Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2283311C2 - Замещенные производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов - Google Patents

Замещенные производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов Download PDF

Info

Publication number
RU2283311C2
RU2283311C2 RU2003102389/04A RU2003102389A RU2283311C2 RU 2283311 C2 RU2283311 C2 RU 2283311C2 RU 2003102389/04 A RU2003102389/04 A RU 2003102389/04A RU 2003102389 A RU2003102389 A RU 2003102389A RU 2283311 C2 RU2283311 C2 RU 2283311C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
group
mmol
hydroxy
optionally substituted
Prior art date
Application number
RU2003102389/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003102389A (ru
Inventor
Эндрю МОРТЛОК (GB)
Эндрю МОРТЛОК
Фредерик ЮНГ (FR)
Фредерик ЮНГ
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of RU2003102389A publication Critical patent/RU2003102389A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2283311C2 publication Critical patent/RU2283311C2/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (IA), где Х является NH; R5a представляет необязательно замещенное 5-членное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы формул (a), (b), (d), (e), (f), (g), (h), (i) или (j), где * указывает место присоединения к группе Х в формуле (IA), a R60 и R61 - из группы формулы (к), где р и q независимо равны 0 или 1, a R1' и R1'' независимо представляют водород, гидрокси; где Т представляет С=O, S, C(=NOR)CO, С(O)С(O), где R представляет водород, C1-6алкил и фенил; V независимо представляет водород, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, С2-6алкенилокси, трифторметил, фенил, необязательно замещенный C1-6алкокси или C1-6алканоилокси, или С3-7циклоалкил; или V представляет N(R63)R64; где один из R63 и R64 независимо выбран из водорода, С1-10алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой, C1-6алкоксикарбонилом и C1-6алкоксилом; и С2-6алкенила, а другой - C1-6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 С1-4алкоксилом, циано, C1-4алкоксикарбонилом, С2-4алканоилокси или гидрокси; гетероарилС1-6алкил, где гетероарил представляет 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, и необязательно замещенное C1-6алкилом; фенил или фенилС1-6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, N,N-ди(С1-6алкил)амино, N-(С1-6алкил)амино, C1-6алкокси, С2-6алканоила, трифторметила, циано, C1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси или цианогруппой, карбамоила, гидрокси, трифторметокси, нитро, C1-6алкилтио, амино, -OC1-3алкилО- и C1-6алкилкарбонила; гетероарил, выбранный из пиридила, фуранила и индолила, необязательно замещенного 1 или 2 гидроксигруппами, галогеном, C1-6алкилом или C1-6алкокси; С3-7циклоалкил или С3-7циклоалкилС1-6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой; или R63 и R64 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать гетероатом N или О и которое может быть необязательно замещено C1-6алкилом, гидроксигруппой, гидроксиС1-6алкилом или карбамоилом, и R62 представляет водород, C1-6алкил, C1-6алкоксикарбонил или карбамоил; R1′ представляет водород; R2′ представляет С1-5алкокси; R3′ представляет -Х1R9, где X1 представляет -O-, а R9 выбирают из одной из следующих групп: 1) С1-5алкила; 2) С1-5алкилХ3R20, где X3 представляет -NR25-, где R25 представляет водород или C1-3алкил, и R20 представляет C1-3алкил, циклопентил, циклогексил, при этом C1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галогена и С1-4алкокси; 3) С1-5алкилХ4C1-5алкилХ5R26, где каждый из X4 и X5 представляет -NR31-, где R31 представляет водород или C1-3алкил, а R26 представляет водород или C1-3алкил; 4) С1-5алкилR32, где R32 представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, связанную через углерод или азот с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из О и N, при этом гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из гидроксигруппы, С1-4алкила и С1-4гидроксиалкила; 5) С1-3алкилХ9C1-3алкилR32, где X9 представляет -NR57- и R57 представляет водород или C1-3алкил и R32 определен выше; и R4′ представляет водород; или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения являются ингибиторами киназы aurora 2 и могут быть использованы для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания, в частности для лечения рака. Кроме того, изобретение относится к фармацетической композиции, обладающей указанным видом активности, и способу получения соединений формулы (I). 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 30 табл.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011

Description

Настоящее изобретение относится к некоторым производным хиназолина для использования при лечении некоторых заболеваний, в частности пролиферативного заболевания, такого как рак, и при изготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения пролиферативного заболевания, к новым хиназолиновым соединениям и к способам их получения, а также к фармацевтическим соединениям, содержащим их в качестве активного ингредиента.
Рак (и другое гиперпролиферативное заболевание) характеризуется неконтролируемой клеточной пролиферацией. Такая потеря нормального регулирования клеточной пролиферации, по-видимому, часто происходит в результате генетического повреждения клеточных путей, регулирующих развитие в течение клеточного цикла.
У эукариот клеточный цикл в значительной степени регулируется упорядоченным каскадом фосфорилирования белков. К настоящему времени было идентифицировано несколько семейств протеинкиназ, которые играют ключевую роль в этом каскаде. Активность многих из этих киназ повышается в человеческих опухолях по сравнению с нормальной тканью. Это может происходить либо за счет повышенных уровней экспрессии данного белка (например, в результате амплификации гена), либо за счет изменений экспрессии коактиваторов, или ингибирующих белков.
Из таких регуляторов клеточного цикла первыми были идентифицированы и наиболее широко изучены циклинзависимые киназы (или CDKs). Активность определенных CDKs в определенные периоды времени важна как для инициирования, так и для согласованного развития в течение клеточного цикла. Например, белок CDK4, по-видимому, регулирует вход в клеточный цикл (G0-G1-S переход) путем фосфорилирования продукта pRb гена ретинобластомы. Это стимулирует выделение фактора транскрипции E2F из pRb, который затем способствует увеличению транскрипции генов, необходимых для проникновения в S фазу. Каталитическую активность CDK4 повышают путем связывания с белком-партнером, циклином D. Одно из первых доказательств непосредственной связи между раком и клеточным циклом было сделано на основании наблюдения, что ген циклина D был расширен и уровни белка циклина D повысились (и, следовательно, увеличилась активность CDK4) во многих опухолях человека (обзоры у Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72). Другие исследования (Loda et al., 1997, Nature Medicine 3(2): 231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of Cancer 68(5): 605-11; Elledge et al., 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) показали, что отрицательные регуляторы функции CDK в опухолях человека часто снижаются или уничтожаются, вновь приводя к несоответствующей активации этих киназ.
Позднее были идентифицированы протеинкиназы, структурно отличающиеся от семейства CDK, которые играют определяющую роль в регулировании клеточного цикла и которые, по-видимому, важны для онкогенезиса. Они включают в себя недавно идентифицированные человеческие гомологи белков Drosophila aurora и S.cerevisiae Ip11, которые высоко гомологичны на уровне последовательно аминокислот, кодируют серин/треонин протеинкиназы. Известно, что как aurora, так и Ip11 участвуют в регулировании перехода из фазы G2 клеточного цикла путем митоза, функции центросомы, образовании митотического веретена и правильного хромосомного разделения/сегрегации в дочерние клетки. Два человеческих гомолога этих генов, называемых aurora 1 и aurora 2, кодируют регулируемые клеточным циклом протеинкиназы. Они проявляют пик экспрессии и активности киназы на границе G2/M (aurora 2) и при самом митозе (aurora 1). Некоторые наблюдения подразумевают участие в раке белков aurora человека и, в частности, aurora 2. Ген aurora 2 картируется в хромосому 20q13, область, которая часто увеличивается в опухолях человека, включая опухоли как груди, так и ободочной кишки. Aurora 2 может являться главным геном-мишенью данного ампликона, поскольку ДНК aurora 2 увеличивается, а мРНК aurora 2 сверхэкспрессируется более чем в 50% случаях первичного колоректального рака. В таких опухолях уровни белков aurora 2 кажутся сильно повышенными по сравнению с соседней нормальной тканью. Кроме того, трансфекция фибробластов грызунов в aurora 2 человека приводит к трансформации, давая возможность вырастать в мягком агаре и образовывать опухоли у голых мышей (Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065). В другой работе (Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20(2): 189-93) было показано, что искусственная сверхэкспрессия aurora 2 приводит к увеличению числа центросом и повышению анэуплоидия.
Что еще более важно, было также показано, что прекращение экспрессии и функции aurora 2 при антисенсорной олигонуклеотидной обработке клеточных линий опухоли человека (WO 97/22702 и WO 99/37788) приводит к остановке клеточного цикла в фазе G2 клеточного цикла и оказывает антипролиферативный эффект в этих клеточных линиях опухоли. Это означает, что ингибирование данной функции aurora 2 приведет к антипролиферативному эффекту, который может оказаться полезным при лечении человеческих опухолей и других гиперпролиферативных заболеваний.
До настоящего времени для использования для ингибирования различных киназ был предложен ряд производных хиназолина. Примеры таких предложений входят в WO 92/20642 и ЕР-В-584222, которые относятся к бициклическим соединениям, ингибирующим фактор эпидермального роста (EGF) и фактор роста на основе тромбоцитов (PDGF) рецептора тирозин киназы, WO 95/15758, в котором описано использование бициклических систем для селективного ингибирования активности тирозинкиназы CSF-1R, и WO 99/09016, WO 97/03069 и патента США 570158, в которых описано использование некоторых хиназолиновых соединений в качестве ингибиторов тирозинкиназы в другом контексте.
Заявителями найден ряд соединений, ингибирующих влияние киназы aurora 2, и которые, таким образом, могут быть использованы при лечении пролиферативного заболевания, такого как рак, в частности, при таких заболеваниях, как рак кишечника или груди, при которых, как известно, киназа aurora 2 является активной.
В настоящем изобретении представлено использование соединения формулы (I)
Figure 00000025
или его соли, сложного эфира или амида;
где Х является О, или S, S(O), или S(O)2, или NR6, где R6 представляет водород или С1-6алкил;
R5 представляет необязательно замещенное 5-членное гетероароматическое кольцо;
R1, R2, R3, R4 независимо выбраны из галогено, циано, нитро, трифторметила, С1-3алкила, -NR7R8 (где каждый из R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет водород или С1-3алкил), или -Х1R9 (где Х1 представляет непосредственную связь, -О-, -СН2-, -ОСО-, карбонил, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10CO-, -CONR11-, -SO2NR12-, -NR13SO2- или -NR14- (где каждый из R10, R11, R12, R13 и R14 независимо представляет водород, С1-3алкил или С1-3алкоксиС2-3алкил), а R9 выбирают из одной из следующих групп:
1) водорода или С1-5алкила, который может быть незамещенным или который может быть замещен одной или более группами, выбранными из гидрокси, фтор или амино,
2) С1-5алкилХ2COR15 (где Х2 представляет -О- или -NR16- (в которой R15 представляет водород, С1-3алкил или С1-3алкоксиС2-3алкил), а R16 представляет С1-3алкил, -NR17R18 или -OR19 (где каждый из R17, R18 и R19, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет водород, С1-3алкил или С1-3алкоксиС2-3алкил));
3) С1-5алкилХ3R20 (где Х3 представляет -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR21CO-, -CONR22-, -SO2NR23-, -NR24SO2- или -NR25- (где каждый из R21, R22, R23, R24 и R25 независимо представляет водород, С1-3алкил или С1-3алкоксиС2-3алкил), а R20 представляет водород, С1-3алкил, циклопентил, циклогексил или 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из О, S и N, при этом С1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галоген и С1-4алкокси, при этом циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галоген, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила и С1-4алкокси);
4) С1-5алкилХ4С1-5алкилХ5R26 (где каждый из Х4 и Х5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR27CO-, -CONR28-, -SO2NR29-, -NR30SO2- или -NR31- (где каждый из R27, R28, R29, R30 и R31 независимо представляет водород, С1-3алкил или С1-3алкоксиС2-3алкил), а R26 представляет водород или С1-3алкил);
5) R32 (где R32 представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу (связанную через углерод или азот) с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из O, S и N, при этом гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галоген, С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, С1-4алкокси, С1-4алкоксиС1-4алкила и С1-4алкилсульфонилС1-4алкила);
6) С1-5алкилR32 (где R32 определен выше);
7) С2-5алкенилR32 (где R32 определен выше);
8) С2-5алкинилR32 (где R32 определен выше);
9) R33 (где R33 представляет пиридоновую группу, фенильную группу или 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, (связанную через углерод или азот) с 1-3 гетероатомами, выбранными из O, N и S, при этом пиридоновая, фенильная или ароматическая гетероциклическая группа может содержать вплоть до 5 заместителей на доступном атоме углерода, выбранных из гидрокси, галоген, амино, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4гидроксиалкила, С1-4аминоалкила, С1-4алкиламино, С1-4гидроксиалкокси, карбокси, трифторметила, циано, -CONR34R35 и -NR36COR37 (где каждый из R34, R35, R36 и R37, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет водород, С1-4алкил или С1-3алкоксиС2-3алкил));
10) С1-5алкилR33 (где R33 определен выше);
11) С2-5алкенилR33 (где R33 определен выше);
12) С2-5алкинилR33 (где R33 определен выше);
13) С1-5алкилХ6R33 (где Х6 представляет -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR38CO-, -CONR39-, -SO2NR40-, -NR41SO2- или -NR42- (где каждый из R38, R39, R40, R41 и R42 независимо представляет водород, С1-3алкил или С1-3алкоксиС2-3алкил), а R33 определен выше);
14) С2-5алкенилХ7R33 (где Х7 представляет -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR43CO-, -CONR44-, -SO2NR45-, -NR46SO2- или -NR47- (где каждый из R43, R44, R45, R46 и R47 независимо представляет водород, С1-3алкил или С1-3алкоксиС2-3алкил), а R33 определен выше);
15) С2-5алкинилХ8R33 (где Х8 представляет -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR48CO-, -CONR49-, -SO2NR50-, -NR51SO2- или -NR52- (где каждый из R48, R49, R50, R51 и R52 независимо представляет водород, С1-3алкил или С1-3алкоксиС2-3алкил), а R33 определен выше);
16) С1-3алкилХ9С1-3алкилR33 (где Х9 представляет -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR53CO-, -CONR54-, -SO2NR55-, -NR56SO2- или -NR57- (где каждый из R53, R54, R55, R56 и R57 независимо представляет водород, С1-3алкил или С1-3алкоксиС2-3алкил), а R33 определен выше); и
17) С1-3алкилХ9С1-3алкилR32 (где Х9 и R32 определены выше),
при получении лекарственного средства для использования для ингибирования киназы aurora 2. В частности, такие лекарственные средства полезны при лечении пролиферативного заболевания, такого как рак и, в особенности, в таких видах рака, при которых aurora 2 сверхрегулирована, например при раке кишечника или груди.
В данном описании термин "алкил", использованный либо самостоятельно, либо в виде суффикса, включает в себя линейные, разветвленные структуры. Если не указано иначе, эти группы могут содержать до 10, предпочтительно, до 6 и, наиболее предпочтительно, до 4 атомов углерода. Аналогично, термины "алкенил" и "алкинил" относятся к ненасыщенным линейным или разветвленным структурам, содержащим, например, от 2 до 10, предпочтительно, от 2 до 6 атомов углерода. Циклические фрагменты, такие как циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил, имеют похожую природу, но содержат, по меньшей мере, 3 атома углерода. Такие термины, как "алкокси", включают в себя алкильные группы, как это понимается в данной области техники.
Термин "галоген" включает в себя фтор, хлор, бром и йод. Ссылки на арильные группы включают ароматические карбоциклические группы, такие как фенил и нафтил. Термин "гетероциклил" включает в себя ароматические или неароматические кольца, например, содержащие от 4 до 20, предпочтительно от 5 до 8 атомов цикла, из которых, по меньшей мере, один является гетероатомом, таким как кислород, сера или азот. Примеры подобных групп включают в себя фурил, тиенил, пирролил, пирролидинил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил или бензофурил.
"Гетероарил" относится к тем описанным выше группам, которые имеют ароматический характер. Термин "аралкил" относится к арилзамещенным алкильным группам, таким как бензил.
Прочие выражения, использованные в данном описании, включают в себя "углеводород", который относится к любой структуре, содержащей атомы углерода и водорода. Например, они могут представлять собой алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкокси, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил.
Термин "функциональная группа" относится к реакционноспособным заместителям, таким как нитро, циано, галоген, оксо, =CR78R79, C(O)xR77, OR77, S(O)yR77, NR78R79, C(O)NR78R79, OC(O)NR78R79, =NOR77, -NR77C(O)xR78, -NR77C(O)NR78R79, -N=CR78R79, S(O)yNR78R79 или -NR77S(O)yR78, где R77, R78 и R79 независимо выбирают из водорода или необязательно замещенного углеводорода, или R78 и R79 вместе образуют необязательно замещенный цикл, который необязательно содержит дополнительные гетероатомы, такие как S(O)y, кислород и азот, х является целым числом, равным 1 или 2, y равен 0 или целому числу, равному 1-3.
Подходящие необязательные заместители углеводородных групп R77, R78 и R79 включают в себя галоген, перфторалкил, такой как трифторметил, меркапто, гидрокси, карбокси, алкокси, арил, гетероарил, гетероарилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкоксиалкокси, арилокси (где арильная группа может быть замещена галогеном, нитро или гидрокси), циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, оксимино или S(O)y, где y определен выше.
Предпочтительно R4 представляет водород.
Предпочтительно R1 представляет водород или группу, установленную для R2 или R3 ниже. Часто R1 является водородом.
В предпочтительном способе воплощения, по меньшей мере, одна группа R1, R2 или R3 предпочтительно R3, содержит цепь, по меньшей мере, из трех, а предпочтительно, по меньшей мере, четырех необязательно замещенных атомов углерода или гетероатомов, таких как кислород, азот или сера. Наиболее предпочтительно, цепь замещена полярной группой, способствующей растворимости.
Предпочтительно, R3 представляет группу X1R9. Предпочтительно, в этом случае Х1 представляет кислород, а R9 выбирают из группы формулы (1) или (10), приведенных выше. Конкретные группы R9 представляют собой группы из приведенной выше группы (1), в особенности алкил, такой как метил или галогензамещенный алкил, или группы из приведенной выше группы (10). В одном из предпочтительных способов воплощения, по меньшей мере, один из R2 или R3 представляет группу -OC1-5алкилR33, а R33 является гетероциклическим кольцом, таким как N-связанное морфолиновое кольцо, такое как 3-морфолинопропокси.
Предпочтительно, R2 выбирают из галоген, циано, нитро, трифторметила, С1-3алкила, -NR9R10 (где каждый из R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет водород или С1-3алкил), или группы -Х1R11. Предпочтительные примеры -Х1R11 для R2 включают группы, перечисленные выше в отношении к R3.
Прочие примеры для R2 и R3 включают в себя метокси или 3,3,3-трифторэтокси.
Предпочтительно Х представляет NH или О, а наиболее предпочтительно NH.
Примеры 5-членных ароматических циклов R5 включают в себя циклы, содержащие один или более гетероатомов, выбранных из серы, кислорода и азота. Такие циклы включают в себя пиррол, пиразол, пиразолон, имидазол, оксазол, фуран, тетразол, триазол, тиазол, тиофен или тиадиазол, любой из которых может необязательно замещен. В частности, R5 включает в себя, по меньшей мере, один из гетероатомов азота или серы. Предпочтительные циклы для R5 включают в себя пиррол, пиразол, имидазол, триазол, тиазол, тиофен или тиадиазол.
В предпочтительном способе воплощения R5 представляет цикл, содержащий серу. Предпочтительно, R5 представляет необязательно замещенный тиазол, необязательно замещенный тиофен или необязательно замещенный тиадиазол, а предпочтительно, необязательно замещенный тиазол, или необязательно замещенный тиофен.
Более предпочтительно, R5 представляет замещенную тиазольную или замещенную тиофеновую группу.
В частности, R5 представляет группу формулы (а), (b), (с) или (d), а предпочтительно (а) или (b):
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
где R60, R61 и R62 независимо выбирают из водорода или замещающей группы, а * обозначает место присоединения к группе Х в формуле (I). В частности, один из R60, R61 и R62 представляет собой замещающую группу, а другие являются либо водородом, либо небольшим заместителем, таким как С1-3алкил, например метил. Предпочтительно, R62 представляет водород. Предпочтительно, R61 отличается от водорода.
Альтернативно, R5 представляет необязательно замещенный азотсодержащий цикл, такой как группа формулы (f), (g), (h), (i) или (j):
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Подходящие заместители для групп R5 включают в себя необязательно замещенный углеводород, необязательно замещенный гетероциклил или определенную выше функциональную группу.
В частности, R60, R61 или R62 представляют группу формулы (к)
Figure 00000036
где p и q независимо равны 0 или 1 и где R1' и R1'' независимо представляют водород, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкиенил. Необязательно замещенный алкил или алкинил могут быть замещены галогеном, нитро, циано, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, карбамоилом, меркапто, сульфамоилом, С1-4алкилом, С2-4алкенилом, С2-4алкинилом,
С3-6циклоалкилом, С3-6циклоалкенилом, С1-4алкокси-,
С1-4алканоилом, С1-4алканоилокси, N-(С1-4алкил), N(С1-4алкил)2,
С1-4алканоиламино, (С1-4алканоил)2амино,
N-(С1-4алкил)карбамоилом, N,N-(С1-4)2карбамоилом, (С1-4)S,
С1-4S(О), (С1-4алкил)S(О)2, (С1-4)алкоксикарбонилом,
N-(С1-4алкил)сульфамоилом, N,N-(С1-4алкил)сульфамоилом,
С1-4алкилсульфониламино или гетероциклилом. R предпочтительно представляет С1-4алкил, С2-4алкенил или С2-4алкинил, а R1' может образовывать с R1'' 3-6-членный цикл.
Т представляет С=О, SOn, C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN или CV=NO, где n=0, 1 или 2, а V независимо является R63 или N(R63)R64, где R63 или R64 независимо выбирают из водорода, необязательно замещенного углеводорода или необязательно замещенного гетероциклила, или R63 или R64 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо.
Примеры групп для R63 или R64 включают в себя группу
-(СН2)qR70, где q и R70 определены ниже в отношении формулы (II).
Предпочтительно, один из R63 или R64 представляет водород или метил, этил или пропил, необязательно замещенный гидрокси, а предпочтительно, один из R63 или R64 представляет водород. В этом случае, другой предпочтительно является большим по объему заместителем, содержащим, по меньшей мере, 4 атомов углерода или гетероатомов, и является необязательно замещенным углеводородом или необязательно замещенным гетероциклилом. Конкретные необязательно замещенные углеводородные группы в случае R63 или R64 включают в себя алкил, циклоалкил, алкенил или арил, любая из которых может быть необязательно замещена определенной выше функциональной группой или, в случае арильных групп, алкильной группой, а в случае алкильной группы арильной или гетероциклической группой, любая из которых может быть сама необязательно замещена алкильной или функциональной группой. Примеры необязательно замещенных арильных групп R63 или R64 включают в себя фенил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из С1-4алкильной группы, такой как метильная или этильная (любая из которых может быть необязательно замещена функциональной группой, такой как гидрокси), или функциональную группу, определенную выше (такую как галоген, например фтор, хлор или бром, гидрокси, алкокси, такая как метокси, трифторметил, нитро, циано, трифторметокси, CONH2, C(O)CH3, амино или диметиламино).
В случае, когда R63 или R64 является необязательно замещенной алкильной группой, она предпочтительно представляет собой С1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или более функциональными группами, в частности метокси, СООалкил, таким как СООСН3 или арил, необязательно замещенный функциональной группой, определенной выше (в частности, в отношении самих R63 или R64 или необязательно замещенной гетероциклической группы, такой как N-метилпиррол).
В случае, когда R63 и R64 является необязательно замещенным циклоалкилом, он предпочтительно представляет циклогексил, необязательно замещенный функциональной группой, такой как гидрокси.
В случае, когда R63 и R64 является необязательно замещенным алкенилом, он предпочтительно представляет проп-2-енил.
В случае, когда R63 и R64 является необязательно замещенным гетероциклилом или R63 и R64 вместе образуют гетероциклическую группу, тогда она может быть ароматической или неароматической и включает в себя, в частности, пиперидин, пиперазин, морфолино, пирролидин или пиридин, любая из которых может быть необязательно замещена фукциональной группой, такой как гидрокси, алкокси, такой как метокси, или алкилом, таким как метил, который сам может быть замещен, например, гидрокси-группой.
Альтернативно, по меньшей мере, один из R60, R61 или R62 представляет функциональную группу, и, в частности, один из R60, R61 или R62 представляет функциональную группу группы формулы (CR2)pC(O)xR77, где R, p, x и R77 являются определенными выше и, в частности, х равен 2, а R77 представляет водород или алкил, такой как метил.
Альтернативно, R5 замещен одной или более группами, выбранными из нитро, галоген, C1-6алкила, необязательно замещенного C1-6алкокси, C1-4алкоксиметила, ди(C1-4алкокси)метила, C1-6алканоила, трифторметила, циано, амино, C2-6алкенила, C2-6алкинила, фенильной группы, бензильной группы или 5-6-членной гетероциклической группы с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из O, S и N, при этом гетероциклическая группа может быть ароматической или неароматической и может быть насыщенной (связанной через атом углерода или азота цикла) или ненасыщенной (связанной через атом углерода цикла), и причем фенильная, бензильная или гетероциклическая группа может содержать при одном или более атомах углерода цикла до 5 заместителей, выбранных из гидрокси, галоген, С1-3алкила, С1-3алкокси, С1-3алканоилокси, трифторметила, циано, амино, нитро, С2-4алканоила, С1-4алканоиламино, С1-4алкоксикарбонила, С1-4алкилсульфанила, С1-4алкилсульфинила, С1-4алкилсульфонила, карбамоила, N-C1-4алкилкарбамоила, N,N-ди(C1-4алкил)карбамоила, аминосульфонила, N-C1-4алкиламиносульфонила, N,N-ди(C1-4алкил)аминосульфонила, С1-4алкилсульфониламино, и насыщенной гетероциклической группой, выбранной из морфолиновой, тиоморфолиновой, пирролидинильной, пиперазинильной, пиперидинильной, имидазолидинильной и пиразолидинильной групп, при этом насыщенная гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галоген, С1-3алкила, С1-3алкокси, С1-3алканоилокси, трифторметила, циано, амино, нитро и С1-4алкоксикарбонила.
Предпочтительно, R5 замещен, по меньшей мере, одной группой, которая содержит, по меньшей мере, 4 атома, которые могут представлять собой углерод или гетероатомы, образующие цепочку. Конкретным примером такого заместителя является необязательно замещенный алкокси или алкоксиметил. Подходящие заместители для алкокси-группы включают в себя заместители, перечисленные выше в отношении к R77, R78 и R79.
Еще одной конкретной группой заместителя для R5 является группа формулы (II)
Figure 00000037
где p и q независимо равны 0 или 1, а r равно 0, 1, 2, 3 или 4, а R1', R1'' и Т такие, как ранее определено выше;
R70 представляет водород, гидрокси (кроме случая, когда q равен 0), С1-6алкил, С1-6алкокси, амино, N-С1-6алкиламино,
N,N-(С1-6алкил)2амино, гидроксиС2-6алкокси,
С1-6алкоксиС2-6алкокси, аминоС2-6алкокси,
N-С1-6алкиламиноС2-6алкокси, N,N-(С1-6алкил)2аминоС2-6алкокси или С3-7циклоалкил,
или R70 имеет формулу (III):
Figure 00000038
где J представляет арил, гетероарил или гетероциклил, а К представляет связь, окси, имино, N-(С1-6алкил)имино,
оксиС1-6алкилен, иминоС1-6алкилен, N-(С1-6алкил)иминоС1-6алкилен, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2- или -NHC(O)-С1-6алкилен-,
и любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в группе R70 может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из гидрокси, галоген, трифторметила, циано, меркапто, нитро, амино, карбокси, карбамоила, формила, сульфамоила, С1-6алкила, С2-6алкенила,
С2-6алкинила, С1-6алкокси, -О-(С1-3алкил)-О-, С1-6алкилS(O)n- (где n равен 0-2), N-С1-6алкиламино, N,N-(С1-6алкил)2амино,
С1-6алкоксикарбонила, N-С1-6алкилкарбамоила,
N,N-(С1-6алкил)2карбамоила, С2-6алканоила, С1-6алканоилокси,
С1-6алканоиламино, N-С1-6алкилсульфамоила,
N,N-(С1-6алкил)2сульфамоила, С1-6алкилсульфониламино и
С1-6алкилсульфонил-N-(С1-6алкил)амино,
или любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в группе R70 может быть необязательно замещена одной или более группами формулы (IV):
Figure 00000039
где А1 представляет галоген, гидрокси, С1-6алкокси, циано, амино, N-С1-6алкиламино, N,N-(С1-6алкил)2амино, карбокси,
С1-6алкоксикарбонил, карбамоил, N-С1-6алкилкарбамоил или
N,N-(С1-6алкил)2карбамоил, р равно 1-6, а В1 представляет связь, окси, имино, N-(С1-6алкил)имино или -NHC(O)-, при условии, что р равен 2 или больше, за исключением случая, когда В1 представляет связь или -NHC(O)-;
или любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в группе R70 может быть необязательно замещена одной или более группами формулы (V):
Figure 00000040
где D1 представляет арил, гетероарил или гетероциклил, а Е1 представляет связь, С1-6алкилен, оксиС1-6алкилен, окси, имино, N-(С1-6алкил)имино, иминоС1-6алкилен,
N-(С1-6алкил)иминоС1-6алкилен, С1-6алкилен-оксиС1-6алкилен,
С1-6алкилен-иминоС1-6алкилен,
С1-6алкилен-N-(С1-6алкил)иминоС1-6алкилен, -NHC(O)-, -NHSO2-,
-SO2NH- или NHC(O)-С1-6алкилен, и любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе при D1 может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, карбокси, С1-6алкоксикарбонила, карбамоила, N-С1-6алкилкарбамоила, N-(С1-6алкил)2карбамоила, С2-6алканоила, амино, N-С1-6алкиламино и N,N-(С1-6алкил)2амино,
и любая С3-7циклоалкильная или гетероциклильная группа в R70 группе может быть необязательно замещена одним или двумя оксо- или тиоксо-заместителями,
и любая из R70 групп, определенных ранее, содержащих СН2 группу, связанную с 2 атомами углерода, или СН3 группу, связанную с атомом углерода, может необязательно содержать у каждой из указанных СН2 или СН3 групп заместитель, выбранный из гидрокси, амино, С1-6алкокси, N-С1-6алкиламино и N,N-(С1-6алкил)2амино и гетероциклила.
Предпочтительным примером заместителя формулы (II) является группа, где q равен 0.
Конкретный пример группы R70 в формуле (II) представляет фенил.
Другой предпочтительной группой заместителя для R5 является группа формулы (VI)
Figure 00000041
где R71 и R72 независимо выбирают из водорода или С1-4алкила или R71 и R72 вместе образуют связь, а R73 представляет группу OR74, NR75R76, где R74, R75 и R76 независимо выбирают из необязательно замещенной углеводородной или необязательно замещенной гетероциклической групп, а R75 и R76 могут, кроме того, образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, ароматическое или неароматическое кольцо, которое может содержать дополнительные гетероатомы.
Подходящие необязательные заместители для углеводородной или гетероциклической групп R74, R75 и R76 включают в себя функциональные группы, определенные выше. Гетероциклические группы R74, R75 и R76 могут, кроме того, быть замещены углеводородными группами.
В частности, R71 и R72 в формуле (VI) являются водородом.
Конкретными примерами R73  являются группы OR74, в которых R74 представляет С1-4алкил.
Дополнительными примерами R73  являются группы NR75R76, в которых один из R75 и R76 представляет водород, а другой представляет необязательно замещенный С1-6алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил.
В частности, один из R75 или R76 представляет водород, а другой представляет С1-6алкил, необязательно замещенный трифторметилом, С1-3алкокси, таким, как метокси, циано, тиоС1-4алкилом, таким как метилтио или гетероциклилом, необязательно замещенным углеводородом, таким как индан, фуран, необязательно замещенный С1-4алкилом, таким как метил.
В другом способе воплощения, один из R75 или R76 представляет водород, а другой представляет необязательно замещенную гетероциклическую группу, такую как пиридин, или фенильную группу, необязательно замещенную, например, одной или более группами, выбранными из галогено, нитро, алкила, такого как метил, или алкокси, такого как метокси.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) или формулы (IA) включают в себя соли присоединения кислоты, такие как метансульфонат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, цитрат, малеат и соли, образованные фосфорной и серной кислотой. В зависимости от числа заряженных функциональных групп и от валентности катионов или анионов может быть более одного катиона или аниона. В случае, когда соединение формулы (I) или формулы (IA) включает в себя кислотную функциональную группу, соли могут быть солями основания, такими как соль щелочного металла, например натрия, соль щелочно-земельного металла, например кальция или магния, соль органического амина, например триэтиламина, морфолина, N-метилпиперидина, N-этилпиперидина, прокаина, дибензиламина, N,N-дибензилэтиламина или аминокислоты, например лизина. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является соль натрия.
Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения формулы (I) или формулы (IA), содержащий карбокси- или гидрокси-группу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в теле человека или животного, приводя к образованию исходной кислоты или спирта.
Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры в случае карбокси включают в себя С1-6алкиловые сложные эфиры, такие как метиловый или этиловый сложные эфиры, С1-6алкоксиметиловые сложные эфиры, например метоксиметиловый, С1-6алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например пивалоилоксиметиловый, фталидиловые сложные эфиры, С3-8циклоалкокси-карбонилоксиС1-6алкиловые сложные эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый; и С1-6алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтиловый, и могу быть образованы при любой карбокси-группе в соединениях данного изобретения.
Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения формулы (I) или формулы (IA), содержащий гидрокси-группу, включает в себя неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные эфиры и α-ацилоксиалкиловые простые эфиры и родственные соединения, которые в результате гидролиза сложного эфира in vivo разлагаются, давая исходную гидрокси-группу. Примеры α-ацилоксиалкиловых простых эфиров включают в себя ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Набор гидролизуемых in vivo групп, образующих сложные эфиры, включает в себя алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (образующие алкилкарбонатные сложные эфиры), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (образующие карбаматы), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил.
Подходящие амиды получают из соединений формулы (I) или формулы (IA), имеющих карбокси-группу, которую переводят в амид, такой как N-С1-6алкил и N,N-ди-(С1-6алкил)амид, такой как N-метил, N-этил, N-пропил, N,N-диметил, N-этил-N-метил, или N,N-диэтиламид.
Предпочтительными соединениями формулы (I) или формулы (IA) являются соединения, которые устойчивы в сыворотке крови мыши, крысы или сыворотке крови человека, предпочтительно соединения, устойчивые в сыворотке крови человека.
Сложные эфиры, которые не гидролизуются in vivo, могут оказаться полезными в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I) или формула (IA).
Конкретные примеры соединений формулы (I) или формулы (IA) приведены в таблицах с 1 по 30 ниже.
Таблица 1
Figure 00000042
Соединение № HRR' Соединение № NRR'
1
Figure 00000043
15
Figure 00000044
2
Figure 00000045
16
Figure 00000046
3
Figure 00000047
4
Figure 00000048
17
Figure 00000049
5
Figure 00000050
18
Figure 00000051
6
Figure 00000052
19
Figure 00000053
7
Figure 00000054
20
Figure 00000055
8
Figure 00000056
9
Figure 00000057
21
Figure 00000058
10
Figure 00000059
11
Figure 00000060
22
Figure 00000061
12
Figure 00000062
23
Figure 00000063
13
Figure 00000064
24
Figure 00000065
14
Figure 00000066
25
Figure 00000067
Таблица 1 (продолжение)
26
Figure 00000068
39
Figure 00000069
27
Figure 00000070
40
Figure 00000071
28
Figure 00000072
41
Figure 00000073
29
Figure 00000074
42
Figure 00000075
30
Figure 00000076
43
Figure 00000077
31
Figure 00000078
44
Figure 00000079
32
Figure 00000080
45
Figure 00000081
33
Figure 00000082
46
Figure 00000083
34
Figure 00000084
47
Figure 00000085
35
Figure 00000086
48
Figure 00000087
36
Figure 00000088
49
Figure 00000089
37
Figure 00000090
50
Figure 00000091
38
Figure 00000092
Таблица 2
Figure 00000093
Соединение № NRR'
51
Figure 00000094
52
Figure 00000095
53
Figure 00000096
54
Figure 00000097
55
Figure 00000098
56
Figure 00000099
57
Figure 00000100
58
Figure 00000101
Таблица 3
Figure 00000102
Соединение № NRR'
59
Figure 00000094
60
Figure 00000095
61
Figure 00000097
62
Figure 00000101
63
Figure 00000103
64
Figure 00000104
85
Figure 00000105
66
Figure 00000106
Таблица 4
Figure 00000107
Соединение № NRR'
67
Figure 00000094
68
Figure 00000095
69
Figure 00000097
70
Figure 00000108
71
Figure 00000103
72
Figure 00000104
73
Figure 00000105
Таблица 5
Figure 00000109
Соединение № NRR'
74
Figure 00000094
75
Figure 00000095
76
Figure 00000097
77
Figure 00000104
78
Figure 00000105
Таблица 6
Figure 00000110
Соединение № NRR'
79
Figure 00000094
80
Figure 00000095
81
Figure 00000111
82
Figure 00000105
83
Figure 00000112
84
Figure 00000113
85
Figure 00000108
86
Figure 00000114
Таблица 7
Figure 00000115
No. R2 R3 R60 R61
200 ОСН3 ОСН3 СН2СООСН2СН3 Н
201 ОСН3 ОСН3 СН2СООН Н
202 ОСН3 ОСН3 СН3 СООСН2СН3
203 ОСН3 O(CH2)3-N-морфолино СН3 СООСН2СН3
204 ОСН3 O(CH2)3-N-морфолино СН3 СООН
205 ОСН3 O(CH2)3-N-морфолино СН2СООСН2СН3 Н
2061 ОСН3 O(CH2)3-N-морфолино COOCH2CH3 Н
207 ОСН3 O(CH2)3-N-морфолино СООН Н
208 ОСН3 O(CH2)3-N-морфолино Н СООСН2СН3
209 ОСН3 O(CH2)3-N-морфолино Н СООН
210 ОСН3 O(CH2)3-N-морфолино СН2СООСН2СН3 СН3
211 ОСН3 O(CH2)3-N-морфолино СН2СООН СН3
Таблица 8
Figure 00000116
No. R2 R3 R61
212 ОСН3 O(CH2)3-N-морфолино COOH
213
Figure 00000117
214 ОСН3 ОСН3 COOH
Таблица 9
Figure 00000118
R''' R''
250 СН3 ОСН3
251 СН3 ОН
252 СН3
Figure 00000094
253 СН3
Figure 00000095
254 СН3
Figure 00000119
255 СН3
Figure 00000120
256 Н ОСН2СН3
257 Н ОН
258 Н
Figure 00000094
259 Н
Figure 00000119
Таблица 10
Figure 00000121
Соединение № R''
260 COOEt3
261 СООН
262
Figure 00000094
263
Figure 00000095
264
Figure 00000120
265
Figure 00000097
266
Figure 00000122
267
Figure 00000119
Таблица 11
Figure 00000123
Соединение № R''
286 COOCH2CH3
269 COOH
270
Figure 00000094
271
Figure 00000095
272
Figure 00000124
Таблица 12
Figure 00000125
Соединение № R'''
300 H
301 СООСН2СН3
Таблица 13
Figure 00000126
NRR' NRR'
302 4-метоксианилин 320 2-метил-4-фторанилин
303 4-метиланилин 321 2-фтор-5-метиланилин
304 2-аминопиридин 322 4-фторбензиламин
305 2-аминобензиловый спирт 323 3,4-дифторбензиламин
306 4-метоксибензиламин 324 3-метиланилин
307 3-нитроанилин 325 2-(метилтио)анилин
308 аминоацетонитрил 326 5-аминоиндол
309 2-метил-5-нитроанилин 327 3-аминобензонитрил
310 циклопропиламин 328 2,4-дифторбензиламин
311 4-нитробензиламин 329 3-(2-аминоэтил)пиридин
312 2-анилиноэтанол 330 N-метилизобутиламин
313 Фурфуриламин 331 2-аминобензиламин
314 3-хлоранилин 332 3-метилбутиламин
315 2-метоксианилин 333 1-аминометил-1-циклогексанол
316 тиофен-2-метиламин 334 2-аминометилпиразин
317 неопентиламин 335 3-метоксианилин
318 2,6-дифторбензиламин 336 4-хлорбензиламин
319 2-метилаллиламин
Таблица 14
Figure 00000127
NRR' NRR'
337 Анилин 357 2-метоксианилин
338 3-хлор-4-фторанилин 358 2-фторанилин
339 4-хлоранилин 359 тиофен-2-метиламин
340 3,4-дифторанилин 360 2-амино-1-фенилэтанол
341 3-метоксианилин 361 3-(1-гидроксиэтил)анилин
342 2-хлоранилин 362 неопентиламин
343 4-метоксианилин 363 3-фтор-4-метоксианилин
344 4-метиланилин 364 2-метил-4-фторанилин
345 2-метиланилин 365 2,5-дифторанилин
346 2-аминопиридин 366 2-фтор-4-хлоранилин
347 2-аминобензиловый спирт 367 2-фтор-4-метиланилин
348 2-амино-3-метил-1-бутанол 368 3-метиланилин
349 2-анилиноэтанол 369 2-(метилтио)анилин
350 3-хлор-4-метиланилин 370 5-аминоиндол
351 3-нитроанилин 371 2,4-дифторанилин
352 аминоацетонитрил 372 2-фтор-4-метиланилин
353 2-метил-5-нитроанилин 373 3-цианоанилин
354 2-амино-5-хлорпиридин 374 2-метил-5-фторанилин
355 4-трифторметиланилин 375 2-метил-5-хлоранилин
356 3-хлоранилин
Таблица 15
Figure 00000128
NRR' NRR'
376 анилин 390 3-фтор-4-метоксианилин
377 3-хлор-4-фторанилин 391 2-метил-4-фторанилин
378 2-аминопиридин 392 2-амино-4-метилпиридин
379 3,4-дифторанилин 393 2,5-дифторанилин
380 2=хлоранилин 394 2-фтор-4-хлоранилин
381 4-метиланилин 395 2-фтор-5-метиланилин
382 2-метиланилин 396 3-метиланилин
383 4-хлоранилин 397 2,4-дифторанилин
384 4-фторанилин 398 2-фтор-4-метиланилин
385 2-амино-6-метилпиридин 399 3-цианоанилин
386 3-метоксианилин 400 2-метил-5-фторанилин
387 2-амино-5-хлорпиридин 401 3,5-дифторанилин
388 3-хлоранилин 402 3-фторанилин
389 2-фторанилин
Таблица 16
Figure 00000129
NRR' NRR'
403 Анилин
404 3,4-дифторанилин
405 2-аминопиридин 418 2-фтор-4-метиланилин
406 3-хлор-4-фторанилин 419 3-фтор-4-метоксианилин
407 2-хлоранилин 420 2-метил-4-фторанилин
408 4-метиланилин 421 2-амино-4-метилпиридин
409 2-метиланилин 422 2,5-дифторанилин
410 4-хлоранилин 423 2-фтор-4-хлоранилин
411 4-фторанилин 424 2-фтор-5-метиланилин
412 2-амино-6-метилпиридин 425 3-метиланилин
413 3-метоксианилин 426 2,4-дифторанилин
414 2-амино-5-хлорпиридин 427 2-метил-5-фторанилин
415 3-хлоранилин 428 3,5-дифторанилин
416 2-фторанилин 429 3-фторанилин
417 3-цианоанилин
Таблица 17
Figure 00000130
R'' NRR'
430 пирролидин 3-хлоранилин
431 пирролидин 3,4-дифторанилин
432 диметиламйн 3,5-дифторанилин
433 2-амино-2-метил-1-пропанол 3-хлор-4-фторанилин
434 2-амино-2-метил-1-пропанол 3-фторанилин
435 4-гидроксипиперидин 3,4-дифторанилин
436 N,N-диметилэтилендиамин 3,4-дифторанилин
437 пиперидин 3,4-дифторанилин
438 2-метиламиноэтанол 3,4-дифторанилин
439 1,2-диамино-2-метилпропан 3,4-дифторанилин
440 циклогексиламин 3,4-дифторанилин
441 N,N,N'-триметиленэтилендиамин 3,4-дифторанилин
442 D-пролинол 3,4-дифторанилин
443 L-пролинол 3,4-дифторанилин
444 3-пирролидинол 3,4-дифторанилин
445 1-(2-аминоэтил)пирролидин 3,4-дифторанилин
446 1-ацетилпиперазин 3,4-дифторанилин
447 1-(2-морфолиноэтил)пиперазин 3,4-дифторанилин
448 2-(2-гидроксиэтил)пиперидин 3,4-дифторанилин
449 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин 3,4-дифторанилин
450 циклопентиламин 3,4-дифторанилин
451 4-(2-гидроксиэтил)пиперидин 3,4-дифторанилин
452 трет-бутиловый эфир 3,4-дифторанилин
L-аланина
453 3-гидроксипиперидин 3,4-дифторанилин
454 4-гидроксиметилпиперидин 3,4-дифторанилин
455 1-амино-2-пропанол 3,4-дифторанилин
456 трет-бутиловый эфир 3-хлоранилин
L-аланина
457 2-метиламиноэтанол 3-хлоранилин
458 1,2-диамино-2- 3-хлоранилин
метилпропан
459 циклогексиламин 3-хлоранилин
460 N,N-диметилэтилендиамин 3-хлоранилин
461 N,N,N'-триметилэтилендиамин 3-хлоранилин
462 D-пролинол 3-хлоранилин
463 L-пролинол 3-хлоранилин
464 4-гидроксипиперидин 3-хлоранилин
465 3-пирролидинол 3-хлоранилин
466 1-(2-аминоэтил)пирролидин 3-хлоранилин
467 4-гидроксиметилпиперидин 3-хлоранилин
468 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин 3-хлоранилин
469 циклопентиламин 3-хлоранилин
470 4-(2-гидроксиэтил)пиперидин 3-хлоранилин
471 3-гидроксипиперидин 3-хлоранилин
472 (S)-1-амино-2-пропанол 3-хлоранилин
473 (R)-1-амино-2-пропанол 3-хлоранилин
474 пиперазин 3-хлоранилин
475 2-(2-гидроксиэтил)пиперидин 3-хлоранилин
476 2-амино-2-метил-1-пропанол 3-хлоранилин
477 1-(2-диметиламиноэтил)пиперазин 3-хлоранилин
478 диметиламин 3-хлоранилин
479 аминометилциклопропан 3-хлоранилин
480 пиперидин 3-хлоранилин
481 1-(2-диметиламиноэтил)пиперазин 3,5-дифторанилин
482 (S)-(+)-2-пирролидинметанол 3,5-дифторанилин
483 4-гидроксипиперидин 3,5-дифторанилин
484 3-пирролидинол 3,5-дифторанилин
485 1-(2-аминоэтил)пирролидин 3,5-дифторанилин
486 4-гидроксиметилпиперидин 3,5-дифторанилин
487 2-(2-гидроксиэтил)пиперидин 3,5-дифторанилин
488 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин 3,5-дифторанилин
489 4-(2-гидроксиэтил)пиперидин 3,5-дифторанилин
490 3-гидроксипиперидин 3,5-дифторанилин
491 N,N,N'-триметилэтилендиамин 3,5-дифторанилин
492 пиперидин 3,5-дифторанилин
493 пирролидин 3,5-дифторанилин
494 2-амино-2-метил-1-пропанол 3,5-дифторанилин
495 2-метиламиноэтанол 3,5-дифторанилин
496 N,N-диметилэтилендиамин 3,5-дифторанилин
497 (S)-(+)-1-амино-2-пропанол 3,5-дифторанилин
498 (R)-(-)-1-амино-2-пропанол 3,5-дифторанилин
499 пиперазин 3,5-дифторанилин
500 N-аллилпиперазин 3,5-дифторанилин
501 (R)-(-)-2-пирролидинметанол 3,5-дифторанилин
502 циклопентиламин 3,5-дифторанилин
503 2-метиламиноэтанол 3-хлор-4-фторанилин
504 N,N,N'-триметилэтилендиамин 3-хлор-4-фторанилин
505 N-аллилпиперазин 3-хлор-4-фторанилин
506 4-гидроксипиперидин 3-хлор-4-фторанилин
507 3-пирролидинол 3-хлор-4-фторанилин
508 1-(2-аминоэтил)пирролидин 3-хлор-4-фторанилин
509 N-ацетилпиперазин 3-хлор-4-фторанилин
510 2-(2-гидроксиэтил)пиперидин 3-хлор-4-фторанилин
511 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин 3-хлор-4-фторанилин
512 циклопентиламин 3-хлор-4-фторанилин
513 4-(2-гидроксиэтил)пиперидин 3-хлор-4-фторанилин
514 3-гидроксипиперидин 3-хлор-4-фторанилин
515 4-гидроксиметилпиперидин 3-хлор-4-фторанилин
516 1-амино-2-пропанол 3-хлор-4-фторанилин
517 пиперазин 3-хлор-4-фторанилин
518 1-(2-морфолиноэтил)пиперазин 3-хлор-4-фторанилин
519 пирролидин 3-хлор-4-фторанилин
520 2-метиламиноэтанол 3-фторанилин
521 1,2-диамино-2-метилпропан 3-фторанилин
522 N,N-диметилэтилендиамин 3-фторанилин
523 N,N,N'-триметилэтилендиамин 3-фторанилин
524 N-аллилпиперазин 3-фторанилин
525 4-гидроксипиперидин 3-фторанилин
526 3-пирролидинол 3-фторанилин
527 1-(аминоэтил)пирролидин 3-фторанилин
528 N-ацетилпиперазин 3-фторанилин
529 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин 3-фторанилин
530 циклопентиламин 3-фторанилин
531 4-(2-гидроксиэтил)пиперидин 3-фторанилин
532 3-гидроксипиперидин 3-фторанилин
533 4-гидроксиметилпиперидин 3-фторанилин
534 1-амино-2-пропанол 3-фторанилин
535 (R)-(-)-2-пирролидинметанол 3-фторанилин
536 (S)-(+)-2-пирролидинметанол 3-фторанилин
537 пиперазин 3-фторанилин
538 1-(2-морфолиноэтил)пиперазин 3-фторанилин
539 2-амино-2-метил-1-пропанол 3-фторанилин
Таблица 18
Figure 00000131
NRR'
540 N-этиланилин
541 3-хлор-4-фтор-N-метиланилин
542 этил-2-(3-хлор-4-фторанилино)ацетат
543 2-анилиноацетонитрил
544 3-анилинопропионитрил
545 N-(2-трет-бутоксиэтил)-3-хлор-4-фторанилин
546 N-аллиланилин
547 N-этил-3,4-(метилендиокси)анилин
548 этил-4-(N-бутиламино)бензоат
549 N-этил-м-толуидин
550 N-(2-гидроксиэтил)-3-хлор-4-фторанилин
Таблица 19
Figure 00000132
NRR'
551 анилин
552 3-хлор-4-фторанилин
553 2-аминопиридин
554 3,4-дифторанилин
Таблица 20
Figure 00000133
R'' NBR'
555 пиперидин 3-хлор-4-фторанилин
556 пирролидин 3-хлор-4-фторанилин
557 4-гидроксипиперидин 3-хлор-4-фторанилин
558 пиперазин 3-хлор-4-фторанилин
559 циклопентиламин 3-хлор-4-фторанилин
560 2-амино-2-метил-1-пропанол 3-хлор-4-фторанилин
561 пиперидин 3,4-дифторанилин
562 пирролидин 3,4-дифторанилин
563 4-гидроксипиперидин 3,4-дифторанилин
565 циклопентиламин 3,4-дифторанилин
566 пирролидин 3-хлоранилин
567 4-гидроксипиперидин 3-хлоранилин
568 циклопентиламин 3-хлоранилин
569 2-амино-2-метил-1-пропанол 3-хлоранилин
570 пиперазин 3-хлоранилин
571 ОМе 3-хлоранилин
572 пиперидин 3-хлоранилин
573 пиперидин 3,5-дифторанилин
574 пирролидин 3,5-дифторанилин
575 2-амино-2-метил-1-пропанол 3,5-дифторанилин
576 пиперазин(ацетат) 3,5-дифторанилин
577 пиперазин 3,5-дифторанилин
578 пирролидин 3-фторанилин
579 пиперидин 3-фторанилин
580 пиперазин 3-фторанилин
581 пиперазин(ацетат) 3-фторанилин
582 циклопентиламин 3-фторанилин
Таблица 21
Figure 00000134
NRR'
583 3,5-дифторанилин
584 3-хлоранилин
585 3-хлор-4-фторанилин
586 3,4-дифторанилин
Таблица 22
Figure 00000135
R'' Х NRR'
587 морфолин ОН анилин
588 морфолин ОН 3,4-дифторанилин
589 N-Me-пиперазин ОН 3,4-дифторанилин
590 пиперидин ОН 3-фторанилин
591 пиперидин ОН 3-хлоранилин
592 N-Me-пиперазин =N-OH 3,4-дифторанилин
Таблица 23
Figure 00000136
NRR' NRR'
593 2-аминопиридин 601 2-метоксианилин
594 4-метиланилин 602 3-(2-гидроксиэтил)анилин
595 2-метиланилин 603 З-фтор-4-метоксианилин
596 3-метоксианилин 604 2-метил-4-фторанилин
597 2-гидркосиметиланилин 605 2-фтор-5-метиланилин
598 3-нитроанилин 606 3-цианоанилин
599 4-трифторметиланилин 607 изоамиламин
600 3-хлоранилин 608 2-хлоранилин
Таблица 24
Figure 00000137
NRR'
609 анилин
610 4-фторанилин
611 3-гидроксианилин
612 3-(метилтио)анилин
613 4-фтор-3-хлоранилин
614 2,4-дифторбензиламин
615 3-фторанилин
Таблица 25
Figure 00000138
NRR'
616 анилин
617 4-фторанилин
618 аллиламин
Таблица 26
Figure 00000139
NRR'
619 анилин
620 аллиламин
Таблица 27
Figure 00000140
R2 R4 R5
621 COOMe Н Н
Таблица 28
Figure 00000141
R3 R4 R5
622 CONH2 Н Изопропил
623 Н Н СООаллил
Таблица 29
Figure 00000142
R4 R5
626 Ph Н
627 Me COCH3
628 CF3 COOEt
629 Ph COOEt
630 -(CH2)4-4-
631 ацетиламинофенил Н
632 CF3 Ph
633 CF3 Н
634 трет-бутил Н
635 Me Me
636 Me Н
637 Me -C(=N-OH)-Me
638 Н -NHCOO-трет-бутил
639 Me -C(=NOMe)-Me
640 Me -C(=NOPh)-Me
641 Н 4-метоксифенил
642 Н Ph
643 Н Et
644 Н изопропил
645 Н -CH2Ph
646 Н Me
647 Н н-бутил
648 Н CHO
649 Н -CH=N-OH
Таблица 30
Figure 00000143
X R5
650 S трет-бутил
651 S циклопропил
652 S -S-СН2-СН3
653 S -Ph
654 NH -NH-Ph
Прочие соединения формулы (I) или формулы (IA), в частности соединения, в которых R5 содержит карбокси- или карбоксильный сложноэфирный заместитель, описаны ниже в примерах.
Соединения формулы (I) или формулы (IA) можно получить различными способами, которые будут очевидны из литературы. Например, соединения формулы (I), в которой Х представляет NH, можно получить при взаимодействии соединения формулы (VII)
Figure 00000144
в которой R1, R2, R3 и R4 такие, как определено по отношению к формуле (I), а R85 представляет группу NR86R87, в которой R86 и R87 независимо выбирают из алкила, такого как метил, с соединением формулы (VIII)
Figure 00000145
в которой R5' представляет группу R5, определенную по отношению к формуле (I), или его группу-предшественника; а после этого, при желании или необходимости, переводя группу-предшественника R5' в группу R5 и/или изменяя заместители в группе R5. Данную реакцию подходящим образом проводят в органическом растворителе, таком как уксусная кислота, при повышенных температурах, обычно при температуре кипения растворителя.
Примеры реакций, в которых группу-предшественника R5' превращают в группу R5 и/или изменяют заместители в группе R5, представляют собой стандартные химические реакции, такие как превращение сложных эфиров в кислоты, а после этого, при необходимости, в предпочтительные амиды. Примеры подобных реакций предоставлены ниже.
Соединения формулы (VII) подходящим образом получают при взаимодействии соединения формулы (IX)
Figure 00000146
с соответствующим ацеталем, таким, как диметилацеталь N,N-диметилформамида. Данную реакцию подходящим образом проводят в органическом растворителе, таком как бензол, при повышенных температурах, обычно при температуре кипения данного растворителя.
Альтернативно, соединения формулы (I), в которой Х представляет NH, можно получить в результате перегруппировки соединения формулы (Х)
Figure 00000147
в которой R1, R2, R3 и R4 такие, как определено по отношению к формуле (I), а R5' такой, как определено по отношению к приведенной выше формуле (VIII), а после этого, при желании или необходимости, переводя группу-предшественника R5' в группу R5 и/или изменяя заместители в группе R5, например, как в общем виде описано выше.
Реакцию перегруппировки соответствующим образом проводят в органическом растворителе, таком как алкиловый спирт, в частности метанол, этанол или циклогексанол, уксусной кислоте или диметилформамиде, с использованием сильного основания, такого как гидроксид натрия, ацетат натрия, метилат натрия или диметиламин. Используют повышенные температуры, например, от 20°-120°С, а предпочтительно, примерно при 75°С.
Соединения формулы (Х) соответствующим образом получают при взаимодействии соединения формулы (XI)
Figure 00000148
в которой R1, R2, R3 и R4 такие, как определены в отношении к формуле (I), а R86 представляет алкильную группу, такую как метил; с соединением формулы (XII)
Figure 00000149
в которой R5' такой, как определено в отношении к формуле (VIII). Реакцию соответствующим образом проводят в органическом растворителе, таком как хлористый метилен, в присутствии соли, такой как гидрохлорид пиридиния. Используют умеренные температуры, например, от 0°-50°С, а обычно температуру окружающей среды.
Соединения формулы (XI) соответствующим образом получают при взаимодействии соединения формулы (IX), определенного выше, с триалкилортоформиатом, таким как триметилортоформиат. Реакцию соответствующим образом проводят при повышенной температуре, например, от 50°С до 120°С, а предпочтительно, примерно при 100°С, в присутствии каталитического количества кислоты, такой как п-толуолсульфокислота.
Соединения формулы (IX) являются либо известными соединениями, либо их можно получить обычными способами. В частности, соединения формулы (IX) можно получить восстановлением соответствующих нитросоединений формулы (XIII)
Figure 00000150
в которой R1, R2, R3 и R4 такие, как определены в отношении к формуле (I). Подходящие условия реакции приведены ниже.
Соединения формулы (XIII) можно получить нитрованием соединения формулы (XIV)
Figure 00000151
например, при использовании азотной кислоты в качестве нитрующего агента. Вновь, подходящие условия реакции приведены ниже.
Соединения формулы (I) и формула (IA) являются ингибиторами киназы aurora 2. В результате эти соединения можно использовать при лечении заболевания, посредниками в котором являются данные агенты, в частности при пролиферативном заболевании.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения предоставлен способ ингибирования киназы aurora 2 у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в подобном лечении, который включает в себя введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I), или формулы (IA), или его фармацевтически приемлемой соли, или гидролизуемого in vivo сложного эфира.
Некоторые соединения формулы (I) являются новыми, и эти соединения составляют следующий аспект данного изобретения. Таким образом, изобретение включает в себя, кроме того, соединение формулы (IA)
Figure 00000152
или его соль, сложный эфир или амид;
в которой Х такой, как определено в отношении к формуле (I);
R1', R2', R3' и R4' эквивалентны R1, R2, R3 и R4, определенным в отношении к формуле (I), а R5a представляет необязательно замещенный 5-членный гетероароматический цикл, при условии, что:
(i) что при R5a, представляющем пиразольную группу, он содержит заместитель формулы (k), (II) из (VI), приведенного выше,
(ii) что при Х, являющемся NH, а R5a, представляющем замещенную пиразолоновую или тетразолильную группу, по меньшей мере, один из R1', R2', R3' и R4' отличается от водорода; или
(iii) что при Х, представляющем О, а R5a, представляющем 1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил, по меньшей мере, один из R1', R2', R3' и R4' отличается от водорода.
Предпочтительно, по меньшей мере, один из R1', R2', R3' и R4' отличается от водорода.
Подходящим образом, R5a выбирают из групп формул (a)-(j), приведенных выше.
Предпочтительно R5a представляет пиррол, имидазол, триазол, тиазол, тиофен или тиадиазол, любой из которых может быть необязательно замещен.
В частности, R5a замещен, по меньшей мере, одной группой формулы (к), (II) или (VI), приведенной выше.
Другие предпочтительные или конкретные группы и заместители в формуле (IA) такие как приведенные в случае эквивалентных групп в упомянутой выше формуле (I).
В соответствии со следующим аспектом изобретения предоставлено соединение формулы (IA), определенное здесь, его фармацевтически приемлемая соль, или гидролизуемый in vivo сложный эфир, для использования в способе лечения тела животного или человека путем терапии. В частности, данные соединения используют при способах лечения пролиферативного заболевания, такого как рак и, в частности, такие виды рака, как рак кишечника или груди, при которых происходит сверхрегулирование aurora 2.
В изобретении предоставлена также фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (IA), определенного здесь, его фармацевтически приемлемую соль или гидролизуемый in vivo сложный эфир, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Предпочтительными или конкретными соединениями формулы (IA) для использования в композициях изобретения являются соединения, описанные выше в отношении предпочтительных соединений формулы (I).
Композиции изобретения могут находиться в форме, пригодной для орального применения (например, в виде таблеток, лепешек, твердых или мягких капсул, суспензий в воде или масле, эмульсий, дисперсных порошков или гранул, сиропов или суспензий), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или растворов или суспензий в воде или масле), для введения путем ингаляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем вдувания (например, в виде тонкоизмельченного порошка), или для парентерального введения (например, в виде стерильного раствора в воде или масле для внутривенного, подкожного или внутримышечного дозирования, или в виде суппозитория для ректального дозирования).
Композиции изобретения можно получить согласно обычным методикам с использованием обычных фармацевтических эксципиентов, хорошо известных в данной области. Так, композиции, предназначенные для орального использования, могут содержать, например, один или более окрашивающих, подслащивающих, ароматизирующих и/или консервирующих агентов.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты для составления таблетки включают в себя, например, инертные разбавители, такие как лактоза, карбонат натрия, фосфат кальция или карбонат кальция, гранулирующие или разрыхляющие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, такие как крахмал; смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк; консервирующие агенты, такие как этил- или пропил-п-гидроксибензоат, и антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота. Составы таблеток могут быть без покрытия или с покрытием либо для того, чтобы модифицировать их диспергирование и последующую адсорбцию активного ингредиента внутри желудочно-кишечного тракта, либо для улучшения их устойчивости и/или внешнего вида, в любом случае, с использованием обычных агентов для покрытия и методик, хорошо известных в данной области.
Композиции для орального использования могут иметь форму твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или маслом, таким как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Водные суспензии, как правило, содержат активный ингредиент в тонкоизмельченной форме в сочетании с одним или более суспендирующими агентами, такими как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующими или смачивающими агентами, такими как лецитин, или продукты конденсации оксида алкилена с жирными кислотами (например, полиоксиэтиленстеарат), или продукты конденсации оксида этилена с длинноцепными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации оксида этилена с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такими, как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации оксида этилена с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов (таких как этил- или пропил-п-гидроксибензоат), антиоксидантов (таких как аскорбиновая кислота), красителей, ароматизаторов и/или подсластителей (таких, как сахароза, сахарин или аспартам).
Суспензии в масле можно составить путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле (таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло) или в минеральном масле (таком, как жидкий парафин). Суспензии в масле могут также содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для предоставления приятного препарата для орального применения можно добавить подсластители, такие, как приведенные выше, и ароматизаторы. Данные композиции можно консервировать путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Дисперсные порошки и гранулы, пригодные для приготовления водной суспензии при добавлении воды, обычно содержат активный ингредиент в сочетании со смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или смачивающих агентов представлены агентами, уже упомянутыми выше. Кроме того, могут также присутствовать дополнительные эксципиенты, такие как подслащивающие, ароматизирующие и окрашивающие агенты.
Фармацевтическая композиция изобретения может также иметь вид эмульсий масла в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое, например, как жидкий парафин, или смесь любых данных масел. Подходящими эмульгаторами могут являться, например, природные смолы такие, как аравийская камедь или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соевые бобы, лецитин, сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита (например, сорбитмоноолеат), и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров и оксида этилена, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат. Данные эмульсии могут также содержать подслащивающие, ароматизирующие и консервирующие агенты.
Сиропы и эликсиры можно составлять с подсластителями, такими как глицерин, пропиленгликоль, сорбит, аспартам или сахароза, и они могут содержать, кроме того, успокоительное средство, консервант, ароматизатор и/или окрашивающий агент.
Фармацевтическая композиция может также иметь форму стерильной водной или масляной суспензии для инъекций, которую можно составлять в соответствии с известными методиками с использованием одного или более соответствующих диспергирующих или смачивающих агентов или суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор для инъекций или суспензию в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле.
Составы суппозиториев можно приготовить путем смешивания активного ингердиента с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с выделением лекарственного средства. Подходящие эксципиенты включают в себя, например, масло какао и полиэтиленгликоли.
Составы для местного применения, такие как кремы, мази, гели и растворы или суспензии в воде или масле, обычно можно приготовить, соединяя активный ингредиент с обычным, приемлемым для местного применения, носителем или разбавителем, по обычной методике, хорошо известной в данной области.
Композиции для введения путем ингаляции могут иметь форму тонко измельченного порошка, содержащего частицы среднего диаметра, например 30 мк или много меньше, при этом сам данный порошок содержит либо только активный ингредиент, либо разбавленный одним или более физиологически приемлемыми носителями, такими как лактоза. Затем порошок для ингаляции обычно помещают в капсулу, содержащую, например, от 1 до 50 мг активного ингредиента, для использования в турбоингаляторном устройстве, таком как используемый для ингаляции известного агента кромогликата натрия.
Композиции для введения путем ингаляции могут иметь вид обычного, находящегося под давлением, аэрозоля, устроенного таким образом, чтобы диспергировать активный ингредиент либо в виде аэрозоля, содержащего тонко измельченное твердое вещество, либо капелек жидкости. Можно использовать обычные аэрозольные газы-вытеснители, такие как летучие фторированные углеводороды или углеводороды, а аэрозольный аппарат устроен обычным образом для диспергирования контролируемого количества активного ингредиента.
Для дополнительной информации по поводу составления читателя отсылают к главе 25.2 5 тома Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press, 1990.
Количество активного ингредиента, соединяемого с одним или более эксципиентами для получения дозированной лекарственной формы, будет неизбежно изменяться в зависимости от "хозяина", которого подвергают лечению, и конкретного пути введения. Например, состав, предназначенный для орального введения людям, обычно будет содержать, например, от 0,5 мг до 2 г активного агента, соединяемого с соответствующим и подходящим количеством эксципиентов, которое может изменяться от около 5 до около 98 массовых процентов от общей композиции. Как правило, дозированные лекарственные формы будут содержать от около 1 мг до около 500 мг активного ингердиента. За дополнительной информацией относительно способов введения и режимов дозировок читателя отсылают к главе 25.3 5 тома Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press, 1990.
Размер дозы соединения формулы I для терапевтических или профилактических целей, естественно, будет изменяться в соответствии с природой и тяжестью состояний, возрастом и полом животного или пациента и способом введения, согласно хорошо известным правилам медицины. Как отмечалось выше, соединения формулы I полезны при лечении заболеваний или медицинских состояний, которые происходят полностью или частично вследствие влияния киназы aurora 2, причем оно может вводиться само по себе или в форме композиции.
При использовании соединения формулы I в терапевтических или профилактических целях оно обычно будет вводиться таким образом, чтобы дневная доза была принята в интервале, например, от 0,5 мг до 75 мг на кг массы тела, даваемая, при необходимости, в виде разделенных доз. Как правило, при использовании парентерального способа будут вводиться меньшие дозы. Таким образом, например, для внутривенного введения обычно будут использованы дозы в интервале от 0,5 мг до 30 мг на кг массы тела. Аналогично, для введения путем ингаляции будут использованы дозы в интервале, например, от 0,5 мг до 25 мг на кг массы тела.
Следующий аспект изобретения включает в себя соединение формулы (I) или формулы (IA), определенные выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидролизуемый in vivo сложный эфир, для использования при получении лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.
Изобретение иллюстрировано следующими примерами.
Общая схема 1
Figure 00000153
Соединение В
Аминонитрил А (534 мг, 3 ммоль) в бензоле (15 мл) вводили во взаимодействие с диметилацеталем N,N-диметилформамида (535 мг, 4,5 ммоль) при 90°С, в колбе, снабженной насадкой Дина-Старка. После 4,5 часов кипячения раствор концентрировали, а полученное масло растирали с эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (680 мг, 90%).
1Н ЯМР (CDCl3): 3.08 (с, 6Н); 3.86 (с, 3Н); 3,91 (с, 3Н); 6.48 (с, 1Н); 6.94 (с, 1Н); 7.58 (с, 1Н).
MS ES+: 234 (М+Н)+
Соединение 200
Смесь амидина В (1,4 г, 6 ммоль), этил-2-амино-4-тиазолацетата (1,4 г, 7,5 ммоль) в уксусной кислоте (14 мл) нагревали при 130°С в течение 3 часов. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растирали с этанолом (5 мл) и раствором NaHCO3 (рН 8) в течение 10 минут. Твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой, растворяли в CH2Cl2 и сушили над MgSO4·CH2Cl2, выпаривали, оставшееся масло растирали с эфиром и петролейным эфиром, получая указанное в заголовке соединение (1,8 мг, 80%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.2 (т, 3Н); 3.74 (с, 2Н); 3.95 (с, 6Н); 4.1 (кв, 2Н); 7.02 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).
Соединение 201
Сложный эфир 200 (1,8 г, 4,8 ммоль) вводили во взаимодействие с 2 н. NaOH (4,8 мл, 9,6 ммоль) в этаноле (20 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли EtOH, HCl (2 н.) до рН 3. Перемешивание осуществляли в течение 15 минут и выделяли фильтрованием желтое твердое вещество - указанное в заголовке соединение (1,7 г, 100%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.71 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 3.97 (с, 3Н); 7.11 (с, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 8.3 (ушир, 1Н); 8.88 (с, 1Н).
Синтез амида с, общая методика
Кислоту 201 (86,5 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (1 мл) вводили во взаимодействие с различными аминами (2,6 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония (98 мг, 0,26 ммоль), DIEA (33 мг, 0,26 ммоль) при комнатной температуре в течение 0,5 часа. К смеси прибавляли раствор NaHCO3 (1 мл) и воду (7 мл). Смесь оставляли на ночь, а затем выпавший осадок выделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме в присутствии Р2О5, получая соединения формулы С, перечисленные ниже.
Пример 1
Используя реакцию, описанную в общей схеме 1, исходя из 4-аминометилпиридина (27 мг, 0,25 ммоль), получали соединение №1 в таблице 1 (50 мг, 46%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.64 (с, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 3.96 (с, 3Н); 4.32 (д, 2Н); 6.98 (с, 1Н); 7.26 (м, 3Н); 8.15 (с, 1Н); 8.49 (м, 3Н); 8.68 (с, 1Н).
Пример 2
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из морфолина (23 мг, 0,26 ммоль), получали соединение №2 в таблице 1 (70 мг, 67%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 3.55 (ушир м, 8Н); 3.88 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.0 (с, 3Н); 7.15 (с, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).
Пример 3
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-фторанилина (29 мг, 0,26 ммоль), получали соединение №3 в таблице 1 (75 мг, 68%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.74 (с, 2Н); 3.93 (с, 6Н); 7.00 (с, 1Н); 7.15 (т, 2Н); 7.25 (с, 1Н); 7.64 (м, 2Н); 8.12 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.20 (с, 1Н).
MS ES+: 440 (М+Н)+
Пример 4
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из N,N-диметил-1,4-фенилендиамина (35 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 4 в таблице 1 (65 мг, 56%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 3.2 (с, 6Н); 3.9 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.0 (с, 3Н); 7.27 (с, 1Н); 7.3 (с, 1Н); 7.65 (д, 2Н); 7.8 (д, 2Н); 7.99 (с, 1Н).
MS ES+: 465 (М+Н+)
Пример 5
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-метоксианилина (32 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 5 в таблице 1 (80 мг, 71%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.71 (с, 5Н); 3.93 (с, 3Н); 3.94 (с, 3Н); 6.88 (д, 2Н); 6.99 (с, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.53 (д, 2Н); 8.13 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 9.99 (с, 1Н).
MS ES+: 452 (М+Н+)
Пример 6
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 5-метокси-2-метиланилина (36 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 6 в таблице 1 (87 мг, 75%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 2.13 (с, 3Н); 3.69 (с, 3Н); 3.81 (с, 2Н); 3.96 (с, 6Н); 6.65 (м, 1Н); 7.05 (м, 1Н); 7.09 (д, 1Н); 7.21 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 9.3 (с, 1Н).
MS ES+: 466 (М+Н+)
Пример 7
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из диметилацеталя аминоацетальдегида (27 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 7 в таблице 1 (80 мг, 74%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.2 (т, 1Н); 3.29 (с, 3Н); 3.31 (с, 3Н); 3.55 (с, 2Н); 3.94 (с, 6Н); 4.37 (т, 1Н); 6.92 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 8.02 (т, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н).
MS ES+: 434 (М+Н+)
Пример 8
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-фторметиланилина (42 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 8 в таблице 1 (72 мг, 59%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.80 (с, 2Н); 3.93 (с, 3Н); 3.94 (с, 3Н); 7.04 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.41 (д, 1Н); 7.55 (т, 1Н); 7.81 (д, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.50 (с, 1Н).
MS ES+: 490 (М+Н+)
Пример 9
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из N-метилпиперазина (26 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 9 в таблице 1 (65 мг, 61%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 2.73 и 2.77 (тт, 4Н); 2.86 и 3.10 (сс, 3Н); 3.56 и 3.74 (тт, 4Н); 3.79 и 3.84 (сс, 2Н); 3.95 (с, 6Н); 6.95 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).
MS ES+: 429 (М+Н+)
Пример 10
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-метоксиэтиламина (20 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 10 в таблице 1 (68 мг, 67%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.25 (с, 3Н); 3.3 (м, 6Н); 3.54 (с, 2Н); 3.94 (с, 6Н); 6.92 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 8.0 (т, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н).
MS ES+: 404 (М+Н+)
Пример 11
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-(2-аминоэтил)-N-метилпиррола (32 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 11 в таблице 1 (93 мг, 82%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.3 (м, 4Н); 3.5 (с, 2Н); 3.94 (с, 6Н); 5.78 (с, 1Н); 5.84 (м, 1Н); 6.58 (с, 1Н); 6.89 (с, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 8.01 (т, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).
MS ES+: 453 (М+Н+)
Пример 12
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-(метиламино)пропионитрила (22 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 12 в таблице 1 (60 мг, 58%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 2.15 (с, 3Н); 3.45 (м, 4Н); 3.77 (с, 2Н); 3.96 (с, 6Н); 6.91 (с, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н).
MS ES+: 413 (М+Н+)
Пример 13
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-фторбензиламина (33 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 13 в таблице 1 (81 мг, 81%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.59 (с, 2Н); 3.95 (м, 6Н); 4.27 (д, 2Н); 6.94 (с, 1Н); 7.15 (м, 2Н); 7.26 (с, 1Н); 7.31 (м, 2Н); 7.95 (с, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.41 (т, 1Н); 8.67 (с, 1Н).
MS ES+: 454 (М+Н+)
Пример 14
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-гидроксипиперидина (26 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 14 в таблице 1 (86 мг, 80%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.21 (м, 2Н); 1.65 (м, 2Н); 3.02 (м, 1Н); 3.16 (м, 1Н); 3.65 (м, 1Н); 3.78 (м, 3Н); 4.71 (д, 1Н); 6.91 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 9.67 (с, 1Н).
MS ES+: 430 (М+Н+)
Пример 15
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-аминоацетофенона (35 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 15 в таблице 1 (92 мг, 79%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 2.59 (с, 3Н); 3.78 (с, 2Н); 3.90 (с, 3Н); 3.93 (с, 3Н); 7.02 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.47 (т, 1Н); 7.67 (д, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.2 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.36 (с, 1Н).
MS ES+: 464 (М+Н+)
Пример 16
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3,5-дифторанилина (34 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 16 в таблице 1 (71 мг, 64%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 3.90 (с, 2Н); 3.93 (с, 3Н); 3.97 (с, 3Н); 6.89 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.96 (м, 1Н); 9.10 (с, 1Н).
MS ES+: 458 (М+Н+)
Пример 17
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-цианоанилина (31 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 17 в таблице 1 (90 мг, 84%).
MS ES+: 447 (M+H)+
Пример 18
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-фторанилина (29 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 18 в таблице 1 (86 мг, 82%).
MS ES+: 440 (M+H)+
Пример 19
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-(1-гидроксиэтил)анилина (36 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 19 в таблице 1 (92 мг, 82%).
MS ES+: 466 (M+H)+
Пример 20
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2,3-дифторанилина (34 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 20 в таблице 1 (51 мг, 47%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 3.98 (с, 3Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (с, 2Н); 7.19 (м, 2Н); 7.27 (с, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.73 (м, 1Н); 7.99 (с, 1Н); 9.11 (с, 1Н).
MS ES+: 458 (М+Н+)
Пример 21
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-метил-4-фторанилина (33 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 21 в таблице 1 (94 мг, 86%).
MS ES+: 454 (M+H)+
Пример 22
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-фтор-3-хлоранилина (38 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 22 в таблице 1 (60 мг, 53%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 3.95 (с, 3Н); 3.98 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 7.20 (м, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.31 (м, 1Н); 7.88 (м, 1Н); 7.96 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
MS ES+: 474 (M+H)+
Пример 23
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2,5-дифторанилина (34 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 23 в таблице 1 (52 мг, 48%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 3.97 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 6.97 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.94 (м, 1Н); 7.98 (с, 1Н); 9.11 (с, 1Н).
MS ES+: 458 (M+H)+
Пример 24
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-аминобензамида (36 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 24 в таблице 1 (94 мг, 84%).
MS ES+: 465 (M+H)+
Пример 25
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-аминофенола (29 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 25 в таблице 1 (89 мг, 84%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 3.81 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.00 (с, 3Н); 6.71 (д, 2Н); 7.23 (с, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.40 (д, 2Н); 7.95 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
MS ES+: 438 (M+H)+
Пример 26
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-фтор-5-метиланилина (33 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 26 в таблице 1 (88 мг, 81%).
MS ES+: 454 (M+H)+
Пример 27
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-бром-4-фторанилина (50 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 27 в таблице 1 (68 мг, 55%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 3.89 (с, 2Н); 3.94 (с, 3Н); 3.97 (с, 3Н); 7.21 (м, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.6 (с, 1Н); 7.61 (м, 1Н); 7.92 (м, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).
MS ES+: 518, 520 (M+H)+
Пример 28
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3,4-дифторанилина (34 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 28 в таблице 1 (81 мг, 74%).
MS ES+: 458 (M+H)+
Пример 29
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из изонипекотамида (34 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 29 в таблице 1 (96 мг, 88%).
MS ES+: 457 (M+H)+
Пример 30
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-трифторметоксианилина (47 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 30 в таблице 1 (105 мг, 87%).
MS ES+: 506 (M+H)+
Пример 31
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 5-амино-2-метоксипиридина (33 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 31 в таблице 1 (86 мг, 79%).
MS ES+: 453 (M+H)+
Пример 32
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2,4-дифторанилина (34 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 32 в таблице 1 (81 мг, 74%).
MS ES+: 458 (M+H)+
Пример 33
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из гидрохлорида 4-аминорезорцина (43 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 33 в таблице 1 (84 мг, 77%).
MS ES+: 454 (M+H)+
Пример 34
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-аминопиридина (25 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 34 в таблице 1 (101 мг, 100%).
MS ES+: 423 (M+H)+
Пример 35
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-хлоранилина (34 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 35 в таблице 1 (109 мг, 100%).
MS ES+: 456, 458 (M+H)+
Пример 36
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из пирролидина (19 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 36 в таблице 1 (33 мг, 35%).
MS ES+: 400 (M+H)+
Пример 37
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-метоксианилина (33 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 37 в таблице 1 (94 мг, 87%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 3.72 (с, 3Н); 3.87 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.0 (с, 3Н); 6.64 (м, 1Н); 7.14 (д, 1Н); 7.21 (д, 1Н); 7.22 (с, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
MS ES+: 452 (M+H)+
Пример 38
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-гидрокси-4-метоксианилина (37 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 38 в таблице 1 (95 мг, 85%).
MS ES+: 468 (M+H)+
Пример 39
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-нитроанилина (36 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 39 в таблице 1 (87 мг, 78%).
MS ES+: 467 (M+H)+
Пример 40
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 1-метил-3-нитроанилина (40 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 40 в таблице 1 (50 мг, 44%).
MS ES+: 481 (M+H)+
Пример 41
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-анилиноэтанола (36 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 41 в таблице 1 (45 мг, 41%).
MS ES+: 466 (M+H)+
Пример 42
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-трифторметиланилина (43 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 42 в таблице 1 (86 мг, 73%).
MS ES+: 490 (M+H)+
Пример 43
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-амино-6-хлорпиридина (33 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 43 в таблице 1 (90 мг, 82 %).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 3.92 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.0 (с, 3Н); 7.27 (с, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.46 (д, 1Н); 7.98 (с, 1Н); 8.1 (д, 1Н); 9.1 (с, 1Н).
MS ES+: 457, 459 (M+H)+
Пример 44
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-метокси-5-хлоранилина (42 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 44 в таблице 1 (90 мг, 77%).
MS ES+: 486, 488 (M+H)+
Пример 45
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-метиламиноэтанола (20 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 45 в таблице 1 (83 мг, 86%).
MS ES+: 404 (M+H)+
Пример 46
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-аминопиридина (25 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 46 в таблице 1 (101 мг, 100%).
MS ES+: 423 (M+H)+
Пример 47
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 3-метил-4-броманилина (49 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 47 в таблице 1 (120 мг, 97%).
MS ES+: 516, 517 (M+H)+
Пример 48
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 2-хлор-5-метоксианилина (42 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 48 в таблице 1 (65 мг, 56%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 3.73 (с, 2Н); 3.98 (м, 9Н); 6.78 (м, 1Н); 7.28 (с, 2Н); 7.39 (д, 1Н); 7.50 (д, 1Н); 7.98 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).
MS ES+: 486, 488 (M+H)+
Пример 49
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из 4-аминотолуола (28 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 49 в таблице 1 (89 мг, 85%).
MS ES+: 436 (M+H)+
Пример 50
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 1, исходя из R(-)-2-пирролидинметанола (27 мг, 0,26 ммоль), получали соединение 50 в таблице 1 (81 мг, 78%).
MS ES+: 430 (M+H)+
Пример 50А
Получение соединения 202
Figure 00000154
Амидин В (117 мг, 0,5 ммоль) в уксусной кислоте (12 мл) вводили во взаимодействие с этил-2-амино-4-метилтиазол-5-карбоксилатом (112 мг, 0,6 ммоль) при 130°С в течение 3 часов. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в этаноле и перемешивали в течение 10 минут с раствором NaHCO3. Твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой, эфиром и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (157 мг, 84%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.31 (т, 3Н); 2.6 (с, 3Н); 3.96 (с, 6Н); 4.27 (кв, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.77 (с, 1Н).
MS ES+: 375 (M+H)+
Общая схема 2
Figure 00000155
Соединение Е
Ванилин (30,4 г, 0,2 моль) растворяли в ДМФА (200 мл) в присутствии К2СО3 при 50°С. В течение 30 минут N-(3-хлорпропил)морфолин медленно прибавляли к этой смеси, которую нагревали в течение ночи при 80°С. Образовавшийся KCl удаляли фильтрованием, растворитель выпаривали, а полученное оранжевое масло растворяли в AcOEt, дважды промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло кристаллизуется, давая указанное в заголовке соединением в виде белого твердого вещества (45,6 г, 82%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.22 (м, 2Н); 3.13 (т, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.52 (д, 2Н); 3.67 (т, 2Н); 3.84 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.18 (т, 2Н); 7.20 (д, 1Н); 7.43 (д, 1Н); 7.58 (д, 1Н); 9.90 (с, 1Н).
MS ES+: 280 (M+H)+
Соединение F
К раствору ацетата натрия (3,3 г, 40 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (2,8 г, 40 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) прибавляли альдегид Е (5,6 г, 20 ммоль). Смесь кипятили 18 часов, охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали хлористым метиленом, сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (5,1 г, 93%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.19 (м, 2Н); 3.12 (т, 2Н); 3.29 (т, 2Н); 3.50 (д, 2Н); 3.67 (т, 2Н); 3.81 (с, 3Н); 4.01 (д, 2Н); 4.15 (т, 2Н); 7.12 (д, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.41 (д, 1Н).
MS ES+: 277 (M+H)+
Соединение G
К раствору азотной кислоты (d=1,42) (180 мл) прибавляли нитрил F (37,2 г, 135 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) с такой скоростью, чтобы температура держалась ниже 30°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К раствору медленно прибавляли раствор гидроксида калия (10н, 370 мл) при 0°С, доводя до конечного рН 11-12. Реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2, органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали, упаривали, получая желтое твердое вещество, которое промывали эфиром, сушили, получая указанное в заголовке соединение (22 г, 50%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.22 (м, 2Н); 3.13 (т, 2Н); 3.3 (т, 2Н); 3.53 (д, 2Н); 3.67 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.01 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.74 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н).
Соединение Н
Соединение G (21 г, 65 ммоль) в растворе CH2Cl2 (250 мл) вводили во взаимодействие с раствором гидросульфита натрия (92 мг, 458 ммоль) в воде (250 мл) в присутствии хлорида тетрабутиламмония (12,7 г, 45,8 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. После этого прибавляли гидроксид натрия (2 н.) и экстрагировали реакционную смесь CH2Cl2, органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали, упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент: AcOEt/CH2Cl2:50:50, затем MeOH/AcOEt/CH2Cl2 5/45/50, получая указанное в заголовке соединение (12,5 г, 66%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.2 (м, 2Н); 3.13 (т, 2Н); 3.31 (т, 2Н); 3.53 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.71 (с, 3Н); 4.05 (м, 4Н); 6.56 (с, 1Н); 7.02 (с, 1Н).
MS ES+: 292 (M+H)+
Соединение J
Аминонитрил Н (2,91 г, 10 ммоль) в растворе толуола (50 мл) вводили во взаимодействие с диметилацеталем N,N-диметилформамида (1,79 г, 15 ммоль) при 105°С в течение 5 часов в колбе, снабженной насадкой Дина-Старка. Растворитель выпаривали, остаток растирали с эфиром, получая указанное в заголовке соединение (3,4 г, 98%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.87 (м, 2Н); 2.36 (м, 6Н); 2.95 (с, 3Н); 3.04 (с, 3Н); 3.56 (т, 4Н); 3.72 (с, 3Н); 4.06 (т, 2Н); 6.72 (с, 1Н); 7.07 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н).
MS ES+: 347 (M+H)+
Соединение 203
Амидин J (173 мг, 0,5 ммоль) растворяли в АсОН (1,7 мл) в присутствии этил-2-амино-4-метилтиазол-5-карбоксилата (112 мг, 0,6 ммоль) и нагревали при 130°С в течение 3 часов. Растворитель удаляли выпариванием, а оставшееся твердое вещество перемешивали в этаноле и разбавленном растворе NaHCO3 в течение 10 минут. Твердое вещество промывали водой, сушили в вакууме над Р2О5, получая желтый порошок указанного в заголовке соединения (170 мг, 70%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.32 (т, 3Н); 2.30 (м, 2Н); 2.68 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (м, 4Н); 7.38 (с, 1Н); 8.01 (с, 1Н); 9.26 (с, 1Н).
MS ES+: 488 (M+H)+
Соединение 204
Сложный эфир 203 (122 мг, 0,25 ммоль) суспендировали в этаноле (5 мл) и вводили во взаимодействие с гидроксидом натрия (10 н., 0,5 мл) при 80°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, подкисляли (рН 3,5), желтый осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (100 мг, 87%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (м, 2Н); 2.62 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.71 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.35 (с, 1Н); 7.98 (с, 1Н); 9.23 (с, 1Н).
MS ES+: 460 (M+H)+
Общая схема 3
Figure 00000156
Соединение 205
Амидин J (2,08 г, 6 ммоль) вводили во взаимодействие с этил 2-амино-4-тиазолацетатом (1,34 г, 7,2 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) при 130°С в течение 4 часов в атмосфере аргона. Растворитель выпаривали, полученное в остатке масло растирали с эфиром/петролейным эфиром и отфильтровывали твердое вещество. Это твердое вещество суспендировали в воде при рН 9 (NaHCO3) и экстрагировали CH2Cl2, сушили, упаривали, получая указанное в заголовке соединение (2 г, 68%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.87 (с, 2Н); 4.0 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.15 (кв, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 8.06 (с, 1Н); 9.15 (с, 1Н).
MS ES+: 488 (M+H)+
Соединение 206
Сложный эфир 205 (2 г, 4,1 ммоль) суспендировали в этаноле (20 мл). К данной суспензии, которую перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, прибавляли 2 н. гидроксид натрия (4,1 мл, 8,2 ммоль). К раствору прибавляли 2 н. HCl, желтый осадок отфильтровывали, промывали водой, этанолом, эфиром и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,98 г, 99%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.71 (т, 2Н); 3.79 (с, 2Н); 4.0 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 7.25 (с, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 8.01 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).
MS ES+: 460 (M+H)+
Синтез амидов К, общая методика
Кислоту 206 (83 мг, 0,17 ммоль) в ДМФА (0,8 мл) вводили во взаимодействие с амином (0,17 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония (78 мг, 0,204 ммоль), DIEA (52 мг, 0,4 ммоль) в течение 6 часов при комнатной температуре. После этого реакционную смесь обрабатывали раствором NaHCO3 (6 мл) при перемешивании в течение 2 часов, промывали водой, охлаждали до 5°С, а твердое вещество отфильтровывали, растирали с эфиром, сушили в вакууме над Р2О5, получая указанные в заголовке соединения.
Пример 51
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 3, исходя из анилина (19 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 51 в таблице 2 (73 мг, 81%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.29 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.88 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.09 (т, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.33 (м, 3Н); 7.63 (д, 2Н); 7.99 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).
MS ES+: 353 (M+H)+
Пример 52
По реакции, аналогичной реакции, описанной в общей схеме 3, исходя из 4-фторанилина (23 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 52 в таблице 2 (79 мг, 84%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.29 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.67 (т, 2Н); 3.87 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.17 (т, 2Н); 7.27 (с, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.63 (м, 2Н); 7.99 (с, 1Н); 9.11 (с, 1Н).
MS ES+: 553 (M+H)+
Пример 53
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 3, исходя из 4-диметиламиноанилина (28 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 53 в таблице 2 (52 мг, 53%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.19 (с, 6Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 7.77 (д, 1Н); 8.01 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).
MS ES+: 578 (M+H)+
Пример 54
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 3, исходя из 4-хлоранилина (26 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 54 в таблице 2 (72 мг, 75%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (м, 2Н); 3.14 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.89 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.27 (с, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.38 (д, 1Н); 7.65 (д, 1Н); 8.0 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).
MS ES+: 567, 569 (M+H)+
Пример 55
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 3, исходя из 3-амино-6-хлорпиридина (26 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 55 в таблице 2 (80 мг, 83%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.28 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.93 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.49 (д, 1Н); 8.01 (с, 1Н); 8.09 (д, 1Н); 8.66 (д, 1Н); 9.13 (с, 1Н).
MS ES+: 570, 572 (M+H)+
Пример 56
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 3, исходя из морфолина (18 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 56 в таблице 2 (14 мг, 16%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.6 (м, 12Н); 3.9 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.17 (с, 1Н); 7.3 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
MS ES+: 529 (M+H)+
Пример 57
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 3, исходя из пирролидина (14 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 57 в таблице 2 (73 мг, 84%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.82 (м, 2Н); 1.93 (м, 2Н); 2.28 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (м, 4Н); 3.55 (м, 4Н); 3.68 (т, 2Н); 3.71 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.17 (с, 1Н); 7.3 (с, 1Н); 7.94 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
MS ES+: 513 (M+H)+
Пример 58
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 3, исходя из циклогексиламина (20 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 58 в таблице 2 (80 мг, 87%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.25 (м, 4Н); 1.75 (м, 4Н); 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.6 (с, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.15 (с, 1Н); 7.97 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
MS ES+: 541 (M+H)+
Общая схема 4
Figure 00000157
Соединение 2061
Амидин J (1,38 г, 4 ммоль) в уксусной кислоте (14 мл) вводили во взаимодействие с этил-2-амино-4-тиазолкарбоксилатом (0,72 г, 4,2 ммоль) при 130°С в течение 6 часов. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в этаноле и перемешивали с насыщенным раствором NaHCO3. Смесь экстрагировали CH2Cl2, сушили и очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН 98/2→90/10, получая указанное в заголовке соединение (0,738 г, 52%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.34 (т, 3Н); 2.28 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.03 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.34 (м, 4Н); 7.45 (с, 1Н); 8.33 (с, 1Н); 8.44 (с, 1Н); 9.26 (с, 1Н).
MS ES+: 474 (M+H)+
Соединение 207
Сложный эфир 2061 (946 мг, 2 ммоль) в виде суспензии в этаноле (20 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (6 н., 4 мл) при 75°С в течение 45 минут. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли (рН 3) при помощи 6 н. HCl. Осадок отфильтровывали, промывали этанолом, растирали с эфиром, сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (795 мг, 80%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.34 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.76 (т, 2Н); 4.03 (м, 5Н); 4.35 (т, 2Н); 7.48 (с, 1Н); 8.26 (с, 1Н); 8.41 (с, 1Н); 9.29 (с, 1Н).
Синтез амидов общей структуры М, общая методика
Кислоту 207 (79 мг, 0,16 ммоль) в ДМФА (1 мл) вводили во взаимодействие с амином (0,19 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония (73 мг, 0,19 ммоль), DIEA (52 мг, 0,4 ммоль) в течение 1 часа при комнатной температуре. После этого реакционную смесь обрабатывали раствором NaHCO3 (5 мл) при перемешивании в течение 0,5 часа, а твердое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме над Р2О5. В случае соединений, которые не выпадали в осадок, раствор концентрировали досуха, остатки промывали хлористым метиленом/метанолом, фильтровали. К раствору хлористого метилена/метанола прибавляли оксид алюминия и выпаривали растворитель. Очистку соединений осуществляли методом хроматографии на оксиде алюминия, элюент CH2Cl2; CH2Cl2/MeOH: 95/5, получая указанные в заголовке соединения.
Пример 59
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 4, исходя из анилина (18 мг, 0,19 ммоль), получали соединение 59 в таблице 3 (50 мг, 60%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.03 (д, 2Н); 4.05 (с, 3Н); 4.34 (т, 2Н); 7.14 (т, 1Н); 7.39 (т, 2Н); 7.45 (с, 1Н); 7.8 (д, 2Н); 8.29 (с, 1Н); 8.41 (с, 1Н); 9.29 (с, 1Н).
MS ES+: 521 (M+H)+
Пример 60
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 4, исходя из 4-фторанилина (21 мг, 0,19 ммоль), получали соединение 60 в таблице 3 (70 мг, 82%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.33 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.03 (д, 2Н); 4.04 (с, 3Н); 4.35 (т, 2Н); 7.22 (т, 2Н); 7.45 (с, 1Н); 7.83 (м, 2Н); 8.28 (с, 1Н); 8.4 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).
MS ES+: 539 (M+H)+
Пример 61
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 4, исходя из 4-хлоранилина (24 мг, 0,19 ммоль), получали соединение 61 в таблице 3 (70 мг, 79%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.04 (м, 5Н); 4.35 (т, 2Н); 7.45 (м, 3Н); 7.84 (д, 2Н); 8.29 (с, 1Н); 8.4 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).
MS ES+: 555, 557 (M+H)+
Пример 62
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 4, исходя из циклогексиламина (19 мг, 0,19 ммоль), получали соединение 62 в таблице 3 (60 мг, 72%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.32 (м, 5Н); 1.62 (м, 1Н); 1.73 (м, 2Н); 1.87 (м, 2Н); 2.33 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.75 (м, 1Н); 4.03 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.42 (с, 1Н); 8.07 (с, 1Н); 8.32 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).
MS ES+: 527 (M+H)+
Пример 63
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 4, исходя из 3-(метиламино)-пропионитрила (16 мг, 0,19 ммоль), получали соединение 63 в таблице 3 (40 мг, 49%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 2.88 (м, 3Н); 3.14 (м, 4Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.71 (т, 2Н); 3.75 (м, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.44 (с, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 8.73 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).
MS ES+: 512 (M+H)+
Пример 64
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 4, исходя из 4-гидроксипиперидина (19 мг, 0,19 ммоль), получали соединение 64 в таблице 3 (45 мг, 54 М).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.36 (м, 2Н); 1.78 (м, 2Н); 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.29 (м, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.77 (м, 2Н); 3.84 (м, 1Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.42 (с, 1Н); 7.75 (с, 1Н); 8.35 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).
MS ES+: 529 (M+H)+
Пример 65
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 4, исходя из 4-аминопиридина (18 мг, 0,19 ммоль), получали соединение 65 в таблице 3 (35 мг, 42%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.29 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.03 (м, 5Н); 4.34 (т, 2Н); 7.48 (с, 1Н); 8.41 (д, 2Н); 8.43 (с, 1Н); 8.52 (с, 1Н); 8.81 (д, 2Н); 9.24 (с, 1Н).
MS ES+: 522 (M+H)+
Пример 66
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 4, исходя из 4-хлоранилина (24 мг, 0,19 ммоль), получали соединение 66 в таблице 3 (25 мг, 28%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.04 (д, 2Н); 4.05 (с, 3Н); 4.35 (т, 2Н); 7.24 (т, 1Н); 7.42 (т, 1Н); 7.47 (с, 1Н); 7.6 (д, 1Н) (M+H)+
Общая схема 5
Figure 00000158
Соединение 208
Амидин J (1,52 г, 4,4 ммоль) в АсОН (15 мл) вводили во взаимодействие с этил-2-амино-5-тиазолкарбоксилатом (757 мг, 4,4 ммоль) при 130°С в атмосфере аргона в течение 3 часов. Растворитель выпаривали, полученное в остатке масло растворяли в хлористом метилене и очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2, CH2Cl2/МеОН:95/5, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (1,44 г, 70%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.33 (т, 3Н); 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.35 (м, 4Н); 7.41 (с, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.44 (с, 1Н); 9.3 (с, 1Н).
MS ES+: 474 (M+H)+
Соединение 209
Суспензию сложного эфира 208 (1,6 г, 3,4 ммоль) в этаноле (32 мл) вводили во взаимодействие с гидроксидом натрия (6 н., 6 мл) при 75°С в течение 1 часа. Охлажденный раствор подкисляли HCl (6 н.) до рН 4. Твердое вещество отфильтровывали, промывали EtOH, эфиром, сушили, получая желтое твердое вещество (1,65 г, 86%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.28 (м, 2Н); 3.12 (т, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.51 (д, 2Н); 3.66 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 3.99 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.37 (с, 1Н); 8.06 (с, 1Н); 8.32 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).
MS ES+: 446 (M+H)+
Синтез амидов общей структуры Р, общая методика
Кислоту 209 (95 мг, 0,17 ммоль) в ДМФА, 1 мл, вводили во взаимодействие с амином (0,2 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраматилурония (91 мг, 0,24 ммоль), DIEA (110 мг, 0,85 ммоль) в течение 14 часов при комнатной температуре и 5 часов при 50°С. После этого реакционную смесь обрабатывали раствором NaHCO3 (1 мл) при перемешивании в течение 0,5 часа и концентрировали. Остаток промывали смесью хлористый метилен/метанол (1/1, 25 мл). Оксид алюминия прибавляли к органической фазе, которую затем выпаривали. Очистку соединения осуществляли хроматографией на оксиде алюминия, элюент CH2Cl2, CH2Cl2/МеОН/95/5, получая указанные в заголовке соединения.
Пример 67
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 5, исходя из анилина (19 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 67 в таблице 4 (30 мг, 34%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.14 (т, 1Н); 7.39 (м, 3Н); 7.73 (д, 2Н); 8.05 (с, 1Н); 8.61 (с, 1Н); 9.28 (с, 1Н).
MS ES+: 521 (M+H)+
Пример 68
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 5, исходя из 4-фторанилина (23 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 68 в таблице 4 (58 мг, 64%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.20 (т, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.73 (м, 1Н); 8.05 (с, 1Н); 8.57 (с, 1Н); 9.28 (с, 1Н).
MS ES+: 539 (M+H)+
Пример 69
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 5, исходя из 4-хлоранилина (26 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 69 в таблице 4 (32 мг, 34%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.44 (д, 2Н); 7.76 (д, 2Н); 8.06 (с, 1Н); 8.6 (с, 1Н); 9.29 (с, 1Н).
MS ES+: 555, 557 (M+H)+
Пример 70
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 5, исходя из аллиламина (12 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 70 в таблице 4 (32 мг, 39%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.7 (т, 2Н); 3.92 (д, 2Н); 4.0 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 5.16 (д, 1Н); 5.25 (д, 1Н); 5.9 (м, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 8.02 (с, 1Н); 8.36 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).
MS ES+: 485 (M+H)+
Пример 71
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 5, исходя из 3-(метиламино)-пропионитрила (17 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 71 в таблице 4 (32 мг, 39%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 2.89 (м, 3Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (м, 4Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.8 (м, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 8.07 (с, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 9.25 (с, 1Н).
MS ES+: 512 (M+H)+
Пример 72
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 5, исходя из 4-гидроксипиперидина (20 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 72 в таблице 4 (12 мг, 13%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.45 (м, 2Н); 1.82 (м, 2Н); 2.31 (м, 2Н); 3.15 (м, 4Н); 3.35 (т, 2Н); 3.4 (м, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.7 (т, 2Н); 3.79 (м, 1Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 1Н); 7.38(с, 1Н); 8.06 (с, 1Н); 8.09 (с, 1Н); 9.23 (с, 1Н).
MS ES+: 529 (M+H)+
Пример 73
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 5, исходя из 4-аминопиридина (19 мг, 0,2 ммоль), получали соединение 73 в таблице 4 (50 мг, 57%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.29 (м, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.7 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 7.46 (с, 1Н); 8.15 (с, 1Н); 8.27 (д, 2Н); 8.78 (с, 1Н); 8.8 (д, 2Н); 9.31 (с, 1Н).
MS ES+: 522 (M+H)+
Общая схема 6
Figure 00000159
Соединение 210
Амидин J (450 мг, 1,3 ммоль) вводили во взаимодействие с метил-2-амино-5-метил-4-тиазолацетатом (242 мг, 1,3 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) при 130°С в течение 3 часов в атмосфере аргона. Растворитель выпаривали, к полученному в остатке маслу прибавляли этилацетат и воду, доводили рН до 9 при помощи насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали. Полученное в остатке масло очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН: от 98/2 до 95/5, получая указанное в заголовке соединение (380 мг, 60%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 2.35 (с, 3Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.68 (с, 3Н); 3.83 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.96 (с, 1Н); 9.06 (с, 1Н).
MS ES+: 488 (M+H)+
Соединение 211
Сложный эфир 210 (360 мг, 0,74 ммоль) в этаноле вводили во взаимодействие с гидроксидом натрия (6 н., 1 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к охлажденному до 0°С раствору добавляли HCl (6 н.) и доводили рН до 3-4. Твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали этанолом, эфиром, сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде дигидрохлорида (550 мг, 83%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.34 (м, 5Н); 3.13 (т, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.52 (д, 2Н); 3.74 (с, 2Н); 3.78 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.01 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.37 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.03 (с, 1Н).
MS ES+: 474 (M+H)+
Синтез амидов структуры Q, общая методика
Кислоту 211 (87 мг, 0.13 ммоль) в ДМФА (1 мл) вводили во взаимодействие с амином (0,169 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония (69 мг, 0,182 ммоль), диизопропилэтиламина (84 мг, 0,65 ммоль) в течение ночи, при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и концентрированным раствором гидрокарбоната натрия (1 мл). Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, этанолом, эфиром и сушили в вакууме, получая указанные в заголовке соединения. В случае соединений, которые не выпадали в осадок, раствор концентрировали досуха, остатки промывали хлористым метиленом, метанолом, фильтровали. К раствору в хлористом метилене/метаноле добавляли оксид алюминия и выпаривали растворитель. Очистку соединений осуществляли хроматографией на оксиде алюминия, элюент CH2Cl2/МеОН: от 98/2 до 95/5, получая указанные в заголовке соединения.
Пример 74
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 6, исходя из анилина (16 мг, 0,17 ммоль), получали соединение 74 в таблице 5 (50 мг, 70%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.28 (м, 2Н); 2.37 (с, 3Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.84 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.28 (т, 2Н); 7.07 (т, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.3 (т, 2Н); 7.61 (д, 2Н); 7.89 (с, 1Н); 9.02 (с, 1Н).
MS ES+: 549 (M+H)+
Пример 75
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 6, исходя из 4-фторанилина (19 мг, 0,17 ммоль), получали соединение 75 в таблице 5 (50 мг, 67%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 2.38 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.84 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.16 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.64 (м, 2Н); 7.9 (с, 1Н); 9.03 (с, 1Н).
MS ES+: 567 (M+H)+
Пример 76
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 6, исходя из 4-хлоранилина (22 мг, 0,17 ммоль), получали соединение 76 в таблице 5 (45 мг, 59%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.28 (м, 2Н); 2.37 (с, 3Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.85 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.37 (д, 2Н); 7.65 (д, 2Н); 7.9 (с, 1Н); 9.03 (с, 1Н).
MS ES+: 583 (M+H)+
Пример 77
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 6, исходя из 4-гидроксипиперидина (17 мг, 0,17 ммоль), получали соединение 77 в таблице 5 (45 мг, 62%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.42 (м, 2Н); 1.82 (м, 2Н); 2.31 (м, 5Н); 3.08 (м, 1Н); 3.16 (т, 2Н); 3.27 (м, 1Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.78 (м, 2Н); 3.83 (с, 2Н); 3.92 (м, 1Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 9.0 (с, 1Н).
MS ES+: 557 (M+H)+
Пример 78
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 6, исходя из 4-аминопиридина (16 мг, 0,17 ммоль), получали соединение 78 в таблице 5 (35 мг, 49%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.29 (м, 2Н); 2.39 (с, 3Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.04 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.33 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 8.1 (д, 2Н); 8.76 (д, 2Н); 9.06 (с, 1Н).
MS ES+: 550 (M+H)+
Общая схема 7
Figure 00000160
Соединение U
Аминонитрил Н (2,91 г, 10 ммоль) вводили во взаимодействие с триэтилортоформиатом (10 мл) в присутствии п-толуолсульфокислоты (38 мг, 2 ммоль) при 80°С в течение 6 часов. Растворитель выпаривали, остаток кристаллизовали из эфира, получая указанное в заголовке соединение (3,01 г, 90,4%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.9 (т, 2Н); 2.4 (м, 6Н); 3.58 (т, 4Н); 3.78 (с, 3Н); 3.85 (с, 3Н); 4.08 (т, 2Н); 6.88 (с, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 8.2 (с, 1Н).
MS ES+: 334 (M+H)+
Соединение V
Имидат U (0,25 г, 0,75 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) вводили во взаимодействие с этил-2-амино-5-тиофенкарбоксилатом (0,13 г, 0,79 ммоль) в присутствии гидрохлорида пиридина (0,09 г, 0,75 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. После этого прибавляли этилацетат, а твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали этилацетатом, сушили в вакууме, получая продукт (0,23 г, 65%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.33 (т, 3Н); 2.28 (м, 2Н); 3.12 (т, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.53 (д, 2Н); 3.73 (т, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.37 (м, 4Н); 7.45 (с, 1Н); 7.67 (д, 1Н); 7.95 (д, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.52 (с, 1Н).
MS ES+: 473 (M+H)+
Соединение 212
Сложный эфир V (1,1 г, 2,3 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (2 н., 20 мл) при 75°С в течение 4 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Метанол выпаривали и выдерживали оставшийся водный раствор в течение 24 часов при 5°С. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, смесью МеОН/CH2Cl2:1/1, сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,9 г, 87%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (м, 2Н); 3.14 (т, 2Н); 3.33 (т, 2Н); 3.53 (д, 2Н); 3.76 (т, 2Н); 4.01 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 4.33 (т, 2Н); 7.44 (с, 1Н); 7.54 (д, 1Н); 7.68 (д, 2Н); 8.54 (с, 1Н); 9.22 (с, 1Н).
MS ES+: 445 (M+H)+
Синтез амидов общей структуры W, общая методика
Кислоту 212 (80 мг, 0,18 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) вводили во взаимодействие с амином (0,216 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония (80 мг, 0,21 ммоль), DIEA (80 мкл, 0,46 ммоль) в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывали раствором NaHCO3 при перемешивании в течение 0,5 часа, твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, эфиром, сушили в вакууме над Р2О5, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 79
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 7, исходя из анилина (17 мкл, 0,186 ммоль), получали соединение 79 в таблице 6 (80 мг, 86%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.53 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.01 (д, 2Н); 4.03 (с, 3Н); 4.3 (т, 2Н); 7.7 (т, 1Н); 7.32 (м, 4Н); 7.73 (д, 2Н); 7.98 (д, 1Н); 8.18 (с, 1Н); 9.22 (с, 1Н).
MS ES+: 520 (M+H)+
Пример 80
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 7, исходя из 4-фторанилина (24 мг, 0,216 ммоль), получали соединение 80 в таблице 6 (62 мг, 64%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.05 (м, 5Н); 4.33 (т, 2Н); 4.21 (т, 2Н); 7.33 (д, 1Н); 7.4 (с, 1Н); 7.77 (м, 2Н); 7.98 (д, 1Н); 8.2 (с, 1Н); 9.25 (с, 1Н).
MS ES+: 538 (M+H)+
Пример 81
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 7, исходя из 3-аминофенола (24 мг, 0,216 ммоль), получали соединение 81 в таблице 6 (60 мг, 66%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.7 (т, 2Н); 4.04 (д, 2Н); 4.06 (с, 3Н); 4.33 (т, 2Н); 6.53 (м, 1Н); 7.13 (м, 2Н); 7.3 (д, 1Н); 7.36 (д, 1Н); 7.4 (с, 1Н); 7.96 (с, 1Н); 8.0 (д, 1Н); 8.26 (с, 1Н); 9.25 (с, 1Н).
MS ES+: 536 (M+H)+
Пример 82
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 7, исходя из 4-аминопиридина (20 мг, 0,216 ммоль), получали соединение 82 в таблице 6 (16 мг, 19%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.03 (д, 2Н); 4.05 (с, 3Н); 4.32 (т, 2Н); 7.01 (д, 1Н); 7.03 (с, 1Н); 8.18 (д, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 8.3 (д, 2Н); 8.76 (д, 2Н); 9.3 (с, 1Н).
MS ES+: 521 (M+H)+
Пример 83
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 7, исходя из 4-амино-1-бутанола (19 мг, 0,216 ммоль), получали соединение 83 в таблице 6 (22 мг, 28%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.46 (м, 2Н); 1.58 (м, 2Н); 2.3 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.26 (т, 2Н); 3.4 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.04 (м, 5Н); 4.32 (т, 2Н); 7.26 (д, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.7 (д, 2Н); 8.19 (с, 1Н); 9.21 (с, 1Н).
MS ES+: 516 (M+H)+
Пример 84
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 7, исходя из 3-аминобензамида (29 мг, 0,216 ммоль), получали соединение 84 в таблице 6 (60 мг, 77%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.67 (т, 2Н); 4.03 (д, 2Н); 4.05 (с, 3Н); 4.32 (т, 2Н); 7.34 (д, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.42 (т, 1Н); 7.62 (д, 1Н); 7.96 (д, 1Н); 8.05 (д, 1Н); 8.21 (м, 2Н); 9.27 (с, 1Н).
MS ES+: 563 (M+H)+
Пример 85
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 7, исходя из аллиламина (12 мг, 0,216 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 85 в таблице 6 (20 мг, 43%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.91 (д, 2Н); 4.04 (м, 5Н); 4.32 (т, 2Н); 5.12 (д, 1Н); 5.2 (д, 1Н); 5.91 (м, 1Н); 7.26 (д, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.75 (д, 1Н); 8.19 (с, 1Н); 9.22 (с, 1Н).
MS ES+: 484 (M+H)+
Пример 86
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 7, исходя из метил-4-аминобутирата (25 мг, 0,216 ммоль), получали соединение 86 в таблице 6 (18 мг, 23%).
1Н ЯМР: 1.8 (т, 2Н); 2.3 (м, 2Н); 2.39 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.28 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.6 (с, 3Н); 3.67 (т, 2Н); 4.04 (м, 5Н); 4.32 (т, 2Н); 7.26 (д, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.69 (д, 1Н); 8.19 (с, 1Н); 9.22 (с, 1Н).
MS ES+: 544 (M+H)+
Общая схема 8
Figure 00000161
Соединение S
Аминонитрил А (1,78 г, 10 ммоль) обрабатывали триметилхлорформиатом (10 мл) и каталитическим количеством п-толуолсульфокислоты при 100°С в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и удаляли нерастворимый осадок фильтрованием, после этого растворитель выпаривали, остаток растирали с эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (1,56 г, 71%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.77 (с, 3Н); 3.83 (с, 3Н); 3.84 (с, 3Н); 6.87 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 8.19 (с, 1Н).
MS ES+: 221 (M+H)+
Соединение 213
Имидат S (0,165 г, 0,75 ммоль) вводили во взаимодействие с этил 2-амино-5-тиофенкарбоксилатом (0,13 г, 0,79 ммоль) в хлористом метилене (4 мл) в присутствии гидрохлорида пиридина (88 мг, 0,75 ммоль) при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент: AcOEt/CH2Cl2, 1/1; затем МеОН/AcOEt/CH2Cl2, 1/4/5, получая указанное в заголовке соединение (0,135 г, 50%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.33 (т, 3Н); 3.95 (с, 3Н); 4.03 (с, 3Н); 4.38 (кв, 2Н); 7.43 (с, 1Н); 7.67 (д, 1Н); 7.95 (д, 1Н); 8.05 (с, 1Н); 8.52 (с, 1Н).
MS ES+: 360 (M+H)+
Соединение 214
Сложный эфир 213 (72 мг, 0,2 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (2 н., 2 мл) при 75°С в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и доводили рН до 3 путем прибавления 2 н. HCl. Твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой, сушили в вакууме в присутствии Р2О5, получая указанное в заголовке соединение (83 мг, 100%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 4.02 (с, 3Н); 4.04 (с, 3Н); 7.38 (с, 1Н); 7.42 (д, 1Н); 7.68 (д, 1Н); 8.35 (с, 1Н); 9.21 (с, 1Н).
MS ES+: 332 (M+H)+
Пример 87
Синтез соединения общей формулы Т, где NRR'=NHPh (Соединение 87)
Хиназолин 214 (45 мг, 0,108 ммоль) в ДМФА (1 мл) вводили во взаимодействие с анилином (12 мкл, 0,13 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония (50 мг, 0.13 ммоль), DIEA (75 мкл, 0,43 ммоль) в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (2 мл) прибавляли к смеси, которую перемешивали в течение 0,5 часа. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и очищали хроматографией на оксиде алюминия, элюент от AcOEt/CH2Cl2:1:1 до МеОН/AcOEt/CH2Cl2:1/4/5, получая указанное в заголовке соединение (15 мг, 34%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.97 (с, 3Н); 4.01 (с, 3Н); 7.05 (д, 1Н); 7.09 (т, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.36 (т, 2Н); 7.74 (д, 2Н); 7.91 (д, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 8.72 (с, 1Н).
MS ES+: 406 (M+H)+
Пример 88
Синтез соединения 88 общей формулы Т, где NRR' представляет NHPh (4-F)
По реакции, аналогичной описанной в примере 87, исходя из хиназолина 213 (60 мг, 0,14 ммоль), 4-фторанилина (17 мкл, 0,17 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (15 мг, 24%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 4.04 (с, 3Н); 4.06 (с, 3Н); 7.18 (т, 2Н); 7.32 (д, 1Н); 7.35 (с, 1Н); 7.75 (т, 2Н); 7.98 (д, 1Н); 8.17 (с, 1Н); 9.23 (с, 1Н).
MS ES+: 425 (M+H)+
Общая схема 9
Figure 00000162
Пример 89. Получение соединения 250 в таблице 9
Амидин J (1,04 г, 3 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) вводили во взаимодействие с гидрохлоридом метил 4-амино-1-метил-2-пирролкарбоксилата (686 мг, 3,6 ммоль) и диметиламином в метаноле (1,25 М, 2,9 мл, 3,6 ммоль) при 130°С в течение 5,5 часов. Растворитель выпаривали, к остатку добавляли воду и водный раствор гидрокарбоната натрия, осадок отфильтровывали, сушили в вакууме над Р2О5. Твердое вещество вновь растворяли в большом объеме тетрагидрофурана, хлористого метилена, метанола, раствор концентрировали, твердое вещество промывали эфиром, сушили, получая указанное в заголовке соединение (1,18 г, 86%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.8 (с, 3Н); 3.95 (с, 3Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.26 (д, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.69 (д, 1Н); 8.06 (с, 1Н); 8.94 (с, 1Н).
MS ES+: 456 [M+H]+
Пример 90. Получение соединения 251 в таблице 9
Сложный эфир 250 (1,34 г, 3 ммоль) обрабатывали гидроксидом натрия (6 н., 3 мл) в этаноле (25 мл) при 75°С в течение 2 часов. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры, подкисляли до рН 3 при помощи HCl (6 н.), осадок выделяли фильтрованием, промывали этанолом, эфиром, сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (636 мг, 42%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.02 (м, 5Н); 4.3 (т, 2Н); 7.19 (с, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.62 (с, 1Н); 8.17 (с, 1Н); 8.93 (с, 1Н).
MS ES+: 428 [M+H]+
Пример 91. Синтез амидов N, общая методика
Кислоту 251 (79 мг, 0,15 ммоль) в ДМФА (1 мл) вводили во взаимодействие с гексафторфосфатом О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (62 мг, 0,165 ммоль), соответствующим амином (1, 65 ммоль) и DIEA (68 мг, 0,525 ммоль) при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Затем реакционную смесь разбавляли водой (4 мл) и водным раствором гидрокарбоната натрия (1 мл). Твердое вещество выделяли фильтрованием, повторно растворяли в тетрагидрофуране, хлористом метилене и концентрировали, выпавшее твердое вещество выделяли, промывали эфиром, сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 92. Получение соединения 252 в таблице 9
Соединение 252 получали реакцией
N-гидроксибензотриазольного сложного эфира 251 (56 мг, 0,1 ммоль) с анилином (11 мг, 0,12 ммоль) в ДМФА (1 мл) при 105°С в течение 3 часов. К охлажденной реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали смесь этилацетатом, органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (12 мг, 23%). N-гидроксибензотриазольный сложный эфир получали, как описано в общей методике примера 91.
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.08 (т, 1Н); 7.33 (м, 3Н); 7.4 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.74 (д, 2Н); 8.1 (с, 1Н); 8.93 (с, 1Н).
MS ES+: 517 [M+H]+
Пример 93. Получение соединения 253 в таблице 9
По реакции, аналогичной описанной в примере 92, но исходя из 4-фторанилина (22 мг, 0,195 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (40 мг, 57%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.18 (т, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.4 (д, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 7.76 (м, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.94 (с, 1Н).
MS ES+: 535 [M+H]+
Пример 94. Получение соединения 254 в таблице 9
По реакции, аналогичной описанной в примере 92, но исходя из циклогексиламина (16 мг, 0,17 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (60 мг, 76%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.14 (м, 1Н); 1.3 (м, 4Н); 1.62 (м, 1Н); 1.8 (м, 4Н); 2.29 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (м, 3Н); 3.9 (с, 3Н); 4.0 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.28 (т, 2Н); 7.14 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.49 (д, 1Н); 8.07 (с, 1Н); 8.9 (с, 1Н).
MS ES+: 523 [M+H]+
Пример 95. Получение соединения 255 в таблице 9
По реакции, аналогичной описанной в примере 92, но исходя из N,N-диметил-1,4-фенилендиамина (23 мг, 0,17 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (61 мг, 73%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.21 (c,6Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.35 (с, 1Н); 7.45 (д, 1Н); 7.77 (м, 3Н); 7.93 (д, 2Н); 8.1 (с, 1Н); 8.93 (с, 1Н).
MS ES+: 560 [M+H]+
Общая схема 10
Figure 00000163
Пример 96. Получение соединения 256 в таблице 9
Амидин J (1,38 г, 4 ммоль) в уксусной кислоте (14 мл) вводили во взаимодействие с этил 4-амино-2-пирролкарбоксилатом (0,702 г, 4,56 ммоль) при 130°С в течение 5 часов. Раствор концентрировали, твердое вещество выделяли фильтрованием и промывали эфиром. Затем это твердое вещество обрабатывали разбавленным раствором гидрокарбоната натрия, фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме над Р2О5, получая указанное в заголовке соединение (1,34 г, 73%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.3 (т, 3Н); 1.95 (т, 2Н); 2.38 (м, 4Н); 2.44 (т, 2Н); 3.58 (м, 4Н); 3.94 (с, 3Н); 4.16 (д, 2Н); 4.23 (кв, 2Н); 7.05 (д, 1Н); 7.14 (с, 1Н); 7.59 (д, 1Н); 7.75 (с, 1Н); 8.46 (с, 1Н); 9.53 (с, 1Н); 11.72 (с, 1Н).
MS ES+: 456 [M+H]+
Пример 961. Получение соединения 257 в таблице 9
Сложный эфир 256 (1,34 г, 3 ммоль) в этаноле (25 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (6 н., 3 мл) при 75°С в течение 2 часов. Раствор охлаждали и подкисляли хлористоводородной кислотой (6 н.) до рН 3. Осадок отфильтровывали, промывали этанолом, эфиром, сушили в вакууме над Р2О5, получая указанное в заголовке соединение (0,63 г, 42%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.19 (д, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.62 (д, 1Н); 8.17 (с, 1Н); 8.93 (с, 1Н).
MS ES+: 428 [M+H]+
Пример 97. Получение соединения 258 в таблице 9
Кислоту 257 (75 мг, 0.15 ммоль) в ДМФА (0,7 мл) вводили во взаимодействие с гексафторфосфатом О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (68, 0,18 ммоль), анилином (17 мг, 0,18 ммоль) и DIEA (62 мг, 0,48 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. После этого реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили в вакууме над Р2О5, получая указанное в заголовке соединение (30 мг, 40%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.69 (т, 3Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.08 (т, 1Н); 7.35 (м, 3Н); 7.46 (д, 1Н); 7.56 (д, 1Н); 7.77 (д, 1Н); 8.1 (с, 1Н); 8.93 (с, 1Н).
MS ES+: 503 [M+H]+
Пример 98. Получение соединения 259 в таблице 9
По реакции, аналогичной описанной в примере 97, но исходя из циклогексиламина (18 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (30 мг, 39%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.13 (м, 1Н); 1.3 (м, 4Н); 1.63 (м, 1Н); 1.8 (м, 4Н); 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.76 (м, 1Н); 4.0 (с, 1Н); 4.03 (д, 2Н); 4.3 (т, 2Н); 7.2 (д, 1Н); 7.3 (с, 1Н); 7.43 (д, 1Н); 8.0 (с, 1Н); 8.9 (с, 1Н).
MS ES+: 509 [M+H]+
Общая схема 11
Figure 00000164
Пример 99. Получение соединения 260 в таблице 10
Амидин J (1,04 г, 3 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) вводили во взаимодействие с гидрохлоридом этил 4-амино-1-метил-2-имидазолкарбоксилата (0,74 г, 3,6 ммоль) в присутствии диметиламина/МеОН (1,25 н., 2,9 мл, 3,6 ммоль) при 130°С в течение 3 часов. Растворитель выпаривали, остаток растирали с эфиром и фильтровали. Твердое вещество суспендировали в воде, доводили рН до 9 при помощи водного раствора гидрокарбоната натрия, суспензию фильтровали, промывали эфиром, сушили в вакууме над Р2О5, получая указанное в заголовке соединение (1,1 г, 78%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.32 (т, 3Н); 1.96 (м, 2Н); 2.37 (м, 4Н); 2.44 (т, 2Н); 3.58 (м, 4Н); 3.98 (с, 3Н); 4.0 (с, 3Н); 4.17 (т, 2Н); 4.28 (кв, 2Н); 7.16 (с, 1Н); 7.99 (с, 1Н); 8.07 (с, 1Н); 8.53 (с, 1Н) 10.55 (с, 1Н).
Пример 100. Получение соединения 261 в таблице 10
Сложный эфир 260 (1,1 г, 2,34 ммоль) в этаноле вводили во взаимодействие с гидроксидом натрия (6 н., 2,3 мл) при 80°С в течение 2,5 часов. Смесь охлаждали и подкисляли хлористоводородной кислотой (6 н.) до рН 3. Суспензию выделяли центрифугированием, промывали этанолом, эфиром, сушили в вакууме над Р2О5, получая указанное в заголовке соединение (930 мг, 73%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.76 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.05 (м, 5Н); 4.32 (т, 2Н); 7.41 (с, 1Н); 8.03 (с, 1Н); 8.38 (с, 1Н); 9.0 (с, 1Н).
MS ES+: 443 [M+H]+
Пример 101. Получение соединений общей структуры L
Кислоту 261 (88 мг, 0,16 ммоль) в ДМФА (1 мл) вводили во взаимодействие с гексафторфосфатом О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (73 мг, 0,19 ммоль), соответствующим амином (0,18 ммоль) и DIEA (82 мг, 0,4 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем раствор разбавляли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили в вакууме над Р2О5, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 102. Получение соединения 262 в таблице 10
По реакции, аналогичной описанной в примере 101, но исходя из анилина (17 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (37 мг, 44%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (м, 5Н); 4.06 (с, 3Н); 4.31 (т, 2Н); 7.13 (т, 1Н); 7.38 (м, 3Н); 7.78 (д, 2Н); 7.99 (с, 1Н); 8.27 (с, 1Н); 9.01 (с, 1Н).
MS ES+: 518 [M+H]+
Пример 103. Получение соединения 263 в таблице 10
По реакции, аналогичной описанной в примере 101, но исходя из 4-фторанилина (20 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (84 мг, 97%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.1 (с, 3Н); 4.31 (т, 2Н); 7.21 (т, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.82 (м, 2Н); 7.98 (с, 1Н); 8.32 (с, 1Н); 9.01 (с, 1Н).
MS ES+: 536 [M+H]+
Пример 104. Получение соединения 264 в таблице 10
По реакции, аналогичной описанной в примере 101, но исходя из N,N-диметил-1,4-фенилендиамина (24 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (80 мг, 88%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.21 (с, 6Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (м, 5Н); 4.1 (с, 3Н); 4.31 (т, 2Н); 7.4 (с, 1Н); 7.66 (д, 2Н); 7.98 (д, 2Н); 8.01 (с, 1Н); 8.32 (с, 1Н); 9.01 (с, 1Н).
MS ES+: 561 [M+H]+
Пример 105. Получение соединения 265 в таблице 10
По реакции, аналогичной описанной в примере 101, но исходя из 4-хлоранилина (23 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (55 мг, 62%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.1 (с, 3Н); 4.32 (т, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.43 (д, 2Н); 7.84 (д, 2Н); 7.99 (с, 1Н); 8.32 (с, 1Н); 9.01 (с, 1н).
MS ES+: 552, 554 [M+H]+
Пример 106. Получение соединения 266 в таблице 10
По реакции, аналогичной описанной в примере 101, но исходя из пирролидина (13 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (50 мг, 62%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.85 (м, 4Н); 2.28 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.5 (м, 4Н); 3.66 (т, 2Н); 3.89 (м, 5Н); 3.98 (м, 5Н); 4.27 (т, 2Н); 7.33 (с, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 8.29 (с, 1Н); 8.96 (с, 1Н).
MS ES+: 496 [M+H]+
Пример 107. Получение соединения 267 в таблице 10
По реакции, аналогичной описанной в примере 101, но исходя из циклогексиламина (18 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (54 мг, 64%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.19 (м, 1Н); 1.35 (м, 4Н); 1.61 (м, 1Н); 1.71 (м, 2Н); 1.85 (м, 2Н); 2.31 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.75 (м, 1Н); 4.01 (с, 3Н); 4.04 (м, 5Н); 4.3 (т, 2Н); 7.37 (с, 1Н); 7.9 (с, 1Н); 8.29 (с, 1Н); 8.99 (с, 1Н).
MS ES+: 524 [M+H]+
Общая схема 12
Figure 00000165
Пример 108
Стадия (а) Получение промежуточных соединений общей формулы Z1
Имидат U (2 г, 6 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) вводили во взаимодействие с гидрохлоридом этил 5-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (1,16 г, 6 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60%, 504 мг, 12,6 ммоль) при 110°С в течение 7 часов, в атмосфере аргона. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли уксусную кислоту (1,03 мл, 18 ммоль), растворитель выпаривали в вакууме, остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент: CH2Cl2/МеОН 90/10, получая указанное в заголовке соединение (1,07 г, 39%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.39 (т, 3Н); 2.28 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.68 (т, 3Н); 3.98 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.37 (т, 2Н); 4.52 (кв, 2Н); 7.49 (с, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.71 (с, 1Н).
MS ES+: 458 [M+H]+
Стадия (b): Получение соединения 268 в таблице 11
Триазольный сложный эфир Z1 (80 мг, 0,17 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) обрабатывали ацетатом диметиламина (0,52 ммоль) при 70°С в течение 20 минут. Смесь охлаждали, растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН/NH3, 90/10/1, получая указанный в заголовке продукт (60 мг, 75%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.34 (т, 3Н); 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.0 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.36 (м, 4Н); 7.48 (с, 1Н); 8.26 (с, 1Н); 9.01 (с, 1Н).
MS ES+: 458 [M+H]+
Пример 109. Получение соединения 269 в таблице 11
Сложный эфир триазола 268 (900 мг, 1,97 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (2 н., 20 мл) при 80°С в течение 1,5 часа. Смесь охлаждали и подкисляли до рН 2,5 хлористоводородной кислотой (6 н.), твердое вещество выделяли фильтрованием, сушили в вакууме над Р2О5, получая указанное в заголовке соединение (843 мг, 100%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.37 (м, 2Н); 3.12 (т, 2Н); 3.3 (т, 2Н); 3.5 (д, 2Н); 3.87 (т, 2Н); 3.97 (д, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.35 (т, 2Н); 7.63 (с, 1Н); 8.32 (с, 1Н); 8.97 (с, 1Н).
MS ES+: 430 (M+H)+
Пример 110. Получение соединения 270 в таблице 11
Кислоту 269 (120 мг, 0,28 ммоль) в ДМФА (2 мл) вводили во взаимодействие с анилином (0,025 мл, 0,28 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (106 мг, 0,28 ммоль) и DIEA (0,12 мл, 0,7 ммоль) при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в смеси хлористый метилен/метанол и обрабатывали метанольным раствором диметиламина (2 М, 1 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и очищали остаток флэш-хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН, 90/10, получая указанное в заголовке соединение (12 мг, 9%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.16 (т, 1Н); 7.39 (т, 2Н); 7.45 (с, 1Н); 7.83 (д, 2Н); 8.2 (с, 1Н); 8.95 (с, 1Н).
MS ES+: 505 [M+H]+
Пример 111. Получение соединения 271 в таблице 11
По реакции, аналогичной описанной в примере 110, но исходя из 4-фторанилина (0,13 мл, 1,4 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (44 мг, 18%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.0 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.23 (т, 2Н); 7.44 (с, 1Н); 7.86 (м, 1Н); 8.18 (с, 1Н); 8.93 (с, 1Н).
MS ES+: 523 [M+H]+
Пример 112. Получение соединения 272 в таблице 11
По реакции, аналогичной описанной в примере 110, но исходя из аллиламина (0,13 мл, 1,75 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (26 мг, 10%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.29 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.94 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 5.13 (д, 1Н); 5.18 (д, 1Н); 5.92 (м, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 8.17 (с, 1Н); 8.91 (с, 1Н).
MS ES+: 469 [M+H]+
Общая схема 13
Figure 00000166
Пример 113. Получение соединения 300 в таблице 12
Стадия 1. Получение соединения аа
Имидат U (200 мг, 0,6 ммоль) в ДМФА (4 мл) конденсировали с сульфатом 2-аминоимидазола (160 мг, 0,6 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60%, 50 мг, 1,26 ммоль) при 90оС в течение 2 часов. Смесь охлаждали, добавляли уксусную кислоту (0,01 мл, 1,8 ммоль), растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН, 90/10, получая указанное в заголовке соединение (112 мг, 48%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.33 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.36 (т, 2Н); 7.41 (с, 2Н); 7.47 (с, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).
MS ES+: 385 [M+H]+
Стадия 2: Получение соединения 300
Имидазол аа (105 мг, 0,273 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали при 80°С в течение 0,3 часа в присутствии ацетата диметиламина (0,819 ммоль), растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН насыщ. NH3, 90/10, получая указанное в заголовке соединение (78 мг, 74%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.96 (м, 2Н); 2.39 (м, 4Н); 2.46 (т, 2Н); 3.6 (м, 4Н); 3.9 (с, 3Н); 4.18 (т, 2Н); 6.9 (с, 2Н); 7.14 (с, 1Н); 7.84 (с, 1Н); 8.39 (с, 1Н).
MS ES+: 385 [M+H]+
Пример 114. Получение соединения 301 в таблице 12
Стадия 1. Получение соединения ab
Имидат u (250 мг, 0,751 ммоль) в ДМФА (4 мл) конденсировали с этил 2-аминоимидазол-4-карбоксилатом (117 мг, 0,751 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60%, 30 мг, 0,826 ммоль) при 100°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали, добавляли уксусную кислоту (0,13 мл, 2,25 ммоль), растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (125 мг, 36%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.32 (т, 3Н); 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.33 (кв, 2Н); 4.37 (т, 2Н); 7.49 (с, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.2 (с, 1Н); 8.65 (с, 1Н).
MS ES+: 457 [M+H]+
Стадия 2: Получение соединения 301 в таблице 12
Имидазол 3 (122 мг, 0,268 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали при 80°С в течение 0,3 часа в присутствии ацетата диметиламина (0,802 ммоль), растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН насыщ. NH3, от 95/5 до 90/10, получая указанное в заголовке соединение (105 мг, 86%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.32 (т, 3Н); 2.3 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.94 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.27 (т, 2Н); 4.33 (кв, 2Н); 7.27 (с, 1Н); 7.84 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 8.76 (с, 1Н).
MS ES+: 457 [M+H]+
Пример 115. Получение соединения 302 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 5, исходя из 4-метоксианилина (32 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 302 в таблице 13 (24 мг, 21%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.76 (с, 3Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 6.96 (д, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 7.62 (д, 2Н); 8.04 (с, 1Н); 8.55 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).
Пример 116. Получение соединения 303 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной в общей схеме 5, исходя из 4-метиланилина (28 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 303 в таблице 13 (23 мг, 22%).
MS ES+: 535 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.29 (с, 3Н); 2.33 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.19 (д, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.60 (д, 2Н); 8.05 (с, 1Н); 8.58 (с, 1Н); 9.28 (с, 1Н).
Пример 117. Получение соединения 304 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-аминопиридина (24 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 304 в таблице 13 (12 мг, 11%).
MS ES+: 522 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 7.33 (м, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 8.07 (м, 2Н); 8.09 (с, 1Н); 8.46 (д, 1Н); 8.81 (с, 1Н); 9.30 (с, 1Н).
Пример 118. Получение соединения 305 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-аминобензилового спирта (32 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 305 в таблице 13 (54 мг, 60%).
MS ES+: 551 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.33 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.78 (с, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 6.73 (д, 1Н); 7.30 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.40 (м, 1Н); 8.07 (с, 1Н); 8.62 (с, 1Н); 9.3 (с, 1Н).
Пример 119. Получение соединения 306 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 4-метоксибензиламина (36 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 306 в таблице 13 (29 мг, 26%).
MS ES+: 565 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.28 (т, 2Н); 3.14 (т, 2Н); 3.31 (т, 2Н); 3.50 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.69 (с, 3Н); 3.94 (с, 3Н); 3.98 (д, 2Н); 4.24 (т, 2Н); 4.37 (с, 2Н); 6.89 (м, 2Н); 7.12 (м, 2Н); 7.35 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 8.31 (с, 1Н); 9.15 (с, 1Н).
Пример 120. Получение соединения 307 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 3-нитроанилина (36 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 307 в таблице 13 (27 мг, 24%).
MS ES+: 566 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.30 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.71 (т, 1Н); 7.99 (д, 1Н); 8.08 (с, 1Н); 8.14 (д, 1Н); 8.64 (с, 1Н); 8.71 (с, 1Н); 9.31 (с, 1Н).
Пример 121. Получение соединения 308 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из аминоацетонитрила (24 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 308 в таблице 13 (29 мг, 30%).
MS ES+: 484 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 4.37 (с, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 8.06 (с, 1Н); 8.36 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).
Пример 122. Получение соединения 309 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-метил-5-нитроанилина (40 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 309 в таблице 13 (14 мг, 12%).
MS ES+: 580 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.58 (д, 1Н); 8.04 (д, 1Н); 8.08 (с, 1Н); 8.34 (д, 1Н); 8.62 (с, 1Н); 9.29 (с, 1Н).
Пример 123. Получение соединения 310 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из циклопропиламина (15 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 310 в таблице 13 (6 мг, 6%).
MS ES+: 485 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 0.68 (м, 2Н); 0.74 (м, 2Н); 2.27 (т, 2Н); 2.67 (м, 2Н); 3.12 (т, 2Н); 3.31 (т, 2Н); 3.51 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 3.98 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.96 (с, 1Н); 8.24 (с, 1Н); 9.20 (с, 1Н).
Пример 124. Получение соединения 311 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 4-нитробензиламина (49 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 311 в таблице 13 (5 мг, 4%).
MS ES+: 580 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 4.63 (с, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 7.62 (д, 2Н); 8.04 (с, 1Н); 8.23 (д, 2Н); 8.40 (с, 1Н); 9.25 (с, 1Н).
Пример 125. Получение соединения 312 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-анилиноэтанола (36 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 312 в таблице 13 (49 мг, 44%).
MS ES+: 565 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.7 (м, 4Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 4.49 (т, 2Н); 7.15 (т, 1Н); 7.26 (д, 2Н); 7.41 (т, 2Н); 7.43 (с, 1Н); 8.15 (с, 1Н); 8.48 (с, 1Н); 9.31 (с, 1Н).
Пример 126. Получение соединения 313 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из фурфуриламина (25 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 313 в таблице 13 (20 мг, 19%).
MS ES+: 525 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 4.48 (с, 2Н); 6.33 (д, 1Н); 6.41 (д, 1Н); 7.37 (с, 1Н); 7.59 (с, 1Н); 8.01 (с, 1Н); 8.37 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).
Пример 127. Получение соединения 314 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 3-хлоранилина (33 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 314 в таблице 13 (21 мг, 19%).
MS ES+: 555, 557 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.20 (д, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.42 (т, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 8.07 (с, 1Н); 8.61 (с, 1Н); 9.30 (с, 1Н).
Пример 128. Получение соединения 315 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-метоксианилина (32 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 315 в таблице 13 (67 мг, 61%).
MS ES+: 551 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.87 (с, 3Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 6.99 (т, 1Н); 7.13 (д, 1Н); 7.23 (т, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.66 (д, 1Н); 8.04 (с, 1Н); 8.64 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).
Пример 139. Получение соединения 316 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из тиофен-2-метиламина (29 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 316 в таблице 13 (25 мг, 23%).
MS ES+: 541 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 4.67 (с, 2Н); 6.99 (м, 1Н); 7.08 (м, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.41 (д, 1Н); 8.04 (с, 1Н); 8.36 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).
Пример 140. Получение соединения 317 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из неопентиламина (23 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 317 в таблице 13 (31 мг, 30%).
MS ES+: 515 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 0.91 (с, 9Н); 2.31 (т, 2Н); 3.10 (с, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.35 (с, 1Н); 8.00 (с, 1Н); 8.45 (с, 1Н); 9.23 (с, 1Н).
Пример 141. Получение соединения 318 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2,6-дифторбензиламина (37 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 318 в таблице 13 (35 мг, 31%).
MS ES+: 571 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 4.54 (с, 2Н); 7.11 (т, 2Н); 7.36 (с, 1Н); 7.42 (м, 1Н); 8.00 (с, 1Н); 8.35 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).
Пример 142. Получение соединения 319 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-метилаллиламина (28 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 319 в таблице 13 (16 мг, 16%).
MS ES+: 499 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.72 (с, 3Н); 2.31 (т, 1Н); 3.15 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.72 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 4.82 (с, 2Н); 4.86 (с, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 8.01 (с, 1Н); 8.37 (с, 1Н); 9.23 (с, 1Н).
Пример 143. Получение соединения 320 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-метил-4-фторанилина (33 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 320 в таблице 13 (47 мг, 43%).
MS ES+: 553 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.26 (с, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.07 (м, 1Н); 7.18 (д, 1Н); 7.36 (м, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 8.06 (с, 1Н); 8.53 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).
Пример 144. Получение соединения 321 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-фтор-5-метиланилина (33 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 321 в таблице 13 (60 мг, 54%).
MS ES+: 553 (M+H)+
Пример 145. Получение соединения 322 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 4-фторбензиламина (33 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 322 в таблице 13 (33 мг, 30%).
MS ES+: 553 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 4.47 (с, 2Н); 7.15 (т, 2Н); 7.36 (с, 1Н); 7.37 (м, 2Н); 8.02 (с, 1Н); 8.36 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).
Пример 146. Получение соединения 323 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 3,4-дифторбензиламина (37 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 323 в таблице 13 (17 мг, 15%).
MS ES+: 571 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 4.48 (с, 2Н); 7.21 (м, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.38 (м, 2Н); 8.03 (с, 1Н); 8.38 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).
Пример 147. Получение соединения 324 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 3-метиланилина (28 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 324 в таблице 13 (57 мг, 53%).
MS ES+: 535 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (м, 5Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 6.95 (д, 1Н); 7.24 (т, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.53 (м, 2Н); 8.04 (с, 1Н); 8.59 (с, 1Н); 9.28 (с, 1Н).
Пример 148. Получение соединения 325 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-(метилтио)анилина (36 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 325 в таблице 13 (73 мг, 64%).
MS ES+: 567 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.44 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.22 (т, 1Н); 7.37 (м, 4Н); 8.06 (с, 1Н); 8.52 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).
Пример 149. Получение соединения 326 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 5-аминоиндола (34 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 326 в таблице 13 (16 мг, 15%).
MS ES+: 560 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.36 (м, 5Н); 7.94 (с, 1Н); 8.04 (с, 1Н); 8.28 (с, 1Н); 9.28 (с, 1Н).
Пример 150. Получение соединения 327 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 3-аминобензонитрила (31 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 317 в таблице 13 (30 мг, 28%).
MS ES+: 546 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.67 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.60 (м, 2Н); 7.97 (м, 1Н); 8.08 (с, 1Н); 8.21 (с, 1Н); 8.61 (с, 1Н); 9.30 (с, 1Н).
Пример 151. Получение соединения 328 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2,4-дифторбензиламина (37 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 328 в таблице 13 (27 мг, 24%).
MS ES+: 571 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 4.49 (с, 2Н); 7.09 (м, 1Н); 7.21 (м, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 8.02 (с, 1Н); 8.38 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).
Пример 152. Получение соединения 329 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 3-(2-аминоэтил)пиридина (32 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 329 в таблице 13 (33 мг, 30%).
MS ES+: 550 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.33 (т, 2Н); 3.11 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.66 (т, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 7.41 (с, 1Н); 8.05 (с, 1Н); 8.08 (дд, 2Н); 8.28 (с, 1Н); 8.59 (д, 1Н); 8.87 (д, 1Н); 8.95 (с, 1Н); 9.25 (с, 1Н).
Пример 153. Получение соединения 330 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из N-метилизобутиламина (23 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 330 в таблице 13 (23 мг, 22%).
MS ES+: 515 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 0.88 (д, 6Н); 2.02 (м, 1Н); 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.27 (м, 5Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.37 (с, 1Н); 8.03 (с, 1Н); 8.18 (с, 1Н); 9.23 (с, 1Н).
Пример 154. Получение соединения 331 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 2-аминобензиламина (32 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 331 в таблице 13 (6 мг, 6%).
MS ES+: 550 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 4.47 (с, 2Н); 7.41 (с, 1Н); 7.46 (м, 4Н); 8.06 (с, 1Н); 8.42 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).
Пример 155. Получение соединения 332 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 3-метилбутиламина (23 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 332 в таблице 13 (48 мг, 47%).
MS ES+: 515 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 0.90 (д, 6Н); 1.43 (кв, 2Н); 1.62 (м, 1Н); 2.31 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.28 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.35 (с, 1Н); 8.00 (с, 1Н); 8.31 (с, 1Н); 9.23 (с, 1Н).
Пример 156. Получение соединения 333 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 1-аминометил-1-циклогексанола (43 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 333 в таблице 13 (7 мг, 6%).
MS ES+: 557 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.37 (м, 10Н); 2.28 (т, 2Н); 3.11 (т, 2Н); 3.23 (с, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.51 (д, 2Н); 3.65 (т, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 3.99 (д, 2Н); 4.28 (т, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 8.43 (с, 1Н); 9.19 (с, 1Н).
Пример 157. Получение соединения 334 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 3-аминометилпиразина (38 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 334 в таблице 13 (25 мг, 24%).
MS ES+: 537 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.33 (т, 2Н); 3.13 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 4.65 (с, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 8.03 (с, 1Н); 8.40 (с, 1Н); 8.57 (д, 1Н); 8.62 (д, 1Н); 8.70 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).
Пример 158. Получение соединения 335 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 3-метоксианилина (32 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 335 в таблице 13 (60 мг, 54%).
MS ES+: 551 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.79 (с, 3Н); 4.03 (с, 3Н); 4.06 (д, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 6.73 (д, 1Н); 7.29 (д, 1Н); 7.32 (д, 1Н); 7.41 (м, 2Н); 8.07 (с, 1Н); 8.62 (с, 1Н); 9.30 (с, 1Н).
Пример 159. Получение соединения 336 в таблице 13
По реакции, аналогичной описанной на общей схеме 5, исходя из 4-хлорбензиламина (19 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение 336 в таблице 13 (31 мг, 54%).
MS ES+: 569, 571 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 1Н); 4.48 (с, 2Н); 7.42 (м, 5Н); 8.02 (с, 1Н); 8.37 (с, 1Н); 9.24 (с, 1Н).
Пример 160. Получение соединения 337 в таблице 14
4-((2-амино-1,3-триазол-5-ил)уксусную кислота)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (78 мг, 0,17 ммоль) в ДМФА (1 мл) вводили во взаимодействие с анилином (19 мг, 0,2 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (76 мг, 0,2 ммоль) и DIEA (44 мг, 0,34 ммоль) при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, обрабатывали NaHCO3 (1 мл), концентрировали. Желтое твердое вещество выделяли, растворяли в смеси CH2Cl2/МеОН (60/40) 20 мл. К смеси прибавляли оксид алюминия, растворитель выпаривали и вносили данное твердое вещество на верх колонки с оксидом алюминия, которую элюировали CH2Cl2/МеОН (от 10/0 до 9/1), получая указанное в заголовке соединение (43 мг, 47%).
MS ES+: 535 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (м, 5Н); 4.04 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.08 (т, 1Н); 7.32 (м, 3Н); 7.62 (м, 3Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
4-(этил(2-амино-1,3-триазол-5-ил)ацетат)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин.
Амидин J из схемы 2 (4,5 г, 13 ммоль) в уксусной кислоте (45 мл) вводили во взаимодействие с этил(2-амино-1,3-триазол-5-ил)ацетатом (2,54 г, 13,65 ммоль) при кипячении в течение 5,5 часа в атмосфере аргона. Смесь концентрировали и очищали остаток хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН, от 95/5 до 90/10, получая указанное в заголовке соединение (4,5 г, 63%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.22 (т, 3Н); 1.96 (т, 2Н); 2.37 (м, 4Н); 3.35 (т, 2Н); 3.58 (м, 4Н); 3.91 (с, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 4.13 (кв, 2Н); 4.20 (т, 2Н); 7.25 (с, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).
4-((2-амино-1,3-триазол-5-ил)уксусная кислота)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин.
4-(Этил(2-амино-1,3-триазол-5-ил)ацетат)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (4,38 г, 8 ммоль) в этаноле (44 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (2 н., 10 мл) при 50°С в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и доводили рН до 3,5 при помощи 2 н. HCl. Остаток растворяли в CH2Cl2/МеОН, 60/40, добавляли DIEA (3 г, 24 ммоль), смесь перемешивали 10 минут, фильтровали и концентрировали раствор, получая маслообразный остаток. Данный остаток растворяли в этаноле и частично выпаривали растворитель. Кристаллическое твердое вещество выделяли, суспендировали в этаноле, промывали эфиром и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (3,7 г, 100%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.28 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.92 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.60 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 161. Получение соединения 338 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-хлор-4-фторанилина (30 мг, 0,2 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (24 мг, 24%).
MS ES+: 587 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (м, 5Н); 4.03 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.39 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 7.97 (д, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 162. Получение соединения 339 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 4-хлоранилина (26 мг, 0,2 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (73 мг, 76%).
MS ES+: 569 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.89 (м, 5Н); 4.04 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.39 (д, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.65 (д, 2Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 163. Получение соединения 340 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3,4-дифторанилина (26 мг, 0,2 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (75 мг, 77%).
MS ES+: 571 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 3.99 (м, 5Н); 4.04 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.32 (м, 1Н); 7.41 (кв, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.81 (м, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 164. Получение соединения 341 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-метоксианилина (25 мг, 0,2 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (40 мг, 42%).
MS ES+: 565 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.74 (с, 3Н); 3.97 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 6.68 (д, 1Н); 7.15 (д, 1Н); 7.23 (т, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 165. Получение соединения 342 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-хлоранилина (26 мг, 0,2 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (15 мг, 16%).
MS ES+: 569 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.30 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.05 (м, 4Н); 4.31 (т, 2Н); 7.22 (т, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.51 (д, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.75 (д, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 166. Получение соединения 343 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 4-метоксианилина (26 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (55 мг, 57%).
MS ES+: 565.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.73 (т, 2Н); 3.80 (с, 3Н); 3.97 (с, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 6.93 (д, 2Н); 7.09 (с, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.56 (д, 2Н); 7.66 (с, 1Н); 7.94 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).
Пример 167. Получение соединения 344 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 4-метиланилина (23 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (51 мг, 54%).
MS ES+: 549.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.29 (с, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 3.99 (с, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.16 (д, 2Н); 7.33 (с, 1Н); 7.54 (д, 2Н); 7.67 (с, 1Н); 7.94 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).
Пример 168. Получение соединения 345 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-метиланилина (23 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (42 мг, 45%).
MS ES+: 549.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.24 (с, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (с, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.12 (т, 1Н); 7.19 (т, 1Н); 7.24 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.43 (т, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 169. Получение соединения 346 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-аминопиридина (20 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (12 мг, 13%).
MS ES+: 536.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.00 (м, 5Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.68 (с, 1Н); 7.93 (д, 1Н); 7.94 (с, 1Н); 8.10 (т, 1Н); 8.42 (д, 1Н); 9.10 (с, 1Н).
Пример 170. Получение соединения 347 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-аминобензилового спирта (26 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (24 мг, 24%).
MS ES+: 565.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.97 (т, 2Н); 2.41 (м, 6Н); 3.59 (м, 4Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.21 (т, 2Н); 4.50 (д, 2Н); 5.27 (т, 1Н); 7.18 (т, 1Н); 7.25 (д, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.42 (м, 2Н); 7.52 (д, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 9.59 (с, 1Н).
Пример 171. Получение соединения 348 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-амино-3-метил-1-бутанола (22 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (25 мг, 27%).
MS ES+: 545.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 0.87 (д, 3Н); 0.89 (д, 3Н); 1.86 (м, 1Н); 2.31 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.44 (2с, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.63 (кв, 1Н); 3.70 (т, 2Н); 3.80 (д, 2Н); 4.01 (т, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.58 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 172. Получение соединения 349 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-анилиноэтанола (29 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (11 мг, 11%).
MS ES+: 579.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.40 (м, 2Н); 3.50 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.67 (м, 2Н); 3.75 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.45 (м, 2Н); 7.52 (м, 3Н); 7.89 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 173. Получение соединения 350 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-хлор-4-метиламина (30 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (3 мг, 3%).
MS ES+: 583.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (м, 5Н); 3.20 (т, 2Н); 3.40 (т, 2Н); 3.60 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.01 (с, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.32 (м, 1Н); 7.42 (д, 1Н); 7.68 (с, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.13 (с, 1Н).
Пример 174. Получение соединения 351 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-нитроанилина (29 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (20 мг, 21%).
MS ES+: 580.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.33 (т, 2Н); 3.20 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.60 (д, 2Н); 3.73 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.06 (д, 2Н); 4.09 (с, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.67 (д, 1Н); 7.70 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 7.98 (м, 2Н); 8.74 (с, 1Н); 9.15 (с, 1Н).
Пример 175. Получение соединения 352 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из аминоацетонитрила (19 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (28 мг, 31%).
MS ES+: 498.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.84 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.21 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.60 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).
Пример 176. Получение соединения 353 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-метил-5-нитроанилина (32 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (11 мг, 11%).
MS ES+: 594.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 2.44 (с, 3Н); 3.19 (т, 2Н); 3.40 (т, 2Н); 3.59 (д, 2Н); 3.73 (т, 2Н); 4.03 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.16 (с, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.57 (д, 1Н); 7.71 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 8.01 (д, 1Н); 8.58 (с, 1Н); 9.13 (с, 1Н).
Пример 177. Получение соединения 354 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-амино-5-хлорпиридина (27 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (13 мг, 13%).
MS ES+: 570.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.07 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.02 (д, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 7.98 (дд, 1Н); 8.21 (д, 1Н); 9.1 (с, 1Н).
Пример 178. Получение соединения 355 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-трифторметиланилина (34 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (26 мг, 25%).
MS ES+: 603.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.30 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.05 (м, 4Н); 4.31 (т, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.70 (д, 2Н); 7.84 (д, 2Н); 7.92 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).
Пример 179. Получение соединения 356 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-хлоранилина (27 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (47 мг, 48%).
MS ES+: 569.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.04 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.14 (д, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).
Пример 180. Получение соединения 357 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-метоксианилина (26 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (44 мг, 46%).
MS ES+: 565.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.33 (т, 2Н); 3.20 (т, 2Н); 3.40 (т, 2Н); 3.60 (д, 2Н); 3.73 (т, 2Н); 3.91 (с, 3Н); 4.03 (с, 3Н); 4.08 (д, 2Н); 4.11 (с, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 6.96 (т, 1Н); 7.12 (м, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 8.01 (д, 1Н); 9.12 (с, 1Н).
Пример 181. Получение соединения 358 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-фторанилина (23 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (43 мг, 46%).
MS ES+: 553.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.08 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.19 (м, 2); 7.28 (м1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.93 (м, 2Н); 9.06 (с, 1Н).
Пример 182. Получение соединения 359 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из тиофен-2-метиламина (24 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (50 мг, 53%).
MS ES+: 555.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 3.80 (с, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.06 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 4.52 (с, 2Н); 6.98 (дд, 1Н); 7.02 (дд, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.41 (дд, 1Н); 7.60 (с кв, 1Н); 7.93 (с, 1Н); 9.11 (с, 1Н).
Пример 183. Получение соединения 360 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-амино-1-фенилэтанола (29 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (32 мг, 33%).
MS ES+: 579.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.18 (м, 3Н); 3.36 (м, 3Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.74 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 4.66 (м, 1Н); 7.3 (м, 6Н); 7.53 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 184. Получение соединения 361 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-(1-гидроксиэтил)анилина (29 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (50 мг, 50%).
MS ES+: 579.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.34 (д, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.00 (с, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 4.72 (кв, 1Н); 7.07 (д, 1Н); 7.29 (т, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.53 (д, 1Н); 7.67 (с, 2Н); 7.93 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).
Пример 185. Получение соединения 362 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из неопентиламина (18 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (57 мг, 64%).
MS ES+: 529.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 0.89 (с, 9Н); 2.33 (т, 2Н); 2.97 (с, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.59 (д, 2Н); 3.80 (с, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.33 (с, 1Н); 7.60 (с, 1Н); 7.93 (с, 1Н); 9.11 (с, 1Н).
Пример 186. Получение соединения 363 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-фтор-4-метоксианилина (30 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (64 мг, 65%).
MS ES+: 583.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.82 (с, 3Н); 3.96 (с, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.15 (т, 1Н); 7.30 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.61 (с, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).
Пример 187. Получение соединения 364 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-метил-4-фторанилина (26 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (60 мг, 62%).
MS ES+: 567.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 4.04 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.02 (т, 1Н); 7.10 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.41 (кв, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 188. Получение соединения 365 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2,5-дифторанилина (27 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (14 мг, 14%).
MS ES+: 571.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.06 (д, 2Н); 4.12 (с, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.00 (м, 1Н); 7.33 (м, 2Н); 7.65 (с, 1Н); 7.95 (м, 2Н); 9.11 (с, 1Н).
Пример 189. Получение соединения 366 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-фтор-4-хлоранилина (31 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (12 мг, 12%).
MS ES+: 587.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (м, 4Н); 4.31 (т, 2Н); 7.29 (д, 1Н); 7.52 (дд, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.97 (д, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 190. Получение соединения 367 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-фтор-4-метиланилина (26 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (20 мг, 20%).
MS ES+: 567.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (с, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 3.20 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.59 (д, 2Н); 3.73 (т, 2Н); 4.03 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.09 (с, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 7.02 (м, 1Н); 7.18 (дд, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.67 (с, 1Н); 7.77 (д, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).
Пример 191. Получение соединения 368 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-метиланилина (23 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (45 мг, 48%).
MS ES+: 549.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (м, 5Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.00 (с, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 6.93 (д, 1Н); 7.24 (т, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.43 (д, 1Н); 7.51 (с, 1Н); 7.67 (с, 1Н); 7.94 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).
Пример 192. Получение соединения 369 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-(метилтио)анилина (29 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (13 мг, 13%).
MS ES+: 581.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.46 (с, 3Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.59 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (с, 2Н); 4.07 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.22 (т, 1Н); 7.27 (т, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.39 (д, 1Н); 7.45 (д, 1Н); 7.68 (с, 1Н); 7.93 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).
Пример 193. Получение соединения 370 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 5-аминоиндола (28 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (33 мг, 34%).
MS ES+: 574.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.97 (с, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.32 (м, 6Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).
Пример 194. Получение соединения 371 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2,4-дифторанилина (27 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (28 мг, 29%).
MS ES+: 571.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.59 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.08 (с, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 7.12 (т, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.36 (м, 1Н); 7.89 (м, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).
Пример 195. Получение соединения 372 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-фтор-4-метиланилина (26 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (35 мг, 37%).
MS ES+: 567.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.33 (с, 5Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.07 (с, 2Н); 4.08 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.04 (д, 1Н); 7.12 (д, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.78 (т, 1Н); 7.94 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).
Пример 196. Получение соединения 373 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 3-цианоанилина (25 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (21 мг, 22%).
MS ES+: 560.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.06 (с, 2Н); 4.07 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.6 (м, 2Н); 7.69 (с, 1Н); 7.85 (м, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 8.18 (с, 1Н); 9.13 (с, 1Н).
Пример 197. Получение соединения 374 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-метил-5-фторанилина (26 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (15 мг, 16%).
MS ES+: 567.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.27 (с, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 3.20 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.59 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.07 (д, 2Н); 4.09 (с, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 6.96 (т, 1Н); 7.29 (т, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.48 (д, 1Н); 7.69 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).
Пример 198. Получение соединения 375 в таблице 14
По реакции, аналогичной описанной в примере 160, но исходя из 2-метил-5-хлоранилина (30 мг, 0,21 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (20 мг, 21%).
MS ES+: 583.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.26 (с, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.71 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.07 (с, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.16 (дд, 1Н); 7.27 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.65 (д, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.93 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).
Пример 199. Получение соединения 376 в таблице 15
4-((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)уксусную кислоту)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин (89 мг, 0,2 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) вводили во взаимодействие с анилином (22 мг, 0,24 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (99 мг, 0,26 ммоль) и DIEA (50 мг, 0,4 ммоль) при 60°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом и очищали хроматографией на силикагеле, последовательно элюируя CH2Cl2, CH2Cl2/МеОН 90/10 и CH2Cl2/МеОН насыщ. NH3 90/10, получая указанное в заголовке соединение (50 мг, 42%).
MS ES+: 519.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.58 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.13 (м, 1Н); 2.80 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.52 (д, 2Н); 3.98 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.10 (д, 2Н); 7.06 (т, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.33 (т, 2Н); 7.60 (д, 2Н); 7.61 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
В спектре ЯМР примера 199 в присутствии кислоты видно существование двух форм в соотношении приблизительно 9:1. Сигналы, относящиеся к минорной форме, находятся при 1,95 (м), 3,23 (м), 3,32 (м), 4,28 (д), 9,38 (м).
4-Бензилокси-3-метоксибензонитрил
4-Бензилокси-3-метоксибензальдегид (4,84 г, 20 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) и ацетат натрия (3,3 г, 40 ммоль) вводили во взаимодействие с гидрохлоридом гидроксиламина (2,8 г, 40 ммоль) при кипячении в течение 6 часов. Смесь охлаждали, разбавляли водой, экстрагировали хлористым метиленом, сушили над MgSO4, концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (4,8 г, 100%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.83 (с, 3Н); 5.20 (с, 2Н); 7.21 (д, 1Н); 7.40 (м, 7Н).
2-Нитро-4-бензилокси-5-метоксибензонитрил
4-бензилокси-3-метоксибензонитрил (4,78 г, 20 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) медленно прибавляли к азотной кислоте (25 мл) при температуре от 20°С до 30°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, подщелачивали (рН 10-11) при охлаждении (КОН 10 н.), экстрагировали хлористым метиленом, сушили над MgSO4, упаривали. Твердое вещество перекристаллизовали из горячего EtOAc, получали желтое твердое вещество - указанное в заголовке соединения (3,62 г, 64%).
MS ES+: 285 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.97 (с, 3Н); 5,33 (с, 2Н); 7.40 (м, 5Н); 7.71 (с, 1Н); 8.01 (с, 1Н).
2-Нитро-4-гидрокси-5-метоксибензонитрил
2-Нитро-4-бензилокси-5-метоксибензонитрил (3 г, 10,6 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (30 мл) при кипячении в течение 0,5 часа. Растворитель выпаривали, остаток растирали с эфиром, получая желтый осадок указанного в заголовке соединения (1,27 г, 62%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.95 (с, 3Н); 7.63 (с, 1Н); 7.70 (с, 1Н).
2-Нитро-4-((1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)метокси-5-метоксибензонитрил
2-Нитро-4-гидрокси-5-метоксибензонитрил (388 мг, 2 ммоль) в ДМФА (5 мл) и ацетонитриле (5 мл) вводили во взаимодействие с 4-(4-толилсульфонилоксиметил)-1-трет-бутоксикарбонилпиперидином (738 мг, 2 ммоль) и К2СО3 (414 мг, 3 ммоль) при 110°С в течение 3,5 часов. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, промывали HCl (2 н.), сушили над MgSO4, упаривали, получая указанное в заголовке соединение (630 мг, 80%).
1Н ЯМР (CDCl3): 1.31 (м, 2Н); 1.47 (с, 9Н); 1.85 (м, 2Н); 2.07 (м, 1Н); 2.77 (м, 2Н); 3.96 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.19 (м, 2Н); 7.19 (с, 1Н); 7.75 (с, 1Н).
2-Нитро-4-(1-пиперидин-4-илметокси)-5-метоксибензонитрил
2-Нитро-4-((1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)метокси-5-метоксибензонитрил (1,17 г, 3 ммоль) в CH2Cl2 (12 мл) обрабатывали TFA (2,4 мл) в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в смеси CH2Cl2 и концентрированного гидрокарбоната натрия, экстрагировали CH2Cl2. Органическую фазу сушили над MgSO4, концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (770 мг, 88%).
1Н ЯМР (CDCl3): 1.33 (м, 2Н); 1.86 (д, 2Н); 2.03 (м, 1Н); 2.71 (т, 2Н); 3.15 (д, 2Н); 3.96 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 7.18 (с, 1Н); 7.76 (с, 1Н).
2-Нитро-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-5-метоксибензонитрил
2-Нитро-4-(1-пиперидин-4-илметокси)-5-метоксибензонитрил (771 мг, 2,65 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл) и МеОН (4 мл) вводили во взаимодействие в течение 0,5 часа с формальдегидом (13,3 М, 300 мкл, 4 ммоль), медленно, в течение 15 минут прибавляли уксусную кислоту (191 мг, 3,18 ммоль) и NaBH(OAc)3 (674 мг, 3,18 ммоль). Раствор упаривали, маслообразный остаток растворяли в смеси Na2CO3 и этилацетата, экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над MgSO4, упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (698 мг, 86%).
1Н ЯМР (CDCl3): 4.7 (м, 2Н); 1.88 (д, 2Н); 1.90 (м, 1Н); 2.0 (м, 2Н); 2.3 (с, 3Н); 2.91 (д, 2Н); 2.95 (д, 2Н); 2.99 (с, 3Н); 7.18 (с, 1Н); 7.76 (с, 1Н).
2-Амино-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-5-метоксибензонитрил
2-Нитро-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-5-метоксибензонитрил (1,1 г, 3,6 ммоль) в ТГФ (20 мл) в присутствии хлорида бензилтриметиламмония (334 мг, 1,8 ммоль) обрабатывали путем медленного прибавления Na2S2O4 (3,1 г, 18 ммоль) в воде (20 мл). Спустя 0,5 ч HCl (6 н., 20 мл) добавляли к смеси, которую перемешивали при 60°С в течение 5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали этилацетатом. Водную фазу подщелачивали Na2CO3 (твердым) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над MgSO4, концентрировали, получая желтый осадок (748 мг, 75%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.29 (м, 2Н); 1.70 (м, 3Н); 1.85 (т, 2Н); 2.14 (с, 3Н); 2.76 (д, 2Н); 3.64 (с, 3Н); 3.75 (д, 2Н); 5.57 (с, 2Н); 6.40 (с, 1Н); 6.87 (с, 1Н).
N'-(2-циано-4-метокси-5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фенил)-N,N-диметилимидоформамид.
2-Амино-4-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-5-метоксибензонитрил (710 мг, 2,58 ммоль) вводили во взаимодействие с ДМА ДМФА (414 мг, 3,5 ммоль) в толуоле (15 мл) при кипячении в течение 5 часов. Раствор концентрировали, маслообразный остаток растирали с эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (680 мг, 80%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.28 (м, 2Н); 1.72 (м, 3Н); 1.85 (т, 2Н); 2.14 (с, 3Н); 2.76 (д, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.05 (с, 3Н); 3.72 (с, 3Н); 3.86 (д, 2Н); 6.71 (с, 1Н); 7.07 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н).
4-(Метил(2-амино-1,3-триазол-5-ил)ацетат)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин
N'-(2-циано-4-метокси-5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)фенил)-N,N-диметилимидоформамид (627 мг, 1,9 ммоль) вводили во взаимодействие с метил-2-амино-1,3-триазол-5-ацетатом (360 мг, 2,1 ммоль) в уксусной кислоте (6,3 мл) при кипячении в течение 4,5 часа в атмосфере азота. Смесь концентрировали, а маслообразный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент: CH2Cl2/МеОН 90/10 и CH2Cl2/МеОН насыщ. NH3 90/10, получая указанное в заголовке соединение (552 мг, 63%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.35 (м, 2Н); 1.76 (м, 3Н); 1.87 (т, 2Н); 2.16 (д, 2Н); 2.78 (д, 2Н); 3.67 (с, 3Н); 3.93 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.01 (д, 2Н); 7.24 (с, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).
4-((2-Амино-1,3-триазол-5-ил)уксусная кислота)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин
4-(Метил(2-амино-1,3-триазол-5-ил)ацетат)-6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин (137 мг, 0,3 ммоль) в этаноле (1,4 мл) обрабатывали NaOH (2 н., 3,75 мл, 7,5 ммоль) при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Прибавляли HCl (2 н.) для доведения рН до 3. Раствор упаривали, твердое вещество растворяли в CH2Cl2 (6 мл), МеОН (4 мл), прибавляли DIEA (избыток). Нерастворимый осадок отфильтровывали, фильтрат концентрировали, добавляли этанол, промывали эфиром, получая указанное в заголовке соединение (102 мг, 77%).
MS ES+: 444.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.61 (м, 2Н); 2.03 (д, 2Н); 2.16 (м, 1Н); 2.80 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.5 (д, 2Н); 3.92 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.10 (д, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.59 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).
Пример 200. Получение соединения 377 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 3-хлор-4-фторанилина (44 мг, 0,3 ммоль), получали соединение 377 в таблице 15 (63 мг, 60%).
MS ES+: 571 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.64 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.8 (с, 3Н); 3.04 (т, 2Н); 3.51 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.0 (с, 2Н); 4.11 (д, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.39 (т, 1Н); 7.5 (м, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (дд, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 201. Получение соединения 378 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-аминопиридина (40 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 378 в таблице 15 (100 мг, 53%).
MS ES+: 520 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.65 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.78 (с, 3Н); 3.02 (т, 2Н); 3.48 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.1 (д, 2Н); 4.14 (с, 2Н); 7.32 (м, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.97 (д, 1Н); 8.16 (т, 1Н); 8.4 (д, 1Н); 9.079 (с, 1Н).
Пример 202. Получение соединения 379 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 3,4-дифторанилина (54 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 379 в таблице 15 (120 мг, 72%).
MS ES+: 555 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.63 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.79 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.49 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.0 (с, 2Н); 4.10 (д, 2Н); 7.35 (с, 1Н); 7.39 (м, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.82 (дд, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 203. Получение соединения 380 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-хлоранилина (54 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 380 в таблице 15 (29 мг, 16%).
MS ES+: 553 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.62 (м, 2Н); 2.03 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.81 (с, 3Н); 3.04 (т, 2Н); 3.51 (д, 2Н); 4.0 (с, 3Н); 4.08 (с, 2Н); 4.11 (д, 2Н); 7.24 (т, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.34 (дд, 1Н); 7.53 (д, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.75 (д, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 204. Получение соединения 381 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 4-метиланилина (45 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 381 в таблице 15 (155 мг, 85%).
MS ES+: 533 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.65 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.16 (м, 1Н); 2.27 (с, 3Н); 2.8 (с, 3Н); 3.05 (т, 2Н); 3.50 (д, 2Н); 3.97 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.11 (д, 2Н); 7.14 (д, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.52 (д, 2Н); 7.63 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 205. Получение соединения 382 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-метиланилина (45 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 382 в таблице 15 (126 мг, 69%).
MS ES+: 533 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.62 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.24 (с, 3Н); 2.8 (с, 3Н); 3.04 (т, 2Н); 3.51 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (с, 2Н); 4.10 (д, 2Н); 7.11 (т, 1Н); 7.19 (т, 1Н); 7.24 (д, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.43 (д, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).
Пример 206. Получение соединения 383 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-хлоранилина (54 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 383 в таблице 15 (128 мг, 68%).
MS ES+: 553 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.65 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.79 (с, 3Н); 3.04 (т, 2Н); 3.50 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.0 (с, 2Н); 4.1 (д, 2Н); 7.36 (с, 1Н); 7.38 (д, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.68 (д, 2Н); 7.9 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 207. Получение соединения 384 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 4-фторанилина (47 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 384 в таблице 15 (136 мг, 84%).
MS ES+: 537 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.62 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.79 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.50 (д, 2Н); 3.97 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.1 (д, 2Н); 7.16 (т, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.65 (м, 2Н); 7.9 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).
Пример 208. Получение соединения 385 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-амино-6-метилпиримидина (45 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 385 в таблице 15 (91 мг, 57%).
MS ES+: 534 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.61 (м, 2Н); 2.05 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.50 (с, 3Н); 2.8 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.52 (д, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.1 (с, 2Н); 4.11 (д, 2Н); 7.15 (м, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.8 (м, 2Н); 7.91 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).
Пример 209. Получение соединения 386 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 3-метоксианилина (52 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 386 в таблице 15 (125 мг, 67%).
MS ES+: 549 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.63 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.8 (с, 3Н); 3.04 (т, 2Н); 3.52 (д, 2Н); 3.75 (с, 3Н); 3.98 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.11 (д, 2Н); 6.68 (м, 1Н); 7.17 (д, 1Н); 7.24 (т, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.35 (д, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 210. Получение соединения 387 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-амино-5-хлорпиридина (54 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 387 в таблице 15 (22 мг, 11%).
MS ES+: 554 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.61 (м, 2Н); 2.03 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.8 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.5 (д, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.07 (с, 2Н); 4.11 (д, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.9 (с, 1Н); 7.93 (дд, 1Н); 8.12 (д, 1Н); 8.41 (д, 1Н).
Пример 211. Получение соединения 388 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 3-хлоранилина (54 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 388 в таблице 15 (130 мг, 69%).
MS ES+: 553 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.62 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.78 (с, 3Н); 3.02 (т, 2Н); 3.49 (д, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.08 (д, 2Н); 7.13 (д, 1Н); 7.3 (с, 1Н); 7.38 (т, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).
Пример 212. Получение соединения 389 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-фторанилина (47 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 389 в таблице 15 (116 мг, 63%).
MS ES+: 537 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.64 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.79 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.50 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.07 (с, 2Н); 4.10 (д, 2Н); 7.19 (м, 2Н); 7.25 (м, 1Н); 7.35 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 7.91 (м, 1Н); 9.07 (с, 1Н).
Пример 213. Получение соединения 390 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 3-фтор-4-метоксианилина (59 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 390 в таблице 15 (151 мг, 85%).
MS ES+: 567 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.62 (м, 2Н); 2.01 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.79 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.51 (д, 2Н); 3.81 (с, 3Н); 3.96 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.10 (д, 2Н); 7.14 (т, 1Н); 7.28 (д, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.59 (дд, 1Н); 7.6 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).
Пример 214. Получение соединения 391 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-метил-4-фторанилина (53 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 391 в таблице 15 (151 мг, 81%).
MS ES+: 551 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.62 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.33 (с, 3Н); 2.79 (с, 3Н); 2.93 (т, 2Н); 3.48 (д, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.09 (д, 2Н); 7.01 (дт, 1Н); 7.1 (дд, 1Н); 7.37 (с, 1Н); 7.39 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).
Пример 215. Получение соединения 392 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-амино-4-метилпиридина (45 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 392 в таблице 15 (119 мг, 66%).
MS ES+: 534 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.66 (м, 2Н); 2.05 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.77 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.48 (д, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.09 (д, 2Н); 4.21 (с, 2Н); 7.35 (м, 1Н); 7.45 (с, 1Н); 7.69 (с, 1Н); 7.70 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 8.31 (д, 1Н); 9.06 (с, 1Н).
Пример 216. Получение соединения 393 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2,5-дифторанилина (54 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 393 в таблице 15 (42 мг, 22%).
MS ES+: 555 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.60 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.81 (с, 3Н); 3.04 (т, 2Н); 3.52 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.10 (с, 2Н); 4.11 (д, 2Н); 7.02 (м, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.34 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.92 (м, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 217. Получение соединения 394 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-фтор-4-хлоранилина (61 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 394 в таблице 15 (97 мг, 50%).
MS ES+: 571 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.63 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.77 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.48 (д, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.07 (с, 2Н); 4.09 (д, 2Н); 7.26 (д, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.5 (дд, 1Н); 7.62 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н); 7.96 (т, 1Н); 9.06 (с, 1Н).
Пример 218. Получение соединения 395 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-фтор-5-метиланилина (53 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 395 в таблице 15 (119 мг, 63%).
MS ES+: 551 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.63 (м, 2Н); 2.03 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.28 (с, 3Н); 2.77 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.49 (д, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.05 (с, 2Н); 4.09 (д, 2Н); 6.98 (м, 1Н); 7.15 (дд, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.62 (с, 1Н); 7.72 (м, 1Н); 7.89 (с, 1Н); 9.06 (с, 1Н).
Пример 219. Получение соединения 396 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 3-метилпиридина (45 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 396 в таблице 15 (144 мг, 79%).
MS ES+: 533 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.64 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.3 (с, 3Н); 2.79 (с, 3Н); 3.04 (т, 2Н); 3.51 (д, 2Н); 3.98 (с, 2Н); 3.99 (3Н); 4.10 (д, 2Н); 6.90 (д, 1Н); 7.21 (т, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 7.42 (д, 1Н); 7.49 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.9 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).
Пример 220. Получение соединения 397 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2,4-дифторанилина (54 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 397 в таблице 15 (121 мг, 74%).
MS ES+: 555 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.63 (м, 2Н); 2.03 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.78 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.5 (д, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (с, 2Н); 4.1 (д, 2Н); 7.08 (м, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.86 (м, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).
Пример 221. Получение соединения 398 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-фтор-4-метиланилина (53 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 398 в таблице 15 (147 мг, 79%).
MS ES+: 551 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.63 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.3 (с, 3Н); 2.79 (с, 3Н); 3.04 (т, 2Н); 3.51 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (с, 2Н); 4.1 (д, 2Н); 6.99 (д, 1Н); 7.10 (д, 1Н); 7.35 (с, 1Н); 7.62 (с, 1Н); 7.75 (т, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).
Пример 222. Получение соединения 399 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 3-цианоанилина (50 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 399 в таблице 15 (118 мг, 71%).
MS ES+: 544 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.66 (м, 2Н); 2.07 (м, 2Н); 2.17 (м, 1Н); 2.81 (с, 3Н); 3.06 (т, 2Н); 3.53 (д, 2Н); 4.0 (с, 3Н); 4.05 (с, 2Н); 4.11 (д, 2Н); 7.36 (с, 1Н); 7.54 (м, 2Н); 7.65 (с, 1Н); 7.86 (дд, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 8.18 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 223. Получение соединения 400 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 2-метил-5-фторанилина (53 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 400 в таблице 15 (107 мг, 57%).
MS ES+: 551 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.65 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.24 (с, 3Н); 2.76 (с, 3Н); 3.02 (т, 2Н); 3.47 (д, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.07 (с, 2Н); 4.08 (д, 2Н); 6.92 (м, 1Н); 7.25 (т, 1Н); 7.4 (с, 1Н); 7.43 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.88 (с, 1Н); 9.04 (с, 1Н).
Пример 224. Получение соединения 401 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 3,5-дифторанилина (54 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 401 в таблице 15 (83 мг, 44%).
MS ES+: 555 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.66 (м, 2Н); 2.02 (м, 2Н); 2.16 (м, 1Н); 2.76 (с, 3Н); 3.03 (т, 2Н); 3.45 (д, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (с, 2Н); 4.08 (д, 2Н); 6.90 (дд, 1Н); 7.38 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).
Пример 225. Получение соединения 402 в таблице 15
По реакции, аналогичной описанной в примере 199, но исходя из 3-фторанилина (47 мг, 0,42 ммоль), получали соединение 402 в таблице 15 (142 мг, 77%).
MS ES+: 537 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.62 (м, 2Н); 2.03 (м, 2Н); 2.15 (м, 1Н); 2.78 (с, 3Н); 3.02 (т, 2Н); 3.49 (д, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.0 (с, 2Н); 4.1 (д, 2Н); 6.9 (с, 1Н); 7.35 (с, 1Н); 7.36 (м, 2Н); 7.62 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.9 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 226. Получение соединения 403 в таблице 16
4-((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)уксусную кислоту)-6-метокси-7-(3-N-метилпиперазинилпропокси)хиназолин (142 мг, 0,3 ммоль) в NMP (1,5 мл) вводили во взаимодействие с анилином (42 мкл, 0,45 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (173 мг, 0,45 ммоль) и диизопропилэтиламина (105 мкл, 0,6 ммоль) при 65°С в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом и очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2, CH2Cl2/МеОН, 9/1, CH2Cl2/МеОН насыщ. NH3, 9/1, получая указанное в заголовке соединение (24 мг, 15%).
MS ES+: 548 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.2-4.2 (м, 8Н); 3.45 (т, 2Н); 3.99 (с, 5Н); 4.30 (т, 2Н); 7.08 (т, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.33 (с, 2Н); 7.62 (д, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
2-Нитро-4-(3-N-метилпиперазинилпропокси)-5-метоксибензонитрил
2-Нитро-4-гидрокси-5-метоксибензонитрил (45 г, 25 ммоль) в CH2Cl2 (125 мл) вводили во взаимодействие с дитретбутилазодикарбоксилатом (6,9 г, 30 ммоль) и трифенилофосфином (7,86 г, 30 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли эфирный раствор (2,3 н. HCl, 55 мл). Твердое вещество выделяли, промывали CH2Cl2, эфиром. Твердое вещество растворяли в МеОН, обрабатывали МеОН/NH3, растворители выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент: CH2Cl2/AcOEt 50/50, CH2Cl2/МеОН 90/10, получая указанное в заголовке соединение (8,2 г, 98%).
MS ES+: 335.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.29 (т, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 3.2-4 (м, 8Н); 3.38 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.32 (т, 2Н); 7.70 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н).
2-Амино-4-(3-N-метилпиперазинилпропокси)-5-метоксибензонитрил
2-Нитро-4-(3-N-метилпиперазинилпропокси)-5-метоксибензонитрил (1,67 г, 5 ммоль), хлорид бензилтриметиламмония (0,46 г, 2,5 ммоль) в хлористом метилене (40 мл) обрабатывали гидросульфитом натрия (4,35 г, 5 ммоль) в воде (40 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Прибавляли HCl (6 н., 28 мл) к смеси, которую нагревали при 60оС в течение 2,5 часов. Смесь охлаждали, экстрагировали этилацетатом. Водную фазу обрабатывали Na2CO3 (твердым), экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над MgSO4, концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (0,93 г, 61%).
MS ES+: 305.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.18 (т, 2Н); 2.93 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.39 (т, 2Н); 3.66 (с, 3Н); 4.05 (т, 2Н); 6.54 (с, 1Н); 7.00 (с, 1Н).
N'-(2-Циано-4-метокси-5-(3-N-метилпиперазинилпропокси)фенил)-N,N-диметилимидоформамид
2-Амино-4-(3-N-метилпиперазинилпропокси)-5-метоксибензонитрил (16,4 г, 54 ммоль) вводили во взаимодействие с диметилацеталем диметилфорамида (12 мл, 90 ммоль) в толуоле (400 мл) при кипячении в течение 4 часов. Растворитель выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (19,4 г, 100%).
MS ES+: 360.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.28 (т, 2Н); 2.96 (с, 3Н); 3.26 (с, 3Н); 3.35 (с, 3Н); 3.40 (т, 2Н); 3.1-4 (м, 8Н); 3.88 (с, 3Н); 4.21 (т, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.53 (с, 1Н); 8.56 (с, 1Н).
4-(Метил(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат)-6-метокси-4-((3-N-метилпиперазинилпропокси)хиназолин
N'-(2-циано-4-метокси-5-(3-N-пиперазинилпропокси)фенил)-N,N-диметилимидоформамид (9,7 г, 27 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) вводили во взаимодействие с метил (2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетатом (5,2 г, 30 ммоль) при кипячении в течение 4 часов. Растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент: CH2Cl2/МеОН от 99/1 от 97/3, получая указанное в заголовке соединение (9,15 г, 70%).
MS ES+: 487.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 2.97 (с, 3Н); 3.2-4.2 (м, 8Н); 3.48 (т, 2Н); 3.97 (с, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.33 (т, 2Н); 7.61 (с, 1Н); 7.93 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).
4((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота)-6-метокси-7-(3-(N-метилпиперазинилпропокси)хиназолин
4-(Метил(2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат)-6-метокси-7-(3-(N-метилпиперазинилпропокси)хиназолин (8,25 г, 17 ммоль) в этаноле (80 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (2 н., 42,5 мл, 85 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа. К раствору добавляли хлористоводородную кислоту (2 н.) (рН 3). Раствор упаривали, твердое вещество выделяли, сушили, получая указанное в заголовке соединение (7,44 г, 93%).
MS ES+: 473,5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.30 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.2-4.1 (м, 8Н); 3.45 (т, 2Н); 3.89 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.29 (т, 2Н); 7.30 (с, 2Н); 7.56 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.06 (с, 1Н).
Пример 227. Получение соединения 404 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 3,4-дифторанилина (77 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (105 мг, 60%).
MS ES+: 584.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.2-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.99 (с, 5Н); 4.30 (т, 2Н); 7.32 (м, 1Н); 7.40 (кв.1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.81 (м, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 228. Получение соединения 405 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-аминопиридина (56 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (53 мг, 36%).
MS ES+: 549.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.30 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.41 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (с, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.21 (м, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (м, 2Н); 8.03 (д, 1Н); 8.37 (м, 1Н); 9.98 (с, 1Н).
Пример 229. Получение соединения 406 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 3-хлор-4-фторанилина (87 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (134 мг, 74%).
MS ES+: 600.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.43 (т, 2Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.99 (с, 5Н); 4.32 (т, 2Н); 7.33 (с, 1Н); 7.38 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 7.96 (м, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 230. Получение соединения 407 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 3-хлоранилина (77 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (46 мг, 26%).
MS ES+: 582,6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.2-4.1 (м, 8Н); 3.45 (т, 2Н); 3.99 (с, 2Н); 4.07 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.22 (т, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.53 (д, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.74 (д, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 231. Получение соединения 408 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 4-метиланилина (64 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (105 мг, 62%).
MS ES+: 562.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.26 (с, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.43 (т, 2Н); 3.95 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.30 (т, 2Н); 7.12 (д, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.50 (д, 2Н); 7.63 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 232. Получение соединения 409 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-метиланилина (64 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (127 мг, 75%).
MS ES+: 562.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.24 (с, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.2-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.12 (т, 1Н); 7.19 (т, 1Н); 7.24 (д, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.44 (д, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 233. Получение соединения 410 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 4-хлоранилина (77 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (101 мг, 58%).
MS ES+: 582.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 4.00 (с, 5Н); 4.31 (т, 2Н); 7.33 (с, 1Н); 7.40 (д, 2Н); 7.65 (с, 1Н); 7.66 (д, 2Н); 7.92 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).
Пример 234. Получение соединения 411 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 4-фторанилина (67 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (97 мг, 57%).
MS ES+: 566.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.97 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.30 (т, 2Н); 7.17 (т, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.64 (м, 3Н); 7.90 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 235. Получение соединения 412 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-амино-6-метилпиридина (65 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (70 мг, 42%).
MS ES+: 563.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.30 (т, 2Н); 2.46 (с, 3Н); 2.94 (с, 3Н); 3.10-4.10 (м, 8Н); 3.43 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.06 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.08 (д, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.79 (т, 1Н); 7.88 (д, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 236. Получение соединения 413 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-метоксианилина (74 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (99 мг, 57%).
MS ES+: 578.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.30 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.43 (т, 2Н); 3.74 (с, 3Н); 3.97 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.30 (т, 2Н); 6.67 (д, 1Н); 7.15 (д, 1Н); 7.24 (т, 1Н); 7.33 (с.2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 237. Получение соединения 414 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-амино-5-хлорпиридина (77 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (23 мг, 13%).
MS ES+: 583.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.30 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.10-4.10 (м, 8Н); 3.45 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.06 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 7.91 (дд, 1Н); 8.11 (д, 1Н); 8.40 (д, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 238. Получение соединения 415 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 3-хлоранилина (77 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (96 мг, 55%).
MS ES+: 582.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.2-4.2 (м, 8Н); 3.45 (т, 2Н); 3.98 (с, 5Н); 4.28 (т, 2Н); 7.12 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.34 (т, 1Н); 7.46 (д, 1Н); 7.62 (с, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).
Пример 239. Получение соединения 416 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-фторанилина (67 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (68 мг, 40%).
MS ES+: 596.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.28 (т, 2Н); 2.91 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.40 (т, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 4.03 (с, 2Н); 4.26 (т, 2Н); 7.13 (м, 2Н); 7.25 (м, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.60 (с, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).
Пример 240. Получение соединения 417 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 3-цианоанилина (71 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (101 мг, 63%).
MS ES+: 573.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.45 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.04 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.33 (с, 1Н); 7.56 (с, 1Н); 7.57 (м, 1Н); 7.66 (с, 1Н); 7.82 (м, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 8.15 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).
Пример 241. Получение соединения 418 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-фтор-4-метиламина (75 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (109 мг, 63%).
MS ES+: 580.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.29 (м, 5Н); 2.94 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.03 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 6.98 (д, 1Н); 7.09 (д, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.74 (т, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 242. Получение соединения 419 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 3-фтор-4-метиоксианилина (85 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (121 мг, 68%).
MS ES+: 596.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.81 (с, 3Н); 3.95 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.30 (т, 2Н); 7.13 (т, 1Н); 7.27 (м, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.60 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 243. Получение соединения 420 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-метил-4-фторанилина (75 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (130 мг, 75%).
MS ES+: 580.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.23 (с, 3Н); 2.29 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.01 (м, 1Н); 7.09 (дд, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.40 (м, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 244. Получение соединения 421 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-амино-4-метилпиридина (65 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (87 мг, 52%).
MS ES+: 563.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.29 (т, 2Н); 2.45 (с, 3Н); 2.94 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.15 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.24 (д, 1Н); 7.37 (с, 1Н); 7.67 (с, 1Н); 7.72 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 8.29 (д, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 245. Получение соединения 422 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2,5-дифторанилина (77 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (56 мг, 32%).
MS ES+: 584.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.30 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.43 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.10 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.0 (м, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (м, 2Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 246. Получение соединения 423 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-фтор-4-хлоранилина (87 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (69 мг, 38%).
MS ES+: 600.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.2-4.2 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.07 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.20 (дд, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.51 (дд, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.97 (т, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 247. Получение соединения 424 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-фтор-5-метиланилина (75 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (81 мг, 46%).
MS ES+: 580.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.27 (с, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.05 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 6.97 (м, 1Н); 7.13 (дд, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.74 (д, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 248. Получение соединения 425 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 3-метиланилина (64 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (116 мг, 69%).
MS ES+: 584.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.28 (с, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.45 (т, 2Н); 3.96 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.30 (т, 2Н); 6.88 (д, 1Н); 7.19 (т, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.39 (д, 1Н); 7.47 (с, 1Н); 7.62 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 249. Получение соединения 426 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2,4-дифторанилина (77 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (84 мг, 48%).
MS ES+: 584.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.99 (с, 3Н); 4.05 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.07 (т, 1Н); 7.32 (м, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.86 (м, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 250. Получение соединения 427 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 2-метил-5-фторанилина (75 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (98 мг, 57%).
MS ES+: 580.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.23 (с, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.43 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.05 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 6.91 (м, 1Н); 7.25 (т, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.44 (дд, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 251. Получение соединения 428 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 3,5-дифторанилина (77 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (54 мг, 31%).
MS ES+: 584.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.45 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 6.92 (м, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.66 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).
Пример 252. Получение соединения 429 в таблице 16
По реакции, аналогичной описанной в примере 226, но исходя из 3-фторанилина (67 мг, 0,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (120 мг, 70%).
MS ES+: 566.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.2-4.2 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 6.90 (с, 1Н); 7.34 (с, 1Н); 7.36 (м, 2Н); 7.61 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 253. Получение соединения 430 в таблице 17
N-(3-хлофенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил-амино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамид (141 мг, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) вводили во взаимодействие с пирролидином (3,3 ммоль) в присутствии йодида калия (100 мг, 0,6 ммоль) при 80оС в течение 15 ч/30 часов. По завершении реакции (ТСХ) добавляли ДМФА (2 мл), силикагель, смесь упаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент: CH2Cl2/МеОН 95/5, CH2Cl2/МеОН насыщ. NH3 90/10, получая указанное в заголовке соединение (81 мг, 29%).
MS ES+: 553.4, 554.4 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.90 (м, 2Н); 2.06 (м, 2Н); 2.26 (т, 2Н); 3.09 (м, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.67 (м, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.14 (д, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
3-Метокси-4-бензилоксибензонитрил
3-Метокси-4-бензилоксибензальдегид (4,87 г, 20 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) обрабатывали гидроксиламином HCl (2,8 г, 40 ммоль), ацетатом натрия (3,3 г, 40 ммоль) при кипячении в течение 6 часов. Смесь охлаждали, экстрагировали водой и хлористым метиленом, сушили над MgSO4, упаривали, получая указанное в заголовке соединение (4,8 г, 100%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 3.72 (с, 3Н); 5.15 (с, 2Н); 7.18 (д, 1Н); 7.39 (м, 7Н).
2-Нитро-4-бензилокси-5-метоксибензонитрил
2-Метокси-4-бензилоксибензонитрил (4,78 г, 20 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) медленно прибавляли к азотной кислоте (d=1,42, 25 мл) при охлаждении до 20-30° на бане со льдом. После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь обрабатывали гидроксидом калия (10 н.) при 0°С. Основную смесь (рН 10) экстрагировали CH2Cl2, органическую фазу сушили над MgSO4, концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (3,62 г, 64%)
MS ES+: 285 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 3.97 (с, 3Н); 5.33 (с, 2Н); 7.42 (м, 5Н); 7.70 (с, 1Н); 8.03 (с, 1Н).
2-Амино-4-бензилокси-5-метоксибензонитрил
2-Нитро-4-бензилокси-5-метоксибензонитрил (40 г, 125 ммоль), хлорид тетрабутиламмония (21 г, 75 ммоль) в хлористом метилене (500 мл) обрабатывали Na2S2O4 (180 г, 87,9 ммоль) в Н2О (700 мл), в течение 45 минут прибавляли гидросульфит натрия и перемешивали смеси при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли гидроксид натрия (рН 8,2), смесь экстрагировали с метиленхлоридом. Органическую фазу подкисляли HCl-эфиром (2,3 н., 250 мл), твердое вещество выделяли, суспендировали в метаноле (250 мл) и обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (рН 8,1). Твердое вещество выделяли, промывали водой, эфиром, получая указанное в заголовке соединение (30,7 г, 97%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.65 (с, 3Н); 5.04 (с, 2Н); 5.61 (с, 2Н); 6.51 (с, 1Н); 6.91 (с, 1Н); 7.40 (м, 5Н).
N'-(2-Циано-4-метокси-5-бензилоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид.
2-Амино-4-бензилокси-5-метоксибензонитрил (102 г, 400 ммоль) в толуоле (1,5 л) вводили во взаимодействие с ДМА-ДМФА (110 мл, 780 ммоль) при кипячении в течение 5 часов. Растворитель выпаривали, остаток растирали с эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (DMSO-d6): 2.96 (с, 3Н); 3.06 (с, 3Н); 3.73 (с, 3Н); 5.15 (с, 2Н); 6.87 (с, 1Н); 7.11 (с, 1Н); 7.40 (м, 5Н); 7.89 (с, 1Н).
N'-(2-Циано-4-метокси-5-гидроксифенил)-N,N-диметилимидоформамид.
N'-(2-Циано-4-метокси-5-бензилоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (15,45 г, 50 ммоль) в TFA (200 мл) облучали в микроволновой печи при 75°С в течение 45 минут. Растворитель выпаривали, остаток, растворенный в хлористом метилене, промывали гидрокарбонатом натрия, сушили над сульфатом магния, упаривали, получая бледно-желтое твердое вещество (10,26 г, 94%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 3.24 (с, 3Н); 3.34 (с, 3Н); 3.87 (с, 3Н); 7.02 (с, 1Н); 7.49 (с, 1Н); 8.56 (с, 1Н).
N'-(2-Циано-4-метокси-5-(3-хлорпропоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид
N'-(2-Циано-4-метокси-5-гидроксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (439 мг, 2 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) вводили во взаимодействие с 1-бром-3-хлорпропаном (0,22 мл, 2,2 ммоль) и карбонатом цезия (1,95 г, 5,98 ммоль) при 85°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь упаривали, растворяли в хлористом метилене, воде, экстрагировали CH2Cl2, сушили над MgSO4, упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (450 мг, 76%).
MS ES+: 296.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.26 (т, 2Н); 3.26 (с, 3Н); 3.37 (с, 3Н); 3.81 (т, 2Н); 3.87 (с, 3Н); 4.23 (т, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.53 (с, 1Н); 8.56 (с, 1Н).
g) N-(3-хлорфенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-иламино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамид
N'-(2-Циано-4-метокси-5-(3-хлорпропоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (296 мг, 1 ммоль) и 2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-N-(3-хлорфенил)ацетамид (268 мг, 1 ммоль) в АсОН (1,5 мл) облучали в микроволновой печи при 120°С в течение 40 минут. Смесь охлаждали, твердое вещество фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (445 мг, 72%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.84 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.13 (д, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.36 (т, 1Н); 7.46 (д, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 7.88 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).
Пример 254. Получение соединения 431 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил-амино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (52 мг, 0,1 ммоль) и пирролидина (150 мкл, 1,8 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (26 мг, 47%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.91 (м, 2Н); 2.07 (м, 2Н); 2.28 (т, 2Н); 3.10 (м, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.67 (м, 2Н); 3.99 (с, 5Н); 4.30 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.40 (кв, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Исходное соединение N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил-амино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамид получали по реакции, аналогичной описанной в примере 130, но исходя из 2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-N-(3,4-дифторфенил)ацетамида (540 мг, 2 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (980 мг, 78%).
MS ES+: 520.4, 522.4 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.26 (т, 2Н); 3.82 (т, 2Н); 3.88 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.29 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.32 (м, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 7.39 (т, 1Н); 7.80 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).
Пример 255. Получение соединения 432 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил-амино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (138 мг, 0,22 ммоль) и диметиламина (3,6 М в СН2Cl2, 3 мл, 3,6 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (47 мг, 40%).
MS ES+: 529.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.25 (т, 2Н); 3.28 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 4.28 (т, 2Н); 6.93 (м, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.34 (м, 2Н); 7.65 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Исходное соединение N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил-амино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамид получали по реакции, аналогичной описанной в примере 130, но исходя из 2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-N-(3,5-дифторфенил)ацетамида (810 мг, 3 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (630 мг, 40%).
MS ES+: 520.4, 522.4 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.26 (т, 2Н); 3.84 (т, 2Н); 3.92 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.30 (т, 2Н); 6.94 (м, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.64 (с, 1Н).
Пример 256. Получение соединения 433 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из N-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил-амино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (123 мг, 0,22 ммоль) и 2-амино-2-метил-1-пропанола (89,1 мг, 3,3 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (6 мг, 5%).
MS ES+: 589.4 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.24 (с, 6Н); 2.22 (т, 2Н); 3.10 (т, 2Н); 3.45 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.31 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.38 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.97 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Исходное соединение N-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил-амино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамид получали по реакции, аналогичной описанной в примере 130, но исходя из 2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-N-(3-хлор-4-фторфенил)ацетамида (2,29 г, 8,0 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (3,62 г, 84%).
MS ES+: 536.3, 538.3 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.26 (т, 2Н); 3.82 (т, 2Н); 3.88 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.29 (т, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.38 (т, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.48 (м, 1Н); 7.93 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.47 (с, 1Н).
Пример 257. Получение соединения 434 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из N-(3-фторфенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил-амино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (116 мг, 0,22 ммоль) и 2-амино-2-метил-1-пропанола (89 мг, 3,3 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (40 мг, 33%).
MS ES+: 555.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.22 (т, 2Н); 3.09 (т, 2Н); 3.16 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.30 (т, 2Н); 6.86 (т, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.33 (м, 2Н); 7.58 (м, 1Н); 7.62 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).
Исходное соединение N-(3-фторфенил)-2-(2-(7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил-амино)1,3-тиазол-5-ил)ацетамид получали по реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-N-(3-фторфенил)ацетамида (2,01 г, 8 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (3,08 г, 77%).
MS ES+: 502.4, 504.4 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 2.28 (т, 2Н); 3.84 (т, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.31 (т, 2Н); 6.91 (т, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н).
Пример 258. Получение соединения 435 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 4-гидроксипиперидина (405 мг, 4,0 ммоль), получали соединение 435 в таблице 17 (82 мг, 70%).
MS ES+: 585.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.43 (м, 2Н); 1.73 (м, 2Н); 1.95 (м, 2Н); 2.03 (т, 2Н); 2.44 (т, 2Н); 2.74 (м, 2Н); 3.38 (м, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 1Н); 4.53 (д, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.31 (м, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.42 (ддд, 1Н); 7.83 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.50 (с, 1Н).
Пример 259. Получение соединения 436 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из N,N-диметилендиамина (0,44 мл, 4,0 ммоль), получали соединение 436 в таблице 17 (40 мг, 35%).
MS ES+: 572.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.95 (м, 2Н); 2.14 (с, 6Н); 2.33 (т, 2Н); 2.63 (т, 2Н); 2.73 (т, 2Н); 3.89 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.22 (т, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.34 (м, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.41 (ддд, 1Н); 7.82 (м, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.50 (с, 1Н).
Пример 260. Получение соединения 437 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из пиперидина (0,4 мл, 3,0 ммоль), получали соединение 437 в таблице 17 (67 мг, 59%).
MS ES+: 569.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.40 (м, 2Н); 1.52 (м, 4Н); 1.95 (м, 2Н); 2.42 (м, 4Н); 2.48 (т, 2Н); 3.89 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 7.25 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.41 (ддд, 1Н); 7.82 (м, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.51 (с, 1Н).
Пример 261. Получение соединения 438 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 2-метиламиноэтанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 438 в таблице 17 (23 мг, 19%).
MS ES+: 559 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.95 (м, 2Н); 2.23 (с, 3Н); 2.47 (м, 2Н); 3.32 (м, 2Н); 3.49 (м, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.21 (т, 1Н); 4.37 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.34 (м, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.40 (дд, 1Н); 7.82 (ддд, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.50 (с, 1Н).
Пример 262. Получение соединения 439 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 1,2-диамино-2-метилпропана (291 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 439 в таблице 17 (16 мг, 13%).
MS ES+: 572 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.10 (с, 6Н); 1.96 (м, 2Н); 2.48 (с, 2Н); 2.75 (т, 2Н); 3.89 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.26 (т, 2Н); 7.27 (с, 1Н); 7.34 (м, 1Н); 7.37 (с, 1Н); 7.42 (дд, 1Н); 7.83 (ддд, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н); 10.50 (с, 1Н).
Пример 263. Получение соединения 440 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из циклогексиламина (327 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 440 в таблице 17 (70 мг, 55%).
MS ES+: 583 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.12 (м, 1Н); 1.27 (м, 4Н); 1.63 (ушир д, 1Н); 1.78 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.16 (м, 2Н); 3.03 (м, 1Н); 3.16 (т, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.29 (т, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.34 (м, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.42 (дд, 1Н); 7.82 (ддд, 1Н); 8.16 (ушир с, 1Н); 8.70 (с, 1Н); 10.51 (с, 1Н).
Пример 264. Получение соединения 441 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из N,N,N'-триметилэтилендиамина (337 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 441 в таблице 17 (63 мг, 49%).
MS ES+: 587 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.33 (м, 2Н); 2.88 (с, 6Н); 2.93 (с, 3Н); 3.38 (м, 2Н); 3.56 (м, 4Н); 3.98 (с, 5Н); 4.30 (т, 2Н); 7.29 (м, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.35 (дд, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.80 (ддд, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 265. Получение соединения 442 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из (R)-(-)-2-пирролидинметанола (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 442 в таблице 17 (90 мг, 70%).
MS ES+: 585 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.79 (м, 1Н); 1.91 (м, 1Н); 2.03 (м, 1Н); 2.11 (м, 1Н); 2.29 (м, 2Н); 3.21 (м, 1Н); 3.62 (м, 4Н); 3.77 (м, 1Н); 3.98 (с, 5Н); 4.29 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.32 (м, 1Н); 7.39 (дд, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.80 (ддд, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 266. Получение соединения 443 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из (S)-(+)-2-пирролидинметанола (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 443 в таблице 17 (82 мг, 63%).
MS ES+: 585 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.76 (м, 1Н); 1.88 (м, 1Н); 2.01 (м, 1Н); 2.10 (м, 1Н); 2.26 (м, 2Н); 3.21 (м, 2Н); 3.59 (м, 4Н); 3.74 (дд, 1Н); 3.95 (с, 5Н); 4.27 (т, 2Н); 7.27 (с, 1Н); 7.28 (м, 1Н); 7.34 (дд, 1Н); 7.60 (с, 1Н); 7.77 (ддд, 1Н); 7.88 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).
Пример 267. Получение соединения 444 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 3-пирролидинола (288 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 444 в таблице 17 (15 мг, 12%).
MS ES+: 571 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.85-2.04 (м, 2Н); 2.28 (м, 2Н); 3.03-3.54 (м, 4Н); 3.75 (м, 2Н); 3.99 (с, 5Н); 4.28 (м, 2Н); 4.40-4.52 (м, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.39 (дд, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.81 (ддд, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 268. Получение соединения 445 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 1-(2-аминорэтил)пирролидина (377 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 445 в таблице 17 (20 мг, 15%).
MS ES+: 598 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.92 (м, 2Н); 2.06 (м, 2Н); 2.24 (м, 2Н); 3.11 (м, 2Н); 3.23 (т, 2Н); 3.42 (м, 2Н); 3.49 (м, 2Н); 3.52 (м, 2Н); 4.00 (с, 5Н); 4.32 (т, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.39 (дд, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.81 (ддд, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.10 (с, 1Н).
Пример 269. Получение соединения 446 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 1-ацетилпиперазина (423 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 446 в таблице 17 (100 мг, 74%).
MS ES+: 612 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 2.00 (с, 5Н); 2.35 (м, 2Н); 2.42 (м, 2Н); 3.92-3.06 (м, 1Н); 3.45 (м, 4Н); 3.56 (т, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.23 (т, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.34 (м, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.42 (дд, 1Н); 7.83 (ддд, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н).
Пример 270. Получение соединения 447 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 1-(2-морфолиноэтил)-пиперазина (658 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 447 в таблице 17 (44 мг, 29%).
MS ES+: 683 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.98 (м, 1Н); 2.30-2.70 (м, 18Н); 3.58 (м, 4Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.21 (т, 2Н); 7.26 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.41 (дд, 1Н); 7.82 (ддд, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.54 (с, 1Н).
Пример 271. Получение соединения 448 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 2-пиперидинэтанола (426 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 448 в таблице 17 (19 мг, 14%).
MS ES+: 613 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.45-1.92 (м, 7Н); 2.00-2.15 (м, 1Н); 2.20-2.40 (м, 2Н); 3.10-3.70 (м, 7Н); 3.99 (с, 5Н); 4.30 (м, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.34 (м, 1Н); 7.40 (дд, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.81 (ддд, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 272. Получение соединения 449 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 1-(2-гидроксиэтил)-пиперазина (430 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 449 в таблице 17 (90 мг, 66%).
MS ES+: 614 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.96 (м, 2Н); 2.35-2.47 (м, 12Н); 3.49 (кв, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 1Н); 4.37 (т, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.41 (дд, 1Н); 7.81 (ддд, 1Н); 8.12 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.50 (с, 1Н); 12.03 (ушир с, 1Н).
Пример 273. Получение соединения 450 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из циклопентиламина (281 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 450 в таблице 17 (43 мг, 34%).
MS ES+: 614 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.53 (м, 4Н); 1.69 (м, 2Н); 1.93 (м, 2Н); 2.10 (м, 2Н); 3.00 (м, 2Н); 3.38 (м, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.28 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.32 (м, 1Н); 7.42 (дд, 1Н); 7.81 (ддд, 1Н); 8.15 (ушир с, 1Н); 8.70 (с, 1Н); 10.51 (с, 1Н).
Пример 274. Получение соединения 451 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 4-(2-гидроксиэтил)пиперидина (426 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 451 в таблице 17 (53 мг, 39%).
MS ES+: 613 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.14 (м, 2Н); 1.36 (м, 3Н); 1.63 (ушир д, 2Н); 1.87 (м, 2Н); 1.95 (м, 2Н); 2.45 (м, 1Н); 2.86 (м, 2Н); 3.44 (м, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.32 (т, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.31 (м, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.42 (дд, 1Н); 7.82 (ддд, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.50 (с, 1Н); 12.02 (ушир с, 1Н).
Пример 275. Получение соединения 452 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из гидрохлорида L-аланин-трет-бутилового эфира (599 мг, 3,3 ммоль)и обрабатывали сырую реакционную смесь раствором CH2Cl2-TFA 1:1 (4 мл), получали соединение 452 в таблице 17 (75 мг, 60%).
MS ES+: 573 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.48 (д, 3Н); 2.24 (м, 2Н); 3.22 (м, 2Н); 3.97 (с, 5Н); 4.15 (кв, 1Н); 4.30 (м, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.34 (м, 1Н); 7.40 (дд, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.81 (ддд, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н); 10.60 (с, 1Н).
Пример 276. Получение соединения 453 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 3-гидроксипиперидина (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 453 в таблице 17 (84 мг, 65%).
MS ES+: 585 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.07 (м, 1Н); 1.41 (м, 1Н); 1.62 (м, 1Н); 1.76 (м, 2Н); 1.87 (м, 1Н); 1.95 (м, 2Н); 2.47 (м, 2Н); 2.68 (м, 1Н); 2.85 (м, 1Н); 3.48 (м, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.59 (д, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.31 (м, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.42 (дд, 1Н); 7.81 (ддд, 1Н); 8.12 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.50 (с, 1Н); 12.02 (ушир с, 1Н).
Пример 277. Получение соединения 454 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 4-гидроксиметилпиперидина (380 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 454 в таблице 17 (42 мг, 32%).
MS ES+: 599 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.13 (м, 1Н); 1.33 (м, 1Н); 1.62 (ушир д, 2Н); 1.90 (м, 2Н); 1.95 (м, 2Н); 2.44 (м, 2Н); 2.88 (м, 2Н); 3.22 (т, 2Н); 3.86 (с, 2Н); 3.93 (с, 3Н); 4.17 (т, 2Н); 4.38 (т, 1Н); 7.22 (с, 1Н); 7.31 (м, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 7.38 (дд, 1Н); 7.80 (ддд, 1Н); 8.09 (ушир с, 1Н); 8.65 (с, 1Н); 10.46 (с, 1Н); 12.00 (ушир с, 1Н).
Пример 278. Получение соединения 455 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 254, но исходя из 1-амино-2-пропанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 455 в таблице 17 (52 мг, 42%).
MS ES+: 573 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.06 (д, 3Н); 1.95 (м, 2Н); 2.48 (м, 2Н); 2.72 (т, 2Н); 3.68 (м, 1Н); 3.89 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.23 (т, 2Н); 4.46 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.32 (м, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.41 (дд, 1Н); 7.81 (ддд, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.49 (с, 1Н).
Пример 279. Получение соединения 456 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из гидрохлорида L-аланин-трет-бутилового эфира (599 мг, 3,3 ммоль) и обрабатывали сырую реакционную смесь CH2Cl2-TFA, (1/1, 4 мл), получали соединение 456 в таблице 17 (106 мг, 84%).
MS ES+: 571 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.40 (д, 3Н); 2.25 (м, 2Н); 3.20 (м, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.14 (м, 1Н); 4.31 (т, 2Н); 7.13 (дд, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.47 (дд, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.86 (т, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 8.30 (м, 1Н); 9.08 (с, 1Н); 10.60 (с, 1Н).
Пример 280. Получение соединения 457 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 2-метиламиноэтанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 457 в таблице 17 (86 мг, 70%).
MS ES+: 557 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.93 (м, 2Н); 2.20 (с, 3Н); 2.43 (т, 2Н); 2.48 (м, 1Н); 2.55 (м, 1Н); 3.47 (дд, 2Н); 3.89 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.19 (т, 2Н); 4.34 (т, 1Н); 7.13 (ушир д, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.47 (с, 1Н); 7.84 (с, 1Н); 8.11 (дд, 1Н); 8.66 (с, 1Н); 10.44 (с, 1Н); 12.00 (дд, 1Н).
Пример 281. Получение соединения 458 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 1,2-диамино-2-метилпропана (291 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 458 в таблице 17 (21 мг, 17%).
MS ES+: 570 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.39 (с, 1Н); 2.28 (м, 2Н); 3.23 (м, 4Н); 3.98 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.32 (м, 2Н); 7.14 (ддд, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.36 (т, 1Н); 7.47 (ддд, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.86 (т, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 282. Получение соединения 459 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из циклогексиламина (327 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 459 в таблице 17 (85 мг, 66%).
MS ES+: 581 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.13 (м, 1Н); 1.26 (м, 4Н); 1.62 (ушир д, 1Н); 1.77 (м, 2Н); 2.03 (м, 2Н); 3.15 (м, 2Н); 3.07 (м, 1Н); 3.14 (т, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.29 (т, 2Н); 7.13 (ушир д, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.36 (т, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.46 (дд, 1Н); 8.16 (дд, 1Н); 8.26 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.45 (с, 1Н).
Пример 283. Получение соединения 460 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из N,N-диметилэтилендиамина (291 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 460 в таблице 17 (41 мг, 32%).
MS ES+: 570 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 2.00 (м, 1Н); 2.17 (с, 6Н); 2.38 (т, 2Н); 2.72 (т, 2Н); 2.81 (т, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.24 (т, 2Н); 7.14 (дд, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.49 (дд, 1Н); 7.86 (т, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.50 (с, 1Н).
Пример 284. Получение соединения 461 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из N,N,N'-триметилэтилендиамина (337 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 461 в таблице 17 (11 мг, 8%).
MS ES+: 584 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.91 (м, 2Н); 2.12 (с, 6Н); 2.20 (м, 3Н); 2.33 (м, 3Н); 2.42 (м, 3Н); 3.76 (с, 2Н); 3.91 (с, 3Н); 4.12 (т, 2Н); 6.98 (с, 1Н); 7.11 (дд, 1Н); 7.16 (с, 4Н); 7.35 (т, 1Н); 7.52 (дд, 1Н); 7.83 (с, 1Н); 7.88 (т, 1Н); 8.37 (с, 1Н); 10.56 (с, 1Н).
Пример 285. Получение соединения 2 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из (R)-(-)-2-пирролидинметанола (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 462 в таблице 17 (76 мг, 59%).
MS ES+: 583 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.77 (м, 1Н); 1.89 (м, 1Н); 2.02 (м, 1Н); 2.4 (м, 1Н); 2.29 (м, 2Н); 3.21 (м, 2Н); 3.62 (м, 4Н); 3.76 (м, 1Н); 3.98 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.13 (дд, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.46 (дд, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.85 (т, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 286. Получение соединения 463 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из (S)-(+)-2-пирролидинметанола (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 463 в таблице 17 (72 мг, 56%).
MS ES+: 583 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.78 (м, 1Н); 1.90 (м, 1Н); 2.03 (м, 1Н); 2.13 (м, 1Н); 2.30 (м, 2Н); 3.23 (м, 2Н); 3.62 (м, 4Н); 3.77 (м, 1Н); 3.98 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.14 (дд, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.36 (т, 1Н); 7.46 (дд, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.85 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 287. Получение соединения 464 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 4-гидроксипиперидина (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 464 в таблице 17 (63 мг, 49%).
MS ES+: 583 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.41 (м, 2Н); 1.73 (м, 2Н); 1.96 (м, 2Н); 2.04 (м, 2Н); 2.74 (м, 2Н); 2.50 (м, 2Н); 3.43 (с, 1Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.54 (д, 1Н); 7.14 (д, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.49 (д, 1Н); 7.86 (т, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.46 (с, 1Н).
Пример 288. Получение соединения 465 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 3-пирролидинола (288 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 465 в таблице 17 (57 мг, 45%).
MS ES+: 569 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.56 (м, 1Н); 1.99 (м, 4Н); 2.36 (м, 1Н); 2.56 (м, 4Н); 2.74 (м, 1Н); 3.91 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.21 (т, 2Н); 4.70 (д, 1Н); 7.14 (дд, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.49 (дд, 1Н); 7.86 (т, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.47 (с, 1Н); 12.03 (ушир с, 1Н).
Пример 289. Получение соединения 466 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 1-(2-аминоэтил)пирролидина (377 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 466 в таблице 17 (39 мг, 29%).
MS ES+: 596 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.91 (м, 2Н); 2.06 (м, 2Н); 2.240 (м, 2Н); 3.11 (м, 2Н); 3.23 (т, 2Н); 3.42 (м, 2Н); 3.48 (м, 2Н); 4.67 (м, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.14 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.85 (т, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 290. Получение соединения 467 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 4-гидроксиметилпиперидина (380 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 467 в таблице 17 (64 мг, 49%).
MS ES+: 597 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.14 (м, 2Н); 1.35 (м, 1Н); 1.65 (ушир д, 2Н); 1.88 (м, 2Н); 1.97 (м, 2Н); 2.47 (м, 2Н); 2.90 (ушир д, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.41 (т, 1Н); 7.14 (д, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.48 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 8.12 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.46 (с, 1Н); 12.03 (с, 1Н).
Пример 291. Получение соединения 468 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина (430 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 468 в таблице 17 (63 мг, 47%).
MS ES+: 612 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.96 (м, 2Н); 2.41 (м, 12Н); 3.50 (кв, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.37 (т, 1Н); 7.14 (дд, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.48 (д, 1Н); 7.86 (т, 1Н); 8.12 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.46 (с, 1Н); 12.04 (с, 1Н).
Пример 292. Получение соединения 469 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из циклопентиламина (281 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 469 в таблице 17 (77 мг, 61%).
MS ES+: 567 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.58 (м, 4Н); 1.73 (м, 2Н); 2.00 (м, 2Н); 2.17 (м, 2Н); 3.12 (т, 2Н); 3.56 (м, 1Н); 3.92 (с, 3Н); 3.99 (с, 3Н); 4.31 (т, 2Н); 7.15 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.48 (д, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 8.16 (ушир с, 1Н); 8.71 (с, 1Н); 10.47 (с, 1Н); 12.03 (ушир с, 1Н).
Пример 293. Получение соединения 470 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 4-(2-гидроксиэтил)пиперидина (426 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 470 в таблице 17 (78 мг, 58%).
MS ES+: 611 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.16 (м, 2Н); 1.36 (м, 3Н); 1.63 (д, 2Н); 1.88 (т, 2Н); 1.96 (м, 2Н); 2.44 (т, 2Н); 2.87 (д, 2Н); 3.44 (м, 2Н); 3.9 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.33 (т, 1Н); 7.14 (д, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.49 (д, 1Н); 7.86 (т, 1Н); 8.12 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.46 (с, 1Н); 12.04 (с, 1Н).
Пример 294. Получение соединения 471 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 3-гидроксипиперидина (339 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 471 в таблице 17 (117 мг, 91%).
MS ES+: 583 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.07 (м, 1Н); 1.41 (м, 1Н); 1.62 (м, 1Н); 1.70-1.90 (м, 3Н); 1.95 (м, 2Н); 2.46 (м, 2Н); 2.67 (м, 1Н); 2.83 (ушир д, 1Н); 3.47 (м, 1Н); 3.89 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.57 (д, 1Н); 7.13 (ддд, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 7.36 (т, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.84 (т, 1Н); 8.11 (ушир с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.46 (с, 1Н); 12.00 (ушир с, 1Н).
Пример 295. Получение соединения 472 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из (S)-1-амино-2-пропанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 472 в таблице 17 (55 мг, 45%).
MS ES+: 557 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.06 (д, 3Н); 1.96 (м, 2Н); 2.48 (м, 2Н); 2.73 (т, 2Н); 3.70 (м, 1Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.24 (т, 2Н); 4.48 (ушир с, 1Н); 7.14 (д, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.49 (д, 1Н); 7.86 (т, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.46 (с, 1Н).
Пример 296. Получение соединения 473 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из (R)-1-амино-2-пропанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 473 в таблице 17 (84 мг, 68%).
MS ES+: 557 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.04 (д, 3Н); 1.93 (м, 2Н); 2.45 (м, 2Н); 2.70 (т, 2Н); 3.67 (м, 1Н); 3.88 (с, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 4.21 (т, 2Н); 4.46 (ушир с, 1Н); 7.12 (д, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.37 (с, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.84 (т, 1Н); 8.09 (с, 1Н); 8.65 (с, 1Н); 10.45 (с, 1Н).
Пример 297. Получение соединения 474 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата (615 мг, 3,3 ммоль) и обрабатывая сырую реакционную смесь хлористоводородной кислотой в 1,4-диоксане (4,0 М, 2 мл), получали соединение 474 (3 HCl) в таблице 17 (89 мг, 61%).
MS ES+: 568 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.34 (м, 2Н); 3.25-3.68 (м, 10Н); 3.99 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.14 (дд, 1Н); 7.35 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.49 (д, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.86 (т, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.09 (с, 1Н); 10.66 (с, 1Н).
Пример 298. Получение соединения 475 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 2-(2-гидроксиэтил)пиперидина (426 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 475 в таблице 17 (29 мг, 22%).
MS ES+: 611 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.30 (м, 2Н); 1.48 (м, 4Н); 1.60 (м, 2Н); 1.76 (м, 1Н); 1.93 (м, 2Н); 2.26 (м, 1Н); 2.48 (м, 1Н); 2.79 (м, 2Н); 3.46 (м, 2Н); 3.89 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.18 (т, 2Н); 4.40 (ушир с, 1Н); 7.13 (д, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.84 (с, 1Н); 8.11 (ушир с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.44 (с, 1Н).
Пример 299. Получение соединения 476 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 2-амино-2-метил-1-пропанола (294 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 476 в таблице 17 (49 мг, 39%).
MS ES+: 571 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.25 (с, 6Н); 2.22 (м, 2Н); 3.10 (м, 2Н); 3.46 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н);4.00 (с, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.15 (д, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 4Н); 10.56 (с, 1Н)).
Пример 300. Получение соединения 477 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из 1-(2-диметиламиноэтил)пиперазина (519 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 477 в таблице 17 (19 мг, 15%).
MS ES+: 639 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.96 (м, 2Н); 2.13 (с, 6Н); 2.30-2.52 (м, 14Н); 3.89 (с, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 4.18 (т, 2Н); 7.13 (д, 1Н); 7.23 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.84 (т, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.45 (с, 1Н).
Пример 301. Получение соединения 478 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из раствора диметиламина в хлороформе (3,6 М, 3 мл, 3,6 ммоль), получали соединение 478 в таблице 17 (44 мг, 34%).
MS ES+: 527 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.95 (м, 2Н); 2.17 (с, 6Н); 2.41 (т, 2Н); 3.89 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.18 (т, 2Н); 7.12 (д, 1Н); 7.23 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.84 (т, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.45 (с, 1Н).
Пример 302. Получение соединения 479 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из аминометилциклопропана (234 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 479 в таблице 17 (88 мг, 65%).
MS ES+: 553 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 0.18 (м, 2Н); 0.46 (м, 2Н); 0.94 (м, 1Н); 2.01 (м, 2Н); 2.51 (д, 2Н); 2.79 (т, 2Н); 3.94 (с, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.28 (т, 2Н); 7.18 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.41 (т, 1Н); 7.43 (с, 1Н); 7.53 (д, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 8.16 (с, 1Н); 8.72 (с, 1Н); 10.53 (с, 1Н).
Пример 303. Получение соединения 480 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 253, но исходя из пиперидина (344 мг, 4,0 ммоль), получали соединение 480 в таблице 17 (52 мг, 40%).
MS ES+: 565 (M-H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.43 (м, 1Н); 1.69 (м, 3Н); 1.87 (д, 2Н); 2.30 (м, 2Н); 2.96 (т, 2Н); 3.27 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.15 (д, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н); 10.56 (с, 1Н).
Пример 304. Получение соединения 481 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 1-(2-диметиламинометил)пиперазина (281 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 481 в таблице 17 (81 мг, 64%).
MS ES+: 641 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.33 (м, 2Н); 2.80-3.70 (м, 14Н); 2.84 (с, 6Н); 3.98 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 4.30 (ушир т, 1Н); 6.90 (м, 1Н); 7.32 (с, 2Н); 7.35 (дд, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 305. Получение соединения 482 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из (S)-(+)-2-пирролидинметанола (344 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 482 в таблице 17 (58 мг, 45%).
MS ES+: 585 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.79 (м, 1Н); 1.90 (м, 1Н); 2.02 (м, 1Н); 2.13 (м, 1Н); 2.30 (м, 2Н); 3.33 (м, 2Н); 3.62 (м, 4Н); 3.77 (дд, 1Н); 3.99 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 4.30 (ушир т, 2Н); 6.91 (т, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.35 (дд, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 306. Получение соединения 483 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 4-гидроксипиперидина (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 483 в таблице 17 (28 мг, 22%).
MS ES+: 585 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.40 (м, 2Н); 1.73 (м, 2Н); 1.96 (м, 2Н); 2.03 (м, 2Н); 2.45 (м, 2Н); 2.74 (м, 2Н); 3.45 (м, 1Н); 3.92 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 3.97 (т, 2Н); 4.54 (д, 1Н); 6.95 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.36 (дд, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 8.14 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.65 (с, 1Н); 12.04 (ушир с, 1Н).
Пример 307. Получение соединения 484 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 3-пирролидинола (288 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 484 в таблице 17 (30 мг, 23%).
MS ES+: 571 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.57 (м, 1Н); 1.97 (м, 4Н); 2.37 (м, 1Н); 2.58 (м, 4Н); 2.74 (м, 1Н); 3.92 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.22 (ушир т, 2Н); 4.72 (ушир с, 1Н); 6.95 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.36 (дд, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.65 (с, 1Н).
Пример 308. Получение соединения 485 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 1-(2-аминоэтил)пирролидина (377 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 485 в таблице 17 (25 мг, 19%).
MS ES+: 598 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.91 (м, 2Н); 2.06 (м, 2Н); 2.24 (м, 2Н); 3.11 (м, 2Н); 3.23 (т, 2Н); 3.41 (1м, 2Н); 3.49 (м, 2Н); 3.67 (м, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 6.89 (т, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.34 (д, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 309. Получение соединения 486 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 4-гидроксиметилпиперидина (380 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 486 в таблице 17 (62 мг, 47%).
MS ES+: 599 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.14 (м, 2Н); 1.34 (м, 1Н); 1.65 (д, 2Н); 1.88 (т, 2Н); 1.96 (м, 2Н); 2.45 (т, 2Н); 2.90 (д, 2Н); 3.25 (т, 2Н); 3.92 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.41 (т, 1Н); 6.94 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.36 (дд, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.64 (с, 1Н); 12.07 (ушир с, 1Н).
Пример 310. Получение соединения 487 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 2-(2-гидроксиэтил)пиперидина (426 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 487 в таблице 17 (61 мг, 45%).
MS ES+: 613 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.47-1.90 (м, 7Н); 2.09 (м, 1Н); 2.27 (м, 2Н); 3.08-3.70 (м, 7Н); 3.99 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.30 (м, 2Н); 6.84 (м, 1Н); 7.29 (д, 1Н); 7.34 (дд, 1Н); 7.62 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 311. Получение соединения 488 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 1-(2-гидроксиэтил)пиперидина (430 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 488 в таблице 17 (124 мг, 92%).
MS ES+: 614 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.96 (м, 2Н); 2.40 (м, 12Н); 2.70 (м, 1Н); 3.48 (м, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 4.18 (т, 2Н); 4.35 (ушир т, 1Н); 6.43 (м, 1Н); 7.23 (с, 1Н); 7.34 (дд, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н); 10.63 (с, 1Н).
Пример 312. Получение соединения 489 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 4-(2-гидроксиэтил)пиперидина (426 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 489 в таблице 17 (54 мг, 40%).
MS ES+: 613 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.15 (м, 2Н); 1.36 (м, 3Н); 1.63 (ушир д, 2Н); 1.88 (м, 2Н); 1.96 (м, 2Н); 2.44 (м, 2Н); 2.87 (ушир д, 2Н); 3.44 (м, 2Н); 3.92 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.33 (т, 1Н); 6.95 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.36 (дд, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.64 (с, 1Н); 12.04 (ушир с, 1Н).
Пример 313. Получение соединения 490 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 3-гидроксипиперидина (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 490 в таблице 17 (53 мг, 41%).
MS ES+: 559 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.09 (м, 1Н); 1.43 (м, 1Н); 1.64 (м, 1Н); 1.79 (м, 2Н); 1.87 (м, 1Н); 1.96 (м, 2Н); 2.47 (м, 2Н); 2.69 (м, 2Н); 2.85 (м, 1Н); 3.49 (м, 1Н); 3.92 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.21 (т, 2Н); 4.60 (д, 1Н); 6.95 (т, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.36 (д, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.65 (с, 1Н); 12.04 (ушир с, 1Н).
Пример 314. Получение соединения 491 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из N,N,N'-триметилэтилендиамина (337 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 491 в таблице 17 (54 мг, 42%).
MS ES+: 586 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (м, 1Н); 2.34 (м, 1Н); 2.88 (с, 6Н); 2.93 (с, 2Н); 3.39 (м, 2Н); 3.56 (м, 4Н); 3.99 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 6.91 (м, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.35 (дд, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 315. Получение соединения 492 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из пиперидина (281 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 492 в таблице 17 (81 мг, 64%).
MS ES+: 569 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.38 (м, 2Н); 1.50 (м, 4Н); 2.34 (ушир с, 4Н); 2.41 (т, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.19 (т, 2Н); 6.93 (т, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 7.34 (д, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 8.11 (ушир с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.63 (с, 1Н); 11.98 (ушир с, 1Н).
Пример 316. Получение соединения 493 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из пирролидина (235 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 493 в таблице 17 (66 мг, 54%).
MS ES+: 555 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.90 (м, 2Н); 2.06 (м, 2Н); 2.28 (м, 2Н); 3.09 (м, 2Н); 3.36 (м, 2Н); 3.68 (м, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 6.93 (м, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.34 (дд, 2Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 317. Получение соединения 494 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 2-амино-2-метил-1-пропанола (294 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 494 в таблице 17 (28 мг, 22%).
MS ES+: 573 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.24 (с, 6Н); 2.23 (м, 2Н); 3.10 (т, 2Н); 3.45 (с, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4,01 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 4.91 (м, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.34 (дд, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 318. Получение соединения 495 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из 2-метиламиноэтанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 495 в таблице 17 (33 мг, 27%).
MS ES+: 559 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.95 (м, 2Н); 2.24 (с, 3Н); 2.48 (м, 2Н); 2.45 (м, 2Н); 3.49 (м, 2Н); 3.93 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.21 (т, 2Н); 4.38 (м, 1Н); 6.95 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.36 (дд, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.65 (с, 1Н); 12.04 (ушир с, 1Н).
Пример 319. Получение соединения 496 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из N,N-диметилэтилендиамина (291 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 496 в таблице 17 (22 мг, 17%).
MS ES+: 572 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.23 (м, 2Н); 2.89 (с, 6Н); 3.22 (м, 2Н); 3.41 (с, 4Н); 3.96 (с, 3Н); 4.01 (с, 2Н); 4.31 (т, 1Н); 6.92 (м, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.35 (дд, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 320. Получение соединения 497 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из (S)-(+)-1-амино-2-пропанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 497 в таблице 17 (32 мг, 26%).
MS ES+: 559 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.15 (д, 3Н); 2.24 (м, 2Н); 2.83 (дд, 1Н); 3.06 (дд, 1Н); 3.15 (т, 2Н); 3.95 (м, 1Н); 3.99 (с, 3Н); 4.01 (с, 3Н); 4.29 (т, 1Н); 6.92 (м, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.34 (дд, 2Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 321. Получение соединения 498 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из (R)-(-)-1-амино-2-пропанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 498 в таблице 17 (40 мг, 32%).
MS ES+: 559 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.15 (д, 3Н); 2.24 (м, 2Н); 2.83 (дд, 1Н); 3.06 (дд, 1Н); 3.15 (т, 2Н); 3.95 (м, 1Н); 3.99 (с, 3Н); 4.01 (с, 3Н); 4.29 (т, 1Н); 6.90 (м, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.34 (дд, 2Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 322. Получение соединения 499 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата (615 мг, 3,3 ммоль) и обрабатывая сырую реакционную смесь хлористоводородной кислотой в 1,4-диоксане (4 М, 2 мл), получали соединение 499 в таблице 17 (66 мг, 45%, 3 HCl).
MS ES+: 570 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.35 (м, 2Н); 3.20-3.94 (м, 10Н); 3.99 (с, 3Н); 4.03 (с, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 6.93 (м, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 7.37 (дд, 2Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 323. Получение соединения 500 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из N-аллилпиперазина (416 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 500 в таблице 17 (33 мг, 25%).
MS ES+: 610 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.96 (м, 2Н); 2.30-2.50 (м, 10Н); 2.93 (д, 2Н); 3.92 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 5.12 (д, 1Н); 5.18 (д, 1Н); 5.82 (м, 1Н); 6.95 (м, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.35 (дд, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.64 (с, 1Н); 11.99 (ушир с, 1Н).
Пример 324. Получение соединения 501 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из (R)-(-)-1-пирролидинметанола (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 501 в таблице 17 (51 мг, 40%).
MS ES+: 585 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.57 (м, 1Н); 1.67 (м, 2Н); 1.82 (м, 1Н); 1.96 (м, 2Н); 2.18 (кв, 1Н); 2.45 (м, 3Н); 2.98 (м, 1Н); 3.10 (м, 1Н); 3.20 (м, 1Н); 3.92 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.22 (т, 2Н); 4.35 (ушир с, 1Н); 6.95 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.36 (дд, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.66 (с, 1Н); 12.00 (ушир с, 1Н).
Пример 325. Получение соединения 502 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 255, но исходя из циклопентиламина (281 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 502 в таблице 17 (28 мг, 22%).
MS ES+: 569 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.31 (м, 2Н); 1.47 (м, 2Н); 1.62 (м, 2Н); 1.73 (м, 2Н); 1.93 (м, 2Н); 2.70 (т, 2Н); 3.03 (м, 1Н); 3.92 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.23 (т, 2Н); 6.94 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.36 (дд, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.66 (с, 1Н).
Пример 326. Получение соединения 503 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 2-метиламиноэтанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 503 в таблице 17 (31 мг, 24%).
MS ES+: 575 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (м, 2Н); 2.88 (с, 3Н); 3.16-3.45 (м, 4Н); 3.77 (т, 2Н); 3.99 (с, 5Н); 4.29 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.38 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 327. Получение соединения 504 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из N,N,N'-триметилэтилендиамина (337 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 504 в таблице 17 (28 мг, 21%).
MS ES+: 602 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (м, 2Н); 2.89 (с, 6Н); 2.93 (с, 3Н); 3.38 (м, 2Н); 3.56 (ушир с, 4Н); 3.99 (с, 5Н); 4.40 (т, 2Н); 7.35 (с, 1Н); 7.39 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 328. Получение соединения 505 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из N-аллилпиперазина (416 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 505 в таблице 17 (42 мг, 30%).
MS ES+: 626 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.33 (м, 2Н); 3.20-3.80 (м, 10Н); 3.91 (д, 2Н); 3.99 (с, 5Н); 4.32 (т, 2Н); 5.60 (м, 2Н); 5.94 (м, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.39 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 329. Получение соединения 506 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 4-гидроксипиперидина (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 506 в таблице 17 (32 мг, 25%).
MS ES+: 601 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.41 (м, 2Н); 1.73 (м, 2Н); 1.96 (м, 2Н); 2.03 (м, 2Н); 2.45 (м, 2Н); 2.74 (м, 2Н); 3.46 (м, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.21 (т, 2Н); 4.55 (ушир с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.41 (т, 1Н); 7.51 (м, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.49 (с, 1Н); 12.03 (ушир с, 1Н).
Пример 330. Получение соединения 507 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 3-пирролидинола (288 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 507 в таблице 17 (24 мг, 19%).
MS ES+: 587 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.57 (м, 1Н); 1.98 (м, 3Н); 2.30-2.81 (м, 6Н); 3.38 (м, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.22 (т, 2Н); 4.74 (ушир с, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.40 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.96 (дд, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.49 (с, 1Н); 12.05 (ушир с, 1Н).
Пример 331. Получение соединения 508 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 1-(2-аминоэтил)пирролидина (377 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 508 в таблице 17 (18 мг, 13%).
MS ES+: 614 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.91 (м, 2Н); 2.06 (м, 2Н); 2.23 (м, 2Н); 3.11 (м, 2Н); 3.22 (т, 2Н); 3.41 (м, 2Н); 3.47 (м, 2Н); 3.67 (м, 2Н); 3.98 (с, 5Н); 4.30 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.36 (т, 1Н); 7.49 (м, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.95 (дд, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 332. Получение соединения 509 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из N-ацетилпиперазина (423 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 509 в таблице 17 (113 мг, 82%).
MS ES+: 628 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.98 (м, 2Н); 2.00 (с, 3Н); 2.36 (т, 2Н); 2.42 (т, 2Н); 2.92 (т, 0.5Н); 2.99 (т, 0.5Н); 3.45 (м, 4Н); 3.55 (т, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.23 (т, 2Н); 7.27 (с, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.41 (т, 1Н); 7.52 (м, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.51 (с, 1Н).
Пример 333. Получение соединения 510 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 2-(2-гидроксиэтил)пиперидина (426 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 510 в таблице 17 (34 мг, 24%).
MS ES+: 629 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.48-1.90 (м, 7Н); 2.08 (м, 1Н); 2.27 (м, 2Н); 3.09-3.69 (м, 7Н); 3.99 (с, 5Н); 4.30 (м, 2Н); 7.30 (д, 1Н); 7.38 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 334. Получение соединения 511 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 2-(2-гидроксиэтил)пиперазина (430 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 511 в таблице 17 (80 мг, 58%).
MS ES+: 630 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.96 (м, 2Н); 2.42 (м, 12Н); 3.49 (дд, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.37 (т, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.40 (т, 1Н); 7.51 (м, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.42 (с, 1Н); 12.02 (ушир с, 1Н).
Пример 335. Получение соединения 512 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из циклопентиламина (281 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 512 в таблице 17 (12 мг, 9%).
MS ES+: 585 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.59 (м, 4Н); 1.73 (м, 2Н); 2.00 (м, 2Н); 2.21 (м, 2Н); 3.13 (т, 2Н); 3.56 (м, 1Н); 3.99 (с, 5Н); 4.31 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.49 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 7.96 (дд, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 336. Получение соединения 513 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 4-(2-гидроксиэтил)пиперидина (426 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 513 в таблице 17 (54 мг, 39%).
MS ES+: 629 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.15 (м, 2Н); 1.36 (м, 3Н); 1.63 (д, 2Н); 1.88 (т, 2Н); 1.96 (м, 2Н); 2.44 (т, 2Н); 2.87 (д, 2Н); 3.44 (м, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2НJ); 4.33 (т, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.41 (т, 1Н); 7.51 (м, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н); 12.03 (ушир с, 1Н).
Пример 337. Получение соединения 514 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 3-гидроксипиперидина (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 514 в таблице 17 (96 мг, 73%).
MS ES+: 601 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.09 (м, 1Н); 1.43 (м, 1Н); 1.63 (м, 1Н); 1.78 (м, 2Н); 1.87 (м, 1Н); 1.96 (м, 2Н); 2.47 (м, 2Н); 2.68 (м, 1Н); 2.84 (ушир д, 1Н); 3.50 (м, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.59 (д, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.41 (т, 1Н); 7.51 (м, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н); 12.03 (ушир с, 1Н).
Пример 338. Получение соединения 515 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 4-гидроксиметилпиперидина (380 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 515 в таблице 17 (18 мг, 13%).
MS ES+: 615 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.15 (м, 2Н); 1.35 (м, 1Н); 1.65 (д, 2Н); 1.88 (м, 2Н); 1.97 (м, 2Н); 2.46 (м, 2Н); 2.91 (м, 2Н); 3.25 (т, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.21 (т, 2Н); 4.41 (т, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.41 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.49 (с, 1Н); 12.03 (ушир с, 1Н).
Пример 339. Получение соединения 516 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 1-амино-2-пропанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 516 в таблице 17 (14 мг, 11%).
MS ES+: 575 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.06 (д, 3Н); 1.96 (м, 2Н); 2.49 (м, 2Н); 2.74 (т, 2Н); 3.71 (м, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.24 (т, 2Н); 4.50 (ушир с, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.41 (т, 1Н); 7.51 (м, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.49 (с, 1Н).
Пример 340. Получение соединения 517 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата (615 мг, 3,3 ммоль) и обрабатывая сырую реакционную смесь хлористоводородной кислотой в 1,4-диоксане (4 М, 2 мл), получали соединение 517 в таблице 17 (61 мг, 47%).
MS ES+: 586 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6 TFA): 2.31 (м, 2Н); 3.00-3.95 (м, 10Н); 3.99 (с, 5Н); 4.31 (т, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.39 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 9.10 (с, 1Н).
Пример 341. Получение соединения 518 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из 1-(2-морфолиноэтил)пиперазина (519 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 518 в таблице 17 (69 мг, 48%).
MS ES+: 699 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (м, 2Н); 2.98 (м, 2Н); 3.10-37.5 (м, 16Н); 3.86 (м, 4Н); 3.99 (с, 5Н); 4.31 (т, 2Н); 7.33 (с, 1Н); 7.39 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.65 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 7.97 (дд, 1Н); 9.10 (с, 1Н).
Пример 342. Получение соединения 519 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 256, но исходя из пирролидина (235 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 519 в таблице 17 (55 мг, 44%).
MS ES+: 571 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.90 (м, 2Н); 2.06 (м, 2Н); 2.27 (м, 2Н); 3.09 (м, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.66 (м, 2Н); 3.98 (с, 5Н); 4.29 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.39 (т, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н); 7.96 (дд, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 343. Получение соединения 520 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 2-метиламиноэтанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 520 в таблице 17 (34 мг, 29%).
MS ES+: 541 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.30 (м, 2Н); 3.57 (с, 3Н); 3.16-3.45 (м, 4Н); 3.75 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 6.89 (т, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.30-7.40 (м, 2Н); 7.62 (д, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 344. Получение соединения 521 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 1,2-диамино-2-метилпропана (291 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 521 в таблице 17 (10 мг, 8%).
MS ES+: 554 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.39 (с, 6Н); 2.327(м, 2Н); 3.22 (м, 4Н); 3.97 (с, 3Н); 3.98 (с, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 6.89 (м, 1Н); 7.29-7.39 (м, 3Н); 7.62 (д, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 345. Получение соединения 522 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из N,N-диметилэтилендиамина (291 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 522 в таблице 17 (26 мг, 22%).
MS ES+: 554 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.95 (м, 2Н); 2.15 (с, 6Н); 2.33 (т, 2Н); 2.63 (т, 2Н); 2.73 (т, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.23 (т, 2Н); 6.91 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.31-7.42 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н).
Пример 346. Получение соединения 523 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из N,N,N'-триметиэтилендиамина (337 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 523 в таблице 17 (37 мг, 30%).
MS ES+: 568 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.34 (м, 2Н); 2.88 (с, 6Н); 2.93 (с, 3Н); 3.38 (м, 2Н); 3.55 (м, 4Н); 3.98 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 6.89 (м, 1Н); 7.29-7.41 (м, 2Н); 7.33 (с, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 347. Получение соединения 524 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из N-аллилпиперазина (416 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 524 в таблице 17 (77 мг, 59%).
MS ES+: 592 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.34 (м, 2Н); 3.00-3.08 (м, 8Н); 2.86 (д, 2Н); 3.92 (м, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 5.53-5.66 (м, 2Н); 5.60-5.87 (м, 1Н); 6.89 (м, 1Н); 7.31-7.40 (м, 3Н); 7.62 (д, 1Н); 7.63 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 348. Получение соединения 525 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 4-гидроксипиперидина (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 525 в таблице 17 (21 мг, 17%).
MS ES+: 567 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.59 (м, 1Н); 1.85 (м, 2Н); 2.01 (д, 1Н); 2.28 (м, 2Н); 3.03 (т, 1Н); 3.21 (м, 1Н); 3.28 (м, 2Н); 3.40 (м, 1Н); 3.57 (д, 1Н); 3.68 (м, 1Н); 3.98 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.28 (т, 2Н); 6.90 (т, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.30-7.40 (м, 2Н); 7.63 (д, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 349. Получение соединения 526 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 3-пирролидинола (288 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 526 в таблице 17 (18 мг, 15%).
MS ES+: 553 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.84-2.03 (м, 2Н); 2.27 (м, 2Н); 3.02-3.79 (м, 6Н); 3.99 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.29 (м, 2Н); 4.41-4.51 (м, 1Н); 6.91 (м, 1Н); 7.28 (д, 1Н); 7.31-7.41 (м, 2Н); 7.63 (д, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 350. Получение соединения 527 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 1-(аминоэтил)пирролидина (377 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 527 в таблице 17 (34 мг, 27%).
MS ES+: 580 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.68 (м, 4Н); 1.97 (м, 2Н); 2.47 (м, 6Н); 2.70 (т, 2Н); 2.77 (т, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.24 (т, 2Н); 6.91 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.30-7.42 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.49 (с, 1Н).
Пример 351. Получение соединения 528 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из N-ацетилпиперазина (423 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 528 в таблице 17 (93 мг, 71%).
MS ES+: 594 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.99 (м, 2Н); 2.00 (с, 3Н); 2.35 (т, 2Н); 2.41 (т, 2Н); 2.49 (м, 2Н); 3.45 (м, 4Н); 3.91 (с, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.23 (т, 2Н); 6.92 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.32-7.42 (м, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н).
Пример 352. Получение соединения 529 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина (430 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 529 в таблице 17 (91 мг, 69%).
MS ES+: 596 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.96 (м, 2Н); 2.41 (м, 12Н); 3.50 (кв, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.37 (т, 1Н); 6.91 (т, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.32-7.42 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.65 (д, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н); 12.04 (ушир с, 1Н).
Пример 353. Получение соединения 530 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из циклопентиламина (281 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 530 в таблице 17 (47 мг, 39%).
MS ES+: 551 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.39 (м, 2Н); 1.50 (м, 2Н); 1.65 (м, 2Н); 1.80 (м, 2Н); 2.00 (м, 1Н); 2.80 (т, 2Н); 3.16 (м, 1Н); 3.91 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.25 (т, 2Н); 6.98 (т, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.31-7.42 (м, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н); 10.49 (с, 1Н).
Пример 354. Получение соединения 531 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 4-(2-гидроксиэтил)пиперидина (426 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 531 в таблице 17 (65 мг, 50%).
MS ES+: 595 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.15 (м, 2Н); 1.36 (м, 3Н); 1.63 (д, 2Н); 1.88 (м, 2Н); 1.96 (м, 2Н); 2.44 (м, 2Н); 2.87 (д, 2Н); 3.44 (м, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.33 (т, 1Н); 6.91 (т, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.32-7.42 (м, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 8.12 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н); 12.03 (с, 1Н).
Пример 355. Получение соединения 532 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 3-гидроксипиперидина (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 532 в таблице 17 (72 мг, 58%).
MS ES+: 567 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.09 (м, 1Н); 1.43 (м, 1Н); 1.63 (м, 1Н); 1.78 (м, 2Н); 1.87 (м, 1Н); 1.96 (т, 2Н); 2.47 (м, 2Н); 2.69 (м, 1Н); 2.85 (ушир д, 1Н); 3.49 (м, 1Н); 3.91 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.60 (д, 1Н); 6.91 (т, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.31-7.42 (м, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 8.13 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н); 12.02 (ушир с, 1Н).
Пример 356. Получение соединения 533 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 4-гидроксипиперидина (380 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 533 в таблице 17 (56 мг, 44%).
MS ES+: 581 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.14 (м, 2Н); 1.34 (м, 1Н); 1.65 (д, 2Н); 1.88 (т, 2Н); 1.97 (м, 2Н); 2.45 (т, 2Н); 2.90 (д, 2Н); 3.25 (т, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.20 (т, 2Н); 4.41 (т, 1Н); 6.93 (т, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.32-7.42 (м, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 8.12 (ушир с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н); 12.03 (ушир с, 1Н).
Пример 357. Получение соединения 534 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 1-амино-2-пропанола (248 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 534 в таблице 17 (36 мг, 30%).
MS ES+: 541 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.06 (д, 3Н); 1.95 (м, 2Н); 2.48 (м, 2Н); 2.72 (т, 2Н); 3.69 (м, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.23 (т, 2Н); 4.47 (ушир с, 1Н); 6.91 (т, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.32-7.41 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н).
Пример 358. Получение соединения 535 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из (R)-(-)-2-пирролидинметанола (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 535 в таблице 17 (66 мг, 53%).
MS ES+: 567 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.57 (м, 1Н); 1.67 (м, 2Н); 2.82 (м, 1Н); 1.96 (м, 2Н); 2.18 (м, 1Н); 2.45 (м, 2Н); 2.98 (м, 1Н); 3.10 (м, 1Н); 3.20 (м, 1Н); 3.41 (м, 1Н); 3.91 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.22 (т, 2Н); 4.35 (ушир с, 1Н); 6.91 (т, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.31-7.42 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.64 (д, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н); 12.01 (ушир с, 1Н).
Пример 359. Получение соединения 536 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из (S)-(+)-2-пирролидинметанола (334 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 536 в таблице 17 (59 мг, 48%).
MS ES+: 567 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.78 (м, 1Н); 1.90 (м, 1Н); 2.03 (м, 1Н); 2.13 (м, 1Н); 2.31 (м, 2Н); 3.23 (м, 2Н); 3.61 (м, 4Н); 3.77 (кв, 1Н); 3.98 (с, 3Н); 3.99 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 6.89 (т, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.30-7.40 (м, 2Н); 7.63 (д, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 360. Получение соединения 537 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата (615 мг, 3,3 ммоль) и обрабатывая сырую реакционную смесь хлористоводородной кислотой в 1,4-диоксане (4 М, 2 мл), получали соединение 537 в таблице 17 (35 мг, 27%).
MS ES+: 552 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.96 (м, 2Н); 2.33 (ушир с, 4Н); 2.42 (т, 2Н); 2.73 (т, 4Н); 3.89 (с, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 4.19 (т, 2Н); 6.89 (т, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 7.32-7.42 (м, 2Н); 7.37 (с, 1Н); 7.62 (д, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н); 10.47 (с, 1Н).
Пример 361. Получение соединения 538 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 1-(2-морфолиноэтил)пиперазина (519 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 538 в таблице 17 (50 мг, 37%).
MS ES+: 665 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.33 (м, 2Н); 2.99 (т, 2Н); 3.05-3.75 (м, 16Н); 3.86 (ушир с, 4Н); 3.99 (с, 3Н); 4.00 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 6.90 (т, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.41-7.31 (м, 2Н); 7.62 (д, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 362. Получение соединения 539 в таблице 17
По реакции, аналогичной описанной в примере 257, но исходя из 2-амино-2-метил-1-пропанола (294 мг, 3,3 ммоль), получали соединение 539 в таблице 17 (40 мг, 33%).
MS ES+: 555 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 0.96 (с, 6Н); 1.91 (м, 2Н); 2.67 (т, 2Н); 3.19 (с, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.24 (т, 2Н); 4.53 (ушир с, 1Н); 6.91 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.36 (м, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н); 10.48 (с, 1Н).
Пример 363. Получение соединения 540 в таблице 18
4-((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)уксусную кислоту)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (125 мг, 0,27 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) вводили во взаимодействие с N-этиланилином (84,3 мкл, 0,707 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметиурония (136 мг, 0,37 ммоль) и DIEA (95 мкл, 0,54 ммоль) при 50°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали, прибавляли гидрокарбонат натрия (насыщ, 1 мл) и 3 г оксида алюминия, смесь упаривали досуха и очищали остаток хроматографией на оксиде алюминия, элюент CH2Cl2 CH2Cl2/МеОН от 99/1 до 95/5, получая указанное в заголовке соединение (68 мг, 44%).
MS ES+: 563.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.05 (т, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.65 (м, 6Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.40 (м, 2Н); 7.46 (м, 1Н); 7.53 (м, 2Н); 7.87 (с, 1Н); 9.06 (с, 1Н).
Пример 364. Получение соединения 541 в таблице 18
По реакции, аналогичной описанной в примере 363, но исходя из 3-хлор-4-фтор-N-метиланилина (97 мг, 0,35 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (98 мг, 60%).
MS ES+: 601.5, 603.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 1Н); 3.15 (т, 2Н); 3.21 (с, 3Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.7 (м, 4Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.50 (м, 2Н); 7.80 (м, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 9.06 (с, 1Н).
N-(трет-бутилоксикарбонил)-3-хлор-4-фторанилин
3-Хлор-4-фторанилин (2 г, 13,7 ммоль) в ТГФ (12,5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали NaHMDS (1 М, 27,5 мл, 27,5 ммоль) при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси медленно прибавляли ди-трет-бутилкарбонат в ТГФ (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 45 минут. Растворитель выпаривали, прибавляли разбавленную HCl (0,1 н.) и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили, очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью эфир/петролейный эфир 10-20/90-80, получая указанное в заголовке соединение (2,77 г, 82%).
1Н ЯМР (CDCl3): 1.49 (с, 9Н); 6.42 (с, 1Н); 7.01 (т, 1Н); 7.01 (м, 1Н); 7.54 (м, 1Н).
3-Хлор-4-фтор-N-метиланилин
К раствору N-(трет-бутилоксикарбонил)-3-хлор-4-фторанилина (250 мг, 1,02 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°С прибавляли гидрид натрия (60%, 45 мг, 1,12 ммоль) и перемешивали смесь в течение 20 минут. Прибавляли йодистый метил (70 мкл, 1,12 ммоль) к смеси, которую перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель выпаривали, добавляли насыщенный раствор хлорида натрия и экстрагировали смесь CH2Cl2, сушили и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью эфир/петролейный эфир 8/2, получая соединение (235 мг). Данное соединение растворяли в CH2Cl2 (2 мл) и TFA (2 мл), добавляли Н2О (200 мкл), перемешивали смесь в течение 1 часа при комнатной температуре, растворитель выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (256 г, 89%).
1Н ЯМР (CDCl3): 2.89 (с, 3Н); 7.3 (м, 3Н).
Пример 365. Получение соединения 542 в таблице 18
По реакции, аналогичной описанной в примере 363, но исходя из этил-2-(3-хлор-4-фторанилин)ацетата (151 мг, 0,65 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (10 мг, 4,5%).
MS ES+: 673.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.18 (т, 3Н); 2.30 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.83 (с, 1Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (м, 4Н); 4.13 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 4.41 (с, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.44 (с, 1Н); 7.55 (м, 2Н); 7.78 (м, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 9.06 (с, 1Н).
Пример 366. Получение соединения 543 в таблице 18
По реакции, аналогичной описанной в примере 363, но исходя из 2-анилиноацетонитрила (371 мг, 2,72 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (110 мг, 18%).
MS ES+: 574.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.77 (с, 1Н); 3.97 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 4.81 (с, 2Н); 7.31 (с, 1Н); 7.43 (с, 1Н); 7.57 (м, 5Н); 7.88 (с, 1Н); 9.09 (с, 1Н).
Пример 367. Получение соединения 544 в таблице 18
По реакции, аналогичной описанной в примере 363, но исходя из 3-анилиноацетонитрила (335 мг, 2,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (100 мг, 18%).
MS ES+: 588.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.29 (т, 2Н); 2.75 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (м, 4Н); 3.95 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.42 (с, 1Н); 7.48 (м, 3Н); 7.55 (м, 2Н); 7.87 (с, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
Пример 368. Получение соединения 545 в таблице 18
По реакции, аналогичной описанной в примере 363, но исходя из N-(2-трет-бутилэтил)-3-хлор-4-фторанилина (346 мг, 1,42 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (147 мг, 30%).
MS ES+: 687.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.08 (с, 9Н); 2.31 (т, 2Н); 3.14 (т, 2Н); 4.3-4.5 (м, 4Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (м, 6Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.51 (м, 2Н); 7.78 (м, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 9.06 (с, 1Н).
N-(2-Гидроксиэтил)-3-хлор-4-фторанилин
Этил-2-(3-хлор-4-фторанилино)ацетат (J. Med. Chem., 1965, 405-407) (2 г, 8,6 ммоль) в ТГФ (15 мл), эфире (10 мл) обрабатывали LiAlH4 (460 мг, 12,1 ммоль) при 40°С в течение 4 часов. Затем смесь выливали на лед, обрабатывали NaOH (2 н., 10 мл), экстрагировали этилацетатом, сушили, упаривали, получая указанное в заголовке соединение (1,48 г, 90%).
1Н ЯМР (CDCl3): 1.67 (с, 1Н); 3.24 (т, 2Н); 3.84 (т, 2Н); 3.92 (с, 1Н); 6.47 (м, 1Н); 6.64 (м, 1Н); 6.95 (т, 1Н).
N-(2-трет-бутоксиэтил)-3-хлор-4-фторанилин
N-гидроксиэтил-3-хлор-4-фторанилин (1,48 г, 7,81 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) вводили во взаимодействие с N,N-диизопропил О-трет-бутилизомочевиной (6,25 г, 31,2 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюент эфир/петролейный эфир 5/95, 10/90, получая указанное в заголовке соединение (1,15 г, 60%).
1Н ЯМР (CDCl3): 1.20 (с, 9Н); 3.18 (т, 2Н); 3.55 (т, 2Н); 4.00 (с, 1Н); 6.44 (м, 1Н); 6.62 (м, 1Н); 6.93 (т, 1Н).
Пример 369. Получение соединения 546 в таблице 18
По реакции, аналогичной описанной в примере 363, но исходя из N-аллиланилина (0,3 мл, 2,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (252 мг, 50%).
MS ES+: 575.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (м, 4Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.28 (м, 4Н); 5.12 (м, 2Н); 5.82 (м, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.38 (м, 3Н); 7.40 (с, 1Н); 7.51 (м, 2Н); 7.87 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).
Пример 370. Получение соединения 547 в таблице 18
По реакции, аналогичной описанной в примере 363, но исходя из N-этил-3,4-(метилендиокси)анилина (320 мкл, 2,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (351 мг, 66%).
MS ES+: 607.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.04 (т, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (м, 6Н); 3.97 (с, 3Н); 4.09 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 6.12 (с, 2Н); 6.83 (д, 1Н); 7.02 (м, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.42 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 9.06 (с, 1Н).
Пример 371. Получение соединения 548 в таблице 18
По реакции, аналогичной описанной в примере 363, но исходя из этил-4-(N-бутиламино)бензоата (482 мг, 2,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (58 мг, 10%).
MS ES+: 663.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 0.85 (т, 3Н); 1.32 (м, 7Н); 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.70 (м, 6Н); 3.97 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 4.35 (с, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.54 (д, 2Н); 7.87 (с, 1Н); 8.07 (д, 2Н); 9.07 (с, 1Н).
Пример 372. Получение соединения 549 в таблице 18
По реакции, аналогичной описанной в примере 363, но исходя из N-этил-м-толуидина (294 мг, 2,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (294 мг, 58%).
MS ES+: 577.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.05 (т, 9Н); 2.31 (т, 2Н); 2.38 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.67 (м, 6Н); 3.97 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.18 (м, 2Н); 7.28 (д, 1Н); 7.30 (с, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.42 (д, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 9.07 (с, 1Н).
Пример 373. Получение соединения 550 в таблице 18
Соединение 545 (120 мг) в CH2Cl2 (2 мл) обрабатывали TFA (3 мл) и Н2О (200 мкл) при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали, получали указанное в заголовке соединение (45 мг, 41%).
MS ES+: 631.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.29 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.51 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.70 (м, 6Н); 3.97 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.42 (с, 1Н); 7.54 (м, 2Н); 7.78 (д, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 9.06 (с, 1Н).
Пример 374. Получение соединения 551 в таблице 19
4-((2-Амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (118 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) вводили во взаимодействие с анилином (32 мг, 0,35 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (142 мг, 0,375 ммоль) и DIEA (65 мг, 0,5 ммоль) при 65°С в течение ночи. Смесь охлаждали, добавляли гидрокарбонат натрия и упаривали полученную смесь. Остаток растворяли в CH2Cl2/МеОН 92/8 и очищали хроматографией на оксиде алюминия, элюент CH2Cl2, CH2Cl2/МеОН от 92/8 до 95/5; осуществляли вторую очистку на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН от 95/5 до 90/10, получая указанное в заголовке соединение (86 мг, 62%).
MS ES+: 549.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.34 (с, 3Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 1Н); 3.54 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); (4.04); (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.08 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.31 (т, 2Н); 7.62 (д, 2Н); 7.85 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).
4-(Этил(2-амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)ацетат)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин
N'-(2-циано-4-метокси-5-(3-морфолинопропокси)фенил)-N,N-диметилимидоформамид (1,38 г, 4 ммоль) в уксусной кислоте вводили во взаимодействие с этил-2-амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)ацетатом при кипячении в течении 3,5 часов. Смесь охлаждали, упаривали, прибавляли HCl (1 н.) и экстрагировали смесь этилацетатом. Осторожно прибавляли гидрокарбонат натрия к водной фазе, которую экстрагировали этилацетатом. Органические фракции сушили, упаривали, остаток очищали хроматографией на оксиде алюминия, элюент CH2Cl2, CH2Cl2/AcOEt 1/1, CH2Cl2/AcOEt/МеОН 50/45/5, получая исходное соединение в виде желтого твердого вещества (1,12 г, 52%).
MS ES+: 502.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.24 (т, 3Н); 2.28 (м, 5Н); 3.15 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.92 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.15 (кв, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).
4-(2-амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин
4-(Этил(2-амино-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)ацетат)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (1,1 г, 2,2 ммоль) в этаноле (11 мл) обрабатывали NaOH (2 н., 5,5 мл, 11 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь подкисляли HCl (2 н.) до рН 3. Раствор упаривали, твердое вещество суспендировали в CH2Cl2 (8 мл), МеОН (6 мл) и прибавляли DIEA (852 мг, 6,6 ммоль). Смесь перемешивали 10 минут, фильтровали. Фильтрат концентрировали, добавляли этанол и выделяли твердое вещество, получая указанное в заголовке соединение (980 мг, 94%).
MS ES+: 474.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.28 (м, 5Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.83 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).
Пример 375. Получение соединения 552 в таблице 19
По реакции, аналогичной описанной в примере 374, но исходя из 3-хлор-4-фторанилина (51 мг, 0,35 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (60 мг, 40%).
MS ES+: 601.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.30 (т, 2Н); 2.33 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); (3.55) (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.39 (т, 1Н); 7.49 (м, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 7.96 (м, 1Н); 9.05 (с, 1Н).
Пример 376. Получение соединения 553 в таблице 19
По реакции, аналогичной описанной в примере 374, но исходя из 2-аминопиридина (33 мг, 0,35 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (45 мг, 32%).
MS ES+: 550.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.35 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (м, 4Н); 4.30 (т, 2Н); 7.30 (м, 2Н); 7.87 (с, 1Н); 7.95 (д, 1Н); 8.05 (м, 1Н); 8.40 (д, 1Н); 9.04 (с, 1Н).
Пример 377. Получение соединения 554 в таблице 19
По реакции, аналогичной описанной в примере 374, но исходя из 3,4-дифторанилина (50 мг, 0,39 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (120 мг, 74%).
MS ES+: 585.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.30 (т, 2Н); 2.33 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.67 (т, 2Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.32 (м, 1Н); 7.40 (кв, 1Н); 7.80 (м, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).
Пример 378. Получение соединения 555 в таблице 20
N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-пиперидинилпропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (381 мг, 0,96 ммоль) в уксусной кислоте (6 мл) облучали в микроволновой печи в присутствии N-(4-фтор-3-хлофенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (275 мг, 0,96 ммоль) при кипячении в течение 0,5 часа. Растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН насыщ. NH3 от 95/5 до 93/7, получая указанное в заголовке соединение (230 мг, 40%).
MS ES+: 601.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.42 (м, 1Н); 1.6-1.9 (м, 5Н); 3.02 (м, 2Н); 3.28 (м, 2Н); 3.52 (м, 2Н); 3.99 (с, 5Н); 4.19 (д, 2Н); 4.43 (м, 1Н); 7.35 (с, 1Н); 7.40 (т, 1Н); 7.48 (м, 1Н); 7.64 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 7.95 (м, 1Н); 9.08 (с, 1Н).
N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-пиперидинилпропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид
N'-(2-циано-5-((2S)-оксиранилметокси-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (850 мг, 3,09 ммоль) в хлороформе (6 мл) и этаноле (12 мл) облучали с пиридином (0,46 мл, 4,6 ммоль) в микроволновой печи при кипячении в течение 10 минут. Растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН 90/10, получая указанное в заголовке соединение (954 мг, 86%).
MS ES+: 361.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.43 (м, 6Н); 2.4 (м, 6Н); 2.97 (с, 3Н); 3.06 (с, 3Н); 3.75 (с, 3Н); 3.95 (д, 2Н); 4.03 (м, 1Н); 4.83 (с, 1Н); 6.75 (с, 1Н); 7.10 (с, 1Н); 7.90 (с, 1Н).
N'-(2-циано-5-((2S)-оксиранилметокси-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид
N'-(2-циано-4-метокси-5-гидроксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (1 г, 4,57 ммоль) в ДМФА (25 мл) вводили во взаимодействие с (2S) глицилтозилатом (1,15 г, 5,02 ммоль) в присутствии карбоната цезия (5,95 г, 18,3 ммоль) при 60°С в атмосфере аргона в течение 2 часов. Растворитель выпаривали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом, сушили, концентрировали и очищали остаток хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/AcOEt от 80/20 до 70/30, получая указанное в заголовке соединение (1,18 г, 94%).
MS ES+: 276.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 2.70 (м, 1Н); 2.86 (м, 1Н); 2.95 (с, 3Н); 3.01 (с, 3Н); 3.35 (м, 1Н); 3.75 (с, 3Н); 3.90 (м, 1Н); 4.37 (м, 1Н); 6.75 (с, 1Н); 7.11 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н).
Метил-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат
Метил-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат (1 г, 5,8 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) вводили во взаимодействие с трифенилметилхлоридом (1,73 г, 6,2 ммоль) и триэтиламином (0,89 мл, 6,4 ммоль) при 0°С в течение 1,5 часа. Прибавляли воду к смеси, которую экстрагировали этилацетатом, сушили, очищали хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (2,21 г, 91%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.58 (с, 3Н); 3.59 (с, 2Н); 6.57 (с, 1Н); 7.23 (м, 15Н); 8.40 (с, 1Н).
(2-Тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота
Метил(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат (2 г, 4,8 ммоль) в ТГФ (10 мл) и этаноле (10 мл) вводили во взаимодействие с гидроксидом натрия (1 н., 7,2 мл, 7,2 ммоль) при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Растворитель выпаривали, добавляли HCl (6 н.), выделяли твердое вещество фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (1,96 г).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.63 (с, 2Н); 5.70 (с, 1Н); 7.32 (м, 15Н).
N-(4-фтор-3-хлорфенил)-2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид
(2-Тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)уксусную кислоту (1,96 г, 4,9 ммоль) в ДМФА (25 мл) вводили во взаимодействие с 3-хлор-4-фторанилином (1,07 г, 7,3 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (2,42 г, 6,37 ммоль) и DIEA (1,7 г, 9,8 ммоль) при 50°С в течение 18 часов. ДМФА выпаривали, остаток растворяли в смеси CH2Cl2/AcOEt, промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Выпавшее из органической фазы твердое вещество выделяли, органическую фазу упаривали, к остатку прибавляли МеОН, получая твердое вещество, таким образом, выделяли вторую порцию указанного в заголовке соединения, получая всего (1,38 г, 53%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.56 (с, 2Н); 6.61 (с, 1Н); 7.28 (м, 17Н); 7.88 (м, 1Н); 8.41 (с, 1Н).
N-(4-фтор-3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид
N-(4-фтор-3-хлорфенил)-2-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид (12,28 г, 23 ммоль) растворяли в TFA (100 мл) и воде (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. К реакционной смеси прибавляли воду (300 мл), твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и эфиром. Твердое вещество растворяли в МеОН и обрабатывали раствор аммиаком (рН 8), затем МеОН частично выпаривали, добавляли воду (300 мл) и выделяли осадок указанного в заголовке соединения, сушили (5,37 г, 81%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.64 (с, 2Н); 6.76 (м, 3Н); 7.38 (т, 1Н); 7.48 (м, 1Н); 7.92 (м, 1Н).
Пример 379. Получение соединения 556 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-пирролидинилпропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамида (267 мг, 0,77 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (213 мг, 52%).
MS ES+: 587.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.68 (м, 4Н); 2.5 (м, 5Н); 2.66 (м, 1Н); 3.88 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.00 (м, 1Н); 4.07 (м, 1Н); 4.20 (м, 1Н); 4.95 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.36 (с, 1Н); 7.37 (м, 1Н); 7.47 (м, 1Н); 7.95 (м, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).
N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-пирролидинилпропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из пирролидина (1,4 мл, 16 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (2,8 г, 74%).
MS ES+: 347.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.67 (м, 4Н); 1.45 (м, 4Н); 1.63 (м, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.05 (с, 3Н); 3.73 (с, 3Н); 3.95 (м, 2Н); 4.04 (м, 1Н); 4.93 (м, 1Н); 6.73 (с, 1Н); 7.08 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н).
Пример 380. Получение соединения 557 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из
N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-(4-пиперидинил)пропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамида (195 мг, 0,52 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (88 мг, 30%).
MS ES+: 617.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.40 (м, 2Н); 1.70 (м, 2Н); 2.13 (м, 2Н); 3.43 (м, 2Н); 2.77 (м, 2Н); 3.43 (м, 1Н); 3.88 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.03 (м, 2Н); 4.19 (м, 1Н); 4.52 (д, 1Н); 4.87 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.39 (м, 2Н); 7.49 (м, 1Н); 7.99 (м, 1Н); 8.67 (с, 1Н).
N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-(4-пиперидинил)пропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из 4-гидроксипиперидина (131 мг, 1,27 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (200 мг, 58%).
MS ES+: 377.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.39 (м, 1Н); 1.68 (м, 2Н); 2.10 (м, 2Н); 2.40 (м, 2Н); 2.75 (м, 2Н); 2.95 (с, 3Н); 3.05 (с, 3Н); 3.21 (с, 3Н); 3.31 (м, 1Н); 3.95 (м, 2Н); 4.00 (м, 1Н); 4.52 (м, 1Н); 4.82 (м, 1Н); 6.73 (с, 1Н); 7.08 (с, 1Н); 7.88 (с, 1Н).
Пример 381. Получение соединения 558 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-(4-трет-бутилоксикарбонилпиперазинил)пропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамида (355 мг, 0,77 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (70 мг, 17%).
MS ES+: 602.4 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 2.42 (м, 6Н); 2.73 (д, 4Н); 3.88 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.04 (м, 2Н); 4.19 (м, 1Н); 4.90 (м, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.37 (м, 2Н); 7.47 (м, 1Н); 7.94 (м, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).
N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-(4-трет-бутилоксикарбонилпиперазинил)пропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из трет-бутилоксикарбонилпиперазина (284 мг, 1,53 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (444 мг, 88%).
MS ES+: 462.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.39 (с, 9Н); 2.40 (м, 6Н); 2.95 (с, 3Н); 3.04 (с, 3Н); 3.30 (м, 4Н); 3.72 (с, 3Н); 3.95 (м, 2Н); 4.02 (м, 1Н); 4.91 (д, 1Н); 6.74 (с, 1Н); 7.09 (с, 1Н); 7.88 (с, 1Н).
Пример 382. Получение соединения 559 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из
N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-циклопентиламинопропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамида (290 мг, 0,77 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (226 мг, 54%).
MS ES+: 601.4 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.32 (м, 2Н); 1.48 (м, 2Н); 1.62 (м, 2Н); 1.73 (м, 2Н); 2.63 (м, 1Н); 2.71 (м, 1Н); 3.05 (м, 1Н); 3.89 (с, 2Н); 3.98 (м, 4Н); 4.09 (м, 1Н); 4.17 (м, 1Н); 5.03 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.40 (м, 2Н); 7.51 (м, 1Н); 7.97 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н).
N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-циклопентиламинопропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из циклопентиламина (2,7 мл, 27 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (1,6 мг, 82%).
MS ES+: 361.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.30 (м, 2Н); 1.48 (м, 2Н); 1.60 (м, 2Н); 1.72 (м, 2Н); 2.56 (м, 1Н); 2.67 (м, 1Н); 2.97 (с, 3Н); 3.01 (м, 1Н); 3.07 (с, 3Н); 3.75 (с, 3Н); 3.89 (м, 1Н); 4.00 (м, 2Н); 5.01 (м, 1Н); 6.75 (с, 1Н); 7.10 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н).
Пример 383. Получение соединения 560 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-((2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино)пропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамида (350 мг, 0,77 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (147 мг, 34%).
MS ES+: 305.4 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 0.97 (с, 3Н); 0.98 (с, 3Н); 2.63 (м, 2Н); 3.19 (дд, 2Н); 3.89 (м, 3Н); 3.98 (с, 3Н); 4.10 (м, 1Н); 4.18 (м, 1Н); 4.56 (м, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.39 (м, 2Н); 7.50 (м, 1Н); 7.97 (м, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).
N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-((2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино)пропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из 2-амино-2-метил-1-пропанола (1,8 мл, 18,2 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (1,25 г, 93%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 0.93 (с, 3Н); 0.94 (с, 3Н); 2.58 (м, 2Н); 3.19 (м, 2Н); 3.73 (с, 3Н); 3.80 (м, 1Н); 3.97 (м, 1Н); 4.03 (м, 1Н); 4.50 (м, 1Н); 4.95 (м, 1Н); 6.75 (с, 1Н); 7.10 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н).
Пример 384. Получение соединения 561 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N-(3,4-дифторфенил)-2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль) и уксусной кислоты (3 мл), получали указанное в заголовке соединение (263 мг, 60%).
MS ES+: 585.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.37 (м, 2Н); 1.50 (м, 4Н); 2.41 (м, 6Н); 3.88 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.03 (м, 2Н); 4.18 (д, 1Н); 4.88 (м, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.40 (м, 2Н); 7.80 (м, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).
N-(3,4-дифторфенил)-2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид.
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (1,75 г, 3,42 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (642 мг, 70%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.62 (с, 2Н); 6.73 (с, 1Н); 6.74 (с, 2Н); 7.28 (м, 1Н); 7.37 (кв, 1Н); 7.77 (м, 1Н).
N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из 3,4-дифторанилина (0,97 мл, 9,75 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (1,75 г, 46%).
MS ES+: 512.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.54 (с, 2Н); 6.58 (с, 1Н); 7.25 (м, 17Н); 7.71 (м, 1Н); 8.39 (с, 1Н).
Пример 385. Получение соединения 562 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 379, но исходя из N-(3,4-дифторфенил)-2-(2(амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (226 мг, 53%).
MS ES+: 571.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.70 (м, 4Н); 2.52 (м, 5Н); 2.68 (м, 1Н); 3.89 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.06 (м, 2Н); 4.21 (м, 1Н); 4.95 (м, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.40 (м, 1Н); 7.81 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).
Пример 386. Получение соединения 563 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 380, но исходя из N-(3,4-дифторфенил)-2-(2(амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (220 мг, 49%).
MS ES+: 601.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.40 (м, 2Н); 1.70 (м, 2Н); 2.12 (м, 2Н); 3.40 (м, 2Н); 2.78 (м, 2Н); 3.43 (м, 1Н); 3.88 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.03 (м, 2Н); 4.18 (м, 1Н); 4.51 (д, 1Н); 4.87 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.32 (м, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.40 (м, 1Н); 7.80 (м, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н).
Пример 387. Получение соединения 565 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 382, но исходя из N-(3,4-дифторфенил)-2-(2(амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (233 мг, 53%).
MS ES+: 585.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.32 (м, 2Н); 1.47 (м, 2Н); 1.61 (м, 2Н); 1.72 (м, 2Н); 2.63 (м, 1Н); 2.72 (м, 1Н); 3.05 (м, 1Н); 3.89 (с, 2Н); 3.97 (м, 4Н); 4.09 (м, 1Н); 4.16 (м, 1Н); 5.05 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.34 (м, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.42 (м, 1Н); 7.82 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н).
Пример 388. Получение соединения 566 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 379, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (238 мг, 56%).
MS ES+: 569.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.70 (с, 1Н); 2.52 (м, 5Н); 2.68 (м, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.06 (м, 2Н); 4.21 (м, 1Н); 4.97 (м, 1Н); 7.14 (д, 1Н); 7.27 (т, 1Н); 7.37 (м, 1Н); 7.48 (д, 1Н); 7.85 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).
N-(3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (3,62 г, 7,1 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (1,6 г, 84%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.64 (с, 2Н); 6.74 (м, 3Н); 7.11 (м, 1Н); 7.33 (т, 1Н); 7.42 (д, 1Н); 7.79 (м, 1Н).
N-(3-хлорфенил)-2-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из 3-хлоранилина (1,4 мл, 13 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (3,62 г, 71%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.55 (с, 2Н); 6.59 (с, 1Н); 7.21 (м, 18Н); 7.76 (м, 1Н); 8.39 (с, 1Н).
Пример 389. Получение соединения 567 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 380, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,75 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (156 мг, 35%).
MS ES+: 599.4, 601.4 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.40 (м, 2Н); 1.70 (м, 2Н); 2.12 (м, 2Н); 2.42 (м, 2Н); 2.77 (м, 2Н); 3.42 (м, 1Н); 3.89 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.02 (м, 2Н); 4.18 (м, 1Н); 4.52 (д, 1Н); 4.89 (м, 1Н); 7.12 (д, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 7.46 (д, 1Н); 7.84 (м, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н).
Пример 390. Получение соединения 568 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 382, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,75 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (255 мг, 58%).
MS ES+: 583.5, 585.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.32 (м, 2Н); 1.48 (м, 2Н); 1.62 (м, 2Н); 1.73 (м, 2Н); 2.63 (м, 1Н); 2.72 (м, 1Н); 3.04 (м, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.97 (м, 4Н); 4.09 (м, 1Н); 4.16 (м, 1Н); 5.05 (м, 1Н); 7.12 (д, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.48 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).
Пример 391. Получение соединения 569 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 383, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (130 мг, 30%).
MS ES+: 587.5, 589.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 0.97 (с, 6Н); 2.63 (м, 2Н); 3.19 (м, 2Н); 3.90 (м, 3Н); 3.98 (с, 3Н); 4.10 (м, 1Н); 4.18 (м, 1Н); 4.55 (м, 1Н); 5.03 (м, 1Н); 7.13 (д, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.48 (д, 1Н); 7.86 (м, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).
Пример 392. Получение соединения 570 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 381, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,75 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (211 мг, 48%).
MS ES+: 584.4 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 2.37 (м, 6Н); 2.70 (м, 4Н); 3.89 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.05 (м, 2Н); 4.19 (м, 1Н); 4.90 (м, 1Н); 7.12 (д, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.37 (с, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.84 (м, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).
Пример 393. Получение соединения 571 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 388, но исходя из N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-метокси)пропокси)-N,N-диметилимидоформамида (252 мг, 0,82 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (200 мг, 50%).
MS ES+: 530.4, 532.4 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.22 (с, 3Н); 3.42 (м, 2Н); 3.91 (с, 2Н); 3.98 (с, 2Н); 4.10 (м, 3Н); 5.21 (д, 1Н); 7.13 (д, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.48 (д, 1Н); 7.85 (м, 1Н); 8.13 (м, 1Н); 8.69 (с, 1Н).
N'-(2-циано-5-((2S)-2-гидрокси-3-метокси)пропокси-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид
N'-(2-циано-5-(2S)-оксиранилметокси-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (1 г, 3,6 ммоль) в метаноле (80 мл) обрабатывали метилатом натрия (10 г, 218 ммоль) при кипячении в микроволновой печи в течение 0,5 часа. Растворитель выпаривали и очищали смесь хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН 95/5, получая указанное в заголовке соединение (896 мг, 80%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 2.97 (с, 1Н); 3.07 (с, 1Н); 3.29 (с, 1Н); 3.38 (м, 2Н); 3.75 (с, 3Н); 3.98 (м, 3Н); 5.16 (д, 1Н); 6.75 (с, 1Н); 7.10 (с, 1Н); 7.93 (с, 1Н).
Пример 394. Получение соединения 572 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,75 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (268 мг, 61%).
MS ES+: 583.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.38 (м, 2Н); 1.50 (м, 4Н); 2.43 (м, 6Н); 3.91 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.05 (м, 2Н); 4.21 (м, 1Н); 4.88 (м, 1Н); 7.14 (д, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.39 (с, 1Н); 7.48 (д, 1Н); 7.85 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).
Пример 395. Получение соединения 573 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (157 мг, 36%).
MS ES+: 585.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.37 (м, 2Н); 1.50 (м, 4Н); 2.40 (м, 6Н); 3.90 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.05 (м, 2Н); 4.19 (м, 1Н); 4.88 (м, 1Н); 6.92 (м, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.34 (м, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.67 (с, 1Н).
N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (11,4 г, 28,5 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (4,75 г, 62%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.64 (с, 2Н); 6.74 (с, 1Н); 6.76 (с, 2Н); 6.89 (м, 1Н); 7.29 (м, 2Н).
N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из 3,5-дифторанилина (1,68 г, 13 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (3,53 г, 69%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.56 (с, 2Н); 6.59 (с, 1Н); 6.90 (м, 1Н); 7.28 (м, 17Н); 8.40 (с, 1Н).
Пример 396. Получение соединения 574 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 379, но исходя из N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (200 мг, 47%).
MS ES+: 571.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.65 (м, 4Н); 2.50 (м, 5Н); 2.65 (м, 1Н); 3.91 (с, 1Н); 3.96 (с, 3Н); 4.04 (м, 2Н); 4.20 (м, 1Н); 4.95 (м, 1Н); 6.92 (м, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.34 (м, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).
Пример 397. Получение соединения 575 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 383, но исходя из N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (177 мг, 40%).
MS ES+: 589.4 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 0.96 (с, 3Н); 0.97 (с, 3Н); 2.64 (м, 2Н); 3.19 (дд, 2Н); 3.92 (м, 3Н); 3.98 (с, 3Н); 4.09 (м, 1Н); 4.20 (м, 1Н); 4.56 (м, 1Н); 5.05 (м, 1Н); 6.94 (м, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).
Пример 398. Получение соединения 576 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 381, но исходя из N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (40 мг, 9%).
MS ES+: 628.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 2.05 (с, 3Н); 2.40 (м, 4Н); 2.57 (м, 2Н); 2.69 (м, 4Н); 3.91 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.35 (м, 2Н); 5.31 (м, 1Н); 6.93 (м, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).
Пример 399. Получение соединения 577 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 381, но исходя из N-(3,5-дифторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,74 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (192 мг, 44%).
MS ES+: 586.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 2.42 (м, 6Н); 2.74 (м, 4Н); 3.92 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.09 (м, 2Н); 4.20 (м, 1Н); 4.92 (м, 1Н); 6.93 (м, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).
Пример 400. Получение соединения 578 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 379, но исходя из N-(3-фторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,8 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (156 мг, 35%).
MS ES+: 553.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.70 (м, 4Н); 2.5 (м, 5Н); 2.67 (м, 1Н); 3.90 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.06 (м, 2Н); 4.20 (м, 1Н); 4.97 (м, 1Н); 6.92 (м, 1Н); 7.28 (м, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.63 (м, 1Н); 8.12 (с, 1Н), 8.68 (с, 1Н).
N-(3-фторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N-(3-фторфенил)-2-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (14,6 г, 38,4 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (6,21 г, 65%).
1Н ЯМР (DMSO-d6: 3.65 (с, 2Н); 6.76 (м, 3Н); 6.89 (т, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.59 (д, 1Н).
N-(3-фторфенил)-2-(2-тритиламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из 3-фторанилина, получали указанное в заголовке соединение (14,6 г, 79%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.56 (с, 2Н); 6.61 (с, 1Н); 6.89 (т, 1Н); 7.25 (м, 17Н); 7.56 (д, 1Н); 8.41 (с, 1Н).
Пример 401. Получение соединения 579 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 378, но исходя из N-(3-фторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,8 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (214 мг, 47%).
MS ES+: 567.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.38 (м, 2Н); 1.52 (м, 4Н); 2.42 (м, 6Н); 3.91 (с, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (м, 2Н); 4.20 (м, 1Н); 4.89 (м, 1Н); 6.91 (м, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.37 (м, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.63 (м, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).
Пример 402. Получение соединения 580 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 381, но исходя из N-(3-фторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,8 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (210 мг, 46%).
MS ES+: 568.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 2.38 (м, 6Н); 2.70 (м, 4Н); 3.89 (с, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.02 (м, 2Н); 4.19 (м, 1Н); 4.98 (м, 1Н); 6.89 (м, 1Н); 7.27 (с, 1Н); 7.32 (м, 2Н); 7.37 (с, 1Н); 7.61 (м, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).
Пример 403. Получение соединения 581 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 381, но исходя из N-(3-фторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,8 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (35 мг, 7%).
MS ES+: 610.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 2.03 (с, 3Н); 2.38 (м, 4Н); 2.57 (м, 2Н); 2.69 (м, 4Н); 3.88 (с, 2Н); 3.95 (с, 3Н); 4.34 (м, 2Н); 5.30 (м, 1Н); 6.89 (м, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.34 (м, 2Н); 7.37 (с, 1Н); 7.62 (м, 1Н); 8.11 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).
Пример 404. Получение соединения 582 в таблице 20
По реакции, аналогичной описанной в примере 382, но исходя из N-(3-фторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетамида (200 мг, 0,8 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (196 мг, 43%).
MS ES+: 567.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.30 (м, 2Н); 1.47 (м, 2Н); 1.61 (м, 2Н); 1.73 (м, 3Н); 2.62 (м, 1Н); 2.71 (м, 1Н); 3.0 (м, 1Н); 3.89 (м, 1Н); 3.97 (с, 3Н); 4.07 (м, 1Н); 4.13 (м, 1Н); 5.03 (м, 1Н); 6.90 (м, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.35 (м, 2Н); 7.37 (с, 1Н); 7.62 (м, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.66 (с, 1Н).
Пример 405. Получение соединения 583 в таблице 21
4-((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота)-6,7-диметоксихиназолин (173 мг, 0,5 ммоль) в NMP (2 мл) вводили во взаимодействие с 3,5-дифторанилином (98 мг, 0,75 ммоль) в присутствии гексафтосфата О-(7-азабензотриазол-1-)-N,N,N',N'-тетраметилурония (285 мг, 0,75 ммоль) и DIEA (130 мкл, 0,75 ммоль) при 50°С в течение 20 часов. Смесь охлаждали, прибавляли диметиламин (2 М МеОН, 2 мл) и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 15 часов, МеОН выпаривали и добавляли к смеси воду (20 мл), осадок выделяли, промывали водой и очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН 50/40/10, получая указанное в заголовке соединение (22 мг, 10%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.90 (с, 2Н); 3.95 (с, 6Н); 6.93 (т, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.34 (д, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).
4-((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)уксусная кислота)-6,7-диметоксихиназолин
4-((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат)-6,7-диметоксихиназолин (3,92 г, 10,9 ммоль) в этаноле (50 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (2 н., 27 мл, 54,5 ммоль) в течение 45 минут. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в смеси CH2Cl2/МеОН, добавляли триэтиламин (3 экв.), твердое вещество выделяли фильтрованием, фильтрат упаривали и растирали с этанолом, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (1,88 г, 50%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.83 (с, 2Н); 3.96 (с, 6Н); 7.27 (с, 1Н); 7.35 (с, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н).
4-(Метил(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат)-6,7-диметоксихиназолин
N'-(2-циано-4,5-диметоксифенил)-N,N-диметилформамид (3,5 г, 15 ммоль) в уксусной кислоте (35 мл) вводили во взаимодействие с метил (2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетатом (3,22 г, 18,7 ммоль) при кипячении в течение 4 часов. Растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН 95/5, получая указанное в заголовке соединение (3,92 г, 73%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.69 (с, 3Н); 3.95 (с, 2Н); 3.96 (с, 6Н); 7.27 (с, 1Н); 7.38 (с, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н).
Пример 406. Получение соединения 584 в таблице 21
По реакции, аналогичной описанной в примере 405, но исходя из 3-хлоранилина (80 мкл, 0,75 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (81 мг, 26%).
MS ES+: 456.4, 458.4 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 3.91 (с, 2Н); 3.96 (с, 6Н); 7.14 (д, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.48 (д, 1Н); 7.85 (м, 1Н); 8.13 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н).
Пример 407. Получение соединения 585 в таблице 21
По реакции, аналогичной описанной в примере 405, но исходя из 3-хлор-4-фторанилина (110 мг, 0,75 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (93,7 мг, 40%).
MS ES+: 474.4, 476.4 (M+H)+
1Н ЯМР: 3.90 (с, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 7.28 (с, 1Н); 7.40 (м, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.50 (м, 1Н); 7.96 (м, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.70 (с, 1Н).
Пример 408. Получение соединения 586 в таблице 21
По реакции, аналогичной описанной в примере 405, но исходя из 3,4-дифторанилина (75 мг, 0,75 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (130 мг, 60%).
MS ES+: 458.5 (M+H)+
1Н ЯМР: 3.89 (с, 2Н); 3.97 (с, 6Н); 7.28 (с, 1Н); 7.33 (м, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.41 (м, 1Н); 7.82 (м, 1Н); 8.14 (с, 1Н); 8.69 (с, 1Н).
Пример 409. Получение соединения 587 в таблице 22
4-((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)(гидрокси)уксусную кислоту)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (143 мг, 0,3 ммоль) в ДМФА (4 мл) вводили во взаимодействие с анилином (36 мг, 0,39 ммоль), гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (63 мг, 0,33 ммоль), 2-гидроксипиридин N-оксидом (33 мг, 0,3 ммоль) и DIEA (36 мг, 0,3 ммоль) при 90°С в течение 1 часа. Смесь охлаждали, разбавляли CH2Cl2 (8 мл) и очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН от 90/10 до 85/15. Объединенные фракции, содержащие продукт, упаривали, остаток растворяли в МеОН, добавляли воду и выделяли осадок, растворяли в МеОН/CH2Cl2, сушили, концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (145 мг, 88%).
MS ES+: 551.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.34 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.71 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 5.47 (с, 1Н); 7.11 (т, 1Н); 7.31 (с, 1Н); 7.33 (т, 2Н); 7.70 (с, 1Н); 7.73 (д, 2Н); 7.92 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).
4-((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин
N'-(2-Циано-4-метокси-5-(3-морфолинопропокси)фенил)-N,N-диметилимидоформамид (692 мг, 2 ммоль) вводили во взаимодействие с амино-1,3-тиазолом (240 мг, 2,4 ммоль) в уксусной кислоте (6,9 мл) при кипячении в течение 4 часов. Смесь концентрировали, осадок растворяли в AcOEt, промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, органическую фазу сушили, концентрировали, полученное в остатке масло растирали с эфиром, получая твердое вещество (560 мг, 70%).
MS ES+: 402.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.29 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.31 (т, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.47 (д, 1Н); 7.75 (д, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.11 (с, 1Н).
4-((2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)(гидрокси)уксусная кислота)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин
4-(2-Амино-1,3-тиазол-5-ил)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (1,6 г, 4 ммоль) в воде (16 мл), МеОН (16 мл) вводили во взаимодействие с глиоксиловой кислотой (740 мг, 8 ммоль) при рН 11,5 (NaOH 6 н.) и 45-40°С в течение 6 часов. Метанол выпаривали и доводили рН водной фазы до 3 (HCl 6 н.) и вносили раствор в колонку с сильным катионитом (isolute®), промывали водой (120 мл), метанолом (120 мл) и элюировали смесью CH2Cl2/МеОН, NH3 (3 н.) 1/1, 200 мл, получая указанное в заголовке соединение (1,58 г, 83%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 5.38 (с, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.68 (с, 1Н); 7.91 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).
Пример 410. Получение соединения 588 в таблице 22
По реакции, аналогичной описанной в примере 409, но исходя из 3,4-дифторанилина (34 мг, 0,26 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (30 мг, 26%).
MS ES+: 587.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 5.48 (с, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.40 (кв, 1Н); 7.57 (м, 1Н); 7.70 (с, 1Н); 7.92 (м, 2Н); 9.12 (с, 1Н).
Пример 411. Получение соединения 589 в таблице 22
N'-(2-циано-4-метокси-5-(3-N-метилпиперазинилпропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (144 мг, 0,4 ммоль) вводили во взаимодействие с N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамидом (137 мг, 0,4 ммоль) в уксусной кислоте (350 мкл) при кипячении в течение 40 минут. Растворитель удаляли, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН/Et3N, 90.10.1, получая указанное в заголовке соединение (180 мг, 37%).
MS ES+: 600.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.30 (т, 2Н); 2.94 (с, 3Н); 3.1-4.1 (м, 8Н); 3.44 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.30 (т, 2Н); 5.48 (с, 1Н); 7.32 (с, 1Н); 7.40 (кв, 1Н); 7.57 (м, 1Н); 7.70 (с, 1Н); 7.92 (м, 2Н); 9.12 (с, 1Н).
Метил(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат
Метил(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат (4,3 г, 25 ммоль) вводили во взаимодействие с ди-трет-бутилдикарбонатом (10,9 г, 50 ммоль), без растворителя, при 100°С в течение 2 часов. Холодную смесь растирали с эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (4,3 г, 63%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.48 (с, 9Н); 3.66 (с, 3Н); 3.86 (с, 2Н); 7.17 (с, 1Н).
Метил(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазоле-5-ил(оксо)ацетат
Метил(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)ацетат (4,08 г, 15 ммоль) в диоксане (60 мл) вводили во взаимодействие с диоксидом селена (4 г, 36 ммоль) при кипячении в течении 45 минут. Смесь охлаждали, добавляли СН2Cl2/МеОН 8/2 (150 мл), нерастворившийся продукт фильтровали, органическую фазу промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали СН2Cl2, сушили, очищали хроматографией через окись алюминия, элюент СН2Cl2/МеОН 9/1, получая указанное в заголовке соединение (1 г, 23%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.57 (с, 9Н); 3.94 (с, 3Н); 8.48 (с, 1Н).
(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)уксусная кислота.
Метил(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)ацетат (1,14 г, 4 ммоль) в этаноле (10 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (2 н., 4 мл, 8 ммоль) в течение 3 М минут при комнатной температуре. Этанол удаляли, водный раствор подкисляли (рН 3). Твердое вещество выделяли, сушили, получая указанное в заголовке соединение (900 мг, 82%).
1Н ЯМР (DMSO-d6,): 1.53 (с, 9Н); 8.41 (с, 1Н).
N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)ацетамид
2-Трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)уксусную кислоту (136 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (2 мл) вводили во взаимодействие с 3,4-дифторанилином (77 мг, 0,6 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (203 мг, 0,55 ммоль) и DIEA (77 мг, 0,6 ммоль) в течение 15 минут. Смесь разбавляли водой, твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили, получая указанное в заголовке соединение (162 мг, 84%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.53 (с, 9Н); 7.48 (кв, 1Н); 7.68 (м, 1Н); 7.98 (м, 1Н); 8.61 (с, 1Н).
N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамид
N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)ацетамид (938 мг, 2,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) и МеОН (10 мл) обрабатывали боргидридом натрия (93 мг, 2,4 ммоль) в течение 30 минут. Смесь упаривали, остаток растворяли в этаноле (3 мл), прибавляли воду (25 мл) и доводили рН до 6, добавляли еще воды, твердое вещество выделяли, сушили, перекристаллизовывали из смеси эфир/петролейный эфир, получая указанное в заголовке соединение (850 мг, 90%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.48 (с, 9Н); 5.34 (д, 1Н); 6.78 (д, 1Н); 7.33 (с, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.56 (м, 1Н); 7.90 (м, 1Н).
N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамид (847 мг, 2,2 ммоль) в CH2Cl2 (12 мл) и TFA (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в МеОН/Н2О, рН доводили до 7 и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили, упаривали, остаток растирали с эфиром, твердое вещество фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (515 мг, 82%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 5.17 (д, 1Н); 6.51 (д, 1Н); 6.91; (м, 3Н); 7.39 (с, 1Н); 7.52 (м, 1Н); 7.87 (м, 1Н).
Пример 412. Получение соединения 590 в таблице 22
N'-(2-циано-4-метокси-5-(3-пиперидинилпропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (100 мг, 0,29 ммоль) вводили во взаимодействие с N-(3-фторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамидом (82 мг, 0,3 ммоль) в уксусной кислоте (260 мг) при 105оС в течение 40 минут. Смесь упаривали и очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН (NH3, 3 н.) 9/1, получая указанное в заголовке соединение (42 мг, 26%).
MS ES+: 567.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.4 (м, 2Н); 1.51 (м, 4Н); 1.95 (т, 2Н); 2.40 (м, 6Н); 3.95 (с, 3Н); 4.19 (т, 2Н); 5.41 (д, 1Н); 6.78 (д, 1Н); 6.91 (м, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.35 (кв, 1Н); 7.50 (с, 1Н); 7.55 (д, 1Н); 7.71 (м, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).
N'-(2-циано-4-метокси-5-(3-пиперидинилпропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид
N'-(2-циано-4-метокси-5-(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (3 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) вводили во взаимодействие с пиперидином (10 мл, 100 ммоль) в присутствии KI (300 мг, 1,8 ммоль) и К2СО3 (2,1 г, 0,015 ммоль) при 75°С в атмосфере аргона в течение 3 часов. Растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН, NH3, 3 н., 95/5, получая указанное в заголовке соединение (3,48 г, 100%).
MS ES+: 345.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.4 (м, 2Н); 1.50 (м, 4Н); 1.88 (м, 2Н); 2.35 (м, 6Н); 2.95 (с, 3Н); 3.05 (с, 3Н); 3.72 (с, 3Н); 4.05 (т, 2Н); 6.72 (с, 1Н); 7.07 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н).
N-(3-фторфенил)-2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамид
По реакции, аналогичной описанной в примере 411, но исходя из N-(3-фторбензил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамида (2,55 г, 0,69 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (1,37 г, 75%).
MS ES+: 268.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 5.16 (д, 1Н); 6.45 (д, 1Н); 6.90 (м, 4Н); 7.34 (кв, 1Н); 7.49 (д, 1Н); 7.70 (м, 1Н).
N-(3-фторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамид.
По реакции, аналогичной описанной в примере 411, но исходя из N-(3-фторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)ацетамида (2,92 г, 8 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (2,59 г, 88%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.48 (с, 9Н); 5.34 (д, 1Н); 6.74 (д, 1Н); 6.90 (м, 1Н); 7.33 (м, 2Н); 7.54 (д, 1Н); 7.70 (м, 1Н).
N-(3-фторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)ацетамид
По реакции, аналогичной описанной в примере 411, но исходя из 3-фторанилина (1,6 г, 14,4 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (4,06 г, 93%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.54 (с, 9Н); 7.01 (м, 1Н); 7.42 (м, 1Н); 7.69 (м, 1Н); 7.80 (м, 1Н); 8.6 (с, 1Н).
Пример 413. Получение соединения 591 в таблице 22
По реакции, аналогичной описанной в примере 412, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамида (99 мг, 0,35 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (47 мг, 23%).
MS ES+: 583.4 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.38 (м, 2Н); 1.51 (м, 4Н); 1.95 (м, 2Н); 2.38 (м, 6Н); 3.95 (с, 3Н); 4.19 (т, 2Н); 5.40 (д, 1Н); 6.79 (д, 1Н); 7.14 (д, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 7.35 (т, 1Н); 7.50 (с, 1Н); 7.67 (д, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 8.10 (с, 1Н); 8.68 (с, 1Н).
N-(3-хлорфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамид
По реакции, аналогичной описанной в примере 412, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамида (2,13 г, 5,5 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (1,02 г, 65%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 5.15 (д, 1Н); 6.45 (д, 1Н); 6.90 (м, 3Н); 7.12 (дд, 1Н); 7.33 (т, 1Н); 7.62 (д, 1Н); 7.89 (м, 1Н).
N-(3-хлорфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)-2-гидроксиацетамид
По реакции, аналогичной описанной в примере 412, но исходя из N-(3-хлорфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)ацетамида (2,5 г, 6,5 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (2,23 г, 89%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.48 (с, 9Н); 5.34 (д, 1Н); 6.74 (д, 1Н); 7.14 (м, 1Н); 7.34 (м, 2Н); 7.65 (м, 1Н); 7.92 (м, 1Н).
N-(3-хлорфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)ацетамид
По реакции, аналогичной описанной в примере 412, но исходя из 3-хлоранилина (1,84 г, 14 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (3,6 г, 79%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): 1.54 (с, 9Н); 7.24 (д, 1Н); 7.43 (т, 1Н); 7.79 (д, 1Н); 8.03 (с, 1Н); 8.61 (с, 1Н).
Пример 414. Получение соединения 592 в таблице 22
N'-(2-циано-4-метокси-5-(N-метил-3-пиперазинилпропоксифенил)-N,N-диметилимидоформамид (140 мг, 0,39 ммоль) в уксусной кислоте (0,5 мл) в присутствии N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамида (116 мг, 0,39 ммоль) нагревали при 110°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН, NH3, 3 н., от 95/5 до 90/10, получая указанное в заголовке соединение (23 мг, 10%).
MS ES+: 613.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6): 2.0 (м, 2Н); 2.22 (с, 3Н); 2.47 (м, 10Н); 4.0 (с, 3Н); 4.22 (т, 2Н); 7.29 (м, 1Н); 7.47 (м, 1Н); 7.57 (м, 1Н); 7.97 (м, 1Н); 8.2 (с, 1Н); 8.38 (с, 1Н); 8.80 (с, 1Н).
N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-амино-1,3-тиазол-5-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамид
N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамид (600 мг, 1,5 ммоль) в CH2Cl2 (12 мл) и TFA (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь упаривали, растворяли в метаноле, доводили рН до 6 при помощи гидрокарбоната натрия, добавляли воду, извлекали осадок, сушили, получая указанное в заголовке соединение (388 мг, 86%).
MS ES+: 299.4 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6) смесь изомеров: 7.05, 7.8 (3с, 1Н); 7.43 (м, 4Н); 7.88 (м, 1Н).
N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)-2-(гидроксиимино)ацетамид
N-(3,4-дифторфенил)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-1,3-тиазол-5-ил)(оксо)ацетамид (100 мг, 0,26 ммоль) в пиридине (8 мл) вводили во взаимодействие с гидрохлоридом гидроксиламина (27 мг, 0,39 ммоль) при 70°С в течение 15 часов. Растворитель выпаривали, к остатку добавляли воду, твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили, получая указанное в заголовке соединение (84 мг, 81%).
1Н ЯМР (DMSO-d6) смесь изомеров: 7.41, 8.18 (2с, 1Н); 7.50 (м, 2Н); 7.90 (м, 1Н).
Пример 415. Получение соединения 593 в таблице 23
5-((6-Метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-ил)амино)тиофен-2-карбоновую кислоту (80 мг, 0,18 ммоль) в ДМФА (2 мл) вводили во взаимодействие с 2-аминопиридином (17 мг, 0,18 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (70 мг, 0,18 ммоль) и DIEA (80 мкл, 0,46 ммоль) при 50°С в течение 6 часов. Прибавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (2 мл) и перемешивали смесь в течение 0,5 часа. Твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой, сушили, получая указанное в заголовке соединение (15 мг, 16%).
MS ES+: 521 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 3.31 (м, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.03 (д, 2Н); 4.05 (с, 3Н); 4.32 (т, 2Н); 7.43 (м, 2Н); 7.53 (т, 1Н); 7.94 (д, 1Н); 8.21 (м, 2Н); 8.35 (т, 1Н); 8.49 (д, 1Н); 9.30 (с, 1Н).
Пример 416. Получение соединения 594 в таблице 23
По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 4-метиланилина (19 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (69 мг, 72%).
MS ES+: 535 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.34 (с, 3Н); 2.40 (т, 2Н); 3.11 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.60 (д, 2Н); 3.90 (т, 2Н); 4.03 (д, 2Н); 4.05 (с, 3Н); 4.35 (т, 2Н); 7.15 (д, 2Н); 7.27 (д, 1Н); 7.52 (с, 1Н); 7.62 (д, 2Н); 7.85 (д, 1Н); 8.15 (с, 1Н); 8.87 (с, 1Н).
Пример 417. Получение соединения 595 в таблице 23
По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 2-метиланилина (19 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (28 мг, 729%).
MS ES+: 535 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.28 (с, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.05 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 7.30 (м, 4Н); 7.35 (д, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.96 (д, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 9.26 (с, 1Н).
Пример 418. Получение соединения 596 в таблице 23
По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 3-метоксиланилина (22 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (14 мг, 14%).
MS ES+: 550.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.78 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.06 (с, 3Н); 4.33 (т, 2Н); 6.7 (д, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.35 (с, 1Н); 7.36 (д, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.45 (с, 1Н); 8.01 (д, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).
Пример 419. Получение соединения 597 в таблице 23
По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 2-гидроксиметиланилина (22 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (7 мг, 7%).
MS ES+: 550.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (м, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.06 (м, 5Н); 4.32 (т, 2Н); 4.65 (с, 2Н); 7.22 (т, 1Н); 7.32 (т, 1Н); 7.37 (д, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.46 (д, 1Н); 7.22 (д, 1Н); 7.81 (д, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).
Пример 420. Получение соединения 598 в таблице 23
По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 3-нитроланилина (25 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (6 мг, 6%).
MS ES+: 565.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.05 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 4.33 (т, 2Н); 7.39 (д, 1Н); 7.42 (с, 1Н); 7.68 (т, 1Н); 7.98 (д, 1Н); 8.08 (д, 1Н); 8.20 (м, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 8.77 (с, 1Н); 9.3 (с, 1Н).
Пример 421. Получение соединения 599 в таблице 23
По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 4-трифторметиланилина (29 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (8 мг, 8%).
MS ES+: 588.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.33 (м, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.41 (т, 2Н); 3.61 (д, 2Н); 3.75 (т, 2Н); 4.05 (д, 2Н); 4.08 (с, 1Н); 4.37 (т, 2Н); 7.39 (д, 1Н); 7.43 (с, 1Н); 7.72 (д, 2Н); 8.03 (д, 2Н); 8.10 (д, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 9.29 (с, 1Н).
Пример 422. Получение соединения 600 в таблице 23
По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 3-хлоранилина (23 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (21 мг, 21%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (м, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.03 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 4.34 (т, 2Н); 7.17 (д, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.40 (м, 2Н); 7.70 (д, 1Н); 7.95 (м, 1Н); 8.02 (д, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 9.29 (с, 1Н).
Пример 423. Получение соединения 601 в таблице 23
По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 2-метоксианилина (22 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (32 мг, 32%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.35 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.87 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.06 (с, 3Н); 4.34 (т, 2Н); 6.99 (т, 1Н); 7.11 (д, 1Н); 7.20 (с, 1Н); 7.33 (д, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.73 (дд, 1Н); 7.97 (д, 1Н); 8.22 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).
Пример 424. Получение соединения 602 в таблице 23
По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 3-(2-гидроксиэтил)анилина (25 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (27 мг, 26%).
MS ES+: 564.7 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.37 (д, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.62 (т, 2Н); 4.06 (д, 2Н); 4.08 (с, 3Н); 4.36 (т, 2Н); 4.76 (кв, 1Н); 7.08 (д, 1Н); 7.29 (т, 1Н); 7.35 (д, 1Н); 7.42 (с, 1Н); 7.70 (д, 1Н); 7.76 (с, 1Н); 8.05 (д, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 9.28 (с, 1Н).
Пример 425. Получение соединения 603 в таблице 23
По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 3-фтор-4-метоксианилина (25 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (14 мг, 14%).
MS ES+: 568.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 3.85 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 4.35 (т, 2Н); 7.17 (т, 1Н); 7.36 (д, 1Н); 7.42 (с, 1Н); 7.47 (дд, 1Н); 7.73 (дд, 1Н); 7.98 (д, 1Н); 8.24 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).
Пример 426. Получение соединения 604 в таблице 23
По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 2-метил-4-фторанилина (23 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (27 мг, 27%).
MS ES+: 552.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.28 (с, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.71 (т, 2Н); 4.05 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 7.07 (дт, 1Н); 7.15 (дд, 1Н); 7.35 (д, 1Н); 7.36 (м, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.95 (д, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 9.26 (с, 1Н).
Пример 427. Получение соединения 605 в таблице 23
По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 2-фтор-5-метиланилина (23 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (9 мг, 9%).
MS ES+: 552.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.33 (м, 5Н); 3.19 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.71 (т, 2Н); 4.04 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 4.35 (т, 2Н); 7.09 (м, 1Н); 7.18 (м, 1Н); 7.35 (д, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.41 (м, 1Н); 8.0 (д, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).
Пример 428. Получение соединения 606 в таблице 23
По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 3-цианоанилина (21 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (9 мг, 9%).
MS ES+: 545.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.33 (т, 2Н); 3.21 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.60 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.07 (д, 2Н); 4.10 (с, 3Н); 4.37 (т, 2Н); 7.40 (д, 1Н); 7.44 (с, 1Н); 7.62 (с, 1Н); 7.63 (м, 1Н); 8.06 (м, 1Н); 8.06 (д, 1Н); 8.26 (с, 1Н); 8.30 (с, 1Н); 9.32 (с, 1Н).
Пример 429. Получение соединения 607 в таблице 23
По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из изоамиламина (16 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (15 мг, 17%).
MS ES+: 514.7 (M+H)+
1Н ЯМР (CDCl3): 0.96 (д, 6Н); 1.77 (м, 5Н); 2.11 (м, 2Н); 2.5 (м, 4Н); 2.56 (т, 2Н); 3.73 (м, 4Н); 4.03 (с, 3Н); 4.22 (т, 2Н); 6.05 (т, 1Н); 6.88 (д, 1Н); 7.24 (с, 1Н); 7.39 (д, 1Н); 7.58 (с, 1Н); 8.70 (с, 1Н).
Пример 430. Получение соединения 608 в таблице 23
По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 2-хлоранилина (23 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (5 мг, 5%).
MS ES+: 554.5, 556.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.04 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 4.34 (т, 2Н); 7.32 (т, 1Н); 7.36 (д, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.41 (т, 1Н); 7.57 (д, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 8.0 (д, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).
Пример 431. Получение соединения 609 в таблице 24
По реакции, аналогичной описанной в примере 415, но исходя из 5-((6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-ил)амино)тиофен-3-карбоновой кислоты (80 мг, 0,18 ммоль) и анилина (20 мкл, 0,22 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (28 мг, 30%).
MS ES+: 520 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.71 (т, 2Н); 4.05 (д, 2Н); 4.06 (с, 3Н); 4.34 (т, 2Н); 7.12 (т, 1Н); 7.37 (т, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.76 (д, 1Н); 7.79 (д, 2Н); 8.18 (с, 1Н); 8.21 (д, 1Н); 9.17 (с, 1Н).
5-((6-Метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-ил)амино)тиофен-3-карбоновая кислота
Этил-5-((6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-ил)амино)тиофен-3-карбоксилат (1,05 г, 2,2 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (2 н., 10 мл) при 75оС в течение 1,5 часа. Метанол выпаривали, добавляли HCl(2 н.) (рН 3), твердое вещество отфильтровывали, повторно растворяли в смеси CH2Cl2/МеОН 1/1, прибавляли DIEA (1,5 мл, 8,8 ммоль), твердое вещество выделяли фильтрованием, фильтрат концентрировали, а остаток растворяли в этаноле, указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества (0,7 г, 71%).
MS ES+: 445 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.36 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.79 (т, 2Н); 4.03 (д, 2Н); 4.08 (с, 3Н); 4.35 (т, 2Н); 7.45 (с, 1Н); 7.81 (с, 1Н); 8.03 (с, 1Н); 8.50 (с, 1Н); 9.15 (с, 1Н).
Этил-5-((6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-ил)амино)тиофен-3-карбоксилат
4-Хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (1 г, 3 ммоль) в изопропаноле (25 мл) и изпропаноле, насыщенном HCl (0,5 мл), вводили во взаимодействие с этил 5-аминотиофен-3-карбоксилатом (0,6 г, 3,3 ммоль) при 110°С в течение 1 часа. Смесь охлаждали, разбавляли EtOAc, фильтровали, получая указанное в заголвке соединение (1,58 г, 99%).
MS ES+: 473 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.33 (т, 3Н); 2.33 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.75 (т, 2Н); 4.03 (д, 2Н); 4.06 (с, 3Н); 4.30 (кв, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.42 (с, 1Н); 7.73 (с, 1Н); 8.09 (с, 1Н); 8.35 (с, 1Н); 9.15 (с, 1Н).
Пример 432. Получение соединения 610 в таблице 24
По реакции, аналогичной описанной в примере 431, но исходя из 4-фторанилина (24 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (20 мг, 22%).
MS ES+: 538.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.20 (т, 2Н); 3.40 (т, 2Н); 3.60 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.04 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 4.34 (т, 2Н); 7.9 (с, 1Н); 7.20 (м, 2Н); 7.41 (с, 1Н); 7.76 (д, 1Н); 7.82 (м, 1Н); 8.19 (с, 1Н); 8.21 (д, 1Н); 9.17 (с, 1Н).
Пример 433. Получение соединения 611 в таблице 24
По реакции, аналогичной описанной в примере 431, но исходя из 3-гидроксианилина (24 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (15 мг, 17%).
MS ES+: 536.6 (M+H)+
Пример 434. Получение соединения 612 в таблице 24
По реакции, аналогичной описанной в примере 431, но исходя из 3-(метилтио)анилина (30 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (23 мг, 24%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.04 (м, 5Н); 4.33 (т, 2Н); 7.24 (т, 1Н); 7.32 (т, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.43 (м, 2Н); 7.72 (д, 2Н); 8.16 (м, 2Н); 9.17 (с, 1Н).
Пример 435. Получение соединения 613 в таблице 24
По реакции, аналогичной описанной в примере 431, но исходя из 4-фтор-3-хлоранилина (32 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (21 мг, 21%).
MS ES+: 577 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.71 (т, 2Н); 4.06 (м, 5Н); 4.34 (т, 2Н); 7.41 (м, 2Н); 7.75 (м, 2Н); 8.11 (м, 1Н); 8.18 (с, 1Н); 8.21 (с, 1Н); 9.18 (с, 1Н).
Пример 436. Получение соединения 614 в таблице 24
По реакции, аналогичной описанной в примере 431, но исходя из 2,4-дифторбензиламина (31 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (22 мг, 22%).
MS ES+: 570.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.34 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.39 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 4.06 (м, 5Н); 4.34 (т, 2Н); 4.51 (с, 2Н); 7.06 (т, 1Н); 7.15 (т, 1Н); 7.40 (с, 1Н); 7.48 (м, 1Н); 7.69 (д, 1Н); 8.03 (д, 1Н); 8.17 (с, 1Н); 9.14 (с, 1Н).
Пример 437. Получение соединения 615 в таблице 24
По реакции, аналогичной описанной в примере 431, но исходя из 3-фторанилина (24 мг, 0,18 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (27 мг, 29%).
MS ES+: 538.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.33 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.72 (д, 2Н); 4.04 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 4.35 (т, 2Н); 6.91 (м, 1Н); 7.42 (м, 2Н); 7.59 (д, 1Н); 7.78 (д, 1Н); 7.79 (м, 1Н); 8.19 (с, 1Н); 8.24 (д, 1Н); 9.18 (с, 1Н).
Пример 438. Получение соединения 616 в таблице 25
2-((6-Метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-ил)амино)имидазол-5-карбоновую кислоту (200 мг, 0,47 ммоль) в ДМФА (3 мл) вводили во взаимодействие с анилином (43 мкл, 0,47 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (178 мг, 0,47 ммоль) и DIEA (120 мкл, 0,7 ммоль) при 40°С в течение 3 часов. Добавляли раствор диметиламина в метаноле (2 М, 1 мл) и продолжали перемешивание в течение 3 часов. Растворитель выпаривали и очищали смесь хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН NH3 (насыщ.) 95/5, получая указанное в заголовке соединение (80 мг, 34%).
MS ES+: 504.1 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.29 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.27 (т, 2Н); 7.15 (т, 1Н); 7.25 (с, 1Н); 7.40 (т, 2Н); 7.74 (д, 2Н); 7.81 (с, 1Н); 8.09 (с, 1Н); 8.75 (с, 1Н).
Пример 439. Получение соединения 617 в таблице 25
По реакции, аналогичной описанной в примере 438, но исходя из 4-фторанилина (60 мкл, 0,58 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (120 мг, 39%).
MS ES+: 522.1 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.29 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 1Н); 3.69 (т, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.27 (т, 2Н); 7.22 (м, 3Н); 7.74 (м, 2Н); 7.82 (с, 1Н); 8.07 (с, 1Н); 8.76 (с, 1Н).
Пример 440. Получение соединения 618 в таблице 25
По реакции, аналогичной описанной в примере 438, но исходя из аллиламина (50 мкл, 0,7 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (133 мг, 40%).
MS ES+: 468.1 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.28 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.94 (м, 5Н); 4.04 (д, 2Н); 4.26 (т, 2Н); 5.14 (дд, 1Н); 5.25 (дд, 1Н); 5.88 (м, 1Н); 7.23 (с, 1Н); 7.77 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 8.71 (с, 1Н).
2-((6-Метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-ил)амино)имидазол-5-карбоновая кислота
Этил-2-((4-имино-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-3-(4Н)-ил)амино)имидазол-5-карбоксилат (650 мг, 1,42 ммоль) в метаноле (14 мл) обрабатывали гидркосидом нария (2 н., 14 мл) при 80°С в течение 1,5 часа. Метанол выпаривали, прибавляли хлорисоводородную кислоту (6 н.) (рН 2,5), осадок выделяли фильтрованием, сушили, получая указанное в заголовке соединение (650 мг, 100%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.35 (т, 2Н); 3.13 (т, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.5 (д, 2Н); 3.95 (м, 7Н); 4.28 (т, 2Н); 7.42 (с, 1Н); 7.8 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 8.72 (с, 1Н).
Пример 441. Получение соединения 619 в таблице 26
4-Хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (265 мг, 0,79 ммоль) в 2-пропаноле (14 мл) вводили во взаимодействие с гидрохлоридом 4-амино-N-фенилтиофен-3-карбоксамида (210 мг, 0,82 ммоль) при 100°С в течение 2 часов. Растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН, NH3 насыщ. 95/5, получая указанное в заголовке соединение (330 мг, 81%).
MS ES+: 520.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.30 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 4.03 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.13 (т, 1Н); 7.35 (т, 2Н); 7.39 (с, 1Н); 7.69 (д, 2Н); 7.79 (с, 1Н); 8.13 (д, 1Н); 8.58 (д, 1Н); 8.95 (с, 1Н).
4-(Трет-бутоксикарбониламино-N-фенилтиофен-3-карбоксамид
4-(Трет-бутоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновую кислоту, полученную по литературной методике, Tetrahedron Letters 1997, 2637, (385 мг, 1,58 ммоль) в ДМФА (5 мл), вводили во взаимодействие с анилином (140 мкл, 1,58 ммоль) в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (602 мг, 1,58 ммоль) при 40оС в течение 7 часов. Растворитель выпаривали и очищали остаток хроматографией на силикагеле, элюент петролейный эфир/EtOAc: 80/20, получая указанное в заголовке соединение (348 мг, 70%).
1Н ЯМР (CDCl3): 1.50 (с, 9Н); 7.19 (т, 1Н); 7.39 (т, 2Н); 7.54 (д, 2Н); 7.69 (с, 2Н); 7.71 (с, 1Н); 9.45 (с, 1Н).
4-Амино-N-фенилтиофен-3-карбоксамид
4-(Трет-бутоксикарбониламино-N-фенилтиофен-3-карбоксамид (300 мг, 0,94 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) обрабатывали TFA (0,36 мл, 4,71 ммоль) при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в метанол/HCl, к раствору добавляли эфир, осадок выделяли, получая указанное в заголовке соединение (210 мг, 87%), которое использовали в полученном виде на следующей стадии.
Пример 442. Получение соединения 620 в таблице 26
По реакции, аналогичной описанной в примере 441, но исходя из 4-амино-N-аллилтиофен-3-карбоксамида (218 мг, 1,06 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (366 мг, 75%).
MS ES+: 484.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.28 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.95 (д, 2Н); 4.03 (м, 5Н); 4.32 (т, 2Н); 5.14 (дд, 1Н); 5.24 (дд, 1Н); 5.91 (м, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.59 (с, 1Н); 8.28 (д, 1Н); 8.51 (д, 1Н); 9.04 (с, 1Н).
4-(Трет-бутоксикарбониламино)-N-аллилтиофен-3-карбоксамид
По реакции, аналогичной описанной в примере 319, но исходя из аллиламина (150 мкл, 2,06 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (385 мг, 66%).
1Н ЯМР (CDCl3): 1.51 (с, 9Н); 4.04 (м, 2Н); 5.21 (дд, 1Н); 5.29 (дд, 1Н); 5.92 (м, 1Н); 6.1 (м, 1Н); 7.54 (д, 1Н); 7.64 (м, 1Н); 9.64 (с, 1Н).
4-Амино-N-аллилтиофен-3-карбоксамид
По реакции, аналогичной описанной в примере 441, но исходя из 4-(трет-бутоксикарбониламино)-N-аллилтиофен-3-карбоксамида (320 мг, 1,13 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (218 мг, 94%), которое использовали в полученном виде на следующей стадии.
Пример 443. Получение соединения 621 в таблице 27
4-Хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (100 мг, 0,29 ммоль) в изопропаноле (5 мл) вводили во взаимодействие с гидрохлоридом метил-4-аминотиофен-4-карбоксилата (63,6 мг, 0,33 ммоль) при кипячении в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат, твердое вещество выделяли фильтрованием, сушили, получая указанное в заголовке соединение (140 мг, 89%).
MS ES+: 459.1 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.39 (т, 2Н); 3.19 (т, 2Н); 3.40 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.77 (м, 5Н); 4.06 (м, 5Н); 4.37 (т, 2Н); 7.42 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 8.01 (д, 1Н); 8.49 (д, 1Н); 8.93 (с, 1Н).
Пример 444. Получение соединения 622 в таблице 28
4-Хлор-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин (110 мг, 0,3 ммоль) в 2-пентаноле (5 мл) и изопропаноле/HCl (55 мкл) вводили во взаимодействие с 2-амино-5-изопропилтиофен-3-карбоксамидом (60 мг, 0,33 ммоль) при 100°С в течение 1 часа, прибавляли к реакционной смеси этилацетат, осадок отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (155 мг, 93%).
MS ES+: 486.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.38 (д, 6Н); 2.38 (т, 2Н); 3.20 (м, 3Н); 3.38 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.82 (т, 2Н); 4.05 (д, 2Н); 4.08 (с, 3Н); 4.39 (т, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.47 (с, 1Н); 7.52 (с, 1Н); 9.23 (с, 1Н).
Пример 445. Получение соединения 623 в таблице 28
По реакции, аналогичной описанной в примере 444, но исходя из аллил-5-аминотиофен-2-карбоксилата (67 мг, 0,33 ммоль) при 100°С в течение 2 часов, получали указанное в заголовке соединение (151 мг, 85%).
MS ES+: 485.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.38 (т, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.80 (т, 2Н); 4.06 (д, 2Н); 4.12 (с, 3Н); 4.38 (т, 2Н); 4.84 (д, 2Н); 5.33 (д, 1Н); 5.45 (д, 1Н); 6.10 (м, 1Н); 7.48 (с, 1Н); 7.65 (д, 1Н); 7.84 (д, 1Н); 8.64 (с, 1Н); 9.30 (с, 1Н).
Пример 446. Получение соединения 624 в таблице 28
По реакции, аналогичной описанной в примере 444, но исходя из 2-аминотиофен-3-карбоксамида (46 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (154 мг, 99%).
MS ES+: 444.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.34 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.76 (т, 2Н); 4.02 (д, 2Н); 4.05 (с, 3Н); 4.36 (т, 2Н); 7.32 (д, 1Н); 7.41 (с, 1Н); 7.48 (с, 1Н); 7.66 (д, 1Н); 9.23 (с, 1Н).
Пример 447. Получение соединения 625 в таблице 28
По реакции, аналогичной описанной в примере 444, но исходя из 2-амино-5-этилтиофен-3-карбоксамида (55 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (147 мг, 90%).
MS ES+: 472.5 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.34 (т, 3Н); 2.38 (т, 2Н); 2.86 (кв, 2Н); 3.18 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.80 (т, 2Н); 4.05 (д, 2Н); 4.07 (с, 3Н); 4.38 (т, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.43 (с, 1Н); 7.52 (с, 1Н); 9.21 (с, 1Н).
Пример 448. Получение соединения 626 в таблице 29
Метил-2-циано-4-метокси-5-(3-морфолинопропокси)фенилимидоформиат (100 мг; 0,3 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) вводили во взаимодействие с 2-амино-4-фенил-1,3-тиазолом (58 мг; 0,33 ммоль) в присутствии гидрида натрия (13,2 мг; 0,33 ммоль) при 75оС в течение 1,5 ч. Прибавляли уксусную кислоту (1,5 экв.) и выпаривали растворитель, получая 6-метокси-7-(3-формолинопропокси)-3-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)хиназолин-4-(3Н)-имин в качестве промежуточного соединения, которое повторно растворяли в ДМФА (1,5 мл) и прибавляли ацетат аммония (95 мг; 0,9 ммоль). Смесь перемешивали при 75°С в течение 1 ч, растворитель выпаривали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, CH2Cl2/МеОН 95/5→90/10, получая указанное в заголовке соединение (44 мг, 31%).
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.30 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.05 (м, 5Н); 4.33 (т, 2Н); 7.42 (м, 2Н); 7.51 (т, 2Н); 7.90 (с, 1Н); 8.00 (д, 2Н); 8.35 (с, 1Н); 9.27 (с, 1Н).
Пример 449. Получение соединения 627 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 2-амино-4-метил-5-ацетил-1,3-тиазола (103 мг, 0,66 ммоль), при нагревании при 75°С в течение 1 ч на первой стадии и перемешивании промежуточного соединения в указанных выше условиях при комнатной температуре в течение 1 ч, получали указанное в заголовке соединение (71 мг, 52%).
MS ES+: 458 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 2.55 (с, 3Н); 2.67 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.0 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.37 (с, 1Н); 7.99 (с, 1Н); 9.26 (с, 1Н).
Пример 450. Получение соединения 628 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из этил-2-амино-4-трифторметил-1,3-тиазол-5-карбоксилата (79 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (81 мг, 50%).
MS ES+: 542 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.34 (т, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.03 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.36 (м, 4Н); 7.47 (с, 1Н); 8.41 (с, 1Н); 9.34 (с, 1Н).
Пример 451. Получение соединения 629 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из этил-2-амино-4-фенил-1,3-тиазол-5-карбоксилата (82 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (133 мг, 81%).
MS ES+: 550 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.25 (т, 2Н); 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.02 (с, 1Н); 4.04 (д, 2Н); 4.26 (кв, 2Н); 4.35 (т, 2Н); 7.45 (с, 1Н); 7.50 (м, 3Н); 7.79 (м, 2Н); 8.33 (с, 1Н); 9.37 (с, 1Н).
Пример 452. Получение соединения 630 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-2-амина (51 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (97 мг, 71%).
MS ES+: 456 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.83 (м, 4Н); 2.29 (т, 2Н); 2.61 (м, 2Н); 2.67 (м, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.84 (с, 1Н); 9.0 (с, 1Н).
Пример 453. Получение соединения 631 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из N-(4-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)фенил)ацетамида (77 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (58 мг, 36%).
MS ES+: 535 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.09 (с, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.05 (с, 3Н); 4.06 (д, 2Н); 4.35 (т, 2Н); 7.40 (с, 1Н); 7.72 (д, 2Н); 7.77 (с, 1Н); 7.92 (д, 2Н); 8.33 (с, 1Н); 9.25 (с, 1Н).
Пример 454. Получение соединения 632 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 5-фенил-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-амина (81 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (144 мг, 88%).
MS ES+: 546 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.04 (д, 2Н); 4.05 (с, 3Н); 4.36 (т, 2Н); 7.49 (с, 1Н); 7.54 (с, 5Н); 8.46 (с, 1Н); 9.30 (с, 1Н).
Пример 455. Получение соединения 633 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-амина (55 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (62 мг, 44%).
MS ES+: 470 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.04 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.36 (т, 2Н); 7.49 (с, 1Н); 8.23 (с, 1Н); 8,44 (с, 1Н); 9.34 (с, 1Н).
Пример 456. Получение соединения 634 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 4-трет-бутил-1,3-тиазол-2-амина (52 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (90 мг, 65%).
MS ES+: 458 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.46 (с, 9Н); 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.03 (д, 2Н); 4.32 (д, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.18 (с, 1Н).
Пример 457. Получение соединения 635 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 4,5-метил-1,3-тиазол-2-амина (42 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (61 мг, 47%).
MS ES+: 430 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.25 (с, 3Н); 2.30 (м, 5Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.28 (т, 1Н); 7.28 (с, 1Н); 7.82 (с, 1Н); 8.98 (с, 1Н).
Пример 458. Получение соединения 636 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 4-метил-1,3-тиазол-2-амина (38 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (40 мг, 32%).
MS ES+: 415 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.34 (с, 3Н); 3.15 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.03 (с, 1Н); 7.29 (с, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).
Пример 459. Получение соединения 637 в таблице 29
1-(2-((6-Метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-ил)амино)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этанон (50 мг, 0,11 ммоль) в этаноле (4 мл) и пиридине (1 мл) вводили во взаимодействие с гидрохлоридом гидроксиламина (19,5 мг, 0,27 ммоль) при кипячении в течение 3 часов. Растворитель выпаривали, к остатку добавляли воду и выделяли твердое вещество, промывали водой, получая указанное в заголовке соединение (14 мг, 27%).
MS ES+: 473 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.25 (с, 3Н); 2.30 (т, 2Н); 2.53 (с, 3Н); 3.17 (т, 2Н); 3.38 (т, 2Н); 3.58 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.32 (с, 1Н); 7.88 (с, 1Н); 9.12 (с, 1Н).
Пример 460. Получение соединения 638 в таблице 29
2-((6-Метокси-7-(морфолинопропокси)хиназолин-4-ил)амино)-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту (89 мг, 0,2 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) обрабатывали дифенилфосфорилазидом (66 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламином (26 мг, 0,26 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при 45°С в течение 1 ч. Прибавляли трет-бутанол (1 мл) и нагревали смеси при 90°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, добавляли водный гидрокарбонат натрия, органическую фазу отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН от 95/5 до 85/15, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (25 мг, 24%).
MS ES+: 517 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.50 (с, 9Н); 2.31 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.13 (с, 1Н); 7.26 (с, 1Н); 7.94 (с, 1Н); 9.11 (с, 1Н).
Пример 461. Получение соединения 639 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 459, но исходя из гидрохлорида О-метилгидроксиламина (18 мг, 0,22 ммоль) и при нагревании до кипения в течение 72 ч, получали указанное в заголовке соединение (39 мг, 63%).
MS ES+: 487 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.26 (с, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 3.53 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.54 (д, 2Н); 3.76 (с, 2Н); 3.94 (с, 3Н); 3.99 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.35 (с, 1Н); 7.89 (с, 1Н); 9.11 (с, 1Н).
Пример 462. Получение соединения 640 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 459, но исходя из гидрохлорида О-метилгидроксиламина (32 мг, 0,22 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (8 мг, 12%).
MS ES+: 549 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.28 (т, 2Н); 3.12 (т, 2Н); 3.32 (т, 2Н); 3.52 (д, 2Н); 3.65 (т, 2Н); 3.96 (с, 3Н); 4.0 (д, 2Н); 4.27 (т, 2Н); 7.06 (т, 1Н); 7.20 (д, 2Н); 7.28 (с, 1Н); 7.34 (т, 2Н); 7.91 (с, 1Н); 9.17 (с, 1Н).
Пример 463. Получение соединения 641 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 2-амино-5-(4-метоксифенил)-1,3-тиазола, HBr (86 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (105 мг, 77%).
MS ES+: 508.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.33 (т, 2Н); 3.20 (т, 2Н); 3.40 (т, 2Н); 3.60 (д, 2Н); 3.73 (т, 2Н); 3.86 (с, 3Н); 4.08 (с, 3Н); 4.09 (д, 2Н); 4.36 (т, 2Н); 7.10 (д, 2Н); 7.44 (с, 1Н); 7.76 (с, 1Н); 7.96 (д, 2Н); 8.33 (с, 1Н); 9.26 (с, 1Н).
Пример 464. Получение соединения 642 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 2-амино-5-фенил-1,3-тиазола (58 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (120 мг, 84%).
MS ES+: 478.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.01 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.34 (с, 1Н); 7.41 (т, 1Н); 7.51 (т, 2Н); 7.72 (д, 2Н); 7.97 (с, 1Н); 8.24 (с, 1Н); 9.16 (с, 1Н).
Пример 465. Получение соединения 643 в таблице 29
Метил-2-циано-4-метокси-5-(3-морфолинопропокси)фенил-имидоформиат (300 мг, 0,9 ммоль) в ДМФА (4.5 мл) вводили во взаимодействие с 2-амино-5-фенил-1,3-тиазолом (127 мг, 0,99 ммоль), в присутствии гидрида натрия (39,6 мг, 0,99 ммоль) при 75°С в течение 2 ч. К смеси добавляли уксусную кислоту (77 мкл, 1,35 ммоль) при комнатной температуре, МеОН/Ме2NH (2М) (90 мкл, 0,18 ммоль) и перемешивали смесь при 75°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и очищали смесь хроматографией на силикагеле, элюент CH2Cl2/МеОН от 95/5→90/10, получали указанное в заголовке соединение (193 мг, 50%).
MS ES+: 430.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.29 (т, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 2.81 (кв, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.50 (с, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 9.04 (с, 1Н).
Пример 466. Получение соединения 644 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 465, но исходя из 2-амино-5-изопропил-1,3-тиазола (141 мг, 0,99 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (107 мг, 26%).
MS ES+: 444.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.33 (д, 6Н); 2.32 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.30 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.49 (с, 1Н); 7.87 (с, 1Н); 9.05 (с, 1Н).
Пример 467. Получение соединения 645 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 465, но исходя из 2-амино-5-бензил-1,3-тиазола (188 мг, 0,99 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (370 мг, 84%).
MS ES+: 492.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.98 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.18 (с, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.27 (с, 1Н); 7.28 (м, 1Н); 7.35 (м, 4Н); 7.61 (с, 1Н); 7.88 (с, 1Н); 9.02 (с, 1Н).
Пример 468. Получение соединения 646 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 465, но исходя из 2-амино-5-метил-1,3-тиазола (113 мг, 0,99 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (300 мг, 80%).
MS ES+: 416.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 2.42 (с, 3Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.30 (с, 1Н); 7.48 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 9.03 (с, 1Н).
Пример 469. Получение соединения 647 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 465, но исходя из 2-амино-5-бутил-1,3-тиазола (155 мг, 0,99 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (385 мг, 93%).
MS ES+: 458.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 0.93 (т, 3Н); 1.36 (м, 2Н); 1.64 (М.2Н); 2.29 (т, 2Н); 2.79 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.97 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.29 (т, 2Н); 7.29 (с, 1Н); 7.51 (с, 1Н); 7.86 (с, 1Н); 9.03 (с, 1Н).
Пример 470. Получение соединения 648 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 465, но исходя из 2-амино-5-формил-1,3-тиазола (499,4 мг, 3,9 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (244 мг, 39%).
MS ES+: 430.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.03 (с, 3Н); 4.06 (д, 2Н); 4.35 (т, 2Н); 7.45 (с, 1Н); 8.12 (с, 1Н); 8.71 (с, 1Н); 9.32 (с, 1Н).
Пример 471. Получение соединения 649 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 459, но исходя из 2-((6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-ил))амино-1,3-тиазол-5-карбальдегид (100 мг, 0,23 ммоль) и при нагревании при 80°С в течение 4 ч, получали указанное в заголовке соединение (21 мг, 20%).
MS ES+: 445.6 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.31 (т, 2Н); 3.17 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.36 (с, 1Н); 7.92 (с, 1Н); 7.98 (с, 1Н); 8.33 (с, 1Н); 9.20 (с, 1Н).
Пример 472. Получение соединения 650 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 2-амино-5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазола (52 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (80 мг, 58%).
MS ES+: 458 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.45 (с, 9Н); 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.36 (т, 2Н); 3.56 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.02 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 7.95 (с, 1Н); 9.18 (с, 1Н).
Пример 473. Получение соединения 651 в таблице 29
По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 2-амино-5-циклопропил-1,3,4-тиадиазола (47 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (105 мг, 83%).
MS ES+: 443 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.08 (м, 2Н); 1.23 (м, 3Н); 1.23 (м, 3Н); 2.32 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.99 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.32 (т, 2Н); 7.38 (с, 1Н); 7.93 (с, 1Н); 9.14 (с, 1Н).
Пример 474. Получение соединения 652 в таблице 30
По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 2-амино-5-этилтио-1,3,4-тиадиазола (53 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (103 мг, 75%).
MS ES+: 463 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 1.41 (т, 3Н); 2.31 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.31 (кв, 2Н); 3.35 (т, 2Н); 3.55 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.00 (с, 3Н); 4.04 (д, 2Н); 4.33 (т, 2Н); 7.41 (с, 1Н); 8.08 (с, 1Н); 9.19 (с, 1Н).
Пример 475. Получение соединения 653 в таблице 30
По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из 2-амино-5-фенил-1,3,4-тиадиазола (91 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (110 мг, 76%).
MS ES+: 479 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 4.03 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 7.42 (с, 1Н); 7.61 (м, 3Н); 7.99 (м, 2Н); 8.06 (с, 1Н); 9.25 (с, 1Н).
Пример 476. Получение соединения 654 в таблице 30
По реакции, аналогичной описанной в примере 448, но исходя из N-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3,5-диамина (58 мг, 0,33 ммоль), получали указанное в заголовке соединение (70 мг, 49%).
MS ES+: 477 (M+H)+
1Н ЯМР (DMSO-d6, TFA): 2.32 (т, 2Н); 3.16 (т, 2Н); 3.37 (т, 2Н); 3.57 (д, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.02 (с, 3Н); 4.05 (д, 2Н); 4.34 (т, 2Н); 6.92 (т, 1Н); 7.30 (т, 1Н); 7.42 (с, 1Н); 7.58 (д, 2Н); 8.19 (с, 1Н); 8.95 (с, 1Н).
Биологические данные
Соединения данного изобретения ингибируют активность серин/треонин киназы aurora 2 киназы и, таким образом, ингибируют клеточный цикл и пролиферацию клеток. Эти свойства можно оценить, например, при использовании одной или более методик, приведенных ниже:
(а) Анализ на ингибирование киназы aurora 2 in vitro
В данном анализе определяют способность тестируемого соединения ингибировать активность серин/треонин киназы. ДНК, кодирующую aurora 2, можно получить путем общего генного синтеза или клонированием. После этого данную ДНК можно экспрессировать в подходящую экспрессирующую систему для получения полипептида, обладающего серин/треонин киназной активностью. В случае aurora 2 кодирующую последовательность выделяли из кДНК путем полимеразной цепной реакции (PCR) и клонировали в эндонуклеазные сайты рестрикции BamH1 и Not1 бакуловирусного вектора экспрессии pFastBac HTc (GibcoBRL/Life technologies). 5'PCR-праймер содержал последовательность распознавания для рестрикции эндонуклеазы BamH1 5' в кодирующую последовательность aurora 2. Это дало возможность ввести ген aurora 2 в рамку с 6 гистидиновыми остатками, спейсерной областью и сайтом расщепления rTEV протеазы, кодированным pFastBac вектором. 3'PCR праймер замещал стоп-кодон aurora 2 дополнительной кодирующей последовательностью, с последующим стоп-кодоном и последовательностью распознавания для рестрикции эндонуклеазы Not1. Данная дополнительная кодирующая последовательность (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') кодировала полипептидную последовательность YPYDVPDYAS. Данную последовательность, полученную из геммаглутинового белка вируса, часто используют в качестве меченной эпитопной последовательности антигенных детерминант, которую можно идентифицировать с использованием определенных моноклональных антител. Рекомбинантный pFastBac вектор, таким образом, кодировал N-концевой меченный 6-his, С-концевой гемаглютиновый эпитоп гриппа, меченный aurora 2 белком. Подробности метода сборки рекомбинантных молекул ДНК можно найти в обычных текстах, например, у Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory press, и у Ausubel et al., 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.
Продуцирование рекомбинантного вируса можно осуществить, следуя протоколу производителя Gibco BRL. Вкратце, pFastBac-1 вектор, несущий ген aurora 2, трансформировали в клетки E.Coli DH10Bac, содержащие бакуловирусный геном (bacmid ДНК), и путем внутрихромосомной транслокации в клетках область pFastBac вектора, содержащую гентамицин-устойчивый ген и ген aurora 2, включающий в себя бакуловирусный полиэдриновый промотор, транспонировали непосредственно в bacmid ДНК. Путем селекции по гентамицину, канамицину, тетрациклину и X-gal образующиеся белые колонии должны были бы содержать рекомбинантную bacmid ДНК, кодирующую aurora 2. Bacmid ДНК экстрагировали из мелкомасштабной культуры нескольких белых колоний BH10Bac и трансфектировали в клетки Spodoptera frugiperda Sf21, выращенные в среде ТС100 (GibcoBRL), содержащей 10-% сыворотки, с использованием реагента CellFECTIN (GibcoBRL), следуя инструкциям производителя. Частицы вируса собирали отбором клеточной культуральной среды спустя 72 ч после трансфекции. Для заражения 100 мл суспензионной культуры Sf21s, содержащей 1×107 клеток/мл, использовали 0,5 мл среды. Клеточную культуральную среду собирали спустя 48 ч после заражения и определяли титр вируса с использованием стандартной методики анализа бляшкообразования. Для заражения клеток Sf9 и "High 5" использовали штаммы вируса при мультиплетности заражения (MOI), составляющей 3, для выяснения экспрессии рекомбинантного белка aurora 2.
Для крупномасштабной экспрессии активности aurora 2 киназы выращивали Sf21 клетки насекомых при 28оС в среде ТС100, с добавлением 10%-ной фетальной телячьей сыворотки (Viralex) и 0,2% F68 Pluronic (Sigma) на катковом стенде Wheaton при 3 об/мин. Когда клеточная плотность достигла 1,2×106 клеток мл-1, их заражали не содержащим тромбоцитов рекомбинантным вирусом aurora 2 при мультиплетности заражения 1 и собирали спустя 48 часов. Последующие стадии очистки проводили при 4°С. Замороженные осадки клеток насекомых в пробирках после центрифугирования размораживали и разбавляли лизисным буфером (25 мМ HEPES (N-[2-гидроксиэтил]пиперазин-N'-[2-этансульфокислота]) рН 7,4 при 4оС, 100 мМ KCl, 25 мМ NaF, 1 мМ Na3VO4, 1 мМ PMSF (фенилметилсульфонилфторид), 2 мМ 2-меркаптоэтанола, 2 мМ имидазола, 1 мкг/мл апротонина, 1 мкг/мл пепстатина, 1 мкг/мл лейпептина), с использованием 1,0 мл на 3х107 клеток. Лизис проводили при помощи встряхивающего гомогенизатора, после него лизат центрифугировали при 41,000 g в течение 35 минут. Надосадочный слой выделившейся жидкости закачивали в хроматографическую колонку диаметром 5 мм, содержащую 500 мкл Ni NTA (нитрилотриуксусной кислоты) агарозы (Qiagen, продукт № 30250), которую уравновешивали в лизисном буфере. Уровень базисной линии УФ-поглощения для элюента достигали после промывания колонки 12 мл лизисного буфера, затем 7 мл промывного буфера (25 мл HEPES рН 7,4 при 4°С, 100 мМ KCl, 20 мМ имидазола, 2 мМ 2-меркаптоэтанола). Связанный aurora 2-белок элюировали с колонки с использованием элюирующего буфера (25 мл HEPES рН 7,4 при 4°С, 100 мМ KCl, 400 мМ имидазола, 2 мМ 2-меркаптоэтанола). Собирали элюированную фракцию (2,5 мл), соответствующую пику УФ-поглощения. Проводили полный диализ элюированной фракции, содержащей активную aurora 2 киназу, относительно диализа буфера (25 мл HEPES рН 7,4 при 4°С, 45% глицерина (об/об), 100 мМ KCl, 0,25% Nonidet P40 (об/об), 1 мМ дитиотрейтола).
Каждую новую порцию фермента aurora 2 титровали в анализе при разведении ферментным разбавителем (25 мМ Tris-HCl pH 7,5, 12,5 мМ KCl, 0,6 мМ DTT). Для обычной порции исходный раствор фермента разводят 1 к 666 ферментным разбавителем и для каждой лунки для анализа использовали 20 мкл разбавленного фермента. Тестируемые соединения (при 10 мМ в диметилсульфоксиде (ДМСО)) разбавляли водой и переносили 10 мкл разбавленного соединения в лунки планшетов для анализа. "Общая" и "пустая" контрольные лунки содержали 2,5% ДМСО вместо соединения. Прибавляли двадцать микролитров свежеразбавленного фермента во все лунки, кроме "пустых" лунок. Двадцать микролитров разбавителя фермента добавляли в "пустые" лунки. После этого для начала реакции во все тестируемые лунки прибавляли двадцать микролитров реакционной смеси (25 мМ Tris-HCl, 78,4 мМ KCl, 2,5 мМ NaF, 0,6 мМ дитиотрейтола, 6,25 мМ MnCl2, 6,25 мМ ATP, 7,5 мкМ белкового субстрата [биотин-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]), содержащей 0,2 мкCi [γ33P]ATP (Amersham Pharmacia, специфическая активность ≥2500 Кюри/ммоль). Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 60 минут. Для остановки реакции во все лунки прибавляли 100 мкл 20%-ной об/об ортофосфорной кислоты. Пептидный субстрат захватывали на положительно заряженную нитроцеллюлозную фильтровальную бумагу Р30 (Whatman) с использованием 96-луночного планшетного харвестера (TomTek), а затем анализировали на внедрение 33Р при помощи планшетного счетчика бета-частиц. "Пустые" (без фермента) и "общие" (без соединения) контрольные значения использовали для определения интервала разбавления тестируемого соединения, что давало 50% ингибирование активности фермента. В данном тесте соединение 52 в таблице 2 показало 50% ингибирования активности фермента при концентрации 0,167 мкМ, а соединение 253 в таблице 9 показало 50% ингибирования активности фермента при концентрации 0,089 мкМ.
(а) Анализ на пролиферацию клеток in vitro
В данном анализе определяли способность тестируемого соединения ингибировать рост сросшихся клеточных линий млекопитающих, например клеточной линии MCF7 опухоли человека. Обычно MCF7 (АТСС НТВ-22) или другие сросшиеся клетки высевали при 1×103 клеток на лунку (исключая периферические лунки) в DMEM (Sigma Aldrich) без фенольного красного, добавляя 10% фетальной телячьей сыворотки, 1% L-глютамина и 1% пенициллина/стрептомицина в 96-луночные прозрачные планшеты, обработанные тканевой культурой (Costar). На следующий день (день 1) среду удаляли из необработанного контрольного планшета и хранили планшет при -80°С. В оставшиеся планшеты вносили дозы соединения (разведенного из 10 мМ раствора в ДМСО с использованием DMEM (без фенольного красного, 10% FCS, 1% L-глютамина, 1% пенициллина/стрептомицина)). На каждом планшете оставляли необработанные контрольные лунки. Спустя 3 дня в присутствии/отсутствие соединения (день 4) среды удаляли и хранили планшеты при -80°С. Через двадцать четыре часа планшеты размораживали при комнатной температуре и определяли клеточную плотность с использованием набора для анализа на пролиферацию клеток CyQUANT (c-7026/c-7027 Molecular Probes Inc.) в соответствии с инструкциями производителя. Вкратце, в каждую лунку прибавляли 200 мкл смеси клеточного лизиса/красителя (10 мкл 20Х клеточного лизисного буфера В, 190 мкл стерилизованной воды, 0,25 мкл красителя CYQUANT GR) и инкубировали планшеты при комнатной температуре в течение 5 минут в темноте. После этого измеряли флуоресценцию лунок при помощи микропланшетного флуоресцентного считывающего устройства (усиление 70, 2 измерения на лунку, 1 цикл при возбуждении 485 нм и эмиссии 530 нм с использованием CytoFluor планшетного считывающего устройства (PerSeptive Biosystems Inc.)). Значения, полученные от дня 1 и дня 4 (обработанные соединением), вместе со значениями от необработанных лунок, использовали для определения интервала разбавления тестируемого соединения, которое показало 50% ингибирования клеточной пролиферации. Соединение 52 в таблице 2 оказалось эффективным в данном тесте при 0,61 мкМ, а соединение 253 в таблице 9 было эффективным при 5,9 мкМ.
Данные значения можно было бы использовать также для расчета интервала разбавления тестируемого соединения, в котором клеточная плотность падает ниже контрольного значения 1 дня. Это указывает на цитотоксичность соединения.
(а) Анализ клеточного цикла in vitro
В данном анализе определяли способность тестируемого соединения останавливать клетки на определенных фазах клеточного цикла. В данном анализе можно было бы использовать множество различных клеточных линий млекопитающих и клетки MCF7 включены здесь в качестве примера. Клетки MCF-7 высевали при 3×105 клеток на Т25 колбу (Costar) в 5 мл DMEM (без фенольного красного, 10% FCS, 1% L-глютамина, 1% пенициллина/стрептомицина). Затем колбы инкубировали в течение ночи в увлажняемом инкубаторе при 37°С при 5% СО2. На следующий день в колбу добавляли 1 мл DMEM (без фенольного красного, 10% FCS, 1% L-глютамина, 1% пенициллина/стрептомицина), содержащего определенную концентрацию тестируемого соединения, растворенного в ДМСО. Кроме того, были также включены контрольные обработки без соединения (0,5% ДМСО). После этого клетки инкубировали в течение определенного промежутка времени (обычно 24 часа) с соединением. После этого времени среду удаляли из клеток и промывали их 5 мл предварительно нагретого (37°С) PBSA, затем выделяли из колбы при кратком инкубировании с трипсином с последующим повторным суспендированием в 10 мл 1% бычьего сыворотного альбумина (BSA, Sigma Aldrich Co.) в стерильном PBSA. Затем пробы центрифугировали при 2200 об/мин в течение 10 мин. Отбирали надосадочный слой жидкости и повторно суспендировали клеточный осадок в 200 мкл 0,1% (масса/об) Tris цитрата натрия, 0,0564% (масса/об) NaCl, 0,03% (об/об) Nonidet NP40 [pH 7,6]. Добавляли йодид пропридия (Sigma Aldrich Co.) к 40 мкг/мл и РНКазу А (Sigma Aldrich Co.) к 100 мкг/мл. После этого клетки инкубировали при 37°С в течение 30 минут. Пробы центрифугировали при 2200 об/мин в течение 10 минут, надосадочный слой жидкости удаляли, а оставшийся осадок (ядра) повторно суспендировали в 200 мкл стерильного PBSA. После этого каждую пробу пропускали через шприц 10 раз с использованием иглы 21 размера. Потом пробы переносили в LPS пробирки и анализировали содержание ДНК на клетку путем сортировки флуоресцентно-активированных клеток (FACS) с использованием проточного цитометра FACScan (Becton Dickinson). Обычно подсчитывали 25000 событий и регистрировали при помощи программного обеспечения CellQuest v1.1 (Verity Software). Распределение клеточного цикла популяции рассчитывали с использованием программного обеспечения Modfit (Verity Software) и выражали в виде процента клеток в G0/G1, S и G2/M фазах клеточного цикла.
Обработка MCF7 клеток 1мкМ соединения 52 в таблице 2 в течение 24 часов вызвала следующие изменения в распределении клеточного цикла:
Обработка % Клеток в G2/M
ДМСО (контроль) 9,27%
1-мкМ соединения 52 >50%

Claims (14)

1. Соединение формулы (IA)
Figure 00000167
где X является NH;
R5a представляет необязательно замещенное 5-членное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы формул (a), (b), (d), (e), (f), (g), (h), (i) или (j), состоящей из
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
где * указывает место присоединения к группе Х в формуле (IA), a R60 и R61 - из группы формулы (к)
Figure 00000178
где р и q независимо равны 0 или 1,
a R1' и R1'' независимо представляют водород, гидрокси;
где Т представляет С=O, S, C(=NOR)CO, C(O)C(O), где R представляет водород, C1-6алкил и фенил;
V независимо представляет водород, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, С2-6алкенилокси, трифторметил, фенил, необязательно, замещенный C1-6алкокси или C1-6алканоилокси, или С3-7циклоалкил; или V представляет N(R63)R64;
где один из R63 и R64 независимо выбран из водорода, С1-10алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой, C1-6алкоксикарбонилом и C1-6алкоксилом; и С2-6алкенила,
а другой - С1-6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 С1-4алкоксилом, циано, С1-4алкоксикарбонилом, С2-4алканоилокси или гидрокси;
гетероарилС1-6алкил, где гетероарил представляет 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, и необязательно замещенное C1-6алкилом;
фенил или фенилС1-6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, N,N-ди(С1-6алкил)амино, N-(С1-6алкил)амино, C1-6алкокси, С2-6алканоила, трифторметила, циано, C1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси или цианогруппой, карбамоила, гидрокси, трифторметокси, нитро, C1-6алкилтио, амино, -OC1-3алкилО- и С1-6алкилкарбонила;
гетероарил, выбранный из пиридила, фуранила и индолила, необязательно замещенного 1 или 2 гидроксигруппами, галогеном, C1-6алкилом или C1-6алкокси;
С3-7циклоалкил или С3-7циклоалкилС1-6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой;
или R63 и R64 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членное кольцо, которое может дополнительно содержать гетероатом N или О и, которое может быть необязательно замещено C1-6алкилом, гидроксигруппой, гидроксиС1-6алкилом или карбамоилом, и
R62 представляет водород, C1-6алкил, C1-6алкоксикарбонил или карбамоил;
R1' представляет водород;
R2' представляет С1-6алкокси;
R3' представляет -X1R9, где X1 представляет -O-, а R9 выбирают из одной из следующих групп:
1) С1-5алкила
2) C1-5алкилХ3R20, где X3 представляет -NR25-, где R25 представляет водород или C1-3
алкил, и R20 представляет C1-3алкил, циклопентил, циклогексил, при этом C1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галогена и С1-4алкокси;
3) С1-5алкилХ4C1-5алкилХ5R26, где каждый из X4 и X5 представляет -NR31-, где R31 представляет водород или С1-3алкил, а R26 представляет водород или С1-3алкил;
4) С1-5алкилR32, где R32 представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, связанную через углерод или азот с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из О и N, при этом гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из гидроксигруппы, С1-4алкила и С1-4гидроксиалкила;
5) С1-3-залкилХ9C1-3алкилR32, где X9 представляет -NR57- и R57 представляет водород или С1-3алкил и R32 определен выше; и
R4' представляет водород;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором R5a выбирают из группы формул (а), (в), (с), (d) или (е).
3. Соединение по п.1, в котором R5a выбирают из группы формул (а) или (в).
4. Соединение по любому предыдущему пункту, в котором R61 отличается от водорода.
5. Соединение по любому предыдущему пункту, в котором R62 является водородом.
6. Соединение по любому предыдущему пункту, в котором один из R63 или R64 является фенилом, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, N,N-ди(C1-6алкил)амино, N-(С1-6алкил)амино, C1-6алкокси, С2-6алканоила, трифторметила, циано, C1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси или цианогруппой, карбамоила, гидрокси, трифторметокси, нитро, C1-6алкилтио, амино, -OC1-3алкилО- и C1-6алкилкарбонила.
7. Соединение по любому из пп.1-5, в котором один из R63 или R64 является замещенной C1-6алкильной группой, необязательно замещенной 1 или 2 С1-4алкоксилом, циано, С1-4алкоксикарбонилом, С2-4алканоилокси или гидрокси; или гетероарилС1-6алкилом, где гетероарил представляет 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, и необязательно замещенное C1-6алкилом.
8. Соединение по любому из пп.1-5, в котором один из R63 или R64 является гетероарилом, выбранным из пиридила, фуранила и индолила, необязательно замещенного 1 или 2 гидроксигруппами, галогеном, C1-6алкилом или C1-6алкокси; или
С3-7циклоалкилом или С3-7циклоалкилС1-6алкилом, необязательно замещенный гидроксигруппой.
9. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R63 и R64 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членное кольцо, может дополнительно содержать гетероатом N или О и, которое может быть необязательно замещено C1-6алкилом, гидроксигруппой, гидроксиС1-6алкилом или карбамоилом.
10. Соединение по любому предыдущему пункту, в котором R3' представляет группу -ОС1-5алкилR32, а R32 является гетероциклическим кольцом, определенным в п.1.
11. Фармацевтическая композиция для ингибирования киназы aurora 2, содержащая соединение по любому из пп.1-10 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
12. Соединение по любому из пп.1-10, предназначенное для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.
13. Соединение по любому из пп.1-10, предназначенное для получения лекарственного средства для лечения рака.
14. Способ получения соединения по любому из пп.1-10, включающий взаимодействие соединения формулы (VII)
Figure 00000179
где R1', R2', R3', R4' определены в любом из пп.1-10 и R85 представляет группу NR86R87, где R86 и R87 независимо выбраны из С1-10алкила, с соединением формулы (VIII)
Figure 00000180
где R5' является группой R5a, определенной в любом из пп.1-10.
RU2003102389/04A 2000-06-28 2001-06-21 Замещенные производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов RU2283311C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00401842.0 2000-06-28
EP00401842 2000-06-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003102389A RU2003102389A (ru) 2004-05-27
RU2283311C2 true RU2283311C2 (ru) 2006-09-10

Family

ID=8173742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003102389/04A RU2283311C2 (ru) 2000-06-28 2001-06-21 Замещенные производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6919338B2 (ru)
EP (1) EP1299381B1 (ru)
JP (1) JP2004501914A (ru)
KR (1) KR20030014411A (ru)
CN (1) CN1267431C (ru)
AR (1) AR030432A1 (ru)
AT (1) ATE394102T1 (ru)
AU (1) AU2001266505A1 (ru)
BG (1) BG107376A (ru)
BR (1) BR0111754A (ru)
CA (1) CA2412592A1 (ru)
CZ (1) CZ20024120A3 (ru)
DE (1) DE60133897D1 (ru)
EE (1) EE200200715A (ru)
ES (1) ES2305081T3 (ru)
HK (1) HK1053124A1 (ru)
HU (1) HUP0301236A2 (ru)
IL (1) IL153246A0 (ru)
IS (1) IS6656A (ru)
MX (1) MXPA02011974A (ru)
NO (1) NO20026010L (ru)
NZ (1) NZ522696A (ru)
PL (1) PL360439A1 (ru)
RU (1) RU2283311C2 (ru)
SK (1) SK18102002A3 (ru)
WO (1) WO2002000649A1 (ru)
ZA (1) ZA200209412B (ru)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0302172A2 (hu) 2000-09-15 2003-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kináz inhibitorokként alkalmazható pirazolvegyületek
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
KR100909665B1 (ko) * 2000-12-21 2009-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
RU2323215C2 (ru) 2001-12-24 2008-04-27 Астразенека Аб Замещенные производные хиназолина как ингибиторы ауроракиназы
RU2004126671A (ru) * 2002-02-06 2005-04-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Гетероарилсоединения, полезные в качестве ингибиторов gsk-3
WO2003075921A2 (en) * 2002-03-05 2003-09-18 Transtech Pharma, Inc. Mono- and bicyclic azole derivatives that inhibit the interaction of ligands with rage
AU2003218215A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
ATE489384T1 (de) * 2002-05-06 2010-12-15 Vertex Pharma Thiadiazole oder oxadiazole und ihre verwendung als jak proteinkinaseinhibitoren
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
ES2400339T3 (es) 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
EP1532145B1 (en) 2002-08-02 2006-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of gsk-3
GB0221245D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2004058781A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Astrazeneca Ab Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use
CN101074227B (zh) * 2002-12-24 2010-09-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 膦酰氧基喹唑啉衍生物及其药物用途
EP1575946A1 (en) * 2002-12-24 2005-09-21 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
US7601718B2 (en) * 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1613619B1 (en) * 2003-04-16 2008-03-26 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives for treatment of cancer
EP1635823A1 (en) * 2003-05-20 2006-03-22 TransTech Pharma Inc. Rage antagonists as agents to reverse amyloidosis and diseases associated therewith
WO2004105764A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-09 Astrazeneca Ab (3- ((quinazolin-4-yl) amino )-1h-pyrazol-1-yl) acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer
TW200505452A (en) * 2003-06-17 2005-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0320793D0 (en) * 2003-09-05 2003-10-08 Astrazeneca Ab Chemical process
SI2213661T1 (sl) 2003-09-26 2011-11-30 Exelixis Inc c-Met modulatorji in postopki uporabe
US20080051414A1 (en) * 2003-10-14 2008-02-28 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
US20090143399A1 (en) * 2003-10-14 2009-06-04 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
US20090099165A1 (en) * 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
DE602004022318D1 (de) * 2003-10-14 2009-09-10 Supergen Inc Proteinkinaseinhibitoren
EP1678149A2 (en) * 2003-10-31 2006-07-12 Neurogen Corporation 4-amino(aza)quinoline derivatives as capsaicin receptor agonists
CN1902193B (zh) * 2003-12-04 2011-07-13 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的喹喔啉
WO2005061519A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US8119684B2 (en) * 2003-12-30 2012-02-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiophene derivatives for up-regulating HLA-DM activity
US7687502B2 (en) * 2004-03-23 2010-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative
JP2007533753A (ja) * 2004-04-23 2007-11-22 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド インドール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
WO2006023931A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
WO2006040520A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20090036485A1 (en) * 2004-10-12 2009-02-05 Frederic Henri Jung Quinoline derivatives
ATE479687T1 (de) 2004-10-15 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
CN1854130B (zh) * 2005-04-15 2011-04-20 中国医学科学院药物研究所 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途
GB0509227D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
GB0510963D0 (en) * 2005-05-28 2005-07-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2009504771A (ja) * 2005-08-18 2009-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラジンキナーゼ阻害剤
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
AU2006311830B2 (en) * 2005-11-03 2013-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
EP1785420A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-16 4Sc Ag Thiazole analogues and uses thereof
AU2007208351C1 (en) 2006-01-23 2011-07-07 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
US7560551B2 (en) * 2006-01-23 2009-07-14 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
US7868177B2 (en) * 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
WO2007099323A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2007113005A2 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 European Molecular Biology Laboratory (Embl) 2-substituted 3-aminosulfonyl-thiophene derivatives as aurora kinase inhibitors
MX2009003793A (es) 2006-10-09 2009-12-14 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cinasa.
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8236823B2 (en) * 2006-10-27 2012-08-07 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
US20080207632A1 (en) * 2006-10-31 2008-08-28 Supergen, Inc. Protein kinase inhibitors
CA2668429A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008077086A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CA2680029A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CA2679701A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
CA2679884A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
MX2009010517A (es) 2007-04-05 2009-10-19 Amgen Inc Moduladores de cinasa aurora y metodos de uso.
WO2008128009A2 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5572087B2 (ja) * 2007-05-02 2014-08-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害として有用なアミノピリミジン
JP5389786B2 (ja) * 2007-05-02 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害として有用なアミノピリミジン
WO2008137619A2 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
AU2008257044A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
ES2395581T3 (es) * 2007-06-20 2013-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de quinasas janus
EP2170842A1 (en) * 2007-06-21 2010-04-07 Irm, Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
EP2176261B1 (en) * 2007-07-31 2012-12-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
DE102008015032A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
US8404694B2 (en) * 2008-03-20 2013-03-26 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
WO2010019473A1 (en) 2008-08-14 2010-02-18 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
EP2323622A1 (en) * 2008-09-03 2011-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
GB0820819D0 (en) 2008-11-13 2008-12-24 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
ES2489040T3 (es) 2008-12-03 2014-09-01 The Scripps Research Institute Cultivos de células madre
DE102008062878A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung
DE102008062863A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
AU2010204619B2 (en) 2009-01-16 2016-08-11 Exelixis, Inc. Malate salt of N-(4-{ [ 6, 7-bis (methyloxy)-quinolin-4-yl] oxy}phenyl)-N'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
BRPI1008325A2 (pt) * 2009-02-11 2020-08-25 Merck Patent Gmbh carboxamidas azaeterocíclicas de amino
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
ES2467923T3 (es) 2009-09-30 2014-06-13 Transtech Pharma, Llc Derivados de imidazol substituidos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
JP2013523894A (ja) 2010-04-14 2013-06-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼアクチベーターおよびその使用方法
US9090633B2 (en) 2010-11-18 2015-07-28 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Limited Substituted 4-(arylamino) selenophenopyrimidine compounds and methods of use thereof
WO2012066578A2 (en) * 2010-11-18 2012-05-24 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Limited Substituted 4-(selenophen-2(or 3)-ylamino)pyrimidine compounds and methods of use thereof
US8785459B2 (en) * 2011-12-27 2014-07-22 Development Center For Biotechnology Quinazoline compounds as kinase inhibitors
GB201202027D0 (en) 2012-02-06 2012-03-21 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
PL2634185T3 (pl) 2012-03-02 2016-06-30 Sareum Ltd Inhibitory kinazy TYK2
CN103788085B (zh) * 2012-10-31 2016-09-07 复旦大学 2-(喹唑啉-4-氨基)-5-噻唑甲酰胺类衍生物及其生物药物用途
CN104098551B (zh) * 2013-04-03 2019-03-22 广东东阳光药业有限公司 作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉类衍生物
CN105555315B (zh) 2013-09-16 2019-05-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗性聚合物纳米颗粒及其制备和使用方法
CN108473435A (zh) 2015-10-05 2018-08-31 纽约市哥伦比亚大学理事会 自噬潮和磷脂酶d的活化剂以及包括tau的蛋白聚集体的清除和蛋白质病的治疗
GB201617871D0 (en) 2016-10-21 2016-12-07 Sareum Limited Pharmaceutical compounds
AR112027A1 (es) * 2017-06-15 2019-09-11 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol
EP4025565A1 (en) * 2019-09-06 2022-07-13 Inflazome Limited Nlrp3 inhibitors
CN110746398A (zh) * 2019-10-18 2020-02-04 刘沛友 4-杂环取代喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途
CN111574473A (zh) * 2020-06-04 2020-08-25 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所(宁夏土壤与植物营养重点实验室) 一种氨基噻唑类化合物的合成方法
CN113311166B (zh) * 2021-04-28 2022-10-28 新疆农垦科学院 一种用于绵羊早期妊娠诊断的蛋白生物标志物及其用于绵羊早期妊娠检测的方法
CN115557601B (zh) * 2022-11-08 2024-11-08 成都理工大学 生物质微球及其制备方法与应用、生物反应器、地下井
WO2024184550A1 (en) * 2023-03-09 2024-09-12 Cancer Research Technology Limited Biarylamide derivatives and their use as pkmyt1 inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3870725A (en) * 1971-03-30 1975-03-11 Lilly Industries Ltd Nitrothiazole derivatives
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
IL117620A0 (en) * 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
US6716575B2 (en) * 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ES2241324T3 (es) * 1998-10-08 2005-10-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
GB9922171D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20060046987A1 (en) 2006-03-02
ZA200209412B (en) 2004-02-19
CA2412592A1 (en) 2002-01-03
KR20030014411A (ko) 2003-02-17
CN1267431C (zh) 2006-08-02
HK1053124A1 (en) 2003-10-10
PL360439A1 (en) 2004-09-06
CZ20024120A3 (cs) 2003-03-12
BR0111754A (pt) 2003-04-29
NO20026010D0 (no) 2002-12-13
MXPA02011974A (es) 2004-09-06
EP1299381A1 (en) 2003-04-09
BG107376A (bg) 2003-09-30
ES2305081T3 (es) 2008-11-01
WO2002000649A9 (en) 2007-09-20
IS6656A (is) 2002-12-17
NO20026010L (no) 2002-12-13
ATE394102T1 (de) 2008-05-15
EP1299381B1 (en) 2008-05-07
SK18102002A3 (sk) 2003-07-01
AR030432A1 (es) 2003-08-20
DE60133897D1 (de) 2008-06-19
AU2001266505A1 (en) 2002-01-08
IL153246A0 (en) 2003-07-06
CN1496364A (zh) 2004-05-12
WO2002000649A1 (en) 2002-01-03
JP2004501914A (ja) 2004-01-22
EE200200715A (et) 2004-08-16
HUP0301236A2 (hu) 2003-10-28
NZ522696A (en) 2004-08-27
US6919338B2 (en) 2005-07-19
US20030187002A1 (en) 2003-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2283311C2 (ru) Замещенные производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов
JP4498741B2 (ja) オーロラキナーゼ阻害剤としての置換キナゾリン誘導体
RU2260007C2 (ru) Производные амида, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования
US7105669B1 (en) Quinazoline derivatives
US7709479B1 (en) Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
US7081461B1 (en) Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
US6977259B2 (en) Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors
SK3872002A3 (en) Therapeutic quinazoline derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
EP1178967A1 (en) Quinoline derivatives as inhibitors of mek enzymes
JP2008533087A (ja) カリウムチャネル調節剤及び医療における使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20070622