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CN111574473A - 一种氨基噻唑类化合物的合成方法 - Google Patents

一种氨基噻唑类化合物的合成方法 Download PDF

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CN111574473A CN202010499806.5A CN202010499806A CN111574473A CN 111574473 A CN111574473 A CN 111574473A CN 202010499806 A CN202010499806 A CN 202010499806A CN 111574473 A CN111574473 A CN 111574473A
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何丽丽
纪静雯
高原雨
汤冬
母养秀
翟丽娟
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Agricultural Resource And Environment Institute Ningxia Academy Of Agricultural And Forestry Sciences (ningxia Soil And Plant Nutrition Key Laboratory)
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明提出一种氨基噻唑类化合物的合成方法，属于医药合成技术领域。该合成方法，包括如下步骤：f)具有式(Ⅵ)结构的化合物与二氧化硒反应，得具有式(Ⅶ)结构的化合物；

Description

一种氨基噻唑类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，尤其涉及一种氨基噻唑类化合物的合成方法。
背景技术
抗生素是由微生物(细菌、真菌、放线菌属等)或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。临床常用的抗生素包括微生物培养液中的提取物、化学方法合成或半合成的化合物。抗生素种类繁多，其中，单环β-内酰胺类抗生素是抗生素研发的热点领域之一。
氨曲南(Aztreonam)作为首个用于临床的单环β-内酰胺类抗生素，于1984年由FDA批准上市，是目前使用最为广泛的单环β-内酰胺类抗生素。
Figure BDA0002524372720000011
美国辉瑞国际药业集团的Monobactam 1、瑞士的Basilea制药集团的BAL-30072和诺华的LYS228为此领域的佼佼者。
Figure BDA0002524372720000012
研究发现，单环β-内酰胺类抗生素多数存在氨基噻唑类化合物形成的侧链，该结构只需进行肟化和N-酰基化便可得到β-内酰胺类抗生素。然而，现有的合成氨基噻唑类化合物的方法操作复杂，多数反应后均需要进行后处理。
发明内容
本发明提出一种氨基噻唑类化合物的合成方法，该方法易操作，后处理简单，反应条件温和，收率高。
本发明提出一种氨基噻唑类化合物的合成方法，所述氨基噻唑类化合物具有如式(Ⅶ)所示结构；所述方法包括如下步骤：
d)具有式(Ⅳ)结构的化合物与硫脲反应，得具有式(Ⅴ)结构的化合物；
Figure BDA0002524372720000021
e)具有式(Ⅴ)结构的化合物与碳酸二叔丁酯在催化剂作用下反应，得具有式(Ⅵ)结构的化合物；
Figure BDA0002524372720000022
f)具有式(Ⅵ)结构的化合物与二氧化硒反应，得具有式(Ⅶ)结构的化合物；
Figure BDA0002524372720000023
进一步地，具有式(Ⅳ)结构的化合物按照如下步骤制备而得：
c)具有式(Ⅲ)结构的化合物与溴反应，得具有式(Ⅳ)结构的化合物；
Figure BDA0002524372720000024
进一步地，具有式(Ⅲ)结构的化合物按照如下步骤制备而得：
b)将具有式(Ⅱ)结构的化合物与草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺反应，得具有式(Ⅲ)结构的化合物；
Figure BDA0002524372720000025
进一步地，具有式(Ⅱ)结构的化合物按照如下步骤制备而得：
a)将具有式(Ⅰ)结构的化合物在催化剂作用下反应，得具有式(Ⅱ)结构的化合物；
Figure BDA0002524372720000026
进一步地，步骤f)中：
具有式(Ⅵ)结构的化合物与二氧化硒(SeO2)的摩尔比为1:(0.5～2)；
反应的溶剂为1，4-二氧六环；反应的温度为0～40℃。
进一步地，步骤e)中：
具有式(Ⅴ)结构的化合物、碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：(0.5～2)；
反应的催化剂为4-二甲基氨基吡啶(DMAP)；具有式(Ⅴ)结构的化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1；反应的温度为0～40℃。
进一步地，步骤d)中：
具有式(Ⅳ)结构的化合物与硫脲的摩尔比为1：(0.5～2)；反应的温度为0～40℃；
进一步地，步骤c)中：
具有式(Ⅲ)结构的化合物与溴的摩尔比为1:(0.5～2)；反应原料在0℃混合；反应的温度为0～40℃。
进一步地，步骤b)中：
具有式(Ⅱ)结构的化合物、草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺的摩尔比为(2～6)：(2～6):(8～10):(22～26)；反应原料在-70～-80℃混合；
进一步地，步骤a)中：
具有式(Ⅰ)结构的化合物与催化剂的质量比为3～5:1；所述催化剂为离子交换树脂；所述离子交换树脂为Amberlyst A-15。
本发明具有以下优势：
本发明提出的氨基噻唑类化合物的合成方法，易操作，后处理简单，反应条件温和，并且最终产品收率高。该方法所得氨基噻唑类化合物可作为中间体，用于单环β-内酰胺类抗生素的制备。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。且本发明所用原料的来源无特殊限制。
本发明实施例提出一种氨基噻唑类化合物的合成方法，所述氨基噻唑类化合物具有如式(Ⅶ)所示结构；所述方法包括如下步骤：
d)具有式(Ⅳ)结构的化合物与硫脲反应，得具有式(Ⅴ)结构的化合物；
Figure BDA0002524372720000041
e)具有式(Ⅴ)结构的化合物与碳酸二叔丁酯在催化剂作用下反应，得具有式(Ⅵ)结构的化合物；
Figure BDA0002524372720000042
f)具有式(Ⅵ)结构的化合物与二氧化硒反应，得具有式(Ⅶ)结构的化合物；
Figure BDA0002524372720000043
具体而言，步骤f)中：
具有式(Ⅵ)结构的化合物与二氧化硒(SeO2)的摩尔比为1:(0.5～2)；优选的，具有式(Ⅵ)结构的化合物与二氧化硒(SeO2)的摩尔比为1:(1～1.2)；反应的溶剂为有机溶剂；优选的，反应的溶剂为1，4-二氧六环。
反应的温度为0～40℃；优选的，反应的温度为10～30℃；本发明一些实施例中，反应的温度为常温；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可。
反应的后处理包括：反应混合物用硅藻土层过滤，并将溶剂减压蒸馏，将得到的混合物用硅胶柱进行色谱分离，得到具有式(Ⅶ)结构的化合物。
具体而言，步骤e)中：
具有式(Ⅴ)结构的化合物、碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：(0.5～2)；优选的，具有式(Ⅴ)结构的化合物、碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：(1～1.2)；本发明一些实施例中，具有式(Ⅴ)结构的化合物、碳酸二叔丁酯的摩尔比为6.99：7.69；反应的溶剂为有机溶剂；优选的，反应的溶剂为二氯甲烷；反应的催化剂为4-二甲基氨基吡啶(DMAP)；具有式(Ⅴ)结构的化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1。
反应的温度为0～40℃；优选的，反应的温度为10～30℃；本发明一些实施例中，反应的温度为常温；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可。
反应的后处理包括：将反应混合物用HCl处理，并用EtOAc稀释，用水，食盐水洗涤，干燥。浓缩有机相，并在硅胶柱上进行色谱分离，得到具有式(Ⅵ)结构的化合物。
具体而言，步骤d)中：
式(Ⅳ)结构的化合物与硫脲的摩尔比为1：(0.5～2)；优选的，式(Ⅳ)结构的化合物与硫脲的摩尔比为1：(1～1.2)；本发明一些实施例中，具有式(Ⅳ)结构的化合物与硫脲的摩尔比为24.39：26.83；反应的溶剂为有机溶剂；优选的，反应的溶剂为无水乙醇。
反应的温度为0～40℃；优选的，反应的温度为10～30℃；本发明一些实施例中，反应的温度为常温；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可。
反应的后处理包括：将反应混合物蒸干并用乙酸乙酯稀释，然后将反应混合物用水，食盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机相浓缩并进行色谱分离，使用石油醚：乙酸乙酯(体积比2：8)作为洗脱液，得到所需式(Ⅴ)结构的化合物。
本发明一实施例中，具有式(Ⅳ)结构的化合物按照如下步骤制备而得：
c)具有式(Ⅲ)结构的化合物与溴反应，得具有式(Ⅳ)结构的化合物；
Figure BDA0002524372720000051
具体而言，步骤c)中：
具有式(Ⅲ)结构的化合物与溴的摩尔比为1:(0.5～2)；优选的，具有式(Ⅲ)结构的化合物与溴的摩尔比为1:1～1.2；反应的溶剂为有机溶剂；优选的，反应的溶剂为无水二氯甲烷。
反应原料在0℃混合；反应的温度为0～40℃；优选的，反应的温度为10～30℃；本发明一些实施例中，反应的温度为常温；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可。
反应的后处理包括：用饱和Na2CO3溶液淬灭反应，搅拌，并用DCM，食盐水萃取，并经无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到具有式(Ⅳ)结构的化合物的混合物。无需进行纯化，简化了反应的后处理。
本发明一实施例中，具有式(Ⅲ)结构的化合物按照如下步骤制备而得：
b)将具有式(Ⅱ)结构的化合物与草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺反应，得具有式(Ⅲ)结构的化合物；
Figure BDA0002524372720000052
具体而言，步骤b)中：
具有式(Ⅱ)结构的化合物、草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺的摩尔比为(2～6)：(2～6):(8～10):(22～26)；优选的，具有式(Ⅱ)结构的化合物、草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺的摩尔比为(3～5)：(3～5):(8～10):(23～25)；本发明一些实施例中，具有式(Ⅱ)结构的化合物、草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺的摩尔比为4.24：4.6：9.3:24.5；反应溶剂为有机溶剂；优选的，反应溶剂为二氯甲烷。
反应原料在-70～-80℃混合；优选的，反应原料在-78℃混合；反应的温度为0～40℃；优选的，反应的温度为10～30℃；本发明一些实施例中，反应的温度为常温；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可。
具有式(Ⅱ)结构的化合物与草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺反应具体包括：
-70～-80℃，将具有式(Ⅱ)结构的化合物与草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺混合，升至反应温度反应。
优选的，具有式(Ⅱ)结构的化合物与草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺反应具体包括：-70～-80℃，向二甲基亚砜中逐滴加入草酰氯，混合，再加入具有式(Ⅱ)结构的化合物，混合，再加入三乙胺，混合，升至反应温度反应；
反应的后处理包括：将反应混合物用冷水淬灭；将反应物用DCM，食盐水萃取，并经Na2SO4干燥，浓缩有机相，得到具有式(Ⅲ)结构的化合物的混合物，无需进行纯化，简化了反应的后处理。
本发明一实施例中，具有式(Ⅱ)结构的化合物按照如下步骤制备而得：
a)将具有式(Ⅰ)结构的化合物在催化剂作用下反应，得具有式(Ⅱ)结构的化合物；
Figure BDA0002524372720000061
具体而言，步骤a)中：
具有式(Ⅰ)结构的化合物与催化剂的质量比为3～5:1；本发明一些实施例中，具有式(Ⅰ)结构的化合物与催化剂的质量比为20：5；所述催化剂为离子交换树脂；所述离子交换树脂为Amberlyst A-15。其中，Amberlyst A-15可从Alfa Aesar公司购买。反应溶剂为无水乙醇；具有式(Ⅰ)结构的化合物在无水乙醇中的浓度为3～6mol/L；本发明一些实施例中，具有式(Ⅰ)结构的化合物在无水乙醇中的浓度为4.6mol/L。
反应的温度为0～40℃；优选的，反应的温度为10～30℃；本发明一些实施例中，反应的温度为常温；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可。无需进行后处理及纯化，简化了反应的操作。
下面将结合实施例详细阐述本发明。
实施例1
a)将具有式(Ⅰ)结构的化合物1在催化剂作用下反应，得具有式(Ⅱ)结构的化合物2(4-羟基丁酸乙酯(2))；
化学反应式如下：
Figure BDA0002524372720000071
在搅拌下，向具有式(Ⅰ)结构的化合物1(γ-丁内酯)(20g，232.23mmol)的无水乙醇(50mL)溶液中，加入5g Amberlyst A-15。将反应混合物在室温搅拌下过夜。TLC监测反应完成后，将反应混合物经过夜消耗后过滤，然后将溶剂浓缩，得到预期具有式(Ⅱ)结构的化合物2，其为混合物，无需进一步纯化即可用于下一步反应。
b)将具有式(Ⅱ)结构的化合物2与草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺反应，得具有式(Ⅲ)结构的化合物3(4-氧代丁酸乙酯)；
化学反应式如下：
Figure BDA0002524372720000072
在-78℃下，向搅拌的草酰氯(0.54mL，4.6mmol)的二氯甲烷(DCM)(30mL)溶液中，逐滴缓慢地滴加二甲基亚砜(DMSO)(0.6mL，9.3mmol)。搅拌反应混合物两分钟后，加入溶解在10mL DCM中的具有式(Ⅱ)结构的化合物2(0.5g，4.24mmol)的混合物。然后将反应混合物在-78℃下搅拌50分钟。然后加入三乙胺(2.97mL，24.5mmol)，并在-78℃下搅拌15分钟。将反应混合物升至室温过夜，TLC监测反应完成后，用冷水淬灭。将反应物用DCM，食盐水萃取，并经Na2SO4干燥。然后浓缩有机相，得到所需具有式(Ⅲ)结构的化合物3的混合物3，由于其不稳定性，故无需纯化即可用于下一步反应。
c)具有式(Ⅲ)结构的化合物3与溴反应，得具有式(Ⅳ)结构的化合物4(3-溴-4-氧代丁酸乙酯)；
化学反应式如下：
Figure BDA0002524372720000081
0℃下，向搅拌的具有式(Ⅲ)结构的化合物3(4g，30.77mmol)的无水CH2Cl2(25mL)的混合溶液中，逐滴滴加溴(1.6mL，30.77mmol)。然后将反应混合物升至室温，并在室温搅拌过夜。TLC监测反应完成后，用饱和Na2CO3溶液淬灭反应，搅拌15分钟，并用DCM，食盐水萃取，并经Na2SO2干燥。浓缩有机相，得到所需具有式(Ⅳ)结构的化合物4的混合物，其无需纯化即可用于下一步反应。
d)具有式(Ⅳ)结构的化合物4与硫脲反应，得具有式(Ⅴ)结构的化合物5(2-(2-氨基噻唑-5-基)乙酸乙酯)；
化学反应式如下：
Figure BDA0002524372720000082
室温下，向搅拌的具有式(Ⅳ)结构的化合物4(5g，24.39mmol)的无水乙醇(30mL)溶液中，加入硫脲(2.04g，26.83mmol)。待反应六小时，TLC监测反应完成后，将反应混合物蒸干并用乙酸乙酯(40mL)稀释，然后将反应混合物用水，食盐水洗涤3次，并用Na2SO4干燥。将有机相浓缩并进行色谱分离，使用石油醚：乙酸乙酯(2：8)作为洗脱液，得到所需具有式(Ⅴ)结构的化合物5，为黄色固体(1.54g，30.8％,四步反应的总收率)，核磁表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH1.18(t,J＝7.1Hz,3H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),6.72(s,1H),6.80(s,2H)。
e)具有式(Ⅴ)结构的化合物5与碳酸二叔丁酯在催化剂作用下反应，得具有式(Ⅵ)结构的化合物6(2-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-5-基)乙酸乙酯)；
化学反应式如下：
Figure BDA0002524372720000091
在室温下，向搅拌中的具有式(Ⅴ)结构的化合物5(1.3g，6.99mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入碳酸二叔丁酯(1.68g，7.69mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.1g，0.699mmol)，将反应混合物回流6小时。TLC监测反应完成后，将反应混合物用1N HCl处理，并用EtOAc(30mL)稀释，用水，食盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。浓缩有机相，并在硅胶柱上进行色谱分离，得到所需具有式(Ⅵ)结构的化合物6，为黄色固体(0.82g，63％)，核磁表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH1.20(t,J＝7.1Hz,3H),1.47(s,9H),3.83(s,2H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),7.15(s,1H),11.32(s,1H).
f)具有式(Ⅵ)结构的化合物6与二氧化硒反应，得具有式(Ⅶ)结构的化合物7(2-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-5-基)-2-氧乙酸乙酯)；
化学反应式如下：
Figure BDA0002524372720000092
在室温下，向搅拌的具有式(Ⅵ)结构的化合物6(0.19g，0.66mmol)的1，4-二氧六环(20mL)溶液中添加SeO2(0.07g，0.66mmol)，然后将反应混合物在105℃下回流24小时，TLC监测反应完成后，反应混合物用硅藻土层过滤，并将溶剂减压蒸馏，将得到的混合物用硅胶柱进行色谱分离，得到具有式(Ⅶ)结构的化合物7，为黄色固体(0.21g，100％)。核磁表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH1.33(t,J＝7.1Hz,3H),1.51(s,9H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),8.45(s,1H),12.36(s,1H).
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氨基噻唑类化合物的合成方法，所述氨基噻唑类化合物具有如式(Ⅶ)所示结构；所述方法包括如下步骤：
d)具有式(Ⅳ)结构的化合物与硫脲反应，得具有式(Ⅴ)结构的化合物；
Figure FDA0002524372710000011
e)具有式(Ⅴ)结构的化合物与碳酸二叔丁酯在催化剂作用下反应，得具有式(Ⅵ)结构的化合物；
Figure FDA0002524372710000012
f)具有式(Ⅵ)结构的化合物与二氧化硒反应，得具有式(Ⅶ)结构的化合物；
Figure FDA0002524372710000013
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，具有式(Ⅳ)结构的化合物按照如下步骤制备而得：
c)具有式(Ⅲ)结构的化合物与溴反应，得具有式(Ⅳ)结构的化合物；
Figure FDA0002524372710000014
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，具有式(Ⅲ)结构的化合物按照如下步骤制备而得：
b)将具有式(Ⅱ)结构的化合物与草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺反应，得具有式(Ⅲ)结构的化合物；
Figure FDA0002524372710000015
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，具有式(Ⅱ)结构的化合物按照如下步骤制备而得：
a)将具有式(Ⅰ)结构的化合物在催化剂作用下反应，得具有式(Ⅱ)结构的化合物；
Figure FDA0002524372710000021
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤f)中：
具有式(Ⅵ)结构的化合物与二氧化硒(SeO2)的摩尔比为1:(0.5～2)；
反应的溶剂为1，4-二氧六环；反应的温度为0～40℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤e)中：
具有式(Ⅴ)结构的化合物、碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：(0.5～2)；
反应的催化剂为4-二甲基氨基吡啶(DMAP)；具有式(Ⅴ)结构的化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1；反应的温度为0～40℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d)中：
具有式(Ⅳ)结构的化合物与硫脲的摩尔比为1：(0.5～2)；反应的温度为0～40℃。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤c)中：
具有式(Ⅲ)结构的化合物与溴的摩尔比为1:(0.5～2)；反应原料在0℃混合；反应的温度为0～40℃。
9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤b)中：
具有式(Ⅱ)结构的化合物、草酰氯、二甲基亚砜、三乙胺的摩尔比为(2～6)：(2～6):(8～10):(22～26)；反应原料在-70～-80℃混合。
10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤a)中：
具有式(Ⅰ)结构的化合物与催化剂的质量比为3～5:1；所述催化剂为离子交换树脂；所述离子交换树脂为Amberlyst A-15。
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