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KR930001114B1 - 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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KR930001114B1
KR930001114B1 KR1019900011089A KR900011089A KR930001114B1 KR 930001114 B1 KR930001114 B1 KR 930001114B1 KR 1019900011089 A KR1019900011089 A KR 1019900011089A KR 900011089 A KR900011089 A KR 900011089A KR 930001114 B1 KR930001114 B1 KR 930001114B1
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KR
South Korea
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aminothiazol
general formula
acetyl
propyloxyimino
cephalosporin
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KR1019900011089A
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이기정
최대옥
정재욱
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한국과학기술연구원
박원희
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 7-아실아미노-3-(5-메톡시티아졸린 -2-일)티오메틸-3-세펨카르복실산 유도체(이하 세팔로스포린 유도체로 칭함) 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체는 슈도모나스균주에 대해서는 활성이 약하지만 그람양성 및 그람음성균에 대하여 강한 활성을 보여주고 있어서 항균제 및 그 중간체로 이용될 수 있다.
Figure kpo00001
상기 식(Ⅰ)에 있어서 R은 수소, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐-2-프로필옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시-2-프로필옥시이미노)아세틸 또는 D(-)-알파-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진카르복시아미도) -알파-(4-히드록시페닐)아세틸을 표시하며, R은 수소, 파라메톡시벤질(PMB), 나트륨 또는 칼륨을 표시한다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 유도체는 신규한 화합물로써 어떠한 문헌에도 찾아볼 수 없으나 미합중국 특허 제3,992,377호에는 3위치의 아세톡실기를 헤테로사이클릭티올 화합물로 치환된 세팔로스포린 항생물질이 공지되어 있으며, 특히 전문잡지(J. Antibiotics 29, 1987)에는 3위치에 티아졸을 포함한 일반식(Ⅱ)의 아미노티아졸릴 세팔로스포린 유도체의 구조-활성 상관관계에 대하여 보고하고 있다. 여기서 R1은 수소, 메틸이며, R2및 R3는 수소, 메틸, 카르복실, 카르복시메틸 또는 그들의 알킬에스테르이다.
또한 전문잡지(J.Med.Chum.8, 174, 1965)에는 세팔로스포린 유도체의 3-위치의 아세톡실기를 크산테이트 도는 디티오카르바메이트기로 치환된 일반식(Ⅲ)의 화합물에 대하여 기재되어 있다. 여기서, R4는 알콕시, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기를 표시한다.
Figure kpo00002
본 발명자들은 광범위 항균 스펙트럼을 보여주는 세팔로스포린 유도체를 합성하기 위하여 부단히 연구하던 차 신규한 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체를 개발하게 되었다. 즉, 본 발명은 일반식(Ⅳ)의 아세탈기를 가지고 있는 디티오카르바메이트가 루이스산 존재하에 분자내 환화반응을 일으켜 손쉽게 일반식(Ⅰ)'의 신규 세팔로스포린 중간체로 전환됨을 알 수 있었다.
Figure kpo00003
본 발명의 제조방법을 보다 자세히 설명하면 출발물질로 사용되는 일반식(Ⅳ)의 디티오카르바메이트는 대한민국 특허출원 제90-10721호(1990.7.14)에서와 같이 일반식(Ⅴ)의 아미노 아세탈을 테트라히드로퓨란 용매하에서 트리에틸아민과 이황화탄소와 반응시켜 일반식(Ⅵ)의 디티오카르바메이트 트리에틸아민염을 제조할 수 있다. 이것을 일반식(Ⅶ)의 3-클로로메틸세펨 화합물과 15±5℃에서 교반반응시키면 일반식(IV)의 디티오카르바메이트를 높은 수율(92%)로 얻는다. 이를 루이스산과 용매존재하에서 10±5℃에서 환화반응시키면 R이 수소이고, R'이 PMB인 신규한 일반식(Ⅰ)'의 세팔로스포린 중간체를 높은 수율(97%)로 얻는다. 루이스산으로는 트리플루오로보란, 무수마그네슘브로마이드가 효과적이며, 반응용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름등을 사용할 수 있다.
Figure kpo00004
한편, 일반식(Ⅰ')의 세팔로스포린 중간체와 아세테이트 유도체를 디클로로메탄등의 유기용매 존재하에 아실화하면 일반식(Ⅷ)의 PMB로 보호된 세팔로스포린 유도체를 제조할 수 있다. 아세테이트 유도체라 함은 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(syn) -메톡시이미노티오페닐아세테이트
Figure kpo00005
, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐-2-프로필옥시이미노)티오벤즈티아졸일 아세테이트
Figure kpo00006
, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시-2-프로필옥시이미노)티오벤즈티아졸일 아세테이트
Figure kpo00007
, D(-2)α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진카르복시아미도)-α-(4-히드록시페닐)아세틸클로라이드
Figure kpo00008
를 말하는데, 일반식(Ⅰ)에 있어서 원하는 R에 따라 아세테이트 유도체를 선택할 수 있다.
Figure kpo00009
일반식(Ⅷ)에 있어서의 R은 일반식(Ⅰ)의 R과 동일하다.
최종적으로, 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체에 도달하기 위하여 카르복실기의 보호기를 공지의 방법인 트리플루오로아세트산과 아니솔을 사용함으로써 제거할 수 있다. 이와 같이 본 발명은 용이하게 구입할 수 있는 기초원료물질인 일반식(Ⅶ)의 3-클로로메틸세펨 화합물로부터 일반식(Ⅳ)의 디티오카르바메이트를 경유하여 일반식(Ⅰ)의 신규 세팔로스포린 유도체를 손쉽게 얻는 방법이다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 출발물질로부터 최종물질까지의 제조과정을 그림으로 표시하면 다음과 같다.
Figure kpo00010
다음의 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 실시예에만 한정되는 것이 아니라, 본 발명의 보호범위내에서 이 분야의 숙련자에 의한 수정 및 변경이 가능하다는 사실을 이해하여야 한다.
[실시예 1]
7-아미노-3-(디메톡시에틸아미노티오카르보닐)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 파라메톡시벤질 에스테르(Ⅳ)의 제조
아미노아세트알데히드 디메틸아세틸 5.26g을 테트라히드로퓨란 200ml에 녹인 후 트리에틸아민 10.1g을 가하고 이황화탄소 3ml을 소량씩 적가한 후 15±5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 3-클로로메틸세펨화합물(Ⅶ) 20.3g을 가하여 같은 온도에서 30분간 더 교반 반응시킨다. 반응 용액 중에 석출되는 트리에틸아민 염산염을 여과하여 제거하고 여액을 감압(30mmHg)하에 제거하면 거품모양의 고체가 얻어지는 데 이를 디클로메탄과 에테르로 결정화하면 순수한 목적 생성물 23.6g(92% 수율)을 얻는다.
융점 : 50-51℃
1H-NMRδ(CDCl3) : 1.81(br s, 2H), 3.41(s, 6H), 3.58(br s, 2H), 3.80( s,3H), 3.91(dd, J=6.2, J=5,3,2H), 4.34,4.44(2d, ABq, J=13.9, 2H), 4.57(t, J=5.3, 1H), 4.72(d, J=5.0, 1H), 4.90(d, J=5.0, 1H), 5.18,5.26(2d, ABq, J= 11.9,2H), 6.88(d, J=8.7,2H), 7.34(d, J=8.7,2H), 7.70(t, J=5.3,1H)
원소분석(C21H27N3S3O6)
계산치 : C ; 49.11, H ; 5.30, N ; 8.18
실측치 : C ; 48.92, H ; 5.37, N ; 7.89
[실시예 2]
7-아미노-3-(5-메톡시티아졸린-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 파라메톡시벤질 에스테르(I',R=수소, R'=파라메톡시벤질)의 제조
1) BF3이용방법
실시예 1의 방법으로 수득한 7-아미노-3-(디메톡시에틸아미노티오카르보닐)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 파라메톡시 에스테르(Ⅳ) 5.13g을 디클로로메탄 50ml에 녹인 후 10±5℃에서 트리플루오로보란에테르 3.1ml를 소량씩 적가한 후 같은 온도에서 30분간 교반한다. 반응용액을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여 pH 8-9로 조절한 후 디클로로메탄 50ml로 3회 추출하고 무수망초로 건조한 다음 감압(30mmHg)하에 용매를 제거하고 잔유물에 디클로로메탄과 에테르를 가하고 결정화여 순수한 목적 생성물 4.67g(97% 수율)을 얻는다.
융점 : 53-54℃
1H-NMRδ(CDCl3) : 1.86(br s, 2H), 3.27(s, 3H), 3.53, 3.66(2d, ABq, J=20,2H), 3.80(s,3H), 4.06(dd, J=17.9, J=5.2,1H), 4.41(d, J=17.9, 1H), 4.41,4.55(dd, ABq,J=13.5, 2H), 4.70(d, J=5.0, 1H), 4.88(d, J=5.0, 1H), 5.22, 5.23(2s,2H), 5.61(d, J=5.2,1H), 6.88(d, J=8.5,2H), 7.35(d, J=8.5,2H)
원소분석(C20H23N3O5S3)
계산치 : C ; 49.88, H ; 4.81, N ; 8.73
실측치 : C ; 49.90, H ; 4.80, N ; 8.48
2) MgBr2이용방법
실시예 1의 방법으로 수득한 화합물(Ⅳ) 5.13g을 디클로로메탄 50ml에 녹인 후 10±5℃에서 무수마그네슘브로마이드에테르 6.45g을 가하여 같은 온도에서 30분간 교반한 다음 1)의 방법과 동일하게 처리하여 목적 생성물 4.52g(94% 수율)을 얻는다.
[실시예 3]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-(5-메톡시티아졸린-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 파라메톡시벤질 에스테르[Ⅷ, R= 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-(메톡시이미노)아세틸]의 제조
실시예 2-1)방법으로 수득한 세팔로스포린 중간체(Ⅰ)' 0.96g을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노 티오페닐아세테이트 0.59g을 가하여 20±5℃에서 1시간 교반반응시킨 후 용매를 감압(30mmHg)하에 제거하고 잔유물은 에틸아세테이트를 사용하여 50g의 실리카겔상에서 크로마토그래피하고 분리하여 소기의 생성물 1.21g(91% 수율)을 얻는다.
융점 : 107-112℃
1H-NMRδ(CDCl3) : 3.26(s, 3H), 3.56, 3.67(2d, ABq, J=18.5,2H), 3.80(s,3H), 4.02(s,3H), 3.96-4.62(m,4H), 5.03(d, J=4.9, 1H), 5.21(s, 2H), 5.60(d, J=5.3, 1H), 5.68(br s, 2H), 6.00(dd, J=8.9, J=4.9,1H), 6.73(s, 1H), 6.89(d, J=8.6,2H), 7.34(d, J=8.6,2H), 7.99(d, J=8.9,1H)
[실시예 4]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-(5-메톡시티아졸린-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산[I,R=2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-(메톡시이미노아세틸, R'=수소]의 제조
실시예 3에서 수득한 화합물(Ⅷ) 0.50g을 디클로로메탄 5ml에 녹이고 아니솔 2ml와 트리플루오로아세트산 2ml를 가하여 20±5℃에서 1시간 교반반응시킨 후 감압 (30mmHg)하에 용매를 제거시킨다. 잔유물에 20ml의 이소프로필에테르를 가하여 교반시켜 결정이 석출하고 이를 여과 후 에테르, 디클로로메탄으로 세척하여 소기의 생성물 0.33g(82% 수율)을 얻는다.
융점 : 195-200℃
1H-NMRδ(DMSO-d6) : 3.20(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.21-4.39(m,6H), 5.04(d, J=4.6,1H), 5.63(dd, J=8.0,J=4.6,1H), 5.82(d, J=4.9, 1H), 6.73(s, 1H), 7.24(br s, 2H), 9.56(d, J=8.0, 1H)
[실시예 5]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐-2-프로필옥시이미노)아세트아미도]-3-(5-메톡시티아졸린-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 파라메톡시벤질 에스테르[Ⅷ,R=2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐-2-프로필옥시이미노)아세틸]의 제조
세팔로스포린 중간체(Ⅰ)' 0.96g을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐-2-프로필옥시이미노)티오벤즈티아졸일 아세테이트 0.96g을 가하여 20±5℃에서 3시간 교반반응시킨 후 용매를 감압(30 mmHg)하에 제거하고 잔유물은 에틸아세테이트-헥산(2:1,v/v)을 사용하여 50g의 실리카겔상에 크로마토그래피하고 분리하여 소기의 생성물 1.34g(85% 수율)을 얻는다.
융점 : 95-97℃
1H-NMRδ(CDCl3) : 1.42(s, 9H), 1.57(s, 3H), 1.59(s, 3H), 3.27(s,3H), 3.55, 3.68(2d, ABq, J=19.0,2H), 3.73(s,3H), 3.79-4.62(m,4H), 5.02(d, J=5.0, 1H), 5.18,5.27(2d, ABq, J=11.9, 2H), 5.61(d, J=5.3, 1H), 5.96(dd, J=8.9, J=5.0,1H), 6.73(br s, 2H), 6.86(s,1H), 6.89(d, J=8.6,2H), 7.35(d, J=8.6,2H), 7.58(d, J=8.9,1H)
[실시예 6]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐-2-프로필옥시 이미노)아세트아미도]-3-(5-메톡시티아졸린-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산[I,R=2-(2-아미노티아졸-4-일-2-(2-카르복시-2-프로필옥시이미노)아세틸, R'=수소]의 제조
실시예 5에서 수득한 화합물(Ⅷ) 0.49g을 디클로로메탄 5ml에 녹이고 아니솔 2ml와 트리플루오로아세트산 5ml를 가하여 20±5℃에서 3시간 교반반응시킨 후 감압 (30mmHg)하에 용매를 제거시킨다. 잔유물에 20ml의 이소프로필에테르를 가하여 교반시켜 결정이 석출하고 이를 여과 후 에테르, 디클로로메탄으로 세척하여 소기의 생성물 0.32g(84% 수율)을 얻는다.
융점 : 115℃(분해)
1H-NMRδ(DMSO-d6) : 1.46(s, 3H), 1.47(s, 3H), 3.19(s,3H), 3.33-4.49(m,6H), 5.17(d, J=4.9,1H), 5.75(d, J=4.9,1H), 5.83(dd, J=8.0, J=4.8, 1H), 6.80(s, 1H), 9.48(d, J=8.0, 1H)
[실시예 7]
7-[D(-)-알파-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진카르복시아미도)-알파-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-(5-메톡시티아졸린-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 파라메톡시벤질 에스테르[Ⅷ,R=D(-)-알파-(4-에틸-2,3-디옥소 -1-피페라진카르복시아미도)-알파-(4-히드록시페닐)아세틸]의 제조
건조된 N,N-디메틸아세트아미드 30ml에 D(-)-알파(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진카르복시아미도)-알파-(4-히드록시페닐)아세트산 1.85g을 녹이고 -20℃로 냉각한 다음 POCl30.58ml를 천천히 가하고 같은 온도에서 1시간 교반한다. 다른 플라스크에 N-(트리메틸실릴)아세트아마이드 3.3g과 세팔로스포린 중간체(I)' 2.4g을 디클로로메탄 30ml에 녹인 다음 위에서 준비한 용액에 -20℃에서 천천히 적가하고 2시간 동안 교반반응 후 반응용액에 물 100ml를 가하여 교반하면 결정이 석출된다. 이를 여과하고 고체를 클로로포름에 녹인 후 무수망초로 건조하고, 클로로포름-메탄올 (10:1,v/v)를 사용하여 100g의 실리카겔상에서 크로마토그래피하고 분리하여 소기의 생성물 2.75g(69% 수율)을 얻는다.
융점 : 99-103℃
1H-NMRδ(CDCl3) : 1.19(t, J=6.8, 3H), 3.23(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.35-4.45(m,12H), 4.77(d, J=4.6,1H), 5.17(br s,2H), 5.58(d, J=5.0, 1H), 5.67(d, J=7.0, 1H), 5.79(dd, J=8.9,J=4.7, 1H), 6.71(d, J=8.1,2H), 6.86(d, J=8.4,2H), 7.19(d, J=8.1,2H), 7.35(d, J=8.4,2H), 7.79(d, J=8.9,1H), 10.04(d, J=7.0,1H)
[실시예 8]
7-[D(-)-알파-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진카르복시아미도)-알파-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-(5-메톡시티아졸린-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산[I,R=[D(-)-알파-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진카르복시아미도)-알파-(4-히드록시페닐)아세틸, R'=수소]의 제조
실시예 7에서 수득한 화합물(Ⅷ) 0.79g을 디클로로메탄 5ml에 녹이고 아니솔 2ml와 트리플루오로아세트산 2ml를 가하여 20±5℃에서 1시간 교반반응시킨 후 감압(30mmHg)하에 용매를 제거시킨다. 잔유물에 20ml의 이소프로필에테르를 가하여 교반시켜 결정이 석출하고 이를 여과 후 에테르, 디클로로메탄으로 세척하여 소기의 생성물 0.58g(86% 수율)을 얻는다.
융점 : 170℃(분해)
1H-NMRδ(DMSO-d6) : 1.08(t, J=7.1d 3H), 3.19(s, 3H), 3.32-4.43(m, 12H), 5.01(d, J=4.8,1H), 5.47(d, J=7.2,1H), 5.72(dd, J=8.5, J=4.8, 1H), 5.83 (d, J=8.5, 2H),6.72(d,J=8.5, 2H) 7.21(d, J=8.5, 2H), 9.33(d, J=8.5, 1H), 9.71 (d, J=7.2, 1H)

Claims (6)

  1. 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 세팔로스포린 유도체
    Figure kpo00011
    일반식(Ⅰ)에 있어서 R은 수소, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐-2-프로필옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시-2-프로필옥시이미노)아세틸 및 D(-)-알파-(4-에틸-2,3,-디옥소-1-피페라진카르복시아미도)-알파-(4-히드록시페닐)아세틸기를 표시하며, R'은 수소 또는 파라메톡시벤질(PMB)를 표시한다.
  2. 일반식(Ⅳ)의 디티오카르바메이트를 산 조건하에서 환화반응시켜 일반식(Ⅰ')의 세팔로스포린 중간체를 제조하는 제1공정과, 일반식(Ⅰ)'의 중간체와 아세테이트 유도체를 아실화하여 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체를 제조하는 제2공정으로 이루어진 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00012
    일반식(Ⅰ)에 있어서 R은 수소, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐-2-프로필옥시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시-2-프로필옥시이미노)아세틸 및 D(-)-알파-(4-에틸-2,3,-디옥소-1-피페라진카르복시아미도)-알파-(4-히드록시페닐)아세틸기를 표시하며, R'은 수소 또는 파라메톡시벤질기( PMB)를 표시한다.
  3. 제 2항에 있어서, 제1공정의 산으로 트리플로로보란, 무수마그네슘 브로마이드 중에서 하나를 선택하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체의 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 제1공정에서의 용매로 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 중에서 선택하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체의 제조방법.
  5. 제2항에 있어서, 제1공정의 환화반응으로 10±5℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체의 제조방법.
  6. 제2항에 있어서, 제2공정의 아세테이트 유도체로 2-(2-아미노티아졸-4-일) -2(syn)-메톡시이미노티오페닐아세테이트,
    Figure kpo00013
    2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐-2-프로필옥시이미노)티오벤즈티아졸일 아세테이트,
    Figure kpo00014
    2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시-2-프로필옥시이미노)티오벤즈티아졸일 아세테이트,
    Figure kpo00015
    D-(2)-α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진카르복시아미도)-α-(4-히드록시페닐)아세틸 클로라이드
    Figure kpo00016
    중에서 선택하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체의 제조방법.
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