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CN110746398A - 4-杂环取代喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

4-杂环取代喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN110746398A CN201910991843.5A CN201910991843A CN110746398A CN 110746398 A CN110746398 A CN 110746398A CN 201910991843 A CN201910991843 A CN 201910991843A CN 110746398 A CN110746398 A CN 110746398A
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Abstract

本发明公开了一种4‑杂环取代喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途，该类化合物具有通式(I)表示的结构：
Figure DDA0002238544720000011
式中，R1、R2均独立地选自氢、饱和或非饱和五元杂环、或者饱和或非饱和六元杂环，n为1～6的整数；X为NH、O或S；杂环A独立地选自吡啶或取代的吡啶、嘧啶或取代的嘧啶、吡唑或取代的吡唑、吡嗪或取代的吡嗪、噻唑或取代的噻唑、或者苯并噻唑或取代的苯并噻唑。本发明中的化合物或其药学上可以形成的盐对肿瘤细胞的增殖具有抑制作用，可用于制备治疗脑胶质瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、肝癌和宫颈癌疾病的药物。

Description

4-杂环取代喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及具有抗癌作用的4-杂环取代喹唑啉类衍生物及其制备方法，在制备抗癌药物上的用途，用于治疗或辅助治疗脑胶质瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、肝癌和宫颈癌。
背景技术
在含氮杂环化合物中，喹唑啉类化合物因其具有良好的生物活性，使得它在医药和农药等领域有着广泛的应用，如抗癌、杀菌、杀虫、抗病毒等(Traquandi G.,etal.2010；Antipenko L,et al.2009；Latli B,et al.1996；Choi M,et al.2008)，部分喹唑啉类化合物已经开发成为商品化药物，如抗癌药物吉非替尼、杀菌剂丙氧喹啉等。由于喹唑啉类化合物的应用前景十分广阔，其相应化合物的合成及生物活性研究目前仍然是药物化学的一个研究热点(Hopkinson G K,et al.1996；Bereznak J F,et al.1999)。
近年来随着科学的发展，人们对肿瘤的生物学特性有了更深一步的认识，肿瘤靶向治疗应运而生。目前人们已经发现了很多抗肿瘤靶点，其中酪氨酸激酶已成为一种新的、很有前景的抗肿瘤靶点，酪氨酸激酶是细胞信号传导通路的关键蛋白质，它已成为目前抗癌新药开发的主要靶标之一。自从第一个以表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR TK)为靶标的抗癌药物吉非替尼上市以来，人们对氨基喹唑啉类化合物在抗癌方面的作用给予了普遍重视，相继开发了埃罗替尼、拉帕替尼等上市药物。同时，在抗癌药物的研发过程中，人们还合成了大量具有高活性的氨基喹唑啉类化合物。
1995年Barker报道了化合物1(PD 153035)，1998年Ardsley等报道了化合物2(如下式所示)，它们对表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR TK)都具有很高的抑制活性(Barker A J.Quinazoline derivatives useful for treatment of neoplasticdisease[P].US:5457105,1995-10-10.Ardsley A W,Johnson S P,Floyd M B,et al.4-Aminoquinazoline EGFR inhibitors[P].US:5760041,1998-06-2.)。
Figure BDA0002238544710000021
1997年James等报道了一系列不可逆的酪氨酸激酶抑制剂3～6(如下式所示)，这一代酪氨酸激酶抑制剂在增殖性疾病的治疗中具有重要的意义(James B A,Alexander WD,Myra D E,et al.Irreversible inhibitors of tyrosine kinases[P].WO:9738983,1997-10-23.)。
Figure BDA0002238544710000022
Mortlock等在2004年报道了一系列对极光激酶，尤其是对极光激酶A和极光激酶B具有很好抑制作用的化合物。在治疗实体瘤或血液瘤中都具有很好的效果(Mortlocd AA.Therapeutic Quinazoline Derivatives[P].WO:2004058782,2004-07-15.)。这些化合物的特征是在喹唑啉的4位上，引入的杂环仅限于含氮的六元杂环。
Figure BDA0002238544710000023
吉民等分别在2007年、2009年和2010年报道了一系列具有抗癌作用的喹唑啉类化合物，这类化合物，要么在喹唑啉的6位或7位上有不同的基团，要么在喹唑啉的4位或4位所接杂环的取代基上有不同的基团(吉民，等.4-芳香氨基喹唑啉衍生物及其制备方法和在制药中的应用[P].CN:200710025643,2007-08-10.吉民，等.2-(4-氨基喹唑啉)苯并[d]噻唑类衍生物及其用途[P].CN:200910185345,2009-11-5.吉民，等.4-芳香胺基喹唑啉类衍生物及其用途[P].CN:201010194580,2010-06-08.)。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种具有抗癌作用的4-杂环取代喹唑啉类衍生物，其具有通式(I)表示的结构式或其药学上可以形成的盐：
Figure BDA0002238544710000031
式(I)中，R1、R2均独立地选自氢、饱和或非饱和五元杂环、或者饱和或非饱和六元杂环，n为1～6的整数；
X为NH、O或S；
杂环A独立地选自吡啶或取代的吡啶、嘧啶或取代的嘧啶、吡唑或取代的吡唑、吡嗪或取代的吡嗪、噻唑或取代的噻唑、或者苯并噻唑或取代的苯并噻唑。
在某些实施方案中，所述的4-杂环取代喹唑啉类衍生物或其药学上可以形成的盐中，所述的R1、R2均独立地选自氢、饱和或非饱和五元杂环、或者饱和或非饱和六元杂环，n为1～6的整数；
所述的X为NH、O或S；
所述的杂环A独立地选自吡啶、3-卤素或甲基或硝基取代吡啶、4-卤素或甲基或硝基取代吡啶、5-卤素或甲基或硝基取代吡啶、6-卤素或甲基或硝基取代吡啶、卤素二取代吡啶(3、4-二取代、3、5-二取代、3、6-二取代、4、5-二取代、4、6-二取代、5、6-二取代)、卤素三取代吡啶(3、4、5-三取代、3、5、6-三取代、4、5、6-三取代)、甲基二取代吡啶(3、4-二取代、3、5-二取代、3、6-二取代、4、5-二取代、4、6-二取代、5、6-二取代)、甲基三取代吡啶(3、4、5-三取代、3、5、6-三取代、4、5、6-三取代)、以及卤素及甲基、或卤素及硝基、或甲基及硝基二取代吡啶、卤素及甲基及硝基三取代吡啶；其中，卤素为F、Cl或Br。
在某些实施方案中，所述的4-杂环取代喹唑啉类衍生物或其药学上可以形成的盐中，所述的R1、R2均独立地选自氢、饱和或非饱和五元杂环、或者饱和或非饱和六元杂环，n为1～6的整数；
所述的X为NH、O或S；
所述的杂环A独立地选自嘧啶、4-卤素或甲基取代嘧啶、5-卤素或甲基取代嘧啶、6-卤素或甲基取代嘧啶、卤素二取代嘧啶(4、5-二取代、4、6-二取代、5、6-二取代)、卤素三取代嘧啶(4、5、6-三取代)、甲基二取代嘧啶(4、5-二取代、4、6-二取代、5、6-二取代)、甲基三取代嘧啶(4、5、6-三取代)、卤素及甲基二取代嘧啶、卤素及甲基三取代嘧啶。
在某些实施方案中，所述的4-杂环取代喹唑啉类衍生物或其药学上可以形成的盐中，所述的R1、R2均独立地选自氢、饱和或非饱和五元杂环、或者饱和或非饱和六元杂环，n为1～6的整数；
所述的X为NH、O或S；
所述的杂环A独立地选自为吡唑、4-卤素或甲基取代吡唑、5-卤素或甲基取代吡唑、卤素二取代吡唑(4、5-二取代)、甲基二取代吡唑(4、5-二取代)、卤素及甲基二取代吡唑。
在某些实施方案中，所述的4-杂环取代喹唑啉类衍生物或其药学上可以形成的盐中，所述的R1、R2均独立地选自氢、饱和或非饱和五元杂环、或者饱和或非饱和六元杂环，n为1～6的整数；
所述的X为NH、O或S；
所述的杂环A独立地选自吡嗪、3-卤素或甲基取代吡嗪、5-卤素或甲基取代吡嗪、6-卤素或甲基取代吡嗪、卤素二取代吡嗪(3、5-二取代、3、6-二取代、5、6-二取代)、卤素三取代吡嗪(3、5、6-三取代)、甲基二取代吡嗪(3、5-二取代、3、6-二取代、5、6-二取代)、甲基三取代吡嗪(3、5、6-三取代)、卤素及甲基二取代吡嗪、卤素及甲基三取代吡嗪。
在某些实施方案中，所述的4-杂环取代喹唑啉类衍生物或其药学上可以形成的盐中，所述的R1、R2均独立地选自氢、饱和或非饱和五元杂环、或者饱和或非饱和六元杂环，n为1～6的整数；
所述的X为NH、O或S；
所述的杂环A独立地选自噻唑、4-卤素或甲基取代噻唑、5-卤素或甲基取代噻唑、卤素二取代噻唑(4、5-二取代)、甲基二取代噻唑(4、5-二取代)、卤素及甲基二取代噻唑。
在某些实施方案中，所述的4-杂环取代喹唑啉类衍生物或其药学上可以形成的盐中，所述的R1、R2均独立地选自氢、饱和或非饱和五元杂环、或者饱和或非饱和六元杂环，n为1～6的整数；
所述的X为NH、O或S；
所述的杂环A独立地选自苯并噻唑、4-卤素或甲基或甲氧基或乙氧基取代苯并噻唑、5-卤素或甲基或甲氧基或乙氧基取代苯并噻唑、6-卤素或甲基或甲氧基或乙氧基取代苯并噻唑、7-卤素或甲基或甲氧基或乙氧基取代苯并噻唑、卤素二取代苯并噻唑(4、5-二取代、4、6-二取代、4、7-二取代、5、6-二取代、5、7-二取代、6、7-二取代)、卤素三取代苯并噻唑(4、5、6-三取代、4、5、7三取代、5、6、7三取代)、甲基或甲氧基或乙氧基二取代苯并噻唑(4、5-二取代、4、6-二取代、4、7-二取代、5、6-二取代、5、7-二取代、6、7-二取代)、甲基或甲氧基或乙氧基三取代苯并噻唑(4、5、6-三取代、4、5、7三取代、5、6、7三取代)，以及卤素、甲基、甲氧基、乙氧基中两两搭配的二取代苯并噻唑、或卤素、甲基、甲氧基、乙氧基中任选三个相搭配的三取代苯并噻唑。
在某些实施方案中，所述4-杂环取代喹唑啉类衍生物独立地选自下列化合物(a)～(w)：
Figure BDA0002238544710000061
Figure BDA0002238544710000071
在某些实施方案中，所述的4-杂环取代喹唑啉类衍生物药学上可以形成的盐任一所述4-杂环取代喹唑啉类衍生物与独立地选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、苯磺酸、马来酸、醋酸或酒石酸所生成的盐。
本发明的另一目的在于提供上述任一所述4-杂环取代喹唑啉类衍生物的制备方法，按照如下式(Ⅱ)或(Ⅲ)的合成路线进行：
Figure BDA0002238544710000091
本发明的再一目的在于提供上述任一所述4-杂环取代喹唑啉类衍生物或其药学上可以形成的盐在制备抗癌药物上的用途。
在某些实施方案中，所述的癌包括脑胶质瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、肝癌和宫颈癌，可以通过所述4-杂环取代喹唑啉类衍生物或其药学上可以形成的盐抑制肿瘤细胞的增殖实现。
本发明的有益效果在于：在现有技术中喹唑啉类衍生物的研究和应用基础上，提供一种新的4-杂环取代喹唑啉类衍生物以及其合成方法。本发明中的化合物或其药学上可以形成的盐对肿瘤细胞的增殖具有抑制作用，可用于制备治疗脑胶质瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、肝癌和宫颈癌疾病的药物，为抗癌药物的研究和临床使用选择提供新的途径。
具体实施方式
下面通过实例来具体地说明本发明(I)式中4-杂环取代喹唑啉类衍生物的制备方法。这些实施例仅是对本发明进行说明，而不是对本发明进行限制。
实施例1
中间体的合成
(1)4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的合成
其合成步骤如下：
步骤1：在250mL的三口瓶中，依次加入异香草醛(30.00g,0.20mol)、碳酸钾(27.60g,0.20mol)、1-溴-3-氯丙烷(34.54g,0.22mol)和DMF(50.0mL)，搅拌下加热到85℃进行反应6.5h。冷却至室温，将反应液倒入300mL冰水中并不断搅拌，有白色油状物析出(有时为固体)，静置过夜，将上层水溶液倾出，底部油状物烘干得粗产品1(38.23g,0.17mol)，可直接用于下一步反应。产率：84.96％。
步骤2：在250mL的三口瓶中，依次加入化合物1(38.23g,0.17mol)、醋酸(50.0mL)、盐酸羟胺(23.26g,0.34mol)、醋酸钠(27.44g,0.34mol)，搅拌下加热到105℃进行反应12h。冷却至室温，将其倒入200mL饱和的氯化钠溶液中并不断搅拌，有棕色油状物质析出，静置一会，将上层水溶液倾出，放置过夜变为固体。抽滤，滤饼用水洗涤两次，烘干得浅棕色固体2(33.73g,0.15mol)，可直接用于下一步反应，产率：87.99％。
步骤3：在500mL的三口瓶中，依次加入化合物2(10.00g,0.04mol)、AcOH(30.0mL)、Ac2O(30.0mL)，用冰盐浴控制温在0～5℃，搅拌下，用恒压滴液漏斗缓慢的滴入HNO3(65.0～68.0％,25.0mL)，滴加完毕后于室温下反应24h。将反应体系到入100mL水中，用NH3·H2O(25～28％)溶液调节PH＝7～8，静置，抽滤，滤饼用水洗涤两次，烘干，得黄色固体3(9.31g,0.03mol)，产率：86.04％。
步骤4：在250mL三口瓶中依次加入吗啉(6.43g,0.07mol)、DMF(20.0mL)、化合物3(10.00g,0.04mol)、KI(0.48g,2.89mmol)，搅拌下加热到70℃进行反应9h。冷却至室温，倒入150mL冰水中，搅拌，静置，析出黄色固体。抽滤，滤饼用水洗涤三次，烘干，得黄色固体(9.39g)，用乙酸乙酯重结晶提纯(需热过滤除去黄色不溶杂质)，得黄色固体4(7.21g,0.02mol)，此时的固体可用于下一步反应。
黄色固体，产率：56.15％，m.p.130～134℃；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.05～2.10(m,2H),2.47(brs,4H),2.53(t,J＝6.85Hz,2H),3.73(t,J＝4.60Hz,4H),4.02(s,3H),4.22(t,J＝6.85Hz,2H),7.27(s,1H),7.79(s,1H)；ESI-MS(m/z):322[M+H]+,344[M+Na]+,360[M+K]+.
步骤5：在250mL三口瓶中依次加入化合物4(19.46g,0.06mol)、MeOH·H2O(3:1,195.0mL)、无水FeCl3(0.49g,3.02mmol)，搅拌下加热到80℃进行回流，再慢慢滴入(约30min)水合肼(80％,17.5mL)，滴加完毕，进行回流反应3h。冷却至室温，用布氏漏斗抽滤，滤液转至500mL圆底烧瓶中减压浓缩。所得残余物倒入原250mL三口瓶中，依次加入H2O(48.7mL)、HCl(36.0～38.0％,58.5mL)、HCOOH(≧88％,77.8mL)，加热到130℃进行回流反应4h。减压蒸出多余的H2O、HCl、HCOOH，剩余物质转入烧杯中，加入97.3mL水，用固体NaOH调节pH＝7～8，转入1000mL分液漏斗中，用CHCl3(4×300mL)萃取，无水MgSO4干燥，抽滤，将CHCl3层旋干得到固体物质。所得固体经烘干，加入150mL乙酸乙酯并加热搅拌至粉沫状，密封冷却至室温，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤两次，烘干，得白色固体5(13.14g,0.04mol)。
白色固体，产率：68.65％，m.p.242～245℃；1HNMR(CD3COCD3,500MHz,ppm)δ:1.86～1.89(m,2H),2.32～2.46(m,6H),3.52(brs,4H),3.85(s,3H),4.05(t,J＝6.30Hz,2H),7.08(s,1H),7.39(s,1H),7.94(s,1H),12.04(s,1H)；ES I-MS(m/z):320[M+H]+,342[M+Na]+.
步骤6：在50mL三口瓶中依次加入化合物5(1.50g,4.70mmol)、SOCl2(22.50mL)、DMF(1.00g)，加热到84℃进行回流反应1.5h。冷却至64℃时减压蒸出多余的SOCl2，加入8mL甲苯并减压蒸出，再重复加入、蒸出甲苯两次。所得黄色物质冷却至室温，加入10mL异丙醇，室温搅拌0.5～1h，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤两次，得淡黄色固体6(1.54g,4.56mmol)，产率：96.85％。
(2)4-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的合成
Figure BDA0002238544710000121
其合成步骤如下：
步骤1：在250mL的三口瓶中，依次加入香草醛(30.00g,0.20mol)、碳酸钾(27.60g,0.20mol)、1-溴-3-氯丙烷(34.54g,0.22mol)和DMF(80.0mL)，搅拌下加热到85℃进行反应3h。冷却至室温，将反应液倒入300mL冰水中并不断搅拌，有白色油状物析出，静置过夜，将上层水溶液倾出，底部油状物烘干得粗产品7(37.64g,0.16mol)，可直接用于下一步反应。产率：82.36％。
步骤2：在250mL的三口瓶中，依次加入化合物7(37.64g,0.16mol)、醋酸(50.0mL)、盐酸羟胺(22.90g,0.33mol)、醋酸钠(27.02g,0.33mol)，搅拌下加热到105℃进行反应12h。冷却至室温，将其倒入200mL饱和的氯化钠溶液中并不断搅拌，有浅棕色颗粒状固体析出，静置一会，抽滤，用水洗涤两次，烘干得浅棕色固体8(36.64g,0.16mol)，可直接用于下一步反应，产率：98.46％。
步骤3：在500mL的三口瓶中，依次加入化合物8(36.64g,0.16mol)、AcOH(100.0mL)、Ac2O(100.0mL)，用冰盐浴控制温在0～5℃，搅拌下缓慢滴入HNO3(65.0～68.0％,80.0mL)，滴加完毕后于室温下反应24h。将反应体系到入300mL水中，用NH3·H2O(25～28％)溶液调节pH＝7～8，静置，抽滤，滤饼用水洗涤两次，烘干，得黄色固体9(35.66g,0.13mol)，产率：82.40％。
步骤4：在250mL三口瓶中依次加入吗啉(22.94g,0.26mol)、DMF(70.0mL)、化合物9(35.66g,0.13mol)、KI(1.71g,0.01mol)，搅拌下加热到70℃进行反应7h。冷却至室温，倒入400mL冰水中，搅拌，静置，析出黄色固体。抽滤，滤饼用水洗涤三次，烘干，得黄色固体10(34.46g,0.11mol)，可直接用于下一步反应，产率：82.58％，m.p.138～140℃。
步骤5：在500mL三口瓶中依次加入化合物10(34.46g,0.11mol)、MeOH·H2O(3:1,345.0mL)、无水FeCl3(0.86g,5.29mmol),搅拌下加热到80℃进行回流，再慢慢滴入(约1h)水合肼(80％,31.0mL)，滴加完毕，进行回流反应3h。冷却至室温，用布氏漏斗抽滤，滤液转至500mL圆底烧瓶中减压浓缩。所得残余物倒入原500mL三口瓶中，依次加入H2O(86.2mL)、HCl(36.0～38.0％,103.4mL)、HCOOH(≧88％,137.8mL)，加热到130℃进行回流反应4h。减压蒸出多余的H2O、HCl、HCOOH，剩余物质转入烧杯中，加入172mL水，用固体NaOH调节pH＝7～8，转入1000mL分液漏斗中，CHCl3(4×300mL)萃取，无水MgSO4干燥，抽滤，将CHCl3层旋干得到固体物质。所得固体经烘干，加入250mL乙酸乙酯并加热搅拌至粉沫状，密封冷却至室温，抽滤，所得滤饼用乙酸乙酯洗涤两次，烘干，得白色固体11(22.69g,0.07mol)。
白色固体，产率：64.66％，m.p.211～212℃；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.08～2.14(m,2H),2.49(brs,4H),2.57(t,J＝6.85Hz,2H),3.73(t,J＝4.60Hz,4H),4.01(s,3H),4.24(t,J＝6.85Hz,2H),7.18(s,1H),7.60(s,1H),8.05(s,1H),12.19(s,1H).
步骤6：在50mL三口瓶中依次加入化合物11(1.54g,4.83mmol)、SOCl2(22.50mL)、DMF(1.21g)，加热到84℃进行回流反应1.5h。冷却至64℃时减压蒸出多余的SOCl2，加入8mL甲苯并减压蒸出，再重复加入、蒸出甲苯两次。所得黄色物质冷却至室温，加入10mL异丙醇，搅拌将块状固体捣碎，立即抽滤，滤饼用异丙醇洗涤两次；将所得黄色沉淀置于滤纸上自然风干(勿烘烤)，得淡黄色固体12(1.52g,4.50mmol)，产率：93.25％。
实施例2
N-[2-(3-甲基)吡啶基]-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(a)的合成
Figure BDA0002238544710000141
在50mL三口瓶，加入苯酚(10.00g)，在N2保护下，于55℃加热使其熔化。依次加入4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(1.54g,4.56mmol)、2-氨基-3-甲基吡啶(1.18g,10.93mmol)，在N2保护下升温到145℃进行反应13h。冷却至室温，加入CHCl3(100.00mL)并转移到250mL分液漏斗中，然后用1.00mol/L的NaOH溶液(3×100.00mL)洗涤，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，旋干得棕黄色油状物。用柱层层析法(CHCl3:MeOH＝40:1)分离提纯，旋干洗脱剂得黄色油状物，加入少量乙醚，静置，析出黄色固体(160.00mg,0.39mmol)。
黄色固体。产率：8.56％，m.p.133～134℃；IR(KBr)νmax:3442,3419,2937,2924,1624,1577,1496,1448,1394,1265,1249,1211,1116,862,846cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.11(brs,2H),2.49(s,3H),2.53～2.59(m,6H),3.72(t,J＝4.60Hz,4H),3.99(s,3H),4.27(brs,2H),6.83(brs,1H),7.10(s,1H),7.54(brs,1H),7.98(s,1H),8.09(brs,2H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:18.49,26.19,53.79(2C),55.56,56.20,67.05(2C),67.32,106.12,107.91,116.48,116.95,130.64,138.30,141.10,142.76,143.33,148.51,150.44,154.43,159.79；ESI-MS(m/z):410[M+H]+,432[M+Na]+,448[M+K]+.
实施例3
N-(2-吡啶基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(b)的合成
Figure BDA0002238544710000151
具体实验操作同化合物(a)的合成，黄色固体。产率：7.14％，m.p.119～121℃；IR(KBr)νmax:3439,3419,2964,2837,1624,1581,1506,1473,1436,1423,1384,1242,1114,659,642,607,553cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.11～2.17(m,2H),2.50(brs,4H),2.57(t,J＝6.85Hz,2H),3.74(brs,4H),4.01(s,3H),4.21(brs,2H),6.49～6.64(m,1H),7.04(s,1H),7.27(m,2H),7.79(brs,1H),8.32～8.33(m,1H),8.74(brs,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:26.09,53.76(2C),55.32,56.26,66.97(2C),67.65,100.49,107.94,108.73,115,118.75,138.41,147.65,147.94,149.25,152.93,153.13,155.19,162.36；ESI-MS(m/z):396[M+H]+,418[M+Na]+.
实施例4
N-[2-(4-甲基)吡啶基]-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(c)的合成
Figure BDA0002238544710000152
具体实验操作同化合物(a)的合成，淡黄色固体。产率：10.50％，m.p.70～73℃；IR(KBr)νmax:3439,3419,2933,2858,1627,1595,1577,1419,1242,1213,1114,1004,860,659,611,557cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.09～2.21(m,2H),2.44(s,3H),2.48～2.53(m,6H),3.73(brs,4H),4.00(s,3H),4.16～4.48(brs,2H),6.32～6.47(m,1H),6.85(s,1H),7.38(s,1H),7.90(s,1H),8.15(s,1H),8.70(brs,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:21.65,26.03,53.72(2C),55.30,56.17,66.92(2C),67.43,101.22,107.67,109.08,115.40,119.89,146.96,147.35,148.98,149.04,149.84,152.83,155.01,158.69；ESI-MS(m/z):410[M+H]+,448[M+K]+.
实施例5
N-[2-(5-甲基)吡啶基]-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(d)的合成
Figure BDA0002238544710000161
具体实验操作同化合物(a)的合成，黄色固体。产率：8.74％，m.p.78～80℃；IR(KBr)νmax:3383,2954,2926,2858,1624,1575,1506,1471,1421,1394,1280,1240,1114,1070,1006,991,864,844,663,615,555,516cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:1.99～2.04(m,2H),2.29(s,3H),2.44(brs,4H),2.47(t,J＝6.85Hz,2H),3.70(t,J＝4.60Hz,4H),3.96(s,3H),4.05(brs,2H),7.19(s,1H),7.36(brs,1H),7.56～7.58(m,1H),8.10(s,1H),8.66(brs,1H),8.95(brs,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:17.83,26.00,53.70(2C),55.30,56.16,66.89(2C),67.40,100.89,107.68,109.36,114.88,127.98,138.98,146.97,147.29,148.96,150.50,152.89,154.95,163.24；ESI-MS(m/z):410[M+H]+,432[M+Na]+,448[M+K]+.
实施例6
N-[2-(3-硝基-4-甲基)吡啶基]-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(e)的合成
Figure BDA0002238544710000171
具体实验操作同化合物(a)的合成，黄色固体。产率：8.91％，m.p.211～212℃；IR(KBr)νmax:3444,3419,2956,1625,1593,1531,1494,1446,1375,1352,1274,1257,1213,1111,1035,862,758cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.07～2.13(m,2H),2.35(s,3H),2.52(brs,4H),2.60(t,J＝6.85Hz,2H),3.75(t,J＝4.60Hz,4H),3.99(s,3H),4.25(t,J＝6.85Hz,2H),6.82(d,J＝5.15Hz,1H),7.08(s,1H),7.77(s,1H),8.06(s,1H),8.20(d,J＝5.15Hz,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:16.96,26.04,53.80(2C),55.51,56.30,67.15(2C),67.46,106.37,108.03,116.15,118.47,139.73,140.40,143.34,144.09,146.12,149.05,150.65,153.03,155.24；ESI-MS(m/z):455[M+H]+,477[M+Na]+.
实施例7
N-[2-(3-氯-5-三氟甲基)吡啶基]-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(f)的合成
Figure BDA0002238544710000172
具体实验操作同化合物(a)的合成，黄色固体。产率：6.17％，m.p.144～147℃；IR(KBr)νmax:3444,3421,2953,1625,1610,1568,1558,1500,1458,1400,1319,1273,1253,1211,1136,1099,1055,927,875,846,773cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.04～2.15(m,2H),2.51(brs,4H),2.61(t,J＝6.85Hz,2H),3.74(t,J＝4.60Hz,4H),4.01(s,3H),4.29(t,J＝6.85Hz,2H),7.12(s,1H),7.95(s,1H),8.01(s,1H),8.11(s,1H),8.42(s,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:26.13,53.79(2C),55.57,56.33,67.03(2C),67.40,106.21,108.07,116.39,122.26,124.42,127.42,134.57,140.30,141.09,143.85,149.27,151.08,155.55,160.29；ESI-MS(m/z):498[M+H]+.
实施例8
N-(3-吡啶基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(g)的合成
Figure BDA0002238544710000181
具体实验操作同化合物(a)的合成，淡黄色固体。产率：25.80％，m.p.181～182℃；
IR(KBr)νmax:3361,3340,2943,2827,1624,1600,1573,1529,1508,1487,1433,1390,1328,1280,1261,1236,1211,1114,1068,991,921,862,840,806,709,636,590,553cm-1；1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:1.93～1.98(m,2H),2.37～2.39(m,6H),3.66(t,J＝4.60Hz,4H),3.91(s,3H),3.93(t,J＝6.85Hz,2H),7.19(s,1H),7.48(s,1H),8.32(d,J＝4.55Hz,1H),8.44(d,J＝7.40Hz,1H),8.64(s,1H),8.78～8.79(m,1H),9.02(brs,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:25.92,53.63(2C),55.24,56.12,66.80(2C),67.36,101.74,107.30,109.52,123.74,129.59,136.69,142.78,144.03,147.32,148.99,153.16,155.12,156.70；ESI-MS(m/z):396[M+H]+,418[M+Na]+,434[M+K]+.
实施例9
N-[3-(2-氯)吡啶基]-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(h)的合成
Figure BDA0002238544710000182
具体实验操作同化合物(a)的合成，淡黄色固体。产率：14.29％，m.p.205～207℃；
IR(KBr)νmax:3444,3402,2941,1627,1496,1471,1433,1419,1396,1286,1222,1114,1068,950,856,783cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.12～2.18(m,2H),2.51(brs,4H),2.60(t,J＝6.85Hz,2H),3.75(t,J＝4.60Hz,4H),4.03(s,3H),4.32(t,J＝6.85Hz,2H),7.30～7.34(m,2H),8.04(s,1H),8.24(d,J＝8.05Hz,1H),8.77(d,J＝4.60Hz,1H),9.06(s,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:26.16,53.78(2C),55.38,56.28,67.03(2C),67.79,105.12,109.22,112.16,117.30,118.33,120.61,134.41,138.35,147.95,148.33,149.95,153.77,156.40；ESI-MS(m/z):394[M-Cl]+.
实施例10
N-[2-(6-氯)苯并噻唑基]-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(i)的合成
Figure BDA0002238544710000191
具体实验操作同化合物(a)的合成，黄色固体。产率：16.23％，m.p.138～141℃；IR(KBr)νmax:3419,3402,3080,3057,2929,2872,2808,1600,1541,1496,1436,1377,1303,1267,1222,1112,1064,1051,867,850,817,605cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.15(brs,2H),2.55(brs,4H),2.63(brs,2H),3.77(brs,4H),4.00(s,3H),4.30(brs,2H),7.14(s,1H),7.33～7.36(m,1H),7.63(s,1H),7.71(s,1H),7.86(brs,1H),8.19(s,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:26.12,53.77(2C),55.50,56.39,66.93(2C),67.54,105.85,108.18,110.65,115.15,120.88,120.94,126.62,129.02,140.47,144.11,149.44,150.57,155.66,162.53,173.59；ESI-MS(m/z):486[M+H]+.
实施例11
N-[2-(6-甲氧基)苯并噻唑基]-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(j)的合成
Figure BDA0002238544710000192
具体实验操作同化合物(a)的合成，黄色固体。产率：20.36％，m.p.222～224℃；IR(KBr)νmax:3361,3242,3107,3059,3030,2962,2926,2833,2806,2775,1625,1604,1541,1516,1473,1433,1388,1265,1222,1215,1147,1118,1053,1026,995,856,823cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.11(brs,2H),2.32～2.59(m,6H),3.75(brs,4H),3.86(s,3H),3.99(s,3H),4.29(brs,2H),6.99(d,J＝8.05Hz,1H),7.13(s,1H),7.25(s,1H),7.64(d,J＝8.05Hz,1H),7.89(s,1H),8.16(s,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:26.16,53.76(2C),55.42,55.80,56.25,67.01(2C),67.51,104.56,105.76,108.09,114.59,115.25,120.73,133.05,140.68,143.64,144.94,149.19,149.81,155.19,156.53,171.35；ESI-MS(m/z):482[M+H]+,504[M+Na]+.
实施例12
N-[2-(6-乙氧基)苯并噻唑基]-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(k)的合成
Figure BDA0002238544710000201
具体实验操作同化合物(a)的合成，淡黄色固体。产率：27.47％，m.p.244～246℃；IR(KBr)νmax:3226,3167,3109,3053,2970,2926,2812,1618,1604,1537,1512,1458,1406,1382,1298,1263,1222,1139,1111,1066,1026,9586,856,759,704,677,659,613,557cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:1.46(t,J＝6.85Hz,3H),2.11～2.14(m,2H),2.51(brs,4H),2.59(t,J＝6.85Hz,2H),3.76(brs,4H),4.00(s,3H),4.09(q,J＝6.85Hz,2H),4.31(t,J＝6.85Hz,2H),7.00(d,J＝8.00Hz,1H),7.14(s,1H),7.25(brs,1H),7.65(d,J＝8.00Hz,1H),7.88(s,1H),8.17(s,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:14.91,26.17,53.78(2C),55.45,56.28,64.12,67.04(2C),67.53,105.32,105.81,108.12,115.14,115.35,120.72,133.04,140.71,143.66,144.85,149.21,149.82,155.22,155.90,171.33；ESI-MS(m/z):496[M+H]+.
实施例13
N-[2-(6-甲基)苯并噻唑基]-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(l)的合成
Figure BDA0002238544710000211
具体实验操作同化合物(a)的合成，淡黄色固体。产率：30.37％，m.p.197～200℃；IR(KBr)νmax:3392,2931,2872,2806,1608,1591,1539,1496,1471,1446,1379,1267,1224,1114,1070,1055,867,850,819,642cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.12(brs,2H),2.46(s,3H),2.50～2.59(m,6H),3.75(brs,4H),4.00(s,3H),4.30(brs,2H),7.14(s,1H),7.19(brs,1H),7.56(s,1H),7.62(brs,1H),7.88(s,1H),8.18(s,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:21.48,26.04,53.70(2C),55.37,56.26,66.92(2C),67.45,105.79,107.77,108.05,119.62,121.16,125.79,127.25,127.52,133.49,140.82,141.02,149.23,153.12,155.33,171.29；ESI-MS(m/z):466[M+H]+,488[M+Na]+.
实施例14
N-(2-嘧啶基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(m)的合成
具体实验操作同化合物(a)的合成，黄色固体。产率：5.32％，m.p.132～135℃；IR(KBr)νmax:3442,3417,2954,1620,1579,1527,1506,1473,1435,1419,1388,1307,1240,1213,1114,862,781,605cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.06～2.12(m,2H),2.48(brs,4H),2.54(t,J＝6.85Hz,2H),3.73(t,J＝4.60Hz,4H),4.00(s,3H),4.16(brs,2H),7.03(brs,1H),7.24(s,1H),7.78(brs,1H),8.31～8.32(m,1H),8.57(s,1H),8.73(brs,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:26.08,53.78(2C),55.33,56.28,66.99(2C),67.62,100.56,107.90,114.94,118.79,138.44(2C),147.49,147.71,149.22,152.58,153.05,155.19；ESI-MS(m/z):396[M]+.
实施例15
N-[2-(4,6-二甲基)嘧啶基]-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(n)的合成
Figure BDA0002238544710000221
具体实验操作同化合物(a)的合成，淡黄色固体。产率：6.25％，m.p.56～59℃；IR(KBr)νmax:3419,3404,2954,2852,1635,1616,1581,1498,1473,1448,1361,1340,1253,1240,1147,1114m993,858,669,659cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.08～2.11(m,2H),2.50(brs,7H),2.55～2.59(m,2H),3.29(s,3H),3.73(brs,4H),3.99(s,3H),4.16(brs,2H),6.70(s,1H),7.22(s,1H),7.27(s,1H),8.57(s,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:26.20,41.77(2C),53.74(2C),55.46,56.10,66.95(2C),67.44,105.88,107.38,107.84,110.48,147.02,148.89,149.05,152.80(2C),154.48,163.29,167.21；ESI-MS(m/z):425[M+H]+,447[M+Na]+,463[M+K]+.
实施例16
N-[3-(-1H-)吡唑基]-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(o)的合成
Figure BDA0002238544710000222
具体实验操作同化合物(a)的合成，白色固体。产率：3.66％，m.p.207～209℃；IR(KBr)νmax:3419,3404,3143,2951,2926,2814,1622,1597,1506,1473,1431,1394,13361259,1238,1211,1143,1114,1047,860,763cm-1；1HNMR(DMSO-d6,500MHz,ppm)δ:1.95～1.99(m,2H),2.40(brs,4H),2.47(t,J＝6.85Hz,2H),3.59(t,J＝4.60Hz,4H),3.93(s,3H),4.17(t,J＝6.85Hz,2H),6.85(brs,1H),7.16(s,1H),7.68(brs,1H),7.98(s,1H),8.46(s,1H),10.20(s,1H)；13CNMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)δ:26.38,53.96(2C),55.54,56.29,66.71(2C),67.62,98.77,103.46,107.64,109.16,128.93,147.14,148.56,150.63,153.57,154.65,156.34；ESI-MS(m/z):385[M+H]+,407[M+Na]+.
实施例17
N-(3-吡啶基)-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(p)的合成
在50mL三口瓶，加入苯酚(10.00g)，在N2保护下，于55℃加热使其熔化。依次加入4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(1.07g,3.17mmol)、2-氨基吡啶(1.53g,16.28mmol)，在N2保护下升温到145℃进行反应14h。冷却至室温，加入CHCl3(100.00mL)并转移到250mL分液漏斗中，然后用1.00mol/L的NaOH溶液(3×100.00mL)洗涤，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，旋干得棕黄色油状物。用柱层层析法(CHCl3:MeOH＝32:1)分离提纯，旋干洗脱剂，稍冷却，得白色固体(150.00mg,0.38mmol)。
白色固体。产率：12.00％，m.p.236～238℃；IR(KBr)νmax:3284,2939,2860,1624,1573,1531,1506,1475,1456,1425,1388,1240,1211,1145,1116,991,920,864,848,707cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.04～2.08(m,2H),2.44(brs,4H),2.52(t,J＝6.85Hz,2H),3.70(brs,4H),3.82(s,3H),4.17(t,J＝6.85Hz,2H),7.24(s,1H),7.33(s,1H),8.34(d,J＝4.55Hz,1H),8.39(d,J＝7.45Hz,1H),8.50(s,1H),8.65(s,1H)8.74(brs,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:25.87,53.65(2C),55.23,56.20,66.96(2C),67.39,100.24,108.34,109.18,123.74,129.42,136.40,142.74,144.42,147.53,149.86,153.18,154.35,156.56；ESI-MS(m/z):396[M+H]+,418[M+Na]+.
实施例18
N-[2-(3-甲基)吡啶基]-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(q)的合成
具体实验操作同化合物(p)的合成，黄色固体。产率：3.24％，m.p.102～105℃；IR(KBr)νmax:3442,3419,2939,2922,2850,2812,1624,1577,1496,1448,1394,1357,1265,1249,1211,1114,862,846,775,765,543,470cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.12(brs,2H),2.49(s,3H),2.52～2.58(m,6H),3.73(m,4H),3.98(s,3H),4.26(brs,2H),6.83(brs,1H),7.11(s,1H),7.56(s,1H),7.98(s,1H),8.09(brs,1H),8.19(s,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:18.41,26.13,53.74(2C),55.52,56.16,67.00(2C),67.30,106.05,107.96,116.48,116.96,130.66,138.25,141.05,142.68,143.30,148.43,150.27,154.29,159.75；ESI-MS(m/z):410[M+H]+,432[M+Na]+.
实施例19
N-(2-吡啶基)-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(r)的合成
Figure BDA0002238544710000242
具体实验操作同化合物(p)的合成，淡黄色固体。产率：8.99％，m.p.106～109℃；IR(KBr)νmax:3419,3404,2954,2852,1627,1593,1577,1531,1506,1436,1415,1292,1232,1207,1193,1141,1112,1070,1016,866,783cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.08～2.13(m,2H),2.48～2.59(m,6H),3.72(t,J＝4.60Hz,4H),3.96(s,3H),4.23(t,J＝6.85Hz,2H),7.03(brs,1H),7.23～7.28(m,2H),7.79(brs,1H),8.31(d,J＝5.95Hz,1H),8.49(brs,1H),8.73(s,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:26.00,53.77(2C),55.35,56.38,67.04(2C),67.46,99.49,104.59,108.61,109.25,114.90,118.82,138.46,147.73,150.04,153.05,154.38,155.13,164.74；ESI-MS(m/z):396[M+H]+,418[M+Na]+,434[M+K]+.
实施例20
N-[2-(4-甲基)吡啶基]-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(s)的合成
Figure BDA0002238544710000251
具体实验操作同化合物(p)的合成，黄色固体。产率：3.85％，m.p.95～97℃；IR(KBr)νmax:3348,3124,2960,2933,2858,2816,1627,1595,1577,1506,1419,1323,1284,1242,1213,1136,1114,1074,1004,939,860,667,611,557cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.08～2.13(m,2H),2.45(s,3H),2.49(brs,4H),2.55～2.58(m,2H),3.73(brs,4H),4.00(s,3H),4.25(m,2H),6.87(d,J＝5.15Hz,1H),7.23(s,1H),7.24(s,1H),7.27(s,1H),8.17(s,d,J＝5.15Hz,1H),8.57(s,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:21.67,26.00,53.76(2C),55.39,56.04,66.47(2C),66.78,104.58,108.18,108.60,110.48,119.90,136.16,147.87,149.00,149.94,152.89,153.55,154.28,163.34；ESI-MS(m/z):410[M+H]+,432[M+Na]+,448[M+K]+.
实施例21
N-[2-(5-甲基)吡啶基]-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(t)的合成
Figure BDA0002238544710000252
具体实验操作同化合物(p)的合成，黄色固体。产率：4.86％，m.p.87～90℃；IR(KBr)νmax:3564,3444,3207,2933,2868,2819,1616,1558,1506,1498,1448,1411,1379,1238,1111,1020,950,839,661,617cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.08～2.13(m,2H),2.32(s,3H),2.48(brs,4H),2.56(t,J＝6.85Hz,2H),3.72(t,J＝4.60Hz,4H),3.96(s,3H),4.24(t,J＝6.85Hz,2H),7.24～7.28(m,3H),7.60(d,J＝5.55Hz,1H),8.13(s,1H),8.57(brs,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:17.90,25.99,53.77(2C),55.35,56.33,67.05(2C),67.43,99.68,108.23,108.68,114.93,128.08,139.06,147.41,148.51,149.90,151.44,152.92,154.20,164.11；ESI-MS(m/z):410[M+H]+,432[M+Na]+,448[M+K]+.
实施例22
N-[3-(2-氯)吡啶基]-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(u)的合成
Figure BDA0002238544710000261
具体实验操作同化合物(p)的合成，淡黄色固体。产率：3.10％，m.p.169～172℃；IR(KBr)νmax:3444,3419,3064,2819,1627,1500,1456,1419,1361,1288,1222,1114,1068,952,856,779cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.11～2.16(m,2H),2.50(brs,4H),2.59(t,J＝6.85Hz,2H),3.74(t,J＝4.60Hz,4H),4.10(s,3H),4.29(t,J＝6.85Hz,2H),7.36～7.38(m,1H),7.44(s,1H),8.07(s,1H),8.26(d,J＝8.05Hz,1H),8.81(d,J＝4.60Hz,1H),9.08(s,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:26.10,53.81(2C),55.35,56.66,67.08(2C),67.60,104.52,110.22,112.35,117.40,118.27,120.76,134.43,138.59,148.20,148.55,150.90,153.17,156.62；ESI-MS(m/z):394[M-Cl]+.
实施例23
N-[2-(3-氯-5-三氟甲基)吡啶基]-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(v)的合成
Figure BDA0002238544710000271
具体实验操作同化合物(p)的合成，黄色固体。产率：3.21％，m.p.227～229℃；IR(KBr)νmax:3419,3010,2949,2918,2812,1625,1568,1558,1500,1458,1319,1273,1253,1211,1136,1099,1055,927,875,846,773,719,551cm-1；1HNMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ:2.09～2.15(m,2H),2.49(brs,4H),2.57(t,J＝6.85Hz,2H),3.73(t,J＝4.60Hz,4H),4.06(s,3H),4.26(t,J＝6.85Hz,2H),7.18(s,1H),7.96(s,1H),8.06(s,1H),8.13(s,1H),8.46(s,1H)；13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ:26.05,53.80(2C),55.35,56.26,67.09(2C),67.60,105.30,108.90,116.38,119.48,120.12,127.54,134.60,140.32,141.09,143.90,150.17,151.16,154.77,160.39；ESI-MS(m/z):498[M+H]+,520[M+Na]+.
实施例24
N-[3-(-1H-)吡唑基]-6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-胺(w)的合成
Figure BDA0002238544710000272
具体实验操作同化合物(p)的合成，白色固体。产率：4.17％，m.p.232～234℃；IR(KBr)νmax:3259,3246,3130,3032,2852,2821,1627,1558,1508,1477,1456,1423,1259,1219,1147,1112,918,850,781,758cm-1；1HNMR(DMSO-d6,500MHz,ppm)δ:1.94～1.98(m,2H),2.38(brs,4H),2.45(t,J＝6.85Hz,2H),3.58(t,J＝4.60Hz,4H),3.94(s,3H),4.17(t,J＝6.85Hz,2H),6.86(brs,1H),7.15(s,1H),7.69(brs,1H),7.99(s,1H),8.46(s,1H),10.19(s,1H)；13CNMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)δ:26.19,53.91(2C),55.31,56.76,66.75(2C),67.19,98.80,102.87,108.17,109.08,128.96,147.18,148.51,149.32,153.61,153.86,156.34；ESI-MS(m/z):385[M+H]+,407[M+Na]+,423[M+K]+.
采用上述类似方法同样可以制备其它化合物。
上述实施例1～24中所列化合物，为本发明合成的通式(I)的部分化合物。
实施例25:供药对脑胶质瘤U251细胞的抑制率试验方法及结果
(1)试验方法
抗肿瘤活性试验以DMSO作为参照物，Gefinitib为阳性对照，采用MTT比色法测定了部分化合物对脑胶质瘤U251细胞的抑制率。
MTT试验方法：将96孔板的上、下行用灭菌二次水封边，每孔200μL(周边孔水分容易蒸发)。取对数生长期细胞，用0.25％胰蛋白酶消化后，重悬于含10％FBS的RPMI1640或DMEM培养基中，以2×104个/mL的终浓度接种于96孔培养板，每孔100μL，最右侧一列为空白对照组，加无细胞的有血清RPMI1640培养基。置于37℃、5％CO2的饱和湿度培养箱中培养24h使细胞贴壁。吸掉培养基，加入含不同药物浓度的有血清培养基，每孔200μL，注意培养基中DMSO终浓度不能超过0.1％，空白对照组每孔加200μL完全培养基。分别处理实验要求时间，去除上清，加100μL/well浓度0.5mg/mL的MTT。培养4h后再补加100μL/well的10％的SDS。37℃下10h使结晶物充分溶解后取出，微震荡5min，放置室温下30min，在A595波长下测OD值，并计算细胞活性、抑制率和P值。每样本浓度重复六个孔，取平均值为最终结果。实验结果以SPSS软件进行方差分析，P<0.05时为差异显著，P<0.01时为差异极显著。细胞增殖的抑制率计算公式如下：
(2)试验结果
表1:部分化合物对U251细胞的体外抑制活性
Figure BDA0002238544710000282
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。

Claims (13)

1.一种4-杂环取代喹唑啉类衍生物，其特征在于，具有通式(I)表示的结构式或其药学上可以形成的盐：
Figure FDA0002238544700000011
式(I)中，R1、R2均独立地选自氢、饱和或非饱和五元杂环、或者饱和或非饱和六元杂环，n为1～6的整数；
X为NH、O或S；
杂环A独立地选自吡啶或取代的吡啶、嘧啶或取代的嘧啶、吡唑或取代的吡唑、吡嗪或取代的吡嗪、噻唑或取代的噻唑、或者苯并噻唑或取代的苯并噻唑。
2.根据权利要求1所述的4-杂环取代喹唑啉类衍生物，其特征在于，
所述的R1、R2均独立地选自氢、饱和或非饱和五元杂环、或者饱和或非饱和六元杂环，n为1～6的整数；
所述的X为NH、O或S；
所述的杂环A独立地选自吡啶、3-卤素或甲基或硝基取代吡啶、4-卤素或甲基或硝基取代吡啶、5-卤素或甲基或硝基取代吡啶、6-卤素或甲基或硝基取代吡啶、卤素二取代吡啶(3、4-二取代、3、5-二取代、3、6-二取代、4、5-二取代、4、6-二取代、5、6-二取代)、卤素三取代吡啶(3、4、5-三取代、3、5、6-三取代、4、5、6-三取代)、甲基二取代吡啶(3、4-二取代、3、5-二取代、3、6-二取代、4、5-二取代、4、6-二取代、5、6-二取代)、甲基三取代吡啶(3、4、5-三取代、3、5、6-三取代、4、5、6-三取代)、卤素及甲基或卤素及硝基或甲基及硝基二取代吡啶、卤素及甲基及硝基三取代吡啶；其中，卤素为F、Cl或Br。
3.根据权利要求1或2所述的4-杂环取代喹唑啉类衍生物，其特征在于，
所述的R1、R2均独立地选自氢、饱和或非饱和五元杂环、或者饱和或非饱和六元杂环，n为1～6的整数；
所述的X为NH、O或S；
所述的杂环A独立地选自嘧啶、4-卤素或甲基取代嘧啶、5-卤素或甲基取代嘧啶、6-卤素或甲基取代嘧啶、卤素二取代嘧啶(4、5-二取代、4、6-二取代、5、6-二取代)、卤素三取代嘧啶(4、5、6-三取代)、甲基二取代嘧啶(4、5-二取代、4、6-二取代、5、6-二取代)、甲基三取代嘧啶(4、5、6-三取代)、卤素及甲基二取代嘧啶、卤素及甲基三取代嘧啶。
4.根据权利要求1所述的4-杂环取代喹唑啉类衍生物，其特征在于，
所述的R1、R2均独立地选自氢、饱和或非饱和五元杂环、或者饱和或非饱和六元杂环，n为1～6的整数；
所述的X为NH、O或S；
所述的杂环A独立地选自为吡唑、4-卤素或甲基取代吡唑、5-卤素或甲基取代吡唑、卤素二取代吡唑(4、5-二取代)、甲基二取代吡唑(4、5-二取代)、卤素及甲基二取代吡唑。
5.根据权利要求1所述的4-杂环取代喹唑啉类衍生物，其特征在于，
所述的R1、R2均独立地选自氢、饱和或非饱和五元杂环、或者饱和或非饱和六元杂环，n为1～6的整数；
所述的X为NH、O或S；
所述的杂环A独立地选自吡嗪、3-卤素或甲基取代吡嗪、5-卤素或甲基取代吡嗪、6-卤素或甲基取代吡嗪、卤素二取代吡嗪(3、5-二取代、3、6-二取代、5、6-二取代)、卤素三取代吡嗪(3、5、6-三取代)、甲基二取代吡嗪(3、5-二取代、3、6-二取代、5、6-二取代)、甲基三取代吡嗪(3、5、6-三取代)、卤素及甲基二取代吡嗪、卤素及甲基三取代吡嗪。
6.根据权利要求1所述的4-杂环取代喹唑啉类衍生物，其特征在于，
所述的R1、R2均独立地选自氢、饱和或非饱和五元杂环、或者饱和或非饱和六元杂环，n为1～6的整数；
所述的X为NH、O或S；
所述的杂环A独立地选自噻唑、4-卤素或甲基取代噻唑、5-卤素或甲基取代噻唑、卤素二取代噻唑(4、5-二取代)、甲基二取代噻唑(4、5-二取代)、卤素及甲基二取代噻唑。
7.根据权利要求1所述的4-杂环取代喹唑啉类衍生物，其特征在于，
所述的R1、R2均独立地选自氢、饱和或非饱和五元杂环、或者饱和或非饱和六元杂环，n为1～6的整数；
所述的X为NH、O或S；
所述的杂环A独立地选自苯并噻唑、4-卤素或甲基或甲氧基或乙氧基取代苯并噻唑、5-卤素或甲基或甲氧基或乙氧基取代苯并噻唑、6-卤素或甲基或甲氧基或乙氧基取代苯并噻唑、7-卤素或甲基或甲氧基或乙氧基取代苯并噻唑、卤素二取代苯并噻唑(4、5-二取代、4、6-二取代、4、7-二取代、5、6-二取代、5、7-二取代、6、7-二取代)、卤素三取代苯并噻唑(4、5、6-三取代、4、5、7三取代、5、6、7三取代)、甲基或甲氧基或乙氧基二取代苯并噻唑(4、5-二取代、4、6-二取代、4、7-二取代、5、6-二取代、5、7-二取代、6、7-二取代)、甲基或甲氧基或乙氧基三取代苯并噻唑(4、5、6-三取代、4、5、7三取代、5、6、7三取代)，以及卤素、甲基、甲氧基、乙氧基中两两搭配的二取代苯并噻唑、或卤素、甲基、甲氧基、乙氧基中任选三个相搭配的三取代苯并噻唑。
8.根据权利要求1-7任一项所述的4-杂环取代喹唑啉类衍生物，其特征在于，所述4-杂环取代喹唑啉类衍生物独立地选自下列化合物(a)～(w)：
Figure FDA0002238544700000041
Figure FDA0002238544700000051
Figure FDA0002238544700000061
9.根据权利要求1-8任一项所述的4-杂环取代喹唑啉类衍生物，其特征在于，其药学上可以形成的盐包括权利要求1-8任一所述化合物与独立地选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、苯磺酸、马来酸、醋酸或酒石酸所生成的盐。
10.权利要求1-9任一项所述4-杂环取代喹唑啉类衍生物的制备方法，其特征在于，按照如下式(Ⅱ)或(Ⅲ)的合成路线进行：
Figure FDA0002238544700000071
Figure FDA0002238544700000081
11.权利要求1-9任一项所述4-杂环取代喹唑啉类衍生物或其药学上可以形成的盐在制备抗癌药物上的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的癌包括脑胶质瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、肝癌和宫颈癌。
13.如权利要求11或12所述的用途，其特征在于，通过所述4-杂环取代喹唑啉类衍生物或其药学上可以形成的盐抑制肿瘤细胞的增殖实现。
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