JPS59193889A - セフアロスポリン系化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本ｍ　明−１，Ｉ３１規なセファロスポリ／誘導体、さ
らにｉｉｌ”　Ｌ　＜は、下記一般式（ＩＩで示さ、１
する俊れ１ζ抗菌活性奮有するセファロスホリンに関す
る。

Ｒ＋ ４ し式中、ｒｔ、　ｕ　Ｉ−ラクタム抗生物質において知
らｉしているイづ゛す≦残基、Ｊ七２は刀（索もしくは
メトキシ基をヱ＼わしくたソし、Ｒ１甲の翁４炊残基に
−Ｃ−全有１Ｉ ＼ＯＲ。

する場合は、Ｒ２は水素のみを衣わ（−１Ｒ７はＣ１〜
ａ Ｃ６のアルキル基、−Ｃ−ＣＯＯＨ（Ｒａ　−Ｒｂは１
′Ｑ」じかＲｂ 捷たは異なっていてもよく、各々水素、Ｃ１〜Ｃ４のア
ルキル基である）を表わすＪ、ＸにＳまたは０、Ｒ３は
水素さらには有機塩恭との塩、もしくは生理学的に許容
きれる金属イオン、Ｒ４１ｄ水素もしくはＣ７〜Ｃ０の
アルキル基、Ｃ４〜Ｃ６の置換アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５
の分枝アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の圃換分枝アルキル基、
あるいは芳香族基、置換芳香族基、Ｒ５は水素もしくは
アミン基の保護基、Ｒ６（ｒ：ｒ水素もしくは有機塩基
との塩、もしくは生理学的に許容される金属イオンもし
くはカルボン酸の保護基を表わす。〕不発光９Ｊの目的
（１、主にグラム隘性菌お」こびグラム陽性菌を含む広
ｉ１＋ｉ）囲な病原菌に対してずぐ；ｈた抗菌活件全有
するセファロスポリンを提供する“ことにある。

セファロスポリン化合物は、病原性細菌により生ずるＩ
ｒ１Ｋ栄症の治療、予防に広く使用されている。

多くの場合、グラム１易性菌およびグラム隘件菌の両者
にγ占性をボずセファロスポリン抗生物質葡用いること
が望捷しく、裡々の型の広範囲スペクトラムを有するセ
ファロスポリンの開発が迎められている。

本発明のセファロスポリンは、６位にアミノ基、保証さ
れたアミン基およびカルボキシル１Ｍ　、保６゜された
゛カルボキシル基％全置換基に有するイミダゾール品２
Ｎ体かＳ結合した新規セファロスポリンであり、これら
のセファロスポリン類は、グラム陽性菌、あ・よひグラ
ム隘性菌に対する高い抗菌活性をイ」゛するものである
。

不完す」化合物の７位ｉｉ＋ｉｉのＲ１としては、芳香
族フェニル基、核置換芳香かにフェニル基、ざらにはア
ルギル、置換アルキルあるいは１指環式炭化水素、置換
のｌ］ｉＴ環式炭化氷素めるいは窒素、酸累、硫黄の中
から剋ばれる１〜４個を言Ｍする４〜６負環のイ友索垢
専全召゛櫓する有縁残基を衣わす。たとえに−１芳杏駄
フエニル基、核置換芳香族フェニル基？イづ−するもの
としては、 ０ＣＨ２０１，。

ｊ Ｏ Ｈ Ｃ＝ＮＨ ＮＩ（。

（ｑが示される。

仄に、アルギル、置換アルギルとしては、仔かりけられ
る。また、脂鎮式灰化水素、置換１指猿式灰化水系とし
て（１、 鵠かあけられる。

仄に、免７＋８、酸素、硫黄の中から選ばれる１〜４１
１Ｍ紫α゛有する４〜６員壌の飯素壌としては、ｌ ）ＣＨ３ ０Ｃ１１２ＣＯＯＨ 等か示される、この中でイミノニーデル結合を有するも
のはシン自己随のものが好ましい。

次に、６位部分は に４ で表わされるが、２４回水素もしくはＣ１〜Ｃ６のアル
キル基、Ｃ１〜Ｃ６の置換アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の分
枝アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の置換分枝アルキル基あるい
は労合族基、置換芳香族スｉ−’、ｉ＋ｌＪえは、フェ
ニルｊＭ、置換フェニル基等である。Ｒ，ｉｄ：水素も
しくはアミノ基の保護基、例えは、ホルミル基、アセチ
ルノζｌ、ｔｅｒｔ−フチルオキシカルホニル糸、ペン
ジルオギシ力ルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキン
力ルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、クロロアセ
チル基等があけら扛る。Ｒ，は水素もしくは有機ｊｌｌ
＋ｎ基との塩、もしくは生理学的に的谷される金属イオ
ンもしくはカルボン酸の保護基を示す。保訴基としては
、例えは、メチル、エチル、プロピル等の低級アルキル
基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、メトキシメチル基、アセトキシメチル基、ピバ
ロイル万キシメチル基等が用いられる。

次に、本発明の代表的化合物（Ｉ）　、　（１ｋ）Ｖこ
ついて、グラム１尋件１纏、グラム陰性菌のＭ　Ｉ　Ｃ
１１以下のとおりである。

（化合物１） （化合物＋１　） ｊ・ン４ｉ、ｌ！（＋Ｍ：６ｉ：　：　　１０’　　ｃ
ｅ　ｌ　１５／ｎ：１化普物１　　化合物ｎ　セファゾ
リン ５ｔａｐｈ、　　ａｕｒｃｕｓ　　ＡＴＣＣ６５３８Ｐ
　　　　　　　　　　３，１　　　　　　　１　　６　
　　　　　口　４Ｓｔａｐｈ、ａｕｒｅｕｓ　１Ｖｉｓ
２７　　　　　　　　　　　６，３　　　　　１　６　
　　　１　６Ｓｔｒｅｐｔ、ｐｙｏｇｅｎｃｓＮＹ５　
　　　　　　　　０ｊ　　　　＞０．１　　　　０，２
ＳａｒＣＩｎａ　　Ｉｕｔｅａ　ＡＴＣＣ９６４１０，
２’−，，Ｊ　１　　　　０．８Ｊｃｏｌｉ　　％ＩＨ
Ｊ−ＪＣ２Ｕ、２　　　　訃Ｃ１，１１，６Ｅ、ｃｏｌ
ｉ　Ｗ３６３０　　　　　　　　　　　　　　　　Ｕ、
２　　　　０　２　　　　３．ＩＥ、ｃｏｌｉ　’Ｗ３
６３０　　Ｐ３３　　　　　　　　　　　　［］。２　
　　≧、０．１　　　　　ｊＩＣ目ｒｏｌ）ａｃｔ、ｆ
ｒｃｕｎｄｉｉ　　ＧＮ３４６　　　　２　５　　　　
　２　５　　　：＞　１　００ＫＩｅｂＳ、））ｎｅＬ
ＩＩＩＩｏｌｉｉａｅ　ＡＴＣＣ１ＯＬ１３１　　０．
ｉ　　　−ｚ、Ｑ、１　　　　ｊＩＳａｌｍ、ｅｎＬｅ
ｒｉｔｉｄｉｓ　Ｇａｅｒｔｎｅｒ　　　　　　Ｏ，２
０２３１Ｓｂｉｇｅｌｌａ　　５ｏｎｎｅｉ　　Ｅ’ｓ
５　　　　　　　　　　０．４　　　　　１Ｊ　　２　
　　　１　６ｐｒｏｔｅｕｓ　Ｉ＋１０ｒｇｎｌｌｌ！
　０２５９　　　　　０．１　　　、、＞０．１　　’
）　１００１ンｒｏＬｅｕｓ　　ｒｅｔｔｇｃｒｉ　　
ＡＣＲＵ、２　　　　　　°’４，０　、１　　　　〉
　１００Ｅｎｉｅｒｏｂａｃｔ、ａｅｒｏｇｃｎｅｓ　
０６５５　　　１．６　　　１ｊ　　；、　１００Ｅｎ
ｔｅｒｏｌ）ａｃｔ、ｃｌｏａｃａｃ　ＧＮ３５６　　
　　　０，８　　　　０，２　　　：＞　１　００Ｓｅ
ｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｃｓｃｃｎｓ　　　　　　　　
　　　０．２　　　　　　［Ｊ、８　　　〉１　［１０
Ｐｓ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ０８１２Ｍ２　　　　　６
．３　　　３．１　　＞１００化合物＋１１　、　（Ｉ
ｌｌについて（′）マウス（ＩＣＲ−マウス。

６５週令）急性ｊツノー性試験では、１復ｊ捺内投与に
おいて、ＬＤＯＯは以下の数置を示した。

化合物ｉｌｌ　　ＬＤ、。９〜１０　Ｓ’／ｋｇ化＠物
（１１’　　ＬＤ＋ｏ　　８〜１０Ｖ／Ｉ〜’Ｊさらに
、化合物（１１、＋Ｉｌｌにおいて、以下の例に見られ
るように、腸管吸収性が改善さ゛れることである。プこ
とえば、セフオタギシムと化合物（１１、（ＬＬ＋のラ
ットでのり一ロ投力後の最筒血中症展金比キメすると、
その効果が認めらｉする。

（セフオタキシム） （ヒ名」勿　（ｉｌｌ ラット：ウィスター系ラット　２００〜２２０７投与量
：　３０　Ｊ＋９／ｋｇ ＩＩＷｌ−１Ｊ饋肢はＨＰ　Ｌ　Ｃ法お上ひ〕：イオア
ツセイ法（ハ、快Ｌ１ば１Ｊｃｏｌｉ全用いる）によっ
て街Ｉｊ疋した。

本発明にル゛７゛ｚる化合物は、太陥二つのルートりｄ
成することが可１正で必る。

その１セけ＞Ｊ〈すと、下書、己の方法でイアなうこと
力；て゛きる。

ＯＯＨ よｔ４ （ｉｌ　）台ル′４力法１ｔＣ　オい一ｃ　ｒｒｘ、Ｒ
＋　　Ｃｏｏｌに週当なｆ＋ｉ：ｉ合剤、／ことえはジ
シクロへキシルカルボジイミドの有仕下に、７−ＡＣＡ
ω噌°体を反応せしめるか、ｉ（ド一〇〇ＯＨ　’４　
ｒ占・１・１．１木、たとえばγ呂性エステル、混合１
□君（１１２水：ｉ，を等に斐侯扱、７−ＡＣＡ誘訴；
体と反応せしめる力ｌ太刀４）な。びらにｄ、Ｒ，　−
　ＣＯＣｔのように酸クロライドにし２／こ後、反応さ
せることもできる。

上記ｉＦｌｌ冒寸の１県には、反応に開局しない有様溶
媒、７乙トエ６：ｊ：　、アトジヒドロフラン、ジオキ
サン、酢１羨エナル、ジメチルホルムアミド、メチレン
タロライド、アセトン寺が這択ぢ」′シる。−また、酸
クロライドの反応静ＶＣおいては、水系全便用すること
もｕｉ　ＩＩにである。

仏に、６位のアセトギシメテル基の２−メルカフトーイ
ミダゾールＴｈ　２Ｍ体での俊俟反応は、水もしくにメ
タノール、アセトン暇；のン昆−Ｌｉけ媒鵠；において
、チ゛．し吉として、炭酸水素すトリウムもしくはトリ
エチルアミン等を月４いて、反応系のｐＨ　ｆ６：６〜
７・ＩＪ近ＩＬコントロールしながら、３０〜１００　
。

Ｃ　Ｕ）　ｊｌｉＬｊ　ｌｊ［　ＶＣ　ｈ　イテ１　〜
２　０　ａ６１ｉｊＪ　、　好址Ｌ　（　ｕ　２　〜１
０時間反応せしめることにより５位変換反応をイ〕なう
ことができる。この間反応系は蛋素祢囲気下でおること
が望ましい。

次に、（ｉｉｌのルートについては、１例を示すと、２
−メルカゾト−イミダゾール訪導体のアミノ茫がフリー
のｌ易合は保該し、／ヒとえばｔ−ブナルオギン力ルホ
ニル化したｉ、７−ＡＣＡ　（もしく（Ｃ［その罷ｄ声
体）の６１）ｒアセトキシメチル基金水およびアセトン
の混合溶辱系において、塩基として炭１致水素ナトリウ
ム等を用い、ｐＨｆ６〜７にコントロールしながら、５
０〜１００Ｃにおいて１〜２００４間反応ゼしめる。ｌ
’ｒ　’）れｌヒ化６物７−ＡＣ八へ２！η体の４Ｍ力
ルホギシル基、５位のイミダゾールｍｌ′２！：ｆｉ　
体ｔυカルボギシル基かフリーの楊せはトリメチルンリ
ル化するか、あるいはフリーの４址で、Ｉこ、Ｃ０ＯＨ
ともしく　１．Ｊぞのカルホンｆ：Ｌ２　＋’占件し）
、（ｉＬとえば、活性ニスデル、混台畝無水物、畝クロ
フィト）とｎｊ七ぜしめゐ。ぞの後、トリフロロ師酸、
キ畝等によりＪＩＳｉ）、　＋３０　Ｃ化し、目的物ケ
得ることができる。

ｔＮらに、下１１２化自吻寺の合成においてに、以下の
」、うな合成ルートによっても製造り゛ることかでき４
）。

ｉＬ４ （Ｙはハロケン原子電力くし、１輸、Ｒ，、ｒこ。＋　
Ｒ？は削ｉ１Ｓと回Ｕ；ｉＪ：味ｒ表わす０　）ツ辷ｌ
ノ已十／リ　１ ンーノト二Ｖゾ・アミノ−２−Ｃ２−タロロアーヒチル
アζＦ−４−ナアゾリルノ目ｔ；ｌａ５≦’　−ｔ　１
ｅｎｔ化チメ゛ニル２ＯＦ、渚に入ソ′１１．４０°Ｃ
１３０分反応ケ行なう。

反応終了佼、Ｊユ・清化チオニルケ減圧下に１１′！去
し、残渣ｑ・アセトン２−０＋、ｄにｒ６解δ姓る。仄
に、７−アミツセフアロスホラン１！１′メロ２、炭ｔ
ｉ＆　Ａ、、素ナトリウム４．８　Ｓ”ｉ水３０　ｍｅ
、　７　セト７５１１ｔｅにＹＣｊ　ｌ’ｌ’ｌ’　Ｌ
　７ｊ　ｆ４’１散に、上記の方法でイ）Ｊらすした畝
りロライドケ、５〜ｉ　０’ＣにおいてＩ〕ｆｉ　７に
１ζもちながらＭｊ下し、４０分使拌を行１ｊ’、　’
）、反応終了後、反応液を６Ｎ塩１俊でｐ）Ｉ　２にし
に後、アセトンを留去し、さらに水を一部笛去し、濃縮
し１こ彼、ＸＡＤ−１，１のカラムにより４１１９【イ
アなうと、７β−［（Ｚ’ｌ−２−（２−クロロアセト
アミド−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド〕セファロスボジン賊３．９７を得る。仄に
、このものを水５０　＋ｒｔに（′みン」１し〜チオ尿
素１ｙを２０′Ｃで６時間値拝し、反え、７μをＸＡＤ
−１，１のカラムによりＪＮクロロアセチル化３才した
ものを分Ｆｉｌシ、４ａ製する。

０Ｏ１ｌ ｒ’ｌ：　＆こ、５位部分となる２−メルカプト−４−
アミノ−５−カルホギシーＮ−メチルイミダゾール？ム
Ｉｃより杓なう。

シアノ１ｔ′１−酸エチル１２？を氷酢＠２０ゴに溶か
し、５０前後に冷却する。亜（ＩＩ杓吸す）　ＩＪウム
８．７ｆｆｘ水２０ｍ１に溶かした溶液を３０分かけて
、攪拌下に上記の溶液中へＣ′薗下する。反応中の温度
は２０′Ｃ刊近になるようにする。さらに１時間反応金
行なった欽、反応酸中に水５０ｍ１を入れ、２０°Ｃで
２時間３ｆ拌を行なう。この溶液金エーテルで５０　ｍ
ｌで６回抽出金付なう。このエーテル溶液を飽Ａｌｌ炭
ｒ１．水素ナトリウト、！！：ソ：　；７１１　共塩水
でｖシ鹸ｋ　”＜〕ン゛ｉい、；’、１！ｌｊ水ｆｌｉ
ｊｌ’、　ｆ’戊すトリウドを１ａ去ずハ．　ｉ＋Ｊ：
　、　　白色の結晶１２５’がｆ・ｆられる。次に，、
このも）＊キｒ＋’＝ｘ　１　２　０　、、１２と水５
　Ｌｌ　＋ｎｅの混合ｒｔｒ．　／ＩＰｌ：にｉｔ）“
ｊ・ＩＬ／　、ノ］７：　ｎ．＋で冷却をｉｆなう。上
記溶液に亜鉛わｙ末１　２　ｙｉ　Ｉ　Ｌｌ分かけて加
え、５°Ｃ付近で６時間（＋１１拌下に反応ケ行なう。

その後反厄浴散？Ｌ減圧下に１／４（体Ａ」：ｔ　）に
濃縮する。この溶液をニーデル５　０　ｍｅで５回抽出
し、エーテル浴７′政會無水（ｉｆｆ敵ナトリウム″（
−　’ｉ’ｔ．　’ＩＭ’−する。エーテル、ギｒβを
ｄ１去すると、７．２シ′の糸，ち晶を初る。これ全コ
ニ−チル’　５　ｒｌｌｅに浴かし、（Ｉ５．拌を７丁
ないながら、ニーデル１　０　ｍｅに溶かしたメチルイ
ンチオシアイ・−１・７，２９７．１；加える。均一の
反応浴液となるので、２００で２日間放置すへ；）。反
応浴液を１／２（体積）に６−２ｍ」Ｌ、放冷すると結
晶が拍出するので、Ｐ取すると目的物４．８７が（４）
られる。次に、このものを１０％灰歌水素す）　ＩＪウ
ム水溶戚５０１７にに意闇妊ぜ、か、柱下に還θ；Ｌ煮
御すると均一溶液になるので、さらに１　１ＧＪ：　ｌ
ｌ：ＩＪ反応を？Ｔない、冷却する。不溶物をＰ別伎、
ｉＦ′ＹＭｔ　ｋ　Ｘ　Ａ　Ｄ　−　ｉｔの（シ．１　
１１旨を充填したカラムで目的物に分小ビ４−ると、２
−メルカノー・−４−アミノ−５−カル・ｊ七−ンーＮ
ーメチルイミダンール２．５７がイ（Ｊ　らオＬる　。

（反Ｌ〔、、式）　　　　　　　　　ＯＨ〜 仄に、上記の方法で得られた７β−［（Ｚ）−２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド〕セファＵスボラン７１，ｓｒと、炭献水
素ナトリウム１．Ｑ　＋／および２−メルカプト−４−
アミノ−５−カルボギシーＮーメナルイミグゾール０．
９　Ｓ＋’ケ水５　０　ｍｅ中（ｌこ入れ、屋禦雰囲気
下ＶＣ　ｌ）ＨｊＯ〜６．７にコントロールし７ながら
、６５Ｃで５　ＩＩ；）間反応を行なう。反応糾了後、
ＩＮ１１Ｃ７−　ＣｐＩｉ　２　□−　５　１１Ｃ　調
４；，　ｌ，、Ｉ４ｔ　＋，ｌＩＧ　後、Ｘ　Ａ　］）
　−　１１のカラムによシｔＪ）−をイ丁ケい、７β−
Ｃ（Ｚ）−２−ｆ２−アミノ−４−チアゾリル）２−（
メ）＊シ・（　６ノンアセトアくドＪ−４−［４−アミ
ノ−５−カルボキシ−Ｎ−メチルイミダゾール−２−イ
ルチオメナル〕−６−セフェム−４−カルホンｉｊｏ．
８７を肖　ン１ヒー　、。

しｉｔ３ 目１ｊ′す（勿り１１山ｇはＩ寸ＭＩＲＩ／ｊよつでイ
丁ス１つた。

Ｃ）Ｉ３ （ＤＩシＩＳノーｄ６中０１り定） Ｓ・・・・・・・・・−、’ｉｉＹ迎１５ｄ・・・・・
・・・・二重線 １ｎ・・・・・・・・・多−（４ｉ線 ５、１［ｊ　　　　　　１１−　６ｄ Ｃ００ＩＩ ＣＯＯ１１ 人−ζ中１１同２ ン、を、′ＪＩＦＩＶｌ１１にち−いてイ（Ｊられ／ζ
２−アε／′−２−カルホ゛キシ−ＩＮ−メナルイミダ
ゾールの合Ｊ或方７人に１・・し・て、メナルイソチ万
シフ′ネート７．２）の／ｌムゎり＆（エノ″−ルイソ
ッーオンアイ、−）　８，６　Ｓ’　ｆ　ｊ４Ｊいて、
丑つ／ｌ　＜　１ｔＪｉ　ＡＪこの刀ａ番こより、２−
メルカプト−４−ｙ　ｓ　ノー　ｓ−カルポニｅノーｉ
′ｑ−エナルイミ；’　７’−ル　５ｊ　　５ｊ　企゛
不ｆノ辷。

１人Ｖこ、　、１近　カｉ１．ｉ　レリ　１　において
イ番Ｊ　ら　Ｊしｙｃ　　７　β−〔（ｚ　）−２−（
２，−一）≧゛ノー１１−ナアゾリル−２１メトギンイ
ＦノＪＴ辷ドアミド〕セファロスポラン１３ｉ２’、５
Ｆと、炭ｔ′：％ｙＪ（話力１−　ｌ）　ラム１，２　
Ｓ７　％・、ｌ：ｕ上記Ｊ法で・ＩＣＩン：７′ｔ　７
こ２−ノルカン゛トー４−アミノー５−カルホキシーｒ
く一エテルイζ゛タソ／ｌ／　１．２　’７　ｆ　７に
５　Ｕ　７１中に入れ、蚕糸雰囲気下にｐ１４６　ＬＴ
へ・６．７にコントロールしながら、６０〜７０℃にお
いて４１Ｉｊ１１′ｊノ又もｋ　’１丁なう。反応終了
１゛蔚、　Ｉ　Ｎ　ｌｌＣｌでｐＨ２〜ｂｔ−調′、合
し、ωｔ、４ｊ・」ｂ汽ＸΔＤ−１［のカラムにより４
７ｊ・＋’Ｊ　ヲｉ’Ｊない、目１コタ物−（１’　ｒ
ｂ　６７β−Ｃ（Ｚ）−２−（２−ア之゛、ノー４−ナ
アゾリル）−２−（ノドキシイミノ′）アセトアミド’
Ｊ　−５−Ｃ４−アミノ−５−カルボギン−Ｎ−エチル
イミダゾール−２−イルチオメチルシー６−セフェム−
４−カルボンＩＮ　Ｏ，９Ｓ’　ｋ　ａ÷ｊた。

（Ｌ４応式） 目的ｌｉｄ、、、の＋ｌ（１，’　、ｉｉ：、１１’−
，１，’　Ｉ刺νＮ（Ｉｃ　Ｊ、つてｊ−」なっブイ＝
。

（Ｄｒｖｌ　Ｓ　Ｏ（，１６Ｆ（二　よってＴｉｔ！Ｉ
　′ｊＪ’−）ν　６　５　　　　−ＣＯＩ刈ＩＩ　−
ｃｌトＪ ５．８０　　　　　　　　　　　　ＪＩ−７ｍｓ、ｔｓ
ｎ−６ｄ ３．７４−±Ｉ’ｉ■３ｒｌｉ 夫＃’ｌ’ｌ的６ ノー［ＣＺ）−２−＜２−アミノチアン゛−ル−４−イ
ル）−２−（２−カルホキンフ゛ロフ゛−２−オキンイ
ミノｊアセトアミｉ・セファロスボランＢ３．５７と、
２−メルカプト−４−アミ７′−５−カルボキシ−Ｎ−
メテルイミダン゛−ル１．５　ｙ　、仄ｔ；ｂン水系す
トリウム４　、９　ｑ　ｙ；ｒ　ｒ＋ｊ　Ｐ＋’？した
水溶ｌ（ｉ　１５０　ｍｅ　ｆ　屋累分Ｗ気１に６５’
Ｃで５１１存１＃１」反Ｌ６を・何なう。その間、反応
ン改のｐＨＩ′ｉ６．３〜６．８にコントロールする。

反応終了後、一部氷全寵去し、藏ｈｉ白俵、ＸＡＤ−Ｉ
ｔのヅ７ラムクロマ：・により単離、精ルリして１］的
物２．１　′／′ｆＩ：得ｆｃ０ 目的物のイ１ｌｆｉ　Ｌ４１／まＩ−Ｊ　Ｍ　Ｒによっ
てイ］なつｆＬ　０（ＤＭＳＯｄＢ中測測定 ５７９Ｊｉ−７ｍ ５１６）１−６ｄ Ｃｏｏ）ｉ 人７１ｉ１ｉ　（列４ 実）ｊｊ　しｌＪ　１に」：つてイ↓Ｉらノした７β−
［（Ｚ）−２ｉ２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（
メトキシイミノ）アセ１、アミド〕セファロスポラン譚
１．５′ｉ／と、同じく実ＪＪ’ｉ；ｉ例１においてイ
（Ｉられ１・こ２−メルカプト−４−アミノ−５−工ト
キシカルボニル−Ｎ−メチルイミダゾール１．５４／、
炭酸水素ナトリウム１．０グ乞水５０　ｍｅ中に入れ、
糸索雰囲気下ｐｃ、ｐＨ６，０〜６．７にコントロール
しながら、６５’Ｃで５時間反応ヶ付なう。反応終了後
、Ｉ　Ｎ　ＨＣｔ′７１′Ｉ）Ｈ３に調」圧し、ｏｉ’
ｋ　Ａ柄抜、ＸＡＤ−ｉｔのカラムによりイ１ｉ製を行
ない、１」曲物である７β−［＜Ｚｌ−１−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセト
アミド］−３−［４−アミノ−５−エトキシカルボニル
−Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルチオメチルクー６
−セフェム−４−カルボン酸０，８２を得た。

（ＪＸ心式ｊ １−ｊ開瞼の１４’４認はＮ　Ｍ　Ｒによって４ｉ＃＋
認した。

（ＤＩν１．ＳＯｄａ　　中ｌシリ矩　）ｊ５Ｂ　　　
−Ｃ咀−ｄ ５．７３　　　　　１１−７　　　　　　　　　ｒｎ５
．１３Ｈ−６ｄ ｔ、：ｉｉ３ 実ｈｉ；ｉ　ｔ〆リ　５ 一３０℃に？＠　却されたジケテンｊ７７金含むメチ１
／ンクロライド２０　ｒｔ＋、ｅ中に、臭素３ｊ　ｆ／
ｆ含有するメチレンクロライド１５ｒｒ＋ｌｆ３：ｔＷ
下し、１５分間（・−・′拌する２９次に、７−アミノ
セフアロスボラン（社）５￥、トリエチルアミン４７を
添加したメチレンクロフィト７　Ｏｍｅ中に、上記３−
オキソブチリルブロマイドが生成している浴液−１−３
０’Ｃにたもら７．Ｃがら加える。反応液は徐々に２０
′Ｃに昇温しブｒかも、１１時間反応を何なう。次に、
溶媒を留シｔし、侵Ｍは０１′部−エチル５０　ｒｎｌ
および５条塩酸５０１ｔｒ（！で振とうし、１目メエナ
ルｊψは無水硫酸マグネシウムでＩ：１乙冑ｊΔｃ、、
自Ｉ：賊エチル金留去し、エーテルから１’）　ｊｒ古
晶］λ！１′１階でイ〕゛なうと、７−（４−）゛クモ
−６−オキソブナリルアミン）セファロスポラン９３．
６９ヲ゛皮る。次に、チオ尿素０．６ｆｊ’、炭酸水素
ナトリウム０．６６５”ｊ−水１００ｍｊ！、テトラヒ
ドロフラン５０　ｍｅにτ６ノリイし、７−（４−ブロ
モ−５−オキソブチリルアミノ）セファロスポランｍ３
．６ｒ（ｒ加えて、２０Ｃで１時間反応を行なう。反応
液ヲ１／３に（１’！　４１１１して放べ）すると結晶
が析出するので７戸別（７，７−１：２−　（２−アミ
ノブーアゾール−４−イル）アセｉ・アミド〕セファロ
スポラン醒２．４　Ｙ　す・イする。

次に、この７−〔１−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕セファロスボフン酸２，４７、炭（
’、；２水素すトリウム５．６ｆ／、２−メルヵブト一
−４−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−メチルイミダゾー
ル１．６　（ｉ／　’ｊ、（水１００　ｒｒｎ’、に入
れ、反応糸？ｒ　ＫＬ素雰囲気下に６５℃、５肋間反応
をイ〕う。その間反応液ＱｐＨ＆ス６，４〜６．７にコ
ントロールする。

／／Ｓに、反応数ケ（Ｌ＋’ｅ鮨＋Ｎ溌、ＸＡＤ−ＩＩ
ＯカラムクロマトによりＪれδｆｌｌｓ才Ｉ’ｊ製する
と、１」曲物１，１２ケ祷る。

（反応式） 目的′１勿の４ｉ１．’　ｔ＋忌にｉ　Ｎ　Ｍ　１ζに
よってイｆなった。

（Ｄｒ、１８０−ｄ、中Ｏ１１］定） １１３ ν、　　４　６　　　　−ＣＯＮＮ　−（１５６９１１
−７川 ｊｌｏＨ−６ｄ Ｈ３ 火；、出１）：Ｊ　６ テトラゾリル６　ｉ：に−ぜ４７整塙化チオニル３０　
ｔｎｌ中（τ入）Ｌ、’　ｍｔ、のジメチルポルムアミ
ドお添加し、１Ｍ間赳！；ｆＣ：Ｐ、’、　’（弗する
。次に減圧下に塩化チオニル領’＋＋」’去ｊ〜、残６
′ｔをアセトン１０　ｒｔｒｅに浴解する。

（、′（に、７−ＡＣＡ３．５７金水７０　ｍｅｓ　７
　セトン７０　ｒＪに人］し、炭酸水素ナトリウム７．
９９（Ｉ−添カロし、均一の溶液とする。この浴数中に
、氷冷下に−に記デｉ・ラゾール師譚クロンイドのアセ
トン溶ｌ改’ＩＩ）　１１ｔｔｌ下し、１時１ｉ４」反
応を行なう。反応終了後、１Ｎｆｌｃｔでｐｌ−ｉ　５
にして、アセトン奮留去後、酢酸エテル１００１ｎ１．
で抽出ｋ・；阿ない、酢酸エチルは水洗ｌ妹（２へ無水
個ＣＩｆ’ｒマグ２・シウムで乾沫後、酢酸エナルτ苗
去フールと、５．２９）７−［１−（１１−１）テトラ
ゾリルアセｉ・アミド］セファロスボラーン阪葡イ４１
る。テトラゾール酢ｅＲ企１）−二トロフェニルエステ
ルとし７℃＝　、７−　Ａ　ＣＡのｌ・リエチルアミン
塩との輪台においても同様の生成物を与えた。

次に、２−メルカプト−４−アミノ−５−カル７ノセキ
ンート１−エチルイミダゾール３，２　ｙ　、　炭Ｈ水
禦ｆ　）　’Ｊ　ウＡ　３，０７　ｆ水３０　ｙａ！　
Ｉ／（ｌ入れ、さらＶこ７−（１−（ＩＨ）テトラゾリ
ルアセトアミド〕セファロスポランＭ’５．２ｆを・添
加し、６０’Ｃにおいて６時間反応をｒ］なう。その間
、ｐＨを６．４にコントロールしながら、窒素雰囲気下
に反応を１〕なう。反応終了後、熱ｕ、′？　ｉ濾過し
、ｐ液は水を−ｆ４ｉｊ宙去し、ＸＡＤ−Ｉｔのカラム
クロマトにより石ｊ製する。目的Ｑ′／／Ｊ５．　１　
　　ｙ　　（Ｉ−得ｌこ　。

（反応式〕 に１１２ＵＮ。

■Ｅ句９勿の仙腎？θ１ｑハｉｌｔによって行なった。

（ＤＭＳＯｄｏ　、　）す７　Ｃ１ｃ＋　酢［’＝中６
１１１定）５．８０１（−７ｄ ５．１７Ｈ−６ｄ 人　力１（１例　７ ２−メルカプト−４−アミノ−５−カルボキシ−ｔ４−
メナルイミダゾール机７２に炭１り７Ｊ＜　；ｉ＜ナト
リウムｊ７ｊ／、セファピリンナトリウム５，１Ｖ’６
）加える。反し６糸金窒素ｆｉｌ−換イ２−２反応幌１
１ｉｉ６５ｃにして６時間反１＋：；　′ｆｉ：？Ｔな
う。七の間反応で１ｉのｐＩ−１ｔま６，０〜６．８に
コントロールする。／Ｘ心２１・ぞ了存゛−反応故中の
水ゲ一部留去し、類１嗣後、ＸＡＤ−ｉ、ｌＱ、）カラ
ムクロマトにより単Ｎｉｌ　、：ｈ’ｉ製して目目勺！
１勿１，９７全得た。

Ｈ３ （Ｉｎり５ｏ−ｃｌ、　　中　ｊｌｌｌ　カニ　）（反
応式） （３ ％式％ 芙茄叫、す８ ２−メルカプト−４−アミノ−５−カルボキシ−１リー
エチルイミグゾール２．７７に炭１・１Ｌ７Ｊ＜　系ナ
トリウム２．０ｉｉ”１４：セファロチンナ］・リウム
３−７＋７ａ？加える。反応系を窒素置換し、反応温度
を６５０にしてｓ　１１．ＪＪ間反応を二汀なう。その
間反応液のｐＩ−ＩＶま６．２〜６．６にコントロール
−する３３反応、：；於了ｊた、−童都水ケ留六し、濃
、ｉ伯ｊ表、”Ａ＋ｕ−ＩＩの７ノラムクローｒ　ｌ−
により１１Ｌｉ’ノＩＬ、４Ｋ　、、、’−で目的！１
勿２．’ｆ？ｆ倚７ｊ。

（Ｊｙ、Ｌｉ−二人） Ｌｉ白「勿の４匡、沼はＩ喝Δ１１也によってイ〕なつ
ｌこ。

（Ｄｒ、す５ｏ−ｄ、甲測定） ５．７４に■−７ｄ ５．１６）１−６ｄ ｃｏｏｎ 災　力ｉ＋ｊ　秒１ｊ　９ フランクリメキシル［１４，５ｊｉ’を５０％アルコー
ルに人）Ｌｌさらに１０１１ｔの水に溶解したメト千シ
アミンｊヨ１．を酸塩３．１７をこのζ′谷液に離別す
る。仄に、２０　’Ｃにだもちながら希釈され／ヒカセ
イノーダ（Ｉｊｌｔ＆　’ｃ加えてＨ）ｆｉ　４−５に
し、２０　’（：　１５１七間）ｃ・、拝し、反応を１
ｊなう。減圧下アルコール全宙去し、反応（戊は５０％
カセイソーダ溶故でｐＪ４７〜８にし、エーテルで【先
ｌ妹（７、水刊」は錨す盆ばてｐＨ２にする。（人に、
酢Ｖ・１＆、エチルで抽出し、無水−１ν１ε敵マグイ
・ンウムで”＋”Ｌ燥ｊ；＆　を減圧下にＸ昨削エチル
を留去するとオイル状り・ものがイ（ｉらｉしる。トル
エンから１）結晶を行ンＡりと、ンノー（ｔ−メ（・キ
シイミノ−２−フリルｆ＃’ｔ：（ｆｉｌ。

１．２７を・１；］、也）。

ｆ欠１１Ｃ，）夕／−ル４０ｙａｅ中にナト’）ラム０
，６！ス入れ、ナトリウムか浴６ブ１．４つｆこならば
３℃に耐ムｌｉ　Ｌ、１，２７のンノーα−ノドキシイ
ミノー２−フリル！Ｍ４　ｍＫ定市かしたメタノール浴
液１０ガが加えろオフ、る。２０Ｃで２０分間コ・を月
手し、溶媒を留去仮＼　瓜６１は光分乾燥全イボなう。

ここて拘られたシン−α−メトキシフリル酢酸すｌ・リ
ウム（ｊ６５　ｉｉ′ｆベンゼン３０ｍＩ！、にけんた
くし、０．３だｒｅのオキザリルクロライドを加え、２
５（〕テ３０分づ・（ｆ拝し、その後、ベンセンは減圧
下貿去すると、Ｌｒｔシロライドが・雨ら庇る。このも
の全１５だｆアセトンにン谷乃イｋ、ｏ、ｓ　ｙの７−
アミツセフアロスホラン′１設、σ、７グの止灰酸ノー
ダおよびアセトン５Ｉ＋ＩＣ，水５０　＋ｎｌの浴液に
岐クロライドのアセトン？ｉ＃　１ＩＤ−ｋ力υえ、２
０　’Ｃで３０　；Ｉ＋Ｉｌｉ　ｐ）（７にだもちなか
らり、を拌を続ける。反厄於了イ以、６Ｎ塙ｒソでｐＨ
２にした仮、ＸＡＤ−１４カラム（オルカッ製）により
イｆ’ｆ　製ｔイ丁なうと、７−α−メトキシイミノフ
シリアセトアミトセファロスボラン酸０．８グ°を得る
ことかて゛きる。

次に、この化合物０．８４．２−メルカプト−４−アミ
ノ−５−力シボキシ−Ｎ−メチルイミダゾール０，５７
、Ｍ）炭取ノーダ０．５ｊｉ’ｉ−水４ｏ７に入ｒし、
窒素Ｗ　ＩＨＪ　；（下ＶＣ１ｐＨ＝　６．０〜６．５
　Ｋ　ｉ　モチなから、６０℃において５時間反応を行
なう。

反応終了体、１Ｎ塩酸で反応液をｐＨ２に’５ｋＡ差し
た抜、水を一部箱去した。濃縮後、Ｘ　Ａ　Ｄ　−Ｈの
カラムによって４′市製し、目的物７−（α−メトキシ
イミノフシリアセトアミト）−３−［４−アミノ−５−
カルホギシーＮ−メチルイミタン゛−ル−２（ルチオメ
テル〕−６−セフェム−４−カルホン畝０．４ｆ′ｆＬ
仙た。

（反応式） ％式％ （３ 目的物の４＋４ａ認はＮ　Ｍ　Ｒによって行なった。

（ＤＭ　ｓ　ｏ　−ｃＬ＋　ＵＩＪＩｌｌ　’４　）Ｈ
３ ＼０ＣＨ３ ５，７９１，１−７ｄ ５．２１　　　　　　　Ｈ−６ｄ ＣＨ３ 実　力１狂　例　１　０ ７βＣ（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕＝３
−７セトキシメチルー６−セフエムー４−カルボン醒３
．Ｏｒ、２−メルカプト−４−アミノ−５−カルホキシ
ーＮ−エチルイミダゾール１．６Ｐ、炭酸水系アトリウ
ム４．５７會水７０ｖｌＫ浴ｗ４後、望素雰囲気下にお
いて、６５℃で５時間反応を行なう。ぞの間反厄液のｐ
Ｈは６．３〜６．７にコントロールする。反応終了後、
一部水を留去し、濃縮後、Ｘ　Ａ　Ｄ　−１１のカラム
クロマトにより単離、和製して、目的物１．４７を得た
。

１′４的物の砕認はＮＭＲによって行なった。

（ＤＭＳＯ−ｄ６中ｔｉｌ＋定） ９．４８　　−ＣＯＮＩＩ　−ｄ ５．７２Ｈ−７ｍ ５．１５　　　　Ｈ，Ｓ　　　　　　　　　　　　ｄＣ
Ｏυｈ ｊ７６−ＣＨ，ＣＨ３ｆｎ νξ施１り１」　１１ 笑ＭＩｉ例ＩＫ！＝ける２−メルカプト−４−アミ７−
５−カルボキシ−Ｎ−メチル−イミダゾールの合成方法
において、メチルインシアネート７．２　ｆのかわりに
プロピルイソチオシアネート１０９ｆ用いて、１つたく
１０１様の方法により、２−メルカプト−４−アミノー
５−カルホキシーＮ−プロピルイミダゾール３．ｏ２を
得た。このものを５０チジオキザン４［１ｍ、ｌ・リエ
テルアミン０．８ｙ′、２−　ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセトニトリル
３．７ｒ’に加え、１０℃において７時１ｉｊ反応を行
なう。反応終了後、酢敗ニブル３０　Ｔ、ｌで２−　ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシイミノ−２−フ
ェニルアセトニトリルを抽出除去する。水層ｉ　１　Ｎ
　ＨＣＬでｐｉ（２にした後目的物全酢酸エチルで抽出
し、水洗後、無水硫酸マグネ゛シウムで乾燥し、諷縮乾
固する。ｔｅｒｔ　−プチルオキン力ルホニル化された
２−メルカプト−４−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−プ
ロピルイミダゾール３．１７が得ら九る。

次に、７−ＡＣＡ　３．０　／および上記方法で傷られ
た化合物６．１１を水４０ｍ１．アセトン３０〃）ｅ中
に入れ、ｐＨ６，’０〜６．７にコントロールしに′か
ら、。

６０Ｃで５時ＩＨＪ反応を行なう。反応終了後、アセト
ンを留去し、ＸＡ、Ｉ）−ＴｌＯカラムクロマトにより
目的物か２．６２俳られた。

仄に、このものをデトラヒドロフラン５０ｍ１に入れ、
トリメチルシリル化剤であるビス（トリメチルシリル）
アセトアミドラ１．５当量“加える。次に、２−チェニ
ル酢酸ｏ、８ｆ、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキンルカルホジイ
ミドｉｊｆ？ｆ反応糸に拾加し、２０℃において１０時
間反応せしめる。沈でん物全許別し、ｐ液中に水５ゴを
加えた後、減圧下に溶媒Ｉｆ：　’ｆ１４太し、残渣は
ギ［夜４０−に溶解し、１０℃で２時間反応全行ない、
ギ酸を留去する。オイル状残渣にエーテルを加えると固
化する。これをＸＡＤ−［１のカラムクロマトにより精
製し、７−＜２−チェニルアセトアミド）−１−［４−
アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−プロピルイミダゾール−
２−イルチオメチルヨー３−セフェム−４−カルボン酸
１．６２を侍た。

Ｃ１２ＣＨ２ＣＴ（３ ＣＨ２０１ｔＣＨｓ 目的物の確認はＮＭＲにょっ′Ｃ行なった。

（ＤＭＳＯｄ６中担１ｊ定） ＣＭ２ＣＨ２ＣＨ８ ５，１３Ｈ−６ｄ Ｃ１→２ＣＨ２ＣＨｓ ＣＨ２ＣｋＬｔＣＨｘ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　一般式（１１ 〔式中、ＲＩはβ−ンクタム抗生物質において知りれて
   いるイｊ伝残７Ｍ、Ｒ２は水素もしくはメトキシ基を表
   わしくたＭｌ、、Ｒ，中の有桜残基に−Ｃ−をイｊ１ ＼ １ｔ７ ＲＬ。 たυ１異なっていてもよく、各々水素　Ｃ，〜ｃ４のア
   ルギル基である）（Ｌ−表わす）、ＸはＳ捷たは０．１
   ζ３１Ｉｉ水素沁らには七イ残塩基との塩、もしくは生
   理学的に許容される４ｉ属イオン、Ｒ４は水素もしくは
   ０１〜Ｃ６のアルキル基、ｃ、〜Ｃ０の置換アルキル基
   、Ｃ１〜Ｃ６の分枝アルギル基、０１〜Ｃ６の置換分枝
   アルキル基あるいは芳香族基、置換芳香族基、Ｒ３は水
   素もしくにアミン基の保１１隻基、Ｒ６は水素もしくは
   有機塩基との塩、もしくは生理学的に許容される金属イ
   オンもしくはカルボン酸の保獲基を表わす。〕で示され
   るセファロスポリン化合物および生理学的に許容きれる
   無機、有機塩。 （２１Ｒ，か芳香族フェニル基もしくは核置換芳香ｌＪ
   矢フェニル基を有する有機ＩＡ基である時許趙求の」；
   ・１四組１項記載のセファロスポリン化合物。 （３Ｊ　　Ｒ，がアルキルもしくは置換アルキルを有す
   る有仏残鏑である特許請求の範囲第１項記載のセファロ
   スポリン化合物。 （Ｊ　　Ｒ１が指環式炭化水素もしくは１陰侠した指環
   式炭化水素を有する有機残基である９３．許蹟求の範囲
   第１項記載のセファロスホリン化合物。 （、”、）　　Ｒ，が窒素、酸素、硫黄の中から込はれ
   る１〜４個をＢ゛有する４〜６貝項の抜索項残基を有す
   る有機夕（基である時ｒＦ請求の範囲第１引記載のセフ
   ァロスポリン化合物。 （（ｉｉ　　１１１が ｏｃＩ−ｉ。 で衣わきれるものから選ばれる１４１である特♂ト、１
   肖求の」妃四組５項記載のセファロスポリン化合物、。