로아릴, 헤테로아릴렌, 헤테로시클로알킬렌, 헤테로시클로알케닐렌 및 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.)
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 신규한 화합물로서, 오토탁신(ATX)에 대한 매우 높은 억제 활성으로 인해 리소포스파티드산(LPA)의 생성을 저해하므로, 오토탁신(ATX)에 의해 매개되는 질환, 특히 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유성 질병 및 급성 또는 만성 장기 이식 거부반응의 치료제 및 예방제로 유용하다.
본 발명의 용어 “알킬”은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 1 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소원자를 가질 수 있다. 이러한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “아릴”은 하나의 수소 제거에 의해서방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 인데닐(indenyl), 플루오레닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “헤테로아릴”은 방향족 고리 골격 원자로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 방향족 고리 골격 원자가 탄소인 아릴 그룹을 의미하는 것으로, 5 내지 6원 단환 헤테로아릴, 및 하나 이상의 벤젠환과 축합된 다환식 헤테로아릴이며, 부분적으로 포화될 수도 있다. 또한, 본 발명에서의 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로아릴이 단일결합으로 연결된 형태도 포함한다. 상기 헤테로아릴기의 예는 피롤, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸, 벤조이미다졸, 이소옥사졸, 벤조이소옥사졸, 티오펜, 벤조티오펜, 퓨란, 벤조퓨란 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “할로” 또는 “할로겐”은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 발명의 용어 “시클로알킬”은 하나 이상의 고리로 구성된 1가의 포화 카보사이클릭 라디칼로, 3 내지 10개의 탄소원자 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소원자를 가질 수 있다. 구체적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “알콕시”는 -O-알킬 라디칼로, 1 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소원자를 가질 수 있다. 여기서 ‘알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “헤테로시클로알킬”은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 헤테로고리의 1가 라디칼로, 상기 비방향족 헤테로고리는 포화 또는 불포화된 단일고리, 융합고리 또는 스피로고리 형태를 모두 포함하며, 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 결합될 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예로는 아지리딘, 피롤리딘, 아제티딘, 피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤, 2,7-다이아자스피로[4.4]노난, 2-아자스피로[4.4]노난 등의 비방향족 헤테로고리의 1가 라디칼을 포함할 수 있다.
본 발명의 용어 “헤테로시클로알케닐”은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며 반드시 이중결합을 하나 이상 포함하는 비방향족 헤테로고리의 1가 라디칼로, 불포화된 단일고리, 융합고리 또는 스피로고리 형태를 모두 포함하며, 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 결합될 수 있다.
본 발명의 용어 “시클로알케닐”은 하나 이상의 고리로 구성된 1가의 불포화 카보사이클릭 라디칼로, 3 내지 10개의 탄소원자 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소원자를 가질 수 있다. 구체적인 예로는 사이클로프로펜일, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 용어 “아릴렌” 및 “헤테로아릴렌”은 방향족고리 및 헤테로방향족고리의 2가 라디칼을 의미한다.
본 발명의 용어 “헤테로시클로알킬렌” 및 “헤테로시클로알케닐렌”은 포화 헤테로고리 및 불포화 헤테로고리의 2가 라디칼을 의미한다.
본 발명의 일실시예에 따른 화합물에 있어서, 상기 R1과 R2가 서로 연결되어 형성된 고리는 포화 또는 불포화된 단환, 다환 또는 스피로 고리 형태로, 바람직하게는 하기 구조에서 선택되는 고리일 수 있다.
Figure 112017046825805-pat00007
(상기 Ra는 수소, 히드록시, 카복실, 카바모일, C1-C10알킬술포닐아미노, 아미노술포닐아미노(-NHSO2NH2) 또는 아미노이고;
Rb는 수소, 카복실 또는 아미노술포닐이고;
m은 0, 1 또는 2의 정수이다.)
본 발명의 일실시예에 따른 화합물에 있어서, 상기 A는 하기 구조에서 선택될 수 있다.
Figure 112017046825805-pat00008
(상기 Rc는 C1-C7알킬 또는 아미노이고;
p는 0 내지 5의 정수이고;
q 및 r는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
m은 0, 1 또는 2의 정수이다.)
본 발명의 일실시예에 따른 화합물에 있어서, 상기 L는 단일결합이거나 하기 구조에서 선택될 수 있다.
Figure 112017046825805-pat00009
(상기 Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C7알킬이고;
Rf는 히드록시, C1-C7알콕시 또는 모노- 또는 디-C1-C7알킬아미노이고;
Y는 NR10, O 또는 S이고;
R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C7알킬이고;
s는 0 내지 3의 정수이고;
t는 1 내지 3의 정수이다.)
본 발명의 일실시예에 따른 화합물에 있어서, 상기 Q는 하기 구조에서 선택될 수 있다.
Figure 112017046825805-pat00010
(상기 Rg는 수소 또는 C1-C7알킬이고;
Rh는 수소, 히드록시, NR11R12, C1-C7알콕시, C1-C7알킬, 히드록시C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C12아릴, C2-C12헤테로아릴, 카복실, -O(CH2)eR13, -(CH2)fR14 또는 -C(=O)R15이고, 상기 Rh의 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 NR11R12 또는 카복실로 더 치환될 수 있고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C6-C12아릴, C2-C12헤테로아릴 또는 C3-C7시클로알킬이고;
R13은 C6-C12아릴, C3-C9헤테로시클로알킬 또는 카복실이고, 상기 R13의 아릴 및 헤테로시클로알킬은 C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬 및 카복실로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 C3-C9헤테로시클로알킬이고, 상기 R14 및 R15의 헤테로시클로알킬은 포화 또는 불포화 단일고리, 융합고리 또는 스피로고리이거나, 상기 고리내 CH2는 C(=O)로 치환될 수 있고, 상기 R14 및 R15의 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬 및 C6-C12아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
Ri는 수소, C1-C7알킬 또는 할로C1-C7알킬이고;
Rj는 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 C6-C12아릴이고;
e는 0 내지 3의 정수이고;
f는 0 내지 3의 정수이다.)
본 발명의 일실시예에 따른 화합물에 있어서, 보다 바람직하게 상기 Rh는 수소, 히드록시, NR11R12, C1-C7알콕시, C1-C7알킬, 히드록시C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C12아릴, C2-C12헤테로아릴 또는 카복실이거나, 하기 구조에서 선택될 수 있다.
Figure 112017046825805-pat00011
(상기 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C7시클로알킬이고;
Rk는 수소 또는 카복실이고;
Rl는 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬 또는 카복실이고;
Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬, 할로겐 또는 카복실이고;
Ro는 수소 또는 C1-C7알킬이고;
Rp는 C6-C12아릴이고;
w는 0 내지 3의 정수이다.)
본 발명의 일실시예에 따른 화합물에 있어서, 상기 화합물은 보다 바람직하게 화학식 2로 표시될 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112017046825805-pat00012
(상기 화학식 2에서,
R은 인다닐, 할로C1-C7알콕시벤질 또는 할로C6-C12아릴C5-C7시클로알케닐이고;
A는 하기 구조에서 선택되고;
Figure 112017046825805-pat00013
상기 Rc는 C1-C7알킬 또는 아미노이고;
p는 0 내지 5의 정수이고;
q 및 r는 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
m은 0, 1 또는 2의 정수이고;
L는 단일결합이거나 하기 구조에서 선택되고;
Figure 112017046825805-pat00014
상기 Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C7알킬이고;
Rf는 히드록시, C1-C7알콕시 또는 모노- 또는 디-C1-C7알킬아미노이고;
Y는 NR10, O 또는 S이고;
R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C7알킬이고;
s는 0 내지 3의 정수이고;
t는 1 내지 3의 정수이고;
Q는 하기 구조에서 선택되고;
Figure 112017046825805-pat00015
Rg는 수소 또는 C1-C7알킬이고;
Rh는 수소, 히드록시, NR11R12, C1-C7알콕시, C1-C7알킬, 히드록시C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C12아릴, C2-C12헤테로아릴 또는 카복실이거나, 하기 구조에서 선택되고;
Figure 112017046825805-pat00016
상기 Rh의 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 NR11R12 또는 카복실로 더 치환될 수 있고;
Ri는 수소, C1-C7알킬 또는 할로C1-C7알킬이고;
Rj는 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 C6-C12아릴이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C7시클로알킬이고;
Rk는 수소 또는 카복실이고;
Rl는 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬 또는 카복실이고;
Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬, 할로겐 또는 카복실이고;
Ro는 수소 또는 C1-C7알킬이고;
Rp는 C6-C12아릴이고;
w는 0 내지 3의 정수이다.)
본 발명의 일실시예에 따른 화합물에 있어서, 보다 바람직하게 상기 R은 인다닐 또는 할로C1-C7알콕시벤질이고;
A는 하기 구조에서 선택되고;
Figure 112017046825805-pat00017
p는 1 내지 5의 정수이고;
m은 0, 1 또는 2의 정수이고;
L는 단일결합이거나 하기 구조에서 선택되고;
Figure 112017046825805-pat00018
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C7알킬이고;
s는 0 내지 3의 정수이고;
t는 1 내지 3의 정수이고;
Q는 하기 구조에서 선택되고;
Figure 112017046825805-pat00019
Rg는 수소 또는 C1-C7알킬이고;
Ri는 수소, C1-C7알킬 또는 할로C1-C7알킬이고;
Rj는 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 C6-C12아릴이고;
Rh는 수소, 히드록시, NR11R12, C1-C7알콕시, C1-C7알킬, 히드록시C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C12아릴, C2-C12헤테로아릴 또는 카복실이거나, 하기 구조에서 선택되고;
Figure 112017046825805-pat00020
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C7시클로알킬이고;
Rk는 수소 또는 카복실이고;
Rl는 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬 또는 카복실이고;
Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬 또는 할로겐이고;
Ro는 수소 또는 C1-C7알킬이고;
Rp는 C6-C12아릴이고;
w는 0 내지 3의 정수일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 화합물에 있어서, 보다 바람직하게 상기 R은 인다닐일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 화합물에 있어서, 상기 화합물은 구체적으로 하기 구조로부터 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112017046825805-pat00021
Figure 112017046825805-pat00022
Figure 112017046825805-pat00023
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Figure 112017046825805-pat00027
Figure 112017046825805-pat00028
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 상기의 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염 역시 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 키랄 탄소를 갖고 있어서, 그의 입체이성질체가 존재하며, 이러한 입체이성질체 역시 본 발명의 범주 내에 포함된다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조방법으로 반응식 1 내지 11을 예시하였으며, 하기의 제조방법이 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니다. 하기 반응식 1 내지 11의 제조방법은 예시일 뿐이며, 특정 치환체에 따라 당업자에 의해 용이하게 변형될 수 있음은 자명하다.
[반응식 1]
Figure 112017046825805-pat00029
[반응식 2]
Figure 112017046825805-pat00030
[반응식 3]
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[반응식 4]
Figure 112017046825805-pat00032
[반응식 5]
Figure 112017046825805-pat00033
[반응식 6]
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[반응식 7]
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[반응식 8]
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[반응식 9]
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[반응식 10]
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[반응식 11]
Figure 112017046825805-pat00039
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 생화학적 및 약리학적 시험 결과 오토탁신(ATX)에 대한 우수한 저해활성을 나타냄과 동시에 리소포스파티드산(LPA)의 농도를 낮추어 오토탁신의 활성화 또는 리소포스파티드산의 농도 증가에 의한 병태 또는 질환의 치료 및 예방 효과를 나타낼 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 제형을 의미한다. 용어 "수화물", "용매화물", "이성질체", "프로드럭" 역시 상기와 같은 의미를 가진다. 상기 약제학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수고산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변 이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 본 발명에 따른 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 및 이의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 프로드럭의 또다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
기타 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
상기 프로드럭의 다양한 형태는 당업계에 공지되어 있는데, 예를 들어: a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic press, 1985)]; b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)]; c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)]; d) 문헌 [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)]; 및 e) 문헌 [N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)]; 등의 문헌을 참조할 수 있다.
이러한 프로드럭은 용해도가 비교적 낮거나 흡수도가 낮은 경우에 주로 이용되며 프로드럭으로 바꿀 경우 용해도 및 흡수가 증가함은 물론, ADME(absorption, distribution, metabolism, excretion)와 PK 프로파일이 향상되기도 한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 오토탁신(ATX) 저해제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합;를 포함하는 오토탁신(ATX) 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기한 바와 같이, 화학식 1의 화합물, 그의 프로드럭, 그의 용매화물, 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 오토탁신(ATX)에 대한 높은 억제 활성을 나타냄과 동시에 리소포스파티드산(LPA)의 생성을 저해하므로, 이들을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물은 오토탁신(ATX)에 의해 매개되는 질환, 예를 들어 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유성 질병, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙울체성 형태 및 다른 형태의 만성소양증, 또는 급성 또는 만성 장기 이식 거부반응에 대한 효율적인 예방 및 치료제로 부작용없이 유용하게 사용할 수 있다.
심혈관 질환은 비제한적으로 급성 관동맥 증후군, 관동맥성 심장병, 심근 경색, 동맥 및 폐 고혈압, 심장 부정맥, 예컨대 심박 세동, 뇌졸중 및 다른 혈관 손상을 포함한다.
암은 비제한적으로 유방암, 난소암, 폐암, 전립선암, 중피종, 신경교종, 간암종, 위암 등을 포함한다.
대사성 질환은 비제한적으로 비만 및 당뇨병을 포함한다.
신장 질환은 비제한적으로 급성 신부전, 및 단백뇨를 동반하거나 동반하지 않는 만성 신장병(말기 신장병 포함(ESRD))을 포함한다. 보다 상세히, 신장 질환은 감소된 크레아니틴 청소율 및 감소된 사구체 여과율, 미세알부민뇨, 알부민뇨 및 단백뇨, 유의한 세포과다를 갖거나 갖지 않는 망상 혈관간 기질의 팽창을 갖는 사구체 경화증(특히 당뇨병성 신장증 및 아밀로이드증), 사구체 모세관의 초점 혈전증(특히 혈전성 미세혈관증), 전반적인 섬유성 괴사, 허혈성 병변, 악성 신장 경화증(예컨대, 허혈성 수축, 감소된 신장 혈류량 및 신장 동맥질환), 모세혈관 내(내피 및 혈관사이) 및/또는 모세혈관 외 세포(반월체)의 부종 및 증식, 예컨대 사구체 신염 개체, 초점성 분절 사구체 경화증, IgA 신증, 혈관염/전신병 뿐만 아니라 급성 및 만성 신장 이식 거부반응을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 신장 질환은 급성 신부전, 만성 신장병, 당뇨병성 신증, 급성 신장 이식 거부반응 및 만성 동종이식 신증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
간 질환은 비제한적으로 간 경화증, 간 출혈, 담즙울체성 간 질환, 예컨대 소양증, 비알코올성 지방간염 및 급성 및 만성 간 이식 거부반응을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 간 질환은 급성 및 만성 신장 이식 거부반응이다.
염증성 질환은 비제한적으로 아토피 피부염, 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창 뿐만 아니라 염증성 기도 질병, 예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 만성 기관지 천식을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 염증성 질환은 관절염, 아토피 피부염 및 천식으로부터 선택된다.
신경계 질환은 비제한적으로 신경성 동통, 정신 분열증, 신경세포염증(예컨대, 성상교세포증), 말초 및/또는 자율신경 (당뇨병성) 신경장애 등을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 신경계 질환은 신경성 통증이다.
호흡계 질환은 비제한적으로 상이한 병인의 다른 미만성 조직질실성 폐 질병, 예컨대 의원성 약물-유도 섬유증, 직업적 및/또는 환경적 유도된 섬유증, 전신병 및 혈관염, 육아종성 질병(유육종증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질병, 폐포 단백질증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전병(헤르만스키-푸드락(Hermansky-Pudlak) 증후군, 결정성 결화증, 신경섬유종증, 대사 축적병, 가족성 간질성 폐 질병), 방사선 유발 섬유증, 규폐증, 석면 유도된 폐 섬유증 또는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 포함한다.
섬유성 질병은 비제한적으로 심근 및 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 피부 섬유증, 경피증 및 포낭성 복막염을 포함한다. 또한, 상기 섬유성 질병은 신장 간질성 섬유증 또는 사구체 경화증이거나, 비알코올성 간 지방증, 간 섬유증 또는 간 경화증이거나, 특발성 폐 섬유증이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 섬유성 질병은 포낭성 복막염, 특발성 폐 섬유증, 비알코올성 간 지방증, 간 섬유증 및 간 경화증으로부터 선택된다.
안구 질환은 비제한적으로 증식성 및 비증식성(당뇨병성) 망막증, 건조 및 습한 연령 관련 황반 변성(AMD), 황반 부종, 중추 동맥/정맥 폐쇄, 외상성 손상, 녹내장 등을 포함한다.
용어 "약제 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명의 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
용어 "약리학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 량을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및/또는 (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 량을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채내(in vivo) 및 생체외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
용어 "담체(carrier)"는 세포 또는 조직내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸 술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
용어 "희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서, 투여될 수 있다. 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990에서 확인할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 트래핑과 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우된다. 공지 기술들, 담체 및 부형제들 중의 어느 것이라도 적합하게, 그리고 당해 분야, 예를 들어, 앞서 설명한 Remingston's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1의 화합물을 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
주사를 위해서, 본 발명의 성분들은 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수버포와 같은 약리학적으로 맞는 버퍼로 제형될 수 있다. 점막 투과 투여를 위해서, 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 그러한 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서, 화합물들은 당업계에 공지된 약리학적으로 허용되는 담체들을 활성 화합물들과 조합함으로써 용이하게 제형될 수 있다. 이러한 담체들은 본 발명의 화합물들이 정제, 알약, 산제, 입제, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있도록 하여 준다. 바람직하게는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 경구 사용을 위한 약제 준비는 본 발명의 하나 또는 둘 이상의 화합물들과 하나 또는 둘 이상의 부형제를 혼합하고, 경우에 따라서는 이러한 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투과한 이후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당체 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제들은 락토스, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨과 같은 필러; 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로우즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 셀룰루오즈계 물질 등이다. 필요하다면, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 우뭇가사리, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염 등의 디스인터그레이팅 에이전트와 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 결합제 등과 같은 담체가 첨가될 수도 있다.
경구에 사용될 수 있는 제약 준비물은, 겔라틴 및 글리콜 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐뿐만 아니라, 겔라틴으로 만들어진 밀어 고정하는 캡슐을 포함할 수도 있다. 밀어 고정하는 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 녹말과 같은 바인더, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제와의 혼합물로서, 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용체에 용해 또는 분산될 수도 있다. 또한, 안정화제가 포함될 수도 있다. 경구투여를 위한 모든 조제들은 그러한 투여에 적합한 함량으로 되어 있어야 한다.
화합물들은, 주사에 의해, 예를 들어, 큰 환약 주사나 연속적인 주입에 의해, 비경구 투입용으로 제형화될 수도 있다. 주사용 제형은, 예를 들어, 방부제를 부가한 앰플 또는 멀티-도스 용기로서 단위 용량 형태로 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 액상 비히클상의 현탁액, 용액, 에멀션과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형용 성분들을 포함할 수도 있다.
또한, 예를 들어, 발열물질이 제거되고 무균인 물로, 사용 전에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다.
화합물들은, 예를 들어, 코코아 버터나 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하고 있는 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 투여 조성물로 제형될 수도 있다.
본 발명에서 사용에 적합한 약제학적 조성물에는, 활성 성분들이 그것의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 량으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다. 더욱 구체적으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 량을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위 내에 있다.
단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서 화학식 1의 화합물은 약 0.1 내지 1,000 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 화학식 1의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 1회 내지 3회 투여할 수 있으며 일회 투여량은 약 1 내지 1,000 mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 1회 내지 3회 투여할 수 있으며 일회 투여량은 보통 약 1 내지 1,000 mg의 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 오토탁신(ATX)의 활성을 저해한다. 본 발명에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 리소포스파티딜콜린 (LPC)의 리소포스파티드산(LPA)으로의 전환의 근본적인 조절제인 오토탁신(ATX)의 활성을 효율적으로 억제한다. 본 발명에서 용어 “저해”는 대상 물질의 생체 내 발현량 또는 생물학적 활성을 유의한 수준으로 감소시키는 것을 의미한다.
이하, 바람직한 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 본 발명의 예시로 제시되는 것으로 어떠한 의미로도 이에 의해 본 발명의 권리범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 권리범위는 후술하는 청구범위에 따라 정의될 뿐이다.
[제조예 1-1] 5-Bromo-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine (화합물 im-1a)의 제조
Figure 112017046825805-pat00040
5-브로모-2-클로로피리미딘(2.0 g, 10.3 mmol), 2-아미노인단(1.6 mL, 12.4 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(4.5 mL, 25.8 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고 90 ℃에서 2 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시켜 생성된 고체를 여과하고 에탄올(20 mL)로 세정하고 건조하여 베이지색의 고체로 표제화합물 im-1a(2.2 g, 72 %)을 얻었다.
MS m/z: 291 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.40(s, 2H), 7.81(d, 1H), 7.22-7.13(m, 4H), 4.56-4.51(m, 1H), 3.23(dd, 2H), 3.86(s, 3H), 2.88(dd, 2H)
[제조예 1-2] 5-Bromo-N-{[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}pyrimidin-2-amine (화합물 im-1b)의 제조
Figure 112017046825805-pat00041
2-아미노인단 대신, 3-트리플루오로메톡시 벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 제조예 1-1과 동일한 방법으로 반응시켜, 연갈색의 액체로 표제화합물 im-1b을 얻었다.
MS m/z: 349 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.39(s, 2H), 8.11(t, 1H), 7.44(t, 1H), 7.33(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.22(d, 1H), 4.52(d, 2H)
[제조예 1-3] 5-Bromo-N-[4-(3-chlorophenyl)cyclohex-3-en-1-yl]pyrimidine-2-amine (화합물 im-1c)의 제조
Figure 112017046825805-pat00042
(단계 1) tert -Butyl N - (4-hydroxycyclohexyl)carbamate(화합물 im-1c-a)의 제조
(1R,4R)-4-아미노시클로헥산-1-올(15.0 g, 0.13 mol)을 염화메틸렌(250 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 교반 중에, 염화메틸렌(100 mL)에 희석시킨 디-터트-부틸 디카보네이트(25.6 g, 0.12 mol)와 트리에틸아민(45.4 mL, 0.33 mol)을 순차적으로 천천히 적하하고, 실온에서 14 시간 교반했다. 반응 혼합물에 증류수(300 mL)를 가하고 10분 간 교반하여 반응을 종결시키고, 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 분홍색 고체로 표제화합물 im-1c-a(24.5 g, 97 %)를 얻었다.
MS m/z: 216 [M+1]+
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 4.35(br, 1H), 3.61(m, 1H), 3.42(m, 1H), 1.99(t, 4H), 1.48-1.31(m, 12 H), 1.21-1.10(m, 2H).
(단계 2) tert -Butyl N - (4-oxocyclohexyl)carbamate (화합물 im -1c-b)의 제조
염화옥살릴(11.8 mL, 0.14 mol)를 염화메틸렌(100 mL)에 녹인 후, -78 ℃로 냉각시켜, 질소하에서, 염화메틸렌 (100mL)에 희석시킨 디메틸설폭사이드(19.8 mL, 0.28 mol)와 염화메틸렌(300 mL)에 희석시킨 화합물 im-1c-a(20 g, 0.093 mol)를 순차적으로 적하했다. 반응 혼합물에 염화메틸렌(300 mL)을 더 가한 후 1 시간동안 교반하고, 트리에틸아민(64.7 mL, 0.46 mol)을 적하하고 1 시간 동안 교반했다. 천천히 실온까지 온도를 올리면서 2 시간 더 교반한 후, 증류수(100 mL)를 가하여 반응을 종결시키고, 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물을 n-헥산을 가하여 고체가 생성되도록 하였다. 생성된 고체를 여과하고, n-헥산으로 세정하여 연한 갈색의 고체로 표제화합물 im-1c-b을 정량적(20.5g)으로 얻었다.
MS m/z:.214 [M+1]+
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 4.51(br, 1H), 3.93(m, 1H), 3.36-2.48(m, 2H), 2.28-2.21(m, 2H), 1.72-1.64(m, 2H), 1.46(s, 9H).
(단계 3) tert -Butyl N -[4-(trifluoromethanesulfonyloxy)cyclohex-3-en-1-yl]carbamate(화합물 im -1c-c)의 제조
상기 (단계 2)에서 제조한 화합물 im-1c-b(5.0 g, 0.023 mol)을 무수 테트라히드로퓨란 250 mL에 녹인 후, -78 ℃까지 냉각시켜 질소 하에서 교반 중에, 1 M 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 테트라히드로퓨란 용액(35 mL, 0.035 mmol)을 적하하고, 20 분 후, N-페닐 비스(트리플루오로메탄설폰이미드) (16.7 g, 0.047 mol)을 무수 테트라히드로퓨란(50 mL)에 희석하여 적하한 후, 2 시간 동안 교반했다.
상온까지 온도를 올린 후, 증류수(200 mL)를 가하여 반응을 종결시키고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:9)로 정제하여 표제화합물 im-1c-c(4.5g, 56%)을 얻었다.
MS m/z:.346 [M+1]+
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 5.70(s, 1H), 4.51(br, 1H), 3.84(m, 1H), 2.60-2.34(m, 2H), 2.12-1.96(m, 2H), 1.84-1.73(m, 1H), 1.45(s, 9H).
(단계 4) tert -Butyl N -[4-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl]carbamate(화합물 im -1c-d)의 제조
화합물 im-1c-c(6.5 g, 0.019 mol), 비스(피나콜레이토)디보론(5.7 g, 0.023 mol), 아세트산칼륨(5.5 g, 0.056 mol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(4.6 g, 5.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(120 mL)에 녹인 후, 질소 하, 90 ℃에서 9 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 이용해 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 아세트산에틸과 증류수로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=5:95)로 정제하여 흰색 고체로 표제화합물 im-1c-d(4.9 g, 81 %)을 얻었다.
MS m/z:.324 [M+1]+
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 6.46(s, 1H), 4.52(br, 1H), 3.77(m, 1H), 2.54-2.43(m, 2H), 2.26-2.18(m, 2H), 1.98-1.81(m, 2H), 1.54-1.41(m, 10 H), 1.26(s, 12H)
(단계 5) tert -Butyl N - [4-(3-chlorophenyl)cyclohex -3-en-1-yl]carbamate(화합물 im -1c-e)의 제조
화합물 im-1c-d(4.9 g, 0.015 mol)을 1,4-디옥산 (100 mL)에 녹인 후, 3-클로로요오드화벤젠(3.3 g, 0.014 mmol), 탄산세슘(13.6 g, 0.042 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.61 g, 1.39 mmol)을 첨가한 뒤, 증류수(15 mL)와 1,4-디옥산(50 mL)을 더 가하고 질소 하, 100 ℃에서 5 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하여, 셀라이트를 이용해 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 아세트산에틸과 증류수로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=5:95)로 정제하여 노란색 고체로 표제화합물 im-1c-e(4.1 g, 98 %)을 얻었다.
MS m/z:. 308 [M+1]+
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.35(s, 1H), 7.28-7.18(m, 3H), 6.04(m, 1H), 4.57(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.64-2.45(m, 3H), 2.12-1.98(m, 2H), 1.74-1.66(m, 1H), 1.46(s, 9H)
(단계 6) 4-(3- Chlorophenyl ) cyclohex -3-en-1-amine hydrochloride salt(화합물 im -1c-f)의 제조
화합물 im-1c-e(4.1 g, 0.013 mmol)을 염화메틸렌(30 mL)에 녹인 후, 0 ℃까지 냉각하고, 4N 염화수소디옥산 용액(30 mL)을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 종결 후, 용매를 감압하에 제거하고 디에틸 에테르를 가하여 고체가 생성되도록 하였다. 생성된 고체를 여과하고 n-헥산으로 세정하고 건조하여 노란색 고체로 표제화합물 im-1c-f(3.2 g, 96 %)을 얻었다.
MS m/z:.208 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.07(br, 3H), 7.45-7.30(m, 4H), 6.14(m, 1H), 3.32-3.28(m, 1H), 2.60-2.56(m, 1H), 2.32-2.18(m, 4H), 1.80-1.68(m, 1H)
(단계 7) 5- Bromo - N -[4-(3- chlorophenyl ) cyclohex -3-en-1- yl ] pyrimidin -2-amine(화합물 im -1c)의 제조
2-아미노인단 대신, 화합물 im-1c-f(3.2 g, 0.013 mol)을 사용한 것을 제외하고는 제조예 1-1과 동일한 방법으로 반응시켜 베이지색 고체로 표제화합물 im-1c(3.6 g, 77 %)를 얻었다.
MS m/z:.365 [M+1]+
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.28(s, 2H), 7.36(s, 1H), 7.28-7.18(m, 3H), 6.08(m, 1H), 5.21-5.19(d, 1H), 4.17(m, 1H), 2.78-2.46(m, 3H), 2.26-2.24(m, 2H), 1.89-1.78(m, 1H)
[제조예 1-4] 5-Bromo-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyridine-2-amine (화합물 im-1d)의 제조
Figure 112017046825805-pat00043
5-브로모-2-플루오로피리딘(1.3 g, 7.5 mmol), 2-아미노인단(1.0 g, 7.5 mmol), 탄산칼륨(1.3 g, 9.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고 140 ℃에서 10 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수를 20 mL 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 염화메틸렌과 n-헥산을 이용해 재결정하여 갈색의 고체로 표제화합물 im-1d(0.8 g, 38%)을 얻었다.
MS m/z:. 290 [M+1]+
[제조예 1-5] 5-Bromo-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrazin-2-amine (화합물 im-1e)의 제조
Figure 112017046825805-pat00044
2,5-디브로모피라진(1.0 g, 4.3 mmol), 2-아미노인단(0.6 g, 4.5 mmol), 탄산세슘(2.2 g, 6.7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고 80 ℃에서 2 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시켜 증류수(60 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:9→3:7)로 정제하여 갈색의 고체로 표제화합물 im-1e(124 mg, 10%)을 얻었다.
MS m/z: 291 [M+1]+.
[제조예 2-1] 2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidine-5-carboxylic acid (화합물 im-2a)의 제조
Figure 112017046825805-pat00045
(단계 1) Ethyl 2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino]pyrimidine-5-carboxylate(화합물 im -2a-a)의 제조
중간체 im-1a(5.0 g, 17.2 mmol)을 에탄올(30 mL)과 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)의 혼합용매에 녹인 후 팔라듐(II)아세테이트(386 mg, 1.72 mmol) 1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센(1.43 g, 2.58 mmol), 트리에틸아민(7.2 mL, 0.052 mol)을 순차적으로 첨가 후 1기압의 CO 분위기에서 75 ℃로 16 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(100 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=2:8→5:5)로 정제하여 노란색의 고체로 표제화합물 im-2a-a(4.1 g, 84 %)을 얻었다.
MS m/z: 284 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.80(d, 2H), 8.46(d, 1H), 7.23-7.14(m, 4H), 4.70(q, 1H), 4.27 (q, 2 H), 3.28(dd, 2H), 2.92(dd, 2H), 1.29(t, 3H)
(단계 2) 2-[(2,3- dihydro - 1H - inden -2- yl )amino]pyrimidine-5-carboxylic acid(화합물 im -2a)의 제조
화합물 im-2a-a(2.5 g, 8.6 mmol)을 테트라히드로퓨란(30 mL)와 증류수(10 mL)의 혼합용매에 녹인 후, 수산화리튬(1.8 g, 0.043 mmol)을 첨가해 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 종료 후, 2N 염화수소 수용액을 가하여 액성이 pH 2 이하가 되도록 하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 흰색 고체로 표제화합물 im-2a을 정량적(2.2 g)으로 얻었다.
MS m/z: 256 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.77(d, 2H), 8.36(d, 1H), 7.23-7.14 (m, 4H), 4.73-4.67 (m, 1H), 3.27(dd, 2H), 2.92(dd, 2H)
[제조예 2-2] 2-({[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidine-5-carboxylic acid (화합물 im-2b)의 제조
Figure 112017046825805-pat00046
화합물 im-1a 대신, 화합물 im-1b를 사용한 것을 제외하고는 제조예 2-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 im-2b을 얻었다.
MS m/z: 314 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.72(s, 2H), 8.59(m, 1H), 7.45(t, 1H), 7.34(d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24(d, 1H), 4.62(d, 2H)
[제조예 2-3] 2-{[4-(3-chlorophenyl)cyclohex-3-en-1-yl]amino}pyrimidine-5-carboxylic acid (화합물 im-2c)의 제조
Figure 112017046825805-pat00047
화합물 im-1a 대신, 상당하는 화합물 im-1c를 사용한 것을 제외하고는 제조예 2-1과 동일한 방법으로 반응시켜, 흰색의 고체로 표제화합물 im-2c을 얻었다.
MS m/z:. 330 [M+1]+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.73 (br-s, 1H), 8.72(d, 2H), 8.07(d, 1H), 7.46-7.28(m, 4H), 6.18(s, 1H), 4.10(m, 1H), 2.60-2.43(m, 3H), 2.28-2.18(m, 1H), 2.30-2.21(m, 1H), 1.78-1.64(m, 1H)
[제조예 2-4] 6-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyridine-3-carboxylic acid (화합물 im-2d)의 제조
Figure 112017046825805-pat00048
화합물 im-1a 대신, 상당하는 화합물 im-1d를 사용한 것을 제외하고는 제조예 2-1과 동일한 방법으로 반응시켜, 갈색의 고체로 표제화합물 im-2d을 얻었다.
MS m/z:. 255 [M+1]+
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.71 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 4H), 6.44-6.42 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H),
[제조예 3] 1-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}ethan-1-one (화합물 im-3)의 제조
Figure 112017046825805-pat00049
화합물 im-1a(0.2 g, 0.68 mmol)과 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II)(30 mg, 0.043 mmol)을 테트라히드로퓨란(2 mL)에 용해시킨 후, 질소로 충진하고, 트리부틸(에톡시비닐)틴(0.25 mL, 0.74 mmol)을 첨가하여 75 ℃에서 16 시간 교반했다. 2N 불화칼륨 수용액을 가하여 반응을 종결시킨 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물을 메탄올(10 mL)에 분산시키고, 2N 염화수소 수용액(5 mL)를 첨가하고 실온에서 4 시간 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 액성이 pH 7이 되도록 한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:9→3:7)로 정제하여 흰색의 고체로 표제화합물 im-3(0.11 g, 63%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.87(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.27-7.16(m, 4H), 6.85(m, 1H), 4.90(m, 1H), 3.40(dd, 2H), 2.90(m, 2H), 2.44(s, 3H)
[제조예 4] N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amine (화합물 im-4)의 제조
Figure 112017046825805-pat00050
화합물 im-1a(4.5 g, 0.015 mol), 비스(피나콜레이토)디보론(5.1 g, 0.020 mol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(1.27g, 1.55 mmol), 아세트산칼륨(4.6 g, 0.046 mol)을 1,4-디옥산(36 mL)에 용해시키고, 질소 하, 100 ℃에서 18 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 셀라이트를 이용해 불용물을 제거하고, 여과에 증류수(100 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=15:85)로 정제하여 흰색의 고체로 표제화합물 im-4(3.7g, 71%)을 얻었다.
MS m/z:. 338 [M+1]+
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.58 (s, 2H), 7.24-7.16 (m, 4H), 5.50 (d, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 1.33 (s, 12H).
[제조예 5-1] N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(piperazin-1-yl)pyrimidin-2-amine hydrochloride (화합물 im-5a)의 제조
Figure 112017046825805-pat00051
(단계 1) tert -Butyl 4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5-yl}piperazine-1-carboxylate(화합물 im -5a-a)의 제조
화합물 im-1a(0.9 g, 3.1 mmol), 1- 터트-부톡시 카르보닐 피페라진(1.3 g, 6.9 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필바이페닐(0.22 g, 0.461 mmol), 팔라듐(II)아세테이트(0.070 g, 0.31 mmol), 나트륨 터트-부톡사이드(0.92 g, 9.6 mmol)를 톨루엔(18 mL)에 용해시키고, 질소로 충진하고, 110 ℃에서 48 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각하여, 셀라이트를 이용해 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 아세트산에틸과 증류수로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:9→1:1)로 정제하여 노란색 고체로 표제화합물 im-5a-a(0.60 g, 49%)을 얻었다.
MS m/z:. 396 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.08 (s, 2H), 7.22-7.17 (m, 4H), 5.24(s, 1H), 4.73(m, 1H), 3.58(br, 4H), 3.40-3.36(m, 2H), 2.94(br, 4H), 2.88-2.84(m, 2H), 1.48 (s, 9H)
(단계 2) N -(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )-5-( piperazin -1- yl ) pyrimidin -2-amine hydrochloride(화합물 im -5a)의 제조
화합물 im-5a-a(0.60 g, 1.51 mmol)을 염화메틸렌(2 mL)에 녹인 후 4N 염화수소디옥산 용액(1 mL)를 실온에서 첨가하여 1.5 시간 교반했다. 용매를 감압농축하여 제거하여 노란색 고체의 표제화합물 im-5a을 정량적(0.44g)으로 얻었다.
MS m/z:. 296 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.95 (s, 2H), 7.21-7.13 (m, 4H), 4.56(m, 1H), 3.57(br, 4H), 3.25(m, 2H), 3.22(br, 4H) 2.87 (m, 2H)
[제조예 5-2] 5-(piperazin-1-yl)-N-{[3-(fluoromethoxy)phenyl]methyl}pyrimidin-2-amine hydrochloride (화합물 im-5b)의 제조
Figure 112017046825805-pat00052
화합물 im-1a 대신, 상당하는 화합물 im-1b를 사용한 것을 제외하고는 제조예 5-1과 동일한 방법으로 반응시켜, 노란색의 고체로 표제화합물 im-5b을 얻었다.
MS m/z: 354 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.79(s, 2H), 8.26(s, 2H), 7.66(s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.22(s, 1H), 7.17(d, 1H), 4.46(s, 2H), 3.15(br, 8 H)
[제조예 6] N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-(piperidin-4-yl)pyrimidin-2-amine hydrochloride (화합물 im-6)의 제조
Figure 112017046825805-pat00053
(단계 1) tert -butyl 4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5-yl}-1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-carboxylate(화합물 im -6-a)의 제조
화합물 im-1a(0.93 g, 3.19 mmol)과 N-터트-부톡시 카르보닐-1,2,3,5-테트라히드로피리딘-4-붕산 피나콜 에스테르(0.99 g, 3.19 mmol)를 1,4-디옥산(6 mL)/증류수(2 mL)의 혼합용매에 녹인 후, 탄산나트륨(1.0 g, 9.6 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.37 g, 0.32 mmol)을 첨가하고, 질소를 충진하고, 80 ℃로 7 시간 교반했다. 실온까지 냉각하여, 셀라이트를 이용해 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 아세트산에틸과 증류수로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=3:7)로 정제하여 노란색 고체로 표제화합물 im-6-a(0.83g, 98 %)을 얻었다.
MS m/z: 393 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.32(s, 2H), 7.26-7.19 (m, 4H), 5.91(s, 1H), 5.37(d, 1H), 4.81- 4.79 (m, 1H), 4.06(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.91-2.87 (m ,2H), 2.44(s, 2H), 1.49(s, 9H)
(단계 2) tert -butyl 4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5-yl}piperidine-1-carboxylate(화합물 im -6-b)의 제조
화합물 im-6-a(0.30g, 0.76mmol)을 메탄올(5 mL)에 녹인 후, Pd/C(10wt%, 0.2 g)을 첨가한 후, 수소 가압 하에 (1기압) 15 시간 교반했다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용해 촉매를 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=3:7→5:5)로 정제하여 노란색 고체로 표제화합물 im-6-b(0.17g, 57 %)을 얻었다.
MS m/z: 395 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.14(s, 2H), 7.23-7.17 (m, 4H), 5.33(d, 1H), 4.79- 4.77 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.39 (dd, 2H), 2.90-2.79 (m ,4H), 2.49 (t, 1H), 1.80(d, 2H), 1.58 (d, 2H), 1.48(s, 9H).
(단계 3) N -(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )-5-( piperidin -4- yl ) pyrimidin -2-amine hydrochloride(화합물 im - 6)의 제조
화합물 im-6-b(0.17 g, 0.43 mmol)을 염화메틸렌(1 mL)에 녹인 후, 4N 염화수소 디옥산 용액(1mL)를 첨가한 후 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 종료 후, 감압농축하여 용매를 제거한 후 노란색 고체로 표제화합물 im-6을 정량적(0.14g)으로 얻었다.
MS m/z:. 295 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.81-8.63(m, 2H), 8.27 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.14-7.23 (m, 4H), 4.63-4.60 (m, H), 3.22-3.37 (m, 4H), 2.77-3.01 (m, 4H), 2.68-2.74 (m, 1H), 1.99 (d, 2H), 1.73-1.83 (m, 2H)
[제조예 7] 1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridine hydrochloride (화합물 im-7)의 제조
Figure 112017046825805-pat00054
(단계 1) 1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c] pyridine(화합물 im -7-a)의 제조
3,4-디아미노피리딘(2.0g, 0.048mol)을 2N 염화수소 수용액(25mL)에 녹인 후, 0 ℃까지 냉각시키고, 아질산나트륨(1.9g, 0.027mol)을 증류수(3mL)에 녹여 천천히 첨가하고, 1 시간 교반했다. 생성된 고체를 여과하고 증류수로 세정하여 노란색 고체로 표제 화합물 im-7-a(1.96g, 89%)을 얻었다.
MS m/z: 121 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 9.47 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.89 (d, 1H)
(단계 2) 1H,4H,5H,6H,7H - [1,2,3]triazolo[4,5-c] pyridine hydrochloride(화합물 im - 7)의 제조
화합물 im-7-a(1.0 g, 8.3mmol)을 메탄올(60 mL)에 녹인 후 Pd/C(10wt%, 2.0g) 과 진한 염산(1 mL)을 가하고 수소 가압 하에 (75 psi) 7 시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물의 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과 제거한 후, 여과액을 농축하고 감압하에서 건조하여 노란색 고체로 표제화합물 im-7을 정량적(1.38g)으로 얻었다.
MS m/z: 125 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 9.54(s, 2H), 4.34(s, 2H), 2.98(t, 2H)
[제조예 8] 1-(3-hydroxy-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one (화합물 im-8)의 제조
Figure 112017046825805-pat00055
(단계 1) 2,3- dihydro -1H- pyrazol -3-one(화합물 im -8-a)의 제조
공지의 방법(Tetrahedron, 2012, 68(27-28), 5434-5444)에 따라 표제화합물 im-8-a을 합성했다.
MS m/z:85 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 9.61 (brs, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.43 (s, 1H)
(단계 2) 1-(3- hydroxy -1H- pyrazol -1- yl )ethan-1-one(화합물 im - 8)의 제조
화합물 im-8-a(2.85g, 0.034 mol)을 피린딘(6 mL)에 녹인 후, 0 ℃로 냉각시켜 아세트산무수물(3.36 mL, 0.036 mol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 제거하고, 디에틸 에테르(30 mL)를 가하고 실온에서 16 시간 교반하여 생성된 고체를 여과, 건조하여 노란색 고체로 표제화합물 im-8(3.24 g, 76 %)을 얻었다.
MS m/z:127. [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 10.99 (brs, 1H), 8.13 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 2.48 (s, 3H)
[제조예 9-1] tert-butyl 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-formyl-1H-pyrazol-1-yl)acetate (화합물 im-9a)의 제조
Figure 112017046825805-pat00056
(단계 1) 3-( dimethoxymethyl )-1H- pyrazole(화합물 im-9a-a)의 제조
공지의 방법(WO 2007043677)에 따라 표제화합물 im-9a-a을 합성하였다.
MS m/z:.143 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.59 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.37 (s, 6H)
(단계 2) 1-[3-( dimethoxymethyl )-1H- pyrazol -1- yl ]ethan-1-one(화합물 im -9a-b)의 제조
화합물 im-8-a 대신에 화합물 im-9a-a (7.6 g, 0.053 mol)을 이용하여 제조예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 액체로 표제화합물 im-9a-b (6.6 g, 67 %)을 얻었다.
MS m/z:.185 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.22 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.42 (s, 6H), 2.72 (s, 3H)
(단계 3) 3-( dimethoxymethyl )-4- iodo -1H- pyrazole(화합물 im-9a-c)의 제조
화합물 61-a 대신에 화합물 im-9a-b (1.0 g, 5.4 mol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 2와 동일한 방법으로 반응시켜 연노란색 액체로 표제화합물 im-9a-c (1.4 g, 99 %)을 얻었다.
MS m/z:.269 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.62 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.37 (s, 6H)
(단계 4) tert -butyl 2-[3-( dimethoxymethyl )-4- iodo -1H- pyrazol -1-yl]acetate(화합물 im -9a-d)의 제조
화합물 61-b 대신에 화합물 im-9a-c (1.4 g, 5.2 mmol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체로 표제화합물 im-9a-d (1.3 g, 64%)을 얻었다.
MS m/z:.383 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.55 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.38 (s, 6H), 1.46 (s, 9H)
(단계 5) tert -butyl 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-(dimethoxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate(화합물 im-9a-e)의 제조
화합물 61-c 대신에 화합물 im-9a-d (0.2 g, 0.52 mmol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 4와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체로 표제화합물 im-9a-e (0.2 g, 84 %)을 얻었다.
MS m/z:.466 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.45 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.25-7.16 (m, 4H), 5.53 (d, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.87-4.79 (m, 3H), 3.43 (dd, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.91 (dd, 2H), 1.48 (s, 9H)
(단계 6) tert -butyl 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-formyl-1H-pyrazol-1-yl)acetate(화합물 im -9a)의 제조
화합물 im-9a-e (0.2 g, 0.44 mmol)을 증류수(1.5 mL)와 아세트산(1.5 mL)의 혼합용매에 녹인 후, 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 종료 후, 감압농축한 후, 아세트산에틸로 희석하여 포화 탄산수소나트륨 수용액과 증류수로 세정했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 노란색 고체로 표제화합물 im-9a을 정량적(0.19 g)으로 얻었다.
MS m/z:.420 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 10.05 (s, 1H), 8.51 (br, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.24-7.15 (m, 4H), 6.05 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.83 (m, 1H), 3.41 (dd, 2H), 2.92 (dd, 2H), 1.51 (s, 9H)
[제조예 9-2] ethyl 2-(4-(2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl)-3-formyl-1H-pyrazol-1-yl)acetate (화합물 im-9b)의 제조
Figure 112017046825805-pat00057
터트-부틸 브로모아세테이트 대신, 에틸 브로모아세테이트를 이용하여 제조예 9-1의 단계 4 내지 6과 동일한 방법으로 반응시켜, 노란색 고체로 표제화합물 im-9b을 얻었다.
MS m/z:392[M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 9.82 (s, 1H), 8.41 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.25-7.08 (m, 4H), 5.56 (d, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.29-4.12 (m, 2H), 3.44 (dd, 2H), 2.93 (dd, 2H), 1.30 (t, 3H)
실시예
[실시예 1-1] 2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]-N-(3-oxo-3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}propyl)pyrimidine-5-carboxamide (화합물 1)의 제조
Figure 112017046825805-pat00058
(단계 1) ethyl 3-({2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}formamido)propanoate(화합물 1-a)의 제조
중간체 im-2a(0.10g, 0.39 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)에 녹인 후 에틸 3-아미노프로파노에니트 염산염(54 mg, 0.35 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.24 mL, 1.37 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 0 ℃로 냉각시켜 벤조트리아졸-1-일 옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.30 g, 0.58 mmol)을 천천히 첨가한 후 질소 하, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수를 50 mL 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=8:2→아세트산에틸)로 정제하여 흰색 고체로 표제화합물 1-a(82 mg, 65 %)을 얻었다.
MS m/z:. 355 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.65(br, 2H), 7.24-7.18(m, 4H), 6.66(br, 1H), 5.77(d, 1H), 4.87-4.85(m, 1H), 4.17(q, 2H), 3.70(q, 2H), 3.40(dd, 2H), 2.89(dd, 2H), 2.63(t, 2H), 1.28(t, 3H)
(단계 2) 3-({2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5-yl}formamido)propanoic acid(화합물 1-b)의 제조
화합물 1-a(82 mg, 0.23 mmol)을 테트라히드로퓨란(2 mL)와 증류수(1 mL)의 혼합용매에 녹인 후, 수산화리튬(48 mg, 1.16 mmol)을 첨가해 실온에서 1.5 시간 교반했다. 반응 종료 후, 2N 염화수소 수용액을 가하여 액성이 pH 2 이하가 되도록 하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 흰색 고체로 표제화합물 1-b(70 mg, 93 %)을 얻었다.
MS m/z:. 327 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.72 (br, 2H), 8.42(s, 1 H), 8.13(s, 1H), 7.22-7.13(m, 4H), 4.66(q, 1H) 3.48-3.40(m, 2H), 3.25(dd, 2H), 2.89(dd, 2H),
(단계 3) 2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]-N-(3-oxo-3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}propyl)pyrimidine-5-carboxamide(화합물 1)의 제조
화합물 1-b(70 mg, 0.21 mmol), 화합물 im-7(27 mg, 0.17 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.14 mL, 0.78 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘(5 mg, 0.04 mmol)을 을 N,N-디메틸포름아미드 2mL에 녹인 후, 0℃에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(61 mg, 0.32 mmol)을 천천히 첨가한 후 질소 하, 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수(50 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=5:95→7:93)로 정제하여 흰색 고체로 표제화합물 1(4 mg, 5%)을 얻었다.
MS m/z:. 433 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.69(br, 2H), 8.40-8.36(m, 1H) 8.11-8.09(m, 1 H), 7.21-7.14(m, 4H), 4.67-4.65(m, 3 H), 3.79-3.76(m, 2H), 3.46-3.34(m, 2H), 2.28-3.22(m, 2H), 2.90(dd, 2H), 2.80(s, 2H), 2.74-2.68(m, 2H),
[실시예 1-2 ~실시예 1-5]
화합물 im-2a 대신 상당하는 화합물 im-2b를 이용하고, 에틸 3-아미노프로파노에이트에 상당하는 아미노산 에스테르를 이용한 것을 제외하고는 실시예 1-1과 동일한 방법으로 반응시켜, 이하의 화합물을 얻었다
[실시예 1-2] N-(3-oxo-3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}propyl)-2-({[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidine-5-carboxamide (화합물 2)의 제조
Figure 112017046825805-pat00059
MS (ESI+) e/z: [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 11.64 (m, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 4.71 (d, 2H), 3.96 (t, 1H), 3.77 (q, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.72 (m, 2H)
[실시예 1-3] N-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethyl)-2-({[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidine-5-carboxamide (화합물 3)의 제조
Figure 112017046825805-pat00060
MS m/z:. 477 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.73(s, 2H), 8.57-8.54(m, 1H), 8.39(t, 1H), 7.45(t, 1H), 7.34(d, 1H), 7.27(s, 1H), 7.23(d, 1H), 4.67(m, 4H), 4.23-4.17(m, 2H), 3.80(s, 2H), 2.84-2.71(m, 2H)
[실시예 1-4] N-(1-oxo-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}propan-2-yl)-2-({[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidine-5-carboxamide (화합물 4)의 제조
Figure 112017046825805-pat00061
MS m/z:. 491 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.74-8.56(m, 3H), 8.39-8.38(m, 1H), 7.44(t, 1H), 7.34(d, 1H), 7.27(s, 1H), 7.23(d, 1H), 5.04-4.98(m, 1H), 4.86-4.74(m ,2H), 4.60(d, 2H), 4.50(d, 1H), 3.94-3.72(m, 2H), 2.82-2.67(m, 2H), 1.32-1.23(m, 3H)
[실시예 1-5] 5-{[2-({[3-(fluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyridin-5-yl]formamido}pentanoic acid (화합물 5)의 제조
Figure 112017046825805-pat00062
MS m/z:. [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.76 (s, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.69 (d, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.53 (s, 4H), 2.37 (m, 2H), 1.67 (m, 4H)
[실시예 1-6] 5-[4-(2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethyl)piperazine-1-carbonyl]-N-{[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}pyrimidin-2-amine (화합물 6)의 제조
Figure 112017046825805-pat00063
(단계 1) tert -butyl 4-(2- ethoxy -2- oxoethyl ) piperazine -1- carboxylate(화합물 6-a)의 제조
1- 터트-부톡시 카르보닐 피페라진(1.0g, 5.37mmol)을 아세토니트릴(15 mL)에 녹인 후, 질소를 충전시키고 0 ℃까지 냉각시킨 후, 트리에틸아민(1.1 g, 0.011mmol), 에틸 브로모아세테이트 (1.3 g, 8.05 mmol)를 천천히 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 종료 후, 생성된 고체를 여과하여 디에틸 에테르로 세정하고, 건조하여 흰색의 고체로 표제화합물 6-a(1.35 g, 92%)을 얻었다.
MS m/z:. 273 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 4.19 (q, 2H), 3.48 (t, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.52 (t, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (t, 3H)
(단계 2) tert -butyl 4-(2-hydroxyethyl) piperazine -1- carboxylate(화합물 6-b)의 제조
화합물 6-a(1.35 g, 4.96mmol)을 무수테트라히드로퓨란(15 mL)에 녹이고 질소를 충전하고, 0 ℃까지 냉각시킨 후, 리튬알루미늄하이드리드(3.2 g, 0.084 mmol)를 서서히 가하고 실온에서 24 시간 교반했다. 증류수(5 mL)를 가하여 반응을 종료시키고, 15% 수산화나트륨 수용액(3.2 mL)와 염화메틸렌(50mL)를 가한 후, 30분간 교반했다. 셀라이트를 이용해 불용물을 여과 제거하고 여과액을 감압 농축하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고 농축하여 무색의 액체로 표제화합물 6-b(0.94 g, 82%)을 얻었다.
MS m/z:. 231 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 3.62 (t, 2H), 3.44 (t, 4H), 2.65 (brs, 1H), 2.55 (t, 2H), 2.45 (t, 4H), 1.46 (s, 9H)
(단계 3) tert -butyl 4-(2- oxoethyl ) piperazine -1- carboxylate(화합물 6-c)의 제조
옥살릴 클로라이드(165 mg, 1.30mmol)을 무수 염화메틸렌(4mL)에 녹인 후, 질소를 충진하고, -78 ℃로 냉각시키고, 디메틸설폭사이드(0.20 g, 2.60mmol)를 염화메틸렌(1 mL)에 희석시켜 천천히 첨가한 후 10 분 간 교반했다. 화합물 6-b(0.2 g, 0.87 mmol)을 염화메틸렌(2mL)에 희석시켜 천천히 가하고 1 시간 더 교반하고, 트리에틸아민(0.44 g, 4.34mmol)를 천천히 가했다. 온도를 실온으로 올리고 3 시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수(30 mL)를 가하고 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하고 농축하여 노란색 액체로 표제화합물 6-c을 정량적(0.216 g)으로 얻었다.
MS m/z:. 229 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 9.71 (s, 1H), 3.48 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 2.54 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)
(단계 4) tert -butyl 4-(2-{ 1H,4H,5H,6H,7H - [1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin -5yl}ethyl)piperazine-1-carboxylate (화합물 6-d)의 제조
화합물 6-c(0.2g, 0.87mmol)을 염화메틸렌(10mL)에 용해시키고, 질소를 충진한 후, 중간체 im-7(0.14g, 0.87mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반한 후, 소듐아세톡시보로하이드라이드(0.46 g, 2.17mmol)을 첨가하고 48시간 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가해 반응을 종료시키고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=3:97→15:85)로 정제하여 노란색의 고체로 표제화합물 6-d(91 mg, 31%)을 얻었다.
MS m/z:. 337 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 3.68 (s, 2H), 3.46 (t, 4H), 2.85 (d, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.51 (t, 4H), 1.44 (s, 9H)
(단계 5) 1-(2-{ 1H,4H,5H,6H,7H - [1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin -5yl}ethyl)piperazine hydrochloride(화합물 6-e)의 제조
화합물 6-c(90mg, 0.27mmol)을 염화메틸렌(3 mL)에 녹인 후, 4N 염화수소디옥산 용액(1mL)를 첨가한 후 실온에서 14 시간 교반했다. 반응 종료 후, 감압농축하여 용매를 제거한 후 흰색 고체로 표제화합 6-e물을 정량적(98 mg)으로 얻었다.
MS m/z:. 237 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.79 (s, 1H), 4.52(s, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.08 (t, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.74 (m, 4H)
(단계 6) 5-[4-(2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethyl)piperazine-1-carbonyl]-N-{[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}pyrimidin-2-amine (화합물 6)의 제조
실시예 1-1의 화합물 im-7 대신 상당하는 6-e를 사용하고, 1-b 대신 화합물 im-2b를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-1의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜, 표제화합물 6을 얻었다.
MS m/z:. [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.44(s, 2H), 7.36(t, 1H), 7.27(d, 1H), 7.19(s, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.71 (d, 2H), 3.66 (m, 6H), 2.61 (t, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.02 (d, 2H), 1.50 (m, 4H)
[실시예 1-7] 8-[2-({[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidine-5-carbonyl]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ene-3-carboxylic acid (화합물 7)의 제조
Figure 112017046825805-pat00064
(단계 1) tert -butyl-4- methylidenepiperidine -1- carboxylate(화합물 7-a)의 제조
메틸트리페닐포스포늄브로마이드(13.0 g, 0.037 mol)을 무수 테트라히드로퓨란(100 mL)에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시킨 후, 터트부톡시칼륨(4.2g, 0.037 mol)을 천천히 가하고, 질소를 충진하고, 30분간 실온에서 교반했다. 다시 0 ℃까지 냉각시킨 후, 1- 터트-부톡시 카르보닐-4-피페리돈(5.0 g, 0.025 mol)을 무수 테트라히드로퓨란(55mL)에 희석시켜 천천히 가하고, 실온에서 14 시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수(50 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:9)로 정제하여 무색의 액체로 표제화합물 7-a(4.5g, 90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 4.74 (s, 2H), 3.42 (t, 4H), 2.17 (t, 4H), 1.46 (s, 9H)
(단계 2) 8- tert -butyl-3-ethyl-1- oxa -2,8- diazaspiro[4.5]dec -2- ene -3,8-dicarboxylate(화합물 7-b)의 제조
화합물 7-a(1.0 g, 5.1 mmol)과 탄산수소나트륨(2.1 g, 0.025 mol)을 아세트산에틸(10 mL)에 분산시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 공지의 방법 (Tetrahedron Letters, 2011, 52(43), 5656-5658)에 따라 합성한 에틸(2Z)-2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트(1.2 g, 7.6mmol)를 첨가한 후, 실온에서 48 시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수(100 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=5:95→3:7)로 정제하여 노란색의 고체로 표제화합물 7-b(1.4g, 93%)을 얻었다.
MS m/z:. 313 [M+1]+
(단계 3) ethyl 1- oxa -2,8- diazaspiro[4.5]dec -2- ene -3- carboxylate hydrochloride(화합물 7-c)의 제조
화합물 7-b(0.10 g, 0.32 mmol)을 염화메틸엔(2 mL)에 녹인 후, 4N 염화수소디옥산 용액(2 mL)를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 제거하여 베이지색 고체로 표제화합물 7-c(80 mg)을 얻어, 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 이용했다.
MS m/z:. 213 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 9.79 (br, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.52-3.24 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 2.38-2.21 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.39 (t, 3H)
(단계 4) 8-[2-({[3-( trifluoromethoxy )phenyl]methyl}amino)pyrimidine-5-carbonyl]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ene-3-carboxylic acid(7)의 제조
실시예 1-1의 화합물 im-7 대신 상당하는 7-c를 사용하고, 1-b 대신 화합물 im-2b를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-1의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜, 표제화합물 7을 얻었다.
MS m/z:.480 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ ppm: 13.50 (br, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.28 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.32-7.18 (m, 3H), 4.57 (d, 2H), 3.68-3.48 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 1.82-1.72 (m, 4H)
[실시예 1-8] 5-(3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl}-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-ene-8-carbonyl)-N-{[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}pyrimidin-2-amine (화합물 8)의 제조
Figure 112017046825805-pat00065
(단계 1) tert -butyl-3-( hydroxymethyl )-1- oxa -2,8- diazaspiro[4.5]dec -2-ene-8-carboxylate(화합물 8-a)의 제조
화합물 7-c(1.47 g, 4.70 mmol)을 에탄올(10mL)에 용해시킨 후, 0 ℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(0.46 g, 0.012 mol)을 가하고 질소 분위기 하에서 실온에서 1 시간 교반했다. 증류수(30 mL)을 가해 반응을 종료시키고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 흰색 고체로 표제화합물 8-a(1.25 g, 98%)을 얻었다. MS m/z:. 271[M+1]+.
(단계 2) tert -butyl-3- formyl -1- oxa -2,8- diazaspiro[4.5]dec -2- ene -8-carboxylate(화합물 8-b)의 제조
화합물 8-a(1.25 g, 4.62mmol)을 염화메틸렌(70mL)에 용해시키고 산화망간(II)(8.75 g)을 가한 후 실온에서 23시간 교반했다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용해 불용물을 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하여 회색 고체로 표제화합물 8-b(0.55 g, 44 %)을 얻었다. MS m/z:. 269[M+1]+.
(단계 3) tert -butyl-3-{ 1H,4H,5H,6H,7H - [1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin -5-ylmethyl}1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ene-8-carboxylate (화합물 8-c)의 제조
화합물 8-b(0.4 g, 1.5mmol)을 이용해, 실시예1-6의 단계 4와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체로 표제화합물 8-c(0.31 g, 55%)을 얻었다.
MS m/z:. 377 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 11.29 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.87 (s, 4H), 2.79 (s, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.65 (t, 2H), 1.46 (s, 9H)
(단계 4) 3-{ 1H,4H,5H,6H,7H - [1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin -5- ylmethyl }1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ene hydrochloride(화합물 8-d)의 제조
화합물 8-c(0.31g, 0.82mmol)을 이용해, 실시예1-6의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체로 표제화합물 8-d을 정량적(0.27 g)으로 얻었다. MS m/z:.313 [M+1]+
(단계 5) 5-(3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl}-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-ene-8-carbonyl)-N-{[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}pyrimidin-2-amine (화합물 8)의 제조
실시예 1-1의 화합물 im-7 대신 상당하는 8-d를 사용하고, 1-b 대신 화합물 im-2b를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-1의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜, 표제화합물 8을 얻었다.
MS m/z:. [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 11.57 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.85 (t, 1H), 4.71 (d, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.87 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.59 (s, 2H)
[실시예 1-9] 1-(1H-1,2,3-benzotrizol-5-yl)-3-methyl-8[2-({[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]-decane-2,4-dione (화합물 9)의 제조
Figure 112017046825805-pat00066
(단계 1) tert -butyl 4-[(1H-1,2,3- benzotriazol -5- yl )amino]-4-cyanopiperidine-1-carboxylate(화합물 9-a)의 제조
4-터트-부톡시 카르보닐피페리돈(0.59 g, 2.96 mmol)와 5-아미노-1H-벤조트리아졸(0.34 g, 2.56 mmol)을 아세트산(3mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각 후, 트리메틸실릴시아나이드(0.51 g, 5.12 mmol)을 첨가하여, 질소 충진 후, 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 종료 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:1→8:2)로 정제하여 연 갈색의 고체로 표제화합물 9-a을 정량적(0.9 g)으로 얻었다.
MS m/z:. 343 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.84(d, 1H), 7.22(s, 1H), 6.83(d, 1H), 4.34(s, 1H), 4.00(s, 2H), 3.33 (t, 2H), 2.40(d, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
(단계 2) benzyl 5-({1-[( tert - butoxy )carbonyl]-4- cyanopiperidin -4-yl}amino)-1H-1,2,3-benzotriazole-1-carboxylate (화합물 9-b)의 제조
화합물 9-a(0.9 g, 2.6 mmol)을 테트라히드로퓨란(5 mL)와 증류수(5mL)의 혼합용매에 용해시키고, 0 ℃로 냉각 후 탄산칼륨(0.84g, 6.05 mmol)와 벤질클로로포메이트(0.64 mL, 4.46 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수(30 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=4:6)로 정제하여 노란색의 고체로 표제화합물 9-b(1.12g, 92%)을 얻었다.
MS m/z:. 477 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.97(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.21-7.18 (dd, 1H), 4.04(br, 2H), 3.29(t, 2H), 2.38(d, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.47(s, 9H)
(단계 3) tert -butyl 1-{1-[( tert - butoxy )carbonyl]-1H-1,2,3- benzotriazol -5-yl}-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate(화합물 9-c)의 제조
화합물 9-b(315 mg, 0.64 mmol)을 염화메틸렌(4 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각 후, 클로로설포닐 이소시아네이트(10 mg, 0.70 mmol)을 첨가하고, 1시간 교반했다. 2N 염화수소 수용액(1mL)과 에탄올(5 mL)을 첨가하고, 80 ℃에서 1시간 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 디-터트-부틸 디카보네이트(0.37mL, 1.6 mmol)을 테트라히드로퓨란(3mL)에 희석시켜 첨가하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 액성을 pH 9로 맞춰준 후, 실온에서 4 시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수를 80 mL 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:1)로 정제하여 흰색의 고체로 표제화합물 9-c(240mg, 75%)을 얻었다.
MS m/z:. 487 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.26-8.17 (m, 2H), 8.00(d, 1H), 4.66(bs, 2H), 4.10 (br, 1H), 3.50 (br, 2H), 2.03(d, 2H), 1.78 (m, 11H), 1.37 (s, 9H)
(단계 4) tert -butyl 1-{1-[( tert - butoxy )carbonyl]-1H-1,2,3- benzotriazol -5-yl}-3-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate(화합물 9-d)의 제조
화합물 9-c(93 mg, 0.19 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL)에 용해시킨 후, 0 ℃로 냉각하고, 수소화나트륨(11 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 다시 0 ℃로 냉각시켜 요오드화메탄(0.014 mL, 0.23 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30 분 교반했다. 반응 종료 후, 증류수(30 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:1)로 정제하여 흰색의 고체로 표제화합물 9-d(73mg, 77%)을 얻었다.
MS m/z:. 501 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.22-8.17(m, 1H), 7.99(d, 1H), 7.26(d, 1H), 4.08(br, 2H), 3.56 (br, 2H), 3.15(s, 3H), 1.96(d, 2H), 1.79(m, 11H), 1.38(s, 9H)
(단계 5) 1-(1H-1,2,3- benzotriazol -5- yl )-3-methyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione(화합물 9-e)의 제조
화합물 9-d(73 mg, 0.14mmol)을 이용해, 실시예1-6의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체로 표제화합물 9-e(38 mg, 75%)을 얻었다.
MS m/z:. 315 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.97(s, 1H), 8.15-7.98 (m, 2H), 7.39(d, 1H), 3.39-3.26 (m, 4H), 2.99(s, 3H), 2.35(d, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H)
(단계 6) 1-(1H-1,2,3-benzotrizol-5-yl)-3-methyl-8[2-({[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]-decane-2,4-dione (화합물 9)의 제조
실시예 1-1의 화합물 im-7 대신 상당하는 화합물 9-e를 사용하고, 화합물 1-b 대신 화합물 im-2b를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-1의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜, 표제화합물 9을 얻었다.
MS m/z:. 596[M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.33(s, 2H), 7.72(br, 2H), 7.34(t, 1H), 7.26-7.22(m, 1H), 7.16-7.11 (m, 3H), 5.85(s, 1H), 4.67(d, 2H), 3.89(br, 4H), 3.17(s, 3H), 2.05-1.83 (m, 4H)
[실시예 1-10] N-{[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-({[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidine-5-carboxamide (화합물 10)의 제조
Figure 112017046825805-pat00067
( 단계1 ) 6-nitro-2,3- dihydro -1,3- benzoxazol -2-one(화합물 10-a)의 제조
2-아미노-5-니트로페놀(3.0 g, 0.013 mol)을 테트라히드로퓨란(50 mL)에 녹이고 1,1'-카르보닐디이미다졸(3.79 g, 23.35 mmol)를 첨가하여 100 ℃에서 4 시간 교반시킨 후 실온으로 냉각시켜 9 시간 교반했다. 반응 종료 후, 감압농축하여 용매를 제거한 후 아세트산에틸과 2N 염화수소 수용액을 가하여 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 밝은 갈색의 고체로 표제화합물 10-a (3.49 g, 99%)을 얻었다.
MS m/z:.181 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 12.42 (br, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.14 (dd, 2H), 7.29 (d, 1H)
( 단계2 ) 6-nitro-3-( triphenylmethyl )-2,3- dihydro -1,3- benzoxazol -2-one(화합물 10-b)의 제조
화합물 10-a(0.50 g, 2.8 mmol)을 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 후 트리에틸아민(1.1 mL)와 염화트리페닐메틸(TrCl, 930 mg, 3.33 mmol)을 0 ℃에서 순차적으로 추가하고 실온에서 9 시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수를 가하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 고체가 생성되도록 하였다. 생성된 고체를 여과하고 n-헥산으로 세정하여 베이지색 고체로 표제화합물 10-b을 정량적(1.26 g)으로 얻었다.
MS m/z:. 423 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.01 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.45-7.29 (m, 15H), 6.15 (d, 1H)
(단계 3) 6-amino-3-( triphenylmethyl )-2,3- dihydro -1,3- benzoxazol -2-one(화합물 10-c)의 제조
화합물 10-b(1.26 g, 2.78 mmol)을 메탄올(20 mL)에 녹이고 Pd/C (10wt%, 0.63 g)을 첨가한 후 수소 (1 기압)하 실온에서 3 시간 교반했다. 셀라이트를 이용하여 촉매를 여과 제거하고 메탄올로 세정한 후 여과액을 감압농축하여 베이지색 고체로 표제화합물 10-c을 정량적(1.21 g)으로 얻었다.
MS m/z:. 393 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.47-7.21 (m, 15H), 7.12 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 3.55 (br, 2H)
(단계 4) ethyl N- [2-oxo-3- ( triphenylmethyl )-2,3- dihydro -1,3- benzoxazol -6-yl]carbamate(화합물 10-d)의 제조
화합물 10-c(1.21 g, 2.78 mmol)을 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 후 1N 탄산나트륨 수용액(4.2 mL)를 첨가한 후 0 ℃에서 교반 중에 에틸 클로로포메이트(0.32 mL, 3.33 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반했다. 반응 종료 후, 증류수를 가하고 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:9)로 정제하여 흰색 고체로 표제화합물 10-d(0.84 g, 65 %)를 얻었다.
MS m/z:. 465 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 9.64 (s, 1H), 7.49-7.24 (m, 15H), 6.83 (d, 1H), 5.94 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 1.21 (t, 3H)
(단계 5) 6-[5-( hydroxymethyl )-2- oxo -1,3- oxazolidin -3- yl ]-3-(triphenylmethyl)-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-2-one(화합물 10-e)의 제조
화합물 10-d(840 mg, 1.81 mmol)을 테트라히드로퓨란(4 mL)와 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)의 혼합용매에 녹이고 0℃ 에서 교반 중에 2.2M 리튬 터트-부톡사이드(1.54 mL, 3.08 mmol)을 적하했다. 0 ℃에서 30 분 간 교반한 후 R-(-)-글리신 부티레이트(0.4 mL, 2.8 mmol)과 메탄올(0.08 mL)을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가한 후 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=55:45)로 정제하여 분홍색 고체로 표제화합물 10-e(563 mg, 63 %)를 얻었다.
MS m/z:. 493 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.49-7.22 (m, 16H), 6.93 (dd, 1H), 5.99 (d, 6.01), 4.72 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 3H), 3.76-3.71 (m, 1H), 1.86 (t, 1H)
(단계 6) 6-[5-( hydroxymethyl )-2- oxo -1,3- oxazolidin -3- yl ]-2,3- dihydro -1,3-benzoxazol-2-one(화합물 10-f)의 제조
화합물 10-e(0.35 g, 0.71 mmol)을 염화메틸렌(2 mL)에 녹인 후, 아니솔(0.2 mL), 트리플루오로아세트산(1.5 mL)을 순차적으로 첨가하고 실온에서 14시간 교반했다. 반응 종료 후, 감압농축하여 용매를 제거한 후 디에틸에테르를 가하여 고체가 생성되도록 하였다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르로 세정하여 분홍색 고체로 표제화합물 10-f을 정량적(0.18 g)으로 얻었다.
MS m/z:. 251 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 11.66 (br, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.70-4.62 (m, 2H), 4.21 (t, 1H), 3.91 (dd, 1H)
(단계 7) [2- oxo -3-(2- oxo -2,3- dihydro -1,3- benzoxazol -6- yl )-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate(화합물 10-g)의 제조
화합물 10-f(0.18 g, 0.71 mmol)을 염화메틸렌(3 mL)에 녹인 후 0 ℃에서 트리에틸아민(0.15 mL, 1.06 mmol), 메탄설포닐클로라이드(0.07 mL, 0.85 mmol)을 순차적으로 가하고 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수(20mL)를 가하고 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 증류수로 세정한 후 무수황산나트륨상으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 고체가 생성되도록 하였다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르로 세정하여 베이지색 고체로 표제화합물 10-g(0.21 g, 90 %)를 얻었다.
MS m/z:. 329 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 7.79-7.74(m, 1H), 7.57-7.52(m, 1H), 7.42-7.36(m, 1H), 5.08(m, 1H), 4.72-4.49(m, 2H), 4.23(t, 1H), 3.94(dd, 1H), 3.67(s, 3H)
(단계 8) 6-[5-( azidomethyl )-2- oxo -1,3- oxazolidin -3- yl ]-2,3- dihydro -1,3-benzoxazol-2-one(화합물 10-h)의 제조
화합물 10-g(0.21 g, 0.64 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 녹인 후 아지드화나트륨(0.10 g, 1.60 mmol)를 첨가하고 90 ℃에서 3 시간 교반했다. 반응 종료 후, 상온으로 냉각시킨 후 증류수를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수로 세정한 후 무수황산나트륨상으로 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:1)로 정제하여 베이지색의 고체로 표제화합물 10-h(33 mg, 18 %)을 얻었다.
MS m/z:. 276 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 11.65(br, 1H), 7.60(s, 1H), 7.27(d, 1H), 7.11(d, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.14(t, 1H), 3.82-3.64 (m, 3H)
(단계 9) 6-[5-( aminomethyl )-2- oxo -1,3- oxazolidin -3- yl ]-2,3- dihydro -1,3-benzoxazol-2-one(화합물 10-i)의 제조
화합물 10-h(82 mg, 0.30 mmol)을 메탄올(5mL)에 녹인 후 Pd/C (10wt%, 50 mg)을 첨가하고 수소(1 기압)하, 실온에서 5 시간 교반했다. 셀라이트를 이용하여 촉매를 여과 제거하고 메탄올로 세정한 후 여과액을 감압농축하여 베이지색 고체로 표제화합물 10-i(45 mg, 60 %)을 얻었다.
MS m/z:.250 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 7.53 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.01 (t, 1H), 3.82 (t, 1H), 2.83-2.73 (m, 2H)
(단계 10) N-{[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-({[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidine-5-carboxamide (화합물 10)의 제조
실시예 1-1의 화합물 im-7 대신 상당하는 화합물 10-i를 사용하고, 화합물 1-b 대신 화합물 im-2b를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-1의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜, 표제화합물 10을 얻었다.
MS m/z:. 545 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 11.62 (m, 1H), 8.67-8.67 (m, 3H), 8.40 (t, 1H), 7.58-7.02 (m, 7H), 4.81 (m, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.15 (t, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 2H)
[실시예 1-11] 3-[2-oxo-5-({[2-({[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidin-5-yl]formamido}methyl)-1,3-oxazolidin-3-yl]benzoic acid (화합물 11)의 제조
Figure 112017046825805-pat00068
(단계 1) ethyl 3-[( ethoxycarbonyl )amino]benzoate(화합물 11-a)의 제조
화합물 10-c 대신에 에틸 3-아미노벤조에이트(1.0 g, 6.05 mmol)을 이용하여 실시예 1-10의 단계 4와 동일한 방법으로 반응시켜 분홍색의 고체로 표제화합물 11-a(1.4 g, 98 %)을 얻었다.
MS m/z:. 238 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.92 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 6.67 (br, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 1.39 (t, 3H), 1.32 (t, 3H)
(단계 2) ethyl 3-[(5R)-5-( hydroxymethyl )-2- oxo -1,3- oxazolidin -3-yl]benzoate(화합물 11-b)의 제조
화합물 10-d 대신에 상기 (단계 1)에서 제조한 화합물 11-a(1.0 g, 4.2 mmol)을 이용하여 실시예 1-10의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 연한 분홍색의 고체로 표제화합물 11-b(0.9 g, 83%)을 얻었다.
MS m/z:. 266 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.30-8.15 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.38-4.20 (m, 3H), 4.08-3.39 (m, 1H), 2.29 (t, 1H), 1.63 (t, 3H)
(단계 3) ethyl 3-[(5R)-5-[( methanesulfonyloxy )methyl]-2- oxo -1,3-oxazolidin-3-yl]benzoate(화합물 11-c)의 제조
화합물 10-f 대신에 상기 (단계 2)에서 제조한 화합물 11-b(0.4g, 1.5mmol)을 이용하여 실시예 1-10의 단계 7와 동일한 방법으로 반응시켜 분홍색 액체로 표제화합물 11-c을 정량적(0.6 g)으로 얻었다.
MS m/z:. 344 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.02-7.94(m, 2H), 7.84(d, 1H), 7.47(t, 1H), 4.97(m, 1H), 4.56-4.36 (m, 4H), 4.23(t, 1H), 4.02(m, 1H), 3.93(s, 2H), 3.11(s, 3H), 1.40(t, 3H)
(단계 4) ethyl 3-[(5R)-5-( azidomethyl )-2- oxo -1,3- oxazolidin -3-yl]benzoate(화합물 11-d)의 제조
화합물 10-g 대신에 상기 (단계 3)에서 제조한 화합물 11-c(0.6 g, 1.5 mmol)을 이용하여 실시예 1-10의 단계 8과 동일한 방법으로 반응시켜 베이지색의 고체로 표제화합물 11-d(0.2g, 47 %)을 얻었다.
MS m/z:. 291 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.07-8.04(m, 1H), 7.92(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.47(t, 1H), 4.82(m, 1H), 4.39(m, 2H), 4.16(t, 1H), 3.93(m, 1H), 3.74(dd, 1H), 3.62(dd, 1H), 1.41(t, 3H)
(단계 5) ethyl 3-[(5S)-5-( aminomethyl )-2- oxo -1,3- oxazolidin -3-yl]benzoate(화합물 11-e)의 제조
화합물 10-h 대신에 상기 (단계 4)에서 얻은 화합물 11-d(0.2g, 0.7 mmol)을 이용하여 실시예 1-10의 단계 9와 동일한 방법으로 반응시켜 노란색의 액체로 표제화합물 11-e(0.18 g, 95 %)을 얻었다.
MS m/z:. 265 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.08-8.06(m, 1H), 7.94(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.45(t, 1H), 4.71(m, 1H), 4.38(m, 2H), 4.11(t, 1H), 3.94(m, 1H), 3.18-2.92(m, 2H), 1.40(t, 3H)
(단계 6) 3-[2-oxo-5-({[2-({[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidin-5-yl]formamido}methyl)-1,3-oxazolidin-3-yl]benzoic acid (화합물 11)의 제조
실시예 1-1의 화합물 im-7 대신 상당하는 화합물 11-e를 사용하고, 화합물 1-b 대신 화합물 im-2b를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-1의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜, 표제화합물 11을 얻었다.
MS m/z:. 532 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 13.10(br, 1H), 8.75-8.66(m, 3H), 8.39(t, 1H), 8.14(s, 1H), 7.78-7.66(m, 2H), 7.54-7.41(m, 2H), 7.35-7.19(m, 3H), 4.84(m, 1H), 4.59(d, 2H), 4.21(t, 1H), 3.92(dd, 1H), 3.64-3.59(m, 2H)
[실시예 2]
[실시예 2-1] 1-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperazin-1-yl)-3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}propan-1-one (화합물 12)의 제조
Figure 112017046825805-pat00069
(단계 1) tert -butyl 3- {1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin -5-yl}propanoate(화합물 12-a)의 제조
화합물 im-7(0.1 g, 0.62 mmol)을 염화메틸렌(1 mL)에 용해시키고, 질소 충진 후, 터트-부틸 아크릴레이트(0.1 mL, 0.68 mmol)과 트리에틸아민(0.2 mL, 1.6 mmol)을 0 ℃에서 가하고, 실온에서 6 시간 교반했다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 용매를 감압농축하여 제거한 후 얻은 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=3:97)로 정제하여 무색의 액체로 표제화합물 12-a(99 mg, 67%)을 얻었다.
MS m/z:. 253 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 3.89(s, 2H), 3.41(s, 2H), 3.01(t, 2H), 2.91-2.88(m, 2H), 1.49(s, 9H)
(단계 2) 3-{ 1H,4H,5H,6H,7H - [1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin -5- yl } propanoic acid (화합물 12-b)의 제조
화합물 12-a(99 mg, 0.42mmol)을 염화메틸렌(1 mL)에 녹인 후 4N 염화수소 디옥산 용액(1 mL)을 0 ℃에서 천천히 가하고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 감압농축을 통해 제거하여 흰색 고체로 표제화합물 12-b을 정량적(90 mg)으로 얻었다.
MS m/z:. 197 [M+1]+.
(단계 3) 1-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperazin-1-yl)-3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}propan-1-one(화합물 12)의 제조
화합물 12-b(49 mg, 0.21 mmol)과 화합물 im-5a(60 mg, 0.16 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 녹인 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.14 mL, 0.80 mmol)과 벤조트리아졸-1-일 옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.13 g, 0.24 mmol)을 0 ℃에서 순차적으로 첨가하고 질소 하, 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수(30 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=5:95)로 정제하여 상아색 고체로 표제화합물 12(27 mg, 36 %)을 얻었다.
MS m/z:. 474 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.07(s, 2H), 7.24-7.18 (m, 4H), 5.16(m, 1H), 4.74(m, 1H), 3.84-3.62 (m, 6H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.04-2.82 (m, 12H), 2.82-2.62 (m, 2H)
[실시예 2-2] 3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}-1-{4-[2-({[3(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl}propan-1-one (화합물 13)의 제조
Figure 112017046825805-pat00070
화합물 im-5a 대신 화합물 im-5b를 이용한 것을 제외하고는 실시예 2-1과 동일한 방법으로 반응시켜, 노란색 고체로 표제 화합물 13을 얻었다.
MS m/z:. 532 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.06(s, 2H), 7.34(t, 1H), 7.28(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.12(d, 1H), 5.43 (t, 1H), 4.64(d, 2H), 3.79(br, 2H), 3.75(s, 2H), 3.65(br, 2H), 3.03-2.97(m, 6 H), 2.91-2.87(m, 4H), 2.67 (t, 2H)
[실시예 2-3] 1-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperidin-1-yl)-3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}propan-1-one (화합물 14)의 제조
Figure 112017046825805-pat00071
화합물 im-5a 대신 상당하는 화합물 im-6를 이용한 것을 제외하고는 실시예 2-1과 동일한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 14을 얻었다.
MS m/z:. 473 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.20(s, 2H), 7.29(d, 1H), 7.29-7.13 (m, 4H), 5.76(s, 1H), 4.58-4.52 (m, 2H), 4.06-4.03(m, 1H), 3.60(s, 2H), 3.25-3.04(m, 3H), 2.89-2.56(m, 12 H), 1.75-1.39(m, 4H)
[실시예 2-4] 4-[3-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperazin-1-yl)-3-oxopropyl]piperazine-1-sulfonamide (화합물 15)의 제조
Figure 112017046825805-pat00072
(단계 1) ethyl 3- [4-({[(tert-butoxy) carbonyl]amino} sulfonyl ) piperazin -1-yl]propanoate(화합물 15-a)의 제조
클로로설포닐 이소시아네이트(0.11 mL, 1.30 mmol)와 터트-부탄올(0.12 mL, 1.30 mmol)을 0 ℃로 냉각시킨 염화메틸렌(2mL)에 순차적으로 가한 후, 질소 분위기의 실온에서 30분 교반했다. 반응 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각시킨 후, 교반 중에, 염화메틸렌(3mL)에 녹인 3-(피페라진-1-일)프로피온산 에틸 에스테르(240 mg, 1.082 mmol)과 트리에틸아민 (0.75 mL, 5.41 mol)를 순차적으로 천천히 첨가하고 실온에서 14시간동안 교반했다. 반응 종료 후, 2N 염화수소 수용액 (20 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=5:5→메탄올:염화메틸렌=1:9)로 정제하여 노란색 고체로 표제화합물 15-a(174 mg, 44 %)을 얻었다.
MS m/z:. 366 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 4.72-4.09(m, 2H), 3.43(s, 4H), 2.79-2.52(m, 8H), 1.49(s, 9H), 1.28-1.24(m, 3H)
(단계 2) 3-[4-({[( tert - butoxy )carbonyl]amino} sulfonyl ) piperazin -1-yl]propanoic acid(화합물 15-b)의 제조
화합물 15-a(174 mg, 0.476 mmol)을 테트라히드로퓨란(2mL)와 증류수(1 mL)의 혼합용매에 녹인 후, 수산화리튬(110 mg, 2.63 mmol)을 첨가하여 실온에서 5 시간 교반했다. 반응 종료 후, 감압 농축하여 용매를 제거한 후 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=1:9→2:8)로 정제하여 흰색 고체로 표제화합물 15-b(95 mg, 59 %)을 얻었다.
MS m/z:. 338 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 3.17-3.14 (m, 4H), 2.57(t, 2H), 2.43(s, 4H), 2.37(t, 2H)
(단계 3) 3-(4- sulfamoylpiperazin -1- yl ) propanoic acid hydrochloride(화합물 15-c)의 제조
화합물 15-b(95 mg, 0.28 mmol)을 염화메틸렌(1 mL)에 녹인 후, 4N 염화수소 디옥산 용액(1mL)를 첨가하여 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 종료 후, 감압농축하여 흰색 고체로 표제화합물 15-c을 정량적(72mg)으로 얻었다.
MS m/z:. 238 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 7.11(s, 2H), 3.65-3.12(m, 10 H), 2.80(t, 2H)
(단계 4) 4-[3-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5-yl}piperazin-1-yl)-3-oxopropyl]piperazine-1-sulfonamide (화합물 15)의 제조
실시예 2-1의 화합물 12-b 대신 상당하는 화합물 15-c를 사용한 것을 제외하고는 실시예 2-1의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜, 표제화합물 15을 얻었다.
MS m/z:. 514 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.15(s, 2H), 7.21-7.12(m, 4H), 7.05(d, 1H), 6.79(s, 2H), 4.54-4.52(m, 1H), 3.59-3.58(m, 4H), 3.22(dd, 2H), 2.97-2.82(m, 12H), 2.58-2.53(m, 4H)
[실시예 2-5] 6-[3-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperidin-1-yl)-3-oxopropyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-2-one (화합물 16)의 제조
Figure 112017046825805-pat00073
(단계 1) ethyl (2E)-3-(3- hydroxy -4- nitrophenyl )prop-2- enoate(화합물 16-a)의 제조
3-히드록시-4-니트로벤즈알데히드(0.50 g, 2.99 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 녹인 후, 교반 중에 트리에틸 포스포노아세테이트(1.32 mL, 6.59 mmol), 소듐에톡사이드(0.45 g, 6.59 mmol)를 순차적으로 첨가한 후 실온에서 14 시간 교반했다. 반응 혼합물에 2N 염화수소 수용액(8 mL)을 넣어 반응을 종결시키고 생성된 고체를 여과하여 증류수와 n-헥산으로 세정한 후 감압하에 건조하여 노란색 고체로 표제화합물 16-a(0.52 g, 74 %)을 얻었다.
MS m/z:. 238 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 10.61 (s, 1H), 8.14-8.12 (d, 1H), 7.63-7.59 (d, 1H), 7.15-7.13 (d, 1H), 6.56-6.52 (d, 1H), 4.29 (m, 2H), 1.35 (t, 3H)
(단계 2) ethyl 3- (4-amino-3-hydroxyphenyl)propanoate(화합물 16-b)의 제조
화합물 16-a(0.77g, 3.25 mmol)을 메탄올(50 mL)에 녹인 후, Pd/C (10wt%, 1.4 g)을 첨가한 후 수소가압하에 (1기압) 15 시간 교반했다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용해 촉매를 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하여 회색 고체로 표제화합물 16-b(0.62 g, 91 %)을 얻었다.
MS m/z:. 210 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm:8.87(br, 1H), 6.51-6.36(m, 3H), 4.36(br, 2H), 4.02(m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.46(t, 2H), 1.15(t, 3H)
(단계 3) ethyl 3-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)propanoate(화합물 16-c)의 제조
화합물 16-b(0.70 g, 3.34 mmol)을 테트라히드로퓨란(16 mL)에 녹인 후, 교반 중에 1,1'-카보닐디이미다졸(0.91 g, 5.61 mmol)첨가하고 15 시간 환류교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 분홍색 고체로 표제화합물 16-c(0.74 g, 94 %)을 얻었다.
MS m/z:. 236 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 11.56(br, 1H), 7.18(s, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 4.03(m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.62(t, 2H), 1.15(t, 3H)
(단계 4) 3-(2- oxo -2,3- dihydro -1,3- benzoxazol -6- yl ) propanoic acid(화합물 16-d)의 제조
화합물 16-c(0.74 g, 3.14 mmol)을 테트라히드로퓨란(16 mL)에 녹인 후 1N 수산화리튬 수용액(15 mL)를 첨가하여 실온에서 5 시간 교반했다. 반응 종료 후, 2N 염화수소 수용액을 가하여 액성이 pH 2 이하가 되도록 하고, 감압농축하여 용매의 양의 절반을 제거한 후 생성된 고체를 여과하였다. 여과액을 염화메틸렌으로 추출하고 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압농축하여 노란색 고체로 표제화합물 16-d(0.63 g, 97 %)를 얻었다.
MS m/z:. 208 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 12.88-11.02 (m, 2H), 7.18(s, 1H), 7.12-6.94 (m, 2H), 2.82(t, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H),
(단계 5) 6-[3-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5-yl}piperidin-1-yl)-3-oxopropyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-2-one (화합물 16)의 제조
실시예 2-1의 12-b 대신 상당하는 화합물 16-d를 사용하고, 화합물 im-5a 대신 화합물 im-6를 사용한 것을 제외하고는 실시예 2-1의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜, 표제화합물 16을 얻었다.
MS m/z:. 484 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 9.73 (br, 1H), 8.08(s, 2H), 7.27(s, 1H), 7.22-7.15(m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.94(d, 1H), 6.88(d, 1H), 5.45(d, 1H), 7.83-4.47(m, 2H), 3.93(d, 1H), 3.49(s, 2H), 3.38(dd, 2H), 3.12-2.94 (m, 3H), 2.87(dd, 2H), 2.78-2.52(m, 4H), 2.12-1.74 (m, 4H), 1.54-1.41(m, 1H), 1.34-1.21(m, 1H)
[실시예 3]
[실시예 3-1] 1-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperazin-1-yl)-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 17)의 제조
Figure 112017046825805-pat00074
(단계 1) 2- chloro -1-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5-yl}piperazin-1-yl)ethan-1-one(화합물 17-a)의 제조
화합물 im-5a(80 mg, 0.22 mmol)를 염화메틸렌(3 mL)에 녹이고, 0 ℃에서 교반 중에 트리에틸아민(0.1 mL), 클로로아세틸 클로라이드(0.02 mL, 0.24 mmol)을 순차적으로 적하한 후 0 ℃에서 20 분 간 교반했다. 반응 종료 후, 메탄올 10 mL를 넣어 희석시킨 후 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=7:3)로 정제하여 갈색 고체로 표제화합물 17-a(74 mg, 91 %)을 얻었다.
MS m/z:. 460 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.09(s, 2H), 7.24-7.14(m, 4H), 5.22-5.19(m, 1H), 4.74(m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.82-3.65(m, 4H), 3.42-3.34(m, 2H), 3.08-2.98(m, 4H), 2.90-2.82(m, 2H).
(단계 2) 1-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperazin-1-yl)-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one(화합물 17)의 제조
화합물 17-a(73 mg, 0.20 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 녹인 후, 교반 중에, 화합물 im-7(70 mg, 0.44 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.17mL, 0.98 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 녹인 용액을 천천히 적하하고, 실온에서 14시간동안 교반했다. 반응 종료 후, 증류수(20 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=6:94)로 정제하여 노란색 고체로 표제화합물 17(36 mg, 40 %)을 얻었다.
MS m/z:. 460 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 11.39(br, 1H), 8.07(s, 2H), 7.24-7.17(m, 4H), 5.20-5.16(m, 2H), 4.74(m, 1H), 3.82-3.74(m, 6H), 3.50(s, 2H), 3.37(dd, 2H), 3.00-2.82(m, 12H)
[실시예 3-2] 2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}-1-{4-[2-({[3 trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl}ethan-1-one (화합물 18)의 제조
Figure 112017046825805-pat00075
화합물 im-5a 대신 화합물 im-5b를 이용한 것을 제외하고는 실시예 3-1과 동일한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 18을 얻었다.
MS m/z:. 518 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.10(s, 2H), 7.44-7.39(m, 2H), 7.32(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7.19(d, 1H), 4.48(d, 2H), 3.65-3.58(m, 6 H), 3.45(s, 2H), 2.93(br, 4 H), 2.81-2.67(m, 4H)
[실시예 3-3] 1-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperazin-1-yl)-2,2-dimethyl-3-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}propan-1-one (화합물 19)의 제조
Figure 112017046825805-pat00076
클로로아세틸 클로라이드 대신, 3-클로로피발릭산을 이용한 것을 제외하고는 실시예 3-1과 동일한 방법으로 반응시켜, 노란색 고체로 표제화합물 19을 얻었다.
MS m/z:.502 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.99(s, 2H), 7.26-7.15(m, 4H), 5.39-5.37(d, 1H), 4.73(m, 1H), 3.84-3.76(m, 6H), 3.41-3.35(dd, 2H), 2.98-2.78(m, 12H), 1.36(s, 6H)
[실시예 4-1] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperazin-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 20)의 제조
Figure 112017046825805-pat00077
(단계 1) tert -butyl 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperazin-1-yl)acetate(화합물 20-a)의 제조
화합물 im-5a (0.10 g, 0.27 mmol)을 염화메틸렌(3 mL)에 녹이고, 0 ℃에서 교반 중에 트리에틸아민 (0.19 mL, 1.35 mmol), 터트-부틸 브로모아세테이트(0.06 mL, 0.40 mmol)을 순차적으로 적하한 후 실온에서 14 시간 교반시켰다. 반응 종료 후, 증류수(20 mL)를 가하고 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=4:6)로 정제하여 베이지색 고체로 표제화합물 20-a(93 mg, 84 %)를 얻었다.
MS m/z:.410 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.08(s, 2H), 7.24-7.15(m, 4H), 5.11(d, 1H), 4.72(m, 1H), 3.38(dd, 2H), 3.18(s, 2H), 3.08(t, 4H), 2.86(dd, 2H), 2.75(t, 4H), 1.48(s, 9H)
(단계 2) 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5-yl}piperazin-1-yl)acetic acid(화합물 20-b)의 제조
화합물 20-a(93 mg, 0.22 mmol)을 염화메틸렌(2 mL)에 녹인 후 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 종료후 용매를 감압농축하여 노란색의 고체로 표제화합물 20-b을 정량적(130mg)으로 얻었다.
MS m/z:.354 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.18(s, 2H), 7.20-7.11(m, 4H), 4.84-3.92(m, 7H), 3.59-3.29(m, 4H), 3.21(dd, 2H), 2.84(dd, 2H)
(단계 3) 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperazin-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one(화합물 20)의 제조
화합물 20-b(130 mg, 0.22 mmol)과 화합물 im-7(71 mg, 0.44 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 녹인 후 N,N-디이소프로필에틸아민(0.19 mL, 1.10 mmol), 벤조트리아졸-1-일 옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(172 mg, 0.33 mmol)을 0 ℃에서 순차적으로 천천히 첨가한 후, 반응혼합물을 질소 하, 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수(50 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=5:95)로 정제하여 흰색 고체로 표제화합물 20(12mg, 12 %)을 얻었다.
MS m/z:.460 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.07(d, 2H), 7.23-7.15(m, 4H), 5.28-5.26(m, 1H), 4.86(d, 2H), 4.72 (m, 1H), 3.92(dt, 2H), 3.41-3.34(m, 4H), 3.08-3.02(m, 2H), 3.00-2.82(m, 6H), 2.74-2.62(m, 4H)
[실시예 4-2] 1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}-2-{4-[2-({[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl}ethan-1-one (화합물 21)의 제조
Figure 112017046825805-pat00078
실시예 4-1의 화합물 im-5a 대신 화합물 im-5b를 이용한 것을 제외하고는 실시예 4-1과 동일한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 21을 얻었다.
MS m/z:. 518 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 11.49(s, 1H), 8.08(d, 2H), 7.33(t, 1H), 7.20(s, 1H), 7.11(d, 1H), 5.24 (br, 1H), 4.89(d, 2H), 4.64(d, 2H), 3.96-3.90(m, 2H), 3.40(d, 2H), 3.06-2.88(m, 6H), 2.70-2.66(m, 4H)
[실시예 4-3] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperidin-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 22)의 제조
Figure 112017046825805-pat00079
실시예 4-1의 화합물 im-5a 대신 상당하는 화합물 im-6를 이용한 것을 제외하고는 실시예 4-1과 동일한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 22을 얻었다.
MS m/z:. 459 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.21(d, 2H), 7.29-7.27(m, 1H), 7.14-7.12(m, 4H), 4.83-4.54(m, 3H), 3.85-3.78(m, 2H), 3.28-3.19(m, 4H), 2.83-2.82(m, 5H), 2.70-2.67(m, 1H), 2.13-2.08(m, 2H), 1.74-1.45(m, 4H)
[실시예 4-4] 3-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperidin-1-yl)-1-{3H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}propan-1-one (화합물 23)의 제조
Figure 112017046825805-pat00080
실시예 4-1의 터트-부틸 브로모아세테이트 대신 에틸 브로모프로피오네이트를 이용한 것을 제외하고는 실시예 4-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 23을 얻었다.
MS m/z:. [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.07(s, 2H), 7.22-7.15(m, 4H), 5.19(m, 1H), 4.80-4.71(m, 3H), 3.95-3.77(m, 2H), 3.41-3.35(m, 2H), 3.06-3.02(m, 4H), 2.89-2.83(m, 6H), 2.73-2.71(m, 6H)
[실시예 4-5] 1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-{4-[2-({[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl}ethan-1-one hydrochloride (화합물 24)의 제조
Figure 112017046825805-pat00081
(단계 1) 3- [(tert-butyldimethylsilyl) oxy] pyrrolidine(화합물 24-a)의 제조
DL-3-피롤리딘올(0.10 g, 1.15 mmol)을 염화메틸렌(1mL)에 녹인 후 이미다졸(0.23 g, 3.45 mmol)과 터트-부틸 디메틸실릴클로라이드(0.26 g, 1.72 mmol)을 0 ℃에서 순차적으로 첨가하여 질소 하, 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 종료 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 순차적으로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 갈색의 액체로 표제화합물 24-a(0.25g, %)을 얻었다.
MS m/z:. 202 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 4.34(s, 1H), 3.14-3.08(m, 1H), 2.84-2.77(m, 3H), 1.91-1.82(m, 1H), 1.67-1.65(m, 1H), 0.88(s, 9H), 0.06(s, 6H)
(단계 2) 1-{3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]pyrrolidin-1-yl}-2-{4-[2-({[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl}ethan-1-one(화합물 24-b)의 제조
실시예 4-2의 화합물 im-7 대신 화합물 24-a(36mg, 0.18 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4-2와 동일한 방법으로 반응시켜 노란색의 고체로 표제화합물 24-b(45 mg)을 얻었다.
MS m/z:. 595 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.07(s, 2H), 7.34(t, 1H), 2.28(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.11(d, 1H), 5.32(t, 1H), 4.64(d, 2H), 4.45-4.39(m, 2H), 3.71-3.41(m, 4H), 3.21(d, 2H), 3.07(s, 4H), 2.72(s, 4H), 1.99-1.86(m, 2H), 0.88(s, 9H), 0.08(s, 6H)
(단계 3) 1-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-{4-[2-({[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl}ethan-1-one hydrochloride(화합물 24)의 제조
화합물 24-b(45 mg, mmol)를 염화메틸렌(1 mL)에 녹인 후 4N 염화수소디옥산 용액(1 mL)를 가해 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 종료 후, 아세트산에틸을 가해 생성된 고체를 여과, 세정하여 노란색 고체로 표제화합물 24(20 mg, 두 단계 반응의 수율로 43%)을 얻었다.
MS m/z:. 481 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 10.02(s, 1H), 8.14(s, 2H), 7.56(s, 1H), 7.40(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.22(s, 1H), 7.18(s, 1H), 4.47(s, 2H), 4.35-4.13(m, 4H), 3.22-2.99(m, 4H), 1.92-1.70(m, 2H)
[실시예 4-6] 1-(2-{4-[2-({[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl}acetyl)piperidine-4-carboxylic acid hydrochloride (화합물 25)의 제조
Figure 112017046825805-pat00082
화합물 im-7 대신 메틸 이소니페코테이트을 사용하여 실시예 4-2의 합성법에 준하는 조작을 한 후, 실시예 1-1 (단계 2)의 합성법에 준하는 조작을 하여, 노란색의 고체로 노란색의 고체로 표제화합물 25을 얻었다.
MS m/z:. 523 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.08(s, 2H), 7.41(t, 1H), 7.35-7.30(m, 2H), 7.24(s, 1H), 7.18(d, 1H), 4.48(d, 2H), 4.18(d, 1H), 3.97(d, 1H), 3.37-3.03(m, 7H) 2.96(s, 4H), 2.71(t, 1H), 2.42-2.33(m, 1H), 1.80(s, 2H), 1.52-1.49(m, 1H), 1.35-1.32(m, 1H).
[실시예 5-1] 6-[(5S)-5-[(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperazin-1-yl)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-2-one (화합물 26)의 제조
Figure 112017046825805-pat00083
화합물 im-5a(0.14 g, 0.38 mmol)와 화합물 10-g(63 mg, 0.19 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)에 녹인 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.17 mL, 0.94 mmol)을 첨가하고 80 ℃ 에서 15 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(20 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=7:93)로 정제하여 베이지색의 고체로 표제화합물(5 mg, 5 %)을 얻었다.
MS m/z:. 528 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 11.69(s, 1H), 10.21(s, 1H), 8.20(s, 2H), 7.61(s, 1H), 7.31-7.28 (m, ,1H), 7.22-7.12(m, 4H), 5.24(m, 1H), 4.54(m, 1H), 4.24(m, 1H), 3.83(m, 2H), 3.78-3.48(m, 4H), 3.25-3.20(m, 3H), 3.16-2.91(m, 4H), 2.86(dd, 2H)
[실시예 5-2] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperazin-1-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide (화합물 27)의 제조
Figure 112017046825805-pat00084
(단계 1) 6-amino-2,3- dihydro -1,3- benzoxazol -2-one(화합물 27-a)의 제조
화합물 10-b 대신에 단계화합물 10-a(3.4 g, 0.019 mol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1-10의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜, 베이지색 고체로 표제화합물(2.68 g, 95 %)을 얻었다.
MS m/z:.151 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 10.98(br, 1H), 6.69-6.67(m, 1H), 6.44(d, 1H), 6.30(dd, 1H), 4.89 (br, 2H)
(단계 2) 2- chloro -N-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide(화합물 27-b)의 제조
화합물 27-a (0.50 g, 3.33 mmol)을 염화메틸렌(16 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 교반 중에 클로로아세틸 클로라이드(0.3 mL, 3.7 mmol)을 염화메틸렌(5 mL_에 희석하여 천천히 첨가하고, 실온에서 14 시간 환류교반했다. 반응 종료 후, 감압하에 용매를 1/2로 농축하고, 증류수(15 mL)를 첨가한 후 실온에서 30분 간 교반했다. 생성된 고체를 여과하고 메탄올로 세정한 후, 건조하여 갈색 고체로 표제화합물 27-b(0.27 g, 36 %)을 얻었다.
MS m/z:.227 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 11.57(br, 1H), 10.3(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.05(d, 1H), 4.24(s, 2H)
(단계 3) 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5-yl}piperazin-1-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide(화합물 27)의 제조
화합물 10-g 대신에 화합물 27-b(40 mg, 0.16 mmol)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 5-1과 동일한 방법으로 반응시켜 갈색의 고체로 표제화합물 27(32 mg, 62%)을 얻었다.
MS m/z:.486 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 11.69 (br, 1H), 10.21 (br, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.26-7.12 (m, 6H), 5.24 (br, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.83 (t, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.22 (dd, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.86 (dd, 2H)
[실시예 5-3] 6-[2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperazin-1-yl)acetyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-2-one (화합물 28)의 제조
Figure 112017046825805-pat00085
화합물 10-g 대신에 6-(2-클로로아세틸)-2,3-디히드로-1,3-벤조옥사졸-2-온(50 mg, 0.24 mmol)을 이용하여 실시예 5-1과 동일한 방법으로 반응시켜, 노란색의 고체로 표제화합물 28(21mg, 19%)을 얻었다..
MS m/z:.471 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 12.07(br, 1H), 8.12(s, 2H), 7.90(t, 1H), 7.21-7.11(m, 5H), 6.96 (d, 1H), 4.52(m, 1H), 3.87(s, 2H), 3.22(dd, 2H), 2.99(m, 4H), 2.84(dd, 2H), 2.66(m, 4H)
[실시예 5-4] 6-[(1E)-2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperazin-1-yl)-1-(hydroxyimino)ethyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-2-one (화합물 29)의 제조
Figure 112017046825805-pat00086
화합물 28(15 mg, 0.032 mmol)을 염화메틸렌(1 mL)와 에탄올(4 mL)의 혼합용매에 녹인 후, 히드록실아민 염산염(18 mg, 0.22mmol), 아세트산나트륨(44 mg, 0.63 mmol)을 순차적으로 첨가하여 80 ℃에서 7 시간 교반했다. 다시 실온까지 냉각시킨 후 14 시간동안 교반했다. 반응 종료 후, 감압 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=5:95)로 정제하여 노란색의 고체로 표제화합물 29(7 mg, 44%)을 얻었다.
MS m/z:.486 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 11.39(s, 1H), 8.09(s, 2H), 7.62(s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.11-7.20 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.20 (dd, 2H), 2.91 (m, 4H), 2.83(dd, 2H), 2.56 (m, 4H)
[실시예 5-5] 6-[(1E)-3-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperazin-1-yl)-1-(hydroxyimino)propyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-2-one (화합물 30)의 제조
Figure 112017046825805-pat00087
(단계 1) 6-(3- chloropropanoyl )-2,3- dihydro -1,3- benzoxazol -2-one(화합물 30-a)의 제조
공지의 방법 (WO 2008148449)에 따라 표제화합물 30-a을 합성했다.
MS m/z:. 226 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 12.10(s, 1H), 7.86-7.93(m, 2H), 7.24(d, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.54(t, 2H).
(단계 2) 6-[(1E)-3-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperazin-1-yl)-1-(hydroxyimino)propyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-2-one(화합물 30)의 제조
화합물 30-a(81 mg, 0.36mmol)을 이용하여 실시예 5-3및 실시예 5-4과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 30(3 mg, 2%)을 얻었다.
MS m/z:. 500 [M+1]+.
[실시예 5-6] 6-{5-[(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperazin-1-yl)methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl}-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-2-one (화합물 31)의 제조
Figure 112017046825805-pat00088
(단계 1) 6-[(1E)-( hydroxyimino )methyl]-2,3- dihydro -1,3- benzoxazol -2-one(화합물 31-a)의 제조
공지의 방법(WO 2002050070)에 따라 표제화합물 31-a을 합성했다.
MS m/z:179. [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 11.79(br, 1H), 11.34(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.10(d, 1H)
(단계 2) N-(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )-5-[4-(prop-2-en-1- yl ) piperazin -1-yl]pyrimidin-2-amine(화합물 31-b)의 제조
화합물 im-5a (0.15 g, 0.41 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)에 녹인 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.35 mL, 2.03mmol), 알릴 브로마이드 (0.05 mL, 0.6 mmol)을 천천히 첨가한 후 실온에서 14시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수를 20 mL 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=7:93)로 정제하여 진한 갈색의 고체로 표제화합물 31-b(41 mg, 30%)을 얻었다.
MS m/z:336. [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.09(s, 2H), 7.22-7.15(m, 4H), 5.88(m, 1H), 5.27-5.10(m, 3H), 4.73 (m, 1H), 3.38(dd, 2H), 3.09-3.02(m, 6H), 2.86(dd, 2H), 2.68-2.59(m, 4H)
(단계 3) 6-{5-[(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperazin-1-yl)methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl}-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-2-one(화합물 31)의 제조
화합물 31-a(0.10 g, 0.56 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL)에 녹인 후, N-클로로숙신이미드(0.083 g, 0.62 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 화합물 31-b(40 mg, 0.12 mmol)과 탄산수소나트륨(50 mg, 0.60 mmol)을 순차적으로 첨가한 후 실온에서 9 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(50 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=5:95)로 정제하여 진한 갈색의 고체로 표제화합물 31(17 mg, 28 %)을 얻었다.
MS m/z:. 512 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 11.06(br, 1H), 8.12(s, 2H), 7.57(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.22-7.11 (m, 5H), 6.83(d, 1H), 4.89(m, 1H), 4.52(m, 1H), 3.53-3.46(m, 1H), 3.28-3.17(m, 3H), 2.98(m, 4H), 2.85 (dd, 2H), 2.70-2.54(m, 6H)
[실시예 5-7] N-[2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}piperazin-1-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole-6-carboxamide (화합물 32)의 제조
Figure 112017046825805-pat00089
(단계 1) 2- oxo -2,3- dihydro -1,3- benzoxazole -6-carboxylic acid(화합물 32-a)의 제조
4-아미노-3-히드록시벤조산(1 g, 6.5 mmol)과 탄산칼륨(1.4 g, 10.5 mmol)을 증류수(8 mL)에 녹이고 40 ℃에서 교반 중에, 메틸 클로로포메이트(0.8 mL, 9.8 mmol)을 천천히 적하한 후, 80 ℃로 온도를 올려 12 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 식힌 후, 2N 염화수소 수용액을 가하여 액성이 pH 2 이하가 되도록 하여 생성된 고체를 여과하고, 냉수로 세정하고 건조시켜 갈색의 고체로 표제화합물 32-a(0.66 mg, 57 %)을 얻었다.
MS m/z: 179.13, [M+1]+ : 180.13
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 7.63(d, 1H), 7.53(s, 1H), 6.93(d, 1H)
(단계 2) 5-[4-(2- aminoethyl ) piperazin -1- yl ]-N-(2,3- dihydro -1H- inden -2-yl)pyrimidin-2-amine(화합물 32-b)의 제조
화합물im-5a(0.46 g, 1.4 mmol)과 터트-부틸-N-(2-옥소에틸)-카바메이트(0.2 g, 1.3 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시켜 실온에서 30분간 교반한 후, 소듐 트리아세톡시 보로하이드리드(0.53 g, 2.5 mmol)을 첨가하고 질소 분위기, 실온에서 12시간 교반했다. 증류수(50 mL)를 가하여 반응을 종료시키고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=1:9)로 정제하여 노란색의 고체를 얻은 후, 실시예 1-3(단계 6)의 합성법에 준하는 조작을 하여 연한 갈색의 표제화합물 32-b(0.1 g, 23%)을 얻었다.
MS m/z:. 339 [M+1]+.
1H NMR (D2O, 400MHz), δ ppm: 8.31(s, 2H), 7.34-7.25(m, 4H), 4.65(m, 1H), 3.58-3.36(m, 14H), 3.01-2.96(m, 2H)
(단계 3) N-[2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5-yl}piperazin-1-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole-6-carboxamide(화합물 32)의 제조
화합물 12-b 대신에 화합물 32-a(0.1 g, 0.6 mmol)를 사용하고 화합물 im-5a 대신에 화합물 32-b(0.11 g, 0.30 mmol)을 이용하여 실시예 2-1의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜, 노란색의 고체로 표제화합물 32(64 mg, 44%)을 얻었다.
MS m/z:. 500 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.38(m, 1H), 8.12(s, 2H), 7.72-7.68(m, 2H), 7.19-7.12(m, 4H), 6.95(d, 1H), 4.55-4.49(m, 1H), 3.41-3.38(m, 2H), 3.24-3.18(m, 2H), 2.98(br, 4H), 2.87-2.82(m, 2H), 2.57(br, 4H), 2.54(m, 2H)
[실시예 6-1] 2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 33)의 제조
Figure 112017046825805-pat00090
(단계 1) ethyl 2-( hydrazinecarbonyl )acetate(화합물 33-a)의 제조
공지의 방법(European Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 43(3), 584-594)에 따라 표제화합물 33-a을 합성했다.
MS m/z:. 147 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.14(br, 1H), 4.21(m, 2H), 3.35(s, 2H), 1.30 (t, 3H)
(단계 2) Ethyl 3-({2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5-yl}formohydrazido)-3-oxopropanoate(화합물 33-b)의 제조
화합물 im-2a (2.2 g, 8.7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 녹인 후, 0 ℃까지 냉각시켜, 화합물 33-a(1.9 g, 13.1 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(4.6 mL, 26.2 mmol), 벤조트리아졸-1-일 옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(6.8 g, 13.1 mmol)을 순차적으로 천천히 첨가하고, 질소 분위기 하, 실온에서 14시간 동안 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(30 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물에 염화메틸렌을 가하여 고체를 생성시킨 후, 여과하고, 건조하여 흰색 고체로 표제화합물 33-b(1.4 g, 43%)을 얻었다.
MS m/z:.384 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 10.47(s, 1H), 10.17(s, 1H), 8.79(d, 2H), 8.26(d, 2H), 7.23-7.14 (m, 4H), 4.42(q, 1H), 3.35(s, 2H), 3.27(dd, 1H), 2.91(dd, 2H), 1.18(t, 3H)
(단계 3) ethyl 2-(5-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(화합물 33-c)의 제조
화합물 33-b(0.17 g, 0.46 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란(50 mL)에 녹이고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 메틸 N-(트리에틸암모늄설포닐)카바메이트(0.16 g, 0.55 mmol)을 첨가하여 질소 분위기, 70 ℃에서 2 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(80 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:아세트산에틸=3:7)로 정제하여 노란색의 고체로 표제화합물 33-c(0.12 g, 75 %) 을 얻었다.
MS m/z:. 366[M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.94(d, 2H), 7.25-7.19(m, 4H), 5.80(d, 1H), 4.90(q, 1H), 4.02(s, 1H), 3.44(dd, 2H), 2.93(dd, 2H), 1.28(t, 3H)
(단계 4) 2-(5-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5- yl }-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetic acid(화합물 33-d)의 제조
화합물 33-c(0.12 g, 0.35 mmol)을 테트라히드로퓨란(4 mL)와 증류수(2 mL)의 혼합용매에 녹인 후 수산화리튬(0.072 g, 1.72 mmol)을 첨가해 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 종료 후, 2N 염화수소 수용액을 가하여 액성이 pH 2 이하가 되도록 하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 노란색 고체로 표제화합물 33-d(0.11 g, 95 %)을 얻었다.
MS m/z:. 338 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.87(d, 2H), 8.45(d, 2H), 7.24-7.14(m, 4H), 4.71(q, 1H), 4.12(s, 1H), 3.29(dd, 2H), 2.96(dd, 2H)
(단계 5) 2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one(화합물 33)의 제조
화합물 33-d(0.19 g, 0.55 mmol)과 화합물 im-7(0.18 g, 1.09 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 녹인다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.33 mL, 1.9 mmol), 벤조트리아졸-1-일 옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.43 g, 0.82 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가한 후 반응혼합물을 질소 하, 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수(20 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=5:95)로 정제하여 흰색 고체로 표제화합물 33(0.065g, 27 %)을 얻었다.
MS m/z:. 444 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.85-8.79(m ,2H), 8.43(d, 1H), 7.24-7.14(m, 4H), 4.81-4.68(m, 3H), 4.44(d, 2H), 4.10(q, 1H), 3.85-3.83(m, 2H), 2.24(dd, 2H), 3.00-2.91 (m, 3H), 2.76-2.73 (m, 1H)
[실시예 6-2] 1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}-2-{5-[2-({[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}ethan-1-one (화합물 34)의 제조
Figure 112017046825805-pat00091
화합물 im-2a 대신 화합물 im-2b를 이용하여 실시예 6-1과 동일한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 34을 얻었다.
MS m/z:.502 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.85-8.78(m, 2H), 8.65(t, 1H), 7.48-7.21(m, 4H), 4.82-4.62(m, 4H), 4.42(d, 2H), 3.88-3.79(m, 2H), 2.84-2.72(m, 2H)
[실시예 6-3] 2-[5-(2-{[4-(3-chlorophenyl)cyclohex-3-en-1-yl]amino}pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 35)의 제조
Figure 112017046825805-pat00092
화합물 im-2a 대신 화합물 im-2c를 이용하여 실시예 6-1과 동일한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 35을 얻었다.
MS m/z:.518 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.84-8.78(m, 2H), 8.13(d, 1H), 7.46-7.26(m, 4H), 6.19(m, 1H), 4.69(d, 2H), 4.42(d, 2H), 4.11(m, 1H), 3.88-3.80(m, 2H), 2.92-2.72(m, 2H), 2.62-2.51(m, 3H), 2.32-2.22(m, 1H), 2.12-2.02(m, 1H), 1.80-1.68(m, 1H)
[실시예 6-4] 2-(5-{6-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyridin-3-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 36)의 제조
Figure 112017046825805-pat00093
화합물 im-2a 대신 화합물 im-2d를 이용하여 실시예 6-1과 동일한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 36을 얻었다.
MS m/z:. 443 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.54(d, 1H), 7.84-7.79(m, 1H), 7.67(d, 1H), 7.21-7.12(m, 4H), 6.60(d, 1H), 4.78(s, 1H), 4.65(s, 2H), 4.38-4.34(m, 2H), 3.82-3.81(m, 2H), 3.29-3.25(m, 2H), 2.87-2.71 (m, 4H)
[실시예 6-5] 2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-{5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-c]pyrimidin-6-yl}ethan-1-one (화합물 37)의 제조
Figure 112017046825805-pat00094
(단계 1) 5H,6H,7H,8H - 이미다조[1,2-a]피라진 (화합물 37-a)의 제조
공지의 방법(US2004/220189 A1 및 US2008/153843 A1)에 따라 중간체 5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피라진 (화합물 37-a)을 합성하였다.
MS m/z:. 124 [M+1]+.
(단계 2) 2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-{5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-c]pyrimidin-6-yl}ethan-1-one(화합물 37)의 제조
화합물 im-7 대신에 화합물 37-a를 사용하여 실시예 6-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 37을 얻었다.
MS m/z:. 443 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.91(d, 2H), 7.25-7.18(m, 4H), 7.07(d, 2H), 6.91(d, 2H), 5.89-5.87 (m, 1H), 4.92-4.88(m 3H), 4.17-4.07(m, 4H), 3.42(dd, 2H), 2.92(dd, 2H)
[실시예 6-6] 2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 38)의 제조
Figure 112017046825805-pat00095
(단계 1) 3H,4H,5H,6H,7H - 이미다조[4,5-c]피리딘 (화합물 38-a)의 제조
공지의 방법 (Bioorgnaic & Medicinal Chemistry, 2008, 18(11), 3359-3363)에 따라 중간체 3H,4H,5H,6H,7H-이미다조[4,5-c]피리딘(화합물 38-a)을 합성하였다.
MS m/z:. 124 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 10.10(br, 2H), 9.01(s, 1H), 4.27(s, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 2.92(s, 2H)
(단계 2) 2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one(화합물 38)의 제조
화합물 im-7 대신에 화합물 38-a를 사용하여 실시예 6-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 38을 얻었다.
MS m/z:. 443 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.90(d, 2H), 7.54(d, 1H), 7.25-7.17(m, 4H), 5.92(t, 1H), 4.90-4.84(m, 1H), 4.69-4.63(m, 2H), 4.16(d, 2H), 3.97-3.86(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.41(dd, 2H), 2.92(dd, 2H), 2.80-2.74(m, 2H)
[실시예 6-7] 6-[2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetyl]-1,2,5,6,7,8-hexahydro-1,6-naphthyridin-2-one (화합물 39)의 제조
Figure 112017046825805-pat00096
(단계 1) 3H,4H,5H,6H,7H - 이미다조[4,5-c]피리딘 (화합물 39-a)의 제조
공지의 방법 (WO 2009121812)에 따라 중간체 1,2,5,6,7,8-헥사히드로-1,6-나프티리딘-2-온(화합물 39-a)을 합성하였다.
MS m/z:. 151 [M+1]+.
6-[2-(5-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5- yl }-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetyl]-1,2,5,6,7,8-hexahydro-1,6-naphthyridin-2-one (화합물 39)의 제조
화합물 im-7 대신에 화합물 39-a를 사용하여 실시예 6-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 39을 얻었다.
MS m/z:. 470 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 11.57(s, 1H), 8.85-8.79(m, 2H), 8.44-8.42(m, 1H), 7.30-7.14 (m, 5H), 6.23-6.18 (m, 1H) 4.73-4.68(m, 1H), 4.47-4.33(m, 4H), 3.75-3.70(m, 2H), 3.29-3.22(m, 2H), 2.93(dd, 2H), 2.71-2.60(m, 1H), 2.50(m, 1H)
[실시예 6-8] 5-[2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetyl]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one (화합물 40)의 제조
Figure 112017046825805-pat00097
(단계 1) 3- Bromo - piperidin -4-one hydrobromide(화합물 40-a)의 제조
공지의 방법(Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53(19), 7107-7118)에 따라 표제화합물 (40-a)을 합성했다.
MS m/z:.179 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 9.23(br, 2H), 5.06-5.03(m,1H), 4.00-3.95(m, 1H), 3.71-3.49(m, 3H), 2.84-2.76(m, 2H)
(단계 2) 9H- fluoren -9- ylmethyl 3- bromo -4- oxopiperidine -1- carboxylate(화합물 40-b)의 제조
화합물 40-a(2.6 g, 0.010 mol)을 증류수(3 mL)와 1,4-dioxane(20mL)의 혼합용매에 녹이고, 0 ℃에서 교반 중에 탄산나트륨(3.2 g, 0.030 mol)과 9-플로오레닐메톡시카르보닐 클로라이드(2.6 g, 0.010mmol)을 순차적으로 천천히 첨가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(30 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:9)로 정제하여 흰색 고체로 표제화합물 40-b(2.7 g, 69 %)을 얻었다
MS m/z: 401. [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.78 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.42-7.30 (m, 4H), 4.79-4.54 (m, 2H), 4.26 (t, 1H), 3.96-3.52 (m, 4H), 2.96-2.74 (m, 1H), 2.39-2.18 (m, 1H)
(단계 3) 9H- fluoren -9- ylmethyl 2- oxo - 1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H - imidazo[4,5-c]pyridine -5-carboxylate(화합물 40-c)의 제조
화합물 40-b(0.60 g, 1.50 mmol)과 우레아(0.55 mg, 8.99 mmol)를 아세트산(2.6 mL)에 녹인 후, 0 ℃까지 냉각시킨 후, 교반 중에 30 % 암모니아 수용액(0.64 mL)를 가하고, 100 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(50 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=5:95)로 정제하여 노란색 고체로 표제화합물 40-c(0.22 g, 40 %)을 얻었다
MS m/z:.362 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 9.86-9.64(m, 2H), 7.78-7.64(m, 2H), 7.54-7.24(m, 6H), 4.51-4.36 (m, 2H), 4.30-4.12(m, 3H), 3.72-3.56(m, 2H), 2.42-2.30(m, 2H)
(단계 4) 1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H - imidazo[4,5-c]pyridin -2-one(화합물 40-d)의 제조
화합물 40-c(0.22 g, 0.60 mmol)을 테트라히드로퓨란(25 mL)에 녹인 후, 피퍼리딘(5 mL)을 천천히 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 종결 후, 감압 농축하여 얻은 잔류물에 디에틸 에테르를 가하여 고체를 생성시켰다. 생성된고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세정한 후, 건조하여 베이지색 고체로 표제화합물 40-d(77 mg)을 얻었다.
MS m/z:. 140 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 9.43(d, 2H), 3.42-3.33(m, 2H), 2.83(t, 2H), 2.17(m, 2H)
(단계 5) 5-[2-(5-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5- yl }-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetyl]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one (화합물 40)의 제조
화합물 im-7 대신에 화합물 40-d를 사용하여 실시예 6-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 40을 얻었다.
MS m/z:. 459 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 9.78-9.61(m, 2H), 8.89-8.76(m, 2H), 8.42(d, 2H), 7.26-7.12(m, 4H), 4.71(m, 1H), 4.38-4.32(m, 2H), 4.24(d, 2H), 3.76-3.71(m, 2H), 3.27(m, 2H), 2.94(dd, 2H), 2.44-2.28(m, 2H)
[실시예 6-9] 2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-{5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-7-yl}ethan-1-one (화합물 41)의 제조
Figure 112017046825805-pat00098
(단계 1) 3H,4H,5H,6H,7H-이미다조[4,5-c]피리딘 (화합물 41-a)의 제조
공지의 방법 (Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(9), 3687-3706)에 따라 중간체 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 (화합물 41-a)을 합성했다.
MS m/z:. 125 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 7.86(s, 1H), 4.02(t, 2H), 3.90(s, 2H), 3.11(m, 2H), 2.82(br, 1H)
(단계 2) 2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-{5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-7-yl}ethan-1-one(화합물 41)의 제조
화합물 im-7 대신에 화합물 41-a를 사용하여 실시예 6-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 41을 얻었다.
MS m/z:.444 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.88-8.81(m, 2H), 7.95(d, 1H), 7.28-7.20(m, 4H), 5.84-5.79(m, 1H), 4.98(s, 2H), 4.91(m, 1H), 4.39-4.29(m, 2H), 4.24-4.14(m, 4H), 3.44(dd, 2H), 2.94(dd, 2H)
[실시예 6-10] 2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 42)의 제조
Figure 112017046825805-pat00099
(단계 1) 1H,4H,5H,6H,7H - 피라졸로[4,3-c]피리딘 염산염 (화합물 42-a)의 제조
공지의 방법 (US 20070232600887)에 따라 1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘 염산염(화합물42-a)을 합성했다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 9.39(br, 2H), 7.57(s, 1H), 4.10(m, 2H), 3.35(m, 2H), 2.90(t, 2H).
(단계 2) 2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 42)의 제조
화합물 im-7 대신에 화합물 42-a를 사용하여 실시예 6-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 42을 얻었다.
MS m/z:. 443 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 12.54(br, 1H), 8.86-8.78(m, 2H), 8.42(d, 2H), 7.24-7.14(m, 4H), 4.70(m, 1H), 4.64-4.46(m, 2H), 4.36(d, 2H), 3.82-3.74(m, 2H), 3.29(dd, 2H), 2.94(dd, 2H), 2.84-2.62(m, 2H)
[실시예 6-11] 1-{2-amino-4H,5H,6H,7H-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}-2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethan-1-one (화합물 43)의 제조
Figure 112017046825805-pat00100
(단계 1) 4H,5H,6H,7H - [1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin -2- amine dihydrobriomide (화합물 43-a)의 합성
화합물 40-b(0.7g, 2.7 mmol)을 에탄올(7 mL)에 녹인 후, 티오요소(0.21g, 2.7 mmol)을 첨가하고 9 시간 동안 환류교반했다. 반응 종결 후, 생성된 고체를 여과하고 에탄올로 세정한다. 여과액을 농축하여 생성된 고체를 다시 여과하고, 고체를 모아 건조하여 분홍색 고체로 표제화합물 43-a(0.46g, 53%)을 얻어, 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 이용했다.
MS 155.9 (M+H)
(단계 2) 1-{2-amino-4H,5H,6H,7H-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}-2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethan-1-one(화합물 43)의 제조
화합물 im-7 대신에 화합물 43-a를 사용하여 실시예 6-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 43을 얻었다.
MS m/z:. 475 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.86(d, 2H), 8.41(d, 1H), 7.23-7.14(m, 4H), 6.85(d, 2H), 4.74-4.69(m, 1H), 4.57-4.31(m, 4H), 3.79-3.76(m, 2H), 3.31-3.26(m, 2H), 2.97-2.91(m, 3H), 2.62(s, 1H)
[실시예 6-12] 2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl}ethan-1-one(화합물 44) 및 2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl}ethan-1-one(화합물 45)의 제조
Figure 112017046825805-pat00101
(단계 1) tert -butyl (4E)-4-[( dimethylamino ) methylidene ]-3-oxopiperidine-1-carboxylate(44-a), and tert -butyl (2Z)-2-[(dimethylamino)methylidene]-3-oxopiperidine-1-carboxylate(화합물 45-a)의 제조
터트-부틸 3-옥소피퍼리딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 5.02 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(1 mL)에 녹여 1 시간 동안 환류교반환했다. 반응 종료 후, 용매를 제거하고 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸)로 정제하여 표제화합물들(44-a 및 45-a)의 혼합물 (0.89 g, 70 %)를 얻었다.
MS m/z:.255 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 4.24-4.01(m, 1H), 3.20-2.80(m, 8H), 2.39-2.08(m, 3H), 1.73(m, 1H), 1.43 (s, 1H)
(단계 2) tert -butyl 1H,4H,5H,6H,7H - pyrazolo[3,4-c]pyridine -6-carboxylate(44-b) 및 tert -butyl 1H,4H,5H,6H,7H - pyrazolo[4,3-b]pyridine -4-carboxylate(화합물 45-b)의 제조
화합물 44-a와 45-a의 혼합물(0.89 g, 3.50 mmol)을 에탄올(10 mL)에 녹인 후, 히드라진 수화물(0.35 g, 6.99 mmol)를 첨가하고 2 시간 동안 환류교반했다.반응 종료 후, 실온까지 냉각하여 용매를 제거하여 표제화합물(44-b 및 45-b)의 혼합물(0.64 g, 81 %)을 얻어, 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에서 사용했다.
(단계 3) 1H,4H,5H,6H,7H - pyrazolo[3,4-c]pyridine (44-c) 및 1H,4H,5H,6H,7H-pyrazolo[4,3-b]pyridine(45-c)의 제조
화합물 44-b와 45-b의 혼합물(0.64 g, 2.86 mmol)을 염화메틸렌(5 mL)에 녹인 후, 0 ℃까지 냉각시켜, 4 N 염화수소디옥산 용액(5 mL)을 넣고 15 시간 교반했다. 반응 종결 후, 용매를 제거하고 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 고체가 생성되도록 하였다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세정하여 표제화합물(44-c 및 45-c)의 혼합물을 정량적(0.55 g)으로 얻었다.
MS m/z:. 124 [M+1]+.
(단계 4) 2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl}ethan-1-one(화합물 44) 및 2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-4-yl}ethan-1-one(화합물 45)의 제조
중간체 im-7 대신에 화합물 44-c와 45-c의 혼합물을 사용하여 실시예 6-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 44 및 45의 혼합물을 얻었다.
(화합물 44)
MS m/z:.443 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.98-8.76(m, 2H), 7.38(s, 1H), 7.28-7.18(m, 4H), 5.84-5.81(m, 1H), 5.30(d, 1H), 4.89(m, 1H), 4.79(d, 2H), 4.16(d, 2H), 3.86(dt, 2H), 3.42(dd, 2H), 2.92(dd, 2H), 2.74(dt, 2H)
(화합물 45)
MS m/z:.443 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.85(d, 2H), 8.42(m, 1H), 7.99(m, 1H), 7.24-7.14(m, 4H), 4.72 (m, 1H), 4.67(s, 2H), 3.27(dd, 2H), 2.94(dd, 2H), 2.74-2.66(m, 2H), 2.04-1.94(m, 2H)
[실시예 6-13] N-{1-[2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetyl]pyrrolidin-3-yl}aminosulfonamide (화합물 46)의 제조
Figure 112017046825805-pat00102
(단계 1) N-( 피롤리딘 -3-일) 아미노설폰아미드 염산염 (화합물 46-a)의 제조
공지의 방법(WO 2011160020)에 따라 중간체 N-(피롤리딘-3-일)아미노설폰아미드 염산염(화합물 46-a)을 합성했다.
MS m/z:. 166 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 9.30(s, 2H), 6.99(s, 1H), 6.77(s, 1H), 3.92(s, 2H), 3.33-3.04 (m, 4H), 2.17-1.89 (m, 2H)
(단계 2) N-( 피롤리딘 -3-일) 아미노설폰아미드 염산염 (화합물 46-a)의 제조
화합물 im-7 대신에 화합물 46-a를 사용하여 실시예 6-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 46을 얻었다.
MS m/z:. 485 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.86(s, 2H), 8.43(d, 2H), 7.23-7.14(m, 4H), 6.95(dd, 1H), 6.70 (d, 2H), 4.74-4.69(m, 1H), 4.19-4.12(m, 2H), 3.94-3.43(m, 4H), 3.33-3.26(m, 2H), 2.97-2.91(m, 2H), 2.16-1.87 (m, 2H)
[실시예 6-14] N-{1-[2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetyl]pyrrolidin-3-yl}methanesulfonamide (화합물 47)의 제조
Figure 112017046825805-pat00103
(단계 1) N-( 피롤리딘 -3-일) 메탄설폰아미드를 (화합물 47-a)의 제조
공지의 방법(US 20110183985)에 중간체 N-(피롤리딘-3-일)메탄설폰아미드(화합물 47-a)를 합성했다.
MS m/z:. 166 [M+1]+.
(단계 2) N-{1-[2-(5-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetyl]pyrrolidin-3-yl}methanesulfonamide (화합물 47)의 제조
화합물 im-7 대신에 화합물 47-a를 사용하여 실시예 6-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 47을 얻었다.
MS m/z:. 484 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm 8.85(d, 2H), 5.41(d, 2H), 7.45(dd, 1H), 7.23-7.14(m, 4H), 4.74-4.69(m, 1H), 4.15(s, 2H), 4.00-3.38 (m, 4H), 3.31-3.26(m, 2H), 2.99-2.92(m, 5H), 2.21-1.80 (m, 2H)
[실시예 6-15] 1-[2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxylic acid (화합물 48)의 제조
Figure 112017046825805-pat00104
(단계 1) 1-benzyl-4-( methoxycarbonyl ) pyridin -1- ium(화합물 48-a)의 제조
이소니코틴산메틸(1.0 g, 7.3 mmol)을 메탄올(10 mL) 에 녹인 후, 벤질 브로마이드(0.95 mL, 8.75 mmol)을 첨가한 후 질소 분위기, 80 ℃에서 2 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각한 후, 용매를 제거하여 얻은 잔류물에 n-헥산을 가하여 고체가 생성되도록 하였다. 생성된 고체를 여과하고 n-헥산으로 세정하여 노란색 고체로 표제화합물 48-a을 정량적 (1.7g) 얻었다.
MS m/z:. 229 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.39(d, 2H), 8.54(d, 2H), 7.56-7.45(m, 5H), 3.98(s, 3H)
(단계 2) methyl 1-benzyl-1,2,3,6- tetrahydropyridine -4- carboxylate(화합물 48-b)의 제조
화합물 48-a(2.1 g, 9.2 mmol)을 에탄올(20mL)에 녹인 후, 0 ℃까지 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨(0.38 g, 0.010 mol)와 증류수(4 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수(20 mL)를 가하고 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 노란색의 액체로 표제화합물 48-b의 조생성물(1.84 g)을 얻어, 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 이용했다.
MS m/z:. 232 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.33-7.24(m, 5H), 6.88-6.87(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.14-3.12(m, 2H), 2.61(t, 2H), 2.41-2.41(m, 2H)
(단계 3) 4-methyl 1-[2-( trimethylsilyl )ethyl] 1,2,3,6-tetrahydropyridine-1,4-dicarboxylate(화합물 48-c)의 제조
화합물 48-b(1.8 g, 7.9 mmol)을 염화메틸렌(5 mL)에 녹인 후, 0 ℃까지 냉각시킨 후, 2-(트리메틸실릴)에틸 클로로포메이트(2.8g, 0.016 mol)을 첨가하고, 상온에서 1 시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수(20 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액과 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:9)로 정제하여 무색의 액체로 표제화합물 48-c(1.34 g, 59 %)을 얻었다.
MS m/z:. 286 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 6.89(s, 1H), 4.21(t, 2H), 4.15-4.11(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.56(s, 2H), 2.41(s, 2H), 1.02(t, 2H), 0.05(s, 9H)
(단계 4) methyl 1,2,3,6- tetrahydropyridine -4- carboxylate(화합물 48-d)의 제조
화합물 48-c (0.50 g, 1.75 mmol)을 염화메틸렌(5 mL)에 녹인 후, 트리플루오로아세트산(3 mL)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하고 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 갈색 액체로 표제화합물 48-d(0.22 g, 89 %)을 얻었다.
MS m/z:. 142 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 6.95(s, 1H), 3.75(s, 3H), 3.53(s, 2H), 2.99(t, 2H), 2.32(s, 3H)
(단계 5) 1-[2-(5-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5- yl }-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxylic acid (화합물 48)의 제조
화합물 im-7 대신에 화합물 48-d를 사용하여 실시예 6-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 48을 얻었다.
MS m/z:. 447 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.86-8.63(m, 2H), 8.43-8.42(m, 1H), 7.23-7.14(m, 4H), 7.00-6.69(m, 1H), 4.74-4.62(m, 1H), 4.40-4.28(m, 2H), 4.24-4.09(m, 1H), 3.70-3.59(m, 2H), 3.23-3.22(m, 3H), 2.97-2.87(m, 3H), 2.38-2.18(m, 1H)
[실시예 6-16] 1-[2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxamide (화합물 49)의 제조
Figure 112017046825805-pat00105
(단계 1) 1- tert -butyl 4-methyl 1,2,3,6- tetrahydropyridine -1,4-dicarboxylate(화합물 49-a)의 제조
화합물 48-d(0.33g, 2.36 mmol)을 염화메틸렌(15 mL)에 녹인 후, 디-터트-부틸 디카보네이트(0.76 g, 3.49 mmol), 트리에틸아민(0.6 mL, 4.4 mmol)을 순차적으로 천천히 가하고, 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 혼합물에 2N 염화수소 수용액(2 mL)를 가하고 10 분간 교반시킨 후 증류수(20 mL)를 더 가한후 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:9)로 정제하여 무색의 액체로 표제화합물 49-a(0.15g, 27 %)을 얻었다.
MS m/z:. 242 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 6.89(br, 1H), 4.07(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.51(m, 2H), 2.40(m, 2H), 1.47(s, 9H)
(단계 2) 1-[( tert - butoxy )carbonyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridine -4-carboxylic acid(화합물 49-b)의 제조
화합물 49-a(0.15 g, 0.63 mmol)을 테트라히드로퓨란(3 mL)에 녹인 후, 1N 수산화리튬수용액(3 mL)를 첨가한 후 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 종료 후, 2N 염화수소 수용액을 가하여 액성이 pH 2 이하가 되도록 하고 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 흰색 고체로 표제화합물 49-b(0.13 g, 92 %)을 얻었다.
MS m/z:. 228 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.02 (br, 12H), 4.11(m, 2H), 3.53(m, 2H), 2.40(m, 2H), 1.48(s, 9H)
(단계 3) tert -butyl 4- carbamoyl -1,2,3,6- tetrahydropyridine -1-carboxylate(화합물 49-c)의 제조
화합물 49-b(0.13 g, 0.59 mmol)과 염화암모늄(0.16 g, 2.93 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(7 mL)에 녹인 후, 0 ℃까지 냉각시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.51 mL, 2.93 mmol)와 벤조트리아졸-1-일 옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.46 g, 0.89 mmol)을 순차적으로 천천히 적하한 후 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수(50 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=5:95)로 정제하여 흰색 고체로 표제화합물 49-c을 정량적(0.14 g)으로 얻었다.
MS m/z:.227 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 6.62(s, 1H), 6.21-5.54(m 2H), 4.19(m, 2H), 3.54(m, 2H), 2.39(m, 2H), 1.47(s, 9H)
(단계 4) 1,2,3,6- tetrahydropyridine -4- carboxamide(화합물 49-d)의 제조
화합물 49-c(0.14 g, 0.59 mmol)을 염화메틸렌(2mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 4N 염화수소디옥산 용액(2mL)을 첨가하고 실온에서 9 시간 교반했다. 반응 종료 후, 감압농축하여 얻은 잔류물에 염화메틸렌를 가하여 고체가 생성되도록 하였다. 생성된 고체를 여과하고 염화메틸렌으로 세정하여 흰색 고체로 표제화합물 49-d(41 mg, 43 %)을 얻었다.
MS m/z:. 127 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 9.12(m, 2H), 7.54(br, 1H), 7.18(br, 1H), 6.54(s, 1H), 3.70(m, 2H), 3.17(m, 2H), 2.43(m, 2H)
(단계 5) 1-[2-(5-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5- yl }-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxamide (화합물 49)의 제조
화합물 im-7 대신에 화합물 49-d를 사용하여 실시예 6-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 49을 얻었다.
MS m/z:. 446 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.83(d, 2H), 8.42(d, 1H), 7.43(br, 1H), 7.26-7.12(m, 4H), 7.08-7.02(m, 1H), 6.58-6.52(m, 1H), 4.71(m, 1H), 4.38-4.04(m, 4H), 3.64-3.54(m, 2H), 3.32-3.24(m, 2H), 2.94(dd, 2H), 2.42-2.21(m, 2H)
[실시예 6-17] 4-[2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetamido]benzoic acid (화합물 50)의 제조
Figure 112017046825805-pat00106
화합물 im-7 대신에 터트-부틸 4-아미노벤조에이트를 사용하여 실시예 6-1과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 50을 얻었다.
MS m/z:. 457 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 10.72(s, 1H), 8.85(d, 2H), 8.43(d, 1H), 7.92-7.90(m, 4H), 7.24-7.14(m, 4H), 4.74-4.68(m, 1H), 3.27-3.25(m, 2H), 2.97-2.91(m, 2H)
[실시예 7]
하기 실시예 7-1~실시예 7-5에서 설명하는 바와 같이, 실시예 6-1 합성법에 준하는 조작을 하여, 실시예 6-1 (단계 4)에서 제조한 화합물 대신, 상당하는, 하기 실시예에서 제조하는 화합물과 중간체 im-7 이용하여, 화합물 51~화합물 55를 합성하였다.
[실시예 7-1] 2-(3-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 51)의 제조
Figure 112017046825805-pat00107
(단계 1) 2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino]pyrimidine-5-carbonitrile(화합물 51-a)의 제조
화합물 im-1a(2.5 g, 8.6 mmol)과 시안화구리(I)(1.0 g, 11.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(41 mL)에 녹인 후, 180 ℃에서 18 시간동안 교반했다. 반응 종료 후, 아세트산에틸(50 mL)로 희석하고 10 % 시안화나트륨 수용액(50 mL)로 두 번 씻어준다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=15:85)로 정제하여 흰색 고체로 표제화합물 51-a(1.48g, 73%)을 얻었다.
MS m/z:. 237 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.556 (s, 1H), 8.249 (s, 1H), 7.252-7.134 (m, 4H), 6.189 (d, 1H), 4.900-4.796 (m, 1H), 3.432-3.375 (m, 2H), 2.920-2.852 (m, 2H)
(단계 2) (Z)-2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino]-N- hydroxypyrimidine -5-carboximidamide(화합물 51-b)의 제조
화합물 51-a(0.30 g, 1.27 mmol), 히드록실아민 염산염(0.21 g, 3.02 mmol), 탄산칼륨(0.36 g, 2.59 mmol)을 메탄올(9mL)와 증류수(1mL)의 혼합용매에 녹이고, 100 ℃에서 2 시간 환류교반 했다. 반응혼합물에 증류수(50 mL)를 가하여 생성된 고체를 여과하고 증류수로 세정하고 건조하여 흰색의 고체로 표제화합물 51-b(0.2 g, 59%)을 얻었다.
MS m/z:. 270 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.76 (m, 2H), 8.53(s, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.13-7.22(m, 4H), 5.82(br, 1H), 4.58-4.70(m, 1H), 3.22-3.29 (m, 2H), 2.86-2.93(m, 2H)
(단계 3) ethyl 2-(3-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5-yl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)acetate(화합물 51-c)의 제조
화합물 51-b(0.37g, 1.37 mmol)을 톨루엔(18mL)에 용해시킨 후, 0 ℃로 냉각시키고 수소화나트륨(41 mg, 1.70 mmol)을 가한 후, 실온에서 30 분 간 교반했다. 다시 0 ℃로 냉각시키고, 에틸 말로닐 클로라이드(0.21 mL, 1.64 mmol)을 첨가한 후, 80 ℃에서 9시간 교반했다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용해 불용물을 제거한 후, 여과액을 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:1)로 정제하여 노란색 고체로 표제화합물 51-c(0.29 mg, 58%)을 얻었다.
MS m/z:. 366 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: δ 8.92 (m, 2H), 7.18-7.25(m, 4H), 5.83(d, 1H), 4.87-4.93(m, 1H), 4.27(q, 2H), 3.43(dd, 2H), 2.92(dd, 2H), 1.31(t, 3H)
(단계 4) 2-(3-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5- yl }-1,2,4-oxadiazol-5-yl)acetic acid(화합물 51-d)의 제조
화합물 33-c 대신에 화합물 51-c(0.29, 0.79 mmol)을 이용하여 실시예 6-1의 단계 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 51-d(0.19 g, 73 %)을 얻었다.
MS m/z:. [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.869 (d, 2H), 8.312 (d, 1H), 7.142-7.240 (m, 4H), 4.678-4.732 (m, 1H), 4.226 (s, 2H), 3.167-3.295 (m, 2H), 2.910-2.966 (dd, 2H)
(단계 5) 2-(3-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 51)의 제조
화합물 33-d 대신에 화합물 51-d를 사용하여 실시예 6-1의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 51을 얻었다.
MS m/z:.444 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.81-8.86 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 7.24-7.14 (m, 4H), 4.80-4.51 (m, 5H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.97-2.67 (m, 4H)
[실시예 7-2] 2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 52)의 제조
Figure 112017046825805-pat00108
(단계 1) ethyl 3- ethoxy -3- iminopropanoate hydrochloride(화합물 52-a)의 제조
공지의 방법(Synthesis, 2016, 48(17), 2851-2862)에 따라 표제화합물 52-a을 제조하였다.
MS m/z:160 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: δ 4.13-4.09 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 1.20-1.18 (m, 6 H)
(단계 2) 2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino]pyrimidine-5-carbohydrazide(화합물 52-b)의 제조
화합물 im-2a(6.0 g, 0.02 mol)을 에탄올(50 mL)에 녹인 후, 히드라진 수화물(10 mL, 0.21 mol)을 첨가하고 80 ℃에서 15 시간 교반했다. 반응 종결 후, 실온으로 냉각시켜 생성된 고체를 여과하고 에탄올로 세정 후 건조하여 흰색 고체로 표제화합물 52-b(5.3g, 83 %)로 얻었다
MS m/z:.270[M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 9.58 (s, 1H), 8.71 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 7.23-7.13 (m, 4H), 4.69-4.63 (m, 1H) 4.41 (s, 2H), 3.26 (dd, 2H), 2.9 (dd, 2H)
(단계 3) ethyl 2-(5-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5-yl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)acetate(화합물 52-c)의 제조
화합물 52-a(0.88 g, 4.53 mmol)과 화합물 52-b(0.61 g, 2.26 mmol)을 에탄올(10 mL)에 녹인 후, 트리에틸아민(0.95 mL, 6.80 mmol)을 첨가하고, 질소하에서, 90 ℃에서 24시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(20 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=6:4→7:3)로 정제하여 노란색 고체로 표제화합물 52-c(0.27 g, 33%)을 얻었다
MS m/z:365 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.93 (s, 2H), 7.26-7.16 (m, 4H), 5.77 (d, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.42 (dd, 2H), 2.91 (dd, 2H), 1.42-1.35 (m, 3H)
(단계 4) 2-(5-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5- yl }-4H-1,2,4-triazol-3-yl)acetic acid(화합물 52-d)의 제조
화합물 33-c 대신 화합물 52-c(73 mg, 0.20 mmol)을 이용하여 실시예 6-1의 단계 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 52-d(52 mg, 77 %)을 얻었다.
MS m/z:337 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.82 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.23-7.15 (m, 4H), 4.69-4.67 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.92 (dd, 2H)
(단계 5) 2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one(화합물 52)의 제조
화합물 33-d 대신 화합물 52-d(52 mg, 0.154 mmol)을 이용하여 실시예 6-1의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체로 표제화합물 52(10 mg, 15 %)을 얻었다.
MS m/z:443 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.80 (d, 2H), 8.08-7.82 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 4H), 4.84-4.68 (m, 3H), 4.13-3.83 (m, 4H), 3.31-3.24 (m, 2H), 2.95-2.73(m, 4H)
[실시예 7-3] 2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 53)의 제조
Figure 112017046825805-pat00109
(단계 1) (2E)-1-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5- yl }-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-one(화합물 53-a)의 제조
화합물 im-3(0.10 g, 0.39 mmol)을 톨루엔(3 mL)에 용해시킨 후, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 (0.06 mL., 0.45 mmol)을 첨가하고, 120 ℃에서 16 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각시키고, 증류수(20 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 표제화합물 53-a(0.11 g, 92%)을 얻었다.
MS m/z:. 309 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.84 (br, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.25-7.17(m, 4H), 5.64(d, 1H), 5.55(d, 1H), 4.90-4.86(m, 1H), 4.27(q, 2H), 3.41(dd, 2H), 3.16(br, 3H), 2.92 (br, 3H), 2.90(dd, 2H)
(단계 2) N-(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )-5-(1H- pyrazol -3- yl ) pyrimidin -2-amine(화합물 53-b)의 제조
화합물 53-a(0.11g, 0.36 mmol)을 에탄올(15mL)에 용해시킨 후, 히드라진 수화물(0.19 g, 3.71 mmol)을 첨가하고, 80 ℃에서 2 시간 교반했다. 반응 종결 후, 실온으로 냉각시켜 증류수(50 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 붉은색 고체로 표제화합물 53-b(97 mg, 98%)을 얻었다.
MS m/z:. 309 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: δ 8.73 (br, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.25-7.17(m, 4H), 6.54 (d, 1H), 5.50(d, 1H), 4.90-4.84(m, 1H), 3.43(dd, 2H), 2.91(dd, 2H)
(단계 3) 2-(3-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5- yl }-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid(화합물 53-c)의 제조
화합물 53-b(97 mg, 0.35 mmol)을 아세톤(12 mL)에 녹인 후, 탄산칼륨(0.2g, 1.4 mmol)과 터트-부틸 브로보아세테이트(0.06 mL, 0.64 mmol)를 첨가하고, 13시간 환류 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(30 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻는 잔류물을 염화메틸렌(2 mL)에 녹인 후, 트리플루오로아세트산(1.5 mL)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 제거하고 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 고체를 생성시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세정하여 베이지색의 고체로 표제화합물 53-c(94 mg, 80%)을 얻었다.
MS m/z:.336 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.70 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.74-7.61(m, 1H), 7.25-7.12(m, 4H), 6.69-6.68(d, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 3.27(dd, 2H), 2.91(dd, 2H)
(단계 4) 2-(5-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 53)의 제조
화합물 33-d 대신에 화합물 53-c를 사용하여 실시예 6-1의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합 53을 얻었다.
MS m/z:. 442 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.64 (d, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.21(m,, 4H), 6.51(dd, 1H), 5.69(dd, 1H), 5.13(d, 1H), 4.87-4.83(m, 3H), 3.93 (dt, 2H), 3.43-3.38(m, 2H), 2.93-2.83(m, 4H)
[실시예 7-4] 2-(3-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-5-ethyl-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 54)의 제조
Figure 112017046825805-pat00110
(단계 1) 1-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5- yl }pentane-1,3-dione(화합물 54-a)의 제조
화합물 im-3(80 mg, 0.32 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란(1.5 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 교반 중에 수소화나트륨(20 mg, 0.63 mmol)을 첨가하고, 1 시간 교반시킨 후, 에틸 프로피오네이트(50 mg, 0.5 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란(1 mL)에 희석하여 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 1.5시간 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드(0.3 mL)를 첨가하고, 1 시간 후 반응 온도를 50 ℃까지 올려서 15 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(40 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=2:8)로 정제하여 갈색의 고체로 표제화합물 54-a(26 mg, 27 %)을 얻었다.
MS m/z:.310 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.92-8.64 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 4H), 5.98 (s, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.42 (dd, 2H), 2.91 (dd, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.21 (t, 3H)
( 단계2 ) 2-(3-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5- yl }-5-ethyl-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid(화합물 54-b)의 제조
실시예 7-3 (단계 2)~(단계 3)의 합성법에 준하는 조작을 하여, 상기 (단계 1)에서 제조한 화합물 54-a(115 mg, 0.37 mmol)을 이용하여 베이지색의 고체로 표제화합물 54-b(100 mg, 3 단계의 수율로서 57%)을 얻었다.
MS m/z:.364 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 9.96 (m, 1H), 9.07 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 4H), 6.27 (s, 1H), 4.92-4.84 (m, 3H), 3.42 (dd, 2H), 3.07 (dd, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.33 (t, 3H)
(단계 3) 2-(3-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-5-ethyl-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 54)의 제조
화합물 33-d 대신에 화합물 54-b를 사용하여 실시예 6-1의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합 54을 얻었다.
MS m/z:. 470 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.63 (d, 2H), 7.24-7.12 (m, 4H), 6.29 (d, 1H), 5.74 (dd, 1H), 5.08-5.06 (m, 2H), 4.86-4.76 (m, 3H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 2H), 2.94-2.74 (m, 4H), 2.69-2.59 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 3H)
[실시예 7-5] 2-{4-[2-({[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidin-5-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}acetic acid (화합물 55)의 제조
Figure 112017046825805-pat00111
(단계 1) N-{[3-( trifluoromethoxy )phenyl]methyl}-5-[2-(trimethylsilyl)ethynyl]pyrimidin-2-amine(화합물 55-a)의 제조
화합물 im-1b(0.5 g, 1.44 mmol), 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II)(20 mg, 0.03 mmol), 요오드화구리(CuI)(11 mg, 0.06 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 녹인 후, 트리에틸아민(3 mL, 0.02 mol), 트리메틸실릴아세틸렌(0.24 mL, 1.72 mmol)을 첨가하여, 90 ℃에서 교반했다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용해 불용물을 여과 제거하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액을 물로 3회 씻어준다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:9)로 정제하여 갈색의 고체로 표제화합물 55-a(0.55 g, 87 %)을 얻었다.
MS m/z:.366 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.34 (s, 2H), 7.36-7.11 (m, 4H), 6.03 (br, 1H), 4.66 (d, 2H), 0.24 (s, 9H)
(단계 2) 5- ethynyl -N-{[3-( trifluoromethoxy )phenyl]methyl} pyrimidin -2-amine(화합물 55-b)의 제조
화합물 55-a(0.25 g, 0.68 mmol)을 메탄올(3 mL)에 녹인 후, 탄산칼륨(0.28 g, 2.05 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(10 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:9)로 정제하여 베이지색의 고체로 표제화합물 55-b(0.16 g, 80 %)를 얻었다.
MS m/z:.294 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.41 (s, 2H), 7.38-7.11 (m, 4H), 5.69 (br, 1H), 4.68 (d, 2H), 3.19 (s, 1H)
(단계 3) ethyl 2-{4-[2-({[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}amino)pyrimidin-5-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}acetate(화합물 55-c)의 제조
화합물 55-b(0.16 g, 0.54 mmol)을 에탄올(3 mL)와 증류수(1 mL)의 혼합용매에 녹인 후, 에틸 2-아지도아세테이트(85 mg, 0.65 mmol), 설폰화구리(8.7 mg, 0.05 mmol), 아스코르빈산나트륨 (0.11 g, 0.54 mmol)을 순차적으로 첨가하여 실온에서 16 시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수(20 mL)를 가하고 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 베이지색 고체로 표제화합물 55-c을 정량적(0.24 g)으로 얻었다.
MS m/z:.423 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.77 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.41-7.13 (m, 4H), 5.67 (t, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.74 (d, 2H), 4.34-4.28 (m, 2H), 1.36-1.32 (m, 3H)
(단계 4) 2-{4-[2-({[3-( trifluoromethoxy )phenyl]methyl}amino) pyrimidin -5-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}acetic acid] (화합물 55-d)의 제조
화합물 33-c 대신에 화합물 55-c(0.24 g, 0.54 mmol)을 이용하여 실시예 6-1의 단계 4와 동일한 방법으로 반응시켜 베이지색 고체로 표제화합물 55-d(0.21 g, 95 %)을 얻었다.
MS m/z:.395 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.75(s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.08 (br, 1H), 7.47-7.21 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 4.60 (s, 2H)
(단계 5) 2-{4-[2-({[3-( trifluoromethoxy )phenyl]methyl}amino) pyrimidin -5-yl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}acetic acid (화합물 55)의 제조
화합물 33-d 대신에 화합물 55-d를 사용하여 실시예 6-1의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합 55을 얻었다.
MS m/z:.501 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.74 (br, 2H), 8.38-8.33 (m, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.47-7.19 (m, 4H), 5.68 (d, 2H), 4.75 (d, 2H), 4.59 (d, 2H), 3.84-3.80 (m, 2H), 2.96-2.66 (m, 2H)
[실시예 8-1] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 56)의 제조
Figure 112017046825805-pat00112
(단계 1) tert -butyl 2-[4-( tetramethyl -1,3,2- dioxaboroalan -2- yl )-1H-pyrazol-1-yl]acetate(화합물 56-a)의 제조
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(0.5 g, 2.6 mmol)과 탄산세슘(1.3 g, 3.9 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 녹인 후, 터트-부틸 브로모아세테이트(0.6 mL, 3.9 mmol)를 첨가하고, 실온에서 8 시간동안 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(50 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:3)로 정제하여 노란색의 고체로 표제화합물 56-a(1.1 g, 63%)을 얻었다.
MS m/z:. 309 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.82(s, 1H), 7.75(s, 1H), 4.82(s, 2H), 1.47(s, 9H), 1.31(s, 12H)
(단계 2) 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5- yl }-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid(화합물 56-b)의 제조
화합물 56-a(0.2 mg, 0.7 mmol), 화합물 im-1a(0.2 g, 0.6 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(35 mg, 0.03 mmol), 탄산칼륨(0.2 mg, 1.2 mmol)을 아세토니트릴과 증류수의 혼합용매(4:1, 10 mL)에 녹인 후, 질소를 충진한 후, 110 ℃에서 12 시간 교반 했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 아세트산에틸(20 mL)을 가하고 증류수로 추출했다. 수용액층에 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 연한 노란색의 고체로 표제화합물 56-b(110 mg, 55%)을 얻었다.
MS m/z:. 336 [M+1]+.
(단계 3) 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 56)의 제조
화합물 33-d 대신에 화합물 56-b(97 mg, 0.3 mmol)을 이용하여 실시예 6-1의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색의 고체로 표제화합물 56(44 mg, 34 %)을 얻었다.
MS m/z:. 442 [M+1]+.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ (ppm) 8.632 (s, 2H), 8.028 (d, 1 H), 7.870 (d, 1H), 7.232-7.147 (m, 4H), 5.334-5.297 (m, 2H), 4.825-4.739 (m, 3H), 3.946-3.916 (m, 2H), 3.397-3.341 (m, 2H), 2.993-2.835 (m, 4H)
[실시예 8-2] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide (화합물 57)의 제조
Figure 112017046825805-pat00113
화합물 im-7 대신에 실시예 5-2 (step 1)에서 제조한 화합물 27-a(54 mg, 0.40 mmol)을 사용하고, 화합물 33-d 대신에 실시예 8-1(step 2)에서 제조한 화합물 56-b (60 mg, 0.20 mmol)을 이용하여 실시예 6-1의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 흰 색의 표제화합물 57(6 mg, 7 %)를 얻었다.
MS m/z:. 468 [M+1]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ ppm: 10.349 (s, 1H), 8.540 (s, 2H), 8.099 (s, 1H), 7.840 (s, 1H), 7,588 (s, 1H), 7.435 (d, 1H), 7.183-7.091 (m, 5H), 6.981 (d, 1H), 4.972 (s, 2H), 4.613-4.560 (m, 1H), 3.249-3.191 (m, 2H), 2.891-2.834 (m, 2H)
[실시예 8-3] 2-(4-{6-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyridin-3-yl}-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 58)의 제조
Figure 112017046825805-pat00114
화합물 1a 대신 화합물 1d 를 이용하여 실시예 8-1의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색의 표제화합물 58(33 mg, 27 %)를 얻었다.
MS m/z: 441 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ (ppm) 8.116-8.033 (m, 3H), 7.891 (d, 1H), 7.286-7.179 (m, 4H), 7.068 (d, 1H), 5.348-5.307 (m, 2H), 4.793 (s, 2H), 4.575-4.518 (m, 1H), 3.976-3.917 (m, 2H), 3.496-3.438 (m, 2H), 3.039-2.987 (m, 2H), 2.977-2.832 (m, 2H)
[실시예 8-4] 2-(4-{5-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrazin-2-yl}-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 59)의 제조
Figure 112017046825805-pat00115
화합물 1a 대신 화합물 1e 를 이용하여 실시예 8-1의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색의 표제화합물 59(25 mg, 12 %)를 얻었다.
MS m/z: 442 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.273 (s, 1H), 8.042-8.013 (d, 1H), 7.927-7.914 (d, 1H), 7.866 (s, 1H), 7.230-7.125 (m, 4H), 5.328-5.291 (m, 2H), 4.833-4.796 (m, 2H), 4.690-4.657 (m, 1H), 3.974-3.910 (m, 2H), 3.391-3.333 (m, 2H), 2.956-2.848 (m, 4H)
[실시예 9] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-imidazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 60)의 제조
Figure 112017046825805-pat00116
(단계 1) 4- iodo -1-( triphenylmethyl )-1H- imidazole(화합물 60-a)의 제조
4-요오드화이미다졸(4-iodo-1H-imidazole) (3.0 g, 0.015 mol)과 염화트리페닐메틸(6.0 g, 0.021 mol)을 무수N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 녹인 후, 0 ℃까지 냉각시키고, 트리에틸아민(7.2 mL, 0.052 mol)을 천천히 첨가하고, 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축한 뒤 증류수(100mL)를 가하고 실온에서 20 분 간 교반한 후 고체를 여과하고 여과물을 증류수와 디에틸 에테르로 세정하여 흰색 고체로 표제화합물 60-a(4.4 g, 66%)을 얻었다.
MS m/z:. 437 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.34-7.36(m, 9H), 7.32(s, 1H), 7.10-7.12(m, 6H), 6.91(s, 1H)
(단계 2) N-(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )-5-[1-( triphenylmethyl )-1H-imidazol-4-yl]pyrimidin-2-amine(화합물 60-b)의 제조
화합물 im-4(0.69g, 2.03 mmol)과 화합물 60-a(0.68 g, 1.56 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.18 g, 0.16 mmol), 2N 탄산나트륨 수용액(2.5mL)을 1,4-디옥산(10 mL)에 녹인 후, 질소를 충진하고, 100 ℃에서 9 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(50 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=3:7)로 정제하여 붉은색의 고체로 표제화합물 60-b(0.65 g, 80%)을 얻었다.
MS m/z:. 520 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.61(br, 2H), 8.41(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.29-7.37(m, 11H), 7.15-7.24(m, 8H), 7.00 (s, 1H), 5.40(d, 1H), 4.79-4.83(m, 1H), 3.39(dd, 2H), 2.86(dd, 2H)
(단계 3) N-(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )-5-(1H- imidazol -4- yl ) pyrimidin -2-amine(화합물 60-c)의 제조
화합물 60-b(0.68 g, 1.31 mmol) 을 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 후, 트리플루오로아세트산(3mL), 아니솔(0.5 mL)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반했다. 반응 종료 후, 2N 염화수소 수용액을 가하여 액성이 pH 2 이하가 되도록 하고 염화메틸렌으로 세정하고, 수용액층을 2N 수산화나트륨 용액을 가하여 액성이 pH 10 이상이 되도록 하고 다시 염화메틸렌과 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=1:9)로 정제하여 진한 갈색의 고체로 표제화합물 60-c(0.27 g, 73%)을 얻었다.
MS m/z:. 278 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.68(s, 2H), 7.73(s, 1H), 7.16-7.25(m, 4H), 7.19 (s, 1H), 5.47(d, 1H), 4.83-4.85(m, 1H), 3.41(dd, 2H), 2.90(dd, 2H)
(단계 4) 2-(4-{2[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5- yl }-1H-imidazol-1-yl)acetic acid(화합물 60-d)의 제조
화합물 60-c(0.22g, 0.79 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 교반 중에 수소화나트륨(29 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 30 분 교반시킨 후, 다시 0 ℃까지 냉각시킨 후,터트-부틸 브로모아세테이트(0.13 mL, 0.87mmol)을 첨가하고, 80 ℃에서 9 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(50 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물을 염화메틸렌(2 mL)에 녹인 후, 트리플루오로아세트산(1.5 mL)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 제거하고 얻은 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 고체를 생성시킨다. 생성된고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세정하여 베이지색의 고체로 표제화합물 60-d(0.16 g, 2 step의 수율로서 60%)을 얻었다.
MS m/z:. 336 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.67(s, 2H), 7.55(s, 1H), 7.16-7.25(m, 4H), 7.13(s, 1H), 5.68(d, 1H), 4.81-4.85(m, 1H), 3.41(dd, 2H), 2.89(dd, 2H)
(단계 5) 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-imidazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one(화합물 60)의 제조
화합물 33-d 대신에 화합물 60-d(50 mg, 0.14mmol)을 이용하여 실시예 6-1의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 분홍색의 고체로 표제화합물 60(17mg, 28 %)을 얻었다.
MS m/z:. 442[M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.64 (s, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 4H), 5.20 (d, 2H), 4.76-4.60 (m, 3H), 3.83-3.82 (m, 2H), 3.26 (dd, 2H), 2.93-2.67 (m, 4H)
[실시예 10-1] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-ethoxy-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 61)의 제조
Figure 112017046825805-pat00117
(단계 1) 1-(3- ethoxy -1H- pyrazol -1- yl )ethan-1-one(화합물 61-a)의 제조
화합물 im-8(3.24 g, 0.026 mol)을 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 녹인 후, 탄산칼륨(7.10 g, 0.051 mol)과 브로모에탄(3.83 mL, 0.051 mol)을 순차적으로 첨가하여, 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수(20 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=3:7)로 정제하여 흰색 갈색의 고체로 표제화합물 61-a(3.74g, 76%)을 얻었다.
MS m/z:155 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.06 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.32-4.27 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.41(t, 2H)
(단계 2) 3- ethoxy -4- iodo -1H- pyrazole(화합물 61-b)의 제조
화합물 61-a(3.2 g, 0.021 mol)을 증류수(100 mL)와 에탄올(50 mL)의 혼합용매에 녹인 후, 요오드화나트륨(3.4 g, 0.022 mmol), 아이오딘(7.9 g, 31.134 mmol), 탄산칼륨(11.5 g, 83.024 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 포화 탄화수소나트륨용액을 가해 생성된 고체를 여과하고 증류수로 세정하여 노란색 고체로 표제화합물 61-b(4.1g, 83%)을 얻었다.
MS m/z:239 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 12.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 1.30 (t, 3H)
(단계 3) tert -butyl 2-(3- ethoxy -4- iodo -1H- pyrazol -1- yl )acetate(화합물 61-c)의 제조
화합물 61-b(0.36 g, 1.59 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 녹인 후, 탄산세슘(0.73 g, 2.25 mmol)와 터트-부틸 브로모아세테이트(0.3 mL, 2.2 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수(30 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:9→3:7)로 정제하여 연한 갈색의 액체로 표제화합물 61-c(0.39 g, 82%)을 얻었다.
MS m/z:353 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 7.29 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.28-4.23 (m, 2H), 1.47 (s. 9H), 1.40 (t, 3H)
(단계 4) tert -butyl 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-ethoxy-1H-pyrazol-1-yl)acetate(화합물 61-d)의 제조
화합물 61-c(0.46 g, 1.58 mmol)과 화합물 im-4 (0.58 g, 1.70 mmol)을 1,4-디옥산 (6 mL)와 증류수 (2 mL)의 혼합용매에 녹인 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.15 g, 0.13 mmol)와 탄산나트륨(0.42 mg, 3.93 mmol)를 첨가하여, 질소 분위기 하에서, 80 ℃로 2 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(50 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=3:7)로 정제하여 노란색의 고체로 표제화합물 61-d(0.37 g, 65%)을 얻었다.
MS m/z:436 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.56 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.25-7.16 (m, 4H), 5.34 (d, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.33-4.28 (m, 2H), 3.41 (dd, 2H), 2.90 (dd, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.40 (t, 3H)
(단계 5) 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5- yl }-3-ethoxy-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid(화합물 61-e)의 제조
화합물 61-d(0.37 g, 0.85 mmol)을 염화메틸렌(3mL)에 녹인 후, 4N 염화수소디옥산 용액(3mL)를 첨가하여 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 제거하여 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세정, 건조하여 연한 갈색의 고체로 표제화합물 61-e(0.29 g, 89 %)을 얻었다.
MS m/z:380 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.60 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.24-7.14 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.28 (dd, 2H), 2.92 (dd, 2H), 1.35 (t, 3H)
(단계 6) 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-ethoxy-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one(화합물 61)의 제조
화합물 33-d 대신에 화합물 61-e(30 mg, 0.08 mmol)을 이용하여 실시예 6-1의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색의 고체로 표제화합물 61(11 mg, 41%)을 얻었다.
MS m/z:.486[M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.54 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.22-7.13 (m, 4H), 5.13 (d, 2H), 4.76-4.58 (m, 3H), 4.22-4.08 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.92-2.73 (m, 4H), 1.35-1.31 (m, 3H)
[실시예 10-2] 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-pyrazol-1yl]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one hydrochloride (화합물 62)의 제조
Figure 112017046825805-pat00118
(단계 1) tert -butyl 3-[(1-acetyl-1H- pyrazol -3- yl )oxy] azetidine -1-carboxylate(화합물 62-a)의 제조
화합물 im-8 (0.50 g, 3.96 mmol)과 1-N-터트-부톡시 카르보닐-3-히드록시아제티딘(0.89 g, 5.15 mmol)을 무수테트라히드로퓨란(10 mL)에 녹인 후, 0 ℃로 냉각시키고, 트리페닐포스핀(1.56 g, 5.94 mmol)과 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.17 mL, 5.95 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 질소분위기하에서 50 ℃에서 15 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(20 mL)를 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:9)로 정제하여 연한 노란색의 액체로 표제화합물 62-a(0.86 g, 77 %)을 얻었다.
MS m/z:282[M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.07 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.21-5.16 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H), 2.56 (s, 3H)
(단계 2) tert -butyl 3-[(4- iodo -1H- pyrazol -3- yl )oxy] azetidine -1-carboxylate(화합물 62-b)의 제조
화합물 61-a 대신에 화합물 62-a(0.86 g, 3.05 mmol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 1과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체로 표제화합물 62-b(0.71 g, 64 %)을 얻었다.
MS m/z:366 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 10.89 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.12-5.07 (m, 1H), 4.34-4.05 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)
(단계 3) tert -butyl 3-{[1-(2- ethoxy -2- oxoethyl )-4- iodo -1H- pyrazol -3-yl]oxy}azetidine-1-carboxylate(화합물 62-c)의 제조
화합물 61-b 대신에 화합물 62-b(0.30 g, 0.82 mmol)를 사용하고 터트-부틸 브로모아세테이트 대신 에틸 브로모아세테이트(0.18 mL, 1.23 mmol)를 이용하여 실시예 10-1의 단계 3와 동일한 방법으로 반응시켜, 흰색 고체로 표제화합물 62-c(0.39 g, 99 %)을 얻었다.
MS m/z:452 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.31(s, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.26-4.20 (m, 4H), 4.01 (dd, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32-1.24 (m, 3H)
(단계 4) tert -butyl 3-[(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1H-pyrazol-3-yl)oxy]azetidine-1-carboxylate(화합물 62-d)의 제조
화합물 61-c 대신에 화합물 62-c(0.39 g, 0.81 mmol)를 이용하여 실시예 10-1의 단계 4와 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체로 표제화합물 62-d(0.32 g, 71 %)을 얻었다.
MS m/z:.535[M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.52 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.25-7.14 (m, 4H) 5.51 (d, H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.30-4.22 (m, 4H) 4.01 (dd, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.33-1.23 (m, 3H)
(단계 5) 2-[3-({1-[( tert - butoxy )carbonyl] azetidin -3- yl }oxy)-4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl]acetic acid(화합물 62-e)의 제조
화합물 62-d(0.10 g, 0.19 mmol) 을 테트라히드로퓨란(2mL)와 증류수(1mL)의 혼합용매에 녹인 후, 수산화리튬(40 mg, 0.94 mmol)을 첨가해 실온에서 1.5 시간 교반했다.
반응 종료 후, 2N 염화수소 수용액을 가하여 액성이 pH 2 이하가 되도록 하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 노란색 고체로 표제화합물 62-e(80 mg, 84 %)을 얻었다.
MS m/z:507 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.58 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.22-7.14 (m, 4H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.27 (dd, 2H), 2.89 (dd, 2H), 1.38 (s, 9H)
(단계 6) tert -butyl 3-[(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethyl)-1H-pyrazol-3-yl)oxy]azetidine-1-carboxylate(화합물 62-f)의 제조
화합물 61-e 대신에 화합물 62-e(80 mg, 0.16 mmol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 6와 동일한 방법으로 반응시켜 연한 노란색의 고체로 표제화합물 62-f(82 mg)을 얻었다.
MS m/z:613 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.52 (s, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.25-7.16 (m, 4H), 5.49 (d, 1H), 5.17-5.11 (m, 1H), 4.92-4.29 (m, 5H), 4.28-4.21 (m, 2H), 4.04-3.95 (m,3H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.41 (dd, 2H), 2.93-2.85 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)
(단계 7) 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-pyrazol-1yl]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one hydrochloride(화합물 62)의 제조
화합물 62-f을 염화메틸렌(1mL)에 녹인 후, 4N 염화수소디옥산 용액(2mL)를 첨가하여 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 제거하여 생성된 고체를 여과하고 염화메틸렌으로 세정, 건조하여 연한 노란색의 고체로 표제화합물 62(42mg, 두 과정의 수율로서48 %)을 얻었다.
MS m/z:513[M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 9.03-8.73 (m, 2H), 8.61 (s, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.52 (s, 1H) 7.23-7.14 (m, 4H), 5.18-5.10 (m, 3H), 4.75-4.62 (m, 3H), 4.34-4.32 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.94-2.74 (m, 4H)
[실시예 10-3] 2-[3-(benzyloxy)-4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 63)의 제조
Figure 112017046825805-pat00119
브로모에탄 대신 벤질 브로마이드를 이용하여 실시예 10-1과 동일한 방법으로 반응시켜, 표제화합물 63을 얻었다.
MS m/z:.548 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 12.58 (br, 1H), 8.54 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.33-7.28 (m, 5H), 7.23-7.14 (m, 4H), 5.45 (d, 1H), 5.27 (d, 2H), 4.96 (br, 2H), 4.84-4.74 (m, 3H), 3.89 (dt, 2H), 3.39 (dd, 2H), 2.92-2.80 (m, 4H)
[실시예 10-4] 2-[3-(benzyloxy)-4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl]-1-(morpholin-4-yl)ethan-1-one (화합물 64)의 제조
Figure 112017046825805-pat00120
화합물 im-7 대신 몰포린을 이용하여 실시예 10-3과 동일한 방법으로 반응시켜, 표제화합물을 얻었다.
MS m/z:511 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.54 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.43-7.42 (m, 2H), 2.38-7.29 (m, 3H), 7.23-7.14 (m, 4H), 5.56 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.82-4.74 (m, 3H), 3.68-3.62 (m, 6H), 3.55-3.54 (m, 2H), 3.39 (dd, 2H), 2.88 (dd, 2H)
[실시예 10-5] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-hydroxy-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 65)의 제조
Figure 112017046825805-pat00121
화합물 63 (60 mg, 0.11 mmol)을 메탄올(3 mL)과 아세트산에틸(0.5 mL)의 혼합용매에 녹인 후, Pd/C(10wt%, 75mg)을 첨가한 후 수소가압하에 (1기압) 15 시간 교반했다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용해 촉매를 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=7:93)로 정제하여 진한 갈색의 고체로 표제화합물 65(1.6 mg, 3.2 %)을 얻었다.
MS m/z:. 458[M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 10.34 (bs, 1H), 8.59 (s, 2H), 7.84-7.81 (m, 1 H), 7.64 (br, 1 H), h), 7.92 (s, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.23-7.13 (m, 4H), 5.04-5.01 (m, 2H), 4.75-4.66 (m, 2H), 4.64-4.60 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.26 (dd, 2H), 2.90 (dd, 2H), 2.86-2.69 (m, 2H)
[실시예 10-6] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)ethoxy]-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 66)의 제조
Figure 112017046825805-pat00122
브로모에탄 대신 4-(2-클로로에틸)몰포린을 이용하여 실시예 10-1과 동일한 방법으로 반응시켜, 표제화합물 66을 얻었다.
MS m/z:.571 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.51 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.26-7.18 (m, 4H), 5.36-5.30 (m, 1H), 4.93 (d, 2H), 4.86-4.76 (m, 3H), 4.35 (dt, 2H), 3.92 (dt, 2H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.41 (dd, 2H), 2.94-2.78 (m, 6H), 2.61-2.54 (m, 4H)
[실시예 10-7] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-[2-(piperazin-1-yl)ethoxy]-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 67)의 제조
Figure 112017046825805-pat00123
브로모에탄 대신 터트-부틸 4-(2-클로로에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 10-1 및 실시예 10-2의 단계 7과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 67을 얻었다.
MS m/z:570 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 9.49 (brs, 2H), 8.61 (s, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.24-7.14 (m, 4H), 5.18 (d, 2H), 4.77-4.62 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 3.82-3.37 (m, 8H), 3.27 (dd, 2H), 2.94-2.67 (m, 4H)
[실시예 10-8] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-[(1-ethylazetidin-3-yl)oxy]-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 68)의 제조
Figure 112017046825805-pat00124
(단계 1) ethyl 2-[3-( azetidin -3- yloxy )-4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl]acetate hydrochloride(화합물 68-a)의 제조
화합물 62-d(0.10 g, 0.19 mmol)을 염화메틸렌(2mL)에 녹인 후, 4N 염화수소디옥산 용액(2mL)를 첨가하여 실온에서 15 시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 제거하여 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세정, 건조하여 연한 갈색의 고체로 표제화합물 68-a을 정량적(90mg)으로 얻었다.
MS m/z435. [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 9.03-9.24 (m, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.24-7.13 (m, 4H), 5.24-5.18 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.68-4.61 (m, 1H), 4.36-4.19 (m, 2H), 4.34-4.13 (m,. 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.28 (dd, 2H), 2.93 (dd, 2H), 1.24-1.20 (m, 3H)
(단계 2) ethyl 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5-yl}-3-[(1-ethylazetidin-3-yl)oxy]-1H-pyrazol-1-yl)acetate(화합물 68-b)의 제조
화합물 68-a(90 mg, 0.19 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)에 녹인 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.1 mL, 0.44 mmol)와 브로모에탄(16 μL, 0.21 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 질소 분위기 하, 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(25 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=1:9)로 정제하여 흰색의 고체로 표제화합물 68-b(40 mg, 45%)을 얻었다.
MS m/z:463[M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.54 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.16-7.15 (m, 4H), 5.40 (d, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.28-4.22 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.41 (dd, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.91 (dd, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H). 1.30 (t,3H), 1.02 (t, 3H)
(단계 3) 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5- yl }-3-[(1-ethylazetidin-3-yl)oxy]-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid(화합물 68-c)의 제조
화합물 62-d 대신 화합물 68-b(0.10 g, 0.19 mmol)을 이용하여 실시예 10-2의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체로 표제화합물 68-c의 조생성물(37 mg)을 얻어 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 이용했다.
MS m/z:435 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.53 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.23-7.13 (m, 4H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.64-4.58 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 2H), 0.89 (t, 3H)
(단계 4) 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-[(1-ethylazetidin-3-yl)oxy]-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one(화합물 68)의 제조
화합물 62-e 대신에 화합물 68-c(37 mg, 0.086 mmol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 6와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색의 고체로 표제화합물 68(12 mg, 26%)을 얻었다.
MS m/z:541[M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.54 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.23-7.13 (m, 4H), 5.11 (d, 2H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.75-4.59 (m, 3H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.93-2.73 (m, 4H), 2.50-2.44 (m, 2H), 0.87 (t, 3H)
[실시예 10-9] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-(piperidin-4-yloxy)-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 69)의 제조
Figure 112017046825805-pat00125
1-N-터트-부톡시 카르보닐-3-히드록시아제티딘 대신, 터트-부틸 4-히드록시피퍼리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 실시예 10-2와 동일한 방법으로 반응시켜, 표제화합물 69을 얻었다.
MS m/z:. 541 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.89 (br 1H), 8.76 (br, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.98-7.68 (m, 2H), 7.26-7.12 (m, 4H), 5.34 (d, 2H), 4.88-4.61 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.44 (dd, 2H), 3.04-3.22 (m, 4H), 2.96-2.71 (m, 4H), 2.18-2.10 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 2H)
[실시예 10-10] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-[(1-ethylpiperidin-4-yl)oxy]-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 70)의 제조
Figure 112017046825805-pat00126
화합물 68-a 대신 화합물69를 이용하여 실시예 10-8의 단계 2 내지 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 70을 얻었다.
MS m/z:. 569 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.55 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.28-7.12 (m, 4H), 5.11 (d, 2H), 4.79-4.58 (m, 4H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 6H), 2.94-2.71 (m, 6H), 2.06 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.24 (m, 3H)
[실시예 10-11] 2-(3-{[1-(2,2-difluoroethyl)piperidin-4-yl]oxy}-4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 71)의 제조
Figure 112017046825805-pat00127
브로모에탄 대신 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트를 이용하여 실시예 10-10과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 71을 얻었다.
MS m/z:. 605 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.543 (s, 2H), 7.514 (d, 1H), 7.245-7.160 (m, 4H), 6.033-5.732 (m, 1H), 5.483 (d, 1H), 4.933 (d, 2H), 4.847-4.694 (m, 4H), 3.962-3.832 (m, 2H), 3.435-3.379 (m, 2H), 2.926-2.842 (m, 4H), 2.787-2.702 (m, 4H), 2.536-2.490 (m, 2H), 2.040-1.888 (m, 4H).
[실시예 10-12] 4-{[(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethyl)-1H-pyrazol-3-yl)oxy]methyl}benzoic acid (화합물 72)의 제조
Figure 112017046825805-pat00128
(단계 1) Methyl 4-( bromomethyl )benzoate(화합물 72-a)의 제조
메틸 4-(히드록시메틸)벤조에이트(1.0 g, 6.0 mmol)을 벤젠(40 mL)에 녹인 후, 0 ℃까지 냉각시키고, 트리페닐포스핀(3.2 g, 12.0 mmol), 테트라브로모카본(4.0 g, 12.0 mmol)을 순차적으로 첨가하고 2 시간 동안 교반했다. 반응 종료 후, n-헥산(60 mL)을 가하고 교반하여 불용물을 여과, 제거하고 여과액을 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:9)로 정제하여 흰색 고체로 표제화합물 72-a(1.07 g, 78 %)을 얻었다
MS m/z:.230 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.02 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)
(단계 2) 4-{[(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethyl)-1H-pyrazol-3-yl)oxy]methyl}benzoic acid(화합물 72)의 제조
브로모에탄 대신, 화합물 72-a를 이용하여 실시예 10-1 및 실시예 10-2의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 72을 얻었다.
MS m/z:. 592 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.64-8.59 (m, 2H), 8.05-7.93 (m, 3H), 7.59 (t, 2H), 7.25-7.12 (m, 4H), 5.38-5.30 (m, 2H), 5.18-5.13 (m, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.69-4.60 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 4H)
[실시예 10-13] 2-[(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethyl)-1H-pyrazol-3-yl)oxy]acetic acid (화합물 73)의 제조
Figure 112017046825805-pat00129
(단계 1) 1-[3-( oxan -2- yloxy )-1H- pyrazol -1- yl ]ethan-1-one(화합물 73-a)의 제조
화합물 im-8(1.0 g, 7.9 mmol)을 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 후, p-톨루엔설폰산(0.4 g, 1.6 mmol)와 2',4'-디히드록시아세토페논(2.2 mL, 23.8 mmol)을 순차적으로 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반한 후, 온도를 40 ℃로 올려 4 시간 더 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(50 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=2:8)로 정제하여 연갈색의 액체로 표제화합물 73-a(0.5 g, 30%)을 얻었다.
MS m/z:211 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.10 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.74(t, 1H), 3.97-3.49 (m, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.03-1.51(m, 6H)
(단계 2) 4- iodo -3-( oxan -2- yloxy )-1H- pyrazole(화합물 73-b)의 제조
화합물 61-a 대신에 화합물 73-a(0.5 g, 2.4 mmol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 2와 동일한 방법으로 반응시켜 연갈색의 액체로 표제화합물 73-b(0.68 g, 96%)을 얻었다.
MS m/z:295 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 10.07 (brs, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.82-5.81 (m, 1H) 4.06-3.50 (m, 2H), 2.01-1.52(m, 6H)
(단계 3) tert -butyl 2-[4- iodo -3-( oxan -2- yloxy )-1H- pyrazol -1-yl]acetate(화합물 73-c)의 제조
화합물 61-b 대신에 화합물 73-b(0.68 g, 2.41 mmol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색의 고체로 표제화합물 73-c(0.29 g, 29 %)을 얻었다.
MS m/z:409 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.32 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.71-4.57 (m, 2H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 2.66-2.05(m, 6H), 1.46 (s, 9H)
(단계 4) tert -butyl 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-(oxan-2-yloxy)-1H-pyrazol-1-yl)acetate(화합물 73-d)의 제조
화합물 61-c 대신에 화합물 73-c(0.29 g, 0.70 mmol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 4와 동일한 방법으로 반응시켜 노란색의 고체로 표제화합물 73-d(0.28 g, 81 %)을 얻었다.
MS m/z:492 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.58(s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.24-7.17 (m, 4H), 5.97 (s, 1H), .5.51 (d, 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.83-4.49 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.79-3.66(m, 1H), 3.55-3.35 (m, 3H), 2.93-2.83 (m, 3H), 1.97-1.63 (m, 6H), 1.48 (s, 9H)
(단계 5) tert -butyl 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-hydroxy-1H-pyrazol-1-yl)acetate(화합물 73-e)의 제조
화합물 73-d(0.28 g, 0.57 mmol)을 메탄올(1 mL)에 녹인 후, p-톨루엔설폰산(50 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 제거해서 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세정, 건조하여 흰색 고체로 표제화합물 73-e(0.18 g, 78%)을 얻었다.
MS m/z:. 408[M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.54 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.23-7.12 (m, 4H), 4.69-4.58 (m, 3H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
(단계 6) ethyl 2-({1-[2-( tert - butoxy )-2- oxoethyl ]-4-{2-[(2,3- dihydro -1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-pyrazol-3-yl}oxy)acetate(화합물 73-f)의 제조
화합물 73-e(0.14 g, 0.35 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)에 녹인 후, 에틸브로모아세테이트(0.04 mL, 0.35 mol)와 탄산칼륨(72 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수(50 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:1)로 정제하여 진한 갈색의 고체로 표제화합물 73-f(92 mg, 53 %)을 얻었다.
MS m/z:.494 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.58 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.25-7.16 (m, 4H), 5.43 (d, 1H), 4.84-4.80 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.41 (dd, 2H), 2.89 (dd, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.27 (t, 3H)
(단계 7) 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5- yl }-3-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid(화합물 73-g)의 제조
화합물 61-d 대신에 화합물 73-f(92 mg, 0.19 mmol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 노란색의 고체로 표제화합물 73-g(72 mg, 90%)을 얻었다.
MS m/z:. 438 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.60 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.23-7.13 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.65-4.65 (m, 1H), 3.27 (dd, 2H), 2.59 (dd, 2H), 1.20 (t, 3H)
(단계 8) ethyl 2-[(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethyl)-1H-pyrazol-3-yl)oxy]acetate(화합물 73-h)의 제조
화합물 61-e 대신에 화합물 73-g(72 mg, 0.16 mmol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 6과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색의 고체로 표제화합물 73-h을 정량적(95 mg)으로 얻었다.
MS m/z:544 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.56 (s, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.24-7.15 (m, 4H), 5.54 (d, 1H), 4.90 (d, 2H), 4.82-4.72 (m, 5H), 4.25-4.20 (m, 2H), 3.95-3.81 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.40 (dd, 2H), 2.88 (m, 4H), 1.27 (t, 3H)
(단계 9) 2-[(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethyl)-1H-pyrazol-3-yl)oxy]acetic acid(화합물 73)의 제조
화합물 62-d 대신에 화합물 73-h(95 mg, 0.18 mmol)을 이용해 실시예 10-2의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 연한 노란색 고체로 표제화합물 73(20 mg, 22 %)을 얻었다.
MS m/z:. 516 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.67-8.58 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.22-7.13 (m, 4H), 5.09 (d, 1H), 4.73-4.58 (m, 2H), 4.43-4.29 (m, 4H), 4.11-3.81 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.92-2.73 (m, 4H)
[실시예 10-14] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-(dimethylamino)-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 74)의 제조
Figure 112017046825805-pat00130
(단계 1) N,N - dimethyl -1H- pyrazol -3-amine(화합물 74-a)의 제조
3-아미노피라졸(1.57 g, 0.019 mol)을 메탄올(50 mL)에 녹인 후, 0 ℃로 냉각시켜, 파라포름알데히드(1.70 g, 0.057 mol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반시키고, 다시 0 ℃로 냉각시켜, 나트륨시아노보론하이드리드(3.56 g, 0.057 mol)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반했다.
반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(80 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=6:4)로 정제하여 연갈색의 액체로 표제화합물 74-a(0.64 g, 30 %)을 얻었다.
MS m/z:112[M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.72 (brs, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 2.88 (s, 6H)
(단계 2) 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-(dimethylamino)-1H-pyrazol-1-yl)-1-{3H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one(화합물 74)의 제조
화합물 61-a 대신에 화합물 74-a(0.37 g, 3.36 mmol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 2 내지 6과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색의 고체로 표제화합물 74(23 mg, 5 step의 수율로서 3%)을 얻었다.
MS m/z:485 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.46 (s, 2H),7.44 (d, 1H), 7.25-7.16 (m, 4H), 5.57 (d, 1H), 5.08(d, 2H), 4.84-4.71 (m, 3H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.41 (dd, 2H), 2.91 (dd, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.72 (s, 6H)
[실시예 10-15] 4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (화합물 75)의 제조
Figure 112017046825805-pat00131
(단계 1) ethyl 4- iodo -1H- pyrazole -3- carboxylate(화합물 75-a)의 제조
에틸 피라졸-3-카르복실레이트(1.00 g, 7.14 mmol)을 아세토니트릴(28 mL)에 녹인 후, N-아이오도숙신이미드(1.77 g, 7.85 mmol), 트리플루오로아세트산(0.16 mL, 2.14 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 종결 후, 아세트산에틸로 희석하여 5 % 탄산수소나트륨 수용액과 증류수로 세정했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=4:6)로 정제하여 노란색 고체로 표제화합물 75-a(1.69g, 89%)을 얻었다.
MS m/z:. 267 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 12.067 (s, 1H), 7.805 (s, 1H), 4.477-4.424 (q, 2H), 1.468-1.431 (t, 3H) ppm
(단계 2) 4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid(화합물 75)의 제조
화합물 61-b 대신에 화합물 75-a(1.69 g, 6.35 mmol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 3 내지 6 및 실시예 10-2의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜, 표제화합물75을 얻었다.
MS m/z:. 592 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.381 (s, 2H), 7.921 (d, 1H), 7.518 (d, 1H), 7.225-7.124 (m, 4H), 5.394 (d, 2H), 4.773 (s, 1H), 4.679-4.588 (m, 2H), 3.828 (m, 2H), 3.283-3.225 (m, 2H), 2.930-2.746 (m, 6H) ppm
[실시예 10-16] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-(piperidine-1-carbonyl)-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 76)의 제조
Figure 112017046825805-pat00132
화합물 73(26 mg, 0.054 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 녹인 후, 피퍼리딘(11.0 μL, 0.11 mmol)을 첨가하고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 벤조트리아졸-1-일 옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(42 mg, 0.081 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(47.0 μL, 0.27 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시킨 후 증류수(50 mL)를 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=5:95)로 정제하여 흰색의 고체로 표제화합물 76(15 mg, 51%)을 얻었다.
MS m/z:. 553 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.354 (s, 2H), 8.029 (d, 1H), 7.556 (d, 1H), 7.225-7.128 (m, 4H), 5.338 (d, 2H), 4.729 (d, 2H), 4.641-4.570 (m, 1H), 3.830 (m, 2H), 3.583 (m, 2H), 3.312-3.222 (m, 4H), 2.920-2.731 (m, 4H), 1.564-1.492 (m, 4H), 1.308-1.235 (m, 2H) ppm
[실시예 10-17] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-(piperazine-1-carbonyl)-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one hydrochloride (화합물 77)의 제조
Figure 112017046825805-pat00133
피퍼리딘 대신, 1-터트-부톡시 카르보닐피페라진을 이용하여 실시예 10-16의 및 실시예 10-2의 단계 7과 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 77을 얻었다.
MS m/z:. 554 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.954 (m, 2H), 8.408 (s, 2H), 8.056 (d, 1H), 7.614 (d, 1H), 7.229-7.132 (m, 4H), 5.372 (d, 2H), 4.779 (s, 1H), 4.682-4.614 (m, 2H), 3.829-3.783 (m, 6H), 3.284-3.226 (m, 2H), 3.164-3.085 (m, 4H), 2.936-2.748 (m, 6H) ppm
[실시예 11-1] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-5-ethyl-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 78)의 제조
Figure 112017046825805-pat00134
(단계 1) (1E)-1-( dimethylamino )pent-1-en-3-one(화합물 78-a)의 제조
2-부탄온(10 mL, 0.11 mol)과 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(10 mL, 0.075 mol)을 110 ℃에서 9시간 동안 교반했다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하여 표제화합물 78-a(8.3 g, 86 %)을 얻었다.
MS m/z:. 128 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 7.47 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 0.95 (t, 3H)
(단계 2) 3-ethyl-1H- pyrazole(화합물 78-b)의 제조
화합물 78-a(8.3 g, 0.065 mol)을 에탄올(20 mL)에 녹인 후, 교반 중에 히드라진 수화물(4.9 mL, 0.098 mol)을 첨가하고 15시간 환류교반했다. 반응 종료 후, 실온까지 냉각시키고 용매를 제거하여 노란색 액체로 표제화합물 78-b을 정량적(6.2 g)으로 얻었다.
MS m/z:.97 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.50 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 2.72 (m, 2H), 1.29 (t, 3H)
(단계 3) 1-(3-ethyl-1H- pyrazol -1- yl )ethan-1-one(화합물 78-c)의 제조
화합물 im-8-a 대신에 화합물 78-b(6.2 g, 0.065 mol)을 이용하여 제조예 8의 단계 2와 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 액체로 표제화합물 78-c(1.8 g, 20 %)을 얻었다.
MS m/z:139. [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.15 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 2.73-2.65 (m, 5H), 1.27 (t, 3H)
(단계 4) 3-ethyl-4- iodo -1H- pyrazole(화합물 78-d)의 제조
화합물 61-a 대신에 화합물 78-c(1.8 g, 0.013 mol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 2와 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 액체로 표제화합물 78-d을 정량적(2.9 g)으로 얻었다.
MS m/z:.223 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.55 (s, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.29 (t, 3H)
(단계 5) tert -butyl 2-(3-ethyl-4- iodo -1H- pyrazol -1- yl )acetate(화합물 78-e) 및 tert -butyl 2-(5-ethyl-4- iodo -1H- pyrazol -1- yl )acetate(화합물 78-f)의 제조
화합물 61-b 대신에 화합물 78-d(2.9 g, 0.013 mol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜 연노란색 액체로 표제화합물 78-e 및 78-f의 혼합물(3.5 g, 80 %)을 얻었다. 별도의 분리 과정 없이 다음 반응에 이용하였다.
(단계 6) tert -butyl 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl)acetate(화합물 78-g) 및 tert-butyl 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5- yl }-5-ethyl-1H-pyrazol-1-yl)acetate(화합물 78-h)의 제조
화합물 61-c 대신에 화합물 78-e 및 78-f의 혼합물(0.65 g, 1.93 mmol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 4와 동일한 방법으로 반응을 진행하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=2:8)로 정제하여 갈색의 고체로 혼합물을 분리하여 표제화합물을 각각 분리하였다.
화합물 78-g : tert-butyl 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl)acetate (0.36 g)
MS m/z:.420 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.32 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.24-7.16 (m, 4H), 5.35 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.42 (dd, 2H), 2.92 (dd, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.24 (t, 3H)
화합물 78-h : tert-butyl 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-5-ethyl-1H-pyrazol-1-yl)acetate (0.094 g)
MS m/z:.420 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.41 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 4H), 5.35 (d, 1H), 4.86-4.78 (m, 3H), 3.43 (dd, 2H), 2.92 (dd, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.19 (t, 3H)
(단계 7) 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-5-ethyl-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one(화합물 78)의 제조
화합물 78-h(0.094 g, 0.22 mmol)을 이용해, 실시예 10-1의 단계 5 내지 6과 동일한 방법으로 반응시켜, 베이지색 고체로 표제화합물 78(45 mg, 43 %)를 얻었다.
MS m/z:.470 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.36 (s, 2H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.25-7.13 (m, 4H), 5.28-5.26 (m, 2H), 4.83-4.60 (m, 3H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.26 (dd, 2H), 2.76-2.61 (m, 6H), 1.08 (t, 3H)
[실시예 11-2] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 79)의 제조
Figure 112017046825805-pat00135
화합물 78-h 대신에 화합물 78-g (0.36 g, 0.86 mmol)을 이용해실시예 11의 단계 7과 동일한 방법으로 반응시켜, 표제화합물 79(24 mg, 38 %)을 합성했다.
MS m/z:.470 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.35 (s, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.23-7.13 (m, 4H), 5.23-5.19 (m, 2H), 4.77-4.60 (m, 3H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.26 (dd, 2H), 3.94-2.71 (m, 4H), 2.68-2.61 (m, 2H), 1.18-1.11 (m, 3H)
[실시예 12-1] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-(morpholin-4-ylmethyl)-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 80)의 제조
Figure 112017046825805-pat00136
(단계 1) tert -butyl 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-(morpholin-4-ylmethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate(화합물 80-a)의 제조
화합물 im-9a(0.19 g, 0.44 mmol)을 메탄올(4 mL)에 녹인 후, 몰포린(0.07 mL, 0.66 mmol), 나트륨시아노보론히드라이드(50 mg, 0.79 mmol), 아세트산(0.03 mL, 0.44 mmol)을 순차적으로 첨가하고 실온에서 1 시간 교반했다. 용매를 제거한 후 아세트산에틸로 희석시키고, 포화탄산수소나트륨 수용액과 증류수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=1:99)로 정제하여 흰색의 고체로 표제화합물 80-a(0.14 g, 64 %)을 얻었다.
MS m/z:.491 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.55 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 4H), 5.35 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.69 (t, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.42 (dd, 2H), 2.91 (dd, 2H), 2.50 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)
(단계 2) 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5- yl }-3-(morpholin-4-ylmethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid(화합물 80-b)의 제조
화합물 61-d 대신에 화합물 80-a(0.14 g, 0.28 mmol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체로 표제화합물 80-b(90 mg, 73 %)을 얻었다.
MS m/z:.435 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 10.56 (br, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (br, 1H), 7.22-7.13 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.96-3.64 (m, 4H), 3.28-3.08 (m, 6H), 2.92 (dd, 2H)
(단계 3) 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-(morpholin-4-ylmethyl)-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one(화합물 80)의 제조
화합물 61-e 대신에 화합물 80-b(230 mg, 0.28 mmol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 6과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체로 표제화합물 80(80 mg, 53 %)을 얻었다.
MS m/z:.541 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.56 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.23-7.13 (m, 4H), 5.25 (d, 2H), 4.79-4.61 (m, 3H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.26 (dd, 2H), 2.94-2.71 (m, 4H), 2.36 (m, 4H)
[실시예 12-2] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-(piperidin-1-ylmethyl)-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 81)의 제조
Figure 112017046825805-pat00137
몰포린 대신, 피페리딘을 이용해 실시예 12-1과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체로 표제화합물 81을 얻었다.
MS m/z:. 539 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.47 (br, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.27-7.15 (m, 4H), 5.44 (dd, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.89-4.72 (m, 3H), 3.91 (dt, 2H), 3.55 (br, 2H), 3.42 (dd, 2H), 2.94-2.81 (m, 4H), 2.49 (br, 4H), 1.59 (br, 4H), 1.25 (br, 2H)
[실시예 12-3] 4-[(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl]piperazin-2-one (화합물 82)의 제조
Figure 112017046825805-pat00138
몰포린 대신, 2-피페라지논을 이용해 실시예 12-1과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체로 표제화합물 82을 얻었다.
MS m/z:.554 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.53 (s, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28-7.13 (m, 4H), 5.27 (d, 2H), 4.79-4.58 (m, 3H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.280 (dd, 2H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.96-2.41 (m, 6H), 2.59-2.52 (m, 2H)
[실시예 12-4] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-(2,3-dihydro-1H-indol-1-ylmethyl)-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 83)의 제조
Figure 112017046825805-pat00139
몰포린 대신, 2,3-디히드로-1H-인돌을 이용해 실시예 12-1과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체로 표제화합물 83을 얻었다.
MS m/z:.573 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 13.12 (br, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.67 (t, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 5.53 (d, 1H), 5.18-5.12 (m, 2H), 4.82-4.68 (m, 3H), 4.22 (d, 2H), 3.94-3.79 (m, 2H), 3.49 (dd, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 3.92-3.78 (m, 6H)
[실시예 12-5] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 84)의 제조
Figure 112017046825805-pat00140
몰포린 대신, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 이용해 실시예 12-1과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체로 표제화합물 84을 얻었다.
MS m/z:. 587 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.548 (s, 2H), 7.609 (s, 1H), 7.236-7.154 (m, 4H), 7.097-6.982 (m, 4H), 5.387 (d, 1H), 5.134 (d, 2H), 4.864-4.780 (m, 3H), 3.995-3.893 (m, 2H), 3.678-3.661 (m, 4H), 3.420-3.361 (m, 2H), 2.915-2.781 (m, 8H) ppm
[실시예 12-6] 2-{3-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]-4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl}-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one hydrofluoride (화합물 85)의 제조
Figure 112017046825805-pat00141
몰포린 대신, 4,4-디플루오로피페리딘을 이용해 실시예 12-1과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체로 표제화합물 85을 얻었다.
MS m/z:575 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.50 (d, 2H), 7.61b(d, 1H), 7.26-7.17 (m, 4H), 5.49 (d, 1H), 5.15 (d, 2H), 4.86-4.74 (m, 3H), 3.98-3.84 (m, 2H), 3.45-3.39 (dd, 2H), 2.94-2.85 (m, 4H), 2.59 (s, 4H), 1.99-1.82 (m, 4H)
[실시예 12-7] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-[(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)methyl]-1H-pyrazol-1-yl)-1-{3H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 86)의 제조
Figure 112017046825805-pat00142
몰포린 대신, 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 이용해 실시예 12-1과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체로 표제화합물 86을 얻었다.
MS m/z:. 613 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.578 (s, 2H), 7.944 (d, 1H), 7.436-7.118 (m, 9H), 6.161 (s, 1H), 5.278 (d, 2H), 4.793 (s, 1H), 4.685-4.549 (m, 3H), 3.832 (m, 2H), 3.543 (s, 2H), 3.269-3.211 (m, 2H), 3.096 (m, 2H), 2.887-2.869 (m, 2H), 2.743 (m, 2H), 2.668 (m, 2H), 2.426 (m, 2H) ppm
[실시예 12-8] 4-[(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1-(2-oxo-2-{1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl]-1-methylpiperazin-2-one (화합물 87)의 제조
Figure 112017046825805-pat00143
몰포린 대신, 1-메틸피페라진-2-온을 이용해 실시예 12-1과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체로 표제화합물 87을 얻었다.
MS m/z:. 568 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.454 (s, 2H), 7.606 (d, 1H), 7.223-7.173 (m, 4H), 5.702 (m, 1H), 5.140 (s, 2H), 4.796-4.746 (m, 3H), 3.916-3.813 (m, 2H), 3.565 (s, 2H), 3.428-3.376 (m, 2H), 3.301 (s, 2H), 3.184-3.146 (m, 2H), 2.919-2.748 (m, 5H) ppm
[실시예 12-9] 1-[(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl]piperazin-2-one (화합물 88)의 제조
Figure 112017046825805-pat00144
(단계 1) tert -butyl 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate(화합물 88-a)의 제조
화합물 im-9a (0.30 g, 0.72 mmol)을 메탄올(5 mL)에 녹인 후, 0 ℃로 냉각 후 수소화붕소나트륨(40 mg, 1.07 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반했다. 빙수를 가해 반응을 종결시킨 후, 아세트산에틸로 희석시켜, 증류수로 세정했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 갈색 고체로 갈색 고체로 표제화합물 88-a(0.30 g, 99 %)을 얻었다.
MS m/z:422 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.44 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.24-7.16 (m, 4H), 5.75 (d, 1H), 4.91-4.80 (m, 3H), 4.70 (s 2H), 3.41 (dd, 2H), 2.91 (dd, 2H), 1.49 (s, 9H)
(단계 2) tert -butyl 2-[3-( bromomethyl )-4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl]acetate (화합물 88-b)의 제조
화합물 88-a(0.30 g, 0.72 mmol)을 염화메틸렌(5 mL)에 녹인 후, 0 ℃로 냉각시키고, 테트라브로모카본(0.33 g, 0.98 mmol)과 트리페닐포스핀(0.26 g, 0.98 mol)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 제거하고 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=3:7→4:6)로 정제하여 노란색의 고체로 표제화합물 88-b(0.24 g, 69 %)을 얻었다.
MS m/z:485 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.44 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 4H), 5.60 (d, 1H), 4.85-4.82 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 3.43 (dd, 2H), 2.92(dd, 2H), 1.49 (s, 9H)
(단계 3) benzyl 4-({1-[2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl]-4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-pyrazol-3-yl}methyl)-3-oxopiperazine-1-carboxylate(화합물 88-c)의 제조
4-벤질옥시카르보닐피페자린-2-온(63 mg, 0.27 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 녹인 후, 0 ℃까지 냉각시키고, 수소화나트륨(11 mg, 0.48 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반했다. 다시 0 ℃까지 냉각시키고, 화합물 88-b(0.12 g, 0.25 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 녹여서 천천히 적하하고, 실온에서 1 시간 교반했다. 증류수(25 mL)를 가해서 반응을 종료시킨 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:1→아세트산에틸)로 정제하여 노란색 액체로 표제화합물 88-c(20 mg, 13%)을 얻었다.
MS m/z:638 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.28 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 5H), 7.23-7.16 (m, 4H), 5.43 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.83-4.75 (m, 5H), 4.12 (s, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 4H), 2.89 (dd, 2H), 1.49 (s, 9H)
(단계 4) 2-[3-({4-[( benzyloxy )carbonyl]-2- oxopiperazin -1- yl }methyl)-4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl]acetic acid(화합물 88-d)의 제조
화합물 61-d 대신에 화합물 88-c(35 mg, 0.055 mmol)을 이용해 실시예 10-1의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 갈색 액체로 표제화합물 88-d(38 mg)을 얻었다.
MS m/z:582[M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.34 (s, 5H), 7.21-7.19 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 4.90 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.63-3.38 (m, 6H), 3.09-3.03 (m, 2H)
(단계 5) benzyl 4-[(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl]-3-oxopiperazine-1-carboxylate(화합물 88-e)의 제조
화합물 61-e 대신에 화합물 88-d (38 mg, 0.067 mmol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 6과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체로 표제화합물 88-e(25 mg, 54 %)을 얻었다.
MS m/z:688[M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.27 (d, 2H), 7.57-7.51 (m ,1H), 7.34 (brs, 5H), 7.24-7.16 (m, 4H), 5.49 (s, 1H), 5.14-5.08 (m, 4H), 4.81-4.68 (m, 5H), 4.03-3.82 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.39 (dd, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.90-2.86 (m, 4H)
(단계 6) 1-[(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl]piperazin-2-one(화합물 88)의 제조
화합물 88-e(25mg, 0.036 mmol)을 아세트산에틸(5 mL)에 녹인 후, Pd/C (10wt%, 20mg)을 첨가한 후 수소가압하에 (1기압) 8 시간 교반했다. 반응 종료 후, 셀라이트를 이용해 촉매를 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=2:8)로 정제하여 흰색 고체로 표제화합물 88(4 mg, 20%)을 얻었다.
MS m/z:554 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.33 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.22-7.14 (m, 4H), 5.29 (d, 2H), 4.77-4.59 (m, 5H), 3.83 (d, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.97-2.87 (m, 4H), 2.73-2.67 (m, 2H)
[실시예 12-10] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-(piperazin-1-ylmethyl)-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 89)의 제조
Figure 112017046825805-pat00145
(단계 1) tert -butyl 4-[(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl]piperazine-1-carboxylate(화합물 89-a)의 제조
몰포린 대신에 1-터트-부톡시 카르보닐피페라진(0.29 g, 1.53 mmol)을 사용하고 화합물 im-9a 대신에 화합물 im-9b(0.40 g, 1.02 mmol)을 이용하여 실시예 12-1의 단계 1과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색의 고체로 표제화합물 89-a(0.37 g, 65 %)을 얻었다.
MS m/z:562 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.53 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 4H), 5.41 (d, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.45-3.37 (m, 6H), 2.91 (dd, 2H), 2.43 (s, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.29-1.24 (m, 3H)
(단계 2) 2-[3-({4-[( tert - butoxy )carbonyl] piperazin -1- yl }methyl)-4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl]acetic acid(화합물 89-b)의 제조
화합물 61-d 대신에 화합물 89-a(45 mg, 0.08 mmol)을 이용해 실시예 10-2의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 89-b(46mg)을 정량적으로 얻었다.
MS m/z:534 [M+1]+.
1H NMR (CD3OD, 400MHz), δ ppm: 8.63 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.23-7.13 (m, 4H), 4.76-4.73 (m, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 6H), 2.94 (dd, 2H), 2.46-2.41 (m, 4H), 1.46 (s, 8H)
(단계 3) tert -butyl 4-[(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1-(2-oxo-2-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethyl)-1H-pyrazol-3-yl)methyl]piperazine-1-carboxylate(화합물 89-c)의 제조
화합물 61-e 대신에 화합물 89-b(46 mg, 0.08 mmol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 6과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체로 표제화합물 89-c(28 mg, 55 %)을 얻었다.
MS m/z:640[M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.51 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.24-7.17 (m, 4H), 5.44 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.84-4.79 (m, 3H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 3H), 3.45-3.39 (m, 6H), 2.93-2.85 (m, 4H), 2.43-2.39 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)
(단계 4) 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-(piperazin-1-ylmethyl)-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one(화합물 89)의 제조
화합물 62-f 대신에 화합물 89-c(28 mg, 0.044 mmol)을 이용하여 실시예 10-e의 단계 7과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체로 표제화합물 89(21 mg, 83 %)을 얻었다.
MS m/z:540 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 9.64 (s, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 4H), 5.40-5.36 (m, 2H), 4.80-4.69 (m, 3H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.41-3.17 (m, 10 H), 2.98-2.74 (m, 4H)
[실시예 12-11] 2-[3-(1,4-diazepan-1-ylmethyl)-4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl]-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one. HCl (화합물 90)의 제조
Figure 112017046825805-pat00146
1-터트-부톡시 카르보닐피페라진 대신, 1-터트-부톡시카르보닐호모피페라진을 이용하여 실시예 12-10과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색의 고체로 표제화합물 90을 얻었다.
MS m/z:.554 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 11.06 (br, 1H), 9.53-9.49 (m, 2H), 8.48 (s, 2H), 8.09-7.88 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 4H), 5.76-5.37 (m, 2H), 4.81-4.62 (m, 3H), 4.45 (br, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.79-3.48 (m, 8H), 3.31-3.12 (m, 4H), 2.99-2.73 (m, 4H), 2.12 (br, 2H)
[실시예 12-12] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 91)의 제조
Figure 112017046825805-pat00147
(단계 1) ethyl 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5-yl}-3-(piperazin-1-ylmethyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate(화합물 91-a)의 제조
화합물 62-f 대신에 화합물 89-a(0.18 g, 0.32 mmol)을 이용해 실시예 10-2의 단계 7과 동일한 방법으로 반응시켜, 베이지색 고체로 표제화합물 91-a을 정량적(0.20 g)으로 얻었다.
MS m/z:.462 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 9.65 (br, 2H), 8.53 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (br, 1H), 7.25-7.15 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.58-4.22 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.54-3.24 (m, 11H), 2.61 (dd, 2H), 1.23 (t, 3H)
(단계 2) ethyl 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5-yl}-3-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-pyrazol-1-yl)acetate(화합물 91-b)의 제조
화합물 68-a 대신에 화합물 91-a(0.20 g, 0.32 mmol)을 이용하여 실시예 10-8의 단계 2와 동일한 방법으로 반응시켜, 노란색의 고체로 표제화합물 91-b(0.10 g, 66 %)을 얻었다.
MS m/z:.490 [M+1]+.
(단계 3) 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5- yl }-3-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid(화합물 91-c)의 제조
화합물 62-d 대신에 화합물 91-b(0.10 g, 0.21 mmol)을 이용해 실시예 10-2의 단계 5와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 91-c을 정량적(0.13 g)으로 얻었다.
MS m/z:.462 [M+1]+.
(단계 4) 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one(화합물 91)의 제조
화합물 61-e 대신에 화합물 91-c(0.13 g, 0.21 mmol)을 이용하여 실시예 10-1의 단계 6과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체로 표제화합물 91(36 mg, 30 %)을 얻었다.
MS m/z:.568 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.54 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.25-7.14 (m, 4H), 5.39-5.32 (m, 1H), 5.10 (d, 2H), 4.83-4.79 (m, 3H), 3.91 (dt, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.42 (dd, 2H), 2.94-2.84 (m, 4H), 2.71-2.32 (m, 10H), 1.14-1.05 (m, 3H)
[실시예 12-13] 2-(3-{[4-(2,2-difluoroethyl)piperazin-1-yl]methyl}-4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 92)의 제조
Figure 112017046825805-pat00148
브로모에탄 대신 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트를 이용하여 실시예 12-12의 단계 2 내지 4와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 92을 얻었다.
MS m/z:604[M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.51 (s, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.25-7.17 (m, 4H), 6.02-5.72 (m, 1H), 5.55-5.52 (m, 1H), 5.14 (d, 2H), 4.91-4.74 (m, 3H), 3.95 (t, 1H), 3.84 (t, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.42 (dd, 2H), 2.94-2.84 (m, 4H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.58 (brs, 8H)
[실시예 12-14] 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one (화합물 93)의 제조
Figure 112017046825805-pat00149
(단계 1) 2-(1H- Pyrazol -3- yl )ethanol(화합물 93-a)의 제조
공지의 방법 (WO 2013164321, WO 2007034277)에 따라 표제화합물 93-a을 합성했다.
MS m/z:.113 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.49(d, 1H), 6.15(d, 1H), 3.91(t, 2H), 2.92(t, 2H)
(단계 2) 3-{2-[( tert - butyldimethylsilyl )oxy]ethyl}-1H- pyrazole(화합물 93-b)의 제조
화합물 93-a(0.60 g, 5.37 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시킨 후, 터트-부틸디메틸실릴클로라이드(2.43 g, 16.0 mmol)과 이미다졸(1.83 g, 26.8 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 13 시간 교반했다. 반응 혼합물에 증류수(20 mL)를 가해 반응을 종결시키고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:9)로 정제하여 무색의 액체로 표제화합물 93-b을 정량적(1.2g)으로 얻었다.
MS m/z:. 227 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 7.47(d, 1H), 6.09(d, 1H), 3.87(t, 2H), 2.88(t, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)
(단계 3) 1-(3-{2-[( tert - butyldimethylsilyl )oxy]ethyl}-1H- pyrazol -1-yl)ethan-1-one(화합물 93-c)의 제조
화합물 93-b(1.2g, 5.5 mmol)을 피리딘(3 mL)에 용해시키고, 아세트산무수물 (0.63 mL, 6.62 mmol)을 피리딘(3 mL)에 희석하여 천천히 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=5:95)로 정제하여 노란색의 액체로 표제화합물 93-c(0.76 g, 51%)을 얻었다.
MS m/z:.269 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.15 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.90 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.67 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)
(단계 4) 2-(1-acetyl-1H- pyrazol -3- yl )ethyl methanesulfonate(화합물 93-d)의 제조
화합물 93-c(0.76 g, 2.83 mmol)을 염화메틸렌 5 mL에 녹인 후, 4N 염화수소디옥산 용액 (2mL)를 첨가하고 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 제거하고 남은 잔류물을 다시 염화메틸렌(5 mL)에 녹인 후, 0 ℃까지 냉각시키고, 트리에틸아민(1.2 mL, 8.5 mmol), 메탄설포닐클로라이드(0.33 mL, 4.24 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반했다. 증류수(50 mL)를 가하고 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=3:7)로 정제하여 노란색의 액체로 표제화합물 93-d(0.29g, 44%)을 얻었다.
MS m/z:.233 [M+1]+.
1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ ppm: 8.19 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)
(단계 5) 4- [2-(1H-pyrazol-3-yl) ethyl] morpholine(화합물 93-e)의 제조
화합물 93-d(0.29 g, 1.25 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 녹인 후, 트리에틸아민(0.35 mL, 2.5 mmol), 몰포린(0.16g, 1.87 mmol)을 첨가하고, 95 ℃에서 2 시간 교반했다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하여 표제화합물 93-e을 정량적(0.50 g)으로 얻었다.
MS m/z:.182 [M+1]+.
(단계 6) 2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-1H-pyrazol-1-yl)-1-{1H,4H,5H,6H,7H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl}ethan-1-one(화합물 93)의 제조
화합물 61-a 대신, 화합물 93-e을 이용해서 실시예 10-1의 단계 2 내지 6과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색의 고체로 표제화합물 93을 얻었다.
MS m/z:. 555 [M+1]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), δ ppm: 8.36 (s, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.22-7.14 (m, 4H), 5.23-5.19 (m, 2H), 4.76-4.62 (m, 3H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.54 (br, 4H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.94-2.70 (m, 6H), 2.36 (br, 4H)
[실시예 13] 1-{4-[2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl)acetyl]piperazin-1-yl}-2-hydroxyethan-1-one (화합물 94)의 제조
Figure 112017046825805-pat00150
(단계 1) tert -butyl 4-[2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl)acetyl]piperazine-1-carboxylate (화합물 94-a)의 제조
화합물 78-g (0.23 g, 0.55 mmol)을 이용해 im-7 대신 1-터트-부톡시 카르보닐 피페라진 (205 mg, 1.10 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 11-2와 동일한 방법으로 반응시켜 베이지색 고체로 표제화합물 94-a(237 mg, 81 %)을 얻었다.
(단계 2) 2-(4-{2-[(2,3- dihydro -1H- inden -2- yl )amino] pyrimidin -5- yl }-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one hydrochloride(화합물 94-b)의 제조
화합물 94-a (237 mg, 0.44 mmol)을 염화메틸렌 2mL에 녹인 후, 4N 염화수소디옥산 용액(6mL)를 첨가하여 실온에서 15시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 제거하고 건조하여 아이보리색 고체로 표제화합물 94-b을 정량적(255 mg)으로 얻었다.
(단계 3) 1-{4-[2-(4-{2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]pyrimidin-5-yl}-3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl)acetyl]piperazin-1-yl}-2-hydroxyethan-1-one(화합물 94)의 제조
글리콜산 (67 mg, 0.88 mmol)과 화합물 94-b(255 mg, 0.44 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5 mL에 녹인 후 N,N-디이소프로필에틸아민(0.38 mL, 2.20 mmol), 벤조트리아졸-1-일 옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (343 mg, 0.66 mmol)을 0 ℃에서 순차적으로 천천히 첨가한 후 반응혼합물을 질소 하, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 증류수를 50 mL 가하고 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 증류수와 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:염화메틸렌=6:94)로 정제하여 흰색 고체로 표제화합물 94(123 mg, 57 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, chloroform-d1) δ 8.31 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 5.36 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.69 (m, 6H), 3.50 (br, 1H), 3.42 (dd, 2H), 3.30 (t, 2H), 2.91 (dd, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.23 (t, 3H)
MS m/z:.490 [M+1]+.
[실시예 14 내지 33]
상기 실시예 1 내지 13의 방법에 따라 하기 표 1의 화합물 95 내지 114을 제조하였다.
실시예 1 내지 33에서 제조된 화합물 1 내지 114의 구조를 하기 표 1에 기재하였다.
[표 1]
Figure 112017046825805-pat00151
Figure 112017046825805-pat00152
Figure 112017046825805-pat00153
Figure 112017046825805-pat00154
Figure 112017046825805-pat00155
Figure 112017046825805-pat00156
Figure 112017046825805-pat00157
Figure 112017046825805-pat00158
Figure 112017046825805-pat00159
[ 실험예 1] 인간 ENPP2의 저해 활성 측정
각 피험 화합물 용액(10μM, 100% 디메틸술폭시드)을 96-well V bottom plate(Costar 3363) 에서 2배씩 희석한다. 피험 화합물 용액(100% 디메틸설폭시드) 각각을 3차 증류수로 10배 희석하고, 희석된 피험 화합물 용액 10 μL(10% 디메틸설폭시드)를 black flat bottom 96-well plate(Costar 3915)에 분주한다. 1.6X Assay 용액(224 mM NaCl, 80mM Tris-HCl(pH 8.0), 8mM KCl, 1.6 mM CaCl2, 1.6 mM MgCl2, 1.6 mg/mL fatty acid free BSA) 50 μL를 첨가하고 계속해서, 20 nM 인간 ENPP2 용액(완충액 : 140 mM NaCl, 50 mM Tris-HCl(pH 8.0), 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1 mg/mL fatty acid free BSA) 20 μL와 5 μM FS-3 용액(완충액 : 3차 증류수) 20 μL를 각각 첨가하여 혼합한다. Envision Xcite Multilabel Reader로 37℃하에서 30분간 반응시키면서, 5분마다 형광 광도 측정(Ex : 485mm, Em : 528mm)을 행했다. 각 검액의 △CFU30min값(30분에서 측정된 CFU값 - 0분에서 측정된 CFU 값)을 구하고, 100 - (검액의 △CFU30min / 대조군의 △CFU30min 평균값 ) × 100 의 식으로 저해활성 백분율값(% inhibition)을 구한다. 또한 표 2에 나타내는 IC50값은 저해활성 백분율값을 토대로 Grafit5 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
[표 2]
Figure 112017046825805-pat00160
상기 표 2의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 유의한 ENPP 저해 활성을 갖는 것을 확인하였다.
[ 실험예 2] 혈청내 LPA 생성 억제 활성 측정
각 피험 화합물 용액(10mM, 100% 디메틸설폭시드) 5 μL 을 메탄올 495 μL로 100배 희석한 다음, 희석된 메탄올 용액(1% 디메틸설폭시드) 3 μL를 1.5 mL 튜브에서 인간 또는 마우스 혈청 용액 57 μL과 혼합한다. 혼합한 피험 화합물 용액을 12 μL 씩 100% 혈청 48 μL 에 차례로 희석하여 5개의 농도로 만들고, 각각의 튜브를 37℃ 항온수조에 15분간 둔다. 계속해서, 10mg/mL 18:1 LPC 용액(50% 에탄올)을 혈청으로 375 μg/mL 의 농도로 희석한 용액을 각 튜브에 2 μL씩 분주하여 50 μL가 되게 한다. 각 튜브를 37℃ 항온수조에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응을 마친 튜브에 0.5μM 17:0 LPA 용액 (Chloroform/Methanol/Water=65/35/8) 100 μL를 분주하여 혼합한다. 원심분리기에서 14,000rpm, 4℃의 조건으로 10분간 원심분리한다. 50% 메탄올 용액 100 μL를 96-well polypropylene plate(Agilent Technology 5042-1385)에 먼저 분주하고, 원심분리를 끝낸 튜브의 상층액 50 μL를 조심스럽게 plate에 옮겨 혼합한다. Well cap(Thermo 276011)으로 덮은 후 LC-MS/MS(Agilent 1260) 으로 분석을 행했다. 100 - (3시간 혈청 + 검액 / 3시간 혈청 + 대조군) × 100 의 식으로 백분율값(% inhibition)을 구한 뒤, Grafit5 소프트웨어를 사용하여 표 3에 나타내는 IC50값을 계산하였다.
하기 표 3에서 마우스 혈청은 (m), 인간 혈청은 (h)로 표기하였다.
[표 3]
Figure 112017046825805-pat00161
상기 표 3의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 마우스 또는 인간 혈청 존재하에서 LPA를 감소시키며, 오토탁신에 의한 LPA의 생성을 억제할 수 있음을 확인하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112017105106892-pat00162

    (상기 화학식 1에서,
    X는 CH이고, Y는 N이고;
    R은 인다닐이고;
    A는
    Figure 112017105106892-pat00187
    ,
    Figure 112017105106892-pat00188
    또는 하기 구조에서 선택되는 고리이고;
    Figure 112017105106892-pat00201

    Ra는 수소, 카복실, 카바모일, C1-C10알킬술포닐아미노, 아미노술포닐아미노(-NHSO2NH2) 또는 아미노이고;
    Rb는 수소, 카복실 또는 아미노술포닐이고;
    m은 0, 1 또는 2의 정수이고;
    p는 0의 정수이고;
    L은 -(CR3R4)aC(=O)-, -C(=O)-(CR3R4)a-, -C(=O)-(CR5R6)b-NH-(CR7R8)c-, -NH-(CR7R8)c-C(=O)-(CR5R6)b- 또는 -C(=NR9)-(CR3R4)a-이고;
    R3 내지 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10알킬이고;
    R9는 히드록시이고;
    a는 1 내지 5의 정수이고;
    b 및 c는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
    Q는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로아릴렌이고;
    상기 Q의 헤테로아릴렌은 C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, 히드록시C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, C6-C12아릴, C2-C12헤테로아릴, 카복실, NR11R12, -O(CH2)eR13, -(CH2)fR14 및 -C(=O)R15로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 NR11R12 또는 카복실로 더 치환될 수 있고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C6-C12아릴, C2-C12헤테로아릴 또는 C3-C10시클로알킬이고;
    e 및 f는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고;
    R13은 수소, C1-C10알킬, C6-C12아릴, C2-C12헤테로시클로알킬 또는 카복실이고, 상기 R13의 아릴 및 헤테로시클로알킬은 C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬 및 카복실로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 C2-C12헤테로시클로알킬이고, 상기 R14 및 R15의 헤테로시클로알킬은 포화 또는 불포화 단일고리, 융합고리 또는 스피로고리이거나, 상기 고리내 CH2는 C(=O)로 치환될 수 있고, 할로겐, C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬 및 C6-C12아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
    상기 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.)
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 A는 하기 구조에서 선택되는 것인 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017089748312-pat00190

    (상기 Rc는 C1-C7알킬 또는 아미노이고;
    p는 0의 정수이고;
    m은 0, 1 또는 2의 정수이다.)
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 L는 하기 구조에서 선택되는 것인 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017089748312-pat00191

    (상기 Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C7알킬이고;
    Rf는 히드록시이고;
    s는 0 내지 3의 정수이고;
    t는 1 내지 3의 정수이다.)
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 Q는 하기 구조에서 선택되는 것인 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017089748312-pat00192

    (상기 Rg는 수소 또는 C1-C7알킬이고;
    Rh는 수소, 히드록시, NR11R12, C1-C7알콕시, C1-C7알킬, 히드록시C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C12아릴, C2-C12헤테로아릴, 카복실, -O(CH2)eR13, -(CH2)fR14 또는 -C(=O)R15이고, 상기 Rh의 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 NR11R12 또는 카복실로 더 치환될 수 있고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C6-C12아릴, C2-C12헤테로아릴 또는 C3-C7시클로알킬이고;
    R13은 C6-C12아릴, C3-C9헤테로시클로알킬 또는 카복실이고, 상기 R13의 아릴 및 헤테로시클로알킬은 C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬 및 카복실로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 C3-C9헤테로시클로알킬이고, 상기 R14 및 R15의 헤테로시클로알킬은 포화 또는 불포화 단일고리, 융합고리 또는 스피로고리이거나, 상기 고리내 CH2는 C(=O)로 치환될 수 있고, 상기 R14 및 R15의 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬 및 C6-C12아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고;
    Ri는 수소, C1-C7알킬 또는 할로C1-C7알킬이고;
    Rj는 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 C6-C12아릴이고;
    e는 0 내지 3의 정수이고;
    f는 0 내지 3의 정수이다.)
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 Rh는 수소, 히드록시, NR11R12, C1-C7알콕시, C1-C7알킬, 히드록시C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C12아릴, C2-C12헤테로아릴 또는 카복실이거나, 하기 구조에서 선택되는 것인 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017089748312-pat00169

    (상기 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C7시클로알킬이고;
    Rk는 수소 또는 카복실이고;
    Rl는 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬 또는 카복실이고;
    Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬, 할로겐 또는 카복실이고;
    Ro는 수소 또는 C1-C7알킬이고;
    Rp는 C6-C12아릴이고;
    w는 0 내지 3의 정수이다.)
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure 112017089748312-pat00170

    (상기 화학식 2에서,
    R은 인다닐이고;
    A는 하기 구조에서 선택되고;
    Figure 112017089748312-pat00193

    상기 Rc는 C1-C7알킬 또는 아미노이고;
    p는 0의 정수이고;
    m은 0, 1 또는 2의 정수이고;
    L는 하기 구조에서 선택되고;
    Figure 112017089748312-pat00194

    상기 Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C7알킬이고;
    Rf는 히드록시이고;
    s는 0 내지 3의 정수이고;
    t는 1 내지 3의 정수이고;
    Q는 하기 구조에서 선택되고;
    Figure 112017089748312-pat00195

    Rg는 수소 또는 C1-C7알킬이고;
    Rh는 수소, 히드록시, NR11R12, C1-C7알콕시, C1-C7알킬, 히드록시C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C12아릴, C2-C12헤테로아릴 또는 카복실이거나, 하기 구조에서 선택되고;
    Figure 112017089748312-pat00174

    상기 Rh의 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 NR11R12 또는 카복실로 더 치환될 수 있고;
    Ri는 수소, C1-C7알킬 또는 할로C1-C7알킬이고;
    Rj는 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 C6-C12아릴이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C7시클로알킬이고;
    Rk는 수소 또는 카복실이고;
    Rl는 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬 또는 카복실이고;
    Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬, 할로겐 또는 카복실이고;
    Ro는 수소 또는 C1-C7알킬이고;
    Rp는 C6-C12아릴이고;
    w는 0 내지 3의 정수이다.)
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 R은 인다닐이고;
    A는 하기 구조에서 선택되고;
    Figure 112017089748312-pat00196

    p는 0의 정수이고;
    m은 0, 1 또는 2의 정수이고;
    L는 하기 구조에서 선택되고;
    Figure 112017089748312-pat00197

    Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C7알킬이고;
    s는 0 내지 3의 정수이고;
    t는 1 내지 3의 정수이고;
    Q는 하기 구조에서 선택되고;
    Figure 112017089748312-pat00198

    Rg는 수소 또는 C1-C7알킬이고;
    Ri는 수소, C1-C7알킬 또는 할로C1-C7알킬이고;
    Rj는 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 C6-C12아릴이고;
    Rh는 수소, 히드록시, NR11R12, C1-C7알콕시, C1-C7알킬, 히드록시C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C12아릴, C2-C12헤테로아릴 또는 카복실이거나, 하기 구조에서 선택되고;
    Figure 112017089748312-pat00178

    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C6-C12아릴 또는 C3-C7시클로알킬이고;
    Rk는 수소 또는 카복실이고;
    Rl는 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬 또는 카복실이고;
    Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 수소, C1-C7알킬 또는 할로겐이고;
    Ro는 수소 또는 C1-C7알킬이고;
    Rp는 C6-C12아릴이고;
    w는 0 내지 3의 정수인 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조의 화합물들로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017089748312-pat00199

    Figure 112017089748312-pat00200

    Figure 112017089748312-pat00183

    Figure 112017089748312-pat00184

    Figure 112017089748312-pat00185

    Figure 112017089748312-pat00186

  10. 삭제
  11. 제 1항 및 제 3항 내지 제 9항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 심혈관 질환, 암, 비만, 당뇨병, 급성 신부전, 만성 신장병, 당뇨병성 신증, 급성 신장 이식 거부반응, 만성 동종이식 신증, 간 경화증, 간 출혈, 소양증, 비알코올성 지방간염, 급성 및 만성 간 이식 거부반응, 관절염, 아토피 피부염, 천식, 신경성 동통, 정신 분열증, 신경세포염증, 말초신경 신경장애, 자율신경 신경장애, 전신병, 혈관염, 유육종증, 과민성 폐렴, 폐포 단백질증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 방사선 유발 섬유증, 규폐증, 석면 유도된 폐 섬유증, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 심근 및 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 피부 섬유증, 경피증, 포낭성 복막염, 신장 간질성 섬유증, 사구체 경화증, 비알코올성 간 지방증, 간 섬유증, 간 경화증, 특발성 폐 섬유증, 증식성 및 비증식성 망막증, 건조 및 습한 연령 관련 황반 변성(AMD), 황반 부종, 중추 동맥/정맥 폐쇄, 외상성 손상, 녹내장, 담즙울체성 형태의 만성소양증 및 급성 또는 만성 장기 이식 거부반응으로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
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