KCNA3

KCNA3
KCNA3
Protein KCNA3 PDB 1dsx.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭KCNA3, HGK5, HLK3, HPCN3, HUKIII, KV1.3, MK3, PCN3, 칼륨가이드 채널 하위 제품군 A 멤버 3
외부 IDOMIM: 176263 MGI: 96660 호몰로진: 128570 GeneCard: KCNA3
직교체
종인간마우스
엔트레스

3738

16491

앙상블

ENSG00000177272

ENSMUSG00000047959

유니프로트

P22001

P16390

RefSeq(mRNA)

NM_002232

NM_008418

RefSeq(단백질)

NP_002223

NP_032444

위치(UCSC)Chr 1: 110.67 – 110.67MbChr 3: 106.94 – 106.95Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

칼륨 전압 게이트 채널, 셰이커 관련 서브 패밀리, 멤버 3은 KCNA3 또는 K1v.3으로도 알려져 있으며, 인간에서 KCNA3 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.[5][6][7]

칼륨 채널은 기능적 측면과 구조적 측면 모두에서 가장 복잡한 종류의 전압 게이트 이온 채널을 나타낸다.이들의 다양한 기능으로는 신경전달물질 배출 조절, 심박수, 인슐린 분비, 신경 흥분성, 상피 전해질 운반, 원활한 근육수축, 세포량 조절 등이 있다.드로소필라에서 셰이커, 쇼, 샤브, 샬 등 4개의 시퀀스 관련 칼륨 채널 유전자가 확인되었으며 각각 인간 호몰로로그를 가지고 있는 것으로 나타났다.

이 유전자는 칼륨 채널의 멤버인 전압 게이트와 쉐이커 관련 서브 패밀리를 인코딩한다.이 멤버는 네 번째 세그먼트에서 쉐이커형 반복이 있는 6개의 멤브레인 스패닝 도메인을 포함한다.그것은 지연된 정류기 등급에 속하며, 구성원은 신경 세포가 작용 전위를 따라 효율적으로 재분극할 수 있도록 한다.그것은 T세포의 증식과 활성화에 필수적인 역할을 한다.이 유전자는 무변성으로 보이며 1번 염색체에 KCNA2와 KCNA10 유전자와 함께 군집한다.[5]

함수

KCNA3은 T와 B 림프구로 표현되는 전압 게이트 K1v.3 채널을 인코딩한다.[6][8][9][10][11][12][13]모든 인간 T세포는 10-20개의 칼슘 활성 K3Ca.1 채널과 함께 셀당 약 300 K1v.3 채널을 표현한다.[14][15]순진하고 중심적인 메모리 T 셀은 K3Ca.1 채널의 발현을 셀당 약 500 채널로 증가시키고 이펙터 메모리 T 셀은 K1v.3 채널의 발현을 증가시킨다.[14][15]인간 B세포 중에서 순진하고 초기 기억 B세포는 대기상태일 때 K1v.3 채널과 K3Ca.1 채널을 소수로 표현하고 활성화 후 K3Ca.1 표현을 증강한다.[16]이와는 대조적으로 클래스 교환 메모리 B 셀은 셀당v K1.3 채널의 높은 수(약 1500/셀)를 표현하며, 활성화 후 이 수가 증가한다.[16]

K1v.3은 일련의 적응성 단백질을 통해 T세포 수용체 신호 복합체에 물리적으로 결합되며 항원 표시 중 면역학적 시냅스로 밀거래된다.[17][18]그러나 통로를 봉쇄한다고 해서 면역 시냅스 형성이 방해되는 것은 아니다.[18]K1v.3과 K3Ca.1은 T세포의 막전위와 칼슘신호를 조절한다.[14]CRAC 채널을 통한 칼슘 진입은 K1v.3과 K3Ca.1 칼륨 채널을 통한 칼륨 유출에 의해 촉진된다.[18][19]

이펙터-메모리 T세포의 K1v.3 채널 봉쇄는 칼슘 신호, 사이토카인 생성(인터페론-감마, 인터루킨 2) 및 세포 증식을 억제한다.[14][15][18]생체내 K1v.3 차단기는 염증 부위에서 이펙터-메모리 T세포를 마비시키고 염증 조직에서 이펙터-메모리 T세포의 재활성화를 막는다.[19]대조적으로, K1v.3 차단기는 순진하고 중심적인 기억 T 세포의 림프절 내의 호밍과 운동성에 영향을 미치지 않는데, 이는 이러한 세포들이 K3Ca.1 채널을 표현하고 따라서 K1v.3 봉쇄의 영향으로부터 보호되기 때문일 가능성이 크다.[19]

K1v.3은 림프구의 내측 미토콘드리아 막에서 발현된 것으로 보고되었다.[20]세포성 단백질인 백스는 외부 미토콘드리아 막에 삽입하여 라이신 잔류물을 통해 K1v.3의 모공을 막도록 제안되었다.[21]따라서 K1v.3 변조는 사멸에 기여하는 많은 메커니즘 중 하나일 수 있다.[20][21][22][23][24]

임상적 유의성

자가면역

다발성 경화증(MS) 환자의 경우 혈액에서 나오는 질병 관련 골수 특이 T세포는 K1v.3 채널의 높은 숫자를 표현하는 공동 자극[25] 독립 이펙터-메모리 T세포가 주를 이룬다.[15][18]사후에 뇌 병변에서 MS 병변의 T세포도v K1.3 채널의 높은 수준을 표현하는 이펙터 메모리 T세포가 주를 이룬다.[26]제1형 당뇨병이 있는 소아에서 혈액에서 격리된 질병 관련 인슐린과 GAD65 특유 T세포는 K1v.3채널을 많이 표현하는 이펙터메모리 T세포로 류마티스 관절염 환자의 신관절 관절액에서 나오는 T세포도 마찬가지다.[18]이들 환자에게 다른 항원 특이성을 가진 T세포는 활성화 시 K3Ca.1 채널을 상향 조정하는 순진하거나 중심 기억 T세포였다.[18]따라서 K1v.3 특정 차단기로 이펙터-메모리 T 세포를 선택적으로 억제하여 보호 면역 반응을 손상시키지 않고 많은 자가면역 질환을 개선시킬 수 있어야 한다.개념 증명 연구에서 K1v.3 차단제는 다발성 경화증, 제1형 당뇨병 숙성, 류마티스성 관절염, 접촉성 피부염, 지연형 과민성 등의 랫드 모델에서 질병을 예방하고 치료했다.[18][27][28][29][30]

치료용 농도에서는 차단기가 설치류에 임상적으로 명백한 독성을 유발하지 않았으며,[18][27] 급성 인플루엔자 바이러스 감염과 급성 클라미디아 박테리아 감염에 대한 보호 면역 반응을 손상시키지 않았다.[19]많은 그룹이 자가면역질환 치료를 위한 K1v.3 차단기를 개발하고 있다.[31]

대사

K1v.3은 비만 치료,[32][33] 제2형 당뇨병 환자의 말초 인슐린 민감성 강화,[34] 치주질환의 뼈 재흡수 예방 등의 치료 대상으로도 꼽힌다.[35]K1v.3 프로모터 영역의 유전적 변화는 낮은 인슐린 민감도와 손상된 포도당 내성과 관련이 있다.[36]

뉴로디제너레이션

K1v.3 채널은 인간 알츠하이머병(AD) 사후 뇌는 물론 마우스 AD 병리학 모델에서도 활성화 및 플라크 관련 미세 글로 인해 고도로 표현되는 것으로 밝혀졌다.[38]급성 절연 마우스 마이크로글리아에 대해 수행된 패치 클램프 기록과 흐름 세포측정학 연구는 마우스 AD 모델에서 질병 진행과 함께 K1v.3 채널의 상향 조절을 확인했다.[38][39]K1v.3 채널 유전자는 또한 소염성 미세글라스 반응의 조절기임이 밝혀졌다.[40]소분자 Pap1에 의한 K1v.3 채널의 선택적 봉쇄와 펩타이드 해 아네모네 독소 기반 펩타이드 ShK-223은 마우스 AD 모델에서 아밀로이드 베타 플라그 부담을 제한하며, 잠재적으로 마이크로글리아에 의한 증가된 간극을 통한 것으로 밝혀졌다.[38][39]

차단제

Kv1.3 독을 가진 생물에게서 전갈(ADWX1, OSK1,[41]margatoxin,[42]kaliotoxin, charybdotoxin, noxiustoxin, anuroctoxin, OdK2[43])[44][45]와 말미잘(ShK,[46][47][48][49][50]ShK-F6CA, ShK-186, ShK-192,[51]BgK[52])등 몇개의 펩티드, 그리고 작은 분자 화합물(예:PAP-1,[53]Psora-4,[54]correolide,용에 의해 blocked[35] 있다.55나나 되니까 benzamides,[56]CP339818,[57]progesterone[58]고anti-lepromatous d양탄자 클로파지민[59]).K1v.3 차단제 클로파지민(cloper clopazimine)은 인간의 만성 이식 대 숙주 질환,[60] 피부 루푸스,[61][62] 경구 건선 치료에[63][64] 효과가 있는 것으로 보고됐다.게다가 클로파지민은 크론병 환자에게서 약 2년간 항생제 클라리트로마이신, 리파부틴 유도 완화제와 결합되어 있었지만 그 효과는 일시적이었다; 그 효과는 항균작용에 의한 것으로 생각되었지만 클로파지민에 의한 면역억제 효과일 수도 있었다.[65]

참고 항목

참조

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외부 링크

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