DE2715385A1 - Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

VON KREISLER SCHONWALD MEYER EISHOLD FUES VONKREISLER KELLER SELTÄ/fei 5

PATENTANWÄLTE Dr.-Iny. von Krenlui 1 1V73

Dr.-Iny. K. Schönwuld, Köln

Dr.-Iii<j. Th. MtjyLi, KuIn

Dr.liHj. K. W. Liihold, BuJ Soden

Di. J. F. (υ,.-i Köln

Dipl.-CIiLMn. Alrk von Kre-iilui, Köln

Dipl.- Clu-Mii. Cuiola Kl-I I t-i, Köln

Dipl.-Incj. G. Suiting, Köln

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7. April 1977 AvK/IM

Takeda Chemical Industries, Ltd.
27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku
Osaka, Japan

Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

709845/0729

Telefon: (02 21) 23 45 41-4 Telex: 808 2307 dopa d

Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate mit einem neuen 7-Acylrest und Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere Ί-/2- (2-Aininothiazol-4-yl) -2- (syn) methoxyiminoacetamido_/cephalosporinderivate der Formel (I)

N u- C-CONH

'-CH₂R,. (I) COOH

worin R^ Wasserstoff oder ein Rest einer nukleophilen Verbindung und R₂NH eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist, pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Ester dieser Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Bisher waren die Untersuchungen über synthetische Cephalosporinderivate auf die Umwandlung der 7-Aminocephalosporansäure in verschiedene Acylderivate an der 7-Stellung oder in Derivate an der 3-Stellung gerichtet mit dem Ziel, Verbindungen mit breitem antibakterielle_n Spektrum oder spezifischem antibakterielllem Spektrum zu synthetisieren. Die bekannten Cephalosporinderivate sind jedoch in ihrer antibakteriellen Wirkung gegen die verschiedensten Mikroorganismen unbefriedigend.

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Von der Anmelderin wurden Cephalosporinderivate der Formel

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S. ^{E 8?}

H IL CHCOHH ^: -'^S

COOH

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worin R eine gegebenenfalls geschützte Amino- oder 2'
Hydroxylgruppe, R eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe oder eine in diese Gruppen umwandelbare Gruppe, R Wasserstoff oder ein Methoxyrest oder eine in einen

4 ' Methoxyrest umwandelbare Gruppe, R Wasserstoff oder

O I

ein Rest einer nukleophilen Verbindung und R Wasserstoff oder ein Halogenatom ist, und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Ester dieser Derivate entwickelt (DT-OS 25 56 736) . Von der Anmelderin wurde ferner festgestellt, daß von diesen Verbindungen die Verbindungen der Formel (I) äußerst wirksam gegen ein breites Spektrum von gram-positiven und gram-negativen Bakterien einschließlich Serratia marcescens und Proteus morganii sind und daß ferner die Verbindungen (I) gegen Bakterien, die ß-Lactamase bilden, wirksam sind. Der Erfindung liegen diese Feststellungen zugrunde.

In den Verbindungen der Formel (I) ist R₃ Wasserstoff oder ein Rest einer nukleophilen Verbindung. Als Beispiele von Resten von nukleophilen Verbindungen, für die R^ steht, seien genannt: Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen, Acyloxyreste, die von niederen aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 4 C-Atomen abgeleitet sind und gegebenenfalls mit Oxogruppen, Carboxylgruppen oder Äthoxycarbamoylgruppen substituiert sind (z.B. Acetyl-

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oxy, Propionyloxy, 3-Oxobutyryloxy, 3-Carboxypropionyloxy, 3-A'thoxycarbamoylpropionyloxy und 4-Carboxybutyryloxy); von aromatischen Carbonsäuren abgeleitete Acyloxyreste, die gegebenenfalls mit Hydroxylgruppen, CarboxyI-gruppen, Carboäthoxycarbamoylgruppen oder Carboäthoxysulfamoylgruppen substituiert sind (z.B. Mandelyloxy, 2-Carboxybenzoyloxy, 2-(Carboäthoxycarbamoyl)benzoyloxy und 2-(Carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy), Carbamoyloxy, Cyan, Azido, Amino, Carbamoylthio, Thiocarbamoyloxy, Carbamoyloxy, dessen Aminogruppe mit einer üblichen Schutzgruppe für die Aminofunktion geschützt ist (z.B. N-Mono-, Di- und Trihalogenoacetylcarbamoyloxygruppen wie N-Chloracetylcarbamoyloxy, N-Dichloracetylcarbamoyloxy, N-Trichloracetylcarbamoyloxy, N-Chlorsulfonylcarbamoyloxy und N-Trimethylsilylcarbamoyloxy) und Phenylglycyloxy. Diese Reste von nukleophilen Verbindungen können substituiert sein, wobei die Zahl der Substituenten normalerweise 1 bis 2 beträgt. Die Substituenten an den vorstehend genannten Resten können somit beispielsweise Alkylreste (z.B. niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl und Propyl) und Acylreste (z.B. von niederen aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 4 C-Atomen abgeleitete Acylreste, z.B. Acetyl, Propionyl und Butyryl, und von aromatischen Carbonsäuren abgeleitete Acylreste, z.B. Benzoyl, p-Chlorbenzoyl, p-Methylbenzoyl und Mandeloyl) sein. Der Rest der nukleophilen Verbindungen, für den R^ steht, kann auch eine quaternäre Ammoniumgruppe sein. Ferner kann der Rest R₃ ein über S (Schwefelatom) gebundener Heterocyclus, d.h. eine heterocyclische Thiogruppe der Formel -S-Heterocyclus sein. Der vorstehend genannte heterocyclische Ring ist ein 5- oder 6-gliedriger Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen bestehenden Gruppe. Das Stickstoffatom oder die Stickstoffatome können in Oxydform vorliegen. Hieraus folgt, daß die genannte heterocyclische

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-*' 271G385

Gruppe (d.h. die von der dem Heterocyclus entsprechenden Verbindung abgeleitete Gruppe) gewöhnlich eine der folgenden Gruppen oder eine andere Gruppe sein kann: Pyridyl, N-Oxidopyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, N-Oxidopyridazinyl, Pyrazolyl, Diazolyl, z.B. Pyrazolyl und Imidazolyl, Thiazolyl, z.B. 1,2-Thiazolyl und 1,3-Thiazolyl, Thiadiazolyl, z.B. 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl und 1,2,5-Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, z.B. 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl und 1,2,5-Oxadiazolyl, Triazolyl, z.B. 1,2,3-Triazolyl und 1,2,4-Triazolyl und Tetrazolyl, z.B. 1H-Tetrazolyl und 2H-Tetrazolyl. Diese Heterogruppe kann jeweils Substituenten enthalten, z.B. niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl,Isopropal und/) niedere Alkoxyreste mit 1 bis 3 C-Atomen (z.B. Methoxy, Äthoxy und Propoxy), Halogenatome (z.B. Chlor und Brom), mit Halogenatomen dreifach substituierte Alkylreste (z.B. Trifluormethyl und Trichloräthyl), Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen, Di-niederalkyl(1-3 C-Atome)aminoniederalkyl(1-3 C-Atome)-Verbindungen, z.B. Dimethylaminoäthyl und Dimethylaminomethyl, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Carboxyinethy lthio, Sulfomethyl und Methoxycarbony!amino.

Die Zahl dieser Substituenten, die an der heterocyclischen Gruppe vorhanden sein können, liegt normalerweise im Bereich von 1 bis 2. Die quaternäre Ammoniumgruppe, für die R₃ steht, kann beispielsweise eine Pyridiniumgruppe sein, die gegebenenfalls mit einem Methylrest, Halogenatom, einer Carbamoylgruppe, N-Hydroxymethylcarbamoylgruppe, Carbomethoxycarbamoylgruppe, Cyancarbamoylgruppe, Carboxyinethylgruppe, Hydroxymethylgruppe oder Trifluormethylgruppe substituiert ist, z.B. Pyridinium, 3-Methylpyridinium, 4-Methylpyridinium, 3-Chlorpyridinium, 3-Brompyridinium, 3-Jodpyridinium,

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4-Carbamoy!.pyridinium, 4- (N-Hydroxymethylcarbamoyl) pyridinium, 4-(N-Carbomethoxycarbamoyl)pyridinium, 4- (N-Cyanocarbamoyl)pyridinium, 4-(Carboxymethyl)-pyridinium, 4-(Hydroxymethyl)pyridinium, 4-(Trifluormethyl)pyridinium, Chinolinium, Picolinium und Lutidinium.

In den Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R-. vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Carbamoyloxygruppe, ein von einer niederen aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 4 C-Atomen abgeleiteter Acyloxyrest, z.B. Acetyloxy, oder die heterocyclische Thiogruppe, deren heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder substituiert ist. Bevorzugt als Substituenten des Heterocyclus der heterocyclischen Thiogruppe werden 1 oder 2 der folgenden Reste: Niedere Alkylreste mit 1 - 4 C-Atomen, Di(niederalkyMCj -C₄) aminosubstituiertes niederes Alkyl (C₁-C₄), Carboxymethyl, Amino, Methoxycarbonylamino, Carbamoylmethyl, Carboxymethylthio und Sulfomethyl. Bevorzugt als Rest R v/erden Carbamoyloxy, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 1,2-Dimethyl-1 , 3, 4-triazol-5-ylthio usv/.

Wenn R, eine Carbamoyloxygruppe mit geschlitzter Aminogruppe, z.B. N-Chloracetylcarbamoyloxy, N-Dichloracetylcarbamoyloxy oder N-Trichloracetylcarbamoyloxy ist, kann diese Schutzgruppe für die Aminogruppe nach einem ähnlichen, nachstehend beschriebenen Verfahren entfernt werden, wie es für die Entfernung der Schutzgruppe von der geschützten Aminogruppe der Formel R₂NH- angewendet wird. Im allgemeinen wird die Verbindung (I) mit freier und ungeschützter Amino- und Carbamoyloxygruppe (worin R₁ ein Carbamoyloxymethylrest ist) als aktive Verbindung verwendet. Die Gruppe R₃NH ist eine Aminogruppe, die wahlweise geschützt sein kann. R₃ ist daher ein

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-f-

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Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminofunktion, wobei beliebige bekannte Schutzgruppen, die im allgemeinen für den Schutz von Aminogruppen verwendet werden, d.h. übliche Schutzgruppen für die Aminofunktion in Frage kommen. Geeignet als Schutzgruppen sind beispielsweise aromatische Acylreste, z.B. Phthaloyl, Benzoyl, mit Halogenatomen, Nitrogruppen oder niederen Alkylresten mit 1 - 4 C-Atomen substituierte Benzoylgruppen,(z.B. Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl und Toluoyl) und Naphthoyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzolsulfonyl, mit einem niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Benzolsulfonylgruppen (z.B. p-t-Butylbenzolsulfonyl und Toluolsulfonyl), von aliphatischen oder halogenierten aliphatischen Carbonsäuren abgeleitete Acylreste, z.B. Acetyl, Valeryl, Caprylyl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaloyl und Halogenacetyl (z.B. Monochloracetyl, Monobromacetyl, Dichloracetyl und Trichloracetyl), Campfersulf onyl, Methansulfonyl, veresterte Carboxylgruppen, z.B. Äthoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl, Carbamoylgruppen, z.B. Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl und Naphthylcarbamoyl und die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen.

Die Cephalosporinderivate der Formel (I) können die tautomere Form annehmen, d.h. als 2-Aminothiazol-Verbindungen und 2-Iminothiazolin-Verbindungen vorliegen, die nachstehend dargestellt sind, jedoch werden sie hier als Thiazol-Verbindungen beschrieben.

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^Η2^Η"ΊΙ ^ST|

N 4 C-C(

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J- _N J- CH0R3 ^

"1

^0CV (OOH

Die Carboxylgruppe in 4-Stellung der Verbindung der Formel (I) kann frei sein, jedoch auch mit einem ungiftigen Kation ein Salz bilden, z.B. ein Alkalisalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, eine basische Aminosäure, z.B. Arginin, Ornithin, Lysin oder Histidin, oder ein Polyhydroxyalkylamin, z.B. N-MethyI-glucamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin oder Trishydroxymethylaminomethan. Die Verbindungen (I) können Salze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure und Schwefelsäure oder mit organischen Säuren, z.B. Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure, bilden. Die 4-Carboxylgruppe kann auch in einer biologisch aktiven Esterform vorliegen, die beispielsweise den Vorteil einer Erhöhung der Konzentration im Blut und langanhaltender Wirksamkeit hat. Als Beispiele solcher Esterreste seien genannt: Niedere Alkoxymethylreste, z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, *-Methoxyäthyl und .A-Äthoxyäthyl, 'i.-Niederalkoxy-X-substituierte Methylgruppen wie z.B. -^-Niederalkoxy (C.-C.) Mthyl, z.P. "etho.ymetHvi, Athoxyäthyl, Propoxyäthyl und Isopropoxyäthyl, niedere Alkylthiomethylreste mit 1 - 3 C-Atomen, z.B. Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl und Isopropylthiomethyl, Acyloxymethylreste, z.B. Pivaloyloxymethyl und.^-Acetoxymethyl,

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— λ —

Äthoxycarbonyloxy-1-methylmethyl und a-Acyloxy-α-substituierte Methylreste (z.B. a-Acetoxy- a -methylmethyl) . Diese Salze und Ester der Verbindungen (I) fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.

Ebenso wie die bekannten Cephalosporine oder Penicilline können die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung in Form von Arzneimitteln, wie Injektionslösungen, Kapseln, Tabletten und Granulat, verabreicht werden. Die Verbindungen (I) sind somit neue Verbindungen, die ausgezeichnete Wirkung gegen ein breites Spektrum von Bakterien einschließlich gram-negativer Bakterien, wie Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus rettgeri, Enterobacter cloacae und Citrobacter freundii zeigen und gegen ß-Lactamase beständig sind. Die Verbindungen

(I) können beispielsweise als Desinfektionsmittel zur Entfernung der vorstehend genannten Mikroorganismen von chirurgischen Instrumenten oder als Mittel zur Bekämpfung von Infektionen verwendet werden. Bei Verwendung als Mittel zur Behandlung von Infektionen, z.B. zur Behandlung von Bauchfellinfektionen, Infektionen der Atmungswege, der Harnwege und anderer Infektionskrankheiten, die durch die vorstehend genannten Mikroorganismen verursacht werden, können sie Warmblütern einschließlich des Menschen, Mäusen und Ratten in einer Tagesdosis von 0,5 bis 80 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht in 3 bis 4 täglichen Teildosen unbedenklich verabreicht werden. Die Verbindungen (I) können oral oder parenteral in verschiedenen Arzneiformen wie Injektionslösungen, Kapseln, Pulvern, Granulat und Tabletten, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden können, verabreicht werden. Bei Verwendung der Verbindungen (I) für Injektionen kann als Träger beispielsweise destilliertes Wasser oder physiologische Kochsalzlösung verwendet werden. Bei Verwendung in Kapseln, Pulver, Granulat oder Tabletten wird die Verbindung (I) beispielsweise

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-JS -

in Mischung mit pharmakologisch unbedenklichen, an sich bekannten Hilfsstoffen (z.B. Stärke, Lactose, Saccharose, Calciumcarbonat und Calciumphosphat), Bindemitteln (z.B. Stärke, Gummiarabicum, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und kristalline Cellulose), Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat und Talkum) und Sprengmitteln (z.B. Carboxymethylcalcium und Talkum) verwendet.

Die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

1. Das Cephalosporinderivat der Formel (I) wird hergestellt durch Acylierung der 7-Aminogruppe einer 7-Aminocephalosporinverbindung der Formel (II)

CH.,li·. (H)

O ' T ^?- '
COOIl

worin R, die obengenannte Bedeutung hat, mit einer 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsaure der Formel (III)

COOJi

Il

(IU)

\>CJL

worin R-NH die obengenannte Bedeutung hat, gegebenenfalls mit anschließender Entfernung der Schutzgruppe der Aminogruppe (Verfahren I).

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Bei diesem Verfahren wird die Verbindung (III) entweder in freier Form oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats als Acylierungsmittel für die Acylierung der Aminogruppe in 7-Stellung der Verbindung (II) verwendet. So wird die freie Säure (III) , ein Alkali- oder Erdalkalisalz der freien Säure (III) (z.B. das Natrium-, Kaliumoder Calciumsalz), ein organisches Aminsalz der freien Säure (III) (z.B. das Trimethylaminsalz oder Pyridinsalz) oder ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung (z.B.

ein Säurehalogenid (z.B. das Säurechlorid oder Säurebromid), ein Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid, ein aktives Amid oder ein aktiver Ester) der vorstehend genannten Acylierungsreaktion unterworfen. Als Beispiele geeigneter aktiver Ester sind der p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester und der N-Hydroxyphthalimidester zu nennen. Als Beispiele gemischter Säureanhydride sind gemischte Säureanhydride mit einem Kohlensäuremonoester (z.B. Kohlensäuremonomethylester oder Kohlensäuremonoisobutylester) und gemischte Säureanhydride mit einer niederen Alkansäure, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann (z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure) zu nennen. Bei Verwendung der Carbonsäure (III) als freie Säure oder in Form eines Salzes wird ein geeignetes Kondensationsmittel verwendet. Als Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise N.N'-disubstituierte Carbodiimide, z. B. Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, Azolide, z.B. N,N'-Carbonylimidazol und N,N'-Thionyldiimidazol, Dehydratisierungsmittel, z.B. N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin, Phosphoroxychlorid und Alkoxyacetylen, 2-Halogenpyridiniumsalze (z.B. 2-Chlorpyridiniummethyljodid und 2-Fluorpyridiniummethyljodid). Es wird angenommen, daß bei Verwendung eines solchen Kondensationsmittels die Reaktion über das reaktionsfähige Derivat der Carbonsäure (III) verläuft. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lö-

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- yt -

sungsmittel durchgeführt. Als Beispiele geeigneter Lösungsmittel seien genannt: Halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Methylendichlorid, Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton, Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel. Der Anteil des Acylierungsmittels liegt normalerweise im Bereich von etwa 1 bis zu mehreren molaren Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (II). Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatür im Bereich von -50° bis +40⁰C durchgeführt. Nach der Acylierungsreaktion kann die Schutzgruppe für die Aminofunktion entfernt werden, falls erforderlich. Die Entfernung der Schutzgruppe für die Aminofunktion kann im allgemeinen nach an sich bekannten Verfahren erfolgen (z.B. nach dem in der japanischen Offenlegungsschrift 52083/1975 und in Pure and Applied Chemistry, 7 (1963), 335 beschriebenen Verfahren) oder einem diesem Verfahren analogen Verfahren. Es ist zu bemerken, daß in Fällen, in denen R- in der Formel (I) ein Monohalogenacetylrest (z.B. Monochloracetyl) und R₃ in der Carbamoyloxygruppe, deren Aminogruppe geschützt worden ist, beispielsweise eine N-Monohalogenacetylcarbamoyloxygruppe (z.B. N-Monochloracetylcarbamoyloxy) ist, diese beiden Monohalogenacetylgruppen (z.B. Monochloracetyl) gleichzeitig entfernt werden können. Hierbei ist die Schutzgruppe R- für die Aminogruppe vorzugsweise eine Monohalogenacetylgruppe. Die Reaktion zur Entfernung der Monohalogenacetylgruppe von der Aminogruppe wird durchgeführt, indem die Verbindung der Formel (I), deren Aminogruppe oder Aminogruppen mit einer Monohalogenacetylgruppe geschützt worden sind, mit Thioharnstoff und einer basischen Substanz umgesetzt wird. Normalerweise wird diese Reaktion in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt. In vielen Fällen ist die Reaktion in einer Zeit von 1 bis 10 und mehr Stunden beendet. Beliebige

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Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Äther, z.B. Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, niedere Alkohole, z.B. Methanol und Äthanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Methylendichlorid, Ester, z.B. Äthylacetat und Butylacetat, Ketone, z.B. Aceton und Methyläthylketon, Wasser und verschiedene Gemische dieser Lösungsmittel.

Diese Reaktion zur Entfernung der N-Halogenacetylgruppe von der N-Monohalogenacetylcarbamoyloxymethylgruppe in 3-Stellung der Verbindung (I) verläuft nicht in wesentlichem Umfange, wenn man Thioharnstoff allein auf die Verbindung (I) einwirken läßt. Wenn jedoch die Verbindung (I) mit Thioharnstoff und einer basischen Substanz umgesetzt wird, findet die gewünschte Reaktion zur Entfernung der Monohalogenacetylgruppe selektiv und glatt unter Bildung der 3-Carbamoyloxymethylverbindung (I) statt. Als basische Substanzen eignen sich für die Zwecke der Erfindung beispielsweise Alkali- oder Erdalkalisalze von niederen aliphatischen Carbonsäuren oder anorganische oder organische Basen mit einem pKa-Wert von nicht weniger als 9,5, vorzugsweise im Bereich von 9,8 bis 12,0. Als Beispiele geeigneter Salze von niederen aliphatischen Carbonsäuren sind die Salze von niederen aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat, Calciumacetat, Bariumacetat, Natriumformiat, Natriumpropionat und Kaliumhexanoat, zu nennen. Als Beispiele geeigneter anorganischer Basen sind die Alkalisalze von Kohlensäure, z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, zu nennen. Als organische Basen eignen sich beispielsweise mit niederen Alkylresten einfach, zweifach oder dreifach substituierte Amine mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest, z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Äthylamin, Methylamin, Diäthylamin, Dimethylamin, Tributylamin, Dibutylamin und Butylamin, und 5- bis

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6-gliedrige cyclische Amine, die in N-Stellung mit niederen Alkylresten mit 1 bis 2 C-Atomen substituiert sind, z.B. N-Methy!.pyrrolidin, N-Ä'thylpyrrolidin, N-Methylpiperazin und N-Äthylpiperazin. Wie vorstehend erwähnt, wird Thioharnstoff bei dieser Reaktion verwendet, jedoch kann die Reaktion auch erfolgreich mit N- oder Ν,Ν-substituierten Thioharnstoffen, z.B. Methylthioharnstoff, Ν,Ν-Diäthylthioharnstoff oder N,N-Hexamethylenthioharnstpff durchgeführt werden.

2. Die 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido_/cephalosporinderivate der Formel (V)

IJ- -IL-c-c

CONH

ti

OCH₇ COOH

worin R-NH die obengenannte Bedeutung hat und R₅ ein Rest einer nukleophilen Verbindung ist, werden hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (IV)

II ^lL C-CONH --τ- f

" I ClV)

^A\ 0 >

OCH₇ CÜüH

worin R₃NH die obengenannte Bedeutung hat und R. für Acyloxy, Carbamoyloxy oder Halogen steht, mit einer nukleophilen Verbindung und gegebenenfalls anschließende Entfernung der Schutzgruppe für die Aminogruppe (Verfahren 2).

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Als Acyloxyrest, für den R₄ in der Formel (IV) steht, kommen beispielsweise in Frage: Von niederen aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 4 C-Atomen abgeleitete Acyloxyreste, die wahlweise mit Oxogruppen, Carboxy1-gruppen oder Xthoxycarbamoylgruppen substituiert sein können, z.B. Acetyloxy, Propionyloxy, 3-Oxobutyryloxy, 3-Carboxypropionyloxy, 3-Äthoxycarbamoylpropionyloxy und 4-Carboxybutyryloxy, und von aromatischen Carbonsäuren abgeleitete Acyloxyreste, die gegebenenfalls mit Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Carboäthoxycarbamoylgruppen oder Carboäthoxysulfamoylgruppen substituiert sein können, z.B. Mandelyloxy, 2-Carboxybenzoyloxy, 2-(Carboäthoxycarbamoyl)benzoyloxy und 2-(CarboäthoxysulfamoyDbenzoyloxy. Als Halogenatom, für das R. steht, kommen beispielsweise Chlor, Brom und Jod in Frage. Der Rest einer nukleophilen Verbindung, für den R₅ in der Formel (V) steht, ist ein dem Rest R₃ einer nukleophilen Verbindung entsprechender Rest ausschließlich des Acyloxyrestes, für den R₄ steht, oder Carbamoyloxy. Es ist jedoch im allgemeinen zweckmäßig, für diese Reaktion eine Verbindung (IV) zu verwenden, die einen von einer niederen aliphatischen Carbonsäure abgeleiteten Acyloxyrest, z.B. Acetyloxy, enthält. Die bei dieser Reaktion verwendete nukleophile Verbindung ist eine Verbindung, die dem mit R₅ in der Formel (V) bezeichneten Rest einer nukleophilen Verbindung entspricht. Besonders bevorzugt werden heterocyclische Thiolverbindungen, d.h. Mercaptoverbindungen, die einen Substituenten enthalten/. Von den nukleophilen Verbindungen, die dem Rest Rc entsprechen, können die Mercaptoverbindungen in ihrer freien Form verwendet werden, jedoch ist es vorteilhaft, sie in Form von Alkalisalzen, z.B. Natrium- oder Kaliumsalzen, zu verwenden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel werden beispielsweise Wasser, Deuterium oder ein organisches

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Lösungsmittel, das mit Wasser leicht mischbar ist und mit den Reaktionsteilnehmern nicht reagiert, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Aceton, Alkohol, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd und Tetrahydrofuran, verwendet. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit ändern sich mit Faktoren wie dem jeweiligen Ausgangsmaterial und dem verwendeten Lösungsmittel, jedoch liegt die Zeit im allgemeinen im Bereich von 0 bis zu einigen Tagen. Die Reaktion wird vorzugsweise in der Nähe des Neutralpunktes, zweckmäßig bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 2 bis 8, vorzugsweise 5 bis 8, durchgeführt. Der Ablauf dieser Reaktion kann zuweilen durch Zusatz eines quaternären Ammoniumsalzes mit Oberflächenaktivität, z.B. Trimethylbenzylammoniumbromid oder Triäthylbenzylammoniumbromid oder Triäthylbenzylammoniumhydroxyd, glatt gestaltet werden. Ferner werden bessere Ergebnisse erhalten, wenn die Reaktion in einer Inertgasatmosphäre, z.B. Stickstoff, durchgeführt wird, um Oxydation der Mercaptoverbindung durch Luftsauerstoff zu verhindern.

3. Die Cephalosporinderivate der Formel (I) können auch hergestellt werden, indem 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn) -hydroxyiminoacetamido^cephalosporinderivate der Formel (VI)

Il
H Ί- C-CONH _r-°\

^ ^-¹V⁰¹¹A ^(vl)

^S0H CGOH

worin R-. und R-NH die obengenannten Bedeutungen haben, der O-Methylierung unterworfen werden. Die O-Methylierung wird durchgeführt, indem die Verbindungen (VI) mit einem Methylierungsmittel umgesetzt werden (Verfahren 3)

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Diese O-Methylierungsreaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel unter Kühlung mit Eis oder in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt. In vielen Fällen geht sie in wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden bis zur Vollendung. Geeignet sind beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, beispielsweise Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, niedere Alkohole, z.B. Methanol und Äthanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Methylenchlorid, Ester, z.B. Äthylacetat und Butylacetat, Amide, z.B. N,N-Dimethylformamid und Ν,Ν-Dimethylacetamid, Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel. Die in der organischen Chemie allgemein verwendeten Methylierungsmittel, z.B. Methylhalogenide (z.B. Methyljodid und Methylbromid), Dimethylsulfat und Diazomethan, sind geeignet.

Die Reaktion verläuft glatt in Gegenwart einer geeigneten Base, ausgenommen im Falle von Diazomethan. Normalerweise werden anorganische Basen, beispielsweise die Alkalisalze von Kohlensäure (z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat) und Alkalihydroxyde (z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd) verwendet. Wenn die Stabilität der Verbindung (VI) zu berücksichtigen ist, werden jedoch vorzugsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat o.dgl. verwendet. Diese Reaktion kann auch in einem Puffer bei einem pH-Wert von etwa 7,5 bis 8,5 durchgeführt werden.

Die nach den vorstehend beschriebenen verschiedenen Verfahren hergestellten Cephalosporinverbindungen (I) können nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Säulenchromatographie, Extraktion, Ausfällung und Umkristallisation, gereinigt werden. Falls erforderlich, kann jede dieser Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren in die gewünschten Salze, Ester usw. umgewandelt werden.

Eines der Ausgangsmaterialien für die Verbindungen gemäß

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der Erfindung, das 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäurederivat (III) , kann beispielsweise nach verschiedenen Verfahren, die nachstehend ausführlich beschrieben werden, hergestellt werden.

(I) Zunächst wird ein 4-Halogen-3-oxo-2-oxyiminobuttersäurederivat der Formel (VII)

XCH₂COC-COORr₇

? (VII)

OR₆

worin X ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, R, Wasserstoff oder ein Methylrest und R₇ ein niederer Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl, ist, mit Thioharnstoff umgesetzt, wobei ein 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxyiminoessigsäurederivat der Formel (VIII)

Ti

N ^LC-

COORr, (VIII)

N I OR₆

worin R, und R_ die obengenannten Bedeutungen haben, erhalten wird. In den beiden Fällen, in denen R_ Wasser-

stoff und Methyl ist, fällt die Verbindung (VIII) normalerweise als Gemisch von syn- und anti-Isomeren an. Die Reaktion wird normalerweise durchgeführt, indem eine Verbindung der Formel (VII) mit Thioharnstoff in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umgesetzt wird. Zur Isolierung des gewünschten syn-

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Isomeren aus dem erhaltenen Gemisch der syn- und antiFormen der Verbindung (VIII) kann eines der folgenden Verfahren erfolgreich angewendet werden:

a) Fraktionierte Kristallisation, bei der die unterschiedlichen Kristallisierbarkeiten oder Löslichkeiten der Isomeren der Verbindung (VIII) als solche, eines Salzes der Verbindung (VIII) mit Halogenwasserstoff (HBr- oder HCl-SaIz) oder eines Derivates der Verbindung (VIII) mit einer in an sich bekannter Weise eingeführten Schutzgruppe (z.B. Monochloracetyl oder Dichloracetyl) an ihrer 2-Aminogruppe.

b) Isolierung durch Chromatographie und

c) ein Verfahren, bei dem die Verbindung (VIII) oder die eine Schutzgruppe an ihrer 2-Aminogruppe enthaltende Verbindung (VIII) an ihrer Ester-Stellung in an sich bekannter Weise zu einem Carbonsäurederivat der Formel (III) hydrolysiert und das syn-Isomere allein durch Ausnutzung des Unterschiedes in der Hydrolysengeschwindigkeit zwischen den syn- und anti-Isomeren selektiv isoliert wird.

Beim letztgenannten Verfahren kann auf Grund der Tatsache, daß die Geschwindigkeit der Hydrolyse des anti-Isomeren höher ist als beim syn-Isomeren, das anti-Isomere selektiv hydrolysiert und entfernt werden. Die Reaktion zur Hydrolyse der Esterbindung der Verbindung (VIII) mit oder ohne Substituent an ihrer 2-Aminogruppe wird normalerweise in Gegenwart von 1 bis zu mehreren molaren Äquivalenten eines Alkalihydroxyds, z.B. Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, bei einer Temperatur von OC bis Raumtemperatur in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Tetra-

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hydrofuran, Dioxan, Ν,Ν-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, durchgeführt. Wenn R_g in der Verbindung (VIII) Wasserstoff ist, kann das isolierte syn-Isomere in das syn-Isomere der Verbindung (VIII), worin R_fi ein Methylrest ist, umgewandelt werden, indem die erstgenannte Verbindung (VIII) methyliert wird. Diese Methylierungsreaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel unter Kühlen mit Eis oder bei Temperaturen in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt und geht in vielen Fällen in wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden bis zur Vollendung. Für diesen Zweck können beliebige Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie die Reaktion nicht stören. Geeignet sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol, Chloroform, Methylendichlorid, Äthylacetat, Butylacetat, Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Wasser sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Als Methylierungsmittel eignen sich beispielsweise Methylhalogenide, z.B. Methyljodid und Methylbromid, Dimethylsulfat und Diazomethan, um nur einige zu nennen. In allen Fällen, ausgenommen bei Verwendung von Diazomethan, wird die Verbindung (VIII), in der R, Wasserstoff ist, mit dem Methylierungsmittel in Gegenwart einer Base, z.B. einem Alkalicarbonat (z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat) oder eines Alkalihydroxyds (z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd) umgesetzt. Einige physikalische Konstanten der in dieser Weise hergestellten syn-Isomeren der Verbindungen (III) und (VIII) sind nachstehend in Tabelle 1 im Vergleich zu den physikalischen Konstanten der entsprechenden anti-Isomeren genannt.

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Tabelle 1

Struktur	ayn- Isonteres	N^_ii_ C-COOC0Hc- Il ^7 II x0H	NMR-Spektrum (ppm)	Schmelz punkt, C
anti- Iaomeres	H2N-rrS Il -L C-COOC0Hc- ti έ y U Hü'	In d^-DMSO 6.8Os(S-H) 11.6s(0H)	18S.5
ayn- Iaomeres	H —ί'-(;-οοο(;0ΗΓ i. 2 5 N VÜCH?	In Ct6-DMGO 7.f;On(5-H) 12.^s(OH) In CDC/, 6.74ß(S-H) 4.02s(OCH3) In CDC/, 7.4?s(S-H) 4.07s(üCH3) In CDC/, 6.74fi(S-H), 4.02s(0CHx)	145.3
antl- Iaonerea	H2N-If% N IL-G-COOC0Hc. Il . *- P N CH^ U—IL. C-COOCIL ti 5 OCH5	In CDC/, 7.4Ss(S-H), 4.CKs(OCIL)	163 bis 164 114 bia IIS 164.9
ayn- Iaoaerea	Η2Ν-ϊΓ% N —U-- C-COOCH, N CHj.0 /	—
anti- Iaotnerea

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Fortsetzung Tabelle 1

syn-Isomeres

anti-Isomeres

syn-Isomeres

anti-Isomeres

syn-Isomeres

anti-Isomeres

Struktur	NMR-Spektrum (ppm)	Schmelz punkt, 0C
C/CH2CONH-j<8>| N—-Lc-COOC0Hc Il *· Z> N "OCH,	In CDC/, 7.15s(5-H) 4.0Os(OCH,)	111 bis 11?
CZCH2CONH -rfS>| N U- C-COOC0Hr- it ^P N CH^o'	In CDC/ 7.94s(5-H) 4.1Os(OCH,)	81 bis 82
C /CH2CONH-J^ \ N-2XJ-COOH Il OCH,	In d6-DM£0 7.57s(5-H) 3.95s(OCH,)	170 bis 171 182 bis 183
C/CH2CONH-j< S>> N —*- C-COOH M N CH, θ'	In d6-DMS0 8.00s(5-H) 4.0Os(OCH,)	130.8
C/CH^ONH—^8^ N —U- C-COOCH, Il *> N VOCH,	In CDC/, 7.24s(5-H), 4.02S(OCH3)	—
C /CH2CONH -jj-S >, N —L C-COOCH. N CH^O"	In CDC/ 8.02s(5-H) 4.12s(0CH3)

Bemerkungen; s: Singlett

Die Methoxyimino(Hydroxyimino)-Gruppe im "syn" Isomeren steht in cis-Stellung zur Carboxylfunktion und im "anti"-Isomeren in trans-Stellung zur CarboxyIfunktion.

709845/072·

(II) Das Verfahren zur selektiven Herstellung der Verbindung (III) (syn-Isomeres) wird nachstehend beschrieben. Während die vorstehend genannte Umsetzung der Verbindung (VII) mit Thioharnstoff ein Gemisch von syn- und anti-Isomeren der Verbindung (VIII) ergibt, überwiegt in vielen Fällen das anti-Isomere der Verbindung (VIII). Die Untersuchung der Bedingungen dieser Cyclisierungsreaktion durch die Anmelderin brachte Licht in die Bedingungen, die einer selektiven Bildung des gewünschten syn-Isomeren förderlich sind. So werden bei der Durchführung der Umsetzung der Verbindung (VII ) mit Thioharnstoff zur Herstellung der Verbindung (VIII) unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen die syn- und anti-Isomeren normalerweise im Verhältnis von 2:98 bis 50:50 gebildet.

Es wurde jedoch gefunden, daß bei Durchführung dieser Cyclisierungsreaktion in Wasser oder einem Gemisch von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethy1formamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder N-Methylpiperidon und in Gegenwart einer basischen Substanz das syn-Isomere der Verbindung (VIII) selektiv gebildet wird (normalerweise in einem Verhältnis von etwa 85:15 bis 100:0). Als basische Substanzen für die Zwecke dieser Reaktion eignen sich beispielsweise Alkali- oder Erdalkalisalze von niederen aliphatischen Carbonsäuren und anorganische oder organische Basen mit pKa-Werten von nicht weniger als 9,5, vorzugsweise im Bereich von 9,8 bis 12,0. Als Beispiele dieser Salze von niederen aliphatischen Carbonsäuren sind die Salze von niederen aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat, Calciumacetat, Bariumacetat, Natriumformiat, Natriumpropionat und Kaliumhexanoat zu nennen, während als anorganische Basen, die vorstehend genannt wurden, Alkalisalze von Kohlensäure, z.B.

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Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, in Frage kommen. Als Beispiele geeigneter organischer Basen seien genannt: Trialkylsubstituierte Amine mit einem niederen C-- C₄-Alkylrest, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin und Tributylamin, und 5- bis 6-gliedrige cyclische Amine, die in N-Stellung mit einem niederen Alkylrest mit 1 bis 2 C-Atomen substituiert sind, z.B. N-Methylpyrrolidin, N-Äthylpyrrolidin, N-Methylpiperazin und N-Äthylpiperazin. Bei Verwendung von Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel ist es nicht immer notwendig, die vorstehend genannte basische Substanz zuzusetzen.

(III) Die Verbindung (VIII) (syn-Isomeres) kann auch nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren selektiv hergestellt werden. Bei der weiteren Suche nach einem Verfahren zur selektiven Herstellung des syn-Isomeren wurde von der Anmelderin gefunden, daß durch Umsetzung eines 2-Aminothiazol-4-ylglyoxylsäurederivats der Formel (IX) mit O-Methy!hydroxylamin das syn-Isomere der Methoxyiminoverbindung selektiv hergestellt werden kann:

V" -rf

Il--U- C-COCK₀ (IX)

Il /

Hierin haben R- und R₇ die obengenannten Bedeutungen.

Normalerweise kann diese Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel bei einem pH-Wert von etwa 4,0 bis 9,0 glatt durchgeführt werden. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Äther, z.B. Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, niedere Alkohole, z.B. Methanol

709845/0729

und Äthanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Methylendichlorid, Ester, z.B. Äthylacetat und Butylacetat, Ketone, z.B. Aceton und Methyläthylketon, Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel. Diese Reaktion verläuft in der Nähe von Raumtemperatur, kann jedoch durch Erhitzen beschleunigt werden.

Die Ausgangsverbindung (IX) für diese Reaktion kann durch die nachstehend beschriebene Reaktion hergestellt werden. Die Herstellung erfolgt durch Hydrolyse einer Nitronverbindung der Formel (X)

N ^IJ- C-COOR_n (X)

Il

U-N-CH₇
+■

worin R_ und R_ die obengenannten Bedeutungen haben.

Diese Hydrolysenreaktion findet glatt in Gegenwart einer Mineralsäure statt und wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Mineralsäuren eignen sich beispielsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole, z.B. Methanol und Äthanol, Ketone, z.B. Aceton und Methyläthylketon, Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel. Normalerweise wird diese Reaktion unter Kühlen mit Eis oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Ausgangsverbindung (X) kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (VIII), in der R, Wasserstoff ist

und deren Aminogruppe in 2-Stellung geschützt worden ist, der Methylierung unterworfen wird.

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Die Bedingungen dieser Methylierungsreaktion sind im wesentlichen die gleichen wie die Bedingungen, unter denen die vorstehend genannte Verbindung (VIII), in der R, Wasserstoff ist, methyliert wird (siehe die vorstehend beschriebene Methode I).

Unter den beschriebenen Methylierungsbedingungen ergibt die Methylierung des syn-Isomeren der Verbindung (VIII), worin R₆ Wasserstoff ist, keine wesentliche Menge dieser Nitronverbindung (X), jedoch wird durch Methylierung des anti-Isomeren der Verbindung (VIII), in der R, Wasserstoff ist, die Nitronverbindung (X) als überwiegendes Produkt erhalten.

Die Verbindung der Formel (VII) kann beispielsweise nach den Verfahren, die in Journal of Medicinal Chemistry, 16 (1973), 978, Helvetica Chimica Acta, 49 (1966) 26, Journal of the American Chemical Society, 60 (1938) 1328 und in der DT-OS 25 56 736 beschrieben werden, oder nach ähnlichen Verfahren hergestellt werden. Die für die Zwecke der Erfindung verwendete Verbindung der Formel (II) kann beispielsweise nach einem der in den folgenden Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren hergestellt werden: US-PSen 3 875 151 und 3 697 515, DT-OS 24 61 478, DT-OS 26 07 064 (niederländische Patentanmeldung 76.01902), DT-OS 26 19 243, japanische Offenlegungsschrift 52083/1975 und DT-OSen 24 60 331 und 24 60 332. Die Herstellung kann auch nach Verfahren, die den vorstehend genannten Verfahren analog sind, erfolgen.

U.a. kann die Verbindung (I), in der R₃ eine Carbamoyloxygruppe oder Monohalogenacetylcarbamoyloxygruppe ist, auch beispielsweise nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden:

709845/0721

/5
T
COOH

X ¹CHpCUNCu

(A)

Monohalogenacetylisocyanat O O

CNHCClUX'

COOH
(C)

Eliminierung des Acylrestes in 7-Stellung

COOH

U)

I Acylierung in 7-Stellung

( (e

C-COlJH

OCH,

Eliminierung der

Schutzgruppe (COCH₂X¹)

-H_n/- CH₀OC-NH. ü ' T ² " ^c COOH

- CHpOC-NHCCHpX'

COOH

Eliminierung der Schutzgruppe (C-CH₀X¹)

Il *

0 H₂N

Eliminierung des Acylrestes in 7-Stellung

J-H.

-- CHpOC-NHp

C- Il <~

(h)

^COOH

K_?NH -

Ü _(;._c Acylierung in 7-Stellung

CONH -

OCH_x (f) COOH

Hierin ist R das Wasserstoffatom oder ein Acylrest, X¹ ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom oder Jod, während R-NH die bereits genannte Bedeutung hat.

709845/0729 ORIGINAL INSPECTED

Die Umsetzung des 3-Desacetyl-cephalosporansäurederivats der Formel (A) mit einem Monohalogenacetylisocyanat (B) verläuft normalerweise glatt, wenn die beiden Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel entweder unter Kühlen mit Eis oder bei einer Temperatur in der Nähe von Raumtemperatur zusammengeführt werden. Für diesen Zweck eignen sich beliebige Lösungsmittel, die diese Reaktion nicht stören, z.B. Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone, z.B. Aceton und Methyläthylketon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, Methylendichlorid und Trichloräthan, Ester, z.B. Äthylacetat und Butylacetat, und Gemische dieser Lösungsmittel. Die Menge des Monohalogenacetylisocyanats (B) beträgt etwa 1 bis zu einigen Mol pro Mol der Ausgangsverbindung (A). Das Monohalogenacetylisocyanat (B) kann beispielsweise nach dem Verfahren, das im Journal of Organic Chemistry, 27 (1962), 3742, beschrieben wird, oder nach einem analogen Verfahren hergestellt werden.

Die Entfernung des 7-Acylrestes von der Verbindung der Formel (C) (oder (g)) kann mit Hilfe beliebiger Reaktionen erfolgen, die im allgemeinen für die Deacylierung von Penicillinen und Cephalosporinen angewendet werden. Beispielsweise können die Verfahren, die in den DT-OSen 24 60 331 und 24 60 332, in den japanischen Patentveröffentlichungen 13862/1966, 40899/1970 und 34387/1972

beschrieben werden und in der US-PS 3 632 578/erfolgreich angewendet werden.

Beispielsweise wird die Verbindung (C) (oder (g)) mit einem imidhalogenidbildenden Mittel behandelt, wobei zunächst das entsprechende Imidhalogeaid erhalten wird, das dann mit einem Alkohol behandelt wird, wobei der entsprechende Imidäther erhalten wird. Dieser Imidäther wird zum entsprechenden 7-Aminoderivat (d) oder (h)) hydrolysiert.

Als imidhalogenidbildende Mittel eignen sich die von Kohlenstoff, Phosphor und/oder Schwefel abgeleiteten

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-51-

Halogenide und die von ihren Oxysäuren abgeleiteten Säurehalogenide (z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Phosgen, Oxalylchlorid, Protocatechuoyl-phosphortrichlorid und p-Toluolsulfonylchlorid). Diese Imidbildungsreaktion wird normalerweise vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel für diesen Zweck eignen sich nicht nur die gebräuchlichen inerten Lösungsmittel (z.B. Methylendichlorid und Chloroform), sondern auch tertiäre Amine (z.B. Triäthylamin, Pyridin und Dimethylanilin) und andere Lösungsmittel sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktion zur Bildung des Imidäthers wird durchgeführt, indem das Imidhalogenid-Reaktionsgemisch mit einem Alkohol zusammengeführt wird. Als Alkohole können normalerweise beispielsweise niedere Alkanole mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methanol, Äthanol und n-Butanol, verwendet werden. Die vorstehend genannte Hydrolyse wird durchgeführt, indem das Reaktionsgemisch, das den als Produkt gebildeten Imidoäther enthält, mit Wasser behandelt wird. Um Nebenreaktionen auszuschließen, werden die vorstehend genannten Reaktionen vorzugsweise unter Kühlen durchgeführt.

Die Reaktion zur Entfernung der Monohalogenacetylgruppe von der Verbindung (c) (oder (e)) ist im wesentlichen die gleiche Reaktion, die vorstehend für die Entfernung der gleichen Gruppe aus der Verbindung (I) beschrieben wurde.

In den vorstehenden Formeln (A) und (B) können die durch R dargestellten Acylreste beliebige Gruppen sein, die nachstehend als Beispiele genannt werden: Von geradkettigen aliphatischen Carbonsäuren mit bis zu 10 C-Atomen abgeleitete Acylreste und von cycloaliphatischen Carbonsäuren mit bis zu 6 C-Atomen abgeleitete Acylreste, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Hexanoyl, Butanoyl, Heptanoyl, Octanoyl und Cyclopentanoyl, Acylreste, die von Phenyl-

709845/0721

oder phenoxy-substituierten niederen aliphatischen Carbonsäuren mit bis zu 4 C-Atomen abgeleitet sind, z.B. Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, α -phenoxypropionyl,

α -Phenoxybutyryl und p-Nitrophenylacetyl, Acetyl- oder Thioacetylgruppen, die mit einer 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die ein Heteroatom aus der Gruppe N, S oder 0 enthält, oder mit einer wahlweise mit einer Aminogruppe oder Hydroxylgruppe substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die das genannte Heteroatom und zusätzlich 1 bis 3 Heteroatome aus der Gruppe N, S und 0 enthält, oder mit der entsprechenden heterocyclischen Gruppe substituiert sind, z.B. 2-Thienylacetyl, Tetrazolylacetyl, Tetrazolylthioacetyl, α - (2-Pyridyloxy)acetyl, α -(3-Pyridyloxy)acetyl, α -(4-Pyridyloxy)acetyl, 2-(2-Hydroxythiazol-4-yl)-acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetyl, 4-Pyridylthioacetyl, 1-Pyrazolylacetyl, 2-Furylacetyl und 6-(2'-Oxo-3'-methy!pyridazinyl)thioacetyl, von monosubstituierten aliphatischen Carbonsäuren abgeleitete Acylreste, z.B.

Cyanacetyl, Acetoacetyl, ω-Halogenacetoacetyl, 4-Methylthio-3-oxobutyryl und 4-Carbamoylmethylthio-3-oxo-butyryl, α-substituierte Phenylacetylgruppen, z.B. Mandelyl, α-Carboxyphenylacetyl, a-Aminophenylacetyl, a-Sulfophenylacetyl, α-SuIfο-(p-aminophenyl)acetyl und α-(ß-Methylsulfonyläthoxycarbonyl)aminophenylacetyl, Glycylgruppen, die in α-Stellung mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der ein 0- oder S-Atom als Heteroatom enthält, oder einem mit einer Aminogruppe

5- oder oder Hydroxylgruppe substituierten/6-gliedrigen Ring, der das genannte Heteroatom und ein N-Atom als zusätzliches Heteroatom enthält, substituiert sind, z.B. Phenylglycyl, 1-Cyclohexenylglycyl, Cyclohexadienylglycyl, Thienylglycyl, p-Hydroxyphenylglycyl, Furylglycyl, 2-Aminothiazol-4-ylglycyl und 2-Hydroxythiazol-4-ylglycyl, von disubstituierten aliphatischen Carbonsäuren abgeleitete Acylreste, z.B. 5-Amino-5-carboxyvaleryl, und heterocyclische Acylreste, 2.B. 5-Methyl-3-phenyl-4-

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isooxazolylcarbonyl und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isooxazolylcarbony1.

Die Verbindung (A) kann allgemein hergestellt werden,

1. durch Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) mit einem Acylierungsmittel, das dem durch R dargestellten Acylrest entspricht, nach an sich bekannten, vorstehend genannten Verfahren zur Acylierung einer Aminogruppe in 7-Stellung von Cephalosporinverbindungen und enzymatische Entfernung der 3-Acetylgruppe vom gleichen Cephalosporin, das einen 3-Acetoxymethylrest enthält (Biochemical Journal 81 (1961) 591) oder beispielsweise

2. durch fermentative Herstellung von 7-(D-5-Aminoadipinamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Cephalosporandesinsäure, Desacety!cephalosporin O, DCPC) (Nature 246 (1973) 154 und japanische Offenlegungsschrift 491/1974).

Die gemäß der Erfindung als nukleophile Verbindung verwendete, wahlweise substituierte heterocyclische Thiolverbindung R₁-SH, in der R_ die obengenannte Bedeutung hat, kann beispielsweise nach den Verfahren, die im Journal für praktische Chemie, NF 133 (1932), Heterocyclic Compounds, 8, herausgegeben von Robert C. Elderfield (John Wiley & Sons) und Advances in Heterocyclic Chemistry, herausgegeben von A. R. Katritaky,

A. J. Boulton (Academic Press) beschrieben werden, oder nach analogen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindung (IV) kann beispielsweise nach dem in der BE-PS 719 710 beschriebenen Verfahren oder einem diesem Verfahren analogen Verfahren hergestellt werden. Als Alternative kann sie hergestellt werden durch Anwendung des vorstehend genannten Verfahrens (1) auf die Verbindung (III) und die Verbindung (II) , in der -CH₃R₃ für -CHjRi steht, und die nach einem der vorstehend für die

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Herstellung der Verbindung (II) genannten Verfahren oder analogen Verfahren hergestellt werden kann. Die Verbindung (VI) kann beispielsweise nach einem Verfahren, das dem in der DT-OS 25 56 736 beschriebenen Verfahren analog ist, oder durch Umsetzung der Verbindung (II) mit dem syn-Isomeren der Verbindung (VIII), in der R, Wasserstoff ist, hergestellt werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter erläutert. In diesen Beispielen steht die Abkürzung "DMSO" für Dimethylsulfoxyd. Die Harze der Handelsbezeichnung "Amberlite" sind Produkte der Firma Rohm & Haas Company, USA. Alle Temperaturen sind unkorrigiert. Die Prozentsätze beziehen sich auf das Gewicht, falls nicht anderes angegeben. Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrometer "Varian Modell HA 100" (1OO MHz) oder T60 (60 MHz) mit Tetramethylsilan als inneren oder äußeren Bezug aufgenommen. Alle 6-Werte sind in ppm angegeben. Ferner bedeuten s = Singlett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett und J ist eine Kupplungskonstante.

Bezugsbeispiel 1

In einer Lösung von 13,3 g Natriumcarbonat in 120 ecm Wasser werden 10 g Ä'thyl-3-oxo-2-hydroxyiminobutyrat gelöst. Zur Lösung werden 30 ecm Methanol gegeben. Das Gemisch wird eisgekühlt. Unter Rühren werden 15,8 g Dimethylsulfat tropfenweise innerhalb von 3 Minuten zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Gemisch 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch (pH 8 oder höher) wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Hierbei werden 9 g Äthyl-3-oxo-2-methoxy-

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iminobutyrat als blaßgelbes öl vom Siedepunkt 56° bis 61°C/O,3 bis 0,4 nunHg erhalten.

Elementaranalyse für C₇H₁₁NO₄

Berechnet: C 48,54; H 6,40; N 8,08 Gefunden: C 48,41; H 6,51; N 7,96

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃):

2,40 ppm(3H, Singlett, CH₃CO), 4,10 ppm(3H, Singlett, =NOCH₃)

Bezugsbeispiel· 2

(1) In 120 ecm Chloroform werden 27,3 g Äthyl-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat gelöst. Die Lösung wird auf 40⁰C erwärmt. Dann wird eine Lösung von 25,3 g Brom in 30 ecm Chloroform tropfenweise in 30 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und 1 Stunde der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 36,2 g Äthyl-4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat als öliges Produkt erhalten werden.

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃):

4,16 ppm (3H, Singlett, OCH₃), 4,36 ppm (2H, Singlett, BrCH₂CO)

(2) In 2O ecm Äthanol werden 5 g des vorstehend genannten Produkts gelöst. Zur Lösung werden 1,8 g Thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird die Fällung abfiltriert und in 20 ecm Wasser gelöst. Zur Lösung wird Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das abgeschiedene öl wird mit

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Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird gewaschen und getrocknet. Anschließend wird das Äthylacetat abgedampft, wobei weiße Kristalle erhalten werden. Durch Umkristallisation aus Äthanol werden 2,6 g (57,2 %) Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(anti)-methoxyiminoacetat in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 114° bis 115°C erhalten.

Elementaranalyse für C₈H₁₁N-O^S

Berechnet:	C	41	,91;	H	4	,84;	N	18	,33
Gefunden:	C	41	,71;	H	4	,75;	N	18	,07

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃):

4,07 ppm (3H, s, OCH₃), 5,80 ppm (2H, br s, NH₂), 743 ppm (1H, s, Thiazol 5H)

(3) Das nach Isolierung der ersten Fällungsmenge erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt.

Dem Rückstand wird Natriumhydrogencarbonat zugesetzt.

mit
Das Gemisch wird/Äthylacetat extrahiert. Das aus der Äthylacetatschicht erhaltene Öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Hierbei werden 59 mg (1,3 %) Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 163° bis 164°C erhalten.

Elementaranalyse für CgH₁₁N₃O₃S:

Berechnet: C 41,91; H 4,84; N 18,33 Gefunden: C 41,57; H 4,76; N 18,07

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃):

4,02 ppm (3H, s, OCH₃), 5,80 ppm (2H, br s, 6,74 ppm (1H, s, Thiazol 5H)

709845/072·

Bezugsbeispiel· 3

Zu 600 ecm Äthanol· werden 121 g
hydroxyiminoacetat zusammen mit 47,6 g Thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol· wird dann unter vermindertem Druck abgedampft, worauf 350 ecm Wasser zugesetzt werden. Die Wasserschicht wird mit Äther gewaschen, mit Natriumhydrogencarbonat neutraiisiert (bis pH 7,5) und mit Äthyiacetat-Tetrahydrofuran (1:1) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel· wird dann abdestiiiiert, wobei 45 g eines krista^inen Produkts erhaiten werden.

Eine Probe von 1 g dieses Produkts wird entnommen und durch Säuienchromatographie an Kieseigel· gereinigt (Eiutionsmittei: Äthyiacetat-n-Hexan). Die erste Fraktion ergibt 650 mg des anti-Isomeren von Äthyi-2-(2-aminothiazoi-4-yi)-2-hydroxyiminoacetat. Aus der zweiten Fraktion werden 150 mg des syn-Isomeren erhaiten.

anti-Isomeres: weiße Krista^e, Schmeizpunkt 14 5,3°C syn-Isomeres: biaflgeib^ch weiße Kristaiie,

Schmeizpunkt 185,5°C

El·ementaranal·yse für C₇H₉N₃O₃S:

Berechnet: C 39,06; H 4,21; N 19,52 Gefunden:

(anti-) C 38,81; H 4,20; N 19,62

(syn-) C 39,28; H 4,1O; N 19,63

NMR-Spektrum (60 MHz, in dg-DMSO): anti-Isomeres: 7,10 ppm (2H, br s, NH₂), 7,50 ppm (1H,

s, Thiazoi 5-H), 12,5 ppm (1H, s, OH)

syn-Isomeres: 6,80 ppm (1H, s, Thiazol· 5-H), 7,12 ppm

(2H, br s, NH₂), 11,6 ppm (1H, s, OH)

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Bezugsbeispiel 4

In 150 ecm Wasser werden 10,6 g Natriumcarbonat gelöst. Zur Lösung wird eine Lösung von 10,7 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetat in einem Gemisch von 150 ecm Tetrahydrofuran und 50 ecm Methanol gegeben. Während mit Eis gekühlt wird, werden 12,6 g Dimethylsulfat tropfenweise in 5 Minuten zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Während des Rührens beginnen weiße Kristalle sich abzuscheiden. Nach 3 Stunden wird der größte Teil des organischen Lösungsmittels unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Eis gekühlt. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hierbei werden 5 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat in Form von weißen Kristallen erhalten. Auf Grund des NMR-Spektrums und anderer Eigenschaften wird dieses Produkt als Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat identifiziert.

Bezugsbeispiel 5

In 10 ecm Ν,Ν-Dimethylacetamid werden 2,15 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat (Schmelzpunkt 163° bis 164°C) gelöst, während mit Eis gekühlt wird. Zur Lösung werden tropfenweise 1,27 g Chloracetylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Kühlen mit Eis und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ecm Wasser verdünnt und zweimal mit je 100 ecm Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen, mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und abschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft, wobei 2,04 g Äthyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat als kristallines Produkt

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vom Schmelzpunkt 111° bis 112°C erhalten werden.

Elementaranalyse für C. H₁₂N₃O₄

Berechnet: C 39,29; H 3,96; N 13,74 Gefunden: C 39,15; H 3,91; N 13,69

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃):

4,00 ppm (3H, s, ^NOCH₃), 4,24 ppm (2H, s, 7,15 ppm (1H, s, Thiazol 5-H)

Bezugsbeisplel 6

Zu einer Lösung von 9g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 85 ecm Wasser und 452 ecm Äthanol werden 9,62 g Äthyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 85 ecm Wasser wird der Rückstand mit 100 ecm Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt und dann zweimal mit je 200 ecm Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 7,63 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 170 bis 171°C erhalten werden.

Elementaranalyse für CgHgN₃O₄SCl:

Berechnet: C 34,60; H 2,90; N 15,13 Gefunden: C 34,97; H 3,03; N 14,74

NMR-Spektrum (60 MHz, in d--DMSO):

3,95 ppm (3H, Singlett, =NOCH₃), 4,40 ppm (2H, Singlett, ClCH₂CO), 7,57 ppm (1H, Singlett, Thiazol 5-H)

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Bezugsbeispiel 7

Auf die in Bezugsbeispiel 5 beschriebene Weise werden 2,38 g eines 7:8-Gemisches der syn- und anti-Isomeren von Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat mit Chloracetylchlorid chloracetyliert. Zum erhaltenen Gemisch der syn- und anti-Formen von Äthyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat werden 30 ecm Äther gegeben. Die hierbei abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert (Produkt (A). Durch das NMR-Spektrum und andere Eigenschaften wird festgestellt, daß dieses Produkt mit dem gemäß/Beispiel 5 hergestellten Äthyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat identisch ist. Ausbeute 600 mg.

Das durch Einengen des Filtrats erhaltene Öl (2,42 g, Gemisch der syn- und anti-Isomeren) wird zu einer Lösung von 879 mg Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 5 ecm Wasser und 80 ecm Äthanol gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das gesamte Gemisch wird 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ecm Wasser verdünnt und zweimal mit je 1OO ecm Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert, wobei 577 mg Äthyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat (Produkt (B)) erhalten werden. Im NMR-Spektrum und in den anderen Eigenschaften ist dieses Produkt mit dem gemäß Bezugsbeispiel 5 hergestellten syn-Isomeren identisch. Die Produkte (A) und (B) werden in einer Gesamtausbeute von 1076 g entsprechend 96,8 % erhalten.

Bezugsbeispiel 8

In 600 ecm 50%igem wässrigem Tetrahydrofuran werden 67,8 g Äthyl-4-chlor-3-oxo-2-hydroxyiminoacetat gelöst. Zur Lösung werden 155 g Natriumacetattrihydrat und

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53,2 g Thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7,0 eingestellt. Nach Zugabe von Natriumchlorid wird es zweimal mit 300 ecm Tetrahydrofuran extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegeben, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Tetrahydrofuran wird dann abdestilliert, wobei 27,5 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetat in Form

werden
von Kristallen erhalten/ Das NMR-Spektrum und die übrigen Daten ergeben, daß dieses Produkt ein 82:18-Gemisch der syn- und anti-Isomeren ist.

Eine ähnliche Reaktion wird ohne Verwendung von Natriumacetat durchgeführt. Nach den Kennzahlen ist das erhaltene Produkt ein 25:75-Gemisch von syn- und anti-Isomeren.

Bezugsbeispiel 9

Bezugs-Die in/Beispiel 8 beschriebene Reaktion wird wiederholt mit dem Unterschied, daß 50%iges wässriges Äthanol anstelle von 50%igem wässrigem Tetrahydrofuran verwendet wird. Auch in diesem Fall wird bei Verwendung von Natriumacetat ein 83:17-Gemisch der syn- und anti-Isomeren von Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetat erhalten. Wenn dagegen kein Natriumacetat verwendet wird, ergibt die vorstehend beschriebene Reaktion ein 50:50-Gemisch der syn- und anti-Isomeren. Die Anteile der syn- und anti-Isomeren werden durch das NMR-Spektrum und nach anderen Methoden bestimmt.

Bezugsbeispiel 10

Die in Bezugsbeispiel 9 beschriebene Reaktion wird wiederholt mit dem Unterschied, daß N,N-Dimethylacetamid anstelle von 50%igem wässrigem Tetrahydrofuran-Natriumacetat verwendet wird. Hierbei wird ein 85:15-Gemisch der syn- und anti-Isomeren von Äthyl-2-(2-aminothiazol-.

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4-yl)-2-hydroxyiminoacetat erhalten.

Bezugsbeispiel 11

In 10 ecm 50%igem wässrigem Äthanol werden 200 mg Äthyl-2-aminothiazol-4-yl-glyoxylat gelöst. Der Lösung werden 166 mg O-Methylhydroxylaminhydrochlorid und anschließend 168 mg Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird in einem geschlossenen Gefäß 5 Stunden bei 70⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 10 ecm Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird dann abdestilliert, wobei Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat in Form von Kristallen erhalten wird. Das NMR-Spektrum und andere Kennzahlen zeigen, daß dieses Produkt ein 83:17-Gemisch der syn- und anti-Isomeren ist.

Bezugsbeispiel 12

In 70 ecm Äthanol, das 10 % HCl enthält, werden 2,44 g des Methylnitrons von Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(anti)-hydroxyiminoacetat, d.h. N-(2-aminothiazol-4-yläthoxycarbonyl)methylenmethylamin-N-oxyd,vom Schmelzpunkt 184 bis 185 C suspendiert. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 10 ecm Wasser wird der Rückstand mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird dann abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Hierbei werden 1,54 g Äthyl-2-aminothiazol-4-ylglyoxylat in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 143,3°C erhalten.

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Elementaranalyse für C_oH_oN~0,ß

/ O d. p

Berechnet: C 41.98; H 4,02; N 13.99 Gefunden: C 41.83.; H 4.14; N 13.98

Bezugsbeispiel 13

In 50 ecm 1N-Salzsäure wird 1 g des gleichen N-(2-Aminothiazol-4-yl-äthoxycarbonyl)methylenmethylamin-N-oxyds, das bei dem im Bezugsbeispiel 12 beschriebenen Versuch verwendet wurde, gelöst. Die Lösung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die weitere Aufarbeitung auf die im Bezugsbeispiel 12 beschriebene Weise ergibt 0,5 g Äthyl-2-aminothiazol-4-ylglyoxylat. Das NMR-Spektrurn und andere Kennzahlen ergeben, daß dieses Produkt mit dem gemäß Bezugsbeispiel 12 hergestellten Produkt identisch ist.

Bezugsbeispiel 14

In 20 ecm Äthanol, das 10 % HCl enthält, werden 1,2 g des Methylnitrons von 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetats , d.h. N- (2-AminothiazolT-4-yl-äthoxycarbonyl)methylenmethylamin-N-oxyd, vom Schmelzpunkt 111,6°C suspendiert. Die Suspension wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die weitere Aufarbeitung auf die im Bezugsbeispiel 12 beschriebene Weise ergibt 0,7 g Äthyl-2-aminothiazol-4-ylglyoxylat in Form von gelben Kristallen. Das NMR-Spektrum und andere Eigenschaften ergeben, daß dieses Produkt mit dem gemäß Bezugsbeispiel 12 hergestellten Produkt identisch ist.

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Bezugsbeispiel 15

Zu einem Gemisch von 10 ecm Tetrahydrofuran und 5 ecm Äthylacetat wird 1 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(anti)-hydroxyiminoacetat (Schmelzpunkt 145,3° C) gegeben, worauf eine Diazomethan-Äther-Lösung im Überschuß zugesetzt wird. Das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zersetzung des restlichen Diazomethans mit Essigsäure wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Hierbei werden 0,8 g der Methylnitronverbindung, d.h. N-(2-Aminothiazol-4-yläthoxycarbonyl)methylenmethylamin-N-oxyd, in Form von gelben Kristal
halten werden.

gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 184° bis 185°C er-

Elementaranalyse für C_aH,,N,O,S

ο ii ) j

Berechnet: _c 41.91; H 4.84; N 18.33 Gefunden: C 41.86; H 4.75; N 18.55

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCZ₃): 3.Ö2 PPm(JH, oinglet, N-CH₅), 5.27 ppml2H, br. singlet, NH₃), 8.49 ppm (IH, singlet, Thiazole 5-H)

Bezugsbeispiel 16

Zu einer Lösung von 23 mg Natrium in 8 ecm Methanol werden 215 mg Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(anti)-hydroxyiminoacetat (Schmelzpunkt 14 5,3°C) gegeben. Bei Raumtemperatur werden 280 mg Methyljodid zugesetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt (pH 7 oder höher) und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Tetrahydrofuran-Äthylacetat umkristallisiert. In dieser Weise

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werden 160 mg der Methylnitronverbindung in Form von gelben Kristallen erhalten. Dieses Produkt ist mit dem gemäß Bezugsbeispiel 15 hergestellten Produkt vollständig identisch.

Bezugsbeispiel 17

Das Filtrat, das nach der Isolierung des ausgefällten Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetats aus dem eingeengten Reaktionsgemisch bei dem im Bezugsbeispiel 4 beschriebenen Versuch erhalten wird, wird mit

Ί0 Tetrahydrofurän-Äthylacetat (1:1) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Zu dem als Rückstand verbleibenden braunen öl werden 20 ecm Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank gehalten. Die hierbei gebildeten Kristalle

^5 werden abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Hierbei werden 1,3 g der Methylnitronverbindung von Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetat, d.h. N-(2-Aminothiazol-4-yl-äthoxycarbonyl)methylenmethylamin-N-oxyd, in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 111,6 C erhalten.
Elementaranalyse für CoIIt₁M₂O₃S

Berechnet: c 41.91; H 4.84; N 18.33 Gefunden: c 41,89; H 4.91; N 18.44

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCO : 4,14 ppm(3H, singlet, N-CH^), 5.34 ppm(2H, br. sinplet, NH₃), 6.62 ppm (IH, Singlett, Thiazol f,_H)

Bezugsbeispiel 18

In 10 ecm Tetrahydrofuran werden 1,5 g Äthyl-4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat gelöst. Nach Zugabe von 7 ecm Wasser werden außerdem 2,4 g Natriumacetattrihydrat und

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0,9 g Thioharnstoff zugesetzt. Das Gemisch wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,8 g gelbliche Kristalle erhalten werden. Dieses Produkt ist das Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat. Auf Grund des NMR-Spektrums und anderer Kennzahlen wird festgestellt, daß dieses Produkt mit dem gemäß Bezugsbeispiel 2 hergestellten syn-Isomeren identisch ist.

5 Bezugsbeispiel 19

In 10 ecm Dimethylformamid werden 2 g Äthyl-4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat gelöst. Der Lösung werden 1,2 g Thioharnstoff zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen. Dem Reaktionsgemisch werden 20 ecm einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung zugesetzt, worauf der pH-Wert des Gemisches mit verdünnter Salzsäure auf etwa 1,5 eingestellt v/ird.

Bezugs— Die weitere Aufarbeitung erfolgt auf die in/Beispiel 18 beschriebene Weise, wobei 1,1 g blaßgelbe Kristalle erhalten werden. Auf Grund des NMR-Spektrums und anderer Kennzahlen wird dieses Produkt als 87:13-Gemisch der syn- und anti-Isomeren von Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat identifiziert. Durch Waschen des Produkts mit einer geringen Äthermenge wird das syn-Isomere, das im wesentlichen frei vom anti-Isomeren ist, erhalten.

Bezugsbeispiel 20

(1) In 80 ecm wasserfreiem Aceton werden 20 g 7-(5-Carboxy-5-benzamidovalerylamido)desacetylcephalosporansäure ge-

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löst. Der Lösung werden 7 g Chloracetylisocyanat zugesetzt. Das Gemisch wird 40 Minuten bei 20 C gerührt, worauf 200 ecm Äther zugesetzt werden. Die Fällung wird abfiltriert und mit 50 ecm Äther gewaschen. Hierbei werden 19,6 g 7-(S-Carboxy-S-benzamidovalerylamido)-3-(N-chloracetyl)carbamoyloxymethyI-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines weißen Pulvers erhalten.

NMR-Spektrum (60 MHz, in d₆-DMS0): 3.54 P?m(2H, quartet, 2-CH₂), 4.S0 ppm(2H, singlet, -NHCOCH₂C*), 4.98 ppm

(2H, quartet, ° ), 5.04 ppm(IH, Dublett, G-H),

-CH₂OC-NH

S.77 ppmCLH, Dublett, 7-H)

(2) In 80 ecm Methylendichlorid, das 7,6 ecm N,N-Dimethylanilin enthält, werden 6 g 7-(5-Carboxy-5-benzamidovalerylamido)-3-(N-chloracetyl)carbamoyloxymethyl- 3-cephem-4-carbonsäure suspendiert. Das Gemisch wird auf -50⁰C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 2,25 ecm Phosphortrichlorid zugesetzt. Das Gemisch wird dann 1,5 Stunden bei -30 C gerührt, wobei eine klare Lösung gebildet wird. Dieser Lösung werden 4,17 g Phosphorpentachlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 2,5 Stunden bei -25°C gerührt und dann auf -40°C gekühlt, worauf sofort 37 ecm kaltes Methanol zugesetzt werden. Das Gemisch wird dann 25 Minuten bei -5°C gerührt. Nach Zugabe von 22 ecm Wasser wird es mit verdünntem wässrigem Ammoniak auf pH 3,5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 5°C stehengelassen. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert. Hierbei werden 1,76 g 7-Amino-3-(N-chloracetyl)carbamoyloxymethyI-3-cephem-4-carbonsäure in Form von farblosen Kristallen erhalten.

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Elementaranalyse für c η _oC^H,ü,L

Berechnet: C ^7.78; H ?.4ί1; N 12.01 Gefunden: C "58.02; ü ⁷ J:f : N 11.dl

NMR-Spektrum (f,o MHz, in C]^COCH) : ^.78 ppm(PH, br. singlet, 2-CH₂), 4.35 ppm(PH, üinplet, -NHCOCHpCi) , S.42 ppm(2H, br. singlet, G-H, 7-H), 5.46ppm(2H, quartet, -CH₂OCONIi)

Bezugsbeispiel 21

Während ein Gemisch von Natriumazid, Äthanol und Wasser unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt wird, wird eine äthanolische Lösung von Ν,Ν-Dimethylaminoäthylisothiocyanat tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 45 Minuten am Rückflußkühler erhitzt, worauf das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Die als Rückstand verbleibende Lösung wird mit 1n-Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wirc/n-Hexan gerührt, abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert. Hierbei wird 1-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-IH-tetrazol-5-thiol vom Schmelzpunkt 217° bis 219°C (aus wässrigem Äthanol umkristallisiert) erhalten.

NMR (60 MHz, in D₂CM-NaIICO^): 6 '.OMs, D(CH₂)₂), ⁷> . (t, CH₂), 4.70(t, (H₂)

5 Bezugsbeispiel 22

(1) Während ein Gemisch von Glycin-N,N-dimethylamid, Triethylamin und Methylenchlorid gerührt wird, werden Schwefelkohlenstoff und Methyljodid in dieser Reihenfolge zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 5%iger wässriger Phosphorsäurelösung kräftig geschüttelt. Die organische Schicht wird

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abgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit η-Hexan gerührt, abfiltriert und getrocknet. Hierbei wird Methyl-2-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)dithiocarbamat erhalten.

IR (KBr, cm"¹): 1626, 1543

NMR(60 MIIz, in d^-BMÜO) 6: 2.62(c, CH₇S), 3.02(a, U(UI₇)₂),

4.42(d, J=4Hz, CH₂), 8.?0(t>r. s., NH) (2) Ein Gemisch von Methyl-2-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)-dithiocarbamat, Natriumazid und Äthanol wird 6,5 Stunden bei 8O°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10%iger Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ecm Methanol extrahiert und der Methanolextrakt zweimal mit Aktivkohle behandelt und getrocknet. Das als Rückstand verbleibende Pulver wird aus Wasser umkristallisiert. Hierbei wird 1-N,N-Dimethylcarbamoylmethyl-IH-tetrazol-5-thiol vom Schmelzpunkt 195° bis 198°C (Zers.) erhalten.

NMR (60 mHz, in d_ß-DMSO) δ : 2,87 & 3,07 (jeweils Singlett, N(CH₃J₂), 5,21 (s, CH

(3) Unter Verwendung einer Natriumhydroxydlösung wird i-NjN-Dimethylcarbamoylmethyl-IH-tetrazol-S-thiol hydrolysiert, wobei i-Carboxymethyl-IH-tetrazol-5-thiol vom Schmelzpunkt 156° bis 160°C (Zers.) erhalten wird.

IR(KBr, cm"¹): 1713

NMR(60 MHz, in d₆-DMö0) δ : 5.03(s, CH₂CO), 12.09(br. s, NH & -COOH)

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Bezugsbeispiel 23

Zu 200 ecm Wasser werden 38 g Natriumnitrit und 53 g Methylacetoacetat gegeben. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 200 ecm 4n-Schwefelsäure innerhalb einer Zeit von etwa 1 Stunde zugetropft. Während dieser tropfenweisen Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 5° bis 8°C gehalten. Das Gemisch wird innerhalb dieses Temperaturbereichs weitere 2,5 Stunden gerührt und dann zweimal mit je 300 ecm Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen und zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird eine Lösung von 96,7 g Natriumcarbonat in 1 1 Wasser in drei gleiche Teile geteilt. Hiermit wird 3-Oxo-2-hydroxyiminobutyrat aus der vorstehend genannten Äthylacetatschicht extrahiert (dreimal). Zur wässrigen Schicht (1 1) werden 200 ecm Methanol gegeben. Nach Kühlung mit Eis werden 150 g Dimethylsulfat unter Rühren innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zweimal mit je 300 ecm Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird dann abdestilliert und der Rückstand mit Eis gekühlt, wobei er erstarrt. Der feste Rückstand wird abfiltriert und mit einer geringen Wassermenge gewaschen. Hierbei werden 52,3 g Methyl-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 64,4°C erhalten.

Elementaranalyse für C^Hr.Nü„

Berechnet: C 4-5.28; H. S.70; N 8.80 Gefunden: C 44.93; H 5.61; N 8.71

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCf,) : 2.40 ppm(3H, singlet, -C-CH_$), 3.86 ppm(3H, sinclet, COUCH₅), 4.10 ppm

(5H, singlet, ^NOCH₅)

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5B

Bezuqsbeispiel 24

In 150 ml Chloroform werden 40 g Methyl-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat gelöst. Die Lösung wird auf 40°C erhitzt. Dann wird eine Lösung von 4o g Brom in 50 ml Chloroform innerhalb einer Stunde zugetropft. Anschließend wird die Reaktion unter Rühren bei Raumtemperatur eine Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, wobei 52,1 g Methyl-4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat in Form eines Öls erhalten werden.

NMR-Snektrum (60 MHz, in CDC^₇) : ^A ,ü? ppm (.^H, singlet, COOGHj), 4.09 pi>m(3H, siii(-let, -N-UCH₇), 4.2? ppm (?H, sinplet,

In 350 ml Tetrahydrofuran werden 52 g Methyl-4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat gelöst. Zur Lösung werden 250 ml Wasser und dann 89,1 g Natriumacetattrihydrat und 33,2 g Thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch werden 2OO ml einer 5%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand werden 200 ml Äther zugesetzt. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert. Hierbei werden 24,8 g Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 164,9°C erhalten.

7098AB/072·

st

E lernentaranaIyse: C H N

Berechnet für C₇H₉N₃O₃S: 39,06 4,21 19,52

Gefunden: 38,78 4,15 19,33

NMR-Snektrum (f,0 MHz, in CD(;i_y) : 5.84 ppm(⁷,H, singlet, CuOCH₇), 4.0? ppm(3H, yii^lf-f, -iiCCH,.), S".74 ppm

(PH, br. singlet, NH₂), C.74 ppm(lH, sinßlet, fhiazol ! S-H)

Bezuqsbeispiel 25

In 90 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden 21,5 g Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 13,6 g Chloracetylchlorid tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Kühlen mit Eis und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen, mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, wobei 25 g Methyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 130,8⁰C erhalten werden.

E lernen tar ana Iy se: '9 11 ⁷ 4*"

Berechnet: C ⁷>7.03; H ^.4S; U 14.40

Gefunden: C 37.30; H 3.4U; ii 14.JS NMR Spektrum (GO MHz, in CDC^) : 3.90 ppm(3H, singlet,

COOCH,.), 4.02 ppm(3II, üiunlc-t, -NOCH₅), 4.2G ppm (2H, singlet, C^CH^CO), 7.24 ppm(lH, einglet, Thiazol S-H)

709845/0729

Bezuqsbeispiel 26

Zu einer Lösung von 19,2 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 170 ml Wasser und 900 ml Äthanol werden 20 g Methyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 170 ml Wasser wird der Rückstand mit 200 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 10%iger SaIzsäure auf pH 2 eingestellt und zweimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert.

wässriger Die Extrakte werden zusammengegossen, mit gesättigter/ Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 16,8 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessig- säure in Form von Kristallen erhalten werden. Das NMR-Spektrum und die übrigen Eigenschaften ergeben, daß dieses Produkt mit dem gemäß Bezugsbeispiel 6 hergestellten Produkt identisch ist.

Bezuqsbeispiel 27

1) 6 g 7-(5-Carboxy-5-benzamidovalerylamido)-3-(N-chloracetyl)carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure werden in 80 ml Methylendichlorid, das 7,6 ml N,N-Dimethylanilin enthält, suspendiert. Während bei -50°C gehalten wird, werden 2,25 ml Phosphortrichlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei -30°C gerührt, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Dieser Lösung werden 4,17 g Phosphorpentachlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 2,5 Stunden bei -25°C gerührt. Es wird dann auf -40°C gekühlt, worauf sofort 37 ml kaltes Methanol zugesetzt werden. Das Gemisch wird 25 Minuten bei -5°C gerührt, dann mit 22 ml Wasser verdünnt und mit verdünntem wässrigem Ammoniak auf pH 3,5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 5°C stehen gelassen. Die hier-

709845/0721

Sf.

bei gebildete Fällung wird abfiltriert. Hierbei werden 1,76 g 7-Amino-3-(N-chloracetyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses kristallines Produkt erhalten.

Elementaranalyse: C₁₁H₁₂₃₆

Berechnet: C 37.78; H 3.46; N 12.01

Gefunden: G 38.02; H 3.86; N 11.81

NMR-Spektrum: (6OMIIz, in Cl·' C¹CuII) :

3.78 ppm(2H, breit rivr-lut, 2-CH_?), 4.35 Ppm(2H, sinplet, -NHCOCH₂Ci;), 5.42 ppm(2H, breit einölet,

6-H, 7H) 5,46 ppm (2H, quartet, -CH₂OCONH)

2) In Ν,Ν-Dimethylacetamid werden 1,05 g der gemäß Abschnitt (1) hergestellten 7-Amino-3-(N-chloracetyl)-carbamoyloxymethyl-S-cephem^-carbonsäure gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 998 mg 2-Chloracetamidothiazol-4-yl-a-(anti)-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Kühlen mit Eis und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden zusammengegossen, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird dann abdestilliert· Hierbei werden 2,2 g 7-/j2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-a-(anti)-methoxyimino7-acetamido-3-(N-chloracetyl)carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure als weißes Pulver erhalten.

Herstellung von 2-Chloracetamidothiazol-4-yl-a-(anti)-

methoxyiminoacetylchlorid

I) In 100 ml Dimethylacetamid werden 10 g ÄthyX-a-(anti)-methoxyimino-a-(2-aminothiazol-4-yl)-acetat gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 5,91 g Chloracetylchlorid tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird

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eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und nach dieser Zeit in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Hierbei werden 12,66 g Äthyl-a-(anti)-methoxyimino-α-/T-(chioracetamido)thiazol-4-y2/acetat in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 81-82°C erhalten.

Elementaranalyse	für	C	10Hl	2K
Berechnet:	C	3-9	.29;	H
Gefunden	r;	3ü	.74;	H

Das kernmagnetische Resonanzspektrum (60 MHz in CDCl₃) dieses Produkts zeigt Singletts, und zwar jeweils ein Singlett bei 4,IO ppm, das den Methoxyprotonen zuzuschreiben ist, bei 4,24 ppm, das den Chloracetylprotonen zuzuschreiben ist, und bei 7,94 ppm, das dem Thiazol-5-Wasserstoff zuzuschreiben ist.

II) 12,66 g Äthyl-α-(anti)-methoxyimino-a-/2-(chloracetamido)thiazol-4-y2/acetat werden zu einer Lösung von 11,74 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 25 ml Wasser und 500 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt wird. Das Gemisch wird mit ln-Salzsäure angesäuert und die hierbei gebildete Fällung abfiltriert. Hierbei werden 10,54 g α-(anti)-Methoxyimino-α-/T-(chloracetamido) thiazol-4-y2/essigsäure vom Schmelzpunkt 182 bis 183°C erhalten.

Elementaranalyse für C₈H₈N₇U₄UC/ Berechnet: C 34.60; H. 2.9ü; II 15.13 Gefunden: C 3^.53; H 3.0Ü; N -14.80

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Das kernmagnetische Resonanzspektrum (60 MHz, in d_g-DMSO) dieses Produkts zeigt Singletts, von denen jeweils eines den Methoxyprotonen bei 400 ppm, den Chloracetylprotonen bei 4,38 ppm und dem Thiazol-5-Wasserstoff bei 8,00 ppm zuzuschreiben ist.

III) In 5 ml Methylenchlorid werden 555,4 mg a-(anti)-Me thoxy im i no-α -/.2- (chi or acetamido) thiazol-4-yj_/essigsäure suspendiert. Während mit Eis gekühlt wird, werden 416,3 mg Phosphorpentachlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten der Reaktion unter Rühren überlassen. Dem Reaktionsgemisch wird η-Hexan zugesetzt. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert. Hierbei werden 620 mg cx-( anti )-Methoxyimino-a-£2-(chloracetamido) thiazol-4-yj_/acetylchloridhydrochlorid erhalten.

Elementaranalyse für C₀H₇N,.U^.CCf,.,-Berechnet: C 28.89; H 2.42; N 12.(;;' Gefunden: C 28.?S; H 2.81; 1Ί 12.00

3)In 50 ml Tetrahydrofuran werden 2,2 g der gemäß Abschnitt (2) hergestellten 7-/2-|Chloracetamidothiazol-4-yl) -a-(anti)-methoxyiminoZacetamido-3-(N-chloracetyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure gelöst. Der Lösung werden 913 mg feingepulverter Thioharnstoff und 1,63 g Natriumacetattrihydrat zugesetzt. Das Gemisch wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Fällung wird abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 eingestellt und durch eine Säule des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD-2" geleitet. Hierbei werden 360 ^Im^ag^t^7ⁱ-^"-(Aminothiazol-4-yl )-a-(anti )-methoxyimin^Zacetamido-S-carbamoyloxymethyl-S-cephem-A- carboxylat als weißes Pulver erhalten. Elementaranalyse für C^H^H^Cn^Ua.^.FI^O

^Ber* G 34.4-2; H ?.85; K 16.05

^Gef· C 54.43; H -4.70; N 15.68

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6A

NME-Spektrum (60 MHz, in D₂O):

3.55 Ppm(2H, quartet, 2-CH_?), 4.11 ppm(3H, aiu^le =N0CH_?), 4.81 ppm(2H, quartet, -CHpOCuNH₂),

5.21 ppm(lH, doublet, 6-11), S.8? ppm(lH, doublet, 7-H), 7.55 ppm(IH, singlet, H₂N_x

^Tl Il
Ν—¹¹-

Die antibakterielle Aktivität (Mindesthemmkonzentration= MHK) (γ/ml)) für das gemäß diesem Beispiel herge-

Natrium _

stell te/T-/_( 2-Aminothiazol-4-yl )-a-( anti )-methoxyimin£/-acetarnido-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat ist nachstehend genannt.

Mikroorganismus MHK (γ/ml)

Escherichia coli 0-111 0.78

Klebsieila pneumoniae DT 1.5^Ö

Klebsieila pneumoniae GN 3835 6.25

Serratia marcesceiiö IFO 126^(-8 12.5

Serratia TN0024 β.25

Proteus vulgaris IFO 59«» O.?9

Proteus mirabilis GH 4359 0.73

Proteus morganii Ii'O '^IC.ö 0.7&

Proteus rettgeri 8 TiIO 33b < 0.2

Proteus rettgeri GN 4733 0.78

Enterobacter cloacae IFO 12937 ²5

Citrobacter freundii GW 99 !.5^

Citrobacter freundii GW I7O6 3.13

Bezuqsbeispiel 28

1) in 20 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden 1,05 g 7-Amino-3-(N-chloracetyl)carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden

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869 mg 2-Chloracetamidothiazol-4-ylacetylchloridhydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Kühlen mit Eis und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Reaktion wird das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden zusammengegossen, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird dann abdestilliert, wobei 7-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)acetamido-3-(N-ch1oracetyl)carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines weißen Pulvers erhalten wird. Ausbeute 1,6 g.

Herstellung von 2-Chloracetamidothiazol-4-ylacetylchlo- _rid

In 15 ml Dimethylacetamid werden 4 g Äthyl-2-aminothiazol-4-ylacetat gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 3,62 g Chloracetylchlorid tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Kühlen mit Eis und dann weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.

Nach Zugabe von 50 ml Wasser wird das Gemisch zweimal mit je 100 ml Äthylacetat-Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wird mit 100 ml 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Hierbei werden 2,95 g Äthyl^-chloracetamidothiazol^-ylacetat als öliges Produkt erhalten. Die gesamte Menge dieses Öls wird in 100 ml Methanol suspendiert. Während mit Eis gekühlt wird, werden 12 ml Wasser, das 761 mg Natriumhydroxyd enthält, zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wird ein größerer Teil des Methanols unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand werden 10 ml Wasser zugesetzt. Die wässrige Schicht wird mit 50 ml Äthyl-

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acetat gewaschen und nach Zugabe von 20 ml Äthylacetat mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Das Gemisch wird gut ausgeschüttelt und die organische Schicht abgenommen, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert. Hierbei werden 1,51 g 2-Chloracetamidothiazol-4-ylessigsäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 202° bis 203⁰C erhalten.

Elementaranalyse für Cr,H₉(UN_o0_yL

Berechnet: C 3?.85; H 5.01; Ii 11.94 Gefunden: C 56.01; H 2.9b; ii 11.Cl

In 20 ml Methylendichlorid werden 938 mg des vorstehend genannten Produkts suspendiert. Während mit Eis gekühlt wird, wird 1 g Phosphorpentachlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Petroläther wird die Fällung abfiltriert und mit 10 ml Petroläther gewaschen. Hierbei werden 1,06 g 2-Chloracetamidothiazol-4-ylacetylchloridhydrochlorid in Form von farblosen Kristallen erhalten.

Elementaranalyse für (,Jl^Ct₀H₀U.-;-'MIC*

Berechnet: C 29.04; U 2.44; Ii 9.6? Gefunden: c 28.96; H L'.24; H 9.61 IB-Spektrum (KBr): 1780 Cm^-1C-COC/)

2) In 40 ml Tetrahydrofuran werden 1,6 g der gemäß Abschnitt (1) hergestellten 7-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)acetamido-3-(N-chloracetyl)carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure gelöst. Dieser Lösung werden 860 mg Thioharnstoff und anschließend Natriumacetattrihydrat zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Fällung wird abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 eingestellt und

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4t

durch Säulenchromatographie am Ionenaustauscherharz "Amberlite XAD-2" gereinigt. Hierbei werden 152 mg Natrium-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat als weißes Pulver erhalten.

Elementaranalyse für C_u H-,^ U₁ 0, .._oiJa vH_o0

Berechnet: <j v,^ (η· jj v. ^c.. j-: ]_/). gc, Gefunden: c ^.^li7, II ⁷;.£iÖ; IJ 14.C4 NMR-Spektrum (CO MHz, in I)-O) :

^.S? j)pm(2H, quartet, 2-CiL,) , ^y .·. 1 ppm (211, Gin^'lot,

l| !j ), 4.78 ppm(2ii, iiK.rtet, -CH^OCOiJII-),

N--^- GH₀CO- ~^c-

^.14 ppm(lH, dout>lot., b-llJ, \(H ]>pm(lH doul)let,

H 7-H), b.^2 ppm(Hi, c.irf-;]f.t, " ,j "-·' '"' )

ii Beispiel 1

1) In 6 ml N,N-Dimethylacetamid werden 290 mg 7-Amino-3-(N-chioracetyl)carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbon säure gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 276 mg 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Kühlen mit Eis und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen, mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Athylacetat wird abdestilliert, wobei 402 mg 7-/2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimino7-acetamido-3-(N-chloracetyl)-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines viskosen 01s erhalten werden.

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NMR-Spektrum (60 MHz, in CDC^_x): 3.f0 ppm(2H, quartet,

2-CH₂), 3.99 ppm(;il, singlet, NOCH-.), 4.04, 4.30 ppm (2Hx2, singletx2, C*CH₂C0x2), 5.10ppm(lH, doublet, 6-H), 5.73 ppm(IH₁ dounlet, 7-H) , 7.32 ppm(lll, singlet, Thiazol , ^r>-H)

2) Die gesamte Menge des vorstehend genannten Produkts wird in 9 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zur Lösung werden 168 mg Thioharnstoff und 300 mg Natriumacetattrihydrat gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Fällung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und in 5 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von etwa 7 eingestellt und durch Säulenchromatographie am Ionenaustauscherharz "Amberlite XAD-2" gereinigt. Hierbei werden 58 mg Natrium-7-/2(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidjo/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines weißen Pulvers erhalten.

Elementaranalyse für C₁₁-H₁ NOB IJa·^χΗ Ο ^Ber· C 33.84; H 3/i6; N I5.78

^Gef· C 33.94; II 3.82; N If,.42

NMB-Spektrum (60 MHz, in D₂O): 3.47 ppm(2H, quartet, 2-CH₂), 3.92 ppm(3H, singlet, -NOCH₅), 4.68 ppm (2H, quartet, -CHpOCONH,,), 5.27 ppm(lH doublet 6-H), 5.72 ppm (IH, doublet, 7-H), 6.95 ppm(IH, singlet, Thiazol ^__H)

Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetylchlorid

In 5 ml Methylenchlorid werden 278 mg der gemäß Bezugsbeispiel 6 hergestellten 2-(2-Chloracetamidothiazol-

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4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure suspendiert. Während mit Eis gekühlt wird, werden 208 mg Phosphorpentachlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Petroläther gewaschen. Hierbei werden 276 mg 2-0-Chloracetainidothl^- zol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetylchlorid als Pulver erhalten.

Elementaranalyse für GoHr₇N₇.CUÜC-^U* HC t Ber. G 28.89; H 2.42; N 12.63

Gef. G 28.47; H 2.7?; N 12.12

Beispiel 2

In 22 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 500 mg 2-(2-Chloracetamidothiazo1-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure gelöst. Unter Rühren werden 182 mg Triäthylamin zugesetzt. Das Gemisch wird auf -10°C gekühlt, worauf 245 mg Isobutylchlorformiat zugetropft werden. Das Gemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Der erhaltenen Lösung des gemischten Säureanhydrids werden 182 mg Triethylamin zusammen mit einer (eisgekühlten) Lösung von 590 mg 7-Amino-3-(1-methyllH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 18 ml 50%igem wässrigem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird unter Kühlen mit Eis eine Stunde und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Anschließend wird der größte Teil des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit lOOml Wasser und 40 ml Äthylacetat verdünnt. Unter Rühren wird die wässrige Schicht mit In-HCl auf einen pH-Wert von etwa 2 eingestellt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht mit 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten werden zusammengegossen, mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert, wobei 700 mg 7-/2-(2-Chloracetamidothiazol-4-

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yl)-2-(syn)methoxyiminoacetamid£/-3-(1-methyl-lH-tetrazol-4-yl)thiomethyl-S-cephem-A-carbonsäure in Form eines viskosen Öls erhalten werden.

2) ^uie gesamte Menge des vorstehend genannten Produkts wird in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf 226 mg Thioharnstoff und 406 mg Natriumacetattrihydrat zugesetzt werden. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wird die Fällung abfiltriert, mit Äther gewaschen und in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von etwa 7,0 eingestellt und durch Säulenchromatographie am Ionenaustauscherharz "Amberlite XAD-2" gereinigt. Hierbei werden 125 mg Natrium-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)methoxyiminoacetamido7-3-(l-methyl-lH-tetrazol-4-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carboxylat in Form eines weißen Pulvers erhalten.

Elementaranalyse für ^i^H^N^Ot L-.ha VI^O Berechnet: ⁽- 33.7^; H ?.^; IJ 22.13 Gefunden: ^c 34.18; H *.[.7; Ii 21.79

NMR-Spektrum (60 HHz, in U_?ü) : *■ ,<M ppnU2H, quartet, 2-Wl₂), 3,9? ppm(3H, singlet, -ilOCHj, 3.98 ppm(3H, singlet, N-GH^), 4.08ppm(PH, quartet, 3--CH₀), 5.12 ppm(lH, doublet, 6-11), [· J? ppm(IH, doublet, 7-H), 6.93 ppm(lH, siiißlet, Thiazol ^-H)

Beispiel 3

1) In 15 ml N,N-Dimethylacetamid werden 762 mg 7-Amino cephalosporansäure gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 931 mg 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-meth-

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oxyiminoacetylchloridhydrochlorid (hergestellt aus dem syn-Isomeren) zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Kühlen mit Eis und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen, mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert, wobei 1,4 g 7-/2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido/-cephalosporansnure in form eines Öls erhalten werden.

2) In 30 ml Tetrahydrofuran wird die gesamte Menge des vorstehend genannten Produkts gelöst, worauf 500 mg Thioharnstoff und dann 895 mg Natriumacetattrihydrat zugesetzt werden. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und in 6 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von etwa 7,0 eingestellt und durch Säulenchromatographie am Ionenaustauscherharz "Amberlite XAD-2" gereinigt. Hierbei werden 78 mg Natrium-7- /_2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-( syn)-methoxyiminoacetamid£/-cephalosporanat als weißes Pulver erhalten.

Elementaranalyse für C_]f H^I^O^.iJa'?. SH₀O Derechnet: _(; 36.78; IJ 4.0^; M 1^40 Gefunden: _{c ?c<9?}. „ ^. .. _J? ^₈

NMR-Spektrum (60 HHz, in 1^0): ?_ _mV/ j.pmCiH, singlet;, COCH^), ?.y; ppm(?H, quailel., _t·- \\_?) ₍ * ^ ,,₈ ppnCill, singlet, =NOCH-₅), 4.7^r, i|.ra(?Ji, c_IUfirtot, ;5-CH_o) , 5.21 ppm (IH, doublet, C-H), '.{>.]. (IH, douldet, </-[{) , 7.01 ppm(IH, .singlet, Thiazol ^C-H)

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Beispiel 4

Zu 10 ml Wasser werden 1 g Natrium-7-/^2-( 2-aminothia_ zol-4-y1)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido/-cephalosporanat, hergestellt gemäß Beispiel 3, 270 mg 2-Methyll,3,4-oxadiazol-5-thiol-kaliumsalz und 7 mg Triäthylbenzylammoniumbromid gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden bei 60°C unter strömendem Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch Säulenchromatographie am Ionenaustauscherharz "Amberlite XAD-2" gereinigt. Hierbei werden 110 mg Natrium-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)methoxyiminoacetamid£/-3-(2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines weißen Pulver erhalten.

Elementaranalyse für r ₉H-,. -IJr₇O,-U-. Na· 211 0 Berechnet: C ?S.8^C,; H "4.^4; U 17.21 Gefunden: c ?S.73; H -.7?; N 17.01 NHE-Spektrum (CO MHz, in D₂O): H.42 PPm(³JH, sinplet, oxadiazole 2-CH_?), 3.^, ppw(2Ii, quartet, 2-GH₀) , 4.02 ppm(?H, ainßlet, =i-iÜCH_x), f..13 ppm(lri, doublet, · ⁶"H), ^c>.7? ppmClH, doublet, 7-H) , G.97 Ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H)

Beispiel 5

1) Zu 10 ml Tetrahydrofuran werden 833 mg 2-(2-Chloracetamidothiazo1-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsaure, 380 mg N-Hydroxysuccinimid und 630 mg Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Fällung wird abfiltriert und das Filtrat auf 5°C gekühlt. Es wird dann zu einer vorher gekühlten Lösung von 650 mg 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und 2 ml Bis(trimethylsilyl)acet-

3Ό amid in Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet , worauf das Lösungs-

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mittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Dem hierbei erhaltenen Öl werden 50 ml Wasser zusammen mit 50 ml Äthylacetat zugesetzt. Das Gemisch wird mit ln-Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 2,5 eingestellt. Die beiden Schichten werden getrennt, worauf zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschichten werden zusammengegossen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wird dann abdestilliert, wobei 1,1 g 7-/2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid£/desacet- oxycephalosporansäure in ^orrr, eines 01s erhalten werden .

2) Die gesamte Menge des vorstehend genannten Produkts wird in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf Thioharnstoff und dann 632 mg Natriumacetattrihydrat zugesetzt werden. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Fällung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von etwa 7,0 eingestellt und durch Säulenchromatographie am Ionenaustauscherharz "Amberlite XAD-2" gereinigt. Hierbei werden 120 mg Natrium-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido/desacetoxycephalosporanat in Form eines weißen Pulvers erhalten»

Elementaranalyse für C-.. H-,, Ii 0 S N-i · 1 <=r η

14 14 5 c-, 2 ^±·-'^η2^υ

Berechnet: <j -^n rr-,, „ _v -

Gefunden: c 37.37; H 3.98; N 15.33

NMK-S_Pektrum (60 M₁Iz, in D₂O) 6 : 1.9* _ppm'_{(3H) singlet)} 3-CH₃), 3.46 ppm(2H, quartet, 2-CH₃), 4.00ppm(3H, singlet, ,NOCH₃), 5.17ppm(lH, doublet, 6-H), S.₇6_Ppm (IH, doublet, 7-H), 6.99 _PPm(lH, sinket, Thiazol 5-H)

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Die Mindesthemmkonzentrationen (ug/ml) einiger der gemäß den vorstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen sind nachstehend genannt.

Mikroorganismus Verbindung von Eeispiel

1 3

E. coli NlHJ	<	38V",	TN 0024	GN 47^	0.10	0	I	1	[	-■	.20	0.10	0.78
E. coli 0-111	Fd 1	IFO 7988 ί	TW1282	0.024	0	L	0	.05-	0.024	0.39
E. coli T-7	PM *	GN 4417,	GN 99	0.59	O	0	//':>	0.78	<■■. 25
K.pneumonia DT	P2	GN 4?59 %.	GNl706	0.012	0	0,	.024	0,. 024	0.20
K.pneumonia GN	GN7,407	IFO7,168	Acinetobacter anitratus	0.05	0	0,	.05	0.20	0.20
Ps. aerup-jinosa	Serr.marcescens IFO 12(48	P.rettgeri 8(TlIO7^G) -;		50	C1	;h;	12.5	^ 100
Ps. aeru^rinosa	Serratia	P.rettgeri 8	TN-! '-Ij	3.1?	'-.. o,	^ (	0 78	25
Ps. aeruginona	P. vulgaris	Ent.cloacae	25	O1	0	-0	100
Ps. aeiuginosa	P. vulgaris	Cit. freundii	100	»■■>.	.0	[>o	- 100
	P. mirabilis	Cit. freundii	1.56	O1	.1'	0.78	12.5
	P. morganii	0.20	O1	.V^	0.20	1.56
	0.02		. 024	0.024	0.20
1.5C		:ro	Ο.7 9	1.56
0.02		0.10	0.10
0.59	,20	0.05	12.5
0.012	,012	'. 0.012	•,0.012
0.05	,20	0.20	0.10
6.25	,25	1.5C	50
0.20	,20	0.10	?. ι?
0.39	7. Cj	0.20	6.25
6.25		25	12.5

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Die zur Bezeichnung der Mikroorganismen gebrauchten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen:

E: Escherichia K: Klebcicüla Ps: Pseudomonas Serr: Serratia P: Proteuc Ent: Enterobacter Cit: Citrobacter

Beispiel 6

1) In 20 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 500 mg 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure gelöst. Während gerührt wird, werden I82 mg Triäthylamin zugesetzt. Das Gemisch wird auf -10°C gekühlt, worauf 245 mg Isobutylchlorformiat tropfenweise zugesetzt werden. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Der erhaltenen gemischten Säureanhydridlösung wird eine eisgekühlte Lösung von 180 mg Triäthylamin und 492 mg V-Amino-S-carbamoyloxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure in 50%igem wässrigem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde unter Kühlen mit Eis und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der größte Teil des Tetrahydrofurans wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand werden 100 ml Wasser und 40 ml Äthylacetat zugesetzt. Das Gemisch wird mit ln-Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 2 eingestellt» Die beiden Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten werden zusammengegossen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Hierbei werden 650 mg 7-/2~-(2-Chloracetamidothiazo1-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid£~- 3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Öls erhalten.

2) Die gesamte Menge des vorstehend genannten Produkts wird in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf 226 mg Thioharnstoff und 406 mg Natriumacetattrihydrat züge-

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- SA -

setzt werden. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Fällung wird abfiltriert, in 10 ml Wasser gelöst, mit Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von etwa 7 eingestellt und durch Säulen-Chromatographie am Ionenaustauscherharz "Amberlite XAD-2" gereinigt. Hierbei werden 120 mg Natrium-7-/2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido7-3-carbainoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines weißen Pulvers erhalten. Im NMR-Spektrum und in den anderen Eigenschaften erweist sich dieses Produkt als identisch mit dem gemäß Beispiell hergestellten Produkt.

Beispiel 7

1) In 45 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 1,11 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-y1)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure gelöst. Unter Rühren werden 815 mg Tri—n— butylamin zugesetzt. Das Gemisch wird auf -10⁰C gekühlt, worauf 544 mg Isobutylchlorformiat tropfenweise zugesetzt werden. Das Gemisch wird 2 Stunden bei -10⁰C gerührt, worauf eine kalte Lösung von 741 mg Tri-nbutylamin und 1,4 g 7-Amino-3-(N-chloracetylJcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 40 ml 50%igem wässrigem Tetrahydrofuran zugesetzt wird. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Kühlen mit Eis und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der größte Teil des Tetrahydrofurans wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 25 ml Wasser verdünnt und mit 40 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml Äthylacetat versetzt und mit In-Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 2,5 eingestellt. Das Gemisch wird in zwei Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wird dann zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 100 ml gesättigter/Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und abschließend eingeengt. Hierbei wird

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1 g 7-/2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy iminoacetamid£7-3- (N-chl orace ty Dcarbamoyl oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Öls erhalten.

2) Die gesamte Menge des vorstehend genannten Produkts wird in 22 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dann werden 499 mg Thioharnstoff und anschließend 892 mg Natriumacetattrihydrat zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Fällung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von etwa 7 eingestellt und durch Säulenchromatographie am Ionenaustauscherharz "Amberlite XAD-2" gereinigt. Hierbei werden 153 mg Natrium-7-/2~-(2-aminothiazol-4-yl )-2-( syn)-methoxyiminoacetamidoZ-S-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines weißen Pulvers erhalten. Das NMR-Spektrum und andere Kennzahlen ergeben, daß dieses Produkt mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung identisch ist.

Beispiel 8

In 20 ml Tetrahydrofuran werden 277 mg 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure und 270 mg t-Butyl-7-aminodesacetoxycephalosporansäure gelöst. Zur Lösung werden 206 mg Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden der Reaktion bei Raumtemperatur unter Rühren überlassen. Das ausgefällte Harnstoffderivat wird abfiltriert und das Filtrat in 50 ml Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit 0,5n-Salzsäure, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, getrocknet und abschließend eingeengt. Hierbei werden 32Om^ t-Butyl-7-/2-(2-chlororacetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy- iminoacetamid£7desacetoxycephalosporanat in Form eines

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Öls erhalten.

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCi,) : 1.53 ppm(9H, singlet, t-C₄H₉), 2.13 Ppm(3H, singlet, ?-CH^), 3.39 ppm (2H, quartet, 2-CH₂), 4.06 ppm(?H, singlet, =N0CH^), 4.29 ppm(2H, singlet, CiOH₀CO). ;.06 ρpm(IH, doublet, C-H), 5.86 ppm(IH, doublet von doublet, 7-H)₁ 7.20 ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H)₁ 8.14 ppm(lH, doublet, 7-CCIiH)

2) Die gesamte Menge des vorstehend genannten Produkts wird in 12 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zur Lösung werden 100 mg Thioharnstoff und 200 mg Natriumacetattrihydrat gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das hierbei erhaltene Öl wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Hierbei werden 128 mg t-Buty\-Ί-/_2-(2 -aminothiazol-4-yl )-2-( syn) -methoxyiminoacetamido_/desacetoxycephalosporanat in Form eines Pulvers erhalten.

NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCi₃) : 1.S2 ppm(9H, singlet, t-^Hg), 2.10 ppm(3H, singlet ,3-CH.,,) ₍ 3.40ppm(2H, quartet, 2-CH₂), 4.00 ppm(?H, sine let, =N0CH₃), 5.Ο5 ppm (IH, doublet, 6-H), \. _m 98 ppm(lH, doublet of doublet, 7-H), 6.66 ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H), 828 ppm (IH, doublet, 7-CCNH)

3) Die gesamte Menge des vorstehend genannten Produkts wird in einem Gemisch von 1 ml Trifluoressigsäure und 0,1 ml Anisol gelöst. Die Lösung wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf Äther zugesetzt wird.

Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Hierbei werden 70 mg 7-/2-(2-Amino-

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thiazol-4-yl )-2-(syn)-methoxyiminoacetamido^Z-desacetoxycephalosporansäuretrifluoracetat in Form eines Pulvers erhalten.

Im NMR-Spektrum (60 MHz, in D₃O einschließlich NaHCO₃) ist dieses Produkt mit dem gemäß Beispiel 5 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 9

Durch Acetylierung der 7-Aminogruppe der entsprechenden Cephalosporinverbindungen auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise (Verfahren A) und unter Verwendung von Na tr ium-7-/2~-(2-amino thiazol-4-yl) -2- (sy η) -me thoxyiminoacetamido/cephalosporanat und heterocyclischen Thiolverbindungen auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise (Verfahren B) werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) Na tr ium- Ί-/_2~ ( 2-ami no thiazol-4-yl )-2-( syn)methoxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Verfahren B)

NMR-Spektrum (60 MHz, in D₅O): 2.57 ppm(3H, siriglet, Thiazol 2-CH), 3 .52 pj:.m(21I, quartet, 2-CH₂), 3.95 ppm(3H, singlet, = M)CH_x), ^c. .18 ppm(IH, singlet, 6-H), 5.73 ppmCLH, singlet, 6-H), 5.73 ppm(IH, singlet, 7-H), 6.95ppm(lH, singlet, Thiazol S-H)

b) Dinatrium-7-/T-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid^/-3-(2-carboxymethyl-l,3,4-thiadiazol- 5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Verfahren B)

NMR-Spektrum (60 MHz, in D_o0): 3.56 ppm(2H, quartet, 2-CH₂), 3.96 ppm(3H, singlet, =1*00^), 4.18 ppm (2H, singlet, CH₂COONa), S.20 ppm(lH, doublet, 6-H) 5.74 ppm(IH, doublet, 7-H), 6.97 ppm(IH, singlet, Thiazol 5-H)

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7%

c) Natrium-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy iminoacetamido7-3-(1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Verfahren B)

NMR-Spektrum (60 MHz, in D₂O): 3.57 PPm(2H, quartet, 2-CH₂), 3.94- ppm(3H, singlet, -NOCH₅), 5.21 ppm

(IH, doublet, 6-H), 5.7? ppm(IH, doublet, ?-H), 6.94 ppm(lH, singlet, Thiazol S-H), 7.95 ppm(IH, singlet, Triazol 4-H)

d) Dinatrium-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-

methoxy-iminoacetamidc>7-3-( 1-carboxymethy 1-1, 2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Verfahren B)

NMR-Spektrum (60 MHz, in D₃O): 3.55 ppm(2H, quartet, 2-CHp), 3.96 ppm(3H, singlet, =NOCH,), 4.72 ppm(2H, singlet, -N-CH₂COONa), 5.l8ppm(lH, doublet, 6-H),

5.72 ppm(lH, doublet,7-H), 6.95 ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H)

e) 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid£7-3-/T-(2-N,N-dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4- tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsaurebetain (Verfahren A, B)

NMR-Spektrum (60 MHz, in D₂O): 3.01 ppm(6H, singlet, ^CH₂,

), 3.5O ppm(2H, quartet, 2-CH₂), 3.98 ppm

(3H, singlet, =N0CH ), 5.18 ppm(lH, doublet, 6-H), 5.7^ ppm(lH, doublet, 7-H), 6.9^ ppm(lH, singlet,

Thiazol 5-H)

f) Natrium-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido/-3-(6-methyl-l-oxopyridazin-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (Verfahren B)

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19

Spektrum (60 MHz, in D₂O): 2.60 ppmßH, singlet, Pyridazin 0-Ui₅), 3.52 (2H, quartet, 2-GH₂), 3.98 ppm(3H, singlet, =N0CH₇), 5.21 ppm(IH, doublet, 6-H), 5.76 ppm(lH, doublet, 7-H), 6.95 Ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H)

Die Mindesthemmkonzentration (ug/ml) einiger der in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen ist nachstehend genannt.

MicroorRanismu s	Verbindung	(e)
	(a)	0.20
E. coli NIHJ	0.20	0.024
E. coli 0-111	0.10	1.56
E. coli T-7	1.56	0.10
K, pneumoniae DT	0.05	0.20
K. preumoniae GN 3835	0.39	1.56
Serr. marcescens IFO 12648	0.78	0.78
Serratia TN 0024	0.78	0.20
P. vulgaris IFO 3988	0.10	1.56
P. vulgaris GN 4413	1.56	0.39
P. mirabilis GN 4359	0.20	0.20
P. morganii IFO 3168	0.10	0.024
P. rettgeri 8(TNO 336)	% 0.012	0.78
P. rettgeri GN 4733	0.39	6.25
Ent. cloacae IFO12937	3.13	0.20
Cit. freundii GN 99	0.20	0.78
Cit. freundii GN 1706	0.78
Beispiel 10

In einem Gemisch von 20 ml Wasser und 10 ml Methanol werden 280 mg Natriumcarbonat gelöst, worauf 477 mg 7-/_2-( 2-Aminothiazol-4-yl )-2-(syn) -hydroxyiminoacetamido/cephalosporansäure zugesetzt werden. Dieser Lösung werden 300 mg Dimethylsulfat tropfenweise unter

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Kühlen mit Eis und Rühren zugesetzt. Nach 25 Minuten werden 300 mg Kaliumcarbonat und 300 mg Dimethylsulfat zugesetzt. Nach weiteren 25 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Säulenchromatographie am Ionenaustauscherharz "Amberlite XAD-2" unterworfen, wobei mit Wasser eluiert wird. Hierbei wird Natrium-7-/J-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidrycephalosporanat erhalten. Im NMR-Spektrum usw. ist dieses Produkt mit der gemäß Beispiel 3 hergestellten Verbindung identisch.

Beispiel 11

1) Zu einer Suspension von 5,54 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure in 7O ml Methylenchlorid werden 2,42 g Triäthylamin gegeben, wobei eine Lösung gebildet wird. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 4,16 g Phosphorpentachlorid auf einmal der Lösung zugesetzt. Nach 5 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Gemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf es unter vermindertem Druck eingeengt wird. Dem Rückstand v/erden 150 ml Hexan zugesetzt, worauf zweimal dekantiert wird. Nach Zugabe von 90 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird das ausgefällte Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert, worauf

2-eine Lösung von 2-(Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetylchlorid in Tetrahydrofuran erhalten wird. Zu einer Suspension von 4,28 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) in einem Gemisch von 50 ml Wasser und 50 ml Tetrahydrofuran werden unter Kühlen mit

zugegeben
Eis 4,44 g Triäthylamin/, wobei eine homogene Lösung

v.'ird gebildet wird. Während mit Eis gekühlt wird/die in der oben beschriebenen Weise hergestellte Säurechloridlösung tropfenweise dieS'er Lösung innerhalb von 15 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung zugesetzt wird. Das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 2 eingestellt und

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2 7 1 b 3 8 5

mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 8 g eines gelblich weißen Pulvers erhalten werden. Das Pulver wird mit 50 ml Methanol gewaschen. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert. Hierbei werden 4,6 g 7-/2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidcD/desacetoxycephalosporansäure als weißes Pulver erhalten.

NMR-Spektrum (büMIiz, in d, -LIILO) : ?. _mW ppm GH, singlet, ⁷-tHj, ?'.5Ü ppm (211, breit ..i^\let₅ 2-CH₂), I. <■)?_ ppm (5H, singlet, OUH,,), 4.Au ppmU^JH, singlet, C^CH₀GO) , 5.18 j)i)m(lH, doublet, 6-H) , 3.78 ppm(IH, doubletx2 7-U), 7.^0 ppm(lH, singlet, Thiazol 5-H).

2) Das vorstehend genannte Produkt wird auf die in Beispiel 5(2) beschriebene Weise umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid£/desacetoxycephalosporanat in Form eines weißen Pulvers erhalten wird. Im NMR-Spektrum und in den übrigen Eigenschaften ist dieses Produkt mit dem gemäß Beispiel 5 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 12

In 25 ml Dimethylformamid wird Natrium-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido/desacetoxy- cephalosporanat gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 3,75 g Jodmethylpivalat mit 3 ml Dimethylformamid zugesetzt. Nach 17 Minuten werden 100 ml Äthylacetat dem Reaktionsgemisch zugesetzt, worauf die ungelösten Bestandteile abfiltriert werden. Das Filtrat wird mit Wasser, einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird dann ab-

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destilliert und das erhaltene öl (2,4 g) durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Hierbei wird 1 g Pivaloyloxymethyl-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidc>/desacetoxycephalosporanat in Form eines weißen Pulvers erhalten.

Elementaranalyse für q H_orM_t-(Jr₇)O₀

Berechnet: c 4(,.9S; Ii 4.92; Ii I⁷,, 60 Gefunden: G 4G.92; II 4.ί;^νί; N 15.1'5 NMR-S ρ ek trum (6ONHz, in CDC-L,): 1. ?A π In(VH, singlet, -C(CH-,)-.), 2,Ii-, ppm, ⁷,M Ppm(?H, douidet, 2-CII₀),

4.10 ppm(?H, sinrlol;, OCH^)₁ f:.lt, ppm(lH, cioul-.let, 6-H), 5.94 ppm(2Ii, yir^l^t, -UCH₂U), G.8b ppm(lH, singlet, Thiazol , f,-H)

Beispiel 13

0,7 g der gemäß Beispiel 11 (1) erhaltenen 7-/2-C2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidoZdesacetoxycephalosporansäure werden in einer eisgekühlten Lösung von 149 mg Triethylamin in 7 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 715 mg Jodmethylpivalat wird das Gemisch 15 Minuten gerührt.

Diesem Reaktionsgemisch werden 40 ml Äthylacetat zugesetzt, worauf das Gemisch mit Wasser, 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Äthylacetat wird abdestilliert, wobei 0,8 g rohes Pivaloyloxymethy 1-7-/_2-( 2-chloracetamidothiazol-4-yl )-2-(syn)-methoxyiminoacetamido/desacetoxycephalosporanat in Form eines braunen Öls erhalten werden.

Dieses Produkt wird in 3 ml Dimethylacetamid gelöst, worauf 206 mg Thioharnstoff zugesetzt werden. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

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Nach Zugabe von 40 ml Äthylacetat wird das Gemisch zweimal mit je 30 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert und das hierbei erhaltene braune 01 (0,4 g) durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Hierbei werden 0,2 g Pivaloyloxymethyl-7-/^2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido/desacetoxycephalosporanat in Form eines weißen Pulvers erhalten.

Im NMR-Spektrum und in den übrigen Eigenschaften ist dieses Produkt mit denn gemäß Beispiel 12 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 14

2-Zu einer Suspension von 831 mg 2-('Chloracetamidothiazol-4-y1)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure in 10 ml Methylen-Chlorid werden 360 mg Triethylamin und 624 mg Phosphorpentachlorid gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml Hexan versetzt. Das hierbei abgeschiedene öl wird durch Dekantieren des Hexans isoliert und in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, wobei eine Lösung von 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syη)-methoxyiminoacetylchlorid erhalten wird.

984 mg 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 660 mg Triäthylamin werden in 15 ml 50%igem wäßrigem Tetrahydrofuran gelöst.

Während mit Eis gekühlt wird, wird dieser Lösung die zuerst hergestellte Säurechloridlösung tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Kühlen mit Eis gerührt, worauf das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, Das Äthylacetat wird abdestil-

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271S385

liert und der Rückstand mit Äther behandelt. Die hierbei erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Hierbei werden 1,3 g 7-/J-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid£~-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-4-carbonsäure erhalten.

Dieses Produkt ist mit dem im ersten Teil des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhaltenen Zwischenprodukt identisch. 5,8 g des in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Produkts werden in 20 ml Dimethylacetamid gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 1,53 g Thioharnstoff zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Eiswasser versetzt und mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 3,5 eingestellt. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert und in 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird dann durch eine mit dem Ionenaustauscherharz "Amberlite XAD-2" gefüllte Säule geleitet. Durch diese Reinigung werden 1,5R g Natrium-7-_/_2-( 2-aminothiazol-4-y 1) -2-( syn) -methoxyiminoacetamido_/-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines weißen Pulvers erhalten.

Im NMR-Spektrum und in den übrigen Eigenschaften ist dieses Produkt mit dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 15

In 10 ml Dimethylformamid wird 1 g Natrium-7-/2~-( 2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimonoacetamido/-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-y1)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 0,85 g Jodmethylpivalat zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 40 ml Äthylacetat wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und

7098AB/0729

gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit Äther versetzt, worauf gekühlt wird. Die hierbei gebildete Fallung wird abfiltriert. Hierbei werden 0,4 g Pivaloyloxymethyl-7-/2~-(2-aminothiazol-4-yl )-2-(syn)-methoxyiminoacetamido/-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-y1)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines weißen Pulvers erhalten.

Elementaranalyse für C₀₀H₀₀W-O₀O-, Berechnet: C 42.27; H 4.54 Gefunden: C 42.29; H 4.40

NMR-Spektrum (00 MHz, in CLCi₇): l.PP ij.-m(9H, einölet, -C(OH₇.)-/), 5.80 ppm(2H, breites Singlett, 2-CH_o), 5.94, 4.00 ppm(;'IIxP, :;in_L'letx2, N-CH₃. & OCH,), 5.94 ppm(2H, uinrlt.-t. , -OCHpO), S.12 ppm (IH, doublet, 0-H), 0.00 ppm(HL doubletx2, 7-H), 4.44 ppm(2H, doublet, 3-UL·) , *>.β"1 ppm(lll, singlet,

Thiazol y-tt).

Beispiel 16

2-In 20 ml Methylenchlorid werden 2,776 g 2-('Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure und 1,2 g Triäthylamin gelöst. Zur Lösung werden 2,08 g Phosphorpentachlorid gegeben. Das Gemisch wird 20 Min. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 150 ml Hexan versetzt. Die hierbei gebildete ölige Fällung wird abgetrennt und in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, wobei eine Lösung von 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetylchlorid gebildet wird. Getrennt hiervon werden 3,143 g 7-Amino-3-acetylacetoxymethyl-

709845/0729

-JG-

3-cephem-4-carbonsäure und 2,20 g Triäthylamin in 50 ml 50%igem wäßrigem Tetrahydrofuran gelöst. Dieser Lösung wird tropfenweise unter Kühlen mit Eis und Rühren die vorher hergestellte Säurechloridlösung zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, während mit Eis gekühlt wird, worauf Wasser zugesetzt wird. Das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit gesättigter wäßriger Natrium-Chloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert und der Rückstand mit Äther versetzt. Das hierbei gebildete kristalline Produkt wird abfilLriert. Hierbei werden 4,168 g 7-/2-tChloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido/-3-acetylacetoxymethyl-3-cephem- 4-carbonsäure erhalten.

NMR-Spektrum (60 MHz, in d^-DMSO): ^.14 ppm(3H, singlet, -C-CH,), 3.60 ppm(4H, breit, -si ::_t;iuc, -C-CHp-C- &

ti Z> n <- μ

0 0 0

2-CH₂), 3.86 ppm(3H, singlet OCH,), 4.34 ppm(2H, singlet, C^CH₂CO), 4.91 ppm(2H, qimrtet, 3-CH^),

5.13 ppm(lH, doublet, 6-H), S.80 ppm(lH, doubletx2, 7-H), 7.40 ppm(IH, singlet, Thiazol 5-H)

Beispiel 17

In 20 ml Dimethylacetamid werden 4,00 g der gemäß Beispiel 16 hergestellten 7-/2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid£/-3-acetylacetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure gelöst. Zur Lösung werden 1,06 g Thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml Äther versetzt. Die ölige Fällung wird abgetrennt und in 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird gefriergetrock-

70984B/0729

net und das hierbei erhaltene pulverförmige Produkt zu 50 ml Methanol gegeben. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert, und das Filtrat wird zu 300 ml Äther gegeben. Die Fällung wird abfiltriert. Hierbei werden 3,150 g Natrium-7-/J-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( sy η) -methoxyiminoacetamidc)/-3-acety lacetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten.

In 10 ml Wasser werden 933 mg des vorstehend genannten Produkts, 350 mg l-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-IH-tetrazol-5-thiol und 168 mg Natriumhydrogencarbonat gelöst. Das Gemisch wird 1 Std. bei 55°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Reinigung unmittelbar durch eine mit dem Ionenaustauscherharz "Amberlite XAD-2" gefüllte Säule geleitet. Hierbei werden 170 mg Natrium-7-/_2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn) -methoxyiminoacetamidjD/-3-/_l-( 2-N,N-dimethylaminoäthyl )-1Η-tetrazol-5-y2/thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines weißen Pulvers erhalten. Im NMR-Spektrum und in den übrigen Eigenschaften ist dieses Produkt mit dem gemäß Beispiel 9 erhaltenen Produkt identisch.

Die folgende Tabelle veranschaulicht die Schutzwirkung (ED₁. *, mg/kg) der gemäß den vorstehenden Beispiel hergestellten Verbindungen auf infizierte Mäuse.

Verbindung qemäß Beispiel	Verabreichung	0.	ED50*	(mg/kg	: 1	3
1	subkutan	ü.	015	(CER	1	.25)
2	Il	ü.	022	(CER	1	.25)
3	It	o.	018	(CER	1	.25)
5	It	o.	111	(CLR :	2	.25)
15	oral	0.	11	(CEX ;	2	.5D
17	oral	27	(CEX :	.5D

•Versuchstiere: männliche Mäuse (ICR/SLC)

709845/07

-JBfT-

5 Mäuse pro Gruppe pro einzelne Dosis

Infektion: intraperitoneal mit E, coli 0-111 Beobachtunqszeit: 7 Tage
( ); Kontrolle

CER = Cephaloridin

X'¹

ο "" ^W ^f

CÜÜ
CEX- Cephalexin

^(/1S
COOH

Beispiel 18

1) Zu einer Suspension von 55,6 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessiqsäure in 600 ml Methylchlorid werden 24,3 g Triäthylamin gegeben, wobei eine Lösung gebildet wird. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 41,8 g Phosphorpentachlorid in 2 Portionen der Lösung zugesetzt. Nach 5 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Gemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wird 1 1 Hexan zugesetzt, worauf zweimal dekantiert wird. Nach Zuqabe von 600 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird das ausgefällte Triathylaminhydrochlorid abfiltriort, wobei eine Lösung von 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetylchlorid in Tetrahydrofuran erhalten wird.

Getrennt hiervon werden zu einer Suspension von 54,7 g 7-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einem Gemisch von 400 ml Wasser und 400 ml Tetrahydrofuran 61 g Triäthylamin unter Kühlen mit Eis

709845/0729

8*

-JW-

gegeben, wobei eine homogene Lösung gebildet wird. Unter Kühlen mit Eis wird zu dieser Lösung die vorher hergestellte Säurechloridlösung tropfenweise innerhalb von 30 Minuten gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung zugesetzt wird. Das Gemisch wird mit verdünnter "Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 2 eingestellt und mit Athylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit gesättigter wäßriger Natrium-Chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 97,3 g 7-/2 (2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidcV-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden. Im NMR-Spektrum und in den übrigen Eigenschaften ist dieses Produkt mit dem gemäß Beispiel 6(1) hergestellten Produkt identisch.

NHN-Spektrum (CC) MIIz, in d^-DflCO) : ⁷, ,H\ ppm(211, breit

:;iiif:;let;, ?-CH_p), *. <■)* ppmC-iH, ;:inplet, 0(.H₇), 4.⁷¹, ppm (2H, singlet, C^(;H_?Cü), 4 .7b ppm (211, quartet., ^V-CH_;)), S.I¹J ppm(IH, doublet _Ί G-H), 5.{-4 f,pm(lH, doublets, 7-ii), C.SC ppm(?M₎ singlet, OCOiJIL₁), 7.4G ];pm(lH, , Thiazol 5-H)

2) 97,3 g des gemäß Abschnitt (1) hergestellten Produkts werden in 500 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst.

Während mit Eis gekühlt wird, werden der Lösung 31,2 g Thioharnstoff zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch werden 2 1 Äther zugesetzt, worauf das ölige Produkt abgetrennt wird. Eine Suspension dieses öligen Produkts in 300 ml Wasser wird mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 eingestellt. Die so erhaltene Lösung wird durch eine mit dem Ionenaustauscherharz "Amberlite XAD-2" gefüllte Säule geleitet. Durch diese Reinigung werden

709846/0729

20,2 g Natrium-7-/2~-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetarnid£/-3-carbamoyloxymethy1-3-cephem-4-carboxylat in Form eines weißen Pulvers erhalten.
Im NMR-Spektrum und in den übrigen Eigenschaften ist dieses Produkt mit dem gemäß Beispiel 1 oder 6 hergestellten Produkt identisch.

Die Strukturen und Kennzahlen (IR-Spektrum) der nach den vorstehend beschriebenen Verfahren gemäß der
Erfindung hergestellten Verbindungen (Nr. 1 bis 33)
sind in der folgenden Tabelle genannt. In dieser

Tabelle bedeutet das IR-Spektrum (cm" , KBr) die der ß-Lactamkomponente zuzuschreibende charakteristische Absorptionsbande.

709845/0729

so

R₂NH

N U-

C-CONH

fl

N 0 '

COOH

Verbindung Nr.	R2	N - TI	M	IR (cm"1,KBr)
1	H	N - N H	Na	1760
2	H	N - N CIL3	Na	1763
3	H	N -P 1 ° ir CH3	Na	1758
4	H		I Na	1760
5	H	Ιί - Ji -s-H !L1Pi	Na	1763
6	H	H ·· Il - S -^1Γ,..,ι!- !'HCUOCIi7	Na	1765
7	H	Na	1760

09845/0729

Verbindung Nr.

10 11 12 13

16

N-N

J- CH₂CONH₂

N-N

CH₂CONH₂

Na

Na

N-N

CH,

-OH

N-N

CH

CH.

CH,

-N

CONH,

N-N
'<-X

- SCH₂COONa

N-N
Il "

CH₂COCNa

Na

Na

Na

f)

Na

Na

1765

1768

1768

1760

1765

1765

1765

1768

1765

709845/0729

Verbindun Nr.

IR (cm"¹,KBr)

17

N-N

CH₀SO,Na

c- 0

Na

1765

18

-OCOCH, CH,

-CH₀OCOC-CH- <= ι

CH,

1760

19

20

21

-OCONH.

-CH₂OCOC-CH, CH,

1763

N-N

CH_OCH_ON<

CH,

-CH₀OCOC-CH, CH,

CH, -CH₀OCOC-CH-

CH, t

1765

1768

22

25

-CHOCOOC CH

2^H5

1760

-OCOCH, -CHOCOCC₂H₅ CH,

1763

-OCONH.

N - N

CH CH,

-CHOCOC-CH ι ι
CH, CH, 5 ί

1763

-CHOCOOC, CH,

1765

Verbindung Nr.

IR (cm"¹,KBr)

26

-CHOCOOG₂H₅

CH,

1768

27

N-N

Λ 11 N-^N

CH,

-CHOCOC-CH
ι ι

CH₃ CH₃

1765

28

1760

29

-OCOCH,

-OCONH.

1763

1763

Jl

32

N-N

Λ Ii

OH, 11

π—Ν Il llN

Il

1765

1763

33

N-N

Il

1768

7098AS/0729

Claims (1)

1. Patentansprü ehe

   1. 7-/2^(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido7cephalosporinderivate der Formel

   2""-ϊΓ%

   N—U- C-CONH—.■■- -r'^w-,

   ¹ ι A

   ^Β2^ΐηΐ-τΤ

   N üV ^ ÜCH_Z C(X)H

   worin R Wasserstoff oder ein Rest einer nucleophilen Verbindung und R₃NII eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Ester.

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₃NH eine Aminogruppe ist.

   3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R-NH eine mit einer üblichen Schutzgruppe geschützte Aminogruppe ist.

   4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die übliche Schutzgruppe eine Monohalogenacetylgruppe ist.

   5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der durch R₃ dargestellte Rest einer nucleophilen Verbindung Wasserstoff, Hydroxyl, Mercapto, ein von einer gegebenenfalls substituierten niederen aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 4 C-Atomen abgeleiteter Acyloxyrest, ein von einer gegebenenfalls substituierten aromatischen Carbonsäure abgeleiteter Acyloxyrest, Carbamoyloxy, Cyano, Azido, Amino, Carbamoylthio, Thiocarbamoyloxy, Carbamoyloxy, dessen Aminogruppe geschützt ist, Phenylglycyloxy, eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine heterocyclische Thiogruppe, deren heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder substituiert ist, ist.

   709845/0729

   OWQlNAL INSPECTED

   6. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ Carbamoyloxy, ein von einer niederen aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 4 C-Atomen abgeleiteter Acyloxyrest oder eine heterocyclische Thiogruppe ist, deren heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder substituiert ist.

   7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Gruppe eine 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen bestehenden Gruppe ist, wobei das Stickstoffatom bzw. die Stickstoffatome in Oxydform vorliegen können.

   8. Verbindungen nach Anspruch 6 und 7, dadurch

   gekennzeichnet, daß sie als heterocyclische Gruppe Pyridyl, N-Oxopyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, N-Oxopyridazinyl, Pyrazolyl, Diazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl enthalten.

   9. Verbindungen nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Thiadiazolylgruppe 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl oder 1,2,5-Thiadiazolyl ist, die Oxadiazolylgruppe 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl oder 1,2,5-Oxadiazolyl ist, die Triazolylgruppe 1,2,3-Triazolyl oder 1,2,4-Triazolyl ist und die Tetrazolylgruppe 1H -Tetrazolyl oder 2H-Tetrazolyl ist.

   10. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Gruppe 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1H-Tetrazolyl, Imidazolyl oder Thiazolyl ist.

   11. Verbindungen nach Anspruch 2/ dadurch gekennzeichnet, daß R^ Carbamoyloxy, Acetoxy, (1-Methyl-1H-tetrazoly1-5-yl)thio oder (2-Methyl-i,3,4-thiadiazol-5-yl)thio

   ist. 709*45/072·

   12. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Reste aus der aus niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Halogen, Trihalogen-niederalkyl, Hydroxyl, Mercapto, Amino, C arboxyl, Carbamoyl, Diniederalkyl-aminosubstituiertem niederem Alkyl, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Carboxymethylthio, Sulfomethyl und Methoxycarbonylamino bestehenden Gruppe substituiert ist.

   13. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Gruppe durch einen oder zwei Reste aus der aus niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Halogen, Trihalogen-niederalkyl, Hydroxyl, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Diniederalkyl-aminosubstituiertem niederem Alkyl und Carboxymethyl bestehenden Gruppe substituiert ist.

   14. 7-/5-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido7-3-carbamoyloxymethy1-3-cephem-4-carbonsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   15.7-^2-(2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido7-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   16. 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido7-cephalosporansäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   7. T-/JL- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido7-3-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   18. 7-/2"- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido/desacetoxycephalosporansäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   709845/0729

   19. 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidg7-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-J· cephem-4-carbonsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   20. 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido7-3-(2-carboxymethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   21. 7-/J- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido7-3-(1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   . 7-/2"- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido7-3-(1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   23. 7-/2*- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidc7-3-/T-(2-N,N-dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4- tetrazol-5-y17-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   24. 7-/JS-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido7-3-(6-methyl-1-oxopyridazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsMure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   25. Pivaloyloxymethyl-7-/2"- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido7desacetoxycephalosporanat.

   . Pivaloyloxymethyl-7-/;f- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) methoxyiminoacetamidoy-S-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat.

   709845/0729

   27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   N—U- C-COWH -j—f^

   worin R₃ Wasserstoff oder ein Rest einer nucleophilen Verbindung und R₃NH eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist, oder ihren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen und Estern, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

   28. Verfahren zur Herstellung von 7-/2~-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido/cephalosporinderivaten der Formel

   _Ν JL Q-C

   -CONH —

   N C

   COOH

   worin R₃ Wasserstoff oder ein Rest einer nucleophilen Verbindung und R-NH eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) 7-Aminocephalosporinderivate der Formel

   H₂N

   COOH

   worin R~ die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel

   N Ii- C-COCH

   If

   709845/072·

   worin R-N die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe entfernt oder

   b) Verbindungen der Formel

   .S

   CONH -r- γ
   ii

   ν^ίΗ-ττ ι

   N—^iL C-C(

   ^ CCOi:

   worin R-NH die oben genannte Bedeutung hat und R^ Acyloxy, Carbamoyloxy oder Halogen ist, mit einer nucleophilen Verbindung umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe entfernt oder

   c) Verbindungen der Formel

   IT X_m....

   ^ÜH (ÜOÜ

   worin R^ und R_nh die oben genannten Bedeutungen haben, einer Methylierungsreaktion unterwirft.

   29. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 26 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel.

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