CS208747B2 - Method of making the7-(alfa-oximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido/cefalosporan acids and derivatives thereof - Google Patents

Description

VynOlez se týká způsobu výroby 7-[a-oximioo-a-(2-mi.nothiazol4 4-yl)acet8iddo] cefalosporanové kyseliny e jejích derivátů obecného vzorce I,

v němž

R^ znamená vodík; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy UhLíku, která je popřípadě - substituována 1 až 3 fenylo^ými zbytky nebo alkoxyfenylovýfai zbytky,s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové čá8tt;

alifatCckou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem, karbo^yákupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována zbytkem W, přičemž W znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uilíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthi©skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, triflooraethylovou skupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, dále - skupinu -SR^, kde R^ - má dále uvedený význam, feooxyskupioou, feoylterkaptosklpinol, hy<iroxyfenoxyskupioou, hydroxyfenylterkaptoskupioou;

alCylsllfonylovol skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; fenylaulfonylovou skupinu; chránící skupinu aimno8kupiny, zvláětě tritylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkoxykaobonylovol skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, která je popřípadě substituována halogenem, kyanoskupinou nebo fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina je dále popřípadě substituována oíC^o^c^t^í^pí^oou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a CoialCyltilySovol skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech;

R₂ znamená vodík; alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu se až 8 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou 8 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou β 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, karboxyskupinou, kyanoskupinou, karbamoylovou skupinou, která je popřípadě substituována zbytkem W*, kde W* znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž 2 substituenty mohou být uzavřeny do 5- nebo 6-členného kruhu, který je popřípadě přerušen kyslíkem nebo dusíkem, dále alkylkarbonylovou skupinou s 1 až atomy uhlíku v alkylu, skupinou -SO^H, sulfamoylovou skupinou, skupinou -POjH, hydroxy skupinou, halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alifatickou acyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkyloxyskupinou 8.1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována zbytkem W, přičemž W má shora uvedený význam; alkenylovou skupinu β 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou, která je popřípadě substituována zbytkem W*, kde W* má shora uvedený význam, nebo alkyloxykarbonylovou skupinou a 1 až 4 atomy v alkylu;

alkinylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylovým zbytkem; benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

R^ znamená vodík; alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou a 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, thienylovou skupinou nebo furylovou skupinou, přičemž tyto 3 uvedené skupiny jsou popřípadě déle substituovány zbytkem W, kde W má shora uvedený význam, dále pak fenoxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou, karbamoylovou skupinou, která je popřípadě substituována alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylem, dále alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, cykloalkylkarbonyloxyskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, benzoyloxyskupinou, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, benzoylovou nebo thenoylovou skupinou, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, sulfamoylovou skupinou nebo skupinou CFji alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jako alkylové skupina 8 1 až 6 atomy uhlíku uváděná ve významu symbolu R^; trialkylsily1ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, ftalidylovou skupinu, indanylovou skupinu nebo fyziologicky snášený kationt;

Нд znamená vodík; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

X znamená síru, kyslík, skupinu -CH₂~ nebo -NH-,

A znamená vodík; alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, halogenem nebo alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkenyloxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, halogenem nebo alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu; halogen nebo skupinu -CH₂-Y, ve které

Y znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, azidoskupinu, alifatickou acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pyridiniový, chinoliniový nebo isochinoliniový zbytek, popřípadě substituovaný alkylem 8 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinou, dále znamená karbamoyloxyskupinu nebo karbamoylthioskupinu, popřípadě substituovanou alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu -SR^, kde

R^ znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována zbytkem W, kde W má shora uvedený význam; alifatickou acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; benzoylo

«Г vou skupinu; alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy Uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s' 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu nebo fenylovou skupinou, která je navíc popřípadě'substituována alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku; 5-členný heterocyklický kruh s 1 atomem síry nebo atomem kyslíku as 1 až 3 atomy dusíku nebo s 2 až 4 atomy dusíku, který může pop případě obsahovat nakondenzované benzenové jádro a který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, dále alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována fenylem, furylem, thienylem, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, hydroxyskupinou, alifatikkou acylemidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminossoipinou, alkyl aminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, přičemž alkylové zbytky dialkylaminoskupiny mohou být také uzavřeny do až 7-ělenného, popřípadě kyslíkem nebo dusíkem přerušeného kmihu, jako je například moofolinoskupina nebo piperazinoskupina, karbamoylovou skupinou, karboxyskupinou, karboxyalkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karbamoolalkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkyloxykarbonyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, skupinou -SO^H, sulfamoylovou skupinou, fosfonylovou skupinou, alkylkarbmoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, dialkylkrramюllovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, alkyl- nebo dialkyleufamncylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, karboxyalkylkarboxamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkyloxlkarbonýlalkylkrrOoxιmidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech; dále je 5-členný hetaroilkliiký kruh popřípadě substituován alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 2 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinou se 3 až 5 atomy uhlíku, alkyl- a alkenylthioskupinou s 1 až 4 .

atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, acetylovou skupinou, benzoylovou skupinou, karboxyalkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, eminoskupinou, fenylíminoskupinou, pyridylaminoskupinou, mono- a dialkylminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, přičemž oba alkylové substituenty'mohou ' být uzavřeny také do 5- až 7členného kruhu, který je popřípadě přerušen kyslíkem nebo dusíkem, dále karboxyalkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alklloxykarbonylalkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, hydroxyskupinou, oxidoskupinou, hldroxyalkllovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalklloxlskupinou kde alkylová část'obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alklloxlkarbonylalklloxlskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, sulf oalkyloxy slupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, nitroskupinou, halogenem, triíT.orrmethylovou skupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, karboxlalkylодinokarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karbaroolalkllεminokarbonllovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alklloxlkarbonylalkylmlinokarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkyl amino- nebo dialkylminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1'až 4 atomy uilíku, halogenalkylovou skupinou s 1 ež 4 atomy uhlíku, alklloχlalkllovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, v alkoxylové a alkylové'části, alkenyloxlskupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinou, karboxyskupinou, alkylskupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinou, karboxyskupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, skupinou -SO^H suliim.oylovou skupinou; nebo hataroclkliikým 5- nebo 6-členiým kruhem s 1 až 2 heteroaOoπll vybranými ze skupiny tvořené kysli km, sírou a dusíkem, přičemž tento kruh je popřípadě substiuuován alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem) ' dále karboxyalkllkarboxmidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkyloxyalkylkarboxamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, alkylkarblmollovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, dialkylkaramoylovou skupinou s 1 až 4 atomy ' uhlí ku

208747 .

v alkylech, přičemž oba alkylové zbytky mohou být ještě uzavřeny do karbocyklického kruhu s 5 až 7 atomy Uhlíku, který může být přerušen dusíkem, sírou nebo kyslkkem,-allyloxykarbonylallyloxkalkylovou skupinou s . 1 až 4 atomy uhlíku - v alkylech, allylkarbamookallkloxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, skupinou vzorce

-CH₂-CH₂

amino slupinou, alkylmino skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, které je popřípadě acylována alifaicklými karboxylovými kyselinemi β 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzamido skupinou; nebo znamená 6-člermý heterocyklický kruh s jedním atomem kyslíku nebo s 1 až 3 atomy dusíku a popřípadě s jedním atomem síry, přičemž tento б-členmý heterocyklický kruh je popřípadě substituován, jak uvedeno shora pro 5-členný heterocyklický kruh, - přičemž dále б-členný heterocyklický kruh může obsahovat nekondenzovaný benzenový kruh nebo 5-členný heterocyklický kruh s 2 až 4 atomy dusíku, a v němž je . skupina -ORg v syn-poloze, ' který spočívá v tom, že se uvá.děějí v reakci l akt my obecného vzorce II,

v němž

maaí shora uvedený význam, má význam symbolu R^, avšak neznamená vodík, má význam symbolu A a navíc znamená také skupinu -CHgB, kde B znamená skupinu vyměěitelnou rnucleofilním zbytkem Y*, výhodně acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, azidoskupinu, karOamoyloxktkupinu nebo 2-merkaptopykrdii-N-oxidoskupinu, a

Y* má význam symbolu - Ϊ, s výjimkou vodíku a halogenu, s reaktivními deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce III,

C-COOH

II

N \

qr₂ (III) v němž

Rg má shora uvedený význam

R, má význam symbolu - R, avšak nemůže znamenat vodík, a takto získané sloučeniny obecného vzorce IV,

(IV) v němž '

Rp Rg, Rj, R^, X a A* mejí shora uvedené významy, popřípadě po převedení zbytků R, a Rj na vodík, se v případě, - že A* znamená - . skupinu -CHgB, kde B má shora uvedený význam, uvádějí v reakci s činidlem zavádějícím zbytek Y*, v přítomnosti bézí, přičemž však R^ neznamená vodík nebo esterovou skupinu, a v takto vyrobených sloučeninách se popřípadě získaná 9Ů1 převede na volné karboxylové kyseliny a ty se popřípadě dále esterifikují vždy ve významu symbolu R^, nebo se získaná sůl přímo převede na ester, nebo/a získaný ester se zmýdelní a popřípadě se převede na fyziologicky použitelnou sůl, nebo/a zbytek R₁ ve významu chránící skupiny se odštěpí, nebo/a jestliže R^ znamená vodík, zavede se reakcí s příslušnými aktivovanými deriváty karboxylové a sulfonové kyseliny zbytek R^ shora uvedeného významu nebo/a jestliže R^ znamená skupinu přeměnitelnou na alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, provede se tato přeměna·

Vynález se týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž mohou mít substituenty například následující význam:

R^ znamená vodík, popřípadě substituovaný alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně terč, butyl, terč, amyl, benzyl, p-methoxybenzyl, benzhydryl, trityl a fenylethyl, přičemž benzyl, benzhydryl a trityl představují také chránící skupiny aminoskupiny známé z chemie peptidů, alifatický acylový zbytek s 1 až 6, výhodně s 1 až 4 atomy г uhlíku, jako například formyl acetyl nebo butyryl, přičemž takováto acylová skupina může být také ještě jednou nebo několikráte substituována, například halogenem, jako například fluorem, chlorem, bromem, což může vést к chloracetylovým nebo trichloracetylovým zbytkům známým z chemie peptidů jako chránící * skupiny aminoskupiny, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, fenylovým zbytkem, který může obsahovat také ještě další substituenty, jako například alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně metyl, alkoxyskupinu s I až 4 atomy uhlíku, výhodně methoxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methylthioskupinu, halogen, výhodně chlor, brom, trifluormethylovou skupinu; dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například dimethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu; zbytkem-SR^, kde R^ má dále uvedený význam, fenoxyskupinou, fenylmerkaptoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxyfenylmerkaptoskupinou;

alkylsulfonylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylsulfonylový zbytek nebo ethylsulfonylový zbytek, fenylsulfonylový zbytek, chránící skupinu aminoskupiny, známou z chemie peptidů a odštěpitelnou in vivo (srov. příklad Houben-Weyl, sv. XV/I, str. 46 (1974), zejména tritylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, benzylovou skupinu, výhodně halogenem nebo kyanoskupinou substituovanou alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je například methoxykarbonyl, terč, butyloxykarbonyl, trichlorethoxykarbonyl, kyan-terc.butyloxykarbonyl nebo fenylalkyloxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, zejména fenylalkyloxykarbonyl, přičemž fenylový zbytek může být ještě dále substituován, například nitroskupinou nebo nižší alkyloxyskupinou, výhodně benzyloxykarbonyl, p-nitro- nebo p-methoxybenzyloxykarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2-bifenyl-(4)-isopropyloxykarbony1 nebo trialkylsilyl, v němž alkyl může obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například trimethylsilyl, terc.bu- . tyldimethylsilyl;

Rg může například znamenat vodík, alkylovou skupinu s 1 až’4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, výhodně methyl, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až j 8, výhodně se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl,cyklopentyl, cyklohexyl, přičemž alkylová skupina a cykloalkylová skupina mohou být ještě dále jednou nebo několikrát substituovány, například alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8, zejména se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je například cyklopentyl.nebo cyklohexyl, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, výhodně methoxykarbonylΟνου skupinou nebo ethoxykarbonylovou skupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou, karbamoylovou skupinou, která může být jednou nebo dvakrát substituována popřípadě - například hydroxyskupinou substituovaným alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž 2 substituenty mohou být uzavřeny do 5- nebo 6-členného kruhu, který je popřípadě přerušen kyslíkem, nebo dusíkem, jako je například morfolinoskupina, piperazinoskupina, N-methylpiperazinoskupina, pyrrolidinoskupina, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v aLkylu,' zejména acetylovou skupinou, sulfoskupinou, sulfamoylovou skupinou, fosfónoskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, výhodné chlorem, bromem, alkoxyskupinou s 1 až 4.atomy uhlíku, zejména methoxyskipinou nebo ethoxyskupinou, alkylthiosluipinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména mettylthioskupinou nebo ethylthioskupinou, alif etikou acyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například acetoxyskupinou nebo benzoyloxyskupinou, karboxlalklloxlskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v. . alkylu, zejména karboxymethoxyskupinou, fenylovou skupinou, které ' může být substituována, jak uvedeno shora pro fenylový substituent alifatické acylové skupiny (R); dále znamená alkenylovou skupinu s 2 až 6 výhodně se 3 až 5 atomy uhlíku, jako například allyl nebo ketony 1, která mlže býť ještě dále substituována, například alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methylem, halogenem, zejména chlorem nebo brome imkarboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, která může být subbtituována, jak uvedeno ' shora pod alkyloiým zbytkem (R^, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atcmy uhlíku, zejména methoxykarbonylem a ethoxykarbonylem;

a^^ylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, výhodně propargylovou skupinu, která může být ještě dále substituována, například fenylem;

benzoylovou nebo neftoylovou skupinu, která může být také substituována, například alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylem, * halogenem, výhodně chlorem nebo bromem, alklloxyskupiniu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methoxyskupinou;

fenylový nebo naftylový zbytek, například 1- nebo 2-nnďtyl, který může být také ještě substituován, například substituenty, jak jsou uvedeny shora pro.fenylovou nebo naft^lovou skupinu;

R může například znamenat vodík, esterovou skupinu nebo kation.

Jestliže má Rj význam esterové skupiny, pak přicházejí v úvahu například:

přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, jako například methyl, ethyl, isopropyl, terc.butyl, hexyl;

přímý nebo rozvětvený alkenylový zbytek se 3 až 5 atomy ^líku, jako například allyl, krotyl, pentenyl;

přímý nebo rozvětvený alkinylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku, jako například propinyl, butinyl, pentinyl;

přičemž tyto alkylové, alkenylové nebo alkinllivé skupiny mohou být ještě jednou nebo někooikrát sub8tiuuovány stejrými nebo rozdílrými zbytky, například halogenem, zejména chlorem nebo bromem, čímž se dospěje například k trchhomnehyyoovému zbytku, hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy ^hÍíku, zejména methoxyskupinou nebo ethoxyskuplnou, jednou nebo vícekrát, výhodně dvák?át., fenylem, thienylem nebo furylem, které mohou obsahovat také ještě další substituenty, například takové, jak byly uvedeny shora pro substituenty fenylu alifatické acylové skupiny (R), fenoxyskupinou, karboxyskupiniu, kyanoskupinou, karbEmcylovou skupinou, které m^iže být také substituována , například jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methylem, nebo benzylem; alkyliχykarbinlloviu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například metho- ** xykarbonylovou skupinou, alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako acetyloxyskupinou, pivaliyloxlskupiniu nebo také hexamoyloxyskupinou, clklialkllkaгbonllixlskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, jako například cyklihexylkarbinyloxyskupiniu, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například acetylovou, průplavovou, butyrylovou skupinou, benzoylovou skupinou nebo thenoylovou skupinou, která může být také ještě substituo7 vána, jako například alkylem s 1 až 4 atomy Uhlíku, jako výhodně methylem, ethylem; alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy Uhlíku, výhodně methoxyskupinou, etho.xyskupinou; halogenem, výhodně . chlorem, bromem; sulfemoylovou skupinou, triuoormethylovou skupinou, dále může znamenat trialkylsiyylo\ý zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině, jako nappíklad trimethyysilylový zbytek;

indanylový zbytek nebo italidyoový zbytek.

Znanmn-li symbol R fyziologicky snáěený katím , pak jde o anorganický kation kovu nebo organický amoniový kation. Jako příklady lze u^,éi^lt zejména iaomUcologicky použitelné kationty alkaliclých kovů nebo kovů alkaLiclých zemin, výhodně kation sodný, draselný, vápenatý nebo · hoiřečnaltý, kation amonný, jakož i organické ammoiové kationty, zejména popřípadě substituované alkylovsrné ammoiové kationty, jako je nappíklad toiethylamonium ne^bo ^die^hhínnolмlonitr, ja^kož ⁱ m^o^^oio^Linnm^onⁱ^im, ^benzylamonium, pr.όkαinιmfniιm, b-argininamonium a L-lysnamioniím.

R4 může znamenat například vodík, nlklxyskupint s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně meehoxyslupinu, skupinu, která je na takovou alkoxyskupinu převeeitelná, jako je nappíklad halogen, . výhodně brom, nebo nasycenou nebo nenasycenou alkyl thoo slupinu s·1 až 4 atomy uhlíku, například iethhУthiftktpiut, ethyltho o skupinu, i s^o^ltUo skupinu nebo пИуИНрskupinu,

A může znamenat například vodík, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuyjako methoxyslupinu, ethoxyskupinu·nebo butoxyslupinu, zejména meeiioxyslupinu, přieemž alkylový řetězec s výjmkou atomu uhlíku v poloze alfa může být ještě substituován, například hydrlxyskupinlu, halogenem, výhodně chlorem nebo bromem, nlkyloxyknrbonylovlu skupinou s . 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, zejména methoxy- nebo tthlxykаrbonylovou skupinou, nlkenyllxyskupinu se 3 až 6 atomy uilíku, jako například пИу^^з^^^^ která může být substiuiována stejrým způsobem jako shora uvedená alkoxyskupina (A), halogen, výhodně chlor nebo · brom, skupinu -CHg-Y, kde Y znamená vedle vodíku nebo halogenu, jako například fluoru, chloru, bromu, také zbytek nutletlilní sloučeniny. .

Jako takovéto zbytky nutletlilní sloučeniny, výhodně S-, N- nebo O-uuieefilní sloučeniny, lze uvést například ncyllxyskupiuu, hydroxyskupinu, nLkylfxyskupiut, popřípadě substituovju]ou pyridinovou, ¢hiuolinlovlt nebo islchiufliniovlt skupinu, popřípadě substituovanou karba^oloKyskupinu nebo knrSamofУthiotkupiuu, azidltkupiuu, nebo skupinu -SR^, přčeemž

R^ znamená popřípadě acylovou, alkylové · nebo fenylovou skupinu nebo popřípadě tubstituovauý 5- nebo . 6-členmý, popřípadě na aromatickém 5- nebo 6-δ1βΜ^ kruhu nekondenzovaný heterocyklický zbytek.

V následnicí čásU jsou blíže objasněny některé ze · skupin, které přicházej v úvahu jako uutletfiluí zbytek Y podle vynálezu.

Zmaman-li Y acyloxytkupiuu, pak · přicházeeí v úvahu nappíklad a.ifatické acylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako nappíklad acetoxyskupina nebo prfpiouylfxytkupiun. Zvláště výhodná je ncetfxyskupiua.

Znamrtá-li Ϊ alkyloxyskupinu, pak přicházeeí pro tento případ v úvahu přímé nebo rozvětvené Шу^ху skupiny, uapPíklni s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například ethyl.-, n-pr^y!, ^^пруУ-, п-Ь^у!- nebo i э^Пу^ху skupina. '

Znianená-li Y pyridinový, chinolinový nebo isochinolinový skelet, pak ' je tento skelet vázán přes dusík a může být substituován, například nižším alkylovým zbytkem, jako napřiklad methylovým zbytkem · nebo ethylaým zbytkem, nižší alkoxyskupinou, jako například methoxy- nebo ethoxyskupinou nebo karbemoylovou skupinou. Výhodná je však nesubstituován.

Zn^menáli Y karbamoyloxy- nebo karbamoylthioskupinu, pak může být tato skupina na dusíku jednou nebo nákooikrát substituována, například nižším alkylavým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methylem,- nebo ethylem, přičemž oba substituenty mohou být také vzájemná spojeny do kruhu, například do 5- nebo óčlenného kruhu, který může být přerušen heterceommem, jako například kyslíkem, sírou nebo dusíkem. Výhodným zbytkem je nesubstitυyl vaná ker barytová skupina.

Symbol Y může dále znament azidoskupinu.

ZntMmenáli Y . skupinu -SRg a Rg acylovou skupinu, pak přicházejí v úvahu popřípadě * substituované alifatické acylové zbytky, například alifatická acylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například acetyl nebo propio^l, bnnzyllová skupina.

ZmamenáH Rg alkylový zbytek, pak zde přichází v úvahu přímý nebo rozvětvený alkylo- 4 vý zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například meetiyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nebo zejména methyl a ethyl, který může být popřípadě ještě substituován, například hldryχyskupinou, karboxlskupinyu nebo alkyχykarbonylyvyu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, zejména methoxykarbonylyvou skupinou, nebo pop případě alkylem nebo íIIoxiskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylem nebo methoxyskupinyu suSstitУovaýýe fenylem.

Ζ^ι^^-Ιϊ Rg heterocyklický zbytek, pak přicházejí v úvahu popřípadě substituované

5- nebo 6členné kruhy, které jako členy kruhu, obs^ují 1 až - 4 hetnryaУoel, jako například kyslík, síru - nebo/a dusík, zejména dusík, popřípdě společně se sírou nebo kyslíkem.

Zbytek Rg ve významu hntnryclklickéhy zbytku může být vázán ještě s -nekondenzovaným aromaticlým · 5- nebo 6členiým kruhovým systémem, například pyridinovým nebo triaooooýým kruhem, výhodně s benzenovým kruhem, přičemž však výhodný je heterocyklický zbytek, který není vázán s kruhovým systémem. Heterocyklický kruhový systém tvořící . zbytek Rg může být také zcela nebo parciálně hydrogenován, výhodně však není hydrogenován.

Pro zbytek Rg lze uvést například následující základní . kruhové systémy: thienyl., furyl, pyrrolyl, pyrazoX;ýi, ^Iízo^I, teo^^zo^l, oKazo!^, iBoxazolyl·, triazolý!, ^^dlazo^l, y:κιid±azoУyl9 tetraaylll, thiatriaaylll, yχaiřiaaylll, . pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, ^^^1, o^eziny!, triazinyl, thiaiiaaiill, oxadiazinyl, dithiazii nyl, dloxazinyl, · tet-raziny!, thiatriazinyl, yχaariiaiill, yχaariiaiiyl, dithiazinyl, ieidazoУiiyl, dih^™ pyrimidýý, tntrhliryplrieidyl, purinyl, jakož i deriváty s nekondenzovaným benzenem, například · SnnzoxaezУyl, SeniahhazzУyl, benzimidazoly! a indoly!

Výhodné jsou 5členné kruhové systémy s jedním atomem síry nebo s atomem kyslíku. a s až 3 atomy dusíku, jako thiiaУLyL, zejména thiaaУLl2llL a thiiayll2ll1-Nlyχii, №1^^zolyl, zejména 1,3,4-thiiiiiayll5ll1 a 1,2,4-thiiiiiZУУ-5-yl» oxazoo-yl, výhodně 2-oxazoi *4 lyl, yχadilizolyl, jako 1 ,3,4lУxadiiZyУ-5-yl. Výhodné jsou dále 5čУniné kruhové systémy s 2 až 4 atomy dusíku, jako -imidazyyyy, výhodně ieidaiaУ-2-yУ, triaayУyl, výhodně 1,3,4ltriaayll5ll1, 1,2,3- a 1,2,4-triaayll5llУ a tetriayУll, výhodně 1Η-1^^Ζ31-5-ι1 a 2H-letrazolyy. Výhadné jsou také deriváty s nekondenzovaným benzenovým jádrem,'zejména Snizoxazoll i2-yl, Senzthiizol-2-ll a SenzieiddeaУ-2-yУ.

D&e přicházejí · v úvahu výhodně 6členné kruhové systémy s 1 až 3, výhodně s 1 až 2 atomy dusíku, jako je například pyridyl, jako 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, Ryrim^dj^y, výhodně 2-pyrimidyl a 4-pyrimidyl, triiaiill, výhodně · 1,·3,4-triaaiil2lll a 11З,

-yl, pyridazinyl, zejména 3-pyridazinyl a pyrazinyl. Výhodné jsou pyridylové, 2-pyrimidylové, 4-pyrimidylové a pyridazinylové zbytky, zejména pyridin-N-oxidy a pyridazin-N-oxidy.

Zbytek R^ může být ve významu heterocyklického zbytku jednou nebo několikrát substituován, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu například:

Přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terč, butyl, n-hexyl, výhodně alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methyl, ethyl, jakož i nižší alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methyl, které jsou substituovány, například fenylem, furylém nebo thienylem, ary1oxyskupinou, například fenoxyskupinou, nižší akyloxyskupinou, jako například methoxyskupinou a ethoxyskupinou, nižší alkyloxykarbonylovou skupinou, jako například methoxy- nebo ethoxykarbonylovou skupinou, hydroxyskupinou, alifatickou acylamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například acetamidoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methyl- nebo ethylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například dimethylaminoskupinou nebo diethylaminoskupinou, přičemž alkylové zbytky dialkylaminoskupiny mohou být také uzavřeny do 5až 7členného, popřípadě kyslíkem nebo dusíkem přerušeného kruhu, jako je například morfolinoskupina nebo piperazinoskupina, karbamoylovou skupinou, karboxyskupinou, karboxyalkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například karboxymethoxyskupinou, karbamoylalkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu; jako například karbamoylmethoxyskupinou, alkyloxykarbonyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například methoxykarbonyloxyskupinou, sulfoskupinou (-SO^H), sulfamoylovou skupinou, fosfonylovou skupinou (-PO^H), alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například methylkarbamoylovou skupinou, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, jako například dimethylkarbamoylovou skupinou, alkyl- nebo dialkylsulfamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methyl- nebo dimethylsulfamoylovou skupinou, karboxyalkylkarboxamidoskupinou, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, v alkylu, jako například poloamidem jantarové kyseliny, alkyloxykarbonylalkylkarboxamidoskupinou, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin, přičemž dusík karboxamidoskupiny může být popřípadě ještě dále substituován, jako například methylesterpoloamidem jantarové kyseliny, methylesterpoloamidem N-methyljantarové kyseliny.

Symbol R^ ve významu heterocyklického zbytku může být dále substituován alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methoxyskupinou a éthoxyskupinou, alkenylovou skupinou s 2 až 4 atomy uhlíku, jako například allylem, alelfnyloxyskupinou se 3 až 5 atomy uhlíku, jako například allyloxyskupinou, alkyl- a alkenylthjioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methylthioskupinou a allylthioskupinou, /alkoxykarbopylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například methoxykarbpnylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například acetylovou skupinou, benzoylovou skupinou, karboxyalkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například karboxymethylthioskupinou, aminoskupinou, fenylaminoskupinou, jako například fenylaminoskupinou, 2-pyridylaminoskupinou, 4-pyridylaminoskupinou, mono- a dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, jako například methylaminoskupinou, dimethylaminoskupinou, ethylaminoskupinou, diethylaminoskupinou, přičemž oba alkylové substituenty mohou být uzavřeny také do 5- až 7členného, popřípadě heteroatomy, jako například kyslíkem nebo dusíkem, přerušeného kruhu, jako je například morfolinoskupina, piperídinoskupina, pyrrolidinoskupina a piperazinoskupina, karboxyalkylaminoskupinou s i až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například karboxymethylaminoskupinou, alkyloxykarbonylalkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové, popřípadě alkylové části, jako například methoxykarbonylmethylaminoskupinou, oxidoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například hydroxymethylovou a hydroxyethylovou skupinou, karboxyalkyl oxy skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například karboxymethyloxyskupinou, alkyloxykarbonylalkyloxyskupinou в 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxylové části,jako například methoxykarbonylmethoxyskupinou, sulfoalkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například sulfomethoxyskupinou, nitooskupinou, halogenem, výhodně chlorem, trifluormethýlovou skupinou, kaoboxyskupinou, kaobamcylovou skupinou, klobuxyllkylminukloOonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například kaobuxymrehylaminukarbonyluvuu skupinou, kaobamouУalkylaminokaobonyluvuu skup linou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako například kaobamoulmeehylaminokarbonyluvou skupinou, llkylu)xyklr0onylalkylmlinoklr0onylu)vou skupinou s 1 až 4 atomy uilíku v alkoxylové, popřípadě v alkylové části, jako například meehoxykarOonylmethylarinoklrbonylovou skupinou, fenylovou skupinou, sub štikovanou fenylovou skupinou, jako nappíklad alkoxyfenyeem s 1 až 4 atomy uhlíku například methoxyfenylem a ethoxyfenylem, alkylthUoeenylr s 1 až 4 thioskupině, jako nappíklad reehhУthioeenyeer,hllogenfenyler, jako hydroxyienylem, aninofenylem, alkyl^^o- nebo dialkylminofenylem v alkylu, jako llkyleenyeei s llkylfenyeei s llkyleenyeer s chloomethylfenylem, v aLkuxyskupině, jako atomy uhlíku v·alkyln^pí^aá chlurfeeyeei, s 1 až 4 atomy uhlí ku elppíklld meehylamino- nebo dimethyllrinufenyler, llkyleenyeer, zejména 1 až až až atomy uhlíku v atomy uhlíku v alkylu, alkylu, 4 atomy uhlíku v alkylu, llkyluxyllkyleenyeei s 1 jako jako jako až 4 nappíklad teoc.butyieenyeem, hydroxynappíklad hydruxyethylfenyler, halogennappíklad trlUluormethyleenyeer nebo atomy uhlíku v al^xylové a alkylové částe, ' jako nappíklad reehoxymrehhУfenyler_> llkenyluxyfenyler s 2 až 6, výhodně se 3 až atomy uhlíku v llkenyluxytkupieě, jako .nappíklad lllyUoxfeenyeei, kaobarouУfeeylei, kaobóxyfenylem, llkyloxykarboeylfee^yeei s 1 až .4 atomy uhlíku v alkylové čássi, jako například reehoxyk8rbonylfenyler, sulfofenylem, sulf£ruylfenyeer nebo heteгucykliclýri zbytky, kteoé se odvo^jí od heterocyklických 5- nebo óčlenných kouhů s 1 nebo 2 heteroatomy, zejména dusíkem, sírou nebo kyslíkem, jako je elppíklad pyridyl, furyl, cHi]eoULyl, isoehinooyl, thienyl, thiazoo-yl, N-pyyoooyl, pyrrolyl, ^З^иЛу!, pyrazcTyl, 1.^χιζ(^1.

Jako subesituenty poo zbytek R ve významu heteoucyklCíkéhu zbytku pPicházeeí dále v úvahu:

Karboxyalíylkarboxlmiduskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například poluamid jantarové · kyseeiny, llíyloxyllkyílorUoa1iidusíupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako nappíklad meehhyesteopulolmid jantarové kyseeiny, alky^eb^ mulová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako elpPíílld ieehhlarinoUílbouel, dillkyíaaobímoyl s 1 až 4 atomy uilíku, jako například direthyllrinokaгboryУ, přčeemž oba alkylové zbytky mohou být ještě uzavřeny· do klrOocϊyУíického kouhu s 5 až 7 atomy uhlíku, který může být pPeoušen dusíkem, sírou nebo kyslkkem, jako je nappíklad rouOolinuílrOonyУ; llíyluxykarbooylιalkíУoxyylkíУ,s 1 až 4 atomy uhlíku, jako·je nappíklad reethУooyУílOouylalkkУooyylkíУ; llíylklo0lrooУllkyУuxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, jako nappíklad meehylkloOamoolmeehhУoxymrehhУ; skupina vzooce

aminoskupina nebo nižším alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku jedenkrát substikovaná aminoskupina, kteoá je popřípadě acylována nižšími Hifai-tekými kaobuxyluvýri kyselinami · s 1 až 4 atomy uhlíku, jako nappíklad acetam.dos^i^]^ina nebo benzamidoskpina. Údaj atomů uhlíku v oozmezí 1 až 4 uváděný v této čás.ti se vztahuje vždy na jednu alkylové skupinu obsaženou v těchto zbytcích.

Ze zbytků ppedstavovaeých pěti-deen^mi kouhy s 2 až 4 heteooatomy, jako dusíkem, síoou a kyslíkem, ppieemž · výhodně je alespoň jedním hele^ame^ dusík, a šestičeernými kouhy s 1 až 3 heteruatory, zejména atomy dusíku, ve významu symbolu R podle vynálezu, lze uvést jako ppíklady zvláště výhodných zbytků násseddjící zbytky obecných vzooců V až VII. Při definování zbytků znamená údej nižší vždy 1 až 4 atomy uhlíku, v případě nenasyceného zbytku 2 až 4 atomy uhlíku.

a) Thiazolylový zbytek obecného vzorce V,

v němž

Rg a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamennjí vodík, přímou nebo rozvětvenou nižší alkylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem, nižší alkyloxyskupinou, hydroxyškupinou, am.inoskupinou, nižší alkylaminoskupinou, nižší dialkylaminoskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo fenyl em, dále znameenaí přímou nebo rozvětvenou nižší jlkenyllvou skupinu·, karbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku, amiioskupinu, nižší alkylarinuskupinl, nižší dijlkylarinosklpinu, nižší alifatickou acyljridoskupinl, nižší karboxialkylovou skupinu, nižší afkyluxykarbunylalkylovol skupinu, nižší kaobaroulalkylovou skupinu, karboxiskupinu, karbazylovou skupinu, kyanoskupinu, kyanoalkylovou skupinu, nižší alkyloxykaobunylovou skupinu, nižší karboxyalkyljminokaobunyluvol skupinu, nižší alkyloχykarbonylalkylarinokjo^bonyf ovou skupinu, kyanalkyljrinokaobonyfovuu skupinu, ' nižší karboxialkylkarboxamido-skupinu, nižší afkyloxykarbunylalkylkarOoxymiduskupinu, nižší kyanoalkýlkarboxιjridoukklinu,nižší ₀ kjrboxyajkylthiusklpinl, popřípadě substUuovaný heteroarylový zbytek nebo popřípadě jedním nebo dvěma atomy halogenu, nižším alkylem, nižším afkoxyfer, hydroxyskupinol, nižší alkyl jrinosklpinou, nižší dijlkylminoskupinuu, nižší alky lthio skupinou, kyanoskupinou nebo trifluorrlethylovul skupinou slbstiluovjný fenylový zbytek, přičemž . symboly Rg a Rg mohou společně tvoUt popřípadě slbstiluovjшý karbocyklický kruh s 5 až 6 atomy uhlíku, a n znamená číslo 0 nebo 1 .

Jako příklady lze zejména uvést:

1,3-ttijzul-2-yl,

4-1лгП]^1-1 ^-thiazol^-yl, ^^о^Ь^у!-! ,--Ί^ιοζο1.-2^1,

4-n-propyl-1 ^-thiazo 1-2-yl,

4- nttyl-1,--ttijzul-2-ll,

5- jminoul-3-thijzol-2-yl,

5-jcetariiou1,3-thtazoU-2-yl,

-thiazol^-yl, benzzlhtazoU-2-yl,

5-ihllrbenzzlhtajzl-2-yl,

4-1^1^1-3-(^11 ,3-thtezoU-2-yl,

3- oxy-4-fnnyl-1,--ttijZllз2-ll,

4- (4-ihllrinnyl)---lxy-1 , --thiazol^-yl,

--oxy-1^-thiazzo^-yl,

4- (4-brorfinnl)---lxy-1 , --thiazzl^-yl,

3- lxyl3-(p-tolyl)-1,3-ttijZll-2-yl,

4- (p-reehzoyfinnl)---oxy-1 , --thiazzl^-yl,

4- renhtlfЗ-ooyl3-finyl-113--hiazzU-2-yl, ť 5-reehtlfЗ-oxy-34fennll1 ^-thiazol^-yl,

5- nttУy--1,3-thiazo2-l-yl,

4-toifluzrrettyl-1,--ttijzzl-2-yl,

4- feny 1-1,3- thiazH-Z-yl,

4,5-direnhtl-1,--ttijZll-2-yl,

4-(--pyrid у 1.)-1,3- ta^azo^^l,

4-karboxyrethy1-1,--tti azzo^-yl,

3- karblxy-4-reehtl-1,--ttijzol-2-yl, .

4- karboxy-1 ^-thiazol^-yl,

4-renhyloxykarbzxχl-5-arino-1 , 3-^^201-2^1,

2

5-amino-4-karboxy-1,3-thiazol-2-yl, 5-karboxymethylmiinokarbonyl-1 ,3-thiazon-2~yl, 5-karbnximethylkarbnxa[nidO“1,3-thiazo0-2-yl, 5-karboxyiythyh-y-fernh-¹,3-thiazoO-2-yl, 4- (5-nitrothihn-2-yl)-1,3-thiazo0-2-yl, 4- (4-karbooylhiehiy-yl)-1,3-thiazoO-2-yl, 4-(1 уУсИ^УруугоО-У-уУ)-] ,3-thiaool-2-yl,

4- (5-karbaooylfur-2-yl)-1 ,3-thiazol-2-yl,

5- kaгbnxy-·4-y®thhh-1 , 3-thiazol-2-yl,

b) PyhOdylový zbblek obbcniho vzorce VV|

(VI)

v němž ^r10 až ^r13, kteoé mohou ^být stejné nebo onodílné, znamenal vodík, ^loghn, nižší, přímý nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl, triflommethyl, nižší alkllkaobrnnl, aminoskupinu, nižší alkyl eminoskupinu, nižší dialkylminoskipini, kaobnyhskuρinu, kao^ba^c^o^].!vou skupinu, khanoskupinu, nižší alkyl εminnkadbonnh, . nižší dillkylmi-nn^karbonnh, nižší ^^^ху^^ону], ihdrnyhslшpinl, nižší alkhloxhskupinu, nižší hydrozynakyloy vou skupinu, meekaptoskupinu, -nižší alkylthioskupinu nebo nitooskupinu a n znamená číslo 0 nebo 1.

Jako příklady loe zejména uvést:

1yoxhphoidy2y]l,

3yyeehihy1ylУypphOd-2-yl,

4- me thyh-1 d-2-yl,

1yoxyhphOd-4-yl,

5- ηβΙ1τ^1-1 yOX^i^j^hO.d-2-;^:), ó-meehhl.ylyoyypphOd-^-yl,

3-ehinyhy¹yoyypphOd-2-yl,

5-boom-1-lyypyhOd-2-yl, pyrid-2-yl, pydid-3-yl, pyhidin-4-yh,

3-iyddonyhyrii-2-yh,

3- iit,npyrid-2-yl,

--nOlPOpy-i2-2-yl,

2- anininУ-myteyhhyrhddy-yh,

4- cíí.©^ ylyypphOdii-2-yl,

2y kadbooyhprii-4--yh,

3- kadbooyhpr ii-5-yh, ^karboxypy hi d- --yl,

n) Oχyl-iabnylnvé, ΙΜι-ϊιο^]!*^ a toiaollhlové zbytky obecných voornů VII, Vlila a VHb,

(VII) (Vila) (Vllb) v nichž znamená \ 15

Q kyslík , síru nebo skupnnu ,>N-R J

G kyslík nebo síru, ^r14 vodí^k, nižší ^рМщу nebo rozvětvený al^kyl,n^ižší ^přímý nebo rozvětvený al^kenyl, ^karbocyklický kruh s 5 až 7 atomy uhlíku, tydroxyskupinu, nižší hydroxyalkylovou skupinu, nižší alkyloxyskupinu, merkaptosloipinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkyloxyalkylovou skupinu, aninoskupinu, která může být popřípadě substiuuována jednou nebo dvěma nižšími alkylovýii skupinami, které mohou společně také tvoiit karbOQyyiický kruh s 5 až 7 atomy uhlíku, nižší alifatcckou nebo ar^matcbou acylamidoskupinu, nižší aninooPkylovou skupinu, která popřípadě může být substituována jedním nebo dvěma nižšími rozvětvenými nebo přímými alkylovými zbytky, které společně mohou také tvooit ka^ccy^h-ický kruh s 5 až 7 atomy uhlíku, nebo může být acylována nižší alifatickou nebo aromaa^e^u karboxylovou kyselinou, dále znamená trffliorirthyl, nižší alkyl(^ykarbonylalkyamidoskupinu, nižší karboxyiaLkylamidoskupinu, nižší kypnnPkylamidosikipinu, nižší plkyloxykprbixyalkylixyρlkyloviu skupinu, nižší karboxyplkylovou skupinu, nižší alkyloxykρrbinylplkyloviu skupinu, nižší kyanoalkylovou skupinu, karboxyskupinou, karbpmoylovou skupinu, kyanoskipinu, nižší karbamoolplkylovou skupinu, nižší plkýloxykprbinylcwyu skupinu, nižší plkylkpsbϋlliviu· skupinu, nižší diplkylkarbamcylovou skupinu, nižší sulfcalkylovou skupinu, nižší sulfamoolplkylyvyu skupinu, nižší alkylsrfpRiiylρlkyioviu skupinu, nižší diplCllsrfPaioylplCyliirir skupinu, nižší alkylkárbpioolalkllovou skupinu, nižší ·diplkyCParbεmoylplkllovir skupinu, nižší plklliXlkprbinnlalkyliXlplklLioviu skupinu, nižší kprbixyalkylixlplkllovir skupinu, nižší karbpmoollakyliχyalkllovou skupinu, nižší plkyLLkprSpioylplkylixlplkylcwiu skupinu, nižší alkyloxyρlkyaminokprbinylplklloviu skupinu, nižší kρгSoxyyPkylttiiskupinu a popřípadě jedním nebo dvěma atomy halogenu, hydroxyskupinyu, nižší alkyLoxyskupinou, nižší přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou, nižší přímou nebo rozvětvenou plkrnylovou skupinou, triULoormethyiovir skupinou, kypnoskupinou, aninoskupenou, karboxyskupinou, nižší alkyloxykarbinyloviu skupinou, sulfoskupinou, karbamcylovou skupinou, sulfímcylovou skupinou, nižší alkylkarboxyskupinou, nižší ρΙ^^ρ^^ιlovou skupinou, nižší alkyl minoskupinou, nitooskupinou, nižší dialkyPminiskupinou, substituovaný pryl^ový · nebo ^^^cyklický zbytek, výhodně fenylový, naftylový, thiepylový, furylový, ttipzolylivý, pyrrilylový, iridpzoiylivý, pyrpzolylový, isoxazolylový, chinolylový, iscchinclylcvý nebo pyridylový zbytek, nebo arylpmincskupinu nebo heteroaryliminyskupinu nebo nižší prylalkylový zbytek a

5

R · vodík, nižší přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek, nižší přímý·nebo rozvětvený plkenylový zbytek, nižší karboxyalkylový zbytek, nižší plklliXlkprSilnylPlkllivý zbytek, nižší kypnoalkylový zbytek, nižší sulfOplkylový zbytek, nižší sulfPiOiУplkylivý zbytek, nižší · alkyl в^Рюсу^^^^у zbytek, nižší diplkllsufPmiylplkllivý zbytek, nižší plkylkprbpioylalkylivý zbytek, nižší diplkylkarbpmoyyplkylivý zbytek, nižší plkyloxlkprbonylplkylixyplkllivý zbytek, nižší kprSixyaPkylixyalkylivý zbytek, nižší kprbpnoylaPkklixyalkylivý zbytek, nižší plkylkprSproolalkylixyplkllivý zbytek, hydroxyskupinu, nižší hydrcxyalkylový zbytek, amino sapinu, která může být · popřípadě acylována nižší plifnteckor karboxylovou kyselinou nebo _může být alkylována jedním nebo dvěma nižšími azylovými zbytky, nižší ргу1р1С11с^ zbytek, nižší plkylixyplkylcwý zbytek, karb^r^^y^^i^cký kruh s 5 až 7 atomy uhlíku, pyrrclylivý zbytek, který může být popřípadě substituován jedním nebo dvěma nižšími alkylyvými zbytky, popřípadě karboxyskupinou, ^аисб^рга^, tr^luormethyCovcu skupinou, kar^bp^c^c^lyvyu skupinou, pninoskupinou, nižší alkyl tminoskupinou, nižší dialkyPminoskupinou, nižší plkylovou skupinou, sulfoskupinou, sulPimoylovou skupinou, nižší plkyloxykprSonylс)Viu skupinou, Η^γοχι8^ρJinou, nižší hydrixyalkylyvyu skupinou, nižší alkylkpr?binýlcvyu skupinou nebo nižší alkyloxy skupinou substituovaný· aryl^ový nebo teterocyklický zbytek, výhodně fenylcvý nebo pyridinový zbytek.

Jako příklady lze zejména uvést:

pro skupinu vzorce

1,3,4-oxddizzol-5~yl)

2-meehyl-1 ,3,4-zxaiiaiz4-i5-yl,

2-fenyl-1 ,3,4-zxačliaiz4i 5-yl,

2-(4-fluzrfenyl)-1 ,3,4-zxaiiaiz4-i5-yl,

2-(2-brzmmenyl)-1,3-4-zxaiiaiz4-5-yl,

2- (2-menhooafennl )-1 , 3,4--zxadiaiz4-5-yl,

2-cyk4zhenal-1,3 > ^oxidi izzo---^,

2-(2-pplidil)-1 ,3,4·-zxadiaizZl5-y4,

2-(3-pplidil ) — 1 ^n-oxidi izzoi-j-yl,

2-(4-ppriiyl)-1,3,4-zxaddaizZ-5-yl,

2-. (2-furyZ)-1,3,4-4xaiiaizZ-5-yl,

2- (3-ffryl)-1 ,3,4-zxadddZzZ-5-yl,

2- (2-tOienyl)-1 , 3,4zxadiaizZ-5-yl, ^-piroi^j^li-l ,3)4-zxaddaizZ-)5-yl,

2-bbtyl-13,4-4xadiadz4-->-yl,

2- (2-Oydr4xafenyl)-1 , 3,4-zxadraizZ-5-yl,

2-ethol-1,3,4-4xadiadzZ-5-yl,

2- (^rntrofenyl) — ,3_J4-4xaddaiz4-->-yl,

2-(3-tOienyl)-1,34-zxaddaizZ-5-yl, 2-(4-chO4zfenyl)-tOienyl-1 34-4xadraizZ-5-yl,

2- (2-tOi izzoyl )-1,3, ^^a^aiz^---!,

2- (3-nntrofenyl)-1 , 3 4-4xadiaizZ-5-yl,

2- ( 2-toZlZ)-1 , 3,4-zxaddadzZl5-yZ,

2- (3^-^<^o)^l ) — 1 , 3,4-zxadiaizZ-5-yl,

2- (4-Oydr^,zoaffenl)-1 ,3,4-ZxaddadzZl5-yZ,

2-bennzl-1,3,4-4xaiiaizZ-5-yl,

2- (1 -naityZ)-1 ,3 4-zxaddaizZl5-yZ,

2-(2-pplrroyl)-!,3,4-zxairaiz4-5-yl,

2- ( 4-imidadzZyl)-1 ,3,4-4xadiaizZ-5-yl,

2- (—·ρρ i^dizo^l)— 1 , 3,4-óxadiaizZ-5-yl,

2-(3,5-dieeehol-4-isoxaizZyl)-1,3,4-4xadiaiz4-5-yl,

2- (etOzxykarb4nnlm^eehoxymeenyO)-1,3 4-4xadraiz4-5-yl,

2-(kdrbzxymenh4xymenhol)-1,3,4-zxadddzzZ-5-pZ, ,3 4-4xadiaizZ-5-yl,

2-(N-menholkarblaneyZ))1 ,3 4-zxadiadzZ-->-yl, 2-(N-ethyZkdrbгмmyZ)-1,3,4-4xaiiaiz4-5-yl, 2-(Ν,Ν-dimetOylkdrbdmool )-1 ,3,4-zxadiaiz4-->-yl, 2-(N,N-dimeehoΖοζΐηzmzthyZ)-1,3 4-zxadddzzZ-5-y4_l pro skupinu vzorce

1,O,d-tdia4i-zzZ-5-yZ, 2-butyl-1,3,4-tOiidiizz4-5-yi, 2-pr4ppl-1 ,3 4-tOiididzz4-5-yl, 2-fenyZ-1 ,3,4-tOiddiizzZl5-yl, 2-dπmnnz1 ,3,4-thOaddazzZl 5-yl, 2-etdpl-1,34-tOiddiizzZ-5-yl,

2-dcetdmido-1,3 4-tOiddidZzZ-5-yi, 2-me.tholaeinoo1 13 4-tOiididZzZl5-yl,

2-(N-methylacetamido)-l,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-i sobutylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-piperidino-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-pyrrolidino-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-acetamidomethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-benzamido-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(beta-piperidinoethyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(2-pyridylamino)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(3-pyridylamino)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(1,3-thiazol-2-yl-amino)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2—(1,3>4-triazolyl-2-amino)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(tetrazolyl-5-amino)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-dimethylaminomethyl-1,3 ,4-thiadiazol-5-yl,

2-methylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, ^r 2-ethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-merkapto-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-methylthio-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(2-pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(3-pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(4-pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(2-thienyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(2-furyl)-1,3,4-thi adiazol-5-y1,

2-(3-furyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-isopropyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(4-methoxyfenyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(4-chlorfenyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(1-naftyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(2-chinolyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(1-isochinolyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(beta-methoxykarbonylpropionylamido)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(beta-karboxypropionylamido)-l,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-karboxymethoxymethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-ethyloxykarbonylmethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-karboxymethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(alfa-karboxyacetamido)-l,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(alfe-kyenoacetamido)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(methoxykarbonylacetamido)-lH-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-1H-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(N,N-diethylkarbamoylmethyl)-1H-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(N,N-dipropylkarbamoylmethyl)-1H-1,3,4-thiadiazol-5-yl, f 2-(N,N-dibutylkarbamoylmethyl)-1H-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2- (2-acetamidoet,hyl)-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(2-aminoethyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, _A 2-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(2-hydroxyethyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(isobutyryloxymethyl)-l,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(ethoxykarbonylmethoxymethyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(karbamoylmethoxymethyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-(N-methylkarbamoyl)-l,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-isobutyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-methoxypropylaminokarbonylmethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-karboxyethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-sulfoethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl,

2-karboxy-1,3,4-thiadiazol-5-yl, &

2-fenylamino-1.,3,4-thizdiazol-5-yl, Z-o-karboxybenzoylrnnino-l-IH-thiadiazol^-yl, 2-(1-karboxyiethlthii)-1,3,4-thizdizool-5-ll, 2- (1-kzrboxy-1-mnehhliehhl)-1,3,4-thizdiazol-5-yl, pr1,2,4-oxadiidoli5-yl, ' 3-neetyl-l,2,4-oxadiazoli5-yl, 3-fenyl-1,2,4-oyddizzol-5-ll;

prQ

R^W

1,2,4-thidi.zzol-5-ll,

3-fenj^l^-1,2,4-t^hiddidZ(^]^-5“l^l,

3-nethylnerkkdto-1,2,4-thiddiazol-5-yl,

3-neehh^--i2,4-thizdidzol-5-yl,

3-ethr 1-1,2,4-thizdizool^-ll;

2-теШ^1-1Н-1 i3,44-hidzol-5-yl,

2-ethyl-lH-1,334--ridzol-5-y1, 2-zninOl1H-1-3,4-thiazol-5-yl, —-1,3,4- trizzol-5-yl,

2-hгflluomehibl- 1H-1,3,4-tridzol-5-yl, 2-(betz-pipnridioln·thyl)-1H-1,3,4-tridzol-5-yl, 2-(betd-dietibl8minolthhb )-1-1,3,4-tridZol-5-yl, 2-Нь^оху- 1 — 1,3,4-trizool-5-l3,

2-(4-pyriiy1) «-3H-1,3,4-tri zz ol-5-yl, 2-terc.buhll-1H-1,3,4-tгidzol-5-yl,

2- O-pyTli^l)- Η-1,3,4-tri zo ol-5-ll,

2-(2-pyriiy1)-1-1,3,4-tri zz ol-5-yl,

2-dcehdnido-1—-1,3,4-trizzoO-5-yl, 2-propiooylzmido-1 — 1,3,4-tr izooO-5-yl, 2-eenzíшido-1H-1-3,44·tгizdol-5-yl,

2- (2-thieoyl)- 1Η-1,3, tr^zzc^ 0-5^-^3-,

2- (2-fUrl1 ) -1—-1,3,4rtri ζζο1-5-11,

2-(3-fUryl)-1 —-1,3,4-tгidzoO-5-yl,

2-ne'tho:)Уlmenhib- 1H—1,3»4-tridool^-5-l^,

2- (4-zulf zmo-lfenyl')-1 —-1,3,4-tridZol-5-yl, 2-fnoyl-1H--13,4--гizzoO-5-yl,

2-(4-me hhlxyfenyl)-1 Η-1,3,4-tri ζζο1-5-11,

2-(4-chlorfeoyl)-1H-1,3,4-tridzoO-5-yl,

2- (2-me hhylpyrid-4-yl)-3 Η-1,3,4-tri zzol-5-yl , 2-fen-Уbnet^ifl-1H-,,3,4▼tridžδl-5-ll, 2-пМю xlme ^Иу 1-1 —-1,3,4- trizo^l^- 5-yl, 2-(2-п1Л1УЬП1,^11)-1Н-1,3,4-trizool-5-ll, 2-dminolehhl-3 Η-1,3,4-tridzol-5-yl, 2-dcetímid-mmehib-1-1,3,4-trizzol-5-yl, 2-n^ΛbloУbkdreuoylmenhhb-1—-1,3,4-trizz ol-5-yl, 2-(enhd-kdгe-nethoyypгopionyldnido )-1-1,3,4-^,tridzoO-5-yl, 2-kdreoyymmehibl3 Η-1,3,4-tri zzol-5-yl r

2-karboxymethoxymethyl-lH-1,3,4-triazol-5-yl,

2-ethyloxykarbonylmethoxymehtyl)-lH-1,3,4-tríazol-5-yl,

2-ethoxykarbonyl-1 Η-1,3,4-tri azol-5-yl,

2-karbamoyl-1H-1,3,4-tri azol-5-ylу

2-karbamoylmethoxymethyl-1H-1 ,3 ,4-triazol-5-yl,

2-(N-ethylkarbamoylmethoxymethyl)-1H-1,3,4-triazol-5-yl;

pro

s R¹⁵ # vodík

2-amino-1-methyl-1,3,4-triazol-5-yl,

1-methyl-1,3,4-triazol-5-yl,

1-methyl-2-trifluorméthyl-1,3,4-triazol-5-yl,

1.2- dimethyl-1,3»4-triazol-5-yl, _t 2-hydroxy-1-methyl-1,3,4-triazol-5-yl,

1-methyl-2-(3-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yl,

1- methyl-2-(4-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yl,

2- (2-furyl)-1-methyl-1,3,4-triazol-5-yl, ⁴ 1-methyl-2-(2-thienyl)-1,3,4-triazol-5-yl,

1rmethyl-2-(2-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yl,

2-(3-furyl)-1-methyl-1,3,4-triazol-5-yl,

1-methyl-2-fenyl-1,3,4-triazol-5-yl,

1-ethyl-1,3» 4-triazol-5-yl,

1-ethyl-2-(3-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yl,

-e thy 1-2- (4-py r i dy 1 )-1,3,4- tri az ol- 5-y 1,

1- ethyl-2-(2-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yl,

2- (3-furyl)-1-methyl-1,3,4-triazol-5-yl,

1-ethyl-2-(trifluormethyl)-1,3,4-triazol-5-yl,

1-ethyl-2-(2-furyl)-1,3,4-tri azol-5-yl,

1-ethyl-2-(2-thienyl)-1,3,4-triazol-5-yl,

1.2- diethyl-1,3,4-triazol-5-yl,

1- propyl-2-(3-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yl,

2- (2-furyl)-1-propyl-1,3,4-tri azol-5-yl,

1-propyl-1,3,4-triazol-5-yl,

1-isopropyl-1,3,4-triazol-5-yl,

1-allyl-l,3»4-triazol-5-yl,

1-butyl-1-(2-furyl)-1,3,4-triazol-5-yl,

1-cyklohexyl-1,3,4-triazol-5-yl,

1-benzyl-1,3,4-triazol-5-yl, l-hydroxy-1,3,4-triazol-5-yl,

1-methoxymethyl-1,3,4-triazol-5-yl,

1- fenyl-1,3,4-triazol-5-yl, j 2-methyl-1-fenyl-1,3,4-triazol-5-yl,

-(4-chlorfenyl)-1,3,4-triazol-5-yl,

2- hydroxy-1-fenyl-1,3,4-triazol-5-yl,

2-amino-1-fenyl-1,3,4-triazol-5-yl,

1- fenyl-2-propyl-1,3,4-triazol-5-yl,

2- (1-piperidinomethyl)-1-fenyl-1,3,4-triazol-5-yl,

2-(beta-diethylaminoethyl)-1-fenyl-1,3,4-triazol-5-yl,

-(4-ethoxyfeynl)-2-(beta-piperidinoethyl)-1,3,4-triazol-5-yl,

1-(4-chlorfenyl)-2-dime thylaminomethyl-1,3,4-triazol-5-yl, l-fenyl-2-(4-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yl,

1- (3-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yl,

2- hydroxy-1-(2-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yl,

1-(4-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yl,

1-(2-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yl, l-U-ethoxyfenyD^-hydroxy-l^^triazol-S-yl,

-(4-^1θ^ eyyl)-2-hydooyy-1,3,4-triazol-S-yy,

1-aeiУO---trifluoroeenhyУ-113_>4-toiPZol-5-ylз

1-amino-2-(2-hydroxyfenyl)-1,3,4-toiazol-5-yl,

1-aminyo2-eenyr-1,3,4-toiazol-5-yl,

1-arinyo2-(44feuooienyr)-1 ,3_>4-toiazol-5-yl_>

1-aminy-2-( —-boomfenyr)-1,3,4- -toi azol-5-yl,

-amiyo---(--meth<oyďenyr )-,.3»4-toiazol-5-yl,

1- aminy-2-(4-pyridyr)-1,3,4-toiazol-5-yl,

-aminy-2-(--thieyyl)-1 ^—-toiazol-S-yl,

- amiyy-2-cykl ohyncyr—! 13,4- toiazol-5-yl,

-amino-2-menhyr-13,4-toiazol-5-yr,

2- ntУyl-1-ρmino-1,3,4-toiazol-5-yl, —1 -f enrlemiyy-1,3,4-toiazol-5-yr, ,

2-ethy 1.-1^11^1 ímiyo-1,3>4-toiazol-5-yl,

-amino-2--^1^1)1110-1 ,3,44oiazol-5-yl,

-amiyy-2-merkapty-1,3,4-toiazol-5-yl,

-amino^-benzyl-, 3,4-toiazol-5-yl, ·

- acetamidyo-2-ehyr-13, --toiazol-S-yl,

2-ethyl-1-(2,5-yimenth1):)pyool-1-yl)-1,3,4-toiazol-5-yl,

2-ethyr-1-(pyrrol-1-yl)-1,3,4-toiazol-5-yl,

1-mθthhl---144-ullepnyyOУшnl1l1,3,44-гiazol-5-yl,

-рИ11-2- (4-sulf pmoorlfen^yl)-1,3,44oípzo1-5--11 ,

-feyyУ-2-(4-sulfamooУ)fenyУ)-1 ^^-toiazol-S-yl,

1-aminy-1,3,4-toiazol-5-rl,

1-(4-ethoxyfenyr)-2-( 4-pyridyl)-1,3,4-toiazol-5-yl,

1-(4-ethoy1feyyl)-2-(3-pyridyl)-1,3,4-toiazol-5-yl,

-(4-menhhoyyenyy)-2- (4-pyyidyl)-1 , 3,4^‘toiaz^^-S^;^]-,

1-(4-ethoxyyenyll--—-enyl-1,3,44-riazyl-5-yl,

1- (4-nthoyyfenyl)-2-(4-peinoOenyУ)-1,3,4-toiPZol-5-ylз

1.2-dieny/l-l13,4-toiazol-5-yl, ,2- di-p^^<tolyl-1,3,4-toi^s^zoi-5-yl,

-pllyl-2-eenyl-1,-,4^1^:oípzo^-5^;^1. ,

- pmiУУ-2-karboxymenhyУ-13» 4-toiPZoУ-5-yУ,

2- kaoboy;^i^ent^hy-1 -ment^y-13,4^itoiaz^^-5^;^l.,

2-kpoboyymethoxyyethyУ-1 -methyl-1, 3,4^toiaz^^-5^;^2-,

1-kaгbooyyethyУy2---iffloooetnyУr1,3,4-triazyO-5-yl,

-kpobpeУoУIletnyУy2-tгOfluooeeehhr- ЦЗ, 4^^oí^pz^^-5^^2. ,

1- sulfoethyr-2-toie)luooeee^yfr-1,3,4-triazol-5-yl,

2- nthoyykpobonylmethoxymethyУ-1 -mnt^hl-1,3,4-toiPZ01-5-yl,

2-kaobamool-1 -methyl-1,3,4^’^:oípz^^-^^;^]. ,

--kPObpmooУmenhУoyyethyl-1-menhyУ-1,3,4-toipzoУ-5-yr,

2-etУoyykkPbooyУ-1--4-methyχyУУbeyУl-1-3,3-triazzO-5-yУз

-amino-2-kpгboxJrnethyУthУo-1,3,4^íoípzo)-5^;^3. ;

pro

n^--12,3--t^iaz(^]^-5^^1,

1^β-Ι^Ι),, ^-triazol-S-yl,

1.4- dieeehh1-1,3,3--tiiazoУ-5-yУ, 1H--4metnyУy1,2,3-tг0azo0-5-yl,

1.4- diethyl--,2,3-tгiazol-5-rl, 4-kboboxy-1H-1,2,3-toi pzoI-5-уУ,

4-(2-karboxyethyl) -1H-1,2,3-tri azol-5-yl, 4-(3-karboxypropyl)-lH₇1,2,3-triazol-5-yl,

4- (1-karboxy-1-methylethy1)-1H-1,3,3-triazol-5-ll,

4-(2-karboxe-2-methylpropyl) -1Η-1,2,3-triazol-5-yl,

4-N-meyiylkbrbameyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl, 4-N-ethelkarb£myyl-1H-1,2,3-triazd-5-yl,

4-N-propylkarbamoyl-1Η-1,2,3-triazol-5-yl, 4-N-butllkarb6moyl-1H-1 ^l-eriazol-S-ll·

d) Trrazolylový zbblek oltetného vzooce VIII,

(VIII) v němž < 17

R o a R '. kttré mohou být setjné ntbo vzájemně rozdílné, onammnnLjí nižší přímou nmbo rozvětvenou alkelovou skupinu, nižší přímou nmbo rozvětvenou alkcnllyvyt skupinu, nižší alklloxlalkllovou skupinu, hedroxyskupinu, hedroxyalkelovou skupinu, nižší alklloxlskupinu, nižší alkllkarbonllovyu skupinu nmbo popřípadě substituovený ftnllový zbyttk a dále ^r16 můžt znamenat vodík A

Jako přikladl lzt ztjména uvést:

1-met_I^hl—1,2,4-triaoyl-5-el,

1-butyl-1,2,4-triazol-5-l1,

1-^^1-^2,4-ί^Β^Ι^-ιΙ,

-methyχyemmth’l-1, 2,4-triazoL-S^;^!.,

1,3-dtehlly1-1,2,4-triaсcl-5-el,

1-allll-1,2,--triabУl-5-el,

3-edr<Cгoxy-1-meУlyl-1 ,2,4-triaoyl-5-yl,

3-hylrryyll--soprypyl-1,2,4-triaoУl-5-ll, y-tydryxy-1-ftnyl-1,3,4-tria^l-S-ll, ^111-1-1-те thy1-1 ,2,4-triazyl-5-ll,

3-rnehlll-1-fely1-112,4-triaoyl-5-el·

c) Pyirmiidnylový o oplrdazinylový o^lek ooecence ^сисй ΟΧ, OXa, OXX

,19

-_n^_r20 (ix)

( IXa) v nichž

20

R až R , kttré myhou být sejné псЬу vzájemně rozdílné, bnaienejí vodík, halogtn, nižší přímou псЬу rozvěšenou alkelovou skupinu, nižší přímou псЬу robvětvceou alktnllozot skupinu, merkaptoskupinu, nižší alklltУiosktpdet, yldroxyskupinu, nižší hedroxyalkelovou skupinu, nižší alkeloxeskupinu, nižší alkllkarbynllozou skupinu, nižší alkyloxlalkllovou skupinu, aίl^(^í^l^^^]зi.eu, kttrá můžt být popřípadě stb8eituozáea jedním emey dvěma nižšími alkelovými zbytke, nižší karbcxyalkelovou skupinu, karboxyskupinu, kyanoskupinu, nižší alklloχlkarboellozot skupinu, kareaioylyvot skupinu, ketrá můžt být popřípadě substituována jcdníi псЬо dvěma nižšími alkelovými skupinami, ketré myhou opiě evořit kareyelkldeký kruh s 5 až 7 atoml uhlíku, ketrý můžt být popřípadě přcrtšcn dusíkem псЬу sírou, nižší alklloχlkarbynylalkllεmddysktpint, nižší karboxealkllεmidyskupiet,. nižší klaeoalkllovyt skupinu, popřípadě а^з^^отЕ^ ί^ιΐο^ zbytek nebo nižSÍ karboxyeakylthioskupinu a heterocyklické kruhy mohou být také částečně hpdrogenovánp, a n znamená číslo 0 nebo 1.

Jako příklady lze uvést:

4, 6-diam.nnopyimiddnn22yy, .

4-amnoo-6-ydrooyppyrimidnn22yyl,

5.6- drLa^ir^c^oy|_e^y^j^ydooo^py^i^n^ddiny20^i., 4_>5-di4minnoprimiddnnУ2yy,

4-ywdooyy-6-metly|Pyyrimddnn2yyil,

4.6- ddtydroooypydmdddnn02yy,

4-hddooyppyrdrnddnn-Oyyl,

4-tydooyy6OpropyyPyyidmidno-Oyy1, pyrdmdddn-2-yl,

4-metttyipyrmiddnnO2oy,

4.6- dimettylpyrdmiddnn2-yl, 4ymetOa4PtopгilidddnnO2ol, 4-mθtttУlhtoppy0mdidin02pl,

1.4.5.6- tttг4tydгoppyOmdddnnO-yl, 4-tydгoxoy6-metttУlpyOmiidnn2-yl-5-octovou kyselinu, 4-hydroxoypyOIniidn-2-yl-5-karboxylovou kyselinu, 4-4minoopyOmiddn-·2-yl-5-kabboxylovou kyselinu, metht'Уβster 4-4mdnooplOIndddn-2-yl-5-kaгboxllové kyseliny, et^/lesteT 4-tmdnooplOmiddn-2-pl-5-kdгboxylové kyseliny, 4-hpdгoxoyplOmlddn-2-pl-5-octovou kyselinu, 4-tyddOooyO-oPyptidino-kaгboonl-yprOmiddn-22yl, 4-ctlorpyriiidino--yl-OykorOoxyOovou kyselinu,

4- (btt4yk4oboxyypooPoonlladdo)-66OtУdOoy-pyrimiiinn22oУ,

5- ky ale ehty^ohyadoíory 6methtllPУ0middn-2-y 1;

pdo

2-hddooyppydimddnn4Oyyl, pprdmlddn-4-pl,

5- tttoxpkaaroopl-У6Odthpt.-O2f ennlppddmdddn- 4-y 1,

6- tttox0l5“^e‘ttoxχlβгronp-y22fet-llpyOmdddn-O4dl,

5-t0hoypkod0-ndl6 04mιl-no-2-t-IylPypdmndd-O4 4-dl,

5-kp-oy2ntlddroxy-6-dltttylpldimid-n4Oldl,

5-ρ^1ρ1-2,6-dimdthtllPl0Iniddn-O4ol,

5- ethoxykadbonny-1,6-ddmtthllplгdmdddn-4-pl, 1-hddoolO6 6-lt_e thyppyddmd ЗСп4 Okpl,

6- met0Jp4p-O-mdttytyyplmdmdnn04oУ,

6-toгapp0opyrdπlid-n4yyyl,

1- andn-o6-IndtOaaPtopyiid^,idn- 4-y1, 6ptoгapp0o10-mtthllth0ppyddmdd-O40yyl, k-r:bгblmyme thylttd oppl0md^ddn- Oky!,

6-karOolmltthylth0O10-methpPpppdmdd-n40yyl_| 1-41ndn-o4-kprboopldttptlhdoopгi^Idddin-O4oУ,;

pro

6-methoxyy2-oxypyridazin-3-y1,

6.-butoxy-2-oxypyridazin-3-yl, 6«oetOoxy-2-oxypypidazin-33oP, 6-chloro2ooyypypidazin-3-yl_> 2-oxy-ypidazid-333-, ó-methop-looyypypidazin-3-yl, 6-methol-2-oyypyridazin-3ззl, yyridzzin-3-yl, 6-зOydroxy-ypidazin~2зз-,

6-chloio1 ooχ^J^J^pί.ώ^^il^-^0^-^;y-.₎

5-oOhoxykabbonyO-6->-yiry-ypydiZadinзЗ-yl_>

5-kabboxy-6-hoPdioypydiddzidn3-yl,

4-ttOo2ylkarbbny--6-hoPrixypyridazin-3“·yl_> 4зmet0-1-6-hydroxy-yridazin-3ззl,

4- etOyloóoOpdroTyi/pypidazin-J-yl,

5- etOo:ykaгibnyl-б-hoPdixyp04зe ttyOpyriádzin-^op,

5- etOoxy-aribnyl--342ehol-3-3oPdixypyriddzin-OзoP_í

4зetOoxykaribnyl-35зeho--6^hyddoзy-ypiddzin“3-ol,

4-et0oy-kadbonylз6з.0-ddOУ--5·-met0ylpydidazin-3-ylJ

6- meeiap·tooyriddzin-Oзo-з

f) Teedziolplový ibytek obecného viorce X,

N--N

(X) v němž

R inamená vodík, nižší, přímý nebo roivětvený aUplový ibytek, nižší rosvětvený nebo přímý alkenylový ibytek, nižší alk-loypall-lový ibytek, popřípadě substituovaný arplový nebo Oeieroarplový ibytek, kadbocyplický kruh s 5 ež 7 atom- uhlíku, nižší adylzlkplový ibytek, nižší karbony «P^Pový ibytek, nižší l-шlaPlyPový ibytek, nižší aLk-loy-karbonyPallplový ibytek, nižší suPfoalkpPový ibytek, nižší sulfamty-aZ.k-lový ibytek, nižší aPlpPsuPfozPlpPový ibytek, nižší allplsufaímopPallplový ibytek, nižší dizUplsufamoylalkplový ibytek, nižší karbamoopaZkylový ibytek, nižší aPk-lkarbzmooPaPkplový ibytek, nižší diaPkplkabbzmooPaPlplový ibytek, nižší atinooakyPový ibytek., nižší Oydrox/alkyPový ibytek nebo nižší aPk-PzmidoaPk-lový ibytek.

Jako yříkPad lie iejména uvést:

зetOyPtetizzoiз5-yi_ϊ зzPi-ltetaaioiз5~lP, зfenyitetdZioiз5-yi,

1зbutyltetiazol-5“yl₎

1obenzyHetbazol-^-pP,

1з(4зfiuoifenzl)tetrzzolo5~yl_> зisoybopy-tetiaioi-5-3li,

1o(2-yy-idd-5 tetbzioPз5з-1,

1зcpkiohexyltetbZzoO-5-yi,

1-(2,4wd inhluoieiy 1 )tetrazoi---yl, ~(2-tolyl^‘^μοΙ--·-]!,

- (4-nitrofenel)tehoaoll-5-sl,,

-(4-diyeehhh)amnifehyn)·)5-yh,

-yeehi)nyhy thhiheeroabn-5-yl,

1-yeehilt,etrazoi---yl, .

ypгlpyltetoazol---ýl_> ylykllpeeiylleerlzol-5-yl, y(4-nhllrienil)tetoaool)---yl, ykaoboxyhethhhhteehalon-5-yl,

-kaгbonylehilteeгalon-5-yl,

1-khlnomethyileehalbn-5-yl,

-slliiyyehhh-yerazol)---yl, yalliiethyltetoaooll---yl,

-sllilpolppl’te·toazoi----yl,

1-sllfayonl)etrazol---yl, ysllfayonle ethyl eerazol)---yl,

1-(2-N,N-diyeehihsulilУonh)hhhh)tetoaool---yl_l

1y(3-sulilyonlpгopyh)tetolool---yl, y(2ysllii-1yyeehhl)hhil)tetolzol---yl,

1y(4yslliibulyl)tetoaool---yl, “(2-karboxyeehhh)tetolool---yl, y(N-yeehilkloblmonhyyehie)tetrlolly--ye,

1-(N,N-dimethylklob¢mynemeehih)tetraool---yl, “(2-klrbayone-ropye)tetraool---yl, y(3-kaobixyePonyl)theгalol-5-yl, y>(2-karboyy-1 ▼Уthyilteti)teehalbn-5-yl, «(^dimethylaminifennh) te toaolly--el,

-anetamd-lehyltheralon-5-yl, y(2yie-гixylehil))etгazol)---yl,

1-ehiiУykalbbnnenmthyieheraabl-У-ye,

-^-^πϊπο^^Ι ^^μοΙ----]!,

1-(3-yeehonyhronye)thtoaool---yl.

21

Jessiiže nejsou při deeinici obytků R až R blíže objasněné subbtituente nebo se nevysl^luj odkao] na určité kruhové systéme, pak <ldppnУd-lí tomu, no bylo uvedeno shora o obennýnh mm^nstenh subbsitune otytku ^R ve výo^n^a^mu ^,'ⁱeterinykluk^t,. Současně se t-a^to subbsituce vždy blíže objasňuje připoenrým hlbulárníy souhrnem speenálnính obytků.

Jako příklady pro helency^^^^ obytky R - loe dále uvést:

,2,3~^^-хюс!--^!, ,2,4«tiil-iabOl-3-yl, ,2,5-^^^^оХ-Э-у!, ,2₁3ylУad-alol-5-yl,

4,5-dideihthlxnzll-l-21,

4-ienyllУalbn-2-yl, benionylol-«2yl) lxaloi-n-2-yl, iyi-alol-2-yl, iyidalbi-n-2-yl, benibyiidlblini2-yl,

1- yeetheiyiddloiin-2-yl,

2- iursl,

2-thioi^,enyl,

2-pperolyl, .

2-tiilboliiel,

3-isoxazolyl,

3-pyrazolyl, thiatriazol-5-yl, pyrinyl, pyrazinol,

2- methhOmerkapPo-6-fennO-1,3,5-triozin-4-ol» S-methhO-ó-hhOroxy-l^^-triazin-^-yl, 5-fenyl-4H-1,3,4-thiodiazii-2-y0, 5hhyrrosyh4H-1 ^^-^ХоГ^^^-у!,

3- h^yrios^y [4,5-b] ^pyri^razin-6-yl_t heteozol |4,5-bj ^pyri^rozin-⁶-^yl.

Cefernmrriváhy obecného vzorce II používané podle vynálezu jsou známé'z literatury nebo se mohou vyrábět podle údajů literatury, napříklar v souhlase s údaji E· F. Flynna, r Cepphlosporins anr Peeiiiilins, Chernmstry síí Biology, Acsí^^ Press, New York anr

London, 1972, nebo -jestliže ve vzorci II znamená symbol X k^yslík nebo skupinu -CHg-podle J. Anmr, Chem· Soc. 96, str. 7 582 a 7 584 (1974)· Sloučeniny s A ve významu skupiny hCHнSshhrerocyklu a Rj jako esterových skupin jsou předmětem DOS 2 359 402.

Aby se získaly sloučeniny vzorce I se skupinou R₂0- v syn-p<ploze, která se v testu znázorňuje na rozdíl or anti-polohy -C- vesměs jako -CN Й r₂<o^z ^0¾ je účelné rbát na ho, aby již výchozí, látko obecného vzorce III bylo příoomna jako syn-slouženina· Dooržujjíli se potom pro reakce se syn-deriváty obvyklé mírné reakční pormínky, pak se získají zpravirio syn-konečné prorukty· Přesto však může příležitostně rooít k tomu, Ue se vyskytuje i nepatrné miooutví příslušného anti-rerivátu jako nečistoto v re akčním proruktu, který se popříparě může oddriit metoram známým z laboratoře, jako nepřiper překrystalovéním·

Karboxylové kyseliny obecného vzorce III, které se pouuUvají k acylaci, se rají vyrábět různými postupy·

Tak se získají napříklar sloučeniny vzorce III s voríkem ve významu R, a s alkylovou skupinou ve významu symbolu Rg reakcí thiomočoviny se sloučeninou vzorce

Br-CH_oC0-C-.C00C_oH_R i ^!S \

0-alkyl a náslerujícím zmÍdrlnlním esterové skupiny, přičemž se reakce provádí účelně za pouuutí stechiometrického minoutví thiomočoviny při teplotě místnosti v rozpouštěje obsahujícím voíu, jako je nopříklar aceton, a reakce nemá trvot réte neU několik hodin, napříklar maxirnmině osi 2 aU 3 hodiny·

Je také možno alfa-karbomylovou skupinu olkylesteru nebo orolkylesteru Z-aminnthiazol-4-glyosylové kyseliny, substiuuovaného na aminoskupině zbytkem Rp nechat reagovat s Ггrivátem hyrirosyle^iinu obecného vzorce ^N-ORg, a ptom získený ester o sobě známým způsobem zimárlnít·

Příprava esteru aminothiazolglykosylové kyseliny, který se používá pro tuto reakci, je popsána v DOS 27 10 902· Deriváhy hyrrosyleminu potřebné pro tuto reakci jsou většinou známé, nebo se mohou snaáno vyrábět podle úrajů známých z literatury·

Reakce obou složek se provádí za podmínek popsaných v literatuře pro reakci derivátů glyoxylové kyseliny e karbonylovými sloučeninami.

Sloučeniny vzorce III, v němž R znamená acylovou skupinu, se dají vyrábět snadno a ve vysokých výtěžcích acylací shora popsaných sloučenin obecného vzorce

v němž

Z* znamená nižší alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, působením reaktivních derivátů karboxylové kyseliny.

Jako příznivé se ukázalo použití halogenidů, zejména chloridů a bromidů kyseliny. Zvláště výhodné je věak použití symetrických nebo nesymetrických anhydridů. Асуláce se provádí v přítomnosti bází, jako například triethylaminu, výhodně při teplotě místnosti, a zejména při ještě dále snížených teplotách v organických rozpouštědlech, které nebrání reakci, zejména v halogenovaných uhlovodících, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlorethylen. Získané estery se poté převedou na volné karboxylové kyseliny.

Znamená-li ve vzorci III symbol R acylovou skupinu odvozenou od alifatického acylového zbytku, která může být jeStě substituována nukleofilním zbytkem, definovaným pro symbol Y, jako například N- nebo O-nukleofilním, zejména vSak S-nukleofilním zbytkem R-S-, přičemž R má shora uvedený význam, pak se shora popsaná acylace provádí účelně působením aktivovaných derivátů alfa-halogenalkylových kyselin, jako například chloracetylchloridu, alfa-brompropionylchlorldu nebo bromacetylbromidu, které mohou v alfa-poloze obsahovat také jeStě aryl, výhodně fenyl, a poté se halogen působením merkaptanu vzorce HS-R vymění za skupinu -SR.

Tato výměnná reakce se provádí v organických nebo anorganických rozpouštědlech, výhodně ve vodě, v přítomnosti organických nebo anorganických bází, jako například triethylaminu nebo kyselého uhličitanu sodného, například při teplotách mezi asi 10 a Θ0 °C, zejména však při teplotě místnosti.

Znamená-li ve vzorci III zbytek R fenylsulfonylovou, popřípadě alkylsulfonylovou skupinu, pak se tyto sloučeniny vzorce III získají reakcí aktivovaných derivátů alkylsulfonové nebo fenylsulfonové kyseliny se sloučeninami vzorce

v němž

1?2 a Z' mají shora uvedený význam, a následujícím zmýdelněním.

Jako aktivované deriváty sulfonové kyseliny přicházejí v úvahu zejména z literatury známé halogenidy sulfonové kyseliny, jako například chloridy sulfonové kyseliny, jakož i symetrické anhydridy.

Reakce se provádí v přítomnosti bází, v organických rozpouštědlech, které nebrání reakci. Jako báze se hodí především organické báze, jako například N_řN-dimethylanilin nebo triethylamin. Jako organická rozpouštědla, která nebrání reakci, přicházejí v úvahu například halogenovaně uhlovodíky, jako například methylenchlorid nebo chloroform, nebo terciární amidy, jako například dimethylformamid nebo dimethylacetamid. Reakce se účelně provádí při teplotě místnosti.

Znanená-li v obecném vzorce III zbytek Rj snadno opětovné odstranitelnou skupinu, pak se může zavedení této skupiny do aeinoslkipiny provádět způsobem známým pro krycí skupiny aeinostopiny z chemie peptidů (srov. dále zmíněnou knihu Schroder, Lubke, The Peptides, Vol. 1 (1965), str· 3). Je-li taková skupina představována trieeyylmethylovou skupinou, pak se může jejího zavedení dosáhnout působením tx*ieny/Chh^lom^ei^h^enu, přičemž se reakce provádí účelně v organickém rozpouštědle, jako například v halogenovaných uhlovodících v přítonooti bází· ďako halogenované ' uhlovodíky se zde jako zvláště účelné ukazz jí chloroform a chlorid, Jako béze lze uvést zejména terciární aminy, jako například trieílyhjllie nebo N-eeehílmoofiOie.

MerkapPohílerocyУlické sloučeniny R^SH používané jako výchozí látky jsou známé z literatury nebo se mohou vyrábět podle údajů známých z hi-eratury.

Nejen při výrobě výchozí látky, která obsahuje skupinu -C- v syn-poloze, nýbrž také

u všech dalších reakcí je účelné pouuíva^t pokud možno mírné a šetrné reakční podmínky, jaké jsou pro odborníka pro reakce se syn-deriváty známé z ΜΙβ^^ο], jako jsou například žádné zvýšené teploty, žádné dlouhé reakční doby, žádné podstatně nadbytky kyselé reakční složky atd., aby se zame-zia eventuálně možná · přeměna - oximu na

Εβ^Ι^ί deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce III,

(III) které se pouuívaaí pro acylační reakci podle vynálezu a které jsou schopny k tvorbě . amidu, sn dají získat podle postupů známých z hi-eratuiy z karboxylových kyselin. Jako příklady reaktivních derivátů lze uvést · aktivované -stery, jako například p-eitrofenyl-tt-r, trichlorf-nrl-st-r, azidy nebo artiýchidy. Výhodný způsob aktivace karboxylové skupiny· spočívá v tom, ži se přivede na synelrický aniydrid. Způsoby výroby synelrických antydrirů jsou známé z hileratuiy a ^pp^í^í metodám obecně používaným v chemii peptidů. Tak například sn z karboxylových kyselin obecného vzorce III působením kondenzačních činidel, jako nappíkhad Ν,Ν-disubsttUlovjných kaobodiiiidů, jako například ^cyklon-xy získej virttřní оП^1^(Г^1Гу, které sn poté uváddjí v reakci v organických rozpouštědlech s aminoceiéltarboxylovými kyselinami vzorce II.

Výroba sloučenin obecného vzorce I acylací sloučenin vzorci II působením karboxylových kyselin vzorce ' III sn může provádět za proměnných pKrnmnek, například za poouití různých rozpouštědel. Jako rozpouštědla sn hodí nappíkhad organická rozpouštědla, jako ejpPíкljr halogenované uhlovodíky, nappíkhad nebo chloroform, avšak také voda nnbo ш1в! vody a organických rozpouštědel, které sn s vodou intenzívně mísí. K dobrému průběhu reakce j- účelné amin o lak t nové deriváty vzorce II přidávat ve i^ormě roztoku.

P^uuží^áá-i sn am.no cefemeeteru obecného vzorce II, v němž Rj tedy znamená některou ze shora definovaných esterových skupin, provádí sn reakce výhodně v organických rozpouštědlech, ve kterých j- -st-r většinou dobiře rozpustný, Jako příklady takových rozpouštědel lze uvést halogenované uhlovodíky, jako ^^j^p^zúkh^ad nnbo chloroform, ale také terciární amidy, jako napPíklad dimethylfomamid nnbo dim^^í^^^lacet^a^id.

Esterové skupiny uvedené shora ve významu symbolu Rj zahrnuí jednak · takové, které jsou známé jako snadno odštěpptihné krycí skupiny karboxylové skupiny z chemie peptidů (srov.

napP. E. Chroder a K. Lubke, The Peptidis, Vol. 1, Academie prese, New York and Lonron,

208747 26

1965, str. 52). Výhodně však zahrnují esterové skupiny, jejichž použití může být terapeuticky výhodné při aplikaci konečných produktů. Také zde je mez poněkud pohyblivá vzhledem к tomu, že například benzhydrylester je terapeuticky použitelný a současné může sloužit jako krycí skupina.

V případě použití aminocefemkarboxylových kyselin obecného vzorce II (Rj ⁼ vodík), musí se sloučeniny převést za přídavku bází do roztoku.

Jako báze vhodné pro rozpuštění 7-ACS, jakož i řady 7-amino-A^-cefem-4-karboxylových kyselin přicházejí v úvahu anorganické nebo organické báze· Tak se pro výrobu roztoků v organických rozpouštědlech používají zejména terciární aminy, jako triethylamin, N,N-dimethylanilin nebo N-methylmorfolin, pro výrobu vodných roztoků zejména kyselé uhličitany alkalických kovů, jako kyselý uhličitan sodný nebo kyselý uhličitan draselný, jakož i terciární aminy. Báze se přidávají pbecně alespoň v stechiometrickém množství, vztaženo na žádanou reakci. Nadbytek, například 0,1 až 2, zejména asi 0,2 až 0,8 mol, může být výhodný.

U sloučenin vzorce II, které jsou citlivé vůči bázím, dá se udržovat konstantním přidáváním báze vždy podle průběhu reakce hodnota pH asi od 4 do 8, výhodně 6 až 7 na konstantní hodnotě.

Rozpuštění deriváty eminolaktemu vzorce II se může provádět v širokém teplotním rozmezí. Toto teplotní rozmezí nemá však účelně přesáhnout hodnotu 40 °C. U derivátů, které jsou citlivé vůči bázím, se však doporučuje volit teplotní rozmezí asi od 0 do 15 °C.

К aminocefemderivátům vzorce II přítomným v roztoku nebo popřípadě v suspenzi se přidávají aktivované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce III. Reakce se provádí o sobě známým způsobem. Při použití vody nebo směsí vody a organických rozpouštědel jako reakčního prostřdí se doporučuje dodržovat rozsah teplot asi od -5 do +10 °C. Při použití organických rozpouštědel, je možno acylaci provádět také při teplotách až do asi 65 °C, výhodně však při teplotě místnosti.

К lepšímu průběhu reakce se aktivované deriváty karboxylové kyseliny vzorce III používají v rozpouštědle, které nebrání reakci, a přidávají se ve zředěné formě. Provádí-li se acylace ve vodném prostředí, pak se mohou jako rozpouštědla pro aktivované deriváty karboxylové kyseliny používat napříkad bezvodé ketony, jako aceton nebo methylethylketon, nebo - za intenzivního míchání - ethery, jako například diethylether nebo diisoprapylether·

Provádí-li se acylace v nevodném prostředí, pak se doporučuje používat stejné rozpouštědlo pro ředění derivátu kyseliny jako pro acylaci.

Aktivované deriváty vzorce III se za účelem dosažení vysokých výtěžků používají alespoň v stechiometrickém množství. Nadbytek asi 5 až 25 % se může ukázat jako účelný.

Sloučeniny vzorce 1, ve kterých A znamená skupinu CH?Y, se dají vyrábět také reakcí sloučenin vzorce IV, v němž A* znamená skupinu -CH?B, přičemž В má shora uvedený význam, působením sloučenin . které obsahují nukleofilní zbytek Y*. В znamená zejména acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně acetoxyskupinu, halogen, výhodně chlor nebo brom, azidoskupinu, karbamoyloxyskupinu nebo zbytek merkaptopyridin-N-oxidu. Použití uvedeného derivátu pyridinu jako vyměnitelné skupiny je popsáno v Tetrahedron Letters, sv. 23, (1972>, str. 2 345.

Jako sloučeniny, které obsahují nukleofilní zbytek Y*, lze uvést zejména sloučeniny vzorce HS-R^, kyselinu azidovodíkovou, jakož i popřípadě substituované deriváty pyridinu, chinolinu nebo isochinolinu.

Reakce probíhá zvláště hladce, jestliže zbytek Rj v obecném vzorci IV byl přiveden na vodík, nebo znamená kation.

Syntéza se výhodně provádí tak, že se na 1 mol sloučeniny obecného vzorce IV použije k reakci 1 mol sloučeniny, která obsahuje nukleooilní zbytek ϊ', zejména sloučenin uvedených shora jako výhodné, v rozpouštědle, které nebrání reakci·

Nadbytek ^^€0111^ složky, zejména thiolové, pyridinové, chinolinové nebo isochinolinové složky, působí výhodně na výtěžek. Vys^ínuj-li se přioom nepatrná mnoožtví ·příslušného anti-derivátu, pak se odstraiót obvyklým způsobem, například překry stal ováním.

Jako příklady rozpouštědel nebránících reakci lze uvést vodu, aceton, chloroform, oitrobeozeo, methylenchlorid, ethylenchlorid, dimethylfomamid, methano!,. ethanol, ether, _f- tet^j^d^ydroiura^, dimethylsulioxid, nebo libovolná jiná rozpouutědla, která nevýhodně neovlivňují reakci. Příznivými jsou silně polární rozpouutědla, výhodně voda. Z rozpouštědel se mohou hydrofilní rozpouutědla, výhodně aceton, methano!, ethanU, dimetУllforaamid, dimetHLsulfoxid, používat také ve směsi s vodou. *

Reakce se provdí v rozmezí pH od 5 do 8, výhodně při neutrální hodnotě pH.

Jestli.Že se sloučenina vzorce IV po převedení Rj na vodík nebo nuk^eoUní sloučenina, zejména HS-R^, používá ve volné formě, provádí se reakce výhodně v přítomnosti báze, například anorganické báze, jako hydroxidu alkalického kovu, uiičitinu alkalického kovu, hydrogtnušličitεou alkalického kovu, jako například УydrogeenUУičitanu sodného nebo draselného, organické báze, jako t^H^ylmi-nu, nebo terciární amoniové báze. Sloučeniny vzorce IV a sloučeniny vzorce HS-R^ se mohou používat také přímo ve formě svých solí, výhodně ve formě sodných nebo draselných solí.

teplota se může měěnt v širokém rozmezí. Zpravidla se reakce provádí při teplotě místnosti nebo za zHřívání až k bodu varu pod zpětným chladičem použitého rozpouštědla nebo sm^2^:i rszpouštёdel, účelně však ne při teplotě, která by byla vyšší než asi 80 °C.

Izolace sloučenin vzorce I z rea^ního prostředí se může provádět o sobě známými metodami, které se řídí rsz^puštností získaných sloučenin.

Tak se dají například reakční produkty, popřípadě po odpaření organického rozpouštědla vyjmout vodou a po pří sluších čisticích operacích, jako je například filtrace nebo odstřelování, vysrážet přidáním minerálních kyselin, účelně v přibližně stechiometгilkém množtví, k vyčeřené reakční směěi, ve formě volných llrboxylsvýcУ kyselin (Rj = vodík). Jako minerální kyseliny se hodí zejména zředěné kyseliny jako zředěná kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová. Také se mohou používat silné oízksmoSLkkšární organické kyseliny, jako ' například kyselina mravenčí nebo trichlsrshtsvá, nebo také arllsulfonsvé kyseliny, jako například toluen - nebo olitalensu1Sonsvé kyseliny. Podle potřeby se může provádět také Ι^Ι^Ιζι^ roztoku.

Anidocefemové kyseliny vzorce I se získávají většinou ve formě amosIioíhh pevných látek nebo v krystalické formě. Daj se popřípadě extrakcí při pH 2 až 1 vyloučit ve formě volných kyselin. Jako extrakční činidla se mohou používat různá s vodou nei^ísstelná, organická rozpouštědla, například halogenované uhlovodíky, jako například iee^ylenchlorir nebo estery, jako například etУlllcetát nebo o-butllestershtsvé kyseliny, nebo také ketony, jako ieehylitsbutylketsn.

Z extraktů se vzniklé lm.rshefemsvé kyseliny ·vzorce» I získají například odpařením rozpouštědla a roztíráním, například s etjnefr.em* Foužj.v*3Á ..se 'jáko výchozích látek symeericlých anhydridů larboxylových kyselen -ýtořf· ·Ί$Ι, pak ' se musí při acy!^! uvolněný ·’.;’····<, - ' ···/?...· : · .-o rf^? ’ 2 podíl karboxylová kyseliny oddělit ještě podle obvylkých experimetnálních metod, závislých například na rozpussnoosi, taryatalitl nebo extrahovateenoosic

Je-li to žádoucí, mohou se krycí skupiny používané pro přechodnou ochranu aminoskupiny aminothiazolového zbytku ^в^япОЛ postupy známými z lieeratury, jak jsou popsány například pro ' chemii peptidů. Zmamen-li - například R trinoyllmet^yl-a-c skupinu, provádí se odštěpení v kyselám prostředí. Pouužtelné pro tento účel jsou směsi kyseliny mravenčí a vody, zejména směsi vody a kyseliny mravenčí v poměru 1:1 až 4:1. *

Izolace sloučenin vzorce I s volnou aminoskupinou a karboxylovou skupinou se může provádět podle známých experimennálních metod, například v příkladě odštěpení trlénnylmethylové stopiny, jako trifβnylktгbioolc, odsátím erifenylkaгЫoolc a následujícím zahuštěním roztoku.

Estery, jejichž esterová skupina má krycí funkci karboxylové skupiny, jako například ρ-methoxχУenoyУl, p-nitrobenzyl- nebo - terč, buuylester, aznOkalící při reakci podle vynálezu, se mohou - popřípadě také způsobem známým z lieeratury - převést na volné karboxylové kyseliny. Jak již bylo uvedeno, je věak také možné ponechat esterové skupiny, které slouží jako krycí stopiny karboxylové stopiny, jako například benzhyУrгУeeter, pro terapeutické pobití.

. Sloučeniny obecného vzorce I s volnou alfa-oxíí-skupinou (Rg - vodík) se mohou podle vynálezu získat tm, že se například vymění - zbytek B ve významu tcetoxyttopiny ve _ slouče» ninách obecného vzorce IV, v němž Rg znamená vodík^neho odštěpením stopiny Rg, která má krycí stopiny, ze sloučenin vzorce I o sobě známým způsobem kyselou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou,,jako je například terc.butyloxikarbonyl, dibenzyl, benzyloxykarbonyy, forml, trCch-onetOo]yklгb-ln^rl, zejména trieoIvliethflc

Pro kyselou hydrolýzu se mohou pou^ivat například kyselina mravenčíc, erifC-г-ocOoaá nbo octová. Tyto kyseliny se mohou pouuívat v bezvodé formě nebo ve formě vodného roztoku. Je možno pouuít také zinku a kyseliny octové.

Výhodná jsou kyselá hydrolyzační činidla, jako bezvodá kyselina erilU-o-octoaá, vodná kyselina mravenčí nebo kyselina octová, jestliže se míáí odštěppt skupiny jako například terc.butoxykarbony! nebo erifoxyιliethylc

Stopiny jako například dibenzyl nebo benzyloxikarbonyl se mohou odštěppt působením kattlytíclýíh hydrogenačních činidel.

Zmarneá-li symbol Rg například skupinu, pak se může odštěpení provádět také působením thi'močoviny, výhodně v neutrálním nebo kyselém prostředí (srov. JACS 90 £1968). sir· 4 508).

Při odštěpení Rg je možno současně od в stran, t také zbytek R, ve významu krycí skupiny kyselou hydro lýzou, hydrogenolýzou, nebo například působením thi'močoviny. To'též platí také pro zbytek Rp pokud je tento zbytek hydro-yttcky nebo-hydгogeno-ytiíky odsSralOteláýc Deai—li se přítoomné zbytky R , R2 a Rj s funkcí krycích skupin současně ods^a^t jen rozdílným způsobem, pak se musí postupně pouuívat různé metody, například hydrolýza a hydro-genolýza, nebo se musí pouuívat různá hydrolyzační činidla.

Získané kyseliny vzorce I se mohou převádět na své fyziologicky nezávadné sooi, zejména na sooi в Ukaicc^ými kovy, jako jsou například sooi sodné, nebo na ·. sooi s opanickými bázemi, výhodně s terciárními aminy, jako je například sůl pr-kaiáCc

Převedení na sooi se můUe provádět o sobě známým způsobem reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce I s požαdoatn-u bází, například s kyselým Uhličilánem sodným nebo se sodnými solemi organických karboxylových kyselin, jako je například octan sodný, propionan sodný, hexanoát sodný, natrim-2-ethylhexanoát nebo octan draselný.

Je také možné izolovat soli přímo z reakčního roztoku, například vysrážením pomocí vhodných organických rozpouštědel nebo lyofilizací.

Sloučeniny vzorce I, v němž znamená esterovou skupinu, zejména zbytek fyziologicky použitelného esteru, se mohou získat přímo použitím příslušně esterifíOovímé výchozí látky vzorce II, nebo následnici esseeifikací sloučenin vzorce I na karboxylové skupině ve volné foraě nebo na karboxylové skupině příoomné ve for^mě soU, podle postupů známých z liec^^ry. Pro výrobu fyziologicky pouužtelných esterů a pro změnu esterové skupiny může být výhodná dodatečná esterifikace z důvodů snazší proveďte lno osi.

Tak se nep^klad získej estery dodatečnou reakcí, jestliže se Uváděěí v reakci soU, výhodně tretlУykm][юniooé soU nebo soU s alktí-celými kovy, výhodně sodné soOi, s reaktivními lkllgeenkkilděeiodty, jako okppíklkě s chlorkl-kyl-, bromaty!- nebo ^^alky^enl-váty nebo s trkaiУylmooniюalkylsloučeninami, zejména s přísuušrými chlormoetll-, brlmmoehyl-, jodethyl- nebo treelУykmnooitmnmehylděeroáty. Jako reaktivní hallgennkkilderiodtl přicházejí v úvahu ^pílkl-ad hallgernniehllloχУikbooylděeiváty, jako clllrmeehllkcceát, chllrmiehllropionát nebo cHlrmee^hrlesterpiokiloé kyseliny nebo ommgaahlkogeemmthylketonl» jako například umegabrommaceofenon, chloraceton, v arylovém jádru, jako například fenyoovém jádru, subltiUιoovkný lmeegabrlmmkeeofenln, jako okppíklkě 5-lulkιmlyl-4clh0rr-ieega-blomacetlfenon, avšak také deriváty hallgenalkylkkrblxllloé kyseliny, zejména deriváty hallgeomeehhlkarblxylové kyseliny, jako kyselina chllrlctlod, bromoctová, elterbromlctlvé kyseliny, jako nappíklad níяklmoOeekiáгní aLkylester a popřípadě benzylester, jako p-methoxybeenzleeter.

Jako reaktivní hkllgernloehllděeiodty se ukázaly jako výhodné hal ogenmehylke tony, ve kterých je alkylové skupina v poloze 2 jednou nebo někkUkrát lubstiiuovdok anoxikarbonylovou skupinou, o^imLnls^ui^i.nlu₎ oxidn^y^^^ nebo alilximiooliupioami, jako je napPíklad 1-chlor-( 3-meehllimino-3-etllχlkarbonylů)kcetln nebo 1 -brlm~3'-meehloirtrnro3-ethoxykakboliol“aceton, avšak také brlm-3-oxidl-3-ethlxykarbonylacetln₀

Jako další re^ivní lkllgenrkkklěeriodty lze uvést a.iyljoěiěl_í jako nappíklad meehlljlěiě, et^ljodid nebo ill^prl^pyljlěiě, jakož i ldppo0dajcí bromidy.

Pro výrobu popPípadě lubstiiuovkných esterů lze dále uvést reakci diazoaikanů, jako nappíklad diazomethanu, diazoethanu nebo také diarylπlethyědkalomethanu, jako nappíklkě difenyldi az o^mehai^u.

Daaší metoda esterifikace spočívá v tom, že se k reakci pou^oi! soU s alkalickými kovy, výhodně v alkoholu, nappíklad mmetuannOu, a ty se uváděl v reakci s кlillsilflclllridy, jako okppíklkě s meehyllulflchllrěeem.

Reakce soU cefemOěerodtů vzorce I s klklllklogeoiěl se provádí účelně v rozpouštědle, které nebrání re^ci, jako je například dimethllOomlamiě nebo dimethylacetamid nebo také ěimeehllssiflxiě. Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot, οιρΜ^ι^ při 0 až °C oýhodn^ě v^ša^{k p}ři ³⁰ a^ž 5⁰ °C, v^{ždy p}<odle ι^ΙοΙ^ hkllgenn^kkyli.

se za účelem dosažení dobrých výtěžků používá alespoň v ekvimolárním mnlilví. Jako příznivé se mnohdy ukázalo používat nadbytek až pšěx ekvivalentů.

yziologicky pouuitelné estery získané podle vynálezu oikazuuzí pPekvkaujcí antibakteriálni a^ioUu in oioo a in oitro při pareeneedánn, jakož i při orální aplikaci.

Sloučeniny vzorce I, v němž R, znamená acylovou skupinu, se mohou získat dodatečnou přísněného cefemOěeivátů na volné aminoskipině. Dodatečná acylace se provádí v orga208747 nickém rozpouštědle, které nebrání reakci, jako jsou například halogenované uhlovodíky, jako například meetylenchlorid nebo chloroform, v rozmezí teplot omezeném použitý rozpouštědlem, za pouužtí aktivovaných derivátů karboxylové kyseliny. Jako aktivované deriváty karboxylové kyseliny lze zvláště uvést halogenidy kyseliny, jako například chloridy kyseliny nebo bromidy kyseliny, jakož i symetrické nebo nesymetrické ?ři pouužtí halogenidů kyseliny je k dosažení vysokých výtěžků účelný přídavek báze·

Rozmmzí teplot se může pohybovat mezi asi -50 °C a bodem varu rozpouutědla, výhodně vša^k mezi -3⁰ a^ž +4° °C. Zv^váět^ě výhodně se ^používá rozmezí od 0 do ²⁵

Při pouužtí cefteeklsein vzorce I, v němž Rj znamená vodík nebo sůl alkalického kovu, se doporučuje používat anhydridy ve velkém nadbytku, například asi 1 až 5 moo, nebo dokonce jako rozpouštědla. Alternativní metoda přípravy, která je dohře pouužtelná, spočívá v převedení kyselin nebo solí vzorce I na jejich siθlθestery, v následující acylaci a následujícím odštěpení silylové .skupiny.

Při pouužtí halogenidů kyseliny se doporučuje odstranit příoomnou vlhkost azeotropním oddestilovétflíe bezprostředně před reakcí.

Jako karboxylové kyseliny, které se zvláště hodí pro acylaci, lze například uvést popřípadě substituované arylkarbixllivé kyseliny, jako například kyselinu benzoovou, p-chlorbenzoovou, p-suifmliyθbtnziivou, mτvulfamoylbenziovou, 4-thlor-5-uuifшioylbenzoovoh, popřípadě substituované aryloctové kyseliny, jako například kyselinu fenyloctovou, p-nitrofenyloctovou, 3-methoxyfenyloctoviu, 2,3-dichlorf enyl octovou, p-amidinofeulloctovoh, jakož i popřpadě substiuuované aryloxyoctové kyseliny, jako například kyselinu ^^x^^ov^, p-hldroxyftnoxyictoviu, p-m^lthox^zfenox^í^c^^tovou, p-ixdiazilllfeno5<yictovou nebo 3,5-dinitrofenoxyoctovou kyselinu, popřípadě substituované thicfenoxyictová kyseliny, jako například thiofen-3-oxlictoviu kyselinu, jakož i o^j^c^oví^ajl^i^tí S-analogy, jako například fenylthiiictové kyseliny, popřípadě substiuuované alkylkarboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například kyselina octová, propionová nebo mmáclná, chloro^^á, bromoctová, alfabroompro-’ pionová kyselina, alkixlictová kyseliny s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové čás!i, jako například eethoxyoctov- nebo butixlictivá kyselina, jakož i analogické merkapto- a aminoderiváty, jako například jlSllthicictcvá kyseliny nebo alkyl- nebo diallyrlaminooctové kyseli-~ ny.

Při pouužtí alfa-haOegenkarbcxllových kyselin obecného vzorce

HalcCHcCOOH ^R22 v němž znamená

Hal atom chloru, bromu nebo jodu, a

R22 vodík, alkyl (wou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo a^lovou skupinu, zejména fenylovou skupinu, se m^iže halogen vy^ěnt reakcí s nukSeoOilní sloučeninou obsah^íci uUSetifluí zbytek definovaný ve významu symbolu Y, jako například s N- nebo Ο-ν^θ^Ι^ί sloučeninou, za __ nukkeooilní zbytek, zejména však reakcí s merkaptosloučeninami vzorce HS-R za S-nHeofilní zbytek -SRj, přičemž Rj má shora uvedený význam.

Výměna halogenu v αlifaiisáéo acylovém zbytku R| nukleofilním zbytkem se může v závislosti na zbytku Rj provádět v organických nebo anorganických rozpouštědlech. ZnejDenU-li symbol Rj vodík nebo Satiin, pak se tato výměna provádí výhodně ve vodném roztoku v přítomnosti organických nebo anorganických bází, jako například triehhyaminu nebo u!hl_iči!ímů_ nebo hydrigennhhθčitanů alkalických kovů, jako například tydrogenuhhlčitanu sodného. Znaimnn-li R3 esterovou skupinu, pak se dá tato reakce s úspěchem provádět také v organických rozpouštědlech, .jako v halogenovaných uhlivodacích, jako například v eethylenchloridu nebo chloro31 formu, nebo v amidech, jako například v dimethylformamidu nebo dimethylасеtamidu nebo v sulfoxidech, jako například v dimethylsulfoxidu, v přítomnosti organických bází, jako například trialkylaminů, zejména triethylaminu nebo N,N-dimethylanilinu.

Tato reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí, výhodně se.však provádí v rozmezí od asi 10 do 40 °C, zejména od 15 do 30 °C.

Dodatečné reakční stupně, které jsou možné podle vynálezu, se mohou v závislosti na požadovaném konečném produktu vzájemně kombinovat, přičemž jejich pořadí je často zaměnitelné. Tak je možno například provést nejdříve nukleofilní výměnu v poloze 3 cefemového kruhu, potom provést esterifikaci karboxylové skupiny, poté provést dodatečnou acylaci aminothiazolové skupiny nebo provést nejdříve acylaci aminoskupiny v thiazolovém kruhu a poté provést esterifikaci. Tyto pro každého odborníka samozřejmé možnosti záměny reakčních stupňů patří rovněž к předmětu vynálezu.

Je-li zbytek R^ přítomen ve formě některé ze shora popsaných skupin, které jsou převeditelné na nižší alkoxyskupinu, výhodně methoxyskupinu, pak je možno tuto přeměnu provádět způsobem známým z literatury (srov. například DOS 2 440 790).

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou cenná chemoterapeutika, která mají překvapivě silnou antimikrobiální účinnost proti gram-pozitivním a gram-negativním bakteriím, jsou neočekávaně dobře účinné proti Staphylokokům tvořícím penicilinázu a zčásti mají také fungistatickou účinnost.

Sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují například pozoruhodnou antimikrobiální účinností proti řadě bakterií, proti kterým jsou známé cefalosporiny sotva účinné.

V následující tabulce jsou uvedeny pro některé ze sloučenin podle vynálezu hodnoty minimální inhibiční koncentrace (v yug/ml) pro různé kmeny bakterií:

Tabulka kmen minimální inhibiční koncentrace (v ^/ml) pro sloučeniny z příkladů

	33	85	189	171	36	219
Micrococcus luteus ATCC 9341	0,031	0,020	0,039	0,625	0,125	0,156
Bacillus subtilis ATCC 6633	1,25	0,781	1,25	1,25	0,781	0,625'
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027	50,0	100,0	100,0	50,0	100,0	>100,0
Pseudomonas aeruginosa NCTC 10 701	0,195	1,25	6,25	0,781	0,195	3,125
Pseudomonas aeruginosa 1592 e	31,25	62,5	250,0	125,0	15,625	250,0
Escherichia coli 0 55	0,039	0,078	0,031	0,25	0,063	0,078
Escherichia coli tem	0,625	0,625	0,313	0,313	0,313	0,313
Escherichia coli 1507 e	0,156	0,313	0,078	0,313	0,156	0,078
Salmonella typhimurium	0,313	0,313	0,195	0,195	0,078	0,391
Klebsiella aerogenes 1522 e	0,156	0,625	0,078	0,156	0,078	0,156
Enterobacter cloacae 1321 e	0,313	0,625	0,625	0,156	0,313	0,078
Próteus mirabilis ATCC 14 273	0,313	0,039	0,020	0,008	0,156	0,391
Vzhledem к tomu, že sloučeniny	vzorce	I vykazují	dále příznivé toxikologické a famra-

kokinetické vlastnosti, představují tyto sloučeniny cenné antimikrobiální účinné látky к léčbě infekčních onemocnění.

Vynález se týká tudíž také farmaceutických přípravků к léčení mikrobiálních infekcí, které se vyznačují obsahem jedné nebo několika sloučenin podle vynálezu.

Látky podle vynálezu se mohou používat při aplikaci také v kombinaci s jitými účinnými látkami, nappíklad z řady penicClinů, aminoglykosidů, cefalosporinů, aminoglykosidů neio sloučenin, které ovlivňují systemmtiku bakteriálních infekcí, jako jsou například anipyretika, auO-getika neio aniflogiatika.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou aplikovat orálně, intamuskulárně neio intravenózně.

Farmaceutické přípravky, které obseaní jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, se mohou připravovat tím, že se sloučenina neio sloučeniny obecného vzorce - I -smísí s jednou neio s několika f^a^ima^ť^lo^^Lcky použiteliými nosnými látkami neio ředidLy,. jako jsou nappíklad plnidla, emiugátory, luirikátory, látky upra^íci chut, iarviva neio pufry, a upravuj se do vhodné gtlunické formy, jako jsou nappíklad tailety, dražé, kapsle, neio do formy roztoku neio suspenze, vhodné pro parenne^!^ aplikaci.

Jako -nosné látky neio ředidla lze uvést nappíklad tragant, laktózu, maatek, agar-agar, polyglykoly., ethanol a vodu. Pro aplikaci přicházeeí v úvahu výhodně suspenze neio roztoky vu vodě.

Ju také možné aplikovat účinné látky jako takové hez nosné látky nuio ředidla ve vhodné formě, nappíklad v kapslích.

Vhodné dávky sloučenin oiecného vzorce I se poh^^uj mezi asi 0,4 a 20 g/den, výhodně meei asi 0,5 až 4 g/den pro dospělé o tělesné hmotnnosi as! 60 kg. Mohou se aplikovat jednoolivě neio oiecně ve více . dávkách, přičemž jednooiivá dávka může oisahovat účinnou látku v moossvi asi od 50 do 1 000 mg, výhodně od 100 do 500 mg.

Podle vynálezu da j se kromě sloučenin popsaných v příkladech provedení vyráiět například také následnjcí sloučeniny znázorněné v taiulce, přičemž se subssituenty R - ,

R₂, - Rp R4, X a A uvedené pro příslušnou sloučeninu vztahuj na základní strukturu oiecného vzorce I, v němž skupina -OR2 je v syn-poloze.

(I) r₂ r₃

-CH₃ H

-CH3

-CH3

-CH3

-CHj

H

O

CH₂OC-C(CH₃)₃

A

pokračování tabulky ^R1 • H ^β2*3

-CH₃H ’^C2^H5

-ch₃H

-ch₃H

-CH₃H

-CH₃, H

-CH₂-CH₂-CH₃ H

-CH₃ H

-CH₃ H

-CH₃ H

o

-CH₃ CH₂O$-CH₃ g_

H s ^CH2~^S4^^/^>~Y^y- ^0CH3

I

O

CH₃ H

208747	34
pokračování tabulky ·*1	Κ2	R3
Η	-сн3	Η
Η	-n-c4H9	Η

-^снз

CH₂-s

“^сн3

Η	-C2H5	Η
Η	-CHj	CH2-

	0 II
Η	-сн3	СН2-ОССН3

CH₂S

Η	-СН3	Η
Η	“сн3	Η

Η	“сн3	Η
Η	“сн3	Η

pokračováni tabulky
Ri .	*2	R3
H	-c2H5	H
H	-CH3	H
H	“CH3	CH2	0 II OC-CH3
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	“CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	A
			γ
H	-CH3	Η

N—N

A к

CH₂- S /^п-СзНу

CH₂S

N—N

J^-^n-C4^Hg

O

20Θ747 pokračování tabulky R1	r2	R3	36
H	-CH3	H

H	“C2H5	H
H	-ch3	0 CH2oC-(CH3>3
H	-ch3	H

N—N

-CH₃ Η

-CH₃ н ch₂s

N—N

CH2-S< Ъ ^X0^Z

Br

pokračování tabulky R1	«2	R3
Н	-u-СдНз	Н
Н	-CH3	Н
Н . .	-CH3	Н
H	“CH3	CH2	0 II oc-ch3

Ο

-CH3 СН₂оЙ-С(СНз)з

-СН3 Н

CH₂-s

-CH₃ H

-CH3 H

O

-CH3 СН₂ОС-СНз

-СН3 Н

-СН3 Н

-п-СзН7 Н

CH₂-S

N—N

А Г^сн2°с^н ₂ ^CO2^C2^H5

N—N

СМ-АА У-СН2ОСН2 ^{2 2} 1 ^Ηθ2^Η2^Η5

N —N

CH2OCH2

СО²Н

CH₂S

СНоОСН,

I

C0NH₂

		N—N
Н	S	CH2S^ ^-CH2OCH;

CONH,

208747	38
pokračování tabulky R1	R2	«3
H	-ch3	H
H	CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	“CH3	H

-сн₃

Ν—Ν ^ч)-сн₂со₂с₂н

‘^СН2 ^Η

-CHj

-CHj н

-CH₃ н

-^сн3 ch₂s-^ Vch₂conh₂

Ν—Ν ch₂s—Vconh₂ ^χο^ζ

Ν—Ν

CHnS-^ VcONHCH₃ ^{L χ}ο^ζ

Ν—Ν ch₂s--^ Vconh ^C2^H5

Ν—Ν ^{Η s} CH₂S-^ ^con(ch₃)₂

N—N

H S CH-jS-? y-CH₂NÍCH₃)₂

H	s	N—N ch2s^ X>~n-C3H7 4 s'
H	s	N—N ^-Ch3 CH9S-< V-CH -CH3
H	s	N—N CHjiS —— n —СдНд
H	s	N—N CH2S^C VC6H5 SZ

pokračování tabulky
R1	R2	R3
H	-CH3	c (1 CH2OCCH3

-^С3^Н7

R4	X	A
H	s	N—N CH?S-^ У~С6Н5
H	s	N—N CH2S ^C6H5 4 s·

N—N ^CH2^SX ^~NHCOCH₃

H	N—N
S	ch2s—< y-	-NHCOCHj
H	S	N-i\í CH2s-^ 4.	NHCH3

-CH3	H	H	s	N—N CH2SX 0-N(CH3>2
-CH3	H	H	s	N—N CH2S^ 0>-CH2NH2
-CH3	0 CH2OC-C(CH3)3	H	s	xsz N—N ch2s-^-ch2nh2

'CH3	H	H	s	N—N CH2S-^ y-CH2N(CH3)2 V
~CH3	H	H	s	N—N CH2S4 >Cř:3 XSZ
-n-C4H9	H	H	s	N—N CH2sA y~'CF3 xsz

GH3	H	H	s	N—N CH2S^\ ^>-SH
-CH^	H	H	s	N—N CH2S-^ 4—SCH.

pokračování tabulky

H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H

CH₂S

N—N

NHCOCHn

I ^z

CH₇

I

CO₂CH₃

N—N

CO₂H

N—N h s ch₂s-^ Vch₂och₂ ^xs^z I

CO₂ ^C2^H5 pokračování tabulky к, В₂

-СН₃

«4	X	A
H	S	N—N CH2S“C VCH2OCH2
		s co2h

-СН₃

CH₂S

Ν—N

ch₂och₂ conh₂

-СН₃

II ch2oc-c(ch3)3	N—N
H	s	cH 2s-< Vch2och2 ZSZ I conh2

-CH3	H	H	s	N—N CH2S_^ >-CH2CO2C2H5 4 sz
-CH3	H	H	s	N~N CH2S“C VCH2CO2H xsz
-CH3	H	H	s	N—N —CH2OH xsz
-CH3	0 II CH2OCCH3	H	s	N—N CH2S< >- CH2°H xsz

H	-CH3	H
H	“CH3	H

ch₂s

Ν—N

CH₂S

Ν-Ν

NHCOCHL

I ² со₂н

NHCOCH₀

I ² со₂сн₃

-СН₃

CH₂S

N—N

NHCOCH,

I ²

CN

-сн₃ Η

CH₂S

Ν-Ν

NHCOCHq l ² con(ch₃)₂

-CH₂ H

		N—N
H	s	CH2s-^ Vch2ch2nh X c / I

COCH₃

206747 pokračování tabulky

«1 H	R2 GH3	R3 H	R4 H	X s	A N—N CH2S-^ ch2ch2nh2
и	-CH3	H	H	s	N--N ch2s-XsJLch2ch2oh
	-C2H5	H	H	s	N--N ΟΗ2 δ-ΛδΛ-€Η2ΟΗ2ΟΗ
H	-CH3	H	H	s	N--N CH2S —Jl—CH2—CH2 -CO2H
VI	-CH7	H	H	s	N--N ch2s -Λ5 Λ-s - сн2 -ch2
H	J -CH3	H	H	s	CO2H N--N ch2-s -ΛδΛ- s -ch2co2h
H	-CH3	0 II CH2OCCH3	H	s	N--N CH2S-Λ. Jj- s -CH2 -conh2
Lí	“CH3	H	H	s	N--N γΗ3 ch2s ΆδΛ- s - CHCO2H
H	-CH3	H	H	s	N--N ch2s—JI—SCH2-SO3H
ii	-п-СдН^	H	H	s	N--N ch2s -ΛδΛ- sch2 - SO3H
H	-CH3	H	H	s	N--N CH2S—Λβ J^— CO2H
li	C2H5	H	H	s	N--N ch2s-4sJ^co2h
		H	H	s	N--N €Η2δΑδΛ-ΟΟ2Η

pokračování tabulky R1	R2
H	-CH3
H	-Сн3
H	-CH3
H	-CH3
' H	CH3
в	-CH3

О il .

СН₂ОС-С(СН₃)₃

‘^СН3

в	-CH3
H	’C2H5
H	CH3

R, X 4	A
H s	N--N CH2S~VsJJ-CONH2

N--N СИ₃

Н S lí JJ— С - СОоН ^s I ² сн₃

N-д

Н S CH₂S-h^ n ^xo^z ch₂s

H	H	s
o 1	H	s
//
0
H	H	s

li/З -CH2-O-C-C-CH3 XCH3	Η	S
Η	Η	S
Η	Η	S

-^CH3 ^H

-CH₃ H o

-CH₃ CH₂OCCH₃

N--N

H S ^CH2^SA_nAcH₃

H

-nC₃H_? H

N — N ch₂s Л_мЛ^сНз

H pokračování tabulky ^R1

H

H

r2	R3
-ch3	H
-CH3	H

R„ X

NN

H S ^ΟΗ2^δ~^_ΝΛ-θ2^Η5

H

NN ch₂-sA_n JLnh₂

H

CH₂S

^CH2^SA_n^CH₂OC₆H₅

H

pokračování tabulky *1	R2	R3	R4	X A
H	-CH3	H	H	N--N S CH2S—Jl— CH2OC2Hg H
H	-CH3	H	H	N--N S CH2S-4xnJ1-CH2NHCOCH3 H
H	“CH3	§ CH2OCCH3	H	N--N s CH2S -Λ'Ν JL ch2nhcoch3 H
H	-CH3	H	H	N--N S ch2sAnJJ-ch2ch2nh2 H
H	-CH3	H	H	S N—Y ch2s—V— ch2co2c2h5 H
H	-n-C4H9	H	H	N--N s ch2s4^^-ch2co2c2h5 H
H	-CH3	H	H	N--N s ch2-s NHCOCH2CH2 H CO2CH3
H	-CH3	H	H	N--N s CH2s-ltNJLcH2co2H H
H	-^5	H	H	N--N s ch2s-1^ JLch2co2h N H
H	-nC4H9	H	H	N--N S CH2SCH2CO2H H
H	-CH3	H	H	N--N s ch2sAnJ-ch2och2 h co2c2h5
H	“CH3	H	H	N--N S CH2S-ltNJJ-CH2OCH2 H co2h
H		H	H	N--N s ch2sAn>-ch2och2

conh₂

208747	46
pokračování tabulky *1	r2	*3	R4	X	A
H	*CH3	H	H	s	N--N ch2s-1Lnz^-conh2 H
H	-CH3	0 CH2OC-CH3	H	s	N--N CH2sA,/-CONH2 H
					N—N
H	CH3	H	H	s	CH2s-tNJLco2c2H5
					H
H	-CH.	H	H	s	N--N CH2sJ ΛΝΗ2
					ch3
H	-C2H5	H	H	s	N--N СН2$АмЛ~МН2
					ch3
H	-CH,	H	H	s	N--N ch2sAn>oh
				ch3
H	-CH3	H	H	s	εΗ2δΑΝΛ-ζ)
					ch3
H	CH3	H	H	s	N--N .—. сн.5-’п-|Ч/о
					ch3
					N—N
H	-CH3	H	H	s	CH2sAn>C6H5
					ch3
H	-CH3	0 CH2OC-C(CH3)3	H	s	N--N CH2s-ΚΝΛ- c6Hs 1
					ch3
H	-CH3	H	H	s	N--N СН28-У
					c2n5
H	-CH3	H	H	s	N--N iHS ch2sJ4J·

206747 pokračování ^R1 tabulky

R₂

СН₃ •СН₃ •СН₃ •СН₃

-с₂н₅ ’^CH3 ^СН3 ^сн3

-СН₃ ‘^С2^Н5 •СН₃ ^>снз

ΌΗ₃ ^R3 о

СН₂ОССН₃

К. X

Н S

Н S

Н S

Н S

Н S

Н S

Н S

Н S

Н S

Н S

Н S

Н S

Н S

А

с₂н₅

I

N--W ^CH2^SA_n>-C₂H₅

I ^С2^Н5

с₂н₅

N---N ^ch ₂sA_nJ¹ i

сн₂-сн₂-сн₃

сн₂-сн₂-сн₃

сн₂-сн₂-сн₃ pokračování tabulky

*1	«2	«3
H	-CH3	0 CH2OC-C(CH
H	-CH3	« H
H	CH3	H
H	“CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H

	r4 X	A N--N x
>3	H	s	ch2s-Aw/L/3 1 0 CH2-CH2-CH3 N—N
	H	s	0Η2δΛΝ^ 1 сн2-сн =CH2
	H	s	CH2-CH2-CH2-CH3 N—N
	H	s	CH2S-kNJl C6H11 N —N
	H	s	ch2sJLnji ch2-c6 h 5 N--N
	H	s	ch2sAnJ| 1 °6Η5 N—N
	H	s	εΗ2δΛΝΛ-ΟΗ3

N—N ^CH2^SA_nA-OH ^{H S CH}2^SAnJ-N^h2

I ^C6^H5

H S 7

CH₂S—4^ JJ—CH₂-CH₂-CH₃ I ^C6^H5

H S N--N?2

CHgS —ch₂ - c h₂ — N

II

NN —.

“-•γο ^C6^H5 pokračování tabulky r₂ r₃

-CHjH

-CHjH

-n-CjHyH

-CHj ' H -CHjH

-CjH_?H

-CHjH

^CH3

-CH3 ’^CH3 fí₄ X

H s

H s

H s

H s

H s

H s

H s

H s

H s

H s

H s

^C6^H5

7.---* ^CH2SAJ

^CH2-^S4_n^

^CHžSA_nA-OH

N--N ch₂s—OH

CH₂S - V- OH

Cl N--N

MH₂

nh₂ pokračování tabulky

R₂ ^R3 ^R1

-CH₃ ”^CH3 ^CH3 >CH₃

-n-C₃H₇

-CH₃ ^GH3

-CH₃

-CH₃

H.

-GH₃

“^GH3

-CH₃

-CH₃ ’^CH3 o

CH-O-COC^H.

2 5

CH₃

R₄ X

H s

H s

H s

H s H s

H s

H s

H s

H s

H s

H s

H s

H s

H s

N — N ch₂s4,_nJLc₂h₅ l

nh₂

N — N CH₂S—1<_N ^C2^H5

I nh₂

N—N

CH₂sA_NJ

I nh₂

NN ^CH2^S-^N^^SCH3 í

nh₂

NN ^0Η2^δΛ_Ν^^δΗ

I nh₂

NN ^cH₂sA_NJ^CH₂-c_eH₅

I nh₂ pokračování tabulky *1

H

H

H

H

H

H

H

H *2 ^fí3

-CH₃ H

-CH₃H

-^C6^H5

-CH₃H

-CH₃H

-CH₃H

-CH₃H

-CH₃H

H

H

H

H

H

NHCOCH₃

N--N ^CH2^S-^_N^~^C6^H5 s I hnc₆h₅

IM—N ^{s CH}2sA_n,1Lc₂h₅

I

HNC₂H₅

N—

S ^CH2S-4_n

I

CH₃

-CH₃

“^CH3

(C₂H₅)O

208747 pokračování tabulky R1	H2	K3	52
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	-C 2H5	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	“CH3	H
H	CH3	H
H	-CH2-CH2-CH3	H

r₄ X

H s

H s

H s

H s

H s

сн₂сн =сн₂

Ν—Ν ^сн2⁵-^м^СН₂СО₂Н

I νη₂

Ν--Ν ch₂s—— сн₂со₂н

I сн₃

CH₂CO₂H

CH₂CO₂H

“CH3	H	H	s	N--N ch2sAnJÍ-cf3 1 CH2CONH2
-CH3	0 CH2-OC-CH3	H	s	N--N ЛЛ, '“M I CFj CH2CONH2
-CH3	H	H	s	-CH2S , CFj

CH₂CH₂SO₃H r₂ ^R3 ^R4

X

A pokračování tabulky «1

H'

-CH₃

-CH₃

-CH₃ “^CH3

-CH₃

-GH₃

-CH₃

-^C2^H5 *^CH3

-CH₃

-CH₃

CH₂CO₂H

CH₂CO₂H

N--N

Л A

-CH₂S N cqnh₂ ch₃ rO

I

CH₂

I conh₂

CH₂-0 I ch₂ conh₂

N— N

A_n^S-C^h ₂ ' I CO-H

NH, 2

N—N

A_nJL_Co₂c₂h₅ -ch₂s *· ^{z г b}

CH₂-C₆ ^H5

-CH₂S

H

-CH₃

H

H s

206747 pokračování tabulky ^R1 ^R2

-CH₃

-CH₃

ri

-CH₃ '^CH3 ^R3 ^R3 o

CH₂OC-C(CH₃)₃

CH₂CH =ch₂

-ch₂s ₍

CH₃-CH-CH₃

V^0H -CH₂S *· ^C6^H5

N я—C₂He AjT ^{2 5} ch₃

N’—П~^CH3 £ n

-CH₂S | ^C6^H5

N---n jo»

-CH₂S^N^x

CH₂OCH₃

N—П—CHoCOOH a!

-CH₂S N

CH₂ i7 ,N

-CH₂S _|

H

-CH₂S 7

CH₃

H₃C ³ N !ň

-ch₂s у

CH₃

H “^Cli3

H

H s

pokračování tabulky R1	r2	R3
Η	“сн3	н
Η	СН3	н
Η	-СН3	н
Η	-СН2-СН3	н
Η	-СН3	н

R₄ X

H s

H s

H s

H s

А

ноос

-ch₂s

Η

НООС - Н₉с-Н₉с —> Ν ^{2 2} μ ιτ

-ch₂s γ

Η

н	-СН3	н
н	-СН3	н
н	-СН3	н
н	-СН3	н
н	-СН3	н
н	-СН3	н

ноос-н₂с-н₂с-н₂с

I;—^Ν Ιι и -CH₂S^N^

Η н₃с сн₃ ноос-с

-ch₂s γ

Η

Н₃С /СНз

HOOC-C-H₂C-I--Ν

Λ_Ν^

-CH₂ ^S

Η

HoC-HNOC jT^

Α^Ν

Η

-CH₂S

pokračování ^R1

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H labu-ke «2 •CH₃ •CH₃ •CH₃ •CH₃

«3 o

•CH₂-0-C-CH₃

.CH₂-COOH

OH₂-CH₂-CH₃ h

-CH₃ ^CH3 ^,CH3

OH₃ •CH₃ ^r4

OCH₃S

OCHj ^H9^C4-HN-°^C

-CH₂S

HOOC ch₃

N

II -N ~CH₂S

H

hooc-h₂c

N

II

-ch₂s 7

H

H3COOO—H2C

Y^{- N}

-ch₂s^ N'ⁿ

H

OCH-3

У 3 CHS-y ei \

S OCHj /^3 s OC₂H₅ •CH₃

H

H s

delta = 7,19 ppm (2H, -NHg);

delta =7,92 ppm (multiplet, 2H, delta = 8,71 ppm (multiplet, 2H,

H

delta = 9,57 ppm (dublet, 1H, -CO-NH-).

Příklad 19

7-leta- [alfa-syn-meehoximino-aafa-(2-aninothiaaol-4-yl)acetamido] -3-(2-terc.lutyl-1H-1 ,3,4-tr-ozo-55-ylotXiomtOh;yl)-Зecefem4 4-arlXoxylová kyselina

Podle příkladu 4 za poxlití 630 mg (4 mol) 2-terc.lutyl55-merkaptx-1I—1i3,44triaoilu. Reakční · rxotx^k se oahř^á ^{12 o}xdio na 5⁰ až ⁶⁰ ' °^C. Ioxluje se ⁶⁰⁰ tlt¹^ sloučeniny.

R„: 0,50 (n-lutanol : vxda : pein anol : ledová·kyselina octová = 4:2:1,5:1,5). iC -spek trum, ЮЗг-tecinika: 1 765 cm^-1 (leta-aakamiový pás). NMR-sektrum (peгdeuterodioe1 hOylsllflxid, 60 M-):

deata = 1,2 ppm (singlet, 9H, -CÍC^^); delta = 3,8 ppm (singlet, 3H, =N-00-3);

delta = 6,7 ppm (single!,

Příklad 20

7-leta-[al-1-Уon-πlet0lx:Loiol-alfa-(1aminlthiazll41yyl)_aeetonilo] -3- (1 -aiinol2triflllrmetioy-1,3,4-hraazo-5 1yy0t0ioet0Уya)-C-cefem44ka_alboχyaová kyselina

2,5 g (5 u^oD (1:1:1) aduktu 7-leta- [alfk-syn-oeehoximinoo-afa“(21aminolhiazol1 141yl)ceeamidoJce-al_Ospo-ιnllvé kyseliny, vody a ethanolu, jakož i 1,1 g (6 imnmo) 1-amioo-5-merkkptP-l-tгiflulroeehoУ-1,3_>4-tria)llu se suspenduje v 50 ml vody a po přidání vypočteného mic^ostt^zí OydrogienUOičitanu sodného se suspenze r^oopi^s^tzí. Za konstantního udržování iodnot^{y pH 6,8} -^s 7,° se reakční roztok z—iř^ív^á 8,5 hodin^y na 7⁰ °C. ^ReaRčn:^í. teplot se sníží na teplotu mísSnolti, reakční směs se převrství 50 ml ethylacetétu a roztok se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 5,7. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát vždy 30 ml ltO^ylacetátu. Vodné fáze se ve vakuu zlaví zbylého ethylacet^étu a při 0 °C se ^{2N ky}selinou c^hlorovo^dí^kov^ou upraví na ^p—2. Sra^nina se promyje se vodou a vysuší se ve vakuu kysličnkeem fxtfoeečýo. Získá se 1,1 g titulní sloučeniny.

R^: 0,35 (smls n-lutanolu, ledové kyseeiny octové a vody 6:2:2). I^Č-spekt^i^Lm, KrB-techni^ka: ^{1 765} cm^- pás). ЮДО^-ре^ггш ⁽per^deu^lerodimi^eholls^lflxid^{, 60} ΜΗ-⁰:

deeta = 6,25 ppm (2H, -N-N—l;

delta = 6,8 ppm (singlet, 1H,

delta =9,55 ppm (dublet, 1H, -CO-NH).

P Píkl i i 21

7-beta- [aLfa-syn-methoximino-alfa-(2-aminoUiiazol-4-yl)acetřmido]-3- [l-amino-2-(2-hyóroxyfenyl)-1 ,3_>4-triaool-5yyl-hniiomeiyyl]33-cefem44-kabboi:ylová kyselina

Podle příkladu 20 aa použití 1,25 g (6 mimml) 1-aminoo--(2-hydгoχyfenyΓ)-5-ierkaet01 113,4-trnaaolu. Reakční roztok sm zahřívá 4,5 hodiny na 70 °C, při hodnotě pH 6,2 sm provede extrakce ethylacetámem a hodnota pH sm upraví přidáním 2N roztoku ' kyseliny chlorovodíkové na 1,5« Získá sm 2,4 g titulní sloučeniny.

R_f: 0,28 (n-butanol : ledová kyselina octová : voda = 6:2:2). IČ-spmktium, Kr-rtechn^nka: 1 7⁷⁰ cm^- (bmta-la^miiový ^pá8h WR-sppktrum ^erdeuterodimeet^lsulfoxid^{, 60} Miz):

delta = 6,8 ppm (single!, 1H,

delta = 6,9 ai 8,0 ppm (muuttplet, 4H,

delta = 9,65 ppm (dublet, 1H, -^CO-M^).

Příklad 22

7-betai [alfa-lyn-methoximinooaafa1 (2-aminolhiazo0-4-ll )acetamidol -3- [2-4ehil-1 - (1 ipyml^ )-I,3,41tгiall151lylinl0oшtiУll]-3-fefem44-aabboxlУlvé kyselina

Podle příkladu 20 aa pouuití itriazolu. Získá sm 1,2 g titulní

1,15 g (6 mami) sloučeniny.

2-etill-5-meгkaρtl-1](14pylrolyl)-1 ,3,4Rf: 0,37 (n-butanol : i 1

7⁷⁰ cm⁴ ^mtutakamnový delta = 6,25 ppm (triplet, ledová kyselina octová = 6:2:2); IČ-spektrum, KTrtechnika':

pásl NdR-ssektruim (perdeuterldimethilsulflxid, 60 R^b

delta- = 6,7 ppm (single!, 1H,

H delta = 7J ppm ' .(triplet, 2H,

delta = 9,55 ppm (dubbet, 1H, -CO-NH).

Příklad 23

7-beta-[allaslyn-]!Íethlximinooaifa- (2-aminolhiazol-4-ll)acetmndll -3- [2-ethyl-1 - - (2 5-dimethyleylrol-1-yl)-1,3,4-triazll-5-ylihloietiyl 134cefem141klrboxylová kyselina -.

Podle příkladu 20 aa pobití 1,34 g (6 mml) 2-etill-1-(2 5]dimeehillpl-oly1-yl)1 151merkapto-1,3,4-triiZlУu. Získá sm 1,8 g titulní sloučeniny.

-f: 0,43 (n-butanol : ledová kyselina octová : voda = 6:2:2). IÚ-spektrim, Kr-techiik^{a: 1} 770 ^cm^-1 (beta-lkkamriový ^pás⁾. WR-sppktrum ^erdeutero^meeh^sul^xid 6° MíhI

Podle příkladu 5 se 9,1 g (18,2 mmol) 7-beta-[alfa-syn-methoximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamidojcefalosporanové kyseliny a 4,2 g (23,6 znmol) 5-merkapto-2-(3-pyridýl)-1H-1,3,4-triazolu spolu s vypočteným množstvím hydrogenuhličitanu sodného rozpustí ve 300 ml vody a roztok se zahřívá 2,5 hodiny na 55 °C· Izolovaný surový produkt se čistí roztíráním ve 200 ml ethylacetátu. Získá se 7,0 g titulní sloučeniny.

0,35 (aceton : ledová kyselina octová = 10 : 1). IČ-spektrum , KBr-technika:

758 cm (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 3,60 ppm (2H, 2-CH₂-);

delta = 3,76 ppm (singlet, 3H, =N-OCH₃);

delta = 4,21 ppm (AB-spektrum, 2H, -C3~CH₂~S-); delta = 5,05 ppm (dublet, 1H, 6-CH-);

delta = 5,65 ppm (kvartet, 1H, 7-CH-);

delta = 6,67 ppm (singlet,

delta =7,12 delta = 7,46 delta = 8,28 delta = 8,64

delta = 9,13 ppm

delta = 9,54 ppm (dublet, 1Η, -CO-NH-).

7-beta- [alfa-syn-methoximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido}-3- [2-(4-pyridyl)-1H-1,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl -3-cefem-4-karboxylová kyseline

Podle příkladu 5 za použití 641 mg (3,6 mmol) 5-merkapto-2-(4-pyridyl)-1H-1,3,4-triazolu, přičemž se reakční roztok zahřívá 7 hodin na 60 °C. Získá se 903 mg titulní sloučeniny.

: ledová kyselina octová = 10 : 1). IČ-spektrum, KBR-technika: (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

R.: 0,33 (aceton

1 759	cm“ (beta-	-laktamový	pás)	. NMR-spektrum
delta	=	3,71	ppm	(2-CH2-);
delta	=	3,87	ppm	(singlet,	3H,	=N-OCHj);
del ta	=	4,33	ppm	(AB-spektrum,	2H, C3-CH2-S-)
delta	=	5,13	ppm	(dublet,	1H, 6	-CH-);
delta	=	5,76	ppm	(kvartet,	1H,	7-CH-(;
delta	=	6,74	ppm	(singlet,	1H,

H

R^,: 0,25 (ethylacetát : methanol : ledová kyselina octová = 20:10:1). IČ-spektrum, KBr-technika: 1 763 cm¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 2,08 (singlet, 3H, r-CO-CH^);

delta = 3,64 (2, -CH₂-);

delta = 3,85 ppm (singlet, 3H, =N-OCH₃);

delta = 4,05 ppm (2H, -C3-CH₂-S-); delta = 5,13 ppm (dublet, 1H, 6-CH-);

delta = 5,75 ppm (kvartet, 1H, 7-CH-);

delta = 6,77 ppm (singlet, 1H,

delta = 9,60 ppm (dublet, 1H, -CO-NH-);

delta = 11,46 ppm (singlet, 1H, );

H i

Přiklad 16 » 7-beta- [alfa-syn-methoximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)асеtamido]-3-[2-(2-furyl)-1 Η-1,3,4-triazol-6-ylthiomethyl] -3-cefem-4-karboxylová kyselina

Podle příkladu 5 za použití 603 mg (3,6 mmol) 2-(2-furyl)-5-merkapto-1H-1,3,4-triazolu. Po přidání 10 ml acetonu se reakční roztok zahřívá 8 hodin na 60 °C. Izolovaný surový produkt se čistí roztíráním ve směsi acetonu a vody (1:1). Získá se 268 mg titulní sloučeniny.

R^: 0,27 (aceton : ledová kyselina octová = 10:1). IČ-spektrum, KBr-technika: 1 758 cm' (beta-laktamový pás). NMR-spektrum, perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 3,79 ppm (singlet, 3H, =N-OCH₃);

delta = 4,21 ppm (AB-spektrum, 2H, -C^-CHg-S-);

delta = 5,12 ppm (dublet, 1H 6-CH-);

delta = 5,73 ppm (kvartet, 1H, 7-CH-);

delta = 6,65 ppm (multiplet,

delta = 6,72 ppm (singlet,

delta = 7,Ю ppm (multiplet, delta = 6,84 ppm (multiplet,

delta = 9,55 ppm (dublet, 1H, -NH-CO-).

Příklad 17

7-beta-[alfa-syn-methoximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(3-pyridyl)-1H-1,3,4-triazol-5-ylthiomethyl] -3-cefem-4-karboxylová kyselina

-СН₃ Η

-СН₃ Η

-GH₃ Η

-CH₂-CH₂-CH₃ Η

о~сн₂-соGH₃

-0Η₃ Η

-СН₂-СН₃ Η

-СН₂-СН=СН₂ Η

-СН₃ Η

-СН₃ Η

-СН₃ Η

206747 pokračování tabulky ^R1

H

H ^R2 ^R3

-ch₃ H

R₄ X A

N--N

-CH₂S-K n

H S ² N ch₂-ch₂-ch₂- CH₃

-CH₃ H

-CH₃ H i-1

H

H

H

H

H

-CH₃ H

-CH₃ H

-CH₃

-CH₃

-CH₃

-CH₃

*^CH3

H s	N--N -CH2S—4NxŇ CH2~0O^
H	s	N—N -ch2sAn,N é
H	s	N--N -CH2sAnA ώ
H	s	N--N -CH2sAnzN
		1 CH2-O-CH3

N—N

H S -CH₂S-^_nJn

N--N

H s -CH₂sA_NxN

I ch₂-ch=ch₂

N--N

-CH₂S-<_NJíll

I

CH₃

N--N

-^CH2^sAJn

-CH₃

H

I

CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₃ pokračování tabulky

R R₂ R3

H -CHj H

-CHj H

-CH₃ H ,-CHj H

N—N s ~^CH2^s-,Jn ch₃

N--N

-ch₂sA_n>

к

Cl

N—N _s - ch₂sA_nJn

I

CH₂-CH₂-CH₃

N—N

S -CH^--A ⁿ

-CHj H

S N--N ^-CH2^S~^X _N ^Ji * II

CH₂-CH2—NH—C-CH3

-CHj H

-CHj H

CH2-CH₂ -NH₂

-CHj . H

-CHj H

-CHj H

N--N

-^CH2^S-L_NJ^y

O-CH2-CO

-CHj

N / \ H3C CH₃ N--N

-^CH2SAN^JN I CH3 pokračování tabulky

R₁R

-ch₃

R₄ XA

NN — CHyS

H SI

CH₂-CH₂-CH₃

-CH₃

-ch₂sA_nJŇ

I

CH₂ r- COOC₂Hg

-CH₃

-CH₂-C00H

N--N

-CH₂S

I

CH₂-CH=CH₂

N--N

-CH₂S-A_nJn

I ch₂-ch₂-conh₂

-CH₃

N--N

-ch₂s~IL_nJn

I

H₃C-C-CH₃ conh₂

O CH.

? í i,₃

ČH₃

-ch₂-o-Ac-ch.

-CH₃

N--N

-CH₂sA_nJ\I

I

CH₃

N--N

-ch₂sA_nJn

I

CH₂“CH₂~COOH

-CH_{3 e} N--N ^S-ch₂sA_n-n

I

CH₂-CH₂-CH₂-COOH

-CH₃

N--N

-ch₂sAJi

I

H₃C - CH₂-CH₂-COOH ^CH3

N—N

-CH₂S-<_nJn

I

CH₂-CN

H

-CH₃

H

H s

pokračování tabulky R1	«2	R3
H	-ch3	H

r4	X	A N—N -CH2S-^nJn I
H	s
		ch2-conh-ch3

-CH3	H
”CH3	H

	N--N “CH^-A *N
H	s	I сн2—ch2~ so2nh2

N--N

-C^h2sA_nJn

I

CH₂-SO₂NH₂

-CH3	H	H	s	N—N -ch2s-AnJn
				ch2-ch2-ch2—so2nh N--N
-CH3	H	H	s	ll It CH2S-^N-N I CH2-CH2-SO3H N--N
-CH3	H	H	s	II II -CH2S-kN^N S0 μ I i 3 CH2-CH2-CH2-CH2 N----JI
-CH3	H	H	s	-ch2s-4nJn I CH2-SO3H N--N
-CH3	H	H	s	-ch2s— H3C~CH2-CH2-SO3H

.CH3	H
-CH3	H
CH3	H

H	s	N—N _ch2sAn;n
		I CH2-CH2-CH2-SO3H

S

Η ^оснз

Ν-—N сн₃

CH₂-^cH2“^S°Í^NxCH3 —N

Дп

СН₂~СООН pokračování tabulky

ΌΗ₃

62
«з	В4 X	А
??нз -СНо-0-С-С-СНт 2 ÓH3 3	Н S	N-----řjJ -CH2sAnJn 1 сн2-соос2н5

-сн₃

-сн₃

-СН₂-СН=СН₂

pokračování tabulky ^{R R}2 ^R3

H -CH-j . H

-CH₃H

-CH3H

-CH₃H

-CH₃H

-0H₃H

-CH3H

-CH3H ♦

-CH3H

-CH₂-CH=CH₂ H ' O CH3

-CH3 -CH₂O-C-C-CH₃

CH₃

-Clj -CFL-cOOOH

OCH₃ s

o

o

208747 pokračování tabulky R1	B2	R3	64
JA-o-c^-co	-CHj	H

R₄ X

Jo) -ch₂s n^ l o

H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	“CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H

OCH₃ s

Jo}

-ch₂s^^nX\ooh

ОН

NHp

N-< ²

-ch₂s—(O >

N A

OH

H	-CH3	H
H	-CH3	H

nh₂

-ch₂s-(o\ \ih₂

OH pokračování tabulky

R| «2 R3 • H -CHj H

-CH3 H

-CH3	H	H	s	-CH2S-</ ) N-7 1 LJ
				Π OH
•CH,	H	H	s	N —/
3				-CH2S—O/— COOH
				Nh2
CHj	H	. H	s	- CH2S o\—COOH N-V
•CHj	H	H	s	NHo -CH2S-( O\-COOCH3

-CH3H

-CH3H

-CH3H

-CH3H

-CH3H

-CH3 H

OH

CH^-COOH

COOH

COOH

208747	66
pokračování tabulky R1	«2	R3
H	-CHj	H
H	-CHj	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H

H	-GH3	H
H	-CH3	H
к	-CH3	H
H	-CH3	li
H	-CH3	H
H	“CII3	H

Η s

Η s

Η s

s

H

-CH₂S s

H

-CH₂S

-ch₂s

-CH₂S

H s

H

H₅C₂OOC

H₅C₂OOC

-CH₂S

H₅C₂OOC

H3COC

H_SC₂OOC

-ch₂s h₅c₂ooc-ch₂

HOOC-CH₂ pokračování tabulky ^R1

Η

Η

Η

Η

Η

-0Η₃ ^сн3

-CH₃

-CH₃ ^R3 «2

-сн₃

-CH₂S-/O У-СН₂-СООН

N~( сн₃

S-CH₂-COOH

S-CH₂-COOH s-ch₂-cooh

-сн„-о-с-с-сн

pokračování tabulky
«1	«2	R3
H	-CH2-CH3	H

-сн₃ Η

о-сн₂-соСН₃

НООС'Н₂С

-CH₂S н s

COOH

N--N h3c -ch2-co -	CH3	H
H	-CH3	-CH2-COOH
H	-CH3	H

^CH3 •CH₃ “^CH3

-^CH3

-CH₃

-CH₂-CH₃ H '

H s	- СН28-/оУ-ОС2Н5 N—N l o
H s	— CH2S —Z O /-θ - п — СдНд N-N l 0
H s	-CH2SH^C))-OCH3 N— N 1 0
H s	-ch2s-/o /-Cl N-N l 0
H s	-ch2s —(O> N —N l o
H s	-CH2s-/oy-OH N-N

208747· pokračování tabulky ^R1

H

R₂

-CH3H

-CH₃H

-CH₃H

-CH3H

-CH3H

-CH₂-CH2-CH3 H

H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H
H	-CH3	H

N—N

H

S

OH

S

H

COOC2H₅

COOH

-CH2S /3^

N—N

H5C2OOC

H5C2OOC

-CH2S

208747	70
pokračování tabulky	«2	R3	*4	X	A
H	-CH3	H	H	s	-ch2s4jOAsh N-N
H	GH3	0 II -CH2-O-C-CH3	H	s	-ch2s-/o\~ci Ň—N l 0
tf	-CH3	0 /CH7 h / 3 -CH2-O-C-C-CH3	H	s	-ch2sAO/ N-N
H	-CH3	H	OGH	3S	-ch2s/5>-oh N-N
/ q\_O-CH2-CO- \ íl/	-CH3	H	H	s	'Ch2s-/qV-oh N-N
.( Э Л-3-ОН2-СО-	“CH3		h	s	“CH2S -/Q >—Ο-η-Ο^Ηθ N-N
H	-CH3	H	H	s	-CH2s-/oVOH N—N
H	CH3	CH2CO2H	H	s	N — N - CH2S ASJL-CH2. ch2. ch3
ý У-О-СН2СО	CH3	H	в	S -	N—N - CH2s-LsAch2ch2 . CH3
^q^-qch2co	GH3	0 CH2OCCH3	H	s .	N--N -CH2S As—ch2 .CH2 . CH3
il	CH3	ch2.c.c.co2c2h5 0 N-0CH3	H	s	N--N -CH2S CH3
O-CH2.CO	CH3	H	OCH3 s	N--N
N--N h-As>sch2co	CH3	H	H	s	N--N -ch2sAsA-nh2
H	CH3	H	OCH3 s	-ch2sA^JLnh2

R, X pokračování tabulky

Rj ^R2R^

H сн₃H

H CH₃H

H ch₃H

H CH₃H

OCH₃ s

OCH₃ s

N--N CHo

- ~h₂S-U_xo>L-CH₂CONH ^CH3 осн_ч s ch₃ ^0CH3 ^s -ch₂s-^_oJL-ch₂co₂h

cn.

J

CH

OCH. s

N--N h ¹¹

-A .. >— CH~CO~H ~ Ь í i.

OCH₃ s

-ch₂s

N--N

А₈Л-сн₂сомн₂

OCH₃ s

^CH3

OCH₃ s

-CH₂S

₂CO₂H

CH₃

OCH₃ s

H

H

CH₃

H

OCH₃ s pokračování tabulky

R1	®2	«3		R4	X A
Н	CH3	Н		ОСН	N--N -CH2sU*4 q N CF 3 s 1 p3
					CH2CO2H
Н	CH3	Н		Н	0 -СН2ОСОСН3
Н	CH3	Н		н	N--N 0 As\ - CH2S NH2
Н	CC3	Н		Н	КН СН2ОСОСНз
Н	СС3	Н		Н	N--N КН -CH2sAnN
					CH3
Н	ССн	Н		Н	СН2 СН2ОСОСНз
H	-CH3	н		-ОСН, S -C3o-O-C-C3., 3 2 н J 0
(0^0-CH2_CO-	-<°>	н		Н	S · -СН9-О-С-СЬЦ 2 6 3
Н	-ζθ^—ci	н		Н	S -СН2-О_С -СН3
					0
Н	x°>	-СН2-О-С	/СН3 ;-с-сн, \н3 3	Н	S -C3f-0-C-C3·^ 2 || J 0
Н		н		Н	S -^СН^-^О-С-^СН, 2 li 3 0
N--N H3C~^S^~ S“CH2“C0	-сн3	н		Н	S -СНо-0-С-СН., 2 || J O
H	А§Аоснз	н		Н	S -СНз

pokračování tabulky ^R1 *3

R₄ X

S-CH₂-CO^CH3

H S -CH.O-C-CH.

li 3

O

N--N N^nJLs-Ch 2-c0	“CH3	H
1 CH3
H	-CH3	H
H	“CH3	-CH.
H	-GH3	-CH.

H S -CH₉-O-C~CH· í- li ύ o

	OCH3	s	-CH3
0 CH.
II Z 3
-O-C-C-CH3	0CH3	s	-CHo-0-C-CH^ 2 й 3
\h3			0
,-COOH	H	s	-CH2-O-C-CH3

H

H

H

H

H

H

CH3	0 CH. II Z 3 -CH.-O-C-C-CH. 2 \ 3 CH3	H	s	-Cl
-CH2-CH3	H	H	s	-Cl
.CH2-CH3	H	H	s	-OCH3
•CH3	0 CH. К Z 3 -CH2-O-C-C-CH3 XCH3	H	s	-OCH3
.C2H5	-CH2-COOH	H	s	-CH9-O-C-CH. 2 li 3 0
.C3H7	-CH2-C00H	H	s	-CHo-0-C-CH. 2 11 3

-CH₂-CH=CH₂ -CH₂-COOH

H S -CH.-O-C-CH.

II o

-CH2-COOH	H	s	-CH.-O-C-CH. 2 í 3
-CH2-C00H	H	s	-CH2-S-^-CH? 0
CH3 -С1Ц-О-С-С-СН. 2 и \ 3 0 ^H3	H	s	-CH2-S-(J-CH3 0
-CH2-COOH	H	s	-CH2-S-C3H7
-CH2-O-(jj-CH3 0	H	s	-CH2-O-^-CH3 0

208747 pokračování ^R1 n

tabulky

H

S

O-C-CiL· β ³

-C—-O-C-C— ² δ ³

-CH_o-C-C-C0C_oH

II li 2 O N ^X0CH₂C00H í?

-CH₂-_fi-_?-C-OC₂H₅ O N \

C^-íHi-COOH.

-CH₂-COOCH₃

O ll

-CHo-C-C-C-OC^H2 ii ii 2 5

N осн₂

COOCH-j •CH₃

-CH₂-C00H

Ch o CH

Í-c-ch ^χ

O-C-(H₃

Ch-O-C-CH,

II 3 0

-CH₀-O-C-NH₀ й 2 0

H

H

H

U

H

Ch-O-C-N—

II 2 o

-CH2-C00H

-CH₂-COOH ch~-o-c~nh₉ « 2 o ^-CH3

-CH3

-CH3 o

сн-о-С-о-с₂н_ц i 2 5

CH3

-CH2-O-CH3 o

-CH-O-C-O-C₂H^cu3

0CH3

-CH_o-0-C-CH_q

11 3

O

-CH,-O-C-CH,

1» '3 o

Ch-O-C-CH.

li 3 0 pokračování tabulky ^R1 ^R2

-CH₃

R, X A

0
II
CH-O-C-O-C^Hr 1 2 5	OCH3	s -CH.-O-C-CH * -J
CH3		0
CH2“jC*CH3	H	s -cя.- -o-c-v ;u ** ;; ·*’
0 0		v

CH Q-C-C-0 С ЛА 4 U ji i. t J	H	S -СНэ-0-C-XlA £ II J
0 0		0

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H	S	-CHp-O-C-CH, 2 II 3 O
H	S	-CHo-O-C-CH. 2 |i 3 O

/^CH3 -CH--COOH -CH-O-C-C-CH, ² H \ 3 ⁰ %

CH. / 3

-CH_o0-C-C-CH.

² í ч

H S -CH^-O-C-CH

O

H S -CH₂-O-C-CH₃ π · 3

O

S -CHo-0-C-CH.

ii .

H	S	-CH2-O-C-CH3 2 li 3 0
CCH3	S	-CH^-O-C-CH. 2 И 3 O

-CH-COOH ó

-ch-cooh

-CH₂-SO₃H H

-CH₂-SO₂NH₂ h

-ch-cooh

H r\____I

H S -CH^-O-C-CH | 3 O

H	S	-CH9-O-C-CH3 2 ii 3 O
H	S	-CH.-O-C-CH. 2 n 3 O

H	s	-CH9-0-C-CH. 2 li 3 0
H	5	-CH2-O-C-CH3

O

R₄ X A pokračování tabuUy ^R1 r₂

-CH-COOH ó

H S -CH₂-S-f-CH₃ o

-C^-COOC^ H

OCH3 S -CH₂-O-C-NH₂

N₃-CH₂-(J0

CH₃

S -CH₂-0-C-CH₃ й 3

NN м JJ—S— CH₂- C——CH _y-CH

1o

CH₃

H S -^ch2^-S_1L, _nxⁿ

I

CH3

H	H	S -CH9-O-C-CH 2 li 3 0
H	H	N--N s -ch2s^sA-ch3

o

o

o

O

N---1— CH₃ ^{H s} - ch₂s-1_SJ1

N—N ^_Ch2^s_A _nJn

I

CH3

H s

' o

H S -CH2-S-C-CH3

N--N ^H s -ch₂sA_nxN

I

CH3

H S -CH₂-S-C-CH₃ ² N ^J 0 pokračování tabulky

R₍ R₂

R₄ X A ^H5^C2°-@>-CO ^0^-о-сн₂-с0 s -CHo-O-C-CH. c .i □ o <O^-s-ch₂-c- -си₃

NN h₂n ДА s -ch₂-c o3 ^h2^N-A_sX- S -CH₂ -c - -CH₃

S -CH.-O-C-CH.

i 3 o

N—N s -ch₂s-IL_nJn

I .

ch₃

S -CH_o-0-C-CH, (i 3

S -CH_o-0-C-CH.

и 0

N—N

H₂nA_s>“^S-^ch2-⁸- -CH₃

O

-CH₂-COOH

H S -CH₂-O-(pCH₃ o

H S -CH_o0-G-GH^ и 3 O ~^CH2~~^ČT)

S -CH₂-O-(jj-CH₃

O

S -CH₂-O-(j-CH₃ o s -CH₂-O-C-CH₃ o

S -CH_Q-O-C-CH_q č μ 3 o

S -CH₉-S-C-CH.

II 3 o

pokračování tabulky

R1	R2	*3	R4	X A
H	-CH2-(O>	H		H	s -CH2S-@ l
H	~CH2^O)		0	H	0 -—-
		0			1 CH3
H	-CH2HC>--no2	H		H	S -ch0-o-c-ch. 2 II 3 0
	-ch2-^N02	H		H	s N--N
H			~ CH2S A s Λ CH3
H	~ CH2~— nO2	-ch-o	0 zCH3 •c-c-ch, \h3	H	S -cho-s—c—ch, 2 || 3 0
H	_CH2 -^gbcI	H		H	S -cho-o-c-ch. 2 ii 3 0
H	- СН2~(ёУ-с1	H		H	----IT-CH3 S ch sA !l -ch2s-4s>
H	— ch2—\ O—— CH3	H		H	S -ch0-o-c-ch. 2 n 3 0
H .	~CH2~I\O^	H		H	s -ch0-o-c-ch. 2 и 3 0
•	CH3
H	γΧ	H		H	s -ch.-o—c—ch. 2 ii 3
	cooh				0
h ;	-?X)	H		H	-—- s ~CH2~sa nJJ
	cooh				1 H
	-cl /q\
li		H		H	s —C^—O-fl-C^
	CH3 “				0
H	-си-@ CH3	-0H2-	COOH	H	S -CH2-O-Cj-CH3 0

	pokračování tabulky	79		208747
	«1	r2	R3	R4	X A
	H	CH3	H	H	s -ch2-s-j-ch3 0
	H	COOH Δ	H	H	s -ch,-o-c-ch, 2 II 3 0
	H	COOH č	H	H	s -CH2-O-C-CH3 2 & 3
	H ’	COOH ΰ	H	H	s -CH2-O-C-CH3 2 6 3 0
г	H	-CH COOH X	H	H	s -CH2-O-C-CH3 2 o 3 0
[	H .	— CH, COOH ó	H	H	s -CH2-O-J-CH3 0
9	H	-CH COOH á	H	H	s -CHd-O-C-CH3 d || 3 0
	C1-CH2-C- 0	-chj-Qfc'	H	H	S -C^-O-J-CHj O
	ci-ch2-c- ó	-СН2-/ОДМ02	-CH2O-C-CH3 ' 0	H	S -CH2-O-C-CH3 2 π 3 O
	Cl-CH^C- 0	-сн2ДД-сн3	H	H	S -CH- S-C-CH 2 ii 3 O
	(C))-O-CH2 — C —		H	H	S -CH0-O-C-CH3 2 ii 3 O
	(o\o-CH2-c- '—f o	-СН2Д5)-С1	H	H	S -ch2s-AnJ<-ZA 1 sz CH3
	/q\-o-ch 2 -c- '—/ 0	COOH	H	H	S -ČH2-O-C-CH3 ó

pokračování tabulky

«1	r2	«3	*4	X A
<g>_O-CH2-C- 0	COOH X	H	H	S -CH--O-C-CH. 2 i 3 0
/3V0-CH2-C- λf 0	CH2 COOH o	H	H	s -CH2-O-C-CH3 0
Oc-	CH3	?H3 -c-ch3 CH3	H .	S -CH9-O-C-CH. 2 II 3 0
(<2>h	-CH2_(g)-CH3	H	H	S -CH2-S-<jJ-CH3 ó
O	-CH2 COÓH Δ	H	H	s -CH.-S-C-CH. 2 N 3 0
H	CH3	<A	H	S CHo-0-C-CH. 2 h J 0
H	-ch2hQ>-ci	-CH-CO2CM3 OCH3	H	S -CH2-O-C-CH3 0
H	COOH	-CH2-COOH	H	S -GHo-0-C-GH. 2 11 J 0
H	-CH2HQ)-CH3	-CH2-CC13	H	S -CH9-0-C-CH. 2 11 3 0
H	COOH 6	-CH2-COOH	H	S -CHo-0-C-CH. 2 11 3 0
H	..COOH	-ch2-<4o)>-no2	H	S -GHo-O-C-CH. ; 2 и 3 0
H	-CH2,COOH 6	/СНз -C-CH, \h3 3	H	S -CH9-O-C-CH, 2 if 3 0
H	-CH2 COOH й	/CH3 -CH.-O-C-C-CH. 2 !1 \ 3 0 XCH3	H	S -CHo-0-C-CH. 2 /1 3 0

Příklad 9

7-betj-[jia-slyn-rntHlxiIninou-jfija (г-шпхпоИтНа azo^y!) acetamido] -3- [2- (2-ttienyD-1,3,4-oχjdiazol-5-ylthloretНyl]---einer-4-kaгboxyllvá kyselina

Podle příkladu 5 za pouHtí 663 mg (3,6 mml) 5*)renOcalou)--2--htennl)-1,3»4-uxadiazulu. Reakční roztok se zahřívá 7,5 hodiny na 80 °c. Získá se 609 mg titulní sloučeniny.

R^: 0,19 (aceton : ledová kyselina octová = 10;1), iú-spektum, KyrtecHnika:

^{1 76}7 cm^-1 (^beta-lkk^anový pás). MR-spektrum (^per^deutnro^dire^eh^tlsul^foxid^{, 60} Ш1а):

delta = 3,89 ppm delta = 5,17 ppm delta = 5,78 ppm (singleti 3H, =N-OCH₃); (dubbet, 1H, 6-CH-);

(kvaatet, 1H, 7-CH-);

delta = 6,76 ppm delta = 7,18 ppm (singlmi, 1H, ); H (2H, -NH₂);

(ηΠτΙρΙβΐ., (muuttplet,

2H, _s ^H

);

(dublet, 1H, -CO-fNHh );

delta = 7,30 ppm delta = 7,88 ppm delta = 9,62 ppm

Příklad 10

7-betj-[aia-ssоn-rntНlxirinooalfj-( 2-jюinothijZ(ll-4-yl )acejюido]---(2-amino-1 ,3,4-ttiadiazll-5-yltпloπlnthyl---ceineπ--4-karblxyllvá kyselina

Podle příkladu 5 za pouHtí 479 mg (3,6 mml) 2-arino-5-renкkalo-1,3,4-tНijdiazlll. Reakční roztok se zahřívá 10 hodin na 70 °c. Získá se 804 mg titulní sloučeniny.

Rf: 0,21 (aceton : ledová kyselina octová = 10 : 1). iC-spektium, Kyr-echnika:

¹ 758 cm^-' ^(lnta-^jkkjmu)vý ^nrr-^ktnm (^peг^dnutero^direⁿh^tlss^u.^foxi^{d, 60} Ш!delta = 3,82 p^pm delta = 5,09 ppm delta = 5,73 ppm delta = 6,73 ppm (singlů, 3H, =N-0^3); (duHet, 1H, 6-CH-);

(kwatet, 1H, 7-CH-);

delta = 6,9 ppm až 7,5 ppm (4H, -NH₂); delta = 9,53 ppm (dubbet, 1H, -^CO-N^-),

Příklad 11

7-beta- [alfa-syо-rethoxiImnоoaafa-(2-amiпоltНпazO-4-yl)acet amido]-3- [2-(4-pyyidyl)-1,3,4)tНia^dia)lf-5-ylthiorntНyl]-3-iefer-4-karluxyluvá kyselina g (4 югг1) formátu 7^betj-[alfa-syn-rntНlχiопnOo-afj-(2-jrinоlhtazol-4)yl)jietari^do]iefal(:>sloranuvé kyseliny se rozpustí za přídavku ekviroUárоíНu množtví НydгogenоUНfδitanu sodného ve 20 ml vody. Potom se přidá roztok 1 g (5,2 m^mo.) 5)renrcaloo)--44-pyiпyll-11-3,4-'-ttiadi j)lll ve 20 ml pmrsi vody a acetonu (1:1) a reakční směs se zahřívá 24 hodin na

Podle příkladu 5 za použití 508 mg (3,6 mmol) 2-merkapto-4-methylpyridin-N-oxidu. Reakční roztok se zahřívá 4 hodiny na 60 °C. Izoluje se 512 mg titulní sloučeniny.

R-fi 0,12 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1), ΐδ-spektrum, KBr-technika; 1 766 cm¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz).

delta = 2,32 ppm (singlet, 3H, CR-pyridylového zbytku); delta = 3,87 ppm (singlet, 3H, =N-OCHj);

delta = 5,19 ppm (dublet, 1H, 6-CH-);

delta = 5,76 ppm (kvartet, 1H, 7-CH-);

delta = 6,76 ppm (singlet, 1H,

delta = 7,04 ppm (multiplet, 1H,

O delta = 7,23 ppm (2H, -NH₂)>

delta = 7,46 ppm (singlet, 1H,

delta = 8,16 ppm (dublet, 1H,

O delta =9,57 ppm (dublet, 1H, -CO-NH-).

Příklad 8

7-beta- [alfa-8yn-methoximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-5-ylthiomethyl -3-cefem-4-karboxylová kyselina

Podle příkladu 5 za použití 644 mg (3,6 mmol) 5-merkapto-2-(4-pyridyl)-1,3,4-oxadiazolu. Reakční roztok se zahřívá 6,5 hodiny na 60 °C. Izoluje se 478 mg titulní sloučeniny.

R^: 0,59 (ethylacetát: methanol : ledová kyselina octová = 20:10:1). lC-spektrum_? KBr-technika: 1 767 cm¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta =3,84 ppm (singlet, 3H, =N-OCHj);

delta = 6,76 ppm delta = 7,87 ppm delta =8,82 ppm

delta = 9,60 ppm (dublet, 1H, -C0-NH-) °C, přičemž se hodnota pH roztoku udržuje při 7,5· Aceton se potom oddestiluje ve vakuu při 40 °C, vodný roztok te zfiltruje a hodnota pH te přidáním 1H roztoku kyseliny chlorovodíkové upraví na 2,8. Sraženina te oddiltruje, promyje te vodou a vysuší te ve vakuu kysličníkem fotforečrým. Zítká te 880 mg titulní sloučeniny.

Rf: 0,44 (směs n-butanolu, vodyj ethanolu, a ledové kyseliny octové = 5:2:1,5:1,5). IČ-tpektrum, technika KBr: 1 760 cm” (beta-lkktmový pás). NR-spektrum (perdeuterodiшeShylsulioxie, 60 MH):

delta = 3,86 ppm (sing^t, 3H, =N-0CH₃);

delta = 6,75 ppm (singlet,

delta = 7,8 ppm (multiplet, 2H,

delta = 8,77 ppm (muuttplet, 2H,

)·

Příklad 12

7-bete- [alil-syn-uethoximinno-ll·a-(2-luinnthiazol-4-yl)acetimido] -3-[2-(3-pyridyl)-1,3,4-thi ^tazo!-5-ylthiome thyl]-3-ceism-4-karboxylová ky telina

Podle příkladu 11 za pouuití 1,0 g (5,2 mami) 5-ϊmskíptol--(Ззppгiddl )-1,3,4-^Ι^Ιιzolu. Izoluje se 400 mg titulní tloučeniny. '

-i: 0,44 (n-butanol : voda : ' ethano! : ledové kyselina octová = 5:2:1,5:1,5). IČ-^ektrum, WBr-techn^a: 1 ⁷⁶⁰ cm“ ^(beia-^aíⁱamюvý ^p^js⁾. W^R-s^pektrnm .^(per^dsuⁱsro^diustlylprlflxie, 60 Mizz:

delta = 3,9 ppm (pinglet, 3H, =N-0^CH3);

delta = 6,75 ppm (singlet,

delta =8,5 až 9,1 ppm (murttplet, 4H,

);

delta = 9,6 ppm (dublet, 1H, -CO-Ш--.

P ř í k 1 a d 13

7-letl-[alaasbyn-usthlxiImnnl-lfe- (2-lmnnlilatoll4-yl) aceiamieo] -3- (1H-1,3, -2-ylthlousthyl)-Зcsefem-kar^bc)xylová kyselina

17,2 g (40 7-bett-[allatsnn-usthlxiuino-alfl-(2-lminothilZll-4-yl)acetmidlJcsfalosporlmvé kyseliny te rozpustí spolu s skvimo0ekrlárním množstvím hydrogennuilčitamu sodného v 500 ml vody. Potom se přidá roztok 4,5 g (40 mmo) 2-merkap ^-^-1,3,4-^1 azolu i vypočtené mnnožPví lydrogesnrllčiilmu sodného v 70 ml vody a rea^ní rlzilk se zahřívá

6,5 hodiny na 60 ⁰C, přičemž se ho<dnc>ta pH roztoku přidáváním hydrolesnUliččtanu sodného udržuje mezi 6 až 7. Reakční roztok te lyHlizuje, zbytek se vyjme malým mmoistvím vody a přiráním 2N roztoku kyseliny chlorovoríkové se . upraví na pH 2· Sraženina se orriltruje, promyje se voíou a čistí se rozpuštěním v 1N roztoku hydroo:enuUllδihoiu sorného a opětovným vysráUením 2N roztokem kyseliny chlorovoríkové· Po vysušení hyrroxidem rraselým při 37 °C ve vakuu se izoluje 6,58 g titulní sloučeniny·

Rp: 0,30 (směs acetonu a lerové kyseliny octové 10:1)· IČ-spektrum, KBrtechnika:

⁷⁵⁴ cm¹ ^ete-la^miový pás)· NMR- spektrum ⁽per^reutrio^rimirhyOзulfosir^{, 60 R}-^z:

relto = 3,59 ppm relto = 3,83 ppm r^lto = 4,03 ppm relto = 5,06 ppm r^lto = 5,68 ppm (2H, 2-CH--);

(singlet, 3H, =N-OCH₃j;

(ABspektrum, 2H, C3-CH--S-); (rublet, 1H,.6-CH-);

(krvatet, 1H, 7-CH);

relto = 6,74 ppm (singlet,

relto = 714 ppm (2H, -NHg);

N—N relto = 8,30 ppm (singlet, 1H, »

I H , relto = 9,50 ppm (truHet, 1H, -CO-N-Příklar 14

7-beto- lalahsoin-methosimino-alflh(2-lmiiothilz'H-4hyl) 1crhamid-] -3- (2-trifuuormethyO-1H-1 ,3,4-tr0zzlh--oylthiortthyl)з3-cefim44akalbosylová kyselino

Poje příkladu 5 za pouuití 493 mg (3,6 mmmO) 5-merraath-h-trifUuo:mrhhyl-1H·-1,3,4-triazolu· roztok se zahřívá 6,5 hojny na 60 °C· Izoluje se 275 mg titulní sloučeniny·

R_f: 0,58 (ethylocetát : mmthanol : lerová kyselino octová.= 20:1001)· IČ-spektrim, OBrtectanito: ¹ 7⁶⁴ cm^{-1 (}^-ι-^^-1οο^ pás^ MíR-spektrum ⁽per^reutrro^dime^rhy^osulfosi^d, 60 M-z:

relto = 3,88 ppm (singlet, 3H, =N-00-3); relto = 5,14 ppm (ruH-elt, 1H, 6-CH-); r^lto = 5,77 ppm (kvvotet, 1H, 7-CH-);

r^lto = 6,77 ppm (singlet, 1H, II ÍT ):

relto = 9,59 ppm (ruMlst, 1H, -CO-NH-Příkla r 15

7-Ь^о- lall-s onn-nelh-simlno-alla- (2- amino thiozol-^-yl) юг-о^Г-] -3-(2-acet mi úo- 1H-1,3,4-·trOz-lh--oylt-iorttУll)-3-cefiI--4akalbosolová kyselino

Poje příklaru 6 za po^ii-í 569 mg (3,6 mami) 2-10^^1^-5--0^^^0-11-1,3,4--г1аzolu, přičemž se re^ění roztok zahřívá 9 ho<rin na 60 °C· Získá se 459 mg titulní sloučeniny·

pokračováni tabulky ^R1 ^E2

R₄ X

-CH₂ . COOH

-CH3

Z^CH3 -CH.O-C-C-CH3 ² II \ O CH₃

-ch₂

-CH₂-CH₃

-CH

Z^CH3 -C-CH-, \ J ^XCH₃

-CH₃ H

-CH3 Na

Ve shora uvedených příkladech lze symbol X ve významu symbolu S náiradit vždy také skupinou -O-y -CH₂- nebo -NH-. Z úsporných důvodů bylo od opakování tabulky s těmto variacemi upuštěno.

Podle vynálezu mají význam zejména ty sloučeniny obecného ' vzorce I, v němž znamená Rj vodík, acylovou skupinu, výhodně R-S-acetylovou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu nebo fenylthioacetylovou skupinu, R₂ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně meetyl, R3 vodík, kation, výhodně alkalický kov, zejména sodík, nebo zbytek esteru, výhodně acyloxymethylovou skupinu, kdrOi:χyalkyloviu skupinu nebo fialkovou skupinu, ^r ₄ vodík, X síru a A acetoxymettylovou skupinu nebo skupinu -SR^, přičemž R může mít shora uvedené výhodné významy.

Nááleedjící příklady slouží . k dalšímu objasněni vynálezu, vynález však nikterak neomeeují. Pokud není uvedeno jinak, vztahují se všechny údaje dílů, % a vzájemných poměrů na hmoonost.

Hocdhoty R uváděné v příkaadech byly ujišiovány chrimm·toiгaafí na tenké vrstvě na již hotových silidageloлýcr destičkách 60 F 254 (výrobek firay Merek,

P Pík lad !

7-b^ta- [alfa-syn-methOiiminnoadfa-(2-dminotriduil-4-ylaaeetmiiLi] -3-(4-meehrl-3-ixy-1 ,3-thiazol-2-yltiimmerУyl)-3-cefem-4-aaobixylová kyselina

2,5 g (5 mol) formiátu 7-beta-[alfa-syn-methoximino-(2-aminothiazol-4-yl)acětamido]cefalosportrnové kyseliny a 0,8 g (6 mnml) 2-meekaatOi44mothhl-3-oox-1,3-thiazolu se rozpustí spolu s vypočteným rnioostvím hydrogennUhičitemu sodného v 50 ol vody. Po . . přidání 50 ol acetonu se reakční roztok q Ohnívá 4 hodiny na 64 °C, přičemž sn hodnota pHudržuje mezi 6,5 a 7. Potom se reakční roztok ochladí na 20 °C, aceton se odstraní ve vakuu při 40 °C a zbylý vodný roztok se přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové.upraví na pH 3,2. Tento roztok se třikrát extrahuje vždy 30 ml ethUacetátu. Vodná fáze se ve vakuu zbaví zbytku ethylacetátu, zředí se 1 00 ml vody a při 0 °C se přidátaím 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové upraví na pH.2,5. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě místnosti kysličnkkem fosforečným. Získá se 1 ,3 g titulní sloučeniny.

Rfí 0,16 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). iC-spektrum, ЮГг -technika:

¹ 7⁶5 cm^-' ^^a^k^miový ^pás^). №!R-sppktrum ^(per^feutlro^fiee^lhy^lsul^foxi^d, ⁶⁰ №lz):

delta = 6,8 ppm (singlů,

delta = 7,7 ppm (dublet,

)i delta = 9,6 ppm (dublet, 1H, -C-N-). . 0 H

Příklad 2

7-beta- [alll-sln-eethoximinno-lfa-(2-leinnOhilZ01-4-ll)lCltaeidoJ-3-(3-o:χy-4-flnyl-1,3-thiazol22lylth0omethy))з-clffem^-karboxyiová kyselina

2,6 g ( 5 ποοΙ) aaduku - 1,::1 7--elt-[aLla-sln-eelhooimino-lLLfaa-L2gαlinothiazol---ylL) acetamido] cefalosporamové kyseliny, vody a ethanolu se rozpuutí spolu s 1,5 g (7,5 mml) 2-eenrapPto-з-lχl--flnnl-1,ЗзthiQzolu a s potřebným mioostvím hydrogennUliбitaιnu sodného v 50 ml vody a roztok se zahřívá 12 hodin na 64 °C, přičemž se hodnota pH reakčního roztoku udržuje mezi 6,0 a 7,0. Zpracování a izolace reakčního produktu se provádí jako v příkladu 1. Získá se 0,9 titulní sloučeniny.

-f 0,45 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). iC-spektrum, Krrtectaiika:

765 ^cm-1 (b^a-l^trniový ^pás); MáR-s^ktium ^(plr^flutlro^f imeUvlsu^ox^, ⁶⁰ MHh^ delta = 6,8 ppm (singlet, 1H, delta = 8,13 ppm (single!, 1H,

delta = 9,6 ppm (<dubbet, 1H, -C-N-).

O H

P ř í k iad 3

7-beta- [lLla-slyn-olOhoxieinno-lfl-(2-leinoOhilzol-4-li)acltιmifo]-3- [4-(4-chlorllnll)3-oχyl113-thiazol-2-y0th0emet^lLl]зЗcllfeIn-4akabboяylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 1 za pouuití 1,86 g (8 μοοΙ) 4-(4-chlorfnnll)-2-merklpOo-3-oxy-1^-thiazoiu. -eakční roztok se zahřívá 24 hodin na 64 °C. Získá se 0,75 g titulní sloučeniny.

Po ochlazení na ²⁰ °C se ^ho^dnotp pH upraví přidáním 2N kyselin^y chlyrovy^díkov^é na 5, povede se extrakce rttylpcrtárei a potom se vodná fáze okyseeí 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 2,0. Sraženina se oidiltruje, promj se vodou a vysuší se ve vatou ^při ³⁷ °^C h^roxidem topeelrým. Zísto se 385 mg ti.tu¹^ рЗ.у^гпхп¹.

^{Rf 0,11} (em^ěe acetonu a le^dcv^{é k}yselin^y oetyv^á ií-s^tnm, toBr-toctonito:

768 cm”' (teta-to^moový ^pás). WR-s^ktrvm (^prrdeurerodi]ii·th^tlle^rfixid^{, 60} Ш^г):

delta = 3,92 ppm (einglet, 3H, =N-0^3); delta = 5,20 ppm (kiubel, 1H, 6-CH-);

delta = 5,81 ppm (kvapte!, 1H, 7-CH-); delta =3,70 ppm (2-CH₂-);

delta = 4,07 ppm (C3-^CH₂-S-);

delta = 6,79 ppm (einglet, 1H,

delta = 7,24 ppm delta = 7,42 ppm (2H, · sNH₂);

C^uuti.p3.et,

H

)i delta = 8,35 ppm (muttplet, 1H,

delta = 9,64 ppm (durse1t_> 1H, -COSNI-).

Příklad 6

7-betp- [alfa-syn-me thoyiminni-Pfp-(2-piinoihip)ol-4-ll)pceeP:midi]-3s( 3-iethyl-1-iXlpyrids2sllthioilrttLll)зScrieem-4-kasbixllová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za poožžií 508 mg (3,6 mmi) 2-ieekapPo-3-ierhylpys ridnn-N-oxidu. ^-eakční roztok ee zp'^hřív^á 7 ^hodin na 60 °C. Izolovaný surový ^pro^dukt se čietí rozpuštěním v 1N roztoku ty^drigerиrtičitanu sodného, extrakcí vodného roztoku při pH 8 ethllpcrtárer a opětovným vyrážením pomocí 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získá ee 496 mg titulní sloučeniny.

R. = 0^,13 (směe acetonu a ^l^^^d^ov^^é k^ye^]^Li^n^y oc^ 10:1). iČ-e^Zrum ^Kr'-toc^tni^ka^: 1 759 ^cm“ (S^rt^p-PakPmový ^pás). . MiAR-sppktrum (^perdee^ueeo^сdmi^eh^tlle^rfixi^d, 60 MHzJ;

delta = 2,37 ppm (einglet, 3H, C^H-s^p^y^idi^i^c^v^é^hy zbytku);

delta = 3,83 ppm (einglet, 3H, =N-0^3);

delta = 5,05 ppm (dubat, 1H, 6-CH-); delta = 5,70 ppm (kvaptet, 1H, 7-CH-);

N 1— delta = ^{6,72 pp}m ⁽einglet, 1H, 1! II ⁾;

delta =^,56 ^ppm toubtot, 1H, -Ο^Μ^).

P ř í k La d 7

7-Ь^р- LPlfa-syn-rettoximinoi-Pfp-(2-pιninnittapziL-4-ll)pcetPiidoC-3s(4-mettyl-1 soxypprid-2sllthiorrttll-зSeeieem-4-karSixylivá kyselina .

R_f: 0,50 (směs acetonu a ledové ^seliny octové 10:1). IC-spektrum, Κγ^ο^οιΙι:

755 cm^- ^eta-^k^mový pás). NdR-sppktrum (^peг^reuters^riieth^ylsul^fsxi^{r, 60} Шг):

delta = 6,8 ppm (singlet, 1H,

O delta = 8,3 ppm (singlet, 1H,

delta = 9,65 ppm dubbet, 1H, -C-NH-).

příklad 4

7-beta [llilι-slo-iethooiimno-slfal(2-ElliioOOilZlZs4-yl)alhtaliiiroj-(4-teeI.bbšyl-113-tУia)Sl-2-lllhSoietУlL))зЗhCieím-4-·kaгbsxylsvá kyselina

2,0 g (4 mol formi-átu 7-betl-[lιlfa-lyn-metУsximinosal:La-(2-aninoSУlalz0-4--lLacetaInidrScefalsspsranlsvé kyseliny se suspenduje v 30 ml soísí vody a acetonu 2:1. Potom se ' přidá 0,7 g (4 mml) 4-teIh.bštll-2-oeгlapto-1 ,3..tУil)slš a tolik 2N roztoku УydrogenuUУičitarnu sodného až do vzniku jednotného roztoku. Reakční roztok se potom přidáním pevného УydгogeeoUlLδitlou sodného upraví na - hodnotu pH 7,0 a za konstlotoíhs udržování hodnoty pH se zahřívá 5 hodin na teplotu 50 až 60 °C. Aceton se sdclrePiУšje při 40 °C ve vakuu, zbytek se zfiltruje a vodný roztok se za chlazení ledem upraví psoocí 2N roztoku kyseliny hУlsrsvsríksvé na hodnotu pH 2,0. Sraženina se sdriУtIuje, promne se vodou·a znovu se rozpi^s^ití v 2N roztoku УydrogeeoUličitanu sodného. Vodný roztok se ^čeří aktivním uhlím a po okyselení 2N·roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 2 se získá 0,9 g titulní sloučeniny.

R_f: 0,55 (Směs n-butanolu, vody, ethano^ a ledové kyseliny octové = 5:2:1,5:1,5). xC-spektrum, KTrtechnika: 1 · 770 cm^ (beta-akklonsvý pás). NήR-sppktršm (pprd еигегоПoeehylsulfsxir, 60 M-z:

dplta = 1,2 ppm (singiet, 9H, -CCC^^); dplta = 3,8 ppm (singiet, 3H, =N-0CI^-^;

delta = 6*, 43 ppm (sing-et,

delta = 6,67 pp® (si^let, 1H,

delta = 7,16 ppm (2-, -Μ—}.

příklad 5 ,

7-beta-[aia-plon-íletУsxioino-alil-(2-εmiostУia)sl-4-yl)hetlmidds] -3-(1-sxyppyid-2-yУtУisoeehyl)-3-ceieo-4-kaгboxylová kyselina

1,5 g (3,3 mol) 7-beta- [aLfl-syn-oetУsximinno-afa-(2-aoinstУiazsl-4-ylahetlmlids] cefllospsranwvé I^í^i^ZLí^^i se spolu s ekvivalentním m^nostím УpdyogeeoUУiδitamu sodného rupnutí v 50 ml vody. Přidá se roztok 457 g (3,6 опоУ) 2-oerkaptopyridin-N-oxiru a 303 mg (3,6 mmo) Уydrog)eoUУičitlou sodného ve 30 ml vody a reakční roztok se, pokud je to nutné, upraví přidáním 1N roztoku УydrsgeenšУiδitaolu sodného na pH 6,8 až 7,2. Tento roztok se za mícyání a za · konstantního udržování hodnoty pH zahřívá 4 Уsdinl na 50 °C.

208747	84
pokračování tabulky
R1	*2	кз
	/снз	/снз
Η	-CH	-СНо-0-С-С-СН^
	Χ°Η3	2 II \ 3 0 СН3
Η	-CHj	н
Η	CH3	н
Η	-CR	н
Η	-CR	н
Η	-CHj	н
Η	-CR-COOH	н
Η	-CR	н
Η	-снХо>	-СН2-СООН
	сн3
Η	-CR	н
H-C- &	-СН2-СН=СН2	н
Η	-сн3	н
Η	-СН2-СН2-СН3	-СНо-С-0-СН. 2 П 3

R. X

COOC^Hg

pokračování tabulky

K1	R2	R3	*4	X	A
C1-CH,,-C~ 2 li 0	-CH3	H	H	S	-CH2S_\ / \N/ 1 H
H	-CH2-CH3	H	H	S	N—x -CH2S-A \
H	/CH3 -C-CH~ \ 3 CH3	/CH3 -C-CH, \ 3 Χ°Η3	H	S	-CH2S—LgJ
H	-CI^-CHZCj	-CH-CO2CH3 1 2 3 °CH3	H		-CH2sX~s M
H	-CH2-CH=CH-CO2	H H	H	S	-CHjS-ζΙ
H	-CH3	-CH4-C-.C-CH2 • 4 |l j 0	H	S	N -N~H -CH2s AA
H	-CH3	ZCH3 -CH.,-O-C-C--CH-. 2 |l \ 3 0 CH3	H	S	n—N --CH2S-As3N
H	-CH-COOH C3H7	H	H	S	N----N -CH?sA^s3N
H	-CH2-CH3	CH-, z 3 -C-CH3 \h3	H	S	A -CH2<S\r
H	H	H	H	S	N ÍOJ - ch2s^n^
C1-CH--C- 2 á	-CH2“CH=CH2	H	Η	s
H	-CH3	H	H	S	© ~ch2s N
H	-CH3	H ,	H	S	CH3 N n Vх --см-Ч/Л ,

v?

pokračování tabulky

R,

H

CH₂O--Co

C1-CH₂-Có

R₄ X

A

•GH3	H		н	S	-ch2s-<^ ТО
-cn3	-снэ-о-с- 2 ΰ	ZCH3 •с-сн·, \н3	н	8	N-----\ -ch2sA0J
-ch2~ch2-ch3	Η		и	S	I Η
-сн3	Η		н	S	N----1 -ch2sAP 1 Η

-сн?-сн=сн2	/СН3 -с-сн, \н3 3
/снз -CH х-з	-СН2 О
-сн-соон	н
»з

-CH₀-COC2(CHj)j H

--CH2'H^Qy^h~~^{ct R}

-CE₃ 11 s -CHjS-ll^P

I

CH₃

*2 *3 *4

X

А pokračování tabulky ^R1 •СН₃ /^снз •с-сн₃ ^ЧСН₃

N

С1-СН₂-С•сн₂-сн=сн₂

-ch₂-s

N

II N сн₂-соон

Ν=η

- ch₂s А

N

-СН_о-0-С-С1Ц и J о

Ν·=^|

-CH₂sA_N^^s

-СН₂-СООС₂Н₅ .СН₂-СООС₂Н₅

-сн₂

Η

C —

-СН₂-СН₃

СН₂-СН₂•св-соон

С₂н₅

-όη₂;

-СН₂!

-ch₂s

СН₃

Вг^сн ₂О >СН₂-СН₂-СН₂-СН₃ м

COOH

_хсн₃ •СН ^ХСН₃ “^Сн2

о delta = 5,95 ppm (singlet, 2H,

N---i— delta = 6,75 ppm (singlet, Ή, Jj^ );

H delta = 9,6 ppm (dublet, 1H, -CO-NH-).

Příklad 24

7-leta-[alfa-syn-methoximino-alfa-(2-oniinthiiaol-4-yl)acétemido]-3-[2- (2-hydroxyfenyl)-1 ,3,4-tiaddazoO-5--yl-thiomethhll“3-cefein-4-karloiylová kyselina

Podle příkladu 20 oa použití 970 mg (6 mnoo) 2-(2-hldrtxyl’enol)-5-meekaatc)o1,3,4-oíidiaoolu. Získá se 740 mg titulní sloučeniny.

Rf: 0,56 (n-butanol : ledová kl^selina octová : voda = 6:2:2). IČ-spektium, Krktechnika: 1 760 cm^-1 ^eta-laakaMiový ^pás^). OR-spplctkum ^erdeuterodime^^sul^iid 60 ^rh^): delta = ^6,8 ^ppm (stagle^ IH jT ⁾;

^sXH

delta = 9,6 ppm (dublet, ' 1H, -CO-NH-.

P · ř í k 1 i d 25

7-le0a-[afl-plnn-π]ethOiimino-alfa-(2-lminothiaool-4-ll)aceamido] -3-( 1 -meethrl-1 ,3,4-tkil)Ol-5-llthiomethyl)-3-cefem-4-^kakloiilová kyselina

Podle příkladu 5 za p^už^ittí 529 mg (4,6 mmoo) 5-meekalPoo1-met0hl-1,3,4-tkiα)tlu. Reakční roztok se zahřívá 5 hodin na 50 ai 60 °C a izolovaný surový produkt se čistí roztíráním s ethilace^á^l^^m. Získá se 395 mg titulní sloučeniny.

R^: 0,07 (aceton : ledová kl^selina octová = 10:1). IČ-spektkum, Krrtechnika:

¹ 75² cm^{-1 (}le0l-l^lakamιlový ^pás). MÍB-s^ktium ^ekfoutekoďLmeta^sul^iiH ⁶⁰ ОДнЪ delta = 3,54 ppm (singlet, 3H,-N-CH₃);

delta = 3,83 ppm (singlet, 3H, =N-0^3); delta = 5,10 ppm (dublet, 1H, 6-CH-);

delta = 5,72 ppm (Invatet, 1H, 7-CH-);

delta = 6,72 ppm (singlet, 1H

delta = 716 ppm (2H, -Мн,));

delta =8,55 ppm (singlet, 1H,

delta = 9,55 ppm (dublet, 1H, -CO-NH)

206747

Příklad 26

7-beta-[alfa-syn-methoximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-2-trifluormethyl-1,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Podle příkladu 5 za použití 732 mg (4 mmol) 5-merkapto-1-methyl-2-trifluormethyl-1,3,4-triazolu. Reakční roztok se zahřívá 6,5 hodiny na 60 °C. Izoluje se 556 mg titulní sloučeniny.

R^,: 0,42 (ethylacetát 1 766 cm¹ (beta-laktamový : isopropanol : voda = 4:3:2). IČ-spektrum, KBr-technika: pas). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 3,52 ppm (2-CH₂«);

delta = 3,64 ppm (singlet, -N-CR);

delta = 3,80 ppm (singlet, =N-OCR);

delta = 4,04 ppm (AB-spektrum, 2H, -C3-CH₂-S-);

delta = 5,07 ppm dublet, 1H, 6-CH-);

delta = 5,72 ppm (kvartet, 1H, 7-CH-);

delta = 6,69 ppm (singlet, 1H,

delta = 7,13 ppm. (2H, -NR);

delta = 9,51 ppm (dublet, 1H, -CO-NH-).

Příklad 27

7-beta-[alfa-syn-methoximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[1-methyl-2-(3-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-ylthiomethyl] -3-cefem-4-karboxylová kyselina

Podle příkladu 5 za použití 663 mg (3,6 mmol) 5-merkapto-1-methyl-2-(3-pyridyl)-1,3,4-triazolu. Reakční roztok se zahřívá 9 hodin na 60 °C a izolovaný surový materiál se čistí opětovným rozpuštěním v IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysrážením 2N roztokem kyseliny chlorovodíková. Získá se 201 mg titulní sloučeniny.

R_f: 0,02 (ethylacetát : methanol : ledová kyselina octová = 20:10:1). IČ-spektrum, KBr-technika: 1 762 cm¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 3,61 ppm (singlet, 3H, -N-CR); delta = 3,85 ppm (singlet, 3H, =N-OCH₃);

delta = 5,13 ppm (dublet, 1H, 6-CH-); delta - 5,76 ppm (kvartet, 1H, 7-CH-);

delta =8,14 delta = 8,80 delta = 6,76 delta = 7,57

(multiplet, ppm ppm (multiplet,

/ ^s

H delta = 9,58 ppm (dublet, 1H, -CO-NH).

P ř í к 1 a d 28

7-beta-[alfa-syn-methoximino-alfа-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido] -3- D-methyl-2-(4-pyridyl)-1,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Podle příkladu 5 za použití 691 mg (3,6 mmol) 5-merkapto-1-methyl-2-(4-pyridyl)-1,3,4-triazolu. Reakční roztok se zahřívá 2 hodiny na 65 °C a izolovaný surový produkt se čistí opětovným rozpuštěním v 1N roztoku hydrogenuhličitanu sodného a opětovným vysrážením 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Získá se 349 mg titulní sloučeniny.

R,,: 0,11 (aceton : ledová kyselina octová = 10 í 1). IČ- spektrum, KBr-technika: X i

766 cm” (betá-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 3,66 ppm (singlet, -NCH^); delta = 3,87 ppm (singlet, =N-OCH-^); delta =5,12 ppm (dublet, 1H, 6-CH-);

delta = 5,74 ppm (kvartet, 1H, 7-CH-);

delta = 6,74 ppm (singlet, 1H,

delta = 7,18 ppm (2H, -NH₂);

delta = 7,73 ppm (multiplet, delta = 8,77 ppm (multiplet,

delta = 9,61 ppm (dublet, 1H, -CO-NH-).

Příklad 29

7-beta-falfa-syn-methoximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido] -3-[2-(2-furyl-1-methyl-1,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Podle příkladu 5 za použití 652 mg (3,6 mmol) 2-(2-furyl)-5-merkapto-1-methyl-1,3,4-triazolu. Reakční roztok se zahřívá 3,5 hodiny na 60 až 65 °C a izolovaný surový produkt se čistí rozpuštěním v 1N roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrakcí ethylacetátem a opětovným vysrážením z vodné fáze 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Získá se 486 mg titulní sloučeniny.

R_f: 0,29 (aceton : ledová kyselina octová = 10:1). IČ-spektrum, KBr-technika:

760 cm*¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz): delta = 3,64 ppm (singlet, 3H, -NCH^);

delta = 3,78 ppm (singlet, 3H, =N-OCH^);

delta = 5,05 ppm (dublet, 1H, 6-CH-);

delta = 5,69 ppm (kvartet, 1H 7-CH-);

delta - 6,68 ppm (singlet, 2H,

delta = 7,08 ppm (multiplet, 3H, -NH₂ +

100 delta = 7,86 ppm'(multiplet, 1H,

delta = 9,5' ppm (dublet, 1H, -CO NH-)..

Příklad 30

7-leta- aaiaa-syn-ueihoximino--afa- (2-aninothiaaol-5-yl)aceiamido]-3-0 -uethyl-2- (2-thienyl)-1,3,4-trao-o--)iyl-tOioeiiy|l)-3ceefem-44aaiboxilová kyselina

Podle příkladu 29 oa použití 709 mg (3,6 mnul) --meekkpto-1--eteyii2-(22-iieenll-1,3,4— -triaotlu. Získá se 799 mg titulní sloučeniny.

Rf·· 0,38 (aceton : ledová kyselina octová = 10:1). iC-spektrum, Kr-technika:

^{- 763} cm“' (beto-to^muvý ^p^!3⁾. MtfR-sppktrum (^per^deutertdiueeh^ylsul¹txi^{d, 60} Wíh);

delta = 3,69 ppm (singlet, 3H, -NCH-);

delta = 3,82 ppm (sinelet, 3H, =N-00-3);

delta = 4,32 ppm (ABspektium, 2H‘, -C3-CH₂-S-); delta = 5,12 ppm (dublet, 1H, 6-CH-);

delta ' = -,73 ppm (kvartet*, 1H, 7-CH-);

delta = 6,72 . ppm (singlet, 1H

delta = 7,19' ppm (muuttplet, 3H, -NH₂ +

delta =7»63 ppm (muuttplet,

)í delta =7,78 ppm (muuttppet, 1H,

delta = 9,56 ppm (dublet, 1H, -CO-NH).

Příklad 31

7-ltta-[allP-slnn-elethtxiuino-alla-(2-aointthia)tl-4-llactiPmli^dt] -3-(1 ,3-diuethil-1 ,2,4-trPoto---l^ylit-iomiil^yl)з³-cefem4--kalboxlltvá k^yselina

Podle příkladu ' 5 oa poučit! -84 mg (4,6 m^u-) 1,3-diueth^yl-5-uerkapto-1,2,--tгip)tlu. Reakční roztok se oaltfívá 5>5 hodiny na teplotu -0 ai 55 °C a izolovaný surový produkt se čistí roztíráním s ethilecetáteu. Získá se -42 mg titulní sloučeniny.

Rf· 0,27 (aceton :.ledová kyselina octová = 10:1). iC-spektrum, Kr-technika:

¹ 758 cm^-' ^eta^kkamtiový (^per^deutertdiue^eh^il8ul¹txi^{d, 60} Mi-⁰· _N—< ^СНз delta = 2,20 ppm (singlet, 3H, π JT )í • 1 delta = .3,66 ppm (singlů, 3H, -NCH-); delta = .3,8- ppm (singlů, 3H, =N-OCH₃); delta =5,10.ppm (dublet, 1H, 6-CH-);

101 delta = 5,76 ppm (kvartet, 1H, 7-CH-);

delta = 6,73 ppm (singlet, 1H

delta = 7,17 ppm (2H, -NH₂);

delta =9,53 ppm (dublet, 1H, -CO-NH-).

Přiklad 32

7-beta- [alfa-syn-methoximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)асеtamido] -3- [2-(pyrid-2-ylamino)-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl] -3-cefem-4-karboxylová kyselina

Podle příkladu 2 za použití 1,05 g (5 mmol) 5-merkapto-2-(pyrid-2-ylamino)-1,3,4-thiadiazolu. Reakční roztok se zahřívá 7 hodin na 70 °C a izolovaný surový produkt se extrahuje v Soxhletově přístroji ethanolem. Jako zbytek se získá 0,63 g titulní sloučeniny.

R_f: 0,35 (n-butanol : ledová kyselina octová : voda = 6:2:2). IČ-spektrum, KBr-technika: 1 760 cm“¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 6,8 ppm (singlet, 1H,

delta = 7,75 ppm (triplet,

H

delta = 8,3 ppm (dublet, 1H

delta = 9,5 ppm (dublet, 1H, -CO-NH-).

Příklad 33.

7-beta-[alfa-syn-methoximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)асеtamido] -3- [2-(2-thienyl)-1H-1,3,4-triazol-5-ylthiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Podle příkladu 5 se reakční roztok zahřívá 4,5 hodiny na 70 °C. Získaný surový produkt se čistí roztíráním s ethylacetátem. Získá se 1,24 g titulní sloučeniny.

R^: 0,37 (ethylacetát : methanol : ledová kyselina octová = 20:10:1). IČ-spektrum, KBr-technika: 1 761 cm¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 3,63 ppm delta = 3,81 ppm delta = 4,19 ppm delta = 5,06 ppm delta = 5,70 ppm (2-CH₂-);

(singlet, 3H, =N-OCH₃);

(AB-spektrum, 2H, -C3-CH₂-S-);

(dublet, 1H, 6-CH-);

(kvartet , 1H, 7-CH-);

delta = 6,68 ppm (singlet, 1H,

» delta =7,14 ppm (triplet, 3H, -NH₂ +

102 delta = 7,62 ppm (dublet, 2H,

delta = 9,50 ppm (УыЫег, 1H, -NH-CíO).

Příklad 34

7-beta [alfp-syn-methoximinooaPlep1(2-aminothУazoO-4-rl) acntiuiiiyo]-3·-[2-^ryl -1,3,4-oyaУiazol-5-ylУh0ometУrl] -3-cefem-4-kaoloyyloaá kyseliya

1,5 g (3,14 m^mo) sodné soli 7-blea-[alfa-syo-methoximiynl-lfa-(--amioothiαzl^.-4-yl)acermiУo]cefalyppyranoaé kyseliyy sn poyin příkladu 5 oozpustí spolu s 1,7 g (10 immol) 2-(2-fUoyl)-5-enгkppto-1,-,4-oyaУipzolu a nkvivplnytríím množstvím hyyrogenuuhičitanu soУoého v 50 ml vody p ooztok sn zahřívá 4,5 hodiny op 65 °C. Získaný suoový poodukt sn čisto ooztíráyím v nttylacetotu. ' a vysuší sn vn vakuu h^yyoΌУiУeo ^aselrým pří. 37 °C. Získá sn 698 mg titulní sLouč-iíii·

Re: 0,45 (acntoy : · lndová kyselina ·· octová = 10:1). ^^ρι^γ^, Krotnchnika:

770 cm^-' tonta-akkamnový ^pás^). ^R-sppktonm ^(peгУeuteoo^yimeeh^yyзul:^foyiУ^{, 6}° ^z):

delta = 3,83 delta =5,12 delta = 5,75 delta = 6,73 ppm (singlet, ^ppm toubtoto ppm (kvartet, ppm (sioglet,

3H, =n-q<cíh);

1^H 6-CH-j;

1H,·7-CH-);

delta = 6,78 ppm (toiplnt, 1H,

delta = 7,16 ppm (2H, -N^);

delta = 7,28 ppm (dubbelL, 1H, J] );

delta = 8,04 ppm (duHet, 1H,

delta = 9,56 ppm (dubbet,

1H, -NH-CCO).

Příklad 35

7-beta- [aer-syy-oethoximinoo-αfa-(2-roiyotУia)ol-4-^ylrcceronУdoJ -3-(1-etУy1-2-triflsoooeeУyУll13,4-tгr)zo-5-rll-tOiomtУУy-)-3-cefem44lkabboyyloaá kyseliya

1,5 g (3,14 mml) sodné soli. 7-beta-[afr--1yn-oethoyioiУO->(2-вmiУOOhУarzll44yУ)acetαJoidyjcefalospoгanoaé kyseliyy sn podto příkladu 5 oozpuutí s 709 mg (3^6 mml) 1-ethyl-5-merklaPo-2-toifSuoгoethyl-1 ,-^-·-riazolu a s ekvivaleotyím οιοζ^^Ιο hydr^ny uHičitaou sodného v 5° ml vo^yy a oozto^k sn )^ryříа^á 1,5 ho^yio^y oa 67 °^C pM pH ⁷. lískaný· suoový poodukt sn čistí ooztoránm s ethylacetáeem a viysuší sn vn vakuu УyУoΌxideo do^elným při 37 °C. Získá sn 387 mg titulní sloučnyloy.

R_f: 0,50 (acnt^oy : lndová kyselina octová = 10:1). IČ-spektism, tnchnika ЮГг:

7⁶4 ^cm^{-1 (}beta-l^akk^am^oaý ^pás). WR-sppktoum ^(per^yeuterl^yioe^eh^yysul^flxi^y, · 60 ШЮ:

delta = 1,29 ppm (toiptot, 3H, -N-C-CH^); delta = 3,85 ppm (singlet, 3H, =N-00^);

103 delta = 4,14 ppm (kvartet, 2H, -N-CHg-C);

delta =5,14 ppm (dublet, 1H, 6-CH-);

delta = 5,76 ppm (kvartet, 1H, 7-CH-);

delta = 6,74 ppm (singlet, 1H, jT |l );

^S^H delta = 7,18 ppm (2H, -NH₂);

delta = 9,56 ppm (dublet, 1H, -NH-CO-).

Příklad 36

7)leta-[alr--syn-methoximino-alfr-(2-íminothiazol-4-yl)aeeamido] -3-(2raceamidomeehyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-3-céf en^kaarboxylová kyselina

1,5 g (3,14 ooO) sodné sohi 7bpta-[tlfa-syo-methohiminOhlafa-)(2-tminoOhtazzh-4-yl)acetamidoj cmfal^ť^i^p^o^i^Én^hv^é kyseliny sm s 699 mg (3,7 mmO) 2-tcetamiiomomhyl-5lmerkapto-1,3,4lthiadiazoeeo a s ekvivalentním množstvím hydrogemnhhičitanu sodného rozpusSí v 5⁰ ml vo^dy a ^podle ^příkladu 5 se rozto^k zaiřívá 6 hodin na 65 °C. Surový produkt se čistí roztíráním s ethylacetátem· Získá se 0,67 g titulní sloučeniny·

R_f: 0,32 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1)· IŮ-spektrum, Kr-technika:

¹ 7⁶0 cm^-' ^(leta-^aaktm]ový ^pás)· WR--^ppktrum ^(perdemUero^himoth^tlsplfhxi^d, ⁶⁰ Ш1г): delta = 1,88 ppm . (singlet, 3H, CH^-CO-N);

delta = 3,86 ppm (singlet, 3H, =N--CH));

N—N delta = 4,56 ppm (dublet, 2H, Ji);

^s ch₂-ndelta =5,12 ppm (dublet, 1H, 6-CH-); delta = 5,77 ppm (kvaatet, 1H, 7-CH-);

Nrdelta = 6,74 ppm (singlet, 1H, II 11);

delta = 7,12 ppm (2H, -NH₂);H delta = 8,73 ppm (triplet, 1H,

O delta = 9,56 ppm (dublet, 1H, -NH-C-)·

Příklad 37

7blea- [alf a-s^yo-oethohiminOhl^a:fa-^{( 2}-шnino0h^taaz^h-)4-yl) 'UHomethy^ acmtami^dz^h -3- [l-ethyll2-(3-pyridyl)l1,3,4-trtazo^a5--y^atihiomttУy^a] -C?cefem4--tarboxy^aovr kyselina

PodHe příkladu 5 za pzouití 742 mg (3,6 mzo.) 1-)ethy^al5l0emraaPoo22)3-ppjУLiyУ)-1,3,4-tm^lu. roztok se . zaiřívá 4,5 hodiny na 63 °C· Získá se 675 mg titulní sloučeniny . .

R) 0,19 (směs ethylacetátu, methanzlu a ledové kyseliny octové = 20:10:1).

^Br-toctaika: 1 7⁶5 cm^-' ^eta-la^mový ^pás). W^-^pktrum ^(perdeu^uProd^dmPthtlssUfoxid, 60 MHz.

dplta = 1,16 ppm (triplet, 3H, N-C-CHh);

104 delta = 3,81 ppm delta = 3,92 ppm delta -4,14 ppm delta = 5,12 ppm (singlet, 3H, =N-0-0^);

(kraatet, 2H, -N-CHg-C); (AB-spektrum, 2H, -C3-CH₂-S-); (dublet, 1H, 6-CH-);

delta = 5,75 ppm (Jkraatet, 1H, 7-CH);

delta = 6,73 ppm (singlet, 1H,

delta = 7,6 ppm delta = 7,57 ppm (singlet, 2H, -NH2);

(muUttplet, 1H,

delta =8,08 ppm (muUttplet,

delta = 81,76 ppm (muUttplet,

delta = 9,54 ppm (dublet, 1H, -MH-CJ-);

Příklad 38

7beta-[alfa-θyn-uethoxiuinn--afa‘-(2-auinothiazol-4-yl)acetauido] -3- [1 -meehyl^-U-sulfamoylfeenll-1 ,3>4-triazol-5-ll-thicmethyll ~3-cefem-4-karloxyloaá kyselina

1,82 g (4 imnol) 7beta- [alfa-syn-methoximinoo-afa-(2-aminothiazol-4-ylaaeiamlido] cefal^o^É^p^or^an^oaé kyseliny se rozpustí ae 30 ml aodl za přídavku anočteného mniství hldrogenuhličitanu sodného. Přidá se 1,35 g (5 m^mD 1-muehhl-5-merrkplio22(4-sulfamollffnnl)-1 ,'3,^ti^az^u a alpočtené minoství hydrogenuUličitanu sodného ae 30 ml aody, reakční roztok se popřípadě upraví na pH 7,0 až 7,3 (pokud je to nutné) · a zahřívá se 8 hodin na °C. Po ochlazení se hodnota pH přidáním 2N roztoku kyselinY chllroaldíkoaé upraví na 2, sraženina se odfiltruje a pomyje se ·eilliacntáeem a aodnu. Surový produkt se čistí roztíráním s et^h^Enoi^ť^m. Získá se 650 mg titulní sloučeniny

Rf: 0,32 (směs n-butanolu, aodl, et^hanolu a ledoaé klselinl oc^aé 5:2:1,5:1,5). iC^K-rteclhnika: 1 ⁷⁶⁰ cm“' ^e^-lakt.mnoaý MÁR-spktrum ^(lnr^dnutnrl^dioet^lylsulfoxid, 60 RH):

delta = 3,5 ppm (singlet, 3H, -N-CH₃); delta =3,8 ppm (single^ 3H, =N-0^3); delta = 5,1 ppm (dublet, 1H, 6-CH-);

delta delta delta delta delta = 5,7 ppm = 6,7 ppm =7,2 ppm (kraatet, 1H, 7-CH-);

Utagl e 4 Ш jí Γ (2H, -MH₂);

= 7,47 ppm (2H, -SO₂NH2);

= 7,93 ppm (mUtl.plet, 4H, );

delta = 9,5 ppm (dublet, 1H, -C-NH>).

105

Příklad 39

7-beta- [alfa-syn-methoximino-alfa-⁽2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-D1 — aXlyl-2—(⁴~sulfmoylfenyl)-! ,3,4-traazol--iylhtOiieehlylJ-3-eefiii-4 4-karbiiilivá kyselina

Podle příkldu 38 za použití 1,48 g (5 mnml) · 1-H-ly-^--^m^ei^k^ipto-2-(4-sULf^i^oolifenn^l)“ -1,3,4-triazolu. Reakční rozto^k se zahřívá I⁰ hodin na ⁶⁰ °C. Získá se O,^{78 g} tⁱtuln^í sloučeniny.

Rf: 0,42 (směs n-butanolu, vody, ethanolu a ledové kyseliny octové · = 5:2:1,5:1,5). NMR-ppktrum (perdeežeeoldmithhllsUflxid, 60 MHZ:

delta = 3,83 ppm (singlet, 3H, sN-OC^);

delta = 4,7 ai 5,2 a 5,5 ai 6,1 ppm (muutiplet, 5H, -нн^СННСН,));

delta = 6,67 ppm (singlet, 1H,

delta = 7,41 ppm (singlet, 2H, -SO₂Ni₂);

delta = 7,87 ppm (muuttplet, 4H,

PPíklad 40

7beta- [llfa-s^lo-me^ehhoⁱminnla^lfa-(²-f^mnnl^ehaaz^l-⁴-^ll)acetlmi^do^] -.3- [j^-sulfamo^fenn^-1,3,4-thaa^daazll-5lylhtOiomehlyl]-C-ceUe---kfabboxylová kyselina

Podle příkladu 38 za poouití · 1,39 g (5 mmmo) 5-mirkkat0l2-(⁴-ssžffnoylfenol))-1,3)4^thil^dilzllu. Reakční rozto^k se zOiřívéi 8 ^hodin na 55 ⁶⁰ °C. Izolovaný surový proďulkt se čistí opakovaným rozpouštěním v 1N roztoku hydrogeenuhičitanu sodného a opětovným vysráiením 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Získá se·400 mg titulní sloučeniny..

Rf: 0,45 (směs n-butanolu, vody, ethanolu a ledové kyseliny octové = 5:.2:1,5:1,5).. ΐδ-spektuim (Kir-technnka): 1 755 cm“ (betl-laklmllvý pás). NMRsspktrum (perdeuuerodimeethyssufoxid, 60 Miz):

delta = 3,87 ppm (singlet, 3H, sN-OD^);

delta = 6,8 ppm (singlet, 1H,

delta = 7,5 ppm delta =8,0 ppm (2H, -SO₂NH₂);

(multiplet, 4H,

);

delta =9,5 ppm (dublet,

1H, -C-NH-).

O

Příklad 41

7beea- [alfa-lyn-met^hoximinola^lfls(2-lminot^hilZlls4-yl^acee^lii^dl] -3- ^[2- U-sulf lmo^olfen^nl)-1,3,4slildilzzl-5-ylsthaιmethyl] -3-cefem-4sklrblilllvá kyselina

106

Podle příkladu 40 za použití 1,3 g (5 mnoD 5-merkapto-2-(4-sulfamoylfenyl)-1,3,4-oxadiazolu. Získá sn 450 mg titulní sloučeniny:

f: 0,40 (směs n-butanolu, vody, ethanolu a ledové kyseliny octové ' 5:2:1,5:1,5). IČ-spe^atruo, WB-tectonifo: 1 7⁵⁸ cm^-' ^eta-PkkPmiový ^pás). MKR-spektrum ^(perdeuuerodioeehhlsslfoxid, 60. Mta):

delta = 3,85 ppm. (sing-et, 3H, =М-0СНз);

N ~ . i _— delta = 6,75 ppm (single*, 1H, ц |l );

^Λδ^Λ _Η delta =7,48 ppm (2H, -SO₂NH₂);

delta . = 8,0 ppm (mUtplet, 4H,

) delta = 9,45 ppm (dublet, 1H,

-C-NH

II

Příklad 42

7-beta- (plfp-sln-oettouimioo-ulaa-(2-apiootOthiplul-yl)apctapiOcdoЗ(· (A-^ppikddllthiazD-2-^l^:thiomethi;i p3-cefeop4-karboxylová kyselina

1,82 g .· (4 OooI) 7pbetapPaffa-lnP-oethuxioinooalfpp(2pminuthiazolp4-yl)ccePmidu]cefalosporanové kyseliny se rozpuč s^ttí společně s ekvivalentním mnostvím lydrogennlliičtpnu sodného v 50 ml vody. Po přidání 0,97 g (5 юлоТ 4-(3-tlkidll)-2-oerkaptotlipzoll p ekvivalentního onnoisví lydrogennUličitPou sodného se keaační směs zahřívá 6 hodin na 65 °C. Po ochlazení se směs zfiltnje a přidáním 2N roztoku chlorovodíku se hodnota pH upraví na 3,2. Vyloučené sraženina se pomyje ethylacetéteo a vodou a vysuSí se. Po rozetření s alkoholem zbude 0,8 g titulní sloučeniny.

R) 0,49 (směs n-butanolu, vody, ethanolu a ledové kyseliny octové = 5:2:1,5:1,5). Teplota tání: na^{d 2}5° °^C Rozklad). ^LČ-s^ktrim. tor-techiika): ^{1 768} cm“' ⁽beta-lp^ktpoový pás). NMR-spektrum (peгdeuteгodimoehyllslfoxid):

delta = 3,83 ppm (N-OCH^);

delta = 6,67 ppm (singlet, proton thiazolového kruhu);

delta = 7,25 ai 9,15 ppm (4H, někooik mut^ipletů, protony pyridinového kruhu); delta =8,2 ppm (1H, singlet, proton oenraattOtiaaoUul;

delta = 9,5 ppm (dubbelt, 1H, -COJNH).

PPíklad 43 7-beta- [plLPpslon-oethuxioinoopafa- (2-poiootliazulp4-yl )ccépmido] -3- (pettUoxyaakbonylp oeetyl-4-hydгoxyl6-meehylppyiIϊmdino²-ylthiooethyl)-3-ceneop4—karboxylová kyselina

1,82 g (4 mnoD 7-(beta-[afPaslyn-oetloximinoopafa-(2-poioothiazol-4pllPacetpmLdoUcefalospor trnové kyseliny se rozpussí v asi 50 O) vody a roztok se zneuutaPizuje ^drogen)^u^ličian^(^o sodným.

Hg (5 ' mooo) etH-esteru 4-lydroxyl2-oenkaattop6meehllltykmidin-5)yluctové . kyseliny se spolu s 0,5^;g hydrogenouličitρou sodného v 50 ml vody rozpuutí za přídavku malého omoitví acetonu p přidá se roztok cefalosporinu. Směs se míchá 10 hodin př teplotě 55 ai 60 °C. Po .ocHLazeni se směs zfilmuje p provádí se frakční srážení pomní 1N roztoku

107 208747 .

kyseliny ' chlorovodíkové. V rozmezí pH 5 až 3,5 se vyloučí 1,1 g produktu. Vyjmutím alkoholem a odfiiroováním nerozpustných složek ' je možno získat 0,85 g čistého produktu.

Rf: 0,50' (směs n-butanolu, vody, ethanolu a ledové kyseliny octové = 5:2:1,5:1,5).

Teplota tání: na^{d 220} °C (rozkla^d). ^IČ-p^pektIum^, MBrtectoiito: 1 7⁶5 cm^-' ' ^eta-laktanový jpás^ 1 7²⁰ cm^-1 ^OOCCH^. ^NR-spektrum ^erfouterocHmettiy^ulfoxi^:

delta = 9,6 ppm (1H, dublet, -C0Ni-);

delta = 6,76 ppm (1H, Singlet, proton thiazolového kruhu);

delta = 4,1 delta = 3,9 delta =3,5	ppm (2H, kvartet, ppm (3H, singlet, ppm (2H, singlet, ppm (3H, ' triplet,	-COO-CHg); =NOCH3); -CH^-COO)); -coo-ch2-ch3)
delta =	1,2
Pří	k	1 i	d	44

7-be ta- [alf a- Sln-methoximinno-lfl-(2-lminothilzol-4-llícaetmido] -3-(--lydroxl-5-^kaгboxlmeehyl-6-meehylpelilmddn-2-ylthiomethyl)--3-ciaem-4-klrboxllová kyselina

1,82 g (4 mmol) 7-batl-' [llfa-lyn-methoximinno-lfa-(2-lminnOhiazol-4-ll)acelmido']caflloseoranové kyseliny se rozpustí ve 20 ml vody za'přídavku vypočteného minOžtví hydroganuhličitlnu sodného. K tomuto roztoku se přidá roztok 1,1 g (6 mmmo) [2-moakaaeo-4-hydroxy-6-Inoahyllelrmid-5-yl]octové kyseliny a 0,5 g hydroxidu sodného v 10 ml vody. Směs se míchá 20 hodin při teplotě 50 až 60 oC, přičemž se hodnota ' pH udržuje mezi 7 až 7,5. Po ochlazení se směs zfiltruje a okysel.ováním IN HC1 se provádí frakční srážení. Mezi pH ^%

4,3 a 2,8 se vyloučí 0,7 g čisthho produktu.

Teplota tání: 230 °^C (rozkladl IČ-s^ktrum, ^Krrtachni^ka: ¹ 7⁶5 cm^-1 Mta-lakMový pás). NldR-sppktrsm (eθrdeuterofimeehyУsuUfoxif):' delta = 2,2 ppm (3H, singlet, -CH^);

delta = 3,4 (2H, singlet, -C^-COO-);.

delta = 3,86 ppm (3H, singlet, =NOCH3);

delta = 6,76 ppm (1H, singlet, proton thiazolového kruhu).

Příklad 45'

7-beta- [ail--πlathoximino-alfl-( 2-a=minothilzol-4-llaacelmido] -3-(4-klrboxyIIloahyl-)13-thiazol-4-llthOomathll)зЗiaiaem-4“^karboxllová kyselina

2,3 g (5 miiml) 7-batl-[ail--mathoximino-alfl-(2-aminothilzol-4-llaiceamifo] iafllosporanové kyseliny se spolu s ekvivalentním mioostvím hldroglanhličitlnu sodného rozpustí v 50 ml ' vody. Za přídavku 2 ekvivalentů ll(dΌglanUličitanu sodného se rozpuutí 0,9 g (5 mmo) 2-oeakaaeo-1,3-thiazol-4-ylΌctovt kyseliny ve vodě a přidá se roztok c^JÍiIosp^o^JLnu. Po 7-hodiaovém mícháai při pH 7 až 7,2 a 60 °C se směs ponechá vychladnout a potom se odyseí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2,5. Sraženina se odfiltruje, promyje se аthlllcаtátem a vodou a vysuší se. Získá se 1,39 g titulní sloučeniny.

Rf.: 0,34 (směs n-butanolu, vody, ethanolu, a ledové kyseliny octové = 5:2:1,5:1,5).

T i

I^Č-P^eаktrsm^, Wr^echni^: 1 7⁶² cm^- ^Ιι-^^οικ^ ^p^!s⁾. WR-s^ktrum ,(per^dautaгo^dioathllsslfoxif).:

delta = 3,7 ppm (2H, singlet, -CHh-COCO); delta = 3,83 ppm (3H, sídlet, =NOCH3); delta = 5,1 ppm du^et, 6-CH-);

delta = 5,73 ppm (1H, kvartet, 7-CH-);

108 delta = 6,7 ppm (1H, singlet, proton aminoOhiazolového kruhu);

delta = 7,17 ppm (2H, -NH?); .

delta = 7,4 ppm (1H, singlet, proton merraattohiazoou); delta - 9,55 ppm (1H, dublet, -NH-CCO).

Příklad 46

7-leta-[alfa-mrthoximinooalfa-(2-aminothiazol-4-yl)acrtmidoJ -3- [2-(lrta-mrthoxykarlonylpropionylamido)thiadiazol-5)-ylihoomrthyl -3-crfem-4-karloxylová kyselina

1,5 - (3,3 moo) 7-leta-[alf--8nn-mrthoximino-alla-(2-aminoohiazdl-4-yl)acetamido crlalosporarnové kyseliny -r rozpustí - rkvimolárním- muostvím hydrogenuUhičitanu sodného v 50 ml vody. Potom -r přidé roztok 889 mg (3,6 —o) 2-(lrta-mrthoxykarlony8propionylamido)-5-m-rkaattΟhiadiazolu a 303 mg (3,6 —o) h8<drogenuUiičitanu sodného v 30 ml vody a hodnota pH -r - - pokud jr to potřené - upraví na 6,8 až 7,2 přidáním IN roztoku hydroge^i^^it-anu sodného. Reakční roztok -r zahřívá 5 hodin na ' 65 °C. Po ochlazmí -r roztok ^svrs^ví . ethylacetátem a 2N kyselinou chlorovodíkovou -r upraví na pH 4. Sražrnina - -r ' oddl-Utruj©, promyjr pr malým množstvím rthylacetátu a potom vodou a ' vr vakuu -r vysuší při 37 °C hydroxidem dra-rlrým. Zí-ká -r 1,1 g 7-leta-[flaa--ethoxi-inoo-tla-(2-tшioothitzol-4-yltccttmaido] -3- [2-(bet---ethox8kaгlono8proptono8ltI—do)thiaaOazoΟ-5-81-thiomrth8l]-ЗcClfem-4-kaгboxylová kyselina. Tato létka -r rozkládá asi při 100 °C.

Rfí 0,34 a 0,15 (etiylacetát : methanol : lrdová kyselina octová = . 20 :10:1).U této látky jde o směs -yn- a anti--oo-eru-v poměrní ' 2:1.

IŮ-^rktrim, ^Brtrchni^: 1 ⁷⁶² cm^-1 ^r.ta-laka-ový ^pás). WR-sppktium ^erdeuterodimethi8sulloxid):

delta = 2,68 ppm (-^Ο-^-^-^ΟΟΟΑ; delta -,= - 3,44 ppm (2-CH?-);

delta = 3,62 ppm (-CO-OCHp singlet);

= 3,81 a ^3,95 ^ppm (singlet, =N-^OC^H ₃ ^); delta =- 4,32 . ppm (A3-spektrum, 2H, C3-CH?-Ss); delta - = 5,12 ppm (dublet, 1H, 6-CH-); delta = 5,74 ppm (kaatet, 1H, 7-CH-); delta =_6,73 ppm (singlet, s8n-=CH-thiitzΟ);

delta = 7,17 ppm (2H, -NH?);

delta = -7,44 ppm (singin, tnti-=CH--hiatoΟ);

delta = 9,56 ppm (dublet, 1H, -CO-Ní-).

Příklad 47 7-leta-[alla-8yO)methoximiiOo-aff-(2sa-inothiazol-4s81accta-mido] -3- [2-(leta-karloxyltrotionylfniio)-1 ,3 ^-thiadia zol-5-y-t·ihΟ-meihyl]з-c_Cfr-m-4-karbox8lová kyselina . 1,5 - (3,3 m-ml) 7-letf-[alα--8o---ethoxi-l.nooaala-(2-a-inothitzol-4-81)-acetl—ido]crlalosporamové kyseliny -r spolu - rkvimolárním muostvím hydroge^i^^^anu sodného rozpustí v 50 ml vody. Potom -r přidá roztok 839 mg (3,6 m--o) 5-merraftooг-(beta-karlox8protioln8lfniio)-113,4-thiadiazolu a 303 -- (3,6 ---o) hydrogenoUiičitaou sodného vr 30 ml vody a hodnota pH -r - pokud je toho zapotřrlí - upraví přidáním IN roztoku hydrogenuUiičittou sodného na 6,8 ' až 7,2. roztok -r - zahřívá za míchání a za udržování pH na konstantní hodnotě 4 hodiny na 60 °C. Po ochlazení - -r hodnota pH upraví na 5 přidánikyseliny chlorovodíkové (2N)·, - prov^r -r exttakce eth8lacetáte- a vodná 1‘áze -r - oky sel-í 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 2. Sгaženioa -r od0l1ttsje, pro-yjr -r vodou a čistí -r opětovným rozpuštěním v 1N roztoku h8<dгogennUiičitaou sodného a opětovný- vysrá109 žením 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Reakční produkt se vysuší ve.vakuu hydroxidem draselrým ^při З⁷· °C. Zís^ké se 550 mg 7-beta-[al^aэssyn-met^htximinntaafa-(2-aminothiazol-4^Oadtamtool-³- [2-(beta-kaгbtx^ylpгo^pion^ylεmi^do)-1,3, 4-tⁱia^fiaztl-5-^llih^tomlti^yl] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny.

Hodnota R^: 0,37 (směs acetonu a ledové kyseliny octové = 10:1),

0,35 (směs eth^^Ladtátu, isopropanolu a vody = 20:15:10).

⁽Lát^ka ^při 29⁰ °C ještě netaje^ '

IČ-s^pektrvm: Hlr-tectoiite: 1 ·7⁶¹ cm^-1 (beta-bkamiový ^pás). NMRR-ppktrum .^(plr^deutertdimeUthlsslfoxid): .

delta = 3,82 ppm (singlet, 4H, -N-CO-CH₂-CH-eCCO); delta = 5,08 ppm (dubbet,. 1H, C-6-H);

delta = 5,71 ppm (kvartet, 1H, C-); delta = 6,75 ppm (singlet, 1H, ^C-thiaaoo);

delta = 9,56 ppm (dutbet, 1H, -^CO-N^--^-¹?).

Příklad 48

7-beta- [rlfa-s^yn-methotimiiOtarfr-(2-rminothirool-4-yl)acltrmido]-3- [2- (bltr-metioxykarbooyl^prt^pitnylmidf)-1¹-1,3,4-triazo^t-5-^ll-ⁱh^tomlt^iyl] -³-clfem-4-kaг^box^yltv^{á ky}selina

500 . mg (1 mmo) 7)beta)[alraplyn-mltioximiino-rfa-(2-aminno-hirzol-4-llaacltrmido]cefrlosporamtvé kyseliny se spolu s ekvivalentním mioostvím hldrtgelnlličitrnu sodného roopussí ve 20 ml vody. Po přidáhí 296 mg (1,3 mmmo) 2-(bltr-metitx^ykaгЬonolprtp;ítn^ylrmido)-5-melrarPoo11-1,1,44triaooll a ekvivalentního mnossví hydroge^^^^anu sodného se rea^ní roztok oahMvé 7 ^hodin ^při ^hodnot^{ě p}H 7 na ' t^lotu ⁶⁰ °C. Potom se směs ^nec^ vychladnout, provede se dvakrát extrakce vždy ·20 ml et^^^Lacetát^u a vodný roztok se ďkyse! 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 2. Sraženina se odfiltruje, promj se vodou a vysuší se ve vakuu při 37 °C nad hydroxidem draselrým. Získá · se 150 mg titulní sloučeniny.

Hodnota ^R _f: ^{0,39 (}sm^ěs acetonu a ^L^^^d^o^^é kyselⁱn^y octov^é to:¹). ^-spektrum, K8r-technika: ¹ 7⁶⁰ cm^-1 toeta-tokamiový ^pás). ОД^^рек^^ (^pn?^deulerod^fmelh^ilss^lftxi^f, 60 WH):

delta delta delta delta delta delta delta delta

Pí = 2,59 = 3,56 = 3,88 = 5,13 = 5,72 = 6,77 = 9,57 ppm ppm (singlet, (singlet,

4H,

3H,

-CO-CH₂-CO); -C-OCH-. ):

II 3 ’ O =N-OCH₃);

(singlu, (<dubbet, 1H, 6-CH-);’ ppm (kvartet, 1H, 7-CH-);

ppm ppm

3H, ppm (single! 1-,

» ppm (dubbet, 1H, -CO-NH);

N—N

11,47 ppm (single! 1H, JQ );

H klad ·

7-beta- [alfa-syo-metioxiIninotaafa-(2-rmiootiiaztl-4-^y)acleamift] -3- (dimeltilthitftsfttiiometiyl)-3-cilem-4-krrboxylová kyselina

110

1,5 g (3,3 mmo) 7-beta- [aliα-8ln-eethhiXminu-alfi-(2-aeinnihiazol-4-ll)acβtjιmido]cefalosporamové kyseliny se spolu s 9Μοο1-πιΟ moostvím hydroge^^^^anu sodného rozpustí v 50 ml vody. Potom se přidé 598 mg (3,6 илоО oooohyУaáth sodné soli dimethyyyithiifisfincvá kyseliny v 30 ml vody a hodnota pH reakčního roztoku se pomocí roztoku hldrigetuhhθδitjuh sodného upraví na 6,8 až 7,2. Získaný roztok se za hdrživ-ní hodnoty pH na hodnotě 4 hodiny zahřívá na 60 °C. Po ochlazení se hodnota pH

2N roztoku kyseliny . chlorovodíkové upraví na 2, sraženina se iУdfltxhje a pr^om^íje se vodou až do odstranění chloridových iontů. Po vysušení ve vakuu při 37 °C hydroxidemdraselným se získé 520 mg titulní sloučeniny.

Hodnota Rf 0,59 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). 16-sptktnm, .Krrtechn^a; ^{1 769} cm^-1 (be^-lk^miový ^p^is⁾. WRrspektrum ^(peraeuttri^aioeth^hl8ulfixia, ⁶⁰ ^íh):

delta = 1,97 a 2,18 ppm (dubbelt, 6H, -PÍCRR);

delta = 3,64 ppm (2-CR-);

delta = 3,84 ppm (singlet, 3H, =N-OCR);

delta = 4,03 ppm (-C3-CR-S);

delta = 5,20 pp^m (dubbet, 1H, 6-CH-);

delta = 5,81 ppm (kvrret, 1H, 7-CH-);

delta = 6,79 ppm (si^let, 1H

delta = 7,25 ppm (2H, -NR);

delta = 9,58 ppm (dubbet, 1H, -NH-CO-).

P ř í k la d 50

7-beta- [alfa-slU-oethoxiIninuo-air-(2-aoinothia)il-4-ll)acθaм!liai] -3-[iskarbcxlInethhlθetrr)il-5-llthiooethylθ-3-cefeo-4-karbiXllov- kyselina

Postupuje se jako v příkladu 45 za pouužtí 0,8 g (5 mooD 1-karboxyneehyl-5-oerkaρtotetra)iθh. Reakční roztok se zahřívá 5 hodin na teplotu 60 °C. Izoluje se 0,95 g titulní sloučeniny.

Rf: 0,47 (směs n-butanolu, vody, tt-Jandu, a ledové kyseliny octové = 5:2:4,5:1,5). IČ-p^pe^ktruo^, ^Brtech-ni^: ^{1 76}5 cm“¹ (bttr-^αkkαmюvý ^p^!3⁾. ^RRS^ktrum ^erfeuttrodioeehhlsuliixid):

delta = 3,86 ppm (3-, singlet, =N^-3);

delta = 5,33 ppm (2H, singlet, -CR-CCO-);

delta = 6,75 ppm (1H, singlet, pritiu thiazdového kruhu);

delta = 7,22 ppm (2H, -NR);

delta = 9,55 ppm (1H, dubbet, -NH-CCO-.

PPíkla d 51

7-beta- [alf'a-slU-ethixioiui-alia-(2-minithir)il-4-yljcetamlido] ctfalo8eirrmov- kyselina

Stupeň 1

36,6 g (0,08 шоО alfα-slu-ethixiIninui-rlfa(22trityllmiuithir)il-4-ll)octové kyseliny ve 120 ml chloroformu se přikiapt za míchání do roztoku 9,7 g (0,047 mol) dicyklohexylkarboaiioiau v 70 ml chloroformu, který. je ochlazen na +5 °C. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnos!! st vyloučené dicyklchtxyloočoviur oddděl. K filtrátu ochlazenému. na -10 °C se za míchání e^řikαpe roztok 10,9 g (0,04 mol) 7-aoinocefrlospiranivá kyseliny a

1 1

13.8 ml (0,1 mol) triethylaminu ve 160 ml methylenchloridu. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se vyloučená dicyklohexylmočovina oddělí.

К filtrátu ochlazenému na -10 °C se za míchání přikape roztok 10,9 g (0,04 mol) 7-aminocefalosporanové kyseliny a 13,8 ml (0,1 mol) triethylaminu ve 160 ml methylenchloridu. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se směs okyselí opatrně 100 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, nezre.agovaná 7-aminocefalosporanová kyselina se odfiltruje, filtrát se pronjyje vodou do neutrální reakce, vysuěí se a zahustí se. Zbytek se rozpustí ve 100 ml dioxanu, roztok se zfiltruje s malým množstvím aktivního uhlí a přidá se 100 ml etheru a 12,3 ml diethylaminu.

Při ochlazení ledem se vyloučí 18 g diethylamoniové soli alfa-syn-ethoximino-alfa-(2-tritylaminothiazol-4-yl)octové kyseliny v krystalickém stavu. Diethylaminová sůl se odfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se rozetře s etherem. Po odfiltrování a vysuěení se získá 24 g surové diethylamoniové soli kopulačního produktu. Sůl se rozloží v methylenchloridu přidáním ekvivalentního množství IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, methylenchloridový roztok se oddělí, promyje se vodou do neutrální reakce, vysuěí se, zfiltruje se přes aktivní uhlí a filtrát se zahustí. Zbytek se rozetře s etherem a po vysuěení skýtá

14.9 g 7-beta-[alfa-syn-ethoximino-alfa-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamidp] cefalosporanové kyseliny.

Stupen 2

3,56 g (0,005 mol) 7-beta- [alfa-syn-ethoximino-alfa-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)acetamino -cefalosporanové kyseliny se rozpustí ve 20 ml 80% vodné kyseliny mravenčí a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po přidání 20 ml vody se trifenylkarbinol odfiltruje, filtrát se zahustí, zbytek se rozetře s etherem a vysuší se ve vakuu kysličníkem fosforečným. Získá se 2,0 g titulní sloučeniny, která se rozkládá nad 250 °C.

NMR-spektrum (ppm, perdeuterodimethylsulfoxid): 1,23, (3H, t, C-CH^); 2,05 (3H, s, COCHj); 3,55 (2H, s, 2-CH₃); 4,10 (2H, q, O-CHg-); 4,83 (2H, q, 3-C-CHg-O); 5,15 (1H, d,

6- H); 5,78 (1H, q, 7-H); 6,72 (1H, s, aromatický H); 7,18 (2H, s, -NHg) a 9,53 (1H, d, -CONH-).

Příklad 52

7- beta- [alfa-aminothiazol-4-yl)-alfa-syn-propoximino-acetamido] cefalosporanové kyselina

Stupen 1

37,7 g (0,08 mol) alfa-syn-propoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)octové kyseliny se analogickým postupem jako v příkladu 51, stupeň 1, kopuluje s 10,9 g (0,04 mol) 7-aminocefalosporanové kyseliny. Získá se 19,8 g 7-beta-[alfa-syn-propoximino-alfa~(2«tritylaminothiazol-4-yl)acetamido] cefalosporanové kyseliny.

Stupeň 2

4,4 g (0,006 mol) 7-beta-[alfa-syn-propoximino-alfa-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)acetamido]-cefalosporanové kyseliny se analogickým postupem jako v příkladu 51, stupeň 2, detrityluje. Získá se 2,3 g titulní sloučeniny, která se rozkládá při teplotě nad 120 °C.

NMR-spektrum (ppm, perdeuterodimethylsulfoxid): 0,9 (3H, t, -CH₂-CH₃); 1,63 (2H, m,

-CH₂-CH₃); 2,05 (3H, s, CO-CH₃); 3,55 (2H, s, 2-CH₂); 4,0 (2H, t, O-CHg-CHg-); 4,83 (2H, q, 3-C-CH₃-O); 5,13 (1H, d, 6-H); 5,77 (1H, q, 7-H); 6,70 (1H, aromatický H); 7,17 (2H, s, -NH₂); 9,50 (1H, d, VONH-).

112

P ř ί k 1 a d 53

7-beta-[alfa-(2-wainothiazol44-yl)-alfa-8-m-butoximinoaefctmiido -cefalosporErnová kyselina

Stupen 1

31.6 g (0,065 mol) fllf-Byn-n-2-butiximin8ialfif-2-trityfmino-bh0azol-4-yl.)oc0ové kyseliny se kopuluje anlngicky jako v příkladu 51 , stupeň 1, s 7-aminoc'efalospir lnovou kyselinou. Surová diethyrlmoniová sůl kopulačního produktu se rozpusSí v 500 ml vody, roztok se zlOLtzuje přes uh.í, filtrát se otyseeí IN roztokem kyseliny , chlorovodíkové a extrahuje se chlorofomiem. Extrakt se vysuěí, zahnutí se a zbytek se promis! s etherem. Získá se 10,5 g 7-betl-(llfa·e8yn-n-bsbliimin8lalfa-(2-trbtylaminlbhilZll-4-y))aeelamidl]celilospoř lnové kyseliny·

Stupeň 2

3,7 g (0,005 mol) 7-beea-[llll-eyn-n-buSooioin8-lllal-2-trittlřшinolhialzlL4-yl)lcetamidojcelilosporáková kyseliny se analogickým postupem jako v příkladu 51, stupeň 2, debrOttlsje za vzniku 1 g krystalické titulní sloučeniny o teplotí rozkladu nad 250 °C.

NMR-spektium (j>pm, perdeuteroddmelhylsuSfolid): 0,7 až 1,8 (7H, m, -CH₂-CH₂-CHh); 2,07 (3H, s, CO-CH3); 3,58 (2H, s, 2-CH₂); 4,08 (2H,t, -O-CHg-CHg-); 4,88 (2H, q, 3-C-CH2«O-); 5,2 (1H, d, 6-H); 5,83 (1H, q, 7-H); 6,75 (1H, s, iromalický H); 7,23 (2H, s, -NH2); 9,60 (1H, d, COON-Příklad 54

a) 7-betl-(2-22cch0olccetylmidlbhiazll*-4-tl/ -2-8yn-mlthliimO8oahltlmido)hlfalosplrθnlvá kyselina

9.6 g sodné soH 7-.(2-/2-lDinothilzol-4-yl(-2-mёtlixim8llceelмlido)cefaospporinnvé kyseliny se suspenduje ve 400 ml absolutního melhytenchlorids, suspenze sezahřívá 15 minut k varu' pod zpětným chladičem a potom se za atmosférického tlaku odOdestluje 200 ml meenhyenchloridu. Ke zbytku se přidá 5 ml Ν,Ο-bOs-tiimethtl8Ltylheblmids, směs se míchá 1, 1-/2 hodiny při teplotě místnoosi, potom se ochladí na 10 ®C i přikape se roztok 2,5 g hhllгlcetylhhllridu v 1 5 ml methllenchloгids.

Při dalším míchání vznikne zcela čirý roztok, ze kterého se stáním přes noc vyloučí pevný látka. Reakční směs se zfnuutí, přidá se 200 ml vody i 200 m. diislpгlpyl·ebleгu i 2N kyselinou chlorovodíkovou se hodnota pH upraví na 1 . Přitom se vyloučí cefemmkyslina ve foxm^{ě b}ez^barvé ^pevné Wtty. ^Zbytek sev^ysuěí ve vysokém vakuu ^při ⁵⁰ °C. ^Teploti ^tání 210 °C (rozklad).

rá-sp^trum: karbo^l laklmu: ^{1 772} cm^-1.

b) 7Ь6Ь1- [2-(2-(5^ο11^-1 ,3,4-thiadiazol2-tymlerk£ploacltímidl)bhilzol-4-^yl)-2-stn-mebllxOminlacltlmOdo celilospor lnová kyselina

K roztoku 645 mg lydr)gelnUllčitlnu sodného v 8 ml vody i 2 ml acetonu se přidá 400 mg · 2-.meeralPto-5-etlyl-1,3,4-tlildilZllu i 1,6 g 7-(2-.2 2-chlorahettllmidoltialzl-4-^yl)-2-st8-methoximinoacetlmido)hefalosporinové kyseeiny, přičemž se tvoří čirý roztok.' Po nějaké době se začne vylučovat pevná Látka. Po 3 hodinách píř teplotě místnossi sesměs otyse^ 2N kyselinou chlorovodíkovou ni pH 1 i vyloučená pevná Látka se izoluje. Pevná Látka se pr omyje vodou i konečně etherem i bezbarvé krystaly se vysuší během 2 hodin ve vysokém vikuu. Izoluje se t^ní složenina o be^pllb^ě - t^ání ¹⁹⁶ a^ž 2°¹ °C bozkla!). IČ-spektrum: CO laktmu: ^{1 774} cm^-1.

113

P říkla r 55

Postup popsaný v přl^^l^í^c^u 54 b) se opakuje s tím rozdílem, Ue se místo thieriazolu použije 3-hydr-χo-б-merraaeoopyidazii·

Zpracováním popsaným v příklonu 54b se získá 7beta-^- (2-(3-ly(rrosopyrirazíí-6~^0^-thioaceOmid-)thaz-oh-hoyl)-Sonym-rethsximnnoaceOmid-]cefalosp-ríil-vá kyselino ve formě krémově zbarvené pevné látky ' o teplotě tání 228 aU 234 °C· ^-s^tonm: ^C0 laternu: ^{1 780} cm”¹ ·

Způsobem . popsaným v příklaru 54b se vyrobí a izolují následnici sloučeniny:

R¹-S- CH₂CONH

příklon

R1	t· t·	IČ spektrim
	(°C)	C0 la^a^’^ιmu (co~1 )
N--N
c 2H5AsJ*-	188 aU 194° (rozklar)	1 775

57	N--N n _c3HoNsN	169 aU	173°	(rozalad)	1 770
58	a>	190 aU	194°	(rozalad)	1 773
59	N—N C6H5NSN_	158 aU	161°	(rozklar)	1 778
60	N--N Λ JL i CH3	110 aU	116°	(rozklad	1 775
61	CH. v	153 aU	157°	(rozklar)	1 775
62	N--N hasa	159 aU	163°	(rozklad	1 768
63	N--N ASA H.N	> 250° 1	(rozmar)	1 768

Příkla r 64

4,55 g 7beta-[2-(2-ιminohhiazc)l-hyy)1)-Sysyn-rhthsximinoace1mido] celilospor onové ^seli^ se ^k 35 ml ace^hanh^ydri^du a směs se míc^há 3 ^ho^rin^y tepote ⁴⁰ a^{U 4}5 °^C·

Potom se reakCní sUs vylije na ler, vyloučená acylovaná sloučenina se izoluje, pro^je se voúou, . potom г-Жопю^о a nakonec etherem· Izoluje se 7beta-[2-(2-acrhomi^dothiaozll-⁴-yl)h

208747 114

-2-syn-msihlxiuinoacetluidclcefalltplrtnová kyselina ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání ²⁰5 °^C ^z^ad). ^-tpetoium: ^CO laMmu: ¹ 775 cm”¹.

P ř í k 1 a d 65

9,12 g fenoxyocilvé kyseliny se rozpuutí v 75 ml uethllenchloridr, k roztoku ps přidá 6,18 g eicykllhéχylkarbldiiuier, pměp se míchá 1 hodinu a vzniklá močovina se odfiltruje. K roztoku lnhydrier fsnoxylciové tyseliny se přidá 4,55 g'7beta- [2-(2-am.no0il.azol-4-yl))2-ssnn-melhoxiuinltcsieuidl]cefllosporarová kyselina ve fumě bezbarvých krystalu 40 °C a potom te ochladí. Vyloučený produkt se rozmíchá s 50 ml methunolu, aby se odstranily stopy nezreagovaného. ualtriálr.

Zbytek se promyje etherem a vytuší pe. Získá se 7beta- [2-(2-fenlxyacettuidolhiazol-4-yl)2-p8nn-melho:φiuinoaceitmieolcefallsplrtnová kytelim ve formě bezbarvých krystalu o teplotě tání ¹⁷⁰ až ¹⁷¹ °C (rozlcla^. ^IČ-t^pe^ktrum: ^CO lE^^k^tmu při ¹ 7⁸⁰ cm”¹

Příklad 66

K roztoku 504 mg lydrogesnUllčitlnu sodného ve 25 ml vody a 5 m acetonu ps · při teplotě místnooti při.^ 46⁴ mg N-mmUhl-^imr top t ostraž olu, jako^ž i ^1,18 g 7beta-^[2-⁽²-fenlxyacsitmieotliazll-4-yl)-2-snmnelhoxiuinllcetιmido cefalosporamová kyseliny a zítkaný roztok te zahřívá 5 hodin na 70 °C, potom se zfiltruje a filtrát te po ochlazení ok^s^€^e.í 2N roztokem · kyseliny chlorovodíkové. Přitom se vyloučí 7beta-Γ2-(2-ftnlxy aceiam.d()thiazol-4lyl)-2-syuIeelloxiuinc)acttauidl .-3-( 1-®61Ьу1 straní-2-υ^Μοπι^1ι1)3 3^^®®-4^-torbox^yllvá kyselina ve formě krém^ ztorvetá pevn^é Htty o teplotě tání 175 až ·¹⁸⁰ °C (^Ιε^).

^-ppetorum: ^CO laktimu: ¹ 77⁰ cm”¹.

Příklad 67

Analogickým postupem, jako je popsán ve shora uvedeném příkladu, se získá při pouuití 3-lydrlxy-6-ueгtoptopyridazinu 7beta- [2-(2-fenlχlacetamidelhiazol-4-yl---pynn-uethoxiuinolCttauido]-3-(3)·lyerl5q/ppyidazin-6-ll-thlouttlll )-3-teteu-4-torblxyllvé tyselina ve formě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 160 až ·165 °C.

^IČ tpetorum: ^CO laktimu: ¹ 77⁰ cm”¹.

Příklad 68

Analogickým postupem, jako je uveden v příkladu 66, se získá při pountí 4-uuSíi<1-2-uerkalto-)13-tliazllr místo N-muehll-2-)mttoatolitгazolu 7beta-[2-(2-fenoxyactiauidothiazll-4-ll)-2plyn-utilóxiuincoletiαmdee—3-)4-muttyllL 13--ilazol-2-ll-thiouetlyl-4-torblχllová kyselina ve formě béžově zbarvené pevné látky o teplotě tání 180 až 185 °C (rozkLte).

P říkla d 69

Analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 66, se při pouuití · 2-®®^8Ρ^-5-m^thyl-^1 ,3,4-tlileilZlLr získá 7bett-[2-(2-tcnoxyactttmieothiazll-4-yl)--plnn-methixiuinlιο^ι®^ο]-3-(5-®^1ι1-1 ,3,4-thiadiazol-)lyl-tliomellyl)-3-iefem--ítobboзyl()vá kyselina ve formě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 163 až 165 °C.

^IČ-s^pe^ktium: ^CO blítmu: ¹ 77¹ cm“¹ .

Příklad 70

Bennlýddytoeter 7beta-[²-(2-адιⁱnothiazol-4yyl)-^plnyu-elellΌx^um^cloacetmlido] cefαloβ^portnová kyseliny

5 208747

Čerstvě připravený roztok 2,00 g dnfenyldazюeethanu (vyrobeného z bnnzufanuriltydгazonu oxidací kysfiČnCkee rtuínatým v přítomuti síranu sodného a nasyceného eeehanoUickéHo hydroxidu draselného) v 10 ml ethy^c^á^ se za ю^сН^юХ při teplotě 10 °c přidá k roztoku 2,27 g 7blna-[2-(2-auinoOhiazul)·4-yl---pSоn-methoxirпnoacetamido]cefalosporιnll>vé kyseliny ve směsi 50 ml methanolu a 15 ml tntrlHlydruiUraоl. Reakční roztok se pomalu odbarví. Po odbarvení se reakční směs zahuutí k suchu, zbytek se rozmíchá s vodným roztokem HydrogennUtičitanu_f směs se ШИг^п, provede se extrakce etHylacetátee, ettylacetétový extrakt se vysuSí, pokud možno zcela zatuutí a zbytek se rozetře s etherem. Izoluje se titulní sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 135 až 142 °c (rozklad).

Příklad 71

PiaallyfoxyImntнlf eter 7beta- [2-(2-aeinothiazol-4-yl---plnnюlntHoxieinoa¢etalmdcUccfιjlospora^ové kyseliny

4,8 g sodné soli 7bena-[2--(2-aeinoUhtazol-4-lf)-2plyn-eetHoχieino-acetaeidoJcefalosporanové kyseliny se za účelem odstranění ulpívajících stop vody přeleje 100 ml absolutního eeehylenchloridl a eenhнlenchtorid se při atmosférickém tlaku pokud možno zcela oddesSifljn. Zbytek se rozpučí s 40 ml dimethylfomiamidu a k roztoku se přidá 2,3 g chlorπβ^^ΐθ steru pivallyllvé kyseliny a směs se zahřívá na 45 °C. Po 4 Hodinách se rozpouštědlo v eeximeání míře odas^u!, zbytek se vnese do vody a vyloučená pevná látka se rozpustí s ntHyljcntánee, ntHylaintátoaý roztok se vysuší síranem sodným, přidá se aktivní uh.í a směs se ^111о^п. Po· odpaření ettylacetátu se zbytek rozetře s Hexanem. Izoluje se krémově zbarvená pevná látka o teplotě tání 105 až 108 °c (rozklad).

Příklad 72

Karboxχmrthнlenter 7beta- [2-(2-aeino0hiazol)4-yl)--pln)юmetloximinuacejaeidu cnfjfosporj) nové kyseliny

K 0,9 g bromo^ové kyseliny v 10 ml absolutního dпmetHyffoюljюidu se při teplotě 0 °c přivádí 0,67 g triethyaminu a .0,71 g trieetHylchlorsiljnl. Reeacční směs se fiále míchá 1 hodinu a potom se přidá 2,4 g čerstvě vysušené sodné soli 7betj-[2)(2-jeinothijZol) -4-yl)--m:lethoxieпnoacetaюido]cefalosporanové kyseliny. Po 6 Hodinách při 50 °C se reakční roztok zfiltruje, vyloučený bromid sodný se odstraní a filtrát se zatuutí k suchu. Ke zbytku se přidá voda, přidáním HldrogenuUHfčitanu se vše převede do roztoku, získaný roztok se z-filtruje za přídavku aktivního uhlí a filtrát se 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové opatrně otyislí na pH 1,5. Získá se titulní sloučenina ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 163 až 166 °c (rozklad).

PPíklad 73

Ethoxy karbolyllюthнl^enper 7beta- [2-(2-aeinothiazol-4-yl)22-syn-metlxximinoaceaюпdoJ cefafosporamové kyseliny

K roztoku 2,4 g sodné soli 7beta-C2-(2‘-aюinxthiazol-4-yl)2-plnn-meHlxxieinuacetюпdo] cefalosporanové kyseliny ve 40 ml dпmethylfoюlaюidu se přidá 1,67 g etHy^ste^ lrumxctuvé klseXiny a směs se míchá 4 Hodiny při 55 °C. Potom se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbylý olej se rozpustí v etHylacetátu. Tento roztok se dvaJknáX promij zředěiým roztokem HydrxgennUHlčitjmu draselného a potom třikrát vodou, vysuší se sirinem sodným, přidá se aktivní uHLí, směs se z filtruje a filtrát se zatuusí. Zbylý olej se přeleje etherem, přičemž se titulní sloučenina vyloučí ve formě krémově zbarvené pevné látky. Teppota tání 98 až 102 °c (rozklad).

116

Příklad 74 (Bis-ethoxykarbonyl)methylester 7beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetajnido]cefalosporanové kyseliny

Použije-li se při postupu uvedeném v předcházejícím příkladu 73 místo ethylesteru bromoctové kyseliny dlethylesteru brommalonové kyseliny, získá se při zcela analogickém zpracování titulní sloučenina ve formě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 90 až 95 °C (rozklad).

Příklad 75 (3-sulfamoyl-4-chlorbenzoyl)methylester 7beta-[2-(2-aminothiazol-4-ýl)-2-synmethoximinoacetamido] cefalosporanové kyseliny

К roztoku 2,4 g sodné soli 7beta-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]cefalosporanové kyseliny ve 45 ml dimethylformamidu se přidá 1,45 g 3-sulfamoyl-4-chlor-omega-bromacetofenonu a reakční směs se míchá 4 1/2 hodiny při teplotě 50 °C. Potom se rozpouštědlo odstraní, zbytek se rozmíchá se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného během 1/2 hodiny a izoluje se zbylý krémově zbarvený práSek. Pevná látka se promyje vodou, etherem a potom horkým isopropylalkoholem. Získá se titulní sloučenina ve formě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 147 až 151 °C.

Příklad 76

Terč.butylester 7-beta-[2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]cefalosporanové kyseliny

a) 21,5 g 2-syn-methoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)octové kyseliny (82%) se azeotropicky vysuší s toluenem při 40 až 50 °C. Suchý zbytek se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a při teplotě 0 až 5 °C se přikape roztok 4,12 g dicyklohexylkarbodiimidu v 50 ml methylenchloridu. Směs se míchá 40 minut při 5 °C a 20 minut při teplotě místnosti á vylou* Čená dicyklohexylmočovine se oddělí. К Čirému filtrátu se přikape roztok 6,54 g terc.butylesteru 7-aminocefalosporanové kyseliny ve 20 ml methylenchloridu.

Sžiěs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme malým množstvím chloroformu a chloroformový roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a po vysušení se znovu zahustí. Zbytek se rozpustí v acetonu, roztok se zfiltruje přes aktivní uhlí a po dalekosáhlém zahuštění se produkt vysráží diisopropyl etherem. Získá se terc.butylester 7-beta- 2-syn-methoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl),acetamido]cefalosporanové kyseliny o teplotě tání 145 až 148 °C.

IČ-spektrum, KBr-technika: 1 760 cm'' (beta-laktamový pás), NMR-spektrum (ppm, CDC1₃): 1,55 (9H, s, C(CH₃)₃)j 4,06 (3H, S, =NOCH₃), 6,73 (IH, s, proton thiazolového kruhu).

b) 7,25 g terc.butylesteru 7-beta-[2-syn-methoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido] cefalosporanové kyseliny ve 145 ml 80% kyseliny mravenčí se míchá 2 hodiny při teplotě 30 °C. Potom se přidá 85 ml vody, trifenylkarbinol se odfiltruje, filtrát se upraví na pH 6 a extrahuje se chloroformem. Po vysušení se extrakt zahustí, zbytek se roztírá s diisopropyletherem a odfiltruje se. Získá se titulní sloučenina o teplotě tání 154 až 156 °C ve formě téměř bezbarvé pevné látky.

ΐδ-spektrum, KBr-technika: 1 775 cm¹ (beta-laktamový pás); NMR-spektrum (ppm, CDC1₃): 1,56 (9H, s, C(CH₃)₃); 4,06 (3H, s, =NOCH₃); 6,86 ppm (IH, s proton thiazolového kruhu).

« *

117

Příkli^d 77 ^propl-ester 7beta1[2-(2-mnoltiiazol41yyУ)-Syoym-mtilinimnnoaceamido] cefaloseor trnové kyseliny

К -όζ^ 2,4 ^g sofoé soK ⁷betl1[²1(2-amⁱoot^hiaaol4 4-yl^]2 2-lⁿ]l-mei^loximⁱnoacetioi1 do] cefaloseoгanové kyseliny ve 45 ml dimethylformamidu sm při teplotě 50 °C přidá 1,23 g isopropylbromidu, směs sm míchá 5 hodin při teplotě 50 °C pod dusíkem a pitom se těkavé podíly odstraní vm vakuu. . Ke zbytku sm přidá voda, treeiУyamnOnem se hodnota pH upraví na 7,5, zbylá pevná látka se odfiltruje a - promyje sm vodou a potom fiisopropyУ-eiheeem a vysuší se. Získá sm titulní sloučenina - béiově zbarvené pevné látky o teplotě tání 142 -ai 146 °C (rozklad).

Příklad 78 (2-lxo-3]Syn-meehhliminooЗ-1albolχlthiУlpeoleУУster 7beta- [j2-(2-aminolthaiz0-4-yl)124>tyo1 1metilximinolcetamnfll cefaloseoramlvé kyseliny

К roztoku 2,4 g sodné soli 7beta- [22]2-amino0hiazzl-4-yl)-2-lnn-methoximinoacetami1 do] cefiloselгanlové kyseliny ve 45 ml fnmetiyУfoϋoifu sm při teplotě 10 °C přidá roztok 1,40 g 31syO1metilximinz-3-klrblxyetiyl]1-brzmlcetlnu v 7 ml dimensi, famamidu, směs se míchá 3 - hodiny při 15 °C, potom se těkavé podíly odstraní vm vakuu a olejovitý zbytek se vyjme ethylacetátem, organická fáze sm pr omyje vodným roztokem iydrzgeenSilČitans sodného, vysuší -sm sínrnem sodným, pokud možno úplně se zH^i^s^t^:í a olejovatý produkt se nechá vytéci do finslprlpyletieru. Vznikne titulní sloučenina ve formě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání - 112 až 116 °C (rozklad).

P ř -í k la d 79

Reetylieter 7beta- [2-(2-aminzthiazoУ44-yУ]2 1-yy]l-meihoximinoacetimidl]cmfaУz8portmové kyseliny

К suspenzi 1,14 g 7beta- [2-(2-aminolhiazol14-yl]21-l01-methoximinoacehamidolcefaУoselranlvé tyseliny v 5 ml methanolu se přidá 210 mg octanu sodného, přičemž sm tvoří čirý roztok. К tomuto roztoku se přidá 300 mg chloridu methansulfonové kyseliny, přičemž se při dalěím míchání vyloučí krystaly. Po 2 hodinách se reakční směs zfiltruje, zahuutí se k suchu a km zbylému oleji se přidá voda. Vvloučmná pevná látka přejde po krátké době na krystalickou formu. Titulní sloučenina se izoluje ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 160 až 163 °C.

Příklad 80 renohiУfylУeter 7beta- [2-(21met^iylsulflnylamidothiazoУ-4-yl]-1-ln41“meihoximiooacehioifo] cefiloseorimové kyseliny

a) К roztoku 22,9 g ethyle^en 2-(2-iminotinazll-4-yl)2 2-snonehloximioooctové kyseliny vm 400 ml memhylenchloridu sm přidá 11 g hrieihyamins a roztok 12,6 g chloridu methansulfonové kyseliny v 50 ml methylenchloridu a reakční směs sm zahřívá 1 hodinu k varu. Potom sm směs promyje vodou, organická fáze se zarossí, zbytek sm rozetře s - etherem a získaný pevný produkt se překrystaluje z methunolu. Získá sm ethylester - 2-(2^6 ethrlsulfonylamidothiazol-4-yl]2 1-ln-l-meiloximinlochlvé kyseliny o teplotě tání 200 až 202 °C.

b) 10,35 g ethyle^ei-u 2-(2-methylsulflnyУioifothiazoУ-4-yl1-2-snoneihoximnnolctlvé kyseyiny sm zahřívá ve 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného 30 minut na parní lázni. Získaný čirý roztok se ochladí a o^yslí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1· Vyloučená 2-(21methyltulfonyУamifothiazlУ-4-yl]2--lo41-meihoximinolChová kyselina sm izoluje a vysuěí. Teplota tání 177 °c (rozklad).

118

с) К roztoku 5,58 g 2-(^-methylsulfonylamidothiazol-4yl)-2-syn-methoximinooctové kyseliny ve Ю0 ml dimethylformamidu se přidá 4,53 g dicyklohexylkarbodiimidu a potom 8,76 benzhydrylesteru 7-aminocefalosporanové kyseliny. Směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti, potom se vyloučená močovina odfiltruje, filtrát se zahustí a přidá se 500 ml vody. Přitom se vyloučí pevná látka, promyje se vodou a poté se vyjme methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zahustí se a zbytek se rozetře s etherem. Izoluje se benzhydrylester 7- [2-(2-methylsulfonylamidothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido cefalosporanové kyseliny ve formě amorfní pevné látky o teplotě tání 160 až 165 °C (rozklad).

Příklad 81

7-beta- [2-(2-methylsulfonylamidothiazol-4-yl)-2-eyn-methoximinoacetamido cefalosporanová kyselina g benzhydrylesteru vyrobeného podle shora uvedeného postupu se suspenduje ve 45 ml anisolu, přidá se 30 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá 2 hodiny.

Potom se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se několikrát vyjme ethylacetátem a znovu se tyto extrakty zahustí.

Nakonec se ke zbylému oleji přidá ether, přičemž olej pomalu krystaluje. Izoluje se titulní sloučenina ve formě téměř bezbarvých krystalů o teplotě tání 155 až 158 °C.

Volná kyselina se dá převést působením octanu sodného na sodnou sůl o teplotě 205 °C (rozklad).

Příklad 82

7-beta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-3- [2-pyrid(3-yl)-1,3,4-oxadiazol-5-ylthiomethyl] -3-cefem-4-karboxylová kyselina.

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 644 mg (3,6 mmol) 5-merkapto-2-(pyrid-3-yl)-1,3,4-oxadiazolu. Reakční roztok se zahřívá 4 hodiny, na 60 °C. Izoluje se 784 mg titulní sloučeniny.

Rf: 0,33 (aceton í ledová kyselina octová = 10:1). IR (KBr): 1 764 cm”' (beta-laktamový pás). NMR (d₆ -DMSO, 60 MHz):

delta = delta = delta = delta = delta = delta = delta = delta delta «

3,81	ppm	(8,	3H, =N—ΟΟΗβ),
4,33	ppm	(AB,	, 2H, 3-CH2-S-)
5,11	ppm	(d,	1H, 6-CH-);
5,74	ppm	(q>	1H, 7-CH-);
6,72	ppm	(s,
7,14	ppm	<8,	2H, -NH2);
7,59	ppm	(m,	«· N
			H
8,23	ppm	(m,
8,74	ppm	(m,	ti

H

119 delta = 9,04 ppm (m, 1H,

H delta = 9,54 ppm (d, 1H, -CO-N-).

Příklad 83

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoaceamiidó] -3-[2-(pyrid---yl)-1,3,4-oxadiazol-5-ylthiomethyll -3-eefem- 4-karbooylová kyselina

Postupuje se podíle příkladu 5 za použití 644 mg (3,6 mrnmll 5-meekkpPoo--)ppiid-2-yl)—1,3,4-ooadiazolu. Reakční roztok se zahřívá 3 hodiny na 55.°C. Izolovaný surový produkt se čistí roztíráním s ' ethilacetátem. Získá se 384 mg titulní sloučeniny.

Rf: 0,44 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). IČ-spektium, №γ^ρ<ϊ^^ρ:

7⁶⁰ cm¹ ^eta-to^mnový ^s·¹ ^dR-sppktkim ^eréuteko^meth^sulfooid ⁶⁰ ^iz):

delta = 3,52 ppm delta = 3,76 ppm delta = 4,36 ppm delta = 5,12 ppm delta = 5,76 ppm delta = 6,73 ppm delta = 7,16 ppm delta = 7,63 ppm delta = 8,04 ppm delta = · 8,74 ppm (AB, --CH--);

(s, 3H, =N-OCH3); (AB, 3-CH--S);

(d, IH, 6-CH-);

(q, IH, 7-CH-):

(s, 1H, jf jl );

^sXx_H (s, 2H, -NH₂);

delta = 9,58 ppm (d, IH, -CO-NH-).

Příklad 84

7-beta- [2-(2-αminoOhiazol-4-ll)-2slyn-mtthooiminooαceιPIlido] --3)2--aninoo1l.H)3,3..triazol-5-llthoomethil )-3ccetem-4-kaгb)hOllhvá kyselina

Postupuje . se podle příkladu 5 za ponuittí 418 mg (3,6 mnmo) --pminh-5-merkppto-1Z-l^^-triazolu. Reakční roztok se zahřívá 4 hodiny na 60 °C. Izolovaný surový produkt se čistí roztíráním s ethilacetátem. Získá se 430 mg titulní sloučeniny.

Rf: 0,41 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). IČ-spektrim, Krktecltoikp:

^{1 756} cm¹ ^eta-totomnový ^pás^). fflTC^ektrum ^(per^deutekhdimeth^tlsulfooid^{, 60} Wíz^ delta = 3,63 ppm (AB, 2-CH--);

delta = 3,83 ppm (s, 3H, =N-00^);

delta · = 4,00 ppm (AB, S-CJH--S);

delta = 5^,°^{9 pp}m (d IH, c^CH-);

delta delta delta delta

Pří

9,56 к

lad

CO-NH-).

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido] -3- (4-,6-diaminopyrimidin-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylóvá kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 511 mg (3,6 mmol) 4,6-diamino-2-merkaptopyrimidinu. Reakční roztok se zahřívá 2 hodiny na 65 °C a izolovaný surový produkt se čistí roztíráním s ethylacetátem. Získá se 1,14 g titulní sloučeniny.

, R_f: 0,43 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). IČ-spektrum, KBr-technika;

754 cnT^ (beta-laktpmový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 3,56 ppm (AB, 2-CH₂-);

delta = 3,79 ppm (s, 3H, =N-OCH₃);

delta = 4,15 ppm (АВ, 2H, 3-CH₂-S-);

delta = 5,07 ppm (m, 2H, 6-CH- + delta = 5,65 ppm (q, 1H, 7-CH-);

delta = 6,06 + 6,67 ppm (2s, 4H,

delta = 6,79 ppm (s,

delta =7,12 ppm (s,

delta =9,48 ppm (d, 1H, -CO-NH-).

P ř í к 1 a d 86

Dihydrát sodné soli 7-beta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-3-(4,6-diaminopyrimidin-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny g sloučeniny získané podle příkladu 85 se suspenduje v malém množství vody. Směs se za míchání a za chlazení ledem rychle upraví přidáním IN roztoku hydroxidu sodného na hodnotu pH 7, zfiltruje se a filtrát se vysuší vymrazením. Získá se 678 mg titulní sloučeniny.

Analýza pro C^gH^gN^O^S^Na.2HgO:

vypočteno: C 36,3 %, H 3,7 %, N 21,2 %, 0 18,8 %, nalezeno: C 34,4 %, H 3,7 %, N 20,8 %, O 16,8 %,

S 16,1 %, Na 3,9 %;

S 11,6 %, Na 3,6 %.

121

Příklad 87

7-beta-[(2 aminothiazol-4-yl)22-syn-methoximinoacetmido] -3-1-(beta-karboxyethyl)tetrazol-5-ylthiomethyl -3-cefei-4-karbooslová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 625 mg (3,6 maohl 1-(beta-karbooyethyS)-5-meekkatohetrazolu. Reakční roztok se zahřívá 3,5 hodiny na 60 °C a·izolovaný surový produkt se čistí roztíráním s tttylahttátem· Získá se 421 mg titulní sloučeniny.

Rfi 0,43 (směs acetonu a ledové kyseliny octové (10:1). IČ-spektrum, Kr-tectnika:

7⁶⁰ cm“ toeta-toktrnový pás¹. ^R-sppktrum ⁽per^deuttrh^dimeth^tesulfhoid^{, 60} КШ):

delta = 2,89 ppm (t, 2H, -C-CH^-COO·); , delta = 3,64 ppm (AB, 2-CH₂-);

delta = 3,82 ppm (s, 3H, =N-0^3);

delta =4,23 ppm (AB, 3-CH₂-S-);

delta = 4,38 ppm (t, N-CHg-C-COO);

delta = 5,06 ppm (d, 1H, 6-CH-);

delta = 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH-);

delta = 6,70 ppm (s delta = 7,12 ppm (s, 2H, -N-2);

delta = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH)·

Příklad 88

7-beta- [2-(2-aminihhtaazh-4-ye)-2-pyn-meththimiiOihaCthaio]-h-[1-lthyl-2-(pyyid--4-e))-1,34,-traahll55eytthiimttУyl--3-cefe-4--aabhoJyrlová kyselina postupuje se podle příkladu 5 za pouuití 742 mg (3,6 mumll 1-tttyl-5-mtrkapth-2-(pyrid-4-ye)-1,3,4-“triazolu. Reakční roztok se zahřívá 2 hodiny na 60 °C a izolovaný surový produkt se roztíráním s tttylahetátem čistí. Získá se 226 mg titulní sloučeniny.

R^: 0,20 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). IČ-spektrum, Krrtechnika:

¹ 767 cm^-' toeta-akkamaový pásK ^fl^s^ktrum ^(per^deuttrh^dime^th^tysulfhoid^, 6° delta = 1,22 ppm (t, 3H, N-C-CH-):

delta = 3,81 ppm (s, 3H, =N-00-3);

delta = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-):

delta = 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH-);

delta = 6,71 · ppm (s

delta = 712 ppm (s, 2H, -NH₂);

H delta = 8,75 ppm (rn, 2H delta = 7,67 ppm (m, 2H );

H delta = 9,55 ppm (d, 1H, -CO-NH-).

122 ř М к 1 a d 89

7-beta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido] -3-(5,6-diamino-4-hydroxypyrimidin-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 568 mg (3,6 mmol) 5,6-diamino-4-hydroxy-2-merkaptopyrimidinu. Reakční roztok se zahřívá 7,5 hodiny na 55 °C a izolovaný surový produkt se čistí roztíráním в ethylacetátem. Získá se 857 mg titulní sloučeniny.

R_f: 0,06 (směs acetonu a ledově kyseliny octové 10:1). IČ-spektrum, KBr-technika:

752 cm' (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 3,80 ppm delta = 5,09 ppm delta = 5,68 ppm delta = 6,71 ppm delta = 7,15 ppm delta =9,53 ppm (s, 3H, =N-0CH₃);

(d, 1H, 6-CH-);

(q, 1H, 7-CH-);

⁽s, 1H, jí“ |l );

<s’2H’ aTT> HjN

(q, 1H, -CO-NH-)i

Příklad 90

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-3-(4-amino-6-hydroxy-pyrimidin-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 580 mg (3,6 mmol) 4-amino-6-hydroxy-2-merkaptopyrimidinu. Reakční roztok se zahřívá 5 hodin na 60 °C a izolovaný surový produkt se čistí roztíráním s ethylacetátem. Získá se 907 mg titulní sloučeniny.

R_f: 0,23 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). IČ-spektrum, KBr-technika:

759 cm' (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 3,82 ppm (s, 3H, =N-OCH₃);

delta = 4,97 ppm (s, 1H,

delta =	5,11	ppm	ta,	1H,	6-CH-);
delta =	5,67	PPm	(q.	1H,	7-CH-); I
			(s,
delta =	6,38	PPm	2H,	лД ’
delta =	6,71	PPm	(s,	1H,	N---1— ХД > S H

delta =9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-)

123

Příklad 91

7·^βΐ^ι L-(2-ainiУtlhazoll4ll1)-l-lilmelehУoxieinoaceiιmido]-3-Snizieidaez0-2-ylthiyeeeУyl)l3-cnfeel4-kaгSyχllyoá kyselina

Pzstupuje se podle příkladu 5 za použití 540 mg (3,6 mamo) 2-merkaptobenzimidazolu. Reakční roztok se zahřívá 5 hodin na 60 °C a izolovaný surový produkt se čistí roztir^im s e^^^etětem. Získá se 517 mg titulní sloučeniny.

R^: 0,42 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). IČ-spektium, KBrtechnika:

760 cm”^{1 (s}nta-ⁱakimyoý pás! №tfR-ipektrum ^(perⁱeutnryⁱieeⁿhy^lsul^fyχi^{i, 60} ДО-]*:

delta	=	3,81	ppm	(s,	3H,	=N-0CH,);
delta	=	4,32	ppm	(AB,	3-CH2-S-)j
delta	=	5,09	ppm	(d,	1H,	6-CH-);
delta	=	5,69	ppm	(q>	1H,	7-CH-);
delta	=	6,68	PPm	(s,	1H,	N---.- ii il	);

delta = 7,0 až 7,6 ppm (m, 6H,

delta = 9,49 ppm (d, 1H, -CO-NH-).

Příklad 92

7-Sntil22-(lielinythizyol4 4-L)l)~2-iyn-nehУxximίnoaceielido] -3—(1lillll-2-trffUoomethlll -1,3» 4-triazУl-llyl-tУiymehlyl)зЗ-cefeIl-l-kasbyχllyoá kyselina

Pystopuje se podle příkladu 5 za pouužtí 627 mg (3 mml) 1-alllll5leeekkaetyl-lrifluyrmeehhl-1,3,4-triiaylu. Reakční roztok se zahřívá 6 hodin na 60 °C a izolovaný surový produkt se čistí roztíri^ím s nthllicntátee. Získá se 321 mg titulní sloučeniny.

R^: 0,24 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). iC-spektrum, KBrtechnika:

765 cm”^{1 (s}eta-ⁱakamюoý ^pás). NMRRS^ktrum ^(per^deutnro^dieenhy^lsul^fyχi^{d, 60} Mí-)!:

delta	=	3,82	ppm	(s,	3H,	=N-0^3);
delta	=	4,21	PPm	(AB	, 3-	CH2-S-);
delta	=	5,06	PPm	(d,	1H,	6-CH-);
delta	=	5,21	PPm	(d,	2H,	R-CH2-C=);
delta	-	5,65	ppm	(q>	1H,	7-CH-); KI .
delta	=	6,70	ppm	(s,	1H,	XX }
delta	=	7,12	ppm	(s,	2H,	-Hj)}
delta	=	9,5'	ΡΡ®	(d,	1H,	-CO-N^-).

Příklad 93

7-be^t^í^- [2- (2-amniУhiazoll4-yl)-lplnlmnehhoxieinoacetimiiy] -3- (1 -п-Ь^у1-2·^^ fUuoinnthlll l1,3,4-triazol5llylhУУemehУyl)зl-.nffem-4-kasbyχllyoá kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za pocítí 810 mg (3,6 m^mo) 1-n-Sutll-5-eerkapto-2ltгifUuoreethyl-1,3,4-trieaylu. Reakční roztok se zahřívá 4,5 hodiny na 65 °C. Izoluje se 433 mg titulní sloučeniny.

124

R^: 0,30 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). IČ-spektrim, Kr-technika:

⁷⁶⁸ cm^-1 taetta-lklctmowý pás.). MÍR-spPkt-nm ^(perdeute-odimmehylsulfoxid, 60 Mh):

delta	=	0,87	ppm	(t,	3H,
delta	=	1,48	ppm	(m,	4H,
delta	=	3,63	ppm	(AB,	, 2H,	, 2-0H2l);
delta	=	3,80	ppm	(s,	3H,	=N-^0CH3);
delta	=	4,01	ppm	(t,	2H,	-N-0H2-0-0-0);
delta	=	4,25	ppm	(AB,	2H,	, a-CH^S-);
delta	=	5,08	ppm	(d,	1H,	6l0H-);
delta	=	5,72	ppm	(q>	1H,	7-CH-);
delta	=	6,70	ppm	(s,	1H,	N--1— лДн>‘
delta	=	7,12	ppm	(s,	2H,	-NH2);
delta	=	9,53	ppm	(d,	1H,	-CO-Ni-);

Příklad 94

7-beta-[2-(2-eminothia)ol-4-ll)-2-iyn-methoximinoacetEtnimi]o3-[i-eehyl-2-(thien--2-yl)-1,3,4-tii)zil-5iyythiomtyiyl(-3-cefem-4kkabboiylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 )a použití 760 mg (3,6 mool) l-ethyl^-me-kapto^-(tУimo-2·(ll)-1,3,4·(t-ia)hlu. Reakční roztok se zahřívá 4 hodiny na 60 °C. Izoluje se 670 mg titulní sloučeniny.

j 0,53 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). Iě-spektrum, Kr-technika:

¹ 7⁶8 cm^-1 (beta-aktamiový ^pás^). OR-sjjektnm ^егФп^ез^^еиэ^эд^ох^,.⁶⁰ MizE

delta =	’»24	ppm	(t, 3H,
delta =	3,83	ppm	(s, 3H,
delta =	4,19	ppm	(m, 4H,
delta =	5,09	ppm	(d, 1H,
delta =	5,71	ppm	(q, 1H,
delta =	6,70	ppm	(s, 1H,
delta =	716	ppm	(m, 3H,
delta =	7,54	ppm	(m, 1H,
delta =	7,79	ppm	(m, 1H,
delta =	9,51	ppm	(d, 1H,

-CO-NÍ-).

N-C-C^);

=N-0^3);

3-CH₂-S- + -N-C^-C), á-CH-); '

7-C^-);

H )i

Příklad 95

7-beta- [2-(2-iminothУazol-4-yl)-2-lyn-omtУoxioinooice(iIlido]-4з(2-(шmnomethyУl1(3_>4-thiidia)ol-5-ylУh0oomtУyl )-3-memeπl-4-karboiylová kyselina

125

Postupuje se podle příkladu 5 za pouHtí 551 mg (3,6 mml) --aoino-5-oerkapts-1,3,4* -tУiadia)sl-hlrr^,scУlsrirš. Reakční roztok se zahřívá 2,5 hodiny na 60 °C a izolovaný surový produkt se čistí roztíráním s etУlllcetáteo. Získá se 914 mg titulní sloučeniny.

Rj.: 0,40 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). IČ-spektrim, Kгrtehhnika:

¹ 753 cm^-1 (beta-^^miový pásb ^RRS^ktrum ⁽per^deutero^dioe^etylsulⁱsxi^r, 60 Mi-h delta = 3,81 delta = 4,22 delta = 5,06 delta = 5,71 delta = 6,69 delta = 7111 delta =9,53 ppm (s, 3-, ppm (s, 2H, ppm (d, 1H, ppm (q, 1H, ppm (s, 1H, ppm (s, 2-, ppm (d, 1-, =N-OCH₃); -C---N);

6- CH-);

7- 6Z-);

-nh-);

-C0-NH-).

Příklad 96

7-beta- [2-(2-aIninoOhiazo^a-4-l^a)--plnn-oethoxioinsacetaoidoS-3- Г.2-(5-шо 10ιι1^160ο2^1)-1---13,4-tri azsl---^yllУSooetУllj -3-cefeo-4-karbsxy^aová kyselina

Postupuje se podle příkladu - za pouuit,:í 847 mg (3,6 mml) 5-oeekllto-2-(--oith^yltУiey-2-ll)-1H-(13,4-tIil)slš· Rei^Ční roztok se zahřívá 1 hodinu na 60 °C a izolovaný surový produkt se · čistí roztír^ím s etУllacetáteo. Získá se 1,14 g titulní sloučeniny.

R_f: 0,-1 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). IC-spektrum, Κ^γι(.θ^^:ϊ1ι:

7⁶0 cm“ ⁽beta-^akkamiový pásh NMRRS^ktrum ⁽per^deutero^dioeeh^yl8ulfsxi^{d, 6}° ^izh delta = -,-1 ppm (s,

delta = 3,80 delta = -,06 delta = -,69 delta = 6,67 ppm (s, 3-, ppm (d, 1H, ppm (q, 1H, ppm (s, 1H, =N-0^);

6- CH·);

7- CH-);

delta = 6,81 ppm (d, 1H,

);

delta = 7,10 ppm (s, 2-, -NH-);

delta = 7,40 ppm (d, 1H, );

^s C delta = 9,50 ppm (d, 1H, -C0-NÍ-).

B říklad 97

7-beta--2-(2am^inothl)so-4)l^yl)-pln^yo-metSoximnsoheeamirdo] -3-(2-hydroxy ,3,4-tгl)So(L-)l^yltSioIetlУ^y) )-3-cef em4)lkarboxllsvá kyselina

126

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 695 mg (3,6 mmol) 2-hydroxy-5-merkapto-1-fenyl- 1,3,4-triazolu. Reakční roztok se zahřívá 5 hodin na teplotu 55 až 65 °C, a izolovaný surový produkt se čistí roztíráním s ethylacetátem· Získá se 857 mg titulní sloučeniny·

R_f: 0,41 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). ΐδ-spektrum, KBr-technika: 1 770 cm¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 3,82 ppm (s, delta = 5,01 ppm (d, delta = 5,67 ppm (q, delta = 6,67 ppm (fe, delta =7,13 ppm (s,

3H, =N-OCH₃);

1H, 6-CH-);

1H. 7-CH-);

delta =7,40 ppm (m,

delta = 9,49 ppm (d, 1H, -CO-NH-).

Příklad 98

7-beta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido] -3-(3-hydroxy-1-methyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 472 mg (3,6 mmol) 3-hydroxy-5-merkapto-1-methyl-1,2,4-triazolu. Reakční roztok ae zahřívá 5 hodin na 55 až 60 °C a izolovaný surový produkt se čistí roztíráním s ethylacetátem. Získá se 308 mg titulní sloučeniny.

R^: 0,16 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). ΐδ-spektrum, KBr-technika:

751 cm¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 6,70 delta = 3,54 délta =3,83 delta = 5,10 delta = 5,69 delta =7,12 delta = 9,51

Ppm	(s,	3H, -N-CHj);
PPm	(s,	3H, =N-OCHj)
ppm	<d,	1H, 6-CH-);
PPm	<q»	1H, 7-CH-);
PPm	(s,	xx
PPm	(s,	2H, -NHg);
PPm	(d,	1H, -CO-NH-)

» );

Příklad 99

7-beta- E2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido] -3-f.2-(3-furyl)-1,3,4-oxadiazol-5-ylthiomethyl] -3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 605 mg (3,6 mmol) 2-(3-furyl)-5-merkaptoReakční roztok se zahřívá 5,5 hodiny na 60 °C a izolovaný surový produkt 449 mg titulní sloučeniny.

-1, 3,4-oxadiazolu se čistí roztíráním s ethylacetátem. Získá se

R^: 0,52 (směs acetonu a ledové kyseliny octové, 10: 1); IČ-spektrum, KBr-technika: (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

754 cm (beta-laktamový pás). NMR-spektrum delta = 3,82 ppm (s, 3H, =N-OCH₃);

127 deiea = 4,26 ppm (AB, 2H, 3-CH2-S-);

delta =5*, 10 ppm (d, 1H, 6-CH-);

delta = 5,65 ppm (q, 1H, 7-CH-);

deHa = 6,69 ppm (s,

deHa = 6,88 ppm (d, 1H,

deHa = 7,10 ppm (s, široký, 1H, -NH₂);

delU = 7,85 ppm (d, 1H,

deiea = 8,45 ppm (s, Ή,

delta = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH);

příklad 100

7-beta- [2- ( )-2-see-methoxdmieoacetamido] -3- [2- (3-fure1)-1-methyl-1,3,4-triacil55iyltyio_metlyl]-cefem44-aabboxelcvá kyselina v postupuje sm podlm příkladu 5 aa pouuití . 653 mg (3,6 momb) 2-(3-:ftrll]-5-mmrkapeo-¹-mm^e^^tli'¹ji,4-trablu. Reakční roaeck sm aahMvá 5,5 ^din¹ na ⁶⁰ °C a dolovaný surový produkt sm čistí acaeíráním s eetelacetátem. Získá sm 500 mg sloučenině.

V 0,33 (směs ace^nu a lmdové kyseldni ocecvé 10:1). iC-spmkšum, KBrtmclnika:

761 cm” foeta-takimcyvý pás^). MdR-spektauím ⁽per^deuterbdimemh^llLu^t:foxid_r ⁶⁰ Wiz):

delta delta delta delía delta de^a delta delia delía deie, deie, = 6,68 = 6,85 = 7,10 = 7,81 = 8,38 = 9,50 = 3,61 = 3,81 = 4,08 = 5,06 = 5,69

ppm	(s,	3H, -N-CH3);
ppm	(s,	3H, =N-OCH.j);
ppm	(AB,	, 2H, 3-02^);
ppm	(d,	1H, 6-H-)j
ppm	(q>	1H, 7-CH-);
ppm	(s,	1H, ДТ ); S H
ppm	(m,	1H. TTH )i Ч(Г
ppm	(s,	široký, 2H, -NH,,)
ppm	(m,	V.>;
ppm	(m-,	1H· Д? )!
ppm	Cd,	ή, -co-rn-).

,

126

206747

Příklad 101

7-beta- [2-( 2-aiaⁿnathiazol-4-yl )-2-nyn-methoximⁿnoacetamido]- 3-(2,6-diminopyrimidin- 4-yl-thiomethyl)-3-cef©m-4-karboxylová kyselina

Postupuje se phť-Of příkladu 5 zn poožiii 688 mg (^-diniini^-mfikcnptipyrimidinu» Reakční riz^-h^- se zuřivé ^- hodiny nn ⁶⁵ °C. Izoluje sc ⁸⁶¹ mg -itulní sloučenin^y.

R^: 0,18 (směs --etanu n ledové kyseliny octové 10:1)· . hC-spektrum, KBr- -e-hnikn:

⁷⁵³ cm“ ^(ьс^---^-—Hmiový ^pás). MMR-spektrum (^pcг^deuteгidiϋfh^hl8U^ueixid^{, 60} Ш1-):

del-a = -,51 pp- (AB, г-с^-); deltn - -,79 ppm (s, =N-0CH-);

del-n = 5,07 ppm (d, 1H, 6-CH-);

del-n = 5,58 jípm (s, (H,

del-n = del-n =

5,65

6,00 ppm (q, 1-, 7-CH-); + '6,31 ppm (2s, široký, 4H,

del-n - /7,12 ppm (s, delta = 6,65 ppm (s, (H,

široký, 2H,

delta = 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-)·

PPíklad . 102

7-beta- [2-(2-ι—inithinzil42yy2(2Syn2m-methoxiin.ha-cea—idi] -3-(1--1пid—zoO^-ylthiomistati)2---éffm-42karbio:y0ivá . kyselinn

Postupuje se podle příkladu 5 zn pooUití 360 mg (3,6 m--o) 2-merkapto-1H-imidnzolu. Reakční roz-^ se z^-hřívá 3 ^hodin^y nn ⁶4 °C. doluje se ⁴⁹² mg ^tutaí sloučenin^y.

R^: 0,28 (směs ethyl-cetá-u, methanolu a ledové kyseliny o-tavé 20:10:1). IČ-spektrum;

ΚΒ^-^Ι--: 1 762 cm“ ' ^----—μový pás). NMR-spektrum (perdeuterodiIneChhl8sUeixid, 60 Ш1-):

del-a = 3,55 ppm (AB, 2-·^-); del-a - 3,77 ppm (s, =N-03);

del-a = 5,03 ppm (d, ’ 1-, 6-CH-); del-a = 5,64 ppm (q, (H, 7-CH-);

del-a = 6,67 ppm (s,

)i

del-a =7,(0 ppm (m,

129

208747' delta = 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-).

Příklad 103 • 7-beta- [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-3- [2-(thien-3-yl)-1H-1,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 659 mg (3,6 mmol) 5-merkapto-2-(thien-3’'yl)1H-1,3,4-triazolu. Reakční roztok se zahřívá 5 hodin na 65 °C. Izoluje se 1,37 g titulní sloučeniny.

R^.: 0,45 (směs ethylacetátu, methanolu a ledové kyseliny octové 20:10:1). IČ-spektrum; KBrvtechnika: 1 761 спГ^ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid,

MHz):

delta =3,54 ppm delta =3,73 ppm delta = 4,17 ppm delta = 5,02 ppm delta = 5,64 ppm (AB, 2-CH₂-);

(s, =N-OCH₃);

(AB, 3-CH₂-S-);

(d, 1H, 6-CH-); (q, 1H, 7-CH-);

delta = 6,63 ppm (s,

delta = 7,09 ppm (s, široký, 2H, -NH₂);

delta = 7,52 ppm ( m, 2H,

delta = 7,97 ppm (m, delta = 9,47 ppm (d, 1H, -CO-NH-).

Příklad 104

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido] -3-(pyrimidin-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Podle příkladu 5 za použití 403 mg (3,6 mmol) 2-merkaptopyrimidinu. Reakční roztok se zahřívá 2,5 hodiny na 60 °C a izolovaný surový produkt se čistí roztíráním s ethylacetátem. Získá se 496 mg titulní sloučeniny.

R-: 0,31 (směs ethylacetátu, methanolu a ledové kyseliny octové 20:10:1). IČ-spektrum; * _ 1

KBr-technika: 1 765 cm (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 11Hz):

delta =3,50 ppm delta =3,74 ppm delta = 4,53 ppm delta = 5,04 ppm delta = 5,66 ppm (AB, 2-CHg-);

(s, =N-OCH₃); (AB, 2H, 3-CH₂-S-);

(d, 1H, 6-CH-);

(q, 1H, 7-CH-);

Pij delta = 6,64 ppm (s, 1H, );

130 delta = 7,11 ppm (m, 3H, delta = 8,53 ppm (m, 2H,

delta = 9,48 ppm (У, 1H, -CO-N1-).

Příklad 105

7-beta- [2)(2-αminothia)ol-4-y--22-so)mmeУlo:ximinoaceamiУo] -3- [--(5-bioothien---y^y)-1-m^t^t^j^l^-1 ,3,4-tгrzoo-5-y-lytliemtУУy)]-3-eee’eIt4 4k]rarboxyloaá kyselina Postupuj sn podto příkladu 5 za použití 994 mg . (3,6 mami) --(5-biom-hУen-22^yy)-5nemkaptOo1-monhyl-1 ,3,4-toi.azolu. ReaJkSiní ooztok sn zahřívá 3,5 hodiny na 60 °C a izolovaný pooyukt sn čistí ooztíгιnnío s etУylacetátem. Získá sn 754 mg titulní s-oučnoiny.

Re: 0,57 (směs acat^onu a Indové kyseliny octové 10:1). IČ-spektruo, Krotnchnika: 1 ⁷⁶⁴ cm^-1 (toto-to^mový ^pás). ^NR-sppk^aoum (^perУeuteroУioeeh^yУsu^y:^eoxiУ^, 60 Mi-, delta = 3,70 ppm delta = 3,83 ppm (s, delta = 5,10 ppm (У, delta = 5,70 ppm (q, delta = 6,70 ppm (s, delta = 7,14 ppm · (s, delta = 7,88 ppm (m, delto = 9,55 ppm (У, (s-N-CH =N-0CH3);

1H, 6-CH-);

1-, 7-CH-,

N--1-, A_SA )i

H široký, 2H, -N-2);

1-, -CO-Ni-).

P Píklad 106

7-beta- [22)2-lmiilnOhУazol-4-yl)2-pyo-n^,iteУloximinoaceαmiLdo] -3- [2-(5-bromthУenn2-^yy))-,3,4-oxadiαzo^y-5-y^yУhOooetУy^yJ -3-cefem-4-kro‘boxy-oaá kyselina

Po stopuj sn podto příkladu 5 za použito 945 mg (3,6 mml) --(5-biomthien---yl)-5-oeгkαaPo-113,4-oxadiazolu. -eakční ooztok sn zahřívá 3 hodiny na 60 °C a izolovaný poodukt sn čistí ooztoránm s ethy^yacetáteo. Získá sn 947 mg titulní sl^oučnoiny.

-^: 0,35 (směs αce^aoou a -nCové kyseliny octové 10:1). IČ-spnktrum, Krotncirnika:

759 cm^-1 (beta-^akk^amoaý pás, WR-s^ktoum (^peгdeuterl^yioeth^yysul^foxi^y, 60 Mi-, delta = 3,84 ppm (s, =N-OC-3, delto = 4,32 ppm (AB, 3-CH2-S);

de^yta = 5,08 ppm (У, 1H, 6-CH-); delta = 5,70 ppm (q, 1H, 7-CH-,

131 delta = 6,69 ppm (s, delta =7,13 ppm (s, delta = 7,38 ppm · (d, delta = 7,68 ppm (d, delta = 9,53 ppm (d,

Příklad 107

N---1— ^,h> aX >í ^S H široký, 2H, -NH₂);

7-Oetl-[2-(2lminuthlazol-4-yl)-Sysyn-ethUoximinoacetlmidu] -3- [2-(3-reehhuyУhhee-22yУ)-> 1-meehh 1-1,3,4-trlzuol-51ylhtUiieehhyl]-³-cefim44íaaobox1lová kyselina

Postupuje se podle přikladu 5 za poiužtí 814 mg (3,6 · mmo) 5-merkaptu-2-(3-meth(uχyΙΙ^π-²-¹^-¹-^!,}¹¹-! j^A-toiazolu. Reakční oozM se z^ahřív^{á 4,3 h}odin^y na ⁶⁰ °C. Získá se 791 mg titulní sloučeniny.

R_f: 0,29 (směs acetonu a ledové kyseliny octové · 10:1). IČ-spektoum; ЮЗг-technika:

¹ 7⁶5 cm“^{1 (o}etl-lak^lmlový pás). WR-SÍpektrum ^(eer(^dee^uerodimr^eh^h1st^ufuxid^{, 60} ^3°;

delta = 3,48 ppm delta = 3,67 ppm delta = 3,84 ppm delta = 3,89 ppm delta = 4,17 ppm delta = 5,11 ppm delta = 5,73 ppm d^llta = 6,72 ppm (s, -N-CH-);

(АГ, 2-CH2-);

(s, =N-OCC-);

(s, =c-<oc-);

(АГ, 3-CH₂-S·);

(d, 1H, 6-CH-);

(q, 1H, 7-CH-);

<θ· ^1H> AX ⁾;

a H delta = 7,13 ppm (m, 3H,

delta = 7,74 ppm (d, 1H,

H delta = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-Ni-).

Příklad 108

7-beta- [2-(2-lrinuthiloul-4yyl)-S-πyr-eehUoximΠuaacelιmidu] -3-(p1rid-4-1lhhUoretlhrУ)-3-cefer-4-kao0uxyluvá kyselina

132

Postupuje se podle příkladu 5 za pouužtí 328 mg (3,6 meeo) 4-oenkaaPoppyifinu· -eakční roztok se zahřívá 5 hodin na 60 až 75 °C. Izoluje se 780 mg titulní sloučeniny· —^: 0,22 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). iC-spektrum, K^rrtech^:ika:

^{1 757} cm“¹ taeta^kttmový ^pás). MíR-s^ktrum ^(per^deutlrodieeehylsulfoxid^{, 6}0 MHz.

delta = 3,54 ppm (AB delta = 3,84 ppm (s, delta = 4-,15 ppm (AB.

delta = 5,,13 ppm (d, delta = 5,70 ppm (q, delta = 6,70 ppm (s, delta = 7,14 ppm (s, delta = 7,28 ppm (d,

2- Ό“₂-);

=N-0CH₃);

3- C“₂-S-);

1H, 6-CH-);

1H, 7-CH-);

1“· aSA, >· široký, 2“, -N“2);

H

delta = 8,31 ppm (d,

H

)i delta = 9,53 ppm (d, 1“, -CO-NH).

příklad 109

7-beta- [2·(2saeinothiazol-4syl-2-plyn-ellthoxieinoacetleiddl-3-(2-aarboxymethyltOioo1,3,4-thiafiazoi-5-llth0oeethrl)s3-clleIe-4-karboxylová kyselina postupuje se podLe příkladu 5 za pouužtí 749 mg (3,6 med) 2-aarboχymeehyllhio-5-eenka^lPoo1¹3,4-thia^fiazolu. ^-eakční roz^ se zahř^ív^{á 1} h^{odinu na} 55 °C. se ⁴⁶9 m^g titulní sloučeniny.

-_f: 0,12 (směs acetonu i ledové kyseliny octové 10:1). iC-spektrim, Kr-technika:

763 cm“ - (beta-akkamiový pás). N4R-8ppktyιm (peyfeute-odieelhylsulfoxid, 60 ΜΗ^:

delta = 3,62 ppm (AB, 2-C“2-); delta = 3,83 ppm (s, =N-№“3);

delta = 4,13 ppm (s, -S-C^-CGO-) delta = 4,33 ppm (AB, 3-C“₂-S-);

delta = 511 ppm (d, 1“, 6-CH-); delta = 5,71 ppm (q, 1“, 7-CH-);

delta = 6,71 ppm (s, delta = 7,15 ppm (s, delta =9,54 ppm (d,

N--Γ

1“· AsA ⁾’ ^s H široký, 2“, -NH₂);

1“, -CO-IHi-).

133

Příklad 110

7-leta- [2-22-puinothipotl-4-yl)-2-8yn-mii-onUm0-oaceaeiddol -3- [2-(5-uethyllhien-2-yl)-1,3,4-txadiaotl-5-yl-ihtomeihyl]з--tffem—S-kalboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 oa p^t^!ii^:í 713 mg (3,6 mnul) 5-meгkapto-2-(5-methyltУitn-2-ll)-1,3,4-oxadiaztlu. Reakční roztok se zahřívá 6 hodin na 60 °C. Izoluje se 1,09 g titulní sloučeniny.

Rf· 0,56 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). iC-spektrum, KBrtechnikp:

¹ 76- cm^-' ^eta-tokamoový ^pás). MtfNsfjpktrum ^erďeuter^imeeh^sultoxid ⁶⁰ _ Ш^-0*;

delta = 2,51-ppm delta =3,66 ppm delta = 3,82 ppm delta = 4,32 ppm delta = -,10 ppm delta = 5,74 ppm delta = 6,70 ppm (s, =0-0-3);

(AB, (s, =N-00-3); (AB, 3-CH₂-S-));

(d, 1H, 6-CH-);

(q, 1H, 7-CH-);

delta = 6,96 ppm (m, 1H,

delta = 7,15 ppm (s, Široký, 2H, -NH,);

H delta = 7,52 ppm (m, Ή, —— —I );

delta ' = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH).

Příklad 111

T-li^ta-.[2-22-pminothipotl-4-yl)2--lnn-meihoximnntaceiρmidoj -3-(2-methy 1-1--1,3, --trip)tl-5-ylthiouetlyý. )-3-celem-4-kaгb-xyl-vá kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za pouUití 414 mg (3,6 ш^mt.) 5-merkapto-2-methyl-1H-1,3,4)triaztlu· Retaccní roztok se zahřívá 5 hodin na 60 °C. Izoluje se 730 mg titulní sloučeniny.

Rf· 0,34 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). iC-spektrum, Krrtec]У'likp:

¹ 75⁴ cm^-) ^eta^aHMuvý ^pá!3⁾. ^N-juktrum ^(per^deutert^dime^th^ylsul¹txid^{, 60} Ш^-0· delta = 2,29 ppm delta =3,57 ppm delta = 3,84 ppm delta =- 4,12 ppm delta = 5,06 ppm delta = 5,73 ppm delta = 6,71 ppm (s, 3H, =C-CH3); (ABj 2-CH₂);

(s, =N-OCH3);

(AB, 3-CH₂-S-);

(d, 1H, 6-CH-);

(q, 1Hy 7-CH-);

(s, 1H, jí“jf );

134 delta = 7,15 ppm (s, Široký, 2H- NH₂); delta = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH-).

Příklad 112

7-beta-[2-(2aminothiaool-4-yl)-S-syn-methoximinoaceamido] -3-(2-eminopuuin-6-ylthiometlýl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina postupuje se podle příkladu 5 za pouUití 602 mg (3,6 mmo) 2-anino-6-mnrkapUopuriiu. Reakční roztok se zahřívá 4,2 hodiny ia 60 °C a izolovaný surový produkt se čistí roztíráním .s ethylaeetáem. Získá se 681 mg titulní sloučeniny.

R?: 0,25 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). iC-spektrum, KB-technika:

758 cm“¹ (^^-l^^mový ^pás). MáRRS^ktrum ^(perdeuterodinerh^hlsulfhxid^{, 60} Ш^-}:

delta =3,55 ppm delta = 3,84 ppm delta = 4,12 ppm delta = 5,10 ppm delta = 5,69 ppm delta = 6,70 ppm (AB, 24CH21);

(s, =N-OCH₃);

(AB, 34CH₂iS-);

(d, 1H, 6-CH-);

(q, 1H, 7-CH-);

_f rn ^N---T“ x ^(s’^1н’ ΑΛ ^{); S} H delta =7,15 ppm (s, široký, 2H, -N-2);

delta = 7,87 ppm (s

delta = 9,53 ppm (d, 1H, -CG-Nti-);

příklad 113

7lbrtPl22-(lamlinhthpahol4l-yl(-S“iyn~rlethoximinoacePilido] l3l(purii-бlylthionethyl)^-eefem^-karboxylová kyselina postupuje se podle příkladu 5 za použití ' 613 mg (3,6 mmo) 6ime^l^e^i^t^(^i^u^i^inu, Reakční roztok se zahřívá 4 hodiny na 60 °C p izolovaný surový produkt se čistí roztíráním s ethylaeetátem. Získá se 809 mg titulní sloučeniny. _

R_f: 0,29 (směs acetonu p ledové kyseliny octové 10:1). iC-spektrum, KB-technika:

760. ^cm^-1 (beta-akkamiový pás). ORRspektrum ^(per^deutrrh^dinerh^h18ulfoxi^{d, 60} MIh):

delta =3,58 ppm delta =3,80 ppm delta = 4,08 ppm delta = 5,10 ppm delta = 5,71 ppm (AB, 2-CH--);

(s, =N-0^);

(AB, 3-CH₂-S4 (d, 6-CH-);

(q, 1H, 7-CH-).

delta = 6,70 ppm (s,

delta = 7,16 ppm (s, široký, 2H, -N-2);

135 delta = 8,41 ppm (s, delta = 8,65 ppm (s, delta = 9,52 ppm·(d,

Příklad 114

1H, -CO-NH-.

7-leta- ,2- (2-lminoOhilzol-4-yl--2-snn-moiOiximOnoacelmiLdo] -3-( 1-methyl imidaazol--ylthiomeehyl)-3-cefem-4-klгloiyloaá Rlselina

Postupuje se podle příkladu 5 za pouuití 465 mg (4 mml 2-oee^kapto-1-oeehylimidlzolu. Reakční roztok se zahřívá 5,7 hodi^ oi 60 °C a izolovaný surový produkt se čistí roztíráním s etiylacetátem. Získá se 508 mg titulní sloučeniol.

R^: 0,10 (směs acetonu a ledové kyselin! octové 10:1). iC-spektrum, &Brtedhoikl:

¹ 759 cm“' ^eta^k^Miový ^s) ^, MdHsjjpktium ^(p(^r^d(^ι^1teгo^dLm^eo^ⁱ?^lιзl·^^u^l^fOi:L^{d, 60 r}^-⁾⁾:

delta '= 3,62 ppm delta = 3,81 PPm delta = 4,07 ppm delta = 5,09 PPm delta = 5,70 ppm (s, -N-CH3);

(s, =N-0CH₃);

(AB, 3-ch₂-s-);_: (d, 1H, 6-CH-); (q. 1H, 7-CH-);

delta = 6,69 ppm (β, 1H,

delta· = 7,02 ppm (d,

delta = 7,15 ppm (s, široký, 2H, -N-₂);

delta = 7,28 ppm (d,

delta = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-).

Pří klad 1(5

7-leta- [2-(2-aminoOhiαzol-4-yl)22plyn-methOiioinoacetamidot-3-)2-meeOhllaino-1^^-Μο^Ιιotl-5-ylihOomethyl)-Зcefeem-4-klk'loiylová .. kyšelina

Postupuje· se podle příkladu 5 za p^u^uit^ií 529 mg (3,6 mml) 5-oorkapto-2-oethylloioo)1,3₎4-tiiαdiαztlu. Reakční roztok se zahřívá 4 hodinl na 60 °C. Izoluje se 713 mg titulní sloučeninl.

Ю, —л—ЬПд ) , (AB, 2-CH₂-);

(a,	=N-OCH3);
(AB,	1 3-ch2-s-)j
(d,	1H, 6-CH-);
<q»	1H, 7-CH-);
(8,	'“•XX s H
(d,	1H, -CO-NH-)
16

f 08747 136

R^: 0,34 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1)« IČ-spektrum, KBr-technika:

755 cm' (beta-laktamový pás)· NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 2,83 ppm delta = 3,63 ppm delta = 3,83 ppm delta = 4,09 ppm delta = 5,09 ppm delta = 5,72 ppm delta = 6,70 ppm delta = 9,54 ppm

Příklad 1

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-3-(2-N-methylacetamido-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 680 mg (3,6 mmol) 5-merkapto-2-N-methylacetamido-1,3,4-thiadiazolu. Reakční roztok se zahřívá 6,5 hodiny na 60 °C. Izoluje se 897 mg titulní sloučeniny·

R^.: 0,40 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). iC-spektrum, KBr-technika:

763 cml (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta =	2,37	ppm	(s,	3H, -N-CO-CH3);
delta =	3,40	ppm	(AB,	, 2H, 2-CH2-);
delta =	3,63	ppm	(a,	3H, -CO-N-CH^);
delta =	3,82	ppm	<e,	3H, =N-OCH3);
delta =	4,28	ppm	(AB,	, 2H, 3-CH2-S-);
delta =	5,09	ppm	(d,	1H, 6-CH-);
delta =	5,72	ppm	(q,	1H, 7-CH-);
delta =	6,72	ppm	(a,	1H» )5
delta =		ppm	(a,	široký, 2H, -NH2);
delta =	9,53	ppm	(d,	1H, -CO-NH-).

Příklad 117

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-3- [2-(3-methoxythien-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-5-ylthiomethyl -3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 1,07 g (5 mmol) 5-merkapto-2-(3-methoxythien-2-yl)-1,3,4-oxadiazolu. Reakční roztok se zahřívá 4,5 hodiny na 65 °C a izolovaný surový produkt se čistí roztíráním 8 ethylacetétem. Získá se 395 mg titulní sloučeniny.

R_f: 0,40 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). ΐδ-spektrum, KBr-technika:

758 cm' (beta-laktamový pás)· NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 3,82 ppm (s, =N-OCH₃);

delta =3,98 ppm (s, =C-OCHj);

137

-08747 );

delta = 4,26 ppm (AB, 3-CH--S-); delta = 5,03 ppm (d, 1H, 6-CH-); delta = 5,65 ppm (q. 1H, 7-CH-);

delta = 6,72 ppm (s, 1H, delta =7/9 ppm (o, 3H,

delta = 7,83 ppo· (d, 1-,

);

delta · = 9,51 ppo(d, 1H, -CO-NH-);

•Příklad · 118

7-beea- [2-(--lmiiLOStLlal)S-4-yl)-2-syn(-oethsxioiosahetaoido](3-[))(2-ln^oorfOinoeethl-))1,3_>4) -trazsol-)lytlhSoietУll] -3-cefeo-4-kaгbsxylsvá kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za pouHtí 770 mg (3,6 moD --Ineeklatoo1-(2-oosfolins^e‘tУyl)-1^,3,4-tria)Slš· Reakční ioz^¹ se zahř^ív^{á 3} to^o¹ na ⁶⁰ °C. ^olu^e se 330 mg titulní sloučeními. ,

R_f: 0,5- (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:Ί). IÍ-spektrum, KB-technika:

7-8 cm”' (beta-akklonový ^pás). WR-sjjektrum ⁽peг^reuters^rioe^eh^ylsulⁱsxi^{r, 60} MHz^ delta = 3,84 ppm (s, delta = 5,08 ppm (d, delta = -,69 ppm (q, delta = 6,70 ppm (s, delta = 7,13 ppm (s, delta = 8,57 pp^m (s, delta = 9,53 PPm (d,

Pří klad 119 =n-och₃);

1H, 6-CH-);

1H, 7-CH-);

«· λΛη);

Široký, 2-, -NH-);

1-, -CO-NZ-).

* 7-beta--2-(2a01insthl)so-44lyl)-Sl0-o-metSoximOslhetlmirds] )3)(1,2—Г^^€^О^1^^1^—1 ,3,4- ^Ιι^Ι-5-ll^,thSooetУyl)-Зheieeo-4-karboxylsvá kyselina

Postupuje se podle · eříll-dš 5 za po^uHtí 645 mg (- mm!) 1,2-dioetУll-5-oeгkapto-1,3,4-tIia)slš. Reakční roztok se zahřívá 4 hodiny na 60 až 70 °C. Izoluje se 800 mg titulní sloučeniny.

R^: 0,-1 (směs acetonu a ledové kl^seaioi octové 10:1). IC-spektrum, KBrtechnika:

„ ^{1 762 c}m ^{1 (}b^eta-^akk^lim^ový pds^ ^nmr-s^^^e^1tru^m ·^(eer^reuters^rioíet^yl.suli^sχid, 60 M-z:

136 delta = 2,33 ppm (s, delta = 3,39 ppm (s, delta = 3,59 ppm (AB, delta = 3,80 ppm (s, delta = 4,04 ppm (AB, delta = 5,09 ppm (d, delta = 5,71 ppm (q, delta = 6,71 ppm (s, delta = 7,14 ppm (s, delta = 9,53 ppm (d,

Příklad 120 =C-CH₃);

-N-CH₃);

2- CH₂-);

=N-OCH₃);

3- CH₂-S-);

1H, 6-CH-);

1H, 7-CH-);

N--T“ ’Н. АД )ί ^S H široký, 2H, -NH₂);

1H, -CO-NH-).

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido] -3-D-methyl-2-(pyrid-2-yl)-1,3,4 -triazol-5-yl-thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 691 mg (3,6 mmol) 5-merkapto-1-methyl-2-(pyrid-2-yl)-1,3,4-triazolu. Reakční roztok se zahřívá 5 hodin na 60 °C. Izoluje se 724 mg titulní sloučeniny.

R^.: 0,13 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). IČ-spektrum, KBr-technika:

765 cm*¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta	=	3,69	ppm	(AB,	, 2-	CH2-)j
delta	=	3,80	ppm	(s,	3H,	=N-0CH3);
delta	=	3,95	PPm	(s,	3H,	-N-CHj);
delta	X	4,20	PPm	(AB,	, 2H	, 3-CH2-S-)
delta	=	5,13	ppm	(d,	1H,	6-CH-)j
delta	=	5,73	PPm	(q,	1H,	7-CH-)J

delta = 6,75 ppm (s,

delta = 7,16 ppm (s, široký, 2H, -NH₂) delta = 7,93 ppm (m, 1H delta = 8,08 ppm (m, 1H delta =7,48 ppm (m, 1H,

)i

delta =9,57 ppm (d, 1H,

-CO-NH-)

139 p ř- ί k 1 a d 121

7-etea-[2-(2aMldebthiabb--l1yl)lS1eye-tlet0oximeoocteimIli^do1 -3-(1H-tetaiabl-5-il-thbometlyl)l3-cefeml-lkarbbxllové tyselďna postupuje sm podle příkladu 5 aa použiH;! 367 mg (3,6 mem0) 5-meгkaiet-1l-tttraaolt. -eakční . roaeok sm aahřívá 1 hodinu na 60 °C. Získá sm 593 mg ei tulní sloučenině.

f: 0,47 (směs acme-onu a ledové kyselině odové 1O01). id-spekenim, K^Ba-!mc1^ika:

760 ^cm^-1 (beei-iadomový ptoh ra^s^ktrum ^(ptr^deuteao^dieeeh¹1sulfo^od^{d, 6}0 RHí):

delta = 3,()2 ppi delta = 3,83 ppi delta = 4,27 ppi delta = 5,09 ppm delta = 5,72 ppi delta = 6,72 pp^m (AB, 2-CH₂-)j (s, =N-OCH3);

(AB, 3-CH₂-S-);

(d, 1H, 6-CH-);

(q, 1H, 7-CH-);

N--p (s, 1H, Д₈Л );

⁵ H delta = 7,17 ppm (široký, 2H, -N^), delta = 9,53 ppi (d, 1H, -CO-N-).

příklad 122

7-^βθβ- [2-(2·liminobhiaabll4-y))---sen-me1Уoximinoaceimlidb1 -3-(-,5-di1ldrothiazo 1-2-уИИоmoehy1)l3-cefeel-lkareooe1ová kyselina postupuje se podle příkladu 5 aa pobudí 428 mg (3,6 mem0) 2-memraaeeo4,5-dil11ddothiaaolu. -eakční roatok se aahřívá 4,5 lodine na 60 °C. Iaoluje sm 388 mg ϋtulní sloučenine.

f: 0,51 (směs acme-onu a ledové kyseline odové 10:1). iě-spektrum, KB- eeclnika:

¹ 7⁶² cm^-' ^Ιβ-ΒιΙΒοο^ ^p^is⁾. OR-s^ktrum ^erdeuterodimeeh^sulfooid ^{60 r}^h⁾: delta = 3,82 ppm (s, delta = 5,09 ppm (d, delta = 5,71 ppm (q, =H-OCH₃);

1H, 6-CH-);

1H, 7-CH-);

N---r^1H> A_SA >í

S - H široký, 2H, -N^); , 1H, -co-nh-).

delta = 6,70 ppm (s, delta = 7,12 ppm (s, delta = 9,52 ppm (d, příklad 123

7-beta- [2- (2-amínothiiab1-4-yll-l-selmIte10oximinoaceiMiídb1 -3-[l Hle1aa)blo(3,--d)peadoddiel ---11-thbooet11l]зЗ-cefeπl---karboo11ová kyselina postupuje se podle příkladu 5 aa pobití - 580 mg (3,6 mom0) tmmdhydrátu 4-0^2^^!^,^ to111^^010 [3,-ld]peaimddiet. -eakční πζΙοΙ sm aahřívá 64 loddn na 60 až 75 °C. Iaoluje se 529 mg Útulní sloučenine.

И^: 0,31 (směs ^mecnu a lmdové ^yseHne odové 10:1). Iδ-spmktrtm, KBatec1edki:

¹ 757 cm' ^e^-ladomový ^sb M^-s^ktrum - ^(per^deuteaodime^tt11sul^fooí^{d, 60 r}^h⁾:

140

úelto	=	3,57	ppm	(AB,	2-0-2-);
relto	=	3,80	ppm	(s,	=н-ожр;
relto	=	4,57	ppm	(AB,	ί-Ο^-δ-);
úelto	=	5,09	ppm	(ú,	1H, . 6-CH-);
úelto	=	5,69	ppo	(q.	1H, 7-CH-);

relto = 6,73 ppm (s, 1H,

relto =7J1 ppm (s, široký .2H, -N^);

úelto =8,13 ppm (s,

úelto = 8,63 ppm (s,

úelto = 9,53 ppm (ú, 1H, -CO-NH-)·

P říkl a r 124

7-beta- [2- (2-aminilhiazol-—yl)-2-oyn-mrhhlximiniloerhamdr]-h--1-merhh0l2-(thiri-3-yl)-1,3,'4-triazol-5-ylthOomrthol]-3-crfem-4-aarlosylová kyselino

Postupuje se podle příklad 5 za p^v^uUl^zí 710 mg (3,6 mmol) 5-merkaaeo-1 -теицО-2h(thirih3-ol)h1,3,-htriazolu. Reakční roztok se zahřívá 2,5 hoúiny na 60 °C· Izoluje se 574 g titulní sloučeniny·

Rf: 0,40 (směs acetonu a leúové tyseliny octové 10:1)· IÍ-spektrum, KBrrtechniko:

^{1 7}7² cm^{-1 (l}rha-^1ktam^ový ^s)· №^8^^^ ^(err^reutril^dimerhy^osul^lls^id, ⁶⁰ MHh):

relta = 3,31 ppo relta = 3,66 ppo relta =. 3,79 ppm relto = 4,12 . ppm relta = 5,09 ppo (relta = 5,70 ppm (AB, 2-0-2-);

(s, -N-CH3);

(s, =N-00-3);

(AB, 3-CH2-S-);

(ú, 1H, 6-CH-); (q, 1H, 7-CH-);

úelto = 6,71 ppm (s, 1H, jLA ); ^& H úelto = 715 ppm (s, široký, 2H, -N—);

relto = 7,48 p^m (m,

);

r^]^ta = 7,73 ppo (m, 1H,

);

úelto = 8,00 ppi (si, 1H,

);

úelto = 9,55 ppm (ú, 1H, -CO-NÍ-)·

141

Příklad 125

7-b^ta- [2-(2-tuincOhlazolL)4-yl))2-sln-uethooiminnlcetttlLUi]oЗ--)- (thiiec)-yll-1 , 3,4-lxaditzol·)5-ll-thi<methylL---ctftm)4-klrllxyllvé kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za pouužtí 663 mg (3,6 mmo) о^-НМеп-З-у!)-1,3,4-lxaeiazllr. Reakční roztok te zahřívá 4 hodiny na 60 °C. Izoluje se 530 mg titulní sloučeniny.

—_: 0,32 · (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). IČ-ppsktium, K3r-technika:

i · i

757 cm (beia-aíklmlový pás). NώR-spekt-ulm (pereeutt-leiuethllsulflxie, 60 MH):

delta = 3,65 ppm (AB, 2-CH2));

delta = 3,85 ppm (p, =N-00^);

delta = 4,36 ppm (AB, 2H, 3-(^-^)1 delta = 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-);

delta = 5,71 ppm (p, 1H, 7-CH-);

delta » 6,74 ppm (p, 1H,

delta =7,17 ppm (s, široký, 2H, -NH₂);

delta = 7,55 ppm (m, 1H,

delta =7,68 ppm (т, 1H,

delta = 8,32 ppm (m, 1H,

delta =9,55 ppm (d, 1H, -CO-NH).

Příklad 126

7-161ι-[2-( 2-auinotlitzll-4-yl)-2-lyn-uetllximinclcrtemtUo]-l-3^í ~l1till-22)42-u.rrll-1,3,4-trlalO--)lylltliuttlУyl)-3-eefum44-kabbixyllvá kyselina

Postupuje ps podle příkladu 5 za pouužtí 702 mg (3,6 muml) · -(2-^^1)-5-Uee-íat01113,44-rilZllu. Reakční roztok se zahřívá 4 hodiny na 60 °C. Izoluje se 525 mg titulní sloučeniny.

delta = 1,23 ppm (t, 3H, -N-C-CZз);

delta = 3,67 ppm (AB, 2H, 2-CZ₂));

delta = · 3,80 ppm (p, 3H, =N-OCZз); delta = 4,02 ppm (q, 2H, -^N-^CHg-C);

delta = 4,19 ppm (AB, 2H, 3-CZ₂-S-);

delta = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-);

delta = 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH);

delta · = 6,69 ppm (m, ^2H.

142 delta = 9,53 ppm (d, delta = 7,08 ppm (m, 3H,

delta = ^7,92 ppm (d, Ж

1H, -CO-NH).

P ř í k 1 a d 127

7~beta- [2-(2-methylaminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxiniinoacetmido] cefal o spor snová kyselina

Stupeň 1:

2-( 2-mmttylamioothiazol-4-yl)-)2-oymmettoximinoacmttydrazid

2,43 g ettylesteru 2-(2-met.tyltmiotttitzol-4yl)-2-oyneethoxim0nooctové kyseliny sm rozpussí v 5 ml mmttanolu za zahříváni, potom se přidá 20 ml 80% tydrazintydrátu a směs se míchá 20 todin při teplotě místnost. Zaváděním slabého proudu vzduchu do míchaného roztoku se vyloučí 1,44 g tydrazidu kyseliny o teplotě tání 166 až 168 °C.

Stupeň 2:

1,15 g tydrazidu vyrobeného ve stupni 1 se rozpuusí ve 25 ml dimethylf oraamidu, roztok se ochladí na -20 °C a potom se přidá 3,3 ml 4,5N roztoku chlorovodíku v d^o^u a potom 0,6 ml terc.buttlnntritu ve 2 ml dimethylforaamidu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnost, přidá se 1,5 g trietlyftадinu a ke vzniklé suspenzi se přikope roztok 1,36 g 7-tminocmftlosportntvé kyseliny a 1,0 g treet^yLtмiou v 10 ml dimettylfornamifu. Směs se míchá 3 hodiny -20 °C potom se vylije do 120 ml ledové ' vody a provede se třikrát extrakce vždy 50 ml ethUacetátu.

Potom se extrakt okysseí 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 4,0, odfiltruje se od nezreagované 7-aninocefalt2phrtnové kyseliny a za - - sníženého tlaku se filtrát zahussí na 1/3 původního objemu. Po dalším o^ysseení na pH 1,5 se provede extrakce ethylacetátem, ethylacetátové fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a roztok se zahuusí ve vakuu. Vzniklý olej se rozetře s etherem. Získá se 0,85 g titulní sloučeniny ve formě béžového prášku o teplotě tání 130 až 135 °C (rozklad).

f: 0,56 (směs ethylacetátu, i2tprtpyltlktttlu a vody 20:15:10). IČ-spektrum, KBr-technika: 1 770 cm”¹ (bmta-taktмюvý pás), 1 720 cm- (OCOCH3). NMR-spektrum (pmrdmutmrtdimeehtlsnufoxid):

delta = 9,6 ppm (d, 1H, -CONH-);

delta = 6,7 delta = 5,6 delta = 5,1 delta = 4,9 delta = 3,9 delta =3,6 delta =2,7 delta =2,1 ppm (s, 1H, ppm ppm ppm ppm ppm ppm ppm

XI ><

s

7-CH-);

6-CH-);

(q, 1H, (d, 1H, (AB, 2H, 3-CH₂-S));

(s, 3H, CHjO-N);

(AB, široký, 2-CH2-);

(d, 3H, CH₃-N-);

(s, 3H, -oc(x:c₃).

143

208747,

Příklad 128

7-teta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-3-[2-(karboxymethoxymethyl)-1H-1,3,4-triazol-5-ylthiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina

4,55 g 7-beta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]cefalosporanové kyseliny se při pH 7,5 uvede do roztoku ve 100 ml vody působením nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po přidání 2,8 g 2-(karboxymethoxymethyl)-5-merkapto-1,3,4-triazolu se směs míchá při teplotě 60 až 65 °C v rozmezí pH 6,8 až 7,5 po dobu 4 hodin. Po opětovném přidání 1,4 g merkaptotriazolu se směs míchá další 2 hodiny při 60 až 65 °C a pH 6,8 až 7,5·

Ochlazený roztok se upraví přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 5,0, přidá se 50 ml ethylacetátu a 4 g aktivního uhlí, míchá se 10 minut, směs se zfiltruje a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se jeStě dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu a za chlazení se okyselí v ledové lázni na pH 2,0 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 1/2 hodiny, potom se odfiltruje a vysuěí se. Získá se 3,0 g titulní sloučeniny ve formě béžového prášku o teplotě tání 160 °C (rozklad).

Rpí 0,08 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). ^δ-spektrum, KBr-technika:

765 cm“¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

fy — delta = 6,7 ppm (s, 1H, );

H delta = 5,5 až 5,9 ppm (q, 1H, 7-CH-); delta = 4,65 ppm (s, široký, 2H, 3-CH₂-S-); delta = 4,4 až 4,5 ppm (s, 2H, -CH₂-0-C0₂-)„ delta = 4,0 až 4,1 ppm (s, 2H, -C-0-CH₂-C0₂-); delta = 3,8 ppm (s, 3H, =N-O-CR).

Přiklad l 29

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido] -3-[2-(karboxymethoxymethyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethylJ -3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 128 za použití 4,5 g 2-(karboxymethoxymethyl)-5-merkapto-1,3,4-thiadiazolu. Izoluje se 3,6 g titulní sloučeniny. Teplota tání nad 200 °C (rozklad).

IČ-spektrum, KBr-technika: 1 770 cm“¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta =	9,5	ppm	<d,	1H, -NHCO-);
delta =	6,7	ppm	(s,	s H
delta =	5,6	ppm	(q>	1H, 7-CH-);
delta =	5,0	ppm	(s,	2H, -CH2-O-CO2-)

delta = 4,05 ppm (s, 2H, -C-O-CH₂-CO₂-); delta = 3,85 ppm (s, 3H, =N-O-CR).

Příklad 130

7-beta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-3-f2-karboxymethoxymethyl)-1,3,4-oxadiazol-5-ylthiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina

144

Postupuje se podle příkladu 128 za pouHtí 4,2 g 2-(kar^boxymetHoэχyюehнУ)5-eeгkapto·) -1,3,4-oxadiazulu. Izoluje se 1,9 g titulní sloučeniny. Teplota tání 140 až 150 °C (rozklad).

IČ-íjp^tjram fó^t^hnita: 1 ^{760 cm- (b}eta-^akk^amuvý ^p^js⁾. W^.sfsektatm ⁽perdeutn^rldieenhнlsulfuxid, 60 M-z:

delta = 9,6 ppm (d,

1Η, -NHCCO-;

N—ΓΓdelta = 6,7 ppm (s, 1Η, );

delta = 5,6 ppm (q, 1Η, 6-CH-); delta 5,1 ppm (AB, 1H, 7-CH-);

delta = 4,7 ppm (s,2H, CH2-O-CO2-); delta = 4,1 ppm (s, 2H, -O-CHgCCOg); delta = 3,85 ppm (s, 2H, =N-OCH3).

Příklad 131

7-leta-[2)(2-юпnotHiazul-4-yl)-2plnnюletHlxim,noujcefflIlido] -^--(-kkaOny-l ,3-thtajzO-2-yl-thioeethyf)-3-efnee)·4-кjor^boxlfoaá kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za pouužtí 2,3 g (5 mmo.) V-beta-f^-^-aminothiazol-4-yl)--pln)юιlethoxieпnuacetaюido]cefalo8poгшюaá kyseliny a .800 mg (5 mml) 4-karboxy-2-eenkkatt>o-,3-tHiazolu v 70 ml vody. Reakční roztok se zdířívá 6 hodin na 60 °C. Izoluje se 1,0 g titulní sloučeniny.

Rf 0,13 (směs n-butanolu, vody, ethanolu a ledové kyseliny octové 10:4:3:3). ič-spekt,rιm^, ^rrtectoiika: 1 7⁶⁰ cm^-' ^(be^ta-^aaкaюnoaý pás). ^Rtyektoum ^(pnrdnutero^dieet^Hylsulflχid, 60 M-z:

delta = 3,83 ppm (s, 3H, sN-OC^);

^delta = ^6,73 ppm ⁽s, 1- .I 'ji ⁾; .

—N ^S H delta = 8,37 ppm (s, 1H, JT );

delta = 9,57 ppm (d, 1H, -ČO-NH-.

7·)leta- [2-(2-jeinotHiazof-4-yl)-2-syn-metloximinoacejюпdo] -3-(4-eetHylklmeгin--7yll.tHileeehyl)-3-cefee-4-kaгboxlfoaá kyselina .

' Postupuje se podle příkladu 5 za pouužtí 691 mg (3,6 югг1) 7-eeгkapto-4-eethylkleeainu. Reakční roztok se zahřívá 3 hodiny na 60 °c. Izoluje se 719 mg titulní sloučeniny.

R^ 0,47 (směs ettylacetátu, пsupropano^au a vody 4:3:2). IC-spektrum, KET-tecHnika:

¹ 7⁶4 cm^-' ^(lnta-^akkjm^uaý ^p^is⁾. OB-s^kt-um ^(pea^deutnro^dieeⁿh^нlsul^flxi^{d, 60 R}H-^z:

delta = 3,83 ppm (s, sN-OC^); delta = 4,23 ppm (AB, 3-CH2-S-);

145

delta = 5,12 ppm (У, · 1-, 6-CH-); delta = 5>7> ppm (q, · 1-, 7-CH-);

delta = 6,33 ppm (m, 1!H,

delta = 6,72 ppm (s, 1Й,

)í delta = 7,2 ai 7,8 ppm.O, 5H,

delta = 9,53 ppm (d, 1-, -CO-MH).

• P ř í k 1 a d 133 j •7-beta- [2-(2-αminolhiazll-4-yl1--p1y--meУhoxmiyoαcetαmido]-3- [4(ЗH)--hУlnrzOinoon---rtУíO« methyl] ---cefem-4-kaгblty-oaá kyselina i ·

Postupujn sn podto Ipřík-adu 5 za pouiití 641 mg (3,6 mooo) --merkлaPo-4(3-)-chiyazl-inonu. —eaktččií ooztok sn zahřívá 1,5 hodiny na 65 °C a izolovaný surový poodukt sn čistí ooztíránío s aphy-acepáp£m. Získá sn 666 mg titulní p-oučeniny.

H-: 0,52 (sočs ePУylrcePátu, isopoopanolu a vody 4:3:2). IČ-spnktrum, Kropnchnika: i . i

758 cm” (beta-lkkamιllaý pás). Ш4R—-pρkPium (perУeuteooУioeehyrsulfoxiУ, 60 Mi-, delta = 3,81 ppm (s, =N-06-3); delta =·5,08 ppm (d, 1-, ‘6-CH-);

delta = .5,71 ppm (q, 1-, ;7-CH-);

delta . = 6,72 ppm (s,

delta = 7,0 až 8,1 ppm (o, 6H,

H

delta = . 9,55 ppm (d, 1H, -CO-N-).

Příklad 134

7-beta- [2-(--αninnOhУírzO--4-rl))-.)syn-oethoxioinoacetαoiУoJ-3-[2-(pyrroO-2-yУ)-1--1 ,3,4-trrzlo--->ryltliomtУУyl) -3-eefem4-kkobboxyloaá kyselina . Postupujn sn podto příkladu 5 za pouuití 600 mg (3,43 mmol) 5-oeaikrPoo--)ppyooO^2-yl)-1--,3,4-Priazolu. —eakční; ooztok sn zahřívá 1,5 hodiny na 65 °C a izolovný suoový poodukt sn čistí oDPíráním s etУylacetáteo. Získá sn 802 mg titulní p-lučeyiyy.

Re»: 0,38 (směs etУylrcetátu, isoproponolu a vody 4:3:2). IČ-spnktrom, KrotPchnika: ¹ 75⁸ cm^-1 (^bntr-^akkaoIloaý ^pásh ^í^s^ktoum ^(per^yeutero^yioeeh^yysul^foxi^y, 60 Mí-, delta = 3,85 ppm (s, =N-OC-3);

delta = 4,19 ppm (AB, 3-CH2-S-);

delta = 5,09 ppm (d, 1-, 6-CH-);

delta = 5,70 ppm (q, 1H 7-CH-);

146 delta = 6,12 ppm (m, 1H,

deltá = 710 ppm (m, 3H, delta = 6,7' ppm (a, 1H, delta = 6,88 ppm (m, 1H,

delta = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-N!-).

Příklad 135

7·lbmta-22-( 2aominothiazol-4ll1)-2lsyn-meУhiximinoacetaoido]-3-( 3-^ydroxypyгidl2-ylУhioom* tУyl)-3-memiπl-4-karboiylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za pouřití 457 mg (3,6 шоо1) 3-Уydroxy-2-memkkiPoppyil dinu. Reakční roztok- se zahřívá 2 hodiny na 60 až 75 °C a izolovaný surový produkt se čistí roztíráním s ethylacetátem. Získá se 940 mg titulní sloučeniny. ί

Rf:-0,10 (směs ethylacetátu, isopropylalkoholu a ledové kyseliny octové 4:3:2). ^IČ-spe^ktrum^{, KB}-te^cyoi^ka: ¹ 75' cm“^{1 (b}eta-^aa^kamnový p^ás}. MM^ktrum (^perdmutmrodimethylsulí^oiid, 60 M-z;

delta = 3,8^1 ppm (s, =N-(OC0H):

delta = 4,81 ppm (d, 1H, delta = 5,5' ppm (q, 1H, delta = 6,71 ppm (s, 1H, delta = 714 ppm (m, 4H, delta =8,12 ppm (m, 1H, delta = 9,58 ppm (d, 1H,

PPíklad 136

6- CH-);

7- CH-);

-CO-Ni-).

7-beta- Í2-(2-аoinothiа)oll·4-ll(--pl041-meУhoχioinoаcetаoido 4 3-t2l(pyrrol-2-y 3.)-1,3,4-oiadiαzol-5·(ylУУiooeУhyll ^-cefem^-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za pouuití 601 mg (3,6 oooo) 5-memraiУool-(pyyrol-2-yl)-1,3,4-Oiadiazolu. roztok - se zahřívá 3 hodiny na 60 °C a izolovaný surový produkt se čistí roztíráním -s mtУylacetáteo. Získá se 1,08 g titulní sloučeniny.

Rf: 0,63 (směs ethylacetátu, isopropanolu a vody 4:3:2). IČ-spektrum, ЮBrtmcУnika:

¹ 7⁶0 cm^- (^beta-^akkamiový pásE ^N^R-s^s^€^l^1tium (^per^deutero^dioe^eh^yl8u^afoxi^{d, -60 -} Μί-Ε de^ata = 3,64 ppm (AB, a-^CH^-);

deHta = 3,81 ppm (s, =N-00Hз);

147 delta = 4,30 ppm delta = 5,11 ppm delta = 5,71 ppm delta = 6,20 ppm

(AB,	S-	•CH-gS-l,
(d,	1H,	6-CH-)·;
(q,	1H,	7-CH-);
		___ H
(m,	1H,	JO );

delta = 6,74 ppm (m, delta =7,07 ppm (m, 3H, delta = 6,70 ppm (s, 1H,

);

);

delta = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-—);

delta = 12,10 ppm (široký, 1H,

Příklad 137 ⁷-bet,a- [2-⁽²-anino^lhiazol-4-^lιl)-^l-sylmet^l0oxim⁰ooace^kmi^do] -3-⁽l-ettyl-l ,³,4-trikZll—5-llUiOomethy1)-3-cef em-4-karboxylová ky se lina ^postupuje se ^podle pMklata 5 za jooo^ií 3^ g ⁽⁶ mmmO) 7-^beea-^[2-(²—kminr^Oh^lazo^O-4-yl)2²-so~mmelOoximOooacet(midl]cefaOsppoг(nové kyseliny a 1,0 g (7,2 mmmO) 1-ethyl— 5—merkapto-1,³,4-trikzlli ve ¹⁰⁰ ml vody. Reakční roz^to^k se )al'^hřív^á 5 hodin na 60 °^c a izolovaný surový produkt se čistí roztí^ním s ethylacetátem. Získá se 2,1 g titulní sloučeniny.

R_f: 0,15 —(směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). IČ-spektiuím, KBr-technika:

7⁶4 cm^-1 (^beta-lakkmllvý ^pás). M^-pektum ^(ρerdeeiero^Oěmoeh^llllⁱflxi^{d, 60} Ríh):

delta =	1,1,	1pm	((,	32, -N-C-CH^);
delta =	3,84	ppm	(s,	3h, =--0-0-3);
delta =	5,09	ppm	(d,	1H 6-C2-);
d^llta =	5,73	ppm	(q,	1H, 7-CH-);

N1— delta = 6,7' ppm (s, Ш,);

delta = 7,18 ppm (s, široký , 2H, -NH₂);

-—delta = 8,60 ppm (s, 1H,);

I H delta = 9,53 ppm — (d, 1H, -CO-HH-),

148

Příklad 138

7-beta-[2-(2-Bminothiazol-4-yl)22-8yn-methoximinoacetamido]-3-(2-fenyl-1H-1,3» 4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxy1ová kyselina

Postupuje sa podla příkladu 5 za použití 3,0 g 7зЬе^ае-[2е(2-801ооОН1.а2оО-)--у1)-2-зу1е doahoxidinoacetenidoOceealospireoové kyselinyá 1,73 g (9,6 onol) 5-defkkatot2-ecňyl-1H— 1,3,--0гeazt1u v 60. dl' vod;-· Reakční roztok sa zahřívá 5 hodil na 60 ai 70 °C. Izoluje sa 1,98 g Oitulní sloučeniny.

R^: 0,47 (směs acetonu a ledově kyseliny octové 10:1). iC-spektrio, ЮГг-ОссМ!^;

¹ - ⁷⁵⁹ co” ^(bfOa-ⁱk^Oidюvý ^pás^s. MíR-spektno ^(pcr^deutertdiIda^OhУ9sletxi-^, 60 MH-):

delta = 3,81 ppo (s, =N-^0^3); delta = 4,09 pp_d (AB, C-CHg-Se), delta = - - 5,09 ppo (d, 1H, 6-CH-);

delta = 5,69 ppo (q. 1H, 7-CH-);

delta = 6,70 ppo (s,

delta = 7,10 ppo (s, Široký, 2H, -NH₂);

delta = 7,4 ai 7,9 ppo (o, 5H,

delta- = 6,49 ppo (d, 1H, -CO-IN^-).

Příklad 139

7-Ьс^- [2-(2-ldioothiaztl4eyyl)-2y02d-detlxxim0litceididoJ -3- (1-:1^ι-1-1 ,3,4-Οι^ζοί25-yloihOomethyl)зЗ-cefim-4kakb^boxylová kyselina

Postupuja sc podla příkladu 5 za pobití 3,0 g (6 ϋΐ) 7-beea-[2-(22eoinoOhiazol---y))-2-oyd-ftilxhid0юacctιdh-t] taeilo8tlranové kyseliny a 1,49 - g (8,4 - ϋΐ) 5-oerkapto212^eeoyl21,3^,-2treazo¹u ve ^{- 120} ol vody. ^—β&1ε£ηϊ. ktzto^k se zuřívá 5 ^hodin na ^- 60 °C. Izoluje -se 1,31 g titulní sloučeniny·

758

Rj.: 0,23 (soěs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1); IČ-spaktruo, - KrB-technika: I co” ^(bfОa-ikkidlюvý ^-pás). MÍR-spektrto (^pcг^deutertdime^eОi-sul^elχi^{d, 60} MH-^Z: delta =3,55 ppo delta = 3,84 ppo delta = 4-15 ppo delta = 5,01 ppo· delta = 6,70 ppo (AB,-2eCH₂e);

(s, =N-OCH3);

(AB, 3-CH₂-S-);

(d, 1H, 6-CH-);

(s, 1H, n—jr— );

AA_H delta = 7,15 ppm (s, delta = 7,56 ppm (m, delta = 8,84 ppm (s,

Široký, 2H, -NH_?); . . LJ ⁶

>í

149 delta = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH).

Příklad 140 [2-(2-lminothilzol-4-yl)-2-syn-eetOoximnnoacelMlido] -3-(1 ^вп^ав^^о!^^!^^meehyl)-3-cefem-4-klrboxllová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za pobití 3,0 g (6 ramml) 7-beаа-Γ22(2-)loinn0hlаzol-4-ll)--pynn-ol<ttOoximinoaieamido] cefal^o^Í^p^^i^an^ové ^^vseTiny a 1,92 g (9,6 mM) 5-merkapto-1-fen^].tet^r^a^zolu ve 120 mi vody. Reakční roztok se zahřívé 8 hodin na 60 °C a po zahuštění roztoku se izolovaný surový produkt čistí roztíráním s ethlllcetáaem. Získá se 992 mg titulní sloučeniny.

R_f: 0,43 (směs ethylacetátu, ipoeroeαnolU;l vody 4:3:2). IČ-spektrim, K3rrteilllika:

¹ 764 cm^-' ^ι-ιΜΙοικη# ^p^is⁾. ^NR-spektruo (^eer^feutero^fimea^^hl.sulioxif^, ' 60 MH)^: delta = 3,58 ppm (AB, 2sCH₂)); delta = 3,79 ppm (s, =N-OCH₃); delta = 4,37 ppm (AB, 3-CH -S-); delta = 5,06 ppi^á, 1H, 6-CH);

delta = 5,73 ppm (q,

1H, 7-CH-);

delta = 6,71 ppm (s, delta = 7,14 ppm (s, delta - 7,62 ppm (m, delta = 9,52 ppm (d,

Příklad 141

široký, 2H, -NH₂);

Η H

1H, -CO-NH).

7-beta- Ej-)(-)linnOhialzO-4-ll)-2-lyn-mathoximinoacetlmidoO-3-(2-methylthio-1,3,4)-11ι^ιzol-5-ll-lhOoπlethll)--ieiaem-4-karboxllová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za ponurtí 1,6 g (3,2 mmml) 7)1<^1^i^-[2-(2)1^íí^i^o1^1^i^!^<^o^-4)Ίl)--pyyn-methoximinolietlmifo]iefllospoгanové kyseliny i 700 mg (4,2 mml) 5-merkapto-2-meahyУthio-1,3,4-thilfilZOlu v 60 ml'vody. Reakční roztok se zahřívá 70 hodin na 30 až 70 °C i izolovaný surový produkt se čistí roztíráním s ethllliatátem. Získá se 507 mg titulní sloučeniny.

Rf· 0,37 (směs acetonu i ledové kyseliny octové 10:1). ií-spektum, KiBrtechnika:

756 cm ¹ (beta-aaklетιlový p^is). N^R-ss^p^l^ltrum (e<erdeuterodimeehylsulfoxid, 60 MHz:

delta = 2,63 ppm delta = 3,62 ppm delta = 3,80 ppm delta = 4,34 ppm delta = 5,12 ppm delta = 5,74 ppm delta = 6,70 ppm (s, SS-CH3); (AB, a-CH^);

(s, =N-OCH₃); (AB, 3sCH₂-S));

(d, 1H, 6CH-);

(q, 1H- 7CH-);

'50 delta = 7,15 ppm (s, široký, 2H, -NHg);

delta = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH).

PPíklad 142

T-h^ita- Г2- (2-aoinothiaool-4-yl)-2plon-mtihoi:ioinolcetamidoO·)3- [2-(3-^^1)-1H-1 ^^-triaool^-llthiomethyll-3-cefeo-4-kαrboillová kyselina .

Postupuje se podle příkladu 5 za pobití 1,6 g (3,2 mml) 7-beea-[2-(2-αminoOhiazol-4-yl)--psn)mmeiOoxiπlinoatetιmido cefalosporanoaé kyselinl a 602 mg (3,6 mmo) 2-(3-fukll)-5merkαptt-11—114,44triα)olu v 65 ml vodl. Reakční roztok se zahřívá 3 hodinl na 63 ai 70 °C. Izoluje se 829 mg titulní sloučeni^.

R_: 0,4' (směs acetonu a ledové kyselinl octové 10:1). IŮ-spektrim, K^rr-^iech^ika:

759 cm^-1 (le0a-lakaмiový pás). ЮdRRsptktkгm (pekdeutektdimeehhlsulfoiid, 60 RH):

delta = 3,62 ppm (AB, 2-C-2-); delta = 3,82 ppm (s, =N-OC-3);

delta · = 4,20 ppm (AB, 3-CH₂-S-); delta = 5,07 ppm (d, 1H, 6-CH-);

delta = 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-);

delta = 6,71 ppm (s, IH

>;

delta = 6,86 ppm (d,lH,

delta = 7,15 ppm (s, široký, 2H, -№-2);

delta = 7,78 ppm (m, IH,

delta =8,17 ppm (m, Ή

delta = 9,53 ppm (d, IH, -CO-NH-).

Příklad 143

7-leta- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-)plnn-meihoximiooacetaшido] -3- ( 5-am.no- 1,3-Oííizo1-2-llihtooethll)-3-efeem-4-karboilltaá kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 oa 1,1 g (2,2 mol) 7-leta-[2-(2-iminothiazol-4-ll)-)sson-methoi:imiooace0l1mido]cefalosporaoloaé kyselinl a 358 mg (2,7 mnmo) 5-ioíoo)2)oetkaαttt1,3-0iiαztlu v 70 ml vodl. Reakční roztok se zahřívá. 4,5 hodinl oi 60 °C a izolovaný surový produkt se čistí roztíráním s etiylαcetátem. Získá se 705 mg titulní sloučeninl.

R_: 0,30 (směs acetonu a ledové kyselinl octové 10:1). iC-spektrum, KBrtechnika:

i — 1

761 cm“ — (leta-αakαamoaý pás). WRRSptktrum (terdeutektdioeehilsulfoiid, 60 MH):

delta = 3,81 ppm (s, 3H, sN-OC^);

delta = 5,09 ppm (d, 1H, 6-CH-);

15· delta = 5,67 ppm (α, 1 — 7-CH-);

delta = 6,71 ppm (s,

delta =7,16 ppm (s,

2H,

);

delta = 9,51 ppm (d, Ή, -CO-NH-).

Příklad 144

7-leta·- [2-(2-amnolhOi-oO“-411)-2-tyn-melhoximinoacetanidol 13-(3·1karlox^yp^yyid-’6-^yl-thloolthyl)з--eelem-4-karlxxyllvá kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 2a poožžií 1,0 g (2 mmo) 7-leta-[2-(²-amnolhOazol1 14-yl)-2-symleOhoximOnoacetaoidχ]clfaltеpo-шvé kyseliny a 400 mg (2,6 mamo) 2-merkaptonitot^ové ^kyse^einy v 60 ml vody. ^Realcční rlo^hl^k se z^-nř^ív^{á 3} todiny na 60 -^ž 70 °C. ^I^zoluje se 390 mg titulní sloučeniny.

R^f:⁰,31 ⁽sm^ls ethylacetátu, methanolu a ledové ^kyselin^y octová 20^0:¹). I^Č-t^еl^ktrum, ^K^r-tec°^:^ika: ¹ 75⁹ cm^- ^et—dal^miový p^ás). МШ^-реНнш ⁽perdelteгodimi^eh^olsulflxi^d, 60 Mi-):

delta = 3,58 ppm delta = 3,84 ppm delta = 4,43 ppm delta = 5,09 ppm delta = 5,70 ppm (AB, 2-^^2-)} (s, =N-OCH3);

(ab, 3-ch₂-s-);

(d, 1H, 6-CH-); (q, 1H, 7-CH-h delta = 6,72 ppm (s, Ή, )í o ^XU delta = 717 ppm (s, Široký, 2H, -NH?);

ddta = 7,38 ppm (d, 1H,

);

delta = 8,03 ppm (q, 1H, delta = 8,86 ppm (d, 1H,

)í );

delta = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NN-).

P ríkl a d 145

V-^eta- [²-1⁽2-шnino^lh^Oazo^χ-⁴1^yl¹-¹t_S ⁿn-illt^hoxioinoaceta^mdo^l-3-⁽4i^,5-dioelh^ol-¹,³1lxazo^χ-21ylOhloπlethyl)---eeeem-4-^karblx^ylová kyselina

Postupuje se podle příkl-adu 5 za pouužtí 464 mg (3,6 mamo) · 4,5-^^θ^ρ^χ-2-οι^-]pto•-1:,3-ox-zolu. ^Rea^kční roo^to^k se z—iřívá 4 ^hodin^y n- · ⁶⁰ °^C. ^duje se ⁵⁰² mg Utu^ sloučeniny.

152

R: 0,30 (směs ethylacetátu, isiprieаnolu a vody 4:3:2), IČ-spektrum, KBrtechnika: 1 7⁶6 cm”' (beta-^akk^amiový ^p^is⁾. M^HRi-s^p^í^ltrum ^(peг^aeuteгo^dioeet^ьlsulfoxia, ⁶0 №íh^); delta = 1,94 delta . = 2,17 delta = 3,57 delta = 3,81 delta = 4,17 delta = 5,07 delta = 5,73 delta - 6,71 delta = 7,17 delta = 9,55

Příklad

N

ppm	(β,	3H, X A
		ch3
ppm	(s,	“ aX”3
ppm	(AB,	, 2-CH2-);
ppm	(s,	sN-OCH,);
pp^m	(ABj	, 2H, 3-CH2-S-);
ppm	(d,	•H, 6-CH-);
ppm	(q, .	1H- 7-CH-);
ppm	(s,	N---jT“ 1H, ASA ); Π
ppm	(s,	Široký, 2H, -NH.
O®	(d,	1H, -CO-Ní--.
l 1	46

);

)i

7-beta- [2-(2-aoinothiаzil-4-yl)2--lu--mehhoxioinoаietroiаo0 -3-1,3,4-tiα.)il-5 5lylhiieomehlyl]-i-fefe-4-sarrOoxllcvά kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za pouužtí 745 mg (3,6 mnol) 2-(2-hldгixyfenyl)-5-oerkapti-1-oeehyl-1,3,4-traai0hu*Rtakční roztok se zahřívá 4,5 hodiny na 60 °C a izolovaný surový .produkt se čistí roztírní® s ethylacetáteo. Získá se 702 mg titulní sloučeniny.

R: 0,12 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). IÚ-spektrum, KBrtechnika:

751 cm“¹ (Ь^г-Г^Гми^у pás). NáR--pektrhm (perdeuttrodioethhlsulfixia, 60 MHh):

delta	=	3,25	pp^m	(s,	3H, -N-CHj
delta	=	3,76	Ppm	(s,	sN-OCH,);
delta	=	4,29	Om	(AB,	3-CH2-S-)
delta	=	5,07	Ppm	(d,	1H, 6-CH-)
delta	=	5,67	PPm	i*»	1H, 7-CH-)

delta = 6,6 až 7,6 ppm (m, 7H,

);

delta = 9,56 ppm . (d, 1H, -CO-NH-),

PPíklad 147

7.-btta-2²-(-rmdulothaaoo---ly-)-Sluyo-metioximniαaetαmnido] -3-(2-hldroxy-1-methhl-1,3,4-traazol-5-ylth0ooethyl)-3-cefeo-4-karboχllová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za pouužtí 472 mg (3,6 mocO 2-hy^arixy-5-meerkaCti1-ο61!^1ι113,4-tria^ol^ Reaakčn! roztok se zahřívá 4,5 . hodiny na 65 °C. Získá se 881 mg titulní sloučeniny.

153

0,19 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). IČ-spektrum, KBr-technika: (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz): (syn) delta = 3,07 ppm (s, 3H, -N-CH₃); delta = 3,62 ppm (АВ,- 2-CHg-);

delta = 3,80 ppm (s, =Ν-ΟΟΗβ);

delta = 5,06 ppm (d, 1H, 6-CH-); delta = 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH-);

delta = 6,71 ppm (s, 1H,

delta = 7/4 ppm (s, široký, 2H, -NHg); delta = 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-).

Zahuštěním a zpracováním matečného louhu se znovu izoluje 206 mg reakčního produktu, u něhož jde o směs v poměru 1:2 syn- a anti-oximetheru.

NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz) (anti):

delta = 3,94 ppm (s, =N-OCH₃);

delta = 7,42 ppm (s,

delta - 9,40 ppm (d, -CO-NH-).

Příklad 148

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methůximinoacetamido] -3-(2-karboxy-1,3,4-oxadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 799 mg (3,6 mmol) 5-merkapto-1,3,4-oxadiazol-2-karboxylové kyseliny. Reakční roztok se zahřívá 4 hodiny na 60 °C. Izoluje se 811 mg titulní sloučeniny.

R^: 0,26 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). IČ-spektrum, KBr-technika:

763 cm“¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 3,63 ppm delta = 3,83 ppm delta = 4,30 ppm delta = 5,08 ppm delta = 5,73 ppm (AB, 2-CHg-);

(s, =N-OCH₃);

(AB, 3-CHg-S-); (d, 1H, 6-CH-); (q, 1H, 7-CH-);

delta = 6,71 ppm (s,

delta = 7/6 ppm (s, široký, 2H, -NHg); delta = 9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH-).

154

Příklad 149

Trihydrát 7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-3-(1,4,5,6-tetrahydropy rimidin-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 928 mg (8 mmol) 2-merkapto-1,4,5,6-tetrahydropyrimidinu. Reakční roztok se zahřívá 4 hodiny na 60 °C. Potom se přidá znovu 200 mg thiolu a reakční roztok se zehřívá další 5,5 hodiny na 65 °C. Reakční produkt se izoluje způsobem popsaným v příkladu 5. Získá se 818 mg titulní sloučeniny.

Rfí 0,13 (směs ethylacetátu, isopropanolu a vody 4:3:2). IČ-spektrum, KBr-technikám

761 cm^-1 (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz);

delta = 3,86 delta = 5,09 delta = 5,44 ppm ppm ppm =N-OCH.

1H,

1H,

3' ’

6- СЙ-);

7- CH-);

delta = 6,73 ppm (s,

1H,

);

delta =7,14 delta = 9,52 ppm

Ppm (široký) 2H, -NH₂);

(d, 1H, -CO-NH-).

Analýza pro ^C20^H21^N7°5^S3-^3H2^O:

22,7, 2 17,0

O 20,6, S 14,9 %.

Příklad 150

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido] -3-(4-ethyl-6-hydroxy-5-oxo-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl)-3-cefen)-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 623 mg (3,6 mmol) 4-ethyl-6-hydroxy-3-merkapto-5-oxo-l,2,4-triazinu. Reakční roztok se zahřívá 4 hodiny na 60 °C. Izoluje se 602 mg titulní sloučeniny.

R^: 0,18 (směs ethylacetátu, methanolu, a ledové kyseliny octové 20:10:1). IČ-spektrum, KBr-technika: 1 766 cm” (beta-laktamový pás). NMR-spékstrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta =1,14 ppm delta = 3,77 ppm delta = 4,07 ppm delta = 5,07 ppm delta = 5,74 ppm delta = 6,69 ppm delta = 7J4 ppm delta =9,53 ppm vypočteno: nalezeno:

38,2,

36,7,

H 4,8,

H 4,2, (t, (s, (q, (d, (q>

(s, (s, (d,

3H, -N-C-CHj); =N-OCHj); -N-CH₂-C);

1H, 6-CH-);

1H, 7-CH-); 1H N

H

);

široký, 2H, -NH₂);

1H, -CO-NH-).

155

Příklad 151

7-beta- [2-(2-amino thiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido] -3-(6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 572 mg (3,6 mmol) 6-bydroxy-3-merkapto-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazinu. Reakční roztok se zahřívá 4 hodiny na 60 °C. Potom se znovu přidá 200 mg (1,26 mmol) thiolu a směs se zahřívá dalších 6 hodin na 65 °C. Izolace reakčního produktu se provádí způsobem popsaným v příkladu 5. Získá se 818 mg titulní sloučeniny.

R«: 0,19 (směs ethylacetátu, methanolu a ledové kyseliny octové 20:10:1). IČ-spektrum, i _ ]

KBr-technika: 1 760 cm (beta-laktamový pás).NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid,

MHz):

delta =3,28 delta = 3,82 delta = 5,10 delta = 5,73 delta =6,72 delta = 7,16 delta = 9,54 ppm (s, -N-CH^); ppm (s, =N-OCH₃); ppm (d, 1H, 6-CH-); ppm (q, 1H, 7-CH-);

ppm (široký, 2H, -NHg); ppm (d, 1H, -CO-NH-).

Příklad 152

7-beta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido] -3-(4-hydroxypyrimidin-2-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití roztok se zahřívá 2,5 hodiny na dinu. Reakční

61 mg °c.

(3,6 mmol) 4-hydroxy-2-merkaptopyrimiIzoluje se 771 mg titulní sloučeniny.

kyseliny octové 20:10:1). IČ-spektrum, (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, (směs ethylacetátu, methanolu a ledové

R_f: 0,11

KBr-technika: 60 MHz):	: 1 752 cm
delta	=	3,85	ppm	(s, =N-I
delta	=	4,20	ppm	(AB, 3-1
delta	=	5,31	Ppm	(d, 1H,
delta	=	5,53	PPm	(q, 1H,
delta	=	5,83	PPm	(d, 1H,
delta	=	6,71	ppm	(s, 1H,
delta	=	7,15	PPm	(široký
delta	-	7,73	PPm	(d, 1H,

0CH₃); -CH₂-S-);

6- CH-);

7- CH-);

Ή

156

-08747 delta = 9,58 ppm (d, 1H, -CO-NH-1

Příklad · 153

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-son-meOoximOnoaceaадlido] -3-(4i5-dia^j^i^(^f^p^i^imii^d^]^---llthhomtttll)-3-tetee-4-kaгboollhvá kyselina

Postupuje · se podle příkladu 5 za pouuití 511 mg (3,6 ramml) 4,5-diaeioo-2-merkaptopyrimidinu. Reakční' roztok se zaiřívá 3 hodiny na 60 °C. Získá se 7-0 mg titulní sloučeniny.

j 0,43 (směs acetonu, a ledové kyseliny octové . 10:1).· IČ-spektrum, MBrtechnika:

756 cm . (beta^-aktaM^o^vý pás). ШR--pektгžm (perdeuttrodimethtlsulfooid, 60 MHz:

delta =3,54 ppm delta = 3,80 ppm delta = 4,-3 ppm delta = 5,08 ppm delta = 5,66 ppm (AB, --CH-); (s, =N-OCH3);

(AB, 3-CH2-S.)); (d, 1H, 6-CH-); (q, 1H, 7-CH-);

delta = 6,71 · ppm·(s,

1H,

delta = 7,15 ppm .(s široký, 2H,

delta =7,38 ppm (s,

delta = 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH-).

PPíkla d 154

7-beta-[2-(2-aeinothipzol-4-yl)-2-son-methoximinoacetmido] -3- [2-(pyгid-2-ll)-1--1 ,3,4-trα)ho---lytthhomtttll] -3-cefem-4-kpгboollhvá kyselina'

Postupuje se podle příkladu 5 za pouuití roztok se zahřívá titulní sloučeniny.

641 mg (3,6 mimo) 5-metkapPo-2-(pyгid-2-^yl)1,5 hodiny na .60 °C. Izoluje sé 677 mg

761 ·

R^: 0,-5 (směs acetonu a ledové kyseliny · cm“¹ (beta-aaltam^ový pás). NM-asp^nm octové 10:1). Iě-spektrum, KBrtechniaa: (perdeuttrhdieethtlsulfhoid, 60 delta = 3,59 ppm delta = 3,76 ppm delta = 4,18 ppm delta = 5,07 ppm delta = 5,7' ppm delta = 6,68 ppm delta = 714 ppm (AB, --CH--); (s, =N-OHHз);

(AB, 3-CH--S); (d, 1H, · 6-CH-); (q, 1H, 7-CH-);

(široký, —, -N^);

157

delta = ’ . 7,46 ppm (m, 1H, delta = 7,96 ppm (m, 2H, delta = 8,63 ppm (m, IH, delta = 9,5' ppm (d, 1H,

Příklad 155

7- [2-(2-meeho-ylaprl-nlptooti-olaPidothiapztl4-yl)-2-slnuethoximinotρeeíanidoljefaltspoгpnové kyselina

K suspenzi 4,77 g sodné soli 7-(2-2 2-auinttУi azo-4Slyl(-Slsyumet-oxim0-paeiPmQddo) celaltsptrantvé kyseliny (vysušené léhem 2 hodin při 50 ⁰C ve vysokém vakuu) v -0 ml absolutního ^yy^ncyioridu se při teplotě '0 °C přidá 2,06 g 0,N--iistriuetУylsilllacePoidu, směs se míchá 2 hodiny při teplotě eistnooti, potom se přidá roztok 1,65 g tsttrciltridu jantarové í^i^^Ií^o^i v 10 ml ueeУilencУloridu při - teplotě '0 °C a po krátkém mícyání se reakční směs ponechá 16 hodin při - teplotě místnosti v klidu.

Po odpaření rt)ptuštědlp se odparek smísí s '00 ol vody, provede se okyselení 2N roztokem kyseliny cУltrovtdíktvé na pH 2 a získaná pevná látka se izoluje. Pevná látka se rozmíchá s ethpnolem p získá se 7- [2-(2-uetnoxyУapbo-ylltootollylapieotOiapzt-S4yl)s -2-synmethtximinoacet^eidtl celalosttrantvé kyselina ve formě krémově olarvené pevné látky.

IČ-spektrum, KBr-tecУoika: karlonyl lakteu: 1 775 cm ' - R^: 0,44 (směs ο-Ι^ρο^^ vody, etУaotlu ρ ledoVé kyseliny octové 10:4:3:3).

P^íkl^íid 156

Analogickým )tůst>bem jako v příkladu '57 se oa pouuití leoylpcetllciltridu získá 7- [2- (2-lenllacetímidtiУip)tl4Slll(-SlOyi-mei-oneIn0юacePoiidol celaltsptramtvá kyselina ve formě světle léčného prášku.

íiČ-^ektnim, ^KBrtec^yni^ka: CO - l-pkteu: ' ⁷75 cm^-1. ^R^: ^0,48 to-hutanol, vt^dp^, etoaool, ledová kyselina octová =10:4:3:3).

Přikladl 57 .

7- [2-(2skarltXlPceiPOidotУiaztl4Slll(-Sloyomei-oxiuintpcepauidtl celpltsptrantvá kyselina

AAslogickým )tůst>bem jako v přikladu '55 se 4,77 g sodné sol-i 7-[2-(2-peinotУiazols-syl-2-sloolethtximintacetauidol celalosporpniové kyseliny v 50 ml plstluioíУt ueeУylencУltridu sityluje ^tйs-bením 2,35 ml O,O-biistrⁱmetУylsⁱlllace^pamⁱdu p ttttιm se рЧ ¹⁰ °C př^idá rootol 1,35 g ptltcУltridu malonové kyseliny v '0 ml Po 4 hodinách se k reekčoí smisi přidá 100 ml vody, hodnota pH se upraví np 1,5 ρ vyloučený produkt se izoluje p vysuší. Získá se 7-[2-(2-karltxyapCtpmiidtiiazol---ll)-SslonuetУtxiuiotacetPuido-ceefalts sporanová kyselina ve formě téměř béitvých krystalů.

IČ-spektrum, Krrtecynika: CO laktauu: 1 767 cm^-1. Rf: 0,49 \rtzpouštёdltvý systém jpko ve shora uvedeném příkladu). .

158

Přikladl 58 .

T- [2- (2-alf a-fenyl-alfa-chloracetamidothiazo⁴-4-yl)-2-synmethoximinoacetmido] cefalosporanová kyselino

K suspenzi 2,4 g 7-[2-(1laminothiozdl-4-yl1-²-oyn-etedxximOdoace·tlmidd]cn-olospdrondvé kyseliny Vysušená ¹ hodiny při ⁵⁰ °C vn vysokém vakuu) v 5⁰ ml absolutní^ meehylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 1,1 ml 0,Nibis-trimete21sC2ylaeclmidu e směs se míc^eá ¹ hodiny při teplotě mϊstnddti. Potom se reo^ní směs ochladí ne 0 °C a přikape se roztok 1 g chloridu tl-t-celdr-t-la-eonydocdové kyseeiny v 10 ml meeCieyennCeoridu· Reakční směs . se ponechá 3 hodiny při teplotě místnc^i, potom se rozpouštědlo odstnaní a ke zbytku se přidá.voda.

Po okyselení se vyloučená ae-em-kkssninl izoluje, roz^i^s^ttí se ve směsi acetonu a ete21oaetáCu (1:1), na roztok se působí aktivním uhlím a potom se filtrát z^nistí k suchu. Při ^gerov^í s etherem zbude ⁷ Γ21⁾⁽2-O^Ca--en^o2l01fo-c^eldrtce^CtmidddChaood-4-yl)l2l lSyn-methoximinoaaetaInidod ae:-llosρoranová kysedino jako krémově zbarvená pevná látko.

ICltpe^ktrlm^, ^r-techni^: CO la^amu: ¹ 77¹ cm^- · R^: ^0,5^{7 (}n-)^buSyltlkdho^d, vo^, ledová kyselino octová, ethano! = 20:4:3:3).

Příklad 159

7-(2-( 1-at-t--eny2ca0-o- (1 lietCe2Cetrozod-5-y2teid) ocetamiddOteatzd-4-yC)1l-2yn-metedximil n^cetamido)ce-alosporonová kyselino

K roztoku 390 mg 1lmeehell5lmerkaltotetrozdls ve směsi 1,0 g hydroge^^^^anu sodného, 24 ml vody a 6 ml acetonu se po částech přidá 2,0 g ol-t-neoyl-a-aэ-ehdoaβecOamiddl -derivátu ze shora uvedeného příkladu při teplotě místnosti, směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnooti, potom se směs převrství ethylaantánem, přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové se vodná fáze upraví na pH 1 a eteyClcetátdvá fáze se izoluje. Vodná -áze se znovu extrahuje ethylocetáeem, potom se spojené ethyCocetátové -áze vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní.

Zbytek skýtá při digerování s e^erem ⁷-)^[2o/²-t^lft-feo²l-t^-oa-(⁾-iet^eyl^Ce^trozdl^-5lyleildotcee0amidoehtzdol44-yl/t2__Smemedhoxiloinoaectimidoae-hadtsdtannovdu kyselinu . ve formě krémově zbarvené pevné látky.

I^ČlSpektrlm^, KEr-technika: ^CO lakOmu: ¹ 77⁶ cm^-'. R^: ^0,50 ⁽sm^ěs n-butanolu, vod^y» ledové kyseliny octové a ethonolu = 20:4:3:3).

Příklad 160

ZpUsobem popsaným ve shora uvedeném příkladu se při poouití 1-menraatco55)ninheУ-1,3,4^x^d^zo^ získá 7- ^[1-/¹-tl^-t-feo²lltl^oa-(5-methy2-l ,3,4-oxa^aiato^d-¹-^y2th^do^tace⁰am^iddl ceiezd24-2²l1-S2s²i.-needoxim0docce·tamidd] ce-a^dospdranová kyselino ve -omiě bezbarvé pevné látky. *

IČlSpekt]uιm^, ^r-technito: ^CO laUmu: 1 ⁷79 cm^-1. ^R^: 0,69 ⁽sm^ěs n-butanolu, vo^, ledové kyseliny octové a ethonolu = 10:4:3:3).

Příklad 161

ZpUsobem popsaným v příkladu '59 se při pd^uiti 3-hydroxy-6lmerkaptopyгidhzinu získá 7- [2-/2-ι2-i-- eno2lat- o-( 3-hУ^ddOdχ2yyidaoin-6-ylthdo) acetomiddteilZdC-4-yll1ls2on-mnCeoximiodacetlmido]ce-alosportnlová kyselino ve formě béžové zbarvené pevné látky.

159 208747 .,

IČ-spektrum, Kr-technika: CO laktmu: 1 779 cm” ¹ . 0,69 (rozpouštědlový systém- jako ve shora uvedeném příkladu).

Pří kladl 62

7-(2-(2-aminnthiazol-4-yl)-2-snn-ennzyooxinnoaacetímido] -3-(1-metthl-tetrazol-2--l-thiomeehhl)-A3-cefem-4-ktrboxylová kyselina

a) ιοιΙι^

K roztoku '4,5 g 2-(2-trieesylmt·thyalmintt-iaotl-4-yl)-S-sy)--eeolyOoximitooctové kyseliny ve 110 ml absolutního meethlcncChoridu se přidá roztok 2,88 g dicskloheoslkar-odiimidu v 25 ml absolutního íetlySencCloridu_J směs se dále míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a v^yloučená dicyklohexylmo^vina se od^mruje. Filtrát ochlazený na 5 °^C se smísí s přídavkem roztoku 3,73 g 7-amino-3-( 1-methl1tetrazol---1ltlhtoilttlyl)-3-ceeeeπl-4-kar-toslové kyseliny v 50 ml met^y^lei^c^C^li^iri^du a po částech se přidá 7,1 g triethylaminu, směs se mícto 6 hodin ^při ' te^plo^tě místnoorti a ^potom se ^při 0 °C ^při^dá 100 Й, vo^dy. Po okyselení na pH 1 se směs míchá 10 minut;,, zfiltruje se, organická fáze se oddděí, vysuší se a odpaaí.

-) deerityaace, čištění

113,0 ^g shora uveden^é z^-ytku se ^přidá к 70 ml 5⁰% kyselⁱn^y mravenčí ^při teplotě ⁶⁰ °C, směs se míchá dvě hodiny a potom se vyloučený t^eeny^a^^^· odvinuje. . K fitrátu se přidá aktivní uhhi, směs se fiiruue a fiUrrát se oanu-í. · Zbytek skýtá při roztírání s vodou krémově zbarvený produkt, Po vysušení se látka rozpustí ve 150 ml acetonu při tep- v lotě 40 °C, roztok se zfilmuje a k filráátu se přidá roztok 3,2 g octanu·sodného ve

130 mi vody.

Vznikne krémově zbarvená pevná látka, která je představována sodnou s:oi · 2-(2-eminotliaotl-4-yl)-)--snn-eno1ytoximnnooctové kyseliny, která se odfUruje a dá střenou. Potom se fil-trét okysseí 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 2 a krémově zbarvené krs-tal1 7- L--(--)aminnthhazol-4-yl)-)t-syn-ennzyOoximntoacttamido]-3- (1-methylteraaotl-2-sl)thhtoíety1.)-^-cefem^-kar-ooylové kyseliny se oodfltrují a vysuší.

IČ-^etorum: ^CO ^tmu, ^{1 770} cm_ . R_f = ^0,35 (směs n-^-u^ta^<^^oiu, vody, le^dové tyssHny octové a ethanolu =20:4:3:3).

P řík-1 a d 163

7- [2-(2-aíinotliaotl-4-yl2---syn-eno1yOoximntaceeamidt cefalosporaniová kyselina

a) acylace

K roztoku 27,3 g 2~(2-tгifnsylItehhyaminttliaotl-41yl2-—-snn-eno1y0oximnnotcttvé kyseliny ve 250 ml íethl1encCloridu se přidá 5,45 g dicskltltoylkar-tdiiíidu v 50 mi methylenchloridu. Po 2,5 hodinách se vyloučená dicskloheoslíočovina oodfUauje. Filtrát se sy^erickým anlhydridem se ochlad za vyloučení vl^ost-i na 5 °^C a potom se přikape ^roztok 6,0 g 7-aminocefalo spor Edové kyseliny ve 100 mi íethl1encCloridu a 8 g taeehhyaminu· za míchání. ...

Na konci přídavku se reakční směs míchá ještě 4 hodiny při teplotě .mstnot-i, potom se přidá 80 ml vody a provede se okyselení 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 2,5·

Reakční směs se ofiltrujt, organická fáze se oddděí, promyje se do neuurální reakce a po vysušení síranem sodným se zahnusí. Získá se pevná látka, které se skládá z 2--(2-trifenylíethllaninntlhatotl)4-sl)2--1yn-eenzytoximnnotctové · kyseliny a 7- [2-(2-t r i enyl methyl smintt^liaotl-4-yl^--^--syn-^eno1y^toximⁿttcte^amiclo] -cefamppoaanové ky seHn^

60

b) detritylace

23,6 g shora uvedené směsi se rozpuutí v 60 ml dioxanu, po částech se roztok zředí 118 mi etheru a potom se přidá 3,5 ml diethylíminu. Po jedné hodině se diethyamoniová sůl 2<(2-ti^:^1^e^n;^m^eh^yami^E^o1^h^:^t^2^ol--^yjr)L3-s^i^5^-^-eenyyoo3^mQn^(^c^c-^c^v^é kyseliny o teplotě tání 188 až 189 °C odfiltruje.

Filtrát se ζΙη^ϊ k suchu, zbytek se digeruje s etherem a získaná pevná látka se přidá do 70 ml 50% kyseliny mravenní. Po 1 1/4 hodině při 60 °C se vzniklý triennylkarbinol ocdfltruje, filtrát se zahuusí a zbylý reakční produkt se rozmíchá s 200 ml vody. Získaná pevná látka se isoluje, vysuší se a pomocí 250 ml etheru se odstraní zbylý trifenylkarbinol. Po opětovné fiirnci se získá 7- [2-(2-aninn0hialz0-4-yl)22-syn-bfezylooimieoacetamido^cefalosporanová kyselina ve formě krémově zbarvené pevné látky. Teplota tání 270 °C.

^Br-techn^a: CO-laktamu: ¹ 773 cm^-1. R_f = ^0,35 ⁽²⁰ ml n-Otano^ ml HgO, 3 ml C2HgOH, 3 ml ledové kyseliny octové).

Příklad 164

7-(2-( 2-шnineOhiazol-4-ylL22-synf fnooximeolcf elmido)cffa0oρpoгanová kyselina

a) acylace

K roztoku 3,6 g 2-(2-trifeyylmethylaminothianol-4-yl)-s-sn-f-feooximenooctové kyseeiny ve 4⁰ ml absooiutnlbo me^^^chn-orlO se při ⁰ °^C přidá ^{1 g} ^^klo^xylkarOdiim^u, načež se směs dále míchá 3 hodiny při teplotě míssnoosi, přieemž se vyloučí ficyklolfxylthiomočovina.

^K této suspenzi se . ^při ⁰ °C ^přika^pe rozto^k 95⁰ mg ⁷-fminoce^faloe^poranové kyeelⁱo^y ve 20 ml mefhllfncClorifu a 1,1 tré elУ^ylminu. Reakční směs se míchá dvě hodiny při 0 °C, potom se ponechá 16 hodin při teplotě míssnoosi, dříve než se od^ltnuje dicykloyeoylmočovíoi. K fiiráátu se přidá 200 ml vody, poté se provede okyselení 2N rozookem kyseliny chlorovodíkové na pH 2 a organická fáze se odddlí. Vodná fáze se ještě třikrát extrahuje mefУ^ylencУlorfdem. Spojené organické fáze se vysuší, rozpouštědlo se odpaaí.a zbytek se rozět^ře s etherem. Zbu^de kr^émov^ě z^barven^{á p}evn^á ^tka o te^plot^ě t^ání ¹5⁰ °^C ^ozklO), která byla iffntifk0vváoa jako 7- [2-(2-trieeУllmetlllaminotlilnol-4-llL2-elnn-fenoximinolcftamido] cefalosporanová kyselina.

b) d^ejri-^yřa^c^e a čištění

2,3 g triHi^ova^r^é sloučeniny ' se přidá k 10 ml 50% kyseliny mravenní, směs se zahřívá ^jed^nu h^o^in^u n^{a 6}0 % ^poté se v^oučený vT^en^karbinol odstraní. ^Filtr^át se zalAs^ k suchu a zbytek se rozetře s etherem. Izoluje se pevná látka, která se rozpussí ve vodném roztoku lydrogeenUličitlOu_:. roztok se za přídavku aktivního uhH vyčeři a poté se ^produkt znovu v^ysráží ^přid^áním ^2N roztoku kyselⁱn^y chLorovo^kov^ Jzoluje se 7^12^-^ ootliazol-4-^yl)-Le-s^yfeOenomimi0lCftlmidojeela0spooaвnovέ kyselina ve formě béžově zbarvenýc^h k^stalů o tepot^ě tání >²50 °C. .

IČ s^ktn-m, ^r-technika: CO-laktamu: ^{1 770} cm^-'. ^R = 0,54 ^í-Otano!, vo^da, le^dov^á kyselina octová, · ethano! = 10:4:3’5 3)·

Výroba výchozí látky pro·příklady 162 a 163:

a) ethylester ²-eyn-bennyLooiminoacetaminolcetoctové kyseliny

161

K roztoku ethyles-eru 2-lyo^—oximinoacetlCtooé kyseliny (23,5 g) ve 120 m acetonu se za mícMiní při teplotě ¹⁵ °^c př^{idá 3}0^,5— g uhlídánu Jraselněho a ^tom se k reakční smmsi p^í^ape 25,6 g benzylbromidu, směs se míchá 4 hodiny při teplotě míst-nooH a potom se ponechá 16 hodin bez mícháni. Pevné látky se ocdítruj a roztok se zahnuU k suchu. /bylý olej se za účelem odstranění nadbytečného benzylbromidu zahřívá ve vakuu (6,7 Pa) na 80 °^c, načež se ke ztyt^ za chlazení ^při^dá 5% ro)^tok nl^droge^en^illčitaru siného a provede se extrakce etherem. Etherická fáze se dvakrát promyje vodou vysuší se síranem sodným a potom se ^ppIí. /bude — světle žlutý olej ethyles-eru 2-lyn-benzyllximinlacetoctové kyseliny.

Rf.: 0,74 (oe směsi CHCC^ a ethllkcetáti 20:1).

b) ΕΙΙ^Ι^Ίι? 2-lln-benzyloximinl-4-boomkcetlctooé kyseliny

K roztoku 12,5 g ethyles-eru 2-lln-benzyllximinoacetoctové kyseliny o 80 ml absolutního meehylenrCloridi se přidá 150 — mg ^ЪишЮопооё kyseliny a potom asi 2 g z potřebných 8 g bromu při teplotě místno^i. Při dalším míchání se odbarví zprou sytě hnědý roztok. Potom se přikape zbývojcí brom. Na konci tohoto přídavku se směs dále míchá 1 1/2 hodiny ^při te^pli^tě místnolli^, re^ční směs se ochladí na ⁰ °C a pomyje se ¹⁰% roztokem ^hydrogenihličikanu sodného.

Organická fáze se odděl, vysuší se síranem sodným, zahnusí se a zbylý Olej se překrystaluje z cyklohexanu. Získá se etnllelter 2-lln-benz^yllximiro-4-blomacetlctooé kyseliny oe formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 66 až 68 °C.

c) E^I^^^luter 2-(2-кminothiкZ01-4-^yl)22slnnbernzyloximrnolCtloé kyseliny

K roztoku 2,66 g thlomočoviny v 50 mL 40% ethanolu se přikape roztok 11,8 g ethylesteru 2-lln-benz^yloximino-4-boomacetoctové kyseliny o 60 ml ethano^ (98 %) a 40 ml acetonu v průběhu 20 minut p^ři teplotě místnoH. Reakční směs se dále míchá 2 hodiny při teplotě ²5 °^c, nače^ž se zalmus! až ^do vyk^stm-oo^í reaktaíto ^pro^duktu a zíslcad k^stal¹ se ⁱ^zolují. Produkt —se rozpustí o 50% ethanolu za horka, načež se roztok upraví přidáním vodné-·· ho amoniaku na pH 7. Vyloučené krémově zbarvené krystaly se izoluj, promyj se 40% ethanolem a ěiiloeroeylelheeem a vysuší se. Získá se ethylester 2-(2-amnrltlakzl-4-yl)-2-syn-^benz^yloximinooctloé ^kyselin^y o tepta-tě t^ání ¹³5 a^{ž 138} °C oe formě ^bez^barv^ýc^h krystalů.

d) Ethylester 2-(2-trifry^yOmelh^ykmlinlthkazol--l^yl)-llr^ynernl^yloxm]ιnlooclové kyseliny

K roztoku 18,3 g 2-(2-kminolhikzol---ll)--slnnbernzyOoximinllctloé kysseiny ve 125 ώ. absolutního meehllencCloridi (CHgCCg) a 25 m. dimethyHrmn amidu se př teplotě -^5 °^c p^ři^^^á 6,7 g ^^Un^minu, nače^ž se směs ochlad na -35 °^c, ^po ^částec^h se ^přid^{á 17}>5 g ^tr^ienУ^yClh^lome^lhkni, směs se mích^{á 1} ^dinu p^ři -3⁰ °C a ^tom se ^dále míchá 3 hodiny p^i teplotě míst-nooH.

^Ríakční směs se ^poté lchlk^ěí na ⁰ °^c, několikrát se ^o^je 2N roztokem kysel¹^ chlorovodíkové a konečně vodou, organická fáze se izoluje, vysuší se símem sodným a rozpouštědlo se l^í^llrk^rí. Získá se ethylester 2-(2-triernylmetlllkminc)ltlakzl---yl)-2-slnbenz^yloximinolctové kyseliny oe formě krémově zbarvenépevné látky (R_f: 0,98 - oe směsi chlorofoímu a ethyl^Há-u 1:1, sroo. Rf výchozí látky 0,63), který se používá bez dalšího čištění pro další reakci.

e) Sodná sůl 2-(2-trifryylleelУykmlinlthkazol-—lyl)-llrybernlyloxiIirlooclové kyseliny

Získaný ethylester 2-(2-trifrnylleelhykmlinlthkazol-—ly-)-Slrynernlyloximrюoctové kysel^¹ se rozmístí oe směsi 230 ° e'thanolu a 40 ml Ooxanu ^při 60 °C, ^itó se rozto^k g hydroxidu sodného ve 45 ml oody a směs se zadívá 2 hodiny k oaru pod zpětným chladi208747

162 čem· Potom se reakční směs pokud možno úplně zahustí, ke zbytku se přidá 350 ml vody a izoluje se sodná sůl 2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximinooctové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 257 až 258 °C (rozklad)·

f) 2-(2-Trifenylme thy1 aninothiaz ol-4-y1)-2-syn-benzyloximin ooc tové ky seliny

Získaná sodná sůl 2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximinooctové kyseliny se suspenduje ve 250 ml methylenchloridu a při teplotě 5 °C se smísí s 50 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž se tvoří kyselina, která je dobře rozpustná v methylenchloridu.

Organická fáze se izoluje, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní· Ke zbytku se přidá cyklohexan, přičemž vznikne téměř bezbarvá pevná látka, která se izoluje a promyje se diisopropyletherem. Získá se 2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximinooctová kyselina ve formě amorfní pevné látky, která má v systému chloroformu a methanolu (6:1) při chromatografií na tenké vrstvě hodnotu R_f 0,21.

Výroba výchozí látky pro příklad 164:

a) Ethylester bromacetglyoxylové kyseliny

120 g ethylesteru acetglyoxylové kyseliny se rozpustí v 700 ml methylenchloridu a při teplotě 5 °C se nechá reagovat s roztokem 146 g bromu ve 200 ml methylenchloridu během jedné hodiny. Po odbarvení roztoku se rozpouštědlo odpaří a zbylý olej se bez dalšího čištění používá pro následující reakci.

b) Ethylester 2-aminothiazol-4-yl-glyoxylové kyseliny

К roztoku 66 g thiomočoviny ve 450 ml vody a 450 ml ethanolu se při teplotě 5 °C přikape 155 g ethylesteru bromacetylglyoxylové kyseliny. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá 30 minut při teplotě místnosti a 30 minut při teplotě 50 °C, načež se к získané reakční směsi přidá aktivní uhlí a směs se zfiltruje. Filtrát se přidáním roztoku kyselého uhličitanu sodného upraví na hodnotu pH 7, přičemž vykrystalují krystaly ethylesteru 2-aminothiazol-4-yl-glyoxylové kyseliny o teplotě tání 147 °C.

c) Ethylester 2-trifenylmethylaminothiazolr-4-yl-glyoxylové kyseliny

К roztoku 90 g ethylesteru 2-aminothiazol-4-yl-glyoxylové kyseliny ve 225 ml dimethylformamidu a 375 ml methylenchloridu se při teplotě -15 °C přidá 27 g triethylaminu a poté při teplotě -30 °C 75 g trifenylehlořmethenu. Po 15 minutách při teplotě -30 °C se reakční směs míchá po dobu 3 hodin bez chladicí lázně, к získané reakční směsi se přidá 500 ml methylenchloridu, poté se reakční směs promyje 300 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové a poté dvakrát 200 ml vody, organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbude olej, který se používá pro další reakce bez předchozího čištění.

d) 2-Trifenylmethylaminothiazol-4-yl-glyoxylová kyselina

К roztoku 156 g surového ethylesteru 2-trifenýlmethylaminothiazol-4-yl-glyoxylové kyseliny ve 150 ml methanolu se přidá roztok 14,8 g hydroxidu sodného ve 370 ml methanolu načež se směs vaří 5 minut pod zpětným chladičem, přičemž vykrystaluje sodná sůl 2-trifenylmethylaminothiazol-4^yl-glyoxylové kyseliny.

Sodná sůl, která byla získána shora, se suspenduje ve 380 ml vody a za prudkého míchání se přidá 76 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 15 minutách se sraženina odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se.

Získá se 2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl-glyoxylová kyselina ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 163 až 165 °C (rozklad).

163

e) 2-(2-Trfennymmetrylεminit,ridUil-4-yl)-S-snnefenoximniiocivvá kyseinna

I)o roztoku 450 ml ledové kyseliny octové a 90 ml .vody se přidá 30 g ^te^ylme thy 1aninnih^razuⁱ-4-yl-glyixylové kyselky a při teplotě ¹ 5 °^C se př^á ^{8 g O}fdnyl^hydrox^χlaminu. Reakční směs je nejdříve čirá a poté se začnou vylučovat . krystaly.oximu. Po 15 minutách se za ^íchi^i^zí přidá 200 ml vody při teplotě 10 až 15 °C. Vyloučené krystaly se tddiltijjí, rozmícháaí se s acetonem a znovu se zfiltiují. Izoluje se 2-(2-trfeenymetrylaminoih^razoⁱ-4-yl)-2s^yyn-^eeooximinoietiv^á tyselina o te^plotě tání ¹4¹ až ¹43 °^C Rozklad) ve formě bezbarvé .pevné látky.

Pří kl ad 165

7- [2-(2-^pro^pionamiiotriαuol-4-yl)-S-sym-merhoximinαaeeamiio] cefaosppoarniová kyselina

4,0 g 2-(2-pro^pionylamiotriauol-4-y))-S-snn-Inerhoximinooctové kyseliny (teplota tání 192 °C; vyrobené reakcí ethylesteru 2-( 2-a^ěr^ntt^ři^2^c^l.-4-yl)-2^s_Sy_nn_r^_eth^(^jcm:^r^ooct^ové kyseliny s chloridem propionové kyseliny a následujícím ztmádlněním) se rozp^sí v 50 ml mettwlenchdri^u a 5 ml ^dimet^hylOrrmami^du a zíraný roztok se ochladí na ’-5 °^C. ^po přidlání 3,2 g iihlkltrtxylkarbtiiimiiu se reakční směs míchá 30 minut za chlazení ledem a 30 minut se míchá při teplotě ms^st^oosi.

^po o^i^i^l.in^^^án^{í i}ih^yklo^rdx^ylmt^čtvic^y se UUrát ochlad na tepotu ^-5 °^C a přiclá se roztok 4,3 g 7-αmicocefαlosptrEnové kyseliny a 2,2 ml trterl^ydminu .v 50 ml meth^yldnchltridu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnoosi a potom se míchá dále 3 hodiny. Meehrldnc^roridová fáze se extrahuje vodou, vodná fáze se oddděí a za chlazení se otysseí 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 2,5. Vznňklá sraženina se oddilt™^, rozmíchá se s dthacolem a vysuší se. Takto získaná titulní sloučenina je slabě žlutě zbarvena.

R„: 0,39 (směs n-butanolu, vody, ethanolu, a ledové kyseliny .octové = 10:4:3:3)· IČ-spektrim, KB-technika: CCOlaktsmu: 1 770 cm“ .

Příklad 166

7- [--(--/2-oxt-imidautlidCn-1lylakoobclylmlCtorlaztι>l-4-yl)-2-mrthomimCtacdeaamiió] cefalosporanová kyselina

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 165, se z --(--/--txt-imiidU01iiin··1-ll/-αiotcnyamintthiαztl4 4lyl)-SlCym-dtrtoriInCnoohtové kyseliny získá shora uvedená titulní sloučenina ve formě bezbarvé látky.

R.: 0,24 (směs n-butanolu, vody, ethanol a ledové kyseliny octové = 10:4:3:3). IČ-spektrum, KBr-technika: 1 770 cm” .

Výchozí látka potřebná pro příklad 166 se vyrobí následujícím způsobem:

a) Ettylester 2-(--/3-ahetll-2^txt-imiidzotiiic-1-ll/daobonllεmicothidzol-4-ll)-2-metrtximinooctové kyseliny

15,6 g ettylesteru --(--шnincthidzol-4-yl)-2slnn-merhoximinotctové kyseliny se roz^pustí ve ⁴⁰⁰ ml mee^^n^^Ti^, roztok se ochladí na -¹⁰ °^C a ^při^dá se b°,8 ml triettylaminu. Potom se přikape během 10 minut 12,2 g 3-dCheyl---txo-imiiaaztiiin-1-kdr0tnnlhhltridu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě mísSnctSi· Potom se směs vytřepává dvakrát s vodou a dvakrát se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, . vysuší se a ud^ujS:í se ve vakuu. Zbytek ztuhne přidáním iiistpitplletreiu a předkus taXuje se z ethaliu. Teplota tání 186 až 188 °C.

164

b) 2-(2-/2-oslhioirozllirin-1-oll/aaalOiyyOmlirllthOzloh--oyl)-Sonym_rhtlsximnnooctová ' kyselina

7,6 g esteru získaného ’podle . odstavce a) se zahřívá v 50 ml п-1опо1л a 50 ml 1N roztoku hoúrosiúu.soúnéhl za míchání 4 hoúiny na trelltj 40 aU 45 °C· Po ochlazení se reakční směs otyselí kyselinou octovou a potom se odpadl ve vakuu k suchu· Zbytek se vyvaří s 500 milllitry . ethanolu а odriltrujn sr·

P ř í k 1 a r _· 167 .

Dihyúrát 7-ominno3-¢4,6-rlooinoppoilDildni2-ylhthiomethol ^-cnlem^-karbosylové kyseliny

2,7 g (0,01 mol) . 7-ooinocelallpeoгanlvé kyseliny se rozpustí s pohřebným nnžstvím hydrogemihličitonu siného v 50 ml . voúy· Přiúá se 1,7 g (0,014 mol) -,6-úiamiiOh2h·oeraaptOh pyrIOLúInu a . ekvivalentní rninlUtví lydrogenihličihanh sorného '. a mekční roztok se zahřívá za míchání a za konstantního uúrUování . hoúno^y pH (pH = 7) po robu 4 hoú:in na treioth 60 °C· Směs se nechá vychloúnout, odúLltrují se nerozpustné podíly a filtrát se zahustí ve vakuu na polovinu eйvldníhl objemu při teplotě 30 . °C·

Zbylý voúný roztok se několikrát extrahuje ehlolocrtárem a voúná lázr se přidáním 2N kyseliny cllorovoúíaové upraví na pH 2» SroUeiiio se odfiltruje, promyje se viCou za účelem odstraněni chloridových iontů a vysuší se ve vakuu při.teplotě 37 °C, . pomoci hyúrosiúu úropriiéll. Získá se 1,61 g titulní sloučeniny· j 0,27 (směs acetonu a l^^^ové kyseliny octové = 10:1)· IC-spektrum, KKrrtrchiiao:

^{1 745} cm”¹ ^ita^k^mn-vý ^s)· ^NR-s^pe^rtrum _ ^er^utnrojminhyOsul^sir, ⁶⁰ MH-):

úelto úelto rel-a = 3,53 ppo (AB, 2-СН₂-);

= 4,7 aU 5,0 ppo (m, 2H, 6-СН- + 7-CH-);

= 5,07 ppm . (s, Ή,

);

rento = 6,08 ρρφ úelto = 6,68 ppo (široký, 2H, (s, široký,

7-NH

4H,

h nh₂

Eleoennární analýzo pro C1₂H₁pNgO^!^.2.2H₂0:

vypočteno: C 36,9 %, Hi 4,7 N 21,5 %, 0'20,5% .

nalezeno: C 36,4 %,. H. 45 %,. .. N 19,8 O 19,6 %,.

S 16,4 %i

S 15>5

Příkl o r 168

7-lrh1-[2-(-amlinothOzloh--ol)-)hponyorhllsliminoaceamliro] -3-(4,6-úilmiioeyrimirdn-2-ylh

-2-1Ь0оог-1о1)-3-rineo-4-aarbosolová kyselino

3,45 g (8 rnnol) 2-son-1nirhloSmimo-0-·(2-trityloIninilhlazol---ol)octové kyseliny vr 20 ml chloroformu sr přikope k roztoku 1 g (4,7 mnol) úicoalolesolaorloriioirh v 10 ml chloroformu, který jr ochlazen na +5 °C· Po jeúrn a eůlhlrinovém mí cháni při -^Ιο-Ι místnosti sr vyloučená úlcyalohesyloočovina oúúěěí·

K filtrátu ochlazenému na -10 °C sr za míchání přikope roztok 1,56 g (4 mmol) 7-iOIío-3-(-,6-úlooinopeo^,imiddn-2-ylthiometlol)cef-Зeeo-·4-.koгlosolová kyselino a 1,4 ml ('0 mnol) trielУi0mlih ve 20 ml oerhl0enchlorirh· Po hгlhodinvvéo míchání při teplotě místnosti sr roztok promyje 10 ml 1N roztoku kyseliny chlorovoúíkové a potom 10 ml voúy, vysiuži. sr, ziiltrujn a rozpouštěúlo . se odpaří k suchu· Surový pr-rukt (4,7 g) se čistí sloupcovou

165 chromeityraiií na 500 g silikabelu. Jako elučního činidla se používá 10% vodného acetonu. Izoluje se 1,42 g 7-b^ta- [2-syn-menhhУimieiiУl(l-2riiylenini0thaaz0-4-yУ]l3-(4,б-diiminopyгieidiil2-thУ(mnthll)·зЗ-cfeeel4-kaгbyχllyoé kyseliny.

Tato kyselina se rozpustí v 10 ml 10% kyseliny mravenčí a roztok se zahřívá 30 minut na 55 °C. Potom se roztok ochladí, zředí se 10 ml vody a tгideiylkir“Siiol se odfiltruje. Filtrát se zaJmutí k suchu, a zbytek se . rozetře nthllacetátee. Izoluje se 615 mg titulní sloučeniny. Produkt je shodný se sloučeninou popsanou v příkladu 85.

Přikladl 69

7-í^íí^c^o-^- [2-(^1пП12-11)-1 H-1 ,3,4-trizУll5 5lyhtУioethlyll з3-cefem-l-kasboxllyoa kyselina

5,4 g (0,02 mol) 7-ieinocefilopporailOvé kyseLiny se s potřebným množstvím hydrogenuhličitimu sodného ryapustí ve 100 ml vody. Potom se přidá 4,76 g (0,026 mol) 5-eerkapty-21(^Ппп-2-у1)-1 H-1 ,3,4lťriiaols a ekvivalentní množní hydrogeenShlčitinu sodného a reakční roztok se zahřívá 3 hodiny na teplotu 55 až 60 °C. Potom se nechá reakční směs směs vychladnout, rnikčlií roztok se extrahuje někoH^áte ethllicetáeee a vodná fáze se okyyslí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Izolují se 3 g surového produktu.

Potom se tento surový produkt rozpustí v 1N roztoku hldrogeeiUhlčitiiu sodného, roztok se okyyseí 2N roztokem tyseliny chlorovodíkové až do vzniku slabého zákalu a provede se iěkoУikrátn extrakceethllicntatee. Orgimické extrakty se dají stranou a vodný Sraženina se oddiltruje, promypomocí hydroxidu draselného roztok se upraví NN roztokem chlorovodíku na hodnotu pH 2. tím vodou se zbaví chloridových'iontů a vysuší se ve vakuu při 37 °C. Získá se 2,51 g titulní sloučeniny.

№^RRss^p^]^tru^m (eerdeutnrydieen^h^FУsulfyχii, · 60 RH-z:

delta delta delta = 3,60 = 4,16 = 4,80 ppm ppm (AB, 2-CH2-); (AB, --CH^S-);

delta delta ,= 7,55

Elementární

6-CH- + 7-CH-);

= 7,10

analýza:

4‘Ί 3⁴'5^V3^M3 vypočteno: nalezeno:

42,5 %,

39,1 %,

H 3,3 %,

H 3,4 %,

N 17,7 %,

N 15,9 %,

12,2 %,

10,7 %,

S 24,3 %;

S 21,0 %.

P ř í k 1 ad 170

7-Ьс^- [2-(2laeinothiazol-4-yl)-2-syn-nehУoximinoaceimLdo] -3- [2-(1'1пп12111)-1 H-1 ,3,4-triaool5l.rllhh0oenthll] l--cedeel4-kirSoxllooá kyselina

Postupuje se podle příkladu 168 za p^užtí 1,5 g (4 mmml) 7-ieinioЗ-l2--thheni2-yУ)l -1H--1,3,4-triazol-llyl-tУioIethУyll-3-cedem-4kkasboxylyoé kyseliny. Izoluje se 625 mg titulní sloučeniny. Produkt je shodný s produktem popsaným v příkladu --.

Příklad 171

7-Ьп^-[2-( lieminotУaayyl4lyyl)lpyiye-metУyχimiУianeiamido3-3-( 5-kasbyχlmeťrll5leeťrl-1,3lthiazol-2lylth0emehhyl)-l-eidem-4-karbyχllooá kyselina

166 postupuje se podle příkladu 5 za pouužtí 2,3 g (5 meei) 7-beta-[2-·(2-lminothiazol-4t -yi)2-plys-olthoxioinoaceOlmifo]celllo8poгamové tyseliny a 0,95 g (5 mel) 5-klrboxlInenOyl-2-eerkaapoo44methyl-l133thiazolu. -eakční roztok se zahřívá 6 hodin na 60 °C. Izoluje se 1,3. g titulní sloučeniny.

-^: 0,34 (směs n-butanolu, vody, ethanol a ledové. kyseliny octové = 10:4:3:3). ^iC-spe^kO-um^, ^ΜνΗΜ^ι: ^{1 765} cm^{1 (}ЪeOa-l^atamový ^pás). ^nR-spektrum ^(perdeuterodimethylsulfoxXd, 60 MHz):

delta = 2,23 _ppm (s, 3“, =C-C“₃);

delta = 3,73 ppm (s, 2“, =C-C“₂tCO0.);

delta = 3,83 ppm (s, 3“, =N-OC“3);

delta = 6,73 ppm (s, 1“, Ч jT );

delta = 7,17 ppm (s, široký, 2“, -N“2);

delta = 9,53 pp“ (d, 1“, -CO-Nl·“-.

příklad 172 /^ιΟι-ιο^ο-Ι-(5-karbo:χ^l^ethyl-t4tetnyll I13--hikzol-2-yl-th0methyl)зЗcelnmι-4rkarboχllová kyselina

2,7 g (0,01 ool) 7-aminocefalosporimové kyseliny a 1,9 g (0,01 ool) 5-karboxyeenOyl-2-eerkаpto-4-meOyl-1,3-thilzolu se suspenduje v 250 m) vody. přidá se tolik hydrogenuhličitarnu sodného, tž vznikne čirý roztok. -eakční roztok se zahřívá zt konstantního udržování hodnoty p“ kolem neutrálního bodu 4 hodiny nt 50 °C. -eakční . směs se nechá vychladnout, roztok se někooikrát extrahuje ι^ιΙιοι^Ιθο t vodná fáze se 2N roztokem chlorovodíku upraví na hodnotu p“ 2. Sraženina se odfllt-ujl, nšl^ooL^^^i^i^t se promuje alkoholem t etherem t vysuší se. Získá se 3,7 g titulní sloučeniny. Teplota tání 195 tž 196 °C (rozklad).

NM-sspktrum (peгdθutl-odieelhylsulfoxid, 60 MHz:

delta =2,17 ppm (s, 3“, =N-C“₃);

delta =3,52 ppm (AB, 2“, 2-C“2-); delta = 3,68 ppm (s, 2“, ^-α^^ΟΟ-); delta = 4,31 ppm (AB, 2“, 3sCH--Ss)♦ delta = 4,80 ppm (m, 2“, 6-CH- + 7-C“-).

P říkl -d 173

7-beta- [2-syn-lthoxieinoo2-(2-аmnoOhiа)ols4syllаcβaeiddo] -(5-karboxloeehyl-4-mθnhhl-1 ,3-Ohil)ols2-l1OhiomnOhy1)-3tCllno-4-karboχllová kyselina postupuje se podle příkladu 168 zt pouUžtí 3,7 g (8 meol) 2-syi^-^<^th(^5^ii^Oid^í^-(22tt^-^tliαeino0hiazo0-4-yl)oc0ové kyseliny a 1,6 g (4 mol) 7-αmino-3-(5tkarboχymenthУ.-4*oGltyl—1,3-thiazol22lylthiemethyl)зS-lefem-4akarboxllové kyseliny. Získá se 584 m titulní sⁱou^čenⁱn^y o ^p^-t.ě ^tání . ²⁰⁰ °C (rozlcla^.

-f 0,29 (smšs n-butanolu, vody, ethanolu t ledové kyseliny octové = 10:4:3:3)· iC-spektrum, KB-technikt: 1 770 cm“' (bett-akklmiový pás). NM-sspktrum (pnrfeuterodmnthllsuiloiif, 60 MHz:

delta = 1,23 ppm (t, 3“, =N-O-C-C“₃);

167 denta = 2,23 ppm (s, 3H, =C-C-3);

delta = 3,73 ppm (s, 2H, -CH₂-CO(O);

delta = 4,10 ppm (q> 2H, =N-O-CH₂-C-);

delta =5111 ppm Cd, 1H, 6-CH-);

delta = 5,73 ppm (q, 1-, 7-^CH-).

delta = 6,72 ppo (s, 1-,

delta =7,15 ppm (s, široký, 2-, -NH2); delta = 9,50 ppo (d, 1H, -C0-NH-).

Příklí^d 174

7-beta- [--syy-nthlxioinol (22-aninn0hУlazl-4-yl)αcntímíУl]-3-)(5-karllχymenhyУ-4-meaУhУ-1,3-tУir)ll---rlУhiooetУyУ)---cefem-4-karblχy-lvá kyselina

Postupuje sn počin . příkladu 5 za pouuiyí 370 mg 7-betα-[2-etУc>ximinl·)(2-αe.noOУУazol-4-ylaacermido] cnfalosplгaшlaé kyseliny, byla získána podln příkladu 51, a 154 mg

2-kαrboxymethyl-5-merkaptl-4-oetУy1-1 ,3-yhiozo-u. —eakční . ooztok sn zahřívá 8 hodin nr 65 °C. Izoluje sn 120 mg titulní sloučeniny. Produkt je shodný sn sloučeninou pppsanou v příkladu 173.

Pík 1 a <31 75

7-beta- [2-(2-α1lylěínothiazol-4yyl)-2-so-omyУlxximinoαcnt(oíУo]cnfrlosporrnoaé kyselina

Postupýjn sn podle příkladu 168 za pouuití 1,69 g (7 m^oo) 2-(2-a-lylimiyotyiazol-4-yl-2-pyy--eleУhoximínlocУové kyseliny a 956 mg (3,5 memo) 7-roinocefr-lsplrrnlaé kysaliny. Získá se 572 mg titulní sloučeniny .o teplotě tání 165 ai 170 °C (oozk^lay).

-^: 0,45 (směs n-butanolu, vody, tyhanolu a Indové kyseliny octové = 10:4:3:3). ^K^ro-tec^hi^:^ika: ¹ 775 cm^-1 ^eya-toktomový ^pás^{-, 1 730} co^-' (ace^yáУoаý pás). NIR—gsp^ouio (pprdeuteooУimpe^yrsulfoxiУ, 60 Mi-, delto = 2,05 ppm (s, 3-, -O-CO-CH-T; delta = 3,88 -ppm (s, 3-, =N-OCH3); delto = 5,10 ai 6,3 ppo (o, 5-, H2C=CH-C + 6-^CH- + 7-CH-);

^deiy- = 6,⁸ ppm ⁽s, ^1-, A 1 )í ^{s 4} H ^del^ya = ⁷,9³ pp^{o (}, I^- >, ' -C-N &

delto = 9,53 ppm (У, 1-, -CO-NH--.

Příklad . 176

7-beta- [2-(2-αminothlαzl1-4-yl-22-snn-meУOxximinoacenmido] -3-(lenzolx-zO-2-ylУУiomethy1)-3-cefem-4-karloxy-lvá kyselina

Postupuje sn podln příkladu 5 za pouui^yí 544 mg (3,6 moD 2-morkaptllenzoxxzolu.

—ealciční oozyok sn záhřívá 5,5 hodiny no 60 °C. Získá sn 747 mg titulní sloučeniny.

168

Rj.: 0,54 (smě- rthylacetátu, i-otrotaoolu a vody 4:3:2). IČ-sprktiuím, K—rtrchnika: ^{1 765 cm}“¹ tarta-^a^miový ^p^is). M^R-s^ktnim ^(per^deuteto⁰imeehy⁸sul^lΟxi0, ⁶⁰ Ш^):

delta	=	3,69	ppm	(AB,	2H, 2-CH2-)
delta	=	3,85	ppm	(s,	3H, =N-OCH-jj
delta	=	4,45	pp-	(AB,	- 2H,. 3-0^^-
delta	=	5J1	ppm	(0,.	1H, 6-CH-);
delta	=	5,75	ppm	(q, '	1H, 7-CH-);

delta = 6,71 ppm (s, 1Ht 7l ÍT );

delta = 7,0 až 7,9 ppm (m, 6H,

H

delta = 9,53 ppm (0, 1H, -CO-N1-).

Příklad 1 77

7-h^lta- [2)(2sαminothifzols-)·yl)2--8os-meihoxi-inofcetamido] -3- [4-^^0^ razo^ [3,4-0]p^j^:Lmidin-ó-ylthiomethyl] -3scefems--kfrboxy1ová kyselina

P^jstppujr -r podlr příkladu 5 za pouití 601 -- (3,6 mmml) 4-fmino-б-mertθftoptrвzolos [3,--d]pyti-i0inu. Reakční roztok -r zahřívá 15 hodin na 60 až 65 °C. Izolujr -r 1,02 titulní s1oučeniny.

Rf: (směs rthylacetátu, i-oprotanolu a vody 4:3:2). IČ-sprktrum, K-rtrchnika:

¹ 7⁶⁰ cm^{-1 (}betα-^fkta—ový ^pás⁾. WR-s^ktruim ^(perdeuteto^di-ethy⁸sul^loxi^{0, - 60} MH^:

delta = 3,80 ppm (s, 3H, =N-0CH₃); delta = 5,10 ppm (0, 1H, 6-CH-);

delta = 5,67 ppm (q, 1H, 7-CH-);

delta = 7,13 ppm (s, delta = 7,64 ppm (s, delta = 7,97 ppm (s, delta ^s 6,68 ppm (s, 1H,

široký,

široký, široký,

);

H

Λ delta = 9,51 ppm (d,

1H, -CO-NH-).

169 příklad 178

7-beta- [2-(2-aminothiazhl-4-y1“-2-snn-mhУhoximinokceamidh] ^-(ó-methylttiopyridazin^-ylthiomethyl1-3-ceftm-4-ka-bhoylhv_Já kyselina postupuje se podle příkladu 5 za pouuití 2,3 g (5 mml) 7-beta-[2-(2-aInini0hУazol-4-^1-2^en--meУhoximinoacttιmido cefalosporanové kyseliny a 0,87 g (5 mmml) B-merkapto-6-meehyУttiopyridaziiu· Izoluje se 0,4 g titulní sloučeniny.

Rf: 0,44 (směs n-butanolu, vody, ethanolu a ledové kyseliny octové = 10:4:3:3). IČ-spektrum, OBr-technika: 1 760 cm“ ¹ (beta-akkamiový pás). WRr ssek tmím (ptrdtuherodimtthylpulfhoid, 60 Ш-z: .

delta = 3,8 ppm (s, 3-, =N-OC-^):

delta = 6,7 ppm·(s,

delta = 713 ppm (s, široký, 2-, ·-N^):

N—N delta = 7,43 ppm (s, 2-,

delta = 9,5 ppm (d, 1-, -CO-Ni--.

příklad 179

7-beta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)2-penImmeУhoximinoacetamidoJ-3-(6-kabboэyr-5-hydrooyeyrimidin-2-ylthOomehtyl)-3-tftem-4-karbooylová kyselina postupuje se podle příkladu 5 za pouuití 2,3 g /5 mml) 7-beta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)2-pei--meУhoximinhaceh8mido]cefaloseoríilové kyseliny a 0,95 g (5,5 mmo!) 6-karbooy-4-hydrhoy-2-merkapthpyrimidinu· RetakSní roztok se zahřívá 5 hodin na 55 °C. Izolovaný surový produkt se rozmíchá v ethanolu, směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odppaí. Získá se 0,65 g titulní sloučeniny.

Rf: 0,49 (směs n-butanolu, vody. IÍ-spektrum, Kr-technika: 1 765 cm“ ethanu a ledové kyseliny octové = 10:4:3:3). (beta-akkamtový pás). ШRRspetktrum (eerdeuherodimeR tУylpulfhoid, 60 Ш-Ь delta = 3,9 ppm (s, 3-, =N-OCHз1;

delta = 6,56 ppm (s, 1-,

delta = 6,67 ppm (s, 1-,

delta = 7,13 ppm (s, široký, 2-, delta = 9,5 ppm (d, 1-, -CO-N-).

170

Příklí^d 180

7-beti1 [2-(21aminotiiaaoУ-4-y)l)22-snn-mhilxximinoaceamifll 131(2-ιminl164·iydrlxypyrimidin144ylihlometiyl]-Зceeeoπ14-karblxyУlvá kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za pouSžtí 2,3 g (5 momo) 7-beta- [2-](2-aminolhiaJ)ol-41yl]21pyn1-methoximnnlacehimidl]cefilLo8elraπllvé kyseliny a 0,78 g (5 memo) 2-amino-6-hydroxy-41merkaptlpyгimidins. Reakční roztok sm zahřívá 5 hodin na 55 °C. Izoluje sm 0,94 g titulní sloučeniny.

Rf: 0,55 (směs n-butanolu, vody. ethanUu a ledové kyseliny octové = 10:4:3:3). lí-spektrum, 1 760 cm“ (beha-akkamiový pás). NΛR-spektгum (eerfeuterldiтее1^У.зи1^х12 60 MIH}:

delta = 3,83 ppi (s, 3H, =N-00^);

delta = 5,4 ppi (s, 1H,

delta = 6,6 ppm (s, široký, 2H,

delta = 6,7 (s, 1H,

delta = 7,13 ppi (s, široký,

);

delta = 9,53 ppi (d, 1H, -CO-MH-).

Příklad 181

7-bet8-[2-(2-aminolhiaall14-yl]-]]pl04“ilθihoxionnlacett=midll-3-(4lmino4·5-ki^rboxyeyrnmifin1 2-yythoomehhyl)-3-ceeem-4-karboxyyová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za pouSžtí 2,3 g (5 memo) 7-beta-L2-(2-aminolhiazol1 14-yl]-1-l01-ileihoximnoĎacehamidl]cefaloselrauюvé tyseliny a 0,86 g (5 memo) 41amino^-karboxy^-merkaptopyrímidinu. Reacční roztok sm zahřívá 5 hodin na 55 °C. Surový produkt se rozmíchá s ethanolem, nerozpustný podíl sm a rozpouštědlo sm ^ppíí.

Získá sm 0,9 g titulní sloučeniny.

Rf: 0,58 (směs n-butanolu, - vody. ethanUu, a ledové kyseliny octové = 10:4:3:3). IÚ-spektrim, 1 760 cm - (bmha-lktaenový pás). ШdR-spektгum (perdeuterlfi081^18111^x14, 60 MHz:

delta = 3,82 ppo (s, 3H, =N-°0Hз);

N---n- .

delta = 6,70 pp^m (s, 1H, A )j ^S H , delta = 7,15 ppi (s, široký, 2H, £ JJ )j

H₂N ^s

171

-08747,

N=Z delta = 8,50 ppo (s, 1H, —— );

delta = 9,52 ppo (d, 1-, -CO-N-).

Příklad 182

7-)betl-22-(2amlino·l}llzsol-4ll)l)-Sl0-o-eletSoyyiílOnoacelmirsJ -3-(4-llrrrsxy-е-oetУylpyrioidin-2-lllhSooetУll)-Зheieíπ-·4-larboxylsvá kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za pobití 2,3 g (- mhío) 7-beeaa [2-(2«-aminoSУlazol-4-ll(-2plon-oethoxioiooahetaoidsShe:ialssesrao]ové kyseliny a 0,6- g · (- mmo) 4-У1Г:юх^-)2-oeг^kapts-е-oithyleyrioidiou. Rak δη í roztok se zahřívá 5 hodin na 55 °C. Izoluje se 0,79 gramů titulní sloučenimi o teplotě tání 220 až -30 °C (rozklad).

R^: 0,59 (směs o-butanolu, vodlj ethanolu a ledové kyseliny octové = 10:4:3:3). IC-spektrum, KBrtehУnill: 1 760 cm“ (betl^)laktam^svý pás). NШ-sppktгum (eerdeutersdimeehllsul-isxir, 60 МШ-Ь delta = 2,17 ppí (s, 3-, =C-C-3); delta = 3,83 ppm (s, 3-, =N-0^3);

N=/ delta = 5,95 ppm (s, 1-, —V-H

delta = 7,16 ppm (s, Široký, 2-, -N-g);

delta = 9,52 ppí (d, 1-, -CO-N-).

Příklad 183

7-(beta-Γ2-(2-aíinothiazsl-4-yl)-2-lyn-oetУsximinno-lcetlidoroЗ-35-nitt()OPlrdd2-ylthismiehyl)-3-cefeo-4-klrbsxylsvá kyselina

Postupuje se podle eřílllrš 5 za pouští 2,3 g (5 mmo) 7-beea-[2-(2-aIninoSУУazol-4-yl(22plon-í]ethoxioiooacetloidojcefalosporamsvé kyseliny a 0,78 g (5 mmo) 2-m^e^r^^]^1to-5-nitrselririnš. Reakční roztok se zahřívá - hodin na 55 °C. Izolovaný surový produkt se čistí rozpuštěním v 1N roztoku УydrogeeuUУiδit-mu sodného a vysrážeoío 2N roztokem cУlsrsvsríku· Získá se 0,5- g titulní sloučemioi o teplotě tání 210 °C.

R) 0,6- (smě acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). Iδ-spektJUДo, Kгrte(CУoila:

¹ 7^6- cm“¹ ^eta-^^^miový ^s). N^s^ktrum ^(eerdeutero^dioe^eУ^yl8ul-ⁱoxi^d _l ⁶⁰ delta = 3,82 ppm (s, 3-, =N-0^);

^rel^t— = ^6,70 ppm ^1-, · ⁾;

delta = 7,13 ppm (s, široký, 2-, -N-g);

172

delta = 8,33 ppm (ш, 1H,

H

delta = 9,12 ppm (m,

, delta = 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH).

Příklad 184

7-beta-[2-(2aminothiazol-4-yl)-2-8yn-mtthoxiroinoacet^ido] -3-(1,1-dioxo-1,2,4-benzothiadiazin-3-yltthiomethyl)33-cefe!D4 4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 2,3 g (5 mono) 7-beta-[2-(24aninoohtaaoo-44 4yl)24-.yn4nmethoxininoacetamido]cefaloBporamové kyseliny a 1,07 g (5 mmo) Ijl-diooo^-m^i^l^i^I^p(^-1 ,2₉44benz<^thiad^Lazinu· Reakční roztok se zalhřívá 5,5 hodiny na 55 °C· Izoluje se 1,5 g titulní sloučeniny o teplotě tání 230 °C (rozklad).

Rf 0,36 (směs n-butanolu, vody, ethanolu a ledové kyseliny octové - 10:4:3:3)· iC-spektrum,· Krrtechnika: 1 765 cm“ (beta-ahtamtový pás). N4R--^pektnm (perdeuterodinetfylsulfooid, 60 Mz): , delta = 3,6 ppm (s, 3H, =N-003);

delta s 6,7 ppm (s, . .1H,

);

delta = 7,0 ai 7,9 ppm (m, 6H,

)í delta = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-N^-); H delta - 12,5 ppm (s, ěiroký, 1H, -C-N-SOog»)· íklsd 185

7-beta- [2-( 2-aninoOhtazol-44yl)--ssnn-nethhoinino-acetшmIoi--- (5-chlorbenozihtazol-2-ylthionethyl)---eefim-karbooylová ty^Hna

Postupuje se podle příkladu 5 . za pouuití 2,3 g (5 mno) 7-beta-Γ2-(2-aInino0htazol-4-у1-22-82^0106^0x01^(^6 tmidojcefalopporsnové kyseliny a 1,01 g (5 mono) 5-chlor-2-nerkaptobennoohiazolu v 60 OL vody· Reakční roztok se zahřívá 8 hodin na 60 °C. Izoluje se 0,9 g titulní sloučeniny·

Rf: 0,57 (smSs butanolu, vody, ethanolu a ledové kyseliny octové = 10:4:3:3). ΐδ-spektxum, ^Krrtechnika: ¹ 7⁶⁰ cm^{-1 (}beta4l^akíamhvý ^pás). M^-pekti^i ^(perdeutero^dineetyypuufoxid, 60 M^z):

delta = 3,83 ppm (s, 3H, =N-OCH₃); (

N--T tolta = ^6,7 ppm ^^, 1) a^sJ\ )»

173 delta = 7,1 ai 8,1 ppm (m, 5H,

delta « 9,5 ppm (d, 1H, -НМШ-).

Příklad 186

T-be^ta- [2s(2~aaлinnlhiezol-4“ll)2Ss.lo^Jsmiethoxiшλ010f cetamido] -3-(4-ueteylpplrmidinnS~yllt.hilmeehh'l)^'’3’Cfeeшs4-klгblilllvá kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za pouuiií 2,3 g (5 mmo) 7~beea-'[2“(2--lminolhil2oOs s4syl)~2-someehhoximOnoacetemidl]cefaOsspofιo'lové kyseliny a 0,63 g 2-meekaaPo-4-miehylpls rimidwu. rozt^ ss zOiř:^ ^{5 h}odin na 55 °^C® doluje se ^0,45 ^g útulní slou^čenw o teplotě tání ¹7^{0 1}80 °C ^ozkladh

R_: 0^,64 (směs acetonu a !edov^{é ky}s^^e-ⁱ^n^y octové W:¹). ^|Lδ-s^pe^ke^J^ιшJ ^r-techni^:

·£ — i

765 cm (betlslakaumlvý pás). NMR-sektrum (per^deuUeroUimeeh^yllužfoxid, 60 · Míz):

delta = 2,4 ppm (s, 3K, sH-Cl-i^); delta = 3,83 ppm (s,

delta = 6,73 ppm (s, delta = 7,08 ppm (d, delta = 8,42 ppm (d, delta = 9,53 ppm (d,

Příklad 187 [2-(2·seninolhilzols4syl)22»ynsmιeethl)ximinllcetlmidol-3-(5-methyl-4-fen^yl-1 ^-^hlazo!s2sllthOoiethyl)-Sceffem-4-kaгblillová kyselina ^postupuje se ^podle ^př^íkladu 5 za ^pou^uití 2,3 ^{g (}5 mnm^{o) 7}-betl^‘⁽2s(2-lmino^lhilzol^s4syl)-2-вyn-eehOiximiolacelumidyУ cefalosporanová kyseeiny a 1,1 g (5 mnmO) 2-miгkaaPo--5s -ueee^hll4-^fen^nl-¹ ^-^ídoIu. ^Reakční roz^ se z^jř^v^á 7 ^h<odin na 58 °C. doluje se 0,8 g titulní sloučeniny.

R·: 0,59 (směs n-butanolu, vody, ethanolu a ledové kyseliny octové 10:4:3:3).

x k _-1

K-s^tium, ^Br-techn^a: 1 ⁷⁶⁵ cm ^(betlslaklumuvý ^pás). ^pR-íplctrum ^(perdeuuerodimeethyssufoxid, 60 mhz:

delta = 2,33 ppm (s, 3H, sC-H^); delta = 3,8 ppm (s, 3H, =N-OHH₃);

N--1— delta = 6,68 ppm (s, 1H, Ϊ |l );

^S^H delta = 7,13 ppm (s, široký, 2H, -N^);

174 delta =

delta = 9,5 ppm (d, 1H, -C0-NH-).

Příklad 188

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxiniinoacetamido] -3-(4-methyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 2,3 g (5 mmol) 7-beta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]cefalosporanové kyseliny a 700 mg (5,3 mmol) 2-merkapto-4-methyl-1,3-thiazolu v 80 ml vody. Reakční roztok se zahřívá 7 hodin na 58 °C. Izoluje se 800 mg titulní sloučeniny.

0,45 (směs n-butanolu, vody, ethanolu a ledové kyseliny octové - 10:4:3:3). IČ-spektrum, KBr-technika: 1 770 cm“ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 2,33 ppm (s, 3H, =C-CH₃);

delta = 3,83 ppm (s, 3H, =N-OCH₃);

delta =

N--1— = 6,7 ppm (s, 1H, Д 0 ); H

delta = 7,17 ppm (m, 3H,

delta = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-).

Příklad 189

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido] -3-(pyrimidin-4-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 2,3 g (5 mmol) 7-beta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-raethoximinoacetamido] cefalosporanové kyseliny a 0,65 g (5,8 mmol) 4-merkaptopyrimidinu ve 100 ml vody. Reakční roztok se zahřívá 5 hodin na 55 °C. Izoluje se 0,82 g titulní sloučeniny o bodu tání 210 °C (rozklad).

R_f: 0,56 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). IČ-epektrum, KBr-technika:

770 cm“¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 3,8 ppm (s, 3H, =N-OCH₃);

delta = 6,68 ppm (s, 1H, A )» ^S H delta =7,13 ppm (s, široký, 2H, -NH^);

N—.

delta = 7,4 ppm (m, 1H, —

H

175

delta = 8,85 ppm (d, 1H,

delta = 9,5 ppm (d, 1H, -CO-lNi-).

Příklad 190

7--eta- ['2-(--aíinttliaotl44sl/l--Ssn-í-mettomminacttaϋiOoJ )3-(chinϋtin-2-1l-thtoíethlS)-3.-cefem)4-kar-ooylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za poouití 580 mg (3,6 mamo) --íeerkaPttChnnOinu· Reakční ^^ok se z^iřív^ ⁶ todin na ^{1 60} °C a izolovaný surový produkt se čistí roztíráním s ethylacetátem. Získá se 5Ю mg titulní sloučeniny.

R^: ^0,5' ⁽směs meWanolu a ledhvé ^ksse^tin^s oc^vé ²⁰НОН). ^IČ--pe^ktrιm^,

KB-technika: ¹ 77⁰ cm^-' ^(-eta-^akk^am:iový ^pás). WRR^ektrim ⁽perdee^aero^0dmi^th^l1ltll^fttcid^, 60 RH-z:

delta = 3,81 . ppm (s, =N-0^3);

delta = 5,07 ppm (d, 1H, 6-CH-);

delta · = 5,67 ppm (q, 1H, 7-CH-);

delta =7,1 delta = 6(67 ppm (s, 1H,

)i až 8,3 ppm (m,

delta = 9,50 ppm (d, 1H, -CO-NH).

PPíklad 191

7--eea- [2-(2-0^^0thiazol-4)·yl--)--зyn-ethloximnlo8ctttmido] )3-(--am.nntyrimidinn---l^alitííehlS))·3-cefeí-4-kar-toyltvr kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za poouití 1,9 g (4 m^mD 7)-eta-[--(2)aninntlhazo0·)4-yl)2 2-8yn-melOoximnnoacetιíido| cefaloseortnové kyseliny a 650 mg (4,5 mamo) --aíino-)4-íerkappoperiíidinu v 80 ml vody. Reakční roztok se zahřívá pod·dusíkem 4 hodiny na 5⁰ °C. Izoluje se ⁶⁵⁰ mg Htumí sloučeniny

Rf·: 0,58 (směs n--utanolu, vody, ethanolu a · ledové kyseliny octové = 10:4:3:3).

X k _-1

MBr-techiito: ¹ 7⁶² cm^{- (-}eta-^aakamový ^pás). WíÍR-^pktnim ^(eerdeeterod^díeell1s-^afoxid, 60 M-z:

delta =3,54 ppm (AB, 2-CH2-); delta = 3,81 ppm (s, =N-0^3);

delta = 4,23 ppm (AB, 3-CH₂-S-); delta = 5J1 ppm (d, 1H, 6-CH-);

delta = 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH-);

176 delta = 6,55 ppm (d, 1H, delta = 6,71 ppm (s, 1H,

delta = 6,9 až 7,5 ppm (široký, 4H,

И delta = 7,93 ppm (d, 1H, /v )j 14=/ delta = 9 pm (d, 1H, iCQ-NH)

ppm	(AB,	, 2-CH2));
ppm	(s,	=N-OH-j;
ppm	(AB,	i .í^-rig—S-);
ppm	(d,	1H, 6-CH-);
ppm	(q,	m, 7-ηη-):
ppm	(s,	N----T-- íh, ΛΛ
ppm	(s,	široký, 2H, -NHg)
ppm	(d,	xv·
ppm	(d,	; Η ·\ H ’·
ppm	(d,	1H, -CO-NH-).

193

Příklad 192

7<—leta— [2 (2-)moinohhitzoll4ly))-2-son-methoximOnotcettmidoO-3-( 1 ,3lhxazzO-)2-ylthhOoettyl )— -3-cefmm)·4lkaгЪhxylhvá kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 ·za poouití 364 mg (3,6 mmo) ?-lmemkatP⁰-1,3-oxszolu. ^Reakční roztok: se za^hř^ív^á 4 ^hodioy na ⁶⁰ °C· Izoluje se 468 m^g ti^'^ul^o^í součeniny·

R) 0,37 (směs ethylacetátu, a ledové kyseliny octové 20:10:1). IČ-spektrum,

КЗг-technika: 1 7⁶⁶ cm^{-1 (}bet,a-^t^l£^amlhvý ^pás). MílÍR^pktrum ^(ρer(^deιιUerodⁱmoeh^tlsslfoxiⁱ, 60 MHz:

delta = 3,58 delta = 3,B1 delta « 4,22 delta » 5,07 delta = 5,71 delta ~ 6,68 delta =7111 delta = 7,21 delta = 8,09 delta = 9,53

Příkla<

7—h^ta— [2-(2iaminothiazoli4iy))-2ssoi“methoxim:ioo Ώοβί^ϊάο] —3- 1--htlh-s-trta)olo 14,3—a] pyridin- 3-yl)-th0omethyl)зl-lemom-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za poouití 1,0 g (2 mmo) ^^o^o^o^II^i^i^(klového aduktu 7— lletal22·((-tominotht)zol4--yl )).S-olO-methoxiπ]Ootacetaoido] clftlosporanhvé kyseliny a 481 mg

177 (2,6 mnmo) 5-chltr-3-oeekaαtOo-striαztlt r4,3-a]pyridinu v 60 ml vody. Reakčni roztok se zahřívá 2 hodioy oi 60 °C. Izoluje se 415 mg titulní·sloučeniny.

R^J 0,30 (směs acetonu i ledové klselinl octové 10:1). iC-spekt-jum, KBrtechoika:

771 cm” (be0l-aakαшnoaý pás). N71RRSptktIum (terdeutekodioeehilsulfoiid, 60 RH-):

delta = 3,79 ppm (s^n-ocC-^);

delta = 4,29 ppm (AB, 3-CH₂-S-); delta = 5,06 ppm (d,1H, 6-CH-); delta = 5,69 ppm (q, 1H, 7-CH-);

delta = 6,70 ppm (s, 1H,

delta = 7,0 ai 7,8 ppm (m, 5H,

delta = 9,54 ppm (d, 1H, -CO-Ni--.

P ř.íklad 194

7-leta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)2)psn)mneihoximintaceOamidoO -3-(N,N-die0hylthtok8гlmoylOhiomethyl)-3-ceeem-4-kaгloiyloaá kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 oa pouHtí 2,3 g (5 mnmo) 7-leeα-|2-(2-aminothiвzol-4-ll)22psnn-meihoximiooace0lmido]ctfalospOkanoaé kyselinl a 1,7 g ('0 mnoo) N,N--iethyldithOokrklmюvé kyselinl v 80 ml Vody. Reakční roztok se zahřívá 5 hodin oi 50 °C. Izoluje se 500 mg titulní sloučeniny o teplotě téní 195 °(-(rozklad).

R^: 0,38 (směs o-lutaoolu, vodl, ethano^ i ledové kyselinl octové = 10:4:3:3). J-Č-s^ktnim, ^rrtechnika: ¹ 7⁶⁰ cm^- ^eta-Ah^muvý p^!s⁾. W^RRsptktrum (per^deuterodimeehhl8ulfoiid, 60 RH).

delta =	1,18	ppm	(t,	6H4	-N-C-CH.-j
delta =	3,51	ppm	(AB,	2H	, 2-CH2-);
delta =	3,81	ppm	(s,	3H,	=N-OCH3);
delta =	♦ , ' 5	ppm	(m,	6H,	3-CH2-S-
delta s	5,11	PPm	(d,	1H,	6-CH-);
delta =	5,71	PPm	<q,	1H,	7-CH-); IM -
delta =	6,71	ppm	(s,	IH,	aX
					s \
delta =	715	ppm	(s,	2H,	-NH2);
delta =	9,50	ppm	(d,	1H,	-C0-NH-).

» + -N-CH₂-C);

Příklad 195

7-leta- [2-(2-aoinothiazol-4-yl)22-syn-moiOixim:ίnoaceamli^do] -3- (6-mino-2-hydroiipyrioidinR4-yl-hiOomethyl)з--efeem-4-karlOiyloaá kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za po^uuití 2,3 g (5 mnoo) 7-leta-[2-(2-αoinoOhiazzO-4-yl)-2-8yo-otOhOiioiooacettoidoOcefllo8poraolové kyseliny a 0,61 · g (5,5 mnmo.) 6-aoino-hydkoiy-4-oeгk&ρtotyгioidiou v 80 ml vody. Reakční roztok se zahřívá 5 hodio oi 50 °C. Izoluje se 750 mg titulní sloučeniny.

>·

178 f: 0,27 (směs n-butanolu, vode· et1aeolt a ledové tyseline odové = 1004:3:3). id-spektrim, KrateC1edka: 1 760 cm“ ¹ (eeta-aatinový pás). NlR-lpekbгuo (pe:aimuteгoddmee11lst1fboid, 60 Mh):

delta = 3,79 pp^m (s, =N-0^);

delta = 5,10 ppm (d, 6-CH-);

delta = 5,69 ppi (q, 7-CH-);

deiea = 6,7' ppi (s, 1Η,

deie, =7,14 ppi (s, široký, 2H, -NHg); delta = 9,50 ppi (d, 1H, -CO-NH--.

příklad 196

7-b^ta- [2-(2laminobhiaabll--el )-lp1en-eleb1oodoieoacebamlddC-3-( 1 lítafuaylp1aioddde-6-be--lbhbbete111)-3^6^1-4-kaabooel o vá kyselina pbsbupuje se podle příkladu 5 aa pouužbí 2,3 g (5 omo0) 7-beta-[2-(2-aeinebh1azbll l--1l)--p1el-methoxdedeoicetaeddo]cefalosporaelové kyseline a 1,0 g 1-fuafuael-4-eeakaeebleeaimddinl6-bet. -eakční πζ^οΙ se aalřívá 5 hodin na 50 °C. - Iaolujm sm 0,5 g sloučenine o tte1oeě eání 242 °C (rozklad). '

-^: 0,39 (směs n-butanolu, vod^y| metanolu a ledové kyseline odové = 10:4:3:3). id-spektrn, KBatec1niai: 1 760 cm” (beea-akkinový pás).

příklad 197

7-b^ba- [2-(2-aminob1iaao1---1l)--p1nl-methoxiedeoaceeamido0-3-(1lmebhylpyгimidin·l6-on---bhioe^tt1e1)-3-tefem---aiaboo11ová kyselina postupuje se podle příkladu 5 za políbí 2,3 g (5 mol) 7-beta-fž-^-втЬпоЬЬЛаао!---1l)--p1el-methoxieieoacetamido]cefilospoaaeové kyseline - - a - 0,7 g (5 moml) ^^ο^βρίο-1-eeb1ylpyrdmidinl6-oet. -eakční roaeok sm zahřívá 6 hodin na 50 °C. Izoluje sm 900 mg tdbt1eí sloučenine.

-^: 0,21 (směs n-butanolu, vodlj metanolu a ledové kyseli-le odové - = 10:4:3:3). ič-spektum, ЮBattc1niaa: 1 758 cm” (beea-akkiMiový pás).

příkle^d 198

Т-Ь^'Ьв- [2-(2-aminothiaao1---yl)-2-sen-me10oximinbkceamddo1 -3-( 6-1ldrooepylioidin-4-yl-bhioett1e1)-3ceefee---aaaeoo11bvá tyselina posbupuje se podle příkladu 5 aa pobití 4,75 g (10 moml) ⁷-eetal[2-(2-m±eo0hiaaoll --l1l)--p1el^mdhoxiednoacetimιdoCcefalospoгkeové kyseline a 1,13 g (12 meol) 6-1edrooy-4leerkepbopyrdeiidnu v 150 ol vody. -eakční roaeok sm aah^:ívá 5 hodin na 50 °C. Iaoluje se 1,57 g tdbt1eí sloučenine.

X 1 ^IC-s^eektaum^{, KB}atecl1ei^ka^{: 1 760} cm ^e^-lártoiový

179

Příklad 199

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-sy--methoximinoacetanidoJ-3-(4-fenyl-1,3-thiazol-2-ylthiomethyl)---cefem-4-karboxylové kyseliny

Araaogicky jako v příkladu 5 se z 2,1 g (4,7 mmol 7-beea-[2-(2-aninoohhizoo-44-Sl-2-syn-methoximinoaceamidoJ ceealosporímové kyseeiny a 1,30 g (7,05 mamo) 2-meekaaPo-5-fenyl-l^-ahiazolu. Získá se 1,5 g aiaulní sloučeniny.

Rfi 0,59 (směs n-bnaanolu, vody, eahanolu a ledové kyseliny octové = 10:4:3:3). iC-spektrum, Kr-tectanika: 1 770 cm~ (beta-akkamový pás). NMR--spkarum (perOfuafгiOimfthy^^^iO, 00 MHz):

delta = 3,75 ppm (АГ, 2H, г-СН^); delta = 3,85 ppm (s, 3H, =N-OCH3);

delta = 4,40 ppm (АГ, 2H, -4CH24S-);

delta = 5,20 ppm (d, 1H, 0-СН-);

delta = 5,70 ppm (q, 1H, 7-CH-);

delta = 0,70 ppm (s,

);

delta = 7,20 ppm (s, 1H,

delta = 9,03 _ppm (O, 1H, -CO-Ni-).

pří k lad 200

7-beta- [2-(--aImnoihiaool-4-yl)-2-syn-fetOoximOnoacftamiOo] -3-(3-eenyl-1 ^^-thiadiaool454ylathimmfthyl)зЗ-fefom-4-kaгboxylová kyselina

Araaogicky jako v příkladu 5 se z 1,30 g (3 mmo) 7-beta-[24(--amnoihiatoO-4--Sj -2-зyn-mfthoximinotcftamiOo] ceealosporanové kyseliny a 0,87 g (4,5 mmo) 3-eenyl-5-merkapai41,-,44thiaOiaoilu získá 0,40 g titulní sloučeniny.

-^: 0,02 (směs n-butanolu, voOyj ethanolu a ledové kyseeiny ' octové = 10:4:3:3)· IČ-spektrum, KBr-technika: 1 707 cm- (beta-aaktmiový pás). NtfR--ppe:trum (ppiOpeuprodimetthSspleixid, 00 MH):

delta	=	3,70	ppm	(АГ,	2H	, , 2-CH2-);
delta	=	3,80	ppm	(s,	3H,	=N-OCH3);
delta	=	4,58	ppm	(АГ,	2H	, a-C^-S-)
delta	=	5,20	ppm	(o,	1H,	0-СН-);
delta	=	5,80	ppm	(q,	1H,	7-C1H);

Oeeta = 0,80 ppm (s, 1H,

Oelta = 7,21 ppm (s, 2H, -N^); delta = 9,02 ppm (d, 1H, -CO-NH).

180

Příklad 201

7-leta- [2-(2-lminothilZOl-4-yl)-2-snn-mellxximiniaceamIdo] -3-(1-αliyitntra)ii-5-ylkliimutkyl )-3-cefem-4-karboxylov.á kyselina

Α^Ι^^γ jako v ' příkladu 5 se z 1,36 g (3 mamo) 7-benа-[2-(2-аl0.nuiklаzol-4-yl)2-syu-mekhlximiuolcn·tamidl] cefalosporemové kyselin! a 0,74 g (4,5 οΟ) sodné · soli 1-allll-5-oerkaalkietrlzolu získá 0,33 g titulní sloučeninl.

Rfí 0,48 (směs n-lukanolu, vodl .ethanUu a ledové kyselinl octové = 1^:^^::3:3). iC-spe^t-rum, K^teclmi^: ¹ 76² cm^-1 ^ete-lkk^mový p^i3⁾. WR-sjnkkrum ^(peг^deukeгo^diontlylsulfixid., 60 MHz:

delta = 3,80 ppm (s, · 3H, «N-00^);

delta · = 4,90 ppo (AB, 2H, 3-CH2-S-);

delta = 5,20 ppm (d, 1H, 6-CH-);

delta = 5,80 ppm (q, 1H, 7-CH-);

N---r— delta = · 6,75 ·ppm (s, 1H, jl );

H delta = 9,55 ppo (d, 1H, -CO-—).

Příklad 202

7-leta- [2-(2-aoinotkiazol-4-yl)22-syn-mkllxximinokceamido] -3-(leu)okkia)il-2-llkhiooekkyl)-3-cefeo-4-aarblxylová kyselina

A:lnaxgicay podíle příkladu 5 se z 1,36 g (3 uhoD 7-benaα[2-(2-l[ninuOklIlZii4-yl)-2-syn-oetloxioiuolcetιmidoJ cefalospořímové kyselinl a 0,75 g (4,5 u^mD 2-meгkaptlbeuz<ithiazolu získá 0,9 g · titulní sloučeninl.

j 0,58 (směs n-lukanOu, vodl, ethano^, ledové k/selinl octové = 10:4:3:3)· ílíč-spe^trum, KJ-rkeclmito: 1 765 cm^-1 (leka-αaktumový ^pásh МШ-в^^пт ^eráeukerodi oeekllsulfixid, 60 Miz):

delta = 3,74 ppm delta = 3,85 ppm delta = 4,75 ppm delta = 5,14 ppm delta = 5,76 ppm (AB, 2H, 2-CH2-); (s, 3H, =N-0^);

(AB, 2H, 3-CH2-S-); (d, 1H, 6-CH-);

(q, 1H, 7-CH-);

delta = ^6,84 ^ppm Ш,

delta = 9,59 ppm (d, 1H,

P ř í k 1 i d 203

7-bet,а-[2-(2-аminoihilZil-4-ll)22ssn--ontlhoxioInoácetímido] - 3-(3-lydri:χfpyridazoin·6-yl-kki ometal)-3-cfnem-4-aarboxyloaá kyselina

Ana^ogickl podle příkladu 5 se z 1,36 g X3 οΟ) 7-leta-I2-(2-aoinoiklazoi-4-yl)-2-syu-oekhoxioinoačekl!nldoicefllosporlnové kyselinl a ·0,58 · g (4,5 mmo) 3-hydrlxy-6-merkapklpyridazinu získá 1,4 g · titulní sloučeninl.

181

Rfí 0,28 (směs n-butenolu, vody, ethanolu, a ledové kyseliny = 10:4:3:3).

I5-spektrum, KBr-technika: 1 762 cm (beta-lakiamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 3,65 ppm (AB, 2H, 2-CH₂«); delta = 3,87 ppm (s, 3H, =N-OCH₃);

delta = 4,90 ppm (AB, 2H, 3-CH₂-S-J; delta = 5,20 ppm (d, 1H, 6-CH-);

delta = 5,80 ppm (q, 1H, 7-CH-);

delta = 6,85 ppm (s,

delta =9,60 ppm (d, 1H, -CO-NH-).

P ř í к 1 a d 204

7-beta- [2-(2-methylaminothiazol-4-yl}-2-syn-methoximinoacetamidq] cefalosporanová kyselina

Stupeň V

9,0 g N-methylthiomočoviny se míchá v 30 ml ethanolu a 60 ml vody s 25,2 g ethylesteru 4-brom-2-methoximlnoacetoctové kyseliny 1 hodinu při 20 °C, potom se směs ochladí ne 15 °C, pomocí 2N roztoku čpavku se hodnota pH upraví na 5,0 a produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysufií se. Získá se 5,35 g ethylesteru 2-(2-methylaminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinooctové kyseliny o teplotě tání 120 až 121 °e.

Stupeň 2

9,73 g ethylesteru ze stupně 1 se vaří s 1,76 g hydroxidu sodného v 75 ml ethanolu 30 minut. Tento roztok se ochladí, zředí se 50 ml etheru a produkt se odfiltruje. Získá se 8,7 g sodné soli 2-(2-methylaminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinooctové kyseliny o teplotě tání 280 °C (rozklad).

Rfi 0,31 (směs n-butanolu, vody, ethanolu a ledové kyseliny octové = 10:4:3:3).

Stupeň 3

8,5 g sodné soli ze stupně 2 se v 80 ml methylenchloridu a 30 ml etheru převede působením 40 ml IN HC1 na 4,6 g 2-(2-methylaminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinooctové kyseliny.

NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60MHz):

delta = 2,82 ppm (s, 3H, CH^-N); delta = 3,88 ppm (s, 3H, =N-OCH₃);

delta = 6,90 ppm (s, 1H,

delta =7,68 ppm (s, 1H, Široký, NH).

Stupeň 4

3,8 g kyseliny ze stupně 3 se převede v 20 ml methanolu působením ethanolického roz208747

182 toku chlorovodíku a etheru na hydrocChorid. Získá se 4,1 g hyúrochloridu 2-(2-methyltminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinooctové kyseliny.

Stupeň 5

2,51 g hydrochloridu ze stupně 5 se rozpustí ve 20 ml dimethylfomamidu a přidá se roztok 5,0 g benzhhydrlesteru ⁷-aoiyocefalosporanové kyseliny ve 20 ml dimethylforaamidu. Při 0 °C se při.d^á 2,2^{7 g} dic^yk:ll^le^χll^kar^bodiⁱmi^du^, načež se směs áále oítoá jednu ^hodinu při 0 °C a dvě hodiny při 20 °C, zfiltruje se a z filtrátu se oddesttluje rozpouštědlo při ⁴⁰ °^C ue vakuu talejové pui^a).

^Zbytek se rozoícM s etherem, při 0 °C se pttdá ¹⁰ ml trffnroocoové kys^iny^směs se tole oítoá jetou ^hodinu při ²⁰ °C a potom se vylije do 25⁰ ol etteru. Protokt se odfiirruje, promyje etherem, rozpuusí se v 5 ml ethanolu a draselnou sooX kyseliny dieth^^Loctové za přídavku 2 ml etheru se produkt vyloučí. Získá se 1,40 g titulní sloučeniny ve formě draselné soli.

R^: 0,54 (směs y-butayolu, vody iC-spektrum, KB-technika:. 1 770 cm” meShllsuUflxie_l 60 MHz:

ethanolu a ledové kyseliny octové = 10:4:3:3). (beta-akkamsový pás). NW-spektrum^ (perdeutendidelta = 2,05 delta = 2,98 delta = 3,85 delta = 6,75 delta = 8,00 delta = 9,60.

ppm (s, 3Z, ppm (s, 3Z, ppm (s, 3Z, ppm (s, 1И, ppm (s, 1Z, ppm (d, TH,

-O-CO-CH₃); OÍZ-N< ); =N-0^3);

N--гÁX s

-NH-C-); -CO-NH-.

Příklad · 205 ⁷·)bsta-[2-(2mlOflolУlolhialo4-l--l)t.ly8mssmllhoxinlnoasetmie0o₁]sfaa0t8porιУllvé kyselina

1,03 g (4 mmo) 2-(2mlrfllinlthiazol-4ly-)-Sly-mmetOoxiπУoooctové kyseliny se rozpust ve 40 ml tstrílydrlfUraУu. Potom se postupně za chlazení Ledem přidá 460 mg (4 mmoo) N-lyeroxytukciyioidu a 824 mg (4 mnoo) dicykillsxylkarbldiioieu a směs se míchá jednu hodinu při 0 °C. VyLoučená eicykLólsxyLoočoviya se Hdl.Hraje a filtrát se přikapánío přidá při 0 °C k roztoku 956 mg (3,5 mnoo) 7-aoinl-csfalo8por£Уlové kyseliny a 1,3' ml (10,5 mnoo) treehhyaMiiyu v . 50. ol CHZC|. Směs se míchá 5 hodin při 0 °C a potom se nechá stát 12 hodin při teplotě oístnooti.

Rozpouštědlo se odstrayí ve vakuu, zbytek se vyjoe 5% roztokem ly(dtogesnUličitaУu sodného, někcoLL-krát se provede extrakce stlyiacstáSeo a vodná fáze se upraví 2N kyselin. chlorovodíkové na hotootu pH 1,8. Provede se nekoHk^t extrakce ethylacetáteo, extrakty se vysuší sínyeeo sodným, zfiltrují se a rozpouštědlo .se oddsraií. Zbytek tuhne při roztírání se směsí acetonu a etheru (1:1). Získá se 130 mg titulní sloučeniny o teplotě tání 180 °C (rozklad).

R_f: 0,49 (směs y-butayolu, vody, ethanolu a ledové kyseliny octové = 10:4:3:3.). iC-spektrim, Kir-techyika: 1 771 cm” taeta-akkamiový ^sl ^{1 725} cm”^{1 (}ace^tátov^ý pás).

183

Výroba výchozí látky к příkladu 205

a) terc.butylisothiokyanát i

137 g rhodanidu amonného a 50 g chloridu zinečnatého se rozpustí v 500ml vody· Po přidání 139 g terč·butylchloridu se směs nechá za občasného protřepání v klidu 96 hodin při teplotě místnosti. Potom se oddělí organická vrstva a promyje se vodou· Po vysušení chloridem vápenatým ae znovu směs protřepává s 25 g chloridu zinečnatého, načež se kapalina oddekantuje, promyje se vodou a vysuší se chloridem vápenatým. Získá se 40,6 g titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje, který se bez dalšího čištění přímo používá pro stupen b).

b) Morfolinothiomočovina g terč.butylisothiokyanátu se rozpustí v 70 ml petroletheru. Potom se nechá za * chlazení ledem přikapat 10,6 g morfolinu. Vzniklé sraženina se odfiltruje, promyje se petroletherem a vysuší se na vzduchu. Surový produkt se zahřívá v 70 ml kyseliny chlorovodíkové (koncentrované) 30 minut na teplotu 90 až 95 °C, přičemž uniká terc.butylchlorid.

> К roztoku se za chlazení přidá 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučené krystaly se odfiltrují a vysuší se. Získá se 11,5 g titulní sloučeniny o teplotě tání 168 °C.

R: 0,73 (směs toluenu a ethanolu =1:1).

c) Ethylester 2-(2-morfolinothiazol-4-yl)-2-synmethoximinooctové kyseliny

11,4 g (78 mmol) morfolinothiomočoviny se s 10,8 ml (78 mmol) triethylaminu předloží ve 100 ml ethanolu. Za chlazení ledem a za slabého proudu dusíku se přikape 20,5 g (78 mmol)ethylesteru gama-brom-alfa-methoximinoacetoctové kyseliny ve 20 ml ethanolu a směs se míchá dalších pět hodin při teplotě místnosti. Poté se směs ponechá v klidu přes noc a po odstranění rozpouštědla se získá 29 g titulní sloučeniny ve formě nažloutlého oleje, který se bez dalšího čištění přímo používá pro stupeň d).

R: 0,57 (směs toluenu a methanolu =1:1).

d) 2-(2-Morfolinothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinooctové kyseliny g oleje získaného ve stupni c) se zahřívá s 2N roztokem hydroxidu sodného v ethanolu к varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo oddestiluje, zbytek se vyjme vodou a několikrát se provede extrakce etherem. Po okyselení vodné fáze 2N kyselinou chlorovodíkovou se získá 2,4 g titulní sloučeniny o teplotě tání 132 až 133 °C.

* R: 0,12 (směs toluenu a ethanolu = 1:1).

Příklad 206 * 7-beta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-3-(1-acetamidoethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 673 mg (3,6 mmol) 1-acetamidoethyl-5-merkaptotetrazolu. Reakční roztok se zahřívá 3 hodiny na 65 °C. Izoluje se 354 mg titulní sloučeniny.

R_f: 0,32 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). IČ-spektrum, KBr-technika:

766 cm“¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz);

208747.

184 delta «= 1,72 delto = 3,83 delta = 5,09 delta = 5,75 ppm (s, 3-, ppm (s, 3-, ppm (У, 1-, ppm (q, 1-, ^del^ya = 6,73 ^ppo ⁽s, delto = 7,99 ppo (^y, 1-, delta = 9,54 ppm (У, 1-,

-CO-CH-);

=N-OCH3,

6- CH-);

7- CH-)j

XA>

H -C-C-N-CO-Cc-; -CQ-MÍ-).

Příklad 207

7-le^ya-[2-(2-αoino^yhiazl1-4-y--2 2-sn)omyУlxíiπlinoaceamiclo] -3-^--^1 azolo [4,3-a] руг1У1У-3-y-1tУh0ome^yhyl]зЗ-eee‘em-4-karboxy-oaá kyselina

Postupuje sn podln příkladu 5 za pouuiyí 544 mg (3,6 mimo) 3)OenrkaPto-p-гiazoll[4,3-a]-pyriyiyu. —eakční Mztok sn zahřívá 3 hodiny na 65 °C. Izoluje sn. 620 mg titulní sloučeniny.

0,20 (směs acetonu a ledové kyseliny octové 10:1). IČ-spekt.rvm, KBotechnika:

¹ 767 cm^-1 (^bn^ya-^akk^aenvý ^pás). ^d^-^ktoum ^(peг^deutero^dioe^yh^yrsul:^foxi^d, 60 ^R-):

delta =	3,81	ppm	(s, 3H,	=N-0^3);
delta =	4,12	ppm	(AB, 2-,	, 3-0-2-3-)
delta =	5,07	ppm	(y,	1-,	6-CH-);
delta =	5,70	ppm	(q,	1-,	7-CH-);

del^ya = 9,59 ppm (d, 1-, delta = 6,74 ppo (s, 1-,

delta = 7,0 ai8,0'ppo (m, 5H,

delta = 8,44 ppo (o, 1-,

-CO-Ní-,

Příklad 208

7-be^ya- [--(-)αoilnlУУazoO-4-yl)-2-syy-oe^yУoxXminnorceaaeeodlЗ-[ss-гiα)o1l [4433-^11(^0- *

-5-у1^уЫооеУУу1] ---cefem-4-karblxy-lar kyselino

Poshupuje se .podle příkladu .5 za pouuiyí 544 mg (3,6 orno-l) 5-oenOkaPyo-s)triazl1le4,3-aJ-pyridiyu₄ —eakčyí roztok sn zahřívá 3 hodiny na 60 °C. Izolovaný produkt,. se čisyí . nztí^i^i^rím s ethylacetáteo. . Získá sn 765 mg tH^ulní sloučeniny.

0,24 (směs etyyloceyátu, isopoopanolu a . vody 4:3:2). IČ-spnktruo, Krotechnika:

^{1 762 c}m ^eto-toktemcvý ^p^s⁾. Ш—s^k^uo ^eideuteocdtoetoyisultoto^ ⁶⁰ Mí-,.

delta = 3,65 ppm (AB, 2-0-2-);

delta = 3,81 ppm (s, =N-00^);

delta = 4,04 ppm (AB, 2-, 3-С-2-Б-,

185 delta = 5,10 ppm (d,

1H, 6-CH-);

delta = 5,67 ppm (q,

1H, 7-CH-);

delta = 6,72 ppm (s,

);

delta = 6,9 až 7,9 ppm (m, delta =9,39 ppm (s, 1H,

H

delta = 9,53 ppm (d, 1H, -CO-NH-).

Příklad 209

7-beta- [2-(2-aminothiazol‘-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-3-(5-hydroxy-l,2,4-triazin-3-у1thiomethy1)-3-cefem-4-karboxylová kyselina *

Postupuje se pofcle příkladu 5 za použití 465 mg (3,6 mmol) 5-hydroxy-3-merkapto-1 ,2,4-triazinu. Reakční roztok se zahřívá 2,5 hodiny na 60 °C a izolovaný surový produkt se čistí roztíráním s ethylacetátem. Izoluje se 341 mg titulní sloučeniny.

Rfí 0,32 (směs ethylacetátu, isopropanolu a vody 4:3:2). IČ-spektrum, KBr-technika:

757 cm¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 3,85 ppm (s, =N-OCH₃); delta = 4,69 ppm (AB, 2-CH₂~);

delta =5,10 ppm (d, 1H, 6-CH-);

delta = 5,56 ppm (q, 1H, 7-CH-);

delta = 6,73 ppm (s,

);

delta = 7,17 ppm (s, široký, 2H, -NH₂);

delta = 7,68 ppm (s, 1H,

delta = 9,56 ppm (d, 1H, -CO-NH-).

Příklad 210

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoacetamido] -3-(4,6-diaminopyrimidin-2-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

7Ю mg (1,53 mmol) sodné soli 7-beta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-synoximinoacetamido] cefalosporanové kyseliny a 284 mg (2 mmol) 4,6-diamino-2-merkaptopyrimidinu se rozpustí v 50 ml vody a roztok se upraví přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného na pH 7. Reakční roztok se za míchání a za konstantního udržování pH zahřívá 3 hodiny na 60 ^UC. Potom se reakční směs ponechá ochladit, roztok se zahustí ve vakuu při teplotě 35 °C na objem 10 ml a okyselí se 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odfiltruje, vodou se promyje к odstranění chloridových iontů a vysuší se ve vakuu při 37 °C hydroxidem draselným. Získá se 336 mg titulní sloučeniny.

186

Rp 0,40 (směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody - 3:1:1). ^-spektrum, KBr-technika ^_1

MA:

delta = 5,04 delta = 5,10 delta·= 5,71 delta = 6,10 : 1 756 cm ppm

PPm ppm (d, iq»

1H,

1H, ppm (s, delta = 6,64 ppm (beta-lakamový pás). NM--kPktsu^m (peгdeeUeeo0fmmehlllklfoxid, (s, 1H,

i

6- CH-);

7- CH-);

široký,

2H,

X) ^{NH2 );} široký,

3H,

XX ⁺X>^{NH2 );} H ppm

PPm (s, (d, široký,

2H,

N---1>:

h₂n ^ь

1H, -CO-NH-):

delta = 7,09 delta = 9,37 delta = 11,25 ppm (s, široký, 1H, =N-O-H).

Příklad 211 ⁷-^beta- ^[2- ⁽²-anino⁰hiazol-⁴-^ll^L-2-oxiil⁰Olaf e^lmido] -3-(6-h^ydroo^l-4-me^eh^ll-5-ooo-1 ^,2,4-trlzze-lз--^ylt0ioeell^yl)-C-cffem4--aaгbooylová kyselina

710 mg (1,5 mnmo) 7·^^ι-[2-(²-amiootliazolL-4-^yl)-²-son-oximeolacelmifo]cefaloeporanové kyseliny a.318 mg (2 mnmo) 6-lydroxolЗ-mmeklpto-4-metfyly55o:to-C ,2(4--rianinu v 50 ml vody se uvádí ve vzájemnou reakci. směs vykazuje hodnotu pH 2,5 a pomocí pevného l;ldrogefoUličitl01u sodného se upraví na pH 7, přieemž k mírnému zbarvení reakčního roztoku. Roztok se za míchání a za udržování pH na konstantní hodnotě zahřívá 3,5 hodin^y na ⁶⁰ °C.

Po ochlazení se pomocí 2N roztoku chlorovodíku provede okyseleni až·do vzniku mírného zákalu (pH asa 4,4) a a rovedesen šnělikrát e xe^ojracce 0fylaactéáef.O'g8l1iclé extrakty se dej stranou a vodná fáze se zahuusí ve vakuu při 35 °C na objem 10 ml· Ze zbylého roztoku se nnknn 0 ozztk kyssáží 0 2 .rodeme e lh0oovofdlku , offLltruf e ee, ^promy je se vo^dou a vysuš^u e ee ee akuupři . 7 ⁰ C^kyc^]^cro^o<]€^ei d гaakeným. . ískk se 479 mg titulní sloučeniny, u které jde o směs mni:syn = 2:1. _

Rp 0,37 (směs ethylacetátu, methanolu a ledové kyseliny octové 20:10:1).

iC-spektrim, KBr-technika: 1 761 cm (beta-aekaemový pás). NM--ppktrum (perdpuuerodi- <

mefhllskUftxif, 60 MHz) syn:

delta = 3,26 ppm delta = 3,59 ppm delta = 4,09 ppm delta = 5,09 ppm delta = 5,76 ppm delta =6,62 ppm (s, -2-CH₃);

(AB, 2-CH₂-);

(AB, 3-CH2-S-); (d, 6-CH-);

(q, 7-CH-);

⁽” a_sA ^{): S} H

187 delta = 7,20 ppm (s, široký, -NH₂);

delta . = 9,39 ppm (d, -^C0—№^—);

delta = 11,26 ppm (s, široký, =N-0H);

anta:

folta = ^7,46 ^ppm ⁽^

delta = 9,22 ppm (d, -C0-NH-);

delta = 12,38 ppm (s, široký, =N-0H).

P říkl .a d 212

7-be-ta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-tyn-methoximtnoacetemido]-3-((5kkarboxy-4-hydroxy^pyrimidin-2-y--thiomethyl)-3-cefem4-kkarboxylová kyselina ^postu^puje sm ^po^dle pokladu 5 za poo^tí ^3,68 mg ⁽⁷ ϋ°.) -4-yl)-2-syn-methoximtnoacetímidh]cefahop^porí^lhvé kyseliny a 1,2 g (7 mimo) 5-^^^)^-4-hydrooy^-merkaptoipyimidinu v 50 ml vody. Reakční roztok sm zadívá zaváděním slabého ^proudu dusíku 5 ^hodin na taplotu 5° až 60 ^OC. Izoluje sm ¹,3^{6 g} titžJLrá sloučeniny o taplotě tání 230 °C (rozklad).

^Rf ^0,69 (směs acetonu a ta^vé tyseliny octové Ю:¹). ^-spektrum, ^r-technika:

760 cm”¹ (beta-lakammový pás). NíR-sppktiuím (perderžerodimirhyУlužf1xid, 60 MHz);

delta = 3,84 ppm (s, =N-^003);

delta = 5,10 ppm (d, 6-CH—);

delta = 5,64 ppm (q, 7- CH--;

delta = 6,69 ppm (s,

delta = 7,16 ppm (s, široký, 2H, -NH₂);

delta = 8,44 ppm (s,

);

delta = 9,54 ppm (d, 1H, -CO-NH-).

Pří klaď 213

7-beta-[2-^{2 2}-min1ehiazol-4yyl⁾-^2trⁿ-ooxim^thoacrtkmi^do¹ -3- (pyriiidin-4-yl^ehi1ie^rh^tr)-3 -cefem-4-karbooylová kyselina

926 ^{mg (2} mmm^o) sotoé s°i ⁷-C22(².-mninc^ohtkzol-⁴-yl^-2^--sⁿ-hOxim^thaace^a1m^ido cefalosporanové kyseliny se rozpustí v 30 ml vody, přidá se 224 mg (2 mnmo) ^-merh^k^apt^oprii^idi^nu a sm^ěs se zahřív^á při ^{pH 6,5} až ^7,0 6 ^hodin na ^{65 O}C. ^po^aom se znovu ^př^{idá 224} mg 4-mer^kap^aopyrimi^dinu a směs se mích^{á d}al^ší 3 todi^ ^při ^{pH 6,}5 a^{ž 7,0} na ^{65 O}C.

Po ochlazení se hodnota pH upraví 2N roztokem kyseeiny chlorovodíkové na pH 4,5, dvakrát se provede extrakce vidy 20 ml ethylacetátu a pomooí 500 mg aktivního uhlí... se extrakt v^yče^eí. ^Filti'á^t se ^hlatH na ^{0 O}C a pomocí ^2N roztoku tyseli^ chlorovo^kové se hodnota

188 pH upraví na 2,0. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu pomocí kysličníku fosforečného. Izoluje se 290 mg titulní sloučeniny o teplotě tání 260 °C.

Rfi 0,49 (směs ethylacetátu, isopropanolu a vody 4:3:2). IČ-spektrum, KBr-technika: 1 755 cm“¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta =3,5 ppm (AB, 2H, 2-CH₂-); delta =4,4 ppm (AB, 2H, 3-CH₂-S-);

delta = 5,1 ppm (d, 1H, 6-CH-); delta = 5,75 ppm (q, 1H, 7-CH-);

delta = 6,6 ppm (s, delta =7,1 ppm (s, delta =7,5 ppm 2 x delta =8,4 ppm (d, delta =8,9 ppm (d, delta =9,3 ppm (d, delta = 11,2 ppm (s

široký, 2H, -NH₂);

1H, -NHCO-); široký, 1H, =N-0H).

Příklad 214

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoacetamido] -3-(4-ethyl-6-hydroxy-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 210 za použití 695 mg (1,5 mmol) sodné soli 7-beta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-8yn-oximinoacetamidoJcefalosporanové kyseliny a 260 mg (1,5 mmol) 4-ethyl-6-hydroxy-3-merkapto-5-oxo-1,2,4-triazinu v 50 ml vody. Reakční roztok se zahřívá za konstantního udržování hodnoty pH 7 -3 hodiny na 60 °C. Po opětovném přidání 17 mg (0,1 mmol) thiolu se zahřívá dalších 1,5 hodiny na 60 °C. Izoluje se 394 mg titulní sloučeniny.

R^: 0,18 (směs ethylacetátu, isopropanolu a vody 4:3:2). IČ-spektrum, KBr-technika:

758 cm“¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz): *

delta =	'»'7	ppm	(t,	3H,	-N-C-CHj);
delta =	5,11	ppm	(d, 1H,	6-CH-);
delta =	5,75	PPm		1H,	7-CH-);
delta =	6,63	ppm	(s, 1H,	>5

Ή delta =7,07 ppm (s, široký, 2H, -NH₂); delta = 9,40 ppm (d, 1H, -CO-NH-);

delta = 11,23 ppm (s, široký, 1H, =N-0H);

189 delta = 12,38 ppm (s, široký, 1H, =C-0H).

Příklad 215

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-óximinoacetamido]-3-(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 2Ю za použití 695 mg (1,5 mmol) sodné soli 7-beta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoacetamido] cefalosporanové kyseliny a 221 mg (1,6 mmol) sodné soli 5-merkapto-1-methyltetrazolu v 50 ml vody. Reakční roztok se zahřívá 5 hodin na 60 až 65 °C. Izoluje se 412 mg titulní sloučeniny.

x -1

IC-spektrum (nujol): 1 770 cm (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 6,65 ppm (s, Ш,

N--π—

АД >;

Η delta = 7,25 ppm (s, široký,

Příklad 216

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoacetamido]-3-(2-raethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 210 za použití 1,39 g (3 mmol) sodné soli 7-beta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoacetamido]cefalosporanové kyseliny a 422 mg (3,2 mmol) 5-merkapto-2-methyl-1,3,4-thiadiazolu v 60 ml vody. Reakční roztok se zahřívá 6 hodin na 60 až 65 °C. Izoluje se 817 mg titulní sloučeniny.

NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 6,7 ppm (s, 1H,

delta = 2,68 ppm (s, 3H, =C-CHj).

Příklad 217

Sodná sůl 7-beta-[2-(2-am±nothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoacetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny

0,8 g sloučeniny získané podle příkladu 216 se suspenduje v 10 ml methanolu. Při5 dají se 2 ml 1N roztoku triethylaminu v methanolu a směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti. Nerozpustný zbytek se odfiltruje a promyje se malým množstvím methanolu. К filtrátu se přidají 3 ml nasyceného roztoku methanolického octanu sodného a směs se míchá po přidání 50 ml ethanolu 15 minut při teplotě místnosti. Sraženiny se odfiltruje, promyje se ethanolem, potom etherem a vysuší se. Získá se 408 mg titulní sloučeniny. Zahuštěním matečného louhu se znovu získá 143 mg titulní sloučeniny.

NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 2,66 ppm (s, 3H, =Ó-CH₃);

190 delta = 6,65 ppm (a, 1H,

Příklad 218

7--eia- [2-(2-6^1)10thiazol-A-yl )-2-1y-toxmInloacttεш.dl]-3)-( 5k^ka-btoyíethl1-4-íethl1-1 ,3-·thtaztl-21ylltOioethУyl)-C-ctfem--kaa-bt)011c)vr kyselina

Postupuje se podle příkladu 210 za poouiií 289 mg (1,53 mH) р-karbooymetlll-2-íerkaelt-4-íe^etl^ll-1 ¹3-t^liaotlu· ^Reakční rozt^ se zal^hřív^{á 8} todin na 5⁰ až ⁶⁰ °C. ^Zís^ká se ²¹⁸ mg mtuZLní ^slou^čenin^y o -te^otě ^tání ²¹⁰ °C ^oz^-ad^ ^0,34 ⁽směs ettylaceMu, letové ^kyselin^y oc^vé a v^¹ = 3:¹:¹⁾. ^-sje^nim, KB-technika: 1 7⁶⁶ cm^-' ^(-eta-lakamový ^pés). MR-^ktrum (^peгdeeterod^d]iith^l1ιsl^foxi^d,

MHO:

delta = 2,252ррт (s, ЗН» =0-013); delta = 3,72^ppm (s, 2H, ^-CHg-COO-);

delta = 4,24 ppm (AB, 2H, 7-C^»^-)s));

delta = 5»50ppm (d, 1H, 6-CH-);

delta = р^Рррт (q, Ш, 7-CH-);

delta = 7,04 ppm (s, široký, 2H, -NHg);

delta = 9,35 ppm (d, 1H, -C0—NH—);

delta = 11,26 ppm (s, široký, 1H, «N-0H).

Příklad 219

7--^ο- ^[2)(^--tml^o^tt^^l.a^(^^t.-⁴-^yl)⁾2^--sⁿ-lO:κ^mIн^c^t^ctta^md(^^t·^-7) ^[2-^(llien-^--^yl⁾-1H-⁾,3,4-^-r^ttool^-

-р-Sl-hhtimtthsll)з³-eeeem-4-ktr-tosltvr kyselina

Postupuje se podíle příkladu 210 za p^v^uit^tí 309 mg (1,7 mmo) р-íeerkaeoo--)thien--^-y,)- ^-1,3,4-triaotlu. Reakčnzí rozM se oahř^ív^r 4,² ^di^ za ⁶⁰ °C. Jzoluje se ⁴⁴⁰ mg titulní sloučeniny.

R_j>:0^,42 (směs ettylace^tu, ledov^é ^^s<^^e.i^n^y oc-^vé a vod^y = IČ-sp^ekt^um,

KB-technika: ¹ 759 cm^-' (tota-ÍLatonvý ^pás). O^-^ptorum (^perdeeteeod^dmi^thll^lslf^oxi^d, · MHO:

dplta = 4,21 ppm (AB, 3-CH2-S-); dplta = 5,10 ^ppm (d, 1H, 6-CH-);

delta = 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH-); d^llta = 6,61 ppm (s, 1H, ~ H );

delta =7,04 ppm (široký, 2H, -NHg);

delta = ^7,12 ppm ⁽^

);

191 delta = 7,63 ppm (m, 2H,

delta = 9,37 ppm (d, 1H, -CO-NH-);

delta = 11,21 ppm (s, široký, 1H, =N-0H).

P ř í к 1 a d 220

7-beta- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamidoJ-3- [tetrazolo [4,5-b] pyridazin-6-yl-thiomethyl] -3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 551 mg (3,6 mmol) 6-merkaptotetrazolo[4,5-bJpyridazinu. Reakční roztok se zahřívá 8 hodin na 65 °C. Potom se znovu přidá 153 miligramů (1 mmol) thiolu a směs se zahřívá dalších 6 hodin na 65 °C. Izoluje se 659 mg titulní sloučeniny.

R_f: 0,20 (směs ethylacetátu, ledové kyseliny octové a vody = 3:1:1). IČ-spektrum, KEr-technika: 1 760 cm”¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 3,79 ppm (s, =N-OCH₃);

delta = 4,36 ppm (AB, 3-CH₂-S-); delta = 5,10 ppm (d, IH, 6-CH-); delta = 5,76 ppm (q, IH, 7-CH-);

delta = 6,69 ppm (s, 1H,

delta =7,15 ppm (s, široký, 2H, -NH₂);

delta = 7,71 a 8,53 ppm (d, 2H,

delta =9,52 ppm (d, 1H, -CO-NH-).

Příklad 221

7-beta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximiňo-acetamido]-3-(pyrimidin-2-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 210 za použití 695 mg (1,5 mmol) sodné soli 7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoacetamido] cefalosporanové kyseliny a 179 mg (1,6 mmol) 2-merkaptopyrimidinu. Reakční roztok se zahřívá 4,5 hodiny na 50 °C. Po přidání dalších 23 mg (0,2 mmol) thiolu se směs znovu zahřívá 2,5 hodiny na 60 °C. Izolovaný surový produkt se Čistí roztíráním s ethylacetátem. Získá se 238 mg titulní sloučeniny.

R_f: 0,57 (smšs ethylacetátu, ledové kyseliny octové a vody = 3:1:1). IČ-spektrum, KBr-technika: 1 760 cm“ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 4,59 ppm (AB, 2H, 3-CH₂-S-);

delta = 5,09 ppm (df IH, 6-CH-);

delta = 5,69 ppm (q, IH, 7-CH-);

192 delta = 6,63 ppm (s, delta =7,04 ppm (s, delta =7,15 ppm (m, delta = 8,56 ppm (d, delta = 9,35 ppm (d, delta = 11,22 ppm (s

N---r—

Ή А_ьА ⁾; l H široký, 2H, -NH₂);

1H, -CO-NH); široký, 1H, =N-OH).

Příklad 222

7-^ta- ^[2-⁽2-—íííio W⁰azo!—^--^-! ^)-2- syn-me ^ozimim-d ^h-oido^l -3-⁽2-oiehox^χyk-bcmⁿlmie^hol11,3,4·10xadi-zxl151ylOhlxmethýl)-3-cedmm-4-karblxylxvá kyselina

Postupuje se podle · příkladu 5 z- poožští 627 mg (3,6 mmo) 5-melkaptl-21oetOxxykaг1 toiyd.mUt^-l ,³,^-1oxadiazolu. ^Reakčnl roztok se oařtfívá ^2,5 ^Oo^diny n- ⁶⁰ · °C a dolovaný surový produkt se čistí rootíáánm s ethylacltáeem. Získá se 437 mg titulní sloučeniny.

Rf.: 0,34 (smls ethylacetátu, ledové kyseliny octové a vody = 3:1:1). iC-spektrum, KB-technika: 1 766 cm” (luta-lj^lt-mový pás). N^bR-peHTim (perdeeleroXimilholstlflxid, 60 Mi-):

delta = 3,61 ppm (s,

-CH₂-C-O—), « ⁱ delta = 3,77 ppm (s, =N-0CH₇ + -C-O-CH). j é j >

delta =4,17 ppm (AB, 3-CH₂-S-); delta = 5,08 ppm (d, 1-, 6-CH-); delta = 5,68 ppm (q, D, 7-CH-);

delta = 6,68 ppm (s, delta = 713 ppm (s, široký, 2H, -N-₂); delta = 9,5' ppm (d, 1H, -CO-NH.)

Příklad 223

7-^leta-[2-1⁽²-aminolhiaool14-yl¹-2tyⁿnχχxim⁰uaaee^-midl] ^-(^^ι,-Ο^οοοΙΙ,⁰!-^1, 3₁4-^toi -diaoll-5-yl-Ohiime·il!ll)зЗ-lelem-4-kaгblX!llvá kyselina

695 mg (1,5 mmo) sodné sooi 7-beta-[21(2--mnltOiazol---^χl1-2tyo1uxximOювcetaoidolclf-lxsexranxvé kyseliny se· rozpustí v 50 ml vody. Reakční roztok vykazuje hodnotu pH 5. Po přidání 302 mg (1,6 шioU) 5-acelíalidometh^χl-1-3,3,--hiadii-zl-1-thillu se hodnota pH upraví n- 4. Reakční roztok se potem přidáním О^г^иоЮ^^в^ sodného upraví npH 6,5 a 2- míchání a 2- udržování p- n- konstantní Oodnotl se směs zahřívá 2,5 hodin n⁶⁰ °C. ^Př^idá se znovu ¹⁹ mg C⁰,¹ шno^u) t^olu a směs se oahřív^{á d}al^šíc^{h 4},5 ^Oodin^y n- ⁶⁰ °C.

193

208Ý47

Po přidání dalších 19 mg (0,1 mmol) thiolu se reakční roztok zehřívá znovu 6 hodin na 60 °C. Směs se nechá vychladnout, zfiltruje se a filtrát se okyselí 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu během 2 hodin pomocí hydroxidu draselného při teplotě 37 °C. Izoluje se 414 mg titulní sloučeniny, která obsahuje asi. 40 % isomeru “anti”.

Rf! 0,13 (směs ethylacetátu, ledové kyseliny octové a vody = 3:1:1); IČ-spektrum, KBr-technika: 1 769 cm“ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethy]sulfoxid, 60 MHZ):

syn-isomer:

delta = 1,84 ppm delta = 4,40 ppm delta = 4,55 ppm * delta » 5,11 ppm delta = 5,74 ppm )

delta = 6,63 ppm (s, 3H, -N-CO-CHj);

(AB, 3-CH₂-S-);

(d, -CH₂-N-CO);

(d, 1H, 6-CH-);

(q, 1H, 7-CH-);

N—Л“ <·. AT

П (s, široký, 2H, -NH₂); (t, široký, 1H, -C-NH-CO-);

(d, -NH-CO-);

delta =7,12 ppm delta = 8,74 ppm delta = 9,43 ppm delta = 11,23 ppm (s, široký, =N-0H);

anti-isomer:

delta =7,45 ppm (s,

delta =9,25 ppm (d, -CO-NH-).

Příklad 224

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-syn-oximinoасеtamido]-3-(purin-6-y1-thiomethy1)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 210 za použití 695 mg (1,5 mmol) sodné soli 7-beta-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoacetamido]cefalosporanové kyseliny a 289 g (1,7 mmol) mofaohydrátu 6-merkaptopurinu. Reakční roztok sé zahřívá 4,5 hodiny na 60 °C. Izoluje se 247 mg titulní sloučeniny.

Rf! 0,14 (směs ethylacetátu, ledové kyseliny octové a vody = 3:1:1). IČ-spektrum, KBr-technika: 1 760 cm¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz):

delta = 4,10 ppm (AB, 3-CH₂-S-); delta =5,11 ppm (d, 1H, 6-CH-); delta = 5,73 ppm (q, 1H, 7-CH-);

delta = 6,62 ppm (s,

194 delta = 7,04 ppm (e, široký, 2H, -n—,);

delta

delta

= 9,37 ppm (d, 1H, sC0-NH);

delta delta delta = 11,23 ppm (e, široký, 1H., . =N-0H); = 13,49 ppm (široký, 1H, -N-).

Příklad 225

7-Sera-[*2-(2-pmnnihtaP)i-l44-y)-2seln-iχiiinoiperapiiidiЗs3chinolin-S-sУ-ttiiierhtУ)-3-cel€m-4-kprbixylivá kyselina

Postupuje se ^podle ^př^íklačlu ²¹⁰ za ^poo^užií 695 mg (1,5 mnr^y) sodné eo^yi 7-Ы^а-[^2-(2-aminothip)il-4-y^y)^-Synyy-0iiminoeretind0oJcfPiOspyoPMiové kyse^ny a 376 mg (1,7 глоС) ²-iee^rk^pPc)iC^tno^Oinr. ^—es&ční rozto^k se zpiřív^á 3,5 hodin^y na 65 °C. Izoluje se 188 mg titulní sloučeniny. ,

R*. O,⁴² (^prěe ethyl-cet^u, le^dov^{é ky}eelin^y oetov^á a vo^dy = 3:¹:¹⁾. ^Iδ-epr^ktrιm^, . KBr-technito; ^{1 762} cm^-1 toeta-to^miový ^pás). MdR—s^^rur ^βΓάβιΤβΓΟ^ϊηοΟ^Ιΐρ^οχί^ 60 MH-h delta = 5,07 ppm (d, 1H, 6-CH-);

delta = 5,70 ppm (T, 1H, 7-CH-); ,

N---Τdelta = 6,61 delta = 7,03 delta = 71 až 8,3 ppm (r, 6H,

široký, 2H ppm (s,

Η ):

H delta = 9,36 ppm (d, 1H, sC0-NH^-); ^^]_tp = 11,23 ppm (e, široký, =N-QH)

P ř í k . 1 a d 226 .

7-betp-[2-(2^-Piinittip)ol4Syyl)sSynsi-metУoximiУPcrtPmlddoJ -3-(2-meekkptp-(13,44-htaddpzoi- (

-5-yl-thiometh^yl)-3-eeeem-4k^kerbcxylová kyselina

Postupuje ee podle příkladu 5 za podití 540 mg (3,6 mroO) 2,5-direrkapto-1,3,4—eekční. rozto^k ee zahřívá 7 hodin na 60 °C a izolovaný surový ^produkt še čietí roztin^nm e rttllpcetátei. Zíeká se 93' mg titulní sloučeniny.

R^f: 0^,54 ⁽eměs ^r-t:^^^LPce1^-άtr^, le^dov^é tyseH^ oe^-ov^á a vody = ^1:1^ Iδsepr^ktrιm^, KEr-technika: 1 762 cm“ (Srtp-PkkPmlivý pás). ЮШ—sppktrur ípprdíeuproOdmiehtyieufoxid, 60 Ш-):

195 delta delta delta delta delta delta = 3,63 = 3,82 = 4,24 = 5,14 = 5,76 = 6,75 ppm ppm ppm ppm ppm ppm (d, (s,

1H,

1H,

1H, );

delta = 9,58 ppm (d,

1H,

-CO-NH-).

Pří

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-3-íl-(beta-aminoethyl)tetrazol-5-yl-thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 5 za použití 724 mg (4 mmol) hydrochloridu 1-(beta-aminoethyl)-5~merkaptotetrazolu. Reakční roztok se zahřívá 6,5 hodiny na 70 °C. Izoluje se 386 mg titulní sloučeniny.

R^: 0,44 (směs ethylacetátu, ledové kyseliny octové a vody = 3:1:1). IČ-spektrum, KBr-technika: 1 760 cm“¹ (beta-laktamový pás). NMR-spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz);

delta = 3,83 ppm (s, =N-OCHj);

delta = 4,23 ppm (AB, 3-CH₂-S-); delta = 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-);

delta = 5,71 ppm (q, 1H, 7-CH-);

N---r~ delta = 6,70 ppm (s, 1H, П );

^S H delta = 7,17 ppm (s, široký, 2H, -NH₂);

delta =9,54 ppm (d, 1H, -CO-NH-).

Příklad 228

7-beta- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoacetamido]-3- [2-(3-thienyl)-1H-1,3,4-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Postupuje se podle příkladu 210 za použití 573 mg (1,24 mmol) 7-beta-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoacetamido]cefalosporanové kyseliny a 275 mg (1,5 mmol) 5-merkapto-2-(3-thienyl)-1H-1,3,4-triazolu v 50 ml vody. Reakční roztok se zahřívá 5 hodin na teplotu 50 až 55 °C. Izoluje se 355 mg titulní sloučeniny.

Rf: 0,52 (směs ethylacetátu, ledové kyseliny octové a vody = 3:1:1). IČ-spektrum, KBr-technika: 1 764 cm (beta-laktamový pás). NMR-spektrum, (perdeuterodimethylsulfoxid,

MHz):

delta = 4,22 ppm (AB, 3-CH₂-S-); delta = 5,08 ppm (d, 1H, 6-CH-); delta = 5,72 ppm (q, 1H, 7-CH-);

)i delta = 7,07 ppm (s, široký, 2H, -NH₂);

Oeeta =7,58 ppm (m, 2H,

delta = 8,04 ppm (s, · 1H,

)í

Oeeta = 9,38 ppm (O, 1H, -CO-NH);

Oeeta = 11,21 ppm (s, 1H, ' =N-0H).

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby 7-[altaooxioini4·aeta-(4taoioothitoil-4-yl)-ctttmliOi] ceftlospor trnové t kyseliny a jejích derivátů obecného vzorce I, v němž — znamená vodík; alkylovou skupinu s 1 až 0 atomy uhlíku, která je popřípadě subssituována 1 až 3 fenylovými zbytky nebo tlkixyefnylovými zbytky s · 1 až 4 atomy uhlíku v tlkoKylové čássi;

   alifatickou acylovou skupinu s 1 až 0 atomy uhlíku, která je popřípadě substiuuována halogenem, ktrbixyskupiniu, alkoKykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy.lu, fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována zbytkem W, přieemž W znamená alkylovou skupinu ·s 1 až 4 atomy , uhlíku, aIkoKylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthooskupinu s 1 až 4 atomy UHíku, halogen, treuloormelhyioviu skupinu nebo ditlkytminipkupiou s 1 až 4 atomy uhlíku v · alkylech, Oále skupinou -SRkde — mé Oále uvedený význam, eenoxyskupinou, f^ny^e^a]ptoskupinou, lyOrixyeenoxyskupinou, lyOroxyetnslotrkaptopkupinou;

   alkylsuioonyoovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; etoylpulionyloviu skupinu; krycí skupinu aminosldupny, zvláště artSliovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkoKykarbonylovou skupinu s 1 až · 4,atomy uhlíku v alkoKýlu, která je poppí.· paOě substituována , halogenem, kyanoskupinou nebo eenylovou skupinou, přieemž eenylová skupina je , Oále popřípadě pubstituovánt oitiockupinou otbo.tlkoxysktpinot s 1 až 4 · atomy uhlíku, a trtalkylsISioovou skupinu s 1 až · 4 atomy uhlíku v alkylech;

   R₂ znamená vodík; alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, př^emž tyto skupiny jsou popřípadě subsituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, tlkoKykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, karbiκsskupioiu, kytnoskupinou, karbamoylovou skupinou, která je popřípadě substi^^ována zbytkem W^^kde W* znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hyOrixyаlksloviu skupinu s 1 · až 4 atomy uhlíku, přieemž 2· sabes^t-u^ty mohou být uzavřeny Oo 5- nebo 0-ilenného kruhu, který je popřípadě přerušen ksslCkem nebo dusíkem, dále tlCylkarbooyloviu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, , skupinou -SOjH, , suliamoylovou skupinou, skupinou -pOjH, lyOrixyškupinou, halogenem, alkoKyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alky^Hoskupinou · s 1 až 4 atomy uilíku, tlif Bitkou acyloKyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboKyalkyloKyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, eenylovou skupinou, která je popřípadě PubstiUuovaoa zbytkem W, přieemž W má shora uvedený význam;

   197

   HCmilovou skupinu s 2 ai 6 atomy uhlíku, které je popřípadě substiuuována Hkye^m s 1 ai 4 atomy uhlíku, halogenem, ka^o^sk^imu nebo karbamoylovou skupinou, která je · popřípadě substižuovénl zbytkem W*,kde W* má shora uvedený význam, nebo alkyl^ykarbonylovou skupinou s 1 ai 4 atomy uhlíku v alkylu;

   alkinylovou skupinu se 3 ai 5 atomy uhlíku, která je popřípadě substiUuovánl fenylovým zbytkem; benzoylovou nebo nlfeoylovlu skupinu, která je popřípadě substituována azylovou skupinou s 1 ai 4 atomy uhlíku, halogenem nebo llkuxylkuptnuu s 1 ai 4 ·atomy uhlíku;

   fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je popřípadě substiuuována alkylovou skupinou s 1 ai 4 atomy uhlíku, halogenem, nebo Hk^oiyskupi^nou s 1 ai 4 atomy uhlíku;

   R^ znamená vodík; alkylovou skupinu s 1 ai 6 atomy uhlíku, která· je popřípadě subssieuuvána · hydroxyskupinou, Hk^oiyskupi^nou s 1 ai 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, thi nylovou skupinou nebo furylovou skupinou, přčeemi tyto 3 uvedené skupiny jsou popřípadě dále substiuuovány zbytkem W, kde W má shora uvedený význam, dále pak fenoiyskupinou, karboiysk^i^inou, kyanoslkupinou, kfrbfmoyluvuu skupinou, která je popřípadě substižuovánl alkylem s 1 ai 4 atomy uhlíku nebo benzylem, dále llkuiyklrSunylovou skupinou s 1 ai 4 atomy uhlíku v a^^ylu, alkylkarbonyloxyskupinou s 1 ai 6 atomy uhlíku v alkylu, iyklullkylkarbc)nyloxyskuptnuu se 3 ai 7 atomy uhlíku v cykloalkylové čássi, benzoyloiyskupinou, llkylkarbl>nyluvlu skupinou s 1 ai 6 atomy uhlíku v alkylu, benzoylovou nebo thenoylovou skupinou, popřípadě substižuovlnou alkylovou skupinou · s 1 ai 4 atomy uhlíku, ^^^skupinou s 1 ai 4 ·atomy uhlíku, halogenem, sulfamoylovou skupinou nebo skupinou HF^;

   llkenyllvou skupinu se 3 ai 5 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 3 ai 5 atomy uhlíku, přičemi obě tyto skupiny jsou popřípadě subst^-unavány jako alkyl o v á skupina s 1 ai 6 atomy uhlíku · uváděná ve významu symbolu ; tri alkyl sHy^ou skupinu s 1 ai 4 atomy uhlíku v alkylech, ftaiiyyoovou skupinu, indanylovou skupinu nebo fyziologicky snášený kationt;

   R^ znamená vodík; alkoiyskupinu s 1 ai · 4 atomy uhlíku, halogen, nebo aLkylthioskupinu s 1 ai 4 atomy uhlíku;

   X znamená síru, kyslík, skupinu -H^- nebo -NH-,

   A znamená vodík; al^^sk^^u s 1 ai 4 atomy uhlíku, která je popřípadě lubstižuovánl hydroxi^^imu, halogenem nebo llkyloiyklrSunyluvuu skupinou s 1 ai · 4 atomy uhlíku v alkylu; llklnyluxllkupinu se 3 ai 6 atomy uhlíku, která je popřípadě lubstiUuována hidroxiskupřinou, halogenem nebo llklloxykarbunyll)vou skupinou s 1 ai 4 atomy uhlíku v alkylu; halogen nebo skupinu -H^-Y., · ve které

   Y znamená vodík, halogen, hydroxiskupinu, azidoskupinu, alifatickou, a^^^loxys^i^i^i.nu s 1 ai 4 atomy uilíku, alkylojiskupinu s 1 ai 4 atomy uilíku, pyridiniový, C^:tnus ínnoový nebo tluihinolinic>oý zbytek, popřípadě lubstiUuovlný alkylem s 1 ai 4 atomy uilíku, alkoxllkuptnuu s 1 ai 4 atomy uhlíku nebo kfrbamoyluvuu skupinou, dále znamená karbamooloxyskupinu · nebo klrbfnouУthiolkupinu, popřípadě lubstižuovÉmuu alkylem s 1 ai 4 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu -SRg, kde

   - /

   Rg znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě lubstižuovSnl zbytkem W, kde W má shora uvedený význam; alifatickou acylovou skupinu s 1 ai 4 atomy uhlíku; benzoylovou skupinu HCilovou skupinu s 1 ai 4 atomy uhlíku, která je popřípadě subssituována hydroxyskupinou, klrSuxylkupinou, alkoxlkarSonlluvuu skupinou s 1 ai 4 atomy uhlíku v ^k^ylu, nebo fenylovou skupinou, která je navíc · popřípadě lubstižuovSnl alkylem s 1 ai 4 atomy uhlíku nebo alkoxilem s 1 ai 4 atomy uhhíku;

   5-členný hetlгocyklický kruh s 1 atomem síry nebo atomem kyslíku asi ai 3 atomy dusíku nebo s 2 ai 4 atomy dúsíku, který můie popřípadě obsahovat nekondenzované benzenové jádro a který je popřípadě substituován al-kylovou skupinou s 1 ai 6 atomy uhlíku, dále UCiIovou skupinou s 1 ai 4 atomy uhlíku, která je

   198 substiuuována fernyleo, furyleo, tlienyleo, fenixyskhpiuoh, alkoxyskheinoh s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoχykarbinyliviu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, hydroxyskupinou, aliiatiskih acylaoiaoskupinou s 1až 4 atomy uhlíku, aminoskueinih, alkylaoinoskupinou s 1 až 4 atomy uHLíku, diαlkyraoiniskupiniu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, přičemž alkylové. zbytky diаlkylаoiniskueiuy mohou být také uzavřeny do 5 až 7člennáhi, popřípadě kyslkkeo nebo dusíkem přerušeného kruhu, jako jt například ooifoliui8kuptua nebo eietrаziniskueiua, кrrbаmoylovih skupinou, karboxyskupiuou, karboxyalkyl (^skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu,кrrbaooylrlкyloxy skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, rθklθoxykarbinyloxyskupinih, s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu , skupinou -SO^H, sulfazylovou skupinou, fisfcuylovou skupinou, alkylkabbemiylivou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.v alkylu, aiαlкylкabraooylovoh skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, alkyl- nebo aialklluuiaм[lcylcviu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, кarbixyalкylkarboxamidisкhpiniu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, rlкyliXlкrrbinylalkySkrbioχaoiaisкupiniu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech;

   dált je SČlenný htttriClSlicSý kruh popřípadě substituován alkixyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, αlkeullcvou skupinou s 2 až 4 atomy uhlíku, alktullixlskupiuou se 3 až 5 atomy uhlíku, alkyl- a alkenyltlioskupinou s 1 až 4 atoiny uhlíku, alкixyкarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, acttylovou skupinou, benzoylovou skupinou, karboxyalkyltliskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aoinoskupinou, ieullaoiuisкupiuiu, pyridylaoiniskupiuiu, oono- .a aiαlSy'rooirliskupiniu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, .přičemž oba alkylové ShbsttthLeutl mohou být uzavřeny také do 5 nebo Včlenného kruhu, který je popřípadě přerušen kyslíkem nebo dusíkem, dále karbixyalkylaoiniskupinih s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkyloxykarbonylrlkylθminiskueiniu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, hyd:roxy8ki^]^:in^^, oxidoskupinou, hydroxyalkylcvou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkllixl8kupiniu, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, αlkllixyкarbonulalкyloxysk^pinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, 8ulfialkylo>y skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, nitroskheiuih, halogenem, trilhorroethlloviu skupinou, karboxyskupinou, krrbrmoylovih skupinou, Sarbixlalkylíoinikarbinllcv0h skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, кrrbrooil!rlкylaoinoкrrbouylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkyl cχlкarbinllalкylemincкaLrbcnllcviu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkixllivé a alkylové části, ieullivou skupinou, která je eipC^ípadě substituována alkoxlskhpinih s 1 až 4 atomy uhlíku, rlklθthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, lyaroxyskhpiuou, amino skupinou, alkylaminonebo aiαlкylmini8кhpiniu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, alkylovou skupinou s 1 až 4 atooy uhlíku, hydroxyаlklliviu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hаlietualklliviu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, аlkiXlаlkylcviu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v rlкoxllivé a alkylové části, αlкenyloχysкheiuoh s 1 až 6 atomy uhlíku, krrbаoiylovou skupinou, karbixyskueiniu, alkyloxykarbouyliviu skupinou skupinou -SCjH, sulfaooylovou skupinou; nebo ltttrcclkliskýo 5- nebo 6 členným kruhe® s 1 až 2 Ιι^γοθ^οι vybranými ze skupiny tvořené kyslíkem, sírou a dusíkem, přičemž tento krul je popřípadě substituován alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alкoxyskhpinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem;

   dále karboxyalSllkarboχjoidoskupiniu, s 1 až 4 atomy uhlíku, v alkylu, alkyloxyalkylkarboxaoidoskueiuiu s 1 až 4 atooy uhlíku v alkylech, alkylkarbmoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, аiаlkylкаbаmliyloviu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, přičemž oba alkylové zbytky mohou být ještě uzavřeny do karbocyklickélo kruhu s 5 až 7 atomy .uhlíku, který může být přerušen dusíkem, sírou nebo kyslíkem, alkyliχykarbinylrlkylixyalkyloviu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, alkllkaгbaooylalklliχyalkyliviu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, skupinou vzorce nm

   - CH₂ ^_ CH₂ ' . ^skupinou, alkylímtniskuetuiu s 1 až 4 atooy uhlíku v alkylu, která je popřípadě гоу1^-пг alifatikými karboxylo>výoi kyselinami s 1 až 4 atomy

   199· -08747 uhlíku nelo lenzaeido skupinou;, nelo znamená óčlěnný heterocyklický kruh s jedním atomem kyslíku nelo s 1 až 3 atomy dusíku a popřípadě s·jedním atomem síry, přičemž tento Sčlenný heterocyklický kruh·je popřípadě subltítuován jako · shora uvedeno pro ^č^l^eoný heterocyklický kruh, přčeemž dále 6čleoný heterocyklický kruh může olsahovat nekondenzovaný lenzenový kruh · nelo 5členoý heterocyklický kruh se 2 až 4 atomy dusíku, a v němž je skupina -(R v syn-poloze, vyznačující se tím, že se uváddjí v reakci lakamy olecného vzorce II, — .

   (II) hoor) v němž

   X a R m^á^í shora uvedený význam,

   Rj má význam symbolu Rj, avšak neznamená vodík, .

   A má význam symbejlu A a navíc znamená také skupinu —-CRB, kde B znamená skupinu vyměnitelnou oukleofilním zlytkem Y*, výhodně acyloxyskupiou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, azidoskupinu, karOtmooloxyskupiiu nelo 2-—memkaatohyridin-NlOxidoskupinU| a Y' má význam symbQlu Y, s výjimkou vodíku a halogenu, s reaktivními deriváty karloxylové kyseliny olecného vzorce III,

   Λ.

   η-cooh

   II

   N \

   OR₂ (III) v němž

   R má Rj má a takto shora uvedený význam, význam symbcílu R, avšak nemůže znamenat· vodík, získané sloučeniny olecného vzorce IV,

   C-CONH

   HOORg (IV) v němž

   r), R2, Rj, R^, X a A* mej shora uvedené významy, popřípadě po převedení zlytků R, .. a R) na vodík, se v případě, že A* · znamená skupinu -CH₂B, kde B má shora uvedený·význam, uváděj jí v reakci s oukleofilním čioideem, zavádějícím zlytek Y*, v příoomooosi lází, přčeemž λ však R neznamená vodík, nelo esterovou skupinu, a v takto vyrolených sloučeninách se popřípadě získaná sůl převede na volné karloxylové kyseliny a ty se popřípadě dále esterifikují vždy ve významu symbolu R, nelo se získaná sůl přímo převede na ester, nelo/a získaný ester se zoddení a popřípadě se převede na fyziologicky použitelnou sůl, nelo/a zlytek R ve významu· krycí skupiny se odštěpí, nebo/a jestliže R, znamená vodík, zavede se reakcí s pří sešlými aktivovanými deriváty karloxylové a sulfonové kyseliny zlytek R, shora uvedeného významu nelo/a jestliže R znamená skupinu přeměnitelnou na alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, provede se tato přeměna·
2. 2· Způsol podle lodu 1 k výrolé sloučenin olecného vzorce I, v němž R, R^,

   X a A mej význam uvedený v lodě 1 a

   R2 znamená vodík; alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě sublsituo208747

   200 váni ilkylovou skupinou s 1 iž 4 itomy uhlíku, cykloilkylovou skupinou se 3 iž 7 itomy uhlíku, ilkoxykirbonylovou skupinou s 1 iž 4 itomy uhlíku v ilkoxylu, kirboxyskupinou, kyinoskupinou, kdrbamoylovou skupinou, ilkylkarbonylovou skupinou s 1 iž 4 itomy uhlíku v ilkylu,.skupinou -SO^H, sulfímoylovou skupinou, skupinou -POjH, hyároxyskupinou, hilogenem, ilkoxyskupinou s 1 iž 4 itomy uhlíku, ilkyl.hiisku^pii^c^u s 1 iž ··4 itomy uhlíku, ilifatCkkou ic;^^loxyskup:i^nou s 1 iž 4 itomy uhlíku, kdrboxyadlkrt.oxyskupinou s 1 iž 4 itomy uhlíku v ilkylu; ilkenylovou skupinu s 2 iž 6 itomy uhlíku, které je popřípadě substituováni ilkylem s 1 iž 4 itomy uhlíku, hilogenem, kirboxyskupinou, kdrbdmoylovou skupinou nebo dlkyloэykdřbonylovou skupinou s 1 iž 4 itomy uhlíku v ilkylu; dlkiiιyloviu skupinu se 3 iž 5 itomy uhlíku, která je popřípddě substituováid fenylovým zbytkem; benzoylovou nebo naf^y!^^ skupinu, která je pop^ípadё substi^^ováni ^kylovou skupinou s 1 iž 4 itomy uhlíku, hilogenem nebo dlko.xyskupinou.· s 1 ež 4 itomy uhlíku; fenylovou nebo · niftylovou skupinu,· která je popřípddě substituovánd ^kylovou skupinou s 1 iž 4 itomy uhlíku, hilogenem nebo dlkoxyskupiiiu s 1 iž 4 itomy uhlíku;

   i v němž je skupil -OR2 v syn-poloze, vyznaiující se tím, že se jiko výchozí látky používají reikkivní ieriváty kdrboxylivé kyseliny obecného vzorce III, v němž R^ má význim uve^ný v boáě 1 i R2 má v tomto boáě shori uvedený význim.