ES2305081T3

ES2305081T3 - Derivados de quinozolina sustituidos y su uso como inhibidores.

Info

Publication number: ES2305081T3
Application number: ES01944061T
Authority: ES
Inventors: Andrew Mortlock; Frederic Jung
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-06-28
Filing date: 2001-06-21
Publication date: 2008-11-01
Anticipated expiration: 2021-06-21
Also published as: US20060046987A1; ZA200209412B; CA2412592A1; KR20030014411A; CN1267431C; HK1053124A1; PL360439A1; RU2283311C2; CZ20024120A3; BR0111754A; NO20026010D0; MXPA02011974A; EP1299381A1; BG107376A; WO2002000649A9; IS6656A; NO20026010L; ATE394102T1; EP1299381B1; SK18102002A3

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) (Ver fórmula) donde X es NH u O, R 5 es un anillo heteroaromático de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo de fórmula (a), (b), (c), (d) o (e) (Ver fórmulas) donde R 60 , R 61 y R 62 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo sustituyente y * indica el punto de unión al grupo X en la fórmula (I), donde el grupo sustituyente se selecciona de un grupo de subfórmula (k) (Ver fórmula) donde p y q son independientemente 0 ó 1; R''1 y R''''1 son independientemente: hidrógeno, hidroxi, alquilo C1 - 10 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3 - 10 opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, alquinilo C2 - 10 opcionalmente sustituido, (donde sustituyentes opcionales para alquilo C1 - 10 o alquinilo C2 - 10, son halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1 - 4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3 - 6, cicloalquenilo C3 - 6, alcoxi C1 - 4, alcanoílo C1 - 4, alcanoiloxi C1 - 4, N-(alquilo C1 - 4), N(alquilo C1 - 4)2, alcanoilamino C1 - 4, (alcanoil C1 - 4)2amino, N-(alquil C1 - 4) carbamoílo, N,N-(C1 - 4)2carbamoílo, S(C1 - 4), C1 - 4S(O), (alquil C1 - 4)S(O)2, alcoxicarbonilo (C1 - 4), N-(alquil C1 - 4)sulfamoílo, N,N-(alquil C1 - 4)sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1 - 4 o heterociclilo) y R''1 puede formar con R''''1 un anillo de 3 a 6 miembros; T es...

Description

Derivados de quinazolina sustituidos y su uso como inhibidores.

La presente invención se refiere a ciertos derivados de quinazolina para uso en el tratamiento de ciertas enfermedades en particular a enfermedades proliferativas tales como el cáncer y en la preparación de medicamentos para uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, a nuevos compuestos de quinazolina y a procedimientos para su preparación, así como composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo.

El cáncer (y otras enfermedades hiperproliferativas) se caracteriza por la proliferación celular incontrolada. Esta pérdida de la regulación normal de la proliferación celular con frecuencia parece tener lugar como resultado de la lesión genética a rutas celulares que controlan el progreso por el ciclo celular.

En las eucariotas, el ciclo celular está controlado en gran parte por una cascada ordenada de fosforilación de proteínas. Ahora se han identificado diversas familias de proteínas cinasa que juegan papeles críticos en esta cascada. La actividad de muchas de estas cinasas aumenta en tumores humanos cuando se compara con tejido normal. Esto puede tener lugar bien por niveles aumentados de expresión de la proteína (como resultado de multiplicación génica por ejemplo) o por cambios en la expresión de coactivadores o proteínas inhibitorias.

Los primeros identificados y más extensamente estudiados de estos reguladores del ciclo celular han sido las cinasas dependientes de ciclina (o las CDK, por sus siglas en inglés). La actividad de las CDK específicas en tiempos específicos es esencial tanto para la iniciación como el progreso coordinado por el ciclo celular. Por ejemplo, la proteína CDK4 parece controlar la entrada en el ciclo celular (la transición G0-G1-S) por fosforilación del producto génico del retinoblastoma pRb. Esto estimula la liberación del factor de transcripción E2F de pRb, que actúa entonces aumentando la transcripción de los genes necesarios para entrar en la fase S. La actividad catalítica de CDK4 se estimula por unión a una proteína asociada, Ciclina D. Una de las primeras demostraciones de un enlace directo entre el cáncer y el ciclo celular se hizo con la observación de que se multiplicaba el gen Ciclina D1 y aumentaban los niveles de la proteína ciclina D (y por lo tanto aumentaba la actividad de CDK4) en muchos tumores humanos (Revisado en Sherr, 1.996, Science 274: 1.672-1.677; Pines, 1.995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72). Otros estudios (Loda et al., 1.997, Nature Medicine 3 (2): 231-234; Gemma et al., 1.996, International Journal of Cancer 68 (5): 605-11; Elledge et al. 1.996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) han demostrado que los reguladores negativos de la función de CDK con frecuencia se regulan por disminución o se eliminan en tumores humanos conduciendo de nuevo a la activación inapropiada de estas cinasas.

Más recientemente, se ha identificado que las proteínas cinasa que son estructuralmente distintas de la familia CDK juegan papeles críticos en la regulación del ciclo celular y que también parecen ser importantes en la oncogénesis. Estas incluyen los homólogos humanos recién identificados de las proteínas Drosofila aurora y S. cerevisiae Ipl1. Drosofila aurora y S. cerevisiae Ipl1, que son altamente homólogas al nivel de secuencias de aminoácidos, codifican las proteína cinasa serina/treonina. Se sabe que tanto aurora como Ipl1 están implicadas en el control de la transición desde la fase G2 del ciclo celular por la mitosis, función del centrosoma, formación de un huso mitótico y la separación/segregación apropiada de cromosomas, en células hijas. Los dos homólogos humanos de estos genes, denominados aurora1 y aurora2, codifican las proteínas cinasa reguladoras del ciclo celular. Estas muestran un pico de expresión y actividad de las cinasas en la frontera G2/M (aurora2) y en la mitosis misma (aurora1). Diversas observaciones implican la afectación de las proteínas aurora humanas y en particular aurora2 en el cáncer. El gen aurora2 mapea al cromosoma 20q13, una región que con frecuencia se multiplica en los tumores humanos incluyendo los tumores tanto de mama como de colon. Aurora2 puede ser el principal gen objetivo de esta multiplicación, puesto que se multiplica el ADN de aurora2 y el ARNm de aurora2 está sobreexpresado en más del 50% de los tumores malignos colorrectales humanos primarios. En estos tumores los niveles de proteínas aurora2 parecen enormemente elevados comparado con tejido normal adyacente. Además, la transinfección de fibroblastos de roedores con aurora2 humana conduce a la transformación, confiriendo la capacidad para crecer en agar blando y formar tumores en ratones desnudos (Bischoff et al., 1.998, The EMBO Journal. 17 (11): 3.052-3.065). Otro trabajo (Zhou et al., 1.998, Nature Genetics. 20 (2): 189-93) ha mostrado que la sobreexpresión artificial de aurora2 conduce a un aumento en el número de centrosomas y un aumento en la aneuploidía.

En gran medida, también se ha demostrado que la abrogación de la expresión de aurora2 y la función por tratamiento de oligonucleótidos de hebras complementarias de líneas celulares de tumores humanos (patente internacional WO 97/22702 y patente internacional WO 99/37788) conduce a la detención del ciclo celular en la fase G2 del ciclo celular y ejerce un efecto antiproliferativo en estas líneas celulares de tumores. Esto indica que la inhibición de la función de aurora2 tendrá un efecto antiproliferativo que puede ser útil en el tratamiento de tumores humanos y otras enfermedades hiperproliferativas.

Se ha propuesto hasta ahora una serie de derivados de quinazolina para uso en la inhibición de diversas cinasas. Se incluyen ejemplos de dichas propuestas en la patente internacional WO 92/20642 y la patente europea EP-B-584222 que se refiere a compuestos bicíclicos que inhiben el receptor de tirosina cinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés) y el factor de crecimiento procedente de las plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés), patente internacional WO 95/15758 que describe el uso de dos sistemas anulares para la inhibición selectiva de la actividad de la tirosina cinasa CSF-1R y la patente internacional WO 99/09016, la patente internacional WO 97/03069 y la patente de EE.UU. 570158 que describe el uso de ciertos compuestos de quinazolina como inhibidores de la tirosina cinasa en otros contextos.

Se describen cinasas aurora en la patente internacional WO 99/37788. En particular la patente internacional WO 99/37788 se refiere a materiales tales como los polipéptidos de aurora 1 y/o aurora 2, ácidos nucleicos, células y tejidos y describe métodos de tratamiento, diagnóstico y detección sistemática para enfermedades y afecciones relacionadas con aurora 1 y/o aurora 2.

Los solicitantes han encontrado una serie de compuestos que inhiben el efecto de la cinasa aurora 2 y que son así de uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cáncer, en particular en enfermedades tales como cáncer colorrectal o de mama donde se sabe que es activa la cinasa aurora 2.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

1

donde X es NH u O,

R^{5} es un anillo heteroaromático de 5 miembros opcionalmente sustituido, seleccionado de un grupo de fórmula (a), (b), (c), (d) o (e)

2

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3

donde R^{60}, R^{61} y R^{62} se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo sustituyente y * indica el punto de unión al grupo X en la fórmula (I), donde el grupo sustituyente se selecciona de un grupo de subfórmula (k)

300

donde p y q son independientemente 0 ó 1;

R'_{1} y R''_{1} son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-10} opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, alquinilo C_{2-10} opcionalmente sustituido, (donde sustituyentes opcionales para alquilo C_{1-10} o alquinilo C_{2-10}, son: halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, alcanoiloxi C_{1-4}, N-(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, alcanoilamino C_{1-4}, (alcanoil C_{1-4})_{2}amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N,N-(C_{1-4})_{2}carbamoílo, (C_{1-4})S, C_{1-4}S(O), (alquil C_{1-4})S(O)_{2}, [alcoxi(C_{1-4})]carbonilo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, [alquil C_{1-4}]sulfonilamino o heterociclilo) y R'_{1} puede formar con R''_{1} un anillo de 3 a 6 miembros;

T es C=O, SO_{n}, C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN, CV=NO en la que n= 0, 1 ó 2;

V es independientemente R^{63} o N(R^{63})R^{64};

R^{63} y R^{64} se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidrocarbilo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-10}, aralquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{3-10} o cicloalquinilo C_{3-10}, donde sustituyentes opcionales para alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-10} o arilo son un grupo funcional o en el caso de arilo, un grupo alquilo C_{1-10} y en el caso de alquilo C_{1-10}, un grupo arilo o heterocíclico cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10} o un grupo funcional; heterociclilo opcionalmente sustituido o R^{63} y R^{64} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; en la que cuando R^{63} o R^{64} es heterociclilo opcionalmente sustituido o R^{63} y R^{64} forman juntos un grupo heterocíclico se selecciona de piperidina, piperazina, morfolino, pirrolidina o piridina, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo funcional o alquilo C_{1-10} que puede estar el mismo sustituido con un grupo hidroxi

o un grupo sustituyente se selecciona de nitro, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, alcoximetilo C_{1-4}, di(alcoxi C_{1-4})metilo, alcanoílo C_{1-6}, trifluorometilo, ciano, amino, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos, seleccionado independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico que puede ser aromático o no aromático y puede ser saturado (unido mediante un átomo de carbono o nitrógeno del anillo) o insaturado (unido mediante un átomo de carbono del anillo) y fenilo, bencilo o grupo heterocíclico que puede soportar en uno o más átomos de carbono del anillo hasta 5 sustituyentes seleccionados de: hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, alcanoílo C_{2-4}, alcanoilamino C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, [alquil C_{1-4}]sulfanilo, [alquil C_{1-4}]sulfinilo, [alquil C_{1-4}]sulfonilo, carbamoílo, N-[alquil C_{1-4}]carbamoílo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoílo, aminosulfonilo, N-[alquil C_{1-4}]aminosulfonilo, N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo, [alquil C_{1-4}]sulfonilamino y un grupo heterocíclico saturado seleccionado de: morfolino, tiomorfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo y pirazolidinilo, grupo heterocíclico saturado que puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y [alcoxi C_{1-4}]carbonilo

o un grupo sustituyente es un grupo de subfórmula (II)

4

donde p y q son independientemente 0 ó 1 y r es 0, 1,2, 3 ó 4 y R_{1}', R_{1}'' y T son como se definió previamente anteriormente;

R^{70} es hidrógeno, hidroxi (distinto de donde q sea 0), alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, amino, N-alquilamino C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, hidroxialcoxi C_{2-6}, [alcoxi C_{1-6}]alcoxi C_{2-6}, aminoalcoxi C_{2-6}, N-[alquil C_{1-6}]aminoalcoxi C_{2-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}aminoalcoxi C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7}

o R^{70} es de la Fórmula (III):

(III)-K-J

en la que J es arilo, heteroarilo o heterociclilo y K es un enlace, oxi, imino, N-(alquil C_{1-6})imino, oxialquileno C_{1-6}, iminoalquileno C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})iminoalquileno C_{1-6}, -NHC(O)-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}- o -NHC(O)-alquilen C_{1-6}-

y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R^{70} puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de: hidroxi, halo, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, sulfamoílo,alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-(alquil C_{1-3})-O-, [alquil C_{1-6}]S(O)_{n}-(en la que n es 0-2), N-alquilamino C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-[alquil C_{1-6}]carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, alcanoílo C_{2-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, alcanoilamino C_{1-6}, N-alquilsulfamoílo C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino y [alquil C_{1-6}]sulfonil-N-[alquil C_{1-6}]amino

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o cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R^{70} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos de la Fórmula (IV):

(IV)-B^{1}-(CH_{2})_{p}-A^{1}

en la que A^{1} es halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ciano, amino, N-alquilamino C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbamoílo, N-[alquil C_{1-6}]carbamoílo o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, p es 1-6 y B^{1} es un enlace oxi, imino, N-(alquil C_{1-6})imino o -NHC(O)-, con la condición de que p sea 2 o más a menos que B^{1} sea un enlace o -NHC(O)- o cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R^{70} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos de la Fórmula (V):

(V)-E^{1}-D^{1}

en la que D^{1} es arilo, heteroarilo o heterociclilo y E^{1} es un enlace, alquileno C_{1-6}, oxialquileno C_{1-6}, oxi, imino, N-(alquil C_{1-6})imino, iminoalquileno C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})-iminoalquileno C_{1-6}, [alquilen C_{1-6}]-oxialquileno C_{1-6}, [alquilen C_{1-6}]-iminoalquileno C_{1-6}, [alquilen C_{1-6}]-N-(alquil C_{1-6})-iminoalquileno C_{1-6}, -NHC(O)-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}NH- o -NHC(O)-alquilen C_{1-6}- y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en D^{1} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de: hidroxi, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbamoílo, N-[alquil C_{1-6}]carbamoílo, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, alcanoílo C_{2-6}, amino, N-[alquil C_{1-6}]amino y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino

y cualquier grupo cicloalquilo C_{3-7} o heterociclilo en un grupo R^{70} puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes oxo o tioxo

y cualquiera de los grupos R^{70} definidos anteriormente que comprenda un grupo CH_{2} que esté unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH_{3} que esté unido a un átomo de carbono puede soportar opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de: hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, N-[alquil C_{1-6}]amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino y heterociclilo

o un grupo sustituyente es un grupo de fórmula (VI)

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400

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donde R^{71} y R^{72} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4} o R^{71} y

R^{72} forman juntos un enlace;

R^{73} es un grupo OR^{74} o NR^{75}R^{76}

R^{74}, R^{75} y R^{76} se seleccionan independientemente de: alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-10}, aralquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{3-10}, cicloalquinilo C_{3-10}, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos funcionales y R^{75} y R^{76} pueden formar adicionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico aromático o no aromático que puede contener otros heteroátomos;

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan independientemente de: halo, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, -NR^{7}R^{8} (en la que R^{7} y R^{8}, que pueden ser el mismo o diferentes, representa cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-3}) o -X^{1}R^{9} (en la que X^{1} representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -OCO-, carbonilo, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{10}CO-, -CONR^{11}-, -SO_{2}NR^{12}-, -NR^{13}SO_{2}- o NR^{14}- (en la que R^{0}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3})) y R^{9} se selecciona de uno de los grupos siguientes:

1): hidrógeno o alquilo C_{1-5} que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor o amino,

2): [alquil C_{1-5}]X^{2}COR^{15} (en la que X^{2} representa -O- o -NR^{16}- (en que R^{15} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{16} representa alquilo C_{1-3}, -NR^{17}R^{18} u -OR^{19} (en la que R^{17}, R^{18} y R^{19} que pueden ser el mismo o diferentes representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}));

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3): [alquil C_{1-5}]X^{3}R^{20} (en la que X^{3} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OCO-, -NR^{21}CO-, -CONR^{22}-, -SO_{2} NR^{23}-, -NR^{24}SO_{2}- o -NR^{25}- (en la que R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{20} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} que puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4} y grupo cíclico que puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});

4): [alquil C_{1-5}]X^{4}[alquil C_{1-5}]X^{5}R^{26} (en la que X^{4} y X^{5} que pueden ser el mismo o diferentes son cada uno: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{27}CO-, -CONR^{28}-, -SO_{2}NR^{29}-, -NR^{30}SO_{2}- o -NR^{31}- (en la que R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30} y R^{31} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{26} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3}));

5): R^{32} (en la que R^{32} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (unido mediante carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico que puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, [alcoxiC_{1-4}]alquilo C_{1-4} y [alquil C_{1-4}]sulfonilalquilo C_{1-4});

6): [alquil C_{1-5}]R^{32} (en la que R^{32} es como se definió anteriormente);

7): [alquenil C_{2-5}]R^{32} (en la que R^{32} es como se definió anteriormente);

8): [alquinilo C_{2-5}]R^{32} (en la que R^{32} es como se definió anteriormente);

9): R^{33} (en la que R^{33} representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (unido mediante carbono o nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, piridona, fenilo o grupo heterocíclico aromático que puede soportar hasta 5 sustituyentes en un átomo de carbono disponible seleccionado de: hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, trifluorometilo, ciano, -CONR^{34}R^{35} y -NR^{36}COR^{37} (en la que R^{34}, R^{35}, R^{36} y R^{37}, que pueden ser el mismo o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}));

10): [alquil C_{1-5}]R^{33} (en la que R^{33} es como se definió anteriormente);

11): [alquenil C_{2-5}]R^{33} (en la que R^{33} es como se definió anteriormente);

12): [alquinilo C_{2-5}]R^{33} (en la que R^{33} es como se definió anteriormente);

13): [alquil C_{1-5}]X^{6}R^{13} (en la que X^{6} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{38}CO-, -CONR^{39}-, -SO_{2}NR^{40}-, -NR^{41}SO_{2}- o -NR^{42}-(en la que R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41} y R^{42} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{33} es como se definió anteriormente);

14): [alquenil C_{2-5}]X^{7}R^{33} (en la que X^{7} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{43}CO-, -CONR^{44}-, -SO_{2}NR^{45}-, -NR^{46}SO_{2}- o -NR^{47}-(en la que R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{33} es como se definió anteriormente);

15): [alquinilo C_{2-5}]X^{8}R^{33} (en la que X^{8} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{48}CO-, -CONR^{49}-, -SO_{2}NR^{50}-, -NR^{51}SO_{2}- o -NR^{52}- (en la que R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51} y R^{52} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{33} es como se definió anteriormente);

16): [alquilo C_{1-3}] X^{9}[alquilo C_{1-3}]R^{33} (en la que X^{9} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{53}CO-, -CONR^{54}-, -SO_{2}NR^{55}-, -NR^{56}SO_{2}- o -NR^{57}- (en la que R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56} y R^{57} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{33} es como se definió anteriormente) y

17): [alquilo C_{1-3}] X^{9}[alquilo C_{1-3}]R^{32} (en la que X^{9} y R^{28} son como se definió anteriormente); en la que un grupo funcional se refiere a sustituyentes reactivos tales como: nitro, ciano, halo, oxo, =CR^{78}R^{79}, C(O)xR^{77}, OR^{77}, S(O)yR^{77}, NR^{78}R^{79}, C(O)NR^{78}R^{79}, OC(O)NR^{78}R^{79}, =NOR^{77}, NR^{77}C(O)xR^{78}, -NR^{77}CONR^{78}R^{79}, -N=CR^{78}R^{79}, S(O)yNR^{78}R^{79} o -NR^{77}S(O)yR^{78} donde R^{77}, R^{78} y R^{79} se seleccionan independientemente de hidrógeno o hidrocarbilo opcionalmente sustituido tal como: alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-10}, aralquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{3-10} o cicloalquinilo C_{3-10} opcionalmente sustituido por: halo, perhaloalquilo tal como trifluorometilo, mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-10}, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, alqueniloxi C_{2-10}, alquiniloxi C_{2-10}, [alcoxi C_{1-10}]alcoxi C_{1-10}, ariloxi (donde el grupo arilo puede estar sustituido por: halo, nitro o hidroxi), ciano, nitro, amino, mono- o di-[alquil C_{1-10}]amino, oximino o S(O)y donde y es como se definió anteriormente o R^{78} y R^{79} forman juntos un anillo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente otros heteroátomos tales como S(O)y oxígeno y nitrógeno, x es un número entero de 1 ó 2 y es 0 o un número entero de 1-3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

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La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en la inhibición de cinasa aurora 2. En particular, dichos medicamentos son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cáncer y en particular tumores malignos donde aurora 2 está regulada por incremento tales como los tumores malignos de colon o mama.

En esta memoria descriptiva la terminología "alquilo" cuando se usa bien solo o como un sufijo incluye estructuras de cadena lineal, ramificadas. A menos que se indique lo contrario, estos grupos pueden contener hasta 10, preferiblemente hasta 6 y más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono. Similarmente las terminologías "alquenilo" y "alquinilo," se refieren a estructuras lineales o ramificadas insaturadas que contienen por ejemplo de 2 a 10, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono. Los restos cíclicos tales como cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo, son similares por naturaleza pero presentan al menos 3 átomos de carbono. Terminologías tales como "alcoxi" comprenden grupos alquilo como se entiende en la técnica.

La terminología "halo" incluye: flúor, cloro, bromo e iodo. Las referencias a los grupos arilo incluyen grupos carbocíclicos aromáticos tales como fenilo y naftilo. La terminología "heterociclilo" incluye anillos aromáticos o no aromáticos, que contienen por ejemplo de 4 a 20, convenientemente de 5 a 8 átomos de anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno. Ejemplos de dichos grupos incluyen: furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo o benzofurilo.

"Heteroarilo" se refiere a los grupos descritos anteriormente con un carácter aromático. La terminología "aralquilo" se refiere a grupos alquilo sustituidos de arilo tales como bencilo.

Otras expresiones usadas en la memoria descriptiva incluyen "hidrocarbilo" que se refiere a cualquier estructura que comprenda átomos de carbono e hidrógeno. Por ejemplo, estos pueden ser: alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo.

La terminología "grupo funcional" se refiere a sustituyentes reactivos tales como: nitro, ciano, halo oxo, =CR^{78}R^{79}, C(O)xR^{77}, OR^{77}, S(O)yR^{77}, NR^{78}R^{79}, C(O)NR^{78}R^{79}, OC(O)NR^{78}R^{79}, =NOR^{77}, -NR^{77}C(O)xR^{78}, -NR^{77}CONR^{78}R^{79},
-N=CR^{78}R^{79}, S(O)yNR^{78}R^{79} o -NR^{77}S(O)yR^{78} donde R^{77}, R^{78} y R^{79} se seleccionan independientemente de hidrógeno o hidrocarbilo opcionalmente sustituido o R^{78} y R^{79} forman juntos un anillo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente otros heteroátomos tales como S(O)y oxígeno y nitrógeno, x es un número entero de 1 ó 2 y es 0 o un número entero de 1-3.

Sustituyentes opcionales adecuados para grupos hidrocarbilo R^{77}, R^{78} y R^{79} incluyen: halo, perhaloalquilo tales como trifluorometilo, mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi, ariloxi (donde el grupo arilo puede estar sustituido por halo, nitro o hidroxi), ciano, nitro, amino, mono- o di-alquil amino oximino o S(O)y donde y es como se definió anteriormente.

Preferiblemente R^{4} es hidrógeno.

Convenientemente R^{1} es hidrógeno o un grupo indicado para R^{2} o R^{3} a continuación. Con frecuencia, R^{1} es hidrógeno.

En una realización preferida, al menos un grupo R^{1}, R^{2} o R^{3}, preferiblemente R^{3}, comprende una cadena de al menos 3 y preferiblemente al menos 4 átomos de carbono opcionalmente sustituidos o heteroátomos tales como oxígeno, nitrógeno o azufre. Lo más preferiblemente la cadena está sustituida por un grupo polar que favorece la solubilidad.

Convenientemente R^{3} es un grupo X^{1}R^{9}. Preferiblemente en este caso, X^{1} es oxígeno y R^{9} se selecciona de un grupo de fórmula (1) o (10) anteriormente. Grupos R^{9} particulares son aquellos en el grupo (1) anterior, especialmente alquilo tales como metilo o alquilo sustituido de halo o aquellos en el grupo (10) anterior. En una realización preferida, al menos uno de R^{2} o R^{3} es un grupo -O[alquilo C_{1-5}] R^{33} y R^{33} es un anillo heterocíclico tal como un anillo de morfolina unido a N tal 3-morfolinopropoxi.

Convenientemente R^{2} se selecciona de, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, -NR^{9}R^{10} (en la que R^{9} y R^{10}, que pueden ser el mismo o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-3}) o un grupo-X^{1}R^{9}. Ejemplos preferidos de -X^{1}R^{9} para R^{2} incluyen los enumerados anteriormente en relación a R^{3}.

Otros ejemplos para R^{2} y R^{3} incluyen metoxi o 3, 3, 3-trifluoroetoxi.

Preferiblemente X es NH.

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En particular, R^{5} es un grupo de fórmula (a), (b), (c) o (d) y preferiblemente (a) o (b):

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donde R^{60}, R^{61} y R^{62} se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo sustituyente y * indica el punto de unión al grupo X en la fórmula (I). En particular, uno de R^{60}, R^{61} o R^{62} es un grupo sustituyente y los otros son bien hidrógeno o un sustituyente pequeño tal como alquilo C_{1-3}, por ejemplo metilo. Convenientemente R^{62} es hidrógeno. Preferiblemente R^{61} es distinto de hidrógeno.

En particular, R^{60}, R^{61} o R^{62} es un grupo de subfórmula (k)

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donde p, q, R^{1}', R^{1}'', T y V son como se definió anteriormente.

Ejemplos de grupos para R^{63} y R^{64} incluyen el grupo -(CH2)qR^{70} donde q y R^{70} son como se define en relación con la fórmula (II).

Convenientemente uno de R^{63} o R^{64} es hidrógeno o metilo, etilo o propilo opcionalmente sustituido con hidroxi y preferiblemente uno de R^{63} o R^{64} es hidrógeno. En este caso, el otro es convenientemente un sustituyente más grande por ejemplo de al menos 4 carbonos o heteroátomos y es hidrocarbilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido. Grupos hidrocarbilo particulares opcionalmente sustituidos para R^{63} o R^{64} incluyen: alquilo, cicloalquilo, alquenilo o arilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo funcional como se definió anteriormente o en el caso de grupos arilo, con un grupo alquilo y en el caso de grupo alquilo, con un grupo arilo o heterocíclico cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alquilo o un grupo funcional. Ejemplos de grupos arilo R^{63} o R^{64} opcionalmente sustituidos incluyen fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de grupo alquilo C_{1-6} tal como metilo o etilo (cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo funcional tal como hidroxi) o un grupo funcional como se definió anteriormente (tal como halo como flúor, cloro o bromo, hidroxi, alcoxi tal como metoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, triflurometoxi, CONH2, C(O)CH3, amino o dimetilamino).

Cuando R^{63} o R^{64} es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, es convenientemente un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales (tales como ciano, hidroxi, alcoxi, en particular metoxi, COOalquilo tal como COOCH3) o arilo opcionalmente sustituido con un grupo funcional como se definió anteriormente (en particular en relación con R^{63} o R^{64} mismos o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido tal como N-metilpirrol.

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Cuando R^{63} y R^{64} es cicloalquilo opcionalmente sustituido, es ciclohexilo opcionalmente sustituido, adecuado, con un grupo funcional tal como hidroxi.

Cuando R^{63} y R^{64} es alquenilo opcionalmente sustituido, es convenientemente prop-2-enilo.

Cuando R^{63} o R^{64} es heterociclilo opcionalmente sustituido o R^{63} y R^{64} forman juntos un grupo heterocíclico, entonces este puede ser aromático o no aromático e incluye en particular, piperidina, piperazina, morfolino, pirrolidina o piridina cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo funcional tal como hidroxi, alcoxi tal como metoxi o alquilo tal como metilo que puede estar el mismo sustituido con por ejemplo un grupo hidroxi.

Alternativamente al menos uno de R^{60}, R^{61} o R^{62} es un grupo funcional y en particular, uno de R^{60}, R^{61} o R^{62} es un grupo funcional un grupo de fórmula (CR^{2})pC(O)xR^{77} donde R, p, x y R^{77} son como se definió anteriormente y en particular x es 2 y R^{77} es hidrógeno o alquilo tal como metilo.

Convenientemente R^{5} está sustituido con al menos un grupo que presenta al menos 4 átomos que pueden ser carbono o heteroátomos formadores de una cadena. Un ejemplo particular de dicho sustituyente es alcoxi o alcoximetilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes adecuados para el grupo alcoxi incluyen los enumerados anteriormente en relación con R^{77}, R^{78} y R^{79}.

Otro grupo sustituyente particular para R^{5} es un grupo de la subfórmula (II)

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donde p y q son independientemente 0 ó 1 y r es 0, 1,2, 3 ó 4 y, R^{1}', R^{1}'', T y R^{70} son como se definió previamente anteriormente.

Un ejemplo preferido de un sustituyente de fórmula (II) es un grupo donde q es 0.

Un ejemplo particular de un grupo R^{70} en la fórmula (II) es fenilo.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de Fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido tales como metanosulfonato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, citrato, maleato y sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. Estas pueden ser más que un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y la valencia de los cationes o aniones. En el case de que el compuesto de Fórmula (I) incluya una funcionalidad ácida, las sales pueden ser sales básicas tales como una sal de metal alcalino por ejemplo sodio, una sal de metal alcalino-térreo por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina o aminoácidos, por ejemplo, lisina. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es una sal de sodio.

Los compuestos preferidos de la Fórmula (I) son los que son estables en suero de ratón, rata o ser humano, preferiblemente los que son estables en suero humano.

Los ejemplos particulares de compuestos de la fórmula (I) se indican en las Tablas 1 a 30 a continuación, sin embargo los compuestos mostrados en las tablas 9 a 12, 25 y 30 se proporcionan sólo como referencia.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

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9

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TABLA 2

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12

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TABLA 3

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TABLA 4

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TABLA 5

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TABLA 6

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170

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TABLA 7

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TABLA 8

20

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TABLA 9

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TABLA 10

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TABLA 11

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25

TABLA 12

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TABLA 13

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TABLA 14

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TABLA 15

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TABLA 16

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TABLA 17

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TABLA 18

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TABLA 19

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TABLA 20

40

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TABLA 21

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42

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TABLA 22

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TABLA 23

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TABLA 24

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440

TABLA 25

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TABLA 26

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TABLA 27

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TABLA 28

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TABLA 29

50

51

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TABLA 30

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Otros compuestos de Fórmula (I), en particular aquellos en que R^{5} lleva un sustituyente carboxi o éster carboxílico se describen a continuación en los Ejemplos.

Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) por diversos métodos que serían obvios a partir de la bibliografía. Por ejemplo se pueden preparar compuestos de fórmula (I) donde X es NH haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII)

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donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se define en relación con la fórmula (I) y R^{85} es un grupo NR^{86}R^{87} donde R^{86} y R^{87} se seleccionan independientemente de alquilo tal como metilo, con un compuesto de fórmula (VIII)

(VIII)H2N-R^{5}'

donde R^{5}' es un grupo R^{5} como se define en relación con la fórmula (I) o un grupo precursor del mismo y después si de desea o es necesario, convirtiendo un grupo precursor R^{5}' a un grupo R^{5} y/o modificando los sustituyentes en el grupo R^{5}. La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente orgánico tal como un ácido acético a temperaturas elevadas, convenientemente a la temperatura de reflujo del disolvente.

Ejemplos de reacciones en que un grupo precursor R^{5}' se convierte en un grupo R^{5} y/o se modifican los sustituyentes en el grupo R^{5} son reacciones químicas clásicas, tales como la conversión de ésteres a ácidos y después, si es necesario a las amidas preferidas. Se proporcionan ejemplos de dichas reacciones de ahora en adelante.

Se preparan convenientemente compuestos de fórmula (VII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX)

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con un acetal apropiado tal como N,N-dimetilformamida dimetilacetal. La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente orgánico tal como benceno, a temperatura elevada, convenientemente a la temperatura de reflujo del disolvente.

Alternativamente, se pueden preparar compuestos de fórmula (I) donde X es NH por reordenamiento de un compuesto de fórmula (X)

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donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se define en relación con la fórmula (I) y R^{5}' es como se define en relación con la fórmula (VIII) anteriormente y después si se desea o es necesario, convirtiendo un grupo precursor R^{5}' en un grupo R^{5} y/o modificando los sustituyentes en el grupo R^{5}, por ejemplo como se describió en general anteriormente.

La reacción de reordenamiento se efectúa convenientemente en un disolvente orgánico tal como un alcohol alquílico, en particular metanol, etanol o ciclohexanol, ácido acético o dimetilformamida, usando una base fuerte tal como hidróxido de sodio, acetato de sodio, metilato de sodio o dimetilamina. Se emplean temperaturas elevadas, por ejemplo desde 20º-120ºC y preferiblemente a aproximadamente 75ºC.

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Se obtienen convenientemente compuestos de fórmula (X) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI)

56

donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se define en relación con la fórmula (I) y R^{86} es un grupo alquilo tal como metilo; con un compuesto de fórmula (XII)

(XII)H_{2}N-R^{5}'

donde R^{5}' es como se define en relación con la fórmula (VIII). La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, en presencia de una sal tal como hidrocloruro de piridinio. Se emplean temperaturas moderadas por ejemplo desde 0º-50ºC y convenientemente temperatura normal.

Se preparan convenientemente compuestos de fórmula (XI) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) como se definió anteriormente, con un ortoformiato de trialquilo tal como ortoformiato de trimetilo. La reacción se efectúa convenientemente a temperatura elevada, por ejemplo desde 50ºC a 120ºC y preferiblemente a aproximadamente 100ºC, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico.

Compuestos de fórmula (IX) bien son compuestos conocidos o se pueden preparar por métodos convencionales. En particular, se pueden preparar compuestos de fórmula (IX) por reducción del correspondiente nitrocompuesto de fórmula (XIII)

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donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definió en relación con la fórmula (I). Las condiciones de reacción adecuadas se ilustran de ahora en adelante.

Se pueden obtener compuestos de fórmula (XIII) por nitración de un compuesto de fórmula (XIV)

58

por ejemplo, usando ácido nítrico como agente de nitración. De nuevo, las condiciones de reacción adecuadas se ilustran de ahora en adelante.

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El nitrilo de la fórmula (XIV) puede proceder de la reacción de la correspondiente formamida con hidroxilamina como se ilustra de ahora en adelante.

Los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de la cinasa aurora 2. Como resultado, estos compuestos se pueden usar para tratar una enfermedad mediada por estos agentes, en particular una enfermedad proliferativa.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para inhibir la cinasa aurora 2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Preferiblemente al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es distinto de hidrógeno.

En particular, R^{5} está sustituido por al menos un grupo de fórmula (k), (II) de (VI) anterior.

De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento del cuerpo del ser humano o del animal por tratamiento. En particular, se usan los compuestos en métodos de tratamiento de enfermedades proliferativas tal como el cáncer y en particular tumores malignos tales como el cáncer colorrectal o de mama donde aurora 2 se regula por incremento.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos preferidos o particulares de fórmula (I) para uso en las composiciones de la invención son como se describió anteriormente en relación con compuestos preferidos de fórmula (I).

Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como: comprimidos, tabletas, cápsula duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersibles, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo como polvo finamente dividido o aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como disolución estéril acuosa u oleosa para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular o dosificación intramuscular o como supositorio para dosificación rectal).

Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones deseadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o agentes conservantes.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar no recubiertas o recubiertas bien para modificar su disgregación y la posterior absorción del ingrediente activo dentro del tubo digestivo o para mejorar su estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica.

Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina blandas en que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen en general el ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o agentes humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo poli(estearato de oxietileno) o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileneoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico), colorantes, saborizantes y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).

Se pueden formular suspensiones oleosas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tales como aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de nuez de coco) o en un aceite de parafina (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente y saborizantes para proporcionar una preparación oral apetitosa. Se pueden conservar estas composiciones por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersibles, adecuados, para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua contienen en general el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Se ejemplifican agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión, adecuados, por los mencionados ya anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de arachis o un aceite de parafina, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se encuentran en la naturaleza tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfatidas que se encuentran en la naturaleza tales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietileno sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservantes.

Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes tales como: glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa y también pueden contener un agente demulcente, conservante, saborizante y/o colorante.

Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, que se puede formular de acuerdo con procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión, apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo una disolución en 1,3-butanodiol.

Se pueden preparar formulaciones de supositorios mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y se funda por lo tanto en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilen-
glicoles.

Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas, se pueden obtener en general formulando un ingrediente activo con un vehículo o diluyente tópicamente aceptable, convencional, usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.

Las composiciones para administración por insuflación pueden estar en forma de un polvo finamente dividido que contiene partículas de diámetro medio de, por ejemplo, 30 \mu o mucho menos, comprendiendo el polvo mismo bien solo ingrediente activo o diluido con uno o más portadores fisiológicamente aceptables tales como la lactosa. El polvo para insuflación es retenido entonces convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo, 1 a 50 mg de ingrediente activo para uso con un dispositivo turbo-inhalador, tal como se usa para insuflación del agente conocido cromoglicato de sodio.

Las composiciones para administración por inhalación pueden estar en forma de aerosol presurizado convencional dispuesto para dispensar el ingrediente activo bien como aerosol que contiene gotitas sólidas finamente divididas o líquidas. Se pueden usar propelentes de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos, volátiles y el dispositivo para aerosol se dispone convenientemente para dispensar una cantidad medida de ingrediente activo.

Para más información sobre Formulación se remite al lector al capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente de Editorial Board), Pergamon Pres 1.990.

La cantidad de ingrediente activo que se asocia con uno o más excipientes para producir una única forma farmacéutica variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación deseada para administración oral a seres humanos contendrá en general, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo mezclada con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas farmacéuticas unitarias contendrán en general aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para más información sobre Vías de Administración y Pautas Posológicas se remite al lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente de Editorial Board), Pergamon Pres 1.990.

El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de Fórmula (I) variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y la importancia de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración de acuerdo con principios conocidos de medicina. Como se mencionó anteriormente, son útiles los compuestos de Fórmula I en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas que se deben sólo o en parte a los efectos de la cinasa aurora 2.

En el uso de un compuesto de Fórmula I para propósitos terapéuticos o profilácticos se administrará en general a fin de que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, dada si es necesario en dosis divididas. En general se administrarán dosis inferiores cuando se emplee una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, se usará en general una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. Similarmente, para administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral.

Otro aspecto de la invención comprende un compuesto de Fórmula (I) o como se definió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas. Los compuestos de Fórmula (I) preferidos para este propósito son como se describió anteriormente.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.

En el uso de un compuesto de Fórmula I para propósitos terapéuticos o profilácticos se administrará en general de manera que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, dada si es necesario en dosis divididas. En general se administrarán dosis inferiores cuando se emplee una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, se usará en general una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. Similarmente, para administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral.

Otro aspecto de la invención comprende un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (IA) como se definió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas. Los compuestos preferidos de Fórmula (I) o Fórmula (IA) para este propósito son como se describió anteriormente.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.

Esquema General 1

59

Compuesto B

Se hizo reaccionar el aminonitrilo A (534 mg, 3 mmoles) en benceno (15 ml) con N,N-dimetilformamida dimetil acetal (535 mg, 4,5 mmoles) a 90ºC, en un matraz equipado de Dean Stark. Después de 4,5 horas a reflujo, se concentró la disolución y se trituró el aceite residual con éter para dar el compuesto del título como un sólido (680 mg, 90%).

RMN de 1H (CDCl3): 3,08 (s, 6H); 3,86 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 6,48 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,58 (s, 1H).

MS ES+: 234 (M+H)+

Compuesto 200

Se calentó una mezcla de amidina B (1,4 g; 6 mmoles), 2-amino-4-tiazolacetato de etilo (1,4 g; 7,5 mmoles) en ácido acético (14 ml) a 130ºC, durante 3 horas. Se eliminó el disolvente a vacío, se trituró el residuo en etanol (5 ml) y una disolución de NaHCO3 (pH 8) durante 10 minutos. Se recuperó el sólido por filtración, se lavó con agua, se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se secó sobre MgSO_{4}. Se evaporó CH_{2}Cl_{2}, se trató el aceite residual con éter y éter de pet. para dar el compuesto del título (1,8 g, 80%).

RMN de 1H (DMSO-d6): 1,2 (t, 3H); 3,74 (s, 2H); 3,95 (s, 6H); 4,1 (c, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

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Compuesto 201

Se hizo reaccionar éster 200 (1,8 g; 4,8 mmoles) con NaOH 2 N (4,8 ml; 9,6 mmoles) en etanol (20 ml) a temperatura ambiente, durante 2 horas. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se acidificó con EtOH, HCl (2 N) a pH 3. Se realizó agitación durante 15 minutos y se recuperó por filtración un sólido amarillo de compuesto del título (1,7 g, 100%).

RMN de 1H (DMSO-d6): 3,71 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,11 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 8,3 (s a, 1H); 8,88 (s, 1H).

Síntesis de amida c. procedimiento general

Se hizo reaccionar el ácido 201 (86,5 mg; 0,25 mmoles) en DMF (1 ml) con diversas aminas (2,6 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1il) N,N,N',N', -tetrametiluronio (98 mg; 0,26 mmoles), DIEA (33 mg; 0,26 mmoles) a temperatura ambiente, durante 0,5 horas. Se añadió a la mezcla una disolución de NaHCO3 (1 ml) y agua (7 ml). Se dejó la mezcla durante la noche y después se recuperó por filtración el sólido precipitado, se lavó con agua y se secó a vacío en presencia de P2O5, para dar compuestos de fórmula C como se indica a continuación.

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Ejemplo 1

El uso de la reacción descrita en el Esquema General 1, partiendo de 4-aminometilpiridina (27 mg; 0,25 mmoles) proporcionó Compuesto No 1 en la Tabla 1 (50 mg, 46%).

RMN de 1H (DMSO-d6): 3,64 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,32 (d, 2H); 6,98 (s, 1H); 7,26 (m, 3H); 8,15 (s, 1H); 8,49 (m, 3H); 8,68 (s, 1H).

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Ejemplo 2

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de morfolina (23 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto No 2 en la Tabla 1 (70 mg, 67%). RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,55 (a m, 8H); 3,88 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 7,15 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).

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Ejemplo 3

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 4-fluoroanilina (29 mg; 0,26 mmoles) proporcionó el Compuesto No 3 en la Tabla 1 (75 mg, 68%).

RMN de 1H (DMSO-d6): 3,74 (s, 2H); 3,93 (s, 6H); 7,00 (s, 1H); 7,15 (t, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,64 (m, 2H); 8,12 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,20 (s, 1H).

MS ES+: 440 (M+H)+

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Ejemplo 4

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de N,N-dimetil-1,4-fenilendiamina (35 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 4 en la Tabla 1 (65 mg, 56%). RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,2 (s, 6H); 3,9 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 7,27 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,8 (d, 2H); 7,99 (s, 1H).

MS ES+: 465 (M+H)+

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Ejemplo 5

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 4-metoxianilina (32 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 5 en la Tabla 1 (80 mg, 71%).

RMN de 1H (DMSO-d6): 3,71 (s, 5H); 3,93 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 6,88 (d, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,53 (d, 2H); 8,13 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 9,99 (s, 1H).

MS ES+: 452 (M+H)+

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Ejemplo 6

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 5-metoxi-2-metilanilina (36 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 6 en la Tabla 1 (87 mg, 75%).

RMN de 1H (DMSO-d6): 2,13 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 3,81 (s, 2H); 3,96 (s, 6H); 6,65 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 9,3 (s, 1H).

MS ES+: 466 (M+H)+

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Ejemplo 7

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de aminoacetaldehído dimetilacetal (27 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 7 en la Tabla 1 (80 mg, 74%).

RMN de 1H (DMSO-d6): 3,2 (t, 2H); 3,29 (s, 3H); 3,31 (s, 3H); 3,55 (s, 2H); 3,94 (s, 6H); 4,37 (t, 1H); 6,92 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,02 (t, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).

MS ES+: 434 (M+H)+

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Ejemplo 8

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 3-trifluorometilanilina (42 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 8 en la Tabla 1 (72 mg, 59%). RMN de 1H (DMSO-d6): 3,80 (s, 2H); 3,93 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 7,04 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,50 (s, 1H).

MS ES+: 490 (M+H)+

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Ejemplo 9

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de N-metilpiperazina (26 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 9 en la Tabla 1 (65 mg, 61%). RMN de 1H (DMSO-d6): 2,73 y 2,77 (dos t, 4H); 2,86 y 3,10 (dos s, 3H); 3,56 y 3,74 (dos t, 4H); 3,79 y 3,84 (dos s, 2H); 3,95 (s, 6H); 6,95 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

MS ES+: 429 (M+H)+

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Ejemplo 10

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 2-metoxietilamina (20 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 10 en la Tabla 1 (68 mg, 67%). RMN de 1H (DMSO-d6): 3,25 (s, 3H); 3,3 (m, 6H); 3,54 (s, 2H); 3,94 (s, 6H); 6,92 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,0 (t, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).

MS ES+: 404 (M+H)+

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Ejemplo 11

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 2-(2-aminoetil)-N-metilpirrol (32 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 11 en la Tabla 1 (93 mg, 82%). RMN de 1H (DMSO-d6): 3,3 (m, 4H); 3,5 (s, 2H); 3,94 (s, 6H); 5,78 (s, 1H); 5,84 (m, 1H); 6,58 (s, 1IT); 6,89 (s, 1H); 7,24 (s, 1H); 8,01 (t, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).

MS ES+: 453 (M+H)+

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Ejemplo 12

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 3-(metilamino)propionitrilo (22 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 12 en la Tabla 1 (60 mg, 58%).

RMN de 1H (DMSO-d6): 2,15 (s, 3H); 3,45 (m, 4H); 3,77 (s, 2H); 3,96 (s, 6H); 6,91 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).

MS ES+: 413 (M+H)+

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Ejemplo 13

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 4-fluorobencilamina (33 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 13 en la Tabla 1 (81 mg, 81%). RMN de 1H (DMSO-d6): 3,59 (s, 2H); 3,95 (m, 6H); 4,27 (d, 2H); 6,94 (s, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,31 (m, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,41 (t, 1H); 8,67 (s, 1H).

MS ES+: 454 (M+H)+

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Ejemplo 14

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 4-hidroxipiperidina (26 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 14 en la Tabla 1 (86 mg, 80%).

RMN de 1H (DMSO-d6): 1,21 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 3,02 (m, 1H); 3,16 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,78 (m, 3H); 4,71 (d, 1H); 6,91 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 9,67 (s, 1H).

MS ES+: 430 (M+H)+

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Ejemplo 15

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 3-aminoacetofenona (35 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 15 en la Tabla 1 (92 mg, 79%). RMN de 1H (DMSO-d6): 2,59 (s, 3H); 3,78 (s, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 7,02 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,36 (s, 1H).

MS ES+: 464 (M+H)+.

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Ejemplo 16

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 3,5-difluoroanilina (34 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 16 en la Tabla 1 (71 mg, 64%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,90 (s, 2H); 3,93 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 6,89 (m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,96 (m, 1H); 9,10 (s, 1H).

MS ES+: 458 (M+H)+

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Ejemplo 17

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 3-cianoanilina (31 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 17 en la Tabla 1 (90 mg, 84%).

MS ES+: 447 (M+H)+

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Ejemplo 18

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 2-fluoroanilina (29 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 18 en la Tabla 1 (86 mg, 82%).

MS ES+: 440 (M+H)+

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Ejemplo 19

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 3-(1-hidroxietil)anilina (36 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 19 en la Tabla 1 (92 mg, 82%).

MS ES+: 466 (M+H)+

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Ejemplo 20

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 2,3-difluoroanilina (34 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 20 en la Tabla 1 (51 mg, 47%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,98 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (s, 2H); 7,19 (m, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,73 (m, 1H); 7,99 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).

MS ES+: 458 (M+H)+

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Ejemplo 21

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 2-metil-4-fluoroanilina (33 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 21 en la Tabla 1 (94 mg, 86%).

MS ES+: 454 (M+H)+

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Ejemplo 22

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 2-fluoro-3-cloroanilina (38 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 22 en la Tabla 1 (60 mg, 53%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,95 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 7,20 (m, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,88 (m, 1H); 7,96 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

MS ES+: 474 (M+H)+

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Ejemplo 23

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 2,5-difluoroanilina (34 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 23 en la Tabla 1 (52 mg, 48%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,97 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,01 (s, 3H); 6,97 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,94 (m, 1H); 7,98 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).

MS ES+: 458 (M+H)+

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Ejemplo 24

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 3-aminobenzamida (36 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 24 en la Tabla 1 (94 mg, 84%).

MS ES+: 465 (M+H)+

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Ejemplo 25

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 4-aminofenol (29 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 25 en la Tabla 1 (89 mg, 84%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,81 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 6,71 (d, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,95 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

MS ES+: 438 (M+H)+

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Ejemplo 26

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 2-fluoro-5-metilanilina (33 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 26 en la Tabla 1 (88 mg, 81%).

MS ES+: 454 (M+H)+

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Ejemplo 27

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 2-bromo-4-fluoroanilina (50 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 27 en la Tabla 1 (68 mg, 55%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,89 (s, 2H); 3,94 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,21 (m, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,92 (m, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).

MS ES+: 518, 520 (M+H)+

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Ejemplo 28

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 3,4-difluoroanilina (34 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 28 en la Tabla 1 (81 mg, 74%).

MS ES+: 458 (M+H)+

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Ejemplo 29

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de isonipecotamida (34 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 29 en la Tabla 1 (96 mg, 88%).

MS ES+: 457 (M+H)+

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Ejemplo 30

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 4-trifluorometoxianilina (47 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 30 en la Tabla 1 (105 mg, 87%).

MS ES+: 506 (M+H)+

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Ejemplo 31

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 5-amino-2-metoxipiridina (33 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 31 en la Tabla 1 (86 mg, 79%).

MS ES+: 453 (M+H)+

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Ejemplo 32

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 2,4-difluoroanilina (34 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 32 en la Tabla 1 (81 mg, 74%).

MS ES+: 458 (M+H)+

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Ejemplo 33

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de hidrocloruro de 4-aminoresorcinol (43 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 33 en la Tabla 1 (84 mg, 77%).

MS ES+: 454 (M+H)+

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Ejemplo 34

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 3-aminopiridina (25 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 34 en la Tabla 1 (101 mg, 100%).

MS ES+: 423 (M+H)+

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Ejemplo 35

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 4-cloroanilina (34 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 35 en la Tabla 1 (109 mg, 100%).

MS ES+: 456, 458 (M+H)+.

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Ejemplo 36

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de pirrolidina (19 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 36 en la Tabla 1 (33 mg, 35%).

MS ES+: 400 (M+H)+

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Ejemplo 37

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 3-metoxianilina (33 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 37 en la Tabla 1 (94 mg, 87%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,72 (s, 3H); 3,87 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,64 (m, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

MS ES+: 452 (M+H)+

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Ejemplo 38

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 3-hidroxi-4-metoxianilina (37 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 38 en la Tabla 1 (95 mg, 85%).

MS ES+: 468 (M+H)+

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Ejemplo 39

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 3-nitroanilina (36 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 39 en la Tabla 1 (87 mg, 78%).

MS ES+: 467 (M+H)+

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Ejemplo 40

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 1-metil-3-nitroanilina (40 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 40 en la Tabla 1 (50 mg, 44%).

MS ES+: 481 (M+H)+

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Ejemplo 41

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 2-anilinoetanol (36 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 41 en la Tabla 1 (45 mg, 41%).

MS ES+: 466 (M+H)+

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Ejemplo 42

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 4-trifluorometilanilina (43 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 42 en la Tabla 1 (86 mg, 73%).

MS ES+: 490 (M+H)+

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Ejemplo 43

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 3-amino-6-cloropiridina (33 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 43 en la Tabla 1 (90 mg, 82%). RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,92 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 7,27 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,98 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,65 (d, 1H); 9,1 (s, 1H).

MS ES+: 457, 459 (M+H)+

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Ejemplo 44

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 2-metoxi-5-cloroanilina (42 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 44 en la Tabla 1 (90 mg, 77%).

MS ES+: 486, 488 (M+H)+

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Ejemplo 45

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 2-metilaminoetanol (20 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 45 en la Tabla 1 (83 mg, 86%).

MS ES+: 404 (M+H)+

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Ejemplo 46

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 4-aminopiridina (25 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 46 en la Tabla 1 (101 mg, 100%).

MS ES+: 423 (M+H)+

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Ejemplo 47

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 3-metil-4-bromoanilina (49 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 47 en la Tabla 1 (120 mg, 97%).

MS ES+: 516, 517 (M+H)+

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Ejemplo 48

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 2-cloro-5-metoxianilina (42 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 48 en la Tabla 1 (65 mg, 56%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,73 (s, 2H); 3,98 (m, 9H); 6,78 (m, 1H); 7,28 (s, 2H); 7,39 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,98 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).

MS ES+: 486, 488 (M+H)+

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Ejemplo 49

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de 4-aminotolueno (28 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 49 en la Tabla 1 (89 mg, 85%).

MS ES+: 436 (M+H)+

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Ejemplo 50

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 1, partiendo de R(-)-2-pirrolidinmetanol (27 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 50 en la Tabla 1 (81 mg, 78%).

MS ES+: 430 (M+H)+

\newpage

Ejemplo 50A

Preparación de Compuesto 202

60

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Se hizo reaccionar amidina B (117 mg; 0,5 mmoles) en ácido acético (12 ml) con 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato de etilo (112 mg; 0,6 mmoles) a 130ºC, durante 3 horas. Se evaporó el disolvente, se absorbió el residuo en etanol y se agitó durante 10 minutos con una disolución de NaHCO3. Se recuperó por filtración el sólido, se lavó con agua, éter y se secó a vacío, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (157 mg, 84%).

RMN de 1H (DMSO-d6): 1,31 (t, 3H); 2,6 (s, 3H); 3,96 (s, 6H); 4,27 (c, 2H); 7,28 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,77 (s, 1H).

MS ES+: 375 (M+H)+

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Esquema general 2

61

Compuesto E

Se solubilizó vainillina (30,4 g; 0,2 moles) en DMF (200 ml) en presencia de K2CO3 a 50ºC. Se añadió lentamente N-(3-cloropropil)morfolina durante 30 minutos a esta mezcla, que se calentó durante la noche a 80ºC. Se eliminó por filtración el KCl formado, se evaporó el disolvente y el aceite naranja residual disuelto en AcOEt, se lavó con agua 2x, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El aceite residual cristalizó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (45,6 g; 82%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,22 (m, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,67 (t, 2H); 3,84 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,18 (t, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 9,90 (s, 1H).

MS ES+: 280 (M+H)+

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Compuesto F

Se añadió el aldehído E (5,6 g; 20 mmoles) a una disolución de acetato de sodio (3,3 g; 40 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (2,8 g; 40 mmoles) en ácido acético (25 ml). Se hizo hervir a reflujo la mezcla durante 18 horas, se dejó enfriar, se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró, para dar el compuesto del título (5,1 g; 93%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,19 (m, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,29 (t, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,67 (t, 2H); 3,81 (s, 3H); 4,01 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,12 (d, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,41 (d, 1H).

MS ES+: 277 (M+H)+

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Compuesto G

Se añadió el nitrilo F (37,2 g; 135 mmoles) en ácido acético (100 ml) a una disolución de ácido nítrico (d = 1,42) 180 ml, a una velocidad tal que se mantuviera la temperatura por debajo de 30ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadió lentamente una disolución de hidróxido de potasio (10 N, 370 ml) a la disolución a 0º conduciendo a un pH final de 11-12. La reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secaron las fases orgánicas sobre MgSO_{4}, se filtró, se evaporó para dar un sólido amarillo que se lavó con éter, se secó para dar el compuesto del título (22 g, 50%). RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,2 (m, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,53 (d, 2H); 3,67 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4, 01 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,90 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Compuesto H

Se hizo reaccionar compuesto G (21 g, 65 mmoles) en disolución en CH_{2}Cl_{2} (250 ml), con hidrosulfito de sodio (92 g, 458 mmoles) en disolución en agua (250 ml) en presencia de cloruro de tetrabutilamonio (12,7 g; 45,8 mmoles) a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadió hidróxido de sodio (2N) y se extrajo la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2}, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente: AcOEt/CH_{2}Cl_{2}: 50/50 seguido por MeOH/AcOEt/CH_{2}Cl_{2} 5/45/50 a 20/30/50 para dar el compuesto del título (12,5 g; 66%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,2 (m, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,53 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,71 (s, 3H); 4,05 (m, 4H); 6,56 (s, 1H); 7,02 (s, 1H).

MS ES+: 292 (M+H)+

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Compuesto J

Se hizo reaccionar el aminonitrilo A (2,91 mg, 10 mmoles) en disolución en tolueno (50 ml) con N,N-dimetilformamida dimetilacetal (1,79 g, 15 mmoles) a 105ºC, en un matraz equipado de Dean Stark. Se evaporó el disolvente, se trituró el residuo con éter para dar el compuesto del título (3,4 g; 98%).

RMN de 1H (DMSO-d6): 1,87 (m, 2H); 2,36 (m, 6H); 2,95 (s, 3H); 3,04 (s, 3H); 3,56 (t, 4H); 3,72 (s, 3H); 4,06 (t, 2H); 6,72 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,89 (s, 1H).

MS ES+: 347 (M+H)+

\newpage

Compuesto 203

Se disolvió amidina J (173 mg; 0,5 mmoles) en AcOH (1,7 ml) en presencia de 2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato de etilo (112 mg; 0,6 mmoles) y se calentó a 130ºC, durante 3 horas. Se eliminó el disolvente por evaporación y se agitó el sólido residual en etanol y una disolución diluida de NaHCO3 durante 10 minutos. Se lavó el sólido con agua, se secó sobre P2O5 a vacío, para dar un polvo amarillo de compuesto del título (170 mg, 70%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,32 (t, 3H); 2,30 (m, 2H); 2,68 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (m, 4H); 7,38 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 9,26 (s, 1H).

MS ES+: 488 (M+H)+

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Compuesto 204

Se suspendió el éster 203 (122 mg; 0,25 mmoles) en etanol (5 ml) y se hizo reaccionar con hidróxido de sodio (10 N; 0,5 ml) a 80ºC, durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, se acidificó (pH 3,5), se filtró el precipitado amarillo, se lavó con agua, se secó a vacío, para dar el compuesto del título (100 mg, 87%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,32 (m, 2H); 2,62 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 9,23 (s, 1H).

MS ES+: 460 (M+H)+

Esquema General 3

62

Compuesto 205

Se hizo reaccionar amidina J (2,08 g, 6 mmoles) con 2-amino-4-tiazolacetato de etilo (1,34 g; 7,2 mmoles) en ácido acético (2 ml) a 130ºC, durante 4 horas, en argón. Se evaporó el disolvente, se trituró el aceite residual en éter/éter de petr. y se filtró el sólido. Se suspendió este sólido en agua a pH 9 (NaHCO3) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó, se evaporó, para dar el compuesto del título (2 g, 68%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,87 (s, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,15 (c, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).

MS ES+: 488 (M+H)+

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Compuesto 206

Se suspendió éster 205 (2 g; 4,1 mmoles) en etanol (20 ml). Se añadió hidróxido de sodio 2 N (4,1 ml; 8,2 mmoles) a la suspensión que se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió a la disolución HCl 2 N, se filtró el precipitado amarillo, se lavó con agua, etanol, éter y se secó a vacío, para dar el compuesto del título (1,98 g, 99%).

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RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 3,79 (s, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).

MS ES+: 460 (M+H)+

Síntesis de amidas K, procedimiento general

Se hizo reaccionar el ácido 206 (83 mg; 0,17 mmoles) en DMF (0,8 ml) con amina (0,17 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il) N,N,N',N'-tetrametiluronio (78 mg; 0,204 mmoles), DIEA (52 mg; 0,4 mmoles), durante 6 horas, a temperatura ambiente. Después se trató la mezcla de reacción con una disolución de NaHCO3 (6 ml) con agitación durante 2 horas, se lavó con agua, se dejó enfriar a 5ºC y se filtró el sólido, se trituró con éter, se secó a vacío sobre P2O5 para dar los compuestos del título.

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Ejemplo 51

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 3, partiendo de anilina (19 mg; 0,2 mmoles) proporcionó Compuesto 51 en la Tabla 2 (73 mg, 81%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,29 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,88 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,09 (t, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,33 (m, 3H); 7,63 (d, 2H); 7,99 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).

MS ES+: 535 (M+H)+.

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Ejemplo 52

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 3, partiendo de 4-fluoroanilina (23 mg; 0,2 mmoles) proporcionó Compuesto 52 en la Tabla 2 (79 mg, 84%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,29 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,67 (t, 2H); 3,87 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,17 (t, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,63 (m, 2H); 7,99 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).

MS ES+: 553 (M+H)+.

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Ejemplo 53

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 3, partiendo de 4-dimetilaminoanilina (28 mg; 0,2 mmoles) proporcionó Compuesto 53 en la Tabla 2 (52 mg, 53%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,19 (s, 6H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 8,01 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).

MS ES+: 578 (M+H)+

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Ejemplo 54

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 3, partiendo de 4-cloroanilina (26 mg; 0,2 mmoles) proporcionó Compuesto 54 en la Tabla 2 (72 mg, 75%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (m, 2H); 3,14 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).

MS ES-: 567, 569 (M-H)-.

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Ejemplo 55

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 3, partiendo de 3-amino-6-cloropiridina (26 mg; 0,2 mmoles) proporcionó Compuesto 55 en la Tabla 2 (80 mg, 83%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,28 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,93 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,49 (d, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,66 (d, 1H); 9,13 (s, 1H).

MS ES+: 570, 572 (M+H)+.

Ejemplo 56

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 3, partiendo de morfolina (18 mg; 0,2 mmoles) proporcionó Compuesto 56 en la Tabla 2 (14 mg, 16%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,6 (m, 12H); 3,9 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,17 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

MS ES+: 529 (M+H)+

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Ejemplo 57

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 3, partiendo de pirrolidina (14 mg; 0,2 mmoles) proporcionó Compuesto 57 en la Tabla 2 (73 mg, 84%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,82 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 2,28 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (m, 4H); 3,55 (m, 4H); 3,68 (t, 2H); 3,71 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,17 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

MS ES+: 513 (M+H)+

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 58

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 3, partiendo de ciclohexilamina (20 mg; 0,2 mmoles) proporcionó Compuesto 58 en la Tabla 2 (80 mg, 87%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,25 (m, 4H); 1,75 (m, 4H); 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,6 (s, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 9,09 (s, 1H);

MS ES+: 541 (M+H)+

Esquema General 4

63

Compuesto 206^{1}

Se hizo reaccionar la amidina J (1,38 g, 4 mmoles) en ácido acético (14 ml) con 2-amino-4-tiazolcarboxilato de etilo (0,72 g; 4,2 mmoles) a 130ºC, durante 6 horas. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en etanol y se agitó con una disolución saturada de NaHCO3. Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se secó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2 \rightarrow 90/10, para dar el compuesto del título (0,738 g, 52%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,34 (t, 3H); 2,28 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,34 (m, 4H); 7,45 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,26 (s, 1H).

MS ES+: 474 (M+H)+

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Compuesto 207

Se trató éster 2061 (946 mg, 2 mmoles) en suspensión en etanol (20 ml) con hidróxido de sodio (6 N, 4 ml) a 75ºC, durante 45 minutos. Se dejó enfriar después la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se acidificó (pH 3), con HCl 6 N. Se filtró el precipitado, se lavó con etanol, se trituró con éter, se secó a vacío, para dar el compuesto del título (795 mg, 80%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,34 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,76 (t, 2H); 4,03 (m, 5H); 4,35 (t, 2H); 7,48 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 9,29 (s, 1H).

Síntesis de amidas de estructura general M, procedimiento general

Se hizo reaccionar el ácido 207 (79 mg; 0,16 mmoles) en DMF (1 ml) con amina (0,19 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il) N,N,N',N'-tetrametiluronio (73 mg; 0,19 mmoles), DIEA (52 mg; 0,4 mmoles), durante 1 hora, a temperatura ambiente. Después se trató la mezcla de reacción con una disolución de NaHCO3 (5 ml) con agitación, durante 0,5 horas y se filtró el sólido, se secó a vacío sobre P2O5. Para los compuestos que no precipitaban, se concentró la disolución a sequedad, se lavaron los restos con cloruro de metileno/metanol, se filtraron. Se añadió alúmina a la disolución de cloruro de metileno/metanol y se evaporó el disolvente. La purificación de los compuestos se llevó a cabo por cromatografía sobre alúmina, eluyente CH_{2}Cl_{2}; CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5, para dar los compuestos del título.

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Ejemplo 59

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 4, partiendo de anilina (18 mg; 0,19 mmoles) proporcionó Compuesto 59 en la Tabla 3 (50 mg, 60%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,03 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,34 (t, 2H); 7,14 (t, 1H); 7,39 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,8 (d. 2H); 8,29 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 9,29 (s, 1H).

MS ES+: 521 (M+H)+.

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Ejemplo 60

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 4, partiendo de 4-fluoroanilina (21 mg; 0,19 mmoles) proporcionó Compuesto 60 en la Tabla 3 (70 mg, 82%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,33 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,03 (d, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,22 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,83 (m, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).

MS ES+: 539 (M+H)+

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Ejemplo 61

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 4, partiendo de 4-cloroanilina (24 mg; 0,19 mmoles) proporcionó Compuesto 61 en la Tabla 3 (70 mg, 79%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,04 (m, 5H); 4,35 (t, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,84 (d, 2H); 8,29 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).

MS ES+: 555, 557 (M+H)+

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Ejemplo 62

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 4, partiendo de ciclohexilamina (19 mg; 0,19 mmoles) proporcionó Compuesto 62 en la Tabla 3 (60 mg, 72%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,32 (m, 5H); 1,62 (m, 1H); 1,73 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,33 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,75 (m, 1H); 4,03 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,24 (s, 1H).

MS ES+: 527 (M+H)+

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 63

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 4, partiendo de 3-(metilamino)-propionitrilo (16 mg; 0,19 mmoles) proporcionó Compuesto 63 en la Tabla 3 (40 mg, 49%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 2,88 5m, 3H); 3,14 (m, 4H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 3,75 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,44 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).

MS ES+: 512 (M+H)+

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Ejemplo 64

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 4, partiendo de 4-hidroxipiperidina (19 mg; 0,19 mmoles) proporcionó Compuesto 64 en la Tabla 3 (45 mg, 54 M). RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,36 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,29 (m, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,77 (m, 2H); 3,84 (m, 1H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).

MS ES+: 529 (M+H)+.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 65

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 4, partiendo de 4-aminopiridina (18 mg; 0,19 mmoles) proporcionó Compuesto 65 en la Tabla 3 (35 mg, 42%).

1F1TTMR (DMSO-d6, TFA): 2,29 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,03 (m, 5H); 4,34 (t, 2H); 7,48 (s, 1H); 8,41 (d, 2H); 8,43 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,81 (d, 2H); 9,24 (s, 1H).

MS ES+: 522 (M+H)+

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Ejemplo 66

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 4, partiendo de 2-cloroanilina (24 mg; 0,19 mmoles) proporcionó Compuesto 66 en la Tabla 3 (25 mg, 28%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,04 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,24 (t, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,6 (d, 1H) (M+H)+.

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Esquema General 5

\vskip1.000000\baselineskip

64

\newpage

Compuesto 208

Se hizo reaccionar la amidina J (1,52 g; 4,4 mmoles) en AcOH (15 ml) con 2-amino-5-tiazolcarboxilato de etilo (757 mg; 4,4 mmoles) a 130ºC, en argón, durante 3 horas. Se evaporó el disolvente, se disolvió el aceite residual en cloruro de metileno y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,44 g; 70%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,33 (t, 3H); 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,35 (m, 4H); 7,41 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,3 (s, 1H).

MS ES+: 474 (M+H)+

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Compuesto 209

Se hizo reaccionar el éster 208 (1,6 g; 3,4 mmoles) en suspensión en etanol (32 ml) con hidróxido de sodio (6 N; 6 ml) a 75ºC, durante 1 hora. Se acidificó la disolución enfriada con HCl (6 N) a pH 4. Se filtró el sólido, se lavó con EtOH, éter, se secó, para dar un sólido amarillo (1,65 g, 86%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,28 (m, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 3,66 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 3,99 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,37 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,24 (s, 1H).

MS ES+: 446 (M+H)+

Síntesis de amidas de estructura general P. procedimiento general

Se hizo reaccionar el ácido 209 (95 mg; 0,17 mmoles) en DMF, 1 ml con amina (0,2 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il) N,N,N',N'-tetrametiluronio (91 mg; 0,24 mmoles), DIEA (110 mg; 0,85 mmoles), durante 14 horas, a temperatura ambiente y 5 horas a 50oC. Después se trató la mezcla de reacción con una disolución de NaHCO3 (1 ml) con agitación, durante 0,5 horas y se concentró. Se lavó el residuo con cloruro de metileno/metanol (1/1,25 ml). Se añadió alúmina a la fase orgánica, que después se evaporó. La purificación del compuesto se llevó a cabo por cromatografía sobre alúmina, eluyente CH_{2}Cl_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/95/5, para dar los compuestos del título.

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Ejemplo 67

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 5, partiendo de anilina (19 mg; 0,2 mmoles) proporcionó Compuesto 67 en la Tabla 4 (30 mg, 34%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,14 (t, 1H); 7,39 (m, 3H); 7,73 (d, 2H); 8,05 (s, 1H); 8,61 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).

MS ES+: 521 (M+H)+

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Ejemplo 68

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 5, partiendo de 4-fluoroanilina (23 mg; 0,2 mmoles) proporcionó Compuesto 68 en la Tabla 4 (58 mg, 64%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,73 (m, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).

MS ES+: 539 (M+H)+

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Ejemplo 69

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 5, partiendo de 4-cloroanilina (26 mg; 0,2 mmoles) proporcionó Compuesto 69 en la Tabla 4 (32 mg, 34%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,32 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,44 (d, 2H); 7,76 (d, 2H). 8,06 (s, 1H); 8,6 (s, 1H); 9,29 (s, 1H).

MS ES+: 555, 557 (M+H)+

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Ejemplo 70

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 5, partiendo de alilamina (12 mg; 0,2 mmoles) proporcionó Compuesto 70 en la Tabla 4 (32 mg, 39%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,92 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 5,16 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 5,9 (m, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,24 (s, 1H).

MS ES+: 485 (M+H)+

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Ejemplo 71

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 5, partiendo de 3-(metilamino)-propionitrilo (17 mg; 0,2 mmoles) proporcionó Compuesto 71 en la Tabla 4 (32 mg, 39%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 2,89 (m, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (m, 4H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,8 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).

MS ES+: 512 (M+H)+.

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Ejemplo 72

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 5, partiendo de 4-hidroxipiperidina (20 mg; 0,2 mmoles) proporcionó Compuesto 72 en la Tabla 4 (12 mg, 13%). RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,45 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,31 (m, 2H); 3,15 (m, 4H); 3,35 (t, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,79 (m, 1H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 9,23 (s, 1H).

MS ES+: 529 (M+H)+

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Ejemplo 73

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 5, partiendo de 4-aminopiridina (19 mg; 0,2 mmoles) proporcionó Compuesto 73 en la Tabla 4 (50 mg, 57%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,29 (m, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,34 (t, 2H); 7,46 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,27 (d, 2H); 8,78 (s, 1H); 8,8 (d, 2H); 9,31 (s, 1H).

MS ES+: 522 (M+H)+

Esquema General 6

65

Compuesto 210

Se hizo reaccionar amidina J (450 mg; 1,3 mmoles) con 2-amino-5-metil-4-tiazolacetato de metilo (242 mg; 1,3 mmoles) en ácido acético (5 ml) a 130ºC, durante 3 horas, en argón. Se evaporó el disolvente, se añadió acetato de etilo y agua al aceite residual, se ajustó el pH a 9 con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró. Se purificó el aceite residual por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 98/2 a 95/5 para dar el compuesto del título (380 mg, 60%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,83 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).

MS ES+: 488 (M+H)+

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Compuesto 211

Se hizo reaccionar el éster 210 (360 mg; 0,74 mmoles) en etanol (10 ml) con hidróxido de sodio (6 N; 1 ml) a temperatura ambiente, durante 1 hora. Después se añadió HCl (6 N) a la disolución enfriada a OoC y se ajustó el pH a 3-4. Se recuperó por filtración el sólido, se lavó con etanol, éter, se secó a vacío, para dar el compuesto del título como un dihidrocloruro (550 mg, 83%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,34 (m, 5H); 3,13 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,74 (s, 2H); 3,78 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,01 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,03 (s, 1H).

MS ES+: 474 (M+H)+

Síntesis de amidas de estructura general O, procedimiento general

Se hizo reaccionar el ácido 211 (87 mg; 0,13 mmoles) en DMF (1 ml) con amina (0,169 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il) N,N,N',N'-tetrametiluronio (69 mg; 0,182 mmoles), diisopropiletilamina (84 mg; 0,65 mmoles), durante la noche, a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (5 ml) y una disolución concentrada de bicarbonato de sodio (1 ml). Se filtró el sólido, se lavó con agua, etanol, éter y se secó a vacío, para dar los compuestos del título. Para los compuestos que no precipitaron, se concentró la disolución a sequedad, se lavaron los restos con cloruro de metileno, metanol, se filtró. Se añadió alúmina a la disolución de cloruro de metileno/metanol y se evaporó el disolvente. La purificación de los compuestos se llevó a cabo por cromatografía sobre alúmina, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 98/2 a 95/5, para dar los compuestos del título.

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Ejemplo 74

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 6, partiendo de anilina (16 mg; 0,17 mmoles) proporcionó Compuesto 74 en la Tabla 5 (50 mg, 70%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,28 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,84 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,28 (t, 2H); 7,07 (t, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,3 (t, 2H); 7,61 (d, 2H); 7,89 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).

MS ES+: 549 (M+H)+

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Ejemplo 75

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 6, partiendo de 4-fluoroanilina (19 mg; 0,17 mmoles) proporcionó Compuesto 75 en la Tabla 5 (50 mg, 67%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 2,38 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,84 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,16 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,64 (m, 2H); 7,9 (s, 1H); 9,03
(s, 1H).

MS ES+: 567 (M+H)+.

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Ejemplo 76

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 6, partiendo de 4-cloroanilina (22 mg; 0,17 mmoles) proporcionó Compuesto 76 en la Tabla 5 (45 mg, 59%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,28 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,85 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,37 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,9 (s, 1H); 9,03 (s, 1H).

MS ES+: 583 (M+H)+

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Ejemplo 77

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 6, partiendo de 4-hidroxipiperidina (17 mg; 0,17 mmoles) proporcionó Compuesto 77 en la Tabla 5 (45 mg, 62%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,42 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,31 (m, 5H); 3,08 (m, 1H); 3,16 (t, 2H); 3,27 (m, 1H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,78 (m, 2H); 3,83 (s, 2H); 3,92 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).

MS ES+: 557 (M+H)+.

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Ejemplo 78

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 6, partiendo de 4-aminopiridina (16 mg; 0,17 mmoles) proporcionó Compuesto 78 en la Tabla 5 (35 mg, 49%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,29 (m, 2H); 2,39 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,04 (s, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,1 (d, 2H); 8,76 (d, 2H); 9,06 (s, 1H).

MS ES+: 550 (M+H)+.

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Esquema General 7

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66

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Compuesto U

Se hizo reaccionar el aminonitrilo H (2,91 g; 10 mmoles) con ortoformiato de trimetilo (10 ml) en presencia de ácido p-tolueno-sulfónico (38 mg, 2 mmoles) a 80ºC, durante 6 horas. Se evaporó el disolvente, se cristalizó el residuo de éter para dar el compuesto del título (3,01 g; 90,4%). RMN de 1H (DMSO-d6): 1,9 (t, 2H); 2,4 (m, 6H); 3,58 (t, 4H); 3,78 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,08 (t, 2H); 6,88 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 8,2 (s, 1H).

MS ES+: 334 (M+H)+

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Compuesto V

Se hizo reaccionar imidato U (0,25 g; 0,75 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con 2-amino-5-tiofencarboxilato de etilo (0,13 g; 0,79 mmoles) en presencia de hidrocloruro de piridinio (0,09 g; 0,75 mmoles), a temperatura ambiente, durante la noche. Después se añadió acetato de etilo y se recuperó por filtración el sólido, se lavó con acetato de etilo, se secó a vacío, para dar producto (0,23 g, 65%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,33 (t, 3H); 2,28 (m, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,53 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,37 (m, 4H); 7,45 (s, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).

MS ES+: 473 (M+H)+

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Compuesto 212

Se trató éster V (1,1 g; 2,3 mmoles) en metanol (20 ml) con hidróxido de sodio (2 N, 20 ml) a 75ºC, durante 4 horas y a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó metanol y se mantuvo la disolución acuosa restante durante 24 horas a 5ºC. Se filtró el sólido, se lavó con agua, MeOH/CH_{2}Cl_{2}: 1/1, se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,9 g; 87%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (m, 2H); 3,14 (t, 2H); 3,33 (t, 2H); 3,53 (d, 2H); 3,76 (t, 2H); 4,01 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 7,44 (s, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 9,22 (s, 1H).

MS ES+: 445 (M+H)+

Síntesis de amidas de estructura general W, procedimiento general

Se hizo reaccionar el ácido 212 (80 mg; 0,18 mmoles) en DMF (1,5 ml) con amina (0,216 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il) N,N,N',N'-tetrametiluronio (80 mg; 0,21 mmoles), DIEA (80 \mul; 0,46 mmoles), durante 3 horas, a temperatura ambiente. Después se trató la mezcla de reacción con una disolución de NaHCO3 (2 ml) con agitación durante 0,5 horas, se filtró el sólido, se lavó con agua, éter, se secó a vacío sobre P2O5, para dar el compuesto del título.

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Ejemplo 79

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 7, partiendo de anilina (17 \mul; 0,186 mmoles) proporcionó Compuesto 79 en la Tabla 6 (80 mg, 86%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,32 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,53 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,01 (d, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,7 (t, 1H); 7,32 (m, 4H); 7,73 (d, 2H); 7,98 (d, 1H); 8,18 (s, 1H); 9,22 (s, 1H).

MS ES+: 520 (M+H)+

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Ejemplo 80

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 7, partiendo de 4-fluoroanilina (24 mg; 0,216 mmoles) proporcionó Compuesto 80 en la Tabla 6 (62 mg, 64%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,05 (m, 5H); 4,33 (t, 2H); 7,21 (t, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,77 (m, 2H); 7,98 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).

MS ES+: 538 (M+H)+.

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Ejemplo 81

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 7, partiendo de 3-aminofenol (24 mg; 0,216 mmoles) proporcionó Compuesto 81 en la Tabla 6 (60 mg, 66%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,04 (d, 2H); 4,06 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 6,53 (m, 1H); 7,13 (m, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,26 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).

MS ES+: 536 (M+H)+.

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Ejemplo 82

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 7, partiendo de 4-aminopiridina (20 mg; 0,216 mmoles) proporcionó Compuesto 82 en la Tabla 6 (16 mg, 19%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,03 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 7,01 (d, 1H); 7,03 (s, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,3 (d, 2H); 8,76 (d, 2H); 9,3 (s, 1H).

MS ES+: 521 (M+H)+.

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Ejemplo 83

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 7, partiendo de 4-amino-1-butanol (19 mg; 0,216 mmoles) proporcionó Compuesto 83 en la Tabla 6 (22 mg, 28%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,46 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,26 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,44 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,04 (m, 5H); 4,32 (t, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,19 (s, 1H); 9,21 (s, 1H).

MS ES+: 516 (M+H)+

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Ejemplo 84

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 7, partiendo de 3-aminobenzamida (29 mg; 0,216 mmoles) proporcionó Compuesto 84 en la Tabla 6 (60 mg, 77%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,67 (t, 2H); 4,03 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,32 (t, 2H>); 7,34 (d. 1H); 7,39 (s, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,96 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,21 (m, 2H); 9,27 (s, 1H).

MS ES+: 563 (M+H)+.

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Ejemplo 85

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 7, partiendo de alilamina (12 mg; 0,216 mmoles) proporcionó el Compuesto del título 85 en la Tabla 6 (20 mg'' 43%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,91 (d, 2H); 4,04 (m, 5H); 4,32 (t, 2H); 5,12 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,91 (m, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,19 (s, 1H); 9,22 (s, 1H).

MS ES+: 484 (M+H)+.

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Ejemplo 86

Una reacción análoga a la descrita en el Esquema General 7, partiendo de 4-aminobutirato de metilo (25 mg; 0,216 mmoles) proporcionó Compuesto 86 en la Tabla 6 (18 mg, 23%).

RMN de 1H:1,8 (t, 2H); 2,3 (m, 2H); 2,39 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,28 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,67 (t, 2H); 4,04 (m, 5H); 4,32 (t, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,69 (d, 1H); 8,19 (s, 1H); 9,22 (s, 1H).

MS ES+: 544 (M+H)+.

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Esquema General 8

67

Compuesto S

Se trató aminonitrilo A (1,78 g, 10 mmoles) con ortoformiato de trimetilo (10 ml) y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico a 100ºC, durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo y se separó el sólido insoluble por filtración, después se evaporó el disolvente, se trituró el residuo con éter para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,56 g, 71%).

RMN de 1H (DMSO-d6): 3,77 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 6,87 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,19 (s, 1H).

MS ES+: 221 (M+H)+.

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Compuesto 213

Se hizo reaccionar imidato S (0,165 g; 0,75 mmoles) con 2-amino-5-tiofenocarboxilato de etilo (0,13 g; 0,79 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml) en presencia de hidrocloruro de piridinio (88 mg; 0,75 mmoles) a temperatura ambiente, durante 4 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente: AcOEt/CH_{2}Cl_{2}, 1/1; seguido por MeOH/AcOEt/CH_{2}Cl_{2}, 1/4/5, para dar el compuesto del título (0,135 g, 50%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,33 (t, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 4,38 (c, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).

MS ES+: 360 (M+H)+

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Compuesto 214

Se trató el éster 213 (72 mg; 0,2 mmoles) en metanol (2 ml) con hidróxido de sodio (2 N, 2 ml) a 75ºC, durante 1,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se ajustó el pH a 3 por adición de HCl 2 N. Se recuperó por filtración el sólido, se lavó con agua, se secó a vacío en presencia de P2O5, para dar el compuesto del título (83 mg, 100%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 4,02 (s, 3H); 4,04 (s, 3H); 7,38 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,21 (s, 1H).

MS ES+: 332 (M+H)+.

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Ejemplo 87 Síntesis de compuesto de Fórmula general T donde NRR' = NHPh (Compuesto 87)

Se hizo reaccionar quinazolina 214 (45 mg; 0,108 mmoles) en DMF (1 ml) con anilina (12 \mul; 0,13 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il) N, N, N', N'-tetrametiluronio (50 mg; 0,13 mmoles), DIEA (75 \mul; 0,43 mmoles) durante 1,5 horas, a temperatura ambiente. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (2 ml) a la mezcla que se agitó durante 0,5 horas. Se filtró el sólido, se lavó con agua y se purificó por cromatografía sobre alúmina, eluyente AcOEt/CH_{2}Cl_{2}: 1/1 a MeOH/AcOEt/CH_{2}Cl_{2}: 1/4/5, para dar el compuesto del título (15 mg, 34%).

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RMN de 1H (DMSO-d6): 3,97 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 7,05 (d, 1H); 7,09 (t, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,36 (t, 2H); 7,74 (d, 2H); 7,91 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,72 (s, 1H).

MS ES+: 406 (M+H)+

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Ejemplo 88 Síntesis de Compuesto 88 de Fórmula general T donde NRR' es NHPh (4-F)

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 87, partiendo de quinazolina 213 (60 mg; 0,14 mmoles), 4-fluoroanilina (17 \mul; 0,17 mmoles) proporcionó el compuesto del título (15 mg, 24%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 4,04 (s, 3H); 4,06 (s, 3H); 7,18 (t, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,75 (t, 2H); 7,98 (d, 1H); 8,17 (s, 1H); 9,23 (s, 1H).

MS ES+: 425 (M+H)+.

Esquema General 9

68

Ejemplo 89 Preparación de Compuesto 250 en la Tabla 9

Se hizo reaccionar amidina J (1,04 g, 3 mmoles) en ácido acético (10 ml) con hidrocloruro de 4-amino-1-metil-2-pirrolcarboxilato de metilo (686 mg, 3,6 mmoles) y dimetilamina en metanol (1,25 M 2,9 ml, 3,6 mmoles) a 130ºC, durante 5,5 horas. Se evaporó el disolvente, se añadió agua y una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, se filtró el precipitado, se secó a vacío sobre P2O5. Se volvió a disolver el sólido en un gran volumen de tetrahidrofurano, cloruro de metileno, metanol, se concentró la disolución, se filtró el sólido, se lavó con éter, se secó, para dar el compuesto del título (1,18 g, 86%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,69 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,94 (s, 1H).

MS ES+: 456 [M+H]+

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Ejemplo 90 Preparación de Compuesto 251 en la Tabla 9

Se trató éster 250 (1,34 g, 3 mmoles) con hidróxido de sodio (6 N, 3 ml) en etanol (25 ml) a 75º durante 2 horas. Después se dejó enfriar la disolución a temperatura ambiente, se acidificó a pH 3 con HCl (6 N), se recuperó el precipitado por filtración, se lavó con etanol, éter, se secó a vacío para dar el compuesto del título (636 mg, 42%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,02 (m, 5H); 4,3 (t, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).

MS ES+: 428 [M+H]+

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Ejemplo 91 Síntesis de amidas N, procedimiento general

Se hizo reaccionar ácido 251 (79 mg; 0,15 mmoles) en DMF (1 ml) con hexafluorofosfato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (62 mg; 0,165 mmoles), la amina apropiada (1,65 mmoles) y DIEA (68 mg; 0,525 mmoles) a temperatura ambiente, durante 1,5 horas. Después se diluyó la mezcla de reacción con agua (4 ml) y una disolución acuosa de bicarbonato de sodio (1 ml). Se recuperó por filtración el sólido, se volvió a disolver en tetrahidrofurano, cloruro de metileno y se concentró, se recuperó el sólido precipitado, se lavó con éter, se secó a vacío, para dar el compuesto del título.

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Ejemplo 92 Preparación de Compuesto 252 en la Tabla 9

Se obtuvo compuesto 252 por reacción del éster de N-hidroxibenzotriazol de 251 (56 mg; 0,1 mmoles) con anilina (11 mg; 0,12 mmoles) en DMF (1 ml) a 105ºC, durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción enfriada, que se extrajo con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (12 mg, 23%). Se obtuvo el éster de N-hidroxibenzotriazol como se describe en el procedimiento general del Ejemplo 91.

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,08 (t, 1H); 7,33 (m, 3H); 7,4 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,74 (d, 2H); 8,1 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).

MS ES+: 517 [M+H]+

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Ejemplo 93 Preparación de Compuesto 253 en la Tabla 9

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 92, pero partiendo de 4-fluoroanilina (22 mg; 0,195 mmoles) proporcionó el compuesto del título (40 mg, 57%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,18 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,76 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,94 (s, 1H).

MS ES+: 535 [M+H]+

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Ejemplo 94 Preparación de Compuesto 254 en la Tabla 9

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 92, pero partiendo de ciclohexilamina (16 mg; 0,17 mmoles) proporcionó el compuesto del título (60 mg, 76%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,14 (m, 1H); 1,3 (m, 4H); 1,62 (m, 1H); 1,8 (m, 4H); 2,29 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (m, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,28 (t, 2H); 7,14 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,49 (d, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).

MS ES+: 523 [M+H]+

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Ejemplo 95 Preparación de Compuesto 255 en la Tabla 9

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 92, pero partiendo de N,N-dimetil-1,4-fenilendiamina (23 mg; 0,17 mmoles) proporcionó el compuesto del título (61 mg, 73%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,21 (s, 6H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,66 (m, 3H); 7,93 (d, 2H); 8,1 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).

MS ES+: 560 [M+H]+

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Esquema General 10

69

Ejemplo 96 Preparación de Compuesto 256 en la Tabla 9

Se hizo reaccionar amidina J (1,38 g; 4 mmoles) en ácido acético (14 ml) con 4-amino-2-pirrolcarboxilato de etilo (0,702 g; 4,56 mmoles), a 130ºC, durante 5 horas. Se concentró la disolución, se recuperó el sólido por filtración y se lavó con éter. Después se trató este sólido con una disolución diluida de bicarbonato de sodio, se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío sobre P2O5 para dar el compuesto del título (1,34 g; 73%).

RMN de 1H (DMSO-d6): 1,3 (t, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,38 (m, 4H); 2,44 (t, 2H); 3,58 (m, 4H); 3,94 (s, 3H); 4,16 (d, 2H); 4,23 (c, 2H); 7, 05 (d, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 9,53 (s, 1H); 11,72 (s, 1H).

MS ES+: 456 [M+H]+

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Ejemplo 96^{1} Preparación de Compuesto 257 en la Tabla 9

Se trató éster 256 (1,34 g, 3 mmoles) en etanol (25 ml) con hidróxido de sodio (6 N, 3 ml), a 75ºC, durante 2 horas. Se dejó enfriar la disolución y se acidificó con ácido clorhídrico (6 N) a pH 3. Se filtró el precipitado, se lavó con etanol, éter, se secó a vacío sobre P2O5, para dar el compuesto del título (0,63 g, 42%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,19 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).

MS ES+: 428 [M+H]+

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Ejemplo 97 Preparación de Compuesto 258 en la Tabla 9

Se hizo reaccionar ácido 257 (75 mg; 0,15 mmoles) en DMF (0,7 ml) con hexafluorofosfato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (68 mg; 0,18 mmoles), anilina (17 mg; 0,18 mmoles) y DIEA (62 mg; 0,48 mmoles), a temperatura ambiente, durante la noche. Después se diluyó la mezcla de reacción con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) y se agitó durante 1 hora. Se filtró el sólido, se lavó con agua, se secó a vacío sobre P2O5, para dar el compuesto del título (30 mg, 40%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,08 (t, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,46 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).

MS ES+: 503 [M+H]+

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Ejemplo 98 Preparación de Compuesto 259 en la Tabla 9

Una reacción análoga a la descrita para el Ejemplo 97, pero partiendo de ciclohexilamina (18 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (30 mg, 39%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,13 (m, 1H); 1,3 (m, 4H); 1,63 (m, 1H); 1,8 (m, 4H); 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,76 (m, 1H); 4,0 (s, 1H); 4,03 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,43 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).

MS ES+: 509 [M+H]+

Esquema General 11

70

Ejemplo 99 Preparación de Compuesto 260 en la Tabla 10

Se hizo reaccionar amidina J (1,04 g, 3 mmoles) en ácido acético (10 ml) con ácido clorhídrico y 4-amin-1-metil-2-imidazolcarboxilato de etilo (0,74 mg; 3,6 mmoles) en presencia de dimetilamina/MeOH (1,25 N; 2,9 ml; 3,6 mmoles) a 130ºC, durante 3 horas. Se evaporó el disolvente, se trituró el residuo con éter y se filtró. Se suspendió el sólido en agua, se ajustó el pH a 9 con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio, se filtró la suspensión, se lavó con agua, se secó a vacío sobre P2O5, para dar el compuesto del título (1,1 g; 78%).

RMN de 1H (DMSO-d6): 1,32 (t, 3H); 1,96 (m, 2H); 2,37 (m, 4H); 2,44 (t, 2H); 3,58 (m, 4H); 3,94 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,17 (t, 2H); 4,28 (c, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 10,55 (s, 1H).

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Ejemplo 100 Preparación de Compuesto 261 en la Tabla 10

Se trató éster 260 (1,1 g; 2,34 mmoles) en etanol (23 ml) con hidróxido de sodio (6 N; 2,3 ml) a 80ºC, durante 2,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla y se acidificó con ácido clorhídrico (6 N) a pH 3. Se recuperó la suspensión por centrifugación, se lavó con etanol, éter, se secó a vacío sobre P2O5, para dar el compuesto del título (930 mg, 73%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,76 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,05 (m, 5H); 4,32 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).

MS ES+: 443 [M+H]+

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Ejemplo 101 Preparación de Compuestos de Estructura General L

Se hizo reaccionar ácido 261 (88 mg; 0,16 mmoles) en DMF (1 ml) con hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (73 mg; 0,19 mmoles), la amina apropiada (0,18 mmoles) y DIEA (82 mg; 0,4 mmoles) a temperatura ambiente, durante 3 horas. Después se diluyó la disolución con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente, durante 3 horas. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, se secó a vacío sobre P2O5, para dar el compuesto del título.

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Ejemplo 102 Preparación de Compuesto 262 en la Tabla 10

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 101, pero partiendo de anilina (17 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto (37 mg, 44%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,02 (m, 5H); 4,06 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 7,13 (t, 1H); 7,38 (m, 3H); 7,78 (d, 2H); 7,99 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 9,01 (s, 1H).

MS ES+: 518 [M+H]+

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Ejemplo 103 Preparación de Compuesto 263 en la Tabla 10

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 101, pero partiendo de 4-fluoroanilina (20 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (84 mg, 97%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 7,21 (t, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,82 (m, 2H); 7,98 (1H, s); 8,32 (s, 1H), 9,01 (s, 1H).

MS ES+: 536 [M+H]+

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Ejemplo 104 Preparación de Compuesto 264 en la Tabla 10

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 101, pero partiendo de N,N-dimetil-1,4-fenilendiamina (24 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (80 mg, 88%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,21 (s, 6H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,02 (m, 5H); 4,1 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,66 (d, 2H); 7,98 (d, 2H); 8,01 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,01 (s, 1H).

MS ES+: 561 [M+H]+

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Ejemplo 105 Preparación de Compuesto 265 en la Tabla 10

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 101, pero partiendo de 4-cloroanilina (23 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (55 mg, 62%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,43 (d, 2H); 7,84 (d, 2H); 7,99 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,01 (s, 1H).

MS ES+: 552, 554 [M+H]+

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Ejemplo 106 Preparación de Compuesto 266 en la Tabla 10

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 101, pero partiendo de pirrolidina (13 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (50 mg, 62%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,85 (m, 4H); 2,28 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,5 (m, 4H); 3,66 (t, 2H); 3,89 (m, 5H); 3,98 (m, 5H); 4,27 (t, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,96 (s, 1H).

MS ES+: 496 [M+H]+

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Ejemplo 107 Preparación de Compuesto 267 en la Tabla 10

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 101, pero partiendo de ciclohexilamina (18 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (54 mg, 64%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,19 (m, 1H); 1,35 (m, 4H); 1,61 (m, 1H); 1,71 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,31 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,75 (m, 1H); 4,01 (s, 3H); 4,04 (m, 5H); 4,3 (t, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,99 (s, 1H).

MS ES+: 524 [M+H]+

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Esquema General 12

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71

Ejemplo 108

Etapa (a)

Preparación de Compuestos Intermedios de Fórmula General Z1

Se hizo reaccionar imidato U (2 g, 6 mmoles) en dimetilformamida (40 ml) con ácido hidroclórico de 5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo (1,16 g, 6 mmoles) en presencia de hidruro de sodio (60%, 504 mg, 12,6 mmoles) a 110ºC durante 7 horas, en argón. Después se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se añadió ácido acético (1,03 ml, 18 mmoles), se evaporó el disolvente a vacío, se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 90/10 para dar el compuesto del título (1,07 g, 39%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,39 (t, 3H); 2,28 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,37 (t, 2H); 4,52 (c, 2H); 7,49 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,71 (s, 1H).

MS ES+: 458 [M+H]+

Etapa (b)

Preparación de Compuesto 268 en la Tabla 11

Se trató éster de triazol Z1 (80 mg; 0,17 mmoles) en dimetilformamida (3 ml) con acetato de dimetilamina (0,52 mmoles) a 70ºC, durante 20 minutos. Se dejó enfriar la mezcla, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH3, 90/10/1 para dar producto del título (60 mg, 75%).

RMN de 1H (D6-DMSO, TFA): 1,34 (t, 3H); 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,36 (m, 4H); 7,48 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 9,01 (s, 1H).

MS ES+: 458 [M+H]+

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Ejemplo 109 Preparación de Compuesto 269 en la Tabla 11

Se trató éster de triazol 268 (900 mg, 1,97 mmoles) en metanol (20 ml), con hidróxido de sodio (2 N, 20 ml) a 80ºC, durante 1,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla y se acidificó a pH 2,5 con ácido clorhídrico (6 N), se recuperó por filtración el sólido se secó a vacío sobre P2O5 para dar el compuesto del título (843 mg, 100%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,37 (m, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,87 (t, 2H); 3,97 (d, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,63 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,97 (s, 1H).

MS ES+: 430 (M+H)+.

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Ejemplo 110 Preparación de Compuesto 270 en la Tabla 11

Se hizo reaccionar ácido 269 (120 mg; 0,28 mmoles) en DMF (2 ml) con anilina (0,025 ml; 0,28 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio (106 mg; 0,28 mmoles) y DIEA (0,12 ml; 0,7 mmoles), a temperatura ambiente, durante 4 horas. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en cloruro de metileno/metanol y se trató con una disolución metanólica de dimetilamina (2 M, 1 ml) a temperatura ambiente, durante la noche. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 90/10 para dar el compuesto del título (12 mg, 9%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,16 (t, 1H); 7,39 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,83 (d, 2H); 8,2 (s, 1H); 8,95 (s, 1H).

MS ES+: 505 [M+H]+

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Ejemplo 111 Preparación de Compuesto 271 en la Tabla 11

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 110, pero partiendo de 4-fluoroanilina (0,13 ml; 1,4 mmoles) proporcionó el compuesto del título (44 mg, 18%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,23 (t, 2H); 7,44 (s, 1H); 7,86 (m, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).

MS ES+: 523 [M+H]+

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Ejemplo 112 Preparación de Compuesto 272 en la Tabla 11

Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo 110 pero partiendo de alilamina (0,13 ml; 1,75 mmoles) proporcionó el compuesto del título (26 mg, 10%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,34 ((, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,94 (d, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 5,13 (d, 1H); 5,18 (d, 1H); 5,92 (m, 1H); 7,41 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,91 (s, 1H).

MS ES+: 469 [M+H]+

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Esquema General 13

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72

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Ejemplo 113 Preparación de Compuesto 300 en la Tabla 12

Etapa 1

Preparación de Compuesto aa

Se condensó imidato u, (200 mg; 0,6 mmoles) en DMF (4 ml) con 2-aminoimidazol, sulfato (160 mg; 0,6 mmoles) en presencia de hidruro de sodio (60%, 50 mg; 1,26 mmoles) a 90ºC, durante 2 horas. Se dejó enfriar la mezcla, se añadió ácido acético (0,01 ml; 1,8 mmoles) se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 90/10 para dar el compuesto del título (112 mg, 48%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,33 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,36 (t, 2H); 7,41 (s, 2H); 7,47 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).

MS ES+: 385 [M+H]+

Etapa 2

Preparación de Compuesto 300

Se calentó imidazol aa (105 mg; 0,273 mmoles) en DMF (2 ml) a 80ºC, durante 0,3 horas, en presencia de acetato de dimetilamina (0,819 mmoles), se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH sat. NH3, 90/10 para dar el compuesto del título (78 mg, 74%).

RMN de 1H (DMSO): 1,96 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,46 (t, 2H); 3,6 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 4,18 (t, 2H). 6,9 (s, 2H); 7,14 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,39 (s, 1H).

MS ES+: 385 [M+H]+

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Ejemplo 114 Preparación de Compuesto 301 en la Tabla 12

Etapa 1

Preparación de Compuesto ab

Se hizo reaccionar imidato u (250 mg; 0,751 mmoles) en DMF (4 ml) con 2-aminoimidazol-4-carboxilato de etilo (117 mg; 0,751 mmoles) en presencia de hidruro de sodio (60%, 30 mg; 0,826 mmoles) a 100ºC, durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla, se añadió ácido acético (0,13 ml; 2,25 mmoles), se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (125 mg, 36%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,32 (t, 3H); 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,33 (c, 2H); 4,37 (t, 2H); 7,49 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).

MS ES+: 457 [M+H]+

Etapa 2

Preparación de Compuesto 301 en la Tabla 12

Se calentó imidazol 3 (122 mg; 0,268 mmoles) en DMF (2 ml) a 80ºC, durante 0,3 horas, en presencia de acetato de dimetilamina (0,802 mmoles). Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH sat. NH3 95/5 a 90/10 para dar el compuesto del título (105 mg, 86%).

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,32 (t, 3H); 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,27 (t, 2H); 4,33 (c, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,76 (s, 1H).

MS ES+: 457 [M+H]+

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Ejemplo 115 Preparación de compuesto 302 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 4-metoxianilina (32 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 302 en la Tabla 13 (24 mg, 21%).

MS ES+: 551 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 6,96 (d, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,62 (d, 2H); 8,04 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).

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Ejemplo 116 Preparación de compuesto 303 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 4-metilanilina (28 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 303 en la Tabla 13 (23 mg, 22%).

MS ES+: 535 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,29 (s, 3H); 2,33 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,19 (d, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,60 (d, 2H); 8,05 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).

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Ejemplo 117 Preparación de compuesto 304 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 2-aminopiridina (24 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 304 en la Tabla 13 (12 mg, 11%).

MS ES+: 522 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,34 (t, 2H); 7,33 (m, 1H); 7,41 (s, 1H); 8,07 (m, 2H); 8,09 (s, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,81 (s, 1H); 9,30 (s, 1H).

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Ejemplo 118 Preparación de compuesto 305 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de alcohol 2-aminobencílico (32 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 305 en la Tabla 13 (54 mg, 60%).

MS ES+: 551 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,33 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,78 (s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,34 (t, 2H); 6,73 (d, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 9,3 (s, 1H).

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Ejemplo 119 Preparación de compuesto 306 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 4-metoxibencilamina (36 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 306 en la Tabla 13 (29 mg, 26%).

MS ES+: 565 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,28 (t, 2H); 3,14 (t, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,69 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 3,98 (d, 2H); 4,26 (t, 2H); 4,37 (s, 2H); 6,89 (m, 2H); 7,12 (m, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).

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Ejemplo 120 Preparación de compuesto 307 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 3-nitroanilina (36 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 307 en la Tabla 13 (27 mg, 24%).

MS ES+: 566 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,30 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,64 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 9,31 (s, 1H).

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Ejemplo 121 Preparación de compuesto 308 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de aminoacetonitrilo (24 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 308 en la Tabla 13 (29 mg, 30%).

MS ES+: 484 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 4,37 (s, 2H); 7,39 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).

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Ejemplo 122 Preparación de compuesto 309 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 2-metil-5-nitroanilina (40 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 309 en la Tabla 13 (14 mg, 12%).

MS ES+: 580 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,58 (d, 1H); 8,04 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,62 (s, 1H); 9,29 (s, 1H).

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Ejemplo 123 Preparación de compuesto 310 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de ciclopropilamina (15 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 310 en la Tabla 13 (6 mg, 6%).

MS ES+: 485 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 0,68 (m, 2H); 0,74 (m, 2H); 2,27 (t, 2H); 2,67 (m, 1H); 3,12 (t, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,98 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 9,20 (s, 1H).

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Ejemplo 124 Preparación de compuesto 311 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 4-nitrobencilamina (49 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 311 en la Tabla 13 (5 mg, 4%).

MS ES+: 580 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 4,63 (s, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,62 (d, 2H); 8,04 (s, 1H); 8,23 (d, 2H); 8,40 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).

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Ejemplo 125 Preparación de compuesto 312 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 2-anilinoetanol (36 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 312 en la Tabla 13 (49 mg, 44%).

MS ES+: 565 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,7 (m, 4H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 4,49 (t, 2H); 7,15 (t, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,41 (t, 2H); 7,43 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,31 (s, 1H).

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Ejemplo 126 Preparación de compuesto 313 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de furfurilamina (25 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 313 en la Tabla 13 (20 mg, 19%).

MS ES+: 525 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 4,48 (s, 2H); 6,33 (d, 1H); 6,41 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,24 (s, 1H).

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Ejemplo 127 Preparación de compuesto 314 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 3-cloroanilina (33 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 314 en la Tabla 13 (21 mg, 19%).

MS ES+: 555, 557 (M + H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,61 (s, 1H); 9,30 (s, 1H).

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Ejemplo 128 Preparación de compuesto 315 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 2-metoxianilina (32 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 315 en la Tabla 13 (67 mg, 61%).

MS ES+: 551 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 6,99 (t, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,23 (t, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,66 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,64 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).

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Ejemplo 139 Preparación de compuesto 316 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de tiofeno-2-metilamina (29 mg; 0,26 mmoles) proporcionó el compuesto 316 en la Tabla 13 (25 mg, 23%).

MS ES+: 541 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,34 (t, 2H); 4,67 (s, 2H); 6,99 (m, 1H); 7,08 (m, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,41 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).

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Ejemplo 140 Preparación de compuesto 317 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de neopentilamina (23 mg; 0,26 mmoles) proporcionó el compuesto 317 en la Tabla 13 (31 mg, 30%).

MS ES+: 515 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 0,91 (s, 9H); 2,31 (t, 2H); 3,10 (s, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 9,23 (s, 1H).

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Ejemplo 141 Preparación de compuesto 318 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 2,6-difluorobencilamina (37 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 318 en la Tabla 13 (35 mg, 31%).

MS ES+: 571 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 4,54 (s, 2H); 7,11 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,42 (m, 1H); 8,00 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,24 (s, 1H).

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Ejemplo 142 Preparación de compuesto 319 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 2-metilalilamina (28 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 319 en la Tabla 13 (16 mg, 16%).

MS ES+: 499 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,72 (s, 3H); 2,31 (t, 1H); 3,15 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,72 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 4,82 (s, 1H); 4,86 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,23 (s, 1H).

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Ejemplo 143 Preparación de compuesto 320 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 2-metil-4-fluoroanilina (33 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 320 en la Tabla 13 (47 mg, 43%).

MS ES+: 553 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,26 (s, 3H); 2,31 (t, 1H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,07 (m, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).

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Ejemplo 144 Preparación de compuesto 321 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 2-fluoro-5-metilanilina (33 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 321 en la Tabla 13 (60 mg, 54%).

MS ES+: 553 (M+H)+

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Ejemplo 145 Preparación de compuesto 322 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 4-fluorobencilamina (33 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 322 en la Tabla 13 (33 mg, 30%).

MS ES+: 553 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 1H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 4,47 (s, 2H); 7,15 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,37 (m, 2H); 8,02 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,24
(s, 1H).

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Ejemplo 146 Preparación de compuesto 323 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 3,4-difluorobencilamina (37 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 323 en la Tabla 13 (17 mg, 15%).

MS ES+: 571 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 4,48 (s, 2H); 7,21 (m, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,38 (m, 2H); 8,03 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,24
(s, 1H).

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Ejemplo 147 Preparación de compuesto 324 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 3-metilanilina (28 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 324 en la Tabla 13 (57 mg, 53%).

MS ES+: 535 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,32 (m, 5H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,53 (m, 2H); 8,04 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).

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Ejemplo 148 Preparación de compuesto 325 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 2-(metiltio)anilina (36 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 325 en la Tabla 13 (73 mg, 64%).

MS ES+: 567 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,44 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,22 (t, 1H); 7,37 (m, 4H); 8,06 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).

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Ejemplo 149 Preparación de compuesto 326 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 5-aminoindol (34 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 326 en la Tabla 13 (16 mg, 15%).

MS ES+: 560 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,36 (m, 5H); 7,94 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).

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Ejemplo 150 Preparación de compuesto 327 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 3-aminobenzonitrilo (31 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 327 en la Tabla 13 (30 mg, 28%).

MS ES+: 546 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,67 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,97 (m, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,61 (s, 1H); 9,30 (s, 1H).

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Ejemplo 151 Preparación de compuesto 328 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 2,4-difluorobencilamina (37 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 328 en la Tabla 13 (27 mg, 24%).

MS ES+: 571 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 4,49 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 7,21 (m, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,24 (s, 1H).

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Ejemplo 152 Preparación de compuesto 329 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 3-(2-aminoetil)piridina (32 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 329 en la Tabla 13 (33 mg, 30%).

MS ES+: 550 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,33 (t, 2H); 3,11 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,66 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,34 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,08 (dd, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,59 (d, 1H); 8,87 (d, 1H); 8,95 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).

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Ejemplo 153 Preparación de compuesto 330 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de N-metilisobutilamina (23 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 330 en la Tabla 13 (23 mg, 22%).

MS ES+:515 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 0,88 (d, 6H); 2,02 (m, 1H); 2,31 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,27 (m, 5H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,37 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 9,23 (s, 1H).

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Ejemplo 154 Preparación de compuesto 331 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 2-aminobencilamina (32 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 331 en la Tabla 13 (6 mg, 6%).

MS ES+: 550 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 4,47 (s, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (m, 4H); 8,06 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,24 (s, 1H).

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Ejemplo 155 Preparación de compuesto 332 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 3-metilbutilamina (23 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 332 en la Tabla 13 (48 mg, 47%).

MS ES+: 515 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 0,90 (d, 6H); 1,43 (c, 2H); 1,62 (m, 1H); 2,31 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,28 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 9,23 (s, 1H).

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Ejemplo 156 Preparación de compuesto 333 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 1-aminometil-1-ciclohexanol (43 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 333 en la Tabla 13 (7 mg, 6%).

MS ES+: 557 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,37 (m, 10H); 2,28 (t, 2H); 3,11 (t, 2H); 3,23 (s, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,99 (d, 2H); 4,28 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 9,19 (s, 1H).

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Ejemplo 157 Preparación de compuesto 334 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 2-aminometilpirazina (38 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 334 en la Tabla 13 (25 mg, 24%).

MS ES+: 537 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,33 (t, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 7,38 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,57 (d, 1H); 8,62 (d, 1H); 8,70 (s, 1H); 9,24 (s, 1H).

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Ejemplo 158 Preparación de compuesto 335 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 3-metoxianilina (32 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 335 en la Tabla 13 (60 mg, 54%).

MS ES+: 551 (M+H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 4,06 (d, 2H); 4,34 (t, 2H); 6,73 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,41 (m, 2H); 8,07 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 9,30 (s, 1H).

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Ejemplo 159 Preparación de compuesto 336 en la Tabla 13

Una reacción análoga a la descrita en el esquema general 5, partiendo de 4-clorobencilamina (19 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 336 en la Tabla 13 (31 mg, 54%).

MS ES+: 569, 571 (M + H)+

RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 1H); 4,48 (s, 2H); 7,42 (m, 5H); 8,02 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,24 (s, 1H).

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Ejemplo 160 Preparación de compuesto 337 en la Tabla 14

Se hizo reaccionar 4-(ácido (2-amino-1,3-tiazol-5-il)acético)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (78 mg; 0,17 mmoles) en DMF (1 ml), con anilina (19 mg; 0,2 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (76 mg; 0,2 mmoles) y DIEA (44 mg; 0,34 mmoles) a 50ºC durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, se trató con NaHCO3 (1 ml), se concentró. Se recuperó el sólido amarillo, se disolvió en 20 ml de una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH (60/40). Se añadió alúmina (3 g) a la mezcla, se evaporó el disolvente y se añadió el sólido en la parte superior de una columna de alúmina que eluyó con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (10/0 a 9/1) para dar el compuesto del título (43 mg, 47%).

MS ES+: 535 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99 (m, 5H); 4,04 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,08 (t, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,62 (m, 3H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

4-(etil(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina. Se hizo reaccionar amidina J del esquema. 2 (4,5 g, 13 mmoles) en ácido acético (45 ml) con (2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato de etilo (2,54 g; 13,65 mmoles) a reflujo, durante 5,5 horas, en argón. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5 a 90/10 para dar el compuesto del título (4,5 g, 63%).

RMN de 1H (DMSOd6): 1,22 (t, 3H); 1,96 (t, 2H); 2,37 (m, 4H); 2,35 (t, 2H); 3,58 (m, 4H); 3,91 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,13 (c, 2H); 4,20 (t, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).

4-(ácido(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acético)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina. Se trató 4-(etil(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (4,38 g; 8 mmoles) en etanol (44 ml) con hidróxido de sodio (2 N, 10 ml) a 50ºC, durante 4 horas. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se ajustó el pH a 3,5 con HCl 2 N. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 60/40, se añadió DIEA (3 g, 24 mmoles), se agitó la mezcla durante 10 minutos, se filtró y se concentró la disolución para dar un residuo oleoso. Este residuo se disolvió en etanol y el disolvente se evaporó parcialmente. Se recuperó un sólido cristalino, se suspendió en etanol, se lavó con éter y se secó a vacío para dar el compuesto del título (3,7 g, 100%).

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,28 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 161 Preparación de compuesto 338 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 3-cloro-4-fluoroanilina (30 mg; 0,2 mmoles) proporcionó el compuesto del título (24 mg, 24%).

MS ES+: 587 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99 (m, 5H); 4,03 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 162 Preparación de compuesto 339 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 4-cloroanilina (26 mg; 0,2 mmoles) proporcionó el compuesto del título (73 mg, 76%).

MS ES+: 569 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,89 (m, 5H); 4,04 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,39 (d, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 163 Preparación de compuesto 340 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 3,4-difluoroanilina (26 mg; 0,2 mmoles) proporcionó el compuesto del título (75 mg, 77%).

MS ES+:571(M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA) 2,31 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 3,99 (m, 5H); 4,04 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,41 (c, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,81 (m, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 164 Preparación de compuesto 341 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 3-metoxianilina (25 mg; 0,2 mmoles) proporcionó el compuesto del título (40 mg, 42%).

MS ES+: 565 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,74 (s, 3H); 3,97 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 6,68 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,23 (t, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 165 Preparación de compuesto 342 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 2-cloroanilina (26 mg; 0,2 mmoles) proporcionó el compuesto del título (15 mg, 16%).

MS ES+: 569 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,05 (m, 4H); 4,31 (t, 2H); 7,22 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 166 Preparación de compuesto 343 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 4-metoxianilina (26 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (55 mg, 57%).

MS ES+: 565,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,97 (s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 6,93 (d, 2H); 7,09 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,66 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).

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Ejemplo 167 Preparación de compuesto 344 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 4-metilanilina (23 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (51 mg, 54%).

MS ES+: 549,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,29 (s, 3H); 2,31 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 3,99 (s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,16 (d, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,67 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).

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Ejemplo 168 Preparación de compuesto 345 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 2-metilanilina (23 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (42 mg, 45%).

MS ES+: 549,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,24 (s, 3H); 2,31 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99 (s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,12 (t, 1H); 7,19 (t, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 169 Preparación de compuesto 346 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 2-aminopiridina (20 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (12 mg, 13%).

MS ES+: 536,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,00 (m, 5H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,94 (s, 1H); 8,10 (t, 1H); 8,42 (d, 1H); 9,10 (s, 1H).

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Ejemplo 170 Preparación de compuesto 347 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de alcohol 2-aminobencílico (26 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (24 mg, 24%).

MS ES+: 565,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,97 (t, 2H); 2,41 (m, 6H); 3,59 (m, 4H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 4,50 (d, 2H); 5,27 (t, 1H); 7,18 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,52 (d, 1H); 8,67 (s, 1H); 9,59 (s, 1H).

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Ejemplo 171 Preparación de compuesto 348 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 2-amino-3-metil-1-butanol (22 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (25 mg, 27%).

MS ES+: 545,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 0,87 (d, 3H); 0,89 (d, 3H); 1,86 (m, 1H); 2,31 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,44 (2s, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,63 (c, 1H); 3,70 (t, 2H); 3,80 (d, 2H); 4,01 (t, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 172 Preparación de compuesto 349 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 2-anilinoetanol (29 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (11 mg, 11%).

MS ES+: 579,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,50 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,52 (m, 3H); 7,89 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 173 Preparación de compuesto 350 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 3-cloro-4-metilamina (30 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (3 mg, 3%).

MS ES+: 583,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (m, 5H); 3,20 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,01 (s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,32 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).

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Ejemplo 174 Preparación de compuesto 351 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 3-nitroanilina (29 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (20 mg, 21%).

MS ES+: 580,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (t, 2H); 3,20 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,06 (d, 2H); 4,09 (s, 2H); 4,34 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,98 (m, 2H); 8,74 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).

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Ejemplo 175 Preparación de compuesto 352 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de aminoacetonitrilo (19 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (28 mg, 31%).

MS ES+: 498,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,84 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,21 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).

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Ejemplo 176 Preparación de compuesto 353 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 2-metil-5-nitroanilina (32 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (11 mg, 11%).

MS ES+: 594,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 2,44 (s, 3H); 3,19 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,59 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,16 (s, 2H); 4,34 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).

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Ejemplo 177 Preparación de compuesto 354 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 2-amino-5-cloropiridina (27 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (13 mg, 13%).

MS ES+: 570,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,07 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,02 (d, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,98 (dd, 1H); 8,21 (d, 1H); 9,1 (s, 1H).

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Ejemplo 178 Preparación de compuesto 355 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 4-trifluorometilanilina (34 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (26 mg, 25%);

MS ES+: 603,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,05 (m, 4H); 4,31 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,70 (d, 2H); 7,84 (d, 2H); 7,92 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).

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Ejemplo 179 Preparación de compuesto 356 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 3-cloroanilina (27 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (47 mg, 48%).

MS ES+: 569,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,04 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,14 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).

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Ejemplo 180 Preparación de compuesto 357 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 2-metoxianilina (26 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (44 mg, 46%).

MS ES+: 565,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (t, 2H); 3,20 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 4,08 (d, 2H); 4,11 (s, 2H); 4,34 (t, 2H); 6,96 (t, 1H); 7,12 (m, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,01 (d, 1H); 9,12 (s, 1H).

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Ejemplo 181 Preparación de compuesto 358 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 2-fluoroanilina (23 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (43 mg, 46%).

MS ES+: 553,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,08 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,19 (m, 2H); 7,28 (m, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,93 (m, 2H); 9,06 (,1H);

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Ejemplo 182 Preparación de compuesto 359 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de tiofeno-2-metilamina (24 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (50 mg, 53%).

MS ES+: 555,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 3,80 (s, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,06 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 4,52 (s, 2H); 6,98 (dd, 1H); 7,02 (dd, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,60 (sc, 1H); 7,93 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).

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Ejemplo 183 Preparación de compuesto 360 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 2-amino-1-feniletanol (29 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (32 mg, 33%).

MS ES+: 579,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,18 (m, 3H); 3,36 (m, 3H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,74 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 4,66 (m, 1H); 7,3 (m, 6H); 7,53 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 184 Preparación de compuesto 361 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 3-(1-hidroxietil)anilina (29 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (50 mg, 50%).

MS ES+: 579,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,34 (d, 3H); 2,31 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,00 (s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 4,72 (c, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,93 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).

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Ejemplo 185 Preparación de compuesto 362 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de neopentilamina (18 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (57 mg, 64%).

MS ES+: 529,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 0,89 (s, 9H); 2,33 (t, 2H); 2,97 (s, 2H); 3,19 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 3,59 (d, 2H); 3,80 (s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).

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Ejemplo 186 Preparación de compuesto 363 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 3-fluoro-4-metoxianilina (30 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (64 mg, 65%).

MS ES+: 583,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,96 (s, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,15 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).

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Ejemplo 187 Preparación de compuesto 364 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 2-metil-4-fluoroanilina (26 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (60 mg, 62%).

MS ES+: 567,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,04 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,02 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,41 (c, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 188 Preparación de compuesto 365 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 2,5-difluoroanilina (27 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (14 mg, 14%). MS ES+: 571,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,06 (d, 2H); 4,12 (s, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,00 (m, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,95 (m, 2H); 9,11 (s, 1H).

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Ejemplo 189 Preparación de compuesto 366 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 2-fluoro-4-cloroanilina (31 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (12 mg, 12%).

MS ES+: 587,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04 (m, 4H); 4,31 (t, 2H); 7,29 (d, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 190 Preparación de compuesto 367 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 2-fluoro-4-metilanilina (26 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (20 mg, 20%).

MS ES+: 567,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (s, 3H); 2,32 (t, 2H); 3,20 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 3,59 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,09 (s, 2H); 4,34 (t, 2H); 7,02 (m, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).

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Ejemplo 191 Preparación de compuesto 368 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 3-metilanilina (23 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (45 mg, 48%).

MS ES+: 549,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (m, 5H); 3,19 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,00 (s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 6,93 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).

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Ejemplo 192 Preparación de compuesto 369 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 2-(metiltio)anilina (29 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (13 mg, 13%).

MS ES+: 581,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,46 (s, 3H); 3,19 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 3,59 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,02 (s, 2H); 4,07 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,22 (t, 1H); 7,27 (t, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).

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Ejemplo 193 Preparación de compuesto 370 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 5-aminoindol (28 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (33 mg, 34%).

MS ES+: 574,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,97 (s, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,32 (m, 6H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).

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Ejemplo 194 Preparación de compuesto 371 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 2,4-difluoroanilina (27 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (28 mg, 29%).

MS ES+: 571,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 3,59 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,08 (s, 2H); 4,34 (t, 2H); 7,12 (t, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,89 (m, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).

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Ejemplo 195 Preparación de compuesto 372 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 2-fluoro-4-metilanilina (26 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (35 mg, 37%).

MS ES+: 567,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (s, 5H); 3,19 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,07 (s, 2H); 4,08 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,04 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,78 (t, 1H); 7,94 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).

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Ejemplo 196 Preparación de compuesto 373 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 3-cianoanilina (25 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (21 mg, 22%).

MS ES+: 560,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,06 (s, 2H); 4,07 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,69 (s, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).

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Ejemplo 197 Preparación de compuesto 374 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 2-metil-5-fluoroanilina (26 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (15 mg, 16%).

MS ES+: 567,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,27 (s, 3H); 2,32 (t, 2H); 3,20 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 3,59 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,09 (s, 2H); 4,33 (t, 2H); 6,96 (t, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).

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Ejemplo 198 Preparación de compuesto 375 en la Tabla 14

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 160 pero partiendo de 2-metil-5-cloroanilina (30 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (20 mg, 21%).

MS ES+: 583,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,26.(s, 3H); 2,32 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,07 (s, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,16 (dd, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).

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Ejemplo 199 Preparación de compuesto 376 en la Tabla 15

Se hizo reaccionar 4-(ácido(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acético)-6-metoxi-7-((I-metil-piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (89 mg; 0,2 mmoles) en DMF (1,5 ml), con anilina (22 mg; 0,24 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (99 mg; 0,26 mmoles) y DIEA (50 mg; 0,4 mmoles) a 60ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo sucesivamente con CH_{2}Cl_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10 y CH_{2}Cl_{2}/MeOH sat. NH3 90/10 para dar el compuesto del título (50 mg, 42%).

MS ES+: 519,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,58 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,13 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,98 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 7,06 (t, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,33 (t, 2H); 7,60 (d, 2H); 7,61 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

El espectro RMN del ejemplo 199 en presencia de ácido muestra la existencia de 2 formas en una proporción de aproximadamente 9:1. Las señales debidas a la forma minoritaria se ven a 1,95 (m) 3,23 (m) 3,32 (m) 4,28 (d) 9,38 (m).

4-benciloxi-3-metoxibenzonitrilo. Se hizo reaccionar 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído (4,84 g, 20 mmoles) en ácido acético (25 ml) y acetato de sodio (3,3 g, 40 mmoles) con hidrocloruro de hidroxilamina (2,8 g; 40 mmoles) a reflujo durante 6 horas. Se dejó enfriar la mezcla, se diluyó con agua, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró para dar el compuesto del título (4,8 g, 100%).

RMN de 1H (DMSOd6): 3,83 (s, 3H); 5,20 (s, 2H); 7,21 (d, 1H); 7,40 (m, 7H).

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2-nitro-4-benciloxi-5-metoxibenzonitrilo

Se añadió lentamente 4-benciloxi-3-metoxibenzonitrilo (4,78 g, 20 mmoles) en ácido acético (10 ml) a ácido nítrico (25 ml) a 20ºC a 30ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas, se alcalinizó (pH 10-11) con enfriamiento (KOH 10 N), se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre MgSO_{4} se evaporó. Se recristalizó el sólido en EtOAc caliente, se obtuvo un sólido amarillo del compuesto del título (3,62 g, 64%).

MS ES+: 285 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 3,97 (s, 3H); 5,33 (s, 2H); 7,40 (m, 5H); 7,71 (s, 1H); 8,01 (s, 1H).

2-nitro-4-hidroxi-5-metoxibenzonitrilo

Se trató 2-nitro-4-benciloxi-5-metoxibenzonitrilo (3 g; 10,6 mmoles) con ácido trifluoroacético (30 ml) a reflujo durante 0,5 horas. Se evaporó el disolvente, se trituró el residuo con éter para dar un sólido amarillo del compuesto del título (1,27 g, 62%).

RMN de 1H (DMSOd6): 3,95 (s, 3H); 7,63 (s, 1H); 7,70 (s, 1H).

2-nitro-4-((1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)metoxi)-5-metoxibenzonitrilo

Se hizo reaccionar 2-nitro-4-hidroxi-5-metoxibenzonitrilo (388 mg, 2 mmoles) en DMF (5 ml) y acetonitrilo (5 ml) con 4-(4-tolilsulfoniloximetil)-1-terc-butiloxicarbonil-piperidina (738 mg, 2 mmoles) y K2CO3 (414 mg, 3 mmoles) a 110ºC durante 3,5 horas. Se diluyó la mezcla con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó HCl (2 N), se secó sobre MgSO_{4}, se evaporó para dar el compuesto del título (630 mg, 80%).

RMN de 1H (CDCl3): 1,31 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 1,85 (m, 2H); 2,07 (m, 1H); 2,77 (m, 2H); 3,96 (d, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,19 (m, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,75 (s, 1H).

2-nitro-4-(1-piperidin-4-ilmetoxi)-5-metoxibenzonitrilo

Se trató 2-nitro-4-((1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)metoxi)-5-metoxibenzonitrilo (1,17 g, 3 mmoles) en CH_{2}
Cl_{2} (12 ml) con TFA (2,4 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente, se absorbió el residuo en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y bicarbonato de sodio concentrado, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se concentró para dar el compuesto del título como un sólido (770 mg, 88%).

RMN de 1H (CDCl3): 1,33 (m, 2H); 1,86 (d, 2H); 2,03 (m, 1H); 2,71 (t, 2H); 3,15 (d, 2H); 3,96 (d, 2H); 3,99 (s, 3H); 7,18 (s, 1H); 7,76 (s, 1H).

2-nitro-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-5-metoxibenzonitrilo

Se hizo reaccionar 2-nitro-4-(1-piperidin-4-ilmetoxi)-5-metoxibenzonitrilo (771 mg, 2,65 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) y MeOH (4 ml) durante 0,5 horas con formaldehído (13,3 M, 300 \mul, 4 mmoles), ácido acético (191 mg, 3,18 mmoles) y se añadió lentamente NaBH(OAc)3 (674 mg, 3,18 mmoles) durante 15 minutos. Se evaporó la disolución, se absorbió el residuo oleoso en una mezcla de Na2CO3 y acetato de etilo, se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (698 mg, 86%).

RMN de 1H (CDCl3): 4,7 (m, 2H); 1,88 (d, 2H); 1,90 (m, 1H); 2,0 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,91 (d, 2H); 2,95 (d, 2H); 2,99 (s, 3H); 7,18 (s, 1H); 7,76 (s, 1H).

2-amino-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-5-metoxibenzonitrilo

Se trató 2-nitro-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-5-metoxibenzonitrilo (1,1 g; 3,6 mmoles) en THF (20 ml) en presencia de cloruro de bencil trimetilamonio (334 mg, 1,8 mmoles) por una adición lenta de Na2S2O4 (3,1 g, 18 mmoles) en agua (20 ml). Después de 0,5 h, se añadió HCl (6 N, 20 ml) a la mezcla, que se agitó a 60ºC, durante 5 h. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se extrajo con acetato de etilo. Se alcalinizó la fase acuosa con Na2CO3 (sólido) y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se concentró, para dar un sólido amarillo (748 mg, 75%) del compuesto del título.

RMN de 1H (DMSOd6): 1,29 (m, 2H); 1,70 (m, 3H); 1,85 (t, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,76 (d, 2H); 3,64 (s, 3H); 3,75 (d, 2H); 5,57 (s, 2H); 6,40 (s, 1H); 6,87 (s, 1H).

N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)fenil)-N,N-dimetilimidoformamida

Se hizo reaccionar 2-amino-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-5-metoxi-benzonitrilo (710 mg, 2,58 mmoles) con DMF DMA (414 mg, 3,5 mmoles) en tolueno (15 ml) a reflujo, durante 5 horas. Se concentró la disolución, se trituró el residuo oleoso con éter para dar un sólido amarillo del compuesto del título (680 mg, 80%).

RMN de 1H (DMSOd6): 1,28 (m, 2H); 1,72 (m, 3H); 1,85 (t, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,76 (d, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,86 (d, 2H); 6,71 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,89 (s, 1H).

4-(metil(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina

Se hizo reaccionar N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)fenil)-N,N-dimetilimidoformamida (627 mg, 1,9 mmoles) con 2-amino-1,3-tiazol-5-acetato de metilo (360 mg; 2,1 mmoles) en ácido acético (6,3 ml) a reflujo, durante 4,5 horas, en nitrógeno. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo oleoso por cromatografía sobre gel de sílice, Eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10 y CH_{2}Cl_{2}/MeOH sat. NH3 90/10 para dar el compuesto del título (552 mg, 63%).

RMN de 1H (DMSOd6): 1,35 (m, 2H); 1,76 (m, 3H); 1,87 (t, 2H); 2,16 (d, 2H); 2,78 (d, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,93 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,01 (d, 2H); 7,24 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).

4-(ácido(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acético)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina

Se trató 4-(metil(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (137 mg; 0,3 mmoles) en etanol (1,4 ml) con NaOH (2 N, 3,75 ml, 7,5 mmoles) a temperatura ambiente, durante 0,5 horas. Se añadió HCl (2 N) para ajustar el pH a 3. Se evaporó la disolución, se añadió el sólido solubilizado en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) MeOH (4 ml) y DIEA (exceso). Se filtró el sólido insoluble, se concentró el líquido filtrado, se añadió etanol, se filtró el sólido, se lavó con éter, para dar el compuesto del título (102 mg, 77%).

MS ES+: 444,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,61 (m, 2H); 2,03 (d, 2H); 2,16 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (d; 2H); 7,32 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).

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Ejemplo 200 Preparación de compuesto 377 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 3-cloro-4-fluoroanilina (44 mg; 0,3 mmoles) proporcionó compuesto 377 en la tabla 15 (63 mg, 60%)

MS ES+: 571 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,64 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,8 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,0 (s, 2H); 4,11 (d, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (dd, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 201 Preparación de compuesto 378 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 2-aminopiridina (40 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 378 en la tabla 15 (100 mg, 53%)

MS ES+: 520 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,65 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,78 (s, 3H); 3,02 (t, 2H); 3,48 (d, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 4,14 (s, 2H); 7,32 (m, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,16 (t, 1H); 8,4 (d, 1H); 9,079 (s, 1H).

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Ejemplo 202 Preparación de compuesto 379 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 3,4-difluoroanilina (54 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 379 en la tabla 15 (120 mg, 72%)

MS ES+: 555 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,63 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,79 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,49 (d, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,0 (s, 2H); 4,10 (d, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,82 (dd., 1H); 7,90 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 203 Preparación de compuesto 380 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 2-cloroanilina (54 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 380 en la tabla 15 (29 mg, 16%)

MS ES+: 553 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,62 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,81 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,08 (s, 2H); 4,11 (d, 2H); 7,24 (t, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,34 (dd, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 204 Preparación de compuesto 381 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 4-metilanilina (45 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 381 en la tabla 15 (155 mg, 85%)

MS ES+: 533 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,65 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,16 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,97 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,11 (d, 2H); 7,14 (d, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,52 (d, 2H); 7,63 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 205 Preparación de compuesto 382 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 2-metilanilina (45 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 382 en la tabla 15 (126 mg, 69%)

MS ES+: 533 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,62 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,02 (s, 2H); 4,10 (d, 2H); 7,11 (t, 1H); 7,19 (t, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).

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Ejemplo 206 Preparación de compuesto 383 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 4-cloroanilina (54 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 383 en la tabla 15 (128 mg, 68%)

MS ES+: 553 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,65 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,79 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,0 (s, 2H); 4,1 (d, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,38 (d, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,68 (d, 2H); 7,9 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 207 Preparación de compuesto 384 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 4-fluoroanilina (47 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 384 en la tabla 15 (136 mg, 84%)

MS ES+: 537 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,62 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,79 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,97 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,16 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,9 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).

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Ejemplo 208 Preparación de compuesto 385 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 2-amino-6-metilpirimidina (45 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 385 en la tabla 15 (91 mg, 57%)

MS ES+: 534 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,61 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (s, 2H); 4,11 (d, 2H); 7,15 (m, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,8 (m, 2H); 7,91 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).

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Ejemplo 209 Preparación de compuesto 386 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 3-metoxianilina (52 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 386 en la tabla 15 (125 mg, 67%)

MS ES+: 549 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,63 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,8 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,98 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,11 (d, 2H); 6,68 (m, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 210 Preparación de compuesto 387 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 2-amino-5-cloropiridina (54 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 387 en la tabla 15 (22 mg, 11%)

MS ES+: 554 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,61 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,8 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,07 (s, 2H); 4,11 (d, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,93 (dd. 1H); 8,12 (d, 1H); 8,41 (d, 1H).

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Ejemplo 211 Preparación de compuesto 388 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 3-cloroanilina (54 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 388 en la Tabla 15 (130 mg, 69%).

MS ES+: 553 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,62 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,78 (s, 3H); 3,02 (t, 2H); 3,49 (d, 2H); 3,97 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,08 (d, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).

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Ejemplo 212 Preparación de compuesto 389 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 2-fluoroanilina (47 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 389 en la Tabla 15 (116 mg, 63%).

MS ES+: 537 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,64 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,79 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,07 (s, 2H); 4,10 (d, 2H); 7,19 (m, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,91. (m, 1H); 9,07 (s, 1H).

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Ejemplo 213 Preparación de compuesto 390 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 3-fluoro-4-metoxianilina (59 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 390 en la Tabla 15 (151 mg, 85%).

MS ES+: 567 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,62 (m, 2H); 2,01 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,79 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,96 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 7,14 (t, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).

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Ejemplo 214 Preparación de compuesto 391 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 2-metil-4-fluoroanilina (53 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 391 en la Tabla 15 (151 mg, 81%).

MS ES+: 551 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,62 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,33 (s, 3H); 2,79 (s, 3H); 2,93 (t, 2H);3,48 (d, 2H); 3,97 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,09 (s, 2H); 7,01 (dt, 1H); 7,1 (dd, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,39 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).

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Ejemplo 215 Preparación de compuesto 392 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 2-amin-4-metilpiridina (45 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 392 en la Tabla 15 (119 mg, 66%).

MS ES+: 534 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,66 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,77 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,48 (d, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 4,21 (s, 2H); 7,35 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,31 (d, 1H); 9,06 (s, 1H).

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Ejemplo 216 Preparación de compuesto 393 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 2,5-difluoroanilina (54 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 393 en la Tabla 15 (42 mg, 22%).

MS ES+: 555 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,60 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,81 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,10 (s, 2H); 4,11 (d, 2H); 7,02 (m, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,92 (m, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 217 Preparación de compuesto 394 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 2-fluoro-4-cloroanilina (61 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 394 en la Tabla 15 (97 mg, 50%).

MS ES+: 571 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,63 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,77 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,48 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,07 (s, 2H); 4,09 (d, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,5 (dd, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,96 (t, 1H); 9,06 (s, 1H).

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Ejemplo 218 Preparación de compuesto 395 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 2-fluoro-5-metilanilina (53 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 395 en la Tabla 15 (119 mg, 63%).

MS ES+: 551 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,63 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,77 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,49 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 4,09 (d, 2H); 6,98 (m, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,89 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).

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Ejemplo 219 Preparación de compuesto 396 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 3-metilanilina (45 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 396 en la Tabla 15 (144 g, 79%).

MS ES+: 533 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,64 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,3 (s, 3H); 2,79 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 3,98 (s, 2H); 3,99 (3H); 4,10 (d, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,21 (t, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).

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Ejemplo 220 Preparación de compuesto 397 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 2,4-difluoroanilina (54 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 397 en la Tabla 15 (121 mg, 74%).

MS ES+: 555 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,63 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,78 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,04 (s, 2H); 4,1 (d, 2H); 7,08 (m, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,86 (m, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).

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Ejemplo 221 Preparación de compuesto 398 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 2-fluoro-4-metilanilina (53 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 398 en la Tabla 15 (147 mg, 79%).

MS ES+: 551 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,63 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,3 (s, 3H); 2,79 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04 (s, 2H); 4,1 (d, 2H); 6,99 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).

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Ejemplo 222 Preparación de compuesto 399 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 3-cianoanilina (50 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 399 en la Tabla 15 (118 mg, 71%).

MS ES+: 544 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,66 (m, 2H); 2,07 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,81 (s, 3H); 3,06 (t, 2H); 3,53 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 4,11 (d, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,54 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,86 (dd, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 223 Preparación de compuesto 400 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 2-metil-5-fluoroanilina (53 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 400 en la Tabla 15 (107 mg, 57%).

MS ES+: 551 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,65 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 2,76 (s, 3H); 3,02 (t, 2H); 3,47 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,07 (s, 2H); 4,08 (d, 2H); 6,92 (m, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 9,04 (s, 1H).

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Ejemplo 224 Preparación de compuesto 401 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 3,5-difluoroanilina (54 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 401 en la Tabla 15 (83 mg, 44%).

MS ES+: 555 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,66 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,16 (m, 1H); 2,76 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,45 (d, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,03 (s, 2H); 4,08 (d, 2H); 6,90 (dd, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).

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Ejemplo 225 Preparación de compuesto 402 en la Tabla 15

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 199 pero partiendo de 3-fluoroanilina (47 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 402 en la Tabla 15 (142 mg, 77%).

MS ES+: 537 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,62 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,78 (s, 3H); 3,02 (t, 2H); 3,49 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,0 (s, 2H); 4,1 (d, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,62 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 226 Preparación de compuesto 403 en la Tabla 16

Se hizo reaccionar 4-(ácido (2-amino-1,3-tiazol-5-il)acético)-6-metoxi-7-(3-N-metilpiperazinilpropoxi)quinazolina (142 mg; 0,3 mmoles) en NMP (1,5 ml) con anilina (42 \mul; 0,45 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',tetrametiluronio (173 mg; 0,45 mmoles) y diisopropiletilamina (105 \mul; 0,6 mmoles) a 65ºC, en nitrógeno, durante la noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 9/1, CH_{2}Cl_{2}/MeOH sat. NH3, 9/1 para dar el compuesto del título (24 mg, 15%).

MS ES+: 548,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,2-4,2 (m, 8H); 3,45 (t, 2H); 3,99 (s, 5H); 4,30 (t, 2H); 7,08 (t, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,33 (, 2H); 7,62 (d, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

2-nitro-4-(3-N-metilpiperazinilpropoxi)-5-metoxibenzonitrilo. Se hizo reaccionar 2-nitro-4-hidroxi-5-metoxibenzonitrilo (45 g, 25 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (125 ml) con azodicarboxilato de diterctiobutilo (6,9 g, 30 mmoles) trifenilfosfina (7,86 g, 30 mmoles) a temperatura ambiente, durante 2 horas. Se añadió una disolución de éter (HCl 2,3 N, 55 ml). Se recuperó el sólido, se lavó con CH_{2}Cl_{2}, éter. Se disolvió el sólido en MeOH, se trató con MeOH/NH3, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyente: CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 50/50, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10, para dar el compuesto del título (8,2 g, 98%).

MS ES+: 335,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,29 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,2-4 (m, 8H); 3,38 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 7,70 (s, 1H); 7,89 (s, 1H).

\newpage

2-amino-4-(3-N-metilpiperazinilpropoxi)-5-metoxi-benzonitrilo. Se trató 2-nitro-4-(3-N-metilpiperazinilpropoxi)-5-metoxibenzonitrilo (1,67 g; 5 mmoles), cloruro de bencil trimetilamonio (0,46 g; 2,5 mmoles) en cloruro de metilo (40 ml) con hidrosulfito de sodio (4,35 g, 5 mmoles) en agua (40 ml) a temperatura ambiente, durante 1 hora. Se añadió HCl (6 N, 28 ml) a la mezcla que se calentó a 60ºC, durante 2,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla, se extrajo con acetato de etilo. Se trató la fase acuosa con Na2CO3 (sólido), se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se concentró para dar el compuesto del título (0,93 g, 61%).

MS ES+: 305,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,18 (t, 2H); 2,93 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,39 (t, 2H); 3,66 (s, 3H); 4,05 (t, 2H); 6,54 (s, 1H); 7,00 (s, 1H).

N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(3-N-metilpiperazinilpropoxi)fenil)-N,N-dimetilimidoformamida

Se hizo reaccionar 2-amino-4-(3-N-metilpiperazinilporpoxi)-5-metoxibenzonitrilo (16,4 g; 54 mmoles) con dimetilformamida dimetilacetal (12 ml, 90 mmoles) en tolueno (400 ml) a reflujo, durante 4 horas. Se evaporó el disolvente para dar el compuesto del título (19,4 g, 100%).

MS ES+: 360,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,28 (t, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,26 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,40 (t, 2H); 3,1-4 (m, 8H); 3,88 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 8,56 (s, 1H).

4-(metil(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato)-6-metoxi-4-((3-N-metilpiperazinilpropoxi)quinazolin

Se hizo reaccionar N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(3-N-piperazinilpropoxi)fenil)-N,N-dimetilimidoformamida (9,7 g, 27 mmoles) en ácido acético (100 ml) con (2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato de metilo (5,2 g; 30 mmoles) a reflujo, durante 4 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, Eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1 a 97/3 para dar el compuesto del título (9,15 g, 70%).

MS ES+: 487,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,2-4,2 (m, 8H); 3,48 (t, 2H); 3,97 (s, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).

4-(ácido (2-amino-1,3-tiazol-5-il)acético)-6-metoxi-7-(3-(N-metilpiperazinilpropoxi) quinazolina

Se trató 4-(metil(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato)-6-metoxi-7-(3-(N-metilpiperazinilpropoxi) quinazolina (8,25 g, 17 mmoles) en etanol (80 ml), con hidróxido de sodio (2 N; 42,5 ml; 85 mmoles) a temperatura ambiente, durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico (2 N) a la disolución (pH 3). Se evaporó la disolución, se disolvió el residuo en etanol y N-etildiisopropilamina (8,9 ml; 51 mmoles). Se añadió éter a la disolución, se recuperó el sólido, se secó para dar el compuesto del título (7,44 g; 93%).

MS ES+: 473,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,2-4,1 (m, 8H); 3,45 (t, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).

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Ejemplo 227 Preparación de compuesto 404 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 3,4-difluoroanilina (77 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (105 mg, 60%).

MS ES+: 584,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,2-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 3,99 (s, 5H); 4,30 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,40 (c, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,81 (m, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 228 Preparación de compuesto 405 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 2-aminopiridina (56 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (53 mg, 36%).

MS ES+: 549,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,41 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,02 (s, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,21 (m, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (m, 2H); 8,03 (d, 1H); 8,37 (m, 1H); 9,98 (s, 1H).

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Ejemplo 229 Preparación de compuesto 406 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 3-cloro-4-fluoroanilina (87 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (134 mg, 74%).

MS ES+: 600,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,43 (t, 2H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,99 (s, 5H); 4,32 (t, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,96 (m, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 230 Preparación de compuesto 407 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 3-cloroanilina (77 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (46 mg, 26%).

MS ES+: 582,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,2-4,1 (m, 8H); 3,45 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,07 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,22 (t, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 231 Preparación de compuesto 408 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 4-metilanilina (64 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (105 mg, 62%).

MS ES+: 562,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,26 (s, 3H); 2,31 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,43 (t, 2H); 3,95 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,50 (d, 2H); 7,63 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 232 Preparación de compuesto 409 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 2-metilanilina (64 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (127 mg, 75%).

MS ES+: 562,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,24 (s, 3H); 2,31 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,2-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,02 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,12 (t, 1H); 7,19 (t, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 233 Preparación de compuesto 410 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 4-cloroanilina (77 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (101 mg, 58%).

MS ES+: 582,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 4,00 (s, 5H); 4,31 (t, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,66 (d, 2H); 7,92 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).

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Ejemplo 234 Preparación de compuesto 411 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 4-fluoroanilina (67 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (97 mg, 57%).

MS ES+: 566,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 3,97 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,17 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,64 (m, 3H); 7,90 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 235 Preparación de compuesto 412 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 2-amino-6-metilpiridina (65 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (70 mg, 42%).

MS ES+: 563,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 2,46 (s, 3H); 2,94 (s, 3H); 3,10-4,10 (m, 8H); 3,43 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,06 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,79 (t, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 236 Preparación de compuesto 413 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 2-metoxianilina (74 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (99 mg, 57%).

MS ES+: 578,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,43 (t, 2H); 3,74 (s, 3H); 3,97 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,67 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,33 (s, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 237 Preparación de compuesto 414 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 2-amino-5-cloropiridina (77 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (23 mg, 13%).

MS ES+: 583,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,10-4,10 (m, 8H); 3,45 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,06 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,91 (dd, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 238 Preparación de compuesto 415 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 3-cloroanilina (77 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (96 mg, 55%).

MS ES+: 582,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,2-4,2 (m, 8H); 3,45 (t, 2H); 3,98 (s, 5H); 4,28 (t, 2H); 7,12 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,34 (t, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).

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Ejemplo 239 Preparación de compuesto 416 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 2-fluoroanilina (67 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (68 mg, 40%).

MS ES+: 596,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,28 (t, 2H); 2,91 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,40 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,03 (s, 2H); 4,26 (t, 2H); 7,13 (m, 2H); 7,25 (m, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).

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Ejemplo 240 Preparación de compuesto 417 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 3-cianoanilina (71 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (101 mg, 63%).

MS ES+: 573,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,45 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,04 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).

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Ejemplo 241 Preparación de compuesto 418 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 2-fluoro-4-metilanilina (75 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (109 mg, 63%).

MS ES+: 580,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,29 (m, 5H); 2,94 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,03 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 6,98 (d, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,74 (t, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 242 Preparación de compuesto 419 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 3-fluoro-4-metoxianilina (85 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (121 mg, 68%).

MS ES+: 596,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,95 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,13 (t, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 243 Preparación de compuesto 420 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 2-metil-4-fluoroanilina (75 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (130 mg, 75%).

MS ES+: 580,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,23 (s, 3H); 2,29 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,01 (m, 1H); 7,09 (dd, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H):

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Ejemplo 244 Preparación de compuesto 421 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 2-amino-4-metilpiridina (65 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (87 mg, 52%).

MS ES+: 563,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,29 (t, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,94 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,24 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,29 (d, 1H); 9,08 (s, 1H);

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Ejemplo 245 Preparación de compuesto 422 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 2,5-difluoroanilina (77 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (56 mg, 32%).

MS ES+: 584,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,43 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (m, 2H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 246 Preparación de compuesto 423 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 2-fluoro-4-cloroanilina (87 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (69 mg, 38%).

MS ES+: 600,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,2-4,2 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,07 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,20 (dd, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,51 (dd, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,97 (t, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 247 Preparación de compuesto 424 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 2-fluoro-5-metilanilina (75 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (81 mg, 46%).

MS ES+: 580,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,27 (s, 3H); 2,32 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 6,97 (m, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 248 Preparación de compuesto 425 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 3-metilanilina (64 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (116 mg, 69%).

MS ES+: 584,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,28 (s, 3H); 2,31 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,45 (t, 2H); 3,96 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,88 (d, 1H); 7,19 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 249 Preparación de compuesto 426 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 2,4-difluoroanilina (77 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (84 mg, 48%).

MS ES+: 584,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,99 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,07 (t, 1H); 7,32 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,86 (m, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 250 Preparación de compuesto 427 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 2-metil-5-fluoroanilina (75 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (98 mg, 57%).

MS ES+: 580,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,23 (s, 3H); 2,31 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,43 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 6,91 (m, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 251 Preparación de compuesto 428 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 3,5-difluoroanilina (77 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (54 mg, 31%).

MS ES+: 584,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,45 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,02 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 6,92 (m, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,66 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).

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Ejemplo 252 Preparación de compuesto 429 en la Tabla 16

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 226 pero partiendo de 3-fluoroanilina (67 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (120 mg, 70%).

MS ES+: 566,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,2-4,2 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 6,90 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,61 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 253 Preparación de compuesto 430 en la Tabla 17

Se hizo reaccionar N-(3-clorofenil)-2-(2-(7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il-amino)1,3-tiazol-5-il)acetamida (141 mg; 0,22 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) con pirrolidina (3,3 mmoles) en presencia de yoduro de potasio (100 mg; 0,6 mmoles), a 80ºC, durante 15 h/30 horas. Cuando terminó la reacción (tlc) se añadió DMF (2 ml), gel de sílice (2 g), se evaporó la mezcla y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, CH_{2}Cl_{2}/MeOH sat. NH3 90/10 para dar el compuesto del título (81 mg, 29%).

MS ES+: 553,4; 554,4 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,90 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,26 (t, 2H); 3,09 (m, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,14 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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3-metoxi-4-benciloxibenzonitrilo Se trató 3-metoxi-4-benciloxibenzaldehído (4,87 g; 20 mmoles) en ácido acético (25 ml) con hidroxilamina HCl (2,8 g; 40 mmoles), acetato de sodio (3,3 g, 40 mmoles) a reflujo, durante 6 horas. Se dejó enfriar la mezcla, se extrajo con agua y cloruro de metileno, se secó sobre MgSO_{4}, se evaporó, para dar el compuesto del título (4,8 g, 100%).

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 3,72 (s, 3H); 5,15 (s, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,39 (m, 7H).

2-nitro-4-benciloxi-5-metoxibenzonitrilo.

Se añadió lentamente 3-metoxi-4-benciloxibenzonitrilo (4,78 g; 20 mmoles) en ácido acético (10 ml) a ácido nítrico (d = 1,42; 25 ml) a 20-30º con enfriamiento en un baño de hielo. Se agitó después la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. Se trató la mezcla de reacción con hidróxido de potasio (10 N) a 0ºC. Se extrajo la mezcla básica (pH 10) con CH_{2}Cl_{2}, se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se concentró para dar el compuesto del título (3,62 g; 64%).

MS ES+: 285 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 3,97 (s, 3H); 5,33 (s, 2H); 7,42 (m, 5H); 7,70 (s, 1H); 8,03 (s, 1H).

2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzonitrilo. Se trató 2-nitro-4-benciloxi-5-metoxibenzonitrilo (40 g; 125 mmoles) cloruro de tetrabutilamonio (21 g, 75 mmoles) en cloruro de metileno (500 ml) con Na2S2O4 (180 g; 87,9 mmoles) en H_{2}O (700 ml), se añadió hidrosulfito de sodio durante 45 minutos y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de sodio (pH 8,2), se extrajo la mezcla con cloruro de metileno. Se acidificó la fase orgánica con HCl-éter (2,3 N, 250 ml), se recuperó el sólido, se suspendió en metanol (250 ml) y se trató con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (pH 8,1). Se recuperó el sólido, se lavó con agua, éter para dar el compuesto del título (30,7 g; 97%).

RMN de 1H (DMSOd6): 3,65 (s, 3H); 5,04 (s, 2H); 5,61 (s, 2H); 6,51 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 7,40 (m, 5H).

N'-(2-ciano-4-metoxi-5-benciloxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida

Se hizo reaccionar 2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzonitrilo (102 g, 400 mmoles) en tolueno (1,51) con DMF-DMA (110 ml, 780 mmoles) a reflujo, durante 5 horas. Se evaporó el disolvente, se trituró el residuo con éter para dar el compuesto del título como sólido amarillo.

RMN de 1H (DMSOd6): 2,96 (s, 3H); 3,06 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 5,15 (s, 2H); 6,87 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,40 (m, 5H); 7,89 (s, 1H).

N'-(2-ciano-4-metoxi-5-hidroxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida

Se irradió N'-(2-ciano-4-metoxi-5-benciloxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (15,45 g; 50 mmoles) en TFA (240 ml) en un horno microondas a 75ºC, durante 45 minutos. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en diclorometano se lavó con bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó para dar un sólido amarillo pálido (10,26 g; 94%).

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 3,24 (s, 3H); 3,34 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 7,02 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,56 (s, 1H).

N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(3-cloropropoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida

Se hizo reaccionar N'-(2-ciano-4-metoxi-5-hidroxifenil)-N,N-dimetilimido-formamida (439 mg, 2 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) con 1-bromo-3-cloropropano (0,22 ml; 2,2 mmoles) y carbonato de cesio (1,95 g; 5,98 mmoles), a 85ºC, durante 0,5 horas. Se evaporó la mezcla de reacción, se absorbió en cloruro de metileno agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (450 mg, 76%).

MS ES+: 296,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,26 (t, 2H); 3,26 (s, 3H); 3,37 (s, 3H); 3,81 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 8,56 (s, 1H).

g) N-(3-clorofenil)-2-(2-(7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-ilamino)1,3-tiazol-5-il)acetamida

Se irradió N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(3-cloropropoxifenil)-N,N-dimetilimido-formamida (296 mg, 1 mmol) y 2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-N-(3-clorofenil)acetamida (268 mg, 1 mmol) en AcOH (1,5 ml), en un horno microondas a 120ºC, durante 40 minutos. Se dejó enfriar la mezcla, se filtró el sólido para dar el compuesto del título (445 mg, 72%).

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,84 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).

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Ejemplo 254 Preparación de compuesto 431 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-(7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il-amino)1,3-tiazol-5-il)acetamida (52 mg; 0,1 mmoles) y pirrolidina (150 \mul, 1,8 mmoles) proporcionó el compuesto del título (26 mg, 47%).

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,91 (m, 2H); 2,07 (m, 2H); 2,28 (t, 2H); 3,10 (m, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,99 (s, 5H); 4,30 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,40 (c, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

Se obtuvo material de partida N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-(7-(3-cloropropoxi)-6-metoxi quinazolin-4-il-amino)1,3-tiazol-5-il)acetamida por una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 130 pero partiendo de 2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-N-(3,4-difluorofenil)acetamida (540 mg, 2 mmoles) para dar el compuesto del título (980 mg, 78%).

MS ES+: 520,4; 522,4(M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,26 (t, 2H); 3,82 (t, 2H); 3,88 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,29. (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,80 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

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Ejemplo 255 Preparación de compuesto 432 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de N-(3,5-difluorofenil)-2-(2-(7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il-amino) 1,3-tiazol-5-il)acetamida (138 mg; 0,22 mmoles) y dimetilamina (3,6 M en CH_{2}Cl_{2}, 3 ml, 3,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (47 mg, 40%).

MS ES+: 529,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,25 (t, 2H); 3,28 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,28 (t, 2H); 6,93 (m, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,09 (s, 1H). Se obtuvo material de partida N-(3,5-difluorofenil)-2-(2-(7-(3-cloropropoxi)-6-metoxi quinazolin-4-il-amino)1,3-tiazol-5-il)acetamida por una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 130 pero partiendo de 2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-N-(3,5-difluorofenil)acetamida (810 mg, 3 mmoles) para dar el compuesto del título (630 mg, 40%).

MS ES+: 520,4; 522,4(M+H)+

RMN de 1H (DMSO d6): 2,26 (t, 2H); 3,84 (t, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,94 (m, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,64 (s, 1H).

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Ejemplo 256 Preparación de compuesto 433 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-(7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il-amino)1,3-tiazol-5-il)acetamida (123 mg; 0,22 mmoles) y 2-amino-2-metil-1-propanol (89,1 mg; 3,3 mmoles) proporcionó el compuesto del título (6 mg, 5%).

MS ES+: 589,4 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,24 (s, 6H); 2,22 (t, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

Se obtuvo material de partida N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-(7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il-amino)1,3-tiazol-5-il)acetamida por una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 130 pero partiendo de 2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)acetamida (2,29 g; 8,0 mmoles) para dar el compuesto del título (3,62 g, 84%).

MS ES+: 536,3; 538,3 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 2,26 (t, 2H); 3,82 (t, 2H); 3,88 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,93 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,47 (s, 1H).

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Ejemplo 257 Preparación de compuesto 434 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253, pero partiendo de N-(3-fluorofenil)-2-(2-(7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il-amino)1,3-tiazol-5-il)acetamida (116 mg; 0,22 mmoles) y 2-amino-2-metil-1-propanol (89 mg; 3,3 mmoles) proporcionó el compuesto del título (40 mg, 33%).

MS ES+: 555,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,22 (t, 2H); 3,09 (t, 2H); 3,16 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,86 (t, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,58 (m, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).

Se obtuvo material de partida N-(3-fluorofenil)-2-(2-(7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il-amino)1,3-tiazol-5-il)acetamida por una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de 2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (2,01 g; 8 mmoles) para dar el compuesto del título (3,08 g; 77%).

MS ES+: 502,4; 504,4 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 2,28 (t, 2H); 3,84 (t, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 6,91 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,48 (s, 1H).

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Ejemplo 258 Preparación de compuesto 435 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de 4-hidroxiperidina (405 mg, 4,0 mmoles) proporcionó compuesto 435 en la Tabla 17 (82 mg, 70%).

MS ES+: 585,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,43 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,03 (t, 2H); 2,44 (t, 2H); 2,74 (m, 2H); 3,38 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,53 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,42 (ddd, 1H); 7,83 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,50 (s, 1H).

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Ejemplo 259 Preparación de compuesto 436 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de N,N-dimetilendiamina (0,44 ml; 4,0 mmoles) proporcionó compuesto 436 en la Tabla 17 (40 mg, 35%).

MS ES+: 572,5 ((M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,95 (m, 2H); 2,14 (s, 6H); 2,33 (t, 2H); 2,63 (t, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,41 (ddd, 1H); 7,82 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,50 (s, 1H).

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Ejemplo 260 Preparación de compuesto 437 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de piperidina (0,4 ml; 3,0 mmoles) proporcionó compuesto 437 en la Tabla 17 (67 mg, 59%).

MS ES+: 569,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,40 (m, 2H); 1,52 (m, 4H); 1,95 (m, 2H); 2,42 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,41 (ddd, 1H); 7,82 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,51 (s, 1H).

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Ejemplo 261 Preparación de compuesto 438 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de 2-metilaminoetanol (248 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 438 en la Tabla 17 (23 mg, 19%).

MS ES+: 559 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,95 (m, 2H); 2,23 (s, 3H); 2,47 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 4,37 (m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,82 (ddd, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,50 (s, 1H).

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Ejemplo 262 Preparación de compuesto 439 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de 1,2-diamino-2-metilpropano (291 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 439 en la Tabla 17 (16 mg, 13%).

MS ES+: 572 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,10 (s, 6H); 1,96 (m, 2H); 2,48 (s, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,83 (ddd, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 10,50 (s, 1H).

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Ejemplo 263 Preparación de compuesto 440 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de ciclohexilamina (327 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 440 en la Tabla 17 (70 mg, 55%).

MS ES+:583(M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,12 (m, 1H); 1,27 (m, 4H); 1,63 (a d, 1H); 1,78 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,16 (m, 2H); 3,03 (m, 1H); 3,16 (t, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,82 (ddd, 1H); 8,16 (a s, 1H); 8,70 (s, 1H); 10,51 (s, 1H).

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Ejemplo 264 Preparación de compuesto 441 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de N,N,N'-trimetiletilendiamina (337 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 441 en la Tabla 17 (63 mg, 49%).

MS ES+: 587 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (m, 2H); 2,88 (s, 6H); 2,93 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 3,56 (m, 4H); 3,98 (s, 5H); 4,30 (t, 2H); 7,29 (m, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,80 (ddd, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 265 Preparación de compuesto 442 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de (R)-(-)-2-pirrolidinmetanol (334 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 442 en la Tabla 17 (90 mg, 70%).

MS ES+: 585 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,79 (m, 1H); 1,91 (m, 1H); 2,03 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 2,29 (m, 2H); 3,21 (m, 2H); 3,62 (m, 4H); 3,77 (m, 1H); 3,98 (s, 5H); 4,29 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,80 (ddd, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 266 Preparación de compuesto 443 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol (334 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 443 en la Tabla 17 (82 mg, 63%).

MS ES+: 585 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,76 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 2,01 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 2,26 (m, 2H); 3,21 (m, 2H); 3,59 (m, 4H); 3,74 (dd, 1H); 3,95 (s, 5H); 4,27 (t, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,34 (dd, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,77 (ddd, 1H); 7,88 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).

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Ejemplo 267 Preparación de compuesto 444 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de 3-pirrolidinol (288 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 444 en la Tabla 17 (15 mg, 12%).

MS ES+: 571 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,85-2,04 (m, 2H); 2,28 (m, 2H); 3,03-3,54 (m, 4H); 3,75 (m, 2H); 3,99 (s, 5H); 4,28 (m, 2H); 4,40-4,52 (m, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,81 (ddd, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 268 Preparación de compuesto 445 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de 1-(2-aminoetil)pirrolidina (377 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 445 en la Tabla 17 (20 mg, 15%).

MS ES+: 598 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,92 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,24 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 3,23 (t, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 3,52 (m, 2H); 4,00 (s, 5H); 4,32 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,81 (ddd, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).

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Ejemplo 269 Preparación de compuesto 446 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de 1-acetilpiperazina (423 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 446 en la Tabla 17 (100 mg, 74%).

MS ES+: 612 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 2,00 (s, 5H); 2,35 (m, 2H); 2,42 (m, 2H); 3,92-3,06 (m, 1H); 3,45 (m, 4H); 3,56 (t, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,83 (ddd, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,69 (s, 1H).

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Ejemplo 270 Preparación de compuesto 447 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de 1-(2-morfolinoetil)-piperazina (658 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 447 en la Tabla 17 (44 mg, 29%).

MS ES+: 683 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,98 (m, 2H); 2,30-2,70 (m, 18H); 3,58 (m, 4H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,82 (ddd, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,54 (s, 1H).

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Ejemplo 271 Preparación de compuesto 448 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de 2-piperidinetanol (426 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 448 en la Tabla 17 (19 mg, 14%).

MS ES+: 613 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,45-1,92 (m, 7H); 2,00-2,15 (m, 1H); 2,20-2,40 (m, 2H); 3,10-3,70 (m, 7H); 3,99 (s, 5H); 4,30 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,81 (ddd, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 272 Preparación de compuesto 449 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de 1-(2-hidroxietil)piperazina (430 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 449 en la Tabla 17 (90 mg, 66%).

MS ES+: 614 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,96 (m, 2H); 2,35-2,47 (m, 12H); 3,49 (c, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 1H); 4,37 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,81 (ddd, 1H); 8,12 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,50 (s, 1H); 12,03 (a s, 1H).

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Ejemplo 273 Preparación de compuesto 450 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de ciclopentilamina (281 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 450 en la Tabla 17 (43 mg, 34%).

MS ES+: 614 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,53 (m, 4H); 1,69 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,81 (ddd, 1H); 8,15 (a s, 1H); 8,70 (s, 1H); 10,51 (s, 1H).

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Ejemplo 274 Preparación de compuesto 451 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de 4-(2-hidroxietil)piperidina (426 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 451 en la Tabla 17 (53 mg, 39%).

MS ES+: 613 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,14 (m, 2H); 1,36 (m, 3H); 1,63 (a d, 2H); 1,87 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,45 (m, 1H); 2,86 (m, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,32 (t, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,82 (ddd, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,50 (s, 1H); 12,02 (a s, 1H).

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Ejemplo 275 Preparación de compuesto 452 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de hidrocloruro del éster terc-butílico de L-alanina (599 mg; 3,3 mmoles) y tratando la mezcla de reacción bruta con una disolución 1:1 de CH_{2}Cl_{2}-TFA (4 ml) proporcionó compuesto 452 en la Tabla 17 (75 mg, 60%).

MS ES+: (573 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,48 (d, 3H); 2,24 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 3,97 (s, 5H); 4,15 (c, 1H); 4,30 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,81 (ddd, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 10,60 (s, 1H).

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Ejemplo 276 Preparación de compuesto 453 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de 3-hidroxipiperidina (334 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 453 en la Tabla 17 (84 mg, 65%).

MS ES+: 585 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,07 (m, 1H); 1,41 (m, 1H); 1,62 (m, 1H); 1,76 (m, 2H); 1,87 (m, 1H); 1,95 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 2,68 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,59 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,81 (ddd, 1H); 8,12 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,50 (s, 1H); 12,02 (a s, 1H).

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Ejemplo 277 Preparación de compuesto 454 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de 4-hidroximetilpiperidina (380 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 454 en la Tabla 17 (42 mg, 32%).

MS ES+: 599 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,13 (m, 2H); 1,33 (m, 1H); 1,62 (a d, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 2,88 (m, 2H); 3,22 (t, 2H); 3,86 (s, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,17 (t, 2H); 4,38 (t, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,38 (dd, 1H); 7,80 (ddd, 1H); 8,09 (a s, 1H); 8,65 (s, 1H); 10,46 (s, 1H); 12,00 (a s, 1H).

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Ejemplo 278 Preparación de compuesto 455 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 254 pero partiendo de 1-amino-2-propanol (248 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 455 en la Tabla 17 (52 mg, 42%).

MS ES+: 573 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,06 (d, 3H); 1,95 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 2,72 (t, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,89 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 4,46 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,81 (ddd, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,49 (s, 1H).

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Ejemplo 279 Preparación de compuesto 456 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de hidrocloruro del éster terc-butílico de L-alanina (599 mg; 3,3 mmoles) y tratando la mezcla de reacción bruta con CH_{2}Cl_{2}-TFA (1/1, 4 ml) proporcionó compuesto 456 en la Tabla 17 (106 mg, 84%).

MS ES+: 571 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,40 (d, 3H); 2,25 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,14 (m, 1H); 4,31 (t, 2H); 7,13 (dd, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,86 (t, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,30 (m, 1H); 9,08 (s, 1H); 10,60 (s, 1H).

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Ejemplo 280 Preparación de compuesto 457 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de 2-metilaminoetanol (248 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 457 en la Tabla 17 (86 mg, 70%).

MS ES+: 557 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,93 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,43 (t, 2H); 2,48 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 3,47 (dd, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,19 (t, 2H); 4,34 (t, 1H); 7,13 (a d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,11 (dd, 1H); 8,66 (s, 1H); 10,44 (s, 1H); 12,00 (dd, 1H);

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Ejemplo 281 Preparación de compuesto 458 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de 1,2-diamino-2-metilpropano (291 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 458 en la Tabla 17 (21 mg, 17%).

MS ES+: 570 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,39 (s, 1H); 2,28 (m, 2H); 3,23 (m, 4H); 3,98 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,32 (m, 2H); 7,14 (ddd, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,47 (ddd, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,86 (t, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 282 Preparación de compuesto 459 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de ciclohexilamina (327 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 459 en la Tabla 17-85 mg, 66%).

MS ES+: 581 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,13 (m, 1H); 1,26 (m, 4H); 1,62 (a d, 1H); 1,77 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 3,07 (m, 1H); 3,14 (t, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,13 (a d, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 8,16 (dd, 1H); 8,26 (a s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,45 (s, 1H).

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Ejemplo 283 Preparación de compuesto 460 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de N,N-dimetiletilendiamina (291 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 460 en la Tabla 17 (41 mg, 32%).

MS ES+: 570 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 2,00 (m, 1H); 2,17 (s, 6H); 2,38 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,81 (t, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 7,14 (dd, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,49 (dd, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,50 (s, 1H).

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Ejemplo 284 Preparación de compuesto 461 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de N,N,N'-trimetiletilendiamina (337 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 461 en la Tabla 17 (11 mg, 8%).

MS ES+: 584 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,91 (m, 2H); 2,12 (s, 6H); 2,20 (s, 3H); 2,33 (m, 3H); 2,42 (m, 3H); 3,76 (s, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,12 (t, 2H); 6,98 (s, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,16 (s, 4H); 7,35 (t, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,88 (t, 1H); 8,37 (s, 1H); 10,56 (s, 1H).

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Ejemplo 285 Preparación de compuesto 462 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de (R)-(-)-2-pirrolidinmetanol (334 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 462 en la Tabla 17 (76 mg, 59%).

MS ES+: 583 ((M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,77 (m, 1H); 1,89 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,4 (m, 1H); 2,29 (m, 2H); 3,21 (m, 2H); 3,62 (m, 4H); 3,76 (m, 1H); 3,98 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,13 (dd, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,85 (t, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 286 Preparación de compuesto 463 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol (334 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 463 en la Tabla 17 (72 mg, 56%).

MS ES+: 583 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,78 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 2,03 (m, 1H); 2,13 (m, 1H); 2,30 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 3,62 (m, 4H); 3,77 (m, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,14 (dd, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 287 Preparación de compuesto 464 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de 4-hidroxipiperidina (334 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 464 en la Tabla 17 (63 mg, 49%).

MS ES+: 583 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,41 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,43 (s, 1H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,54 (d, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,46 (s, 1H).

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Ejemplo 288 Preparación de compuesto 465 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de 3-pirrolidinol (288 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 465 en la Tabla 17 (57 mg, 45%).

MS ES+: 569 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,56 (m, 1H); 1,99 (m, 4H); 2,36 (m, 1H); 2,56 (m, 4H); 2,74 (m, 1H); 3,91 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 4,70 (d, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,49 (dd, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,47 (s, 1H); 12,03 (a s, 1H).

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Ejemplo 289 Preparación de compuesto 466 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de 1-(2-aminoetil)pirrolidina (377 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 466 en la Tabla 17 (39 mg, 29%).

MS ES+: 596 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,91 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,24 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 3,23 (t, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,48 (m, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,14 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,85 (t, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 290 Preparación de compuesto 467 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de 4-hidroximetilpiperidina (380 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 467 en la Tabla 17 (64 mg, 49%).

MS ES+: 597 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,14 (m, 2H); 1,35 (m, 1H); 1,65 (a d, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 2,90 (a d, 2H); 3,25 (t, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,41 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,12 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,46 (s, 1H); 12,03 (s, 1H).

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Ejemplo 291 Preparación de compuesto 468 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de 1-(2-hidroxietil)piperazina (430 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 468 en la Tabla 17 (63 mg, 47%).

MS ES+: 612 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,96 (m, 2H); 2,41 (m, 12H); 3,50 (c, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,37 (t, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,12 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,46 (s, 1H); 12,04 (s, 1H).

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Ejemplo 292 Preparación de compuesto 469 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de ciclopentilamina 281 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 469 en la Tabla 17 (77 mg, 61%).

MS ES+: 567 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,58 (m, 4H); 1,73 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,17 (m, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,16 (a s, 1H); 8,71 (s, 1H); 10,47 (s, 1H); 12,03 (a s, 1H).

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Ejemplo 293 Preparación de compuesto 470 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de 4-(2-hidroxietil)piperidina (426 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 470 en la Tabla 17 (78 mg, 58%).

MS ES+: 611 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,16 (m, 2H); 1,36 (m, 3H); 1,63 (d, 2H); 1,88 (t, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,44 (t, 2H); 2,87 (d, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,9 (s, 2H); 3,97 (s, 3H) a 4,20 (t, 2H); 4,33 (t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,12 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,46 (s, 1H); 12,04 (s, 1H).

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Ejemplo 294 Preparación de compuesto 471 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de 3-hidroxipiperidina (339 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 471 en la Tabla 17 (117 mg, 91%).

MS ES+: 583 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,07 (m, 1H); 1,41 (m, 1H); 1,62 (m, 1H); 1,70-1,90 (m, 3H); 1,95 (m, 2H); 2,46 (m, 2H); 2,67 (m, 1H); 2,83 (a d, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,89 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,57 (d, 1H); 7,13 (ddd, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,84 (t, 1H); 8,11 (a s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,46 (s, 1H); 12,00 (a s, 1H).

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Ejemplo 295 Preparación de compuesto 472 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de (S)-1-amino-2-propanol (248 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 472 en la Tabla 17 (55 mg, 45%).

MS ES+: 557 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,06 (d, 3H); 1,96 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 4,48 (a s, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,46 (s, 1H).

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Ejemplo 296 Preparación de compuesto 473 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de (R)-1-amino-2-propanol (248 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 473 en la Tabla 17 (84 mg, 68%).

MS ES+: 557 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,04 (d, 3H); 1,93 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 3,67 (m, 1H); 3,88 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 4,46 (a s, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,84 (t, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 10,45 (s, 1H).

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Ejemplo 297 Preparación de compuesto 474 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de 1-piperazincarboxilato de terc-butilo (615 mg; 3,3 mmoles) y tratando la mezcla de reacción bruta con ácido clorhídrico en 1,4 dioxano (4,0 M; 2 ml) proporcionó compuesto 474 (3 HCl) en la Tabla 17 (89 mg, 61%.

MS ES+: 568 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,34 (m, 2H); 3,25-3,68 (m, 10H); 3,99 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,14 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,86 (t, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H); 10,66 (s, 1H).

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Ejemplo 298 Preparación de compuesto 475 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de 2-(2-hidroxietil)piperidina (426 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 475 en la Tabla 17 (29 mg, 22%).

MS ES+: 611 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,30 (m, 2H); 1,48 (m, 4H); 1,60 (m, 2H); 1,76 (m, 1H); 1,93 (m, 2H); 2,26 (m, 1H); 2,48 (m, 1H); 2,79 (m, 2H); 3,46 (m, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 4,40 (a s, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,11 (a s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,44 (s, 1H).

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Ejemplo 299 Preparación de compuesto 476 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de 2-amino-2-metil-1-propanol (294 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 476 en la Tabla 17 (49 mg, 39%).

MS ES+: 571 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,25 (s, 6H); 2,22 (m, 2H); 3,10 (m, 2H); 3,46 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 4H); 10,56 (s, 1H).

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Ejemplo 300 Preparación de compuesto 477 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de 1-(2-dimetilaminoetilpiperazina (519 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 477 en la Tabla 17 (19 mg, 15%).

MS ES+: 639 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,96 (m, 2H); 2,13 (s, 6H); 2,30-2,52 (m, 14H); 3,89 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,84 (t, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,45 (s, 1H).

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Ejemplo 301 Preparación de compuesto 478 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de una disolución de dimetilamina en cloroformo (3, 6 M; 3 ml; 3,6 mmoles) proporcionó compuesto 478 en la Tabla 17 (44 mg, 34%).

MS ES+: 527 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,95 (m, 2H); 2,17 (s, 6H); 2,41 (t, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 7,12 (d, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,84 (t, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,45 (s, 1H).

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Ejemplo 302 Preparación de compuesto 479 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de aminometilciclopropano (234 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 479 en la Tabla 17 (88 mg, 65%).

MS ES+: 553 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 0,18 (m, 2H); 0,46 (m, 2H); 0,94 (m, 1H); 2,01 (m, 2H); 2,51 (d, 2H); 2,79 (t, 2H); 3,94 (s, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,72 (s, 1H); 10,53 (s, 1H).

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Ejemplo 303 Preparación de compuesto 480 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero partiendo de piperidina (344 mg; 4,0 mmoles) proporcionó compuesto 480 en la Tabla 17 (52 mg, 40%).

MS ES-: 565 (M-H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,43 (m, 1H); 1,69 (m, 3H); 1,87 (d, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,96 (t, 2H); 3,27 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H); 10,56 (s, 1H).

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Ejemplo 304 Preparación de compuesto 481 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de 1-(2-dimetilaminometil)piperazina (281 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 481 en la Tabla 17 (81 mg, 64%).

MS ES+: 641 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (m, 2H); 2,80-3,70 (m, 14H); 2,84 (s, 6H); 3,98 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,30 (a t, 1H); 6,90 (m, 1H); 7,32 (s, 2H); 7,35 (dd, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 305 Preparación de compuesto 482 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol (334 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 482 en la Tabla 17 (58 mg, 45%).

MS ES+: 585 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,79 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,13 (m, 1H); 2,30 (m, 2H); 3,33 (m, 2H); 3,62 (m, 4H); 3,77 (dd, 1H); 3,99 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,30 (a t, 2H); 6,91 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35 (dd, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 306 Preparación de compuesto 483 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de 4-hidroxipiperidina (334 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 483 en la Tabla 17 (28 mg, 22%).

MS ES+: 585 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,40 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 3,45 (m, 1H); 3,92 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 3,97 (t, 2H); 4,54 (d, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,36 (dd, 2H); 7,40 (s, 1H); 8,14 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,65 (s, 1H); 12,04 (a s, 1H).

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Ejemplo 307 Preparación de compuesto 484 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de 3-pirrolidinol (288 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 484 en la Tabla 17 (30 mg, 23%).

MS ES+: 571 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,57 (m, 1H); 1,97 m, 4H); 2,37 (m, 1H); 2,58 (m, 4H); 2,74 (m, 1H); 3,92 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,22 (a t, 2H); 4,72 (a s, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,36 (dd, 2H); 7,40 (s, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,65 (s, 1H); 12,04 (a s, 1H).

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Ejemplo 308 Preparación de compuesto 485 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de 1-(2-aminoetil)pirrolidina (377 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 485 en la Tabla 17 (25 mg, 19%).

MS ES+: 598 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,91 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,24 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 3,23 (t, 2H); 3,41 (1m, 2H); 3,49 (m, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 6,89 (t, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,34 (d, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 309 Preparación de compuesto 486 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de 4-hidroximetilpiperidina (380 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 486 en la Tabla 17 (62 mg, 47%).

MS ES+: 599 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,14 (m, 2H); 1,34 (m, 1H); 1,65 (d, 2H); 1,88 (t, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,45 (t, 2H); 2,90 (d, 2H); 3,25 (t, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,41 (t, 1H); 6,94 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,36 (dd, 2H); 7,40 (s, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,64 (s, 1H); 12,07 (a s, 1H).

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Ejemplo 310 Preparación de compuesto 487 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de 2-(2-hidroxietil)piperidina (426 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 487 en la Tabla 17 (61 mg, 45%).

MS ES+: 613 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,47-1,90 (m, 7H); 2,09 (m, 1H); 2,27 (m, 2H); 3,08-3,70 (m, 7H); 3,99 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,30 (m, 2H); 6,84 (m, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,34 (dd, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 311 Preparación de compuesto 488 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de 1-(2-hidroxietil)piperazina (430 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 488 en la Tabla 17 (124 mg, 92%).

MS ES+: 614 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,96 (m, 2H); 2,40 (m, 12H); 2,70 (m, 1H); 3,48 (m, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 4,35 (a t, 1H); 6,43 (m, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,34 (dd, 2H); 7,38 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 10,63 (s, 1H).

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Ejemplo 312 Preparación de compuesto 489 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de 4-(2-hidroxietil)piperidina (426 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 489 en la Tabla 17 (54 mg, 40%).

MS ES+: 613 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,15 (m, 2H); 1,36 (m, 3H); 1,63 (a d, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 2,87 (a d, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,33 (t, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,36 (dd, 2H); 7,40 (s, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,64 (s, 1H); 12,04 (a s, 1H).

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Ejemplo 313 Preparación de compuesto 490 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de 3-hidroxipiperidina (334 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 490 en la Tabla 17 (53 mg, 41%).

MS ES+: 559 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,09 (m, 1H); 1,43 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,79 (m, 2H); 1,87 (m, 1H); 1,96 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,49 (m, 1H); 3,92 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 4,60 (d, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,36 (d, 2H); 7,40 (s, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,65 (s, 1H); 12,04 (a s, 1H).

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Ejemplo 314 Preparación de compuesto 491 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de N,N,N'-trimetiletilendiamina (337 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 491 en la Tabla 17 (54 mg, 42%).

MS ES+: 586 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 2,88 (s, 6H); 2,93 (s, 3H); 3,39 (m, 2H); 3,56 (m, 4H); 3,99 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 6,91 (m, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,35 (dd, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 315 Preparación de compuesto 492 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de piperidina (281 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 492 en la Tabla 17 (81 mg, 64%).

MS ES+: 569 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,34 (a s, 4H); 2,41 (t, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,19 (t, 2H); 6,93 (t, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,34 (d, 2H); 7,38 (s, 1H); 8,11 (a s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,63 (s, 1H); 11,98 (a s, 1H).

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Ejemplo 316 Preparación de compuesto 493 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de pirrolidina (235 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 493 en la Tabla 17 (66 mg, 54%).

MS ES+: 555 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,90 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,28 (m, 2H); 3,09 (m, 2H); 3,36 (m, 2H); 3,68 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,29 (t, 2H); 6,93 (m, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,34 (dd, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 317 Preparación de compuesto 494 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de 2-amino-2-metil-1-propanol (294 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 494 en la Tabla 17 (28 mg, 22%).

MS ES+: 573 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,24 (s, 6H); 2,23 (m, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 6,91 (m, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,34 (dd, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 318 Preparación de compuesto 495 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de 2-metilaminoetanol (248 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 495 en la Tabla 17 (33 mg, 27%).

MS ES+: 559 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,95 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 2,48 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 3,93 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 4,38 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,36 (dd, 2H); 7,40 (s, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,65 (s, 1H); 12,04 (a s, 1H).

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Ejemplo 319 Preparación de compuesto 496 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de N,N-dimetiletilendiamina (291 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 496 en la Tabla 17 (22 mg, 17%).

MS ES+: 572 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,23 (m, 2H); 2,89 (s, 6H); 3,22 (m, 2H); 3,41 (s, 4H); 3,96 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 6,92 (m, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,35 (dd, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 320 Preparación de compuesto 497 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de (S(-(+)-1-amino-2-propanol (248 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 497 en la Tabla 17 (32 mg, 26%).

MS ES+: 559 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,15 (d, 3H); 2,24 (m, 2H); 2,83 (dd, 1H); 3,06 (dd, 1H); 3,15 (t, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 4,29 (t, 1H); 6,92 (m, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,34 (dd, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 321 Preparación de compuesto 498 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de (R)-(-)-1-amino-2-propanol (248 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 498 en la Tabla 17 (40 mg, 32%).

MS ES+: 559 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,15 (d, 3H); 2,24 (m, 2H); 2,83 (dd, 1H); 3,06 (dd, 1H); 3,15 (t, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 4,29 (t, 1H); 6,90 (m, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,34 (dd, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 322 Preparación de compuesto 499 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de 1-piperazincarboxilato de terc-butilo (615 mg; 3,3 mmoles) y tratando la mezcla de reacción bruta con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 M, 2 ml) proporcionó compuesto 499 en la Tabla 17 (66 mg, 45%, 3 HCl).

MS ES+: 570 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,35 (m, 2H); 3,20-3,94 (m, 10H); 3,99 (s, 3H); 4,03 (s, 2H); 4,33 (t, 2H); 6,93 (m, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,37 (dd, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 323 Preparación de compuesto 500 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de N-alilpiperazina (416 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 500 en la Tabla 17 (33 mg, 25%).

MS ES+: 610 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,96 (m, 2H); 2,30-2,50 (m, 10H); 2,93 (d, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 5,12 (d, 1H); 5,18 (d, 1H); 5,82 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (dd, 2H); 7,40 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,64 (s, 1H); 11,99 (a s, 1H).

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Ejemplo 324 Preparación de compuesto 501 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de (R)-(-)-2-pirrolidinmetanol (334 mg; 3,3 moles) proporcionó compuesto 501 en la Tabla 17 (51 mg, 40%).

MS ES+: 585 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,57 (m, 1H); 1,67 (m, 2H); 1,82 (m, 1H); 1,96 (m, 2H); 2,18 (c, 1H); 2,45 (m, 3H); 2,98 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,92 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 4,35 (a s, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,36 (dd, 2H); 7,40 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,66 (s, 1H); 12,00 (a s, 1H).

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Ejemplo 325 Preparación de compuesto 502 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255 pero partiendo de ciclopentilamina (281 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 502 en la Tabla 17 (28 mg, 22%).

MS ES+: 569 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,31 (m, 2H); 1,47 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 3,03 (m, 1H); 3,92 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 6,94 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,36 (dd, 2H); 7,39 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,66 (s, 1H).

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Ejemplo 326 Preparación de compuesto 503 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 256 pero partiendo de 2-metilaminoetanol (248 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 503 en la Tabla 17 (31 mg, 24%).

MS ES+: 575 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (m, 2H); 2,88 (s, 3H); 3,16-3,45 (m, 4H); 3,77 (t, 2H); 3,99 (s, 5H); 4,29 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,97 (dd, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 327 Preparación de compuesto 504 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 256 pero partiendo de N,N,N'-trimetiletilendiamina (337 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 504 en la Tabla 17 (28 mg; 21%).

MS ES+: 602 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (m, 2H); 2,89 (s, 6H); 2,93 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 3,56 (a s, 4H); 3,99 (s, 5H); 4,30 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,97 (dd, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 328 Preparación de compuesto 505 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 256 pero partiendo de N-alilpiperazina (416 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 505 en la Tabla 17 (42 mg, 30%).

MS ES+: 626 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (m, 2H); 3,20-3,80 (m, 10H); 3,91 (d, 2H); 3,99 (s, 5H); 4,32 (t, 2H); 5,60 (m, 2H); 5,94 (m, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,97 (dd, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 329 Preparación de compuesto 506 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 256 pero partiendo de 4-hidroxipiperidina (334 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 506 en la Tabla 17 (32 mg, 25%).

MS ES+: 601 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,41 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 3,46 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 4,55 (a s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,97 (dd, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,49 (s, 1H); 12,03 (a s, 1H).

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Ejemplo 330 Preparación de compuesto 507 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 256 pero partiendo de 3-pirrolidinol (288 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 507 en la Tabla 17 (24 mg, 19%).

MS ES+: 587 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,57 (m, 1H); 1,98 (m, 3H); 2,30-2,81 (m, 6H); 3,38 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 4,74 (a s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,96 (dd, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,49 (s, 1H); 12,05 (a s, 1H).

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Ejemplo 331 Preparación de compuesto 508 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 256 pero partiendo de 1-(2-aminoetil)pirrolidina (377 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 508 en la Tabla 17 (18 mg, 13%).

MS ES+: 614 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,91 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,23 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 3,22 (t, 2H); 3,41 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,98 (s, 5H); 4,30 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,49 (m, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,91 (s, 1H). 7,95 (dd, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 332 Preparación de compuesto 509 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 256 pero partiendo de N-acetilpiperazina (423 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 509 en la Tabla 17 (113 mg, 82%).

MS ES+: 628 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,98 (m, 2H); 2,00 (s, 3H); 2,36 (t, 2H); 2,42 (t, 2H); 2,92 (t, 0,5H); 2,99 (t, 0,5H); 3,45 (m, 4H); 3,55 (t, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,97 (dd, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,51 (s, 1H).

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Ejemplo 333 Preparación de compuesto 510 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 256 pero partiendo de 2-(2-hidroxietil)piperidina (426 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 510 en la Tabla 17 (34 mg, 24%).

MS ES+: 629 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,48-1,90 (m, 7H); 2,08 (m, 1H); 2,27 (m, 2H); 3,09-3,69 (m, 7H); 3,99 (s, 5H); 4,30 (m, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,97 (dd, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 334 Preparación de compuesto 511 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 256 pero partiendo de 2-(2-hidroxietil)piperazina (430 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 511 en la Tabla 17 (80 mg, 58%).

MS ES+: 630 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,96 (m, 2H); 2,42 (m, 12H); 3,49 (dd, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,37 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,97 (dd, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,42 (s, 1H); 12,02 (a s, 1H).

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Ejemplo 335 Preparación de compuesto 512 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 256 pero partiendo de ciclopentilamina (281 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 512 en la Tabla 17 (12 mg, 9%).

MS ES+: 585 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,59 (m, 4H); 1,73 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,21 (m, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,99 (s, 5H); 4,31 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,49 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,96 (dd, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 336 Preparación de compuesto 513 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 256 pero partiendo de 4-(2-hidroxietil)piperidina (426 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 513 en la Tabla 17 (54 mg, 39%).

MS ES+: 629 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,15 (m, 2H); 1,36 (m, 3H); 1,63 (d, 2H); 1,88 (t, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,44 (t, 2H); 2,87 (d, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2HJ); 4,33 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,97 (dd, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,48 (s, 1H); 12,03 (a s, 1H).

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Ejemplo 337 Preparación de compuesto 514 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 256 pero partiendo de 3-hidroxipiperidina (334 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 514 en la Tabla 17 (96 mg, 73%). MS ES+:601 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,09 (m, 1H); 1,43 (m, 1H); 1,63 (m, 1H); 1,78 (m, 2H); 1,87 (m, 1H); 1,96 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 2,68 (m, 1H); 2,84 (a d, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,59 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,97 (dd, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,48 (s, 1H); 12,03 (a s, 1H).

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Ejemplo 338 Preparación de compuesto 515 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 256 pero partiendo de 4-hidroximetilpiperidina (380 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 515 en la Tabla 17 (18 mg, 13%).

MS ES+: 615 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,15 (m, 2H); 1,35 (m, 1H); 1,65 (d, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 2,46 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 3,25 (t, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 4,41 (t, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,97 (dd, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,49 (s, 1H); 12,03 (a s, 1H).

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Ejemplo 339 Preparación de compuesto 516 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 256 pero partiendo de 1-amino-2-propanol (248 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 516 en la Tabla 17 (14 mg, 11%).

MS ES+: 575 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,06 (d, 3H); 1,96 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 2,74 (t, 2H); 3,71 (m, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 4,50 (a s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,97 (dd, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,49 (s, 1H).

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Ejemplo 340 Preparación de compuesto 517 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 256 pero partiendo de 1-piperazincarboxilato de terc-butilo (615 mg; 3,3 mmoles) y tratando la mezcla de reacción bruta con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 M, 2 ml) proporcionó compuesto 517 en la Tabla 17 (61 mg, 47%).

MS ES+: 586 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (m, 2H); 3,00-3,95 (m, 10H); 3,99 (s, 5H); 4,31 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,97 (dd, 1H); 9,10 (s, 1H).

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Ejemplo 341 Preparación de compuesto 518 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 256 pero partiendo de 1-(2-morfolinetil)piperazina (519 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 518 en la Tabla 17 (69 mg, 48%).

MS ES+: 699 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (m, 2H); 2,98 (m, 2H); 3,10-37,5 (m, 16H); 3,86 (m, 4H); 3,99 (s, 5H); 4,31 (t, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,97 (dd, 1H); 9,10 (s, 1H).

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Ejemplo 342 Preparación de compuesto 519 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 256 pero partiendo de pirrolidina (235 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 519 en la Tabla 17 (55 mg, 44%).

MS ES+: 571 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,90 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,27 (m, 2H); 3,09 (m, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,66 (m, 2H); 3,98 (s, 5H); 4,29 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,96 (dd, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 343 Preparación de compuesto 520 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de 2-metilaminoetanol (248 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 520 en la Tabla 17 (34 mg, 29%).

MS ES+: 541 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (m, 2H); 3,57 (s, 3H); 3,16-3,45 (m, 4H); 3,75 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,29 (t, 2H); 6,89 (t, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,62 (d, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 344 Preparación de compuesto 521 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de 1,2-diamino-2-metilpropano (291 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 521 en la Tabla 17 (10 mg, 8%).

MS ES+: 554 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,39 (s, 6H); 2,27 (m, 2H); 3,22 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 3,98 (s, 2H); 4,32 (t, 2H); 6,89 (m, 1H); 7,29-7,39 (m, 3H); 7,62 (d, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 345 Preparación de compuesto 522 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de N,N-dimetiletilendiamina (291 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 522 en la Tabla 17 (26 mg, 22%).

MS ES+: 554 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,95 (m, 2H); 2,15 (s, 6H); 2,33 (t, 2H); 2,63 (t, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 6,91 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,31-7,42 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,48 (s, 1H).

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Ejemplo 346 Preparación de compuesto 523 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de N,N,N'-trimetiletilendiamina (337 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 523 en la Tabla 17 (37 mg, 30%).

MS ES+: 568 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,34 (m, 2H); 2,88 (s, 6H); 2,93 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 3,55 (m, 4H); 3,98 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,29 (t, 2H); 6,89 (m, 1H); 7,29-7,41 (m, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 347 Preparación de compuesto 524 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de N-alilpiperazina (416 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 524 en la Tabla 17 (77 mg, 59%).

MS ES+: 592 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,34 (m, 2H); 3,00-3,08 (m, 8H); 2,86 (d, 2H); 3,92 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 5,53-5,66 (m, 2H); 5,60-5,87 (m, 1H); 6,89 (m, 1H) 7,31-7,40 (m, 3H); 7,62 (d, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 348 Preparación de compuesto 525 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de 4-hidroxipiperidina (334 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 525 en la Tabla 17 (21 mg, 17%).

MS ES+: 567 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,59 (m, 1H); 1,85 (m, 2H); 2,01 (d, 1H); 2,28 (m, 2H); 3,03 (t, 1H); 3,21 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,57 (d, 1H); 3,68 (m, 1H); 3,98 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,28 (t, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,63 (d, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 349 Preparación de compuesto 526 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de 3-pirrolidinol (288 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 526 en la Tabla 17 (18 mg, 15%).

MS ES+: 553 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,84-2,03 (m, 2H); 2,27 (m, 2H); 3,02-3,79 (m, 6H); 3,99 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,29 (m, 2H); 4,41-4,51 (m, 1H); 6,91 (m, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,31-7,41 (m, 2H); 7,63 (d, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 350 Preparación de compuesto 527 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de 1-(aminoetil)pirrolidina (377 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 527 en la Tabla 17 (34 mg, 27%).

MS ES+: 580 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,68 (m, 4H); 1,97 (m, 2H); 2,47 (m, 6H); 2,70 (t, 2H); 2,77 (t, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 6,91 (m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,30-7,42 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,49 (s, 1H).

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Ejemplo 351 Preparación de compuesto 528 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de N-acetilpiperazina (423 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 528 en la Tabla 17 (93 mg, 71%).

MS ES+: 594 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,99 (m, 2H); 2,00 (s, 3H); 2,35 (t, 2H); 2,41 (t, 2H); 2,49 (m, 2H); 3,45 (m, 4H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 6,92 (m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,32-7,42 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,48 (s, 1H).

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Ejemplo 352 Preparación de compuesto 529 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de 1-(2-hidroxietil)piperazina (430 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 529 en la Tabla 17 (91 mg, 69%).

MS ES+: 596 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,96 (m, 2H); 2,41 (m, 12H); 3,50 (c, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,37 (t, 1H); 6,91 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,32-7,42 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,48 (s, 1H); 12,04 (a s, 1H).

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Ejemplo 353 Preparación de compuesto 530 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de ciclopentilamina (281 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 530 en la Tabla 17 (47 mg, 39%).

MS ES+: 551 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,39 (m, 2H); 1,50 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,80 (t, 2H); 3,16 (m, 1H); 3,91 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,98 (t, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,31-7,42 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,49 (s, 1H).

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Ejemplo 354 Preparación de compuesto 531 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de 4-(2-hidroxietil)piperidina (426 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 531 en la Tabla 17 (65 mg, 50%).

MS ES+: 595 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,15 (m, 2H); 1,36 (m, 3H); 1,63 (d, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 2,87 (d, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,33 (t, 1H); 6,91 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,32-7,42 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 8,12 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,48 (s, 1H); 12, 03 (s, 1H);

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Ejemplo 355 Preparación de compuesto 532 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de 3-hidroxipiperidina (334 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 532 en la Tabla 17 (72 mg, 58%).

MS ES+: 567 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,09 (m, 1H); 1,43 (m, 1H); 1,63 (m, 1H); 1,78 (m, 2H); 1,87 (m, 1H); 1,96 (t, 2H); 2,47 (m, 2H); 2,69 (m, 1H); 2,85 (a d, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,91 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,60 (d, 1H); 6,91 (t, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,31-7,42 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,48 (s, 1H); 12,02 (a s, 1H).

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Ejemplo 356 Preparación de compuesto 533 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de 4-hidroximetilpiperidina (380 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 533 en la Tabla 17 (56 mg, 44%).

MS ES+: 581 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,14 (m, 2H); 1,34 (m, 1H); 1,65 (d, 2H); 1,88 (t, 2H); 1,97 (m, 2H); 2,45 (t, 2H); 2,90 (d, 2H); 3,25 (t, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,41 (t, 1H); 6,93 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,32-7,42 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 8,12 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,48 (s, 1H); 12,03 (a s, 1H).

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Ejemplo 357 Preparación de compuesto 534 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de 1-amino-2-propanol (248 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 534 en la Tabla 17 (36 mg, 30%).

MS ES+: 541 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,06 (d, 3H); 1,95 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 2,72 (t, 2H); 3,69 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 4,47 (a s, 1H); 6,91 (t, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,32-7,41 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,48 (s, 1H).

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Ejemplo 358 Preparación de compuesto 535 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de (R)-(-)-2-pirrolidinmetanol (334 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 535 en la Tabla 17 (66 mg, 53%).

MS ES+: 567 (M+H)+

1H RMN (DMSOd6): 1,57 (m, 1H); 1,67 (m, 2H); 2,82 (m, 1H); 1,96 (m, 2H); 2,18 (m, 1H); 2,45 (m, 2H); 2,98 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,91 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 4,35 (a s, 1H); 6,91 (t, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,31-7,42 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,48 (s, 1H); 12,01 (a s, 1H).

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Ejemplo 359 Preparación de compuesto 536 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol (334 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 536 en la Tabla 17 (59 mg, 48%).

MS ES+: 567 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,78 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 2,03 (m, 1H); 2,13 (m, 1H); 2,31 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 3,61 (m, 4H); 3,77 (c, 1H); 3,98 (s, 3H); 3, 99 (s, 2H); 4,29 (t, 2H); 6,89 (t, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,63 (d, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 360 Preparación de compuesto 537 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de 1-piperazincarboxilato de terc-butilo (615 mg; 3,3 mmoles) y tratando la mezcla de reacción bruta con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 M, 2 ml) proporcionó compuesto 537 en la Tabla 17 (35 mg, 27%).

MS ES+: 552 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,96 (m, 2H); 2,33 (a s, 4H); 2,42 (t, 2H); 2,73 (t, 4H); 3,89 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,19 (t, 2H); 6,89 (t, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,32-7,42 (m, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 10,47 (s, 1H).

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Ejemplo 361 Preparación de compuesto 538 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de 1-(2-morfolinoetil)piperazina (519 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 538 en la Tabla 17 (50 mg, 37%).

MS ES+: 665 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (m, 2H); 2,99 (t, 2H); 3,05-3,75 (m, 16H); 3,86 (a s, 4H); 3,99 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,29 (t, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,41-7,31 (m, 2H); 7,62 (d, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 362 Preparación de compuesto 539 en la Tabla 17

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 257 pero partiendo de 2-amino-2-metil-1-propanol (294 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 539 en la Tabla 17 (40 mg, 33%).

MS ES+: 555 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 0,96 (s, 6H); 1,91 (m, 2H); 2,67 (t, 2H); 3,19 (s, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 4,53 (a s, 1H); 6,91 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,48 (s, 1H).

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Ejemplo 363 Preparación de compuesto 540 en la Tabla 18

Se hizo reaccionar 4-(ácido (2-amino-1,3-tiazol-5-il)acético)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (125 mg; 0,27 mmoles) en DMF (2,5 ml) con N-etilanilina (84,3 \mul; 0,707 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (136 mg; 0,37 mmoles) y DIEA (95 \mul; 0,54 mmoles) a 50ºC, durante 18 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, se añadió bicarbonato de sodio (sat., 1 ml) 3 g de alúmina, se evaporó la mezcla a sequedad y se purificó el residuo por cromatografía sobre alúmina. Eluyente CH_{2}Cl_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1 a 95/5 para dar el compuesto del título (68 mg, 44%).

MS ES+: 563,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,05 (t, 3H); 2,31 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,65 (m, 6H); 3,97 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,46 (m, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,87 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).

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Ejemplo 364 Preparación de compuesto 541 en la Tabla 18

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 363 pero partiendo de 3-cloro-4-fluoro-N-metilanilina (97 mg; 0,35 mmoles) proporcionó el compuesto del título (98 mg, 60%).

MS ES+: 601,5; 603,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,21 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,7 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,80 (m, 1H); 7,87 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).

N-(terc-butiloxicarbonil)-3-cloro-4-fluoroanilina. Se trató 3-cloro-4-fluoroanilina (2 g; 13,7 mmoles) en THF (12,5 ml) en argón, con NaHMDS (1 M; 27,5 ml; 27,5 mmoles) a temperatura ambiente, durante 15 minutos. Se añadió lentamente dicarbonato de di-terc-butilo en THF (10 ml) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente, durante 45 minutos. Se evaporó el disolvente, se añadió HCl (0,1 N) diluido y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secó, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, éter/éter de petróleo 10-20/90-80 para dar el compuesto del título (2,77 g, 82%). RMN de 1H (CDCl3): 1,49 (s, 9H); 6,42 (s, 1H); 7,01 (t, 1H); 7,01 (m, 1H); 7,54 (m, 1H). 3-cloro-4-fluoro-N-metilanilina

A una disolución de N-(terc-butiloxicarbonil)-3-cloro-4-fluoroanilina (250 mg, 1,02 mmoles) en THF (4 ml) a 0ºC se añadió hidruro de sodio (60%, 45 mg, 1,12 mmoles) y se agitó la mezcla durante 20 minutos. Se añadió yoduro de metilo (70 \mul; 1,12 mmoles) a la mezcla que se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó el disolvente, se añadió una disolución saturada de cloruro de sodio y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se secó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, éter/éter de petróleo, 8/2 para dar compuesto (235 mg). Este compuesto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se añadió TFA (2 ml), H_{2}O (200 \mul), se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente, para dar el compuesto del título (256 mg, 89%).

RMN de 1H (CDCl3): 2,98 (s, 3H); 7,3 (m, 3H).

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Ejemplo 365 Preparación de compuesto 542 en la Tabla 18

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 363 pero partiendo de 2-(3-cloro-4-fluoroanilin)acetato de etilo (151 mg; 0,65 mmoles) proporcionó el compuesto del título (10 mg; 4,5%).

MS ES+: 673,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,18 (t, 3H); 2,30 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,83 (s, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,03 (m, 4H); 4,13 (s, 2H); 4,29 (t, 2H); 4,41 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,78 (m, 1H); 7,87 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).

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Ejemplo 366 Preparación de compuesto 543 en la Tabla 18

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 363 pero partiendo de 2-anilinacetonitrilo (371 mg; 2,72 mmoles) proporcionó el compuesto del título (110 mg, 18%).

MS ES+: 574,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,77 (s, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 4,81 (s, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,57 (m, 5H); 7,88 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).

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Ejemplo 367 Preparación de compuesto 544 en la Tabla 18

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 363 pero partiendo de 3-anilinacetonitrilo (335 mg; 2,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (100 mg; 18%).

MS ES+: 588,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,29 (t, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (m, 4H); 3,95 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,48 (m, 3H); 7,55 (m, 2H); 7,87 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).

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Ejemplo 368 Preparación de compuesto 545 en la Tabla 18

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 363 pero partiendo de N-(2-terc-butiletil)-3-cloro-4-fluoroanilina (346 mg; 1,42 mmoles) proporcionó el compuesto del título (147 mg, 30%).

MS ES+: 687,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,08 (s, 9H); 2,31 (t, 2H); 3,14 (t, 2H); 4,3-4,5 (m, 4H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (m, 6H); 3,97 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,51 (m, 2H); 7,78 (m, 1H); 7,87 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).

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N-(2-hidroxietil)-3-cloro-4-fluoroanilina. Se trató 2-(3-cloro-4-fluoroanilino)acetato de etilo (J. Med. Chem. 1.965, 405-407) (2 g; 8,6 mmoles) en THF (15 ml) éter (10 ml) con Li Al H4 (460 mg; 12,1 mmoles) a 40ºC, durante 4 horas. Después se vertió la mezcla sobre hielo, se trató con NaOH (2 N, 10 ml), se extrajo con acetato de etilo, se secó, se evaporó para dar el compuesto del título (1,48 g; 90%).

RMN de 1H (CDCl3): 1,67 (s, 1H); 3,24 (t, 2H); 3,84 (t, 2H); 3,92 (s, 1H); 6,47 (m, 1H); 6,64 (m, 1H); 6,95 (t, 1H).

N-(2-terc-butoxietil)-3-cloro-4-fluoroanilina. Se hizo reaccionar N-2-hidroxietil-3-cloro-4-fluoroanilina (1,48 g; 7,81 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) con N,N-diisopropil O-terc-butil-isourea (6,25 g; 31,2 mmoles) a temperatura ambiente, durante la noche. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Eluyente, éter/éter de petróleo 5/95, 10/90 para dar el compuesto del título (1,15 g; 60%).

RMN de 1H (CDCl3): 1,20 (s, 9H); 3,18 (t, 2H); 3,55 (t, 2H); 4,00 (s, 1H); 6,44 (m, 1H); 6,62 (m, 1H); 6,93 (t, 1H).

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Ejemplo 369 Preparación de compuesto 546 en la Tabla 18

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 363 pero partiendo de N-alilanilina (0,3 ml; 2,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (252 mg, 50%).

MS ES+: 575,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,28 (m, 4H); 5,12 (m, 2H); 5,82 (m, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,38 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,51 (m, 2H); 7,87 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).

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Ejemplo 370 Preparación de compuesto 547 en la Tabla 18

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 363 pero partiendo de N-etil-3,4-(metilendioxi)anilina (320 \mul; 2,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (351 mg, 66%).

MS ES+: 607,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,04 (t, 3H); 2,31 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (m, 6H); 3,97 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 6,12 (s, 2H); 6,83 (d, 1H); 7,02 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).

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Ejemplo 371 Preparación de compuesto 548 en la Tabla 18

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 363 pero partiendo de 4-(N-butilamino)benzoato de etilo (482 mg; 2,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (58 mg, 10%).

MS ES+: 663,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 0,85 (t, 3H); 1,32 (m, 7H); 2,31 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,70 (m, 6H); 3,97 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 4,35 (s, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,87 (s, 1H); 8,07 (d, 2H); 9,07 (s, 1H).

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Ejemplo 372 Preparación de compuesto 549 en la Tabla 18

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 363 pero partiendo de N-etil-m-toluidina (294 mg; 2,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (294 mg, 58%).

MS ES+: 577,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,05 (t, 9H); 2,31 (t, 2H); 2,38 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,67 (m, 6H); 3,97 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,18 (m, 2H); 7,28 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,86 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).

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Ejemplo 373 Preparación de compuesto 550 en la Tabla 18

Se trató compuesto 545 (120 mg) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) con TFA (3 ml) y H_{2}O (200 \mul) a temperatura ambiente, durante 3 horas. Se evaporó el disolvente para dar el compuesto del título (45 mg, 41%).

MS ES+: 631,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,29 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,70 (m, 6H); 3,97 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,54 (m, 2H); 7,78 (d, 1H); 7,87 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).

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Ejemplo 374 Preparación de compuesto 551 en la Tabla 19

Se hizo reaccionar 4-(ácido (2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acético)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (118 mg; 0,25 mmoles) en DMF (1,5 ml) con anilina (32 mg; 0,35 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (142 mg; 0,375 mmoles) y DIEA (65 mg; 0,5 mmoles) a 65º durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla, se añadió bicarbonato de sodio y se evaporó la mezcla resultante. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}/MeOH 92/8 y se purificó por cromatografía sobre alúmina. Eluyente CH_{2}Cl_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2 a 95/5 se realizó una segunda purificación sobre gel de sílice. Eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 a 90/10 para dar el compuesto del título (86 mg, 62%).

MS ES+: 549,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,34 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); (4,03); (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,08 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,31 (t, 2H); 7,62 (d, 2H); 7,85 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).

4-(etil(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acetato)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina

Se hizo reaccionar N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)fenil)-N,N-dimetilimidoformamida (1,38 g; 4 mmoles) en ácido acético con 2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acetato de etilo a reflujo durante 3,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla, se evaporó, se añadió HCl (1 N) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se añadió cuidadosamente bicarbonato de sodio a la fase acuosa, que se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fracciones orgánicas, se evaporó, se purificó el residuo por cromatografía sobre alúmina. Eluyente CH_{2}Cl_{2}, CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 1/1, CH_{2}Cl_{2}/AcOEt/MeOH 50/45/5 para dar material de partida como un sólido amarillo. (1,12 g; 52%)

MS ES+: 502,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,24 (t, 3H); 2,28 (m, 5H); 3,15 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,15 (c, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).

4-(ácido(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acético)-6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)quinazolina

Se trató 4-(etil(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acetato)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (1,1 g; 2,2 mmoles) en etanol (11 ml) con NaOH (2 N; 5,5 ml; 11 mmoles) a temperatura ambiente, durante 1 hora. Después se acidificó la mezcla con HCl (2 N) a pH 3. Se evaporó la disolución, se suspendió el sólido en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) MeOH (6 ml) y se añadió DIEA (852 mg; 6,6 mmoles). Se agitó la mezcla durante 10 minutos, se filtró. Se concentró el líquido filtrado, se añadió etanol y se recuperó el sólido para dar el compuesto del título (980 mg, 94%).

MS ES+: 474,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,28 (m, 5H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,83 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).

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Ejemplo 375 Preparación de compuesto 552 en la Tabla 19

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 374 pero partiendo de 3-cloro-4-fluoroanilina (51 mg; 0,35 mmoles) proporcionó el compuesto del título (60 mg, 40%).

MS ES+: 601,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 2,33 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); (3,55) (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,49 (m, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,96 (m, 1H); 9,05 (s, 1H).

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Ejemplo 376 Preparación de compuesto 553 en la Tabla 19

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 374 pero partiendo de 2-aminopiridina (33 mg; 0,35 mmoles) proporcionó el compuesto del título (45 mg, 32%).

MS ES+: 550,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,04 (m, 4H); 4,30 (t, 2H); 7,30 (m, 2H); 7,87 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,05 (m, 1H); 8,40 (d, 1H); 9,04 (s, 1H).

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Ejemplo 377 Preparación de compuesto 554 en la Tabla 19

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 374 pero partiendo de 3,4 difluoroanilina (50 mg; 0,39 mmoles) proporcionó el compuesto del título (120 mg, 74%).

MS ES+: 585,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 2,33 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,67 (t, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,40 (c, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,86 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).

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Ejemplo 378 Preparación de compuesto 555 en la Tabla 20

Se irradió N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-piperidinilpropoxi)-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (381 mg; 0,96 mmoles) en ácido acético (6 ml) en un horno microondas en presencia de N-(4-fluoro-3-clorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (275 mg; 0,96 mmoles) a reflujo, durante 0,5 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH sat. NH3 95/5 a 93/7 para dar el compuesto del título (230 mg, 40%).

MS ES+: 601,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,42 (m, 1H); 1,6-1,9 (m, 5H); 3,02 (m, 2H); 3,28 (m, 2H); 3,52 (m, 2H); 3,99 (s, 5H); 4,19 (d, 2H); 4,43 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,95 (m, 1H); 9,08 (s, 1H).

N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-piperidinilpropoxi)-4-metoxifenil)-N, N, -dimetilimidoformamida. Se irradió N'-(2-ciano-5-(2S)-oxiranilmetoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (850 mg; 3,09 mmoles) en cloroformo (6 ml) y etanol (12 ml) con piperidina (0,46 ml; 4,6 mmoles) en un horno microondas a reflujo, durante 10 minutos. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10 para dar el compuesto del título (954 mg, 86%).

MS ES+: 361,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,43 (m, 6H); 2,4 (m, 6H); 2,97 (s, 3H); 3,06 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,95 (d, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,90 (s, 1H).

N'-(2-ciano-5-(2S)-oxiranilmetoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida. Se hizo reaccionar N'-(2-ciano-4-metoxi-5-hidroxifenil)-N,N-dimetil-imidoformamida (1 g; 4,57 mmoles) en DMF (25 ml) con (2S) toxilato de glicidilo (1,15 g; 5,02 mmoles) en presencia de carbonato de cesio (5,95 g; 18,3 mmoles) a 60ºC en argón, durante 2 horas. Se evaporó el disolvente, se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 80/20 a 70/30 para dar el compuesto del título (1,18 g; 94%).

MS ES+: 276,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 2,70 (m, 1H); 2,86 (m, 1H); 2,95 (s, 3H); 3,01 (s, 3H); 3,35 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,90 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,89 (s, 1H).

(2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acetato de metilo

Se hizo reaccionar 2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato de metilo (1 g; 5,8 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) con cloruro de trifenilmetilo (1,73 g; 6,2 mmoles) y trietilamina (0,89 ml; 6,4 mmoles) a 0ºC, durante 1,5 horas. Se añadió agua a la mezcla que se extrajo con acetato de etilo, se secó, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2,21 g, 91%).

RMN de 1H (DMSOd6): 3,58 (s, 3H); 3,59 (s, 2H); 6,57 (s, 1H); 7,23 (m, 15H); 8,40 (s, 1H).

Ácido (2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acético

Se hizo reaccionar (2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acetato de metilo (2 g; 4,8 mmoles) en THF (10 ml) y etanol (10 ml) con hidróxido de sodio (1 N; 7,2 ml; 7,2 mmoles) a temperatura ambiente, durante 1,5 horas. Se evaporó el disolvente, se añadió HCl (6 N), se recuperó el sólido por filtración para dar el compuesto del título (1,96 g).

RMN de 1H (DMSOd6): 3,63 (s, 2H); 5,70 (s, 1H); 7,32 (m, 15H).

N-(4-fluoro-3-clorofenil)-2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acetamida. Se hizo reaccionar ácido (2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acético (1,96 g; 4,9 mmoles) en DMF (25 ml) con 3-cloro-4-fluoroanilina (1,07 g; 7,3 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (2,42 g; 6,37 mmoles) y DIEA (1,7 ml; 9,8 mmoles), a 50ºC, durante 18 horas. Se evaporó DMF, se absorbió el residuo en CH_{2}Cl_{2}/EtOAc, se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se recuperó el sólido que precipitó en la fase orgánica, se evaporó la fase orgánica, se añadió MeOH al residuo para dar un sólido, se recuperó así una segunda recogida del compuesto del título para dar junto (1,38 g; 53%).

RMN de 1H (DMSOd6): 3,56 (s, 2H); 6,61 (s, 1H); 7,28 (m, 17H); 7,88 (m, 1H); 8,41 (s, 1H).

N-(4-fluoro-3-clorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida

Se disolvió N-(4-fluoro-3-clorofenil)-2-(2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (12,28 g; 23 mmoles) en TFA (100 ml) y agua (10 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente, durante 45 minutos. Se añadió agua (300 ml) a la mezcla de reacción, se recuperó por filtración un sólido, se lavó con agua y éter. Se disolvió el sólido en MeOH y la disolución se trató con amoníaco (pH 8), se evaporó después parcialmente MeOH, se añadió agua (300 ml) y se recuperó un precipitado del compuesto del título, se secó (5,37 g; 81%).

1H RMN (DMSOd6): 3,64 (s, 2H); 6,76 (m, 3H); 7,38 (t, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,92 (m, 1H).

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Ejemplo 379 Preparación de compuesto 556 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378 pero partiendo de N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-pirrolidinilpropoxi)-4-metoxifenil)-N, N, -dimetilimido-formamida (267 mg; 0,77 mmoles) proporcionó el compuesto del título (213 mg, 52%).

MS ES+: 587,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,68 (m, 4H); 2,5 (m, 5H); 2,66 (m, 1H); 3,88 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,00 (m, 1H); 4,07 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 4,95 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,37 (m, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,95 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).

N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-pirrolinilpropoxi)-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378, pero partiendo de pirrolidina (1,4 ml; 16 mmoles) proporcionó el compuesto del título (2,8 g, 74%).

MS ES+: 347,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,67 (m, 4H); 1,45 (m, 4H); 1,63 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,95 (m, 2H); 4,04 (m, 1H); 4,93 (m, 1H); 6,73 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 7,89 (s, 1H).

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Ejemplo 380 Preparación de compuesto 557 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378 pero partiendo de N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxipiperidinil)propoxi)-4-metoxi-fenil)-N,N-dimetilimidoformamida (195 mg; 0,52 mmoles) proporcionó el compuesto del título (88 mg, 30%).

MS ES+: 617,5; 619,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,40 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,13 (m, 2H); 2,43 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 3,43 (m, 1H); 3,88 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,03 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,52 (d, 1H); 4,87 (m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,49 (m, 1H); 7,99 (m, 1H); 8,67 (s, 1H).

N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxipiperidinil)propoxi)-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378, pero partiendo de 4-hidroxipiperidina (131 mg; 1,27 mmoles) proporcionó el compuesto del título (200 mg, 58%).

MS ES+: 377,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,39 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 2,40 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,21 (s, 3H); 3,31 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 4,52 (m, 1H); 4,82 (m, 1H); 6,73 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 7,88 (s, 1H).

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Ejemplo 381 Preparación de compuesto 558 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378, pero partiendo de N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-(4-terc-butiloxicarbonilpiperazinil)propoxi)-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (355 mg; 0,77 mmoles) proporcionó el compuesto del título (70 mg, 17%).

MS ES+: 602,4 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 2,42 (m, 6H); 2,73 (d, 4H); 3,88 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,04 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,90 (m, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,47 (m, 1H); 7,94 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).

N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-(4-terc-butiloxicarbonilpiperazinil)propoxi)-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378, pero partiendo de terc-butiloxicarbonilpiperazina (284 mg, 1,53 mmoles) proporcionó el compuesto del título (444 mg, 88%).

MS ES+: 462,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,39 (s, 9H); 2,40 (m, 6H); 2,95 (s, 3H); 3,04 (s, 3H); 3,30 (m, 4H); 3,72 (s, 3H); 3,95 (m, 2H); 4,02 (m, 1H); 4,91 (d, 1H); 6,74 (s, 1H); 7,09 (s, 1H); 7,88 (s, 1H).

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Ejemplo 382 Preparación de compuesto 559 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378, pero partiendo de N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-ciclopentilaminopropoxi)-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (290 mg; 0,77 mmoles) proporcionó el compuesto del título (226 mg, 54%).

MS ES+: 601,4 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,32 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 2,63 (m, 1H); 2,71 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 3,89 (s, 2H); 3,98 (m, 4H); 4,09 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 5,03 (m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,51 (m, 1H); 7,97 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).

N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-ciclopentilaminopropoxi)-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378, pero partiendo de ciclopentilamina (2,7 ml, 27 mmoles) proporcionó el compuesto del título (1,6 g, 82%).

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MS ES+: 361,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,30 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 2,56 (m, 1H); 2,67 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 3,01 (m, 1H); 3,07 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,89 (m, 1H); 4,00 (m, 2H); 5,01 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,91 (s, 1H).

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Ejemplo 383 Preparación de compuesto 560 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378, pero partiendo de N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-((2-hidroxi-1, 1-dimetiletil)amino)propoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (350 mg; 0,77 mmoles) proporcionó el compuesto del título (147 mg, 34%).

MS ES+: 305,4 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 0,97 (s, 3H); 0,98 (s, 3H); 2,63 (m, 2H); 3,19 (dd, 2H); 3,89 (m, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,56 (m, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,50 (m, 1H); 7,97 (m, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-((2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino)propoxi)-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidofor- mamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378, pero partiendo de 2-amino-2-metil-1-propanol (1,8 ml; 18,2 mmoles) proporcionó el compuesto del título (1,25 g, 93%).

RMN de 1H (DMSOd6): 0,93 (s, 3H); 0,94 (s, 3H); 2,58 (m, 2H); 3,19 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,80 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 4,50 (m, 1H); 4,95 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,91 (s, 1H).

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Ejemplo 384 Preparación de compuesto 561 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378, pero partiendo de N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,74 mmoles) y ácido acético (3 ml) proporcionó el compuesto del título (263 mg, 60%).

MS ES+: 585,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,37 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,41 (m, 6H); 3,88 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,03 (m, 2H); 4,18 (d, 1H); 4,88 (m, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,80 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).

N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378, pero partiendo de N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (1,75 g; 3,42 mmoles) proporcionó el compuesto del título (642 mg, 70%).

RMN de 1H (DMSOd6): 3,62 (s, 2H); 6,73 (s, 1H); 6,74 (s, 2H); 7,28 (m, 1H); 7,37 (c, 1H); 7,77 (m, 1H).

N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378, pero partiendo de 3,4-difluoroanilina (0,97 ml; 9,75 mmoles) proporcionó el compuesto del título (1,75 g, 46%).

MS ES+: 512,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 3,54 (s, 2H); 6,58 (s, 1H); 7,25 (m, 17H); 7,71 (m, 1H); 8,39 (s, 1H).

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Ejemplo 385 Preparación de compuesto 562 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 379 pero partiendo de N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-a:ino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (226 mg, 53%).

MS ES+: 571,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,70 (m, 4H); 2,52 (m, 5H); 2,68 (m, 1H); 3,89 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,06 (m, 2H); 4,21 (m, 1H); 4,95 (m, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,81 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

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Ejemplo 386 Preparación de compuesto 563 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 380, pero partiendo de N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (220 mg, 49%).

MS ES+: 601,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,40 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,12 (m, 2H); 2,40 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 3,43 (m, 1H); 3,88 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,03 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,51 (d, 1H); 4,87 (m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,80 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).

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Ejemplo 387 Preparación de compuesto 565 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 382, pero partiendo de N-(3,4-difluorofenil)-2-(2(amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (233 mg, 53%).

MS ES+: 585,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,32 (m, 2H); 1,47 (m, 2H); 1,61 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 2,63 (m, 1H); 2,72 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 3,89 (s, 2H); 3,97 (m, 4H); 4,09 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,82 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).

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Ejemplo 388 Preparación de compuesto 566 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 379 pero partiendo de N-(3-clorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (238 mg, 56%).

MS ES+: 569,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,70 (s, 1H); 2,52 (m, 5H); 2,68 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,06 (m, 2H); 4,21 (m, 1H); 4,97 (m, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,48 (d, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

N-(3-clorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378, pero partiendo de N-(3-clorofenil)-2-(2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (3,62 g; 7,1 mmoles) proporcionó el compuesto del título (1,6 g; 84%).

RMN de 1H (DMSOd6): 3,63 (s, 2H); 6,74 (m, 3H); 7,11 (m, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,79 (m, 1H).

N-(3-clorofenil)-2-(2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378, pero partiendo de 3-cloroanilina (1,4 ml; 13 mmoles) proporcionó el compuesto del título (3,62 g; 71%).

RMN de 1H (DMSOd6): 3,55 (s, 2H); 6,59 (s, 1H); 7,21 (m, 18H); 7,76 (m, 1H); 8,39 (s, 1H).

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Ejemplo 389 Preparación de compuesto 567 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 380, pero partiendo de N-(3-clorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,75 mmoles) proporcionó el compuesto del título (156 mg, 35%).

MS ES+: 599,4; 601,4 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,40 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,12 (m, 2H); 2,42 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 3,42 (m, 1H); 3,89 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,02 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,52 (d, 1H); 4,89 (m, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,84 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).

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Ejemplo 390 Preparación de compuesto 568 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 382, pero partiendo de N-(3-clorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,75 mmoles) proporcionó el compuesto del título (255 mg, 58%).

MS ES+: 583,5; 585,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,32 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 2,63 (m, 1H); 2,72 (m, 1H); 3,04 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (m, 4H); 4,09 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,48 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

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Ejemplo 391 Preparación de compuesto 569 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 383, pero partiendo de N-(3-clorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (130 mg, 30%).

MS ES+: 587,5; 589,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 0,97 (s, 6H); 2,63 (m, 2H); 3,19 (m, 2H); 3,90 (m, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,55 (m, 1H); 5,03 (m, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,86 (m, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

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Ejemplo 392 Preparación de compuesto 570 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 381, pero partiendo de N-(3-clorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,75 mmoles) proporcionó el compuesto del título (211 mg, 48%).

MS ES+: 584,4 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 2,37 (m, 6H); 2,70 (m, 4H); 3,89 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,90 (m, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,84 (m, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).

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Ejemplo 393 Preparación de compuesto 571 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 388, pero partiendo de N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-metoxi)propoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (252 mg; 0,82 mmoles) proporcionó el compuesto del título (200 mg, 50%).

MS ES+: 530,4; 532,4 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 3,22 (s, 3H); 3,42 (m, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,98 (s, 2H); 4,10 (m, 3H); 5,21 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,13 (m, 1H); 8,69 (s, 1H).

N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-metoxi)propoxi-4-metoxi-fenil)-N,N-dimetilimidoformamida

Se trató N'-(2-ciano-5-(2S)-oxiranilmetoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (1 g; 3,6 mmoles) en metanol (80 ml) con metóxido de sodio (10 g, 218 mmoles) a reflujo en un horno microondas, durante 0,5 horas. Se evaporó el disolvente y la mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 para dar el compuesto del título (896 mg, 80%).

RMN de 1H (DMSOd6): 2,97 (s, 1H); 3,07 (s, 1H); 3,29 (s, 1H); 3,38 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,98 (m, 3H); 5,16 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,93 (s, 1H).

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Ejemplo 394 Preparación de compuesto 572 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378, pero partiendo de N-(3-clorofenil)-. 2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,75 mmoles) proporcionó el compuesto del título (268 mg, 61%).

MS ES+: 583,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,43 (m, 6H); 3,91 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 4,21 (m, 1H); 4,88 (m, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

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Ejemplo 395 Preparación de compuesto 573 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378, pero partiendo de N-(3,5-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (157 mg, 36%).

MS ES+: 585,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,37 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,40 (m, 6H); 3,90 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,88 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,38 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).

N-(3,5-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378, pero partiendo de N-(3,5-difluorofenil)-2-(2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (11,4 g; 28,5 mmoles) proporcionó el compuesto del título (4,75 g; 62%).

RMN de 1H (DMSOd6: 3,64 (s, 2H); 6,74 (s, 1H); 6,76 (s, 2H); 6,89 (m, 1H); 7,29 (m, 2H).

N-(3,5-difluorofenil)-2-(2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378, pero partiendo de 3,5-difluoroanilina (1,68 g; 13 mmoles) proporcionó el compuesto del título (3,53 g, 69%).

RMN de 1H (DMSOd6: 3,56 (s, 2H); 6,59 (s, 1H); 6,90 (m, 1H); 7,28 (m, 17H); 8,40 (s, 1H).

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Ejemplo 396 Preparación de compuesto 574 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 379 pero partiendo de N-(3,5-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (200 mg, 47%).

MS ES+: 571, 5 (M + H)+

RMN de 1H (DMSOd6: 1,65 (m, 4H); 2,50 (m, 5H); 2,65 (m, 1H); 3,91 (s, 1H); 3,96 (s, 3H); 4,04 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 4,95 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,38 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).

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Ejemplo 397 Preparación de compuesto 575 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 383 pero partiendo de N-(3,5-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (177 mg, 40%).

MS ES+: 589,4 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6: 0,96 (s, 3H); 0,97 (s, 3H); 2,64 (m, 2H); 3,19 (dd, 2H); 3,92 (m, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,09 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 4,56 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 6,94 (m, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

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Ejemplo 398 Preparación de compuesto 576 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 381 pero partiendo de N-(3,5-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (40 mg, 9%).

MS ES+: 628,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6: 2,05 (s, 3H); 2,40 (m, 4H); 2,57 (m, 2H); 2,69 (m, 4H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,35 (m, 2H); 5,31 (m, 1H); 6,93 (m, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

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Ejemplo 399 Preparación de compuesto 577 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 381 pero partiendo de N-(3,5-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (192 mg, 44%).

MS ES+: 586,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6: 2,42 (m, 6H); 2,74 (m, 4H); 3,92 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 4,92 (m, 1H); 6,93 (m, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

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Ejemplo 400 Preparación de compuesto 578 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 379 pero partiendo de N-(3-fluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,8 mmoles) proporcionó el compuesto del título (156 mg, 35%).

MS ES+: 553,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6: 1,70 (m, 4H); 2,5 (m, 5H); 2,67 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,06 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 4,97 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,63 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

N-(3-fluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378 pero partiendo de N-(3-fluorofenil)-2-(2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (14,6 g; 38,4 mmoles) proporcionó el compuesto del título (6,21 g; 65%).

RMN de 1H (DMSOd6: 3,65 (s, 2H); 6,76 (m, 3H); 6,89 (t, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,59 (d, 1H).

N-(3-fluorofenil)-2-(2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378 pero partiendo de 3-fluoroanilina proporcionó el compuesto del título (14,6 g; 79%).

RMN de 1H (DMSOd6: 3,56 (s, 2H); 6,61 (s, 1H); 6,89 (t, 1H); 7,25 (m, 17H); 7,56 (d, 1H); 8,41 (s, 1H).

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Ejemplo 401 Preparación de compuesto 579 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 378 pero partiendo de N-(3-fluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,8 mmoles) proporcionó el compuesto del título (214 mg, 47%).

MS ES+: 567,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,38 (m, 2H); 1,52 (m, 4H); 2,42 (m, 6H); 3,91 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,04 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 4,89 (m, 1H); 6,91 (m, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,63 (m, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

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Ejemplo 402 Preparación de compuesto 580 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 381 pero partiendo de N-(3-fluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,8 mmoles) proporcionó el compuesto del título (210 mg, 46%).

MS ES+: 568,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6: 2,38 (m, 6H); 2,70 (m, 4H); 3,89 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,02 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,98 (m, 1H); 6,89 (m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,32 (m, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,61 (m, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).

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Ejemplo 403 Preparación de compuesto 581 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 381 pero partiendo de N-(3-fluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,8 mmoles) proporcionó el compuesto del título (35 mg, 7%).

MS ES+: 610,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6: 2,03 (s, 3H); 2,38 (m, 4H); 2,57 (m, 2H); 2,69 (m, 4H); 3,88 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 5,30 (m, 1H); 6,89 (m, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,62 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).

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Ejemplo 404 Preparación de compuesto 582 en la Tabla 20

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 382 pero partiendo de N-(3-fluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida (200 mg; 0,8 mmoles) proporcionó el compuesto del título (196 mg, 43%).

MS ES+: 567,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,30 (m, 2H); 1,47 (m, 2H); 1,61 (m, 2H); 1,73 (m, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,71 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 3,89 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 5,03 (m, 1H); 6,90 (m, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,62 (m, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).

Ejemplo 405 Preparación de compuesto 583 en la Tabla 21

Se hizo reaccionar 4-(ácido (2-amino-1,3-tiazol-5-il)acético)-6,7-dimetoxiquinazolina (173 mg; 0,5 mmoles) en NMP (2 ml) con 3,5-difluoroanilina (98 mg; 0,75 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (285 mg; 0,75 mmoles) y DIEA (130 \mul; 0,75 mmoles) a 50ºC, durante 20 horas. Se dejó enfriar la mezcla, se añadió dimetilamina (MeOH 2 M, 2 ml) y se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente, durante 15 horas, se evaporó MeOH y se añadió agua (20 ml) a la mezcla, se recuperó el precipitado, se lavó con agua y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 50/40/10 para dar el compuesto del título (22 mg, 10%).

RMN de 1H (DMSOd6): 3,90 (s, 2H); 3,95 (s, 6H); 6,93 (t, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,34 (d, 2H); 7,39 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

4-(ácido (2-amino-1,3-tiazol-5-il)acético)-6,7-dimetoxiquinazolina. Se trató 4-(metil(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato)-6,7-dimetoxiquinazolina (3,92 g; 10,9 mmoles) en etanol 50 ml con hidróxido de sodio (2 N, 27 ml, 54,5 mmoles), durante 45 minutos. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}/MeOH se añadió trietilamina (3 eq.) se eliminó el sólido por filtración, se evaporó el líquido filtrado y se trituró con etanol para dar el compuesto del título como un sólido (1,88 g, 50%).

RMN de 1H (DMSOd6): 3,83 (s, 2H); 3,96 (s, 6H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,69 (s, 1H).

4-(metil(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato)-6,7-dimetoxiquinazolina. Se hizo reaccionar N'-(2-ciano-4, 5-dimetoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (3,5 g, 15 mmoles) en ácido acético (35 ml) con (2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato de metilo (3,22 g; 18,7 mmoles) a reflujo, durante 4 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice. Eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 para dar el compuesto del título (3,92 g; 73%).

RMN de 1H (DMSOd6): 3,69 (s, 3H); 3,95 (s, 2H); 3,96 (s, 6H); 7,27 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,69 (s, 1H).

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Ejemplo 406 Preparación de compuesto 584 en la Tabla 21

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 405 pero partiendo de 3-cloroanilina (80 \mul; 0,75 mmoles) proporcionó el compuesto del título (81 mg, 26%).

MS ES+: 456,4; 458,4 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 3,91 (s, 2H); 3,96 (s, 6H); 7,14 (d, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,69 (s, 1H).

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Ejemplo 407 Preparación de compuesto 585 en la Tabla 21

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 405 pero partiendo de 3-cloro-4-fluoroanilina (110 mg; 0,75 mmoles) proporcionó el compuesto del título (93,7 mg, 40%).

MS ES+: 474,4; 476,4 (M+H)+

RMN de 1H: 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 7,28 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,96 (m, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,70 (s, 1H).

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Ejemplo 408 Preparación de compuesto 586 en la Tabla 21

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 405 pero partiendo de 3,4-difluoroanilina (75 mg; 0,75 mmoles) proporcionó el compuesto del título (130 mg, 60%).

MS ES+: 458,5 (M+H)+

RMN de 1H: 3,89 (s, 2H); 3,97 (s, 6H); 7,28 (s, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,82 (m, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,69 (s, 1H).

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Ejemplo 409 Preparación de compuesto 587 en la Tabla 22

Se hizo reaccionar 4-(ácido (2-amino-1,3-tiazol-5-il)(hidroxi)acético)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (143 mg; 0,3 mmoles) en DMF (4 ml) con anilina (36 mg; 0,39 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (63 mg; 0,33 mmoles), N-óxido de 2-hidroxipiridina (33 mg; 0,3 mmoles) y DIEA (36 mg; 0,3 mmoles) a 90ºC, durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (8 ml) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10 a 85/15. Se evaporaron las fracciones combinadas que contenían producto, se disolvió el residuo en MeOH, se añadió agua y se recuperó el precipitado, se disolvió en MeOH/CH_{2}Cl_{2}, se secó, se concentró para dar el compuesto del título (145 mg, 88%).

MS ES+: 551,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 5,47 (s, 1H); 7,11 (t, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,33 (t, 2H); 7,70 (s, 1H); 7,73 (d, 2H); 7,92 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).

4-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina. Se hizo reaccionar N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)fenil)-N,N-dimetilimido-formamida (692 mg; 2 mmoles) con amino-1,3-tiazol (240 mg; 2,4 mmoles) en ácido acético (6,9 ml) a reflujo, durante 4 horas. Se concentró la mezcla, se disolvió el residuo en AcOEt, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó la fase orgánica, se concentró, se trituró el aceite residual en éter para dar un sólido (560 mg, 70%).

MS ES+: 402,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,29 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).

4-(ácido (2-amino-1,3-tiazol-5-il)(hidroxi)acético)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina

Se hizo reaccionar 4-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (1,6 g; 4 mmoles) en agua (16 ml), MeOH (16 ml), con ácido glioxílico (740 mg, 8 mmoles) a pH 11,5 (NaOH 6 N) y 45-50ºC durante 6 horas. Se evaporó metanol y se ajustó el pH de la fase acuosa a 3 (HCl 6 N) y se vertió la disolución en una columna de intercambio de cationes fuertes (isolute®), se lavó con agua (120 ml), metanol (120 ml) y se eluyó con CH_{2}Cl_{2}/MeOH, NH3 (3 N) 1/1 200 ml para dar el compuesto del título (1,58 g; 83%).

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 5,38 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).

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Ejemplo 410 Preparación de compuesto 588 en la Tabla 22

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 409 pero partiendo de 3,4-(difluoroanilina (34 mg; 0,26 mmoles) proporcionó el compuesto del título (30 mg, 26%).

MS ES+: 587,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 5,48 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,40 (c, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,92 (m, 2H). 9,12 (s, 1H).

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Ejemplo 411 Preparación de compuesto 589 en la Tabla 22

Se hizo reaccionar N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(3-N-metilpiperazinilpropoxi)-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (144 mg; 0,4 mmoles) con N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxiacetamida (137 mg; 0,4 mmoles) en ácido acético (350 \mul) a reflujo, durante 40 minutos. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice. Eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH/Et3N, 90.10.1 para dar el compuesto del título (180 mg, 37%).

MS ES+: 600,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 5,48 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,40 (c, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,92 (m, 2H). 9,12 (s, 1H).

(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)acetato de metilo. Se hizo reaccionar (2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato de metilo (4,3 g, 25 mmoles) con dicarbonato de di-terc-butilo (10,9 g; 50 mmoles) neto, a 100ºC, durante 2 horas. Se trituró la mezcla fría en éter para dar el compuesto del título como un sólido (4,3 g; 63%).

RMN de 1H (DMSOd6): 1,48 (s, 9H); 3,66 (s, 3H); 3,86 (s, 2H); 7,17 (s, 1H).

(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)(oxo)acetato de metilo

Se hizo reaccionar (2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)acetato de metilo (4,08 g, 15 mmoles) en dioxano (60 ml) con dióxido de selenio (4 g, 36 mmoles) a reflujo, durante 45 minutos. Se dejó enfriar la mezcla, se añadió CH_{2}Cl_{2}/MeOH 8/2 (150 ml), se filtró el material insoluble, se lavó la fase orgánica con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó, se purificó por cromatografía sobre alúmina, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1 para dar el compuesto del título (1 g, 23%).

RMN de 1H (DMSOd6): 1,57 (s, 9H); 3,94 (s, 3H); 8,48 (s, 1H).

Ácido (2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)(oxo)acético

Se trató (2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)(oxo)acetato de metilo (1,14 g, 4 mmoles) en etanol (10 ml) con hidróxido de sodio (2 N; 4 ml; 8 mmoles) durante 3 M minutos, a temperatura ambiente. Se eliminó etanol, se acidificó la disolución acuosa (pH 3). Se recuperó el sólido, se secó para dar producto del título (900 mg, 82%).

RMN de 1H (DMSOd6): 1,53 (s, 9H); 8,41 (s, 1H).

Ácido N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)(oxo)acetamida. Se hizo reaccionar ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)(oxo) acético (136 mg; 0,5 mmoles) en DMF (2 ml) con 3,4-difluoroanilina (77 mg; 0,6 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, N,N',N'-tetrametiluronio (203 mg; 0,55 mmoles) y DIEA (77 mg; 0,6 mmoles), durante 15 minutos. Se diluyó la mezcla con agua, se filtró el sólido, se lavó con agua, se secó, para dar el compuesto del título (162 mg, 84%).

RMN de 1H (DMSOd6): 1,53 (s, 9H); 7,48 (c, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,98 (m, 1H); 8,61 (s, 1H).

N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxiacetamida

Se trató N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il) (oxo)acetamida (938 mg, 2,4 mmoles) en THF (50 ml) y MeOH (10 ml) con borohidruro de sodio (93 mg, 2,4 mmoles) durante 30 minutos. Se evaporó la mezcla, se disolvió el residuo en etanol (3 ml) se añadió agua (25 ml) y se ajustó el pH a 6, se añadió más agua, se recuperó un sólido, se secó, se recristalizó en éter/éter de petróleo para dar el compuesto del título (850 mg, 90%).

RMN de 1H (DMSOd6): 1,48 (s, 9H); 5,34 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,56 (m, 1H); 7,90 (m, 1H).

Se agitó N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxiacetamida (847 mg; 2,2
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) y TFA (4 ml), a temperatura ambiente, durante 3 horas. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en MeOH/H_{2}O, se ajustó el pH a 7 y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica, se evaporó, se trituró el residuo en éter, se filtró el sólido para dar el compuesto del título (515 mg, 82%). RMN de 1H (DMSOd6): 5,17 (d, 1H); 6,51 (d, 1H); 6,91 (m, 3H); 7,39 (s, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,87 (m, 1H).

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Ejemplo 412 Preparación de compuesto 590 en la Tabla 22

Se hizo reaccionar N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(3-piperidinilpropoxi)-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida
(100 mg; 0,29 mmoles) con N-(3-fluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxiacetamida (82 mg; 0,3 mmoles) en ácido acético (260 mg) a 105ºC, durante 40 minutos. Se evaporó la mezcla y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH (NH3 3 N) 9/1 para dar el compuesto del título (42 mg, 26%).

MS ES+: 567,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,4 (m, 2H); 1,51 (m, 4H); 1,95 (t, 2H); 2,40 (m, 6H); 3,95 (s, 3H); 4,19 (t, 2H); 5,41 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 6,91 m, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (c, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,71 (m, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(3-piperidinilpropoxi)-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida

Se hizo reaccionar N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (3 g, 10 mmoles) en acetonitrilo (50 ml) con piperidina (10 ml, 100 mmoles) en presencia de KI (300 mg; 1,8 mmoles) y K2CO3 (2,1 g; 0,015 mmoles) a 75ºC, en argón, durante 3 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice. Eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH, NH3 3 N 95/5 para dar el compuesto del título (3,48 g, 100%).

MS ES+: 345,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,4 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 1,88 (m, 2H); 2,35 (m, 6H); 2,95 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 4,05 (t, 2H); 6,72 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,89 (s, 1H).

N-(3-fluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxiacetamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 411, pero partiendo de N-(3-fluorobencil)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxiacetamida (2,55 g; 0,69 mmoles) proporcionó el compuesto del título (1,37 g, 75%).

MS ES+: 268,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 5,16 (d, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,90 (m, 4H); 7,34 (c, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,70 (m, 1H).

N-(3-fluorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxiacetamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 411, pero partiendo de N-(3-fluorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il) (oxo)acetamida (2,92 g, 8 mmoles) proporcionó el compuesto del título (2,59 g, 88%).

RMN de 1H (DMSOd6): 1,48 (s, 9H); 5,34 (d, 1H); 6,74 (d, 1H); 6,90 (m, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,54 (d, 1H); 7,70 (m, 1H).

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N-(3-fluorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)(oxo)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 411, pero partiendo de 3-fluoroanilina (1,6 g; 14,4 mmoles) proporcionó el compuesto del título (4,06 g; 93%).

RMN de 1H (DMSOd6): 1,54 (s, 9H); 7,01 (m, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,69 (m, 1H); 7,80 (m, 1H); 8,6 (s, 1H).

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Ejemplo 413 Preparación de compuesto 591 en la Tabla 22

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 412, pero partiendo de N-(3-clorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxiacetamida (99 mg; 0,35 mmoles) proporcionó el compuesto del título (47 mg, 23%).

MS ES+: 583,4 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 1,38 (m, 2H); 1,51 (m, 4H); 1,95 (m, 2H); 2,38 (m, 6H); 3,95 (s, 3H); 4,19 (t, 2H); 5,40 (d, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).

5N-(3-clorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxiacetamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 412, pero partiendo de N-(3-clorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxiacetamida (2,13 g; 5,5 mmoles) proporcionó el compuesto del título (1,02 g, 65%).

RMN de 1H (DMSOd6): 5,15 (d, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,90 (m, 3H); 7,12 (dd, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,89 (m, 1H).

N-(3-clorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxiacetamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 412, pero partiendo de N-(3-clorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il) (oxo) acetamida (2,5 g; 6,5 mmoles) proporcionó el compuesto del título (2,23 g, 89%).

RMN de 1H (DMSOd6): 1,48 (s, 9H); 5,34 (d, 1H); 6,74 (d, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,92 (m, 1H).

N-(3-clorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il) (oxo)acetamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 412, pero partiendo de 3-cloroanilina (1,84 g, 14 mmoles) proporcionó el compuesto del título (3,6 g, 79%).

RMN de 1H (DMSOd6): 1,54 (s, 9H); 7,24 (d, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,79 (d, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,61 (s, 1H).

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Ejemplo 414 Preparación de compuesto 592 en la Tabla 22

Se calentó N'-(2(ciano-4-metoxi-5-(N-metil-3-piperazinilpropoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida (140 mg;
0,39 mmoles) en ácido acético (0,5 ml) en presencia de N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-2-(hidroxii-
mino)acetamida (116 mg; 0,39 mmoles) a 110ºC, durante 16 horas. Se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH, HN3 3 N 95/5 a 90/10, para dar el compuesto del título (23 mg, 10%).

MS ES+: 613,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6): 2,0 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 2,47 (m, 10H); 4,0 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 7,29 (m, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,97 (m, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,80 (s, 1H).

N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-2-(hidroxiimino)acetamida

Se agitó N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonil-amino-1,3-tiazol-5-il)-2-(hidroxiimino)acetamida (600 mg, 1,5 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) y TFA (4 ml) a temperatura ambiente, durante 2 horas. Se evaporó la mezcla, se disolvió en metanol, se ajustó el pH a 6 con bicarbonato de sodio, se añadió agua, se recuperó el precipitado, se secó para dar el compuesto del título (388 mg, 86%).

MS ES+: 299,4 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6) mezcla de isómeros 7,05; 7,8 (2s, 1H); 7,43 (m, 4H); 7,88 (m, 1H).

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N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonil-amino-1,3-tiazol-5-il)-2-(hidroxiimino)-acetamida

Se hizo reaccionar N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonil-amino-1,3-tiazol-5-il) (oxo)acetamida (100 mg; 0,26 mmoles) en piridina (8 ml) con hidrocloruro de hidroxilamina (27 mg; 0,39 mmoles) a 70ºC, durante 15 horas. Se evaporó el disolvente, se añadió agua al residuo, se filtró el sólido, se lavó con agua, se secó para dar el compuesto del título (84 mg, 81%). RMN de 1H (DMSOd6) mezcla de isómeros 7,41; 8,18 (2s, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,90 (m, 1H).

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Ejemplo 415 Preparación de compuesto 593 en la Tabla 23

Se hizo reaccionar ácido 5-((6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)amino)tiofeno-2-carboxílico (80 mg; 0,18 mmoles) en DMF (2 ml) con 2-aminopiridina (17 mg; 0,18 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (70 mg; 0,18 mmoles) y DIEA (80 \mul; 0,46 mmoles), a 50ºC, durante 6 horas. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (2 ml) y se agitó la mezcla durante 0,5 horas. Se recuperó un sólido por filtración, se lavó con agua, se secó para dar el compuesto del título (15 mg, 16%).

MS ES+: 521 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,03 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 7,43 (m, 2H); 7,53 (t, 1H); 7,94 (d, 1H); 8,21 (m, 2H); 8,35 (t, 1H); 8,49 (d, 1H); 9,30 (s, 1H).

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Ejemplo 416 Preparación de compuesto 594 en la Tabla 23

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 415, pero partiendo de 4-metilanilina (19 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (69 mg, 72%).

MS ES+: 535 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,34 (s, 3H); 2,40 (t, 2H); 3,11 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,90 (t, 2H); 4,03 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,15 (d, 2H); 7,27 (d, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,62 (d, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,87 (s, 1H).

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Ejemplo 417 Preparación de compuesto 595 en la Tabla 23

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 415, pero partiendo de 2-metilanilina (19 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (28 mg, 29%).

MS ES+: 535 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2/28 (s, 3H); 2,32 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 7,30 (m, 4H); 7,35 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,96 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 9,26 (s, 1H).

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Ejemplo 418 Preparación de compuesto 596 en la Tabla 23

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 415, pero partiendo de 3-metoxianilina (22 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (14 mg, 14%).

MS ES+: 550,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,06 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 6,7 (d, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).

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Ejemplo 419 Preparación de compuesto 597 en la Tabla 23

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 415, pero partiendo de 2-hidroximetil-anilina (22 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (7 mg, 7%).

MS ES+: 550,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (m, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,06 (m, 5H); 4,32 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 7,22 (t, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).

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Ejemplo 420 Preparación de compuesto 598 en la Tabla 23

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 415, pero partiendo de 3-nitroanilina (25 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (6 mg, 6%).

MS ES+: 565,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 7,39 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,68 (t, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,20 (m, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 9,3 (s, 1H).

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Ejemplo 421 Preparación de compuesto 599 en la Tabla 23

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 415, pero partiendo de 4-trifluorometilanilina (29 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (8 mg, 8%).

MS ES+: 588,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (m, 2H); 3,19 (t, 2H); 3,41 (t, 2H); 3,61 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 4,08 (s, 1H); 4,37 (t, 2H); 7,39 (d, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,72 (d, 2H); 8,03 (d, 2H); 8,10 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 9,29 (s, 1H).

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Ejemplo 422 Preparación de compuesto 600 en la Tabla 23

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 415, pero partiendo de 3-cloroanilina (23 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (21 mg, 21%).

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (m, 2H); 3,19 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,03 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,34 (t, 2H); 7,17 (d, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,70 (d, 1H); 7,95 (m, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 9,29 (s, 1H).

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Ejemplo 423 Preparación de compuesto 601 en la Tabla 23

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 415, pero partiendo de 2-metoxianilina (22 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (32 mg, 32%).

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,35 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,06 (s, 3H); 4,34 (t, 2H); 6,99 (t, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).

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Ejemplo 424 Preparación de compuesto 602 en la Tabla 23

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 415, pero partiendo de 3-(2-hidroxietil)anilina (25 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (27 mg, 26%).

MS ES+: 564,7 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,37 (d, 3H); 2,32 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,62 (t, 2H); 4,06 (d, 2H); 4,08 (s, 3H); 4,36 (t, 2H); 4,76 (c, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,76 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).

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Ejemplo 425 Preparación de compuesto 603 en la Tabla 23

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 415, pero partiendo de 3-fluoro-4-metoxianilina (25 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (14 mg, 14%).

MS ES+: 568,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,17 (t, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,24 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).

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Ejemplo 426 Preparación de compuesto 604 en la Tabla 23

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 415, pero partiendo de 2-metil-4-fluoroanilina (23 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (27 mg, 27%).

MS ES+: 552,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,28 (s, 3H); 2,31 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 7,07 (dt, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 9,26 (s, 1H).

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Ejemplo 427 Preparación de compuesto 605 en la Tabla 23

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 415, pero partiendo de 2-fluoro-5-metilanilina (23 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (9 mg, 9%).

MS ES+: 552,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (m, 5H); 3,19 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 4,04 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,09 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (m, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).

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Ejemplo 428 Preparación de compuesto 606 en la Tabla 23

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 415, pero partiendo de 3-cianoanilina (21 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (9 mg, 9%).

MS ES+: 545,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (t, 2H); 3,21 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,07 (d, 2H); 4,10 (s, 3H); 4,37 (t, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,63 (m, 1H); 8,06 (m, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 9,32 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 429 Preparación de compuesto 607 en la Tabla 23

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 415, pero partiendo de isoamilamina (16 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (15 mg, 17%).

MS ES+: 514,7 (M+H)+

RMN de 1H (CDCl3): 0,96 (d, 6H); 1,77 (m, 5H); 2,11 (m, 2H); 2,5 (m, 4H); 2,56 (t, 2H); 3,73 (m, 4H); 4,03 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,05 (t, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,70 (s, 1H).

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Ejemplo 430 Preparación de compuesto 608 en la Tabla 23

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 415, pero partiendo de 2-cloroanilina (23 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (5 mg, 5%).

MS ES+: 554,5; 556,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,04 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,34 (t, 2H); 7,32 (t, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).

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Ejemplo 431 Preparación de compuesto 609 en la Tabla 24

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 415, pero partiendo de ácido 5-((6-metox-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)amino)tiofeno-3-carboxílico (80 mg; 0,18 mmoles) y anilina (20 \mul; 0,22 mmoles) proporcionó el compuesto del título (28 mg, 30%).

MS ES+: 520 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 4,06 (s, 3H); 4,34 (t, 2H); 7,12 (t, 1H); 7,37 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,79 (d, 2H); 8,18 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 9,17 (s, 1H).

Ácido 5-((6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)amino)tiofeno-3-carboxílico

Se trató 5-((6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)amino tiofeno-3-carboxilato de etilo (1,05 g; 2,2 mmoles) en metanol (10 ml) con hidróxido de sodio (2 N, 10 ml) a 75ºC, durante 1,5 horas. Se evaporó metanol, se añadió HCl (2 N) (pH 3) se filtró el sólido, se disolvió de nuevo en CH_{2}Cl_{2}/MeOH 1/1, se añadió DIEA (1,5 ml; 8,8 mmoles), se eliminó el sólido por filtración, se concentró el líquido filtrado y se disolvió el residuo en etanol, se obtuvo material del título como un sólido (0,7 g, 71%).

MS ES+: 445 (M+H)+

1H RMN (DMSOd6, TFA): 2,36 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,79 (t, 2H); 4,03 (d, 2H); 4,08 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).

5-((6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)aminotiofeno-3-carboxilato de etilo

Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (1 g, 3 mmoles) en isopropanol (25 ml) e isopropanol HCl (0,5 ml) con 5-aminotiofeno-3-carboxilato de etilo (0,6 g; 3,3 mmoles) a 110ºC, durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla, se diluyó con EtOAc, se filtró para dar el compuesto del título (1,58 g, 99%).

MS ES+: 473 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,33 (t, 3H); 2,33 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,03 (d, 2H); 4,06 (s, 3H); 4,30 (c, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).

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Ejemplo 432 Preparación de compuesto 610 en la Tabla 24

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 431, pero partiendo de 4-fluoroanilina (24 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (20 mg, 22%).

MS ES+: 538,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,20 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,04 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,34 (t, 2H); 7,9 (s, 1H); 7,20 (m, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,82 (m, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 9,17 (s, 1H).

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Ejemplo 433 Preparación de compuesto 611 en la Tabla 24

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 431, pero partiendo de 3-hidroxianilina (24 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (15 mg, 17%).

MS ES+: 536,6 (M+H)+

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Ejemplo 434 Preparación de compuesto 612 en la Tabla 24

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 431, pero partiendo de 3-(metiltio)anilina (30 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (23 mg, 24%).

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,04 (m, 5H); 4,33 (t, 2H); 7,24 (t, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,72 (d, 2H); 8,16 (m, 2H); 9,17 (s, 1H).

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Ejemplo 435 Preparación de compuesto 613 en la Tabla 24

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 431, pero partiendo de 4-fluoro-3-cloroanilina (32 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (21 mg, 21%).

MS ES+: 577 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 4,06 (m, 5H); 4,34 (t, 2H); 7,41 (m, 2H); 7,75 (m, 2H); 8,11 (m, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,21 B(s, 1H); 9,18 (s, 1H).

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Ejemplo 436 Preparación de compuesto 614 en la Tabla 24

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 431, pero partiendo de 2,4-difluorobencilamina (31 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (22 mg, 22%).

MS ES+: 570,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,34 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,06 (m, 5H); 4,34 (t, 2H); 4,51 (s, 2H); 7,06 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,69 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,17 (s, 1H); 9,14 (s, 1H).

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Ejemplo 437 Preparación de compuesto 615 en la Tabla 24

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 431, pero partiendo de 3-fluoroanilina (24 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (27 mg, 29%).

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MS ES+: 538,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,72 (d, 2H); 4,04 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,91 (m, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,59 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,79 (m, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,24 (d, 1H); 9,18 (s, 1H).

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Ejemplo 438 Preparación de compuesto 616 en la Tabla 25

Se hizo reaccionar ácido 2-((6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)amino)imidazol-5-carboxílico (200 mg; 0,47 mmoles) en DMF (3 ml) con anilina (43 \mul; 0,47 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (178 mg; 0,47 mmoles) y DIEA (120 \mul; 0,7 mmoles) a 40ºC durante 3 horas. Se añadió una disolución de dimetilamina en metanol (2 M, 1 ml) y se continuó con agitación durante 3 horas. Se evaporó el disolvente y la mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH NH3 (sat.) 95/5 para dar el compuesto del título (80 mg, 34%).

MS ES+: 504,1 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,29 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,27 (t, 2H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,40 (t, 2H); 7,74 (d, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).

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Ejemplo 439 Preparación de compuesto 617 en la Tabla 25

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 438, pero partiendo de 4-fluoroanilina (60 \mul; 0,58 mmoles) proporcionó el compuesto del título (120 mg, 39%).

MS ES+: 522,1 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,29 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 1H); 3,69 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,27 (t, 2H); 7,22 (m, 3H); 7,74 (m, 2H); 7,82 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,76 (s, 1H).

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Ejemplo 440 Preparación de compuesto 618 en la Tabla 25

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 438, pero partiendo de alilamina 50 \mul; 0,7 mmoles) proporcionó el compuesto del título (133 mg, 40%).

MS ES+: 468,1 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,28 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,94 (m, 5H); 4,04 (d, 2H); 4,26 (t, 2H); 5,14 (dd, 1H); 5,23 (dd, 1H); 5,88 (m, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,71 (s, 1H).

Ácido 2-((6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)amino)imidazol-5-carboxílico. Se trató 2((4-imino-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-3-(4H)-il)imidazol-5-carboxilato de etilo (650 mg; 1,42 mmoles) en metanol (14 ml) con hidróxido de sodio (2 N, 14 ml) a 80ºC, durante 1,5 horas. Se evaporó metanol, se añadió ácido clorhídrico (6 N) (pH 2,5), se recuperó el precipitado por filtración, se secó para dar el compuesto del título (650 mg, 100%).

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,35 (t, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,95 (m, 7H); 4,28 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,72 (s, 1H).

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Ejemplo 441 Preparación de compuesto 619 en la Tabla 26

Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (265 mg; 0,79 mmoles) en 2-propanol (14 ml) con hidrocloruro de 4-amino-N-feniltiofeno-3-carboxamida (210 mg; 0,82 mmoles) a 100ºC, durante 2 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH, NH3 sat. 95/5 para dar el compuesto del título (330 mg, 81%).

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MS ES+: 520,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,13 (t, 1H); 7,35 (t, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,69 (d, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,95 (s, 1H).

4-(terc-butoxicarbonilamino-N-feniltiofeno-3-carboxamida

Se hizo reaccionar ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)tiofeno-3-carboxílico obtenido por un procedimiento de la bibliografía, Tetrahedron Letters 1.997, 2.637, (385 mg; 1,58 mmoles) en DMF (5 ml) con anilina (140 \mul; 1,58 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (602 mg; 1,58 mmoles) a 40ºC, durante 7 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice. Eluyente éter de petróleo/AcOEt: 80/20 para dar el compuesto del título (348 mg, 70%).

RMN de 1H (CDCl3): 1,50 (s, 9H); 7,19 (t, 1H); 7,39 (t, 2H); 7,54 (d, 2H); 7,69 (s, 2H); 7,71 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).

Se trató 4-amino-N-feniltiofeno-3-carboxamida 4-(terc-butoxicarbonilamino)-N-feniltiofeno-3-carboxamida (300 mg; 0,94 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) con TFA (0,36 ml; 4,71 mmoles) a temperatura ambiente, durante 2,5 horas. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en metanol/HCl, se añadió éter a la disolución, se recuperó el precipitado para dar el compuesto del título (210 mg, 87%) que se usó como tal en la etapa siguiente.

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Ejemplo 442 Preparación de compuesto 620 en la Tabla 26

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 441, pero partiendo de 4-amino-N-aliltiofeno-3-carboxamida (218 mg; 1,06 mmoles) proporcionó el compuesto del título (366 mg, 75%).

MS ES+: 484,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,28 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,95 (d, 2H); 4,03 (m, 5H); 4,32 (t, 2H); 5,14 (dd, 1H); 5,24 (dd, 1H); 5,91 (m, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,51 (d, 1H); 9,04 (s, 1H).

4-terc-butoxicarbonilamino)-N-aliltiofeno-3-carboxamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 319, pero partiendo de alilamina (150 \mul; 2,06 mmoles) proporcionó el compuesto del título (385 mg, 66%).

RMN de 1H (CDCl3): 1,51 (s, 9H); 4,04 (m, 2H); 5,21 (dd, 1H); 5,29 (dd, 1H); 5,92 (m, 1H); 6,1 (m, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,64 (m, 1H); 9,64 (s, 1H).

4-amino-N-aliltiofeno-3-carboxamida

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 441, pero partiendo de 4-terc-butoxicarboxilamino-N-alil-tiofeno-3-carboxamida (320 mg; 1,13 mmoles) proporcionó el compuesto del título (218 mg, 94%) que se usó como tal en la etapa siguiente.

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Ejemplo 443 Preparación de compuesto 621 en la Tabla 27

Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (100 mg; 0,29 mmoles) en isopropanol (5 ml) con hidrocloruro de 4-amino-tiofeno-4-carboxilato de metilo (63,6 mg; 0,33 mmoles) a reflujo durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, se recuperó por filtración el sólido, se secó, para dar el compuesto del título (140 mg, 89%).

MS ES+: 459,1 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,39 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,77 (m, 5H); 4,06 (m, 5H); 4,37 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,93 (s, 1H).

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Ejemplo 444 Preparación de compuesto 622 en la Tabla 28

Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (110 mg; 0,3 mmoles) en 2-pentanol (5 ml) e isopropanol/HCl (55 \mul) con 2-amino-5-isopropiltiofeno-3-carboxamida (60 mg; 0,33 mmoles) a 100ºC, durante 1 hora, se añadió éter y acetato de etilo a la mezcla, se filtró el precipitado para dar el compuesto del título (155 mg, 93%).

MS ES+: 486,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,38 (d, 6H); 2,38 (t, 2H); 3,20 (m, 3H); 3,38 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,82 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 4,08 (s, 3H); 4,39 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 9,23 (s, 1H).

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Ejemplo 445 Preparación de compuesto 623 en la Tabla 28

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 444 pero partiendo de 5-aminotiofeno-2-carboxilato de alilo (67 mg; 0,33 mmoles) a 100ºC, durante 2 horas, proporcionó el compuesto del título (151 mg, 85%).

MS ES+: 485,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,38 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,80 (t, 2H); 4,06 (d, 2H); 4,12 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 4,84 (d, 2H); 5,33 (d, 1H); 5,45 (d, 1H); 6,10 (m, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,64 (s, 1H); 9,30 (s, 1H).

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Ejemplo 446 Preparación de compuesto 624 en la Tabla 28

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 444 pero partiendo de 2-aminotiofeno-3-carboxamida (46 mg; 0,33 mmoles) proporcionó compuesto del título (154 mg, 99%).

MS ES+: 444,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,34 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,76 (t, 2H); 4,02 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,36 (t, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,66 (d, 1H); 9,23 (s, 1H).

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Ejemplo 447 Preparación de compuesto 625 en la Tabla 28

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 444 pero partiendo de 2-amino-5-etiltiofeno-3-carboxamida (55 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (147 mg, 90%).

MS ES+: 472,5 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,34 (t, 3H); 2,38 (t, 2H); 2,86 (c, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,80 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 9,21 (s, 1H).

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Ejemplo 448 Preparación de compuesto 626 en la Tabla 29

Se hizo reaccionar 2-ciano-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)fenilimidoformiato de metilo (100 mg; 0,3 mmoles) en DMF (1,5 ml) con 2-amino-4-fenil-1,3-tiazol (58 mg; 0,33 mmoles) en presencia de hidruro de sodio (13,2 mg; 0,33 mmoles) a 75ºC, durante 1,5 h. Se añadió ácido acético (1,5 eq.) y se evaporó el disolvente para dar 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-3-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)quinazolin-4(3H)-imina como un compuesto intermedio que se volvió a disolver en DMF (1,5 ml) y se añadió acetato de amonio (95 mg; 0,9 mmoles). Se agitó la mezcla a 75ºC, durante 1 h, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 \rightarrow 90/10 para dar el compuesto del título (44 mg, 31%).

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,05 (m, 5H); 4,33 (t, 2H); 7,42 (m, 2H); 7,51 (t, 2H); 7,90 (s, 1H); 8,00 (d, 2H); 8,35 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).

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Ejemplo 449 Preparación de compuesto 627 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 448 pero partiendo de 2-amino-4-metil-5-acetil-1,3-tiazol (103 mg; 0,66 mmoles), calentamiento a 75ºC durante 1 h en la primera etapa y agitación del compuesto intermedio en las condiciones anteriores a temperatura ambiente durante 1 h, dio el compuesto del título (71 mg, 52%).

MS ES+: 458 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,67 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 9,26 (s, 1H).

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Ejemplo 450 Preparación de compuesto 628 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 448 pero partiendo de 2-amino-4-trifluorometil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (79 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (81 mg, 50%).

MS ES+: 542 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,34 (t, 3H); 2,32 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,36 (m, 4H); 7,47 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 9,34 (s, 1H).

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Ejemplo 451 Preparación de compuesto 629 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 448 pero partiendo de 2-amino-4-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (82 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (133 mg, 81%).

MS ES+: 550 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,25 (t, 2H); 2,32 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,02 (s, 1H); 4,04 (d, 2H); 4,26 (c, 2H); 4,35 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,50 (m, 3H); 7,79 (m, 2H); 8,33 (s, 1H); 9,37 (s, 1H).

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Ejemplo 452 Preparación de compuesto 630 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 448 pero partiendo de 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina (51 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (97 mg, 71%).

MS ES+: 456 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,83 (m, 4H); 2,29 (t, 2H); 2,61 (m, 2H); 2,67 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).

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Ejemplo 453 Preparación de compuesto 631 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 448 pero partiendo de N-(4-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)fenil)acetamida (77 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (58 mg, 36%).

MS ES+: 535 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,09 (s, 3H); 2,32 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,06 (d, 2H); 4,35 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,72 (d, 2H); 7,77 (s, 1H); 7,92 (d, 2H); 8,33 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).

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Ejemplo 454 Preparación de compuesto 632 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 448 pero partiendo de 5-fenil-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-amina (81 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (144 mg, 88%).

MS ES+: 546 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,04 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,36 (t, 2H); 7,49 (s, 1H); 7,54 (s, 5H); 8,46 (s, 1H); 9,30 (s, 1H).

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Ejemplo 455 Preparación de compuesto 633 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 448 pero partiendo de 4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-amina (55 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (62 mg, 44%).

MS ES+: 470 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,36 (t, 2H); 7,49 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,34 (s, 1H).

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Ejemplo 456 Preparación de compuesto 634 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 448 pero partiendo de 4-terc-butil-1,3-tiazol-2-amina (52 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (90 mg, 65%).

MS ES+: 458 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,46 (s, 9H); 2,32 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (d, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,18 (s, 1H).

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Ejemplo 457 Preparación de compuesto 635 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 448 pero partiendo de 4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-amina (42 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (61 mg, 47%).

MS ES+: 430 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,25 (s, 3H); 2,30 (m, 5H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,28 (t, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,98 (s, 1H).

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Ejemplo 458 Preparación de compuesto 636 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 448 pero partiendo de 4-metil-1,3-tiazol-2-amina (38 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (40 mg, 32%).

MS ES+: 415 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,34 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).

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Ejemplo 459 Preparación de compuesto 637 en la Tabla 29

Se hizo reaccionar 1-(2-((6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il)etanona (50 mg; 0,11 mmoles) en etanol (4 ml) y piridina (1 ml) con hidrocloruro de hidroxilamina (19,5 mg; 0,27 mmoles) a reflujo, durante 3 h. Se evaporó el disolvente, se añadió agua al residuo y se recuperó un sólido, se lavó con agua para dar el compuesto del título (14 mg, 27%)

MS ES+: 473 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,25 (s, 3H); 2,30 (t, 2H); 2,53 (s, 3H); 3,17 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).

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Ejemplo 460 Preparación de compuesto 638 en la Tabla 29

Se trató ácido 2-((6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)amino)-1,3-tiazol-5-carboxílico (89 mg; 0,2 mmoles) en DMF (1,5 ml) con difenilfosporilazida (66 mg; 0,24 mmoles) y trietilamina (26 mg; 0,26 mmoles). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 h y a 45ºC durante 1 h. Se añadió terc-butanol (1 ml) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 2 h. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, bicarbonato de sodio acuoso, se recuperó la fase orgánica, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 a 85/15 para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (25 mg, 24%).

MS ES+: 517 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,50 (s, 9H); 2,31 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,13 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).

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Ejemplo 461 Preparación de compuesto 639 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 459 pero partiendo de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (18 mg; 0,22 mmoles) y calentando a reflujo durante 72 h proporcionó el compuesto del título (39 mg, 63%).

MS ES+: 487 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,26 (s, 3H); 2,31 (t, 2H); 3,53 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,76 (s, 2H); 3,94 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).

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Ejemplo 462 Preparación de compuesto 640 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 459 pero partiendo de hidrocloruro de O-fenilhidroxilamina (32 mg; 0,22 mmoles) proporcionó el compuesto del título (8 mg, 12%).

MS ES+: 549 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,28 (t, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 4,27 (t, 2H); 7,06 (t, 1H); 7,20 (d, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,34 (t, 2H); 7,91 (s, 1H); 9,17 (s, 1H).

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Ejemplo 463 Preparación de compuesto 641 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 448 pero partiendo de 2-amino-5-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol, HBr (86 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (105 mg, 77%).

MS ES+: 508,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (t, 2H); 3,20 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 4,36 (t, 2H); 7,10 (d, 2H); 7,44 (s, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,96 (d, 2H); 8,33 (s, 1H); 9,26 (s, 1H).

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Ejemplo 464 Preparación de compuesto 642 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 448 pero partiendo de 2-amino-5-fenil)-1,3-tiazol (58 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (120 mg, 84%).

MS ES+: 478,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,51 (t, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,97 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 9,16 (s, 1H).

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Ejemplo 465 Preparación de compuesto 643 en la Tabla 29

Se hizo reaccionar 2-ciano-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)fenil-imidoformiato de metilo (300 mg; 0,9 mmoles) en DMF (4,5 ml) con 2-amino-5-etil-1,3-tiazol (127 mg; 0,99 mmoles) en presencia de hidruro de sodio (39,6 mg; 0,99 mmoles) a 75ºC, durante 2 h. Se añadió ácido acético (77 \mul; 1,35 mmoles) a la mezcla a temperatura ambiente, seguido por MeOH/Me2NH (2 M) (90 \mul; 0,18 mmoles) y se agitó la mezcla a 75ºC durante 1 h. Se evaporó el disolvente y se purificó la mezcla por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 \rightarrow 90/10 para dar el compuesto del título (193 mg, 50%).

MS ES+: 430,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,29 (t, 3H); 2,32 (t, 2H); 2,81 (c, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 9,04 (s, 1H).

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Ejemplo 466 Preparación de compuesto 644 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 465 pero partiendo de 2-amino-5-isopropil)-1,3-tiazol (141 mg; 0,99 mmoles) proporcionó el compuesto del título (107 mg, 26%).

MS ES+: 444,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,33 (d, 6H); 2,32 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).

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Ejemplo 467 Preparación de compuesto 645 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 465 pero partiendo de 2-amino-5-bencil)-1,3-tiazol (188 mg; 0,99 mmoles) proporcionó el compuesto del título (370 mg, 84%).

MS ES+: 492,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,18 (s, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,35 (m, 4H); 7,61 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).

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Ejemplo 468 Preparación de compuesto 646 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 465 pero partiendo de 2-amino-5-metil)-1,3-tiazol (113 mg; 0,99 mmoles) proporcionó el compuesto del título (300 mg, 80%).

MS ES+: 416,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,42 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 9,03 (s, 1H).

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Ejemplo 469 Preparación de compuesto 647 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 465 pero partiendo de 2-amino-5-butil)-1,3-tiazol (155 mg; 0,99 mmoles) proporcionó el compuesto del título (385 mg, 93%).

MS ES+: 458,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 0,93 (t, 3H); 1,36 (m, 2H); 1,64 (m, 2H); 2,29 (t, 2H); 2,79 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 9,03 (s, 1H).

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Ejemplo 470 Preparación de compuesto 648 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 465 pero partiendo de 2-amino-5-formil-1,3-tiazol (499,4 mg; 3,9 mmoles) proporcionó el compuesto del título (244 mg, 39%).

MS ES+: 430,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,06 (d, 2H); 4,35 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 9,32 (s, 1H).

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Ejemplo 471 Preparación de compuesto 649 en la Tabla 29

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 459 pero partiendo de 2-((6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)amino-1,3-tiazol-5-carbaldehído (100 mg; 0,23 mmoles) y calentando a 80ºC, durante 4 h, proporcionó el compuesto del título (21 mg, 20%).

MS ES+: 445,6 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 9,20 (s, 1H).

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Ejemplo 472 Preparación de compuesto 650 en la Tabla 30

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 448, pero partiendo de 2-amino-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol (52 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (80 mg, 58%).

MS ES+: 458 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,45 (s, 9H); 2,32 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,18 (s, 1H).

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Ejemplo 473 Preparación de compuesto 651 en la Tabla 30

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 448, pero partiendo de 2-amino-5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol (47 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (105 mg, 83%).

MS ES+: 443 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,08 (m, 2H); 1,23 (m, 3H); 2,32 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 9,14 (s, 1H).

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Ejemplo 474 Preparación de compuesto 652 en la Tabla 30

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 448, pero partiendo de 2-amino-5-etiltio-1,3,4-tiadiazol (53 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (103 mg, 75%).

MS ES+: 463 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,41 (t, 3H); 2,31 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,31 (c, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 9,19 (s, 1H).

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Ejemplo 475 Preparación de compuesto 653 en la Tabla 30

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 448, pero partiendo de 2-amino-5-fenil-1,3,4-tiadiazol (91 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (110 mg, 76%).

MS ES+: 479 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,34 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,61 (m, 3H); 7,99 (m, 2H); 8,06 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).

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Ejemplo 476 Preparación de compuesto 654 en la Tabla 30

Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 448, pero partiendo de N-fenil-4H-1,2,4-triazol-3,5-diamina (58 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (70 mg, 49%).

MS ES+: 477 (M+H)+

RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,34 (t, 2H); 6,92 (t, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,58 (d, 2H); 8,19 (s, 1H); 8,95 (s, 1H).

Datos Biológicos

Los compuestos de la invención inhiben la actividad de la serina/treonina cinasa de la cinasa aurora2 y así inhiben el ciclo celular y la proliferación celular. Se pueden valorar estas propiedades, por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos señalados a continuación:

(a) Ensayo de inhibición in Vitro de cinasa aurora2

Este análisis determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la actividad de la serina/treonina cinasa. Se puede obtener aurora2 codificadora de ADN por síntesis génica total o por clonación. Este ADN se puede expresar después en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptido con actividad de serina/treonina cinasa. En el caso de aurora2, se aisló la secuencia codificadora de ADNc por reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) y se clonó en los sitios de la endonucleasa de restricción de BamH1 y Not1 del vector de expresión del baculovirus pFastBac HTc (tecnologías GibcoBRL/Life). La matriz 5' PCR contenía una secuencia de reconocimiento para la endonucleasa de restricción BamH1 5' a la secuencia codificadora de aurora2. Esto permitió la inserción del gen aurora2 en la estructura con los 6 restos de histidina, región espaciadora y sitio de escisión de la proteasa rTEV codificada por el vector pFastBac HTc. La matriz 3' PCR reemplazó el codón de terminación de aurora2 con secuencia codificadora adicional, seguido por un codón de terminación y una secuencia de reconocimiento para la endonucleasa de restricción Not1. Esta secuencia codificadora adicional (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') codificada por la secuencia polipeptídica YPYDVPDYAS. Esta secuencia, procedente de la proteína hemaglutina de la influenza, se usa frecuentemente como una secuencia epítopo marcadora que se puede identificar usando anticuerpos monoclonales específicos. El vector pFastBac recombinante codifica por lo tanto una proteína aurora2 marcada en 6 en el N terminal, marcada de epítopo de hemaglutina de influenza en el C terminal. Los detalles de los métodos para el montaje de moléculas de ADN recombinantes se pueden encontrar en textos clásicos, por ejemplo Sambrook et al. 1.989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2a Edición, Cold Spring Harbor Laboratory press y Ausubel et al. 1.999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.

La producción de virus recombinante se puede llevar a cabo siguiendo el protocolo del fabricante de GibcoBRL. En pocas palabras, el vector pFastBac-1 que soporta el gen aurora2 se transformó en células DH10Bac E. coli que contenían el genoma del baculovirus (ADN bácmido) y mediante un proceso de transposición en las células, una región del vector pFastBac que contiene gen de resistencia a gentamicina y el gen aurora2 que incluye el promotor de polihedrina del baculovirus se transpuso directamente al ADN bácmido. Por selección de: gentamicina, canamicina, tetraciclina y X-gal, dando como resultado colonias blancas, deberían contener aurora2 codificadora de ADN bácmido recombinante. Se extrajo ADN bácmido de un cultivo a pequeña escala de diversas colonias blancas BH10Bac y se transinfectaron en células Spodoptera frugiperda Sf21 cultivadas en medio TC100 (GibcoBRL) que contenía suero al 10% usando reactivo Ce11FECTIN (GibcoBRL) siguiendo las instrucciones del fabricante. Se recogieron partículas de virus recogiendo medio de cultivo celular 72 h post-transinfección. Se usaron 0,5 ml de medio para infectar 100 ml de cultivo de suspensión de Sf21s conteniendo 1 x 107 células/ml. Se recogió medio de cultivo celular 48 h postinfección y se determinó el título de los virus usando un procedimiento de análisis en placa clásico. Se usaron disoluciones madre de virus para infectar células Sf9 y "High 5" a una multiplicidad de infección (MOI, por sus siglas en inglés) de 3 para determinar la expresión de la proteína aurora2 recombinante.

Para la expresión a gran escala de la actividad de la cinasa aurora2, se cultivaron células de insecto Sf21 a 28ºC en medio TC100 enriquecido con suero de ternera fetal al 10% (Viralex) y F68 Pluronic (Sigma) al 0,2% en un equipo de rodillos Wheaton a 0, 3 rad/s (3 r.p.m.). Cuando la densidad celular alcanzó 1,2X^{1}06 células ml-1 se infectaron con virus recombinante aurora2 puros en placa a una multiplicidad de 1 y se recogieron 48 horas más tarde. Todas las etapas de purificación posteriores se realizaron a 4ºC. Se descongelaron gránulos de células de insecto congeladas que contenían un total de 2,0 x 108 células y se diluyó con tampón de lisis (HEPES (ácido N-[2-hidroxietil]piperazin-N'-[2-etanosulfónico] 25 mM) pH 7,4 a 4ºC, KCl 100 mM, NaF 25 mM, Na3VO4 1 mM, PMSF 1 mM. (fluoruro de fenilmetilsulfonilo), 2-mercaptoetanol 2 mM, imidazol 2 mM, aprotinina 1 \mug/ml, pepstatina 1 \mug/ml, leupeptina 1 \mug/ml), usando 1,0 ml por 3 x 107 células. Se consiguió la lisis usando un homogeneizador dounce, siguiendo que se centrifugó el lisado a 41.000 g, durante 35 minutos. Se bombeó sobrenadante aspirado en una columna cromatográfica de 5 mm de diámetro, conteniendo 500 \mul de Ni NTA (ácido nitrilo-tri-acético) agarosa (Qiagen, producto no 30250) que se había equilibrado en tampón de lisis. Se consiguió un nivel de los valores de referencia de la absorbancia UV para el eluyente después de lavar la columna con 12 ml de tampón de lisis seguido por 7 ml de tampón de lavado (HEPES 25 mM pH 7,4 a 4ºC, KCl 100 mM, imidazol 20 mM, 2-mercaptoetanol 2 mM). Se eluyó proteína aurora2 ligada de la columna usando tampón de elución (HEPES 25 mM pH 7,4 a 4ºC, KCl 100 mM, imidazol 400 mM, 2-mercaptoetanol 2 mM). Se recogió una fracción de elución (2,5 ml) correspondiente al valor máximo de la absorbancia UV. La fracción de elución, que contenía aurora2 cinasa activa, se dializó exhaustivamente contra tampón de diálisis (HEPES 25 mM pH 7,4 a 4ºC, glicerol al 45% (v/v), KCl 100 mM; Nonidet P40 al 0,25% (v/v), ditiotreitol 1 mM).

Cada nuevo lote de enzima de aurora2 se valoró en el análisis por dilución con diluyente enzimático (Tris-HCl 25 mM pH 7,5; KCl 12,5 mM; DTT 0,6 mM). Para un lote típico, se diluyó enzima madre 1 en 666 con diluyente enzimático y se usaron 20 \mul de enzima diluida para cada pozo de análisis. Los compuestos de ensayo (a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO)) se diluyeron con agua y se transfirieron 10 \mul de compuesto diluido a pozos en las placas para análisis. Los pozos de control "total" y "muestra para ensayo en blanco" contenían DMSO al 2,5% en vez de compuesto. Se añadieron veinte microlitros de enzima recién diluida a todos los pozos, aparte de los pozos de "muestra para ensayo en blanco". Se añadieron veinte microlitros de diluyente enzimático a los pozos de "muestra para ensayo en blanco". Después se añadieron veinte microlitros de mezcla de reacción (Tris-HCl 25 mM, KCl 78,4 mM, NaF 2,5 mM, ditiotreitol 0,6 mM, MnCl2 6,25 mM, ATP 6,25 mM, substrato peptídico 7,5 \muM [biotin-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) conteniendo 0,2 \muCi [\gamma33P]ATP (Amersham Pharmacia, actividad específica \geq2.500Ci/mmol) a todos los pozos de ensayo para empezar la reacción. Se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 60 minutos. Para detener la reacción se añadieron 100 \mul de ácido ortofosfórico al 20% v/v a todos los pozos. Se capturó el substrato peptídico en nitrocelulosa cargada positivamente P30 filtermat (Whatman) usando un recolector de placas de 96 pozos (TomTek) y se analizó después la incorporación de 33P con un contador de placas Beta. Se usaron valores de control de la "muestra para ensayo en blanco" (no enzimas) y "total" (no compuesto) para determinar el intervalo de dilución del compuesto de ensayo que dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática. En este ensayo, el compuesto 52 en la Tabla 2 dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática a una concentración de 0,167\muM y el Compuesto 253 en la Tabla 21 dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática a 0,089 \muM.

(a) Análisis de proliferación celular in Vitro

Este análisis determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir el crecimiento de líneas celulares de mamífero adherentes, por ejemplo la línea celular de tumores humanos MCF7. MCF-7 (ATCC HTB-22) u otras células adherentes se sembraron típicamente a 1 x 103 células por pozo (excluyendo los pozos periféricos) en DMEM (Sigma Aldrich) sin rojo de fenol, más suero fetal de ternera al 10%, L-glutamina al 1% y penicilina/estreptomicina al 1% en placas claras tratadas con cultivo de tejido de 96 pozos (Costar). Al día siguiente (día 1), se retiró el medio de una placa de control sin tratamiento y se almacenó la placa a -80ºC. A las placas restantes se administró compuesto (diluido a partir de disolución madre 10 mM en DMSO usando DMEM (sin rojo fenol, FCS al 10%, L-glutamina al 1%, penicilina/estreptomicina al 1%). Se incluyeron pozos de control no tratados en cada placa. Después de 3 días en presencia/ausencia de compuesto (día 4) se retiró el medio y se almacenaron las placas a -80ºC. Veinticuatro horas más tarde se descongelaron las placas a temperatura ambiente y se determinó la densidad celular usando el estuche de análisis de proliferación celular CyQUANT (c-7026/c-7027 Molecular Probes Inc.) de acuerdo con las directrices de los fabricantes. En pocas palabras, se añadieron 200 \mul de una mezcla de lisis/colorante celular (10 \mul de tampón B de lisis celular 20X, 190 \mul de agua estéril; 0,25 \mul de colorante CYQUANT GR) a cada pozo y se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 5 minutos en la oscuridad. La fluorescencia de los pozos se midió entonces usando un lector de microplacas de fluorescencia (70 conseguidos, 2 lecturas por pozo, 1 ciclo con excitación a 485 nm y emisión a 530 nm usando un lector de placas CytoFluor (PerSeptive Biosystems Inc.)). Los valores del día 1 y el día 4 (compuesto tratado) junto con los valores de las células no tratadas se usaron para determinar el intervalo de dilución de un compuesto de ensayo que dio una inhibición del 50% de la proliferación celular. El Compuesto 52 en la Tabla 2 fue eficaz en este ensayo a 0,616 \muM y el Compuesto 253 en la Tabla 20 fue eficaz a 5,9 \muM.

También se podían usar estos valores para calcular el intervalo de dilución de un compuesto de ensayo al que disminuyó la densidad celular por debajo del valor de control del día 1. Esto indica la citotoxicidad del compuesto.

(a) Ensayo de análisis del ciclo celular in Vitro

Este análisis determina la capacidad de un compuesto de ensayo para detener a las células en fases específicas del ciclo celular. Se podían usar muchas líneas celulares de mamíferos diferentes en este análisis y se incluyen células MCF7 en la presente memoria como ejemplo. Se sembraron células MCF-7 a 3 x 105 células por matraz T25 (Costar) en 5 ml de DMEM (no rojo de fenol al 10% FCS, L-glutamina al 1%, penicilina/estreptomicina al 1%). Después se incubaron los matraces durante la noche en una incubadora humidificada a 37ºC con CO2 al 5%. Al día siguiente se añadió al matraz 1 ml de DMEM (no rojo de fenol al 10% FCS, L-glutamina al 1% penicilina/estreptomicina al 1%) llevando la concentración apropiada de compuesto de ensayo solubilizado en DMSO. También se incluyó un tratamiento de control sin compuesto (DMSO al 0,5%). Después se incubaron las células durante un tiempo definido (normalmente 24 horas) con compuesto. Después de este tiempo se aspiró el medio de las células y se lavaron con 5 ml de PBSA estéril precalentado (37ºC), después se eliminaron del matraz por breve incubación con tripsina y seguido por la resuspensión en 10 ml de Albúmina de Suero Bovino al 1% (BSA, Sigma-Aldrich Co.) en PBSA estéril. Después se centrifugaron las muestras a 230 rad/s (2.200 rpm) durante 10 min. Se aspiró el sobrenadante y se volvió a suspender el gránulo de células en 200 \mul de Tris citrato de sodio al 0,1% (p/v); NaCl al 0,0564% (p/v); Nonidet NP40 0,03% (v/v), [pH 7,6]. Se añadió Yoduro de Propidio (Sigma Aldrich Co.) a 40 \mug/ml y ARNasa A (Sigma Aldrich Co.) a 100 \mug/ml. Las células se incubaron después a 37ºC durante 30 minutos. Se centrifugaron las muestras a 230 rad/s (2.200 rpm) durante 10 min, se eliminó el sobrenadante y se volvió a suspender el gránulo restante (núcleo) en 200 \mul de PBSA estéril. Después se inyectó cada muestra 10 veces usando aguja de calibre 21. Después se transfirieron las muestras a tubos LPS y se analizó el contenido en ADN por célula por separación celular activada por fluorescencia (FACS, por sus siglas en inglés) usando un citómetro de flujo FACScan (Becton Dickinson). Se contaron y se registraron típicamente 25.000 procesos usando el programa informático CellQuest v1.1 (Verity Software). La distribución en el ciclo celular de la población se calculó usando el programa informático Modfit (Verity Software) y se expresó como porcentaje de células en las fases G0/G1, S y G2/M del ciclo celular.

Tratar células MCF7 con Compuesto 52, 1 \muM, en la Tabla 2, durante 24 horas, produjo los siguientes cambios en la distribución del ciclo celular.

73

Claims

```
\global\parskip0.900000\baselineskip
```
1. Un compuesto de la fórmula (I)

74

donde X es NH u O,

R^{5} es un anillo heteroaromático de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo de fórmula (a), (b), (c), (d) o (e)

75
```
\vskip1.000000\baselineskip
```
76

donde R^{60}, R^{61} y R^{62} se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo sustituyente y * indica el punto de unión al grupo X en la fórmula (I), donde el grupo sustituyente se selecciona de un grupo de subfórmula (k)

760

donde p y q son independientemente 0 ó 1;

R'1 y R''1 son independientemente: hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-10} opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, alquinilo C_{2-10} opcionalmente sustituido, (donde sustituyentes opcionales para alquilo C_{1-10} o alquinilo C_{2-10}, son halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, alcanoiloxi C_{1-4}, N-(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, alcanoilamino C_{1-4}, (alcanoil C_{1-4})_{2}amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N,N-(C_{1-4})_{2}carbamoílo, S(C_{1-4}), C_{1-4}S(O), (alquil C_{1-4})S(O)_{2}, alcoxicarbonilo (C_{1-4}), N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, alquilsulfonilamino C_{1-4} o heterociclilo) y R'1 puede formar con R''1 un anillo de 3 a 6 miembros;
```
\global\parskip1.000000\baselineskip
```
T es C=O, SO_{n}, C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN, CV=NO, en la que n= 0, 1 ó 2;

V es independientemente R^{63} o N(R^{63})R^{64};

R^{63} y R^{64} se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidrocarbilo opcionalmente sustituido seleccionado de: alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-10}, aralquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{3-10} o cicloalquinilo C_{3-10}, donde sustituyentes opcionales para alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-10} o arilo son un grupo funcional o en el caso de arilo, un grupo alquilo C_{1-10} y en el caso de alquilo C_{1-10}, un grupo arilo o heterocíclico cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10} o un grupo funcional; heterociclilo opcionalmente sustituido o R^{63} y R^{64} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; en la que cuando R^{63} o R^{64} es heterociclilo opcionalmente sustituido o R^{63} y R^{64} forman juntos un grupo heterocíclico se seleccionan de: piperidina, piperazina, morfolino, pirrolidina o piridina, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo funcional o alquilo C_{1-10} que puede estar él mismo sustituido con un grupo hidroxi

o un grupo sustituyente se selecciona de: nitro, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, alcoximetilo C_{1-4}, di(alcoxi C_{1-4})metilo, alcanoílo C_{1-6}, trifluorometilo, ciano, amino, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos, seleccionado independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico que puede ser aromático o no aromático y puede ser saturado (unido mediante un átomo de carbono o nitrógeno del anillo) o insaturado (unido mediante un átomo de carbono del anillo) y cuyo grupo fenilo, bencilo o heterocíclico puede soportar en uno o más átomos de carbono del anillo hasta 5 sustituyentes seleccionados de: hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, alcanoílo C2-4, alcanoilamino C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilsulfanilo C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carbamoílo, N-[alquil C_{1-4}]carbamoílo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoílo, aminosulfonilo, N-[alquil C_{1-4}]aminosulfonilo, N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo, [alquil C_{1-4}]sulfonilamino y un grupo heterocíclico saturado seleccionado de: morfolino, tiomorfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo y pirazolidinilo, grupo heterocíclico saturado que puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxicarbonilo C_{1-4}

o un grupo sustituyente es un grupo de subfórmula (II)

77

donde p y q son independientemente 0 ó 1 y r es 0, 1,2, 3 ó 4 y R^{1}', R^{1}'' y T son como se definió previamente anteriormente;

R^{70} es hidrógeno, hidroxi (distinto donde q sea 0), alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, amino, N-[alquil C_{1-6}]amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, hidroxialcoxi C_{2-6}, [alcoxi C_{1-6}]alcoxi C_{2-6}, aminoalcoxi C_{2-6}, N-[alquil C_{1-6}]aminoalcoxi C_{2-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}aminoalcoxi C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7}

o R^{70} es de la Fórmula (III):

(III)-K-J

en la que J es arilo, heteroarilo o heterociclilo y K es un enlace oxi, imino, N-(alquil C_{1-6})imino oxialquileno C_{1-6}, iminoalquileno C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})iminoalquileno C_{1-6}, -NHC(O)-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}- o -NHC(O)-alquileno C_{1-6}-

y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R^{70} puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de: hidroxi, halo, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-(alquil C_{1-3})-O-, [alquil C_{1-6}]S(O)n- (en la que n es 0-2), N-alquilamino C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-alquilcarbamoílo C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, alcanoílo C_{2-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, alcanoilamino C_{1-6}, N-[alquil C_{1-6}]sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino y [alquil C_{1-6}]sulfonil-N-(alquil C_{1-6})amino

o cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R^{70} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos de la Fórmula (IV):

(IV)-B^{1}(CH_{2})_{p}-A^{1}

en la que A1 es halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ciano, amino, N-[alquil C_{1-6}]amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbamoílo, N-[alquil C_{1-6}]carbamoílo o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, p es 1-6 y B1 es un enlace oxi, imino, N-(alquil C_{1-6})imino o -NHC(O)-, con la condición de que p sea 2 o más a menos que B1 sea un enlace o -NHC(O)-

o cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R^{70} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos de la Fórmula (V):

(V)-E^{1}-D^{1}

en la que D1 es arilo, heteroarilo o heterociclilo y E1 es un enlace, alquileno C_{1-6}, oxialquileno C_{1-6}, oxi, imino, N-(alquil C_{1-6})imino, iminoalquileno C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})-iminoalquileno C_{1-6}, [alquileno C_{1-6}]oxialquileno C_{1-6}, [alquileno C_{1-6}]iminoalquileno C_{1-6}, [alquileno C_{1-6}]-N-(alquil C_{1-6})-iminoalquileno C_{1-6}, -NHC(O)-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}NH- o -NHC(O)-alquileno C_{1-6}- y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en D1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de: hidroxi, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbamoílo, N-[alquil C_{1-6}]carbamoílo, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, alcanoílo C_{2-6}, amino, N-[alquil C_{1-6}]amino y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino

y cualquier grupo cicloalquilo C_{3-7} o heterociclilo en un grupo R^{70} puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes oxo o tioxo

y cualquiera de los grupos R^{70} definidos anteriormente que comprenda un grupo CH2 que esté unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que esté unido a un átomo de carbono puede soportar opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de: hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, N-alquilamino C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino y heterociclilo

o un grupo sustituyente es un grupo de fórmula (VI)

78

donde R^{71} y R^{72} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4} o R^{71} y R^{72} forman juntos un enlace;

R^{73} es un grupo OR^{74} o NR^{75}R^{76}

R^{74}, R^{75} y R^{76} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-10}, aralquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{3-10}, cicloalquinilo C_{3-10}, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupo funcionales y R^{75} y R^{76} pueden formar adicionalmente formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico aromático o no aromático que puede contener otros heteroátomos;

R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan independientemente de: halo, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, -NR^{7}R^{8} (en la que R^{7} y R^{8}, que pueden ser el mismo o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-3}) o -X^{1}R^{9} (en la que X^{1} representa un enlace directo, -O-, -CH2-, -OCO-, carbonilo, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{10}CO-, -CONR^{11}-, -SO_{2}NR^{12}-, -NR^{13}SO_{2}- o -NR^{14}- (en la que R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3})) y R^{9} se selecciona de uno de los grupos siguientes:

1)

hidrógeno o alquilo C_{1-5} que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor o amino,

2)

[alquilo C_{1-5}]X^{2}COR^{15} (en la que X^{2} representa -O- o -NR^{16}- (en que R^{15} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{16} representa alquilo C_{1-3}, -NR^{17}R^{18} u -OR^{19} (en la que R^{17}, R^{18} y R^{19} que pueden ser el mismo o diferentes representan cada uno: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}));

3)

[alquil C_{1-5}]X^{3}R^{20} (en la que X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OCO-, -NR^{21}CO-, -CONR^{22}-, -SO_{2}NR^{23}-, -NR^{24}SO_{2}- o -NR^{25}- (en la que R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{20} representa: hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, que grupo alquilo C_{1-3} que puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4} y cuyo grupo cíclico puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
```
\newpage
```
4)

[alquil C_{1-5}]X^{4}[alquil C_{1-5}]X^{5}R^{26} (en la que X^{4} y X^{5} que pueden ser el mismo o diferentes son cada uno: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{27}CO-, -CONR^{28}-, -SO_{2}NR^{29}-, -NR^{30}SO_{2}- o -NR^{31}- (en la que R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30} y R^{31} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{26} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3}));

5)

R^{32} (en la que R^{32} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (unido mediante carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico que puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, [alcoxi C_{1-4}]alquilo C_{1-4} y [alquil C_{1-4}]sulfonilalquilo C_{1-4});

6)

[alquil C_{1-5}]R^{32} (en la que R^{32} es como se definió anteriormente);

7)

[alquenil C_{2-5}]R^{32} (en la que R^{32} es como se definió anteriormente);

8)

[alquinilo C_{2-5}]R^{32} (en la que R^{32} es como se definió anteriormente);

9)

R^{33} (en la que R^{33} representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (unido mediante carbono o nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionado de O, N y S, piridona, fenilo o grupo heterocíclico aromático que puede soportar hasta 5 sustituyentes en un átomo de carbono disponible seleccionado de: hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, trifluorometilo, ciano, -CONR^{34}R^{35} y -NR^{36}COR^{37} (en la que R^{34}, R^{35}, R^{36} y R^{37}, que pueden ser el mismo o diferentes, representa cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}));

10)

[alquil C_{1-5}]R^{33} (en la que R^{33} es como se definió anteriormente);

11)

[alquenil C_{2-5}]R^{33} (en la que R^{33} es como se definió anteriormente);

12)

[alquinil C_{2-5}]R^{33} (en la que R^{33} es como se definió anteriormente);

13)

[alquil C_{1-5}]X^{6}R^{13} (en la que X^{6} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{38}CO-, -CONR^{39}-, -SO_{2}NR^{40}-, -NR^{41}SO_{2}- o -NR^{42}- (en la que R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41} y R^{42} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{33} es como se definió anteriormente);

14)

[alquenil C_{2-5}]X^{7}R^{33} (en la que X^{7} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{43}CO-, -CONR^{44}-, -SO_{2}NR^{45}-, -NR^{46}SO_{2}- o -NR^{47}- (en la que R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{33} es como se definió anteriormente);

15)

[alquinil C_{2-5}]X^{8}R^{33} (en la que X^{8} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{48}CO-, -CONR^{49}-, -SO_{2}NR^{50}-, -NR^{51}SO_{2}- o -NR^{52}- (en la que R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51} y R^{52} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{33} es como se definió anteriormente);

16)

[alquil C_{1-3}]X^{9}[alquil C_{1-3}]R^{33} (en la que X^{9} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{53}CO-, -CONR^{54}-, -SO_{2}NR^{55}-, -NR^{56}SO_{2}- o -NR^{57}- (en la que R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56} y R^{57} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{33} es como se definió anteriormente) y

17)

[alquil C_{1-3}]X^{9}[alquil C_{1-3}]R^{32} (en la que X^{9} y R^{28} son como se definió anteriormente); en la que un grupo funcional se refiere a sustituyentes reactivos tales como: nitro, ciano, halo, oxo, =CR^{78}R^{79}, C(O)xR^{77}, OR^{77}, S(O)yR^{77}, NR^{78}R^{79}, C(O)NR^{78}R^{79}, OC(O)NR^{78}R^{79}, =NOR^{77}, -NR^{77}C(O)xR^{78}, -NR^{77}CONR^{78}R^{79}, -N=CR^{78}R^{79}, S(O)yNR^{78}R^{79} o -NR^{77}S(O)yR^{78} donde R^{77}, R^{78} y R^{79} se seleccionan independientemente de hidrógeno o hidrocarbilo opcionalmente sustituido, tal como alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-10}, aralquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{3-10} o cicloalquinilo C_{3-10} opcionalmente sustituido por: halo, perhaloalquilo tal como trifluorometilo, mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-10}, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, alqueniloxi C_{2-10}, [alquinil C_{2-10}]oxi, [alcoxi C_{1-10}]alcoxi C_{1-10}, ariloxi (donde el grupo arilo puede estar sustituido por halo, nitro o hidroxi), ciano, nitro, amino, mono- o di-[alquil C_{1-10}]amino, oximino o S(O)y donde y es como se definió anteriormente

o R^{78} y R^{79} forman juntos un anillo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente otros heteroátomos tales como S(O)y oxígeno y nitrógeno, x es un número entero de 1 ó 2 y es 0 o un número entero de 1-3

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{5} es un grupo de fórmula (a) o (b) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{5} está sustituido con al menos un grupo que presenta al menos 4 átomos que pueden ser carbono o heteroátomos que formen una cadena o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{61} es distinto de hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{62} es hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{5} está sustituido por un grupo de fórmula (II) como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que q es 0 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que R^{70} es fenilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{5} está sustituido por un grupo de subfórmula (k) como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que uno de R^{63} o R^{64} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo o etilo (cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo funcional tal como hidroxi) o un grupo funcional (tal como halo como flúor, cloro o bromo, hidroxi, alcoxi tal como metoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, CONH2, C(O)CH3, amino o dimetilamino) y el otro es hidrógeno o metilo, etilo o propilo opcionalmente sustituido con hidroxi o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que uno de R^{63} o R^{64} es un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales, como se define en la reivindicación 1 o arilo opcionalmente sustituido con un grupo funcional, como se define en la reivindicación 1 o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X es NH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} es hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} es un grupo X^{1}R^{9} donde X^{1} es oxígeno y R^{9} se selecciona de un grupo de fórmula (1) o (10), como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} comprende una cadena de al menos 3 átomos de carbono o heteroátomos, opcionalmente sustituidos, tales como oxígeno, nitrógeno o azufre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que R^{3} es X^{1}R^{9}, X^{1} es oxígeno y R^{9} se selecciona de un grupo (1) o (10), como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que al menos uno de R^{2} o R^{3} es un grupo -O[alquil C_{1-5}]R^{33} y R^{33} es un anillo heterocíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o de animal por tratamiento.
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
22. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer.
23. Un procedimiento para la preparación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que comprende:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII)

79

donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y R^{85} es un grupo NR^{86}R^{87} donde R^{86} y R^{87} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-10} con un compuesto de fórmula (VIII)

(VIII)H2N-R^{5},

donde R^{5}' es un grupo R^{5} como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o un precursor del mismo y después si se desea o es necesario, convertir un grupo precursor R^{5}' en un grupo R^{5} y/o modificar sustituyentes en ese grupo.