FI75827C - Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart 7-tiazolyl-3-pyrazinylmetylcefalosporin samt en i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. - Google Patents

Description

1 75827

Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen 7-tiat-solyyli-3-pyratsinyylimetyyli-kefalosporiinin valmistamiseksi, sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituote 5 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mu kaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen 7-tiatsolyyli-3-pyratsinyylimetyyli-kefalosproriinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 10 N-r— A — CONH--f

Il I ' 2 1 r5A.s-^ o/— 15 COOR1 jossa kaavassa R1 on vetyatomi tai esteriryhmä, joka on valittu ryhmästä C1_5-asyylioksi-C1_g-alkyyli, fta- lidyyli ja 5-C1__-alkyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli- 21 20 metyyli sekä ryhmä, jolla on kaava -CH-OCOOR , jossa R22 21 22 R ja R voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat 2 C^_j--alkyyliryhmiä; R on ryhmä, jolla on kaava V^° — N N—R^, 3ossa R° on vetyatomi tai C^_,.-alkyyli- ryhmä; R^ on aminoryhmä, joka voi mahdollisesti olla 25 suojattu aminoryhmän suojaryhmällä; ja A on ryhmä, jol- “C- 2 g la on kaava 1Q , jossa R on C. ..-alkyyli- N OR10(syn) 1 b ryhmä.

Keksintö koskee lisäksi välituotteita näiden 30 kefalosporiinien valmistusta varten.

---- - τ 2 75827

Keksinnön tavoitteena on ollut löytää yhdisteitä, joilla on laaja bakteerienvastainen kirjo, joilla on erinomainen bakteerienvastainen vaikutus gram-positiivi-sia ja gram-negatiivisia bakteereita vastaan, jotka ovat 5 kestäviä bakteerien tuottamaa A>-laktamaasia vastaan, joilla on pieni myrkyllisyys, jotka samanaikaisesti ovat hyvin imeytyviä suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annettuna, ja joilla on erinomainen terapeuttinen vaikutus ihmisten ja eläinten bakteerisairauk-10 siin. Tuloksena on havaittu, että nämä erinomaiset ominaisuudet saavutetaan uusilla kefalosporiineilla, joille on ominaista, että substituoitu tai substituoimaton 2,3-dioksi-l,2,3,4-tetrahydropyratsinyyliryhmä on liittynyt eksometyleeniryhmään kefeemi-renkaan 3-asemassa hiili-15 typpi-sidoksella ja seuraava ryhmä on liittynyt amino- ryhmään 7-asemassa: c / N—n-A-CO- i S- 20 jossa A:lla ja R^rllä en edellä määritelty merkitys.

Keksinnön kohteena on myös kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa lähtöaineena käyttökelpoinen 7-amino-pyratsinyylimetyyli-kefalosporiini, jolla on 25 kaava

NB2tO

/— N'Y^J_ CH2r2

30 I

COOR1 jossa R on vetyatomi tai karboksyyliryhmän suojaryhmä;

O O

2 ^-f 35 ja R on ryhmä, jolla on kaava ^ N_R6 «· jossa R6 on vetyatomi tai C1_5~alkyyliryhmä.

3 75827

Karboksyylisuojaryhmät käsittävät ne ryhmät, joita tavanomaisesti käytetään penisilliinien ja kefalo-sporiinien alueilla, esim. esterin muodostavan ryhmän, joka voidaan poistaa katalyyttisesti hydraamalla, kemial-5 lisesti pelkistämällä tai käsittelemällä muissa lievissä olosuhteissa; esterin muodostavan ryhmän, joka poistuu helposti elimistössä; tai orgaanista silyyliä sisältävän ryhmän; orgaanisen fosforin sisältävän ryhmän,* tai orgaanisen tinaa sisältävän ryhmän jne., jotka voidaan 10 helposti poistaa vesi- tai alkoholikäsittelyllä; sekä muita erilaisia hyvin tunnettuja esterin muodostavia ryhmiä.

Näiden suojaryhmien joukosta ovat edullisia ryhmiä seuraavat: 15 a) alkyyliryhmät, esim. C^_^-alkyyli; b) substituoidut alemmat alkyyliryhmät, joissa ainakin yksi substituenteista valitaan halogeeniatomista tai ryhmistä nitro, asyyli, alkoksi, okso, syaani, hydroksyyli, sykloalkyyli, aryyli, alkyylitio, alkyylisulfinyyli, 20 alkyylisulfonyyli, alkoksikarbonyli, 5-alkyyli-2-okso- 1,3-dioksol-4-yyli, 1-indanyyli, 2-indanyyli, furyyli, pyridyyli, 4-imidatsolyyli, ftaali-imido, sukkiini-imi-do, asetidiini, atsiridiini, pyrrolidiini, piperidiini, morfOliini, tiomorfoliini, N-alempi alkyylipiperatsiini, 25 pyrrolyyli, pyratsolyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, tiadiatsolyyli, oksadiats-solyyli, tritiatsolyyli, oksatriatsolyyli, tetratsolyy-li, kinolyyli, fenatsinyyli, bentsofuryyli, bentsotienyy-li, bentso-oksatsolyyli, bentsotiatsolyyli, kumarinyyli, 30 2,5-dimetyylipyrrolidiini, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyy- li, 4-metyylipiperidiini, 2,6-dimetyylipiperidiini, 4—(5— metyyli-2-pyrrolinyyli), 4-(2-pyrrolinyyli), N-metyyli-piperidinyyli, 1,3-bentsodioksolanyyli, alkyyliamino, dialkyyliamino, asyylioksi, asyylitio, asyyliamino, di-35 alkyyliaminokarbonyyli, alkoksikarbonyyliamino, alkenyy- lioksi, aryylioksi, aralkyylioksi, sykloalkyylioksi, syk-loalkenyylioksi, heterosyklinen oksi, alkoksikarbonyyli-oksi, alkenyylioksikarbonyylioksi, aryylioksikarbonyyli- 75827 oksi, aralkyylioksikarbonyylioksi, heterosyklinen oksi-karbonyylioksi, alkenyylioksikarbonyyli, aryylioksikar-bonyyli, aralkyylioksikarbonyyli, sykloalkyylioksikarbo-nyyli, sykloalkenyylioksikarbonyyli, heterosyklinen ok-5 sikarbonyyli tai alkyylianiliini-ryhmä tai alkyyliani- liiniryhmä, joka on substituoitu halogeeniatomilla, alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksiryhmällä; c) sykloalkyyli; alempi alkyyli-substituoitu sykloalkyy-li; tai (2,2-di-alempi alkyyli-1,3-dioksol-4-yyli)metyy- 10 li; d) alkenyyliryhmät; e) alkynyyliryhmät; f) fenyyliryhmä; substituoidut fenyyliryhmät, kun ainakin yksi substituenteista on valittu substuenteista, jot- 15 ka erityisesti edellä mainittiin kohdassa b) tai aryyli-ryhmät, kuten ryhmät, joita edustaa kaava -CO* 20 jossa -Y1- on -CH=CH-0-, -CH=CH-S-, -CH2CH2S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- tai -CO-CO-CH=CH-, tai niiden substituoitu johdannainen, jossa substituentit on valittu niistä substuenteista, jotka erityisesti on mainittu edellä kohdassa b) tai ryhmistä, 25 joita edustaa kaava 2 jossa -Y - on alempi alkyleeniryhmä, kuten 30 tai -(Ci^)^-, tai niiden substituoitu johdannainen, jossa substituentit on valittu niistä substituenteista, jotka erityisesti mainittiin edellä kohdassa b); g) aralkyyliryhmät, kuten bentsyyli tai substituoidut bentsyyliryhmät, joissa ainakin yksi substituenteista 35 on valittu niistä substituenteista, jotka erityisesti mainittiin edellä kohdassa b);

II

5 75827 h) heterosyklinen ryhmä tai substituoidut heterosykli-set ryhmät, joissa ainakin yksi substituenteista on valittu niistä substituenteista, jotka erityisesti mainittiin edellä kohdassa b); 5 i) indalyyli- tai ftalidyyliryhmät tai niiden substitu oidut johdannaiset, joissa substituentit ovat metyylejä tai halogeeneja; tetrahydronaftyyliryhmät tai niiden substituoidut johdannaiset, joissa substituentit ovat metyylejä tai halogeeneja; trityyli, kolesteryyli, bi-10 syklo^4,4,O^dekyyli; jne.; j) ftalidylideeni-alemmat alkyyliryhmät tai niiden substituoidut johdannaiset, joissa substituentit ovat halogeeneja tai alempia alkyyliryhmiä.

Edellä mainitut karboksyylisuojaryhmät ovat tyy-15 pillisiä esimerkkejä ja karboksyylisuojaryhmä voidaan valita myös muista suojaryhmistä, joita on kuvattu seu-raavissa kirjallisuusviitteissä: US-patenttijulkaisut 3 499 909, 3 573 296 ja 3 641 018; DE-hakemusjulkaisut 2 301 014, 2 253 287 ja 2 337 105.

20 Näiden karboksyylisuojaryhmien joukosta ovat edullisia difenyylimetyyli-, 5-alempi alkyyli-2-okso-l,3-diokso-4-yyli-alempi alkyyliryhmät, asyylioksialkyyli-ryhmät, alkyylitioalkyyliryhmät, ftalidyyliryhmä, inda-nyyliryhmä, fenyyliryhmä, substituoidut tai substituoi-25 mattomat ftalidylideeni-alemmat alkyyliryhmät tai ne ryhmät, jotka helposti poistuvat elimistössä, kuten ryhmät, joita edustavat seuraavat kaavat: -CH(CH-) OR21 -CH0C00R21 -CH(CH0) COOR21 . 2 m l .1 2 m 30 ^22 ' 'r22 ia r23 21 joissa R edustaa tunnettua substituoitua tai substitu- oimatonta alkyyli-, alkenyyli-, aryyli-, aralkyyli-, ali- 22 syklistä tai heterosyklistä ryhmää; R on vetyatomi tai 35 tunnettu substituoitu tai substituoimaton alkyyli-, alkenyyli-, aryyli-, aralkyyli-, alisyklinen tai hetero- 23 syklinen ryhmä; R on vetyatomi, halogeeniatomi tai tunnettu substituoitu tai substituoimaton alkyyli-, syklo- __ - TT. _____ 6 75827 alkyyli-, aryyli- tai heterosyklinen ryhmä tai -(CH2)(R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja n on 0, 1 tai 2) ; ja m on 0, 1 tai 2.

Erityisesti voidaan käyttää 5-alempi alkyyli-2-5 okso-1,3-dioksol-4-yyli-metyyliryhmiä, kuten 5-metyyli- 2-okso-l,3-dioksol-4-yyli-metyyliä, 5-etyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli-metyyliä, 5-propyyli-2-okso-l,3-dioksol- 4-yyli-metyyliä jne.; asyylioksialkyyliryhmiä, kuten aset-oksimetyyliä, pivaloyylioksimetyyliä, propionyylioksime-10 tyyliä, butyryylioksimetyyliä, isobutyryylioksimetyyliä, valeryylioksimetyyliä, 1-asetoksietyyliä, 1-asetoksi-n-propyyliä, 1-pivaloyylioksietyyliä, 1-pivaloyylioksi-n-propyyliä jne.; asyylitioalkyyliryhmiä, kuten asetyylitio-metyyliä, pivaloyylitiometyyliä, bentsoyylitiometyyliä, 15 p-klooribentsoyylitiometyyliä, 1-asetyylitioetyyliä, 1- pivaloyylitioetyyliä, 1-bentsoyylitioetyyliä, l-(p-kloori-bentsoyylitio)-etyyliä jne.; alkoksimetyyliryhmiä, kuten metoksimetyyliä, etoksimetyyliä, propoksimetyyliä, iso-propoksimetyyliä, n-butyylioksimetyyliä jne.; alkoksikar-20 bonyylioksaalkyyliryhmiä, kuten metoksikarbonyylioksime- tyyliä, etoksikarbonyylioksimetyyliä, propoksikarbonyyli-oksimetyyliä, isopropoksikarbonyylioksimetyyliä, n-butok-sikarbonyylioksimetyyliä, tert.-butoksikarbonyylioksime-tyyliä, 1-metoksikarbonyylioksietyyliä, 1-etoksikarbonyy-25 lioksietyyliä, 1-propoksikarbonyylioksietyyliä, 1-isoprop- oksikarbonyylietyyliä, 1-tert.-butoksikarbonyylioksietyy-liä, 1-n-butoksikarbonyylioksietyyliä jne.; alkoksikarbo-nyylimetyyliryhmiä, kuten metoksikarbonyylimetyyliä, etok-sikarbonyylimetyyliä jne.; ftalidyyliryhmää; indanyyliryh-30 mää; fenyyliryhmää, ftalidylideeni-alkyyliryhmiä, kuten 2-(ftalidylideeni)etyyliä, 2-(5-fluoriftalidylideeni)-etyyliä, 2-(6-fluoriftalidylideeni)etyyliä, 2-(5-metoksi-ftalidylideeni)etyyliä ja niiden kaltaisia; jne.

7 75827

Aminosuojaryhmät käsittävät kaikki tavallisesti käyttökelpoiset aminosuojaryhmät, kuten helposti poistettavat asyyliryhmät, esim. 2,2,2-trikloorietoksikarbonyy-lin, 2,2,2-tribromietoksikarbonyylin, bentsyylioksikarbo-5 nyylin, p-tolueenisulfonyylin, 4-nitrobentsyylioksikarbo- nyylin, 2-bromibentsyylioksikarbonyylin, asetyylin (mono-, di- tri-)klooriasetyylin, trifluoriasetyylin, formyylin, tert.-amyylioksikarbonyylin, tert.-butoksikarbonyylin, 4-metoksibentsyylioksikarbonyylin, 3,4-dimetoksibentsyyli-10 oksikarbonyylin, 4-(fenyyliatso)-bentsyylioksikarbonyylin, 4-(4-metoksifenyyliatso)-bentsyylioksikarbonyylin, pyri-din-l-oksidi-2-yyli-metoksikarbonyylin, 2-furyylioksikar-bonyylin, difenyylimetoksikarbonyylin, 1,1-dimetyyliprop-oksikarbonyylin, isopropoksikarbonyylin, 1-syklopropyyli-15 etoksikarbonyylin, ftaloyylin, sukkinyylin, 1-adamantyyli- oksikarbonyylin, 8-kinolyylioksikarbonyylin jne.; edelleen helposti poistettavia ryhmiä, esim. trityylin, o-nitrofenyylisulfonyylin, 2,4-dinitrofenyylition, 2-hydrok-sibentsylideenin, 2-hydroksi-5-klooribentsylideenin, 2-20 hydroksi-l-naftylimetyleenin, 3-hydroksi-4-pyridyylimety- leenin, l-metoksikarbonyyli-2-propylideenin, 1-etoksikar-bonyyli-2-propylideenin, 3-etoksikarbonyyli-2-butylidee-nin, l-asetyyli-2-propylideenin, l-bentsoyyli-2-propyli-deenin, 1-/(N- (2-metoksifenyyli) karbamoyyli7-2-propylidee-25 nin, 1-^N-(4-metoksifenyyli)karbamoyyli7-2-propylideenin, 2-etoksikarbonyylisykloheksylideenin, 2-etoksikarbonyyli-syklopentylideenin, 2-asetyylisykloheksylideenin, 3,3-di-metyyli-5-oksosykloheksylideenin, 4-nitrofurfurylideenin jne.; di- tai tri-alkyylisilyyliryhmän jne. Karboksyyli-30 suojaryhmät käsittävät kaikki tavallisesti käyttökelpoi set karboksyylisuojaryhmät ja on tapauksia, joissa karbok-syyliryhmä on suojattu sellaisella ryhmällä kuin metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, tert.-butyyli, n-butyy-li, bentsyyli, difenyylimetyyli, trilyyli, 4-nitrobents-35 yyli, 4-metoksibentsyyli, bentsoyylimetyyli, asetyylime- tyyli, 4-nitrobentsoyylimetyyli, p-bromibentsoyylimetyy-li, 4-metaanisulfonyylibentsoyylimetyyli, ftaali-imidi-metyyli, 2,2,2-trikloorietyyli, 1,l-dimetyyli-2-propenyy- β 75827 li, 1,1-dimetyylipropyyli, asetoksimetyyli, propionyyli-oksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, 3-metyyli-3-butynyy-li, sukkiini-imidimetyyli, 1-syklopropyylietyyli, metyy-litiometyyli, fenyylitiometyyli, dimetyyliaminometyyli, 5 kinoliini-l-oksidi-2-yylimetyyli, pyridiini-l-oksidi-2- yylimetyyli, bis(p-metoksifenyyli)metyyli jne., kun karb-oksyyliryhmä on suojattu ei-metalliyhdisteellä, kuten ti-taanitetrakloridilla, ja kun karboksyyliryhmä on suojattu silyyliyhdisteellä, kuten dimetyylikloorisilaanilla, kulo ten on kuvattu JP-patenttihakemuksessa Kokai n:o 7073/71 (tullut julkiseksi) ja NL-patenttihakemuksessa 7 105 259 (tullut julkiseksi).

Kaavan

. N-S

15 R1—I

mukaisessa ryhmässä kaavan I mukaisissa yhdisteissä on tautomeerejä, kuten on esitetty seuraavilla tasapainokaa-20 voilla, joissa on suojattu tai suojaamaton aminoryhmä, ja tällaiset tautomeerit kuuluvat keksinnön piiriin:

H

/ n—p .n—r R1—^ | R5a—| 25 S— S —

Il 5a

joissa kaavoissa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R

edustaa suojattua tai suojaamatonta iminoryhmää. Edellä esitetyissä kaavoissa iminosuojaryhmä R3 :lle käsittää 30 ne ryhmät, joita käytetään penisilliinien ja kefalospo- riinien alueilla, ja erityisesti samoja ryhmiä kuin yksi- valenssiset ryhmät edellämainittujen aminosuojaryhmien joukossa.

2 9 75827

Symboli R voi esiintyä seuraavina tautomeerimuo-toina, kun substituentti on vetyatomi, ja nämä tauto-meerit kuuluvat myös keksinnön piiriin:

0 v 0 0 OH

5 ^—f — -ch^hh ^ -CH2-N n

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat käsittävät 10 suoloja emäksisen ryhmän ja happamen ryhmän kanssa, jotka ovat hyvin tunnettuja penisilliinien ja kefalosporii-nien alueilla. Suolat emäksisessä ryhmässä käsittävät suoloja mineraalihappojen, kuten kloorivetyhapon, typpihapon, rikkihapon jne. kanssa; suoloja orgaanisten karb-15 oksyylihappojen, kuten oksaalihapon, sukkiinihapon, muu rahaishapon, trikloorietikkahapon, trifluorietikkahapon jne. kanssa; sekä suoloja sulfonihappojen, kuten metaani-sulfonihapon, etaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, tolueeni-2-sulfonihapon, tolueeni-4-sulfonihapon, mesity-20 leenisulfonihapon, (2,4,6-trimetyylibentseenisulfoniha- pon), naftaleeni-l-sulfonihapon, naftaleeni-2-sulfoniha-pon, fenyylimetaanisulfonihapon, bentseeni-1,3-disulfoni-hapon, tolueeni-3,5-disulfonihapon, naftaleeni-1,5-disul-fonihapon, naftaleeni-2,6-disulfonihapon, naftaleeni-2,7-25 disulfonihapon, bentseeni-1,3,5-trisulfonihapon, bentsee ni-1 , 2, 4-trisulfonihapon, naftaleeni-1,3,5-trisulfoniha-pon jne. kanssa. Suolat happamella ryhmällä käsittävät suoloja alkalimetallien, kuten natriumin, kaliumin jne. kanssa; suoloja maa-alkalimetallien, kuten kalsiumin, mag-30 nesiumin jne. kanssa; ammoniumsuoloja; ja suoloja typpeä sisältävien orgaanisten emästen, kuten prokaiinin, di-bentsyyliamiinin, N-bentsyyli- /J-fenetyyliamiinin, 1-efen-amiinin, Ν,Ν-dibentsyylietyleenidiamiinin, trietyyliamii-nin, trimetyyliamiinin, tributyyliamiinin, pyridiinin, 35 Ν,Ν-dimetyylianiliinin, N-metyylipiperidiinin, N-metyyli- morfoliinin, dietyyliamiinin, disykloheksyyliamiinin jne. kanssa.

10 75827

Seuraavaksi esitetään farmakolohgiset vaikutukset eräille kaavan I mukaisille tyypillisille yhdisteille .

1. Bakteerienvastainen vaikutus (taulukko I) 5 Japan Societe Chemotherapy'n standardimenetelmän CHEMOTHERAPY", Voi. 23 (1975), ss. 1 - 2) mukaisesti ympättiin bakteeriliuos, joka oli saatu viljelemällä sy-dän-infuusio-lientä (valmistanut Eiken Kagaku) 37°C:ssa 20 tuntia sydän-infuusio-agarille, joka sisälsi lääke-10 aineen, ja viljeltiin 37°C:ssa 20 tuntia, minkä jälkeen bakteerien kasvu tutkittiin vähimmäisväkevyyden määrittämiseksi, jolla bakteerin kasvu estyi (MIC; ug/ml). Ympät- 4 1 6 tyjen bakteerien määrä oli 10 solua/levy (10 solua/ml). Seuraavien testiyhdisteiden MIC-arvot on esitetty taulu-15 kossa I: A) 7-^2-(2-aminotiatsoli-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-imino-asetamidi^-3 -m - (2,3-dioksi-l,2,3,4-tetrahydropyratsinyy-li)} metyyli^- £?-kefeemi-4-karboksyylihapon trifluorietik-kahapposuola; 20 B) 7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-imino- asetamidi^-3-^ί- (4-metyyli-2,3-diokso-l, 2,3,4-tetrahyd-ropyratsinyyli )^metyyli^- ^.3-kefeemi-3-karboksyylihapon trifluorietikkahapposuola; C) l-{2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-imino-25 asetamidi)-3- ^JL- (4-etyyli-2,3-diokso-l, 2,3,4-tetrahydro- pyratsinyyli)7metyyli^ - ^3-kefeemi-4-karboksyylihapon trifluorietikkahapposuola; C) 7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-imino-asetamidi^-3-|^l-(4-isopropyyli-2,3-diokso-l,2,3,4-tetra-30 hydropyratsinyyli)^metyyli}-<A3-kefeemi-4-karboksyyliha- pon trifluorietikkahapposuola.

Il 75827 11

Taulukko I

Bakteerinvastainen aktiivisuus ^^^~"~-~^^Yhdiste MIC (}ig/ml)

Organismi A B C D

E. coli NIHJ #0,1 £0,1 #0,1 #0,1 E. coli TK-3 ^1 2 60,1 #0,1 ^0,1 #0,1

Kl. pneumoniae Y-50 #0,1 40,1 #0,1 =0,1

Kl. pneumoniae Υ-41 #0,1 #0,1 #0,1 #0,1

Kl. pneumoniae Y-4^ =0,1 0,2 #0,1 0,39

Ser. marcescens W-134 #0,1 #0,1 #0,1 #0,1

Ser. marcescens IID620 #0,1 #0,1 #0,1 #0,1

Pro. morganii T-216 #0,1 #0,1 #0,1 #0,1

Pro. mirabilis T-lll #0,1 #0,1 #0,1 0,2

Pro. vulgaris GN76^ #0,1 0,2 1,56 0,39

Cit. freundii N-7 0,39 1,56 0,78 1,56

Ps. aeruginosa (ifie GN9181 12,5 25 6,25 penisillanaasia tuottava kanta 2 kefalosporinaasia tuottava kanta 12 75827 2« Akuutti myrkyllisyys

Seuraavien testiyhdisteiden LD^Q-arvot olivat 3 g/kg tai suurempia, kun yhdisteet annettiin laskimonsisäisesti hiirille (ICR, urospuolisia, kehon paino 5 20 - 24 g).

Testiyhdisteet: natrium-7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi- iminoasetamidi^-S-^l- (2,3-diokso-l, 2,3,4-tetrahydro- pyratsinyyli)J^metyyliy- Zi?-kefeemi-4-karboksylaatti, ja 10 natrium-7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi- iminoasetamidi/-3-j £l-(4-metyyli-2,3-diokso-l,2,3,4-^ ^ S 'i 3 tetrahydropyratsinyyliwmetyylif- A -kefeemi-4-karboksy-laatti.

FI-patenttihakemuksesta 812980 tunnetaan kefalo-15 sporiinijohdannaisia, jotka rakenteeltaan poikkeavat esil lä olevan keksinnön mukaisista kefalosporiinijohdannaisista erikoisesti 3-aseman substituentin osalta. Seuraavassa taulukossa II on esitetty tulokset terapeuttisista vertailukokeista, joissa on verrattu kahden keksinnön mukaisen 20 yhdisteen sekä FI-patenttihakemuksesta 812980 tunnetun yhdisteen bakteerienvastaista aktiivisuutta.

FI-patenttihakemuksesta 812980 tunnetulla vertai-luyhdisteellä on seuraava rakenne: _/ S \ 25 N--I C-CONH --[ „ „ l| Γ II 1 / h9n b 0CH3 ° I 2 .

COOH N

ch3 30

Tutkittavien yhdisteiden bakteerienvastainen vaikutus määritettiin standardimenetelmän mukaan (Japan Society of Chemotherapy), joka on kuvattu julkaisussa Chemotherapy, voi. 23 (1975) , ss. 1-2.

Il 13 75827

Bakteeriliuos, joka oli saatu viljelemällä kyseistä bakteeria sydän-infuusio-liemessä (valmistaja Eiken Ka-gaku) 37°C:ssa 20 tunnin ajan, inkuboitiin sydän-infuusio-agariin, joka sisälsi tutkittavaa yhdistettä, ja tätä vil-5 jeltiin 37°C:ssa 20 tunnin ajan. Tämän jälkeen bakteerei-den kasvu tutkittiin ja määritettiin sen tutkittavan yhdisteen minimikonsentraatio, jossa bakteereiden kasvu inhiboi- 4 tui, MIC-arvona ^g/ml). Inokuloitu bakteerimäärä oli 10 bakteeria/levy (10^ solua/ml).

10 Taulukon 31 tuloksista havaitaan, että keksinnön mukaisten yhdisteiden MIC-arvot ovat olennaisesti alhaisemmat kuin vertailuyhdisteen, mikä osoittaa keksinnön mukaisten yhdisteiden olennaisesti parempaa bakteerienvastaista aktiviteettia.

14 75827

Taulukko H

Tutkittujen yhdisteiden rakenne:

Ny // I c—CONH—-^ S\ h2n-V I II \

Nv A_ N\ -ch r \

och3 I

COOH

MIC (pg/ml)

Tutkittu keksinnön „ . ., , .

__mukainen yhdiste____ \T r~°y—f 'V-f0 /n-n

X\ -/ NH -Nv I

Bakteeri / N ^ P. mirabilis T-98 0,0125 0,0125 0,1 P. mirabilis T-99 0,025 0,0125 0,1 P. mirabilis T-119 0,025 0,025 0,05 P. rettgeri T-90 0,05 0,05 0,1 E. coli TK-32 0,025 0,025 0,1 E. coli TK-35 0,05 0,1 0,2 E. coli TK-60 0,025 0,05 0,2 E. coli TK-106 0,0125 0,05 0,1 P. aeruginosa IFO 3445 1,56 6,25 12,5

II

15 75827

Kaavan I raukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) saatetaan yhdiste, jolla on seuraava kaava, tai sen suola J- N ^^-CH2r2

o' jP

COORla 10

Id jossa R on vetyatomi tai karboksyyliryhmän suojaryh-28 2 mä; R on aminoryhmä; ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on seuraava kaava

!c ,A-COOH

N-f H^/ | S- 5 20 jossa R. ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen karboksyyliryhmän reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, tai b) saatetaan yhdiste, jolla on seuraava kaava, tai sen suola

25 S

xch2co-a-conh--{ | -N -CH2r2 COORla 30 jossa X on halogeeniatomi, ja R*a, R^ ja A tarkoittavat u 75827 samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava H»NCR5

2 II

S

5 jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai c) saatetaan yhdiste, jolla on seuraava kaava, tai sen suola

S

10 N--COCONH —-S

r5~^sJ J— COORla 15 jossa R*a, R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on seuraava kaava h2nor18 20 18 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa, ja haluttaessa vaiheen a), b) tai c) jälkeen suojaryhmä poistetaan tai tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

25 Valmistusmenetelmät (mukana myös lähtöaineiden valmistus) on esitetty kaaviomaisesti seuraavassa:

II

17 75827 CM ^

Oi H

CM (O

K H

u o i '“L 3

Oi (O

^ § ö

CO ')— U (U

\ / CO

1— z 1 « —i ^ <0 M O ,—l z ° o 0 0 U to \ "Ä s )=λ aT* ~ CO (0 Ή NX / U rH m 'a MS-41 ‘'pS ' ^ CO 7-8 H - Ä V- z £9 ~ I H £ > G -A O $ ” .H S o S .«,

K tÖ *rM K u u O

O +j >1 Z -P

0 a; -h o -h

U ro >1 -P ~ U C

1 rM AJ β C H CM V

<V O O (V -H > -H c K -Λ *.

)-V 3 -H CO -—' rö <U U -7 w

/ — \ CO +» -H H MJ β O

2L CO Ai t0 >1 -H U

X/ β (O C 10 * >1 CM ~

T 0) 0) C (0 W (0 Ai ffi-H

1 cot-iro— o Ή >1 CJMJ

in Ό O o λ; x c

« -H OÄ U β O C -H

UHO cm i/i-H O O

P CO -n L K -P β -H

NX U RM-H ^ >1 W o a) «o ro kV m W u co o) c i\\ 10 XX CM MC \\ — XX ffi H Π3 \\ XX U <0 CO Yi /V\ X -P <U Λ \\ NX to O \\ VX " \ XX \ - 2 " NX 5 MJ M XX ϋ

0 NX CM

P σ> XX OS

CO CM I ~ XX CM

• H O' kD I <U X ^ ε CM 0 OS CT ?, m J. !? cj ~4 ,—1 »r· (ΓΙ 0 I <3 0) CD CO CO Ή Id

(0 n^M Vzv I CO (0 > to I OS «—I

> 0 os T n H -I c ο ε .—l 0 0 _I £ I J H-HOO'HII) /λ O 0 /=^ri X to g^ H (0 0 M CO CO CO \\- U to « V8 0 0 * « y_* Ö N—® co ·-' . ... 1 I ω

I c 7 “A

"AS 00 0 ^

00 O CM

CM -H OS

OS to

MJ

10 75827 18

<M

qj —» rO

CN H -H

S g « re§ s §

Va S » " T -¾ s ^ -Λ * § “ " /7 * ° « - s /C* Is. 5

§ « f S 1 8e*-g ft -S

5 05 C -H i—I \ O \\ 0 u=w (d e a) \_ ,V\ 5 c Z (0 <D -P Γ^Λ s<£, Vs ‘e 5 cn m m a) / \ § ^ ss I Ύ * 'J « CN -S \ $ ' 05 :o ™ ^ o cn cn M ffi Π3 H ^ 05

W Q) /u “ JX JS

u” S ri » c 5” o

_J OS 41 (n VS P Φ / £S SJ

w X>— r> -Y“ 2 h M ')— O C

\ / I 2 Cl \ / Q) N-Z _k 3 « C N— Z 03

I V w* I

—i I ° _ -hS _i * * '' o rr ^ o v -p ^ z ° υ κ h^'1-1 o ' o y=z-o m .. e » u « R x «S zc u=z-o u κ o £

° — J^wSo-h <-> G

U H * y \ O 2 i O c ™ - M g υ g £ u X £ ^ U fl Λ Ή X C — II \ ω o -p / \ rr" 0 ** -H <0 \ 4J<D -H "^sX. z* IX * Iflal-PO -Η ' ' -HM β o

N\ >1 O 00 Η Λ! il 4-1 5¾. “? <e (d -H r-H I

X\ to ο ή o to o a -p ω <o >< m1 V\ <0 U 05 3 0) ·η -H I M C to 05 NX — tJ«=Z—O to U 0 , ' to — XX o C H ‘'L — Z? XX U C C <U >1 05 -//' _ NX fs a) a) c c to yy x\ ® to to -H a) (0 yx o Vv u >ic - yy 2 Vs. X ·Η -rt Μ ·Η /Υ Τ) — NX tO (0 >1 to yx to M 1 vs +»-p * a yy i h o XX sy Λ

> --H NX /y ,H Q

^ t0 -P I Νλ rs| /(0 ·η H X A NX pj ►H 0 to 0 Xv <N c m 5 c a) η χ. K (0 ^ a) •H S to P c χ. U Ή (0 C C -Ό

rjo CD XX y 05 H -H tl) I—I

03 r“i — 5 C C Q) C y / O 0 to f—I

S y-SB-O <U <U C -P / s\ O 3 Λ5 »0 ij R to to -H (0 W \\-U to >i C 6 W Rs, >i ζ . f — Λί V 5 -Η ^ λ 5 2 > C O C >i

e* (0 (0 >i t0 , HtU-H-HP

,5 y +4-ρλ;τ3 ^ to 4-1 ιο o

^ Λί C C

> X0 -H (0 β ·Η (0 tl) (0 g 00 -P M Ό (0 (N 05

II

19 75827

Valmistustie 2 (lähtöaineen valmistus menetelmään a) r30_conh /S [XVI] /-N y^CH2X COORl tai sen suola VJ* (konversio HN NR6 [III-A] f 3-asemassa) tai sen suola 30 S O o R -CONH-p |^Ί| y p NR6 O T 1 '' f

COOR

+ U [XVII] R30-CONHp_^S>| °s\ /? N>^—CH.N NR6

T ! 2 W

COOR

tai sen suola (konversio Δ3 -kefeemiksi) R 30-CONH—^ J-N^-CH-N NR6 [XVIII] O J 2 COORl tai sen suola h2n tYSni Vf° (deasylointi) ^j-N Y^CH2N^NR6 [XIX] ^ COOR1 tai sen suola 20 7 5 8 2 7

Edellä esitetyissä kaavoissa tarkoittavat R*, R*a, 2 5 6 18 29 R , R , R , R ja A samaa kuin edellä; R on substitu- oitu tai substituoimaton asyylioksi tai karbamoyylioksi; R^ on benstyyli, fenoksimetyyli tai ryhmä, jolla on kaa- 5 va N ^ _

S

5 jossa R ja A tarkoittavat samaa kuin edellä; X on halo- geeniatomi; ja >Z on >S tai >S—>0.

10 Substituoidut tai substituoimattomat asyylioksi- 29 ja karbamoyylioksiryhmät R :lle käsittävät alkanoyyli-oksiryhmiä, kuten asetoksin, propionyylioksin, butyryyli-oksin jne.; alkenoyylioksiryhmiä, kuten akryloyylioksin jne.; aroyylioksiryhmiä, kuten bentsoyylioksin, naftoyy-15 lioksin jne.; sekä karbamoyylioksin. Nämä ryhmät voivat olla substituoituja yhdellä tai useammalla substituentil-la, kuten halogeeniatomeilla, nitrolla, aminolla, alkyyli-ryhmillä, alkoksiryhmillä, alkyylitioryhmillä, asyyli-oksiryhmillä, asyyliaminoryhmillä, hydroksyylillä, karb-20 oksyylillä, sulfamoyylillä, karbamoyyIillä, alkoksikar- bonyylikarbamoyyliryhmillä, aroyylikarbamoyyliryhmillä, alkoksikarbonyylisulfamoyyliryhmillä, aryyliryhmillä, kar-bamoyylioksilla jne.

29

Edellä mainituissa substituenteissa R :lle, voi 25 hydroksyyliryhmä, aminoryhmä, karboksyyliryhmä jne., olla suojattu suojaryhmillä, joita tavallisesti käytetään, ja näitä suojaryhmiä ovat erityisesti tavanomaiset hydroksyy-lisuojaryhmät, aminosuojaryhmät ja karboksyylisuojaryhmät.

1) Konversioreaktio 3-asemassa 30 7-substituoitua tai substituoimatonta amino-3-subs- tituoitu metyylikefeemi-karboksyylihappoa, jolla on kaava IV, tai sen suolaa voidaan valmistaa suurella saannolla erittäin puhtaana käyttäen teollisesti helppoa menetelmää saattamalla 2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydropyratsiini, 35 jolla on kaava III-A, tai sen suola reagoimaan kefalospo- raanihapon kanssa, jota edustaa kaava II, tai sen suolan kanssa hapon tai hapon kompoleksiyhdisteen läsnäollessa, ja jos niin halutaan, poistamalla sitten suojaryhmä, suo-

II

21 75827 jäämällä karboksyyliryhmä tai muuttamalla saatu yhdiste suolakseen. Edelleen edellä mainittua 2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydropyratsiinia voidaan valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Journal of Chemical Society, 5 Perkin I (1975), ss. 1888 - 1890.

Edelleen voidaan, jos on tarpeen, poistaa substi-tuentti aminoryhmässä 7-asemassa tavalliseen tapaan 7-substituoimattoman aminoyhdisteen muodostamiseksi. Tämän menettelyn mukaisesti voidaan lähtöaineina käyttää ei ai- 3 2 10 noastaan -A -kefeemi-yhdisteitä, vaan myös A -kefeemi- 2 yhdisteitä, ja kun käytetään A -kefeemi-yhdisteitä lähtö- 2 yhdisteinä, muutetaan reaktiotuote, A -kefeemi-yhdisteet edelleen A?-kefeemi-yhdisteiksi.

Voidaan myös käyttää, ei ainoastaan yhdisteitä, 15 joissa >Z on >S vaan myös yhdisteitä, joissa >Z on >S —»O, lähtöaineina ja jälkimmäisessä tapauksessa >S —>0 voidaan muuttaa >S:ksi reaktion aikana tai jälkikäsittelyvaihees-sa.

Jos kaavan III-A mukaisessa 2,3-diokso-l,2,3,4-20 tetrahydropyratsiinissa, jota käytetään reagoivana aineena reaktiossa, on emäksinen tai hapan ryhmä substituent-tina, nämä yhdisteet voidaan, jos on tarpeen, tuoda reaktioon vastaavan suolan muodossa. Tässä tapauksessa suolat emäksisissä ryhmissä ja suolat happamissa ryhmissä käsit-25 tävät ne suolat, jotka mainittiin kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloina.

Myös kaavojen II ja IV mukaisten yhdisteiden suolat käsittävät suoloja emäksisissä ryhmissä ja happamissa ryhmissä ja nämä suolat käsittävät ne suolat, jotka mai-30 nittiin kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloina. Kaavan II mukaisten yhdisteiden suolat voidaan etukäteen eristää ja käyttää sitten tai ne voidaan valmistaa in situ.

Happoina tai happojen kompleksiyhdisteinä, joita reaktiossa käytetään, mainitaan esimerkiksi protonihapot, 35 Lewis-hapot tai Lewis-happojen kompleksiyhdisteet. Proto-nihappoja ovat rikkihapot, sulfonihapot, superhapot (su-perhapot tarkoittavat happoja, jotka ovat voimakkaampia kuin 100-%:inen rikkihappo, ja ne käsittävät joitakin 22 7 5 8 2 7 edellä mainituista rikkihapoista ja sulfonihapoista). Erityisesti protonihapot käsittävät rikkihappoja, kuten rikkihapon, klooririkkihapon, fluoririkkihapon jne., sul-fonihappoja, esimerkiksi alkyyli (mono- tai di-)sulfoni-5 happoja, kuten metaanisulfonihapon, trifluorimetaanisul-fonihapon jne., aryyli-(mono-, di- tai tri-)sulfonihappo-ja, kuten p-tolueenisulfonihapon jne., superhappoja, kuten perkloorihapon, "maagisen hapon" ("magic acid; FS03H-SbF5) , FS03H-AsF5, CF3SC>4H-SbF5, HF-BF3, H2S04-SC>3 10 jne.

Lewis-happoja ovat esim. booritrifluoridi, ja Lewis-happojen kompleksiyhdisteitä ovat booritrifluoridin kompleksiyhdisteet dialkyylieettereiden, kuten dietyyli-eetterin, di-n-propyylieetterin, di-n-butyylieetterin jne. 15 kanssa, amiinien, kuten etyyliamiinin, n-propyyliamiinin, n-butyyliamiinin, trietanoliamiinin jne. kanssa, esterien, kuten etyyliformiaatin, etyyliasetaatin jne. kanssa, ali-faattisten happojen, kuten etikkahapon, propionihapon jne. kanssa, ja nitriilien, kuten asetonitriilin, propionitrii-20 Iin jne. kanssa.

Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Käytettyjä orgaanisia liuottimia, jotka ovat inerttejä reaktion suhteen, ovat esim. nitroalkaanit, kuten nitrometaani, nitroetaani, nitropro-25 pääni jne., orgaaniset karboksyylihapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, trifluorietikkahappo, dikloorietikka-happo, propionihappo jne., ketonit, kuten asetoni, metyy-lietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni jne., eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, dioksaani, 30 tetrahydrofuraani, etyleeniglykolidimetyylieetteri, ani- soli, dimetyyli-sellosolvi jne., esterit, kuten etyylifor-miaatti, dietyylikarbonaatti, metyyliasetaatti, etyyliasetaatti, etyyliklooriasetaatti, butyyliasetaatti jne., nit-riilit, kuten asetonitriili, butyronitriili jne., sekä 35 sulfolaanit jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää kahden tai useamman seoksena. Lisäksi voidaan näistä orgaanisista liuottimista ja Lewis-hapoista muodostuneita kompleksi-yhdisteitä käyttää liuottimina. On riittävää, että hapon

II

23 75 82 7 tai hapon kompleksiyhdisteen määrä, jota käytetään, on ainakin ekvimolaarinen kaavan II mukaisen yhdisteen tai sen suolan määrän kanssa, ja määrää voidaan vaihdella riippuen vastaavista tapauksista. Erityisesti käyttö suh-5 teessä 2-10 moolia moolia kohti kaavan II mukaista yh distettä tai sen suolaa, on edullinen. Kun käytetään hapon kompleksiyhdistettä, sitä voidaan käyttää sinänsä liuottimena ja seoksessa voidaan käyttää kahta tai useampaa kompleksiyhdistettä.

10 On riittävää, että 2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydro- pyratsiinin tai sen suolan määrä on ainakin ekvimolaarinen kaavan II mukaisen yhdisteen tai sen suolan määrän kanssa, ja erityisesti määrä noin 1,0 - 5,0 moolia moolia kohti on edullinen.

15 Tämä reaktio saatetaan tavallisesti tapahtumaan 0 - 80°C:ssa ja se on täydellinen ajassa 10 minuutista 30 tuntiin. Veden läsnäolo reaktiosysteemissä saattaa aiheuttaa ei-toivottuja sivureaktioita, kuten lähtöaineen tai tuotteiden laktonoitumista ja y^-laktaamirenkaan pilk-20 koutumisen, siksi on toivottavaa pitää systeemi vedettömissä olosuhteissa. Tämän vaatimuksen toteuttamiseksi on riittävää lisätä reaktiosysteemiin sopivaa vettä poistavaa ainetta, esim. fosforiyhdistettä, kuten fosforipent-oksidia, polyfosforihappoa, fosforipentakloridia, fosfori-25 trikloridia, fosforioksikloridia jne., orgaanista silyloivaa ainetta, kuten Ν,Ο-bis(trimetyylisilyyli)-asetamidia, trimetyylisilyyliasetamidia, trimetyylikloorisilaania, di-metyylidikloorisilaania tms., orgaanista happokloridia, kuten asetyylikloridia, p-tolueenisulfonyylikloridia tms., 30 happoanhydridiä, kuten etikkahapon anhydridiä, trifluori-etikkahpaon anhydridiä tms., epäorgaanista vettä poistavaa ainetta, kuten vedetöntä magnesiumsulfaattia, vedetöntä kalsiumkloridia, molekyyliseulaa, kalsiumkarbidia tms.

Jos lähtöaineena käytetään kaavan II mukaista yh-35 distettä, jossa R on karboksyylisuojaryhmä, voidaan joissakin tapauksissa saadan reaktiossa suoraan yhdiste, jolla on kaava IV, jossa on vetyatomi tai tämä yhdiste saadaan poistamalla suojaryhmä tavanomaiseen tapaan.

24 75827

Seuraavassa kuvataan konversioreaktio 3-asemas-sa, joka reaktio on kuvattu valmistustie 2:ssa.

Halogenoitu yhdiste, jolla on kaava XVI, voidaan valmistaa menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu 5 julkaisuissa Tetrahedron Letters n:o. 46 (1974), ss.

3991 - 3994; ja Tetrahedron Letters n:o 40 (1981), ss. 3915 - 3918.

Kaavan XVII mukainen yhdiste tai sen suola voidaan valmistaa kaavan XVI mukaisen halogenoidun yhdisteen 10 tai sen suolan reaktiolla kaavan III-A mukaisen 2,3-diok-so-1,2,3,4-tetrahydropyratsiinin tai sen suolan kanssa emäksen läsnäollessa. Emäs käsittää alkalimetallikarbo-naatteja (esim. natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, jne.), alkalimetallivetykarbonaatteja (esim. natriumvety-15 karbonaatin, kaliumvetykarbonaatin jne.), alkalimetalli-hydroksideja (esim. natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin jne.), typpeä sisältäviä orgaanisia emäksiä, esim. tri-etyyliamiinin, pyridiinin, Ν,Ν-dimetyylianiliinin jne.

Konversio 3-asemassa saatetaan yleensä tapahtu-20 maan sopivassa liuottimessa. Liuotin käsittää halogenoi-tuja hiilivetyjä, kuten kloroformin, metyleenikloridin jne., eettereitä, kuten tetrahydrofuraanin, dioksaanin jne., Ν,Ν-dimetyyliformamidin, N,N-dimetyyliasetamidin, asetonin, veden, ja niiden seoksia.

25 Tässä tapauksessa kaavan III-A mukaista yhdis tettä tai sen suolaa käytetään edullisesti n. 1,0 - 2,0 moolia moolia kohti kaavan XVI mukaista yhdistettä tai sen suolaa. Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan lämpötilassa 0 - 50°C ja ajassa 30 minuuttia - 10 tuntia.

2 3 30 Täten saatu A “ 3a A -kefeemiyhdisteen seos, ts. yhdiste, jolla on kaava XVII, tai sen suola, voidaan 3 helposti muuttaa Δ -kefeemiyhdisteeksi kaavan XVIII mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi, joka sitten muutetaan kaavan XIX mukaiseksi yhdisteeksi tai 35 sen suolaksi deasyloimalla. Tämä konversioreaktio ja de-asylointi ovat tunnettuja penisilliinien ja kefalosporii-nien alueilla, ja niitä on erityisesti kuvattu julkai-

II

25 7 5 8 2 7 suissa Journal of Organic Chemistry, Voi. 35, n:o 7 (1970), ss. 2430 - 2433; ja "Cephalosporins and Penicillins" (Flynn, Academic Press), ss. 56 - 64.

Myös kaavan IV tai XIX mukainen yhdiste voi-5 daan, jos on tarpeen, suojata karboksyyliryhmässä tai muuttaa suolaksi tavanomaiseen tapaan halutun yhdisteen saamiseksi.

2) Asylointi

Kun yhdiste, jolla on kaava V, VI, VII, VIII 10 tai XIII, tai sen suola tai sen reaktiokykyinen johdannainen, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai sen johdannaisen kanssa aminoryhmässä, saadaan yhdiste, jolla on kaava I, IX, X, XI tai XIV, tai sen suola.

15 Yhdisteen, jolla on kaava V, VI, VII, VIII tai XIII, suolat käsittävät suoloja emäksisessä ryhmässä tai happamessa ryhmässä, jotka erityisesti käsittävät ne suolat, jotka on mainittu kaavan I mukaisen yhdisteen suoloina .

20 Reaktiokykyiset johdannaiset kaavan IV mukaisen yhdisteen aminoryhmällä käsittävät kaikki johdannaiset, joita usein käytetään asyloinnissa, esim. isosyanaatin; Schiff-emäksen, joka on valmistettu kaavan IV mukaisen yhdisteen tai sen suolan reaktiolla karbonyyliryhmän, ku-25 ten aldehydin, ketonin tms. kanssa (ketiimityypin tai sen isomeerin, nimittäin enamiinityypin kanssa); silyylijoh-dannaisen; fosforijohdannaisen tai tinajohdannaisen, joka on valmistettu kaavan IV mukaisen yhdisteen tai sen suolan reaktiolla silyyliyhdisteen, kuten bis(trimetyylisi-30 lyyli)-asetamidin, trimetyylisilyyliasetamidin, trimetyy-lisilyylikloridin, tms. kanssa; fosforiyhdisteen, kuten fosforitrikloridin,

Γ°\ /~0V

PCI , PCI, ( PCI, (CHtCH^O)-PCI

Lo^ ChJ-O^ V(/ 3 2 2 35 * tai (CH^CI^^PCl tms.; tai tinayhdisteen, kuten (C^gJ^SnCl tms., kanssa.

26 75827

Kaavojen V, VI, VII, VIII ja XIII mukaisten yhdisteiden reaktiokykyiset johdannaiset käsittävät erityisesti happohalogenideja, happoanhydridejä, seka-happoan-hydridejä, aktiivisia happoamideja, aktiivisia estereitä, 5 reaktiokykyisiä johdannaisia, jotka on saatu kaavojen V, VI, VII, VIII ja XIII mukaisten yhdisteiden reaktiolla Vilsmeier-reagenssin kanssa. Seka-happoanhydridi käsittää sekoitetun happoanhydridin monoalkyylikarbonaatin, kuten monoetyylikarbonaatin, monoisobutyylikarbonaatin jne. 10 kanssa, sekoitetun happoanhydridin alemman alkaanihapon kanssa, joka voi olla substituoitu halogeenilla, kuten pivaliinihapon, trikloorietikkahapon jne. kanssa. Aktiivinen happoamidi käsittää N-asyylisakkariinin, N-asyyli-imidatsolin, N-asyylibentsoyyliamidin, N,N1-disykloheks-15 yyli-N-asyyliurean, N-asyylisulfonamidin jne. Aktiivinen esteri käsittää syaanimetyyliesterin, substituoituja fe-nyyliestereitä, substituoituja bentsyyliestereitä, subs-tituoituja tienyyliestereitä jne.

Reaktiiviset johdannaiset, jotka on saatu reakti-20 olla Vilsmeier-reagenssin kanssa, joka on saatu saattamalla happoamidi, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyy-liasetamidi jne. reagoimaan halogenoimisaineen, kuten fosgeenin, tionyylikloridin, fosforitrikloridin, fosfori-tribromidin, fosforioksikloridin, fosforipentakloridin, 25 trikloorimetyyliklooriformiaatin, oksalyylikloridin jne.

kanssa.

Jos kaavojen V, VI, VII, VIII ja XIII mukaista yhdistettä käytetään vapaan hapon tai suolan muodossa, käytetään sopivaa kondensaatioainetta. Kondensaatioaine 30 käsittää N,N'-disubstituoituja karbodi-imidejä, kuten N,N'-disykliheksyylikarbodi-imidin, atsolidiyhdisteitä, kuten N,N'-tionyylidi-imidatsolin, vettä poistavia aineita, kuten N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinolii-nin, fosforioksikloridin, alkoksiasetyleenejä jne., 2-35 halogeenipyridiniumsuoloja, kuten 2-klooripyridiniummetyy- lijodidin ja 2-fluoripyridiniummetyylijodidin jne.

Il 2? 75827 Tämä asyloimisreaktio toteutetaan tavallisesti sopivassa liuottimessa emäksen läsnä- tai poissaollessa. Liuottimena voidaan käyttää liuotinta, joka on inertti reaktion suhteen, esim. halogenoitua hiilivetyä, kuten 5 kloroformia, metyleenikloridia jne., eetteriä, kuten tetrahydrofuraania, dioksaania jne., N,N-dimetyyliformami-dia, Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, asetonia, vettä, tai niiden seosta. Emäksenä voidaan käyttää epäorgaanista emästä, kuten alkalimetallihydroksidia, alkalimetallivetykarbo-10 naattia, alkalimetallikarbonaattia, alkalimetalliasetaat- tia jne., tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia, tributyyliamiinia, pyridiiniä, N-metyylipiperidiiniä, N-metyylimorfoliinia, lutidiinia, kollidiinia jne., tai sekundääristä amiinia, kuten disykloheksyyliamiinia, dietyy-15 liamiinia jne.

Kaavan IX mukainen yhdiste tai sen suola, joka voidaan muuttaa yhdisteeksi, jolla on kaava I, ja sen suoloiksi, voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä:

Kaavan IX mukaisen yhdisteen tai sen suolan saa-20 miseksi käyttäen kaavan IV mukaista yhdistettä tai sen suolaa, saatetaan 4-halogeeni-3-okso-butyryylihalogenidi, joka saadaan dieteenin reaktiolla halogeenin, kuten kloorin tai bromin kanssa ^Journal of the Chemical Society 97 (1910, 1987), reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen 25 tai sen suolan kanssa tavallisen menetelmän mukaisesti.

Alalla tunnettuja reaktio-olosuhteita ja menetelmiä voidaan käyttää tähän reaktioon. Kaavan IX mukaisen yhdisteen suola voidaan helposti valmistaa tavalliseen tapaan ja suola käsittää samat suolat, jotka edellä on esitetty 30 kaavan I mukaisen yhdisteen suoloina. Vaikka kaavan IX

mukainen yhdiste tai sen suola voidaan eristää ja puhdistaa, se voidaan käyttää jälkeen tulevaa reaktiota varten eristämättä.

Lisäksi kaavojen V, VI, VII, VIII ja XIII mu-35 kaista yhdistettä tai sen suolaa tai sen reaktiokykyistä johdannaista käytetään edullisesti määrä n. 1 moolista useaan mooliin moolia kohti kaavan IV mukaista yhdistettä tai sen suolaa. Reaktio saatetaan tavallisesti tapahtu- 28 75827 maan lämpötilassa välillä -50 - 40°C. Reaktioaika on tavallisesti 10 minuuttia - 48 tuntia.

Edelleen kaavojen I, IX, X, XI ja XIV, joissa R* on karboksyylisuojaryhmä, mukaiset yhdisteet voidaan muut-5 taa kaavojen I, IX, X, XI ja XIV, joissa R* on vetyatomi, mukaisiksi yhdisteiksi tai niiden suoloiksi tavalliseen tapaan, ja samalla tavalla kaavojen I, IX, X, XI ja XIV, joissa R* on vetyatomi, mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaavojen I, IX, X, XI ja XIV, joissa R* on karboksyy-10 lisuojaryhmä, mukaisiksi yhdisteiksi tai niiden suoloiksi, ja kaavojen I, IX, X, XI ja XIV mukaisten yhdisteiden suolat voidaan muuttaa vastaaviksi vapaiksi happomuodoik-si vastaavasti.

12 5

Myös tässä asyloimisreaktiossa, jos R , R ja R 15 sisältävät reaktion suhteen aktiivisia ryhmiä, nämä ryhmät voidaan suojata tavanomaisilla suojaryhmillä ennen reaktiota ja suojaryhmät voidaan myös poistaa tavallisella menetelmällä reaktion jälkeen.

Tämän keksinnön mukainen kaavan I mukainen yhdis-20 te tai sen suola, jotka on saatu edellä mainitulla menetelmällä, voidaan eristää tavanomaiseen tapaan.

3) Nitrosointi

Seuraavaksi saatetaan kaavan X mukaisen yhdisteen tai sen suolan saamiseksi kaavan IX mukaisesta yhdis-25 teestä tai sen suolasta, nitrosoimisaine reagoimaan kaavan IX mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa. Reaktio saatetaan tavallisesti tapahtumaan liuottimessa, joka on inertti reaktion suhteen, kuten vedessä, etikkahapossa, bentseenissä, metanolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanis-30 sa tms. Edullisia esimerkkejä nitrosoimisaineista ovat typpihappo ja sen johdannaiset, esim. nitrosyylihalogeni-dit, kuten nitrosyylikloridi, nitrosyylibromidi jne., al-kalimetallinitriitit, kuten natriumnitriitti, kaliumnit-riitti jne., alkylinitriitit, kuten butyylinitriitti, 35 pentyylinitriitti jne. Jos nitrosoimisaineena käytetään typpihapokkeen suolaa, on edullista saattaa reaktio tapahtumaan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, kuten kloori-vetyhapon, rikkihapon, muurahaishapon, etikkahapon tms.

Il 75827 29 länsäollessa. Jos nitrosointiaineena käytetään alkyyli-nitriittiä, on edullista saattaa reaktio tapahtumaan vahvan emäksen, kuten alkalimetallialkoksidin tms. läsnäollessa. Reaktio saatetaan tavallisesti tapahtumaan lämpö-5 tilassa välillä -15 - 30°C, ja reaktioaika on tavallises ti 10 minuuttia - 10 tuntia. Kaavan X mukaisen yhdisteen suolaa voidaan helposti valmistaa tavalliseen tapaan ja tämä suola käsittää samat suolat, jotka edellä on mainittu kaavan I mukaisen yhdisteen suoloina. Vaikka kaavan X 10 mukainen näin saatu yhdiste tai sen suola voidaan eristää ja puhdistaa hyvin tunnetulla menetelmällä, sitä voidaan käyttää myöhempää reaktiota varten eristämättä.

4) Eetteröinti

Kaavan XI mukaisen yhdisteen tai sen suolan 15 saamiseksi kaavan X mukaisesta yhdisteestä tai sen suolasta, saatetaan kaavan X mukainen yhdiste tai sen suola eet-teröimisreaktioon.

Eetteröimisreaktio voidaan toteuttaa tavallisella menetelmällä, kuten on selostettu JP-patenttihakemuk-20 sissa n:o 137 988/78, 105 689/80, 149 295/80 jne (Kokai).

Esimerkiksi alkylointi voidaan toteuttaa tavalliseen tapaan. Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan lämpötilassa välillä -20 - 60°C ja se on täydellinen ajassa 5 minuuttia - 10 tuntia.

25 Liuottimena käytetään reaktion suhteen inerttiä liuotinta, esim. tetrahydrofuraania, dioksaania, metano-lia, etanolia, kloroformia, metyleenikloridia, etyyliasetaattia, butyyliasetaattia, Ν,Ν-dimetyyliformamidia, N,N-dimetyyliasetamidia, vettä tai niiden seosta.

30 Alkyloimisaineena voidaan käyttää esimerkiksi alempaa alkyylihalogenidia, kuten metyylijodidia, metyyli-bromidia, etyylijodidia, etyylibromidia tms., dimetyyli-sulfaattia, dietyylisulfaattia, diatsometaania, diatso-etaania, metyyli-p-tolueenisulfonaattia tms. Jos käyte-35 tään muuta alkyloimisainetta kuin diatsometaania ja di-atsoetaania, saatetaan reaktio tapahtumaan alkalimetalli-karbonaatin, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin tms. läsnäollessa, alkalimetallihydroksidin, kuten 30 75827 natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin tms. läsnäollessa, tai orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, pyridii-nin, Ν,Ν-dimetyylianiliinin tms. läsnäollessa.

Kaavan VI mukaisen yhdisteen suola voidaan myös 5 saada helposti tavanomaisen menetelmän mukaisesti, ja suola käsittää samat suolat, jotka edellä on mainittu kaavan I mukaisen yhdisteen suoloina.

Lisäksi suojaryhmä voidaan tuoda ja poistaa tavanomaiseen tapaan, jolloin yhdisteet voidaan muuttaa vas-10 taavaksi kohdeyhdisteeksi.

Vaikka täten saatu kaavan XI mukainen yhdiste tai sen suola voidaan eristää ja puhdistaa tavallisella menetelmällä, niitä voidaan käyttää jälkeen tulevaa reaktiota varten eristämättä.

15 5) Renkaansulkemisreaktio

Kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola saadaan kaavan XI mukaisen yhdisteen tai sen suolan reaktiolla kaavan XII mukaisen tioformamidin tai tiourean kanssa.

Tämä reaktio toteutetaan tavallisesti liuottimessa.

20 Liuottimena käytetään reaktion suhteen inerttiä liuotinta, esimerkiksi vettä, metanolia, etanolia, asetonia, tetra-hydrofuraania, dioksaania, Ν,Ν-dimetyyliformamidia, N,N-dimetyyliasetamidia tai N-metyylipyridonia, yksinään tai kahden tai useamman seoksena. Vaikkakaan ei ole olennais-25 ta lisätä happoa poistavaa ainetta, etenee reaktio joskus tasaisesti lisäämällä happoa poistavaa ainetta sellainen määrä, että kefalosporiinirunkoon ei vaikuteta. Reaktiota varten käytetty happoa poistava aine käsittää epäorgaanisia ja orgaanisia emäksiä, kuten alkalimetallihydrokside-30 ja, alkalimetallivetykarbonaatteja, trietyyliamiinin, py-ridiinin, Ν,Ν-dimetyylianiliinin jne. Reaktio saatetaan tavallisesti tapahtumaan lämpötilassa välillä 0 - 100°C. Tioformamidia tai tioureaa käytetään tavallisesti määrässä n. 1 moolista useaan mooliin moolia kohti kaavan XI 35 mukaista yhdistettä tai sen suolaa. Reaktioaika on 1-48 tuntia, edullisesti 1-10 tuntia. Edelleen voidaan kaavan I mukaisessa yhdisteessä karboksyyliryhmän suojaaminen ja suojaryhmän poistaminen tai tuotteen muuttaminen

II

3i 75827 suolaksi toteuttaa tavalliseen tapaan yhdisteen muutta- 12 5 miseksi vastaavaksi kohdeyhdisteeksi. Jos R , R ja R kaavassa I sisältävät reaktion suhteen aktiivisia ryhmiä, nämä ryhmät voidaan sopivasti suojata tavanomaisella suo-5 jaxyhmällä ennen reaktiota ja suojaryhmät voidaan pois taa tavallisella menetelmällä reaktion jälkeen. Kaavan I mukainen näin saatu kohdeyhdiste tai sen suola voidaan eristää tunnelia tavalla.

6) Oksiminointi 10 Kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola saadaan saattamalla kaavan XIV mukainen yhdiste tai sen suola reagoimaan kaavan XV mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa. Kaavan XV mukaisen yhdisteen suola käsittää hydroklo-rideja, hydrobromideja, sulfaatteja jne. Tämä reaktio saa-15 tetaan tavallisesti tapahtumaan ei pelkästään liuottimes-sa, kuten vedessä, alkoholissa, N,N-dimetyyliasetamidissa jne., vaan myös muissa reaktion suhteen inerteissä liuot-timissa tai niiden sekaliuottimissa. Reaktio saatetaan tapahtumaan lämpötilassa välillä 0 - 100°C, edullisesti vä-20 Iillä 10 - 50°C. Reaktioaika on tavallisesti 10 minuttia - 48 tuntia. Kaavan XV mukaista yhdistettä tai sen suolaa käytetään n. 1 moolista useaan mooliin moolia kohti kaavan XIV mukaista yhdistettä tai sen suolaa. Vaikka kaavan XV mukaisen yhdisteen suolaa voidaan käyttää sinänsä reak-25 tiota varten, se voidaan myös saattaa reagoimaan emäksen, esim. epäorgaanisen emäksen, kuten alkalimetalli-hydroksidin (esimerkiksi, natriumhydroksidin, kalium-hydroksidin tms.), maa-alkalimetallihydroksidin (esim. magnesiumhydroksidin, kalsiumhydroksidin tms.), alkali-30 metallikarbonaatin (esim. natriumkarbonaatin, kalium- karbonaatin tms), maa-alkalimetallikarbonaatin (esim. magnesiumkarbonaatin, kalsiumkarbonaatin tms.), alkali-metallivetykarbonaatin (esim. natriumvetykarbonaatin, kaliumvetykarbonaatin tms.), maa-alkalimetallifosfaatin 35 (esim. magnesiumfosfaatin, kalsiumfosfaatin tms.), alkalimetallivetyfosfaatin esim. dinatriumvetyfosfaatin, dikaliumvetyfosfaatin) tai alkalimetalliasetaatin (esim.

32 75827 natriumasetaatin, kaliumasetaatin), orgaanisen emäksen, kuten trialkyyliamiinin (esim. trimetyyliamiini, tri-etyyliamiinin tms.), pikoliinin, N-metyylipyrrolidiinin, N-metyylimorfoliinin, 1,S-diatsabisyklo^l,3,07-5-noneeni, 5 1,4-diatsabisyklo^"2,2,2/-oktaanin, 1,5-diatsabisyklo- /¾ ,4,07-7-undekeenin tms. läsnäollessa. Näin saadussa tämän keksinnön kaavan (Ib) edustamassa yhdisteessä tai sen suolassa voi tapahtua R^:n konversio tavalliseen tapaan ja voidaan myös eristää tavallisella menetelmällä.

10 Kaavan I mukaista, näin saatua yhdistettä tai sen suolaa voidaan antaa ihmisille ja eläimille vapaan hapon muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävät suolan tai esterin muodossa tarkoituksena hoitaa ja suojata bakteeri-infektiota vastaan. On edullista antaa yhdis-15 tettä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti vapaan hapon tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa tai antaa yhdistettä farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muodossa. Tässä tapauksessa riittää, että yhdiste muodostetaan annosmuotoon, jota tavallisesti käytetään kefa-20 losporiini-lääkkeissä, esim. tabletiksi, kapseliksi, jauheeksi, hienoiksi rakeiksi, rakeiksi, siirapeiksi, injektioksi (tiputus mukaanlukien), peräpuikoiksi tms.

Kun edellä mainittu lääke muodostetaan annosmuotoon, voidaan käyttää laimennusaineita ja/tai lisäaineita, 25 esim. välitysaineita kuten tärkkelystä, maitosokeria, sokeria, kalsiumfosfaattia, kalsiumkarbonaattia tms.; sideaineita, kuten arabikumia, tärkkelystä, hienokiteis-tä selluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa, hydroksipro-pyyliselluloosaa tms; liukuaineita, kuten talkkia, magne-30 siumstearaattia tms; hajotusaineita, kuten karboksime-tyylikalsiumia, talkkia tms.

Kun annetaan kaavan I mukaista yhdistettä tai 11 33 7 5 8 2 7 sen suolaa, voidaan annosta, antoaikaa ja antomenetel-mää vaihdella riippuen potilaan oireista, ja yleensä on riittävää antaa suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti täyskasvuiselle n. 50-5000 mg:n annos 1" 5 4:nä osa-annoksena päivässä.

Tätä keksintöä selitetään seuraavassa viitaten vertailuesimerkkeihin ja esimerkkeihin, jotka on annettu pelkästään valaisemaan eivätkä rajoittamaan keksintöä.

Vertailuesimerkki 1 10 (1) Liuokseen, jossa oli 20,0 g etyyli-N-(2,2-dietok- sietyyli)oksamaattia 60 ml:ssa etanolia, lisättiin 6,1 ml 70 paino-%:sta vesipitoista etyyliamiini-liuosta ja seos saatettiin reagoimaan huoneen lämpötilassa 1 tunniksi. Reaktion edettyä loppuun, saostuneet kiteet koot- 15 tiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 17,0 g (saanto: 85,1 %) N-etyyli-N'-(2,2-dietoksietyyli)oksamidia, jonka sulamispiste oli 131 -132°C.

IR (KBr) cm-1: 1650 20 Samalla tavalla saatiin taulukossa III esitetyt yhdisteet.

34 75827

Taulukko III

(ch3ch2o)2chch2nhcoconhr6 5 ____

Liuotin uudelleen- IR (KBr)

Yhdiste kiteyttämistä Sp. (°C) ,-.,,,-1 c varten R6 =0 10 -H etyyliasetaatti 141 - 142 1650, 1635 -CH^ etanoli 135 - 136 1645 -(CH2)2CH3 asetoni 84 - 85 1645 15 /CH3 -CH. asetoni CH3 n-heksaani 145 - 146 1650, 1635 20 ”^CH2^3CH3 n-heksaani 111 - 112 1645 -(CH2)4CH3 n-heksaani 92 - 93 1650 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Il (2) Liuokseen, jossa oli 17,0 g N-etyyli-N'-(2,2-di- 2 etoksietyyli)oksamidia, joka oli saatu edellä kohdassa 3 (1), 85 ml:ssa etikkahappoa, lisättiin 0,05 ml väkevää 4 kloorivetyhappoa. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 30 minuuttia. Kun reaktio oli täydellinen, liuotin pois- 6 tettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännökseen 7 lisättiin 70 ml asetonia ja kiteet koottiin suodatta 8 malla. Kiteet kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 9 6,8 g (saanto: 61,8 %) 4-etyyli-2,3-diokso-l,2,3,4-tetra- 10 hydropyratsiinia, jonka sulamispiste oli 173-174°C.

11 IR (KBr) cm"1: \?c=01680-1620

Samalla tavalla saatiin taulukossa IV esitetyt yhdisteet.

35 7 5 8 2 7

Taulukko IV

°w°s HN N-R6

W

SP. IR (KBr, «1 = r 6 mistä varten ^ C=0 -H - >280 1680-1640 -CH3 Etanoli 220-231 1690-1635 -(CH2)2CH3 Asetoni 182-183 1680-1640 -CH<“3 Asetoni 215-219 1680, 1625 CH ^ -(CH2)3CH3 Asetoni 149-150 1680, 1640 -(CH~) CH-, Asetoni 171-172 1685, 1660, 4 J 1620 36 7 5 8 2 7

Esimerkki 1 (lähtöaine) (1) Liuokseen, jossa oli 10 ml etyyliasetaattia, joka sisälsi 2,71 g booritrifluoridia, lisättiin 2,72 g 7-aminokefalosporaanihappoa (jota tämän jälkeen nimite-5 tään 7-ACA:ksi) ja 1,54 g 4-etyyli-2,3-diokso-l,2,3,4- tetrahydropyratsiinia, ja seos saatettiin reagoimaan huoneen lämpötilassa 16 tunniksi. Kun reaktio oli täydellinen, reaktioseos vietiin 50 ml:aan metanolia jäähdyttäen ja sitten siihen lisättiin tiputtaen 3,16 g pyridii-10 niä. Saostuneet kiteet koottiin suodattamalla, pestiin riittävästi 30 ml :11a metanolia ja kuivattiin sen jälkeen antamaan 3,10 g (saanto 88,1 %) 7-amino-3- Γ0·-'4 -etyy-li-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydrooyratsinyyli J^metyy-ιι}-Δ3 -kefeemi-4-karboksyylihappoa, jonka sulamispis-15 te oli 191-195°C (hajosi).

IR (KBr) cm-1: p Q 1795, 1670, 1620 NMR (CF3C00D) £-arvot: 1,44 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3), 3,69 (2H, bs, C2-H), 20 4,08 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3>, 5,14, 5,51 (2H, ABq, J=15Hz, S ), J-C* 2" 5,48 (2H, s, C6-H, C?-H), 6,74, 7,00 (2H, ABq, J-6Hz, \==/ )

20 / N

H H

(2) Edellä kohdassa (1) mainittu konversioreaktio 3-asemassa saatettiin tapahtumaan taulukossa V esitetyis-30 sä reaktio-olosuhteissa antamaan 7-amino- 3f/l-(4-etyyli- 2,3-diokso-l ,2,3,4-tetrahydropyratsinyyli).7metyyli}-^*-kefeemi-4-karboksyylihappo taulukossa V esitetyin saannoin .

Il 37 75827 .—. e#P <#> 0 tn 4-) tn on o :rö C - in - M id vo ro oo i—i :n3 cd - r~ - oo :(d 10 (Ν'- cn —- S ~ 4-· 0) Cd IÖ (0 10) r4 td (-4 *r4 O 4-) C -H -H C -r4 4-)

•H Ä 0)4-)4-) 0) 4-) C

4-1 3 0) MD C 0):03 4* to C Oh 3 C Oh 4->

Cd O O g 4J O g

0) «H p :cd p :cd VD

Oh O ί rl N X3 Ή r-l

I I

•H Ή I

T3 Ό -H

•H ·Η M

P MO)

0) O O -P

> 14-13 3 4-»

Oh 10 rH HO) O -H g -H 44 44 0) Ή

X Cd O Ό -H -H -H CO

X -P X Λ P M H ,¾ 3 >i 4-) Ö) 4-) >i 0)

rH O C -H -H *4 H

3 ftorn pr4 p4Ja cd a a. x o i" o a> g E4 cdnJO) o* o -h o

KX!r4 4304 Ä fl AI

C -H

•H I 1C

4.) O -H f-4 o <Ö 0 44 e g p cd 3 -4 Cd 4J 4-> •H 3 <Ö o -HO) t-3 to r4 r4 Cg ro aa u Γ4 U tn tn V% - s 1 J3 » o ”__________— £ " tn tn .λ <

U CN (N

< r- r-~ r- cn cn 0 i—i cm ·· e 38 7 5 8 2 7 (3) Samalla tavalla kuin edellä kohdassa (1) saa tiin taulukossa VI esitetyt yhdisteet.

(Tässä tapauksessa kohdeyhdisteet saatiin kaatamalla reaktioseos jääveteen konversion 3-asemassa tul-5 tua täydelliseksi ja asettamalla pH arvoon 3,5 28-pai- no-%:isella vesipitoisella ammoniakkiliuoksella jäissä jäähdyttäen.)

II

39 7582 7

V

N

K

in

rH

4J II * 0 l-J 03 > XI ^ 3-1 ·» * .

(0 - * — - O1 * N- / K| 1 n g k n m k j fO SC I E < ni

IV Γ" » - m r- -- X

ha vo n ^nffiCN O '—"K * K n n c/a - .—. u oi ^ u — - * g 4J nln n|J3 -P n in —» ω Q K |(J\ ·— ^ cn K X)

I »ylv N» * (NOO * I

VO ffi rH K K! K K - — Γ- -

Ό n —» cj n n u ^ UK

— — (NJ | ^ ^ — | (N

(vj κ m mi - m ·. —

a: K rHUOKnr'Kl'a· KK

l g ov^r-tuvor^u n U l vo sT Z O /\ rH /\ n n J\ ^ en U j /-jv O Ä ° μ· ' \\ O V. Il * ·.

k en \— U m o oo o ^ ./ K U or-n n \ ' ^ rH <\ oo vo vo

u j Z | i—I rH i—I

X I K E

3 HU

rH -J-- (0 " HO _ σν .— Z σν (0 m _ rH (Ö

K U O

0 I n •— <0

vo jC

. ov —

Dl h en n

K

u

TT

m

K

O) u +* oK ~ ® z \

Ό <n I

Λ K I

* z ' O l _____ 40 7 5 8 2 7 (4) Samalla tavalla kuin edellä kohdassa (1) saa tiin taulukossa VII esitetyt raakakiteet.

Taulukko VII

h2nt<s1 2

oS-NY^CII2R

COOH

Yhdiste n:° R2

x U

·1 -N N-H

\__/

O. O

2 -N N-CHo 3

O O

3 ^ J -N N-CH0CH0CHq \-/ 2 2 3

Q -O

4 M /CH

q -N N-CHC

w ^CH3 s 'H5 -N N(CH0),CH„ \-/ 2 3 3 li Tämä yhdiste saatiin menetelmällä viemällä metano-liin, suodattamalla liukenemattomat ja lisäämällä suodok-seen pyridiiniä.

75827 41

Esimerkki 2 (lähtöaine)

Suspensioon, jossa oli 3,0 g 7-amino-3-(4-etyyli-2,3-diokso-l, 2,3,4-tetrahydropyratsinyyli) metyyli)-A3-kefeemi-4-karboksvylihappoa, joka oli saatu 5 esimerkissä 1-(1), 30 ml:ssa metanolia, lisättiin 1,62 g p-tolueenisulfonihappomonohydraattia liuoksen muodostamiseksi ja sitten liuokseen lisättiin hitaasti 5,0 g difenyylidiatsometaania, minkä jälkeen syntynyt seos saatettiin reaktioon huoneen lämpötilassa 15 minuutiksi. 10 Kun reaktio oli täydellinen, liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös liuotettiin sekaliuottimeen, jossa oli 20 ml etyyliasetaattia ja 20 ml vettä. Liuos säädettiin pH 7,0:aan natrium-vetvkarbonaatilla. Sen jälkeen orgaaninen kerros erotet-15 tiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin pvlväskromatografiällä (Wako Silica Gel C-200, eluentti; bentseeni/etyyliasetaatti = 1:4, tilavuuden mukaan) antamaan 3,1 g (saanto 70,3 %) dife-20 nyylimetyvli-7-amino-3- (4-etyyli-2,3-diokso-l ,2,3,4- tetrahvdropyratsinyyli)7nie tyyli} - Δ3 -kefeemi-4-karboksy-laattia, jonka sulamispiste oli 183-186°C (hajosi).

IR (KBr) cm_1: Vc=q 1765' 1730, 1680, 1630

Samalla tavalla saatiin taulukossa VIII esitetyt 25 yhdisteet.

42 7 5 8 2 7

Taulukko VIII

"τα ,

0/ CH2R

COOCH(^) )2 _Yhdiste_ Sp. (°C) IR (KBr) cm_1:

r2 vC = O

0 P

-NNH 129-130 1765, 1725, W (hajoaa) 1690' 1630 O O 'ύ—<( NN γη 127-128 1770, 1725, \=J 3 (hajoaa) 1690' 1640

O O

K 169-171 176-5, 1730, -N N(CH2)2CH3 (hajoaa) 1685, 1635

0 P

y-Λ CH., 179-180.5 1760, 1720, -N NCH^ J (hajoaa) 1685, 1635 ch3

O O

t 180-189 1760, 1725, -N N (CH») ,CH_ . , 1680, 1630

O O

185-194 1765, 1730, -N N (CH») .CH. ; 1685, 1630 s_✓ 2 4 3 (hajoaa) 1

II

* I " — 43 75827

Esimerkki 3 (lähtöaine)

Sekaliuottimeen, jossa oli 25 ml trifluorietikka-happoa ja 10 ml anisolia, liuotettiin 4,9 g difenyylime-tyyli-7-amino-3-^l-(2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydropyratsi-5 nyyli)metyyli<7-A3-kefeemi-4-karboksylaattia ja liuos saatettiin reagoimaan huoneen lämpötilassa kahdeksi tunniksi. Kun reaktio oli täydellinen, liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin 50 ml dietyylieetteriä, minkä jälkeen kiteet koot-10 tiin suodattamalla. Kiteitä pestiin riittävästi 40 ml :11a dietyylieetteriä ja kuivattiin sitten antamaan 4,25 g (saanto 97,0 %) 7-amino-3-^l-(2,3-diokso-l,2,3,4-tetra-hydropyratsinyyli) 7-metyyirj-A3-kefeemi-4-karboksyyli-hapon trifluorietikkahapposuolaa, jonka sulamispiste 15 oli 105-106°C (hajosi).

IR (KBr) cm”1: ')c=0 170, 1700-1630 NMR (CF3C00D) ^ .-arvot: 3,72 (2H, bs, C2-H), 5,14, 5,52 (2H, ABq, J=15Hz, ^CH2" 20 5,44 (2H, s, Cg-H, C?-H), W >

6,78, 6,98 (2H, ABq, J=6Hz, H'H

25

Samalla tavalla saatiin taulukossa IX esitetyt yhdisteet.

44 75827 +j ' Ρκ u » - Ό

ä <N

f U I

cn| K ^ cO > s I h mu'-' .κι : -° r-X r- Y i

.: = ^ -ί Abi I

LiLL — n - v

K - cn O

o m —'Λ Q m rH s

O ·» II I

O cn to VO H2

U O <N

cn o ~ —» fc, CN —.01 - U Q π m n cn + + K K r- -. O Q O U in ™ WOW Z II vo « S O S Λ K ^ , QUO ' cn cn I n I - -- .. Λ

K vo vo tn Ό K

9 Ό U fl »h I « X je '''"'t - ^ - Is· * / Λ 2 „ nmrH — λ; cn ')— υ a - n

M \ / 2 vo ro vo K

3 \_ J. cn m o m

H -3 S K N II

3 I cn m 1-3

« I

H ^ “7s Z ° 6

CN U O

K II

• — u -- K S-ι ? in o in O 3} σι oo cn O X t" vo vo

CJ IH rl rH

CO

CM K

U M__

O

0 ^ O (0 • Ή (0

Di »H o cn i τη O' πΒ 2 £ cn

K

u

Q) CN I

s Ύ }

f! O^Z

>c I

il 45 75827

N

χ » 01 - — Γ' — A —

HI. I

1-3 ™ - fN| · S I EC BB · 2 » » O <N CJ j3

- /-^ +J

CC I -—· - W '' co «» W' <0 u fO x Γ~ Γ-Ι CM X CM - *s fOI CO| “

—. u w N VO EC 135 I

CM CM1 a CJ U CO CO

X X I Is in * \/ 3535 OUr^iH — \/uu CM ». Il X X \ / 2 X n i-j I CJ \/

Λ O r- 2 XI

'' 2 U /\ CJ

N'xcq «> - -» Λ X - I 3 X n x r» g cm I XI» II CJ » VO Γ» CM g 1-3 X U II cj X » » fN •“D »

» CM (0 Ä »- » »X

co w » cn co X vo Λ Ό A ~~ » co » CJ oo X O X CM *· * ' ' °

Cl — CM X TT X X X VO

»" (M —· CJ CM __> VO CM V

I cnm » . w ^ in

rH in CM X I rH . . X I I

σι co m cj co m yr vo o r~ ·» ·. v 2 ·. co II ^ r» r» o -h co / \ »r ·» ·» v ·» __ in ^Χ I rH_CO Ti«

* V

o in in ·* go r·* co o o o

vo vo oo oo CN

rH rH rH VO ^ VO

rH rH rH

m

•N

-*·» rH <«—»

nj m ^ ^ J

0 in ro ^ 5

Λ! ιΗ n I O

5 I .° m -ro Π5 tN Π5 •n m i σι - h C in — ' - ----- _rH_ ---

X

M oo co co

OX XX

,γ CJ U U

•3 J1 V

•H CM X

3 X CJ

«J CJ I

gt — 0 2 T) xx

0^2^ I

46 7 5 8 2 7 3 3

M

"!ö * I * Λ ^ w

» ro κ I

XI •‘-»SO

ν' -Ί =r v s I u ·— en v Ho " s" »

-» <N| UN

V (N x I '-E

» n EU <N| in ~ X U ~ E I -h —

E vo ^ (N UH E

I II 2 E Z ^ I — r» ι-o /\ U /v r»

U ,XZ»X» Uv EI

» » /\ —* - CT Vr"^ » cr n'en« »

EE ® ·* I E < E >L

I < r» g CN r» ix^E

ko II U II - VO

CJ >T) *· hJ E U

pr» J23 ** fN «*

«* (N * W * * LO

W «P ^ Λ -P en ja jQ 00 «*- O ·* ** r—< * ·*

* O E CO S E ·» EE

X ^ (O - CN CN in CNCN

CN Γ" * · iH — —' * 1

«. Z. CN O CN m VO OV O

VO CN CTl I—I Ό Γ» in CN Γ» ^3" CO » » N k. k «s •s O <-i ro ro o< in vo m vo_ _________ ·» * o tn m co r* ro

(— VO VO

i—I i—t 1—4

9 3 S

5 V O

+> 00 3 r-4 5 X ro

H X

o

3 3 I

__| —· I

3 U 1 HJ 7 i

Ti

O 2 I

__ I

il 47 7 5 8 2 7 *

Ö1 EC

pa i * < ' TT CN ' T3

Nm cj ' K v l * EC m Ό - cn I K —.

cn il in a: I i-i ~ t-3 ' Λ U — v = l

t" ** K - /—\ m II

0 ό i c ui ^ o /\sc| *s Is λ (N ·> in U ^ - in

X V/K| N

- rH ' 00 EC 'W

Γ" n II Tr m jQ

EC /kSGI *. rH EC

v «i* m m II l -

TT o II P> lO EC

•\ l-D ' ' CJ CN

'in n .—. ' — 'K m tr ' EC ' Ό vo SC CQ no 1 —> Il CJ < EC Γ" in I 'Pj 2 m k

CJ CN| EC l\ Il lO

EC Ή /'EC 1-3 ' CJ -- 01 cn tn / oq ' — ' —

XI ,—A O < in Έ3 X

/ \\ CN CN I

'CO ·>»' ' i—) ' Γ' * S m EC « I ' EU* cn' cn * m m iH * — N ' '— -K — * —

EC —> — ' N

voin SCO tno r-~ se m i in m m oo in *> il co »v v ·> il mi-3 CJ ιο m rr h· i-j

•k ·»» K

oooo o o o σ

00 rH O CN CO O CO CN

ρ-Ρ'ίο ιο r-voioiD

m r—im»—i i—ii—i h h o (0 m <o fl m <0 (ö <—* Ö rH o

o ' V ' V

^ σι ^ cn ro .p fO Λ lO & 03 »H ^ r-i ^ •n H * * m

0 ES

X _ u

X X I

li X) E-ι Z 2 i i 48 7 5 8 2 7

Taulukon IX huomautusten selitykset: *) = tämä yhdiste saatiin menetelmällä viemällä metano-liin, suodattamalla liukenemattomat ja lisäämällä suodokseen pyridiiniä 5 **) = huomautus tehtiin, koska ei oltu varmistettu oliko klooriatomi sijoittunut 4- vai 5-asemaan ja koostui-ko tuote yhdestä ainoasta yhdisteestä tai seoksesta ***) = huomautus tarkoittaa, että tuote oli 4-substituoi-dun yhdisteen ja 5-substituoidun yhdisteen seos 10 a) = vapaa yhdiste; saatu käsittelemällä trifluorietikka- happosuolaa pyridiinillä metanolissa.

Esimerkki 4 (lopputuote) (1) 2,29 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja 4,58 ml:aan 15 asetonitriiliä liuotettiin 2,29 g 2-(2-formaIniditiatsol- 4-yyli) -2-(syn)-metoksi-iminoetikkahappoa ja syntyneeseen liuokseen lisättiin tiputtaen 1,62 g fosforioksi-kloridia, minkä jälkeen seos saatettiin reagoimaan -5° -0°C:ssa 1 tunniksi. Sen jälkeen reaktioseokseen lisät-20 tiin 5,18 g difenyylimetyyli-7-amino-3-/^l-(4-etyyli-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydropyratsinyyli)^7metyyli}-Δ^-kefeemi-4-karboksylaattia ja seos saatettiin reagoimaan -5° - 0°C:ssa 1 tunniksi. Reaktion tultua täydelliseksi reaktioseos kaadettiin sekaliuottimeen, jossa 25 oli 80 ml vettä ja 80 ml etyyliasetaattia, ja syntynyt liuos säädettiin pH 6,5:een natriumvetykarbonaatilla.

Sen jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa-paineessa ja jäännökseen lisät-30 tiin 60 ml dietyylieetteriä. Sitten kiteet koottiin suodattamalla antamaan 6,05 g (saanto 83,0 %) difenyyli-metvyli-7-^2-(2-formamiditiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidi7-3-^1-(4-etyyli-2,3-diokso-l,2,3,4-tetra- hydropyratsinyylij^metyyll)- ^-kefeemi-4-karboksylaat- 35 tia, jonka sulamispiste oli 165-168°C.

Il 49 75827 IR (KBr) cm-1: ^c=0 1780, 1720, 1680, 1640 NMR (dg-DMSO) £-arvot: 1,18 (3H, t, J=7Hz, >N-CH2CH3), 3,59 (2H, bs, C2-H), 5 3,72 (2H, q, J=7Hz, >N-CH2CH3), 3,97 (3H, s, -OCH3), 4,42, 5.04 (2H, ABq, J=15Hz, ), >CH2- 10 5,30 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 6,02 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,50, 6.62 (2H, ABq, J=6Hz, v,), 15 7,04 (1H, S, -CH< ), 7,17-7.82 (11H, m, —(d) x2, NX).

T 1 . . s H

20 8,63 (1H, s, HCO-), 9,89 (1H, d, J=8HZ, -CONH-), 12,68 (1H, bs, HCONH-) 25

Samalla tavalla saatiin taulukoissa X ja XI esitetyt yhdisteet.

50 75827

Taulukko X

N--C - CONH --S' S ^ HCONH —0 I II ' 2

N Λ- —CH~R

\ Y

OCH-, /—\ COOCH ( <ΤΛ>2 (syn-isomeeri)

Yhdiste Sp. (°C) IR (KBr) cm-1 2 N?

R C = O

Y Ö 120 - 125 1780, 1720, Y_^N-CH3 (hajoaa) 1680 - 1640

oN_ O

7 \ 154 - 156 1785, 1720, -N N- (CH~) ,CH0 ,, . . n,oc ^ j 24 3 (hajoaa) 1685, 1645 51 75827

Taulukko XI

CH, /Sv.

I 3 N--C— CONH—-—< N

CH,CH.,-C-OCONH—(f II! ^ J

i«3 N 0^Nv^-CH2* or18 * fRs COOCH ( \\Jf >2 (syn-isomeeri)

Yhdiste _ IR (KBr) cm"1.

R2 r18 Sp» ' C) vc_0 % P r„ 176-179 1780, 1720, -NNH 3 #h . , 1680,1640 \=/ (hajoaa) O O -CH, 152-155 \l2*' jMf 3 (hajoaa) 1680, 1640 -N N- (CH0) -vCH-'223 0 n rH 158-160 1780, 1720, M /CH, 3 (hajoaa) 1680' 18*° -N NCHC ^ \ch3 O o rH 166-167 1780, 1720, M 3 (hajoaa) 1685, 1645 -NwN-(CH2)3CH3 0 0 -CH^CH, 131 HS?' H?r' ^ 23 (haj oaa) 1684, 1645 -N N-CH2CH3 52 7 5 8 2 7 (2) Liuokseen, jossa oli 6,05 g difenyvlimetyyli-7-/*2-(2-formamiditiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-imino-asetamidi/-3- /^1-(4-etyyli-2,3-diokso-l,2,3,4-tetra-hydropyrats inyyli)^metyylfj -Δ3-kefeemi-4-karboksylaat-5 tia 31 ml:ssa metanolia, lisättiin 0,5 ml väkevää kloori- vetyhappoa ja seos saatettiin reagoimaan 35°C:ssa 2 tunniksi. Reaktion tultua täydelliseksi liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 100 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä ja synty- 10 nyt liuos säädettiin pH 6,0:aan natriumvetykarbonaatil iä. Sen jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin 50 ml dietyylieetteriä. Kiteet koottiin suodat- 15 tamalla antamaan 5,1 g (saanto 87,7 %) difenyylimetyyli- 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetami-di/-3-//l-(4-etyyli-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydropyrat-sinyyli)./metyyli) -A3-kefeemi-4-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 165-167°C.

20 IR (KBr) cm”1: vc=0 1780, 1720, 1680, 1640 NMR (dg-DMSO) $-arvot: 1,18 (3H, t, J=7HZ,>N-CH2CH3), 3,55 (2H, bs, C2-H), 25 3,75 (2H, q, J=7Hz,>N-CH2CH3), 3,90 (3H, s, -OCH3), 4,41, 5,02 (2H, ABq, J = 15Hz, S v. ), 30 5,26 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 6,01 (1H, dd, J-5Hz, J*8Hz, C?-H), 6^.52, 6,65 (2H, ABq, J=6Hz, v_/), hMh

35 NT

6,88 (1H, s, ) ,

S H

II

53 7582 7 7,07 (1H, s, -CEZ^ ), 7,15 - 7,84 (10H, m, x 2), 9,81 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)

Samalla tavalla saatiin taulukossa XII esite-yhdisteet .

Taulukko XII

N -C—CONH -f N

H »N —0 I II I 2

2 N /?- —CH2R

\ o 0CH3 /F\ COOCH ( \iJ/)2 (syn-isomeeri)

Yhdiste IR (KBr) cm ^

~2- SP· <°C> "C = O

O O

/ \ 158 - 166 1780, 1720, _^N~CH3 (hajoaa) 1680, 1640

O O

^^ 151 - 156 1780, 1720, -N N-(CH2)4CH3 (hajoaa) 1680, 1640 54 75 82 7 (3) Sekaliuottimeen, jossa oli 25,5 ml trifluorietik-kahappoa ja 7,86 g anisolia, liuotettiin 5,1 g difenyy-limetyvli-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yvli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidi7-3-/^l-(4-etvyli-2,3-diokso-l,2,3,4-etyyli-5 2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydropyratsinyyli)/metyyli)-- kefeemi-4-karboksylaattia ja liuos saatettiin reagoimaan huoneen lämpötilassa 2 tunniksi. Reaktion tultua täydelliseksi liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 40 ml dietyylieetteriä 10 ja kiteet koottiin suodattamalla antamaan 4,3 g (saan to 91,1 %) 7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidi/-3-f/’l- (4-etyyli-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydropyratsinyyli) /metyyli}- A^-kefeemi-4-karboksyyli-hapon trifluorietikkahapposuolaa, jonka sulamispis-15 te oli 155-157°C (hajosi).

IR (KBr) cm-1s vc_0 1775, 1710-1630 NMR (dg-DMSO) 6-arvot: 1.21 (3H, t, J=7Hz,>N-CH2CH3), 20 3,52 (2H, bs, C2-H), 3,73 (2H, q, J=7Hz,>N-CH2CH3), 3,96 (3H, s, -OCH3), 4,44, 5.12 (2H, ABq, J=15Hz, SN ), 25 77 | 5.21 (1H, d, J-5Hz, Cg-H), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 30 5,86 (3H, bs, -NH®), 6,71 (2H, bs, \ /),

H H

II

55 7 5 8 2 7 6,95 (1H, s, ), s ä 9,90 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) 5 Samalla tavalla saatiin taulukoissa XIII ja XIV esi tetyt yhdisteet.

56 7 5 8 2 7 «.— ...... ~ ~ — ........ - — -

X

I — —χ (N . e| U U 1=/ ~

® ·* a 2 Nco I

flj tn cn ό -t 6 J3 w ' « 3

9 -P *· X in V

9 o * o x I 5 •H > x σ\ I—I r~ a L U ~ U X m £ Π5 —' ,-1 >ι I in s - tN W «o ,—I *. <N N 1 ^ m in -x x<t>x , —» ·\ m m oo a> z

S* O m ^ II — O

M CO rj< X 1-3 VO CJ

V s - -x I

I Q — ^ I s ^ /-\ * I on .-. <N| N .—.

/ \\ 2 vo xma; s -., n cn \S-R 10 O X U m γΚ| κ ^ / u — I U I H oo

\ / ^ 2 0 /—% to Axl II

— 2 £ Λ I w 1 rs I 2 * ^ *· —> Ό uj * _I in in n x -a ^ 73 ^ * x m id x * «.

XO X X M U X X X

2 on on II ,η cn ,η O en —' »~3 x — —

U X N

U ^ o « X ο ao in m O 07 o O’ in o <o oo

M I / *» * CQ II ^ «» »X

h / on ^ < »T3 m xo σ\ X U =2

M O

M -=-v II

3 \ —* O

V U > xxx 3 h, . co β onooo n3 2 Is Γχ \o ί

Eh I — Ή MfilOifl

l I iH (-H t—i i-H

2 « ε

IN MO

X

X

8 u ~ U ° (0 on ^ in m

Eh , O o U (¾ M -r-i CO · <0 in x; σι χ- Ϊ

3 V

I “ °l“) £ ο γ

II

57 75827 I » m K oo

©04 - - VO

r—i n | VO

ro K <N| -m CJ K - — — , ^ o U , yÄl ac I ^ 1 /—^

U - - - c/1 ' r- z 'W

ΤΓ Ä n oi U

—* ro s - - 04 e r- - N - oi

S U II 35 ® - N I

U m H) ro m —. e e

w —N. ^ rH E oo ' 33 Z

I 04 II I II .H o

Z K -μ ro ι-j von-' U

a υ σ> u I

'' —- .. «- «. - in - oi e ro 01 - n σ> -

N 33 04 CQ N 33 »» N

XU'-' ' < X lΛ VO X

r— I —. m n oo

II Z ro ro II n II

n A r- 33 * ^ ^ n 1

'X - O <N * v^33| I

- 'ro ro — -On - I

4J ε —» Ό Ό II T3 * οι in e| ^ ^ **** SC O *»

32 33 E U - EE - X

rovoi-'in r-ir-toi >h —'(MCJI — _q —'

U as I

vo m Uo ovo - in oo oo «. I rr 04 oo e oo U) Z *“ ·— *-04 ·» o m X3 λ mm-' c\ V ^ o o o m r- r- vo ro r- vo vo vo

•H rH <—1 »H

m π} οι (0

ιΗ O

*o -X, n ’ r^ S ^ fö

Tj rHE

to r~ _______

M

M

H

Xi o jp v> sc s *

0 2N

s s Ύ) o ^z^ ,_!_ - - ! 58 7 5 827 I - - ί - κ=ι ~ « jp a x M , ^ λ s < I Xki n 3 *- U - P' 33 3 'Z ^ j: s* * ** u oo x K ffi E X 01 II 5 is j: z γ N‘ « * * g _^| 33 I hij e - ~ E 2 I fn CJ oo x Ό

O " U IT» I M II CM

2 π ™ ~T 2 ^ Ί3 t-5 — H O x Π Λ m x

CM rj Jj g.. *“ · CT\ H

(τ' 5 2 CM * * - x N VO ·—

lii1 ? X —. N 00 rH X

oi ® W Jp X Tf m vo cm a 10 ' 2 ^ II 00 π 2 U II *J> >q· v V.

V X ~ Λ ^ rH -. on 5 o /x K | - - _ /—4 o w - U - —« m Ό© - «0-8 I S s *T . ·» u,r -/=1 V= \o 7 z a O - I s 1 f=(

_L 3 ID Λ CM I CM I rH 2 NW

O » r· - u οι k g -p ε 22 w _I ή λ οι ±2 f" /-4 on

g® X k n x in x X

t* 7 ~ cncM co- po 3.-.

h O ~ ~ -T ~ S ^ ~ ~ '

CJ_ —^ Ο Ή X VO in X O' CM Z

π V 2 <y»OI<n^-l »CM ON O

yi f- *" CM .— || VO— v CJ

2 -£vrn OCMUCOI-J ovo VO I

I v o :

H aT* — U

H S U > • α o o o

5 “** r- <H _ CO

Q ' i—I f". vo

U 05 ‘ 0 HH H

HO fci CJ-- U 2-.

ο Γ' nj vo 3 • I—I 0

Oi I -n cn m (β vo I—I *— oo co rH 2 « u ro » o

<D CM

•p —.

01 CM

H S

Ό CM u Ä os ~

>c I

°IZ) O ^2^ ___J_ I_____ 59 75827 35 oo I (N O 35 33

^ r—i I

m — io to «.

00 (J ^ * n Ό· «. <N ·». ^ 33 ·» -*· rH * lO 351 00 « ** H N Π || ·" in 35 -II T) - «s· I in ^ X- 331 — -3· Il X «. ; CN «. ID 1-3 I - Ό —» —« *s t- oi 3 cn m tt -ΟΛ - 0 35 33 Ό 33 Ai

U U - - (H -P

— O -» - N B -- (0 33 I I 33 33 <N -n CJ N| H 00 - <n "—- 1 - 33 I — II r- Z to y *-j cn ., A . - . - -KW v. N ID «.

N m in s 35-- m . ,33| r- n * n ^ _/ II m 33 Ä e, Γ=\ •3 o\ in tN © 2 xw

·, rH - CO

- m II co ό as * Ό >n K Ό 2 to

U I

33 K σ KI K 33 t£) I CQ U H III rH r—

— fN rtj I — JQ — I

U Z K

W * A ID rH 2

CN - K '' oo K σι O

·-, co cn . ~ m ^ cj •η Λ — 6 tn —_vd_I_ % o o o r- iH^. m r- r- id

rH *H *—I

CN

VO 2 _j id s 'Ä

s »J

-P

(0--—--- Γ <n

K

> V

H 1 x-- 0 x tn m •g k k § g

H V

°i) 60 7 5 8 2 7 »k «m* ^ ^ - ~, K Ό 'k'®! ©

n γν ' Ό ]f M

° ~ ‘ , U_. X

rH o\ ro <ni ® I

"* 35 35 I rH

- ^ U U ~ oi - -TL, 00 ? ,_i Λ 01 "7 »Τ’ 1 ' \> <-Η Λ S I *· * UI 00 - n o —.n -x® - 2 m n k ui x m (N a ri

—* X t"· N n ^ S

<N u II - ® - — I rt

XfMf-jXm -* m - ® .2, U '—" ro i—| s vo vo 2 w -

^ Γ — n I ·* CN O

2 ® -P P) vo vo »x rj Λ U ™ U r- i ' χ CV χ x * (N S x (JV χ Λ x x

N ffi <N ro m N® N

® 9 w < xi . /®i ® l χ in r~ L_J oo

Il 2 »r -χ HU ΓΛ H

4 A ^ "S 2 'en »i •χ ® CU -

- x ro u ^ -N x X

•U g CN Ό ® 01 Ό χ ^χ rH 00

x x _ rs rH x II

Χ®®κ·χ ®I-D ® ®

^ U m d. rH rH

U (Nl X N ~

Oiro B | H rH ® r- rH

oo «n x u ·**· rs in oo oo «X.-01ZX, X- Il »x ^ o ·-* & /\ *r iti ro vo cv X x m o o o r~ rH οο^ΝχΓο rx Γχ vo vo

rH r-H rH rH

r» (Ö uo id rH 0

— 1 V

(d »n 2 o Λ £ yt 1-1

-P

<d--- •ro — ro

X

> v H __ * ή

o X

m υ A! ro 3 rH ΓΊ

3 B

<0 U

:ö I! ,1 75827 o 1 % h k tr —.

as <n « as ~ ^ - 'r-> l/®1 X vo - n cj Fa σι i cm as as z Nw CM CN »s. CM in *

CJ ^ — Il N

r-H f-3 K M

*. »en oo ·» CO rH <· Il ^ Λ co - Ό *-) 33 ml as in r-ι S I ‘ U - - — — u as cmi - x n i (n <n s | io .-h s m k X — in σι z U 1 - Il ·>. o

ZCNZrrvO 4 vo U

Λ ^ Λ ^ I

«n « —« m ό ·.

n n <n TJ s^-ä| n x * a as Π x Γ' —s u —> «· I aa

Il col II <N| i x Xs| II

1-3 X ^ X Oil rH *Ό u υ xl- * >- cm ·» o U ra - Μ X tr I I O Xi Ό U /-\ σι «· O * * co ' ·- ·» «.

x i x n m x x

CO CM x - CM rH

- n -~r N II X — o X r-~ 1-3 in x o vo CM Tj* r-i | r~ 00 ·— Il ·- *· Il vo «. ·» H C3 CO O1 i"3 U vo σι m m r- "tr r~ vo

rH iH

n} Γ— (0 rH 0 I *i 1 -~· oi m 5 vo is o +* to to ®--

•γπ U

CM

X

> u M 1 x 1-- 0 m £ ® m u

1 S

^ o z 1 ) 0^2/ 62 75827 (4) 30 mlraan vettä liuotettiin 6,35 g 7-£5-(2-ami- notiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidi7-3-^2l-(2,3-diokso-l ,2,3,4-tetrahydropyratsinyyli)^/metyyli^ -Δ^-kefeemi-4-karboksyylihapon trifluorietikkahapposuolaa 5 ja syntynyt liuos asetettiin pH 7,4:ään natriumvety- karbonaatilla. Sen jälkeen tämä liuos puhdistettiin viemällä Amberlite XAD-2-pylvään läpi antamaan 4,7 g (saanto 86,6 %) natrium-7-/"2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidi/-3-/^'l- (2,3-diokso-l ,2,3,4-tetra-hydropyratsinvylD^metyyli} - Δ3-kefeemi-4-karboksylaat-tia, jonka sulamispiste oli 200°C tai korkeampi.

IR (KBr) cm"1: ^C=Q 1763, 1670, 1650-1620

Samalla tavalla saatiin seuraava yhdiste Natrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-25 metoksi-iminoasetamidi/-3-/^l-(4-metyyli-2,3-diokso- 1,2,3,4-tetrahydropyratsinyyli J^metvylij “-kefeemi-4-karboksylaatti. Sp. 190-195°C (hajosi).

IR (KBr) cm-1: ^ C_Q 1760, 1670, 1650, 1630

Esimerkki 5 (lähtöaine esimerkkiin 6) 20 d) Liuokseen, jossa oli 1,68 g diketeeniä 8,40 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 2,08 g bromia 6,25 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, sekoittaen -30°C:ssa ja seos saatettiin reagoimaan -30° - -20°C:ssa 30 minuutiksi. Näin saatu reaktio-25 seos lisättiin tiputtaen -30°C:ssa tai alempana liuokseen, jossa oli 50 ml vedetöntä metyleenikloridia, joka sisälsi 5,20 g difenyylimetyyli-7-amino-3-(^rl-(4-etyyli-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydropyratsinyyli)^metyyli -Δ^-ke-feemi-4-karboksylaattia ja 4,08 g bis(trimetyylisilyyli)-30 asetamidia.

Kun lisääminen tiputtaen oli suoritettu loppuun, saatettiin seos reagoimaan -30° - -20°C:ssa 30 minuutiksi ja sitten 0° - 10°C:ssa 1 tunniksi. Reaktion tultua täydelliseksi liuotin poistettiin tislaamalla alennetus-35 sa paineessa ja näin saatu jäännös liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja 40 ml:aan vettä. Sitten orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 40 ml :11a vettä ja 40 ml:11a 63 75827 kyllästettyä vesipitoista natriumkloridiliuosta tässä järjestyksessä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 50 ml di-isopropyyli- 5 eetteriä ja näin saadut kiteet koottiin suodattamalla antamaan 5,85 g (saanto 85,6 %) difenyylimetyyli-7-(4-bromi-3- oksoöutyramido) -3-£^l- (4-etyyli-2,3-diokso- 1,2,3,4-tetrahydropvratsinyyli) ^metyyli -Δ3 -kefeemi-4-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 138-142°C (hajosi).

10 ir (KBr) cm”1: >?C=Q 1778, 1720, 1680 , 1640 NMR (dc-DMSO) δ-arvot:

O

1,22 (3H, t, J=7Hz, ^NCH2CH3) , 3.40 (2H, bs, C2-H), 15 3,85 (2H, g, J=7Hz, >NCH2CH3), 3,87 (2H, bs, BrCH2COCH2-), 4,18 (2H, bs, BrCH2CO-), 4,47, 4,96 (2H, ABq, J=15Hz, S\ ), 20 J-CH2- 5,04 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,90 (1H, dd, J-5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,15, 6,50 (2H, ABq, J=6Hz, >=>(),

25 ' H H

6,98 (1H, s, -CH<^ ) , 7.40 (10H, bs, -(ö) x 2) , 30 8,55 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) 64 7 5 8 2 7 (2) Liuokseen, jossa oli 5,50 g difenyylimetyyli-7- (4-bromi-3-oksobutyramido)-3-^/d-(4-etyyli-2,3-diokso- 1,2,3,4-tetrahydropyratsinyyli)^metyylif- Δ?-kefeemi-4-karboksylaattia 30 ml:ssa etikkahappoa, lisättiin tiput- 5 taen liuos, jossa oli 5 ml vettä, joka sisälsi 0,74 g natriumnitriittiä, jäissä jäähdyttäen 1 tunnin aikana, ja syntynyt seos saatettiin reagoimaan huoneen lämpötilassa 2 tunniksi. Reaktion tultua täydelliseksi reaktio-seos kaadettiin 500 ml:aan vettä kiteiden saostamiseksi.

10 Kiteet koottiin suodattamalla, pestiin riittävästi vedel lä ja kuivattiin. Syntyneet kiteet liuotettiin 10 ml:aan kloroformia ja puhdistettiin sitten pylväskromatografiällä (Wako Silika Gel C-200, eluentti: bentseeni/etyyli-asetaatti 2:1, tilavuudesta laskettuna), antamaan 3,15 g 15 (54,9 %) difenyylimetyyli-7-(4-bromi-2-hydroksi-imino- 3-oksobutyramido) -3-^1- (4-etyyli-2,3-diokso-l, 2,3,4-tetrahydropyratsinyyli)^)metyyli^-^-kefeemi-4-karboksy-laattia, jonka sulamispiste oli 127 - 132°C (hajosi).

IR (KBr) cm-1: v 1778, 1720, 1680, 1635 20 NMR (CDC13) δ-arvot: 1,26 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH1) , 3,47 (2H, bs, C2-H), 25 3,81 (2H, q, J-7Hz, >NCH2CH3) , 4,52 (2H, s, BrCH2C0-), 4,53, 4,78 (2H, ABq, J=15Hz, S'·, ), ^ch2- 30 5,11 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,80-6,15 (1H, m, C7«H),

6,13, 6,.52 (2H, ABq, J=6Hz, M >, f * H H

35 / 7;02 (1H, s, -CH< ), 7,41 (10H, bs, -<p) x 2) , 9,20 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) 65 75827

Esimerkki 6 (lopputuote) (1) Liuokseen, jossa oli 7,1 g difenyylimetyyli-7- (4-bromi-2-hydroksi-imino)-3-oksobutyramido)-3-fjl-(4-etyyli-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydropyratsinyyli)^ -5 metyyli*y~ £^-kefeemi-4-karboksylaattia 70 ml:ssa vede töntä metyleenikloridia, lisättiin hitaasti diatsometaa-nin liuos dietyylieetterissä -5 - 0°C:ssa ja syntynyt liuos saatettiin reagoimaan samassa lämpötilassa 30 minuutiksi. Diatsometaanin häviämisen vahvistamisen jäl-10 keen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa painees sa. Sitten saatu jäännös puhdistettiin kromatografisesti (Wako Silika Gel C-200, eluentti: bentseeni/etyyliase-taatti 3:1, tilavuudesta laskettuna) antamaan 2,32 g (saanto 32,0 %) difenyylimetyyli-7-/^4-bromi-2-(syn)-me-15 toksi-imino-3-oksobutyramido^-3-](^i-(4-etyyli-l,3-diok so-l, 2,3,4-tetrahyhydropyratsinyyli)^} me tyyli}- -kefee-mi-4-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 135 - 140°C (hajosi) .

IR (KBr) cm'1: vCs=0 1778, 1720, 1682, 1638 20 NMR (CDC13) θ-arvot: 1,25 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3) , 3,48 (2H, bs, C2-H), 3,84 (2H, q, J=7Hz, nNCH2CH3), 4,00 (3H, S, -OCH3), 4.10 (2H, s, BrCH2CO-), 4,48, 4,67 (2H, ABq, J=15Hz, 3-^ ), 30 _2 5.10 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 6,05 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C.,-H) , 6,38, 6,7 3 (2H, ABq, J=6Hz, ),

35 H H

6,98 (1H, s, -CH< ) , 7,32 (10H, bs, ~(θ) x 2) , 9,18 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) 66 75827 (2) 14 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia liuotettiin 2,3 g difenyylimetyyli-7-£4-bromi-2-(syn)-metoksi-imino- 3-oksobutyramido^-3-^/l-(4-etyyli-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydropyratsinyyli)^metyyli^-A?-kefeemi-4-karboksy-5 laattia ja 0,32 g tioureaa ja syntynyt liuos saatettiin reagoimaan huoneen lämpötilassa 3 tunniksi. Reaktion tultua täydelliseksi reaktioseos kaadettiin sekaliuottimeen, jossa oli 50 ml vettä ja 250 ml etyyliasetaattia. Sitten siihen lisättiin natriumvetykarbonaattia seoksen säätä-10 miseksi pH-arvoon 6,7 ja orgaaninen kerros erotettiin.

Vesipitoista kerrosta uutettiin edelleen 2 x 100 ml:n annoksilla etyyliasetaattia. Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja liuos poistettin tislaamalla alennetussa 15 paineessa jäännökseen lisättiin 20 ml dietyylieetteriä ja kiteet koottiin suodattamalla antamaan 1,92 g (saan-to 86,3 %) difenyylimetyyli-7-£2-(2-aminotiatsol-4-yyli)- 2- (syn) -metoksi-iminoasetamidi/-3-·/LX- (4-etyyli-2,3-di-okso-1,2,3,4-tetrahydropyratsinyyli)^metyyliy- /V-ke-20 feemi-4-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 165 - 167°C.

IR (KBr) cm-1: V?c = Q 1780, 1720, 1680, 1640.

Sama edellä esitetty renkaansulkemisreaktio 25 saatettiin tapahtumaan ja sitten toteutettiin esimerkis sä 4 - (3) mainittu reaktio taulukoissa XV ja XVI esitettyjen yhdisteiden saamiseksi.

(I

67 7 5 8 2 7

Taulukko XV

N--r—C- CONH__^ S\

CF-.COOH.H~N-(/ | H I

\s^> N 0J—n yii-CH2H2

0CH3 COOH

(syn-isomeeri) r2 ^ 72 ? ö ö -N n_CH3 °W° -N_N-(CH2)4CH3 °x y.0 Ov 0 ^—f ^—f"

-N^_^NCH2CH3 -N^_^NH

Vf° /C„3

-N N-CH

\=y ch3 °H° -N N (CH~) ,CH., \_/ 68 75827

Taulukko XVI

M ..S

/N— C CONH—-S \ H2N_// I II Γ ]

' S — N J N /J CH0R

\ 0^ 2

OCH3 I

COOR1 (syn-isomeeri) R1 R2

O O

-CHOCOC(CH3)3 —N NCH2CH3 ch3 0^ y° -CH0C0C (CH-.) -N NCH- | 3 3 \=/ 3 ch3 O ,0 -CHOCOC (CH.) 0 -N N-(CH0) .CH, | 3 3 \ / 243 CH3

P P

y~K

-CH2OCOC (CH3) 3 -N ^JCH2CH3 (jatkuu...)

II

^ 75827

Taulukko XVI (jatkuu) ----j---— 0 ,0 /Mi -CH0C00C (CH.,) , —N NCH.CH, | 3j3 2 3 CH3

^ o O

-ν^νοη2οη3 -CH C=C-CH3 V^° d o -n^nch2ch3

M

o i--—- *) hydrokloridi

Edellä esitettyjen yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet (sp., IR- ja NMR-spektrit) olivat samat kuin esimerkeissä 6, 11 ja 12 saadut.

70 7 5 8 2 7

Esimerkki 7 (lopputuote) (1) Suspensioon, jossa oli 2,2 g 2-(2-formamiditiatsol- 4-yyli)glyoksaalihappoa 11 ml:ssa N,N-dimetyyliasetami-dia, lisättiin tiputtaen 1,8 g fosforioksiklori-5 dia -20°C:ssa ja syntynyt seos saatettiin reagoimaan samassa lämpötilassa 2 tunniksi. Sitten tähän reaktio-seokseen lisättiin liuos, jossa oli 26 ml metyleeniklo-ridia, joka sisälsi 5,2 g difenyylimetyyli^-amino-S-C^l-(4-etyyli-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydropyratsinyyli) J-10 metyyli^- ^3-kefeemi-4-karboksylaattia -30°C - -20°C:ssa. Kun lisääminen tiputtaen oli suoritettu loppuun, seos saatettiin reagoimaan samassa lämpötilassa 1 tunniksi.

Kun reaktio oli täydellinen, lisättiin reaktioseok-seen 70 ml vettä ja 50 ml metyleenikloridia. Sitten sii-15 hen lisättiin natriumvetykarbonaattia seoksen säätä miseksi pH 6,5:een ja liukenemattomat poistettiin suodattamalla. Orgaaninen kerros erotettiin sen jälkeen, pestiin 100 ml :11a vettä ja 10 ml :11a kyllästettyä vesipitoista natriumkloridiliuosta, tässä järjestykses-20 sä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.

Sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (Wako Silica Gel C-200, eluentti: kloroformi/meta-noli = 20:1, tilavuudesta laskettuna) antamaan 1,4 g 25 (saanto 20,0 %) difenyylimetyyli-7-/^-(2-formamidi- tiatsol-4-yyli) glyoksyyliamidi/-3-^fl“ (4-etyyli-2,3-

O

diokso-1,2,3,4-tetrahydropvratsinyyli)^metyyli)-^ -ke-feemi-4-karboksylaattia, jonka sulamispiste oli 140-145° (hajosi).

7i 7582 7 IR (KBr) cm-1: \>c=0 1780, 1720, 1680, 1670, 1640 NMR (dg-DMSO) δ-arvot: 1.20 (3H, t, J=7Hz,>NCH2CH3), 5 3,50 (2H, bs, C2-H), 3,69 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), 4,40, 5,00 (2H, ABq, J=15Hz, ), 10 5,30 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 6,00 (1H, dd, J=5Hz, J=9Hz, C?-H), 6,50, 6,62 (2H, ABq, J=5Hz, ),

H H

15 7,04 (1H, s, -CHCf ) , 7,30 (10H, bs, -(O) x 2) , 8,64 (1H, s, Ν-,ρ ) ,

S^H

20 8,81 (1H, s, HCONH-), 10.20 (1H, d, J=9Hz, -CONH-), 12,90 (1H, bs, HCONH-) 25 72 7 5 8 2 7 (2) Liuokseen, jossa oli 7,0 g difenyylimetyyli-7-(1-(2-formamiditiatsol-4-yyli)glyoksyyliamidi/-3-^Tl-(4-etyyli-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahvdropyratsinyyli) J-metyyli^- A -kefeemi-4-karboksylaattia 35 ml:11a N,N-di-5 metyyliasetamidia, lisättiin 1-7 g metoksiamiinihydro-kloridia jäissä jäähdyttäen ja syntynyt seos saatettiin reagoimaan 15-20°C:ssa 3 tunniksi. Kun reaktio oli täydellinen, reaktioseos kaadettiin sekaliuottimeen, jossa oli 250 ml vettä ja 250 ml etyyliasetaattia, ja orgaa-10 ninen kerros erotettiin, pestiin 250 ml:11a vettä ja 250 ml:11a kyllästettyä vesipitoista natriumkloridi-liuosta, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 15 50 ml dietyylieetteriä ja syntyneet kiteet koottiin suo dattamalla antamaan 6,1 g (saanto 83,7 %) difenyylime-tyyli-7-/2-(2-formamiditiatsol-4-yyli)-2-(syn-metoksi-iminoasetamidi7-3- f^l-(4-etyyli-2,3-diokso-l,2,3,4-tetra-hydropyratsinyyli)^metyyli^- ZV^-kefeemi-4-karboksylaattia, 20 jonka sulamispiste oli 165 - 168°C.

IR (KBr) cm-1: V?c _ Q 1780, 1680, 1640.

Toteutettiin sama edellä esitetty oksiminointi-reaktio ja sitten toteutettiin esimerkissä 4 (2) ja (3) mainittu reaktio antamaan taulukoissa XVII ja XVIII esite-25 tyt yhdisteet.

Il 73 7 5 827

Taulukko XVII

P —j C CONH -S' S X.

CF,COOH. H_N —0 I |l ' 2 \S^ N o^~-N ^J-CH2r'

OCH-. I

3 COOH

(syn-isomeeri)

R R

Vf° i -N N-CH3 ! 0 0 0 0' y~^ y f -N N-(CH2)4CH3 -n N(CH2) 2ch3 ! °v ^ 0 7\ ch3

-N N-CH

\^/ CH3 ! 0 0 -N^_^N(CH2) 3CH3 V^° °^°

-N NCH2CH3 -N NH

J____ 74 7582 7

Taulukko XVIII

N —I-C-CONH-f X

H H-// I II ' _ \S^J ^CH^

°CH T

COOR1 (syn-isomeeri) R1 R2

O P

-CHOCOC (CH3)3 N NCH2CH3 CH3 P /0 -CHOCOC (CH~) - -N NCH, | 3 3 \-/ 3 ch3 O ,0 -CHOCOC (CH,) - -N N- (CH-) .CH, | o o \ / Z 4 j ch3

W

-CHOCOC (CH-) , -N N-(CH_)-CH, | 3 3 N-/ 2 5 3 CH3 ( jatkuu...) 75 7582 7

Taulukko XVIII (jatkuu) °v ,0 -CH20C0C (CH3)3 -N ^CH2CH3 0 .0 -CHOCOOC (CH,) —N NCH-CH., | 3 3 / 2 3 CH3

(1 Q P

.o -\Y -NwNCH2CH3 -CH C-C-CHj °V-f° o o nch2ch3 Ύ w

O

hydrokloridi

Edellä esitettyjen yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet (sp., IR- ja NMR-spektrit) olivat samt kuin esimerkeissä 4 ja 8 saadut.

76 75827

Esimerkki 8 (lopputuote) (1) Sekaliuottimeen, jossa oli 37 ml trifluorietikka-happoa ja 10,8 g anisolia, liuotettiin 7,29 g difenyyli-metyyli-7-^2-(2-formamiditiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-5 iminoasetamidi,7-3-/^l- (4-etyyli-2,3-diokso-l ,2,3,4-tetra- hydropy rats inyy li J^me tyylit-A^-kefeemi-4-karboksylaat-tia ja syntynyt liuos saatettiin reagoimaan huoneen lämpötilassa 2 tunniksi. Kun reaktio oli täydellinen, liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Syntynee-10 seen jäännökseen lisättiin 50 ml dietyylieetteriä ja kiteet koottiin suodattamalla, pestiin riittävästi 50 ml :11a dietyylieetteriä ja kuivattiin antamaan 5,2 g (saanto 92,4 %) Ί-ζ2-(2-formamiditiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidi,7-3-^l- (4-etyyli-2,3-diokso-15 1,2,3,4-tetrahydropyratsinyyli^metyyli) -Δ3^6ίθθΐηΐ-4- karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 155-158°C (hajosi) · IR (KBr) cm"1: *Q=Q 1775, 1710, 1675, 1640 NMR (dc-DMSO) 6-arvot:

O

20 1,20 (3H, t, J=7Hz,>NCH2CH3), 3,49 (2H, bs, C2-H), 3,73 (2H, q, J=7Hz , ) , 3,91 (3H, s, -0CH3), 25 4,42, 4,95 (2H, ABq, J=15Hz, S. ), 5,21 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,89 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C--H), 30 ' 6.65 (2H, bs, V=K ) , 9 rl n

Nir 7,46 (1H, s, U ),

S /XH

35 8,59 (1H, s, HCONH-), 9,77 (1H, d, J=8Hz, -CONH-), 12,58 (1H, bs, HC0NH-) 77 7 5 8 2 7

Samalla tavalla saatiin taulukossa XIX esitetyt yhdisteet.

Taulukko XIX

S

N--C- CONH-1-f N

HCONH —0 | Il J_N CH„R2 \s^ "Y 2

0CH3 COOH

(syn-isomeeri)

Yhdiste IR (KBr) cm~l --—— Sp. ( <-)

R2 'C - O

0 o y f 195 - 198 1775, 1720, „ ^~CH3 (hajoaa) 1680 - 1640 °w° -N N-(CH2)4CH3 122 " 125 1775' 168°' ^ / (hajoaa) 1640 78 75827 (2) Liuokseen, jossa oli 5,63 g Ί-[2- (2-formamidi-tiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidi7-3-^l-(4-etyyli-2,3-diokso-l ,2,3,4-tetrahydropvratsinyyli),/-metyyl j} - Δ3 -kefeemi-4-karboksyylihappoa 25 ml:ssa 5 Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, lisättiin 1,52 g 1,8-diatsabi- syklo^5,4,o7~7-undekeeniä ja 3,84 g 1-pivaloyylioksi-etyylijodidia jäissä jäähdyttäen ja syntynyt seos saatettiin reagoimaan 30 minuutiksi. Kun reaktio oli täydellinen, reaktioseos kaadettiin sekaliuottimeen, jossa 10 oli 100 ml vettä ja 100 ml etyyliasetaattia. Sen jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 50 ml dietyylieetteriä ja kiteet koottiin suo-15 dattamalla antamaan 5,5 g (saanto 79,6 %) 1-pivaloyyli- oksietyyli l-ζΐ-(2-formamiditiatsol-4-yyli)-2-(syn)-me-toksi-iminoasetamidi7-3- (4-etyyli-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydropyratsinyylij^metyylij ”^3-kefeemi-4-karboksy-laattia, jonka sulamispiste oli 140-142°C.

20 IR (KBr) cm"1: \JQ = Q 1780, 1740, 1680, 1640 .

Samalla tavalla saatiin taulukossa XX esitetyt yhdisteet. Tässä tapauksessa taulukossa XX esitetyt yhdisteet voidaan saada samalla menetelmällä kuin esimerkissä 6-(1), paitsi että difenvylimetyyli-esterit korvat-25 tiin vastaavilla estereillä.

79 7 5 8 2 7 •"h O ~ μ II o o 0) U o tj« O) 5> ΚΩ vo 3

E VO rH r-t D

0 ·· Ή ^

CO rH | » 4J

•HIO O O <3 1 s 00 00 00 OM g o VO o VO ~

Oi >1 rH »—i ’ · l tn — OM —' u ·> * » 03 (0 O O «n U tt «p -M· . rH —’ I Γ~ l'' X rH rH Ή / "Λ O Oi

/ \ O H

co v—U o n o \ / 00 00 oo

\-Z

I i—I i-H rH

-k O-----

X

S,, 2 Q O on ~ * U X U oo-r om^To O 18 ~ S S ~ * * x \ P ^ o 7 o | 3 U = z ,7 OM -JT1 ό V 00 w S £ 2 5 £ 5 vw —-----

X

z O m x · 5 m s on cm ^

OM K K X

«O U u i — i O^/Zv Ο^,/Ζν O·^ 25v

X) 0XJ 01J

QJ I I I

-P

tn-----

H

T3 —

χ M

>h on ro — n

n on X

X X CJ

rH H ^ U

« U U O

O o y

U U O

0 on o on <N

XX XX x

u — u u —U U

1 I I

so 75827 *

O O

r- vo vo

1-1 <H

*· *

2 O

100 O CNJ

vo n f>» 1-1 vo ,Η

r-H

i % * O o in vo oo ^ l i- vo n- - ~ «.

2 2 o o 00 00 rH rj.

p"* 00 VO

·“· ή H 1-1 cn m ot»-« iH VO VO ' ^

•H —I i-l O

I I I 'f-1 o o in ^ m vo vo £ Ή iH »H ^

CO

ro ro B

S K o

u U <N

<N PM 33 1 :ώ Λ :χί) i " 1 1 1 « V-i -----0) * +> X * « „ C/ <0 O »τΓ1 ·η S * _ po Ό S Ho ok 3 -Τ' \\ u .o, — | § °^o) » o== o PO oT^O/

S K K

, 0-0 o t" —" · 81 75827 (3) Liuokseen, jossa oli 5,5 g 1-pivaloyylioksietyy-li-7-^2-(2-formamiditiatsol-4-vyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidi^-3-{"fl- (4-etyyli-2,3-diokso-l ,2,3,4-tetrahydropyratsinyylij^metyyli}- -kefeemi-4-karbok-5 sylaattia, joka oli saatu edellä kohdassa (2), 27,5 ml:ssa metanolia, lisättiin 1,13 ml väkevää kloorivetyhappoa ja syntynyt seos saatettiin reagoimaan 35°C:ssa 2 tunniksi. Kun reaktio oli täydellinen, liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisät-10 tiin 50 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä ja seos sää dettiin pH 6,0:aan natriumvetykarbonaatilla. Sen jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisät-15 tiin 45 ml dietyylieetteriä ja kiteet koottiin suodattamalla antamaan 4,65 g (saanto 88,1 %) 1-pivaloyyli-oksietyyli-7-^2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidi7-3-^l-(4-etyyli-2,3-diokso-l,2,3,4-tetra-hydropyratsinyyli ^metyyli)-A3-kefeemi-4-karboksylaat-20 tia, jonka sulamispiste oli 148-150°C.

IR (KBr) cm*"1: vc=Q 1780, 1740, 1680, 1640 NMR (dg-DMSO) δ-arvot: 0,90-1,39 (12H, m, -C (CH3> 3, > NCH^H^) , 25 -“ 1.52 (3H, d, J=5Hz, -OCHO-), ch3 3.52 (2H, bs, C2-H), 3,76 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), 3,88 (3H, s, -OCH3) , 4,38, 5,04 (2H, ABq, J=15Hz, S\ ), 82 7 5 8 2 7 5,21 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,61 (2H, bs, )c=s( ) ,

5 H H

6, 78 (1H, s, N-jj- ), s ä 7,04 (1H, q, J=5Hz, -OCHO-),

10 I

CH3 7/22 (2H, bs, -NH2) , 9,67 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) 15 Samalla tavalla saatiin taulukossa XXI esitetyt yhdisteet.

li 83 7 5 8 2 7 - - » X —« rt Λ (Nm v

- ^ X ' N X

— U N X - (N x .

*! I ''ί' O X m N — rH 3 -£ O ml m i m II x ^3 !r XX ··» rH 13 m o λ; Γ - U — U m ' n li vo o +j S ^ O w b ‘ ^ »v oo 03 _ 7 ^ I - Ό vo - -n •H —* — ' ' ' l£> ~- t_i ‘O m» fOXCT·* Ό - m X N XmfflX Ό m Φ ~ UX U — < m ^ ~

0 W UH Z oo «. XioV

01 S I ^ Λ oo X r}· r-t ji •h Q / \ — (N (N '-'-/Nx| I I » * * m λ C co m Ό m m mx»

^ >, Ό '1X3 03 | N

»oi "" ' ' —> O ' - Γ' X

l'- ^ XX XX ·» -— rnuvo

<N K σι m m i m i II

x S ^ ^ <N (n I ' 'm U m 2 U ' X | ~ n VX 03 rv O O UKK'

O ·—i m m ' ·<* ,—a I CO CT

O - -. -W'./Nsioiica U r-lr-l m J3 ΤΓ (Λ υ^3< \—z 5 L S ä ——X -> ' ' V X o o o o M O — 00 ** 00 ·^ Tl* Π X i—I I Γ"~ VO m

lj 2 Xl fH Ή rH f—H

^ O m h £ o Ϋ g -«--—- p ' / U rH Π3

| ““z i. SS

H Γ=\ ft CXI m

M 1 \ w 03 X

Z CO rH w

V

Z -----

(N

X

m

(N X

X u :xi) O)

+J

rt m 'ö m £ x

* H

Ή U

X o u

O m X X

u—u m 75827 *

Si Ä m l m jnl K 00

El K K SI U o CJ — O r—I u fO E ·>*

|Ud n· tn — (N ID

—k m ra —· «.

. ^ fM*v S ' ' — N E Ή (J CN m | _. U — r~ en tJ« (Nl » ** 2 — - E^f’^U-qT' u p

* ^ Λ - 7 u * jr * r-\ I

σ K* N S*1 E E^l ^ E E™ ^ .[5, ^ 2 T EU CJ — CJ - I U E ^ k ie ^ — i Ees— Un '—'

S ‘gllU U esi O S

,—i . o ^ I « Ellin — m n N E ~ O Ή o i - ' E VO tn Z - Il

-U tn m — λ ^ tn E

o *· » J! en - “E in - - ·· *

f- es E 5 K oo E n E CT

_ E eo <T\ ^ (N E en m ·. Il — — Ό Ή — r* — <

^ vo A I II

El es r- co * n> σι u ή M1 2. «. °o <h E o in ολε r-, ti ^ ^ ^ <n 2U) O -H — ,H en .p en — s ^ n o o o ra n· ra n· r~ r> vo ra rH r“-| r—l f—l — ”f0 2 10 V 0 Λ 'e-1 £ <0 ^ E i—i C.

en --E -

CJ

Tf es

E

U

— I

(0 Ox.2^

X ^ J

+J 0^2^

(0 I

m_____

H

X

X en O en

X E

-¾ H

S ° (d o

En O en

E E CJ—CJ I

il 85 7582 7 CS v ^ Γ' en *. ,—. ». o vo ' ' v *· 5C * *· X ^ s, v ’ in ^ rH n n * i oo m m X — K K oo es X - · » I m oo ^ U U d — Γ' m n n ro m| o i ή X U oo n i-3 X ·> X | ro (N| x fj I v U en u v K I i t: vo ». vo *. « — _Q Z s· c_) vo ro υ £ . σ ^ γ^Λ./ΗυΓ » oo * x « λ co -

N II \, X | X X * es N ro N

X *") f] I—I ^ e — X X X

in LL *—' ' r-' U n m

II - ^X| * r» Il O X II

•"3 N O (N X 1-3 | in »"3

X - O 00 tN «. f—I

- in tn h ci k k il - Ό il Λ r- σ\ — CCtni-j Ό *"3 h Si * «. I/·) ^ % h ^ ^ x - x -» —. tn mixxtr x i—i Ό <N I Xl —s ... x | es ro pq r-i

Ό —' L_/ I I o —' — <C

r\ O CO X I ni x ·> m z ω x| x z -h x o co » -a· es x vo O — U O o u r- r~ X .h s H fc. ^ O O **- Z k k ^ in ^ vo co i l ,η^γογο—' in ^

o o m o co rr r* ^ r- r*-- <d KO

i—I i-H i-H (—t r-

rH

m

i-H

m

K

u

—‘ CN

<T3 22 0 u 1 °ri o^"zr M 1 __ *----- x

O

·* ro

* X

5 H

S u 5 ° H u o

CN

MM

CJ

| I

86 75827 I vo . ' » » f\| I 00

S - ' , N ~ 2 2 N

-H — J’1 S CT n (N u U0 ~

'— 04 —i I uo K EC'·' I

_ = _ O II I u - /—λ 2 0 2 I ™ ^ 04 OI I OV O / ^ - 10- I ES®. <-> EC I pH t* yj 2 2 J- VO- - O == «' - z » ^ . \o * - - 2 V Λ - s * . . s u * I—« -2 - —· —-LO . ._,

O WES| - _ N ro ~ N ro ro .-h N

041 Y 2 NX — K EC ES 2 II S

EE II 04 2 Γ? ^ Γ" O U O in

U A~| — oo Uin'- Il O oil H

O Il ^ „ T)IE3|- »-3 I 04 1-3 *» 00 CJ σ » ,-h *·Γ-4ΐη - » O ffl -

»in *» CT in i < rQ

ε Λ r» O *“ ^ * Ä s ' «ν ·* *.

% ^ Κ ^ I * S S N S S

22 ~ a = I 7 04 Γ0 2 04 r-t ro 04 i 21 i—I ui , ·~" '—

— — _/ 1 »- _ JN O ro II

[ K ro m* 2 2 I vo vo f~3 in <—i vo m 2 N ιλ oi ^ U U — Ur~co o 04 o tn m *" 9 9 ·» ·» - -» ·».

_ ^ » «v1-111 ro ro CP m in vo vo in o S s s 0000

00 VO CO ^ p* r- vo \d H H H H

P- in

r*H

in in

rH

ro

U

04

it ES

0 U

1 Ύ) H-----—---

X

X

O ro M 2

X U

0 04 r—I 2

3 U

(Ö O

H O

u 0 ro

i-< »-pH

U— U

II

87 7 5 8 2 7 - I ^ w cm| a: x I I „ .. * k *, U vo ' B X B / u ΞΓ * <-> col cm co / V\ X' — — en I — — cn x ' - 0 1 N - I CJ N M D1 0 . F" O jp m CMrniTi-XKCQ^ u 'S’ I . b* vo X co 0¾ £ in co < +> .. II U/ u — U v U ^ ^ II n ns ' T JT \ „ O (Tl Z ro ro - (—i N 2 X i B X ~ *** ' - /\ v «.m - -cm °° 01 - ' Λ — ON —

IIcqwn cm N X CO X

n< ~ B <*» χ ι x co · in r" ' *Λ Zl Γ- CM O i-H X II f ' > 5 11 I X || O Ml V rH ^ 2 OJ χ|ΐΛ'- Ό * ™— « o -CJI -

•f? ^ _ ' MU - tn z r- CM TD

•I ^ 01 o I -l-> ,Q A r-l cm T3 lo ΙΠ Γ^· /\ \ s (Τί vo ·* * ^ ' , ^ VO x EN XXN xvo

2 VO ^-1 CM X CO CM X ** ^ iH

Ό - — — CD --(----- ' — H n co ~ ~ ' ™ \/ = l r- cm <n r-ι r- ro E (±)<o co =

3G uo CO q CM VO U X 00 I

'"t ·* k , *- ·* ^ «· O Z v r— vo /\χ| vo r-Ό nHco-piimu o o o co co «y [— vo Ό

r-i I—I f—I

o o

CM

Λ «

* CO

^ X

Λ u « S1 Z oXz3 I ____ Ή ------—--—--------

X

X

i hs) ---- i ____ 75827 88 ^ —« tn - ~ - „ mi ^ - - ο γ-- — (Λ _ ' 33 I 10 D1 ' σ π co z .

k1-' I I IM I CJ V M CQ K V I r-l ' ο s* m m-*· 2 < k1 ^ rr 3 a I / η -M I u v> m z tn z-T~.o.~S - £ o' Μ ° Τ^Λ λ CO 04 rs T N ^

° tn >TT=I Λ =[I CO K - m U = O

<~*[Ι I ' * U r~* to cn| oo

m m ~l =. n I *s ^ = I II

σ\ χ m 1 n m o — U 1-3

•m m g C* Jl, —V \ I O

ο ^ c II U— - ro in (N |s o s ^ , ~ = B n Z. K U ' u - s -M ^ «MltNlsr I Z in

x/ = | o - ^ » .Γ* = I ^ /-4 I II

ff o UCJ*s/X^D»-3 [L *Min * Zsrw u ^ = 1 ^ ^ S “ μ Λ * - M ^ N ^ ^ N ^ X E ^ X M-l' σιο * = 3 m -

£ _/~' S -HCN B r* o r-l Z Z

II )=( ^ - -M. Oi II O 11 m —I

4 z~ ω r- ^ ™ ~ ^ ^ - - ^ ^ k o o o o o CN 00 CO 03 «3· oo r* r-* vo vo

r—! I-H r—I i-H rH

u"> ”τβ t"· id -H o I -o C0 (0 r' je rH " Γ0 M-* u

.__ CN

id K

O U

X I

+> O. 2

£ XI

H _____ X ----

X

ro

0 K

Λ! U

λ; u—ox

3 „ X

--j u = o a '1 /

td u —O

Eh CN

G

89 7 5 827 V * E *·“*

rH CN

~ m4

Z I

*=r I s

Γ- Z

» o

<a cn U

Λ I

w = l * £ Y s 2

Aki ii Γ" ra ^ rp 07 ·\ Λ r* Ό ^ ^ ^ K ~ s β

<N I K| I—I rO

^ L=/ ^ G

a σι 2 Ui <N ro in vo .μ

•N ' N

cn σι C

--CD

a) cn

•H rH

I—I OJ > ιβ P

G

H

•H

+j

-P

0)

-P

cn

•H

a

^____ r-H

(0 > (0

iH

10 3 O w AC —

-P -H

G p -H

H' (DO

a) -H

l. ·· E P

H -POO

8 0) 0) H

X cn p m

Λ M 0) O

o G -P P

X -P cn T3 -¾ G G >i 3 (0 -H x; « β Ό 2 O — <0 G — * E-ι EC * * 75827 90

Valmistusesimerkki 1 1-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-{syn)-metoksi-iminoasetamidi7~3-^l- (2,3-diokso-l, 2,3,4-tetrahydro-pyratsinyyli) ^metyyli}~ ^^-kefeemi-4-karboksyylihapon 5 vesipitoista natriumsuolaliuosta käsiteltiin tavanomai seen tapaan pakastekuivatun ja steriloidun natriumsuo-lan saamiseksi. Yksi gramma (tehokasta) natriumsuolaa liuotettiin 20 ml:aan fysiologista suolaliuosta injektioliuoksen saamiseksi.

10 Valmistusesimerkki 2

Yksi gramma (tehokasta) pakastekuivattua, valmis- tusesimerkissä 1 saatua tuotetta liuotettiin 4 mlraan 0,5-%:sta (paino/tilavuus) vesipitoista lidokaiini-hydrokloridi-liuosta laimennettavan injektioliuoksen 15 saamiseksi.

Valmistusesimerkki 3

Yksi gramma (tehokasta) pakastekuivattua, valmis-tusesimerkissä 1 saatua tuotetta liuotettiin 20 ml:aan 5-%:sta glukoosiliuosta injektio-liuoksen saamiseksi.

20 Lisäksi kaavan (I) muut yhdisteet voidaan myös muodostaa vastaaviksi pakastekuivatuiksi tuotteiksi (natriumsuoloiksi) tai injektio-liuoksiksi käsittelemällä niitä samalla tavalla kuin valmistusesimerkeis-sä 1-3.

Il

Claims (7)

9i 75827

1. Menetelmä kaavan I mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen 7-tiatsolyyli-3-pyratsinyylimetyyli-5 kefalosporiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, g N---A-CONH -rf 'n 10 5As/ J—N\^-ch2r2 R 0 [ COOR1 15 jossa kaavassa R^ on vetyatomi tai esteriryhmä, joka on valittu ryhmästä C^_,.-asyylioksi-C1_5-alkyyli, fta-lidyyli ja 5-C. _~alkyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli- 1-3 2i metyyli seka ryhmä, jolla on kaava -CH-OCOOR , jossa • 22 R 21 22 20. ja R voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat 2 C1_5-alkyyliryhmiä; R on ryhmä, jolla on kaava 6 — N N—R6, j°ssa R on vetyatomi tai C1_^-alkyyli- 25 ryhmä; R5 on aminoryhmä, joka voi mahdollisesti olla suojattu aminoryhmän suojaryhmällä; ja A on ryhmä, jol--C- I? ]Q la on kaava ” 18 , jossa R on Cj^-alkyyli- ' OR ö(syn) ryhmä, 30 tunnettu siitä, että a) saatetaan yhdiste, jolla on seuraava kaava, tai sen suola R28 —-^

35 I 2 J- N o COORla 92 7 5 8 2 7 jossa R*a on vetyatomi tai karboksyyliryhmän suojaryh-mä; R on aminoryhmä; ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on seuraava kaava

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-£2-(2-ami-noti.atsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido7-3- £^1-(2,3-diokso-l, 2,3,4-tetrahydropyratsinyylij/metyyli^-A^-kefem-4-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti 25 hyväksyttävä suola.

2 II s jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai II 93 75827 c) saatetaan yhdiste, jolla on seuraava kaava, tai sen suola S

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-^2-(2-ami-notiatsol-4-yyli) -2- (syn) -metoksi-iminoasetamidc>7-3--fjl-(4-etyyli-2,3-diokso-l,2,3,4-tetrahydropyratsinyy- 30 li)^ -metyyli^- /\*-kefem-4-karboksyylihappo tai sen far maseuttisesti hyväksyttävä suola.

4. 7-amino-pyratsinyylimetyylikefalosporiini, tunnettu siitä, että sillä on kaava S

35 NH2--^ ^ X- N . — CH„R2 o y COOR1 94 7 5 8 2 7 jossa R^ on vetyatomi tai karboksyyliryhmän suojaryhmä; 2 0;^- ja R on ryhmä, jolla on kaava ' ' c. , jossa N N*-R° R^ on vetyatomi tai C^_^-alkyyliryhmä.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, 5 tunnettu siitä, että se on 7-amino-3-^l-(2,3- diokso-1,2,3,4-tetrahydropyratsinyyli)7metyyli^ - A3~ke-fem-4-karboksyylihappo tai sen esteri tai suola.

5 N--COCONH —-S RMU1 oJ-“Y^“CHZR2 COORla 10 la 2 5 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on seuraava kaava 1 o h2nor 15 18 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa, ja haluttaessa vaiheen a), b) tai c) jälkeen suojaryhmä poistetaan tai tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

5 A-COOH N—\ R5^ | S- 5 10 jossa R ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen karboksyyliryhmän reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, tai b) saatetaan yhdiste, jolla on seuraava kaava, tai sen suola

15 S xch2co-a-conh--^ | 0J-nv^~CH2r2 COORla 20 jossa X on halogeeniatomi, ja R^a, R^ ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla 25 on kaava H-NCR5

6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 7-amino-3-£^"l-(4- 10 etyyli-2,3-diokso-l, 2,3,4-tetrahydropyratsinyyli).7metyy-lijj1- A?-kefem-4-karboksyylihappo tai sen esteri tai suola . li 95 7 5 8 2 7