JPS5946287A - 新規１−オキサ−１−デチア−セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１−オキサ−１−デチアーセファロスポ
リン誘導体およびその薬学的に許容される塩又はエステ
ルに関する。さらに詳しくは、セフェム核の２位に低級
アルキル基が置換されていることを特色とする１−オキ
サ−１−デチアー３−セフェム誘導体、およびその薬学
的に許容される塩又はエステルに関するものである。

近年、１−オキサ−１−デチアー３−セフェム化合物の
誘導体の合成について研究が進められている（例えば特
開昭５３−２５５５１号公報参照尤本発明者らは、１−
オキサ−１−デチアー３−セフェム化合物の２−アルキ
ル置換誘導体を初めて合成することに成功し、この新規
な誘導体は２−アルキル基がない場合に比べて抗菌力が
増強され且つβ−ラクタメースに対する耐性が増強して
いることを見出して、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、一般式 〔式中、Ｒは弐Ｒ，−ＣＨ− ２ （但し亀は２−チェニル基又は３−チェニル基を示し、
Ｒ２は水素原子又はカルボキシル基を示す）の基である
か又はＲは式 メトキシ基であり；Ｒツは低級アルキル基特にメチル基
であり；Ｒ６は式−ＣＨ２−８−Ｉ（ｅｔ　　（但しＨ
ｅｔは置換基を有してもよい複素環式基を示す）で表わ
される複素環置換チオメチル基例えばテトラゾリルチオ
メチル基又はメチル置換テトラゾリルチオメチル基であ
る〕で示される２−アルキル−１−オキサ−１−デチア
ーセファロスポリン誘導体、およびその薬学的に許容さ
れる塩又はエステルを提供する。

一般式ＣＩ）で低級アルキル基＋→ り某は、炭素数１〜４の基を意味する。ルで示される低
級アルキル基はα、βの両方の立体配位が存在し、α、
β−位ともにメチル基が好適である。

島が基−ＣＨ２−８−Ｉ（ｅｔ　のうちのＨｅｔで示さ
れる複素環式基としては、窒素、酸素、硫黄原子などの
異原子を含む５員複素環式基であシ得、好適にはテトラ
ゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基である。

複素環式基の上の置換基としては、例えば低級アルキル
基、カルボキシアルキル基などカアルが、公知のセファ
ロスポリン類の６位置換基として従来用いられていたも
のも可能である。

一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩類には、
該化合物中に存在するカルボキシル基との反応により生
成される慣用的な非禅性の塩（カルボキシレート）、特
に無機塩基との塩類、例えばナトリウム塩、カリウム塩
のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩、亜鉛塩のようなアルカリ土類金属塩があり、また、
リジン、７　／ｌ／　キ＝　：ｙ、オルニチン、ヒスチ
ジンのような塩基性アミノ酸との付加塩があり、さらに
有機アミン塩、その他の、セファロスポリンと通常塩を
形成するような塩基性塩との付加塩がある。

まだ、本発明化合物（Ｉ）の他の無毒性塩としては、該
化合物のアミノ基又は他の塩基性基における塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との付加塩が
あり、またトリフルオル酢酸、ベンゼンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、ｐ−）ルエンス
ルホン酸のような有機カルボン酸又は有機スルホン酸と
の付加塩、並びにアスパラギン酸、グルタミン酸のよう
な酸性アミノ酸との付加塩類があり、さらに分子間又は
分子内塩等をあげることができる。

また本発明化合物（Ｉ）の無毒性エステルとしては、そ
のカルボキシル基における薬学的に許容できるエステル
形成基とのエステルがあるが、その中でも、代謝上不安
定なエステルが好ましい。後者は生体内で加水分解して
除去し得るエステル形成基を有する化合物である。か＼
るエステル形成基の例としてはアセトキシメチル基、ピ
パロイルオキシメチル基、α−エトキシカルボニルオキ
シエチル基、フタリジル基、フェニル基等の芳香族基で
あシうる。

本発明化合物（Ｉ）の具体例としては、次のものがある
。

化合物１６　　　　　化合物基 １　　　　７−（２−チェニルアセトアミド）−２α−
メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチアー６−セフ
エム−４−カルボン酸 ２　　　　７−（２−チェニルアセトアミド）−２β−
メチル−３−（１−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチアー３−セ
フェムー４−カルボン酸 ３　　　７β−（２−チェニルアセトアミド）−７α−
メトキシ−２α−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキサ−１−
デチアー３−セフエム−カルボ／酸 ４　　　７β−（２−チェニルアセトアミド）−７α−
メトキシ−２β−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキサ−１−
デチアー６−セフエムー４−カルボン酸 ５　　　７β−（２−（２−チェニル）−２−カルボキ
シアセトアミド〕−７α−メトキシ−２α−メチル−３
−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−１−オキサ−１−デチアー３−セフェムー４−
カルボン酸 ６　　　７β−（２−’（２−チェニル）−２−カルボ
キシアセトアミド〕−７α−メトキシ−２β−メチル−
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−１−オキサ−１−デチアー３−セフェムー４
−カルボン酸 ７　　　７β−（２−（３−チェニル）−２−カルボキ
シアセトアミド〕−７α−メトキシ−２β−メチル−６
−（１−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−１−オキサ−１−デチアー６−セ７エムー４
−カルボン酸 ８　　　　７−（２−（’２−アミノチアゾールー４−
イル）−２−メトキシアセトアミドクー２α−メチル−
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−１−オキサ−１−デチアー３−セフェムー４
−カルボン酸 なお、上記の化合物／Ｉ６は後記の表１で参照される。

本発明化合物（Ｉ）はセフェム核の２位に低級アルキル
基を有する点で特開昭５３−２５５５１号公報に記載さ
れた種々のセフェム誘尋体と明らかに相違し、まだ抗菌
性も大１〕に向上している。

一般式（Ｉ）の本発明化合物の各種細菌に対する生育最
低阻止濃度（ＭＩＣ−）　（ｍｃｇ／ｍｌ　）を次の表
１に示す。表１に示すように、ダラム陰性および陽性の
各種病原細菌に対して本発明化合物は強い抗菌活性を示
し抗生物質として有用である。

上記に例証されるごとく、本発明による式（Ｉ）の化合
物は抗菌剤として優れた性質を有するために、ヒトを含
む哺乳動物の細菌感染症の治療又は予防に経口又は非経
口的に投カしうる有用な抗生物質である。

本発明の一般式（Ｉ）の１−オキサ−１−デチアー６−
セフェム誘導体またはその薬学的に許容される塩は次の
方法で製造できる。

すなわち、次の一般式 （式中、Ｉ（４、Ｒ，および馬は前述の意味をもち、Ａ
はカルボキシル基の保護基例えばフェニルメチル基又は
ジフェニルメチル基を表わす）で示される２−アルキル
−７−アミノ−１〜オキサ−１−ブチアルセフェム化合
物の７位アミン基を次の一般式 ％式％（） （式中Ｒは前述の意味をもつ）で示されるカルボン酸、
もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導体例え
ばクロライド又は活性エステルを縮合させ、その後に保
護基（例えばＡ）の脱離を行うことにより製造できる。

７位アミン基の縮合反応（アシル化）は通常のβ−ラク
タム化合物の合成に用いられる公知のアミド形成法で行
うことができ、例えばカルボン酸（Ｉ）を直接に縮合反
応させる方法としては、カルボジイミド法が好適に用い
られる。またカルボン酸＠）の反応性誘導体を利用する
場合には、アシル化は酸ハライド法、活性エステル法又
は混合酸無水物法で好適に行い得る。

とのアシル化反応は通常、塩化メチレン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、酢酸エチル等のこの反応に悪影響
をおよぼさない有機溶媒中で行われる。反応温度は特に
限定されないが通常は冷却下ないし加温程度の緩和な条
件下で行われる。

この反応に用いられる一般式（ＩＩ）の原料化合物の４
位カルボキシル基の保護基（Ａ）としては、この分野で
慣用される保護基、例えばジフェニルメチル基、ｐ−ニ
トロベンジル基、ｔ−ブチル基のようなアラルキル基又
はアルキル基がある。アシル化反応終了後の脱保獲は、
保護基の種類に応じて、公知の方法、例えば酸にょる解
裂、還元的脱離などで好適に実施できる。

上記の製造法で出発原料として用いる一般式（Ｉ）のカ
ルボン酸化合物は公知物質である。しかし一般式（Ｉｆ
）の２−アルキル−７−アミノ−１−オキサ−１−デチ
アーセフエム化合物は文献未載の新規化合物であるから
、本発明者らにより開発されたその調製法の概略を次に
説明し、また１例として２−メチル−７−アミノ−１−
オキサ−１−デチアー３−セフェムー４−カルボン酸の
製造例を後記の参考例で具体的に説明する。

すなわち、式（ｎ）の２−アルキル−７−アミノ１−オ
キサ−１−ブチアルセフェム化合物は、例えば、次式 しての６−ベンツヒドリルメチル−２−（（ｌａ。

５８）−３〜フェニル−７−オキソ−４−オキザ２　＋
　６−　’；アザビシクロ［５，２，０〕ヘゾトー２−
エン−６−イル〕フトー２−エンエイトはＪｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　８ｏｃｉｅｔｙ＋　Ｐｅ
ｒｋｉｎ　Ｌ　１９＋２頁（１９７５）に所載される〕
がら出発して多段階で合成できる。

化合物（ｆｆ）に対して次式 （但し馬は一般式（ＩＩ）のＲ３と同じ意味のアルキル
基であり、Ｂはエチル基の如きアルキル基である）のＤ
Ｌ−α−ヒドロキシアルカン酸アルキルエステルヲトリ
フルオロメタンスルホン酸の存在に室温で反応させる（
工程人）と、次式 ％式％ −エニル）−アゼチジノン−２−オンと、次式しくＪ（
ＪＡ の（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（１８）−ω−アルコキシカ
ルボニルアルコキシ）−３−べ／ズアミドー　１−　（
１−保ｍカルボニル−２−メチルゾロ−１−エニル）−
アゼナジノノー２−オンとがジアステレオマー混合物と
して得られる。これはベンゼン−酢酸エチル（７：１）
で展開されるシリカゲルクロマトグラフィーにかけると
式（ＶＩ）の化合物と式（ｖｎ）の化合物とを互に分１
：ｔｕできる。式（ＶＩＩ）の化合物をとり、これを塩
化メチレン中て０′′Ｃ以下の温度でオゾン・ガスと反
応して［・、速比させる（工程Ｂ）と、次式 の酸化生成物（不安定である）が生成する（同様な反応
は本出願人の出願に係る特願昭５６−１９８４６６号の
参考例に示される）。これを酢酸中で低温で亜鉛末で還
元する（工程Ｃ）と、次式 のアルコール体が生成する。式（■）のアルコールを塩
化メチレン中でピリジンの存在下に塩化チオニルで塩素
化する（工程Ｄ）と、次式 のクロル誘導体を生成する。この式（Ｘ）のクロル化合
物をクロロホルム中でトリアルキルアミンの如き第３級
アミンの存在下に室温でトリフェニルホスフィンで処理
すると、クロル基がトリフェニルホスホラニリデン基と
入れ代わる反応が起る（工程Ｅ）。これによって次式 の化合物を生成する。代作）の化合物を含水アセトン中
で水酸化ナトリウム等の存在下にアルカリ性加水分解し
てアルキル基（Ｂ）を脱離する（工程Ｆ）と、対応のカ
ルボッ酸化合物（弐匁）中の−ＯＢが一〇Ｈになったも
のに相当する）を得る。このカルボン酸化合物は、次の
反応に付す前に基−ＣＯＯＢを活性化する。この活性化
には例えば活性エステル化がある。この目的のため、該
カルボン酸化合物に対して次式 ％式％（） のクロルギ酸エチルエステルを作用させると、工トキシ
カルボニル化が起る（工程Ｇ）。これにょシ次式 の化合物を得る。式■■）の化合物にエチルエーテル中
で低温でジアゾメタンを作用させてジアゾメチル化反応
を行う（工８Ｈ）と、次式 のジアゾ化合物を得る。このジアゾ化合物（ＸＩＶ）に
ジオキサン中で塩化水素を作用させると、ジアゾ基がク
ロル基と置換される（工程Ｉ）。これにより次式 のクロル化合物を得る。このクロル化合物（ＸＶ）に対
して次式 ％式％（） （但し■ｌｅｔは複素環基を示す）の複素環チオール化
合物を塩化メチレン中でピリジンの存在下に作用させる
（工程Ｊ）と、次式 の化合物を得る。式（ｘｖｎ）の化合物をトルエン中で
ハイドロキノンで加熱下に処理すると環化反応が起る（
工程Ｋ　）。これにより、次式 の化合物の７α−ベンゾアミノ−２α−アルキル−３−
（央累狽ンチオアルキルー１−オギサー１−デチアー６
−セフエム−４−カルボン酸エステ合物の２位アルキル
基はβ−配置をとるようになる。

式（、ＸＶＩＩＩ）の化合物の７α−ベンズアミノ基か
らベンゾイル基（ｐｈＣＯ−）を脱Ｗｂさせるには、公
知の手法、例えば特公昭４１−１３８６２号公報に記載
される′ように塩化メチレン中で５塩化りんを作用させ
その後にメタノールで処理する方法を用い得る。

こうして得られた次式 の化合物の７α−アミノ基の立体配位を反転して７β−
アミン基にするのには、例えば特開昭５Ｏ−５（７３９
４号公報に記載されるように、３，５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを作用させてシッフ
塩基の形の化合物を作り、更に酸化剤で処理し、その後
、得られた酸化体を還元して７β−アミン休にする方法
、等を応用できる。また、７位に７α−メトキシ基を導
入するには、例えば特開昭５０−５０３９４号公報に記
載される方法、等を応用できる。

一般式（ＩＩ）の化合物の代表例としては、次のような
化合物が挙げられる。

ＣＱ２ＣＨｐｈ２ 但し、　ＣＨ２−８Ｔｚは（１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル基を、Ｍｅはメチル基を
示す。

以下に、実施例により本発明の化合物（Ｉ）の製造例を
、寸だ参考例により原料化合物（ｎ）の調製例を説明す
るが、本発明は何らこれに限定されるものではない。

実施例１ ＋１１　　ジフェニルメチル　７−（２−チェニルアセ
トアミド）−２α−メチル−３−（１−メチル−１）１
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキサ−
１−デテアー３−セフェムー４−カルボキシレイトの生
成 （但しＭｅはメチル基、Ｔｚ−Ｍｅは１−メチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル、ｐｈはフェニル基を表わす
。以下同様） ジフェニルメチル　７−アミノ−２α−メチル−３−（
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−１−オキサ−１−デテアー３−セフエムー４−カル
ボキンレイト１２８ηヲ含む塩化メチレン４ゴに、水冷
下でピリジン２７ｍ９、次に２−チェニル酢酸酸クロラ
イド５０ｍｙ’ｉ含む塩化メチレン０．５ｍＴｈ加え、
同温度で３０分間攪拌下に反応させ、反応液？氷水５　
ｍｌにあける。

有機層を分液しそｉｚ２飽和重曹水、次に水で洗浄し、
Ｍｇ５Ｏ，で乾燥後、溶媒全減圧留去する。残゛醒物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ベン
ゼン−酢酸エチル（５：１））で精製すると、表題化合
物すなわちジフェニルメチル・７−（２−チェニルアセ
トアミド）−２α−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキサ−１
−デテアー６−セフエム−４−カルボキシレイト１２５
ｍ９（７８チ）を得る。

ｔ２１７−（２−チェニルアセトアミド）−２α−メチ
ル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−１−オキサ−１−デテアー６−セフエム
ー４−カルボン酸の生成ＣＯ，１−Ｌ 前項＋ＩＩの生成物の１００□ｔ、氷冷したアニソール
０，１Ｍとトリフルオロ酢酸１ｍｌの混合物に加え、同
温度で６０分間攪拌下に反応させると、ジフェニルメチ
ル基が脱離する（脱保護）。反応液を濃縮し、残留物を
インプロピルエーテル（ＩＰＦ、）で粉末化すると、表
題化合物の６８ｍ９（９５％）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）、νｍａｘ　（ｃ７ｒＬ−’　）　
　：　１７８５．　１７２ＯＮＭＲ（アセトン−ｄ、）
、δ　　：　　Ｌ５８（３ＦＩ、　　ｄ、　　Ｊ　＝＝
ｐｍ ６．８Ｔ（ｚ、　２−ＣＨｓ　）、　３．’８８（２Ｈ
，ｓ、　−Ｃｕ２ｃｏ−）、　３．９９（３Ｈ，ｓ、テ
トラゾール　１−ＣＨ，）、　４．１７および４．５５
（それぞれ　ＩＨ，ＡＢｑ、　　Ｊ＝　１３．６Ｈｚ、
　　−ＣＨ，Ｓ−）、　　４．９７（１１（、ｑ、　　
Ｊ＝６．８Ｈｚ、　　２−Ｈ）、　　　５．＋８（ＩＨ
，ｄ、　　　Ｊ　＝４Ｈｚ。

６−Ｈ）、　５．６８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．４Ｈ
ｚ、　７−Ｉ（）、　６．８０〜７．３５（３Ｈ，ｍ、
チオフェン） 実施例２ （１１ジフェニルメチル　７−（２−チェニルアセトア
ミド）−２β−メチル−３−（１−メチル−Ｉ　Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキサ−１−
デテアー３−セフェム−４−カルボキシレイトの生成 ジフェニルメチル　７−アミノ−２β−メチル−３−（
ｉ−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−１−オキサ−１−デナアー６セフエムー４−カルボ
キシレイト８１ｍ１７ｉ含む塩化メチレン３Ｍに水冷下
ピリジン１７ｍｇ、次ニ２−チェニル酢酸酸クロライド
３１ｍ９を含む塩化メチレン０．５Ｍを加え、同温度で
３０分間罷罷工下反応させ、氷水５ｄＶＣあける。有機
層を分液し、それを飽和型Ｕ水、次に水で洗浄しＭｇ５
Ｏ，で乾燥後、溶媒を減圧留去する。残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒インゼンー酢
酸エチル（５：１））で１′ｉ！Ｉ製すると、表題化合
物の８２ｍｇ（８１％）を得る。

１２＋７−（２−チェニルアセトアミド）−２β−メチ
ル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−１−オキサ−１−デテアー３−セフェム
ー４−カルボン酸の生成前項ｍの生成物の９７〜を実施
例１（２）と同様に脱保護反応（ジフェニルメチル基の
脱離）にかけ後処理すると、表題化合物の６４７Ｑ（９
１％）を得た。

ＩＲ（ヌジョール）、νｍａｘ　（ｃｍ−’　）　：　
１７８２．　１７２０゜ＮＭＲ（アセトン−ｄ、）、δ
ｐｐｍ　：　１．４８（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝　６．８Ｈ
ｚ、２−ＣＨ５）、３．８５（２１−１，ｓ、−Ｃ馬−
ＣＯ−）、　　３．９８（３Ｈ。

８、テトラゾール　１−ＣＨ５）、　４．１０および４
．８７　（それぞれ１Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝：１３．ＯＨ
ｚ、−ＣＨ２Ｓ−）、４．８４（ＩＨ，ｑ。

Ｊ　＝６．８Ｈｚ、　　２−Ｈ）、　　５．１５（ＩＨ
，ｄ、　　Ｊ　＝４．０．　６−Ｈ）。

５．６３（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝９．３．　３．９Ｈｚ
、　　７−Ｈ）、　６．８５〜７．３５（３Ｈ，ｍ、チ
オフェン） 実施例３ （１）　ジフェニルメチル　７β−（２−チェニルアセ
トアミド）−７α−メトキシ−２α−メチル−３−（１
−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−１−オキサ−１−デテアー３−セフェムー４−カルボ
キシレイトの生成ジフェニルメチル　７β−アミノ−７
α−メトキシ−２α−メチル−３−（１−メチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキサ−
１−デチアー３−セフエムー４−カルボキンレイト１０
０１Ｆ／’ｉ含む塩化メチレン（Ｓ　ｍｌに水冷下ピリ
ジン１８μｇ、次に２−チェニル酢酸酸クロライド６６
ｍ９を宮む塩化メチレンＱ、５ｍ１２加え、同温度で６
０分間攪拌下に反応させ、氷水５ｍＡ！ＶＣあける。有
機層全分液し、それを飽和重曹水、次に水で洗浄しＭｇ
５Ｏ，で乾燥後、溶媒を減圧留去する。

残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒ベンゼン−酢酸エテル（５：１））で精製すると、
表題化合物の１０１ダ（８２チ）を得る。

（２）７β−（２−チェニルアセトアミド）−７α−メ
トキンー２α−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デ
テアー５−セフェムー４−カルボン酸の生成 前項＋Ｉ＋の生成物の１２０ｍ９を氷冷したアニソール
０．２ｍｌとトリフルオロ酢酸２　ｍｌの混合物に加え
、同温度で６０分間攪拌下に反応する。反応液を濃縮し
、残留物１ＩＰＥで粉末化すると、表題化合物の７６〜
（８５％）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）、ν、。ａｘ（ｃｒｎ−’）　：　
　１７Ｂ０．　１７１ＯＮＭＲ（アセトン−ｄ６）、δ
　　’　１．５７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．７ｐｐｍ　　’ Ｈｚ、　２−Ｈ）、　３．４４（３＋Ｈ，ｓ、　−０Ｃ
Ｈ３）、　３．８５（２Ｈ，ｓ。

−ＣＨ２Ｃｏ−）　、　３．９７（３Ｈ，ｓ　、テトラ
ゾール　１−ＣＨ５）　、　４．１６および　４．５０
（それぞれＩＨ，ＡＢｑ、　　Ｊ＝１４Ｈｚ、　　−Ｃ
Ｈ，Ｓ−）。

４．８１（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６．７Ｈｚ、　２−Ｈ）、
　５．２０（ＩＨ，１１，６−Ｈ）。

６．８０〜７．６５（３Ｈ，ｍ、チオフェン）実施例４
゜ （１）ジフェニルメチル　７β−（２−チェニルアセト
アミド）−７α−メトキシ−２β−メチル−３−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
１−オキサ−１−ジチア−６−セフェム−４−カルボキ
シレイトの生成ジフェニルメチル　７β−アミノ−７α
−メトキシ−２β−メチル−３−（１−メチル−ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキサ−１
−ジチア−６−セフェム−４−カルボキシレイト６５■
を含む塩化メチレン５“に水冷下ピリジン１２μ！、次
に２−チェニル酢酸酸クロライド２２■を、八′む塩化
メチレンＱ、　５　ｍｌを加え、同温度で３０分間攪拌
下に反応させ、反応液を氷水５　ａｔにあける。

有機層を分液し、それを飽第１１重曹水、次に水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧室イ去する。

残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒ベンゼン−酢酸エチル（＝５　：　１　）で１Ｎ製
すると表題化合物の７０　ｍ９　（８７％）を得る。

（２）　　７β−（２−チェニルアセトアミド）−７α
−メトキシ−２β−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキサ−１
−デチアー６−セフエムー４−カルボン酸の生成 前項（１）の生成物の１１５１ｎ９を実施例３（２）と
同様に脱保護反応し、後処理すると表題化合物の７５■
（８７ｔｌ））を得る。

ＩＲ（ヌジョ／ｌ、　）　ｐｍａｘ（ｃｎＬ）薯７８２
，１７１２゜ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δｐｐｍ：　１
．３８　（３Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝６．９　Ｈｚ、　　２−
　ＣＨ３１，３４６（３Ｈ，Ｉ！、−０ＣＨ５）。

３．８７　（２Ｈ，ｓ、　　−ＣＨ２ＣＯ−）、　　６
．９８（３Ｈ，ｓ、　　テトラゾール１−　ＣＨ５）　
、　　４．０７および４．８４（それぞれＩ　Ｈｒ　　
ＡＢｑ　、　Ｊ　＝１４Ｈｚ　−−Ｃ！１１２８−）　
ｌ　４．８４　（Ｉ　Ｈ，ｑ−Ｊ＝６．９Ｈｚ　、　２
−Ｈ）　、　５．００　（ＩＨ，ｓ、　６−Ｈｌ　　、
　６．８５〜７．４０　（３Ｈ，ｍ、チオフェン）。

実施例５、 （１）　　ジフェニルメチル　７β−（２−（２−チェ
ニル）−２−ジフェニルメトキシカルボニルアセトアミ
ド〕−７α−メトキシ＆ルー３−（１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキサ−１
−デチアー３−セフェムー４−カルボキシレイトの生成 ２−チェニルマロン酸モノジフェニルメチルエステル６
７■、ジフェニルメチル　７β−アミノ−７α−メトキ
シ−２α−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチア
ー６−セフエム−４−カルボキシレイト１００ｍ９を塩
化メチレン４ｄに溶解し一３０℃に冷却後ピリジン６１
μｋ、オキシ塩化リン１９μ！を加え、−６０〜−１０
℃で３０分間、−１０〜０°０で６０分間攪拌下に反応
し、反応液を氷水５１にあける。有機層を分液し、それ
を飽和重信水、次に水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、
溶燥後、溶媒を減圧留去する。残留物をシＩツカゲルの
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒ペン−ビンー酢酸
エチル（−５：１）で精製すると、表題化合物の１１７
■（７１％）を得る。

（２）７β−［２−（２−チェニル）−２−カルｄ５キ
シアセトアミド］−７α−メトキシ−２α−メチル−６
−（１−メチル−１Ｈ−テトラン゛−ル−５−イル）チ
オメチル−１−オキサ−１−テチアー３−セフェムー４
−カルボン酸の生成（８３チ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）、　　ｖ　　　（ｃｒｒＬ−’Ｊ：
　１７８２．　１７２２ａｘ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６１　　δ　　：　　１．５３　
（３Ｈ，ｄ、　　２−Ｈ３１。

ｐｍ ５．４２．５．５０　（３１（、ｓ、　−０ＣＲｓ）、
　３．９６．３．９８　（３Ｊ（。

Ｓ、テトラゾール１−Ｃ）ｌ、）、　４．１７および４
．５１（それぞれ１Ｈ９ＡＢｑ、　−ＣＨ２Ｓ−１，４
，８０（Ｉ　Ｈ，ｃｌ、　２−旧、　５．１６　（ＩＨ
。

７．４０　（５Ｈ，ｍ、チオフェン）。

実施例６゜ （１）　　ジフェニルメチル　７β−（２−（２−チェ
ニル）−２−ジフェニルメトキシカルボニルアセトアミ
ド〕−７α−メトキシ−メチル−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキサ
−１−デチアー３−セフエム−４−カルボキシレイトの
生成 ２−チェニルマロン酸モノジフェニルメチルエステル４
０■、ジフェニルメチル　７β−アミノ−７α−メトキ
シ−２β−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチア
ーろ−セフエムー４−カルボキシレイト６０ｍ’ｉを塩
化メチレン３−に溶解し、−６０°Ｃに冷却後ピリジン
３７μ！、オキシ塩化リン１９μｊを加え、−３０〜−
１０°Ｃで６０分間、−１０〜０°Ｃで３０分間攪拌下
に反応し、反応液を氷水５　ｎＬ＆にわける。有機層を
分液し、それを飽和重冒水、次に水で洗浄しＭｇＳＯ４
で乾燥後、溶媒を減圧留去する。残留物をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒ベンゼン−酢゛酸
エチル（＝４：１）で精製すると表題化合物の８０　ｍ
９　（８２％）を得る。

（２）７β−（２−（２−チェニル）−２−カルボキシ
アセトアミドＪ−７α−メトキシ−２β−メチル−６−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−１−オキサ−１−デチアー３−セフェムー４−カ
ルボン酸の生成前項０）−の生成物の１６０ｍ９を実施
例６（２）と同様に脱保睦反応にかけ後処理すると、表
題化合物の７９ｍ９（８１％）を得る。

ＩＲ（ヌジ”！−ル）、　　ｌ’ｍａＸ（１−１）：　
１７８０．　１７１５ＨＭＲ（アセトン−ｄ６）、δ、
ｐｍ：　１．２８．　１゜５９（３Ｈ，ｄ。

２−ＣＨ５）、　　３．４　１．　　３．４　９　　（
３Ｈ，ｓ、　　　−０ＣＲ５）、　　　３．９　８゜３
．９９（３Ｈ，ｓ、テトラゾール１−ＣＨ５）、　４．
０７．　４．８２（２Ｈ，ＡＢｑ、　−Ｃｐ、、Ｓ−）
、　４．８３　（Ｉ　Ｈ，ｑ、　２−Ｈ）。

５．０２（ＩＨ，ｓ、６−Ｈ）、５．１４，５．１６（
１Ｈ，ｓ。

−ＣＨ−Ｃｏ−３，６，８０〜７．４０　（３Ｈ，ｍ、
チオフェン）。

実施例Ｚ （１）　　ジフェニルメチル　７β−［２−（３−チェ
ニルツー２−ジンエニルメトキシ力ルポニルアセトアミ
ド〕−７α−メトキシ−２β−メチル−３−（１−メチ
ル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１
−オキサ−１−デチアー６−セフエムー４−カルボキシ
レイトの生成 ３−チェニルマロン酸モノジフェニルメチルエステル７
２■、ジフェニルメチル　７β−アミノ−７α−メトキ
シ−２β−メチル−３−（１−メチル−１）ｉ−テトラ
ゾール−５−イ／Ｉ／）チオメチル−１−オキサ−１−
デチアー６−セフエムー４−カＡ／ポキンレイ）９０１
ノを塩化メチレン５罰にｆｎ　Ｎ　Ｌ、−６０“０に冷
却後ピリジン５５μ！、オキシ塩化リン２２μ！を加え
、−５０〜−１０“Ｃで５０分間、−１０〜０（〕で５
０分間慣押下に反応し、反応液を氷水５　ｍｌにあける
。

有機層を分液し、それを飽和重曹水、仄に水で洗浄し、
Ｍｇ８０４で乾録榮、溶媒を減圧留去する。

残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒ベンゼン−ｉ＋＋酸エチル（＝５：１）で、ＩＦＩ
７製すると表組化合物の１２０１Ｆ７（８２チ）を得る
。

（２）７β−（２−（３−チェニル）−２−カルボキシ
アセトアミド〕−７α−メトキシ−２β−メチル−３−
（１−メチル−Ｉ　ｎ−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−１−オキサ−１−デテアー６−セフエムー４−
カルボン酸の生成前項（１）の生成物の１４７ηを実廊
）例３（２）と同トＲに脱保護反応にかけ阪処理すると
、表題化合物の７４１Ｌｖ（８５％　）　’！：　得７
１゜Ｘ　ｔｔ　＜ヌジョール）、νｍａ、（＋、７＋’
ｉ　　）　：　１７８０．　１７２２ＮＭＲ（アセトン
−ｄ６）、δ、、ｍ：　ｔ５２．　１．３８　（５）（
、ｄ。

２−ＣＨ，）、　１５９．五４６　（３Ｈ，ｇ、　−０
Ｃ１（５）、　５．９８（３Ｈ，ｇ、テトラゾール１−
ＣＭ、ｌ、　　４．０６．　４．８０　（２Ｈ。

ＡＢｑ、　−Ｃｌ（２Ｓ−１，４，８５（Ｉ　Ｈ，ｑ、
　２−１０．４．９２゜４．９５（１）（、ｓ、６−Ｈ
）、５．００，５．０２（ＩＨ，ｓ。

−ＣＨＣ０−）、　　７．１５〜７．５０　（５Ｈ，ｍ
、チオフェン）。

実施例８゜ （１）　　ジフェニルメチル　７−（２−（２−）リフ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−２α−メチル−３−（１−メチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキ
サ−１−デチアー６−セフエムー４−カルボキシレイト
（シン異性体）の生成 ジフェニルメチル　７−アミノ−２α−メチル−３−（
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−１−オキサ−１−デチアー５−セフェムー４−カル
ボキシレイト１００〜．２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異
性体）９９ｍ９を塩化メチレン３　ｍｌに溶解し、−６
０“Ｃに冷却後、ピリジンμ！、オΦシ塩化リン２６　
ｔｔｉを加え、−６０〜０°Ｃで６０分間攪拌下に反応
し、反応液を氷水５　＋ｎｌにあける。

有機層を分液し、飽和重曹水、次に水で洗浄し、乾燥後
溶媒を留去する。

残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製
すると、表題化合物の（シン異性体）の１５６７１！ゾ
（８４襲）を得る。

（２）　　７−（２−（２−’アミノチアゾールー４−
イル）−２−メトキシアセトアミドクー２α−メチル−
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−１−オキサ−１−デチアー６−セフエム−４
−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（シン異性体〕の生成 前項（１）の生成物の１５６１ｖを、氷却下にトリフル
オロ酢酸２ｄ、アニリール０．２ｄの混合物に加え、３
０分間攪拌する。反応液にイソプロピルエーテル７１を
加え、生成する沈殿を炉取すると、表題化合物の（シン
異性体）の６１〜（７２％）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δｐｐｍ　：　１．５８　
（５Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ。

２−ＣＨ５）、　３．９９　（６Ｈ，ｓ、テトラゾール
１−ＣＨ５）、　　３．８５（′５Ｈ，ｓ、　−０ＣＨ
３）、　４．１６および４．５４（それぞれＩ　Ｈ，Ａ
Ｂｑ、　Ｊ＝１５．４Ｈｚ、　　−ＣＨ２Ｓ−）、　４
．９６　（Ｉ　Ｈ，ｑ。

Ｊ＝６．８Ｈｚ、　２−Ｈｌ、　５．３６　（Ｉ　Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ。

６−Ｈ）、　５．６６（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝９．４Ｈ
ｚ、　７−Ｈ）。

６．７５　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　　チアゾール、５−）Ｔ）
。

参考例４ （１）　　（３Ｒ，４１’Ｌｌ−４−（（ＩＲｌ−１−
エトキシカルボニルエトキシ）−３−ペンヅアミド−１
−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−メチルプ
ロプ−１−エニル）アゼチジン−２−オン（化合物ａ）
及び（３Ｒ，４Ｒ１−４−（（１８１−１−エトキシカ
ルボニルエトキシ）−６−ペンヅアミドー１−（１−ジ
フェニルメトキシカルボニル−２−メチルプロプ−１−
エニル）アゼチジン−２−オン（化合物ｂ）の生成（工
程Ａ）次式 （但しｐｈはフェニル基を表わす）で示される（１Ｒ２
５８１−３−フェニル−６−（１−ジフェニルメトキシ
カルボニル−２−メチルプロプ−１−エニル）−７−オ
キソ−４−オキサ−２，６−ジアザビシクロ（，３，２
，０）ヘプト−２−エン（Ｔｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　５ｏｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔ、　１
９”＋２頁（１９７５）参照）の１０！？を、次式（但
しＭ＠はメチル基、Ｅｔはエチル基を表わす）で示され
るＤＬ−α−乳酸エチルエステルの３５ｍに、溶解し、
トリフルオロメタンスルホン酸３．５　ｍｌを加え、室
温で１．５時間攪拌すると、原料化合物の開環、縮合反
応が起る。反応液を重曹水２００　ｍｌにあけ、水冷下
３０分間静置する。

水１−を除き、生成した油状物を酢酸エチル７０Ｍに溶
解し、飽和食塩水、次に水で洗浄し、Ｍｇ５０４で乾燥
後濃縮する。

残留物中に生成物として得られる二種のジアステレオマ
ーが含まれ、これらをシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル（７：１）で分
離し、エチルエーテルから結晶化すると、 で示される（ろＲ，４Ｒ）−４−（（１８）−１−エト
キシカルボニルエトキシ）−３−ペンヅアミド−１−（
１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−メチルプロプ
−１−エニル）アゼチジン−２−オン（化合物ａ　）　
２．１　ｙ−と次式％式％ −オン（化合物ｂ）２．０５ノを得る。

（化合物ａ）の物性： ｍ、ｐ、１０４〜６℃ 〔α）Ｄ−７５°（Ｃ１，０，ＣＨ（Ｊ、　ＪＩＲ（Ｃ
Ｈ（Ｊ、）、νｍａｘ（ｃｒＩＬ）：１７６３．１７３
８．１６＜Ｓｌ。

６０２ （化合物ｂ）の物性： ｍ、ｐ、１３３〜５℃ 〔α）Ｄ−２，１°（Ｃ１，０，ＣＨ（Ｊ３）ＩＲ（Ｃ
Ｈ（Ｊ、）、νｍａＸ（Ｃｍ　　）：１７６８．１７３
５．１６６Ｂ。

６００ （２）　　（３Ｒ、４Ｒ）　−４−（（Ｉ　Ｒ）　−１
−エトキシカルボニルエトキシ）−３−ペンヅアミドー
１−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−ヒドロ
キシメチル）アゼチジン−２−オンの生成（工程Ｂ十工
程Ｃ） 前項（１）で得た化合物（ｂ）の５．０？を塩化メチレ
ン１５０ｄに溶解し、−６０″Ｃで溶液が青色になるま
でオゾンを導通する。これによって化合物（ｂ）は次式 ％式％ の化合物（ｃ）に転化する。（本出願人に係る特願昭５
６−１９８４６６号明細書、参考例１（イ）　（ｉ■Ｊ
参照）。この化合物（Ｃ）を含む反応液に対して、−６
０°０で亜鉛末１？、酢酸１ｍｌを加え０°Ｃまで昇温
し、同温度で再び亜鉛末１０ｙ−５酢酸１０１１ｇを加
え３０分間攪拌下に還元反応する。

この反応混合物を濾過し、Ｐ液を飽和重曹水、次に水で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、濃縮すると、次式 ％式％ で示される表題化合物の４．６ノ（９０％ンを得る。

（３）（ろＲ，４Ｒ）−４−（（ＩＲ）ｌ　−エトキシ
カルボニルエトキシ）−３−ペンヅアミド−１−（１−
ジフェニルメトキシカルボニル−１−クロルメチル）ア
ゼチジン−２−オンの生成（工程Ｄ） 前項（２）の生成物の４．５８７を塩化メチレン５０ｍ
１に溶解し、水冷後ピリジン１．３８　！？、塩化チオ
ニル２．０８　ｙ−を加え、同温度で′５０分間攪拌し
て塩素化する。

反応液を氷水にあけ、有機層を分液し、飽和重曹水、次
に水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮すると、次式 ％式％ で示される表題化合物の４．５０ｊｉＩ−（９５％）を
得る。

（４）　　（３Ｒ、４Ｒ）　−４−（（Ｉ　Ｒ）　−１
−エトキシカルボニルエトキシ）−６−ペンヅアミドー
１−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−トリフ
ェニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−２−オン
の生成（工程Ｅ） 前項（３）の生成物の４．５　ｉｉ−をクロロホルム５
［１ｍｊに溶解し、トリエチルアミン１．４６ｍＪ、）
リフェニルホスフィン（ＰＩ（ｐｈ３）　４．５　ｙ−
を加え、室温で１．５時間攪拌下にホスホラニリデン化
する。反応液を氷水５３ｍｊにあけ、ｌ−ｌｌを６に調
整後、汁液する。

有機層を飽和重曹水、矢に水で洸硬し、ＭｇＳＯ４で乾
燥後濃縮する。残貿物をシリカゲルのカラムクロマドグ
シフイー（展開溶媒ベンゼン−ｔ６：　ｒＩｌエチル（
３：１）で精製−するど、次式 （１ の表題化合物の４．５　ｙ−（７１％）を得る。

ＩＲ（ＣＨ（Ｊ３）、　　νｍａＸ（１）：１７６４，
１７ろ２，１＜Ｓ５２゜６１２ （５）　　（３Ｒ、４Ｒ）　−４−（（Ｉ　Ｒ）〜１−
カルボキシエトキシ）−６−ベンゾアミド〜１−（１−
ジフェニルメトキシカルボニル−１−トリフェニルホス
ホラニリデンメチルンアゼチジン−２−オンの生成（工
程Ｆ） 前項（４）の生成物の４．５０　ｙ−をアセトン７０ゴ
に溶解し、水２３酎、Ｉ　Ｎ−ＮａＯＨ水溶液５．７−
を加え室温で２時間攪拌し、更にＩ　Ｎ−Ｎａ０Ｉ（水
溶ｇ　２．　ａ　ｍ加え室温で６０分間攪拌下に加水分
解する。

反応液をｐｉ（ＺＱに調整後、濃縮し、残留物をイソプ
ロピルエーテルで粉末化して戸取する。この粉末を酢酸
エチル５０ａ、水５ＱｍＪの混合液に懸濁させ、水冷下
ｐ８２．０に調整後、有機層を分液し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、濃縮すると、次式％式％ で示される表題化合物の（９６％）を得る。

（６１（５Ｒ、４Ｒ）　−４−（（Ｉ　Ｂ　）　−３−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフチオー
２−オキソ−１−メチルプロポキシ）−６−ペンヅアミ
ドー１−（１−ジフェニルメト斤ジカルボニル−１−ト
リフェニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−２−
オンの生成（工程Ｇ−Ｚ−ｔ＋Ｉ＋Ｊ） （＋＋　　前項（５）の生成物の５．２９　、Ｐを塩化
メチレン４９ｍ１に溶解し、−１０”０ｆＮ−メチルモ
ルホリフ　０、５７　ｍノ、クロルギ酸エチル（（Ｊ−
ＣＯＯＥｔ）０．４５ｍｌを加え、同温度で６０分間攪
拌下に反応させると、次式 の化合物を生成する。乙の化合物を含む反応液に、ジア
ゾメタン８ミリモルを含むエチルエーテル１０−を水冷
下に滴下し、滴下後５０分間同温度で攪拌すると、ジア
ゾメチル化反応が起シ、次式で示される（３Ｒ，４Ｒン
−４−（（１Ｒ）−３−ジアゾ−２−オキソ−１−メチ
ルプロポキシ）−６−ペンツアミドー１−（１−ジフェ
ニルメトキ７カルボニル−１−トリフェニルホスホラニ
リデンメチルンアゼチジン−２−オンの溶液を得る。

（１１）　　この溶液に６１（−ＨＣＡジオキサン溶ｉ
　１．４３Ｍを水冷下滴下し、同温ばて３０分間攪拌下
にクロル化反応を行う。反応液を氷水５３ｍにあける。

有機層を分液し、飽和重曹水、次に水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥後、濃縮すると、次式％式％） ） デンメチル）アゼチジン−２−オン３．１０ｙ−を油状
物として得る。

曲）　この油状物を塩化メチレン５ｏｒｎｊ！に溶解し
、１−メチル−５−メルカプト−ＩＨ−テトラゾール０
．６０　？、ピリジ７０．４７　ｍｌを加え室温テ１５
時間攪拌下に反応させて、クロル基を（１−メチル−テ
トラゾール−５−イル）チオ基と置換させる反応を行う
。反応液を氷水５０ｍ／ｉＣ，ｉ）ける。有機層を分液
し、飽和重曹水、次に水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後
濃縮する。

残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒ベンゼン−酢酸エチル（２：１）で精製すると、次
式 ％式％ （但し−Ｔ　ｚ−Ｍｅは１−メチル−テトラゾール−５
−イル基を表わすンで示される表題化合物、すなわち（
ａａ、４Ｒ）−４−（（１ａ）−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ−２−オキソ−１−
メチルプロポキシ）−３−ペンツアミド−１−（１−ジ
フェニルメトキ７ヵルボニル−１−トリフェニルホスホ
ラニリデンメチル）アゼチジン−２−オン２．０５Ｍ’
（５６％］を得る。

ＩＲ（ＣＨ（Ｊ５）、νｍ、ｘ（ｃｍ−’　）　：１７
６６、１７３０．１６５３．１６１５（７）７α−ペン
ノアミド−２α−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキサ−１−
デチアー６−セフエムー４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステルの生成（工程Ｋ） 前項（６）　（ｉｉｉ）の最終生成物の２．　ＯＯｙ−
をトルエン７５ｍ１！に溶解しヒドロキノン５ａｍｙを
加え、９時間加熱還流すると環化反応が起る。反応液を
濃縮後、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒ベンゼン−酢酸エチル（５：１）で精製すると、次
式 の表題化合物の１１７ｙ−（８６％）を得る。

ＩＲ（ＣＨＣ＃５）、νｍ、、（ｍ　　）：１７８７．
１７１８．１６７２．１６０ＯＮＭＲ（ＣＯＣ＃、　）
　、δ　：　１．５１　（！ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６．９Ｈ
１、２−ＣＨ５Ｊ−２２ｍ ！１．８１　（３Ｈ，ｓ、　テトラゾ−＃　１−ＣＨ５
）、４．１７．　４．４０（２Ｈ，ＡＢｑ　、　　Ｊ＝
１３Ｈｚ　、　　−ＣＨ２Ｓ−）、　　４．８０　（Ｉ
　Ｈ。

ｑ、　　Ｊ＝６．９Ｈｒ、、　　２−Ｈ）、　　４．８
１　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝７．５゜１、ＯＨ７，７−
Ｈ７，５，２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ。

６−　Ｈ）、６９４　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　　−ｃＨｐｈ２
）、　　７．１０〜８．７０（１５）Ｉ、　ｍ、　　Ｃ
６Ｈ５、５）　＋（８）７α−アミノ−２α−メチル−
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−１−オキサ−１−デチアー６−セフエムー４
−カルボン酸　ジフェニルメチルエステルの生成 ＰＣＩ、　８４０■を塩化メチレン２４　ｍｌ！に溶解
し、０℃でピリジン０．４８　ｍｌ加え、同温度で３０
分間攪拌する。

この反応液に前項（７）の生成物の１２００　ｍｙを含
む塩化メチレン１２プを０℃で滴下し、同温度で３０分
間、０〜２５℃で１時間攪拌する。

再び０℃に冷却し、メタノール３０ｍ１′ｆ：加え、同
温度で１０分間、０〜２５℃で４０分間攪拌すると、ベ
ンゾイル基（ｐｈｃｏ−）の脱離反応が起る。反応液を
氷水６０−にあけ、６０分間攪拌後濃縮する。

残留物を酢酸エチル３０ｍ１Ｋ溶解し、飽和重曹水火に
水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥後濃縮する。

残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒ベンゼン・・酢酸エチル（−１：１））で精製する
と 次式 の表題化合物の６ｓｏｗ（６ｓ％）を得る。

Ｉ　Ｒ（（Ｊ（ＣＡ’ｓ）　Ｔ　’ｍａｘ（ｃｒｒＬ−
リ：１７７９，１７１３．１６２０（９）７α−（６，
５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデンアミ
ノ）−２α−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−１−オキサ−１−ジチ
ア−６−セフェム−４−カルボン酸　ジフェニルメチル
エステルの生成 前項（９）の生成物の６００ｍ４Ｉ、３．５−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシベンヅアルデヒドろ１２Ｔｎｇ
をベンゼン６０ｍ１Ｖｃ溶解し、Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ
　　の装置で４５分間加熱還流し、濃縮すると、次式 ％式％ （但しＭｅはメチル基、　Ｂｕはｔ−ブチル基、ｐｈは
フェニル基、−Ｔｚ−Ｍｅは１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル基を表わす）で示される表題化合物の
９１０　ｍ９を得る。　　　　゛（１０）　　７β−（
３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン
アミノ）−７α−メトキシ−２α−メチル−３−（１−
メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−１−オキサ−１−ジチア−６−セフェム−４−カルボ
ン酸　ジフェニルメチルエステルの生成 前項（９）の生成物の９１０■を塩化メチレン１５ｍＡ
’に溶解し、水冷下Ｍｇ８０．６６０１１１＆　、過酸
化ニッケル６００　ｍｃｔを加え、同温度で１０分間撹
拌立体化学を持たないベンゾキノン型の中間体に酸化さ
れる。反応液をｐ過］〜、濾過物を塩化メチレフ１５−
で洗浄しν液を合せる。

このｐ液に水冷下メタノール５ＣＪｍｌを加え、同温度
で６０分間攪拌すると、７α−メトキシ基の導入と同時
に反転反応が起る。反応液を濃縮すると、次式 ％式％ で示される表題化合物の９００　ｍｇを得る。

（１１）　　７β−アミノ−７α−メトキシ−２α−メ
チル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−１−オキサ−１−デチアー３−セフェ
ムー４−カルボン酸　ジフェニルメチルエステルの生成 前項（１０）　Ｏ生成物（７）９００Ｔｎ９を酢酸エチ
ｙｖ１５ｍｌに溶解し、ジラードＴ試薬４００　ｒｎ９
を含むメタノール１５ｄを加え室温で２時間攪拌すると
、７β−アミノ基からの置換ベンジリデン基の脱離反応
が起る。

反応液を濃縮１〜、残留物を酢酸エチル２ｒ３ｍｌ！に
溶解し、水洗、ＭｇＳＯ４で乾燥後濃縮する。

残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（族ｎ
溶媒ベンゼンー酢酸エチル（＝２：１））で精製すると
、 次式 で示される表題化合物の４０５　Ｉｎ？　（６４％　）
　”を得る。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＡ’ｓ）　、νｍａｘ（Ｃｍ−’）　：
　１７８２．１７２０．１６０３ＮＭＲ（ＣＯＣ／ｓ）
、δｐｐｍ　：　１．５５（５Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｔ（
ｚ、２−ＣＨ４）。

２．１０（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、アミノ）、３−．５２（３
Ｈ，ｓ、−０（ＪＴ３）。

６．７９（３Ｈ，ｓ、テトラゾール１−ＣＨｓ）、４．
１５，４．４８（２Ｈ。

ＡＢｑ　、、Ｔ−１４Ｈｚ　、　−ＣＴ４２８−）　、
４．８５（Ｉ　Ｈ，ｑ　、Ｊ＝６．８Ｈｚ　、　２−Ｈ
）。

４．９７（ＩＨ，ｓ、６−Ｈ）、６．９０（ＩＨ，ｓ、
−ＣＨｐｈ２）。

７、丁５〜７．７０（１０Ｉ−Ｉ、ｍ、Ｃ６Ｈ６Ｘ２）
と考例２ （１）７β−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデンアミノ）−２α−メチル−６−（１−メ
チル−１１１−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
１−オキサ−１−デチアー６−→＝フエムー４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステルの生成 参考例１の：ＩＪ４（８）の生成物の６５０ダを塩化メ
チレン１０成に溶解し７、氷冷下Ｍｇ８０．の４７０ダ
。

過酸化ニッケル４６０■を加え、同温度で１０分間攪拌
すると、立体化学を持たないベンゾキノン型の中間体に
酸化される。反応液を沖過１−１ｌｔ””過物を塩化メ
チレン’ｌ０ｍ１で洗浄し、ｐ液を合せる２゜このＰ液
を水冷後還元剤としてのテトラエチルアンモニウム　ボ
ロハイドライド５８■を含む塩化メチレン０．５ｄをカ
ロえ、同温度で１０分間攪拌すると反転反応が起ｐ７β
−のシッフ体が得られる。

反応液を氷水２０ｙｔｒｌにあける。

反応混合物をｐ！（５，０に調整し、有機層を分液し、
水流後λ（ｆｔ８０．で乾燥し濃縮すると、次式 Ｂｕ Ｃｏ、ＣＨｐｈ。

で示される表題化合物の６３０ダを得る。

（２）７β−アミノ−２α−メチル−５−（ｉ−メチル
−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−
オキサ−１−デチアー６−セ７エムー４−カルボン酸　
ジフェニルメチルエステルの生成 前項（１）の生成物の６３０〜を酢酸エチル１０１Ｒ１
に溶解し、ジラードＴ試薬２９０■を含むメタノール１
０に！／を加え、室温で１時間攪拌し、０縮すると、７
β−アミン基からの置換ベンジリデン基の脱離反応が起
る。

反応液を濃縮し残留物を酢酸エチル２０１１１ＶＣ溶解
し、水洗、ＭｇＳＯ４で乾燥後嬢縮する。残留物をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー（Ｐｉｉｉ溶媒ベン
ゼン−酢酸エチル（１：１））でｆＨ製すると、次式 で示される表題化合物の１５１〜（５５チ）余得る。

エル（ＣＨ（Ｊ、）、νｍａｘ（”−９：１７Ｂ５，１
７２０，１６０２ＮＭＲ（ＣＯＣｌｓ）　、δｐｐｍ　
：　１．５７（３１５ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２−Ｃ馬）
。

２．０６（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、アミノ）ｔｓ、ｓ２（＋ｎ
、、テトラゾール１−　ＣＨｓ）　−４−２１＊　４−
４６　（２１１ｐ　Ａｒ１　ｑ　、Ｊ　〜１４　Ｈｚ　
）　、４−５５　（Ｉ　Ｈ＊　ｄ　−Ｊ＝４．５Ｈｚ、
７−Ｈ）　、４　、８６（Ｉ　Ｈ，ｑ　、Ｊ＝６．８ｆ
ｌｚ、　２−ＩＱ、　５　、１５（１１４゜ａ、Ｊ＝４
．５Ｈｚ、６−Ｈ）　、６．９２（ＩＨ，ｓ　、　−Ｃ
Ｈｐｈｔ）　、　７−１５〜７．７０（１０Ｈｌｒｎ　
＊　Ｃ６ＨｓＸ２　）手続補正書（自発） 昭和５７年１２月１３日 特許庁長官殿 ■、事件の表示 昭和　５７年特許願第１２７５７４号 ２、発明の名称 新規１−オキサ−１−デチアーセファロスポリン銹導体 ３、補正をする者 事件との関係　　　　　特１１′Ｆ出願人住所　東京都
中央区京橋二丁目４番１６号（６０９）名称　明治製菓
株式会社 ４、代理人 〒１０５　　住所　東京都港区西新橋１丁目１番１５号
物産ピル別館　電話（５９１）　０２６１氏補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ＆補正の内容 （１）　　明細書第８頁の「表１」中２行における「化
合物Ａ６　化合物Ａ２　化合物Ａ２　化合物３化合物６
　化合物７」を「化合物Ａ１　化合物鳥２　化合物墓３
　化合物Ａ４　　化合物應５　化合物＆６」と補正する
。

（２）同第１３頁７行及び第１４頁１行の１−ω」を「
１」と補正する〇 （３１同第１８頁２行における式の右方にｒ　（ＸＶ）
　Ｊを挿入する。

（４）　　同第６５頁３行の「メトキシ−」の次に「２
β−」を挿入する・ （５）同第３７ｗ１〜２行の「トリメチル」を「トリチ
ル」と補正する。

（６）同第！＋８頁３行の「ピリジン」の次に「６５」
を挿入する。

（７）同＠３９頁１０行の「参考例４」を「参考例１」
と補正する〇 （８）　　同第４７頁下から３行の「化合物の」の次に
ｒ４．１６ｆＪを挿入する。

（９）同第５５頁下から４行のｒ　（９１Ｊをｒ　１８
１　Ｊと補正する。

叫　同第５５負末行の「立体」の前Ｋ「し」を挿入する
。

（１１）　　同第５８頁１行の１−ド」を「ル」と補正
する。

手続補正書（自発） 昭和５８年９月　２６日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５７　　年特許願第１２７５７４号２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　　　　　特ｒ「出願人 柱　所　　東京都中央区京橋二丁目４番１６号（６０９
）名称　明治製菓株式会社 、） ４、代理人 ５、補正の対象 明細書の特許請求の範囲の楠及び発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）特許請求の範囲を別紙のとおシ補正する。

（２）明細書第３頁末行における化学式を下記の通り補
正する。

Ｎ−ＯＲ，。

（３１同第８負７行の「アセト」の次に「イミノ」を挿
入する。

（４１同第１０頁４行の「例えば」の次に「酸」を挿入
する。

（５）　　同第１２　ｊＬ　４行の「３−ベンツヒドリ
ルメチル」を削除して「ベンツヒドリル　３−メチル」
を挿入する。

（６）同第１′５頁３行の「存在」の次に「下」を挿入
する。

（刀　同０１．１３負７行のＮＩＬＪを「１Ｓ」と補正
する。

＋８１　　ｒｆＴＩ　２４’、　１３　ｊ３．＋　１０
行及び第１４頁４行の「）」を削除する。

（９）同第１４負１行の「１Ｓ」を「１Ｒ」と補止する
。

００）回＆’１９Ｐｊ２行の「キノン」の次に「の存在
下」を挿入する。

（１１１同第３２Ｐ４１４行の１−２−１１．　Ｊをｒ
２−ＣＨ＊Ｊと補正する。

１　−Ｃ其−ＣＯ−Ｊと補止する。

０：ｉ）　　同第ろ３β６行の１メトキシ−」の次に「
２β−」を挿入する。

Ｑ４）　　同第３８頁１２行の「メトキシ」の次に「イ
ミノ」を４Φ入する。

（１５）　　同第３９．ｐ４１１行の１−１１も」を１
°ＩＳＪと補止する。

（１６）　　同第６９負１５行の１−ＩＳＪを「１Ｒ」
と補正する。

（１７）　　同第４０負フイゴの「１゛」をｒＪＪと補
正する。

（１８１同第４５負末行のｒ　ＰＩＩ、１−、、、　ｊ
をｒ　Ｐｐｈ３　Ｊと補止する。

（１１）　　同２Ｆ５４６ｐ１行のＩ−’　１．５　Ｊ
を「１５」とそ１１正する。

レリ）　同８４Ｊ：　５２　、Ｉ２−下〃・ら２１］及
びε１１５８負１から２イＪのｒ−Ｃ０Ｃ４ＪをＩ−Ｃ
Ｉ）Ｃ４ｊと祁１正する。

Ｉ２１）　　ロＣ１第１ｊ５７年１２月１３０伺手絖袖
正ギ・１第３トフイ−Ｊ”ｗ：削除する。

特許趙求の粍ｇＨ １、一般式 （但しｉｔ、　ｉｊ：　２−チェニル基又は３−チェニ
ル基を示し、１ｔ、は水素原子又はカルボキシル県を示
す）の基であるか又ＦｉＲは式 （但しＲｓｕ水素原子、低級アルキル基又はカルボキシ
ル低級アルキル基を示す）の基であり；Ｒ４は水軍原子
又はメトキシ基であシ；馬は低級アルギル基であり　；
　Ｉｔｌｌは式−ＣＨ２−８−Ｈｅｔ　　（但しＨｅ　
ｔ　ｔｄ、　ｆ５゜挾基を４１してもよい１）１素環式
〃５を示ず）で表わされる初索Ｈａ　ｆｌ、ｆｆｌ　換
チオメチル基である〕で示される２−アルキル−１−オ
痺ザー１−デチアーセファロスボリンｔｉ％７．Ｉ＋”
！４（’！・、およびその系学的に豹容される地文ｔ」
、エスヴル。

手続補正書（自発） 昭和５８年１０月　５日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和　５７　年特許願第１２’７５７４号２、発明の名
称 新規ｌ−オキサ−１−デチアーセファロスボリン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　　　　待ｒ「出願人 任　所　東京都中央区京橋二丁目４番１６号’ｆ５０９
）名称　　明治製菓株式会社４、代理人 （ ５、補正の対象 昭第１１５８年９月２６日付手続袖止書６、補正の内在 （１）　　手続補正書第２頁９行の１−アセト」を「メ
トキシ」と補正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、Ｒは弐Ｒ，−ＣＨ− 几２ （但し山は２−チェニル基又は３−チェニル基を示し、
   Ｒ２は水素原子又はカルボキシル基を示す）の基である
   か又はＲは式 ％式％ （但しＲ３は水素原子、低級アルキル基又はカルボキシ
   ル低級アルキル基を示す）の基であり；Ｒ３は水素原子
   又はメトキシ基であり；Ｒ５は低級アルキル基であり；
   Ｒ６は式−〇Ｈｔ−８−Ｈｅｔ　　（但しＨｅｔは置換
   基を有してもよい複素環式基を示す）で表わされる複素
   環置換チオメチル基である〕で示される２−アルキル−
   １−オキサ−１−デチアーセファロスボリン誘導体、お
   よびその薬学的に許容される塩又はエステル。