KCNB1

KCNB1
KCNB1
식별자
별칭KCNB1, DRK1, KV2.1, h-DRK1, EIEE26, 칼륨 전압 게이트 채널 하위 제품군 B 멤버 1, DE26
외부 IDOMIM: 600397 MGI: 9666 호몰로진: 37988 GeneCard: KCNB1
직교체
종인간마우스
엔트레스

3745

16500

앙상블

ENSG00000158445

ENSMUSG00000050556

유니프로트

Q14721

Q03717

RefSeq(mRNA)

NM_004975

NM_008420

RefSeq(단백질)

NP_004966

NP_032446

위치(UCSC)Chr 20: 49.29 – 49.48MbChr 2: 166.94 – 167.03Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

칼륨 전압 게이트 채널인 샤브 관련 서브 패밀리인 멤버 1은 KCNB1 또는 K2v.1로도 알려져 있으며, 인간에서 KCNB1 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.[5][6][7]

칼륨 전압 게이트 채널 서브 패밀리 B 멤버 1 또는 단순히 KCNB1로 알려진 1은 체내에서 발견되는 지연 정류기 및 전압 게이트 칼륨 채널이다.이 채널은 다양한 기능을 가지고 있다.그러나 지연 정류기로서의 그것의 주요 기능은 각각의 위치에 전류를 전파하는 것이다.중추신경계에서는 일반적으로 발현되지만 폐동맥, 청각외모세포, 줄기세포, 망막, 심장과 췌장과 같은 기관에서도 발견될 수 있다.K+채널 활동과 표현의 변조는 여러 세포 유형에서 많은 심오한 병리학적 장애의 정점에 있는 것으로 밝혀졌다.[8]

칼륨 채널은 진핵생물에서 가장 다양한 이온 채널 중 하나이다.수많은 기능을 코딩하는 100개 이상의 유전자로 인해 칼륨 채널의 많은 등소형태가 체내에 존재하지만, 대부분은 두 가지 주요 그룹으로 나뉜다. 즉 과도 채널 불활성화와 지연 정류기 불활성화.다양한 형태 때문에, 칼륨 지연 정류기 채널은 무수한 신호에 반응하여 열리거나 닫힌다.여기에는 세포 탈극화 또는 초극화, 세포내 칼슘 농도 증가, 신경전달물질 결합 또는 G-단백질이나 키나아제와 같은 두 번째 메신저 활동이 포함된다.[9]

구조

모든 칼륨 채널의 일반적인 구조는 보존된 DNA, T/SxxTxG의 세그먼트에 의해 표현되는 공극 루프를 가진 알파 서브유닛으로 구성된 중심 기공을 포함한다.이 일반적인 순서는 칼륨 채널의 선택성으로 구성된다.채널에 따라 알파 서브유닛은 호모 또는 헤테로 연관성 중 하나로 구성되며, 4 서브유닛 선택성 모공 또는 2 서브유닛 모공을 생성하며, 각각 부속 베타 서브유닛이 세포 내 부착되어 있다.또한 세포질 측면에는 KCNB1 채널을 활성화 및 비활성화하는 데 결정적인 역할을 하는 N-와 C- 터미네이션이 있다.이 공극은 칼륨 이온이 흐르는 채널의 주 개구부를 만든다.[10]

모공 영역 유형(하위 영역 수)은 채널이 전형적으로 6개의 트랜섬브레인(단백질) 스패닝 영역을 갖는지, 아니면 2개 영역에서만 덜 지배적인 내부 정류기 유형을 갖는지 결정한다.KCNB1에는 S1-S6라는 6TM 라벨이 부착되어 있으며, 각각 4각 구조로 되어 있다.S5와 S6는 p-루프를 생성하며, S4는 전압 센서의 위치다.S4는 S2 및 S3와 함께 지연 정류기 채널의 '활성화' 부분을 생성한다.[10]구별되는 모공을 포함하는 이질 복합체는 전기적으로 비전도성 또는 비전도성이지만, 다른 칼륨 계열과 달리 KCNB1 그룹의 모공에는 키나제 활성을 허용하는 수많은 인산화 현장이 있다.성숙된 KCNB1 채널은 채널 모공 내에서 이러한 인산화 부위를 개발하지만 N-terminus에서는 글리코실화 단계가 없다.[11]

구체적으로 KCNB1 지연 정류기 채널은 칼륨 전류(K+)를 전도한다.이는 키나제를 통해 채널 내에 위치한 인산화 부위와 모든 뉴런에 전형적으로 칼슘이 유입되기 때문에 고주파 발화를 매개한다.[11]

키네틱스

KCNB1 채널의 활성화와 비활성화를 둘러싼 동력은 비교적 알려지지 않았으며, 상당한 연구를 진행해왔다.6개의 투과 영역 중 3개인 S2, S3, S4는 채널의 활성화 단계에 기여한다.탈극화 시, 양전하 S4 지역은 이후 탈극화 양전하로 이동한다.S4 이동의 결과, S2와 S3의 음전하 영역도 이동하는 것으로 보인다.[10]이들 지역의 이동은 S5와 S6 지역 내에서 채널 게이트의 개방을 야기한다.[12]C와 N-terminus의 세포내 영역도 채널의 활성화 키네틱스에 결정적인 역할을 한다.채널 활성화 중에 C-terminus가 N-terminus 주위에 접히면서 두 단자는 서로 상호작용한다.N-와 C-단말 사이의 상대적 움직임은 채널 개방에 필요한 채널의 순응적 변화를 생성하는 데 크게 도움이 된다.이러한 세포내 영역들 사이의 이러한 상호작용은 S1과 S6의 멤브레인 스패닝 영역과 연관되어 있다고 믿으며, 따라서 채널을 개방할 때 S2, S3, S4의 움직임에 도움이 된다.[10][12]이러한 세포내 종단부를 파괴하는 선택적 돌연변이에 대한 연구는 채널 활성화에 있어 그들의 중요성을 나타내는 채널 개방의 속도와 확률을 더 크게 감소시키는 것으로 나타났다.[10]

함수

전압 게이트 칼륨(Kv) 채널은 기능적 측면과 구조적 측면에서 볼 때 가장 복잡한 등급의 전압 게이트 이온 채널을 나타낸다.[5]지연된 정류기 칼륨 채널의 가장 보편적인 역할은 생리학적 작용 전위의 하강 국면에 있다.KCNB1 정류기는 또한 심장 내에 존재하는 심장 박동과 비율의 동시성을 형성하고 면역 반응에서 표적 분자를 용해하는 데도 중요하다.이 채널들은 또한 G-단백질 결합 수용체 전도에서 다운스트림 신호의 효과자 역할을 할 수 있다.KCNB1의 규제와 전류 전파는 몇 가지 생리적 기능에 대한 규제 통제를 위한 수단을 제공한다.[9]이들의 다양한 기능으로는 신경전달물질 배출 조절, 심박수, 인슐린 분비, 신경 흥분성, 상피 전해질 운반, 원활한 근육 수축, 사멸 등이 있다.[5]

전압 게이트 칼륨 채널은 뉴런 막 전위를 조절하고 작용의 잠재적 생산과 발화에 기여하는 데 필수적이다.[13]포유류 CNS 뉴런에서 KCNB1은 뉴런의 흥분성, 작용 전위 지속시간, 토닉 스파이크를 조절하는 대표적인 지연 정류기 칼륨 전류다.이것은 적절한 신경전달물질 방출에 관하여 필요한데, 그러한 방출은 막 전위에 의존하기 때문이다.마우스 심근세포에서 KCNB1 채널은 주요 재분극 전류 I의K-slow2 분자 기질이다.KCNB1의 지배적 음성의 등소 형태를 나타내는 유전자이전 생쥐는 현저하게 장기화된 행동전위를 보이며 부정맥을 나타낸다.[14]KCNB1은 또한 부드러운 근육섬유의 기능과 조절에 기여한다.폐동맥에 대한 인간의 연구는 KCNB1 전류의 정상적이고 생리적인 억제가 동맥의 혈관수축에 도움이 된다는 것을 보여주었다.[15]인간 췌장 췌장 세포에서 칼륨 유출을 매개하는 KCNB1은 세포 내 작용 전위의 다운 스트로크를 생성한다.[16]실제로, 이러한 행동은 인슐린 분비를 멈추게 하는데, 인슐린 난포증에 필요한 Cav 채널 매개 칼슘 유입을 감소시키기 때문이다.KCNB1은 또한 신경세포 내의 세포사멸을 촉진하는 것으로 밝혀졌다.[8]현재 KCNB1 유도 사멸은 급성 산화 또는 다른 세포 스트레스의 결과로 나타나는 반응성 산소종(ROS)의 증가에 대응하여 발생하는 것으로 알려져 있다.[11]

규정

KCNB1 전도성은 주로 과점화와 인산화에 의해 규제된다.추가적인 규정 형식에는 SMOylation과 아세틸레이션이 포함되지만 이러한 변경의 직접적인 영향은 아직 조사 중에 있다.N-terminus에 있는 KCNB1 합의 부지는 글리코실화의 대상이 아니다.[8]

인산화

많은 단백질들이 아미노산에 인산염 그룹을 첨가하는 인산염을 겪는다.인산염은 인산염 그룹을 첨가하는 키나아제와 인산염 그룹을 제거하는 인산염에 의해 변조된다.인광화 상태에서 KCNB1은 전류의 저조한 전도체다.키나제의 활성화가 적용되는 인산화 사이트는 사이클린 의존성 키나제5, AMP 활성 단백질 키나제 등 16개다.이러한 부위는 인산염 캘시누린과 같은 인산염에 의해 역적으로 조절된다.전기 활동이 많은 시기에는 뉴런의 탈분극화가 칼슘 유입을 증가시키고 인산염 활동을 유발한다.휴식 조건에서 KCNB1은 인산염인 경향이 있다.인산화 작용은 활성화를 위한 임계 전압 요건을 높이고 마이크로도메인이 채널을 결합할 수 있게 해 KCNB1이 플라즈마 막에 들어가지 못하게 한다.마이크로돔은 해마와 피질 뉴런의 세포체에서 KCNB1을 dendrite로 국소화한다.이 채널의 탈인산화와 관련된 전도성은 높은 흥분성을 감소시키거나 종료하는 작용을 한다.그러나 이 관계는 정적이 아니며 세포에 의존한다.산화 스트레스 중에 증가하는 활성 산소종(ROS)에 의해 인산화 작용의 역할이 영향을 받을 수 있다.ROS는 아연의 수준을 증가시키기2+) 위해 작용한다(Zn과 칼슘(KCNB1의 특정 부위에서 인산염으로 단백질 키나제로 작용하는 세포 내 Ca2+)).이 인산화 작용은 KCNB1의 막 삽입을 증가시키고 전도성을 높인다.이러한 조건 하에서, DLOG 단백질 구문과의 상호작용이 강화된다.이러한 KCNB1 전류 급증은 친중독 경로, DNA 조각화 및 캐스파제 활성화를 유도한다.[8]

과점화

또 다른 제안된 사멸 규제 메커니즘은 과점화, 즉 이황화 채권을 통해 함께 결합된 다단백질 복합체를 형성하는 과정이다.산화스트레스에서는 활성산소종(ROS)이 형성되어 산화를 통해 KCNB1을 조절하는 작용을 한다.산소산소의 증가는 직접적으로 KCNB1 과점체의 형성을 유발하여 혈장 막에 축적되고 초기에는 전류의 흐름을 감소시킨다.[17][18]c-Src 및 JNK 키나제스의 올리고머 활성화는 KCNB1 전류와 결합되는 초기 친중독성 신호를 유도한다.이것은 세포사멸 경로를 더욱 촉진한다.[19]KCNB1 과점자는 사후 인간 해마에서 검출되었다.

차단제

지연된 칼륨 정류기는 약물 개발을 위한 생물학적 독소의 조사에서 많은 약리학적 용도에 관련되어 있다.지연된 정류기에 부정적인 영향을 미치는 많은 독소의 주요 구성 요소는 이황화 결합 형성 주위에 배열된 낭포성 억제제를 포함한다.이러한 독소의 대부분은 타란툴라 종에서 유래한다.G. 스파툴라타는 하나톡신을 생산하는데, 대부분의 칼륨 전압 게이트 채널의 활성화를 억제하여 KCNB1 수용체와 상호작용하도록 조작한 최초의 약이었다.스트로마톡신, 헤테로스코드라톡신, 광크렉시트톡신 등의 다른 독소는 칼륨 결합 친화력을 낮추거나 칼륨의 결합률을 높여 전압 KCNB1 정류기의 선택성을 목표로 한다.이것은 흥분독성, 또는 시냅스 후 뉴런의 과도한 자극으로 이어질 수 있다.자연에서는 이러한 내생 독소를 주입한 타란툴라의 먹이가 이러한 흥분작용을 유도하여 쉽게 포획할 수 있는 마비를 일으킨다.생리학적으로 이러한 정맥은 채널의 전압 센서를 변경하여 KCNB1 정류기 친화력에 작용하여 세포외 칼륨 농도에 다소 민감하게 작용한다.[21]KCNB1은 테트라에틸람모늄(TEA)과 4-아미노피리딘(4-AP)에도 취약해 모든 채널 활동을 완전히 차단한다.TEA는 또한 칼슘이 활성화된 칼륨 채널에 작용하여 뉴런과 골격근에 대한 억제 효과를 더욱 강화한다.KCNB1 채널을 차단하면 뉴런 세포가 감소하여 치매 발생률이 느려지기 때문에 TEA의 일부 이소 형태는 중증 알츠하이머 환자에게 유익하다.[22]이는 ROS에 의한 채널의 산화 특성 때문이다.[9]

질병에서의 생리학적 역할

신경퇴행성질환

산화성 손상은 알츠하이머병을 포함한 신경퇴행성 질환에 영향을 미치는 것으로 널리 검토되고 있다.그러한 산화 응력은 Kv2.1 지연 정류기의 redox 민감도를 변화시켜 채널의 변조를 초래한다.[8]동물 모델에 대한 시험관내 연구와 연구는 KCNB1이 산화되면 더 이상 전도되지 않아 뉴런이 초극화되고 죽어간다는 것을 보여준다; 산화된 KCNB1 또한 지질 뗏목으로 군집화되어 내장이 불가능하며, 이것은 또한 사멸을 초래한다.이러한 변화들은 정상적인 신경 신호 전달을 방해하고 신경학적 질병의 발생 가능성을 증가시킨다.산화(고형화) KCNB1 채널은 구(Braak 1-2단계) 및 알츠하이머병(Braak 5단계) 기증자의 해마에 존재한다.

앞에서 설명한 바와 같이 산화 및 질화상해 자극은 구문인과 Kv2.1 사이의 아연과 칼슘/클라모둘린 의존적 상호작용으로 촉진되는 세포사망 유도 캐스케이드를 활성화하여 추가적인 칼륨 채널을 혈장막에 삽입하는 것을 유도한다.이 새로운 채널의 수는 세포내 칼륨의 상실을 돕고 부상당한 뉴런에서 단백효소와 누클레스 활성화를 위한 허용 환경을 조성한다.[8]Kv2.1/syntaxin 상호작용을 방해하는 작용제는 급성 허혈성 상해 모델(행정)에서 신경보호성이 매우 높다.

채널이 계속 개방될 확률은 또한 잠재적으로 신경분열을 촉진할 수 있다.인체면역결핍 바이러스 유형-1(HIV-1) 관련 치매(HAD)는 글루탐산염 과잉에 의해 구동될 수 있으며, 이는 칼슘 수치 증가를 유발할 수 있으며, 이는 다시 KCNB1 채널의 칼슘 의존적 탈인산화를 촉진하여 채널 활성화 및 전류 전도성을 높일 수 있다.강화된 KCNB1 현재 세포수축은 세포수축과 관련된 세포수축과 장기적 잠재력 감소로 이어진다.이러한 뉴런 수정은 HAD 질환에서 관찰된 세포층 부피와 말기 세포 사망의 위축을 설명할 수 있다.[25]

암

이 채널을 활용하면 일산화탄소(CO) 발생 능력이 있는 효소인 헤메 산소효소-1을 생산할 수 있어 암세포 생존에 유리하다.종양성 세포는 KCNB1 채널의 반작용 효과로 인해 CO생산이 유리하다.KCNB1의 억제는 종양 형성을 막는 사포성 경로 없이 암 증식을 가능하게 한다.비록 칼륨 채널이 암의 치료 대상으로 연구되지만, 이 세포내 규제는 암의 종류, 칼륨 채널 유형, 발현 수준, 세포내 국산화뿐만 아니라 친 또는 반독성 인자에 의한 규제에 의존한다.[26]

상호작용

KCNB1은 다음과 상호 작용하는 것으로 나타났다.

참고 항목

참조

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추가 읽기

외부 링크

이 기사는 공공영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합하고 있다.