JPH01254686A - セフエム化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規なセフェム化合物およびその製造法に関す
る。さらに詳しくは、抗菌活性を有し、抗菌剤などとし
て有用なセフェム化合物およびその製造法に関する。

［従来の技術・発明が解決しようとする課題］抗菌活性
を有するセフェム化合物としては、たとえばセフェム環
の３位にピリジルチオメチル基を有する化合物が特開昭
８１−１３４３９０号公報などに報告されている。しか
しながら、これらは１−アルキルピリジルチオメチル基
を有する化合物であり、■−オキシピリジルチオメチル
基を有する化合物は合成されていない。またｌ−アルキ
ルピリジルオキシメチル基を有する化合物なども合成さ
れていない。

またセフェム環の３位に１−オキシ−２−ピリジルチオ
メチル基を有する化合物は西独国特許公開第２７１６７
０７号明細書に報告されている。しかしながら、これに
は該化合物の抗菌活性については報告されていない。

本発明の目的は、多くの病原菌に対して高い抗菌活性を
有するセフェム化合物およびその製造法を提供すること
にある。

本発明の他の目的は、前記セフェム化合物の中間体とし
て有用なセフェム化合物およびその製造法を提供するこ
とにある。

本発明のさらに他の目的は抗菌活性の高いセフェム化合
物またはその塩を有効成分１で含有する抗菌剤を提供す
ることにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明は、式： ［式中、Ｒ１は水素基またはアミノ基保護基を、Ｒ２は
非置換または置換アルキル基を、Ｘは０結合基またはＳ
結合基を、）４１は水素基、カルボキシル基保護基もし
くは陽イオンまたはＣＯＯＭＩとしてカルボキシレート
イオンを意味し、Ｒ３は式： （式中、ＹｌおよびＹｌは同一または異なっては水素基
、アルキル基、ハロゲン基、ヒドロキシル基またはオキ
ソ基を、Ｒはアルキル基を意味し、−Ｘ−基との結合手
はピリジン環の１位、３位または４位に位置している（
ただし、ピリジニウム環およびピリジン−Ｎ−オキシド
環のばあいは１位を除く））で表わされる基を意味する
（ただし、ＸがＳ結合基であるばあいは、式（ｎ　ｂ）
で表わされる基を除く）］で表わされるセフェム化合物
またはその塩に関する。

また本発明は、式： ［式中、Ｒ４はアミノ基保護基を、Ｒ５は非置換または
置換アルキル基（ただし置換アルキル基の置換基が反応
性基のばあいは保護基で保護されている）を、Ｍｌは力
、ルボキシル基保護基を意味し、ＸおよびＲ３はそれぞ
れ前記と同じ基を意味する］で表わされるセフェム化合
物を脱酸素反応に付して、式： （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｍｌ、ｘおよびＲ３はそれぞれ前
記と同じ基を意味する）で表わされるセフェム化合物を
え、要すれば保護基を外すことを特徴とする式（１）で
表わされるセフェム化合物またはその塩の製造法に関す
る。

また本発明は、式： （式中、Ｘ′はハロゲン基を意味し、Ｒ４、Ｒ５および
Ｍｌはそれぞれ前記と同じ基を意味する）で表わされる
３−ハロゲノメチルセフェム化合物と、式 ％式％ （式中、ＸおよびＲ３はそれぞれ前記と同じ基を意味す
る）で表わされるヒドロキシまたはメルカプトピリジン
誘導体とを反応させて、式；（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｍｌ
、ｘおよびＲ３ｉ；ｔ　（−ｈ　（’　し前記と同じ基
を意味する）で表わされるセフェム化合物をえ、要すれ
ば保護基を外すことを特徴とする式（１）で表わされる
セフェム化合物またはその塩の製造法に関する。

さらに本発明は、式； （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｍｌ、ｘおよびＲ３ハソレソレ前
記と同じ基を意味する）で表わされるセフェム化合物ま
たはその塩に関する。

さらに本発明は、式： （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｍｌおよび×１はそれぞれ前記と
同じ基を意味する）で表わされる３−ノ１０ゲノメチル
セフエムー１−オキシド化合物と、式：％式％（１１０ （式中、ＸおよびＲ３はそれぞれ前記と同じ基を意味す
る）で示されるヒドロキシまたはメルカプトピリジン誘
導体とを反応させることを特徴とする式（ＩＩＩ）で表
わされるセフェム化合物またはその塩の製造法に関する
。

さらに本発明は、前記式（１）で表わされるセフェム化
合物またはその塩を有効成分として含有する抗菌剤に関
する。

［実施例］ 本発明のセフェム化合物は、式： ［式中、Ｒ１は水素基またはアミノ基保護基を、Ｒ２は
非置換または置換アルキル基を、ＸはＯ結合基またはＳ
結合基を、Ｍｌは水素基、カルボキシル基保護基もしく
は陽イオンまたはＣＯＯＭＩとしてカルボキシレートイ
オンを意味し、Ｒ３は式： Ｒ または （式中、ＹｌおよびＹｌは同一または異なっては水素基
、アルキル基、ハロゲン基、ヒドロキシル基またはオキ
ソ基を、Ｒはアルキル基を意味し、−Ｘ−基との結合手
はピリジン環の１位、３位または４位に位置している（
ただし、ピリジニウム環およびピリジン−Ｎ−オキシド
環のばあいは１位を除く））で表わされる基を意味する
（ただし、ＸがＳ結合基であるばあいは、式（ＩＩ　ｂ
）で表わされる基を除＜）］で表わされるものである。

前記式（Ｉ）において、Ｒ２で示されるアルキル基とし
では、たとえば炭素数１〜５個のものが好ましく、具体
的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｌ−ブチル、ｔ−ブチル
、ｎ−ペンチルなどがあげられる。

Ｒ２で示される置換アルキル基としては、たとえばヒド
ロキシル基、カルボキシル基、ハロゲン基、カルバモイ
ル基、カルボキシアミド基、アミノ基、Ｎ−オキシド基
などの置換基の１種もしくは２種以上で置換された炭素
数１〜５個のアルキル基が好ましく、具体的には２−ヒ
ドロキシプロピル、カルボキシメチル、カルバモイルメ
チル、■−メチルー１−カルボキシエチル、ジフルオロ
メチル、２−アミノエチル、Ｎ−オキシジメチルアミノ
エチルなどがあげられる。

式（１）におけるＲ３は、 ［以下余白コ （Ｉｌａ）　　　　　　（ＩＩｂ）　　　　　　　　　
　（Ｉｌｃ）で表わされる基である。

Ｒ３においてＹｌおよびＹｌで示されるアルキル基とし
ては炭素数１〜５個のものが好ましく、ハロゲン基とし
てはクロロ基、フルオロ基が好ましい。式（ｎ　ｂ）に
おけるＲとしては炭素数１〜５個のものが好ましい。

基−Ｘ−Ｒ３の具体例としては、たとえば２　Ｈｓ などがあげられる。

式（Ｉ）においてＲ１で示されるアミノ基保護基として
は、たとえばブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、ホルミル、クロロアセチルなどのカルボン酸残
基、ベンジル、メトキシベンジル、エトキシベンジル、
トリチルなどのアラルキル基など通常用いられるアミノ
基保護基がいずれも使用できる。

またＨｊで示されるカルボキシル基保護基としては、ペ
ニシリン、セファロスポリンの化学の分野で他の部分に
不都合な変化を起すことなく着脱可能なものとして知ら
れているカルボキシル基保護基がいずれも使用できる。

たとえばアラルキル基（ベンジル、メチルベンジル、ジ
メチルベンジル、メトキシベンジル、エトキシベンジル
、ニトロベンジル、アミノベンジル、ジフェニルメチル
、フタリジル、フェナシルなど）、非置換または置換ア
ルキル基（トリクロロエチル、ｔ−ブチル、アリルなど
）、非置換または置換アリール基（ペンタクロロフェニ
ル、インダニルなど）、Ｎ−ヒドロキシイミノ基を有す
る化合物から誘導される基（たとえばアセトンオキシム
、アセトフェノンオキシム、アセトアルドキシム、Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ドなどから誘導される基）、トリアルキルシリル基（ト
リメチルシリルなど）、炭酸またはカルボン酸から誘導
される、カルボキシル基と反応して酸無水物［たとえば
、−ＣＯＯＣ−ＯＲａ　、　−ＣＯＯＣ−Ｒａ　（ここ
でＲａは低級アルキル基を意味する）］などを与える基
などがあげられる。置換アミド基、置換ヒドラジノ基な
どで反応性の高いものも本発明にいうカルボキシル基保
護基に包含されるものである。

とくに有用なカルボキシル基保護基は、医薬用に適する
ものとしてよく知られている、経口または非経口投与に
おいて強い抗菌活性を示す薬理学的活性エステルを与え
る保護基である。

かかる保護基としてはアルカノイルオキシアルキル基（
たとえばピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチ
ル、■−（アセチルオキシ）エチルなど）、アルコキシ
ホルミルオキシアルキル基（たとえば１−（１−プロピ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル、■−（シクロへキ
シルオキシカルボニルオキシ）エチルなど）などの置換
アルキル基；フェナシル、フタリジルなどの置換アラル
キル基；フェニル、キシリル、インダニルなどの非置換
または置換アリール基などが使用できる。

Ｍｌで示される陽イオンとしては、ナトリウム、カリウ
ムなどアルカリ金属のイオン、カルシウム、マグネシウ
ムなどのアルカリ土類金属のイオン、トリメチルアミン
、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘ
キシルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンな
どのアンモニウムイオンなどがあげられる。

本発明の化合物（１）の塩（ＣＯＯＭＩ以外の部分での
塩をいう）としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイ
ン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、ギ酸、トルエンスルホン酸などのを機酸との塩、塩酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機
酸との塩、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸
などのアミノ酸との塩などがあげられる。

本発明の化合物（１）としては、式（１）においてＲ２
がメチル基または２−ヒドロキシ−１−プロピル基であ
る化合物が好ましい。

さらにＸが０結合基であり、かつＲ３が、式（ｎａ）に
おいてＹｌおよびＹ２がいずれも水素基である基、もし
くはＹｉが水素基でありかつＹ２が４−オキソ基である
基、式（ＩＩ　ｂ）においてＲがエチル基で、ｙｌおよ
びＹ２がいずれも水素基である基、または式（ＩＩ　ｃ
）においてＹｌおよびＹ２がいずれも水素基である基で
ある化合物、あるいはＸがＳ結合基であり、かつＲ３が
、式（ｎ　ｃ）においてＹｌおよびＹ２がいずれも水素
基である基、またはＹｌが水素基でかつＹ２がフルオロ
基もしくはクロロ基である基である化合物が好ましい。

本発明の化合物（Ｉ）において、２−アミノチアゾール
基の部分の構造は、下記平衡式で示される互変異性体の
平衡状態にある。

（Ａ）　　　　　　　　　　　（Ａ’）互変異性体の両
者が平衡関係にあって互いに変化しうる状態にあること
はよく知られていることであって、このような異性体は
実質上同一化合物として認められるものである。本発明
においても、前記互変異性体（Ａ）および（Ａｏ）は共
に化合物（＋）の範ちゅうに包含されるものである。

なお本発明においては、便宜上、前記互変異性体の基を
含む目的化合物および原料化合物を、それら互変異性体
の一方の表現法、すなわち２−アミノチアゾール基とい
う命令および式（Ａ）を用いて示す。

また本発明の化合物＋１）において、式：１ｌｌｌＮ−
ＯＲ２で示す部分の構造には、二重結合の存在に基づく
幾何異性体、すなわち下記に示すシン異性体とアンチ異
性体が存在する。

シン　　　　　　　　アンチ 本発明の化合物（Ｉ）は前記シン異性体およびアンチ異
性体のそれぞれ、およびそれらの混合物を含むものであ
る。

本発明の化合物（１）はつぎの方法により製造すること
ができる。

製造法１ ↑ ↓　脱酸素反応 ↓必要により保護基脱離反応 化合物＋１） 式（Ｉｆｆ）、■において、Ｒ４はアミノ基保護基を、
Ｒ５は非置換または置換アルキル基を、Ｍ２はカルボキ
シル基保ｔＪ２！を意味し、ＸおよびＲ３はそれぞれ前
記と同じ基を意味する。

Ｒ４で示されるアミノ基保護基としては、前記式＋１）
においてＲ１で示されるアミノ基保護基と同じものが用
いられる。

Ｒ５で示される非置換または置換アルキル基としては前
記式ｍにおいてＲ２で示される非置換または置換アルキ
ル基と−同じものが用いられる。

置換アルキル基の置換基が反応性基であるばあいは、保
護基で保護する。Ｒ５はこのように保護基で保護した置
換アルキル基を包含するものである。置換アルキル基の
置換基がヒドロキシル基のばあいはトリアルキルシリル
基（たとえばトリメチルシリルなど）、アミノ基のばあ
いはたとえばトリチル基、クロロアセチル基、ｔ−ブト
キシカルボニル基、カルボキシル基のばあいはたとえば
ビフェニルメチル基、ｐ−メトキシベンジル基またはｐ
−ニトロベンジル基などの保護基が用いられる。

Ｍ２で示されるカルボキシル基保護基としては、前記式
ｍにおいてＭｌで示されるカルボキシル基保護基と同じ
ものが用いられる。

化合物（ＩＩ）中の一８〇−基を−８−基に還元して化
合物（至）をうる反応は、常用の還元剤、たとえば三塩
化リンなどのハロゲン化リンの存在下に行なうことがで
きる。またヨードカリウムの存在下アセチルクロライド
の作用で行なうことができる。

えられた化合物Ｎは、必要によりアミノ基保護基、カル
ボキシル基保護基、その他の保護基の脱離反応により、
抗菌活性の高いセフェム化合物に導くことができる。

カルボキシル基保護基の脱離には慣用のすべての方法、
たとえば加水分解、還元（Ｒ２−Ｐｄ／Ｃなど）、また
はルイス酸（トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウムなど
）を用いる脱離反応などの方法を適用することができる
。この脱離反応はたとえばアニソール、ラエノールなど
の陽イオン捕捉剤の存在下に行なうのが好ましい。通常
はニトロメタン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、二
硫化炭素のような溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒中でも行
なうことができる。

またこれらの溶媒の混合物中でも行なうことができる。

アミノ基保護基の脱離反応には慣用のすべての方法を適
用することができる。たとえばトリチル基またはブトキ
シカルボニル基に対しては８０％重量ギ酸またはトリフ
ルオロ酢酸などを、クロロアセチル基に対してはチオ尿
素などを、ベンジルオキシカルボニル基に対しては還元
剤（たとえばＺｎ−酢酸またはＰｄ／Ｃ触媒による水素
還元）などを、ホルミル基に対してはメタノール−塩酸
などを用いて行なうことができる。

製造法２ ↓　ＩＩ　Ｘ　−Ｒ３（Ｖｌ） 前記式Ｍにおけるｘｉはハロゲン基を意味し、Ｒ４、Ｒ
５およびＭ２はそれぞれ前記と同じ基を意味し、前記式
■におけるＸおよびＲ３はそれぞれ前記と同じ基を意味
する。

ｘｌで示されるハロゲン基としては塩素基、臭素基、ヨ
ウ素基が好ましい。

３位にハロゲノメチル基を存するセフェム化合物Ｍとヒ
ドロキシまたはメルカプトピリジン誘導体面との反応は
水および有機溶媒系の三層間反応で行なうのが好ましく
、たとえば化合物Ｍを有機溶媒中に溶解し、これに化合
物■と触媒と塩基とを水に溶解した溶液を加えて、０〜
５０℃、好ましくは１０〜３０℃で３０分〜５時間程度
激しく撹拌することによって行なうことができる。

前記触媒としては、三層間反応で通常用いられている層
間移動触媒がいずれも用いられ、たとえばテトラブチル
アンモニウムブロマイド、ベンジルトリメチルアンモニ
ウムブロマイドなどの四級アンモニウム塩などがあげら
れる。

前記塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸カリウム、水酸化カルシウムなどが用いられる。

前記有機溶媒としては水に難溶でかつセフェム化合物Ｍ
を溶解しうる溶媒であって、反応に支障を来さない溶媒
であればいずれも使用できるが、たとえば塩化メチレン
、酢酸エチルなどがあげられる。

なお化合物Ｍと化合物■との反応においては２−セフェ
ム化合物が副生するばあいかあり、そのばあいには２−
セフェム化合物を分離するか、あるいは副生じた２−セ
フェム化合物を周知の方法により３−セフェム化合物■
に変換する必要がある。

えられた化合物Ｎは、必要により、製造法１のばあいと
同様に保護基の脱離反応により抗菌活性の高いセフェム
化合物に導くことができる。

また化合物Ｍと化合物■との反応は三層間反応以外にも
、たとえば適当な溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミドなど）中で塩基の存在下に行なう
ことができる。しかしこのばあいは収率が三層間反応に
くらべて劣る。

製造法３ 本発明の化合物（１）のうちで、Ｘが０結合基であり、
かつＲ３が である化合物はっぎのようにしてうろことかできる。

↓旧 に えられた化合物は製造法１のばあいと同様に、必要に応
じて保護基の脱離反応により抗菌活性の高いセフェム化
合物に導くことができる。

ヨウ化アルキル（Ｒ１）としては、たとえばヨウ化エチ
ルなどが使用される。

本発明の目的化合物（１）のうちで薬理学的活性エステ
ル（式（Ｉ）において１４１が薬理学的活性エステルを
与える保護基である化合物）は、化合物［１）のうちで
Ｍｌが水素基、陽イオンまたは−ＣＯＯＭ　１として−
０００−である化合物と前記保護基を有するアルコール
化合物と反応することによって製造することもできる。

前記製造法１におけるセフェム−１−オキサイド化合物
器は新規な化合物である。この化合物（Ｉ）はつぎのよ
うに３−ハロゲノメチルセフェム−１−オキサイド化合
物■と前記化合物■との反応によりうろことができる。

［以下余白］ ↓　ＩＩ　Ｘ　−Ｒ３■ 化合物（ＩＩＩ） 前記式■中におけるＲ４、Ｒ５，Ｍ２および×１は前記
と同じ基を意味する。

化合物−と化合物■との反応は製造法２における化合物
Ｍと化合物面との反応と同様にして行なうことができ、
とくに三層間反応によるのが好ましい。

製造法２おｉび前記中間体化合物（Ｉｌｔ）の製造にお
いて出発物質のうちの一方として用いられているピリジ
ン誘導体面のうち、メルカプトピリジン誘導体の中には
新規化合物も含まれており、それらはつぎのようにして
うろことができる。

すなわちクロロピリジン−１−オキシド体を、たとえば
エチルアルコールなどの溶媒中で水硫化ナトリウムと共
に加熱してメルカプトピリジン誘導体を製造することが
できる。

またピリジン環上にハロゲン基が２個存在する原料化合
物を用いるばあいは、つぎのように置換位置の異なった
２種のメルカプト体かえられる。

前記ヒドロキシピリジンまたはメルカプトピリジン誘導
体（Ｖｌｌにおいては、ピリジン環の特異的挙動に起因
する互変異性体が含まれている。

たとえばピリジン誘導体のうち式■においてＸ化合物は
、たとえばっぎの平衡式で示される互変異性体（Ｖｌａ
）と（Ｖｌｂ）との平衡状態にある。

ＸがＳ結合基のばあいも同様である。

（Ｖｌａ）　　　　　　（Ｖｌｂ） 前記ビリジノール化合物（Ｖｉａ）とピリドン化合物（
Ｖｌｂ）との間のこの種の互変異性は当該分野では周知
のことであり、そのような互変異性体は事実上同一化合
物として考えることができる。本明細書においては便宜
上、化合物■のうちＮ−オキシド体は式： で表わすものとし、この式に即して命名するものとする
。

本発明の目的化合物（１）の有用性を示すために、その
代表的化合物について抗菌活性の試験結果を示す。

（１）試験化合物 １、　７−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミトコ　−３−（ピ
リジン−３−イル）オキシメチルセフ−３−エム−４−
カルボン酸（シン異性体）と２分子のトリフルオロ酢酸
との塩 ２　７−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−オ
キシ−ピリジン−４−イル）チオメチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸（シン異性体）と２分子のトリフルオ
ロ酢酸との塩 ３、　ナトリウム　７−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−ヒドロキシ−１−プロピ
ル）オキシイミノアセトアミトコ−３−（ｌ−オキシピ
リジン−４−イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）４、　ナトリウム　？−
［（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］　　−３−（１−オキシ
−３−フルオロピリジン−４−イル）チオメチルセフ−
３−エム−４−カルボキシレート（シン異性体） 五　ナトリウム　？−［（Ｚ）−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　
　−３−（１−オキシ−４−クロロピリジン−３−イル
）チオメチルセフ−３−エム−４−カルボキシレート（
シン異性体） （２）試験結果 ［以下余白コ 本１　スタフィロコッカス　アウレウス（Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　２０９Ｐ＊２　エ
シェリヒア　コリ（Ｅｓｈｅｒｉｃｈｌａ　Ｃｏ１１）
Ｎ　Ｉ　ＩＩ　Ｊ 前記試験は、寒天平板希釈法（日本化学療法学会の基準
による）により、培地としてミュラー・ヒントン培地−
バクト（Ｍｕｅｌｌｅｒ　ＨｌｎｔｏｎｌＩｌｅｄｉｕ
ｍ　Ｂａｃｔｏ）　　（デイフコ（Ｄｌｆ’ｃｏ）社製
）を用い、生菌数１０６／ｍｌの接種菌量、３７℃ｘｉ
ｇ時間の培養条件で行なった。

本発明の目的化合物＋１）は高い抗菌活性を示し、病原
性ダラム陽性菌およびダラム陰性菌を含む多くの病原菌
の生育を阻止する。したがって、よう、せり、熱傷様皮
膚症候群、画面症、各種臓器膿瘍、肺炎、尿路感染症、
敗血症、化膿性髄膜炎などの各種疾病の予防、治療のた
めの医薬、または動物薬として使用できる。また殺菌剤
、防腐剤、保存剤などとしても利用出来る。

医薬として使用するときは、要すれば常用の添加剤を加
えて製剤化し、これを化合物（Ｉ）換算で外用では１０
μｇ〜１　ｍｇ、静脈注射では０．２〜５ｇ、経口投与
では１〜２ｇの日用ｍ（成人）で、外用、局所、経口お
よび注射などの常法により投与すれば感受性細菌感染症
を予防または治療することができる。

前記の製剤としてはアンプル剤、バイヤル剤、粉剤、ベ
レット剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ
剤、懸濁剤、液剤、乳剤、軟こう剤などとして注射剤、
内服剤、吸入剤、湿布剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、口
腔剤、半割、スプレー剤などが例示でき、それらは内用
、外用または局所投与用などに適用できる。化合物（１
）のうち、カルボン酸アルカリ金属塩は静脈注射、点滴
、筋肉注射、皮肉注射、皮下注射用などに、要すれば安
定化剤や溶解補助剤とともにアンプル剤、バイヤル剤な
どの注射剤として使用できる。薬理学的活性エステルは
粉剤、ペレット剤、顆粒剤、カプセル剤、ドライシロッ
プ剤、液剤、錠剤、懸濁剤などとして内服用に、また液
剤、乳剤、軟こう剤、半割、スプレー剤などとして外用
ないし局所投与用に使用できる。

本発明の化合物（１）は、さらにその定義内外の抗菌化
合物の合成原料や細菌の感受性規定試験用材料として利
用することもできる。

つぎに実施例をあげて本発明を説明する。

実施例１ 〔４−メトキシベンジル　（ＢＲ，７Ｒ）−７−［（Ｚ
）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（ピリジン
−３−イル）オキシメチルセフ−３−エム−４−カルボ
キシレート−１−オキシド〕 ４−メトキシベンジル（８Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチルセ
フ−３−エム−４−カルボキシレート−ｉ−オキシド１
．０３ｇをアセトン３０ｍ１に溶解し、これにヨウ化ナ
トリウム２４０ｍｇを加え室温で４５分撹拌した。減圧
下に濃縮後水冷下炭酸ナトリウム７８ｍｇ、水４　ｍｌ
、３−ヒドロキシピリジン１４５ｆｆ１ｇ、塩化メチレ
ン１５ｍ１およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロ
マイド３９８ａ＋ｇを加え３０分間撹拌し、ついで室温
で１時間激しく撹拌後、酢酸エチル、氷および食塩水を
加えて酢酸エチルに抽出し、水洗後硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去後シリカゲル３１ｇのカラムにメタノ
ール１５容量９６含存クロロホルム溶液で展開して目的
物１４０ａ＋ｇをえた。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ　３）δ：　３．７５（５！（、ｂ、
ｓ、）　、４．０１（３Ｈ。

Ｓ）、４．５１（１１Ｉ　、ｄ％Ｊ−４，５）、４．７
７．５．２３（２１１、ＡＢＱ％Ｊ−１３）　、５．２
０（２ＨＳＳ）、６．０７（ＩＨ、ｄｄ、Ｊ−４，５，
９）、Ｉｌｉ、８Ｇ（１１１、！３）、８．８２（２１
１％　ｄｌ」−９）、７．０　〜８．５（２２１１、Ｍ
）ＩＲ（ＣＩＩＣＩ）　３）　０１１１−１：　３３９
２．１８０５．１７２５．１６７３．１６１３、１５７
６ 実施例２ （４−メトキシベンジル　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ
）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（ピリジン
−３−イル）オキシメチルセフ−３−エム−４−カルボ
キシレート〕 実施例１でえられた４−メトキシベンジル（８Ｒ，７Ｒ
）−７−［（Ｚ）−２−（２−ト！Ｊ　チル７　ミ／　
チア　ソール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（ピリジン−３−イル）オキシメチルセ
フ−３−エム−４−カルボキシレート−１−オキシド１
５０■をアセトン７　ｍｌに溶解し、水冷撹拌下ヨウ化
カリウム１７２ＩＩ１ｇを加え、ついでアセチルクロラ
イド３７μｇを滴下し、３時間撹拌後、酢酸エチル、水
、食塩水および酸性亜硫酸ナトリウム水溶液を加え加温
下に振盪して酢酸エチルに抽出し、水洗後硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去後残渣をシリカゲル５７１ｒの
カラムに酢酸エチルで展開して、目的物ｊ　８ｔａｇを
えた。　　　　　′ＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ：　３．５７
（２）１　、　ｂ　、　Ｓ）、４．７４（３Ｈ。

Ｓ）、４．０１（３１１ＳＳ）、４．８８．５．０７（
２Ｈ、ＡＢｑ　、　Ｊ＝１４）　、４．９９（ＩＩＩ、
ｄ　、　Ｊ−４，５）、５．＋７（２１、Ｓ）、５．８
８（１１１、ｄｄ、　Ｊ−４，５，９）、８．５９（Ｉ
ＩＩ、Ｓ）、８．８３（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ−９）、７゜
０〜Ｌ３　　（２２Ｈ、ｍ） ＩＲ（ＣＨＣｌ　３）　ｃｓ　−”　：　３４０７．１
７８７．１７１７．１７ｏ２．１８１２、１５８５、１
５７０ 実施例３ （（ＢＲ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−７ミノチ
アゾールー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（ピリジン−３−イル）オキシメチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸２分子塩
〕実施例２でえられた４−メトキシベンジル（ＯＲ，７
Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアソ
−ルー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（ピリジン−３−イル）オキシメチルセフ−３−
エム−４−カルホキシレー）７８ｍｇを塩化メチレン１
　ｍｌに溶解し、水冷撹拌下にアニソール０．１ｍｌを
、ついでトリフルオロ酢酸０．２ｍｌを滴下し、１時間
撹拌後溶媒を留去し、残渣に再び水冷撹拌下トリフルオ
ロ酢酸０．３５ｍ１および水０．２２５　ｍｌを滴下し
同温度で１５分、ついで室温で１時間撹拌し、溶媒を留
去後、イソプロピルエーテルを加えて固化せしめ、濾取
して目的物４５ｍｇをえた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：　３．７０（２１１Ｓｂ
、ｓ、）　、３．９１（３Ｈ。

Ｓ）、４，９３．５．０６（２ｉ１５ＡＢ（＋　５Ｊ−
２）、５．１Ｂ（ＩＨＳｄ　５Ｊ−４，５）、５、（１
３（ＩＩＩ　、ｄｄＳＪ−４，５，８）、６．７７（Ｉ
ＩＩ　、　Ｓ）、７．２２（ｉｌｌ　、　ｒｐ＞、７．
５９（２Ｈ、ｍ）、８．３０（Ｉｌｌ　、、ｌ）、９．
６Ｌ（ＩＩＩ　、　ｄ　、　Ｊ−８）実施例４ 〔４−メトキシベンジル（ＧＲ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−エチル
ピリジニウム−３−イル）オキシメチルセフ−３−エム
−４−カルボキシレート・アイオダイド〕 実施例２でえられた４−メトキシベンジル（８Ｒ，７Ｒ
）−７−［（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミトコ−
３−（ピリジン−３−イル）オキシメチルセフ−３−エ
ム−４−カルホキシレー）４４ｍｇをヨウ化エチル０．
７ｍｌに溶解し、室温で１７時間撹拌した。ヨウ化エチ
ルを留去し、石油エーテルで処理したのち、沼地して目
的物５０ｍｇをえた。

ＩＲ（ヌジョール）　ｃｍ−’　：　３２Ｂ１Ｓ１７８
Ｂ、１７２１．１６８９．１６１２．１５８３． １２８９．１２４７．１２２３． １１７５．１０３８．７０４ 実施例５ （（［ｉＲ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−７ミノ
ーＦ−７ゾールー４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−（Ｌ−エチルピリジニウム−３−イル
）オキシメチルセフ−３−エム−４−カルボキシレート
〕実施例４でえられた４−メトキシベンジル（８Ｒ，７
Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（１−エチルピリジニウム−３−イル）オキシメ
チルセフ−３−エム−４−カルボキシレート・アイオダ
イド４８ｆｆ１ｇを塩化メチレン１　ｍｌに溶解し、水
冷撹拌下アニソール０．１ｍｌを、ついでトリフルオロ
酢酸０．２ｍｌを滴下し、４５分撹拌後溶媒を留去し、
再び水冷し、トリフルオロ酢酸０．３５ｍ１および水０
　、１７５　ｍｌを滴下し、室温で２時間撹拌後、溶媒
留去し、エーテルで処理したのち濾取し、炭酸水素ナト
リウム水溶液に溶解し、ｐｌ】３に調整後１１Ｐ２０（
三菱化成工業■製ポリスチレン樹脂）３０ｍｌのカラム
層を通し、凍結乾燥して目的物２１ｍｇをえた。

ＩＲ（ヌジョール）　ｃｍ−１：　３１３２．１７２５
．１６５３．１５９８．１５２５．１０３２、 実施例６ 〔４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−オキシ
ピリジン−３−イル）オキシメチルセフ−３−エム−４
−カルボキシレート−１−オキシド〕 ４−メトキシベンジル（８Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチルセ
フ−３−ニムー４−カルボキシレート−Ｉ−オキシド５
００ｍｇをアセトン１５ｍ１に溶解し、水冷下ヨウ化ナ
トリウム１４１．ｍｇを加え１５分間撹拌し、さらに室
温で４５分間撹拌後溶媒を留去し、残渣に炭酸ナトリウ
ム４５ａｇ、水２ｍｌ、３−ヒドロキシピリジン−１−
オキシド１０４ｍｇ、塩化メチレン９　ｍｌおよびテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド１５０１Ｉ１ｇ
を加えて室温で２時間激しく撹拌後、酢酸エチル、氷、
炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水を加えて酢酸エ
チルに抽出し、水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去後、残渣をシリカゲル６０ｇのカラムに酢酸エチル
で展開して目的物１３０ｍｇをえた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）δ　：　３．７３（３ＨＳ　Ｓ
）、３．９２（２Ｈ、ｂ。

ｓ、）　　、　４．００（３１１、Ｓ）、　４．７０（
２１１、ｂ、ｓ、）　　、５．０３（１！Ｉ　　、ｄ　
　％　Ｊ−４，５）、５．２（１（２）Ｉ　　Ｓ　Ｓ）
、６．０７（ＩＨ、ｄｄ。

Ｊ−４，５，９）、８．６３（ＩＨ、Ｓ）、６，８０（
２ＨＳｄ　　、　　Ｊ−８）、６．９〜８．０（２２Ｈ
。

ｍ） ＩＲ（ＣｌＩＣ＃　３）　ｃｍ　−’　　：　３３９７
．１８０４．１７２４．１６７７．１６１２、１５８５ 実施例７ （４−１トキシベンジル（ＢＲ，７Ｒ）−７（（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−オキシピ
リジン−３−イル）オキシメチルセフ−３−エム−４−
カルボキシレート〕 実施例６でえられた４−メトキシベンジル（８Ｒ，７Ｒ
）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（１−オキシピリジン−３−イル）オキシメチルセ
フ−３−エム−４−カルボキシレート−１−オキシド１
４０ｍｇをアセトン６　ｍｌに溶解し、水冷撹拌下ヨウ
化カリウム１７０１１１ｇを、ついでアセチルクロライ
ド３７μｇを加え１時間４０分間撹拌後、酢酸エチル、
氷および酸性亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチ
ルに抽出し、水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去し、残渣をシリカゲル５７ｇのカラムに酢酸エチルで
展開して目的物８０ａ１ｇをえた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ）　６　：　３．７７＜３１１　、
、Ｓ）、３．９０（２＋１　、　ｂ。

ｓ、）　、４．００（３１１、、Ｓ）、４．６５．４．
９５（２＋１　、ＡＢｑ　、　Ｊ−１４）　、５．０５
（１１１、ｄ　、　Ｊ−４，５）、５．９３（ＩＩＩ　
。

ｄｄ、　Ｊ−４，５，９）、８．８３（ＩＩ　、Ｓ）、
８．８５（２１１、ｄ　、　Ｊ−８）、６．９〜８．０
（２２＋１、ｆｆ１） ＩＲ（ＣＩＩＣＩ３）ｃ＋ｎ−’　：　３４０１．１７
９５．１７１８、ＩＢ８７．１６１４．１５８７ 実施例８ （（１３Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−（１−オキシピリジン−３−イル）オキシ
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸・トリフルオロ
酢酸２分子塩〕 実施例７でえられた４−メトキシベンジル（８Ｒ，７Ｒ
）−７−［（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（ｌ−オキシピリジン−３−イル）オキシメチルセ
フ−３−エム−４−カルボキシレート８０ａｇを塩化メ
チレン１　ｍｌに溶解し、水冷撹拌下アニソール０．１
ｍｌ、）リフルオロ酢酸０．２ｍｌを加え、４５分撹拌
したのち室温で１５分撹拌し、溶媒を留去後再び氷冷し
、トリフルオロ酢酸０．４ｍｌおよび水０．１５ｍ１を
加えて室温で１．５時間撹拌し、溶媒を留去後エーテル
を加えて固化せしめ、濾取して目的物３５ｍｇをえた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：　３．８５（３１（％Ｓ
）、３．７９（２１１％ｂ。

ｓ、）　　、　５．０１（１１１、ｄ　　％　Ｊ＝４．
５）、４．８０．５．１５（２１＋　、　ＡＢｑ％Ｊ−
１４）、５．８３（ＩＩＩ　、ｄｄ、　Ｊ−４，５，９
）、８．７３（ＩＨ、Ｓ）、６．７〜８　、２　（４Ｈ
。

ＩＲ（ヌジョール）　ｃｍ−１：　３２８５．１７８Ｌ
　１６８Ｂ、１２０２、１１３６、１１４２ 実施例９ 〔４−メトキシベンジル（８Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（４−オキソ
−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）オキシメチル
セフ−３−エム−４−カルホキシート−１−オキシド］
４−メトキシベンジル　（８Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチル
セフ−３−エム−４−カルボキシレート−１−オキシド
５００Ｉｆｉｇをアセトン１５ｍ１に溶解し、ヨウ化ナ
トリウム１２０ｍｇを加え室温で１．５時間撹拌し、畜
媒を留去したのち再び水冷し、炭酸ナトリウム４０ｍｇ
。

水２ｍｌ、４−ヒドロキシピリジン−１−オキシド１３
７ｍｇ、塩化メチレン７．８ｍｌおよびテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムブロマイド１２０ａ＋ｇを加え、室温
で２．５時間撹拌後溶媒を留去し、酢酸エチルに抽出し
、水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、残渣
をシリカゲル８０ｇのカラム層にメタノール１０容口％
含存酢酸エチルで展開し、目的物３７０ｍｇをえた。

ＮＭＩ？　（ＣＤＣＩｔ　３）　　δ　：　　３．７３
（３１１Ｓ　Ｓ）　、　３．９９（３１１Ｓ　Ｓ）　、
Ｇ、６３（ＩＩＩ　、Ｓ）、６９７４〜７．６７（２１
＋１、ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ（：　３３５１．２９２４．１８
０４．１７２５．１０８Ｂ、１５１２．１３４０．１３
０［ｉ、　１２５０．１１７４．１０３６．８２２．７
５３．７００実施例１０ 〔４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
・２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）オキシメチ
ルセフ−３−エム−４−カルボキシレート〕 実施例９でえた４−メトキシベンジル　（８Ｒ，７Ｒ）
−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−１−リチルアミノチアゾー
ルー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イ
ル）オキシメチルセフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト−１−オキシド３７０ａ＋ｇをアセトン１８．５ｍｌ
に溶解し、ヨウ化カリウム４２８ａ＋ｇを加え、−１０
℃で３０分撹拌後、アセチルクロライド０　、９３　ｍ
ｌを加え、同温度で３０分撹拌し、酸性亜硫酸ナトリウ
ム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、水洗後硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル５０
ｇのカラム層にベンゼンと酢酸エチルの混合溶媒（３：
　ｔｇ全量比で展開し、目的物１００ｍｇをえた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｔ　３）δ：　３．３７（ｉｌｌ　、
、ｄ　、　Ｊ−１９）　、３．７７（３１１、Ｓ）、４
．００（ＩＩＩ　Ｓｄ　、　Ｊ−１９）、４．０４（３
１１％Ｓ）、５．０２＜ｉｌｌ　、、ｄ　。

Ｊ−５，ｆｉ）、５．２６（２Ｈ、、Ｓ）、５．９９（
ＩＩＩ、ｄｄ、　Ｊ−５，８，９，０）、６．５９（Ｉ
ｌｌ　、　ｓ）、６．７７〜７．７１（２ＬＨ％ＩＩＩ
）実施例１１ ［（１３Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−７ミノ
チアゾールー４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−１−イル）オキシメチルセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸・トリフルオロ酢酸塩〕 実施例１０でえた４−メトキシベンジル　（６Ｒ，７Ｒ
）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（４−オキソピリジン−１−イル）オキシメチルセ
フ−３−エム−４−カルボキシレートＩＤ０ｍｇを塩化
メチレン０．８３ｍ１に溶解し、水冷撹拌下アニソール
０．１ｍｌおよびトリフルオロ酢酸０．１６ｍ１を加え
同温度で３０分、さらに室温で３０分撹拌後濃縮し、残
渣を再び氷冷しトリフルオロ酢酸０．４７ｍ１および水
０．２３＋ｎｌを加え、同温度で３０分、さらに室温で
４０分撹拌後溶媒を留去し、エチルエーテルを加えて固
化せしめ、濾取して目的物３２ｆｆ１ｇをえた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：　３．７１（２Ｈ、ｂ、
ｓ、）　、３．９１（３１１。

Ｓ）、５．２１（ＩＩＩ　、ｄ　、　Ｊ−５）、５．９
８（ＩＩＩ　、ｄｄ、　Ｊ−５，８）、６．８４（ＩＩ
Ｉ、Ｓ）、７．２４（２１１、Ｓ）、７．３１（２＋１
、Ｓ）、８．０２（３１１、ｂ、ｓ、’）　、９．７４
（Ｉｌｌ　Ｓｄ　、　Ｊ−８） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋ｎ−１：　　３２７４．１７８８．
１６７１．１５４０．１４３１．１３０Ｂ、　１２０４
、１１３７、１０４５、１００７、＋１０１　　、　７
２４ 実施例１２ 〔４−メトキシベンジル　（１３Ｒ，７Ｒ）−７−［（
Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−オ
キシピリジン−４−イル）チオメチルセフ−３−エム−
４−カルボキシレート−１−オキシド〕 ４−メトキシベンジル　（６１？、　７Ｒ）−７−Ｃ（
Ｚ＞−２−＜２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３＝クロロメ
チルセフ−３−ニムー４−カルボキシレート５００ｍｇ
をアセトン１５ｍ１に溶解し、ヨウ化ナトリウム１２１
ｍｇを加え室温で１．５時間撹拌後、溶媒を留去し、残
渣を水冷し、炭酸ナトリウム４０ｍｇｑ水２ｍｌ、４−
メルカプトピリジン−Ｉ−オキシドＬ５７ｍｇ　、テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド１２０ｍｇおよ
び塩化メチレン８　ｍｌを加え同温度で１時間、さらに
室温で２時間撹拌復水１０ｍ１を加え、クロロホルムで
抽出し、水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
、残渣をシリカゲル３１ｇのカラム層にクロロホルムで
展開し、目的物３１０ｍｇをえた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ　３）δ　：　３．３１．４．１１
（２＋１　　、ＡＢＱ　　、　　Ｊ−１８，８）　、３
．７７（３１１、Ｓ）、４．０２（３１１、Ｓ）、４．
５９（ＩＩＩ　、ｄ　、　Ｊ−４，８）、５．１１（２
１１％Ｓ）、６．０１（ＩＩＩ　、ｄｄＳＪ−４，８，
１０）　、６．［！７（ＩＩＩ　、Ｓ）、６．７７〜８
．１３（２１Ｈ１ＩＩｌ） ＩＲ（ＫＩ３ｒ）　ｃｍ−１：　３３７４．２９３９．
１７９８．１７２５．１６８０゜１６１７．１５２０．
１４７０．１３０２．１２５０．１１７７．１０３７．
８３０．７５５．７０Ｂ、実施例１３ 〔４−メトキシベンジル　（８１？、７Ｒ）−７−［（
Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−オ
キシピリジン−４−イル）チオメチルセフ−３−エム−
４−カルボキシレート〕 実施例１２でえた４−メトキシベンジル　（ＯＲ，７Ｒ
）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イ　ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（１−オキシピリジン−４−イル）チオメチルセ
フ−３−ニムー４−カルボキシレート−１−オキシド３
１０ｆｆ１ｇをアセトン１５．５ｍｌに溶解し、ヨウ化
カリウム４５７ａ＋ｇを加え、−２０℃に冷却し３０分
撹拌後、アセチルクロライド０　、７８　ｍｌを加え同
温度で３０分、−８〜−５°Ｃでさらに３０分撹拌した
のち反応液を酸性亜硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸
エチルで抽出し、水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲル１８ｇのカラム層にメタノ
ールｌＯ容量％含をクロロホルム溶液で展開し、目的物
２４０ｍｇをえた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　３）δ：　３．５０（２１１、ｂ、
ｓ、）　、３．７１ｉ（３Ｈ。

Ｓ）、３．９５（３１１、Ｓ）、４．０５（２１１。

ｂ、ｓ、）　、４．Ｈ（ｌｉｔ％ｄ　、　Ｊ−４，４）
、５．１２（２＋１　、　Ｓ）、５．８１（ＩＩＩ　、
ｄｄ％Ｊ−４，４，８）、Ｂ、５Ｂ（ＩＩＩ　、Ｓ）、
６．７７〜７．３４（１８ＨＳｍ）、７．９２（２１＋
　、ｄ　。

」−７）、８．３９（ｉｌｌ　　、　　ｄ　　、　　Ｊ
−８）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ’　　：　３３７４．２９３
９．１７８３．１７１８．１６７７．１６１４、１５１
５、　■４６７、１３６３、１３０１．１２４２、　■
１７５、１０３６．９０７　．８８７　．７５４　　、
７０４　　、６０Ｂ 実施例１４ （（Ｇ［？、７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−７ミノ
チアゾールー４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミトコ−３−（１−オキシピリジン−４−イル）チオメ
チルセフ−３−ニムー４−カルボン酸・トリフルオロ酢
酸塩〕実施例１３でえた４−メトキシベンジル　（ＯＲ
，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（１−オキシピリジン−４−イル）チオメチ
ルセフ−３−ニムー４−カルボキシレート２２００ｇを
塩化メチレン２　ｍｌに溶解し、−６℃に冷却したのち
アニソール０．２２ｍ１およびトリフルオロ酢酸０．３
６ｍ１を加え、同温度で３０分、さらに室温で２時間撹
拌し、溶媒を留去後、石油ベンジルおよびエチルエーテ
ルを加えて固化せしめ、濾取して目的物１４２＋ｎｇを
えた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　３．７４（２１１、
ｂ、ｓ、）　、３．９２（３１１、Ｓ）、４．２６（２
１１、ｂ、ｓ、）、５．２０（ＩＩＩ　、ｄ　、　Ｊ−
４，８）、５．７８（ＩＨ、ｄｄ、　Ｊ−４，８，７，
８）、６．８７（ＩＨ、、Ｓ＞、７．０５〜７．６３（
５１１、、ｆｆ１）、８．３５（２Ｈ、、ｄ　、　Ｊ−
６，８）、９．８９（ＩＨ、ｄ　、、Ｊ−７，８）ＩＲ
（ＫＢｒ）　　ｃ＋ｎ−’　　：　３０［１２，１７７
０，１６６２，１１７６，１１３７，１０４３，８３５
，７９９，７２１，８６１実施例１５ 〔４−メトキシベンジル（８Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−オキシ
ピリジン−３−イル）チオメチルセフ−３−エム−４−
カルボキシレート−１−オキシド〕 ４−Ｊトキ’、ｉベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ
）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチ
ルセフ−３−エム−４−カルボキシレート−１−オキシ
ド５００Ｉｌｇと３−メルカプトピリジン−１−オキシ
ドｌ（ｉｏｍｇを用いて実施例９と同じ方法で反応およ
び処理を行ない目的物２５７ｍｇをえた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ：　３．７９（３１１ＳＳ）
、４．４７（１０、ｄ　。

Ｊ−１５，４）　、４．９４（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−５，
０）、５．１６（２１１％Ｓ）、５．５３（ｉｌｌ　、
Ｓ）、５．９８（ＬＨ、、ｄｄ、　Ｊ−５，０，７，４
）、６．５５（ＬＨ、Ｓ）、６．７１〜７．８１（２０
＋！。

ａ＋）、７．７１〜８．８１（４ｆｌ　Ｓｍ）、９．８
３（ＩＩＩ　、、ｄ　、　Ｊ−７，４） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ’　：　３３７７．２９２７．１
７９２．１７２５．１６７０．１６１１．１５８５．１
５２１．１４６７．１４１４．１２９１、１２３９、ｔ
ｔｅｉ、　１０９６．１０３５．１０１２．９１２．７
５２．７００．８７７、実施例１Ｇ 〔４−メトキシベンジル　（８Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ
）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−オキ
シピリジン−３−イル）チオメチルセフ−３−エム−４
−カルボキシレート〕 実施例１５でえた４−メトキシベンジル　（ＯＲ，７Ｒ
）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミトコ−
３−（１−オキシピリジン−３−イル）チオメチルセフ
−３−エム−４−カルボキシレート−１−オキシド２１
９＋＋＋ｇをアセトン１１ｍ１に溶解し、これにヨウ化
カリウム３３２ｍｇおよびアセチルクロライド０．５７
ｍ１を加え、その後実施例１３のばあいと同様に反応、
処理して目的物１８３ｍｇをえた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ：　３．５４（２ＨＳｂ、ｓ
、）　、３．７９（３１１。

’　　Ｓ）、４．０２（３Ｈ，Ｓ）、５．０１（１１１
、ｄ　。

Ｊ−４，８）、５．１１（２１１、Ｓ）、５．８６（１
＋１、ｄｄ、　Ｊ−４，８，８，７）、８．６５（ＩＨ
ＳＳ）、８．７８〜７．６８（２２１１％ｌ）、７．６
６〜８．３６（３Ｈ、ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−”　：　３４０３．２９３４．
１７８１１７１７．１６７Ｂ、ｌＢ１０．１５８３．１
５１２．１４８９．１４６６．１４４６．１４１３．１
３５７、■２９６．１２４３．１１７２．１１５９．１
０４９．１０３５．１０１４．９１０　　、７５４　　
、７０２ 実施例１７ （ナトＩＪ　ラム（８Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−（１−オキシピリジン−３−
イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト〕実施例１６でえた４−メトキシベンジル　（８Ｒ，
７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミト
コ−３−（１オキシピリジン−３−イル）チオメチルセ
フ−３−エム−４−カルボキシレート８０ＩＩ１ｇを塩
化メチレン０．７ｍｌに溶解し、−５°Ｃに冷却し、撹
拌下アニソール０．０８ｍ１およびトリフルオロ酢酸０
．１３ｍ１を滴下し、同温度で３０分、さらに室温で１
時間撹拌後溶媒を留去し、残渣を再び氷冷し、トリフル
オロ酢酸０．３７ｍ１、ついで水０．１９ｍ１を滴下し
、室温で２時間撹拌後、溶媒を留去し、ｎ−へキサンお
よびエーテルで処理して目的物のトリフルオロ酢酸塩４
７　ｍｇをえた。このものを炭酸水素ナトリウム水溶液
に溶解し、ＨＰ２０の５０　ｍｌのカラムを通して精製
し、凍結乾燥して目的物をえた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：　３．８４（３１１、Ｓ
）、４．１５（ＩＨＳｄ　。

Ｊ−１３，２）、４．５４（ＩＩＩ、　ｄ　５Ｊ−１３
，２）、４　、９８　（１１１、ｄ　、　Ｊ−４，４）
、５．５７（ＩＨ、ｄｄ、　Ｊ−４，４、７，８）、８
．７４（１１１、Ｓ）、７．０２〜７．１３７（４＋１
　。

ａ＋）、７．９０〜８．４７（２１１、ｌ）、９．５２
（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−７，８） ＩＲ（ＫＩ３ｒ）　ｃｒｎ−’　：　３４１５．１７５
７．１６６５．１８０Ｂ、　１５３１．１４７１、１４
１５．１３８（ｉ、１３５５、■２８５．１２２４．１
１７８．１１０１％１０３９．９１０．７９３．０８９
．５５４ 実施例１８ ［４−メ）キシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（２−）ジメチルシリルオキシ−１−プロピル）オ
キシイミノアセトアミド］−３−（１−オキシピリジン
−４−イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カルボキ
シレート−１−オキシド〕 ４−、＋（）　−ｔ−シ５　ンジル（ＯＲ，７Ｒ）−７
−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−トリメチルシリルオキシ−１−プ
ロピル）オキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチ
ルセフ−３−エム−４−カルボキシレート−１−オキシ
ド４２７ｍｇをアセトン１５ｍ１に溶解し、ヨウ化ナト
リウム１１４０ｇを加え、室温にて４５分撹拌後、酢酸
エチルに抽出し、水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去し、残渣を再び冷却し、炭酸ナトリウム４４ｍｇ
、水２　ｍｌ　ｓ　４−メルカプトピリジン−１−オキ
シドＬ１７１１ｇ、塩化メチレン８ｍｌ、ついでテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド１２４■ｇを加え
、室温にて４５分間激しく撹拌後酢酸エチルに溶解し、
炭酸水素ナトリウム水溶液で水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去後残渣をシリカゲル３０ｇのカラム
層に酢酸エチルとアセトンの混合溶媒（１：４容量比）
で展開し、目的物３０２ａ＋ｇをえた。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ　ａ）δ：　０Ｊ５（９１１、Ｓ）、
１．１３（３１１、ｄ　。

ｊ−４）、３．３２（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−１８）、３．
７５（３Ｈ、Ｓ）、４．０８（５Ｈ、ｂ、ｓ、）、４．
５３（ＩＩＩ　　％　ｄ　　、Ｊ−４，５）、５．０７
（２＋１　　。

Ｓ）、６．００（ｉｌｌ　　、ｄｄ、ｊ−４，５，９）
、６、［１３（ＩＩＩ　　、Ｓ）、（ｉ、８３（２１１
、、ｄ　　、　　Ｊ−９）、７．０〜７．７（２０１１
５ｆｆｌ）、７．８Ｂ（２１１、ｄ　　、　　Ｊ−８，
５） ＩＲ（ＣｌｌＣＮ　３）　ｃｍ　−’　　：　３３９７
．１８０２．１７２２．１７００．１６１２、１５８５
、１５１２、１０３５、実施例１９ 〔４−メトキシベンジル　（８Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ
）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−トリメチルシリルオキシ−１−プロピル）
オキシイミノアセトアミド］−３−（１−オキシピリジ
ン−４−イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カルボ
キシレート〕 実施例１８でえられた４−メトキシベンジル（６Ｒ，７
Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−＜２−）ジチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−）ジメチルシリルオキシ
−１−プロビル）オキシイミノアセトアミド］−３−（
１−オキシピリジン−４−イル）チオメチルセフ−３−
エム−４−カルボキシレート−１−オキシド３０２ｍｇ
をアセトン８．５ｍｌに溶解し、水冷撹拌下ヨウ化カリ
ウム２９８ｆｆｉｇ、ついでアセチルクロライド６３μ
ｇを加え、以後実施例１３のばあいと同様に反応処理し
て目的物２５１１１ｍｇをえた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ：　０．９０（９Ｈ、Ｓ）、
１．１８（３Ｈ−１ｄ１」−４）、３．５１（２Ｈ、ｔ
　、　Ｊ−１８）、３．８０（３Ｈ、Ｓ）、４．１０（
５Ｈ、ｂ、ｓ、）、４．９９（ＩＨＳｄ　、　Ｊ−４，
５）、５．１８（２Ｈ。

Ｓ）、５．８３（ＩＨ、ｄｄｓ　Ｊ−４，５，９）、６
．７０（１１１、Ｓ）、６．８８（２１１、ｄ　、　ｊ
−９）、６．９〜７．８（１９１１、Ｉ）、７．８３（
ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−９）、７．９５（２＋１　、ｄ　。

Ｊ−８，５） ＩＲ（ＣＨＣｌ　３）　ｃｆｆＩ−１：　３４１３．１
７８７．１７１８．１８１１．１５８４．１５１３．１
０３５．９２９実施例２０ （ナトＩＪ　’Ｆ　Ａ　　（８Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ
）−２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（
２−ヒドロキシ−１−プロピル）オキシイミノアセトア
ミド］−３−（１−オキシピリジン−４−イル）チオメ
チルセフ−３−エム−４−カルボキシレート〕 実施例１９でえられた４−メトキシベンジル（ＯＲ，７
Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアソ
ール−４−イル）−２−（２−トリメチルシリルオキシ
−１−プロピル）オキシイミノアセトアミド］−３−（
１−オキシピリジン−４−イル）チオメチルセフ−３−
エム−４−カルボキシレート２５ＢＩＩ１ｇを用い、実
施例１７と同様に反応、処理して、目的物５０ａ＋ｇを
えた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：　１．０７（３１１、ｄ
　５Ｊ−４）、３．９２（３１１、ｂ、ｓ、）　、４．
２ｇ、４．４８（２１１、ＡＢｑ　、　Ｊ−１４）、４
．９９（ＩＩＩ、ｄｌＪ−４，５）、５．５８（ＬＨ，
、ｄｄ、　Ｊ−４，５，９）、６．７０（ＩＨ，Ｓ）、
７．２３（２Ｈ。

ｂ、ｓ、）、７．４７．８．０２（４＋１、ＡＢｑ　５
Ｊ−６，５）、９．４８（ＬＨ、ｄ　。

Ｊ−９） ＩＲ（ヌジョール）　ｃｍ−”　：・３２９０．１７８
１．１６Ｂ１．１５９５、■５３２．１２１２、 １０３２、８００ 実施例２１ 〔４−メトキシベンジル　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ
）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−オキ
シ−４−クロロピリジン−３−イル）チオメチルセフ　
−３−エム−４−カルボキシレート−１−オキシド〕（
１）３−フルオロ−４−クロロピリジン−１−オキシド
［ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δゴ、３５（ＩＩＩ、　ｄｄ、
　Ｊ−７，８）、８．０７（ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ−１
，５，７）、８．２７（ＩＩＩ、ｄｄ、、Ｊ−１，５，
４，５）］の８８８３ｍを９９容量％エタノール６０１
に溶解し、水硫化ナトリウム９６０ｍｇを加え、７０〜
８０°Ｃで１．５時間加熱還流した。不純物を濾去し、
溶媒を留去し、残渣をエーテルで処理して、４−クロロ
−３−メルカプトピリジン−１−オキシド２［ｉ５ａ＋
ｇと３−フルオロ　−４−メルカプトピリジン−１−オ
キシド４ｅａｍｇをえた。

〔４−クロロ−３−メルカプトピリジン−１−オキシド
〕 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃ１６ン　δ　：３．５７（ＩＩＩ
、　　ｂ、ｓ、）　　、　　　ｆｉ、９９（ＩＩＩ、ｄ
、Ｊ−７）、　　７．４０（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ−２，７
）、　８．１１（１１１，ｄ　　、Ｊ−２）〔３−フル
オロ−４−メルカプトピリジン−１−オキシド〕 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ：３，５７（ＩＩＩ、　ｂ
、ｓ、）　　、　７．１０（ｉｌｌ、ｔ、　　Ｊ−７）
、　７．４３（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ−２，７）、　７．
８８（１１１、ｄｄ、　Ｊ−２，４，５） （２）４−メトキシベンジル　（６Ｒ１月υ−７−［（
Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメ
チルセフ−３−エム−４−カルボキシレート−１−オキ
シド５００Ｂと前記（１）でえられた３−メルカプト　
−４−クロロピリジン−１−オキシド１９８Ｂを用い、
実施例１８と同様に反応、処理して、目的物２１８Ｂを
えた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：３．７［ｉ（５！Ｌ　ｂ、ｓ
、）、　４．ｏ２（５＋１゜ｂ、ｓ、）、４．５９（ｉ
ｌｌ、　ｄ　、　Ｊ−４，５）、５．１６（２＋１、Ｓ
）、８．０２（ＩＩＩ、　ｄｄ。

Ｊ−４，５，９）、８．８８（ＩＩＩ、Ｓ）、６．８４
（２＋１．ｄ　　、Ｊ−９）、　　７．０〜７．７（１
９１Ｌ　　ｍ）、　７．８３（ＩＩＩ、ｄｄ。

Ｊ−１，５，７）、　８．１２（ｉｌｌ、ｄ　　Ｓ　Ｊ
−■、５） ＩＲ（ＣＩＩＣＩｘ）ｃｌｌ　：　　３４０５．１８０
２．１７２４．１６８５．１６１４、１５８８、１５１
Ｇ、　１０４９、実施例２２ Ｃ４−１）キシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキンイミノアセトアミド］−３−（１−オキシ
−３−フルオロピリジン−４−イル）チオメチルセフ−
３−エム−４−カルボキシレート　−ｌ−オキシド〕４
−メトキシベンジル　（ＧＲ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチルセ
フ−３−エム−４−カルボキシレート−１−オキシド５
００Ｂと前記実施例２１、（１）でえられた３−フルオ
ロ　−４−メルカプトピリジン　−■−オキシド１７９
ｍｇを用い、実施例１８と同様に反応、処理して、目的
物２３３ｍｇをえた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：３．３４．４．１２（２＋１
、ＡＢｑ　、　Ｊ−１８）、３．７９（３１１，Ｓ）、
４．０５（５１１，ｂ、ｓ、）、４．５５（Ｉｌｌ、ｄ
　、　Ｊ−４，５）、５．０７（２１１、Ｓ）、６．０
３（ＩＩＩＳｄｄ、　Ｊ−４，５，９）、８．８５（ｉ
ｌｌＳＳ）、６．８５（２１１，ｄ　５Ｊ−９）、７．
０〜７．７（１８１１，ｍ）、７　、７３　（Ｉ　ＩＩ
、ｂ、ｓ）、７．８０（ｉｌｌ、ｄｄ、　Ｊ−１，５，
６）、７．９Ｂ１１１、ｄｄ、　Ｊ−１，５，４，５）
実施例２３ 〔４−メトキシベジル　（ＯＲ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−オキシ
−４−クロロピリジン−３−イル）チオメチルセフ−３
−エム−４−カルボキシレート〕 実施例２１でえられた４−メトキシベンジル（ＢＲ，７
Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキンイミノアセトアミドコ
ー３−（１−オキシ−４−クロロピリジン−３−イル）
チオフチルセフ−３−エム−４−カルボキシレート　−
ｌ−オキシド２１８Ｂを９ｍｌのアセトンに溶解し、水
冷撹拌下ヨウ化カリウム２１９ｍｇとアセチルクロライ
ド４７μｍを加え、それ以降実施例１３と同様に反応処
理して、目的物２０４［をえた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：３．５８（２１１、ｂ、ｓ、
）、３．８０（３＋１．　Ｓ）、４．０４（５１１、ｂ
、ｓ、）、５．０４（ＩＩＩ、　ｄ　。

Ｊ−４，５）、５．１３（２＋１、Ｓ）、５．８８（Ｉ
ＩＩ％ｄｃｌ、　Ｊ−４，５，９）、６．８９（ＩＩＩ
。

Ｓ）、８．８７（２１１、ｄ　、　Ｊ−９）、７．０〜
７．７（１９１１、ｆｆ１）、７　、９０　（Ｉ　ＩＩ
、ｄｄ。

Ｊ−２，７）、８．１８（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ−２）ＩＲ
（Ｃ１１Ｃ］３）８＋１１−１：　３４１０．１７８８
．１７２１．１６７９．１８１１、１５Ｈ１１５１７，
１０４３、実施例２４ ［ナトリウム（８Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２
−７ミ／　チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−（１−オキシ−４−クロロピリ
ジン−３−イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カル
ボキシレート〕 実施例２３でえられた４−メトキシベンジル（６Ｒ，７
Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−）　ＩＪチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（１−オキシ−４−クロロピリジン−３−イ
ル）チオメチルセフ−３−エム−４−カルボキシレート
２０４　ｍ９を用い、実施例１７と同様に反応、処理し
て、目的物２８１１１；ｌをえた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）δ：３．４５（２１１、ｂ
、ｓ、）、３．８５（３ＨＳｂ、ｓ、）、４．３７＜２
１１、ｂ、ｓ、）、５．０２（ＩＨＳｄ　。

Ｊ−４，５）、５．５７（ＩＩＩ、、ｄｄ。

Ｊ−４，５，９）、６．７１（ＩＨＳ、　Ｓ’）、７．
１５（２＋１、ｂ、ｓ、）、７．４５（ＩＩＩ。

ｄ　、　Ｊ−６）、７．９９（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ−２，８）、８．５８（１１１％ｄ１Ｊ−２）、９．
４８（ＩＩＩ、　ｄ　、　Ｊ−９）ＩＲ（ヌジョール）
　ｃｍ−’　：　３３５７．１７６０．１６６３．１６
０２．１５３３．１０４０ 実施例２５ ［４−メ）キシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］　−３−（１−オキ
シ−３−フルオロピリジン−４−イル）チオメチルセフ
−３−エム−４−カルボキシレート〕 実施例２２でえられた４−メトキシベンジル（６Ｒ，７
Ｒ）−７−［（Ｚ）　−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］−３−（１−オキシ−３−フルオロピリジン−４−イ
ル）チオメチルセフ−３−エム−４−カルボキシレート
−１−オキシド２３３　ｍｇをアセトン１０ｍ１に溶解
し、ヨウ化カリウム２５３１Ｋｌとアセチルクロライド
５４μ！を加え、それ以降実施例１３と同様に反応、処
理して、目的物１９２ｍＱをえた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ：　　３．５５（２１１、ｂ、ｓ
、）、３．８０（ｉｌｌ、Ｓ）、４．０２（５１１、ｂ
、ｓ、）、４．９９（１）１．　ｄ　、　Ｊ−４，５）
、５．１０（２＋１゜Ｓ）、５．８４（ＩＩＩ、ｄｄＳ
Ｊ−４，５，９）、ｆｉ、Ｂ３（ｉｌｌ、Ｓ）、８．８
８（２Ｈ％ｄ１」−９）、８．８〜７．４（１９Ｈ，ｍ
）、７．６５（１１１％　ｄ　　、Ｊ−９）、　７．８
７（ＩＩＩ。

ｄｄ、Ｊ−１，５、’！’）、　８．０１（ｉｌｌ、ｄ
ｄ。

Ｊ−１，５、４，５） ＩＲ（ＣＩＩＣＩりＣａ１−’　　：　３４２２．１７
８９．１７２０．１６８６．１６１４、１５８７、１５
１８、１０４２、実施例２６ 〔ナトリウム　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］　−３−（１−オキシ−４−フルオロ
ピリジン−４−イル）チオメチルセフ−３−エム−４−
カルボキシレート〕 実施例２５でえられた４−メトキシベンジル（６Ｒ，７
Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−）リチルアミノチアゾ
ールー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（１−オキシ−３−フルオロピリジン−４−イル
）チオメチルセフ−３−エム−４−カルボキシレート１
９２ＴＫｌを用い、実施例１７と同様に反応、処理して
、目的物２５ｍｇをえた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ：３．４５（２１１Ｓｂ
、ｓ、）、３．８５（３＋１　　、Ｓ）、　　４．２５
　、　４．３５（２１１゜ＡＢｑ　　、Ｊ＝１４）　　
、　　４．９８（ＩＨ，、ｄ　　。

Ｊ−４，５）、　　５．５７（ｉｌｌ、ｄｄ。

Ｊ−４，５，９）、　６．７２（ＩＩＩ、　　Ｓ）、７
．１６（２＋１、ｂ、ｓ、）　　、　　７．７〜８．２
（２１１、ｍ）、　　８．３６（ＩＩＬ　　ｄｄ。

Ｊ−１，５，５）、　９．５０（ＩＨｌｄｌＪ−９） ＩＲ（ヌジョール）　ｃｍ−’　：　３３０５．１７５
８．１６６３．１６０１、１５３２、１２８４． １１６５、１０３７ 実施例２７ 〔４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］　−３−（１−オキ
シピリジン−４−イル）チオメチルセフ−３−エム−４
−カルボキシレート〕 ４−メトキシベンジル　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］　−３−（ヨードメ
チルセフ−３−エム−４−カルボキシレート［ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）δ　：　　３．４４（ＩＩＩ、ｄ　　、、
Ｊ−１８，４）　　、　　３．８９（ｉｌｌ、　　ｄ　
　。

Ｊ−１８，４）　　、　３．７５（３１１，Ｓ＞、　４
．０５（３１１、Ｓ）、４．３３（２Ｈ，Ｓ）、　４．
９５（ｉｌｌ、ｄ　　Ｓ　Ｊ−４，８）、　　５．１８
（２１１、Ｓ）、　　５．７７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４，
６、８，６）、６．５２（１１１Ｓ　Ｓ）、　６．７３
〜７．［１４（２１ＨＳ　ｍ）；　　ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ
ｍ’　　：　３４０ｇ、２９５０．．１７９１．１７２
５．１６８４．１６１９、１５２１、１４５３、１３９
０、１３６６、１３０８、１２５１．１１８６．１０４
５．８３２．７６４．７１１］の８８ｍｇを塩化メチレ
ン　１　、３１１に溶解した溶液に炭酸ナトリウム８．
５ｍｇ、水０．３３１１、テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムブロマイド１９．５［および４−メルカプトピリジ
ン−１−オキシド２８ｍｇを加え１時間撹拌し、さらに
室温で２時間撹拌したのち、クロロホルムを加えて抽出
し、水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲル２５ｇのカラム層にメタノール１０容量
％含有クロロホルムで展開して、目的物３３ＴＩＩＣ＋
をえた。このものは実施例１３でえた化合物と同一物で
あった。

この化合物のほかに４−メトキシベンジル（８Ｒ，７Ｒ
）−７−［（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（１−オキシピリジン−４−イル）チオメチルセフ
−２−エム−４−カルボキシレート２５１１ｇかえられ
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　　３．７０（２Ｈ％ｂ、ｓ
、）、３．８１（３Ｈ、Ｓ）、３．９４（３Ｈ，Ｓ）、
５．１４（２＋１、Ｓ）、５．２７　（ＩＨＳＳ）、５
．２７　（Ｉｌｌ　、　ｄ　、　Ｊ−４，０）、５．７
１（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−４，０，９，０）、６．１４（
ＬＨ，Ｓ）、６　、６２　（ｌ　ＩＩ、Ｓ）、６．８０
〜８．３８（２５１１、ａ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋ｎ−
’　：　３４０７．２９３１．１７７７．１７３８．１
６７５．１６■２．１５１４．１４９１．１４６６．１
４４５．１３８４．１２４７．１１７５．１０３５、８
４４．８２８．７５３．７０２ 実施例２８ 〔４−メトキシベンジル　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（カ
ー２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］　−３−（１−オキ
シピリジン−４−イル）チオメチルセフ−３−エム−４
−カルボキシレート−１−オキシド〕 ジメチルホルムアミド３　ｍｌに水冷撹拌下４−メルカ
プトピリジン−１−オキシド３２ｍｇを加え、炭酸カリ
ウム１５ｍｇを加え室温で３０分撹拌後、再び水冷し、
４−メトキシベンジル　（ＯＲ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミトコ−３−クロロメチル
セフ−３−エム−４−カルボキシレート　−１−オキシ
ド１００　ｍＱを加え、室温で２時間撹拌後溶媒を留去
し、残渣にクロロホルムを加えて抽出し、水洗後硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル３
０ｇのカラム層にメタノール１０容量％含有クロロホル
ム溶液で展開して、目的物３０ｍｇをえた。このものは
実施例１２でえた化合物と同一であった。

実施例２９ 〔ピバロイルオキシメチル（ＢＲ，７Ｒ）−７−［（Ｚ
）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミトコ−３−（１−オキシ−３−
フルオロピリジン−４−イル）チオメチルセフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート〕 ピバリン酸クロロメチル１５μｌをアセトン３ｍｌに溶
解し、室温で１時間撹拌したのち溶媒を留去し、残渣を
ジメチルホルムアミド０　、７　ｍｌに溶解し、この溶
液中に水冷撹拌下戻酸ナトリウム２２ＴＩＫｌおよびナ
トリウム　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−（１−オキシ−３−フルオロピリジ
ン−４−イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カルボ
キシレート（実施例２Ｂでえられたもの）４４■を加え
３０分撹拌し、さらに室温で３０分撹拌し、酢酸エチル
を加えて抽出し、水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルｌＯｇのカラム層にメタノ
ール５容量％含有クロロホルムで展開し、目的物ｔ５ｍ
ａをえた。

ＩＲ（ＣＩＩＣｌｘ）■−１：　３４７３．３３９８．
１７８１Ｓ１７５１．１６５５．１６０８．１１１２．
１０３５、［発明の効果］ 本発明の化合物は高い抗°菌活性を示し、各種感受性細
菌感染症の予防または治療薬として有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は水素基またはアミノ基保護基をＲ＾２
   は非置換または置換アルキル基を、Ｘは０結合基または
   Ｓ結合基を、Ｍ＾１は水素基、カルボキシル基保護基も
   しくは陽イオンまたはＣＯＯＮ＾１としてカルボキシレ
   ートイオンを意味し、Ｒ＾３は式； ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） または ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｃ） （式中、Ｙ＾１およびＹ＾２は同一または異なっては水
   素基、アルキル基、ハロゲン基、ヒドロキシル基または
   オキソ基を、Ｒはアルキル基を意味し、−Ｘ−基との結
   合手はピリジン環の１位、３位または４位に位置してい
   る（ただし、ピリジニウム環およびピリジン−Ｎ−オキ
   シド環のばあいは１位を除く））で表わされる基を意味
   する（ただし、ＸがＳ結合基であるばあいは、式（IIｂ
   ）で表わされる基を除く）］で表わされるセフェム化合
   物またはその塩。 ２　Ｒ＾２がメチル基または２−ヒドロキシ−１−プロ
   ピル基である請求項１記載のセフェム化合物またはその
   塩。 ３　Ｘがお結合基であり、かつＲ＾３が、式（IIａ）に
   おいてＹ＾１およびＹ＾２がいずれも水素基である基、
   もしくはＹ＾１が水素基でありかつＹ＾２が４−オキソ
   基である基、式（IIｂ）においてＲがエチル基で、Ｙ＾
   １およびＹ＾２がいずれも水素基である基、または式（
   IIｃ）においてＹ＾１およびＹ＾２がいずれも水素基で
   ある基である請求項１記載のセフェム化合物またはその
   塩。 ４　ＸがＳ結合基であり、かつＲ＾３が、式（IIｃ）に
   おいてＹ＾１およびＹ＾２がいずれも水素基である基、
   またはＹ＾１が水素基でかつＹ＾２がフルオロ基もしく
   はクロロ基である基である請求項１記載のセフェム化合
   物またはその塩。 ５　式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾４はアミノ基保護基を、Ｒ＾５は非置換ま
   たは置換アルキル基（ただし、置換アルキル基の置換基
   が反応性基のばあいは保護基で保護されている）を、Ｍ
   ＾２はカルボキシル基保護基を意味し、ＸおよびＲ＾３
   はそれぞれ前記と同じ基を意味する］で表わされるセフ
   ェム−１−オキシド化合物を脱酸素反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｍ＾２、ＸおよびＲ＾３はそ
   れぞれ前記と同じ基を意味する）で表わされるセフェム
   化合物をえ、要すれば保護基を外すことを特徴とする請
   求項１記載のセフェム化合物またはその塩の製造法。 ６　式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｘ′はハロゲン基を意味し、Ｒ＾４、Ｒ＾５お
   よびＭ＾２はそれぞれ前記と同じ基を意味する）で表わ
   される３−ハロゲノメチルセフェム化合物と、式： Ｈ−Ｘ−Ｒ＾３（VI） （式中、ＸおよびＲ＾３はそれぞれ前記と同じ基を意味
   する）で表わされるヒドロキシまたはメルカプトピリジ
   ン誘導体とを反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｍ＾２、ＸおよびＲ＾３はそ
   れぞれ前記と同じ基を意味する）で表わされるセフェム
   化合物をえ、要すれば保護基を外すことを特徴とする請
   求項１記載のセフェム化合物またはその塩の製造法。 ７　式（Ｖ）で表わされる化合物と式（VI）で表わされ
   る化合物との反応を、層間移動触媒を用い、水および有
   機溶媒系の二層間反応により行なう請求項６記載の製造
   法。 ８　式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｍ＾２、ＸおよびＲ＾３はそ
   れぞれ前記と同じ基を意味する）で表わされるセフェム
   化合物またはその塩。 ９　式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｍ＾２およびＸ＾１はそれぞ
   れ前記と同じ基を意味する）で表わされる３−ハロゲノ
   メチルセフェム−１−オキシド化合物と、式： Ｈ−Ｘ−Ｒ＾３（VI） （式中、ＸおよびＲ＾３はそれぞれ前記と同じ基を意味
   する）で示されるヒドロキシまたはメルカプトピリジン
   誘導体とを反応させることを特徴とする請求項８記載の
   セフェム化合物またはその塩の製造法。 １０　式（VII）で表わされる化合物と式（VI）で表わ
   される化合物との反応を、層間移動触媒を用い、水およ
   び有機溶媒系の二層間反応により行なう請求項９記載の
   製造法。 １１　請求項１記載のセフェム化合物またはその塩を有
   効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。