P2X 퓨리노레셉터

P2X purinoreceptor
ATP P2X 수용체
SchematicP2XRSubunitV2.png
그림 1. 일반적인 P2X 수용체 서브유닛의 멤브레인 위상을 보여주는 도식적 표현. 첫 번째 및 두 번째 전송 도메인에는 TM1과 TM2라는 레이블이 붙어 있다.
식별자
기호P2X_receptor
PfamPF00864
인터프로IPR001429
프로사이트PDOC00932
TCDB1.A.7
OPM 슈퍼 패밀리181
OPM단백질3h9v

ATP 게이트 P2X 수용체 양이온 채널 제품군(TC# 1.A.7), 또는 단순 P2X 수용체 제품군은 세포외 아데노신 5'-트리인산염(ATP)의 결합에 대응하여 개방되는 양이온-과연성 리간드 이온 채널로 구성된다. 그들은 ENAC/P2X 슈퍼 패밀리로 알려진 더 큰 수용체군에 속한다.[1] ENAC 수용체와 P2X 수용체는 3-D 구조가 유사하고 동질적이다.[2] P2X 수용체는 인간, 쥐, 쥐, 토끼, 닭, 제브라피쉬, 황소개구리, 요정, 아메바 등 다양한 종류의 유기체에 존재한다.[3]

그림 2. 측면(왼쪽), 세포외(오른쪽 위) 및 세포내(오른쪽 아래) 관점으로 본 제브라피쉬 P2X4 수용체(델타P2X4-B) 채널의 결정구조(PDB: 3I5D)

생리적 역할

P2X 수용체는 다음과 같은 다양한 생리적 과정에 관여한다.[3][4]

조직 분포

P2X 수용체는 다양한 동물 조직에서 나온 세포로 표현된다. 중추, 말초, 자율신경계 전반에 걸친 사전 시냅스 및 후시냅스 신경 단자와 활엽세포에서 P2X 수용체는 시냅스 전달을 변조하는 것으로 나타났다.[3][12] 나아가 P2X 수용체는 심장근육, 골격근, 혈관배변, 비뇨기 등 다양한 매끄러운 근육조직의 세포에서 수축을 시작할 수 있다. P2X 수용체는 림프구, 대식세포 등 백혈구에서도 발현되며 혈소판에도 존재한다. P2X 수용체 아형이 특정 세포 유형에 표현되는 아형 특이성이 어느 정도 있는데, P2X1 수용체는 부드러운 근육 세포에서 특히 두드러지며, P2X2 수용체는 자율신경계 전반에 널리 퍼져 있다. 그러나 그러한 경향은 매우 일반적이며 대부분의 셀 타입이 둘 이상의 서브유닛을 표현하고 있어 서브유닛 분포에 상당한 중복이 있다. 예를 들어 P2X와2 P2X3 서브유닛은 감각 신경세포에서 공통적으로 같이 발현되는 것으로서 기능적인 P2X2/3 수용체로 공동 결합하는 경우가 많다.

기본 구조 및 명명법

현재까지 P2X 서브유닛에 대한 7개의 별도 유전자 코딩이 확인되었으며, 약리학적 성질을 바탕으로 P2X를7 통해 P2X로1 명명되었다.[3][13]

수용체 아형 HGNC유전자명 염색체 위치
P2X1 P2RX1 17p13.3
P2X2 P2RX2 12Q24.33
P2X3 P2RX3 11Q12년
P2X4 P2RX4 12Q24.32
P2X5 P2RX5 17p13.3
P2X6 P2RX6 22p11.21
P2X7 P2RX7 12Q24.31

P2X 수용체의 단백질은 순서상(>35%정체성)이 상당히 유사하지만 길이변동성이 있는 서브유닛당 380-1000의 아미노아킬 잔류물을 가지고 있다. 아단 위는 모두(약 270잉여)이 건강을 유지하며 이 두 세그먼트 사이의 세포 밖의 수용체 도메인(그림 1)[3]두 투과 성막 도메인(그들의 N-termini에서 하나에 대해 30-50잔류물, 잔류물 근처에 다른 320-340), 큰 세포외 루프, 그리고 세포 내 탄산기와 아미노산 termini를 소지하는 자는 일반적인 위상을 공유한다.d 여러 개의 보존된 글리실 잔류물과 10개의 보존된 낭포성 잔류물과 함께. 아미노 종단에는 단백질 키나제 C 인산화 합의 부위가 들어 있어 P2X 서브유닛의 인산화 상태가 수용체 기능에 관여할 수 있음을 알 수 있다.[14] 또한 C 종단부에는 상당한 변동성(25~240개 잔류물)이 있어 서브유닛별 특성을 제공할 수 있음을 나타낸다.[15]

일반적으로 대부분의 서브유닛은 기능적 균질 수용체 또는 이질 수용체를 형성할 수 있다.[16] 수용체 명명법은 명칭이 구성 하위 결합에 의해 결정된다는 것을 지시한다. 예를 들어, P2X1 하위 결합만으로 이루어진 균질 P2X 수용체를 P2X1 수용체라고 하며, P2X와2 P2X3 하위 결합을 포함하는 이질 수용체를 P2X2/3 수용체라고 한다. 일반적으로 P2X는6 기능동원체 수용체를 형성할 수 없으며 P2X는7 기능 이질 수용체를 형성할 수 없다는 데 의견이 일치한다.[17][18]

토폴로지적으로는 (a) N- 및 C-termini의 국부화, (b) 2개의 Putive transmbrane 세그먼트, (c) 큰 세포외 루프 영역 및 (d) 보존된 많은 세포외 세포질 잔류물 보유 시 상피 Na+ 채널 단백질과 유사하다. P2X 수용체 채널은 작은 단가산성 계수를 전송하지만 일부는 Ca도2+ 전송한다.[19]

초기 분자 생물학 및 기능 연구로부터의 증거는 기능 P2X 수용체 단백질이 트리머이며, 3개의 펩타이드 서브유닛이 이온 퍼머 채널 모공 주위에 배열되어 있다는 것을 강력히 시사했다.[20] 이러한 관점은 최근에 제브라피쉬 P2X4 수용체[21](그림 2)의 3차원 구조를 해결하기 위해 X선 결정법을 사용함으로써 확인되었다. 이러한 발견은 각 서브 유닛의 두 번째 투과 영역은 이온 전도성 모공 라인이며 따라서 채널 동기화를 담당함을 나타낸다.[22]

P2X 수용체의 구조와 기능 사이의 관계는 현장 지향 돌연변이 유발과 치메릭 채널을 이용한 상당한 연구의 대상이 되어 왔으며, ATP 결합, 이온 침투, 모공확장 및 감응화를 규제하는 것을 담당하는 핵심 단백질 영역이 확인되었다.[23][24]

활성화 및 채널 개방

최근의 증거는 ATP가 3개의 서브유닛 인터페이스에서 결합한다는 것을 암시하지만, 채널 모공을 열기 위해서는 3개의 서브유닛 각각에 ATP 분자가 결합할 필요가 있음을 암시하면서, P2X 수용체를 활성화하기 위해 3개의 ATP 분자가 필요하다고 생각된다.[25][26] ATP가 P2X 수용체의 세포외 루프에 결합되면 이온 채널 구조에 순응적인 변화를 유발하여 이온 퍼머가 개방된다. 가장 일반적으로 받아들여지는 채널 개방 이론은 두 번째 투과 영역(TM) 나선형의 회전과 분리를 포함하며, Na와+ Ca와2+ 같은 양이 TM 영역 위의 세 가지 측면 연관을 통해 이온 전도성 공극에 접근할 수 있도록 한다.[27][28] 양이온의 유입은 세포막의 탈극화와 다양한 Ca-감응2+ 세포내 과정의 활성화로 이어진다.[29][30] 채널 개방 시간은 수용기의 서브 유닛 구성에 따라 달라진다. 예를 들어, P2X1 수용체와 P2X3 수용체는 ATP가 계속 존재하는 상태에서 급속하게(수백 밀리초) 감응되는 반면, P2X2 수용체 채널은 ATP가 결합되어 있는 한 개방된 상태를 유지한다.

운송반응

일반화된 운송 반응은 다음과 같다.

모노밸런트 양이온 또는 Ca2+(아웃) ⇌ 모노밸런트 양이온 또는 Ca2+(인)

약리학

주어진 P2X 수용체의 약리학은 크게 그 서브 유닛 구성에 의해 결정된다.[13] ATP, α, β-meATP, BzATP와 같은 청색작용제들과 피리독산알파산-6-아조페닐-2',4'-디스툴폰산(PADS), 수라민 등의 길항제에는 각기 다른 민감도를 보인다.[3] Of continuing interest is the fact that some P2X receptors (P2X2, P2X4, human P2X5, and P2X7) exhibit multiple open states in response to ATP, characterized by a time-dependent increase in the permeabilities of large organic ions such as N-methyl-D-glucamine (NMDG+) and nucleotide binding dyes such as propidium iodide (YO-PRO-1). 이러한 투과성 변화가 P2X 수용체 채널 모공 자체의 확대에 의한 것인지, 아니면 별도의 이온-퍼머블 모공 개방에 의한 것인지는 지속적인 조사의 대상이다.[3]

합성 및 인신매매

P2X 수용체는 거친 내소성 망막에서 합성된다. 골지 기구에서 복잡한 글리코실화 후 플라즈마 막으로 운반되며, 도킹은 DROG 단백질 계열의 특정 구성원을 통해 달성된다.[16] C 터미네이션의 YXXXK 모티브는 모든 P2X 서브유닛에 공통적으로 나타나며, 멤브레인 내 P2X 수용체의 밀거래와 안정화에 중요한 것으로 보인다.[31] P2X 수용체 제거는 수용체들의 쇄석 매개 내피세포전증을 통해 내소솜에 전달되며, 거기서 그들은 분해나 재활용을 위해 음낭으로 분류된다.[32]

알로스테릭 변조

ATP에 대한 P2X 수용체의 민감도는 세포외 pH의 변화와 중금속(예: 아연과 카드뮴)의 존재에 의해 강하게 변조된다. 예를 들어 P2X1, P2X3, P2X4 수용체의 ATP 민감도는 세포외 pH<7>일 때 감쇠되는 반면 P2X의2 ATP 민감도는 유의하게 증가한다. 반면 아연은 P2X2, P2X3, P2X를4 통해 ATP 게이트 전류를 촉진하고 P2X를1 통해 전류를 억제한다. pH와 금속에 의한 P2X 수용체들의 알로스테릭 변조는 세포외 영역에 히스티딘 사이드 체인의 존재에 의해 부여되는 것으로 보인다.[3] P2X 수용체 계열의 다른 구성원과 대조적으로 P2X4 수용체 역시 매크로클릭 락톤인 이버멕틴에 의한 변조에 매우 민감하다.[33] 이베르멕틴은 ATP가 존재하는 상태에서 채널의 개방 확률을 높여 ATP4 게이트 전류를 잠재우는데, 이는 지질빌라이어 내부에서 전송브레인 영역과 상호 작용하여 나타나는 것으로 보인다.[34]

하위 가족

이 영역을 포함하는 인간 단백질

P2RX1, P2RX2, P2RX3, P2RX4, P2RX5, P2RX7, P2RXL1, TAX1BP3

참고 항목

참조

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외부 링크

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