ES2305081T3 - Derivados de quinozolina sustituidos y su uso como inhibidores. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) (Ver fórmula) donde X es NH u O, R 5 es un anillo heteroaromático de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo de fórmula (a), (b), (c), (d) o (e) (Ver fórmulas) donde R 60 , R 61 y R 62 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo sustituyente y * indica el punto de unión al grupo X en la fórmula (I), donde el grupo sustituyente se selecciona de un grupo de subfórmula (k) (Ver fórmula) donde p y q son independientemente 0 ó 1; R''1 y R''''1 son independientemente: hidrógeno, hidroxi, alquilo C1 - 10 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3 - 10 opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, alquinilo C2 - 10 opcionalmente sustituido, (donde sustituyentes opcionales para alquilo C1 - 10 o alquinilo C2 - 10, son halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1 - 4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3 - 6, cicloalquenilo C3 - 6, alcoxi C1 - 4, alcanoílo C1 - 4, alcanoiloxi C1 - 4, N-(alquilo C1 - 4), N(alquilo C1 - 4)2, alcanoilamino C1 - 4, (alcanoil C1 - 4)2amino, N-(alquil C1 - 4) carbamoílo, N,N-(C1 - 4)2carbamoílo, S(C1 - 4), C1 - 4S(O), (alquil C1 - 4)S(O)2, alcoxicarbonilo (C1 - 4), N-(alquil C1 - 4)sulfamoílo, N,N-(alquil C1 - 4)sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1 - 4 o heterociclilo) y R''1 puede formar con R''''1 un anillo de 3 a 6 miembros; T es...
Description
Derivados de quinazolina sustituidos y su uso
como inhibidores.
La presente invención se refiere a ciertos
derivados de quinazolina para uso en el tratamiento de ciertas
enfermedades en particular a enfermedades proliferativas tales como
el cáncer y en la preparación de medicamentos para uso en el
tratamiento de enfermedades proliferativas, a nuevos compuestos de
quinazolina y a procedimientos para su preparación, así como
composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente
activo.
El cáncer (y otras enfermedades
hiperproliferativas) se caracteriza por la proliferación celular
incontrolada. Esta pérdida de la regulación normal de la
proliferación celular con frecuencia parece tener lugar como
resultado de la lesión genética a rutas celulares que controlan el
progreso por el ciclo celular.
En las eucariotas, el ciclo celular está
controlado en gran parte por una cascada ordenada de fosforilación
de proteínas. Ahora se han identificado diversas familias de
proteínas cinasa que juegan papeles críticos en esta cascada. La
actividad de muchas de estas cinasas aumenta en tumores humanos
cuando se compara con tejido normal. Esto puede tener lugar bien
por niveles aumentados de expresión de la proteína (como resultado
de multiplicación génica por ejemplo) o por cambios en la expresión
de coactivadores o proteínas inhibitorias.
Los primeros identificados y más extensamente
estudiados de estos reguladores del ciclo celular han sido las
cinasas dependientes de ciclina (o las CDK, por sus siglas en
inglés). La actividad de las CDK específicas en tiempos específicos
es esencial tanto para la iniciación como el progreso coordinado por
el ciclo celular. Por ejemplo, la proteína CDK4 parece controlar la
entrada en el ciclo celular (la transición
G0-G1-S) por fosforilación del
producto génico del retinoblastoma pRb. Esto estimula la liberación
del factor de transcripción E2F de pRb, que actúa entonces
aumentando la transcripción de los genes necesarios para entrar en
la fase S. La actividad catalítica de CDK4 se estimula por unión a
una proteína asociada, Ciclina D. Una de las primeras
demostraciones de un enlace directo entre el cáncer y el ciclo
celular se hizo con la observación de que se multiplicaba el gen
Ciclina D1 y aumentaban los niveles de la proteína ciclina D (y por
lo tanto aumentaba la actividad de CDK4) en muchos tumores humanos
(Revisado en Sherr, 1.996, Science 274: 1.672-1.677;
Pines, 1.995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72).
Otros estudios (Loda et al., 1.997, Nature Medicine 3 (2):
231-234; Gemma et al., 1.996, International
Journal of Cancer 68 (5): 605-11; Elledge et
al. 1.996, Trends in Cell Biology 6; 388-392)
han demostrado que los reguladores negativos de la función de CDK
con frecuencia se regulan por disminución o se eliminan en tumores
humanos conduciendo de nuevo a la activación inapropiada de estas
cinasas.
Más recientemente, se ha identificado que las
proteínas cinasa que son estructuralmente distintas de la familia
CDK juegan papeles críticos en la regulación del ciclo celular y que
también parecen ser importantes en la oncogénesis. Estas incluyen
los homólogos humanos recién identificados de las proteínas
Drosofila aurora y S. cerevisiae Ipl1. Drosofila
aurora y S. cerevisiae Ipl1, que son altamente homólogas
al nivel de secuencias de aminoácidos, codifican las proteína
cinasa serina/treonina. Se sabe que tanto aurora como Ipl1 están
implicadas en el control de la transición desde la fase G2 del
ciclo celular por la mitosis, función del centrosoma, formación de
un huso mitótico y la separación/segregación apropiada de
cromosomas, en células hijas. Los dos homólogos humanos de estos
genes, denominados aurora1 y aurora2, codifican las proteínas cinasa
reguladoras del ciclo celular. Estas muestran un pico de expresión
y actividad de las cinasas en la frontera G2/M (aurora2) y en la
mitosis misma (aurora1). Diversas observaciones implican la
afectación de las proteínas aurora humanas y en particular aurora2
en el cáncer. El gen aurora2 mapea al cromosoma 20q13, una región
que con frecuencia se multiplica en los tumores humanos incluyendo
los tumores tanto de mama como de colon. Aurora2 puede ser el
principal gen objetivo de esta multiplicación, puesto que se
multiplica el ADN de aurora2 y el ARNm de aurora2 está
sobreexpresado en más del 50% de los tumores malignos colorrectales
humanos primarios. En estos tumores los niveles de proteínas
aurora2 parecen enormemente elevados comparado con tejido normal
adyacente. Además, la transinfección de fibroblastos de roedores
con aurora2 humana conduce a la transformación, confiriendo la
capacidad para crecer en agar blando y formar tumores en ratones
desnudos (Bischoff et al., 1.998, The EMBO Journal. 17 (11):
3.052-3.065). Otro trabajo (Zhou et al.,
1.998, Nature Genetics. 20 (2): 189-93) ha mostrado
que la sobreexpresión artificial de aurora2 conduce a un aumento en
el número de centrosomas y un aumento en la aneuploidía.
En gran medida, también se ha demostrado que la
abrogación de la expresión de aurora2 y la función por tratamiento
de oligonucleótidos de hebras complementarias de líneas celulares de
tumores humanos (patente internacional WO 97/22702 y patente
internacional WO 99/37788) conduce a la detención del ciclo celular
en la fase G2 del ciclo celular y ejerce un efecto
antiproliferativo en estas líneas celulares de tumores. Esto indica
que la inhibición de la función de aurora2 tendrá un efecto
antiproliferativo que puede ser útil en el tratamiento de tumores
humanos y otras enfermedades hiperproliferativas.
Se ha propuesto hasta ahora una serie de
derivados de quinazolina para uso en la inhibición de diversas
cinasas. Se incluyen ejemplos de dichas propuestas en la patente
internacional WO 92/20642 y la patente europea
EP-B-584222 que se refiere a
compuestos bicíclicos que inhiben el receptor de tirosina cinasa del
factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés) y
el factor de crecimiento procedente de las plaquetas (PDGF, por sus
siglas en inglés), patente internacional WO 95/15758 que describe el
uso de dos sistemas anulares para la inhibición selectiva de la
actividad de la tirosina cinasa CSF-1R y la patente
internacional WO 99/09016, la patente internacional WO 97/03069 y
la patente de EE.UU. 570158 que describe el uso de ciertos
compuestos de quinazolina como inhibidores de la tirosina cinasa en
otros contextos.
Se describen cinasas aurora en la patente
internacional WO 99/37788. En particular la patente internacional
WO 99/37788 se refiere a materiales tales como los polipéptidos de
aurora 1 y/o aurora 2, ácidos nucleicos, células y tejidos y
describe métodos de tratamiento, diagnóstico y detección sistemática
para enfermedades y afecciones relacionadas con aurora 1 y/o aurora
2.
Los solicitantes han encontrado una serie de
compuestos que inhiben el efecto de la cinasa aurora 2 y que son
así de uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales
como cáncer, en particular en enfermedades tales como cáncer
colorrectal o de mama donde se sabe que es activa la cinasa aurora
2.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula (I)
donde X es NH u
O,
R^{5} es un anillo heteroaromático de 5
miembros opcionalmente sustituido, seleccionado de un grupo de
fórmula (a), (b), (c), (d) o (e)
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{60}, R^{61} y R^{62}
se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo
sustituyente y * indica el punto de unión al grupo X en la fórmula
(I), donde el grupo sustituyente se selecciona de un grupo de
subfórmula
(k)
donde p y q son independientemente
0 ó
1;
R'_{1} y R''_{1} son independientemente
hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-10} opcionalmente
sustituido, cicloalquilo C_{3-10} opcionalmente
sustituido, halógeno, ciano, alquinilo C_{2-10}
opcionalmente sustituido, (donde sustituyentes opcionales para
alquilo C_{1-10} o alquinilo
C_{2-10}, son: halo, nitro, ciano, hidroxi,
trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo,
alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo
C_{3-6}, alcoxi C_{1-4},
alcanoílo C_{1-4}, alcanoiloxi
C_{1-4}, N-(alquilo C_{1-4}),
N(alquilo C_{1-4})_{2},
alcanoilamino C_{1-4}, (alcanoil
C_{1-4})_{2}amino, N-(alquil
C_{1-4})carbamoílo,
N,N-(C_{1-4})_{2}carbamoílo,
(C_{1-4})S,
C_{1-4}S(O), (alquil
C_{1-4})S(O)_{2},
[alcoxi(C_{1-4})]carbonilo, N-(alquil
C_{1-4})sulfamoílo, N,N-(alquil
C_{1-4})sulfamoílo, [alquil
C_{1-4}]sulfonilamino o heterociclilo) y
R'_{1} puede formar con R''_{1} un anillo de 3 a 6
miembros;
T es C=O, SO_{n}, C(=NOR)CO,
C(O)C(O), C=NCN, CV=NO en la que n= 0, 1 ó
2;
V es independientemente R^{63} o
N(R^{63})R^{64};
R^{63} y R^{64} se seleccionan
independientemente de hidrógeno; hidrocarbilo opcionalmente
sustituido seleccionado de alquilo C_{1-10},
alquenilo C_{2-10}, alquinilo
C_{2-10}, arilo, heterociclilo, alcoxi
C_{1-10}, aralquilo C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo
C_{3-10} o cicloalquinilo
C_{3-10}, donde sustituyentes opcionales para
alquilo C_{1-10}, cicloalquilo
C_{3-10}, alquenilo C_{2-10} o
arilo son un grupo funcional o en el caso de arilo, un grupo
alquilo C_{1-10} y en el caso de alquilo
C_{1-10}, un grupo arilo o heterocíclico
cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con
alquilo C_{1-10} o un grupo funcional;
heterociclilo opcionalmente sustituido o R^{63} y R^{64} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido; en la que cuando R^{63} o
R^{64} es heterociclilo opcionalmente sustituido o R^{63} y
R^{64} forman juntos un grupo heterocíclico se selecciona de
piperidina, piperazina, morfolino, pirrolidina o piridina,
cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con
un grupo funcional o alquilo C_{1-10} que puede
estar el mismo sustituido con un grupo hidroxi
o un grupo sustituyente se selecciona de nitro,
halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido, alcoximetilo
C_{1-4}, di(alcoxi
C_{1-4})metilo, alcanoílo
C_{1-6}, trifluorometilo, ciano, amino, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, un
grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo heterocíclico de
5-6 miembros con 1-3 heteroátomos,
seleccionado independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico que
puede ser aromático o no aromático y puede ser saturado (unido
mediante un átomo de carbono o nitrógeno del anillo) o insaturado
(unido mediante un átomo de carbono del anillo) y fenilo, bencilo o
grupo heterocíclico que puede soportar en uno o más átomos de
carbono del anillo hasta 5 sustituyentes seleccionados de: hidroxi,
halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3},
trifluorometilo, ciano, amino, nitro, alcanoílo
C_{2-4}, alcanoilamino C_{1-4},
alcoxicarbonilo C_{1-4}, [alquil
C_{1-4}]sulfanilo, [alquil
C_{1-4}]sulfinilo, [alquil
C_{1-4}]sulfonilo, carbamoílo, N-[alquil
C_{1-4}]carbamoílo,
N,N-di(alquil
C_{1-4})carbamoílo, aminosulfonilo,
N-[alquil C_{1-4}]aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
C_{1-4})aminosulfonilo, [alquil
C_{1-4}]sulfonilamino y un grupo
heterocíclico saturado seleccionado de: morfolino, tiomorfolino,
pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo y
pirazolidinilo, grupo heterocíclico saturado que puede soportar 1 ó
2 sustituyentes seleccionados de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano,
amino, nitro y [alcoxi
C_{1-4}]carbonilo
o un grupo sustituyente es un grupo de
subfórmula (II)
donde p y q son independientemente
0 ó 1 y r es 0, 1,2, 3 ó 4 y R_{1}', R_{1}'' y T son como se
definió previamente
anteriormente;
R^{70} es hidrógeno, hidroxi (distinto de
donde q sea 0), alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, amino, N-alquilamino
C_{1-6}, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, hidroxialcoxi
C_{2-6}, [alcoxi
C_{1-6}]alcoxi C_{2-6},
aminoalcoxi C_{2-6}, N-[alquil
C_{1-6}]aminoalcoxi
C_{2-6}, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}aminoalcoxi
C_{2-6} o cicloalquilo
C_{3-7}
o R^{70} es de la Fórmula (III):
(III)-K-J
en la que J es arilo, heteroarilo o
heterociclilo y K es un enlace, oxi, imino, N-(alquil
C_{1-6})imino, oxialquileno
C_{1-6}, iminoalquileno C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})iminoalquileno
C_{1-6}, -NHC(O)-, -SO_{2}NH-,
-NHSO_{2}- o -NHC(O)-alquilen
C_{1-6}-
y cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo en un grupo R^{70} puede estar opcionalmente
sustituido por uno o más grupos seleccionados de: hidroxi, halo,
trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi,
carbamoílo, formilo, sulfamoílo,alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, alcoxi C_{1-6},
-O-(alquil C_{1-3})-O-, [alquil
C_{1-6}]S(O)_{n}-(en la que
n es 0-2), N-alquilamino
C_{1-6}, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, N-[alquil
C_{1-6}]carbamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoílo, alcanoílo
C_{2-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
alcanoilamino C_{1-6},
N-alquilsulfamoílo C_{1-6},
N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo,
[alquil C_{1-6}]sulfonilamino y [alquil
C_{1-6}]sulfonil-N-[alquil
C_{1-6}]amino
\newpage
o cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo en un grupo R^{70} puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más grupos de la Fórmula (IV):
(IV)-B^{1}-(CH_{2})_{p}-A^{1}
en la que A^{1} es halo, hidroxi,
alcoxi C_{1-6}, ciano, amino,
N-alquilamino C_{1-6}, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, carboxi,
alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbamoílo, N-[alquil
C_{1-6}]carbamoílo o N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoílo, p es
1-6 y B^{1} es un enlace oxi, imino, N-(alquil
C_{1-6})imino o -NHC(O)-, con la
condición de que p sea 2 o más a menos que B^{1} sea un enlace o
-NHC(O)- o cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo
en un grupo R^{70} puede estar opcionalmente sustituido con uno o
más grupos de la Fórmula
(V):
(V)-E^{1}-D^{1}
en la que D^{1} es arilo,
heteroarilo o heterociclilo y E^{1} es un enlace, alquileno
C_{1-6}, oxialquileno C_{1-6},
oxi, imino, N-(alquil C_{1-6})imino,
iminoalquileno C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})-iminoalquileno
C_{1-6}, [alquilen
C_{1-6}]-oxialquileno
C_{1-6}, [alquilen
C_{1-6}]-iminoalquileno
C_{1-6}, [alquilen
C_{1-6}]-N-(alquil
C_{1-6})-iminoalquileno
C_{1-6}, -NHC(O)-, -NHSO_{2}-,
-SO_{2}NH- o -NHC(O)-alquilen
C_{1-6}- y cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo en un sustituyente en D^{1} puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de:
hidroxi, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, carboxi, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, carbamoílo, N-[alquil
C_{1-6}]carbamoílo, N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoílo, alcanoílo
C_{2-6}, amino, N-[alquil
C_{1-6}]amino y N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino
y cualquier grupo cicloalquilo
C_{3-7} o heterociclilo en un grupo R^{70} puede
estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes oxo o
tioxo
y cualquiera de los grupos R^{70} definidos
anteriormente que comprenda un grupo CH_{2} que esté unido a 2
átomos de carbono o un grupo CH_{3} que esté unido a un átomo de
carbono puede soportar opcionalmente en cada uno de dichos grupos
CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de: hidroxi, amino,
alcoxi C_{1-6}, N-[alquil
C_{1-6}]amino, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino y heterociclilo
o un grupo sustituyente es un grupo de fórmula
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{71} y R^{72} se
seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo
C_{1-4} o R^{71}
y
R^{72} forman juntos un enlace;
R^{73} es un grupo OR^{74} o
NR^{75}R^{76}
R^{74}, R^{75} y R^{76} se seleccionan
independientemente de: alquilo C_{1-10}, alquenilo
C_{2-10}, alquinilo C_{2-10},
arilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-10}, aralquilo
C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{3-10}, cicloalquinilo
C_{3-10}, cualquiera de los cuales puede estar
opcionalmente sustituido con grupos funcionales y R^{75} y
R^{76} pueden formar adicionalmente junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico aromático o
no aromático que puede contener otros heteroátomos;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se
seleccionan independientemente de: halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, alquilo C_{1-3},
-NR^{7}R^{8} (en la que R^{7} y R^{8}, que pueden ser el
mismo o diferentes, representa cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1-3}) o -X^{1}R^{9} (en la que X^{1}
representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -OCO-, carbonilo,
-S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{10}CO-, -CONR^{11}-,
-SO_{2}NR^{12}-, -NR^{13}SO_{2}- o NR^{14}- (en la que
R^{0}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} representan cada
uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3}
o [alcoxi C_{1-3}]alquilo
C_{2-3})) y R^{9} se selecciona de uno de los
grupos siguientes:
- 1)
- hidrógeno o alquilo C_{1-5} que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor o amino,
- 2)
- [alquil C_{1-5}]X^{2}COR^{15} (en la que X^{2} representa -O- o -NR^{16}- (en que R^{15} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{16} representa alquilo C_{1-3}, -NR^{17}R^{18} u -OR^{19} (en la que R^{17}, R^{18} y R^{19} que pueden ser el mismo o diferentes representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}));
\global\parskip0.930000\baselineskip
- 3)
- [alquil C_{1-5}]X^{3}R^{20} (en la que X^{3} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OCO-, -NR^{21}CO-, -CONR^{22}-, -SO_{2} NR^{23}-, -NR^{24}SO_{2}- o -NR^{25}- (en la que R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{20} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo C_{1-3} que puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4} y grupo cíclico que puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
- 4)
- [alquil C_{1-5}]X^{4}[alquil C_{1-5}]X^{5}R^{26} (en la que X^{4} y X^{5} que pueden ser el mismo o diferentes son cada uno: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{27}CO-, -CONR^{28}-, -SO_{2}NR^{29}-, -NR^{30}SO_{2}- o -NR^{31}- (en la que R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30} y R^{31} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{26} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3}));
- 5)
- R^{32} (en la que R^{32} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (unido mediante carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico que puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, [alcoxiC_{1-4}]alquilo C_{1-4} y [alquil C_{1-4}]sulfonilalquilo C_{1-4});
- 6)
- [alquil C_{1-5}]R^{32} (en la que R^{32} es como se definió anteriormente);
- 7)
- [alquenil C_{2-5}]R^{32} (en la que R^{32} es como se definió anteriormente);
- 8)
- [alquinilo C_{2-5}]R^{32} (en la que R^{32} es como se definió anteriormente);
- 9)
- R^{33} (en la que R^{33} representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (unido mediante carbono o nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, piridona, fenilo o grupo heterocíclico aromático que puede soportar hasta 5 sustituyentes en un átomo de carbono disponible seleccionado de: hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, trifluorometilo, ciano, -CONR^{34}R^{35} y -NR^{36}COR^{37} (en la que R^{34}, R^{35}, R^{36} y R^{37}, que pueden ser el mismo o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}));
- 10)
- [alquil C_{1-5}]R^{33} (en la que R^{33} es como se definió anteriormente);
- 11)
- [alquenil C_{2-5}]R^{33} (en la que R^{33} es como se definió anteriormente);
- 12)
- [alquinilo C_{2-5}]R^{33} (en la que R^{33} es como se definió anteriormente);
- 13)
- [alquil C_{1-5}]X^{6}R^{13} (en la que X^{6} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{38}CO-, -CONR^{39}-, -SO_{2}NR^{40}-, -NR^{41}SO_{2}- o -NR^{42}-(en la que R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41} y R^{42} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{33} es como se definió anteriormente);
- 14)
- [alquenil C_{2-5}]X^{7}R^{33} (en la que X^{7} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{43}CO-, -CONR^{44}-, -SO_{2}NR^{45}-, -NR^{46}SO_{2}- o -NR^{47}-(en la que R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{33} es como se definió anteriormente);
- 15)
- [alquinilo C_{2-5}]X^{8}R^{33} (en la que X^{8} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{48}CO-, -CONR^{49}-, -SO_{2}NR^{50}-, -NR^{51}SO_{2}- o -NR^{52}- (en la que R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51} y R^{52} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{33} es como se definió anteriormente);
- 16)
- [alquilo C_{1-3}] X^{9}[alquilo C_{1-3}]R^{33} (en la que X^{9} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{53}CO-, -CONR^{54}-, -SO_{2}NR^{55}-, -NR^{56}SO_{2}- o -NR^{57}- (en la que R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56} y R^{57} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{33} es como se definió anteriormente) y
- 17)
- [alquilo C_{1-3}] X^{9}[alquilo C_{1-3}]R^{32} (en la que X^{9} y R^{28} son como se definió anteriormente); en la que un grupo funcional se refiere a sustituyentes reactivos tales como: nitro, ciano, halo, oxo, =CR^{78}R^{79}, C(O)xR^{77}, OR^{77}, S(O)yR^{77}, NR^{78}R^{79}, C(O)NR^{78}R^{79}, OC(O)NR^{78}R^{79}, =NOR^{77}, NR^{77}C(O)xR^{78}, -NR^{77}CONR^{78}R^{79}, -N=CR^{78}R^{79}, S(O)yNR^{78}R^{79} o -NR^{77}S(O)yR^{78} donde R^{77}, R^{78} y R^{79} se seleccionan independientemente de hidrógeno o hidrocarbilo opcionalmente sustituido tal como: alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-10}, aralquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{3-10} o cicloalquinilo C_{3-10} opcionalmente sustituido por: halo, perhaloalquilo tal como trifluorometilo, mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-10}, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, alqueniloxi C_{2-10}, alquiniloxi C_{2-10}, [alcoxi C_{1-10}]alcoxi C_{1-10}, ariloxi (donde el grupo arilo puede estar sustituido por: halo, nitro o hidroxi), ciano, nitro, amino, mono- o di-[alquil C_{1-10}]amino, oximino o S(O)y donde y es como se definió anteriormente o R^{78} y R^{79} forman juntos un anillo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente otros heteroátomos tales como S(O)y oxígeno y nitrógeno, x es un número entero de 1 ó 2 y es 0 o un número entero de 1-3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en la preparación de un medicamento para uso en la inhibición
de cinasa aurora 2. En particular, dichos medicamentos son útiles
en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cáncer y
en particular tumores malignos donde aurora 2 está regulada por
incremento tales como los tumores malignos de colon o mama.
En esta memoria descriptiva la terminología
"alquilo" cuando se usa bien solo o como un sufijo incluye
estructuras de cadena lineal, ramificadas. A menos que se indique
lo contrario, estos grupos pueden contener hasta 10,
preferiblemente hasta 6 y más preferiblemente hasta 4 átomos de
carbono. Similarmente las terminologías "alquenilo" y
"alquinilo," se refieren a estructuras lineales o ramificadas
insaturadas que contienen por ejemplo de 2 a 10, preferiblemente de
2 a 6 átomos de carbono. Los restos cíclicos tales como
cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo, son similares por
naturaleza pero presentan al menos 3 átomos de carbono.
Terminologías tales como "alcoxi" comprenden grupos alquilo
como se entiende en la técnica.
La terminología "halo" incluye: flúor,
cloro, bromo e iodo. Las referencias a los grupos arilo incluyen
grupos carbocíclicos aromáticos tales como fenilo y naftilo. La
terminología "heterociclilo" incluye anillos aromáticos o no
aromáticos, que contienen por ejemplo de 4 a 20, convenientemente de
5 a 8 átomos de anillo, al menos uno de los cuales es un
heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno. Ejemplos de dichos
grupos incluyen: furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo,
imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo oxazolilo,
isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo o
benzofurilo.
"Heteroarilo" se refiere a los grupos
descritos anteriormente con un carácter aromático. La terminología
"aralquilo" se refiere a grupos alquilo sustituidos de arilo
tales como bencilo.
Otras expresiones usadas en la memoria
descriptiva incluyen "hidrocarbilo" que se refiere a cualquier
estructura que comprenda átomos de carbono e hidrógeno. Por
ejemplo, estos pueden ser: alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heterociclilo, alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o
cicloalquinilo.
La terminología "grupo funcional" se
refiere a sustituyentes reactivos tales como: nitro, ciano, halo
oxo, =CR^{78}R^{79}, C(O)xR^{77}, OR^{77},
S(O)yR^{77}, NR^{78}R^{79},
C(O)NR^{78}R^{79},
OC(O)NR^{78}R^{79}, =NOR^{77},
-NR^{77}C(O)xR^{78},
-NR^{77}CONR^{78}R^{79},
-N=CR^{78}R^{79}, S(O)yNR^{78}R^{79} o -NR^{77}S(O)yR^{78} donde R^{77}, R^{78} y R^{79} se seleccionan independientemente de hidrógeno o hidrocarbilo opcionalmente sustituido o R^{78} y R^{79} forman juntos un anillo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente otros heteroátomos tales como S(O)y oxígeno y nitrógeno, x es un número entero de 1 ó 2 y es 0 o un número entero de 1-3.
-N=CR^{78}R^{79}, S(O)yNR^{78}R^{79} o -NR^{77}S(O)yR^{78} donde R^{77}, R^{78} y R^{79} se seleccionan independientemente de hidrógeno o hidrocarbilo opcionalmente sustituido o R^{78} y R^{79} forman juntos un anillo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente otros heteroátomos tales como S(O)y oxígeno y nitrógeno, x es un número entero de 1 ó 2 y es 0 o un número entero de 1-3.
Sustituyentes opcionales adecuados para grupos
hidrocarbilo R^{77}, R^{78} y R^{79} incluyen: halo,
perhaloalquilo tales como trifluorometilo, mercapto, hidroxi,
carboxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, alqueniloxi,
alquiniloxi, alcoxialcoxi, ariloxi (donde el grupo arilo puede estar
sustituido por halo, nitro o hidroxi), ciano, nitro, amino, mono- o
di-alquil amino oximino o S(O)y donde
y es como se definió anteriormente.
Preferiblemente R^{4} es hidrógeno.
Convenientemente R^{1} es hidrógeno o un grupo
indicado para R^{2} o R^{3} a continuación. Con frecuencia,
R^{1} es hidrógeno.
En una realización preferida, al menos un grupo
R^{1}, R^{2} o R^{3}, preferiblemente R^{3}, comprende una
cadena de al menos 3 y preferiblemente al menos 4 átomos de carbono
opcionalmente sustituidos o heteroátomos tales como oxígeno,
nitrógeno o azufre. Lo más preferiblemente la cadena está sustituida
por un grupo polar que favorece la solubilidad.
Convenientemente R^{3} es un grupo
X^{1}R^{9}. Preferiblemente en este caso, X^{1} es oxígeno y
R^{9} se selecciona de un grupo de fórmula (1) o (10)
anteriormente. Grupos R^{9} particulares son aquellos en el grupo
(1) anterior, especialmente alquilo tales como metilo o alquilo
sustituido de halo o aquellos en el grupo (10) anterior. En una
realización preferida, al menos uno de R^{2} o R^{3} es un grupo
-O[alquilo C_{1-5}] R^{33} y R^{33} es
un anillo heterocíclico tal como un anillo de morfolina unido a N
tal 3-morfolinopropoxi.
Convenientemente R^{2} se selecciona de, halo,
ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3},
-NR^{9}R^{10} (en la que R^{9} y R^{10}, que pueden ser el
mismo o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1-3}) o un
grupo-X^{1}R^{9}. Ejemplos preferidos de
-X^{1}R^{9} para R^{2} incluyen los enumerados anteriormente
en relación a R^{3}.
Otros ejemplos para R^{2} y R^{3} incluyen
metoxi o 3, 3, 3-trifluoroetoxi.
Preferiblemente X es NH.
\newpage
En particular, R^{5} es un grupo de fórmula
(a), (b), (c) o (d) y preferiblemente (a) o (b):
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donde R^{60}, R^{61} y R^{62}
se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo
sustituyente y * indica el punto de unión al grupo X en la fórmula
(I). En particular, uno de R^{60}, R^{61} o R^{62} es un
grupo sustituyente y los otros son bien hidrógeno o un sustituyente
pequeño tal como alquilo C_{1-3}, por ejemplo
metilo. Convenientemente R^{62} es hidrógeno. Preferiblemente
R^{61} es distinto de
hidrógeno.
En particular, R^{60}, R^{61} o R^{62} es
un grupo de subfórmula (k)
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donde p, q, R^{1}', R^{1}'', T
y V son como se definió
anteriormente.
Ejemplos de grupos para R^{63} y R^{64}
incluyen el grupo -(CH2)qR^{70} donde q y R^{70} son como
se define en relación con la fórmula (II).
Convenientemente uno de R^{63} o R^{64} es
hidrógeno o metilo, etilo o propilo opcionalmente sustituido con
hidroxi y preferiblemente uno de R^{63} o R^{64} es hidrógeno.
En este caso, el otro es convenientemente un sustituyente más
grande por ejemplo de al menos 4 carbonos o heteroátomos y es
hidrocarbilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente
sustituido. Grupos hidrocarbilo particulares opcionalmente
sustituidos para R^{63} o R^{64} incluyen: alquilo,
cicloalquilo, alquenilo o arilo, cualquiera de los cuales está
opcionalmente sustituido con un grupo funcional como se definió
anteriormente o en el caso de grupos arilo, con un grupo alquilo y
en el caso de grupo alquilo, con un grupo arilo o heterocíclico
cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con
alquilo o un grupo funcional. Ejemplos de grupos arilo R^{63} o
R^{64} opcionalmente sustituidos incluyen fenilo opcionalmente
sustituido con uno o más grupos seleccionados de grupo alquilo
C_{1-6} tal como metilo o etilo (cualquiera de los
cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo funcional
tal como hidroxi) o un grupo funcional como se definió anteriormente
(tal como halo como flúor, cloro o bromo, hidroxi, alcoxi tal como
metoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, triflurometoxi, CONH2,
C(O)CH3, amino o dimetilamino).
Cuando R^{63} o R^{64} es un grupo alquilo
opcionalmente sustituido, es convenientemente un grupo alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más
grupos funcionales (tales como ciano, hidroxi, alcoxi, en
particular metoxi, COOalquilo tal como COOCH3) o arilo opcionalmente
sustituido con un grupo funcional como se definió anteriormente (en
particular en relación con R^{63} o R^{64} mismos o un grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido tal como
N-metilpirrol.
\newpage
Cuando R^{63} y R^{64} es cicloalquilo
opcionalmente sustituido, es ciclohexilo opcionalmente sustituido,
adecuado, con un grupo funcional tal como hidroxi.
Cuando R^{63} y R^{64} es alquenilo
opcionalmente sustituido, es convenientemente
prop-2-enilo.
Cuando R^{63} o R^{64} es heterociclilo
opcionalmente sustituido o R^{63} y R^{64} forman juntos un
grupo heterocíclico, entonces este puede ser aromático o no
aromático e incluye en particular, piperidina, piperazina,
morfolino, pirrolidina o piridina cualquiera de los cuales puede
estar opcionalmente sustituido con un grupo funcional tal como
hidroxi, alcoxi tal como metoxi o alquilo tal como metilo que puede
estar el mismo sustituido con por ejemplo un grupo hidroxi.
Alternativamente al menos uno de R^{60},
R^{61} o R^{62} es un grupo funcional y en particular, uno de
R^{60}, R^{61} o R^{62} es un grupo funcional un grupo de
fórmula (CR^{2})pC(O)xR^{77} donde R, p, x
y R^{77} son como se definió anteriormente y en particular x es 2
y R^{77} es hidrógeno o alquilo tal como metilo.
Convenientemente R^{5} está sustituido con al
menos un grupo que presenta al menos 4 átomos que pueden ser
carbono o heteroátomos formadores de una cadena. Un ejemplo
particular de dicho sustituyente es alcoxi o alcoximetilo
opcionalmente sustituido. Los sustituyentes adecuados para el grupo
alcoxi incluyen los enumerados anteriormente en relación con
R^{77}, R^{78} y R^{79}.
Otro grupo sustituyente particular para R^{5}
es un grupo de la subfórmula (II)
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donde p y q son independientemente
0 ó 1 y r es 0, 1,2, 3 ó 4 y, R^{1}', R^{1}'', T y R^{70} son
como se definió previamente
anteriormente.
Un ejemplo preferido de un sustituyente de
fórmula (II) es un grupo donde q es 0.
Un ejemplo particular de un grupo R^{70} en la
fórmula (II) es fenilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
de los compuestos de Fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido
tales como metanosulfonato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro,
citrato, maleato y sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico.
Estas pueden ser más que un catión o anión dependiendo del número de
funciones cargadas y la valencia de los cationes o aniones. En el
case de que el compuesto de Fórmula (I) incluya una funcionalidad
ácida, las sales pueden ser sales básicas tales como una sal de
metal alcalino por ejemplo sodio, una sal de metal
alcalino-térreo por ejemplo calcio o magnesio, una
sal de amina orgánica por ejemplo trietilamina, morfolina,
N-metilpiperidina, N-etilpiperidina,
procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina o
aminoácidos, por ejemplo, lisina. Una sal farmacéuticamente
aceptable preferida es una sal de sodio.
Los compuestos preferidos de la Fórmula (I) son
los que son estables en suero de ratón, rata o ser humano,
preferiblemente los que son estables en suero humano.
Los ejemplos particulares de compuestos de la
fórmula (I) se indican en las Tablas 1 a 30 a continuación, sin
embargo los compuestos mostrados en las tablas 9 a 12, 25 y 30 se
proporcionan sólo como referencia.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Otros compuestos de Fórmula (I), en particular
aquellos en que R^{5} lleva un sustituyente carboxi o éster
carboxílico se describen a continuación en los Ejemplos.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) por
diversos métodos que serían obvios a partir de la bibliografía. Por
ejemplo se pueden preparar compuestos de fórmula (I) donde X es NH
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
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\newpage
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se define en relación con la fórmula (I) y R^{85}
es un grupo NR^{86}R^{87} donde R^{86} y R^{87} se
seleccionan independientemente de alquilo tal como metilo, con un
compuesto de fórmula
(VIII)
(VIII)H2N-R^{5}'
donde R^{5}' es un grupo R^{5}
como se define en relación con la fórmula (I) o un grupo precursor
del mismo y después si de desea o es necesario, convirtiendo un
grupo precursor R^{5}' a un grupo R^{5} y/o modificando los
sustituyentes en el grupo R^{5}. La reacción se efectúa
convenientemente en un disolvente orgánico tal como un ácido
acético a temperaturas elevadas, convenientemente a la temperatura
de reflujo del
disolvente.
Ejemplos de reacciones en que un grupo precursor
R^{5}' se convierte en un grupo R^{5} y/o se modifican los
sustituyentes en el grupo R^{5} son reacciones químicas clásicas,
tales como la conversión de ésteres a ácidos y después, si es
necesario a las amidas preferidas. Se proporcionan ejemplos de
dichas reacciones de ahora en adelante.
Se preparan convenientemente compuestos de
fórmula (VII) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX)
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con un acetal apropiado tal como
N,N-dimetilformamida dimetilacetal. La reacción se
efectúa convenientemente en un disolvente orgánico tal como
benceno, a temperatura elevada, convenientemente a la temperatura de
reflujo del
disolvente.
Alternativamente, se pueden preparar compuestos
de fórmula (I) donde X es NH por reordenamiento de un compuesto de
fórmula (X)
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donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se define en relación con la fórmula (I) y R^{5}'
es como se define en relación con la fórmula (VIII) anteriormente y
después si se desea o es necesario, convirtiendo un grupo precursor
R^{5}' en un grupo R^{5} y/o modificando los sustituyentes en el
grupo R^{5}, por ejemplo como se describió en general
anteriormente.
La reacción de reordenamiento se efectúa
convenientemente en un disolvente orgánico tal como un alcohol
alquílico, en particular metanol, etanol o ciclohexanol, ácido
acético o dimetilformamida, usando una base fuerte tal como
hidróxido de sodio, acetato de sodio, metilato de sodio o
dimetilamina. Se emplean temperaturas elevadas, por ejemplo desde
20º-120ºC y preferiblemente a aproximadamente 75ºC.
\newpage
Se obtienen convenientemente compuestos de
fórmula (X) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI)
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se define en relación con la fórmula (I) y R^{86}
es un grupo alquilo tal como metilo; con un compuesto de fórmula
(XII)
(XII)H_{2}N-R^{5}'
donde R^{5}' es como se define en
relación con la fórmula (VIII). La reacción se efectúa
convenientemente en un disolvente orgánico tal como cloruro de
metileno, en presencia de una sal tal como hidrocloruro de
piridinio. Se emplean temperaturas moderadas por ejemplo desde
0º-50ºC y convenientemente temperatura
normal.
Se preparan convenientemente compuestos de
fórmula (XI) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) como
se definió anteriormente, con un ortoformiato de trialquilo tal como
ortoformiato de trimetilo. La reacción se efectúa convenientemente
a temperatura elevada, por ejemplo desde 50ºC a 120ºC y
preferiblemente a aproximadamente 100ºC, en presencia de una
cantidad catalítica de un ácido tal como ácido
p-toluenosulfónico.
Compuestos de fórmula (IX) bien son compuestos
conocidos o se pueden preparar por métodos convencionales. En
particular, se pueden preparar compuestos de fórmula (IX) por
reducción del correspondiente nitrocompuesto de fórmula (XIII)
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se definió en relación con la fórmula (I). Las
condiciones de reacción adecuadas se ilustran de ahora en
adelante.
Se pueden obtener compuestos de fórmula (XIII)
por nitración de un compuesto de fórmula (XIV)
por ejemplo, usando ácido nítrico
como agente de nitración. De nuevo, las condiciones de reacción
adecuadas se ilustran de ahora en
adelante.
\newpage
El nitrilo de la fórmula (XIV) puede proceder de
la reacción de la correspondiente formamida con hidroxilamina como
se ilustra de ahora en adelante.
Los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de
la cinasa aurora 2. Como resultado, estos compuestos se pueden usar
para tratar una enfermedad mediada por estos agentes, en particular
una enfermedad proliferativa.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención se proporciona un método para inhibir la cinasa aurora 2
en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, con necesidad
de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Preferiblemente al menos uno de R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} es distinto de hidrógeno.
En particular, R^{5} está sustituido por al
menos un grupo de fórmula (k), (II) de (VI) anterior.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define en la
presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para uso en un método de tratamiento del cuerpo del ser humano o
del animal por tratamiento. En particular, se usan los compuestos en
métodos de tratamiento de enfermedades proliferativas tal como el
cáncer y en particular tumores malignos tales como el cáncer
colorrectal o de mama donde aurora 2 se regula por incremento.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se
define en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente
aceptable. Los compuestos preferidos o particulares de fórmula (I)
para uso en las composiciones de la invención son como se describió
anteriormente en relación con compuestos preferidos de fórmula
(I).
Las composiciones de la invención pueden estar
en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como: comprimidos,
tabletas, cápsula duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas,
emulsiones, polvos o gránulos dispersibles, jarabes o elixires),
para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o
disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración
por inhalación (por ejemplo como polvo finamente dividido o aerosol
líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como
polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por
ejemplo como disolución estéril acuosa u oleosa para administración
intravenosa, subcutánea, intramuscular o dosificación intramuscular
o como supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden
obtener por procedimientos convencionales usando excipientes
farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así,
las composiciones deseadas para uso oral pueden contener, por
ejemplo, uno o más colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o
agentes conservantes.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables
adecuados para una formulación de comprimidos incluyen, por ejemplo,
diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato
de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y
disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes
aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes
tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y
antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de
comprimidos pueden estar no recubiertas o recubiertas bien para
modificar su disgregación y la posterior absorción del ingrediente
activo dentro del tubo digestivo o para mejorar su estabilidad y/o
aspecto, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento
convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en
forma de cápsulas de gelatina dura en que el ingrediente activo se
mezcla con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de
calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina
blandas en que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite
tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de
oliva.
Las suspensiones acuosas contienen en general el
ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido junto con
uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de
sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de
sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga;
agentes de dispersión o agentes humectantes tales como lecitina o
productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos
(por ejemplo poli(estearato de oxietileno) o productos de
condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena
larga, por ejemplo heptadecaetileneoxicetanol o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes
de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno
sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con
alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo
heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un
hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol o productos
de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales
procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo
monooleato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas
también pueden contener uno o más conservantes (tales como
p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes
(tales como ácido ascórbico), colorantes, saborizantes y/o agentes
edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).
Se pueden formular suspensiones oleosas
suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tales como
aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
nuez de coco) o en un aceite de parafina (tal como parafina
líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente
espesante tal como cera de abejas, parafina sólida o alcohol
cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los
indicados anteriormente y saborizantes para proporcionar una
preparación oral apetitosa. Se pueden conservar estas composiciones
por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersibles, adecuados,
para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua
contienen en general el ingrediente activo junto con un agente
dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más
conservantes. Se ejemplifican agentes dispersantes o humectantes y
agentes de suspensión, adecuados, por los mencionados ya
anteriormente. También pueden estar presentes excipientes
adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y
colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o
aceite de arachis o un aceite de parafina, tal como por ejemplo
parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes
emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se
encuentran en la naturaleza tales como goma arábiga o goma de
tragacanto, fosfatidas que se encuentran en la naturaleza tales
como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales procedentes de
ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de
sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales
con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietileno
sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes
edulcorantes, saborizantes y conservantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con
agentes edulcorantes tales como: glicerol, propilenglicol, sorbitol,
aspartamo o sacarosa y también pueden contener un agente
demulcente, conservante, saborizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden
estar en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril,
que se puede formular de acuerdo con procedimientos conocidos usando
uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de
suspensión, apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una
preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o
suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente
parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo una disolución en
1,3-butanodiol.
Se pueden preparar formulaciones de supositorios
mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante
adecuado que sea sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la
temperatura rectal y se funda por lo tanto en el recto para liberar
el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca
de cacao y polietilen-
glicoles.
glicoles.
Las formulaciones tópicas, tales como cremas,
ungüentos, geles y disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas,
se pueden obtener en general formulando un ingrediente activo con un
vehículo o diluyente tópicamente aceptable, convencional, usando
procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para administración por
insuflación pueden estar en forma de un polvo finamente dividido
que contiene partículas de diámetro medio de, por ejemplo, 30 \mu
o mucho menos, comprendiendo el polvo mismo bien solo ingrediente
activo o diluido con uno o más portadores fisiológicamente
aceptables tales como la lactosa. El polvo para insuflación es
retenido entonces convenientemente en una cápsula que contiene, por
ejemplo, 1 a 50 mg de ingrediente activo para uso con un dispositivo
turbo-inhalador, tal como se usa para insuflación
del agente conocido cromoglicato de sodio.
Las composiciones para administración por
inhalación pueden estar en forma de aerosol presurizado convencional
dispuesto para dispensar el ingrediente activo bien como aerosol
que contiene gotitas sólidas finamente divididas o líquidas. Se
pueden usar propelentes de aerosol convencionales tales como
hidrocarburos fluorados o hidrocarburos, volátiles y el dispositivo
para aerosol se dispone convenientemente para dispensar una cantidad
medida de ingrediente activo.
Para más información sobre Formulación se remite
al lector al capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive
Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente de Editorial Board),
Pergamon Pres 1.990.
La cantidad de ingrediente activo que se asocia
con uno o más excipientes para producir una única forma farmacéutica
variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y la ruta de
administración particular. Por ejemplo, una formulación deseada
para administración oral a seres humanos contendrá en general, por
ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo mezclada con una cantidad
apropiada y conveniente de excipientes que puede variar desde
aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la
composición total. Las formas farmacéuticas unitarias contendrán en
general aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un
ingrediente activo. Para más información sobre Vías de
Administración y Pautas Posológicas se remite al lector al Capítulo
25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin
Hansch; Presidente de Editorial Board), Pergamon Pres 1.990.
El tamaño de la dosis para propósitos
terapéuticos o profilácticos de un compuesto de Fórmula (I) variará
naturalmente de acuerdo con la naturaleza y la importancia de las
afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de
administración de acuerdo con principios conocidos de medicina. Como
se mencionó anteriormente, son útiles los compuestos de Fórmula I
en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas que se deben
sólo o en parte a los efectos de la cinasa aurora 2.
En el uso de un compuesto de Fórmula I para
propósitos terapéuticos o profilácticos se administrará en general
a fin de que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por
ejemplo, de 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, dada si es
necesario en dosis divididas. En general se administrarán dosis
inferiores cuando se emplee una ruta parenteral. Así, por ejemplo,
para administración intravenosa, se usará en general una dosis en el
intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal.
Similarmente, para administración por inhalación, se usará una
dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso
corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral.
Otro aspecto de la invención comprende un
compuesto de Fórmula (I) o como se definió anteriormente o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
Los compuestos de Fórmula (I) preferidos para este propósito son
como se describió anteriormente.
Los siguientes Ejemplos ilustran la
invención.
En el uso de un compuesto de Fórmula I para
propósitos terapéuticos o profilácticos se administrará en general
de manera que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por
ejemplo, 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, dada si es
necesario en dosis divididas. En general se administrarán dosis
inferiores cuando se emplee una ruta parenteral. Así, por ejemplo,
para administración intravenosa, se usará en general una dosis en el
intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal.
Similarmente, para administración por inhalación, se usará una
dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso
corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral.
Otro aspecto de la invención comprende un
compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (IA) como se definió
anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable o éster
hidrolizable in vivo del mismo, para uso en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
Los compuestos preferidos de Fórmula (I) o Fórmula (IA) para este
propósito son como se describió anteriormente.
Los siguientes Ejemplos ilustran la
invención.
Esquema General
1
Compuesto
B
Se hizo reaccionar el aminonitrilo A (534 mg, 3
mmoles) en benceno (15 ml) con N,N-dimetilformamida
dimetil acetal (535 mg, 4,5 mmoles) a 90ºC, en un matraz equipado
de Dean Stark. Después de 4,5 horas a reflujo, se concentró la
disolución y se trituró el aceite residual con éter para dar el
compuesto del título como un sólido (680 mg, 90%).
RMN de 1H (CDCl3): 3,08 (s, 6H); 3,86 (s, 3H);
3,91 (s, 3H); 6,48 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,58 (s, 1H).
MS ES+: 234 (M+H)+
Compuesto
200
Se calentó una mezcla de amidina B (1,4 g; 6
mmoles),
2-amino-4-tiazolacetato
de etilo (1,4 g; 7,5 mmoles) en ácido acético (14 ml) a 130ºC,
durante 3 horas. Se eliminó el disolvente a vacío, se trituró el
residuo en etanol (5 ml) y una disolución de NaHCO3 (pH 8) durante
10 minutos. Se recuperó el sólido por filtración, se lavó con agua,
se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se secó sobre MgSO_{4}. Se
evaporó CH_{2}Cl_{2}, se trató el aceite residual con éter y
éter de pet. para dar el compuesto del título (1,8 g, 80%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,2 (t,
3H); 3,74 (s, 2H); 3,95 (s, 6H); 4,1 (c, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,26 (s,
1H); 8,14 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
201
Se hizo reaccionar éster 200 (1,8 g; 4,8 mmoles)
con NaOH 2 N (4,8 ml; 9,6 mmoles) en etanol (20 ml) a temperatura
ambiente, durante 2 horas. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura
ambiente, se acidificó con EtOH, HCl (2 N) a pH 3. Se realizó
agitación durante 15 minutos y se recuperó por filtración un sólido
amarillo de compuesto del título (1,7 g, 100%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 3,71 (s,
2H); 3,96 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,11 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 8,3 (s
a, 1H); 8,88 (s, 1H).
Se hizo reaccionar el ácido 201 (86,5 mg; 0,25
mmoles) en DMF (1 ml) con diversas aminas (2,6 mmoles) en presencia
de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1il) N,N,N',N',
-tetrametiluronio (98 mg; 0,26 mmoles), DIEA (33 mg; 0,26 mmoles) a
temperatura ambiente, durante 0,5 horas. Se añadió a la mezcla una
disolución de NaHCO3 (1 ml) y agua (7 ml). Se dejó la mezcla
durante la noche y después se recuperó por filtración el sólido
precipitado, se lavó con agua y se secó a vacío en presencia de
P2O5, para dar compuestos de fórmula C como se indica a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
El uso de la reacción descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 4-aminometilpiridina (27
mg; 0,25 mmoles) proporcionó Compuesto No 1 en la Tabla 1 (50 mg,
46%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 3,64 (s,
2H); 3,95 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,32 (d, 2H); 6,98 (s, 1H); 7,26
(m, 3H); 8,15 (s, 1H); 8,49 (m, 3H); 8,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de morfolina (23 mg; 0,26 mmoles) proporcionó
Compuesto No 2 en la Tabla 1 (70 mg, 67%). RMN de 1H
(DMSO-d6, TFA): 3,55 (a m, 8H); 3,88 (s, 2H); 3,97
(s, 3H); 4,0 (s, 3H); 7,15 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,92 (s, 1H);
9,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 4-fluoroanilina (29 mg; 0,26
mmoles) proporcionó el Compuesto No 3 en la Tabla 1 (75 mg,
68%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 3,74 (s,
2H); 3,93 (s, 6H); 7,00 (s, 1H); 7,15 (t, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,64
(m, 2H); 8,12 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,20 (s, 1H).
MS ES+: 440 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de
N,N-dimetil-1,4-fenilendiamina
(35 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 4 en la Tabla 1 (65 mg,
56%). RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,2 (s, 6H); 3,9
(s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 7,27 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,65
(d, 2H); 7,8 (d, 2H); 7,99 (s, 1H).
MS ES+: 465 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 4-metoxianilina (32 mg; 0,26
mmoles) proporcionó Compuesto 5 en la Tabla 1 (80 mg, 71%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 3,71 (s,
5H); 3,93 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 6,88 (d, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,25
(s, 1H); 7,53 (d, 2H); 8,13 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 9,99 (s,
1H).
MS ES+: 452 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de
5-metoxi-2-metilanilina
(36 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 6 en la Tabla 1 (87 mg,
75%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 2,13 (s,
3H); 3,69 (s, 3H); 3,81 (s, 2H); 3,96 (s, 6H); 6,65 (m, 1H); 7,05
(m, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,13 (s, 1H);
8,68 (s, 1H); 9,3 (s, 1H).
MS ES+: 466 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de aminoacetaldehído dimetilacetal (27 mg;
0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 7 en la Tabla 1 (80 mg, 74%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 3,2 (t,
2H); 3,29 (s, 3H); 3,31 (s, 3H); 3,55 (s, 2H); 3,94 (s, 6H); 4,37
(t, 1H); 6,92 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,02 (t, 1H); 8,14 (s, 1H);
8,67 (s, 1H).
MS ES+: 434 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 3-trifluorometilanilina (42
mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 8 en la Tabla 1 (72 mg, 59%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 3,80 (s, 2H); 3,93 (s, 3H);
3,94 (s, 3H); 7,04 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,55 (t,
1H); 7,81 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,50 (s, 1H).
MS ES+: 490 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de N-metilpiperazina (26 mg;
0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 9 en la Tabla 1 (65 mg, 61%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 2,73 y 2,77 (dos t, 4H); 2,86
y 3,10 (dos s, 3H); 3,56 y 3,74 (dos t, 4H); 3,79 y 3,84 (dos s,
2H); 3,95 (s, 6H); 6,95 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,68
(s, 1H).
MS ES+: 429 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 2-metoxietilamina (20 mg;
0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 10 en la Tabla 1 (68 mg, 67%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 3,25 (s, 3H); 3,3 (m, 6H);
3,54 (s, 2H); 3,94 (s, 6H); 6,92 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,0 (t, 1H);
8,14 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).
MS ES+: 404 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de
2-(2-aminoetil)-N-metilpirrol
(32 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 11 en la Tabla 1 (93 mg,
82%). RMN de 1H (DMSO-d6): 3,3 (m, 4H); 3,5 (s,
2H); 3,94 (s, 6H); 5,78 (s, 1H); 5,84 (m, 1H); 6,58 (s, 1IT); 6,89
(s, 1H); 7,24 (s, 1H); 8,01 (t, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,66 (s,
1H).
MS ES+: 453 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 3-(metilamino)propionitrilo (22 mg;
0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 12 en la Tabla 1 (60 mg,
58%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 2,15 (s,
3H); 3,45 (m, 4H); 3,77 (s, 2H); 3,96 (s, 6H); 6,91 (s, 1H); 7,25
(s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).
MS ES+: 413 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 4-fluorobencilamina (33 mg;
0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 13 en la Tabla 1 (81 mg, 81%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 3,59 (s, 2H); 3,95 (m, 6H);
4,27 (d, 2H); 6,94 (s, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,31 (m,
2H); 7,95 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,41 (t, 1H); 8,67 (s, 1H).
MS ES+: 454 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 4-hidroxipiperidina (26 mg;
0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 14 en la Tabla 1 (86 mg,
80%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,21 (m,
2H); 1,65 (m, 2H); 3,02 (m, 1H); 3,16 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,78
(m, 3H); 4,71 (d, 1H); 6,91 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,14 (s, 1H);
9,67 (s, 1H).
MS ES+: 430 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 3-aminoacetofenona (35 mg;
0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 15 en la Tabla 1 (92 mg, 79%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 2,59 (s, 3H); 3,78 (s, 2H);
3,90 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 7,02 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,47 (t,
1H); 7,67 (d, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,68
(s, 1H); 10,36 (s, 1H).
MS ES+: 464 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 3,5-difluoroanilina (34 mg;
0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 16 en la Tabla 1 (71 mg,
64%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,90
(s, 2H); 3,93 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 6,89 (m, 1H); 7,27 (s, 1H);
7,29 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,96 (m, 1H); 9,10 (s, 1H).
MS ES+: 458 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 3-cianoanilina (31 mg; 0,26
mmoles) proporcionó Compuesto 17 en la Tabla 1 (90 mg, 84%).
MS ES+: 447 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 2-fluoroanilina (29 mg; 0,26
mmoles) proporcionó Compuesto 18 en la Tabla 1 (86 mg, 82%).
MS ES+: 440 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de
3-(1-hidroxietil)anilina (36 mg; 0,26
mmoles) proporcionó Compuesto 19 en la Tabla 1 (92 mg, 82%).
MS ES+: 466 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 2,3-difluoroanilina (34 mg;
0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 20 en la Tabla 1 (51 mg,
47%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,98
(s, 3H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (s, 2H); 7,19 (m, 2H); 7,27 (s, 1H);
7,29 (s, 1H); 7,73 (m, 1H); 7,99 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).
MS ES+: 458 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de
2-metil-4-fluoroanilina
(33 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 21 en la Tabla 1 (94 mg,
86%).
MS ES+: 454 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de
2-fluoro-3-cloroanilina
(38 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 22 en la Tabla 1 (60 mg,
53%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,95
(s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 7,20 (m, 1H); 7,24 (s, 1H);
7,26 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,88 (m, 1H); 7,96 (s, 1H); 9,08 (s,
1H).
MS ES+: 474 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 2,5-difluoroanilina (34 mg;
0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 23 en la Tabla 1 (52 mg,
48%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,97
(s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,01 (s, 3H); 6,97 (m, 1H); 7,26 (s, 1H);
7,29 (s, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,94 (m, 1H); 7,98 (s, 1H); 9,11 (s,
1H).
MS ES+: 458 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 3-aminobenzamida (36 mg;
0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 24 en la Tabla 1 (94 mg,
84%).
MS ES+: 465 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 4-aminofenol (29 mg; 0,26
mmoles) proporcionó Compuesto 25 en la Tabla 1 (89 mg, 84%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,81
(s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 6,71 (d, 2H); 7,23 (s, 1H);
7,27 (s, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,95 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
MS ES+: 438 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de
2-fluoro-5-metilanilina
(33 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 26 en la Tabla 1 (88 mg,
81%).
MS ES+: 454 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de
2-bromo-4-fluoroanilina
(50 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 27 en la Tabla 1 (68 mg,
55%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,89
(s, 2H); 3,94 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,21 (m, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,6
(s, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,92 (m, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,07 (s,
1H).
MS ES+: 518, 520 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 3,4-difluoroanilina (34 mg;
0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 28 en la Tabla 1 (81 mg,
74%).
MS ES+: 458 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de isonipecotamida (34 mg; 0,26 mmoles)
proporcionó Compuesto 29 en la Tabla 1 (96 mg, 88%).
MS ES+: 457 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 4-trifluorometoxianilina (47
mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 30 en la Tabla 1 (105 mg,
87%).
MS ES+: 506 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de
5-amino-2-metoxipiridina
(33 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 31 en la Tabla 1 (86 mg,
79%).
MS ES+: 453 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 2,4-difluoroanilina (34 mg;
0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 32 en la Tabla 1 (81 mg,
74%).
MS ES+: 458 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de hidrocloruro de
4-aminoresorcinol (43 mg; 0,26 mmoles) proporcionó
Compuesto 33 en la Tabla 1 (84 mg, 77%).
MS ES+: 454 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 3-aminopiridina (25 mg; 0,26
mmoles) proporcionó Compuesto 34 en la Tabla 1 (101 mg, 100%).
MS ES+: 423 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 4-cloroanilina (34 mg; 0,26
mmoles) proporcionó Compuesto 35 en la Tabla 1 (109 mg, 100%).
MS ES+: 456, 458 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de pirrolidina (19 mg; 0,26 mmoles)
proporcionó Compuesto 36 en la Tabla 1 (33 mg, 35%).
MS ES+: 400 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 3-metoxianilina (33 mg; 0,26
mmoles) proporcionó Compuesto 37 en la Tabla 1 (94 mg, 87%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,72
(s, 3H); 3,87 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,64 (m, 1H); 7,14
(d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,27 (s, 1H);
7,95 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
MS ES+: 452 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de
3-hidroxi-4-metoxianilina
(37 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 38 en la Tabla 1 (95 mg,
85%).
MS ES+: 468 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 3-nitroanilina (36 mg; 0,26
mmoles) proporcionó Compuesto 39 en la Tabla 1 (87 mg, 78%).
MS ES+: 467 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de
1-metil-3-nitroanilina
(40 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 40 en la Tabla 1 (50 mg,
44%).
MS ES+: 481 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 2-anilinoetanol (36 mg; 0,26
mmoles) proporcionó Compuesto 41 en la Tabla 1 (45 mg, 41%).
MS ES+: 466 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 4-trifluorometilanilina (43
mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 42 en la Tabla 1 (86 mg,
73%).
MS ES+: 490 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de
3-amino-6-cloropiridina
(33 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 43 en la Tabla 1 (90 mg,
82%). RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,92 (s, 2H); 3,96
(s, 3H); 4,0 (s, 3H); 7,27 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,98
(s, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,65 (d, 1H); 9,1 (s, 1H).
MS ES+: 457, 459 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de
2-metoxi-5-cloroanilina
(42 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 44 en la Tabla 1 (90 mg,
77%).
MS ES+: 486, 488 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 2-metilaminoetanol (20 mg;
0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 45 en la Tabla 1 (83 mg,
86%).
MS ES+: 404 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 4-aminopiridina (25 mg; 0,26
mmoles) proporcionó Compuesto 46 en la Tabla 1 (101 mg, 100%).
MS ES+: 423 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de
3-metil-4-bromoanilina
(49 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 47 en la Tabla 1 (120
mg, 97%).
MS ES+: 516, 517 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de
2-cloro-5-metoxianilina
(42 mg; 0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 48 en la Tabla 1 (65 mg,
56%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 3,73
(s, 2H); 3,98 (m, 9H); 6,78 (m, 1H); 7,28 (s, 2H); 7,39 (d, 1H);
7,50 (d, 1H); 7,98 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).
MS ES+: 486, 488 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de 4-aminotolueno (28 mg; 0,26
mmoles) proporcionó Compuesto 49 en la Tabla 1 (89 mg, 85%).
MS ES+: 436 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 1, partiendo de
R(-)-2-pirrolidinmetanol (27 mg;
0,26 mmoles) proporcionó Compuesto 50 en la Tabla 1 (81 mg,
78%).
MS ES+: 430 (M+H)+
\newpage
Ejemplo
50A
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar amidina B (117 mg; 0,5
mmoles) en ácido acético (12 ml) con
2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato
de etilo (112 mg; 0,6 mmoles) a 130ºC, durante 3 horas. Se evaporó
el disolvente, se absorbió el residuo en etanol y se agitó durante
10 minutos con una disolución de NaHCO3. Se recuperó por filtración
el sólido, se lavó con agua, éter y se secó a vacío, para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo (157 mg, 84%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,31 (t,
3H); 2,6 (s, 3H); 3,96 (s, 6H); 4,27 (c, 2H); 7,28 (s, 1H); 8,11 (s,
1H); 8,77 (s, 1H).
MS ES+: 375 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema general
2
Compuesto
E
Se solubilizó vainillina (30,4 g; 0,2 moles) en
DMF (200 ml) en presencia de K2CO3 a 50ºC. Se añadió lentamente
N-(3-cloropropil)morfolina durante 30 minutos
a esta mezcla, que se calentó durante la noche a 80ºC. Se eliminó
por filtración el KCl formado, se evaporó el disolvente y el aceite
naranja residual disuelto en AcOEt, se lavó con agua 2x, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El aceite residual
cristalizó para dar el compuesto del título como un sólido blanco
(45,6 g; 82%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,22
(m, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,67 (t, 2H);
3,84 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,18 (t, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,43 (d,
1H); 7,58 (d, 1H); 9,90 (s, 1H).
MS ES+: 280 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
F
Se añadió el aldehído E (5,6 g; 20 mmoles) a una
disolución de acetato de sodio (3,3 g; 40 mmoles) e hidrocloruro de
hidroxilamina (2,8 g; 40 mmoles) en ácido acético (25 ml). Se hizo
hervir a reflujo la mezcla durante 18 horas, se dejó enfriar, se
diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, se concentró, para dar el compuesto del
título (5,1 g; 93%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,19
(m, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,29 (t, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,67 (t, 2H);
3,81 (s, 3H); 4,01 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,12 (d, 1H); 7,39 (s,
1H); 7,41 (d, 1H).
MS ES+: 277 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
G
Se añadió el nitrilo F (37,2 g; 135 mmoles) en
ácido acético (100 ml) a una disolución de ácido nítrico (d = 1,42)
180 ml, a una velocidad tal que se mantuviera la temperatura por
debajo de 30ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
la noche. Después se añadió lentamente una disolución de hidróxido
de potasio (10 N, 370 ml) a la disolución a 0º conduciendo a un pH
final de 11-12. La reacción se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secaron las fases orgánicas sobre MgSO_{4},
se filtró, se evaporó para dar un sólido amarillo que se lavó con
éter, se secó para dar el compuesto del título (22 g, 50%). RMN de
1H (DMSO-d6, TFA): 2,2 (m, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,3
(t, 2H); 3,53 (d, 2H); 3,67 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4, 01 (d, 2H);
4,31 (t, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,90 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
H
Se hizo reaccionar compuesto G (21 g, 65 mmoles)
en disolución en CH_{2}Cl_{2} (250 ml), con hidrosulfito de
sodio (92 g, 458 mmoles) en disolución en agua (250 ml) en presencia
de cloruro de tetrabutilamonio (12,7 g; 45,8 mmoles) a temperatura
ambiente durante la noche. Después se añadió hidróxido de sodio (2N)
y se extrajo la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2}, se lavó la
fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se
evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de
sílice, eluyente: AcOEt/CH_{2}Cl_{2}: 50/50 seguido por
MeOH/AcOEt/CH_{2}Cl_{2} 5/45/50 a 20/30/50 para dar el compuesto
del título (12,5 g; 66%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,2
(m, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,53 (d, 2H); 3,68 (t, 2H);
3,71 (s, 3H); 4,05 (m, 4H); 6,56 (s, 1H); 7,02 (s, 1H).
MS ES+: 292 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
J
Se hizo reaccionar el aminonitrilo A (2,91 mg,
10 mmoles) en disolución en tolueno (50 ml) con
N,N-dimetilformamida dimetilacetal (1,79 g, 15
mmoles) a 105ºC, en un matraz equipado de Dean Stark. Se evaporó el
disolvente, se trituró el residuo con éter para dar el compuesto
del título (3,4 g; 98%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,87 (m,
2H); 2,36 (m, 6H); 2,95 (s, 3H); 3,04 (s, 3H); 3,56 (t, 4H); 3,72
(s, 3H); 4,06 (t, 2H); 6,72 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,89 (s,
1H).
MS ES+: 347 (M+H)+
\newpage
Compuesto
203
Se disolvió amidina J (173 mg; 0,5 mmoles) en
AcOH (1,7 ml) en presencia de
2-amino-4-metiltiazol-5-carboxilato
de etilo (112 mg; 0,6 mmoles) y se calentó a 130ºC, durante 3
horas. Se eliminó el disolvente por evaporación y se agitó el
sólido residual en etanol y una disolución diluida de NaHCO3 durante
10 minutos. Se lavó el sólido con agua, se secó sobre P2O5 a vacío,
para dar un polvo amarillo de compuesto del título (170 mg,
70%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,32
(t, 3H); 2,30 (m, 2H); 2,68 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H);
3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (m,
4H); 7,38 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 9,26 (s, 1H).
MS ES+: 488 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
204
Se suspendió el éster 203 (122 mg; 0,25 mmoles)
en etanol (5 ml) y se hizo reaccionar con hidróxido de sodio (10 N;
0,5 ml) a 80ºC, durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla de
reacción, se acidificó (pH 3,5), se filtró el precipitado amarillo,
se lavó con agua, se secó a vacío, para dar el compuesto del título
(100 mg, 87%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,32
(m, 2H); 2,62 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,57 (d, 2H);
3,71 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,35 (s,
1H); 7,98 (s, 1H); 9,23 (s, 1H).
MS ES+: 460 (M+H)+
Esquema General
3
Compuesto
205
Se hizo reaccionar amidina J (2,08 g, 6 mmoles)
con
2-amino-4-tiazolacetato
de etilo (1,34 g; 7,2 mmoles) en ácido acético (2 ml) a 130ºC,
durante 4 horas, en argón. Se evaporó el disolvente, se trituró el
aceite residual en éter/éter de petr. y se filtró el sólido. Se
suspendió este sólido en agua a pH 9 (NaHCO3) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó, se evaporó, para dar el compuesto del
título (2 g, 68%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
3,87 (s, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,15 (c, 2H); 4,31 (t,
2H); 7,28 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
MS ES+: 488 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
206
Se suspendió éster 205 (2 g; 4,1 mmoles) en
etanol (20 ml). Se añadió hidróxido de sodio 2 N (4,1 ml; 8,2
mmoles) a la suspensión que se agitó durante 3 horas a temperatura
ambiente. Se añadió a la disolución HCl 2 N, se filtró el
precipitado amarillo, se lavó con agua, etanol, éter y se secó a
vacío, para dar el compuesto del título (1,98 g, 99%).
\global\parskip0.900000\baselineskip
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 3,79 (s, 2H); 4,0
(s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,34 (s, 1H);
8,01 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
MS ES+: 460 (M+H)+
Se hizo reaccionar el ácido 206 (83 mg; 0,17
mmoles) en DMF (0,8 ml) con amina (0,17 mmoles) en presencia de
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)
N,N,N',N'-tetrametiluronio (78 mg; 0,204 mmoles),
DIEA (52 mg; 0,4 mmoles), durante 6 horas, a temperatura ambiente.
Después se trató la mezcla de reacción con una disolución de NaHCO3
(6 ml) con agitación durante 2 horas, se lavó con agua, se dejó
enfriar a 5ºC y se filtró el sólido, se trituró con éter, se secó a
vacío sobre P2O5 para dar los compuestos del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 3, partiendo de anilina (19 mg; 0,2 mmoles) proporcionó
Compuesto 51 en la Tabla 2 (73 mg, 81%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,29
(m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H);
3,88 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,09 (t,
1H); 7,27 (s, 1H); 7,33 (m, 3H); 7,63 (d, 2H); 7,99 (s, 1H); 9,12
(s, 1H).
MS ES+: 535 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 3, partiendo de 4-fluoroanilina (23 mg; 0,2
mmoles) proporcionó Compuesto 52 en la Tabla 2 (79 mg, 84%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,29
(m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,67 (t, 2H);
3,87 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,17 (t,
2H); 7,27 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,63 (m, 2H); 7,99 (s, 1H); 9,11
(s, 1H).
MS ES+: 553 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 3, partiendo de 4-dimetilaminoanilina (28
mg; 0,2 mmoles) proporcionó Compuesto 53 en la Tabla 2 (52 mg,
53%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,19 (s, 6H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H);
3,68 (t, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,30 (t,
2H); 7,28 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 8,01
(s, 1H); 9,12 (s, 1H).
MS ES+: 578 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 3, partiendo de 4-cloroanilina (26 mg; 0,2
mmoles) proporcionó Compuesto 54 en la Tabla 2 (72 mg, 75%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(m, 2H); 3,14 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H);
3,89 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,27 (s,
1H); 7,32 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 9,12
(s, 1H).
MS ES-: 567, 569 (M-H)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 3, partiendo de
3-amino-6-cloropiridina
(26 mg; 0,2 mmoles) proporcionó Compuesto 55 en la Tabla 2 (80 mg,
83%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,28
(m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H);
3,93 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,29 (s,
1H); 7,33 (s, 1H); 7,49 (d, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,66
(d, 1H); 9,13 (s, 1H).
MS ES+: 570, 572 (M+H)+.
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 3, partiendo de morfolina (18 mg; 0,2 mmoles) proporcionó
Compuesto 56 en la Tabla 2 (14 mg, 16%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,6 (m, 12H); 3,9 (s, 2H); 3,99
(s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,17 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,95
(s, 1H); 9,09 (s, 1H).
MS ES+: 529 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 3, partiendo de pirrolidina (14 mg; 0,2 mmoles) proporcionó
Compuesto 57 en la Tabla 2 (73 mg, 84%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,82
(m, 2H); 1,93 (m, 2H); 2,28 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (m, 4H);
3,55 (m, 4H); 3,68 (t, 2H); 3,71 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04 (d,
2H); 4,3 (t, 2H); 7,17 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 9,08 (s,
1H).
MS ES+: 513 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 3, partiendo de ciclohexilamina (20 mg; 0,2 mmoles)
proporcionó Compuesto 58 en la Tabla 2 (80 mg, 87%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,25
(m, 4H); 1,75 (m, 4H); 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,56
(d, 2H); 3,6 (s, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,3
(t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 9,09 (s, 1H);
MS ES+: 541 (M+H)+
Esquema General
4
Compuesto
206^{1}
Se hizo reaccionar la amidina J (1,38 g, 4
mmoles) en ácido acético (14 ml) con
2-amino-4-tiazolcarboxilato
de etilo (0,72 g; 4,2 mmoles) a 130ºC, durante 6 horas. Se evaporó
el disolvente, se disolvió el residuo en etanol y se agitó con una
disolución saturada de NaHCO3. Se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}, se secó y se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2 \rightarrow 90/10,
para dar el compuesto del título (0,738 g, 52%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,34
(t, 3H); 2,28 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H);
3,68 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,34 (m, 4H); 7,45 (s,
1H); 8,33 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,26 (s, 1H).
MS ES+: 474 (M+H)+
\global\parskip1.000000\baselineskip
Compuesto
207
Se trató éster 2061 (946 mg, 2 mmoles) en
suspensión en etanol (20 ml) con hidróxido de sodio (6 N, 4 ml) a
75ºC, durante 45 minutos. Se dejó enfriar después la mezcla de
reacción a temperatura ambiente, se acidificó (pH 3), con HCl 6 N.
Se filtró el precipitado, se lavó con etanol, se trituró con éter,
se secó a vacío, para dar el compuesto del título (795 mg,
80%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,34
(m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,76 (t, 2H);
4,03 (m, 5H); 4,35 (t, 2H); 7,48 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,41 (s,
1H); 9,29 (s, 1H).
Se hizo reaccionar el ácido 207 (79 mg; 0,16
mmoles) en DMF (1 ml) con amina (0,19 mmoles) en presencia de
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)
N,N,N',N'-tetrametiluronio (73 mg; 0,19 mmoles),
DIEA (52 mg; 0,4 mmoles), durante 1 hora, a temperatura ambiente.
Después se trató la mezcla de reacción con una disolución de NaHCO3
(5 ml) con agitación, durante 0,5 horas y se filtró el sólido, se
secó a vacío sobre P2O5. Para los compuestos que no precipitaban,
se concentró la disolución a sequedad, se lavaron los restos con
cloruro de metileno/metanol, se filtraron. Se añadió alúmina a la
disolución de cloruro de metileno/metanol y se evaporó el
disolvente. La purificación de los compuestos se llevó a cabo por
cromatografía sobre alúmina, eluyente CH_{2}Cl_{2};
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5, para dar los compuestos del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 4, partiendo de anilina (18 mg; 0,19 mmoles) proporcionó
Compuesto 59 en la Tabla 3 (50 mg, 60%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
4,03 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,34 (t, 2H); 7,14 (t, 1H); 7,39 (t,
2H); 7,45 (s, 1H); 7,8 (d. 2H); 8,29 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 9,29
(s, 1H).
MS ES+: 521 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 4, partiendo de 4-fluoroanilina (21 mg; 0,19
mmoles) proporcionó Compuesto 60 en la Tabla 3 (70 mg, 82%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,33 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,68 (t, 2H);
4,03 (d, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,22 (t, 2H); 7,45 (s,
1H); 7,83 (m, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).
MS ES+: 539 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 4, partiendo de 4-cloroanilina (24 mg; 0,19
mmoles) proporcionó Compuesto 61 en la Tabla 3 (70 mg, 79%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,68 (t, 2H);
4,04 (m, 5H); 4,35 (t, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,84 (d, 2H); 8,29 (s,
1H); 8,4 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).
MS ES+: 555, 557 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 4, partiendo de ciclohexilamina (19 mg; 0,19 mmoles)
proporcionó Compuesto 62 en la Tabla 3 (60 mg, 72%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,32
(m, 5H); 1,62 (m, 1H); 1,73 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,33 (m, 2H);
3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,75 (m,
1H); 4,03 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 8,07
(s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,24 (s, 1H).
MS ES+: 527 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 4, partiendo de 3-(metilamino)-propionitrilo
(16 mg; 0,19 mmoles) proporcionó Compuesto 63 en la Tabla 3 (40 mg,
49%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 2,88 5m, 3H); 3,14 (m, 4H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H);
3,71 (t, 2H); 3,75 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t,
2H); 7,44 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).
MS ES+: 512 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 4, partiendo de 4-hidroxipiperidina (19 mg;
0,19 mmoles) proporcionó Compuesto 64 en la Tabla 3 (45 mg, 54 M).
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,36 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,3 (m, 2H);
3,15 (t, 2H); 3,29 (m, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t,
2H); 3,77 (m, 2H); 3,84 (m, 1H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33
(t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,27 (s,
1H).
MS ES+: 529 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 4, partiendo de 4-aminopiridina (18 mg; 0,19
mmoles) proporcionó Compuesto 65 en la Tabla 3 (35 mg, 42%).
1F1TTMR (DMSO-d6, TFA): 2,29 (m,
2H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,03
(m, 5H); 4,34 (t, 2H); 7,48 (s, 1H); 8,41 (d, 2H); 8,43 (s, 1H);
8,52 (s, 1H); 8,81 (d, 2H); 9,24 (s, 1H).
MS ES+: 522 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 4, partiendo de 2-cloroanilina (24 mg; 0,19
mmoles) proporcionó Compuesto 66 en la Tabla 3 (25 mg, 28%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
4,04 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,24 (t, 1H); 7,42 (t,
1H); 7,47 (s, 1H); 7,6 (d, 1H) (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema General
5
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Compuesto
208
Se hizo reaccionar la amidina J (1,52 g; 4,4
mmoles) en AcOH (15 ml) con
2-amino-5-tiazolcarboxilato
de etilo (757 mg; 4,4 mmoles) a 130ºC, en argón, durante 3 horas.
Se evaporó el disolvente, se disolvió el aceite residual en cloruro
de metileno y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice,
eluyente CH_{2}Cl_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5, para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo (1,44 g; 70%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,33
(t, 3H); 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68
(t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,35 (m, 4H); 7,41 (s, 1H);
8,14 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 9,3 (s, 1H).
MS ES+: 474 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
209
Se hizo reaccionar el éster 208 (1,6 g; 3,4
mmoles) en suspensión en etanol (32 ml) con hidróxido de sodio (6
N; 6 ml) a 75ºC, durante 1 hora. Se acidificó la disolución enfriada
con HCl (6 N) a pH 4. Se filtró el sólido, se lavó con EtOH, éter,
se secó, para dar un sólido amarillo (1,65 g, 86%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,28
(m, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 3,66 (t, 2H);
3,97 (s, 3H); 3,99 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,37 (s, 1H); 8,06 (s,
1H); 8,32 (s, 1H); 9,24 (s, 1H).
MS ES+: 446 (M+H)+
Se hizo reaccionar el ácido 209 (95 mg; 0,17
mmoles) en DMF, 1 ml con amina (0,2 mmoles) en presencia de
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)
N,N,N',N'-tetrametiluronio (91 mg; 0,24 mmoles),
DIEA (110 mg; 0,85 mmoles), durante 14 horas, a temperatura
ambiente y 5 horas a 50oC. Después se trató la mezcla de reacción
con una disolución de NaHCO3 (1 ml) con agitación, durante 0,5 horas
y se concentró. Se lavó el residuo con cloruro de metileno/metanol
(1/1,25 ml). Se añadió alúmina a la fase orgánica, que después se
evaporó. La purificación del compuesto se llevó a cabo por
cromatografía sobre alúmina, eluyente CH_{2}Cl_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/95/5, para dar los compuestos del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 5, partiendo de anilina (19 mg; 0,2 mmoles) proporcionó
Compuesto 67 en la Tabla 4 (30 mg, 34%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,14 (t, 1H); 7,39 (m,
3H); 7,73 (d, 2H); 8,05 (s, 1H); 8,61 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).
MS ES+: 521 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 5, partiendo de 4-fluoroanilina (23 mg; 0,2
mmoles) proporcionó Compuesto 68 en la Tabla 4 (58 mg, 64%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,38 (s,
1H); 7,73 (m, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).
MS ES+: 539 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 5, partiendo de 4-cloroanilina (26 mg; 0,2
mmoles) proporcionó Compuesto 69 en la Tabla 4 (32 mg, 34%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,32
(m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,44 (d,
2H); 7,76 (d, 2H). 8,06 (s, 1H); 8,6 (s, 1H); 9,29 (s, 1H).
MS ES+: 555, 557 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 5, partiendo de alilamina (12 mg; 0,2 mmoles) proporcionó
Compuesto 70 en la Tabla 4 (32 mg, 39%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,92
(d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 5,16 (d, 1H);
5,25 (d, 1H); 5,9 (m, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,36 (s,
1H); 9,24 (s, 1H).
MS ES+: 485 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 5, partiendo de 3-(metilamino)-propionitrilo
(17 mg; 0,2 mmoles) proporcionó Compuesto 71 en la Tabla 4 (32 mg,
39%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 2,89 (m, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (m, 4H); 3,55 (d, 2H);
3,69 (t, 2H); 3,8 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,33 (t,
2H); 7,38 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
MS ES+: 512 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 5, partiendo de 4-hidroxipiperidina (20 mg;
0,2 mmoles) proporcionó Compuesto 72 en la Tabla 4 (12 mg, 13%). RMN
de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,45 (m, 2H); 1,82 (m, 2H);
2,31 (m, 2H); 3,15 (m, 4H); 3,35 (t, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,54 (d, 2H);
3,7 (t, 2H); 3,79 (m, 1H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t,
2H); 7,38 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 9,23 (s, 1H).
MS ES+: 529 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 5, partiendo de 4-aminopiridina (19 mg; 0,2
mmoles) proporcionó Compuesto 73 en la Tabla 4 (50 mg, 57%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,29
(m, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,02
(s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,34 (t, 2H); 7,46 (s, 1H); 8,15 (s, 1H);
8,27 (d, 2H); 8,78 (s, 1H); 8,8 (d, 2H); 9,31 (s, 1H).
MS ES+: 522 (M+H)+
Esquema General
6
Compuesto
210
Se hizo reaccionar amidina J (450 mg; 1,3
mmoles) con
2-amino-5-metil-4-tiazolacetato
de metilo (242 mg; 1,3 mmoles) en ácido acético (5 ml) a 130ºC,
durante 3 horas, en argón. Se evaporó el disolvente, se añadió
acetato de etilo y agua al aceite residual, se ajustó el pH a 9 con
una disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la
mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una
disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró, se concentró. Se purificó el aceite residual
por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 98/2 a 95/5 para dar el compuesto del título
(380 mg, 60%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,55 (d, 2H);
3,68 (t, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,83 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,03 (d,
2H); 4,29 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).
MS ES+: 488 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
211
Se hizo reaccionar el éster 210 (360 mg; 0,74
mmoles) en etanol (10 ml) con hidróxido de sodio (6 N; 1 ml) a
temperatura ambiente, durante 1 hora. Después se añadió HCl (6 N) a
la disolución enfriada a OoC y se ajustó el pH a
3-4. Se recuperó por filtración el sólido, se lavó
con etanol, éter, se secó a vacío, para dar el compuesto del título
como un dihidrocloruro (550 mg, 83%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,34
(m, 5H); 3,13 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,74 (s, 2H);
3,78 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,01 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,37 (s,
1H); 7,91 (s, 1H); 9,03 (s, 1H).
MS ES+: 474 (M+H)+
Se hizo reaccionar el ácido 211 (87 mg; 0,13
mmoles) en DMF (1 ml) con amina (0,169 mmoles) en presencia de
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)
N,N,N',N'-tetrametiluronio (69 mg; 0,182 mmoles),
diisopropiletilamina (84 mg; 0,65 mmoles), durante la noche, a
temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (5
ml) y una disolución concentrada de bicarbonato de sodio (1 ml). Se
filtró el sólido, se lavó con agua, etanol, éter y se secó a vacío,
para dar los compuestos del título. Para los compuestos que no
precipitaron, se concentró la disolución a sequedad, se lavaron los
restos con cloruro de metileno, metanol, se filtró. Se añadió
alúmina a la disolución de cloruro de metileno/metanol y se evaporó
el disolvente. La purificación de los compuestos se llevó a cabo
por cromatografía sobre alúmina, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH:
98/2 a 95/5, para dar los compuestos del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 6, partiendo de anilina (16 mg; 0,17 mmoles) proporcionó
Compuesto 74 en la Tabla 5 (50 mg, 70%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,28
(m, 2H); 2,37 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,56 (d, 2H);
3,68 (t, 2H); 3,84 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,28 (t,
2H); 7,07 (t, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,3 (t, 2H); 7,61 (d, 2H); 7,89
(s, 1H); 9,02 (s, 1H).
MS ES+: 549 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 6, partiendo de 4-fluoroanilina (19 mg; 0,17
mmoles) proporcionó Compuesto 75 en la Tabla 5 (50 mg, 67%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 2,38 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H);
3,68 (t, 2H); 3,84 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,29 (t,
2H); 7,16 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,64 (m, 2H); 7,9 (s, 1H);
9,03
(s, 1H).
(s, 1H).
MS ES+: 567 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 6, partiendo de 4-cloroanilina (22 mg; 0,17
mmoles) proporcionó Compuesto 76 en la Tabla 5 (45 mg, 59%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,28
(m, 2H); 2,37 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,55 (d, 2H);
3,68 (t, 2H); 3,85 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,29 (t,
2H); 7,29 (s, 1H); 7,37 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,9 (s, 1H); 9,03
(s, 1H).
MS ES+: 583 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 6, partiendo de 4-hidroxipiperidina (17 mg;
0,17 mmoles) proporcionó Compuesto 77 en la Tabla 5 (45 mg,
62%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,42
(m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,31 (m, 5H); 3,08 (m, 1H); 3,16 (t, 2H);
3,27 (m, 1H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,78 (m,
2H); 3,83 (s, 2H); 3,92 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,29
(t, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
MS ES+: 557 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 6, partiendo de 4-aminopiridina (16 mg; 0,17
mmoles) proporcionó Compuesto 78 en la Tabla 5 (35 mg, 49%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,29
(m, 2H); 2,39 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,55 (d, 2H);
3,68 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,04 (s, 2H); 4,29 (t,
2H); 7,33 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,1 (d, 2H); 8,76 (d, 2H); 9,06
(s, 1H).
MS ES+: 550 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema General
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
U
Se hizo reaccionar el aminonitrilo H (2,91 g; 10
mmoles) con ortoformiato de trimetilo (10 ml) en presencia de ácido
p-tolueno-sulfónico (38 mg, 2
mmoles) a 80ºC, durante 6 horas. Se evaporó el disolvente, se
cristalizó el residuo de éter para dar el compuesto del título
(3,01 g; 90,4%). RMN de 1H (DMSO-d6): 1,9 (t, 2H);
2,4 (m, 6H); 3,58 (t, 4H); 3,78 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,08 (t,
2H); 6,88 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 8,2 (s, 1H).
MS ES+: 334 (M+H)+
\newpage
Compuesto
V
Se hizo reaccionar imidato U (0,25 g; 0,75
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con
2-amino-5-tiofencarboxilato
de etilo (0,13 g; 0,79 mmoles) en presencia de hidrocloruro de
piridinio (0,09 g; 0,75 mmoles), a temperatura ambiente, durante la
noche. Después se añadió acetato de etilo y se recuperó por
filtración el sólido, se lavó con acetato de etilo, se secó a
vacío, para dar producto (0,23 g, 65%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,33
(t, 3H); 2,28 (m, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,53 (d, 2H);
3,73 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,37 (m, 4H); 7,45 (s,
1H); 7,67 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
MS ES+: 473 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
212
Se trató éster V (1,1 g; 2,3 mmoles) en metanol
(20 ml) con hidróxido de sodio (2 N, 20 ml) a 75ºC, durante 4 horas
y a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó metanol y se
mantuvo la disolución acuosa restante durante 24 horas a 5ºC. Se
filtró el sólido, se lavó con agua, MeOH/CH_{2}Cl_{2}: 1/1, se
secó a vacío para dar el compuesto del título (0,9 g; 87%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(m, 2H); 3,14 (t, 2H); 3,33 (t, 2H); 3,53 (d, 2H); 3,76 (t, 2H);
4,01 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 7,44 (s, 1H); 7,54 (d,
1H); 7,68 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 9,22 (s, 1H).
MS ES+: 445 (M+H)+
Se hizo reaccionar el ácido 212 (80 mg; 0,18
mmoles) en DMF (1,5 ml) con amina (0,216 mmoles) en presencia de
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)
N,N,N',N'-tetrametiluronio (80 mg; 0,21 mmoles),
DIEA (80 \mul; 0,46 mmoles), durante 3 horas, a temperatura
ambiente. Después se trató la mezcla de reacción con una disolución
de NaHCO3 (2 ml) con agitación durante 0,5 horas, se filtró el
sólido, se lavó con agua, éter, se secó a vacío sobre P2O5, para
dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 7, partiendo de anilina (17 \mul; 0,186 mmoles)
proporcionó Compuesto 79 en la Tabla 6 (80 mg, 86%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,32
(m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,53 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
4,01 (d, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,7 (t, 1H); 7,32 (m, 4H);
7,73 (d, 2H); 7,98 (d, 1H); 8,18 (s, 1H); 9,22 (s, 1H).
MS ES+: 520 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 7, partiendo de 4-fluoroanilina (24 mg;
0,216 mmoles) proporcionó Compuesto 80 en la Tabla 6 (62 mg,
64%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H);
4,05 (m, 5H); 4,33 (t, 2H); 7,21 (t, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,4 (s,
1H); 7,77 (m, 2H); 7,98 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
MS ES+: 538 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 7, partiendo de 3-aminofenol (24 mg; 0,216
mmoles) proporcionó Compuesto 81 en la Tabla 6 (60 mg, 66%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 4,04
(d, 2H); 4,06 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 6,53 (m, 1H); 7,13 (m, 2H);
7,3 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 8,0 (d, 1H);
8,26 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
MS ES+: 536 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 7, partiendo de 4-aminopiridina (20 mg;
0,216 mmoles) proporcionó Compuesto 82 en la Tabla 6 (16 mg,
19%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H);
4,03 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 7,01 (d, 1H); 7,03 (s,
1H); 8,18 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,3 (d, 2H); 8,76 (d, 2H); 9,3 (s,
1H).
MS ES+: 521 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 7, partiendo de
4-amino-1-butanol
(19 mg; 0,216 mmoles) proporcionó Compuesto 83 en la Tabla 6 (22
mg, 28%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,46
(m, 2H); 1,58 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,26 (t, 2H); 3,36
(t, 2H); 3,44 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,04 (m, 5H);
4,32 (t, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,19 (s,
1H); 9,21 (s, 1H).
MS ES+: 516 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 7, partiendo de 3-aminobenzamida (29 mg;
0,216 mmoles) proporcionó Compuesto 84 en la Tabla 6 (60 mg,
77%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,67 (t, 2H);
4,03 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,32 (t, 2H>); 7,34 (d. 1H); 7,39
(s, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,96 (d, 1H); 8,05 (d, 1H);
8,21 (m, 2H); 9,27 (s, 1H).
MS ES+: 563 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 7, partiendo de alilamina (12 mg; 0,216 mmoles) proporcionó
el Compuesto del título 85 en la Tabla 6 (20 mg'' 43%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H);
3,91 (d, 2H); 4,04 (m, 5H); 4,32 (t, 2H); 5,12 (d, 1H); 5,2 (d,
1H); 5,91 (m, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,19
(s, 1H); 9,22 (s, 1H).
MS ES+: 484 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Esquema
General 7, partiendo de 4-aminobutirato de metilo
(25 mg; 0,216 mmoles) proporcionó Compuesto 86 en la Tabla 6 (18
mg, 23%).
RMN de 1H:1,8 (t, 2H); 2,3 (m, 2H); 2,39 (t,
2H); 3,16 (t, 2H); 3,28 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,6
(s, 3H); 3,67 (t, 2H); 4,04 (m, 5H); 4,32 (t, 2H); 7,26 (d, 1H);
7,38 (s, 1H); 7,69 (d, 1H); 8,19 (s, 1H); 9,22 (s, 1H).
MS ES+: 544 (M+H)+.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Esquema General
8
Compuesto
S
Se trató aminonitrilo A (1,78 g, 10 mmoles) con
ortoformiato de trimetilo (10 ml) y una cantidad catalítica de
ácido p-toluenosulfónico a 100ºC, durante 1 hora. Se
dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió acetato de
etilo y se separó el sólido insoluble por filtración, después se
evaporó el disolvente, se trituró el residuo con éter para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo (1,56 g, 71%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 3,77 (s,
3H); 3,83 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 6,87 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,19
(s, 1H).
MS ES+: 221 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
213
Se hizo reaccionar imidato S (0,165 g; 0,75
mmoles) con
2-amino-5-tiofenocarboxilato
de etilo (0,13 g; 0,79 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml) en
presencia de hidrocloruro de piridinio (88 mg; 0,75 mmoles) a
temperatura ambiente, durante 4 horas. Se evaporó el disolvente y
se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice,
eluyente: AcOEt/CH_{2}Cl_{2}, 1/1; seguido por
MeOH/AcOEt/CH_{2}Cl_{2}, 1/4/5, para dar el compuesto del
título (0,135 g, 50%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,33
(t, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 4,38 (c, 2H); 7,43 (s, 1H);
7,67 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
MS ES+: 360 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
214
Se trató el éster 213 (72 mg; 0,2 mmoles) en
metanol (2 ml) con hidróxido de sodio (2 N, 2 ml) a 75ºC, durante
1,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se ajustó el pH a 3 por adición de HCl 2 N. Se recuperó
por filtración el sólido, se lavó con agua, se secó a vacío en
presencia de P2O5, para dar el compuesto del título (83 mg,
100%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 4,02
(s, 3H); 4,04 (s, 3H); 7,38 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,68 (d, 1H);
8,35 (s, 1H); 9,21 (s, 1H).
MS ES+: 332 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar quinazolina 214 (45 mg; 0,108
mmoles) en DMF (1 ml) con anilina (12 \mul; 0,13 mmoles) en
presencia de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)
N, N, N', N'-tetrametiluronio (50 mg; 0,13 mmoles),
DIEA (75 \mul; 0,43 mmoles) durante 1,5 horas, a temperatura
ambiente. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio
(2 ml) a la mezcla que se agitó durante 0,5 horas. Se filtró el
sólido, se lavó con agua y se purificó por cromatografía sobre
alúmina, eluyente AcOEt/CH_{2}Cl_{2}: 1/1 a
MeOH/AcOEt/CH_{2}Cl_{2}: 1/4/5, para dar el compuesto del título
(15 mg, 34%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN de 1H (DMSO-d6): 3,97 (s,
3H); 4,01 (s, 3H); 7,05 (d, 1H); 7,09 (t, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,36
(t, 2H); 7,74 (d, 2H); 7,91 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,72 (s,
1H).
MS ES+: 406 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo
87, partiendo de quinazolina 213 (60 mg; 0,14 mmoles),
4-fluoroanilina (17 \mul; 0,17 mmoles)
proporcionó el compuesto del título (15 mg, 24%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 4,04
(s, 3H); 4,06 (s, 3H); 7,18 (t, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,35 (s, 1H);
7,75 (t, 2H); 7,98 (d, 1H); 8,17 (s, 1H); 9,23 (s, 1H).
MS ES+: 425 (M+H)+.
Esquema General
9
Se hizo reaccionar amidina J (1,04 g, 3 mmoles)
en ácido acético (10 ml) con hidrocloruro de
4-amino-1-metil-2-pirrolcarboxilato
de metilo (686 mg, 3,6 mmoles) y dimetilamina en metanol (1,25 M
2,9 ml, 3,6 mmoles) a 130ºC, durante 5,5 horas. Se evaporó el
disolvente, se añadió agua y una disolución acuosa de bicarbonato de
sodio al residuo, se filtró el precipitado, se secó a vacío sobre
P2O5. Se volvió a disolver el sólido en un gran volumen de
tetrahidrofurano, cloruro de metileno, metanol, se concentró la
disolución, se filtró el sólido, se lavó con éter, se secó, para
dar el compuesto del título (1,18 g, 86%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,8
(s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,29 (t, 2H);
7,26 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,69 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,94 (s,
1H).
MS ES+: 456 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató éster 250 (1,34 g, 3 mmoles) con
hidróxido de sodio (6 N, 3 ml) en etanol (25 ml) a 75º durante 2
horas. Después se dejó enfriar la disolución a temperatura ambiente,
se acidificó a pH 3 con HCl (6 N), se recuperó el precipitado por
filtración, se lavó con etanol, éter, se secó a vacío para dar el
compuesto del título (636 mg, 42%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,72 (t, 2H);
4,02 (m, 5H); 4,3 (t, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,62 (s,
1H); 8,17 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).
MS ES+: 428 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se hizo reaccionar ácido 251 (79 mg; 0,15
mmoles) en DMF (1 ml) con hexafluorofosfato de
O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(62 mg; 0,165 mmoles), la amina apropiada (1,65 mmoles) y DIEA (68
mg; 0,525 mmoles) a temperatura ambiente, durante 1,5 horas.
Después se diluyó la mezcla de reacción con agua (4 ml) y una
disolución acuosa de bicarbonato de sodio (1 ml). Se recuperó por
filtración el sólido, se volvió a disolver en tetrahidrofurano,
cloruro de metileno y se concentró, se recuperó el sólido
precipitado, se lavó con éter, se secó a vacío, para dar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo compuesto 252 por reacción del éster
de N-hidroxibenzotriazol de 251 (56 mg; 0,1 mmoles)
con anilina (11 mg; 0,12 mmoles) en DMF (1 ml) a 105ºC, durante 3
horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción enfriada, que se
extrajo con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con agua, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar el
compuesto del título (12 mg, 23%). Se obtuvo el éster de
N-hidroxibenzotriazol como se describe en el
procedimiento general del Ejemplo 91.
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,3 (m, 2H); 3,15 (t,
2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,02
(s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,08 (t, 1H); 7,33 (m, 3H); 7,4
(s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,74 (d, 2H); 8,1 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).
MS ES+: 517 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo
92, pero partiendo de 4-fluoroanilina (22 mg; 0,195
mmoles) proporcionó el compuesto del título (40 mg, 57%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,72 (t, 2H);
3,97 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,18 (t,
2H); 7,34 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,76 (m, 1H); 8,11
(s, 1H); 8,94 (s, 1H).
MS ES+: 535 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo
92, pero partiendo de ciclohexilamina (16 mg; 0,17 mmoles)
proporcionó el compuesto del título (60 mg, 76%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,14
(m, 1H); 1,3 (m, 4H); 1,62 (m, 1H); 1,8 (m, 4H); 2,29 (m, 2H); 3,15
(t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (m, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,0
(s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,28 (t, 2H); 7,14 (d, 1H); 7,31 (s, 1H);
7,49 (d, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
MS ES+: 523 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo
92, pero partiendo de
N,N-dimetil-1,4-fenilendiamina
(23 mg; 0,17 mmoles) proporcionó el compuesto del título (61 mg,
73%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,21 (s, 6H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H);
3,69 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,29 (t,
2H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,66 (m, 3H); 7,93 (d, 2H); 8,1
(s, 1H); 8,93 (s, 1H).
MS ES+: 560 [M+H]+
\global\parskip1.000000\baselineskip
Esquema General
10
Se hizo reaccionar amidina J (1,38 g; 4 mmoles)
en ácido acético (14 ml) con
4-amino-2-pirrolcarboxilato
de etilo (0,702 g; 4,56 mmoles), a 130ºC, durante 5 horas. Se
concentró la disolución, se recuperó el sólido por filtración y se
lavó con éter. Después se trató este sólido con una disolución
diluida de bicarbonato de sodio, se filtró, se lavó con agua y se
secó a vacío sobre P2O5 para dar el compuesto del título (1,34 g;
73%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,3 (t,
3H); 1,95 (t, 2H); 2,38 (m, 4H); 2,44 (t, 2H); 3,58 (m, 4H); 3,94
(s, 3H); 4,16 (d, 2H); 4,23 (c, 2H); 7, 05 (d, 1H); 7,14 (s, 1H);
7,59 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 9,53 (s, 1H); 11,72 (s,
1H).
MS ES+: 456 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató éster 256 (1,34 g, 3 mmoles) en etanol
(25 ml) con hidróxido de sodio (6 N, 3 ml), a 75ºC, durante 2
horas. Se dejó enfriar la disolución y se acidificó con ácido
clorhídrico (6 N) a pH 3. Se filtró el precipitado, se lavó con
etanol, éter, se secó a vacío sobre P2O5, para dar el compuesto del
título (0,63 g, 42%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,72 (t, 2H);
4,02 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,19 (d, 1H); 7,32 (s,
1H); 7,62 (d, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).
MS ES+: 428 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar ácido 257 (75 mg; 0,15
mmoles) en DMF (0,7 ml) con hexafluorofosfato de
O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(68 mg; 0,18 mmoles), anilina (17 mg; 0,18 mmoles) y DIEA (62 mg;
0,48 mmoles), a temperatura ambiente, durante la noche. Después se
diluyó la mezcla de reacción con una disolución saturada de
bicarbonato de sodio (5 ml) y se agitó durante 1 hora. Se filtró el
sólido, se lavó con agua, se secó a vacío sobre P2O5, para dar el
compuesto del título (30 mg, 40%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,08 (t, 1H); 7,35 (m,
3H); 7,46 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,93
(s, 1H).
MS ES+: 503 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita para el
Ejemplo 97, pero partiendo de ciclohexilamina (18 mg; 0,18 mmoles)
proporcionó el compuesto del título (30 mg, 39%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,13
(m, 1H); 1,3 (m, 4H); 1,63 (m, 1H); 1,8 (m, 4H); 2,3 (m, 2H); 3,15
(t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,76 (m, 1H);
4,0 (s, 1H); 4,03 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H);
7,43 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
MS ES+: 509 [M+H]+
Esquema General
11
Se hizo reaccionar amidina J (1,04 g, 3 mmoles)
en ácido acético (10 ml) con ácido clorhídrico y
4-amin-1-metil-2-imidazolcarboxilato
de etilo (0,74 mg; 3,6 mmoles) en presencia de dimetilamina/MeOH
(1,25 N; 2,9 ml; 3,6 mmoles) a 130ºC, durante 3 horas. Se evaporó
el disolvente, se trituró el residuo con éter y se filtró. Se
suspendió el sólido en agua, se ajustó el pH a 9 con una disolución
acuosa de bicarbonato de sodio, se filtró la suspensión, se lavó con
agua, se secó a vacío sobre P2O5, para dar el compuesto del título
(1,1 g; 78%).
RMN de 1H (DMSO-d6): 1,32 (t,
3H); 1,96 (m, 2H); 2,37 (m, 4H); 2,44 (t, 2H); 3,58 (m, 4H); 3,94
(s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,17 (t, 2H); 4,28 (c, 2H); 7,16 (s, 1H);
7,99 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 10,55 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató éster 260 (1,1 g; 2,34 mmoles) en
etanol (23 ml) con hidróxido de sodio (6 N; 2,3 ml) a 80ºC, durante
2,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla y se acidificó con ácido
clorhídrico (6 N) a pH 3. Se recuperó la suspensión por
centrifugación, se lavó con etanol, éter, se secó a vacío sobre
P2O5, para dar el compuesto del título (930 mg, 73%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,76 (t, 2H);
4,01 (s, 3H); 4,05 (m, 5H); 4,32 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 8,03 (s,
1H); 8,38 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
MS ES+: 443 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar ácido 261 (88 mg; 0,16
mmoles) en DMF (1 ml) con hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(73 mg; 0,19 mmoles), la amina apropiada (0,18 mmoles) y DIEA (82
mg; 0,4 mmoles) a temperatura ambiente, durante 3 horas. Después se
diluyó la disolución con una disolución saturada de bicarbonato de
sodio (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente, durante 3 horas. Se
filtró el precipitado, se lavó con agua, se secó a vacío sobre
P2O5, para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
101, pero partiendo de anilina (17 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el
compuesto (37 mg, 44%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
4,02 (m, 5H); 4,06 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 7,13 (t, 1H); 7,38 (m,
3H); 7,78 (d, 2H); 7,99 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 9,01 (s, 1H).
MS ES+: 518 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo
101, pero partiendo de 4-fluoroanilina (20 mg; 0,18
mmoles) proporcionó el compuesto del título (84 mg, 97%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 7,21 (t,
2H); 7,39 (s, 1H); 7,82 (m, 2H); 7,98 (1H, s); 8,32 (s, 1H), 9,01
(s, 1H).
MS ES+: 536 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo
101, pero partiendo de
N,N-dimetil-1,4-fenilendiamina
(24 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (80 mg,
88%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,21 (s, 6H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H);
3,69 (t, 2H); 4,02 (m, 5H); 4,1 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 7,4 (s, 1H);
7,66 (d, 2H); 7,98 (d, 2H); 8,01 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,01 (s,
1H).
MS ES+: 561 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo
101, pero partiendo de 4-cloroanilina (23 mg; 0,18
mmoles) proporcionó el compuesto del título (55 mg, 62%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 7,39 (s,
1H); 7,43 (d, 2H); 7,84 (d, 2H); 7,99 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,01
(s, 1H).
MS ES+: 552, 554 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo
101, pero partiendo de pirrolidina (13 mg; 0,18 mmoles) proporcionó
el compuesto del título (50 mg, 62%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,85
(m, 4H); 2,28 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,5 (m, 4H); 3,66
(t, 2H); 3,89 (m, 5H); 3,98 (m, 5H); 4,27 (t, 2H); 7,33 (s, 1H);
7,85 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,96 (s, 1H).
MS ES+: 496 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo
101, pero partiendo de ciclohexilamina (18 mg; 0,18 mmoles)
proporcionó el compuesto del título (54 mg, 64%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,19
(m, 1H); 1,35 (m, 4H); 1,61 (m, 1H); 1,71 (m, 2H); 1,85 (m, 2H);
2,31 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,69 (t,
2H); 3,75 (m, 1H); 4,01 (s, 3H); 4,04 (m, 5H); 4,3 (t, 2H); 7,37
(s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,99 (s, 1H).
MS ES+: 524 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema General
12
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(a)
Se hizo reaccionar imidato U (2 g, 6 mmoles) en
dimetilformamida (40 ml) con ácido hidroclórico de
5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-carboxilato
de etilo (1,16 g, 6 mmoles) en presencia de hidruro de sodio (60%,
504 mg, 12,6 mmoles) a 110ºC durante 7 horas, en argón. Después se
dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se añadió ácido
acético (1,03 ml, 18 mmoles), se evaporó el disolvente a vacío, se
purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice,
eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 90/10 para dar el compuesto del
título (1,07 g, 39%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,39
(t, 3H); 2,28 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,56 (d, 2H);
3,68 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,37 (t, 2H); 4,52 (c,
2H); 7,49 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,71 (s, 1H).
MS ES+: 458 [M+H]+
Etapa
(b)
Se trató éster de triazol Z1 (80 mg; 0,17
mmoles) en dimetilformamida (3 ml) con acetato de dimetilamina (0,52
mmoles) a 70ºC, durante 20 minutos. Se dejó enfriar la mezcla, se
evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía
sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH3, 90/10/1
para dar producto del título (60 mg, 75%).
RMN de 1H (D6-DMSO, TFA): 1,34
(t, 3H); 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68
(t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,36 (m, 4H); 7,48 (s, 1H);
8,26 (s, 1H); 9,01 (s, 1H).
MS ES+: 458 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató éster de triazol 268 (900 mg, 1,97
mmoles) en metanol (20 ml), con hidróxido de sodio (2 N, 20 ml) a
80ºC, durante 1,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla y se acidificó a
pH 2,5 con ácido clorhídrico (6 N), se recuperó por filtración el
sólido se secó a vacío sobre P2O5 para dar el compuesto del título
(843 mg, 100%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,37
(m, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,87 (t, 2H); 3,97
(d, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,63 (s, 1H); 8,32 (s, 1H);
8,97 (s, 1H).
MS ES+: 430 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar ácido 269 (120 mg; 0,28
mmoles) en DMF (2 ml) con anilina (0,025 ml; 0,28 mmoles) en
presencia de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio
(106 mg; 0,28 mmoles) y DIEA (0,12 ml; 0,7 mmoles), a temperatura
ambiente, durante 4 horas. Se evaporó el disolvente, se disolvió el
residuo en cloruro de metileno/metanol y se trató con una
disolución metanólica de dimetilamina (2 M, 1 ml) a temperatura
ambiente, durante la noche. Se evaporó el disolvente y se purificó
el residuo por cromatografía por desorción súbita sobre gel de
sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 90/10 para dar el compuesto
del título (12 mg, 9%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H);
4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,16 (t, 1H); 7,39 (t,
2H); 7,45 (s, 1H); 7,83 (d, 2H); 8,2 (s, 1H); 8,95 (s, 1H).
MS ES+: 505 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo
110, pero partiendo de 4-fluoroanilina (0,13 ml;
1,4 mmoles) proporcionó el compuesto del título (44 mg, 18%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,0
(s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,23 (t, 2H); 7,44 (s, 1H);
7,86 (m, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).
MS ES+: 523 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el Ejemplo
110 pero partiendo de alilamina (0,13 ml; 1,75 mmoles) proporcionó
el compuesto del título (26 mg, 10%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,34 ((, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H);
3,94 (d, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 5,13 (d,
1H); 5,18 (d, 1H); 5,92 (m, 1H); 7,41 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,91
(s, 1H).
MS ES+: 469 [M+H]+
\newpage
Esquema General
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se condensó imidato u, (200 mg; 0,6 mmoles) en
DMF (4 ml) con 2-aminoimidazol, sulfato (160 mg;
0,6 mmoles) en presencia de hidruro de sodio (60%, 50 mg; 1,26
mmoles) a 90ºC, durante 2 horas. Se dejó enfriar la mezcla, se
añadió ácido acético (0,01 ml; 1,8 mmoles) se evaporó el disolvente
y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice,
eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 90/10 para dar el compuesto del
título (112 mg, 48%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,3
(m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,33 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H);
3,97 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,36 (t, 2H); 7,41 (s, 2H); 7,47 (s,
1H); 8,13 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).
MS ES+: 385 [M+H]+
Etapa
2
Se calentó imidazol aa (105 mg; 0,273 mmoles) en
DMF (2 ml) a 80ºC, durante 0,3 horas, en presencia de acetato de
dimetilamina (0,819 mmoles), se evaporó el disolvente y se purificó
el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente
CH_{2}Cl_{2}/MeOH sat. NH3, 90/10 para dar el compuesto del
título (78 mg, 74%).
RMN de 1H (DMSO): 1,96 (m, 2H); 2,39 (m, 4H);
2,46 (t, 2H); 3,6 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 4,18 (t, 2H). 6,9 (s, 2H);
7,14 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,39 (s, 1H).
MS ES+: 385 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
1
Se hizo reaccionar imidato u (250 mg; 0,751
mmoles) en DMF (4 ml) con
2-aminoimidazol-4-carboxilato
de etilo (117 mg; 0,751 mmoles) en presencia de hidruro de sodio
(60%, 30 mg; 0,826 mmoles) a 100ºC, durante 3 horas. Se dejó
enfriar la mezcla, se añadió ácido acético (0,13 ml; 2,25 mmoles),
se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía
sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (125 mg,
36%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,32
(t, 3H); 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68
(t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,33 (c, 2H); 4,37 (t, 2H);
7,49 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
MS ES+: 457 [M+H]+
Etapa
2
Se calentó imidazol 3 (122 mg; 0,268 mmoles) en
DMF (2 ml) a 80ºC, durante 0,3 horas, en presencia de acetato de
dimetilamina (0,802 mmoles). Se evaporó el disolvente y se purificó
el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente
CH_{2}Cl_{2}/MeOH sat. NH3 95/5 a 90/10 para dar el compuesto
del título (105 mg, 86%).
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,32
(t, 3H); 2,3 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68
(t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,27 (t, 2H); 4,33 (c, 2H);
7,27 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,76 (s, 1H).
MS ES+: 457 [M+H]+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 4-metoxianilina (32 mg; 0,26
mmoles) proporcionó compuesto 302 en la Tabla 13 (24 mg, 21%).
MS ES+: 551 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
3,76 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 6,96 (d,
2H); 7,38 (s, 1H); 7,62 (d, 2H); 8,04 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,27
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 4-metilanilina (28 mg; 0,26
mmoles) proporcionó compuesto 303 en la Tabla 13 (23 mg, 22%).
MS ES+: 535 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,29
(s, 3H); 2,33 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H);
3,69 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,19 (d,
2H); 7,38 (s, 1H); 7,60 (d, 2H); 8,05 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,28
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 2-aminopiridina (24 mg; 0,26
mmoles) proporcionó compuesto 304 en la Tabla 13 (12 mg, 11%).
MS ES+: 522 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,32
(t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,34 (t, 2H); 7,33 (m, 1H); 7,41 (s,
1H); 8,07 (m, 2H); 8,09 (s, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,81 (s, 1H); 9,30
(s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de alcohol 2-aminobencílico (32
mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 305 en la Tabla 13 (54 mg,
60%).
MS ES+: 551 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,33
(t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H);
3,78 (s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,34 (t, 2H); 6,73 (d,
1H); 7,30 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,62
(s, 1H); 9,3 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 4-metoxibencilamina (36 mg;
0,26 mmoles) proporcionó compuesto 306 en la Tabla 13 (29 mg,
26%).
MS ES+: 565 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,28
(t, 2H); 3,14 (t, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,68 (t, 2H);
3,69 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 3,98 (d, 2H); 4,26 (t, 2H); 4,37 (s,
2H); 6,89 (m, 2H); 7,12 (m, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,31
(s, 1H); 9,15 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 3-nitroanilina (36 mg; 0,26
mmoles) proporcionó compuesto 307 en la Tabla 13 (27 mg, 24%).
MS ES+: 566 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,30
(t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,71 (t,
1H); 7,99 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,64 (s, 1H); 8,71
(s, 1H); 9,31 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de aminoacetonitrilo (24 mg; 0,26 mmoles)
proporcionó compuesto 308 en la Tabla 13 (29 mg, 30%).
MS ES+: 484 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H);
4,00 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 4,37 (s, 2H); 7,39 (s,
1H); 8,06 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de
2-metil-5-nitroanilina
(40 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 309 en la Tabla 13 (14
mg, 12%).
MS ES+: 580 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H);
4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,58 (d,
1H); 8,04 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,62 (s, 1H); 9,29
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de ciclopropilamina (15 mg; 0,26 mmoles)
proporcionó compuesto 310 en la Tabla 13 (6 mg, 6%).
MS ES+: 485 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 0,68
(m, 2H); 0,74 (m, 2H); 2,27 (t, 2H); 2,67 (m, 1H); 3,12 (t, 2H);
3,31 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,98 (d,
2H); 4,29 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 9,20
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 4-nitrobencilamina (49 mg;
0,26 mmoles) proporcionó compuesto 311 en la Tabla 13 (5 mg,
4%).
MS ES+: 580 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
4,00 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 4,63 (s, 2H); 7,38 (s,
1H); 7,62 (d, 2H); 8,04 (s, 1H); 8,23 (d, 2H); 8,40 (s, 1H); 9,25
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 2-anilinoetanol (36 mg; 0,26
mmoles) proporcionó compuesto 312 en la Tabla 13 (49 mg, 44%).
MS ES+: 565 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,7 (m, 4H); 4,01
(s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 4,49 (t, 2H); 7,15 (t, 1H);
7,26 (d, 2H); 7,41 (t, 2H); 7,43 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,48 (s,
1H); 9,31 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de furfurilamina (25 mg; 0,26 mmoles)
proporcionó compuesto 313 en la Tabla 13 (20 mg, 19%).
MS ES+: 525 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,32
(t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
3,99 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 4,48 (s, 2H); 6,33 (d,
1H); 6,41 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,37
(s, 1H); 9,24 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 3-cloroanilina (33 mg; 0,26
mmoles) proporcionó compuesto 314 en la Tabla 13 (21 mg, 19%).
MS ES+: 555, 557 (M + H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,39 (s,
1H); 7,42 (t, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,61
(s, 1H); 9,30 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 2-metoxianilina (32 mg; 0,26
mmoles) proporcionó compuesto 315 en la Tabla 13 (67 mg, 61%).
MS ES+: 551 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,32
(t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
3,87 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 6,99 (t,
1H); 7,13 (d, 1H); 7,23 (t, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,66 (d, 1H); 8,04
(s, 1H); 8,64 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de
tiofeno-2-metilamina (29 mg; 0,26
mmoles) proporcionó el compuesto 316 en la Tabla 13 (25 mg,
23%).
MS ES+: 541 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H);
4,01 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,34 (t, 2H); 4,67 (s, 2H); 6,99 (m,
1H); 7,08 (m, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,41 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,36
(s, 1H); 9,27 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de neopentilamina (23 mg; 0,26 mmoles)
proporcionó el compuesto 317 en la Tabla 13 (31 mg, 30%).
MS ES+: 515 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 0,91
(s, 9H); 2,31 (t, 2H); 3,10 (s, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,35 (t, 2H);
3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t,
2H); 7,35 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 9,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 2,6-difluorobencilamina (37
mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 318 en la Tabla 13 (35 mg,
31%).
MS ES+: 571 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H);
3,99 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 4,54 (s, 2H); 7,11 (t,
2H); 7,36 (s, 1H); 7,42 (m, 1H); 8,00 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,24
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 2-metilalilamina (28 mg;
0,26 mmoles) proporcionó compuesto 319 en la Tabla 13 (16 mg,
16%).
MS ES+: 499 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,72
(s, 3H); 2,31 (t, 1H); 3,15 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H);
3,69 (t, 2H); 3,72 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,31 (t,
2H); 4,82 (s, 1H); 4,86 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,37
(s, 1H); 9,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de
2-metil-4-fluoroanilina
(33 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 320 en la Tabla 13 (47
mg, 43%).
MS ES+: 553 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,26
(s, 3H); 2,31 (t, 1H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H);
3,68 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,07 (m,
1H); 7,18 (d, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,53
(s, 1H); 9,27 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de
2-fluoro-5-metilanilina
(33 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 321 en la Tabla 13 (60
mg, 54%).
MS ES+: 553 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 4-fluorobencilamina (33 mg;
0,26 mmoles) proporcionó compuesto 322 en la Tabla 13 (33 mg,
30%).
MS ES+: 553 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(t, 1H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
3,99 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 4,47 (s, 2H); 7,15 (t,
2H); 7,36 (s, 1H); 7,37 (m, 2H); 8,02 (s, 1H); 8,36 (s, 1H);
9,24
(s, 1H).
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 3,4-difluorobencilamina (37
mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 323 en la Tabla 13 (17 mg,
15%).
MS ES+: 571 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,32
(t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
4,00 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 4,48 (s, 2H); 7,21 (m,
1H); 7,38 (s, 1H); 7,38 (m, 2H); 8,03 (s, 1H); 8,38 (s, 1H);
9,24
(s, 1H).
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 3-metilanilina (28 mg; 0,26
mmoles) proporcionó compuesto 324 en la Tabla 13 (57 mg, 53%).
MS ES+: 535 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,32
(m, 5H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
4,01 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,38 (s,
1H); 7,53 (m, 2H); 8,04 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).
\newpage
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 2-(metiltio)anilina (36 mg; 0,26
mmoles) proporcionó compuesto 325 en la Tabla 13 (73 mg, 64%).
MS ES+: 567 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(t, 2H); 2,44 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H);
3,68 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,22 (t,
1H); 7,37 (m, 4H); 8,06 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 5-aminoindol (34 mg; 0,26
mmoles) proporcionó compuesto 326 en la Tabla 13 (16 mg, 15%).
MS ES+: 560 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,36 (m, 5H); 7,94 (s,
1H); 8,04 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 3-aminobenzonitrilo (31 mg;
0,26 mmoles) proporcionó compuesto 327 en la Tabla 13 (30 mg,
28%).
MS ES+: 546 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,67 (t, 2H);
4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,60 (m,
2H); 7,97 (m, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,61 (s, 1H); 9,30
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 2,4-difluorobencilamina (37
mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 328 en la Tabla 13 (27 mg,
24%).
MS ES+: 571 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,70 (t, 2H);
4,00 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 4,49 (s, 2H); 7,09 (m,
1H); 7,21 (m, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,24
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de
3-(2-aminoetil)piridina (32 mg; 0,26 mmoles)
proporcionó compuesto 329 en la Tabla 13 (33 mg, 30%).
MS ES+: 550 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,33
(t, 2H); 3,11 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,57 (d, 2H);
3,66 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,34 (t,
2H); 7,41 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,08 (dd, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,59
(d, 1H); 8,87 (d, 1H); 8,95 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de N-metilisobutilamina (23 mg;
0,26 mmoles) proporcionó compuesto 330 en la Tabla 13 (23 mg,
22%).
MS ES+:515 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 0,88
(d, 6H); 2,02 (m, 1H); 2,31 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,27 (m, 5H);
3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,03 (d,
2H); 4,32 (t, 2H); 7,37 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 9,23
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 2-aminobencilamina (32 mg;
0,26 mmoles) proporcionó compuesto 331 en la Tabla 13 (6 mg,
6%).
MS ES+: 550 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H);
4,00 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 4,47 (s, 2H); 7,41 (s,
1H); 7,46 (m, 4H); 8,06 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,24 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 3-metilbutilamina (23 mg;
0,26 mmoles) proporcionó compuesto 332 en la Tabla 13 (48 mg,
47%).
MS ES+: 515 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 0,90
(d, 6H); 1,43 (c, 2H); 1,62 (m, 1H); 2,31 (t, 2H); 3,15 (t, 2H);
3,28 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,99 (s,
3H); 4,02 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 8,31
(s, 1H); 9,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de
1-aminometil-1-ciclohexanol
(43 mg; 0,26 mmoles) proporcionó compuesto 333 en la Tabla 13 (7
mg, 6%).
MS ES+: 557 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 1,37
(m, 10H); 2,28 (t, 2H); 3,11 (t, 2H); 3,23 (s, 2H); 3,32 (t, 2H);
3,51 (d, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,99 (d, 2H); 4,28 (t,
2H); 7,32 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 9,19 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 2-aminometilpirazina (38 mg;
0,26 mmoles) proporcionó compuesto 334 en la Tabla 13 (25 mg,
24%).
MS ES+: 537 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,33
(t, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
4,00 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 7,38 (s,
1H); 8,03 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,57 (d, 1H); 8,62 (d, 1H); 8,70
(s, 1H); 9,24 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 3-metoxianilina (32 mg; 0,26
mmoles) proporcionó compuesto 335 en la Tabla 13 (60 mg, 54%).
MS ES+: 551 (M+H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,70 (t, 2H);
3,79 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 4,06 (d, 2H); 4,34 (t, 2H); 6,73 (d,
1H); 7,29 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,41 (m, 2H); 8,07 (s, 1H); 8,62
(s, 1H); 9,30 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el esquema
general 5, partiendo de 4-clorobencilamina (19 mg;
0,26 mmoles) proporcionó compuesto 336 en la Tabla 13 (31 mg,
54%).
MS ES+: 569, 571 (M + H)+
RMN de 1H (DMSO-d6, TFA): 2,31
(t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H);
4,00 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 1H); 4,48 (s, 2H); 7,42 (m,
5H); 8,02 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,24 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar 4-(ácido
(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acético)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(78 mg; 0,17 mmoles) en DMF (1 ml), con anilina (19 mg; 0,2 mmoles)
en presencia de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(76 mg; 0,2 mmoles) y DIEA (44 mg; 0,34 mmoles) a 50ºC durante la
noche. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, se trató con NaHCO3
(1 ml), se concentró. Se recuperó el sólido amarillo, se disolvió
en 20 ml de una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH (60/40). Se añadió
alúmina (3 g) a la mezcla, se evaporó el disolvente y se añadió el
sólido en la parte superior de una columna de alúmina que eluyó con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (10/0 a 9/1) para dar el compuesto del título
(43 mg, 47%).
MS ES+: 535 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t,
2H); 3,37 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99 (m, 5H); 4,04
(d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,08 (t, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,62 (m, 3H);
7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
4-(etil(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina.
Se hizo reaccionar amidina J del esquema. 2 (4,5 g, 13 mmoles) en
ácido acético (45 ml) con
(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato
de etilo (2,54 g; 13,65 mmoles) a reflujo, durante 5,5 horas, en
argón. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH,
95/5 a 90/10 para dar el compuesto del título (4,5 g, 63%).
RMN de 1H (DMSOd6): 1,22 (t, 3H); 1,96 (t, 2H);
2,37 (m, 4H); 2,35 (t, 2H); 3,58 (m, 4H); 3,91 (s, 2H); 3,95 (s,
3H); 4,13 (c, 2H); 4,20 (t, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 8,10
(s, 1H); 8,66 (s, 1H).
4-(ácido(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acético)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina.
Se trató
4-(etil(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(4,38 g; 8 mmoles) en etanol (44 ml) con hidróxido de sodio (2 N,
10 ml) a 50ºC, durante 4 horas. Se dejó enfriar la mezcla a
temperatura ambiente y se ajustó el pH a 3,5 con HCl 2 N. Se
disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 60/40, se añadió DIEA
(3 g, 24 mmoles), se agitó la mezcla durante 10 minutos, se filtró y
se concentró la disolución para dar un residuo oleoso. Este residuo
se disolvió en etanol y el disolvente se evaporó parcialmente. Se
recuperó un sólido cristalino, se suspendió en etanol, se lavó con
éter y se secó a vacío para dar el compuesto del título (3,7 g,
100%).
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,28 (t, 2H); 3,16 (t,
2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,99
(s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,60 (s, 1H);
7,90 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de
3-cloro-4-fluoroanilina
(30 mg; 0,2 mmoles) proporcionó el compuesto del título (24 mg,
24%).
MS ES+: 587 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t,
2H); 3,34 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99 (m, 5H); 4,03
(d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,50 (m, 1H);
7,65 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 4-cloroanilina (26 mg; 0,2
mmoles) proporcionó el compuesto del título (73 mg, 76%).
MS ES+: 569 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,16 (t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,89 (m, 5H); 4,04
(d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,39 (d, 2H); 7,64 (s, 1H);
7,65 (d, 2H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 3,4-difluoroanilina (26 mg;
0,2 mmoles) proporcionó el compuesto del título (75 mg, 77%).
MS ES+:571(M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA) 2,31 (t, 2H); 3,17 (t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 3,99 (m, 5H); 4,04
(d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,41 (c, 1H);
7,65 (s, 1H); 7,81 (m, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 3-metoxianilina (25 mg; 0,2
mmoles) proporcionó el compuesto del título (40 mg, 42%).
MS ES+: 565 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,74 (s, 3H); 3,97
(s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 6,68 (d, 1H);
7,15 (d, 1H); 7,23 (t, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,64 (s,
1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 2-cloroanilina (26 mg; 0,2
mmoles) proporcionó el compuesto del título (15 mg, 16%).
MS ES+: 569 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 3,16 (t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,05
(m, 4H); 4,31 (t, 2H); 7,22 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35 (t, 1H);
7,51 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 4-metoxianilina (26 mg; 0,21
mmoles) proporcionó el compuesto del título (55 mg, 57%).
MS ES+: 565,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,19 (t,
2H); 3,39 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,97
(s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 6,93 (d, 2H);
7,09 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,66 (s, 1H); 7,94 (s,
1H); 9,12 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 4-metilanilina (23 mg; 0,21
mmoles) proporcionó el compuesto del título (51 mg, 54%).
MS ES+: 549,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,29 (s, 3H); 2,31 (t,
2H); 3,19 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 3,99
(s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,16 (d, 2H);
7,33 (s, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,67 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 9,12 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 2-metilanilina (23 mg; 0,21
mmoles) proporcionó el compuesto del título (42 mg, 45%).
MS ES+: 549,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,24 (s, 3H); 2,31 (t,
2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99
(s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,12 (t, 1H);
7,19 (t, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,66 (s,
1H); 7,92 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 2-aminopiridina (20 mg; 0,21
mmoles) proporcionó el compuesto del título (12 mg, 13%).
MS ES+: 536,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,18 (t,
2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,00 (m, 5H); 4,04
(d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,68 (s, 1H);
7,93 (d, 1H); 7,94 (s, 1H); 8,10 (t, 1H); 8,42 (d, 1H); 9,10 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de alcohol 2-aminobencílico (26
mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (24 mg,
24%).
MS ES+: 565,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,97 (t, 2H); 2,41 (m, 6H);
3,59 (m, 4H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 4,50 (d,
2H); 5,27 (t, 1H); 7,18 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,42
(m, 2H); 7,52 (d, 1H); 8,67 (s, 1H); 9,59 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de
2-amino-3-metil-1-butanol
(22 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (25 mg,
27%).
MS ES+: 545,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 0,87 (d, 3H); 0,89 (d,
3H); 1,86 (m, 1H); 2,31 (t, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,44
(2s, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,63 (c, 1H); 3,70 (t, 2H); 3,80 (d, 2H);
4,01 (t, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,58 (s,
1H); 7,92 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 2-anilinoetanol (29 mg; 0,21
mmoles) proporcionó el compuesto del título (11 mg, 11%).
MS ES+: 579,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t,
2H); 3,38 (t, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,50 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,67
(m, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,31 (t, 2H);
7,30 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,52 (m, 3H); 7,89 (s,
1H); 9,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de
3-cloro-4-metilamina
(30 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (3 mg,
3%).
MS ES+: 583,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (m, 5H); 3,20 (t,
2H); 3,40 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,01 (s, 2H); 4,02
(s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,32 (m, 2H); 7,42 (d, 1H);
7,68 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 3-nitroanilina (29 mg; 0,21
mmoles) proporcionó el compuesto del título (20 mg, 21%).
MS ES+: 580,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (t, 2H); 3,20 (t,
2H); 3,39 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,06
(d, 2H); 4,09 (s, 2H); 4,34 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,67 (d, 1H);
7,70 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,98 (m, 2H); 8,74 (s, 1H); 9,15 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de aminoacetonitrilo (19 mg; 0,21 mmoles)
proporcionó el compuesto del título (28 mg, 31%).
MS ES+: 498,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,18 (t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,84 (s, 2H); 3,99
(s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,21 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,31 (s, 1H);
7,60 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de
2-metil-5-nitroanilina
(32 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (11 mg,
11%).
MS ES+: 594,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 2,44 (s,
3H); 3,19 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,59 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 4,03
(s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,16 (s, 2H); 4,34 (t, 2H); 7,34 (s, 1H);
7,57 (d, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,58 (s,
1H); 9,13 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de
2-amino-5-cloropiridina
(27 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (13 mg,
13%).
MS ES+: 570,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t,
2H); 3,37 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04
(d, 2H); 4,07 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,02 (d, 1H); 7,36 (s, 1H);
7,64 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,98 (dd, 1H); 8,21 (d, 1H); 9,1 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 4-trifluorometilanilina (34
mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (26 mg,
25%);
MS ES+: 603,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 3,17 (t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,05
(m, 4H); 4,31 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,70 (d, 2H);
7,84 (d, 2H); 7,92 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 3-cloroanilina (27 mg; 0,21
mmoles) proporcionó el compuesto del título (47 mg, 48%).
MS ES+: 569,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t,
2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,00
(s, 2H); 4,04 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,14 (d, 1H); 7,30 (s, 1H);
7,37 (t, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,92 (s,
1H); 9,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 2-metoxianilina (26 mg; 0,21
mmoles) proporcionó el compuesto del título (44 mg, 46%).
MS ES+: 565,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (t, 2H); 3,20 (t,
2H); 3,40 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,03
(s, 3H); 4,08 (d, 2H); 4,11 (s, 2H); 4,34 (t, 2H); 6,96 (t, 1H);
7,12 (m, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,01 (d,
1H); 9,12 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 2-fluoroanilina (23 mg; 0,21
mmoles) proporcionó el compuesto del título (43 mg, 46%).
MS ES+: 553,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,18 (t,
2H); 3,37 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,05
(d, 2H); 4,08 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,19 (m, 2H); 7,28 (m, 1H);
7,31 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,93 (m, 2H); 9,06 (,1H);
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de
tiofeno-2-metilamina (24 mg; 0,21
mmoles) proporcionó el compuesto del título (50 mg, 53%).
MS ES+: 555,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,18 (t,
2H); 3,38 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 3,80 (s, 2H); 4,01
(s, 3H); 4,06 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 4,52 (s, 2H); 6,98 (dd, 1H);
7,02 (dd, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,60 (sc, 1H); 7,93 (s,
1H); 9,11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de
2-amino-1-feniletanol
(29 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (32 mg,
33%).
MS ES+: 579,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,18 (m,
3H); 3,36 (m, 3H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,74 (s, 2H); 3,99
(s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 4,66 (m, 1H); 7,3 (m, 6H); 7,53
(s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de
3-(1-hidroxietil)anilina (29 mg; 0,21
mmoles) proporcionó el compuesto del título (50 mg, 50%).
MS ES+: 579,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,34 (d, 3H); 2,31 (t,
2H); 3,18 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,00
(s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 4,72 (c, 1H);
7,07 (d, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,67 (s,
2H); 7,93 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de neopentilamina (18 mg; 0,21 mmoles)
proporcionó el compuesto del título (57 mg, 64%).
MS ES+: 529,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 0,89 (s, 9H); 2,33 (t,
2H); 2,97 (s, 2H); 3,19 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 3,59 (d, 2H); 3,80
(s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,33 (s, 1H);
7,60 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de
3-fluoro-4-metoxianilina
(30 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (64 mg,
65%).
MS ES+: 583,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t,
2H); 3,37 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,96
(s, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,15 (t, 1H);
7,30 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s,
1H); 9,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de
2-metil-4-fluoroanilina
(26 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (60 mg,
62%).
MS ES+: 567,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t,
2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,01
(s, 2H); 4,04 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,02 (t, 1H); 7,10 (d, 1H);
7,31 (s, 1H); 7,41 (c, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,09 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 2,5-difluoroanilina (27 mg;
0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (14 mg, 14%). MS
ES+: 571,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,19 (t,
2H); 3,39 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,06
(d, 2H); 4,12 (s, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,00 (m, 1H); 7,33 (m, 2H);
7,65 (s, 1H); 7,95 (m, 2H); 9,11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de
2-fluoro-4-cloroanilina
(31 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (12 mg,
12%).
MS ES+: 587,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t,
2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04
(m, 4H); 4,31 (t, 2H); 7,29 (d, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,64 (s, 1H);
7,97 (d, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de
2-fluoro-4-metilanilina
(26 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (20 mg,
20%).
MS ES+: 567,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (s, 3H); 2,32 (t,
2H); 3,20 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 3,59 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 4,03
(s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,09 (s, 2H); 4,34 (t, 2H); 7,02 (m, 1H);
7,18 (dd, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,95 (s,
1H); 9,12 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 3-metilanilina (23 mg; 0,21
mmoles) proporcionó el compuesto del título (45 mg, 48%).
MS ES+: 549,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (m, 5H); 3,19 (t,
2H); 3,39 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,00 (s, 2H); 4,02
(s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 6,93 (d, 1H); 7,24 (t, 1H);
7,33 (s, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,94 (s,
1H); 9,12 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 2-(metiltio)anilina (29 mg; 0,21
mmoles) proporcionó el compuesto del título (13 mg, 13%).
MS ES+: 581,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,46 (s,
3H); 3,19 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 3,59 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 3,99
(s, 3H); 4,02 (s, 2H); 4,07 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,22 (t, 1H);
7,27 (t, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,68 (s,
1H); 7,93 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 5-aminoindol (28 mg; 0,21
mmoles) proporcionó el compuesto del título (33 mg, 34%).
MS ES+: 574,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,18 (t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,97 (s, 2H); 4,00
(s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,32 (m, 6H); 7,65 (s, 1H);
7,91 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 2,4-difluoroanilina (27 mg;
0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (28 mg, 29%).
MS ES+: 571,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,19 (t,
2H); 3,39 (t, 2H); 3,59 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,07
(d, 2H); 4,08 (s, 2H); 4,34 (t, 2H); 7,12 (t, 1H); 7,34 (s, 1H);
7,36 (m, 1H); 7,89 (m, 1H); 7,95 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de
2-fluoro-4-metilanilina
(26 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (35 mg,
37%).
MS ES+: 567,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (s, 5H); 3,19 (t,
2H); 3,39 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,07
(s, 2H); 4,08 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,04 (d, 1H); 7,12 (d, 1H);
7,34 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,78 (t, 1H); 7,94 (s, 1H); 9,12 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de 3-cianoanilina (25 mg; 0,21
mmoles) proporcionó el compuesto del título (21 mg, 22%).
MS ES+: 560,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,19 (t,
2H); 3,39 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,06
(s, 2H); 4,07 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,69
(s, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 9,13 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de
2-metil-5-fluoroanilina
(26 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (15 mg,
16%).
MS ES+: 567,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,27 (s, 3H); 2,32 (t,
2H); 3,20 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 3,59 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,02
(s, 3H); 4,07 (d, 2H); 4,09 (s, 2H); 4,33 (t, 2H); 6,96 (t, 1H);
7,29 (t, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,95 (s,
1H); 9,12 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
160 pero partiendo de
2-metil-5-cloroanilina
(30 mg; 0,21 mmoles) proporcionó el compuesto del título (20 mg,
21%).
MS ES+: 583,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,26.(s, 3H); 2,32 (t,
2H); 3,17 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 4,01
(s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,07 (s, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,16 (dd, 1H);
7,27 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,93 (s,
1H); 9,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar
4-(ácido(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acético)-6-metoxi-7-((I-metil-piperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(89 mg; 0,2 mmoles) en DMF (1,5 ml), con anilina (22 mg; 0,24
mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de
0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(99 mg; 0,26 mmoles) y DIEA (50 mg; 0,4 mmoles) a 60ºC durante la
noche. Después de enfriar a temperatura ambiente se diluyó la mezcla
de reacción con diclorometano y se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo sucesivamente con CH_{2}Cl_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10 y CH_{2}Cl_{2}/MeOH sat. NH3 90/10
para dar el compuesto del título (50 mg, 42%).
MS ES+: 519,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,58 (m, 2H); 2,02 (m,
2H); 2,13 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,98
(s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 7,06 (t, 1H); 7,29 (s, 1H);
7,33 (t, 2H); 7,60 (d, 2H); 7,61 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,08 (s,
1H).
El espectro RMN del ejemplo 199 en presencia de
ácido muestra la existencia de 2 formas en una proporción de
aproximadamente 9:1. Las señales debidas a la forma minoritaria se
ven a 1,95 (m) 3,23 (m) 3,32 (m) 4,28 (d) 9,38 (m).
4-benciloxi-3-metoxibenzonitrilo.
Se hizo reaccionar
4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído
(4,84 g, 20 mmoles) en ácido acético (25 ml) y acetato de sodio
(3,3 g, 40 mmoles) con hidrocloruro de hidroxilamina (2,8 g; 40
mmoles) a reflujo durante 6 horas. Se dejó enfriar la mezcla, se
diluyó con agua, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre
MgSO_{4}, se concentró para dar el compuesto del título (4,8 g,
100%).
RMN de 1H (DMSOd6): 3,83 (s, 3H); 5,20 (s, 2H);
7,21 (d, 1H); 7,40 (m, 7H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente
4-benciloxi-3-metoxibenzonitrilo
(4,78 g, 20 mmoles) en ácido acético (10 ml) a ácido nítrico (25
ml) a 20ºC a 30ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
6 horas, se alcalinizó (pH 10-11) con enfriamiento
(KOH 10 N), se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre
MgSO_{4} se evaporó. Se recristalizó el sólido en EtOAc caliente,
se obtuvo un sólido amarillo del compuesto del título (3,62 g,
64%).
MS ES+: 285 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 3,97 (s, 3H); 5,33 (s, 2H);
7,40 (m, 5H); 7,71 (s, 1H); 8,01 (s, 1H).
Se trató
2-nitro-4-benciloxi-5-metoxibenzonitrilo
(3 g; 10,6 mmoles) con ácido trifluoroacético (30 ml) a reflujo
durante 0,5 horas. Se evaporó el disolvente, se trituró el residuo
con éter para dar un sólido amarillo del compuesto del título (1,27
g, 62%).
RMN de 1H (DMSOd6): 3,95 (s, 3H); 7,63 (s, 1H);
7,70 (s, 1H).
Se hizo reaccionar
2-nitro-4-hidroxi-5-metoxibenzonitrilo
(388 mg, 2 mmoles) en DMF (5 ml) y acetonitrilo (5 ml) con
4-(4-tolilsulfoniloximetil)-1-terc-butiloxicarbonil-piperidina
(738 mg, 2 mmoles) y K2CO3 (414 mg, 3 mmoles) a 110ºC durante 3,5
horas. Se diluyó la mezcla con agua, se extrajo con acetato de
etilo, se lavó HCl (2 N), se secó sobre MgSO_{4}, se evaporó para
dar el compuesto del título (630 mg, 80%).
RMN de 1H (CDCl3): 1,31 (m, 2H); 1,47 (s, 9H);
1,85 (m, 2H); 2,07 (m, 1H); 2,77 (m, 2H); 3,96 (d, 2H); 3,99 (s,
3H); 4,19 (m, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,75 (s, 1H).
Se trató
2-nitro-4-((1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)metoxi)-5-metoxibenzonitrilo
(1,17 g, 3 mmoles) en CH_{2}
Cl_{2} (12 ml) con TFA (2,4 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente, se absorbió el residuo en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y bicarbonato de sodio concentrado, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se concentró para dar el compuesto del título como un sólido (770 mg, 88%).
Cl_{2} (12 ml) con TFA (2,4 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente, se absorbió el residuo en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y bicarbonato de sodio concentrado, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se concentró para dar el compuesto del título como un sólido (770 mg, 88%).
RMN de 1H (CDCl3): 1,33 (m, 2H); 1,86 (d, 2H);
2,03 (m, 1H); 2,71 (t, 2H); 3,15 (d, 2H); 3,96 (d, 2H); 3,99 (s,
3H); 7,18 (s, 1H); 7,76 (s, 1H).
Se hizo reaccionar
2-nitro-4-(1-piperidin-4-ilmetoxi)-5-metoxibenzonitrilo
(771 mg, 2,65 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) y MeOH (4 ml)
durante 0,5 horas con formaldehído (13,3 M, 300 \mul, 4 mmoles),
ácido acético (191 mg, 3,18 mmoles) y se añadió lentamente
NaBH(OAc)3 (674 mg, 3,18 mmoles) durante 15 minutos.
Se evaporó la disolución, se absorbió el residuo oleoso en una
mezcla de Na2CO3 y acetato de etilo, se extrajo con acetato de
etilo. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se evaporó para
dar el compuesto del título como un sólido amarillo (698 mg,
86%).
RMN de 1H (CDCl3): 4,7 (m, 2H); 1,88 (d, 2H);
1,90 (m, 1H); 2,0 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,91 (d, 2H); 2,95 (d, 2H);
2,99 (s, 3H); 7,18 (s, 1H); 7,76 (s, 1H).
Se trató
2-nitro-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-5-metoxibenzonitrilo
(1,1 g; 3,6 mmoles) en THF (20 ml) en presencia de cloruro de
bencil trimetilamonio (334 mg, 1,8 mmoles) por una adición lenta de
Na2S2O4 (3,1 g, 18 mmoles) en agua (20 ml). Después de 0,5 h, se
añadió HCl (6 N, 20 ml) a la mezcla, que se agitó a 60ºC, durante 5
h. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se extrajo con
acetato de etilo. Se alcalinizó la fase acuosa con Na2CO3 (sólido)
y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre
MgSO_{4}, se concentró, para dar un sólido amarillo (748 mg, 75%)
del compuesto del título.
RMN de 1H (DMSOd6): 1,29 (m, 2H); 1,70 (m, 3H);
1,85 (t, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,76 (d, 2H); 3,64 (s, 3H); 3,75 (d,
2H); 5,57 (s, 2H); 6,40 (s, 1H); 6,87 (s, 1H).
Se hizo reaccionar
2-amino-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-5-metoxi-benzonitrilo
(710 mg, 2,58 mmoles) con DMF DMA (414 mg, 3,5 mmoles) en tolueno
(15 ml) a reflujo, durante 5 horas. Se concentró la disolución, se
trituró el residuo oleoso con éter para dar un sólido amarillo del
compuesto del título (680 mg, 80%).
RMN de 1H (DMSOd6): 1,28 (m, 2H); 1,72 (m, 3H);
1,85 (t, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,76 (d, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,05 (s,
3H); 3,72 (s, 3H); 3,86 (d, 2H); 6,71 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,89
(s, 1H).
Se hizo reaccionar
N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)fenil)-N,N-dimetilimidoformamida
(627 mg, 1,9 mmoles) con
2-amino-1,3-tiazol-5-acetato
de metilo (360 mg; 2,1 mmoles) en ácido acético (6,3 ml) a reflujo,
durante 4,5 horas, en nitrógeno. Se concentró la mezcla y se
purificó el residuo oleoso por cromatografía sobre gel de sílice,
Eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10 y CH_{2}Cl_{2}/MeOH sat.
NH3 90/10 para dar el compuesto del título (552 mg, 63%).
RMN de 1H (DMSOd6): 1,35 (m, 2H); 1,76 (m, 3H);
1,87 (t, 2H); 2,16 (d, 2H); 2,78 (d, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,93 (s,
2H); 3,96 (s, 3H); 4,01 (d, 2H); 7,24 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 8,10
(s, 1H); 8,66 (s, 1H).
Se trató
4-(metil(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(137 mg; 0,3 mmoles) en etanol (1,4 ml) con NaOH (2 N, 3,75 ml, 7,5
mmoles) a temperatura ambiente, durante 0,5 horas. Se añadió HCl (2
N) para ajustar el pH a 3. Se evaporó la disolución, se añadió el
sólido solubilizado en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) MeOH (4 ml) y DIEA
(exceso). Se filtró el sólido insoluble, se concentró el líquido
filtrado, se añadió etanol, se filtró el sólido, se lavó con éter,
para dar el compuesto del título (102 mg, 77%).
MS ES+: 444,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,61 (m, 2H); 2,03 (d,
2H); 2,16 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,92
(s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (d; 2H); 7,32 (s, 1H); 7,59 (s, 1H);
7,89 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de
3-cloro-4-fluoroanilina
(44 mg; 0,3 mmoles) proporcionó compuesto 377 en la tabla 15 (63
mg, 60%)
MS ES+: 571 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,64 (m, 2H); 2,04 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,8 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 3,99
(s, 3H); 4,0 (s, 2H); 4,11 (d, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,5
(m, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (dd, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de 2-aminopiridina (40 mg; 0,42
mmoles) proporcionó compuesto 378 en la tabla 15 (100 mg, 53%)
MS ES+: 520 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,65 (m, 2H); 2,02 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,78 (s, 3H); 3,02 (t, 2H); 3,48 (d, 2H); 3,99
(s, 3H); 4,1 (d, 2H); 4,14 (s, 2H); 7,32 (m, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,66
(s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,16 (t, 1H); 8,4 (d, 1H);
9,079 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de 3,4-difluoroanilina (54 mg;
0,42 mmoles) proporcionó compuesto 379 en la tabla 15 (120 mg,
72%)
MS ES+: 555 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,63 (m, 2H); 2,02 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,79 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,49 (d, 2H); 3,99
(s, 3H); 4,0 (s, 2H); 4,10 (d, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,64
(s, 1H); 7,82 (dd., 1H); 7,90 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de 2-cloroanilina (54 mg; 0,42
mmoles) proporcionó compuesto 380 en la tabla 15 (29 mg, 16%)
MS ES+: 553 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,62 (m, 2H); 2,03 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,81 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 4,0
(s, 3H); 4,08 (s, 2H); 4,11 (d, 2H); 7,24 (t, 1H); 7,31 (s, 1H);
7,34 (dd, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,91 (s,
1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de 4-metilanilina (45 mg; 0,42
mmoles) proporcionó compuesto 381 en la tabla 15 (155 mg, 85%)
MS ES+: 533 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,65 (m, 2H); 2,02 (m,
2H); 2,16 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,50
(d, 2H); 3,97 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,11 (d, 2H); 7,14 (d, 2H);
7,34 (s, 1H); 7,52 (d, 2H); 7,63 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de 2-metilanilina (45 mg; 0,42
mmoles) proporcionó compuesto 382 en la tabla 15 (126 mg, 69%)
MS ES+: 533 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,62 (m, 2H); 2,02 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 3,51
(d, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,02 (s, 2H); 4,10 (d, 2H); 7,11 (t, 1H);
7,19 (t, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,65 (s,
1H); 7,91 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de 4-cloroanilina (54 mg; 0,42
mmoles) proporcionó compuesto 383 en la tabla 15 (128 mg, 68%)
MS ES+: 553 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,65 (m, 2H); 2,04 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,79 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,99
(s, 3H); 4,0 (s, 2H); 4,1 (d, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,38 (d, 2H); 7,64
(s, 1H); 7,68 (d, 2H); 7,9 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de 4-fluoroanilina (47 mg; 0,42
mmoles) proporcionó compuesto 384 en la tabla 15 (136 mg, 84%)
MS ES+: 537 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,62 (m, 2H); 2,02 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,79 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,97
(s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,16 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,63
(s, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,9 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de
2-amino-6-metilpirimidina
(45 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 385 en la tabla 15 (91
mg, 57%)
MS ES+: 534 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,61 (m, 2H); 2,05 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,52
(d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (s, 2H); 4,11 (d, 2H); 7,15 (m, 1H); 7,33
(s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,8 (m, 2H); 7,91 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de 3-metoxianilina (52 mg; 0,42
mmoles) proporcionó compuesto 386 en la tabla 15 (125 mg, 67%)
MS ES+: 549 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,63 (m, 2H); 2,04 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,8 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,75
(s, 3H); 3,98 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,11 (d, 2H); 6,68 (m, 1H);
7,17 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,64 (s,
1H); 7,92 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de
2-amino-5-cloropiridina
(54 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 387 en la tabla 15 (22
mg, 11%)
MS ES+: 554 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,61 (m, 2H); 2,03 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,8 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,98 (s,
3H); 4,07 (s, 2H); 4,11 (d, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,9 (s,
1H); 7,93 (dd. 1H); 8,12 (d, 1H); 8,41 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de 3-cloroanilina (54 mg; 0,42
mmoles) proporcionó compuesto 388 en la Tabla 15 (130 mg, 69%).
MS ES+: 553 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,62 (m, 2H); 2,02 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,78 (s, 3H); 3,02 (t, 2H); 3,49 (d, 2H); 3,97
(s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,08 (d, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,38
(t, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,07 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de 2-fluoroanilina (47 mg; 0,42
mmoles) proporcionó compuesto 389 en la Tabla 15 (116 mg, 63%).
MS ES+: 537 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,64 (m, 2H); 2,04 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,79 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,99
(s, 3H); 4,07 (s, 2H); 4,10 (d, 2H); 7,19 (m, 2H); 7,25 (m, 1H);
7,35 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,91. (m, 1H); 9,07 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de
3-fluoro-4-metoxianilina
(59 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 390 en la Tabla 15 (151
mg, 85%).
MS ES+: 567 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,62 (m, 2H); 2,01 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,79 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,51 (d, 2H); 3,81
(s, 3H); 3,96 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 7,14 (t, 1H);
7,28 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,90 (s,
1H); 9,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de
2-metil-4-fluoroanilina
(53 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 391 en la Tabla 15 (151
mg, 81%).
MS ES+: 551 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,62 (m, 2H); 2,02 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,33 (s, 3H); 2,79 (s, 3H); 2,93 (t, 2H);3,48
(d, 2H); 3,97 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,09 (s, 2H); 7,01 (dt, 1H);
7,1 (dd, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,39 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,89 (s,
1H); 9,05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de
2-amin-4-metilpiridina
(45 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 392 en la Tabla 15 (119
mg, 66%).
MS ES+: 534 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,66 (m, 2H); 2,05 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,77 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,48 (d, 2H); 3,97
(s, 3H); 4,09 (d, 2H); 4,21 (s, 2H); 7,35 (m, 1H); 7,45 (s, 1H);
7,69 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,31 (d, 1H); 9,06 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de 2,5-difluoroanilina (54 mg;
0,42 mmoles) proporcionó compuesto 393 en la Tabla 15 (42 mg,
22%).
MS ES+: 555 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,60 (m, 2H); 2,02 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,81 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,99
(s, 3H); 4,10 (s, 2H); 4,11 (d, 2H); 7,02 (m, 2H); 7,32 (s, 1H);
7,34 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,92 (m, 1H); 9,08 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de
2-fluoro-4-cloroanilina
(61 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 394 en la Tabla 15 (97
mg, 50%).
MS ES+: 571 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,63 (m, 2H); 2,04 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,77 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,48 (d, 2H); 3,98
(s, 3H); 4,07 (s, 2H); 4,09 (d, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,5
(dd, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,96 (t, 1H); 9,06 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de
2-fluoro-5-metilanilina
(53 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 395 en la Tabla 15 (119
mg, 63%).
MS ES+: 551 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,63 (m, 2H); 2,03 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,77 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,49
(d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 4,09 (d, 2H); 6,98 (m, 1H);
7,15 (dd, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,89 (s,
1H); 9,06 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de 3-metilanilina (45 mg; 0,42
mmoles) proporcionó compuesto 396 en la Tabla 15 (144 g, 79%).
MS ES+: 533 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,64 (m, 2H); 2,04 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,3 (s, 3H); 2,79 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 3,51
(d, 2H); 3,98 (s, 2H); 3,99 (3H); 4,10 (d, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,21
(t, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,63 (s, 1H);
7,9 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de 2,4-difluoroanilina (54 mg;
0,42 mmoles) proporcionó compuesto 397 en la Tabla 15 (121 mg,
74%).
MS ES+: 555 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,63 (m, 2H); 2,03 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,78 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,98
(s, 3H); 4,04 (s, 2H); 4,1 (d, 2H); 7,08 (m, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,36
(s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,86 (m, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,07 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de
2-fluoro-4-metilanilina
(53 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 398 en la Tabla 15 (147
mg, 79%).
MS ES+: 551 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,63 (m, 2H); 2,04 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,3 (s, 3H); 2,79 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 3,51
(d, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04 (s, 2H); 4,1 (d, 2H); 6,99 (d, 1H); 7,10
(d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,90 (s, 1H);
9,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de 3-cianoanilina (50 mg; 0,42
mmoles) proporcionó compuesto 399 en la Tabla 15 (118 mg, 71%).
MS ES+: 544 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,66 (m, 2H); 2,07 (m,
2H); 2,17 (m, 1H); 2,81 (s, 3H); 3,06 (t, 2H); 3,53 (d, 2H); 4,0
(s, 3H); 4,05 (s, 2H); 4,11 (d, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,54 (m, 2H);
7,65 (s, 1H); 7,86 (dd, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 9,09 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de
2-metil-5-fluoroanilina
(53 mg; 0,42 mmoles) proporcionó compuesto 400 en la Tabla 15 (107
mg, 57%).
MS ES+: 551 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,65 (m, 2H); 2,04 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 2,76 (s, 3H); 3,02 (t, 2H); 3,47
(d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,07 (s, 2H); 4,08 (d, 2H); 6,92 (m, 1H);
7,25 (t, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,88 (s,
1H); 9,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de 3,5-difluoroanilina (54 mg;
0,42 mmoles) proporcionó compuesto 401 en la Tabla 15 (83 mg,
44%).
MS ES+: 555 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,66 (m, 2H); 2,02 (m,
2H); 2,16 (m, 1H); 2,76 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,45 (d, 2H); 3,97
(s, 3H); 4,03 (s, 2H); 4,08 (d, 2H); 6,90 (dd, 1H); 7,38 (m, 2H);
7,39 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
199 pero partiendo de 3-fluoroanilina (47 mg; 0,42
mmoles) proporcionó compuesto 402 en la Tabla 15 (142 mg, 77%).
MS ES+: 537 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,62 (m, 2H); 2,03 (m,
2H); 2,15 (m, 1H); 2,78 (s, 3H); 3,02 (t, 2H); 3,49 (d, 2H); 3,98
(s, 3H); 4,0 (s, 2H); 4,1 (d, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,36
(m, 2H); 7,62 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar 4-(ácido
(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acético)-6-metoxi-7-(3-N-metilpiperazinilpropoxi)quinazolina
(142 mg; 0,3 mmoles) en NMP (1,5 ml) con anilina (42 \mul; 0,45
mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',tetrametiluronio
(173 mg; 0,45 mmoles) y diisopropiletilamina (105 \mul; 0,6
mmoles) a 65ºC, en nitrógeno, durante la noche. Después de
enfriamiento a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de
reacción con diclorometano y se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 9/1,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH sat. NH3, 9/1 para dar el compuesto del
título (24 mg, 15%).
MS ES+: 548,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,94 (s,
3H); 3,2-4,2 (m, 8H); 3,45 (t, 2H); 3,99 (s, 5H);
4,30 (t, 2H); 7,08 (t, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,33 (, 2H); 7,62 (d,
2H); 7,64 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
2-nitro-4-(3-N-metilpiperazinilpropoxi)-5-metoxibenzonitrilo.
Se hizo reaccionar
2-nitro-4-hidroxi-5-metoxibenzonitrilo
(45 g, 25 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (125 ml) con azodicarboxilato
de diterctiobutilo (6,9 g, 30 mmoles) trifenilfosfina (7,86 g, 30
mmoles) a temperatura ambiente, durante 2 horas. Se añadió una
disolución de éter (HCl 2,3 N, 55 ml). Se recuperó el sólido, se
lavó con CH_{2}Cl_{2}, éter. Se disolvió el sólido en MeOH, se
trató con MeOH/NH3, se evaporó el disolvente y se purificó el
residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 50/50, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10, para dar
el compuesto del título (8,2 g, 98%).
MS ES+: 335,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,29 (t, 2H); 3,95 (s,
3H); 3,2-4 (m, 8H); 3,38 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,32
(t, 2H); 7,70 (s, 1H); 7,89 (s, 1H).
\newpage
2-amino-4-(3-N-metilpiperazinilpropoxi)-5-metoxi-benzonitrilo.
Se trató
2-nitro-4-(3-N-metilpiperazinilpropoxi)-5-metoxibenzonitrilo
(1,67 g; 5 mmoles), cloruro de bencil trimetilamonio (0,46 g; 2,5
mmoles) en cloruro de metilo (40 ml) con hidrosulfito de sodio
(4,35 g, 5 mmoles) en agua (40 ml) a temperatura ambiente, durante 1
hora. Se añadió HCl (6 N, 28 ml) a la mezcla que se calentó a 60ºC,
durante 2,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla, se extrajo con
acetato de etilo. Se trató la fase acuosa con Na2CO3 (sólido), se
extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre
MgSO_{4}, se concentró para dar el compuesto del título (0,93 g,
61%).
MS ES+: 305,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,18 (t, 2H); 2,93 (s,
3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,39 (t, 2H); 3,66 (s, 3H);
4,05 (t, 2H); 6,54 (s, 1H); 7,00 (s, 1H).
Se hizo reaccionar
2-amino-4-(3-N-metilpiperazinilporpoxi)-5-metoxibenzonitrilo
(16,4 g; 54 mmoles) con dimetilformamida dimetilacetal (12 ml, 90
mmoles) en tolueno (400 ml) a reflujo, durante 4 horas. Se evaporó
el disolvente para dar el compuesto del título (19,4 g, 100%).
MS ES+: 360,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,28 (t, 2H); 2,96 (s,
3H); 3,26 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,40 (t, 2H); 3,1-4
(m, 8H); 3,88 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,53 (s, 1H);
8,56 (s, 1H).
Se hizo reaccionar
N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(3-N-piperazinilpropoxi)fenil)-N,N-dimetilimidoformamida
(9,7 g, 27 mmoles) en ácido acético (100 ml) con
(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato
de metilo (5,2 g; 30 mmoles) a reflujo, durante 4 horas. Se evaporó
el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel
de sílice, Eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1 a 97/3 para dar el
compuesto del título (9,15 g, 70%).
MS ES+: 487,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 2,97 (s,
3H); 3,2-4,2 (m, 8H); 3,48 (t, 2H); 3,97 (s, 2H);
4,00 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,93 (s,
1H); 9,10 (s, 1H).
Se trató
4-(metil(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato)-6-metoxi-7-(3-(N-metilpiperazinilpropoxi)
quinazolina (8,25 g, 17 mmoles) en etanol (80 ml), con hidróxido de
sodio (2 N; 42,5 ml; 85 mmoles) a temperatura ambiente, durante 1
hora. Se añadió ácido clorhídrico (2 N) a la disolución (pH 3). Se
evaporó la disolución, se disolvió el residuo en etanol y
N-etildiisopropilamina (8,9 ml; 51 mmoles). Se
añadió éter a la disolución, se recuperó el sólido, se secó para
dar el compuesto del título (7,44 g; 93%).
MS ES+: 473,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 2,94 (s,
3H); 3,2-4,1 (m, 8H); 3,45 (t, 2H); 3,89 (s, 2H);
3,97 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,90 (s,
1H); 9,06 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de 3,4-difluoroanilina (77 mg;
0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (105 mg, 60%).
MS ES+: 584,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 2,94 (s,
3H); 3,2-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 3,99 (s, 5H);
4,30 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,40 (c, 1H); 7,65 (s,
1H); 7,81 (m, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de 2-aminopiridina (56 mg; 0,6
mmoles) proporcionó el compuesto del título (53 mg, 36%).
MS ES+: 549,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 2,94 (s,
3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,41 (t, 2H); 3,99 (s, 3H);
4,02 (s, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,21 (m, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,64 (s,
1H); 7,91 (m, 2H); 8,03 (d, 1H); 8,37 (m, 1H); 9,98 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de
3-cloro-4-fluoroanilina
(87 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (134 mg,
74%).
MS ES+: 600,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,94 (s,
3H); 3,43 (t, 2H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,99 (s, 5H);
4,32 (t, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,64 (s,
1H); 7,90 (s, 1H); 7,96 (m, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de 3-cloroanilina (77 mg; 0,6
mmoles) proporcionó el compuesto del título (46 mg, 26%).
MS ES+: 582,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,95 (s,
3H); 3,2-4,1 (m, 8H); 3,45 (t, 2H); 3,99 (s, 3H);
4,07 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,22 (t, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,35 (t,
1H); 7,53 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,08
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de 4-metilanilina (64 mg; 0,6
mmoles) proporcionó el compuesto del título (105 mg, 62%).
MS ES+: 562,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,26 (s, 3H); 2,31 (t,
2H); 2,95 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,43 (t, 2H);
3,95 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,31 (s,
1H); 7,50 (d, 2H); 7,63 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de 2-metilanilina (64 mg; 0,6
mmoles) proporcionó el compuesto del título (127 mg, 75%).
MS ES+: 562,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,24 (s, 3H); 2,31 (t,
2H); 2,95 (s, 3H); 3,2-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H);
3,99 (s, 3H); 4,02 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,12 (t, 1H); 7,19 (t,
1H); 7,24 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,91
(s, 1H); 9,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de 4-cloroanilina (77 mg; 0,6
mmoles) proporcionó el compuesto del título (101 mg, 58%).
MS ES+: 582,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 2,95 (s,
3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 4,00 (s, 5H);
4,31 (t, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,66 (d,
2H); 7,92 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de 4-fluoroanilina (67 mg; 0,6
mmoles) proporcionó el compuesto del título (97 mg, 57%).
MS ES+: 566,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,94 (s,
3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 3,97 (s, 2H);
3,99 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,17 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,64 (m,
3H); 7,90 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de
2-amino-6-metilpiridina
(65 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (70 mg,
42%).
MS ES+: 563,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 2,46 (s,
3H); 2,94 (s, 3H); 3,10-4,10 (m, 8H); 3,43 (t, 2H);
3,98 (s, 3H); 4,06 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,32 (s,
1H); 7,63 (s, 1H); 7,79 (t, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de 2-metoxianilina (74 mg; 0,6
mmoles) proporcionó el compuesto del título (99 mg, 57%).
MS ES+: 578,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 2,94 (s,
3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,43 (t, 2H); 3,74 (s, 3H);
3,97 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,67 (d, 1H); 7,15 (d,
1H); 7,24 (t, 1H); 7,33 (s, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,09
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de
2-amino-5-cloropiridina
(77 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (23 mg,
13%).
MS ES+: 583,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 2,94 (s,
3H); 3,10-4,10 (m, 8H); 3,45 (t, 2H); 3,98 (s, 3H);
4,06 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,90 (s,
1H); 7,91 (dd, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de 3-cloroanilina (77 mg; 0,6
mmoles) proporcionó el compuesto del título (96 mg, 55%).
MS ES+: 582,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,94 (s,
3H); 3,2-4,2 (m, 8H); 3,45 (t, 2H); 3,98 (s, 5H);
4,28 (t, 2H); 7,12 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,34 (t, 1H); 7,46 (d,
1H); 7,62 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de 2-fluoroanilina (67 mg; 0,6
mmoles) proporcionó el compuesto del título (68 mg, 40%).
MS ES+: 596,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,28 (t, 2H); 2,91 (s,
3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,40 (t, 2H); 3,95 (s, 3H);
4,03 (s, 2H); 4,26 (t, 2H); 7,13 (m, 2H); 7,25 (m, 2H); 7,28 (s,
1H); 7,60 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de 3-cianoanilina (71 mg; 0,6
mmoles) proporcionó el compuesto del título (101 mg, 63%).
MS ES+: 573,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,95 (s,
3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,45 (t, 2H); 4,00 (s, 3H);
4,04 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,57 (m,
1H); 7,66 (s, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 9,10
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de
2-fluoro-4-metilanilina
(75 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (109 mg,
63%).
MS ES+: 580,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,29 (m, 5H); 2,94 (s,
3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 3,98 (s, 3H);
4,03 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 6,98 (d, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,32 (s,
1H); 7,63 (s, 1H); 7,74 (t, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de
3-fluoro-4-metoxianilina
(85 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (121 mg,
68%).
MS ES+: 596,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,95 (s,
3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 3,81 (s, 3H);
3,95 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,13 (t, 1H); 7,27 (m,
1H); 7,31 (s, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,09
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de
2-metil-4-fluoroanilina
(75 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (130 mg,
75%).
MS ES+: 580,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,23 (s, 3H); 2,29 (t,
2H); 2,95 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H);
3,99 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,01 (m, 1H); 7,09 (dd,
1H); 7,32 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08
(s, 1H):
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de
2-amino-4-metilpiridina
(65 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (87 mg,
52%).
MS ES+: 563,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,29 (t, 2H); 2,45 (s,
3H); 2,94 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H);
3,99 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,24 (d, 1H); 7,37 (s,
1H); 7,67 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,29 (d, 1H); 9,08
(s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de 2,5-difluoroanilina (77 mg;
0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (56 mg, 32%).
MS ES+: 584,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 2,94 (s,
3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,43 (t, 2H); 3,98 (s, 3H);
4,10 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,33 (m,
1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (m, 2H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de
2-fluoro-4-cloroanilina
(87 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (69 mg,
38%).
MS ES+: 600,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 2,94 (s,
3H); 3,2-4,2 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 3,99 (s, 3H);
4,07 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,20 (dd, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,51 (dd,
1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,97 (t, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de
2-fluoro-5-metilanilina
(75 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (81 mg,
46%).
MS ES+: 580,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,27 (s, 3H); 2,32 (t,
2H); 2,94 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H);
3,99 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 6,97 (m, 1H); 7,13 (dd,
1H); 7,34 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de 3-metilanilina (64 mg; 0,6
mmoles) proporcionó el compuesto del título (116 mg, 69%).
MS ES+: 584,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,28 (s, 3H); 2,31 (t,
2H); 2,95 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,45 (t, 2H);
3,96 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,88 (d, 1H); 7,19 (t,
1H); 7,30 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,91
(s, 1H); 9,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de 2,4-difluoroanilina (77 mg;
0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (84 mg, 48%).
MS ES+: 584,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,95 (s,
3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,99 (s, 3H); 4,05 (s, 2H);
4,30 (t, 2H); 7,07 (t, 1H); 7,32 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,86 (m,
1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de
2-metil-5-fluoroanilina
(75 mg; 0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (98 mg,
57%).
MS ES+: 580,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,23 (s, 3H); 2,31 (t,
2H); 2,94 (s, 3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,43 (t, 2H);
3,98 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 6,91 (m, 1H); 7,25 (t,
1H); 7,32 (s, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de 3,5-difluoroanilina (77 mg;
0,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (54 mg, 31%).
MS ES+: 584,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,95 (s,
3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,45 (t, 2H); 3,99 (s, 3H);
4,02 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 6,92 (m, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,35 (m,
2H); 7,66 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
226 pero partiendo de 3-fluoroanilina (67 mg; 0,6
mmoles) proporcionó el compuesto del título (120 mg, 70%).
MS ES+: 566,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,94 (s,
3H); 3,2-4,2 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 3,98 (s, 3H);
3,99 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 6,90 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,36 (m,
2H); 7,61 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar
N-(3-clorofenil)-2-(2-(7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il-amino)1,3-tiazol-5-il)acetamida
(141 mg; 0,22 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) con pirrolidina (3,3
mmoles) en presencia de yoduro de potasio (100 mg; 0,6 mmoles), a
80ºC, durante 15 h/30 horas. Cuando terminó la reacción (tlc) se
añadió DMF (2 ml), gel de sílice (2 g), se evaporó la mezcla y se
purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice,
eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, CH_{2}Cl_{2}/MeOH sat. NH3
90/10 para dar el compuesto del título (81 mg, 29%).
MS ES+: 553,4; 554,4 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,90 (m, 2H); 2,06 (m,
2H); 2,26 (t, 2H); 3,09 (m, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,99
(s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,14 (d, 1H); 7,30 (s, 1H);
7,37 (t, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,91 (s,
1H); 9,09 (s, 1H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
3-metoxi-4-benciloxibenzonitrilo
Se trató
3-metoxi-4-benciloxibenzaldehído
(4,87 g; 20 mmoles) en ácido acético (25 ml) con hidroxilamina HCl
(2,8 g; 40 mmoles), acetato de sodio (3,3 g, 40 mmoles) a reflujo,
durante 6 horas. Se dejó enfriar la mezcla, se extrajo con agua y
cloruro de metileno, se secó sobre MgSO_{4}, se evaporó, para dar
el compuesto del título (4,8 g, 100%).
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 3,72 (s, 3H); 5,15 (s,
2H); 7,18 (d, 1H); 7,39 (m, 7H).
Se añadió lentamente
3-metoxi-4-benciloxibenzonitrilo
(4,78 g; 20 mmoles) en ácido acético (10 ml) a ácido nítrico (d =
1,42; 25 ml) a 20-30º con enfriamiento en un baño de
hielo. Se agitó después la mezcla a temperatura ambiente durante 6
horas. Se trató la mezcla de reacción con hidróxido de potasio (10
N) a 0ºC. Se extrajo la mezcla básica (pH 10) con CH_{2}Cl_{2},
se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se concentró para dar el
compuesto del título (3,62 g; 64%).
MS ES+: 285 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 3,97 (s, 3H); 5,33 (s,
2H); 7,42 (m, 5H); 7,70 (s, 1H); 8,03 (s, 1H).
2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzonitrilo.
Se trató
2-nitro-4-benciloxi-5-metoxibenzonitrilo
(40 g; 125 mmoles) cloruro de tetrabutilamonio (21 g, 75 mmoles) en
cloruro de metileno (500 ml) con Na2S2O4 (180 g; 87,9 mmoles) en
H_{2}O (700 ml), se añadió hidrosulfito de sodio durante 45
minutos y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura
ambiente. Se añadió hidróxido de sodio (pH 8,2), se extrajo la
mezcla con cloruro de metileno. Se acidificó la fase orgánica con
HCl-éter (2,3 N, 250 ml), se recuperó el sólido, se suspendió en
metanol (250 ml) y se trató con una disolución saturada de
bicarbonato de sodio (pH 8,1). Se recuperó el sólido, se lavó con
agua, éter para dar el compuesto del título (30,7 g; 97%).
RMN de 1H (DMSOd6): 3,65 (s, 3H); 5,04 (s, 2H);
5,61 (s, 2H); 6,51 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 7,40 (m, 5H).
Se hizo reaccionar
2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzonitrilo
(102 g, 400 mmoles) en tolueno (1,51) con DMF-DMA
(110 ml, 780 mmoles) a reflujo, durante 5 horas. Se evaporó el
disolvente, se trituró el residuo con éter para dar el compuesto
del título como sólido amarillo.
RMN de 1H (DMSOd6): 2,96 (s, 3H); 3,06 (s, 3H);
3,73 (s, 3H); 5,15 (s, 2H); 6,87 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,40 (m,
5H); 7,89 (s, 1H).
Se irradió
N'-(2-ciano-4-metoxi-5-benciloxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida
(15,45 g; 50 mmoles) en TFA (240 ml) en un horno microondas a 75ºC,
durante 45 minutos. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo
en diclorometano se lavó con bicarbonato de sodio, se secó sobre
sulfato de magnesio, se evaporó para dar un sólido amarillo pálido
(10,26 g; 94%).
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 3,24 (s, 3H); 3,34 (s,
3H); 3,87 (s, 3H); 7,02 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,56 (s, 1H).
Se hizo reaccionar
N'-(2-ciano-4-metoxi-5-hidroxifenil)-N,N-dimetilimido-formamida
(439 mg, 2 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) con
1-bromo-3-cloropropano
(0,22 ml; 2,2 mmoles) y carbonato de cesio (1,95 g; 5,98 mmoles), a
85ºC, durante 0,5 horas. Se evaporó la mezcla de reacción, se
absorbió en cloruro de metileno agua, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se evaporó para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo pálido (450 mg,
76%).
MS ES+: 296,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,26 (t, 2H); 3,26 (s,
3H); 3,37 (s, 3H); 3,81 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,34
(s, 1H); 7,53 (s, 1H); 8,56 (s, 1H).
Se irradió
N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(3-cloropropoxifenil)-N,N-dimetilimido-formamida
(296 mg, 1 mmol) y
2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-N-(3-clorofenil)acetamida
(268 mg, 1 mmol) en AcOH (1,5 ml), en un horno microondas a 120ºC,
durante 40 minutos. Se dejó enfriar la mezcla, se filtró el sólido
para dar el compuesto del título (445 mg, 72%).
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,84 (t,
2H); 3,98 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,29
(s, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,85 (s, 1H);
7,88 (s, 1H); 9,07 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de
N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-(7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il-amino)1,3-tiazol-5-il)acetamida
(52 mg; 0,1 mmoles) y pirrolidina (150 \mul, 1,8 mmoles)
proporcionó el compuesto del título (26 mg, 47%).
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,91 (m, 2H); 2,07 (m,
2H); 2,28 (t, 2H); 3,10 (m, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,99
(s, 5H); 4,30 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,40 (c, 1H);
7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
Se obtuvo material de partida
N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-(7-(3-cloropropoxi)-6-metoxi
quinazolin-4-il-amino)1,3-tiazol-5-il)acetamida
por una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 130 pero
partiendo de
2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-N-(3,4-difluorofenil)acetamida
(540 mg, 2 mmoles) para dar el compuesto del título (980 mg,
78%).
MS ES+: 520,4; 522,4(M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,26 (t, 2H); 3,82 (t, 2H);
3,88 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,29. (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,32 (m,
1H); 7,36 (s, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,80 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de
N-(3,5-difluorofenil)-2-(2-(7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il-amino)
1,3-tiazol-5-il)acetamida
(138 mg; 0,22 mmoles) y dimetilamina (3,6 M en CH_{2}Cl_{2}, 3
ml, 3,6 mmoles) proporcionó el compuesto del título (47 mg,
40%).
MS ES+: 529,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,25 (t, 2H); 3,28 (t,
2H); 3,99 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,28 (t, 2H); 6,93 (m, 1H); 7,30
(s, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,09 (s, 1H). Se
obtuvo material de partida
N-(3,5-difluorofenil)-2-(2-(7-(3-cloropropoxi)-6-metoxi
quinazolin-4-il-amino)1,3-tiazol-5-il)acetamida
por una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 130 pero
partiendo de
2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-N-(3,5-difluorofenil)acetamida
(810 mg, 3 mmoles) para dar el compuesto del título (630 mg,
40%).
MS ES+: 520,4; 522,4(M+H)+
RMN de 1H (DMSO d6): 2,26 (t, 2H); 3,84 (t, 2H);
3,92 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,94 (m, 1H); 7,30 (s,
1H); 7,35 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,64
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-(7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il-amino)1,3-tiazol-5-il)acetamida
(123 mg; 0,22 mmoles) y
2-amino-2-metil-1-propanol
(89,1 mg; 3,3 mmoles) proporcionó el compuesto del título (6 mg,
5%).
MS ES+: 589,4 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,24 (s, 6H); 2,22 (t,
2H); 3,10 (t, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 7,29
(s, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H);
7,97 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
Se obtuvo material de partida
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-(7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il-amino)1,3-tiazol-5-il)acetamida
por una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 130 pero
partiendo de
2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)acetamida
(2,29 g; 8,0 mmoles) para dar el compuesto del título (3,62 g,
84%).
MS ES+: 536,3; 538,3 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 2,26 (t, 2H); 3,82 (t, 2H);
3,88 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,38 (t,
1H); 7,39 (s, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,93 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,67
(s, 1H); 10,47 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253, pero partiendo de
N-(3-fluorofenil)-2-(2-(7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il-amino)1,3-tiazol-5-il)acetamida
(116 mg; 0,22 mmoles) y
2-amino-2-metil-1-propanol
(89 mg; 3,3 mmoles) proporcionó el compuesto del título (40 mg,
33%).
MS ES+: 555,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,22 (t, 2H); 3,09 (t,
2H); 3,16 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,86 (t, 1H); 7,28
(s, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,58 (m, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,91 (s, 1H);
9,07 (s, 1H).
Se obtuvo material de partida
N-(3-fluorofenil)-2-(2-(7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il-amino)1,3-tiazol-5-il)acetamida
por una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 253 pero
partiendo de
2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
(2,01 g; 8 mmoles) para dar el compuesto del título (3,08 g;
77%).
MS ES+: 502,4; 504,4 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 2,28 (t, 2H); 3,84 (t, 2H);
3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 6,91 (t, 1H); 7,30 (s,
1H); 7,35 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,69
(s, 1H); 10,48 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de 4-hidroxiperidina (405 mg,
4,0 mmoles) proporcionó compuesto 435 en la Tabla 17 (82 mg,
70%).
MS ES+: 585,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,43 (m, 2H); 1,73 (m, 2H);
1,95 (m, 2H); 2,03 (t, 2H); 2,44 (t, 2H); 2,74 (m, 2H); 3,38 (m,
1H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,53 (d, 1H); 7,26
(s, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,42 (ddd, 1H); 7,83 (m, 1H);
8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,50 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de N,N-dimetilendiamina (0,44 ml;
4,0 mmoles) proporcionó compuesto 436 en la Tabla 17 (40 mg,
35%).
MS ES+: 572,5 ((M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,95 (m, 2H); 2,14 (s, 6H);
2,33 (t, 2H); 2,63 (t, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,97 (s,
3H); 4,22 (t, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,41
(ddd, 1H); 7,82 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,50 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de piperidina (0,4 ml; 3,0 mmoles) proporcionó
compuesto 437 en la Tabla 17 (67 mg, 59%).
MS ES+: 569,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,40 (m, 2H); 1,52 (m, 4H);
1,95 (m, 2H); 2,42 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,97 (s,
3H); 4,20 (t, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,41
(ddd, 1H); 7,82 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,51 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de 2-metilaminoetanol (248 mg;
3,3 mmoles) proporcionó compuesto 438 en la Tabla 17 (23 mg,
19%).
MS ES+: 559 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,95 (m, 2H); 2,23 (s, 3H);
2,47 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s,
3H); 4,21 (t, 2H); 4,37 (m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,38
(s, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,82 (ddd, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,68 (s,
1H); 10,50 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de
1,2-diamino-2-metilpropano
(291 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 439 en la Tabla 17 (16
mg, 13%).
MS ES+: 572 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,10 (s, 6H); 1,96 (m, 2H);
2,48 (s, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,26 (t,
2H); 7,27 (s, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,83
(ddd, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 10,50 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de ciclohexilamina (327 mg; 3,3 mmoles)
proporcionó compuesto 440 en la Tabla 17 (70 mg, 55%).
MS ES+:583(M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,12 (m, 1H); 1,27 (m, 4H);
1,63 (a d, 1H); 1,78 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,16 (m, 2H); 3,03 (m,
1H); 3,16 (t, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,31
(s, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,82 (ddd, 1H);
8,16 (a s, 1H); 8,70 (s, 1H); 10,51 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de N,N,N'-trimetiletilendiamina
(337 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 441 en la Tabla 17 (63
mg, 49%).
MS ES+: 587 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (m, 2H); 2,88 (s,
6H); 2,93 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 3,56 (m, 4H); 3,98 (s, 5H); 4,30
(t, 2H); 7,29 (m, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,63 (s, 1H);
7,80 (ddd, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de
(R)-(-)-2-pirrolidinmetanol (334
mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 442 en la Tabla 17 (90 mg,
70%).
MS ES+: 585 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,79 (m, 1H); 1,91 (m,
1H); 2,03 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 2,29 (m, 2H); 3,21 (m, 2H); 3,62
(m, 4H); 3,77 (m, 1H); 3,98 (s, 5H); 4,29 (t, 2H); 7,30 (s, 1H);
7,32 (m, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,80 (ddd, 1H); 7,90 (s,
1H); 9,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de
(S)-(+)-2-pirrolidinmetanol (334
mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 443 en la Tabla 17 (82 mg,
63%).
MS ES+: 585 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,76 (m, 1H); 1,88 (m,
1H); 2,01 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 2,26 (m, 2H); 3,21 (m, 2H); 3,59
(m, 4H); 3,74 (dd, 1H); 3,95 (s, 5H); 4,27 (t, 2H); 7,27 (s, 1H);
7,28 (m, 1H); 7,34 (dd, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,77 (ddd, 1H); 7,88 (s,
1H); 9,05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de 3-pirrolidinol (288 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 444 en la Tabla 17 (15 mg, 12%).
MS ES+: 571 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA):
1,85-2,04 (m, 2H); 2,28 (m, 2H);
3,03-3,54 (m, 4H); 3,75 (m, 2H); 3,99 (s, 5H); 4,28
(m, 2H); 4,40-4,52 (m, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,33 (m,
1H); 7,39 (dd, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,81 (ddd, 1H); 7,91 (s, 1H);
9,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de
1-(2-aminoetil)pirrolidina (377 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 445 en la Tabla 17 (20 mg, 15%).
MS ES+: 598 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,92 (m, 2H); 2,06 (m,
2H); 2,24 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 3,23 (t, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,49
(m, 2H); 3,52 (m, 2H); 4,00 (s, 5H); 4,32 (t, 2H); 7,32 (s, 1H);
7,33 (m, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,81 (ddd, 1H); 7,92 (s,
1H); 9,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de 1-acetilpiperazina (423 mg;
3,3 mmoles) proporcionó compuesto 446 en la Tabla 17 (100 mg,
74%).
MS ES+: 612 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 2,00 (s, 5H); 2,35 (m, 2H);
2,42 (m, 2H); 3,92-3,06 (m, 1H); 3,45 (m, 4H); 3,56
(t, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,28 (s, 1H);
7,34 (m, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,83 (ddd, 1H); 8,13 (a
s, 1H); 8,69 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de
1-(2-morfolinoetil)-piperazina (658
mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 447 en la Tabla 17 (44 mg,
29%).
MS ES+: 683 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,98 (m, 2H);
2,30-2,70 (m, 18H); 3,58 (m, 4H); 3,90 (s, 2H); 3,97
(s, 3H); 4,21 (t, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,40 (s, 1H);
7,41 (dd, 1H); 7,82 (ddd, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,54
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de 2-piperidinetanol (426 mg;
3,3 mmoles) proporcionó compuesto 448 en la Tabla 17 (19 mg,
14%).
MS ES+: 613 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA):
1,45-1,92 (m, 7H); 2,00-2,15 (m,
1H); 2,20-2,40 (m, 2H); 3,10-3,70
(m, 7H); 3,99 (s, 5H); 4,30 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,34 (m, 1H);
7,40 (dd, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,81 (ddd, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de
1-(2-hidroxietil)piperazina (430 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 449 en la Tabla 17 (90 mg, 66%).
MS ES+: 614 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,96 (m, 2H);
2,35-2,47 (m, 12H); 3,49 (c, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,97
(s, 3H); 4,20 (t, 1H); 4,37 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,33 (m, 1H);
7,39 (s, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,81 (ddd, 1H); 8,12 (a s, 1H); 8,68
(s, 1H); 10,50 (s, 1H); 12,03 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de ciclopentilamina (281 mg; 3,3 mmoles)
proporcionó compuesto 450 en la Tabla 17 (43 mg, 34%).
MS ES+: 614 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,53 (m, 4H); 1,69 (m, 2H);
1,93 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,90 (s,
2H); 3,98 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,42
(dd, 1H); 7,81 (ddd, 1H); 8,15 (a s, 1H); 8,70 (s, 1H); 10,51 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de
4-(2-hidroxietil)piperidina (426 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 451 en la Tabla 17 (53 mg, 39%).
MS ES+: 613 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,14 (m, 2H); 1,36 (m, 3H);
1,63 (a d, 2H); 1,87 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,45 (m, 1H); 2,86 (m,
2H); 3,44 (m, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,32
(t, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,42 (dd, 1H);
7,82 (ddd, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,50 (s, 1H); 12,02
(a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de hidrocloruro del éster
terc-butílico de L-alanina (599 mg;
3,3 mmoles) y tratando la mezcla de reacción bruta con una
disolución 1:1 de CH_{2}Cl_{2}-TFA (4 ml)
proporcionó compuesto 452 en la Tabla 17 (75 mg, 60%).
MS ES+: (573 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,48 (d, 3H); 2,24 (m,
2H); 3,22 (m, 2H); 3,97 (s, 5H); 4,15 (c, 1H); 4,30 (m, 2H); 7,30
(s, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,81 (ddd, 1H);
7,90 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 10,60 (s, 1H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de 3-hidroxipiperidina (334 mg;
3,3 mmoles) proporcionó compuesto 453 en la Tabla 17 (84 mg,
65%).
MS ES+: 585 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,07 (m, 1H); 1,41 (m, 1H);
1,62 (m, 1H); 1,76 (m, 2H); 1,87 (m, 1H); 1,95 (m, 2H); 2,47 (m,
2H); 2,68 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,98
(s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,59 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,31 (m, 1H);
7,39 (s, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,81 (ddd, 1H); 8,12 (a s, 1H); 8,68
(s, 1H); 10,50 (s, 1H); 12,02 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de 4-hidroximetilpiperidina (380
mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 454 en la Tabla 17 (42 mg,
32%).
MS ES+: 599 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,13 (m, 2H); 1,33 (m, 1H);
1,62 (a d, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 2,88 (m,
2H); 3,22 (t, 2H); 3,86 (s, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,17 (t, 2H); 4,38
(t, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,38 (dd, 1H);
7,80 (ddd, 1H); 8,09 (a s, 1H); 8,65 (s, 1H); 10,46 (s, 1H); 12,00
(a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
254 pero partiendo de
1-amino-2-propanol
(248 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 455 en la Tabla 17 (52
mg, 42%).
MS ES+: 573 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,06 (d, 3H); 1,95 (m, 2H);
2,48 (m, 2H); 2,72 (t, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,89 (s, 2H); 3,97 (s,
3H); 4,23 (t, 2H); 4,46 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,38
(s, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,81 (ddd, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s, 1H);
10,49 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de hidrocloruro del éster
terc-butílico de L-alanina (599 mg;
3,3 mmoles) y tratando la mezcla de reacción bruta con
CH_{2}Cl_{2}-TFA (1/1, 4 ml) proporcionó
compuesto 456 en la Tabla 17 (106 mg, 84%).
MS ES+: 571 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,40 (d, 3H); 2,25 (m,
2H); 3,20 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,14 (m, 1H); 4,31
(t, 2H); 7,13 (dd, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,47 (dd, 1H);
7,63 (s, 1H); 7,86 (t, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,30 (m, 1H); 9,08 (s,
1H); 10,60 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de 2-metilaminoetanol (248 mg;
3,3 mmoles) proporcionó compuesto 457 en la Tabla 17 (86 mg,
70%).
MS ES+: 557 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,93 (m, 2H); 2,20 (s, 3H);
2,43 (t, 2H); 2,48 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 3,47 (dd, 2H); 3,89 (s,
2H); 3,96 (s, 3H); 4,19 (t, 2H); 4,34 (t, 1H); 7,13 (a d, 1H); 7,25
(s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,84 (s, 1H);
8,11 (dd, 1H); 8,66 (s, 1H); 10,44 (s, 1H); 12,00 (dd, 1H);
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de
1,2-diamino-2-metilpropano
(291 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 458 en la Tabla 17 (21
mg, 17%).
MS ES+: 570 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,39 (s, 1H); 2,28 (m,
2H); 3,23 (m, 4H); 3,98 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,32 (m, 2H); 7,14
(ddd, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,47 (ddd, 1H); 7,64 (s, 1H);
7,86 (t, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de ciclohexilamina (327 mg; 3,3 mmoles)
proporcionó compuesto 459 en la Tabla 17-85 mg,
66%).
MS ES+: 581 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,13 (m, 1H); 1,26 (m, 4H);
1,62 (a d, 1H); 1,77 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 3,07 (m,
1H); 3,14 (t, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,13 (a
d, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H);
8,16 (dd, 1H); 8,26 (a s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,45 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de N,N-dimetiletilendiamina (291
mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 460 en la Tabla 17 (41 mg,
32%).
MS ES+: 570 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 2,00 (m, 1H); 2,17 (s, 6H);
2,38 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,81 (t, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,98 (s,
3H); 4,24 (t, 2H); 7,14 (dd, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,40
(s, 1H); 7,49 (dd, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,69 (s, 1H);
10,50 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de N,N,N'-trimetiletilendiamina
(337 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 461 en la Tabla 17 (11
mg, 8%).
MS ES+: 584 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,91 (m, 2H); 2,12 (s, 6H);
2,20 (s, 3H); 2,33 (m, 3H); 2,42 (m, 3H); 3,76 (s, 2H); 3,91 (s,
3H); 4,12 (t, 2H); 6,98 (s, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,16 (s, 4H); 7,35
(t, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,88 (t, 1H); 8,37 (s, 1H);
10,56 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de
(R)-(-)-2-pirrolidinmetanol (334
mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 462 en la Tabla 17 (76 mg,
59%).
MS ES+: 583 ((M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,77 (m, 1H); 1,89 (m,
1H); 2,02 (m, 1H); 2,4 (m, 1H); 2,29 (m, 2H); 3,21 (m, 2H); 3,62
(m, 4H); 3,76 (m, 1H); 3,98 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,29 (t, 2H);
7,13 (dd, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,63 (s,
1H); 7,85 (t, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de
(S)-(+)-2-pirrolidinmetanol (334
mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 463 en la Tabla 17 (72 mg,
56%).
MS ES+: 583 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,78 (m, 1H); 1,90 (m,
1H); 2,03 (m, 1H); 2,13 (m, 1H); 2,30 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 3,62
(m, 4H); 3,77 (m, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,30 (t, 2H);
7,14 (dd, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,64 (s,
1H); 7,85 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de 4-hidroxipiperidina (334 mg;
3,3 mmoles) proporcionó compuesto 464 en la Tabla 17 (63 mg,
49%).
MS ES+: 583 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,41 (m, 2H); 1,73 (m, 2H);
1,96 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,43 (s,
1H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,54 (d, 1H); 7,14
(d, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,49 (d, 1H);
7,86 (t, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,46 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de 3-pirrolidinol (288 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 465 en la Tabla 17 (57 mg, 45%).
MS ES+: 569 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,56 (m, 1H); 1,99 (m, 4H);
2,36 (m, 1H); 2,56 (m, 4H); 2,74 (m, 1H); 3,91 (s, 2H); 3,98 (s,
3H); 4,21 (t, 2H); 4,70 (d, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,37
(t, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,49 (dd, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,12 (s, 1H);
8,68 (s, 1H); 10,47 (s, 1H); 12,03 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de
1-(2-aminoetil)pirrolidina (377 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 466 en la Tabla 17 (39 mg, 29%).
MS ES+: 596 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,91 (m, 2H); 2,06 (m,
2H); 2,24 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 3,23 (t, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,48
(m, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,31 (t, 2H);
7,14 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,64 (s,
1H); 7,85 (t, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de 4-hidroximetilpiperidina (380
mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 467 en la Tabla 17 (64 mg,
49%).
MS ES+: 597 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,14 (m, 2H); 1,35 (m, 1H);
1,65 (a d, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 2,90 (a
d, 2H); 3,25 (t, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,41
(t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,39 (s, 1H);
7,48 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,12 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,46 (s,
1H); 12,03 (s, 1H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de
1-(2-hidroxietil)piperazina (430 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 468 en la Tabla 17 (63 mg, 47%).
MS ES+: 612 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,96 (m, 2H); 2,41 (m, 12H);
3,50 (c, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,37 (t,
1H); 7,14 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,48
(d, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,12 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,46 (s, 1H);
12,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de ciclopentilamina 281 mg; 3,3 mmoles)
proporcionó compuesto 469 en la Tabla 17 (77 mg, 61%).
MS ES+: 567 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,58 (m, 4H); 1,73 (m, 2H);
2,00 (m, 2H); 2,17 (m, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,92 (s,
3H); 3,99 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,37
(t, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,16 (a s, 1H);
8,71 (s, 1H); 10,47 (s, 1H); 12,03 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de
4-(2-hidroxietil)piperidina (426 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 470 en la Tabla 17 (78 mg, 58%).
MS ES+: 611 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,16 (m, 2H); 1,36 (m, 3H);
1,63 (d, 2H); 1,88 (t, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,44 (t, 2H); 2,87 (d,
2H); 3,44 (m, 2H); 3,9 (s, 2H); 3,97 (s, 3H) a 4,20 (t, 2H); 4,33
(t, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,40 (s, 1H);
7,49 (d, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,12 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,46 (s,
1H); 12,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de 3-hidroxipiperidina (339 mg;
3,3 mmoles) proporcionó compuesto 471 en la Tabla 17 (117 mg,
91%).
MS ES+: 583 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,07 (m, 1H); 1,41 (m, 1H);
1,62 (m, 1H); 1,70-1,90 (m, 3H); 1,95 (m, 2H); 2,46
(m, 2H); 2,67 (m, 1H); 2,83 (a d, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,89 (s, 2H);
3,96 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,57 (d, 1H); 7,13 (ddd, 1H); 7,24 (s,
1H); 7,36 (t, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,84 (t, 1H); 8,11 (a
s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,46 (s, 1H); 12,00 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de
(S)-1-amino-2-propanol
(248 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 472 en la Tabla 17 (55
mg, 45%).
MS ES+: 557 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,06 (d, 3H); 1,96 (m, 2H);
2,48 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s,
3H); 4,24 (t, 2H); 4,48 (a s, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,37
(t, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,12 (s, 1H);
8,68 (s, 1H); 10,46 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de
(R)-1-amino-2-propanol
(248 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 473 en la Tabla 17 (84
mg, 68%).
MS ES+: 557 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,04 (d, 3H); 1,93 (m, 2H);
2,45 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 3,67 (m, 1H); 3,88 (s, 2H); 3,95 (s,
3H); 4,21 (t, 2H); 4,46 (a s, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,35
(t, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,84 (t, 1H); 8,09 (s, 1H);
8,65 (s, 1H); 10,45 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de 1-piperazincarboxilato de
terc-butilo (615 mg; 3,3 mmoles) y tratando la
mezcla de reacción bruta con ácido clorhídrico en 1,4 dioxano (4,0
M; 2 ml) proporcionó compuesto 474 (3 HCl) en la Tabla 17 (89 mg,
61%.
MS ES+: 568 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,34 (m, 2H);
3,25-3,68 (m, 10H); 3,99 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,33
(t, 2H); 7,14 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,49 (d, 1H);
7,65 (s, 1H); 7,86 (t, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H); 10,66 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de
2-(2-hidroxietil)piperidina (426 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 475 en la Tabla 17 (29 mg, 22%).
MS ES+: 611 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,30 (m, 2H); 1,48 (m, 4H);
1,60 (m, 2H); 1,76 (m, 1H); 1,93 (m, 2H); 2,26 (m, 1H); 2,48 (m,
1H); 2,79 (m, 2H); 3,46 (m, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,18
(t, 2H); 4,40 (a s, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,35 (t, 1H);
7,38 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,11 (a s, 1H); 8,67 (s,
1H); 10,44 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de
2-amino-2-metil-1-propanol
(294 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 476 en la Tabla 17 (49
mg, 39%).
MS ES+: 571 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,25 (s, 6H); 2,22 (m,
2H); 3,10 (m, 2H); 3,46 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,32
(t, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,47 (d, 1H);
7,65 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 4H); 10,56 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de
1-(2-dimetilaminoetilpiperazina (519 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 477 en la Tabla 17 (19 mg, 15%).
MS ES+: 639 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,96 (m, 2H); 2,13 (s, 6H);
2,30-2,52 (m, 14H); 3,89 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,18
(t, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,38 (s, 1H);
7,84 (t, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,45 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de una disolución de dimetilamina en cloroformo
(3, 6 M; 3 ml; 3,6 mmoles) proporcionó compuesto 478 en la Tabla 17
(44 mg, 34%).
MS ES+: 527 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,95 (m, 2H); 2,17 (s, 6H);
2,41 (t, 2H); 3,89 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 7,12 (d,
1H); 7,23 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,84
(t, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,45 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de aminometilciclopropano (234 mg; 3,3 mmoles)
proporcionó compuesto 479 en la Tabla 17 (88 mg, 65%).
MS ES+: 553 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 0,18 (m, 2H); 0,46 (m, 2H);
0,94 (m, 1H); 2,01 (m, 2H); 2,51 (d, 2H); 2,79 (t, 2H); 3,94 (s,
2H); 4,01 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,41
(t, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,16 (s, 1H);
8,72 (s, 1H); 10,53 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
253 pero partiendo de piperidina (344 mg; 4,0 mmoles) proporcionó
compuesto 480 en la Tabla 17 (52 mg, 40%).
MS ES-: 565 (M-H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,43 (m, 1H); 1,69 (m,
3H); 1,87 (d, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,96 (t, 2H); 3,27 (t, 2H); 3,55
(d, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,15 (d, 1H);
7,31 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,86 (s,
1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H); 10,56 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de
1-(2-dimetilaminometil)piperazina (281 mg;
3,3 mmoles) proporcionó compuesto 481 en la Tabla 17 (81 mg,
64%).
MS ES+: 641 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (m, 2H);
2,80-3,70 (m, 14H); 2,84 (s, 6H); 3,98 (s, 3H); 4,01
(s, 2H); 4,30 (a t, 1H); 6,90 (m, 1H); 7,32 (s, 2H); 7,35 (dd, 1H);
7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de
(S)-(+)-2-pirrolidinmetanol (334
mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 482 en la Tabla 17 (58 mg,
45%).
MS ES+: 585 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,79 (m, 1H); 1,90 (m,
1H); 2,02 (m, 1H); 2,13 (m, 1H); 2,30 (m, 2H); 3,33 (m, 2H); 3,62
(m, 4H); 3,77 (dd, 1H); 3,99 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,30 (a t, 2H);
6,91 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35 (dd, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s,
1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de 4-hidroxipiperidina (334 mg;
3,3 mmoles) proporcionó compuesto 483 en la Tabla 17 (28 mg,
22%).
MS ES+: 585 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,40 (m, 2H); 1,73 (m, 2H);
1,96 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 3,45 (m,
1H); 3,92 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 3,97 (t, 2H); 4,54 (d, 1H); 6,95
(m, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,36 (dd, 2H); 7,40 (s, 1H); 8,14 (a s, 1H);
8,68 (s, 1H); 10,65 (s, 1H); 12,04 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de 3-pirrolidinol (288 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 484 en la Tabla 17 (30 mg, 23%).
MS ES+: 571 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,57 (m, 1H); 1,97 m, 4H);
2,37 (m, 1H); 2,58 (m, 4H); 2,74 (m, 1H); 3,92 (s, 2H); 3,98 (s,
3H); 4,22 (a t, 2H); 4,72 (a s, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,26 (s, 1H);
7,36 (dd, 2H); 7,40 (s, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,65
(s, 1H); 12,04 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de
1-(2-aminoetil)pirrolidina (377 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 485 en la Tabla 17 (25 mg, 19%).
MS ES+: 598 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,91 (m, 2H); 2,06 (m,
2H); 2,24 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 3,23 (t, 2H); 3,41 (1m, 2H); 3,49
(m, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,31 (t, 2H);
6,89 (t, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,34 (d, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,92 (s,
1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de 4-hidroximetilpiperidina (380
mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 486 en la Tabla 17 (62 mg,
47%).
MS ES+: 599 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,14 (m, 2H); 1,34 (m, 1H);
1,65 (d, 2H); 1,88 (t, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,45 (t, 2H); 2,90 (d,
2H); 3,25 (t, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,41
(t, 1H); 6,94 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,36 (dd, 2H); 7,40 (s, 1H);
8,13 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,64 (s, 1H); 12,07 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de
2-(2-hidroxietil)piperidina (426 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 487 en la Tabla 17 (61 mg, 45%).
MS ES+: 613 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA):
1,47-1,90 (m, 7H); 2,09 (m, 1H); 2,27 (m, 2H);
3,08-3,70 (m, 7H); 3,99 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,30
(m, 2H); 6,84 (m, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,34 (dd, 1H); 7,62 (s, 1H);
7,92 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de
1-(2-hidroxietil)piperazina (430 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 488 en la Tabla 17 (124 mg, 92%).
MS ES+: 614 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,96 (m, 2H); 2,40 (m,
12H); 2,70 (m, 1H); 3,48 (m, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,18
(t, 2H); 4,35 (a t, 1H); 6,43 (m, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,34 (dd, 2H);
7,38 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 10,63 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de
4-(2-hidroxietil)piperidina (426 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 489 en la Tabla 17 (54 mg, 40%).
MS ES+: 613 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,15 (m, 2H); 1,36 (m, 3H);
1,63 (a d, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 2,87 (a
d, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,33
(t, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,36 (dd, 2H); 7,40 (s, 1H);
8,13 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,64 (s, 1H); 12,04 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de 3-hidroxipiperidina (334 mg;
3,3 mmoles) proporcionó compuesto 490 en la Tabla 17 (53 mg,
41%).
MS ES+: 559 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,09 (m, 1H); 1,43 (m, 1H);
1,64 (m, 1H); 1,79 (m, 2H); 1,87 (m, 1H); 1,96 (m, 2H); 2,47 (m,
2H); 2,69 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,49 (m, 1H); 3,92 (s, 2H); 3,98
(s, 3H); 4,21 (t, 2H); 4,60 (d, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,26 (s, 1H);
7,36 (d, 2H); 7,40 (s, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,65 (s,
1H); 12,04 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de N,N,N'-trimetiletilendiamina
(337 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 491 en la Tabla 17 (54
mg, 42%).
MS ES+: 586 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (m, 1H); 2,34 (m,
1H); 2,88 (s, 6H); 2,93 (s, 3H); 3,39 (m, 2H); 3,56 (m, 4H); 3,99
(s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 6,91 (m, 1H); 7,33 (s, 1H);
7,35 (dd, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de piperidina (281 mg; 3,3 mmoles) proporcionó
compuesto 492 en la Tabla 17 (81 mg, 64%).
MS ES+: 569 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 4H);
2,34 (a s, 4H); 2,41 (t, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,19 (t,
2H); 6,93 (t, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,34 (d, 2H); 7,38 (s, 1H); 8,11 (a
s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,63 (s, 1H); 11,98 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de pirrolidina (235 mg; 3,3 mmoles) proporcionó
compuesto 493 en la Tabla 17 (66 mg, 54%).
MS ES+: 555 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,90 (m, 2H); 2,06 (m,
2H); 2,28 (m, 2H); 3,09 (m, 2H); 3,36 (m, 2H); 3,68 (m, 2H); 3,99
(s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,29 (t, 2H); 6,93 (m, 1H); 7,30 (s, 1H);
7,34 (dd, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de
2-amino-2-metil-1-propanol
(294 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 494 en la Tabla 17 (28
mg, 22%).
MS ES+: 573 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,24 (s, 6H); 2,23 (m,
2H); 3,10 (t, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,31
(t, 2H); 6,91 (m, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,34 (dd, 2H); 7,64 (s, 1H);
7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de 2-metilaminoetanol (248 mg;
3,3 mmoles) proporcionó compuesto 495 en la Tabla 17 (33 mg,
27%).
MS ES+: 559 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,95 (m, 2H); 2,24 (s, 3H);
2,48 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 3,93 (s, 2H); 3,98 (s,
3H); 4,21 (t, 2H); 4,38 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,36
(dd, 2H); 7,40 (s, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,65 (s, 1H);
12,04 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de N,N-dimetiletilendiamina (291
mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 496 en la Tabla 17 (22 mg,
17%).
MS ES+: 572 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,23 (m, 2H); 2,89 (s,
6H); 3,22 (m, 2H); 3,41 (s, 4H); 3,96 (s, 3H); 4,01 (s, 2H); 4,31
(t, 2H); 6,92 (m, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,35 (dd, 2H); 7,64 (s, 1H);
7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de
(S(-(+)-1-amino-2-propanol
(248 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 497 en la Tabla 17 (32
mg, 26%).
MS ES+: 559 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,15 (d, 3H); 2,24 (m,
2H); 2,83 (dd, 1H); 3,06 (dd, 1H); 3,15 (t, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,99
(s, 3H); 4,01 (s, 3H); 4,29 (t, 1H); 6,92 (m, 1H); 7,28 (s, 1H);
7,34 (dd, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de
(R)-(-)-1-amino-2-propanol
(248 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 498 en la Tabla 17 (40
mg, 32%).
MS ES+: 559 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,15 (d, 3H); 2,24 (m,
2H); 2,83 (dd, 1H); 3,06 (dd, 1H); 3,15 (t, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,99
(s, 3H); 4,01 (s, 3H); 4,29 (t, 1H); 6,90 (m, 1H); 7,28 (s, 1H);
7,34 (dd, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de 1-piperazincarboxilato de
terc-butilo (615 mg; 3,3 mmoles) y tratando la
mezcla de reacción bruta con ácido clorhídrico en
1,4-dioxano (4 M, 2 ml) proporcionó compuesto 499
en la Tabla 17 (66 mg, 45%, 3 HCl).
MS ES+: 570 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,35 (m, 2H);
3,20-3,94 (m, 10H); 3,99 (s, 3H); 4,03 (s, 2H); 4,33
(t, 2H); 6,93 (m, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,37 (dd, 2H); 7,65 (s, 1H);
7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de N-alilpiperazina (416 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 500 en la Tabla 17 (33 mg, 25%).
MS ES+: 610 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,96 (m, 2H);
2,30-2,50 (m, 10H); 2,93 (d, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,97
(s, 3H); 4,20 (t, 2H); 5,12 (d, 1H); 5,18 (d, 1H); 5,82 (m, 1H);
6,95 (m, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (dd, 2H); 7,40 (s, 1H); 8,12 (s,
1H); 8,68 (s, 1H); 10,64 (s, 1H); 11,99 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de
(R)-(-)-2-pirrolidinmetanol (334
mg; 3,3 moles) proporcionó compuesto 501 en la Tabla 17 (51 mg,
40%).
MS ES+: 585 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,57 (m, 1H); 1,67 (m,
2H); 1,82 (m, 1H); 1,96 (m, 2H); 2,18 (c, 1H); 2,45 (m, 3H); 2,98
(m, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,92 (s, 2H); 3,98 (s, 3H);
4,22 (t, 2H); 4,35 (a s, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,36 (dd,
2H); 7,40 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,66 (s, 1H); 12,00
(a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255 pero partiendo de ciclopentilamina (281 mg; 3,3 mmoles)
proporcionó compuesto 502 en la Tabla 17 (28 mg, 22%).
MS ES+: 569 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,31 (m, 2H); 1,47 (m, 2H);
1,62 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 3,03 (m,
1H); 3,92 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 6,94 (m, 1H); 7,26
(s, 1H); 7,36 (dd, 2H); 7,39 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s, 1H);
10,66 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
256 pero partiendo de 2-metilaminoetanol (248 mg;
3,3 mmoles) proporcionó compuesto 503 en la Tabla 17 (31 mg,
24%).
MS ES+: 575 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (m, 2H); 2,88 (s,
3H); 3,16-3,45 (m, 4H); 3,77 (t, 2H); 3,99 (s, 5H);
4,29 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,64 (s,
1H); 7,91 (s, 1H); 7,97 (dd, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
256 pero partiendo de N,N,N'-trimetiletilendiamina
(337 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 504 en la Tabla 17 (28
mg; 21%).
MS ES+: 602 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (m, 2H); 2,89 (s,
6H); 2,93 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 3,56 (a s, 4H); 3,99 (s, 5H); 4,30
(t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,65 (s, 1H);
7,91 (s, 1H); 7,97 (dd, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
256 pero partiendo de N-alilpiperazina (416 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 505 en la Tabla 17 (42 mg, 30%).
MS ES+: 626 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (m, 2H);
3,20-3,80 (m, 10H); 3,91 (d, 2H); 3,99 (s, 5H); 4,32
(t, 2H); 5,60 (m, 2H); 5,94 (m, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,39 (t, 1H);
7,50 (m, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,97 (dd, 1H); 9,09 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
256 pero partiendo de 4-hidroxipiperidina (334 mg;
3,3 mmoles) proporcionó compuesto 506 en la Tabla 17 (32 mg,
25%).
MS ES+: 601 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,41 (m, 2H); 1,73 (m, 2H);
1,96 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 3,46 (m,
1H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 4,55 (a s, 1H); 7,26
(s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,97 (dd, 1H);
8,13 (a s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,49 (s, 1H); 12,03 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
256 pero partiendo de 3-pirrolidinol (288 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 507 en la Tabla 17 (24 mg, 19%).
MS ES+: 587 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,57 (m, 1H); 1,98 (m, 3H);
2,30-2,81 (m, 6H); 3,38 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,98
(s, 3H); 4,22 (t, 2H); 4,74 (a s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,39 (s, 1H);
7,40 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,96 (dd, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,69 (s,
1H); 10,49 (s, 1H); 12,05 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
256 pero partiendo de
1-(2-aminoetil)pirrolidina (377 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 508 en la Tabla 17 (18 mg, 13%).
MS ES+: 614 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,91 (m, 2H); 2,06 (m,
2H); 2,23 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 3,22 (t, 2H); 3,41 (m, 2H); 3,47
(m, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,98 (s, 5H); 4,30 (t, 2H); 7,30 (s, 1H);
7,36 (t, 1H); 7,49 (m, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,91 (s, 1H). 7,95 (dd,
1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
256 pero partiendo de N-acetilpiperazina (423 mg;
3,3 mmoles) proporcionó compuesto 509 en la Tabla 17 (113 mg,
82%).
MS ES+: 628 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,98 (m, 2H); 2,00 (s, 3H);
2,36 (t, 2H); 2,42 (t, 2H); 2,92 (t, 0,5H); 2,99 (t, 0,5H); 3,45
(m, 4H); 3,55 (t, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,23 (t, 2H);
7,27 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,97 (dd,
1H); 8,13 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,51 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
256 pero partiendo de
2-(2-hidroxietil)piperidina (426 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 510 en la Tabla 17 (34 mg, 24%).
MS ES+: 629 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA):
1,48-1,90 (m, 7H); 2,08 (m, 1H); 2,27 (m, 2H);
3,09-3,69 (m, 7H); 3,99 (s, 5H); 4,30 (m, 2H); 7,30
(d, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H);
7,97 (dd, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
256 pero partiendo de
2-(2-hidroxietil)piperazina (430 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 511 en la Tabla 17 (80 mg, 58%).
MS ES+: 630 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,96 (m, 2H); 2,42 (m, 12H);
3,49 (dd, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,37 (t,
1H); 7,25 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,97
(dd, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,42 (s, 1H); 12,02 (a s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
256 pero partiendo de ciclopentilamina (281 mg; 3,3 mmoles)
proporcionó compuesto 512 en la Tabla 17 (12 mg, 9%).
MS ES+: 585 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,59 (m, 4H); 1,73 (m,
2H); 2,00 (m, 2H); 2,21 (m, 2H); 3,13 (t, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,99
(s, 5H); 4,31 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,49 (m, 1H);
7,64 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,96 (dd, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
256 pero partiendo de
4-(2-hidroxietil)piperidina (426 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 513 en la Tabla 17 (54 mg, 39%).
MS ES+: 629 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,15 (m, 2H); 1,36 (m, 3H);
1,63 (d, 2H); 1,88 (t, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,44 (t, 2H); 2,87 (d,
2H); 3,44 (m, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2HJ); 4,33
(t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,51 (m, 1H);
7,97 (dd, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,48 (s, 1H); 12,03 (a
s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
256 pero partiendo de 3-hidroxipiperidina (334 mg;
3,3 mmoles) proporcionó compuesto 514 en la Tabla 17 (96 mg, 73%).
MS ES+:601 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,09 (m, 1H); 1,43 (m, 1H);
1,63 (m, 1H); 1,78 (m, 2H); 1,87 (m, 1H); 1,96 (m, 2H); 2,47 (m,
2H); 2,68 (m, 1H); 2,84 (a d, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,98
(s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,59 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,40 (s, 1H);
7,41 (t, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,97 (dd, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,68 (s,
1H); 10,48 (s, 1H); 12,03 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
256 pero partiendo de 4-hidroximetilpiperidina (380
mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 515 en la Tabla 17 (18 mg,
13%).
MS ES+: 615 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,15 (m, 2H); 1,35 (m, 1H);
1,65 (d, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 2,46 (m, 2H); 2,91 (m,
2H); 3,25 (t, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 4,41
(t, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,50 (m, 1H);
7,97 (dd, 1H); 8,13 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,49 (s, 1H); 12,03 (a
s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
256 pero partiendo de
1-amino-2-propanol
(248 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 516 en la Tabla 17 (14
mg, 11%).
MS ES+: 575 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,06 (d, 3H); 1,96 (m, 2H);
2,49 (m, 2H); 2,74 (t, 2H); 3,71 (m, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s,
3H); 4,24 (t, 2H); 4,50 (a s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,41
(t, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,97 (dd, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H);
10,49 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
256 pero partiendo de 1-piperazincarboxilato de
terc-butilo (615 mg; 3,3 mmoles) y tratando la
mezcla de reacción bruta con ácido clorhídrico en
1,4-dioxano (4 M, 2 ml) proporcionó compuesto 517
en la Tabla 17 (61 mg, 47%).
MS ES+: 586 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (m, 2H);
3,00-3,95 (m, 10H); 3,99 (s, 5H); 4,31 (t, 2H); 7,32
(s, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,91 (s, 1H);
7,97 (dd, 1H); 9,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
256 pero partiendo de
1-(2-morfolinetil)piperazina (519 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 518 en la Tabla 17 (69 mg, 48%).
MS ES+: 699 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (m, 2H); 2,98 (m,
2H); 3,10-37,5 (m, 16H); 3,86 (m, 4H); 3,99 (s, 5H);
4,31 (t, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,65 (s,
1H); 7,92 (s, 1H); 7,97 (dd, 1H); 9,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
256 pero partiendo de pirrolidina (235 mg; 3,3 mmoles) proporcionó
compuesto 519 en la Tabla 17 (55 mg, 44%).
MS ES+: 571 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,90 (m, 2H); 2,06 (m,
2H); 2,27 (m, 2H); 3,09 (m, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,66 (m, 2H); 3,98
(s, 5H); 4,29 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,50 (m, 1H);
7,64 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,96 (dd, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de 2-metilaminoetanol (248 mg;
3,3 mmoles) proporcionó compuesto 520 en la Tabla 17 (34 mg,
29%).
MS ES+: 541 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (m, 2H); 3,57 (s,
3H); 3,16-3,45 (m, 4H); 3,75 (t, 2H); 3,98 (s, 3H);
3,99 (s, 2H); 4,29 (t, 2H); 6,89 (t, 1H); 7,29 (s, 1H);
7,30-7,40 (m, 2H); 7,62 (d, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,91
(s, 1H); 9,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de
1,2-diamino-2-metilpropano
(291 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 521 en la Tabla 17 (10
mg, 8%).
MS ES+: 554 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,39 (s, 6H); 2,27 (m,
2H); 3,22 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 3,98 (s, 2H); 4,32 (t, 2H); 6,89
(m, 1H); 7,29-7,39 (m, 3H); 7,62 (d, 1H); 7,63 (s,
1H); 7,92 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de N,N-dimetiletilendiamina (291
mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 522 en la Tabla 17 (26 mg,
22%).
MS ES+: 554 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,95 (m, 2H); 2,15 (s, 6H);
2,33 (t, 2H); 2,63 (t, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s,
3H); 4,23 (t, 2H); 6,91 (m, 1H); 7,26 (s, 1H);
7,31-7,42 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 8,11
(s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,48 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de N,N,N'-trimetiletilendiamina
(337 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 523 en la Tabla 17 (37
mg, 30%).
MS ES+: 568 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,34 (m, 2H); 2,88 (s,
6H); 2,93 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 3,55 (m, 4H); 3,98 (s, 3H); 3,99
(s, 2H); 4,29 (t, 2H); 6,89 (m, 1H); 7,29-7,41 (m,
2H); 7,33 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,09
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de N-alilpiperazina (416 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 524 en la Tabla 17 (77 mg, 59%).
MS ES+: 592 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,34 (m, 2H);
3,00-3,08 (m, 8H); 2,86 (d, 2H); 3,92 (m, 2H); 3,98
(s, 3H); 3,99 (s, 2H); 4,31 (t, 2H); 5,53-5,66 (m,
2H); 5,60-5,87 (m, 1H); 6,89 (m, 1H)
7,31-7,40 (m, 3H); 7,62 (d, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,91
(s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de 4-hidroxipiperidina (334 mg;
3,3 mmoles) proporcionó compuesto 525 en la Tabla 17 (21 mg,
17%).
MS ES+: 567 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,59 (m, 1H); 1,85 (m,
2H); 2,01 (d, 1H); 2,28 (m, 2H); 3,03 (t, 1H); 3,21 (m, 1H); 3,28
(m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,57 (d, 1H); 3,68 (m, 1H); 3,98 (s, 3H);
3,99 (s, 2H); 4,28 (t, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,29 (s, 1H);
7,30-7,40 (m, 2H); 7,63 (d, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91
(s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de 3-pirrolidinol (288 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 526 en la Tabla 17 (18 mg, 15%).
MS ES+: 553 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA):
1,84-2,03 (m, 2H); 2,27 (m, 2H);
3,02-3,79 (m, 6H); 3,99 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 4,29
(m, 2H); 4,41-4,51 (m, 1H); 6,91 (m, 1H); 7,28 (d,
1H); 7,31-7,41 (m, 2H); 7,63 (d, 1H); 7,64 (s, 1H);
7,91 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de 1-(aminoetil)pirrolidina (377 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 527 en la Tabla 17 (34 mg, 27%).
MS ES+: 580 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,68 (m, 4H); 1,97 (m, 2H);
2,47 (m, 6H); 2,70 (t, 2H); 2,77 (t, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s,
3H); 4,24 (t, 2H); 6,91 (m, 1H); 7,27 (s, 1H);
7,30-7,42 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 8,12
(s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,49 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de N-acetilpiperazina (423 mg;
3,3 mmoles) proporcionó compuesto 528 en la Tabla 17 (93 mg,
71%).
MS ES+: 594 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,99 (m, 2H); 2,00 (s, 3H);
2,35 (t, 2H); 2,41 (t, 2H); 2,49 (m, 2H); 3,45 (m, 4H); 3,91 (s,
2H); 3,97 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 6,92 (m, 1H); 7,27 (s, 1H);
7,32-7,42 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 8,13
(a s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,48 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de
1-(2-hidroxietil)piperazina (430 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 529 en la Tabla 17 (91 mg, 69%).
MS ES+: 596 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,96 (m, 2H); 2,41 (m, 12H);
3,50 (c, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,37 (t,
1H); 6,91 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,32-7,42 (m, 2H);
7,39 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,48 (s,
1H); 12,04 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de ciclopentilamina (281 mg; 3,3 mmoles)
proporcionó compuesto 530 en la Tabla 17 (47 mg, 39%).
MS ES+: 551 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,39 (m, 2H); 1,50 (m, 2H);
1,65 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,80 (t, 2H); 3,16 (m,
1H); 3,91 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,98 (t, 1H); 7,28
(s, 1H); 7,31-7,42 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,64 (d,
1H); 8,13 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 10,49 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de
4-(2-hidroxietil)piperidina (426 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 531 en la Tabla 17 (65 mg, 50%).
MS ES+: 595 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,15 (m, 2H); 1,36 (m, 3H);
1,63 (d, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 2,87 (d,
2H); 3,44 (m, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,33
(t, 1H); 6,91 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,32-7,42 (m,
2H); 7,40 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 8,12 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,48
(s, 1H); 12, 03 (s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de 3-hidroxipiperidina (334 mg;
3,3 mmoles) proporcionó compuesto 532 en la Tabla 17 (72 mg,
58%).
MS ES+: 567 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,09 (m, 1H); 1,43 (m, 1H);
1,63 (m, 1H); 1,78 (m, 2H); 1,87 (m, 1H); 1,96 (t, 2H); 2,47 (m,
2H); 2,69 (m, 1H); 2,85 (a d, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,91 (s, 2H); 3,98
(s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,60 (d, 1H); 6,91 (t, 1H); 7,26 (s, 1H);
7,31-7,42 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 8,13
(a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,48 (s, 1H); 12,02 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de 4-hidroximetilpiperidina (380
mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 533 en la Tabla 17 (56 mg,
44%).
MS ES+: 581 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,14 (m, 2H); 1,34 (m, 1H);
1,65 (d, 2H); 1,88 (t, 2H); 1,97 (m, 2H); 2,45 (t, 2H); 2,90 (d,
2H); 3,25 (t, 2H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,20 (t, 2H); 4,41
(t, 1H); 6,93 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,32-7,42 (m,
2H); 7,40 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 8,12 (a s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,48
(s, 1H); 12,03 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de
1-amino-2-propanol
(248 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 534 en la Tabla 17 (36
mg, 30%).
MS ES+: 541 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,06 (d, 3H); 1,95 (m, 2H);
2,48 (m, 2H); 2,72 (t, 2H); 3,69 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s,
3H); 4,23 (t, 2H); 4,47 (a s, 1H); 6,91 (t, 1H); 7,26 (s, 1H);
7,32-7,41 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 8,11
(s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,48 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de
(R)-(-)-2-pirrolidinmetanol (334
mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 535 en la Tabla 17 (66 mg,
53%).
MS ES+: 567 (M+H)+
1H RMN (DMSOd6): 1,57 (m, 1H); 1,67 (m, 2H);
2,82 (m, 1H); 1,96 (m, 2H); 2,18 (m, 1H); 2,45 (m, 2H); 2,98 (m,
1H); 3,10 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,91 (s, 2H); 3,98
(s, 3H); 4,22 (t, 2H); 4,35 (a s, 1H); 6,91 (t, 1H); 7,26 (s, 1H);
7,31-7,42 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 8,13
(s, 1H); 8,68 (s, 1H); 10,48 (s, 1H); 12,01 (a s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de
(S)-(+)-2-pirrolidinmetanol (334
mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 536 en la Tabla 17 (59 mg,
48%).
MS ES+: 567 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,78 (m, 1H); 1,90 (m,
1H); 2,03 (m, 1H); 2,13 (m, 1H); 2,31 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 3,61
(m, 4H); 3,77 (c, 1H); 3,98 (s, 3H); 3, 99 (s, 2H); 4,29 (t, 2H);
6,89 (t, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,63
(d, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de 1-piperazincarboxilato de
terc-butilo (615 mg; 3,3 mmoles) y tratando la
mezcla de reacción bruta con ácido clorhídrico en
1,4-dioxano (4 M, 2 ml) proporcionó compuesto 537
en la Tabla 17 (35 mg, 27%).
MS ES+: 552 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,96 (m, 2H); 2,33 (a s,
4H); 2,42 (t, 2H); 2,73 (t, 4H); 3,89 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,19
(t, 2H); 6,89 (t, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,32-7,42 (m,
2H); 7,37 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 10,47
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de
1-(2-morfolinoetil)piperazina (519 mg; 3,3
mmoles) proporcionó compuesto 538 en la Tabla 17 (50 mg, 37%).
MS ES+: 665 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (m, 2H); 2,99 (t,
2H); 3,05-3,75 (m, 16H); 3,86 (a s, 4H); 3,99 (s,
3H); 4,00 (s, 2H); 4,29 (t, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,32 (s, 1H);
7,41-7,31 (m, 2H); 7,62 (d, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,92
(s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
257 pero partiendo de
2-amino-2-metil-1-propanol
(294 mg; 3,3 mmoles) proporcionó compuesto 539 en la Tabla 17 (40
mg, 33%).
MS ES+: 555 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 0,96 (s, 6H); 1,91 (m, 2H);
2,67 (t, 2H); 3,19 (s, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,24 (t,
2H); 4,53 (a s, 1H); 6,91 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,38
(s, 1H); 7,63 (d, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,48 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar 4-(ácido
(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acético)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(125 mg; 0,27 mmoles) en DMF (2,5 ml) con
N-etilanilina (84,3 \mul; 0,707 mmoles) en
presencia de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(136 mg; 0,37 mmoles) y DIEA (95 \mul; 0,54 mmoles) a 50ºC,
durante 18 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, se añadió
bicarbonato de sodio (sat., 1 ml) 3 g de alúmina, se evaporó la
mezcla a sequedad y se purificó el residuo por cromatografía sobre
alúmina. Eluyente CH_{2}Cl_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1 a
95/5 para dar el compuesto del título (68 mg, 44%).
MS ES+: 563,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,05 (t, 3H); 2,31 (t,
2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,65 (m, 6H); 3,97
(s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,38 (s, 1H);
7,40 (m, 2H); 7,46 (m, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,87 (s, 1H); 9,06 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
363 pero partiendo de
3-cloro-4-fluoro-N-metilanilina
(97 mg; 0,35 mmoles) proporcionó el compuesto del título (98 mg,
60%).
MS ES+: 601,5; 603,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,15 (t,
2H); 3,21 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,7 (m, 4H); 3,97
(s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,41 (s, 1H);
7,50 (m, 2H); 7,80 (m, 1H); 7,87 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).
N-(terc-butiloxicarbonil)-3-cloro-4-fluoroanilina.
Se trató
3-cloro-4-fluoroanilina
(2 g; 13,7 mmoles) en THF (12,5 ml) en argón, con NaHMDS (1 M; 27,5
ml; 27,5 mmoles) a temperatura ambiente, durante 15 minutos. Se
añadió lentamente dicarbonato de
di-terc-butilo en THF (10 ml) a la
mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente,
durante 45 minutos. Se evaporó el disolvente, se añadió HCl (0,1 N)
diluido y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secó, se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice, éter/éter de
petróleo 10-20/90-80 para dar el
compuesto del título (2,77 g, 82%). RMN de 1H (CDCl3): 1,49 (s, 9H);
6,42 (s, 1H); 7,01 (t, 1H); 7,01 (m, 1H); 7,54 (m, 1H).
3-cloro-4-fluoro-N-metilanilina
A una disolución de
N-(terc-butiloxicarbonil)-3-cloro-4-fluoroanilina
(250 mg, 1,02 mmoles) en THF (4 ml) a 0ºC se añadió hidruro de
sodio (60%, 45 mg, 1,12 mmoles) y se agitó la mezcla durante 20
minutos. Se añadió yoduro de metilo (70 \mul; 1,12 mmoles) a la
mezcla que se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se
evaporó el disolvente, se añadió una disolución saturada de cloruro
de sodio y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se secó y se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice, éter/éter de
petróleo, 8/2 para dar compuesto (235 mg). Este compuesto se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se añadió TFA (2 ml),
H_{2}O (200 \mul), se agitó la mezcla durante 1 hora a
temperatura ambiente, se evaporó el disolvente, para dar el
compuesto del título (256 mg, 89%).
RMN de 1H (CDCl3): 2,98 (s, 3H); 7,3 (m,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
363 pero partiendo de
2-(3-cloro-4-fluoroanilin)acetato
de etilo (151 mg; 0,65 mmoles) proporcionó el compuesto del título
(10 mg; 4,5%).
MS ES+: 673,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,18 (t, 3H); 2,30 (t,
2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,83
(s, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,03 (m, 4H); 4,13 (s, 2H); 4,29 (t, 2H);
4,41 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,78 (m,
1H); 7,87 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
363 pero partiendo de 2-anilinacetonitrilo (371 mg;
2,72 mmoles) proporcionó el compuesto del título (110 mg, 18%).
MS ES+: 574,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t,
2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,77 (s, 1H); 3,97
(s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 4,81 (s, 2H); 7,31 (s, 1H);
7,43 (s, 1H); 7,57 (m, 5H); 7,88 (s, 1H); 9,09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
363 pero partiendo de 3-anilinacetonitrilo (335 mg;
2,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (100 mg; 18%).
MS ES+: 588,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,29 (t, 2H); 2,75 (t,
2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (m, 4H); 3,95
(t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,29 (s, 1H);
7,42 (s, 1H); 7,48 (m, 3H); 7,55 (m, 2H); 7,87 (s, 1H); 9,08 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
363 pero partiendo de
N-(2-terc-butiletil)-3-cloro-4-fluoroanilina
(346 mg; 1,42 mmoles) proporcionó el compuesto del título (147 mg,
30%).
MS ES+: 687,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,08 (s, 9H); 2,31 (t,
2H); 3,14 (t, 2H); 4,3-4,5 (m, 4H); 3,55 (d, 2H);
3,68 (m, 6H); 3,97 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,30 (s,
1H); 7,41 (s, 1H); 7,51 (m, 2H); 7,78 (m, 1H); 7,87 (s, 1H); 9,06
(s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
N-(2-hidroxietil)-3-cloro-4-fluoroanilina.
Se trató
2-(3-cloro-4-fluoroanilino)acetato
de etilo (J. Med. Chem. 1.965, 405-407) (2 g; 8,6
mmoles) en THF (15 ml) éter (10 ml) con Li Al H4 (460 mg; 12,1
mmoles) a 40ºC, durante 4 horas. Después se vertió la mezcla sobre
hielo, se trató con NaOH (2 N, 10 ml), se extrajo con acetato de
etilo, se secó, se evaporó para dar el compuesto del título (1,48 g;
90%).
RMN de 1H (CDCl3): 1,67 (s, 1H); 3,24 (t, 2H);
3,84 (t, 2H); 3,92 (s, 1H); 6,47 (m, 1H); 6,64 (m, 1H); 6,95 (t,
1H).
N-(2-terc-butoxietil)-3-cloro-4-fluoroanilina.
Se hizo reaccionar
N-2-hidroxietil-3-cloro-4-fluoroanilina
(1,48 g; 7,81 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) con
N,N-diisopropil
O-terc-butil-isourea
(6,25 g; 31,2 mmoles) a temperatura ambiente, durante la noche. El
producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice.
Eluyente, éter/éter de petróleo 5/95, 10/90 para dar el compuesto
del título (1,15 g; 60%).
RMN de 1H (CDCl3): 1,20 (s, 9H); 3,18 (t, 2H);
3,55 (t, 2H); 4,00 (s, 1H); 6,44 (m, 1H); 6,62 (m, 1H); 6,93 (t,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
363 pero partiendo de N-alilanilina (0,3 ml; 2,18
mmoles) proporcionó el compuesto del título (252 mg, 50%).
MS ES+: 575,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,15 (t,
2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,03
(d, 2H); 4,28 (m, 4H); 5,12 (m, 2H); 5,82 (m, 1H); 7,30 (s, 1H);
7,38 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,51 (m, 2H); 7,87 (s, 1H); 9,07 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
363 pero partiendo de
N-etil-3,4-(metilendioxi)anilina
(320 \mul; 2,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (351
mg, 66%).
MS ES+: 607,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,04 (t, 3H); 2,31 (t,
2H); 3,16 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (m, 6H); 3,97
(s, 3H); 4,09 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 6,12 (s, 2H); 6,83 (d, 1H);
7,02 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 9,06 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
363 pero partiendo de
4-(N-butilamino)benzoato de etilo (482 mg;
2,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (58 mg, 10%).
MS ES+: 663,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 0,85 (t, 3H); 1,32 (m,
7H); 2,31 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,70
(m, 6H); 3,97 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 4,35 (s, 2H);
7,30 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,87 (s, 1H); 8,07 (d,
2H); 9,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
363 pero partiendo de
N-etil-m-toluidina
(294 mg; 2,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (294 mg,
58%).
MS ES+: 577,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,05 (t, 9H); 2,31 (t,
2H); 2,38 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,67
(m, 6H); 3,97 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,18 (m, 2H);
7,28 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,86 (s,
1H); 9,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató compuesto 545 (120 mg) en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) con TFA (3 ml) y H_{2}O (200 \mul) a
temperatura ambiente, durante 3 horas. Se evaporó el disolvente
para dar el compuesto del título (45 mg, 41%).
MS ES+: 631,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,29 (t, 2H); 3,16 (t,
2H); 3,35 (t, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,70 (m, 6H); 3,97
(s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,42 (s, 1H);
7,54 (m, 2H); 7,78 (d, 1H); 7,87 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar 4-(ácido
(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acético)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(118 mg; 0,25 mmoles) en DMF (1,5 ml) con anilina (32 mg; 0,35
mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(142 mg; 0,375 mmoles) y DIEA (65 mg; 0,5 mmoles) a 65º durante la
noche. Se dejó enfriar la mezcla, se añadió bicarbonato de sodio y
se evaporó la mezcla resultante. Se disolvió el residuo en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 92/8 y se purificó por cromatografía sobre
alúmina. Eluyente CH_{2}Cl_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2 a
95/5 se realizó una segunda purificación sobre gel de sílice.
Eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 a 90/10 para dar el compuesto
del título (86 mg, 62%).
MS ES+: 549,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,34 (s,
3H); 3,15 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 3,90
(s, 2H); 3,98 (s, 3H); (4,03); (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,08 (t, 2H);
7,29 (s, 1H); 7,31 (t, 2H); 7,62 (d, 2H); 7,85 (s, 1H); 9,05 (s,
1H).
Se hizo reaccionar
N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)fenil)-N,N-dimetilimidoformamida
(1,38 g; 4 mmoles) en ácido acético con
2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acetato
de etilo a reflujo durante 3,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla, se
evaporó, se añadió HCl (1 N) y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. Se añadió cuidadosamente bicarbonato de sodio a la fase
acuosa, que se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las
fracciones orgánicas, se evaporó, se purificó el residuo por
cromatografía sobre alúmina. Eluyente CH_{2}Cl_{2},
CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 1/1, CH_{2}Cl_{2}/AcOEt/MeOH 50/45/5 para
dar material de partida como un sólido amarillo. (1,12 g; 52%)
MS ES+: 502,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,24 (t, 3H); 2,28 (m,
5H); 3,15 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,92
(s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,15 (c, 2H); 4,30 (t, 2H);
7,30 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
Se trató
4-(etil(2-amino-4-metil-1,3-tiazol-5-il)acetato)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(1,1 g; 2,2 mmoles) en etanol (11 ml) con NaOH (2 N; 5,5 ml; 11
mmoles) a temperatura ambiente, durante 1 hora. Después se
acidificó la mezcla con HCl (2 N) a pH 3. Se evaporó la disolución,
se suspendió el sólido en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) MeOH (6 ml) y se
añadió DIEA (852 mg; 6,6 mmoles). Se agitó la mezcla durante 10
minutos, se filtró. Se concentró el líquido filtrado, se añadió
etanol y se recuperó el sólido para dar el compuesto del título
(980 mg, 94%).
MS ES+: 474,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,28 (m, 5H); 3,16 (t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,83 (s, 2H); 3,98
(s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,86 (s, 1H);
9,05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
374 pero partiendo de
3-cloro-4-fluoroanilina
(51 mg; 0,35 mmoles) proporcionó el compuesto del título (60 mg,
40%).
MS ES+: 601,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 2,33 (s,
3H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); (3,55) (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,90
(s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,28 (s, 1H);
7,39 (t, 1H); 7,49 (m, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,96 (m, 1H); 9,05 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
374 pero partiendo de 2-aminopiridina (33 mg; 0,35
mmoles) proporcionó el compuesto del título (45 mg, 32%).
MS ES+: 550,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,35 (s,
3H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,98
(s, 3H); 4,04 (m, 4H); 4,30 (t, 2H); 7,30 (m, 2H); 7,87 (s, 1H);
7,95 (d, 1H); 8,05 (m, 1H); 8,40 (d, 1H); 9,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
374 pero partiendo de 3,4 difluoroanilina (50 mg; 0,39 mmoles)
proporcionó el compuesto del título (120 mg, 74%).
MS ES+: 585,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 2,33 (s,
3H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,67 (t, 2H); 3,90
(s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,28 (s, 1H);
7,32 (m, 1H); 7,40 (c, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,86 (s, 1H); 9,05 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se irradió
N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-piperidinilpropoxi)-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida
(381 mg; 0,96 mmoles) en ácido acético (6 ml) en un horno
microondas en presencia de
N-(4-fluoro-3-clorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(275 mg; 0,96 mmoles) a reflujo, durante 0,5 horas. Se evaporó el
disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de
sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH sat. NH3 95/5 a 93/7 para dar
el compuesto del título (230 mg, 40%).
MS ES+: 601,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,42 (m, 1H);
1,6-1,9 (m, 5H); 3,02 (m, 2H); 3,28 (m, 2H); 3,52
(m, 2H); 3,99 (s, 5H); 4,19 (d, 2H); 4,43 (m, 1H); 7,35 (s, 1H);
7,40 (t, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,95 (m,
1H); 9,08 (s, 1H).
N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-piperidinilpropoxi)-4-metoxifenil)-N,
N, -dimetilimidoformamida. Se irradió
N'-(2-ciano-5-(2S)-oxiranilmetoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida
(850 mg; 3,09 mmoles) en cloroformo (6 ml) y etanol (12 ml) con
piperidina (0,46 ml; 4,6 mmoles) en un horno microondas a reflujo,
durante 10 minutos. Se evaporó el disolvente y se purificó el
residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10 para dar el compuesto del título (954
mg, 86%).
MS ES+: 361,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,43 (m, 6H); 2,4 (m, 6H);
2,97 (s, 3H); 3,06 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,95 (d, 2H); 4,03 (m,
1H); 4,83 (s, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,90 (s, 1H).
N'-(2-ciano-5-(2S)-oxiranilmetoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida.
Se hizo reaccionar
N'-(2-ciano-4-metoxi-5-hidroxifenil)-N,N-dimetil-imidoformamida
(1 g; 4,57 mmoles) en DMF (25 ml) con (2S) toxilato de glicidilo
(1,15 g; 5,02 mmoles) en presencia de carbonato de cesio (5,95 g;
18,3 mmoles) a 60ºC en argón, durante 2 horas. Se evaporó el
disolvente, se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 80/20 a 70/30 para
dar el compuesto del título (1,18 g; 94%).
MS ES+: 276,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 2,70 (m, 1H); 2,86 (m, 1H);
2,95 (s, 3H); 3,01 (s, 3H); 3,35 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,90 (m,
1H); 4,37 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,89 (s, 1H).
Se hizo reaccionar
2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato
de metilo (1 g; 5,8 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) con cloruro
de trifenilmetilo (1,73 g; 6,2 mmoles) y trietilamina (0,89 ml; 6,4
mmoles) a 0ºC, durante 1,5 horas. Se añadió agua a la mezcla que se
extrajo con acetato de etilo, se secó, se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2,21 g,
91%).
RMN de 1H (DMSOd6): 3,58 (s, 3H); 3,59 (s, 2H);
6,57 (s, 1H); 7,23 (m, 15H); 8,40 (s, 1H).
Se hizo reaccionar
(2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acetato
de metilo (2 g; 4,8 mmoles) en THF (10 ml) y etanol (10 ml) con
hidróxido de sodio (1 N; 7,2 ml; 7,2 mmoles) a temperatura ambiente,
durante 1,5 horas. Se evaporó el disolvente, se añadió HCl (6 N),
se recuperó el sólido por filtración para dar el compuesto del
título (1,96 g).
RMN de 1H (DMSOd6): 3,63 (s, 2H); 5,70 (s, 1H);
7,32 (m, 15H).
N-(4-fluoro-3-clorofenil)-2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acetamida.
Se hizo reaccionar ácido
(2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acético
(1,96 g; 4,9 mmoles) en DMF (25 ml) con
3-cloro-4-fluoroanilina
(1,07 g; 7,3 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(2,42 g; 6,37 mmoles) y DIEA (1,7 ml; 9,8 mmoles), a 50ºC, durante
18 horas. Se evaporó DMF, se absorbió el residuo en
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc, se lavó con una disolución saturada de
bicarbonato de sodio. Se recuperó el sólido que precipitó en la fase
orgánica, se evaporó la fase orgánica, se añadió MeOH al residuo
para dar un sólido, se recuperó así una segunda recogida del
compuesto del título para dar junto (1,38 g; 53%).
RMN de 1H (DMSOd6): 3,56 (s, 2H); 6,61 (s, 1H);
7,28 (m, 17H); 7,88 (m, 1H); 8,41 (s, 1H).
Se disolvió
N-(4-fluoro-3-clorofenil)-2-(2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(12,28 g; 23 mmoles) en TFA (100 ml) y agua (10 ml). Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente, durante 45 minutos. Se añadió agua
(300 ml) a la mezcla de reacción, se recuperó por filtración un
sólido, se lavó con agua y éter. Se disolvió el sólido en MeOH y la
disolución se trató con amoníaco (pH 8), se evaporó después
parcialmente MeOH, se añadió agua (300 ml) y se recuperó un
precipitado del compuesto del título, se secó (5,37 g; 81%).
1H RMN (DMSOd6): 3,64 (s, 2H); 6,76 (m, 3H);
7,38 (t, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,92 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378 pero partiendo de
N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-pirrolidinilpropoxi)-4-metoxifenil)-N,
N, -dimetilimido-formamida (267 mg; 0,77 mmoles)
proporcionó el compuesto del título (213 mg, 52%).
MS ES+: 587,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,68 (m, 4H); 2,5 (m, 5H);
2,66 (m, 1H); 3,88 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,00 (m, 1H); 4,07 (m,
1H); 4,20 (m, 1H); 4,95 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,37
(m, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,95 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,66 (s,
1H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378, pero partiendo de pirrolidina (1,4 ml; 16 mmoles) proporcionó
el compuesto del título (2,8 g, 74%).
MS ES+: 347,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,67 (m, 4H); 1,45 (m, 4H);
1,63 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,95 (m,
2H); 4,04 (m, 1H); 4,93 (m, 1H); 6,73 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 7,89
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378 pero partiendo de
N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-(4-hidroxipiperidinil)propoxi)-4-metoxi-fenil)-N,N-dimetilimidoformamida
(195 mg; 0,52 mmoles) proporcionó el compuesto del título (88 mg,
30%).
MS ES+: 617,5; 619,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,40 (m, 2H); 1,70 (m, 2H);
2,13 (m, 2H); 2,43 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 3,43 (m, 1H); 3,88 (s,
2H); 3,96 (s, 3H); 4,03 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,52 (d, 1H); 4,87
(m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,49 (m, 1H); 7,99 (m, 1H);
8,67 (s, 1H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378, pero partiendo de 4-hidroxipiperidina (131 mg;
1,27 mmoles) proporcionó el compuesto del título (200 mg, 58%).
MS ES+: 377,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,39 (m, 2H); 1,68 (m, 2H);
2,10 (m, 2H); 2,40 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,05 (s,
3H); 3,21 (s, 3H); 3,31 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 4,52
(m, 1H); 4,82 (m, 1H); 6,73 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 7,88 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378, pero partiendo de
N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-(4-terc-butiloxicarbonilpiperazinil)propoxi)-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida
(355 mg; 0,77 mmoles) proporcionó el compuesto del título (70 mg,
17%).
MS ES+: 602,4 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 2,42 (m, 6H); 2,73 (d, 4H);
3,88 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,04 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,90 (m,
1H); 7,28 (s, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,47 (m, 1H); 7,94 (m, 1H); 8,11
(s, 1H); 8,66 (s, 1H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378, pero partiendo de
terc-butiloxicarbonilpiperazina (284 mg, 1,53
mmoles) proporcionó el compuesto del título (444 mg, 88%).
MS ES+: 462,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,39 (s, 9H); 2,40 (m, 6H);
2,95 (s, 3H); 3,04 (s, 3H); 3,30 (m, 4H); 3,72 (s, 3H); 3,95 (m,
2H); 4,02 (m, 1H); 4,91 (d, 1H); 6,74 (s, 1H); 7,09 (s, 1H); 7,88
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378, pero partiendo de
N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-ciclopentilaminopropoxi)-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida
(290 mg; 0,77 mmoles) proporcionó el compuesto del título (226 mg,
54%).
MS ES+: 601,4 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,32 (m, 2H); 1,48 (m, 2H);
1,62 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 2,63 (m, 1H); 2,71 (m, 1H); 3,05 (m,
1H); 3,89 (s, 2H); 3,98 (m, 4H); 4,09 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 5,03
(m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,51 (m, 1H); 7,97 (m, 1H);
8,12 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378, pero partiendo de ciclopentilamina (2,7 ml, 27 mmoles)
proporcionó el compuesto del título (1,6 g, 82%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
MS ES+: 361,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,30 (m, 2H); 1,48 (m, 2H);
1,60 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 2,56 (m, 1H); 2,67 (m, 1H); 2,97 (s,
3H); 3,01 (m, 1H); 3,07 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,89 (m, 1H); 4,00
(m, 2H); 5,01 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,91 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378, pero partiendo de
N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-((2-hidroxi-1,
1-dimetiletil)amino)propoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida
(350 mg; 0,77 mmoles) proporcionó el compuesto del título (147 mg,
34%).
MS ES+: 305,4 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 0,97 (s, 3H); 0,98 (s, 3H);
2,63 (m, 2H); 3,19 (dd, 2H); 3,89 (m, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (m,
1H); 4,18 (m, 1H); 4,56 (m, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,50
(m, 1H); 7,97 (m, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378, pero partiendo de
2-amino-2-metil-1-propanol
(1,8 ml; 18,2 mmoles) proporcionó el compuesto del título (1,25 g,
93%).
RMN de 1H (DMSOd6): 0,93 (s, 3H); 0,94 (s, 3H);
2,58 (m, 2H); 3,19 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,80 (m, 1H); 3,97 (m,
1H); 4,03 (m, 1H); 4,50 (m, 1H); 4,95 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,10
(s, 1H); 7,91 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378, pero partiendo de
N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,74 mmoles) y ácido acético (3 ml) proporcionó el
compuesto del título (263 mg, 60%).
MS ES+: 585,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,37 (m, 2H); 1,50 (m, 4H);
2,41 (m, 6H); 3,88 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,03 (m, 2H); 4,18 (d,
1H); 4,88 (m, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,80
(m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378, pero partiendo de
N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(1,75 g; 3,42 mmoles) proporcionó el compuesto del título (642 mg,
70%).
RMN de 1H (DMSOd6): 3,62 (s, 2H); 6,73 (s, 1H);
6,74 (s, 2H); 7,28 (m, 1H); 7,37 (c, 1H); 7,77 (m, 1H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378, pero partiendo de 3,4-difluoroanilina (0,97
ml; 9,75 mmoles) proporcionó el compuesto del título (1,75 g,
46%).
MS ES+: 512,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 3,54 (s, 2H); 6,58 (s, 1H);
7,25 (m, 17H); 7,71 (m, 1H); 8,39 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
379 pero partiendo de
N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-a:ino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (226 mg,
53%).
MS ES+: 571,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,70 (m, 4H); 2,52 (m, 5H);
2,68 (m, 1H); 3,89 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,06 (m, 2H); 4,21 (m,
1H); 4,95 (m, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,40
(m, 1H); 7,81 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
380, pero partiendo de
N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (220 mg,
49%).
MS ES+: 601,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,40 (m, 2H); 1,70 (m, 2H);
2,12 (m, 2H); 2,40 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 3,43 (m, 1H); 3,88 (s,
2H); 3,96 (s, 3H); 4,03 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,51 (d, 1H); 4,87
(m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,40 (m, 1H);
7,80 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
382, pero partiendo de
N-(3,4-difluorofenil)-2-(2(amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (233 mg,
53%).
MS ES+: 585,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,32 (m, 2H); 1,47 (m, 2H);
1,61 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 2,63 (m, 1H); 2,72 (m, 1H); 3,05 (m,
1H); 3,89 (s, 2H); 3,97 (m, 4H); 4,09 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 5,05
(m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,42 (m, 1H);
7,82 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
379 pero partiendo de
N-(3-clorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (238 mg,
56%).
MS ES+: 569,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,70 (s, 1H); 2,52 (m, 5H);
2,68 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,06 (m, 2H); 4,21 (m,
1H); 4,97 (m, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,48
(d, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378, pero partiendo de
N-(3-clorofenil)-2-(2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(3,62 g; 7,1 mmoles) proporcionó el compuesto del título (1,6 g;
84%).
RMN de 1H (DMSOd6): 3,63 (s, 2H); 6,74 (m, 3H);
7,11 (m, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,79 (m, 1H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378, pero partiendo de 3-cloroanilina (1,4 ml; 13
mmoles) proporcionó el compuesto del título (3,62 g; 71%).
RMN de 1H (DMSOd6): 3,55 (s, 2H); 6,59 (s, 1H);
7,21 (m, 18H); 7,76 (m, 1H); 8,39 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
380, pero partiendo de
N-(3-clorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,75 mmoles) proporcionó el compuesto del título (156 mg,
35%).
MS ES+: 599,4; 601,4 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,40 (m, 2H); 1,70 (m, 2H);
2,12 (m, 2H); 2,42 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 3,42 (m, 1H); 3,89 (s,
2H); 3,96 (s, 3H); 4,02 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,52 (d, 1H); 4,89
(m, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,38 (s, 1H);
7,46 (d, 1H); 7,84 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
382, pero partiendo de
N-(3-clorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,75 mmoles) proporcionó el compuesto del título (255 mg,
58%).
MS ES+: 583,5; 585,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,32 (m, 2H); 1,48 (m, 2H);
1,62 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 2,63 (m, 1H); 2,72 (m, 1H); 3,04 (m,
1H); 3,90 (s, 2H); 3,97 (m, 4H); 4,09 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 5,05
(m, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,39 (s, 1H);
7,48 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
383, pero partiendo de
N-(3-clorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (130 mg,
30%).
MS ES+: 587,5; 589,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 0,97 (s, 6H); 2,63 (m, 2H);
3,19 (m, 2H); 3,90 (m, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (m, 1H); 4,18 (m,
1H); 4,55 (m, 1H); 5,03 (m, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,37
(t, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,86 (m, 1H); 8,13 (s, 1H);
8,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
381, pero partiendo de
N-(3-clorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,75 mmoles) proporcionó el compuesto del título (211 mg,
48%).
MS ES+: 584,4 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 2,37 (m, 6H); 2,70 (m, 4H);
3,89 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,90 (m,
1H); 7,12 (d, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,47
(d, 1H); 7,84 (m, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
388, pero partiendo de
N'-(2-ciano-5-((2S)-2-hidroxi-3-metoxi)propoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida
(252 mg; 0,82 mmoles) proporcionó el compuesto del título (200 mg,
50%).
MS ES+: 530,4; 532,4 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 3,22 (s, 3H); 3,42 (m, 2H);
3,91 (s, 2H); 3,98 (s, 2H); 4,10 (m, 3H); 5,21 (d, 1H); 7,13 (d,
1H); 7,26 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,85
(m, 1H); 8,13 (m, 1H); 8,69 (s, 1H).
Se trató
N'-(2-ciano-5-(2S)-oxiranilmetoxi-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida
(1 g; 3,6 mmoles) en metanol (80 ml) con metóxido de sodio (10 g,
218 mmoles) a reflujo en un horno microondas, durante 0,5 horas. Se
evaporó el disolvente y la mezcla se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice. Eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 para dar
el compuesto del título (896 mg, 80%).
RMN de 1H (DMSOd6): 2,97 (s, 1H); 3,07 (s, 1H);
3,29 (s, 1H); 3,38 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,98 (m, 3H); 5,16 (d,
1H); 6,75 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,93 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378, pero partiendo de N-(3-clorofenil)-.
2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,75 mmoles) proporcionó el compuesto del título (268 mg,
61%).
MS ES+: 583,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 4H);
2,43 (m, 6H); 3,91 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 4,21 (m,
1H); 4,88 (m, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,39
(s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378, pero partiendo de
N-(3,5-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (157 mg,
36%).
MS ES+: 585,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,37 (m, 2H); 1,50 (m, 4H);
2,40 (m, 6H); 3,90 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 4,19 (m,
1H); 4,88 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,38
(s, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378, pero partiendo de
N-(3,5-difluorofenil)-2-(2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(11,4 g; 28,5 mmoles) proporcionó el compuesto del título (4,75 g;
62%).
RMN de 1H (DMSOd6: 3,64 (s, 2H); 6,74 (s, 1H);
6,76 (s, 2H); 6,89 (m, 1H); 7,29 (m, 2H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378, pero partiendo de 3,5-difluoroanilina (1,68 g;
13 mmoles) proporcionó el compuesto del título (3,53 g, 69%).
RMN de 1H (DMSOd6: 3,56 (s, 2H); 6,59 (s, 1H);
6,90 (m, 1H); 7,28 (m, 17H); 8,40 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
379 pero partiendo de
N-(3,5-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (200 mg,
47%).
MS ES+: 571, 5 (M + H)+
RMN de 1H (DMSOd6: 1,65 (m, 4H); 2,50 (m, 5H);
2,65 (m, 1H); 3,91 (s, 1H); 3,96 (s, 3H); 4,04 (m, 2H); 4,20 (m,
1H); 4,95 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,38
(s, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
383 pero partiendo de
N-(3,5-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (177 mg,
40%).
MS ES+: 589,4 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6: 0,96 (s, 3H); 0,97 (s, 3H);
2,64 (m, 2H); 3,19 (dd, 2H); 3,92 (m, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,09 (m,
1H); 4,20 (m, 1H); 4,56 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 6,94 (m, 1H); 7,29
(s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s,
1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
381 pero partiendo de
N-(3,5-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (40 mg,
9%).
MS ES+: 628,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6: 2,05 (s, 3H); 2,40 (m, 4H);
2,57 (m, 2H); 2,69 (m, 4H); 3,91 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,35 (m,
2H); 5,31 (m, 1H); 6,93 (m, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,39
(s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
381 pero partiendo de
N-(3,5-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,74 mmoles) proporcionó el compuesto del título (192 mg,
44%).
MS ES+: 586,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6: 2,42 (m, 6H); 2,74 (m, 4H);
3,92 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 4,92 (m,
1H); 6,93 (m, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 8,12
(s, 1H); 8,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
379 pero partiendo de
N-(3-fluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,8 mmoles) proporcionó el compuesto del título (156 mg,
35%).
MS ES+: 553,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6: 1,70 (m, 4H); 2,5 (m, 5H);
2,67 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,06 (m, 2H); 4,20 (m,
1H); 4,97 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,39
(s, 1H); 7,63 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378 pero partiendo de
N-(3-fluorofenil)-2-(2-tritilamino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(14,6 g; 38,4 mmoles) proporcionó el compuesto del título (6,21 g;
65%).
RMN de 1H (DMSOd6: 3,65 (s, 2H); 6,76 (m, 3H);
6,89 (t, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,59 (d, 1H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378 pero partiendo de 3-fluoroanilina proporcionó
el compuesto del título (14,6 g; 79%).
RMN de 1H (DMSOd6: 3,56 (s, 2H); 6,61 (s, 1H);
6,89 (t, 1H); 7,25 (m, 17H); 7,56 (d, 1H); 8,41 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
378 pero partiendo de
N-(3-fluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,8 mmoles) proporcionó el compuesto del título (214 mg,
47%).
MS ES+: 567,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,38 (m, 2H); 1,52 (m, 4H);
2,42 (m, 6H); 3,91 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,04 (m, 2H); 4,20 (m,
1H); 4,89 (m, 1H); 6,91 (m, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,39
(s, 1H); 7,63 (m, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
381 pero partiendo de
N-(3-fluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,8 mmoles) proporcionó el compuesto del título (210 mg,
46%).
MS ES+: 568,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6: 2,38 (m, 6H); 2,70 (m, 4H);
3,89 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,02 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,98 (m,
1H); 6,89 (m, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,32 (m, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,61
(m, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
381 pero partiendo de
N-(3-fluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,8 mmoles) proporcionó el compuesto del título (35 mg,
7%).
MS ES+: 610,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6: 2,03 (s, 3H); 2,38 (m, 4H);
2,57 (m, 2H); 2,69 (m, 4H); 3,88 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,34 (m,
2H); 5,30 (m, 1H); 6,89 (m, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,37
(s, 1H); 7,62 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
382 pero partiendo de
N-(3-fluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetamida
(200 mg; 0,8 mmoles) proporcionó el compuesto del título (196 mg,
43%).
MS ES+: 567,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,30 (m, 2H); 1,47 (m, 2H);
1,61 (m, 2H); 1,73 (m, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,71 (m, 1H); 3,0 (m,
1H); 3,89 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 5,03
(m, 1H); 6,90 (m, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,37 (s, 1H);
7,62 (m, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).
Se hizo reaccionar 4-(ácido
(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acético)-6,7-dimetoxiquinazolina
(173 mg; 0,5 mmoles) en NMP (2 ml) con
3,5-difluoroanilina (98 mg; 0,75 mmoles) en
presencia de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(285 mg; 0,75 mmoles) y DIEA (130 \mul; 0,75 mmoles) a 50ºC,
durante 20 horas. Se dejó enfriar la mezcla, se añadió dimetilamina
(MeOH 2 M, 2 ml) y se agitó la disolución resultante a temperatura
ambiente, durante 15 horas, se evaporó MeOH y se añadió agua (20 ml)
a la mezcla, se recuperó el precipitado, se lavó con agua y se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 50/40/10 para dar el compuesto del título (22
mg, 10%).
RMN de 1H (DMSOd6): 3,90 (s, 2H); 3,95 (s, 6H);
6,93 (t, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,34 (d, 2H); 7,39 (s, 1H); 8,12 (s,
1H); 8,68 (s, 1H).
4-(ácido
(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acético)-6,7-dimetoxiquinazolina.
Se trató
4-(metil(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato)-6,7-dimetoxiquinazolina
(3,92 g; 10,9 mmoles) en etanol 50 ml con hidróxido de sodio (2 N,
27 ml, 54,5 mmoles), durante 45 minutos. Se evaporó el disolvente,
se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}/MeOH se añadió
trietilamina (3 eq.) se eliminó el sólido por filtración, se
evaporó el líquido filtrado y se trituró con etanol para dar el
compuesto del título como un sólido (1,88 g, 50%).
RMN de 1H (DMSOd6): 3,83 (s, 2H); 3,96 (s, 6H);
7,27 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,69 (s, 1H).
4-(metil(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato)-6,7-dimetoxiquinazolina.
Se hizo reaccionar N'-(2-ciano-4,
5-dimetoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida
(3,5 g, 15 mmoles) en ácido acético (35 ml) con
(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato
de metilo (3,22 g; 18,7 mmoles) a reflujo, durante 4 horas. Se
evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía
sobre gel de sílice. Eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 para dar
el compuesto del título (3,92 g; 73%).
RMN de 1H (DMSOd6): 3,69 (s, 3H); 3,95 (s, 2H);
3,96 (s, 6H); 7,27 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,69 (s,
1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
405 pero partiendo de 3-cloroanilina (80 \mul;
0,75 mmoles) proporcionó el compuesto del título (81 mg, 26%).
MS ES+: 456,4; 458,4 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 3,91 (s, 2H); 3,96 (s, 6H);
7,14 (d, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,85 (m,
1H); 8,13 (s, 1H); 8,69 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
405 pero partiendo de
3-cloro-4-fluoroanilina
(110 mg; 0,75 mmoles) proporcionó el compuesto del título (93,7 mg,
40%).
MS ES+: 474,4; 476,4 (M+H)+
RMN de 1H: 3,90 (s, 2H); 3,97 (s, 3H); 7,28 (s,
1H); 7,40 (m, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,96 (m, 1H); 8,14
(s, 1H); 8,70 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
405 pero partiendo de 3,4-difluoroanilina (75 mg;
0,75 mmoles) proporcionó el compuesto del título (130 mg, 60%).
MS ES+: 458,5 (M+H)+
RMN de 1H: 3,89 (s, 2H); 3,97 (s, 6H); 7,28 (s,
1H); 7,33 (m, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,82 (m, 1H); 8,14
(s, 1H); 8,69 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar 4-(ácido
(2-amino-1,3-tiazol-5-il)(hidroxi)acético)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(143 mg; 0,3 mmoles) en DMF (4 ml) con anilina (36 mg; 0,39
mmoles), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(63 mg; 0,33 mmoles), N-óxido de 2-hidroxipiridina
(33 mg; 0,3 mmoles) y DIEA (36 mg; 0,3 mmoles) a 90ºC, durante 1
hora. Se dejó enfriar la mezcla, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (8
ml) y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Eluyente
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10 a 85/15. Se evaporaron las fracciones
combinadas que contenían producto, se disolvió el residuo en MeOH,
se añadió agua y se recuperó el precipitado, se disolvió en
MeOH/CH_{2}Cl_{2}, se secó, se concentró para dar el compuesto
del título (145 mg, 88%).
MS ES+: 551,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,15 (t,
2H); 3,34 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,03
(d, 2H); 4,31 (t, 2H); 5,47 (s, 1H); 7,11 (t, 1H); 7,31 (s, 1H);
7,33 (t, 2H); 7,70 (s, 1H); 7,73 (d, 2H); 7,92 (s, 1H); 9,12 (s,
1H).
4-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina.
Se hizo reaccionar
N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)fenil)-N,N-dimetilimido-formamida
(692 mg; 2 mmoles) con
amino-1,3-tiazol (240 mg; 2,4
mmoles) en ácido acético (6,9 ml) a reflujo, durante 4 horas. Se
concentró la mezcla, se disolvió el residuo en AcOEt, se lavó con
bicarbonato de sodio acuoso, se secó la fase orgánica, se
concentró, se trituró el aceite residual en éter para dar un sólido
(560 mg, 70%).
MS ES+: 402,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,29 (t, 2H); 3,16 (t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04
(d, 2H); 4,31 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,75 (d, 1H);
7,95 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).
Se hizo reaccionar
4-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(1,6 g; 4 mmoles) en agua (16 ml), MeOH (16 ml), con ácido
glioxílico (740 mg, 8 mmoles) a pH 11,5 (NaOH 6 N) y
45-50ºC durante 6 horas. Se evaporó metanol y se
ajustó el pH de la fase acuosa a 3 (HCl 6 N) y se vertió la
disolución en una columna de intercambio de cationes fuertes
(isolute®), se lavó con agua (120 ml), metanol (120 ml) y se eluyó
con CH_{2}Cl_{2}/MeOH, NH3 (3 N) 1/1 200 ml para dar el
compuesto del título (1,58 g; 83%).
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,15 (t,
2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,03
(d, 2H); 4,30 (t, 2H); 5,38 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,68 (s, 1H);
7,91 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
409 pero partiendo de 3,4-(difluoroanilina (34 mg; 0,26 mmoles)
proporcionó el compuesto del título (30 mg, 26%).
MS ES+: 587,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t,
2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,04
(d, 2H); 4,30 (t, 2H); 5,48 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,40 (c, 1H);
7,57 (m, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,92 (m, 2H). 9,12 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar
N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(3-N-metilpiperazinilpropoxi)-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida
(144 mg; 0,4 mmoles) con
N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxiacetamida
(137 mg; 0,4 mmoles) en ácido acético (350 \mul) a reflujo,
durante 40 minutos. Se eliminó el disolvente y se purificó el
residuo por cromatografía sobre gel de sílice. Eluyente
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/Et3N, 90.10.1 para dar el compuesto del
título (180 mg, 37%).
MS ES+: 600,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 2,94 (s,
3H); 3,1-4,1 (m, 8H); 3,44 (t, 2H); 3,99 (s, 3H);
4,30 (t, 2H); 5,48 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,40 (c, 1H); 7,57 (m,
1H); 7,70 (s, 1H); 7,92 (m, 2H). 9,12 (s, 1H).
(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)acetato
de metilo. Se hizo reaccionar
(2-amino-1,3-tiazol-5-il)acetato
de metilo (4,3 g, 25 mmoles) con dicarbonato de
di-terc-butilo (10,9 g; 50 mmoles)
neto, a 100ºC, durante 2 horas. Se trituró la mezcla fría en éter
para dar el compuesto del título como un sólido (4,3 g; 63%).
RMN de 1H (DMSOd6): 1,48 (s, 9H); 3,66 (s, 3H);
3,86 (s, 2H); 7,17 (s, 1H).
Se hizo reaccionar
(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)acetato
de metilo (4,08 g, 15 mmoles) en dioxano (60 ml) con dióxido de
selenio (4 g, 36 mmoles) a reflujo, durante 45 minutos. Se dejó
enfriar la mezcla, se añadió CH_{2}Cl_{2}/MeOH 8/2 (150 ml), se
filtró el material insoluble, se lavó la fase orgánica con una
disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó, se purificó por cromatografía sobre
alúmina, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1 para dar el compuesto
del título (1 g, 23%).
RMN de 1H (DMSOd6): 1,57 (s, 9H); 3,94 (s, 3H);
8,48 (s, 1H).
Se trató
(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)(oxo)acetato
de metilo (1,14 g, 4 mmoles) en etanol (10 ml) con hidróxido de
sodio (2 N; 4 ml; 8 mmoles) durante 3 M minutos, a temperatura
ambiente. Se eliminó etanol, se acidificó la disolución acuosa (pH
3). Se recuperó el sólido, se secó para dar producto del título (900
mg, 82%).
RMN de 1H (DMSOd6): 1,53 (s, 9H); 8,41 (s,
1H).
Ácido
N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)(oxo)acetamida.
Se hizo reaccionar ácido
2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)(oxo)
acético (136 mg; 0,5 mmoles) en DMF (2 ml) con
3,4-difluoroanilina (77 mg; 0,6 mmoles) en
presencia de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,
N,N',N'-tetrametiluronio (203 mg; 0,55 mmoles) y
DIEA (77 mg; 0,6 mmoles), durante 15 minutos. Se diluyó la mezcla
con agua, se filtró el sólido, se lavó con agua, se secó, para dar
el compuesto del título (162 mg, 84%).
RMN de 1H (DMSOd6): 1,53 (s, 9H); 7,48 (c, 1H);
7,68 (m, 1H); 7,98 (m, 1H); 8,61 (s, 1H).
Se trató
N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)
(oxo)acetamida (938 mg, 2,4 mmoles) en THF (50 ml) y MeOH
(10 ml) con borohidruro de sodio (93 mg, 2,4 mmoles) durante 30
minutos. Se evaporó la mezcla, se disolvió el residuo en etanol (3
ml) se añadió agua (25 ml) y se ajustó el pH a 6, se añadió más
agua, se recuperó un sólido, se secó, se recristalizó en éter/éter
de petróleo para dar el compuesto del título (850 mg, 90%).
RMN de 1H (DMSOd6): 1,48 (s, 9H); 5,34 (d, 1H);
6,78 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,56 (m, 1H); 7,90 (m,
1H).
Se agitó
N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxiacetamida
(847 mg; 2,2
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) y TFA (4 ml), a temperatura ambiente, durante 3 horas. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en MeOH/H_{2}O, se ajustó el pH a 7 y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica, se evaporó, se trituró el residuo en éter, se filtró el sólido para dar el compuesto del título (515 mg, 82%). RMN de 1H (DMSOd6): 5,17 (d, 1H); 6,51 (d, 1H); 6,91 (m, 3H); 7,39 (s, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,87 (m, 1H).
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) y TFA (4 ml), a temperatura ambiente, durante 3 horas. Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en MeOH/H_{2}O, se ajustó el pH a 7 y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica, se evaporó, se trituró el residuo en éter, se filtró el sólido para dar el compuesto del título (515 mg, 82%). RMN de 1H (DMSOd6): 5,17 (d, 1H); 6,51 (d, 1H); 6,91 (m, 3H); 7,39 (s, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,87 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar
N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(3-piperidinilpropoxi)-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida
(100 mg; 0,29 mmoles) con N-(3-fluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxiacetamida (82 mg; 0,3 mmoles) en ácido acético (260 mg) a 105ºC, durante 40 minutos. Se evaporó la mezcla y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH (NH3 3 N) 9/1 para dar el compuesto del título (42 mg, 26%).
(100 mg; 0,29 mmoles) con N-(3-fluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxiacetamida (82 mg; 0,3 mmoles) en ácido acético (260 mg) a 105ºC, durante 40 minutos. Se evaporó la mezcla y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH (NH3 3 N) 9/1 para dar el compuesto del título (42 mg, 26%).
MS ES+: 567,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,4 (m, 2H); 1,51 (m, 4H);
1,95 (t, 2H); 2,40 (m, 6H); 3,95 (s, 3H); 4,19 (t, 2H); 5,41 (d,
1H); 6,78 (d, 1H); 6,91 m, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (c, 1H); 7,50 (s,
1H); 7,55 (d, 1H); 7,71 (m, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).
Se hizo reaccionar
N'-(2-ciano-4-metoxi-5-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida
(3 g, 10 mmoles) en acetonitrilo (50 ml) con piperidina (10 ml, 100
mmoles) en presencia de KI (300 mg; 1,8 mmoles) y K2CO3 (2,1 g;
0,015 mmoles) a 75ºC, en argón, durante 3 horas. Se evaporó el
disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de
sílice. Eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH, NH3 3 N 95/5 para dar el
compuesto del título (3,48 g, 100%).
MS ES+: 345,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,4 (m, 2H); 1,50 (m, 4H);
1,88 (m, 2H); 2,35 (m, 6H); 2,95 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,72 (s,
3H); 4,05 (t, 2H); 6,72 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,89 (s, 1H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
411, pero partiendo de
N-(3-fluorobencil)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxiacetamida
(2,55 g; 0,69 mmoles) proporcionó el compuesto del título (1,37 g,
75%).
MS ES+: 268,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 5,16 (d, 1H); 6,45 (s, 1H);
6,90 (m, 4H); 7,34 (c, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,70 (m, 1H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
411, pero partiendo de
N-(3-fluorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)
(oxo)acetamida (2,92 g, 8 mmoles) proporcionó el compuesto
del título (2,59 g, 88%).
RMN de 1H (DMSOd6): 1,48 (s, 9H); 5,34 (d, 1H);
6,74 (d, 1H); 6,90 (m, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,54 (d, 1H); 7,70 (m,
1H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
411, pero partiendo de 3-fluoroanilina (1,6 g; 14,4
mmoles) proporcionó el compuesto del título (4,06 g; 93%).
RMN de 1H (DMSOd6): 1,54 (s, 9H); 7,01 (m, 1H);
7,42 (m, 1H); 7,69 (m, 1H); 7,80 (m, 1H); 8,6 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
412, pero partiendo de
N-(3-clorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxiacetamida
(99 mg; 0,35 mmoles) proporcionó el compuesto del título (47 mg,
23%).
MS ES+: 583,4 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 1,38 (m, 2H); 1,51 (m, 4H);
1,95 (m, 2H); 2,38 (m, 6H); 3,95 (s, 3H); 4,19 (t, 2H); 5,40 (d,
1H); 6,79 (d, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,50
(s, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,68 (s,
1H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
412, pero partiendo de
N-(3-clorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)-2-hidroxiacetamida
(2,13 g; 5,5 mmoles) proporcionó el compuesto del título (1,02 g,
65%).
RMN de 1H (DMSOd6): 5,15 (d, 1H); 6,45 (s, 1H);
6,90 (m, 3H); 7,12 (dd, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,89 (m,
1H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
412, pero partiendo de
N-(3-clorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1,3-tiazol-5-il)
(oxo) acetamida (2,5 g; 6,5 mmoles) proporcionó el compuesto del
título (2,23 g, 89%).
RMN de 1H (DMSOd6): 1,48 (s, 9H); 5,34 (d, 1H);
6,74 (d, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,92 (m,
1H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
412, pero partiendo de 3-cloroanilina (1,84 g, 14
mmoles) proporcionó el compuesto del título (3,6 g, 79%).
RMN de 1H (DMSOd6): 1,54 (s, 9H); 7,24 (d, 1H);
7,43 (t, 1H); 7,79 (d, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,61 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó
N'-(2(ciano-4-metoxi-5-(N-metil-3-piperazinilpropoxifenil)-N,N-dimetilimidoformamida
(140 mg;
0,39 mmoles) en ácido acético (0,5 ml) en presencia de N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-2-(hidroxii-
mino)acetamida (116 mg; 0,39 mmoles) a 110ºC, durante 16 horas. Se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH, HN3 3 N 95/5 a 90/10, para dar el compuesto del título (23 mg, 10%).
0,39 mmoles) en ácido acético (0,5 ml) en presencia de N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-2-(hidroxii-
mino)acetamida (116 mg; 0,39 mmoles) a 110ºC, durante 16 horas. Se concentró la mezcla y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH, HN3 3 N 95/5 a 90/10, para dar el compuesto del título (23 mg, 10%).
MS ES+: 613,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6): 2,0 (m, 2H); 2,22 (s, 3H);
2,47 (m, 10H); 4,0 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 7,29 (m, 1H); 7,47 (m,
1H); 7,57 (m, 1H); 7,97 (m, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,80 (s,
1H).
Se agitó
N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonil-amino-1,3-tiazol-5-il)-2-(hidroxiimino)acetamida
(600 mg, 1,5 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) y TFA (4 ml) a
temperatura ambiente, durante 2 horas. Se evaporó la mezcla, se
disolvió en metanol, se ajustó el pH a 6 con bicarbonato de sodio,
se añadió agua, se recuperó el precipitado, se secó para dar el
compuesto del título (388 mg, 86%).
MS ES+: 299,4 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6) mezcla de isómeros 7,05; 7,8
(2s, 1H); 7,43 (m, 4H); 7,88 (m, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar
N-(3,4-difluorofenil)-2-(2-terc-butoxicarbonil-amino-1,3-tiazol-5-il)
(oxo)acetamida (100 mg; 0,26 mmoles) en piridina (8 ml) con
hidrocloruro de hidroxilamina (27 mg; 0,39 mmoles) a 70ºC, durante
15 horas. Se evaporó el disolvente, se añadió agua al residuo, se
filtró el sólido, se lavó con agua, se secó para dar el compuesto
del título (84 mg, 81%). RMN de 1H (DMSOd6) mezcla de isómeros 7,41;
8,18 (2s, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,90 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar ácido
5-((6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)amino)tiofeno-2-carboxílico
(80 mg; 0,18 mmoles) en DMF (2 ml) con
2-aminopiridina (17 mg; 0,18 mmoles) en presencia de
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(70 mg; 0,18 mmoles) y DIEA (80 \mul; 0,46 mmoles), a 50ºC,
durante 6 horas. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de
sodio (2 ml) y se agitó la mezcla durante 0,5 horas. Se recuperó un
sólido por filtración, se lavó con agua, se secó para dar el
compuesto del título (15 mg, 16%).
MS ES+: 521 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (m, 2H); 3,16 (t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,03 (d, 2H); 4,05
(s, 3H); 4,32 (t, 2H); 7,43 (m, 2H); 7,53 (t, 1H); 7,94 (d, 1H);
8,21 (m, 2H); 8,35 (t, 1H); 8,49 (d, 1H); 9,30 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
415, pero partiendo de 4-metilanilina (19 mg; 0,18
mmoles) proporcionó el compuesto del título (69 mg, 72%).
MS ES+: 535 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,34 (s, 3H); 2,40 (t,
2H); 3,11 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,90 (t, 2H); 4,03
(d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,15 (d, 2H); 7,27 (d, 1H);
7,52 (s, 1H); 7,62 (d, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,87 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
415, pero partiendo de 2-metilanilina (19 mg; 0,18
mmoles) proporcionó el compuesto del título (28 mg, 29%).
MS ES+: 535 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2/28 (s, 3H); 2,32 (t,
2H); 3,18 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,05
(d, 2H); 4,07 (s, 3H); 7,30 (m, 4H); 7,35 (d, 1H); 7,41 (s, 1H);
7,96 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 9,26 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
415, pero partiendo de 3-metoxianilina (22 mg; 0,18
mmoles) proporcionó el compuesto del título (14 mg, 14%).
MS ES+: 550,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,17 (t,
2H); 3,37 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 4,04
(d, 2H); 4,06 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 6,7 (d, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,35
(s, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,01 (d, 1H);
8,22 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
415, pero partiendo de
2-hidroximetil-anilina (22 mg; 0,18
mmoles) proporcionó el compuesto del título (7 mg, 7%).
MS ES+: 550,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (m, 2H); 3,18 (t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,06 (m, 5H); 4,32
(t, 2H); 4,65 (s, 2H); 7,22 (t, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,37 (d, 1H);
7,40 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,22 (s,
1H); 9,27 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
415, pero partiendo de 3-nitroanilina (25 mg; 0,18
mmoles) proporcionó el compuesto del título (6 mg, 6%).
MS ES+: 565,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,18 (t,
2H); 3,38 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 4,07
(s, 3H); 4,33 (t, 2H); 7,39 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,68 (t, 1H);
7,98 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,20 (m, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,77 (s,
1H); 9,3 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
415, pero partiendo de 4-trifluorometilanilina (29
mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (8 mg, 8%).
MS ES+: 588,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (m, 2H); 3,19 (t,
2H); 3,41 (t, 2H); 3,61 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 4,08
(s, 1H); 4,37 (t, 2H); 7,39 (d, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,72 (d, 2H);
8,03 (d, 2H); 8,10 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 9,29 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
415, pero partiendo de 3-cloroanilina (23 mg; 0,18
mmoles) proporcionó el compuesto del título (21 mg, 21%).
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (m, 2H); 3,19 (t,
2H); 3,37 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,03 (d, 2H); 4,07
(s, 3H); 4,34 (t, 2H); 7,17 (d, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,40 (m, 2H);
7,70 (d, 1H); 7,95 (m, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 9,29 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
415, pero partiendo de 2-metoxianilina (22 mg; 0,18
mmoles) proporcionó el compuesto del título (32 mg, 32%).
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,35 (t, 2H); 3,18 (t,
2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,05
(d, 2H); 4,06 (s, 3H); 4,34 (t, 2H); 6,99 (t, 1H); 7,11 (d, 1H);
7,20 (s, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,97 (d,
1H); 8,22 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
415, pero partiendo de
3-(2-hidroxietil)anilina (25 mg; 0,18
mmoles) proporcionó el compuesto del título (27 mg, 26%).
MS ES+: 564,7 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,37 (d, 3H); 2,32 (t,
2H); 3,19 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,62 (t, 2H); 4,06
(d, 2H); 4,08 (s, 3H); 4,36 (t, 2H); 4,76 (c, 1H); 7,08 (d, 1H);
7,29 (t, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,76 (s,
1H); 8,05 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
415, pero partiendo de
3-fluoro-4-metoxianilina
(25 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (14 mg,
14%).
MS ES+: 568,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,19 (t,
2H); 3,38 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,04
(d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,17 (t, 1H); 7,36 (d, 1H);
7,42 (s, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,24 (s,
1H); 9,27 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
415, pero partiendo de
2-metil-4-fluoroanilina
(23 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (27 mg,
27%).
MS ES+: 552,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,28 (s, 3H); 2,31 (t,
2H); 3,18 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 4,05
(d, 2H); 4,07 (s, 3H); 7,07 (dt, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H);
7,36 (m, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 9,26 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
415, pero partiendo de
2-fluoro-5-metilanilina
(23 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (9 mg,
9%).
MS ES+: 552,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (m, 5H); 3,19 (t,
2H); 3,38 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 4,04 (d, 2H); 4,07
(s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,09 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,35 (d, 1H);
7,40 (s, 1H); 7,41 (m, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 9,27 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
415, pero partiendo de 3-cianoanilina (21 mg; 0,18
mmoles) proporcionó el compuesto del título (9 mg, 9%).
MS ES+: 545,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (t, 2H); 3,21 (t,
2H); 3,39 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,07 (d, 2H); 4,10
(s, 3H); 4,37 (t, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,62 (s, 1H);
7,63 (m, 1H); 8,06 (m, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,30 (s,
1H); 9,32 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
415, pero partiendo de isoamilamina (16 mg; 0,18 mmoles)
proporcionó el compuesto del título (15 mg, 17%).
MS ES+: 514,7 (M+H)+
RMN de 1H (CDCl3): 0,96 (d, 6H); 1,77 (m, 5H);
2,11 (m, 2H); 2,5 (m, 4H); 2,56 (t, 2H); 3,73 (m, 4H); 4,03 (s,
3H); 4,22 (t, 2H); 6,05 (t, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,39
(d, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,70 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
415, pero partiendo de 2-cloroanilina (23 mg; 0,18
mmoles) proporcionó el compuesto del título (5 mg, 5%).
MS ES+: 554,5; 556,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,19 (t,
2H); 3,39 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,04 (d, 2H); 4,07
(s, 3H); 4,34 (t, 2H); 7,32 (t, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,41 (s, 1H);
7,41 (t, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,23 (s,
1H); 9,27 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
415, pero partiendo de ácido
5-((6-metox-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)amino)tiofeno-3-carboxílico
(80 mg; 0,18 mmoles) y anilina (20 \mul; 0,22 mmoles) proporcionó
el compuesto del título (28 mg, 30%).
MS ES+: 520 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,18 (t,
2H); 3,38 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 4,06
(s, 3H); 4,34 (t, 2H); 7,12 (t, 1H); 7,37 (t, 2H); 7,40 (s, 1H);
7,76 (d, 1H); 7,79 (d, 2H); 8,18 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 9,17 (s,
1H).
Se trató
5-((6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)amino
tiofeno-3-carboxilato de etilo (1,05
g; 2,2 mmoles) en metanol (10 ml) con hidróxido de sodio (2 N, 10
ml) a 75ºC, durante 1,5 horas. Se evaporó metanol, se añadió HCl (2
N) (pH 3) se filtró el sólido, se disolvió de nuevo en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 1/1, se añadió DIEA (1,5 ml; 8,8 mmoles), se
eliminó el sólido por filtración, se concentró el líquido filtrado y
se disolvió el residuo en etanol, se obtuvo material del título
como un sólido (0,7 g, 71%).
MS ES+: 445 (M+H)+
1H RMN (DMSOd6, TFA): 2,36 (t, 2H); 3,17 (t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,79 (t, 2H); 4,03 (d, 2H); 4,08
(s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,03 (s, 1H);
8,50 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
Se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(1 g, 3 mmoles) en isopropanol (25 ml) e isopropanol HCl (0,5 ml)
con
5-aminotiofeno-3-carboxilato
de etilo (0,6 g; 3,3 mmoles) a 110ºC, durante 1 hora. Se dejó
enfriar la mezcla, se diluyó con EtOAc, se filtró para dar el
compuesto del título (1,58 g, 99%).
MS ES+: 473 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,33 (t, 3H); 2,33 (t,
2H); 3,17 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,03
(d, 2H); 4,06 (s, 3H); 4,30 (c, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,42 (s, 1H);
7,73 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
431, pero partiendo de 4-fluoroanilina (24 mg; 0,18
mmoles) proporcionó el compuesto del título (20 mg, 22%).
MS ES+: 538,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,20 (t,
2H); 3,40 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,04 (d, 2H); 4,07
(s, 3H); 4,34 (t, 2H); 7,9 (s, 1H); 7,20 (m, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,76
(d, 1H); 7,82 (m, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 9,17 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
431, pero partiendo de 3-hidroxianilina (24 mg;
0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (15 mg, 17%).
MS ES+: 536,6 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
431, pero partiendo de 3-(metiltio)anilina (30 mg; 0,18
mmoles) proporcionó el compuesto del título (23 mg, 24%).
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,04 (m, 5H); 4,33
(t, 2H); 7,24 (t, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,43 (m, 2H);
7,72 (d, 2H); 8,16 (m, 2H); 9,17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
431, pero partiendo de
4-fluoro-3-cloroanilina
(32 mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (21 mg,
21%).
MS ES+: 577 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,19 (t,
2H); 3,37 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,71 (t, 2H); 4,06 (m, 5H); 4,34
(t, 2H); 7,41 (m, 2H); 7,75 (m, 2H); 8,11 (m, 1H); 8,18 (s, 1H);
8,21 B(s, 1H); 9,18 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
431, pero partiendo de 2,4-difluorobencilamina (31
mg; 0,18 mmoles) proporcionó el compuesto del título (22 mg,
22%).
MS ES+: 570,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,34 (t, 2H); 3,19 (t,
2H); 3,39 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,72 (t, 2H); 4,06 (m, 5H); 4,34
(t, 2H); 4,51 (s, 2H); 7,06 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,40 (s, 1H);
7,48 (m, 1H); 7,69 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,17 (s, 1H); 9,14 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
431, pero partiendo de 3-fluoroanilina (24 mg; 0,18
mmoles) proporcionó el compuesto del título (27 mg, 29%).
\global\parskip0.900000\baselineskip
MS ES+: 538,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (t, 2H); 3,18 (t,
2H); 3,38 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,72 (d, 2H); 4,04 (d, 2H); 4,07
(s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,91 (m, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,59 (d, 1H);
7,78 (d, 1H); 7,79 (m, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,24 (d, 1H); 9,18 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar ácido
2-((6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)amino)imidazol-5-carboxílico
(200 mg; 0,47 mmoles) en DMF (3 ml) con anilina (43 \mul; 0,47
mmoles) en presencia de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(178 mg; 0,47 mmoles) y DIEA (120 \mul; 0,7 mmoles) a 40ºC durante
3 horas. Se añadió una disolución de dimetilamina en metanol (2 M,
1 ml) y se continuó con agitación durante 3 horas. Se evaporó el
disolvente y la mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice. Eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH NH3 (sat.) 95/5 para dar el
compuesto del título (80 mg, 34%).
MS ES+: 504,1 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,29 (t, 2H); 3,18 (t,
2H); 3,35 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,04
(d, 2H); 4,27 (t, 2H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,40 (t, 2H);
7,74 (d, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
438, pero partiendo de 4-fluoroanilina (60 \mul;
0,58 mmoles) proporcionó el compuesto del título (120 mg, 39%).
MS ES+: 522,1 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,29 (t, 2H); 3,17 (t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 1H); 3,69 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,04
(d, 2H); 4,27 (t, 2H); 7,22 (m, 3H); 7,74 (m, 2H); 7,82 (s, 1H);
8,07 (s, 1H); 8,76 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
438, pero partiendo de alilamina 50 \mul; 0,7 mmoles) proporcionó
el compuesto del título (133 mg, 40%).
MS ES+: 468,1 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,28 (t, 2H); 3,15 (t,
2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,94 (m, 5H); 4,04
(d, 2H); 4,26 (t, 2H); 5,14 (dd, 1H); 5,23 (dd, 1H); 5,88 (m, 1H);
7,23 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,71 (s, 1H).
Ácido
2-((6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)amino)imidazol-5-carboxílico.
Se trató
2((4-imino-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-3-(4H)-il)imidazol-5-carboxilato
de etilo (650 mg; 1,42 mmoles) en metanol (14 ml) con hidróxido de
sodio (2 N, 14 ml) a 80ºC, durante 1,5 horas. Se evaporó metanol,
se añadió ácido clorhídrico (6 N) (pH 2,5), se recuperó el
precipitado por filtración, se secó para dar el compuesto del
título (650 mg, 100%).
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,35 (t, 2H); 3,13 (t,
2H); 3,32 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,95 (m, 7H); 4,28 (t, 2H); 7,42
(s, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,72 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(265 mg; 0,79 mmoles) en 2-propanol (14 ml) con
hidrocloruro de
4-amino-N-feniltiofeno-3-carboxamida
(210 mg; 0,82 mmoles) a 100ºC, durante 2 horas. Se evaporó el
disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de
sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH, NH3 sat. 95/5 para dar el
compuesto del título (330 mg, 81%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
MS ES+: 520,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 3,15 (t,
2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,04
(d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,13 (t, 1H); 7,35 (t, 2H); 7,39 (s, 1H);
7,69 (d, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,95 (s,
1H).
Se hizo reaccionar ácido
4-(terc-butoxicarbonilamino)tiofeno-3-carboxílico
obtenido por un procedimiento de la bibliografía, Tetrahedron
Letters 1.997, 2.637, (385 mg; 1,58 mmoles) en DMF (5 ml) con
anilina (140 \mul; 1,58 mmoles) en presencia de hexafluorofosfato
de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(602 mg; 1,58 mmoles) a 40ºC, durante 7 horas. Se evaporó el
disolvente y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de
sílice. Eluyente éter de petróleo/AcOEt: 80/20 para dar el compuesto
del título (348 mg, 70%).
RMN de 1H (CDCl3): 1,50 (s, 9H); 7,19 (t, 1H);
7,39 (t, 2H); 7,54 (d, 2H); 7,69 (s, 2H); 7,71 (s, 1H); 9,45 (s,
1H).
Se trató
4-amino-N-feniltiofeno-3-carboxamida
4-(terc-butoxicarbonilamino)-N-feniltiofeno-3-carboxamida
(300 mg; 0,94 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) con TFA (0,36 ml;
4,71 mmoles) a temperatura ambiente, durante 2,5 horas. Se evaporó
el disolvente, se disolvió el residuo en metanol/HCl, se añadió éter
a la disolución, se recuperó el precipitado para dar el compuesto
del título (210 mg, 87%) que se usó como tal en la etapa
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
441, pero partiendo de
4-amino-N-aliltiofeno-3-carboxamida
(218 mg; 1,06 mmoles) proporcionó el compuesto del título (366 mg,
75%).
MS ES+: 484,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,28 (t, 2H); 3,15 (t,
2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,95 (d, 2H); 4,03
(m, 5H); 4,32 (t, 2H); 5,14 (dd, 1H); 5,24 (dd, 1H); 5,91 (m, 1H);
7,41 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,51 (d, 1H); 9,04 (s,
1H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
319, pero partiendo de alilamina (150 \mul; 2,06 mmoles)
proporcionó el compuesto del título (385 mg, 66%).
RMN de 1H (CDCl3): 1,51 (s, 9H); 4,04 (m, 2H);
5,21 (dd, 1H); 5,29 (dd, 1H); 5,92 (m, 1H); 6,1 (m, 1H); 7,54 (d,
1H); 7,64 (m, 1H); 9,64 (s, 1H).
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
441, pero partiendo de
4-terc-butoxicarboxilamino-N-alil-tiofeno-3-carboxamida
(320 mg; 1,13 mmoles) proporcionó el compuesto del título (218 mg,
94%) que se usó como tal en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(100 mg; 0,29 mmoles) en isopropanol (5 ml) con hidrocloruro de
4-amino-tiofeno-4-carboxilato
de metilo (63,6 mg; 0,33 mmoles) a reflujo durante 1 hora. Se
añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, se recuperó por
filtración el sólido, se secó, para dar el compuesto del título
(140 mg, 89%).
MS ES+: 459,1 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,39 (t, 2H); 3,19 (t,
2H); 3,40 (t, 2H); 3,58 (d, 2H); 3,77 (m, 5H); 4,06 (m, 5H); 4,37
(t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,49 (d, 1H);
8,93 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(110 mg; 0,3 mmoles) en 2-pentanol (5 ml) e
isopropanol/HCl (55 \mul) con
2-amino-5-isopropiltiofeno-3-carboxamida
(60 mg; 0,33 mmoles) a 100ºC, durante 1 hora, se añadió éter y
acetato de etilo a la mezcla, se filtró el precipitado para dar el
compuesto del título (155 mg, 93%).
MS ES+: 486,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,38 (d, 6H); 2,38 (t,
2H); 3,20 (m, 3H); 3,38 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,82 (t, 2H); 4,05
(d, 2H); 4,08 (s, 3H); 4,39 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,47 (s, 1H);
7,52 (s, 1H); 9,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
444 pero partiendo de
5-aminotiofeno-2-carboxilato
de alilo (67 mg; 0,33 mmoles) a 100ºC, durante 2 horas, proporcionó
el compuesto del título (151 mg, 85%).
MS ES+: 485,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,38 (t, 2H); 3,18 (t,
2H); 3,38 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,80 (t, 2H); 4,06 (d, 2H); 4,12
(s, 3H); 4,38 (t, 2H); 4,84 (d, 2H); 5,33 (d, 1H); 5,45 (d, 1H);
6,10 (m, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,64 (s,
1H); 9,30 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
444 pero partiendo de
2-aminotiofeno-3-carboxamida
(46 mg; 0,33 mmoles) proporcionó compuesto del título (154 mg,
99%).
MS ES+: 444,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,34 (t, 2H); 3,15 (t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,76 (t, 2H); 4,02 (d, 2H); 4,05
(s, 3H); 4,36 (t, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,48 (s, 1H);
7,66 (d, 1H); 9,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
444 pero partiendo de
2-amino-5-etiltiofeno-3-carboxamida
(55 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (147 mg,
90%).
MS ES+: 472,5 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,34 (t, 3H); 2,38 (t,
2H); 2,86 (c, 2H); 3,18 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,80
(t, 2H); 4,05 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 7,40 (s, 1H);
7,43 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 9,21 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar
2-ciano-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)fenilimidoformiato
de metilo (100 mg; 0,3 mmoles) en DMF (1,5 ml) con
2-amino-4-fenil-1,3-tiazol
(58 mg; 0,33 mmoles) en presencia de hidruro de sodio (13,2 mg;
0,33 mmoles) a 75ºC, durante 1,5 h. Se añadió ácido acético (1,5
eq.) y se evaporó el disolvente para dar
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-3-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)quinazolin-4(3H)-imina
como un compuesto intermedio que se volvió a disolver en DMF (1,5
ml) y se añadió acetato de amonio (95 mg; 0,9 mmoles). Se agitó la
mezcla a 75ºC, durante 1 h, se evaporó el disolvente y se purificó
el residuo por cromatografía sobre gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 \rightarrow 90/10 para dar el compuesto
del título (44 mg, 31%).
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,30 (t, 2H); 3,17 (t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,05 (m, 5H); 4,33
(t, 2H); 7,42 (m, 2H); 7,51 (t, 2H); 7,90 (s, 1H); 8,00 (d, 2H);
8,35 (s, 1H); 9,27 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
448 pero partiendo de
2-amino-4-metil-5-acetil-1,3-tiazol
(103 mg; 0,66 mmoles), calentamiento a 75ºC durante 1 h en la
primera etapa y agitación del compuesto intermedio en las
condiciones anteriores a temperatura ambiente durante 1 h, dio el
compuesto del título (71 mg, 52%).
MS ES+: 458 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 2,55 (s,
3H); 2,67 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69
(t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,99
(s, 1H); 9,26 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
448 pero partiendo de
2-amino-4-trifluorometil-1,3-tiazol-5-carboxilato
de etilo (79 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título
(81 mg, 50%).
MS ES+: 542 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,34 (t, 3H); 2,32 (t,
2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,03
(s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,36 (m, 4H); 7,47 (s, 1H); 8,41 (s, 1H);
9,34 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
448 pero partiendo de
2-amino-4-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato
de etilo (82 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título
(133 mg, 81%).
MS ES+: 550 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,25 (t, 2H); 2,32 (t,
2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,02
(s, 1H); 4,04 (d, 2H); 4,26 (c, 2H); 4,35 (t, 2H); 7,45 (s, 1H);
7,50 (m, 3H); 7,79 (m, 2H); 8,33 (s, 1H); 9,37 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
448 pero partiendo de
4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina
(51 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (97 mg,
71%).
MS ES+: 456 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,83 (m, 4H); 2,29 (t,
2H); 2,61 (m, 2H); 2,67 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55
(d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,29 (t, 2H);
7,28 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
448 pero partiendo de
N-(4-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)fenil)acetamida
(77 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (58 mg,
36%).
MS ES+: 535 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,09 (s, 3H); 2,32 (t,
2H); 3,17 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,05
(s, 3H); 4,06 (d, 2H); 4,35 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,72 (d, 2H);
7,77 (s, 1H); 7,92 (d, 2H); 8,33 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
448 pero partiendo de
5-fenil-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-amina
(81 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (144 mg,
88%).
MS ES+: 546 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,16 (t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,04 (d, 2H); 4,05
(s, 3H); 4,36 (t, 2H); 7,49 (s, 1H); 7,54 (s, 5H); 8,46 (s, 1H);
9,30 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
448 pero partiendo de
4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-amina
(55 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (62 mg,
44%).
MS ES+: 470 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,17 (t,
2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,05
(d, 2H); 4,36 (t, 2H); 7,49 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,44 (s, 1H);
9,34 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
448 pero partiendo de
4-terc-butil-1,3-tiazol-2-amina
(52 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (90 mg,
65%).
MS ES+: 458 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,46 (s, 9H); 2,32 (t,
2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,00
(s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (d, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,95 (s, 1H);
9,18 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
448 pero partiendo de
4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-amina
(42 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (61 mg,
47%).
MS ES+: 430 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,25 (s, 3H); 2,30 (m,
5H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,96
(s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,28 (t, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,82 (s, 1H);
8,98 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
448 pero partiendo de
4-metil-1,3-tiazol-2-amina
(38 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (40 mg,
32%).
MS ES+: 415 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,34 (s,
3H); 3,15 (t, 2H); 3,37 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,99
(s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,29 (s, 1H);
7,87 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se hizo reaccionar
1-(2-((6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)amino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il)etanona
(50 mg; 0,11 mmoles) en etanol (4 ml) y piridina (1 ml) con
hidrocloruro de hidroxilamina (19,5 mg; 0,27 mmoles) a reflujo,
durante 3 h. Se evaporó el disolvente, se añadió agua al residuo y
se recuperó un sólido, se lavó con agua para dar el compuesto del
título (14 mg, 27%)
MS ES+: 473 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,25 (s, 3H); 2,30 (t,
2H); 2,53 (s, 3H); 3,17 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69
(t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,32 (s, 1H);
7,88 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató ácido
2-((6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)amino)-1,3-tiazol-5-carboxílico
(89 mg; 0,2 mmoles) en DMF (1,5 ml) con difenilfosporilazida (66
mg; 0,24 mmoles) y trietilamina (26 mg; 0,26 mmoles). Se agitó la
disolución a temperatura ambiente durante 1 h y a 45ºC durante 1 h.
Se añadió terc-butanol (1 ml) y la mezcla se
calentó a 90ºC durante 2 h. Se diluyó la mezcla con acetato de
etilo, bicarbonato de sodio acuoso, se recuperó la fase orgánica,
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH
95/5 a 85/15 para dar el compuesto del título como un sólido
amarillo (25 mg, 24%).
MS ES+: 517 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,50 (s, 9H); 2,31 (t,
2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,97
(s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,13 (s, 1H); 7,26 (s, 1H);
7,94 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
459 pero partiendo de hidrocloruro de
O-metilhidroxilamina (18 mg; 0,22 mmoles) y
calentando a reflujo durante 72 h proporcionó el compuesto del
título (39 mg, 63%).
MS ES+: 487 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,26 (s, 3H); 2,31 (t,
2H); 3,53 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,54 (d, 2H); 3,76
(s, 2H); 3,94 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 4,33 (t, 2H);
7,35 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
459 pero partiendo de hidrocloruro de
O-fenilhidroxilamina (32 mg; 0,22 mmoles)
proporcionó el compuesto del título (8 mg, 12%).
MS ES+: 549 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,28 (t, 2H); 3,12 (t,
2H); 3,32 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,0
(d, 2H); 4,27 (t, 2H); 7,06 (t, 1H); 7,20 (d, 2H); 7,28 (s, 1H);
7,34 (t, 2H); 7,91 (s, 1H); 9,17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
448 pero partiendo de
2-amino-5-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol,
HBr (86 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (105
mg, 77%).
MS ES+: 508,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,33 (t, 2H); 3,20 (t,
2H); 3,40 (t, 2H); 3,60 (d, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,08
(s, 3H); 4,09 (d, 2H); 4,36 (t, 2H); 7,10 (d, 2H); 7,44 (s, 1H);
7,76 (s, 1H); 7,96 (d, 2H); 8,33 (s, 1H); 9,26 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
448 pero partiendo de
2-amino-5-fenil)-1,3-tiazol
(58 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (120 mg,
84%).
MS ES+: 478,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t,
2H); 3,37 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,05
(d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,51 (t, 2H);
7,72 (d, 2H); 7,97 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 9,16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo reaccionar
2-ciano-4-metoxi-5-(3-morfolinopropoxi)fenil-imidoformiato
de metilo (300 mg; 0,9 mmoles) en DMF (4,5 ml) con
2-amino-5-etil-1,3-tiazol
(127 mg; 0,99 mmoles) en presencia de hidruro de sodio (39,6 mg;
0,99 mmoles) a 75ºC, durante 2 h. Se añadió ácido acético (77
\mul; 1,35 mmoles) a la mezcla a temperatura ambiente, seguido
por MeOH/Me2NH (2 M) (90 \mul; 0,18 mmoles) y se agitó la mezcla a
75ºC durante 1 h. Se evaporó el disolvente y se purificó la mezcla
por cromatografía sobre gel de sílice, eluyente
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 \rightarrow 90/10 para dar el
compuesto del título (193 mg, 50%).
MS ES+: 430,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,29 (t, 3H); 2,32 (t,
2H); 2,81 (c, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69
(t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,30 (s, 1H);
7,50 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 9,04 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
465 pero partiendo de
2-amino-5-isopropil)-1,3-tiazol
(141 mg; 0,99 mmoles) proporcionó el compuesto del título (107 mg,
26%).
MS ES+: 444,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,33 (d, 6H); 2,32 (t,
2H); 3,17 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,98
(s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,30 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,49 (s, 1H);
7,87 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
465 pero partiendo de
2-amino-5-bencil)-1,3-tiazol
(188 mg; 0,99 mmoles) proporcionó el compuesto del título (370 mg,
84%).
MS ES+: 492,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,16 (t,
2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,04
(d, 2H); 4,18 (s, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,28 (m, 1H);
7,35 (m, 4H); 7,61 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
465 pero partiendo de
2-amino-5-metil)-1,3-tiazol
(113 mg; 0,99 mmoles) proporcionó el compuesto del título (300 mg,
80%).
MS ES+: 416,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 2,42 (s,
3H); 3,16 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,97
(s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,29 (t, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,48 (s, 1H);
7,86 (s, 1H); 9,03 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
465 pero partiendo de
2-amino-5-butil)-1,3-tiazol
(155 mg; 0,99 mmoles) proporcionó el compuesto del título (385 mg,
93%).
MS ES+: 458,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 0,93 (t, 3H); 1,36 (m,
2H); 1,64 (m, 2H); 2,29 (t, 2H); 2,79 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,35
(t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,04 (d, 2H);
4,29 (t, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 9,03 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
465 pero partiendo de
2-amino-5-formil-1,3-tiazol
(499,4 mg; 3,9 mmoles) proporcionó el compuesto del título (244 mg,
39%).
MS ES+: 430,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,17 (t,
2H); 3,37 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,06
(d, 2H); 4,35 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,71 (s, 1H);
9,32 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
459 pero partiendo de
2-((6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)amino-1,3-tiazol-5-carbaldehído
(100 mg; 0,23 mmoles) y calentando a 80ºC, durante 4 h, proporcionó
el compuesto del título (21 mg, 20%).
MS ES+: 445,6 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,31 (t, 2H); 3,17 (t,
2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,05
(d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,98 (s, 1H);
8,33 (s, 1H); 9,20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
448, pero partiendo de
2-amino-5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol
(52 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (80 mg,
58%).
MS ES+: 458 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,45 (s, 9H); 2,32 (t,
2H); 3,16 (t, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,00
(s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,95 (s, 1H);
9,18 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
448, pero partiendo de
2-amino-5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol
(47 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (105 mg,
83%).
MS ES+: 443 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,08 (m, 2H); 1,23 (m,
3H); 2,32 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,68
(t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,32 (t, 2H); 7,38 (s, 1H);
7,93 (s, 1H); 9,14 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
448, pero partiendo de
2-amino-5-etiltio-1,3,4-tiadiazol
(53 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (103 mg,
75%).
MS ES+: 463 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 1,41 (t, 3H); 2,31 (t,
2H); 3,15 (t, 2H); 3,31 (c, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,69
(t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,04 (d, 2H); 4,33 (t, 2H); 7,41 (s, 1H);
8,08 (s, 1H); 9,19 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
448, pero partiendo de
2-amino-5-fenil-1,3,4-tiadiazol
(91 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (110 mg,
76%).
MS ES+: 479 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,16 (t,
2H); 3,37 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,69 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,05
(d, 2H); 4,34 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,61 (m, 3H); 7,99 (m, 2H);
8,06 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
448, pero partiendo de
N-fenil-4H-1,2,4-triazol-3,5-diamina
(58 mg; 0,33 mmoles) proporcionó el compuesto del título (70 mg,
49%).
MS ES+: 477 (M+H)+
RMN de 1H (DMSOd6, TFA): 2,32 (t, 2H); 3,16 (t,
2H); 3,37 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,05
(d, 2H); 4,34 (t, 2H); 6,92 (t, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,42 (s, 1H);
7,58 (d, 2H); 8,19 (s, 1H); 8,95 (s, 1H).
Los compuestos de la invención inhiben la
actividad de la serina/treonina cinasa de la cinasa aurora2 y así
inhiben el ciclo celular y la proliferación celular. Se pueden
valorar estas propiedades, por ejemplo, usando uno o más de los
procedimientos señalados a continuación:
Este análisis determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la actividad de la serina/treonina
cinasa. Se puede obtener aurora2 codificadora de ADN por síntesis
génica total o por clonación. Este ADN se puede expresar después en
un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptido con
actividad de serina/treonina cinasa. En el caso de aurora2, se
aisló la secuencia codificadora de ADNc por reacción en cadena de la
polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) y se clonó en los sitios
de la endonucleasa de restricción de BamH1 y Not1 del vector de
expresión del baculovirus pFastBac HTc (tecnologías GibcoBRL/Life).
La matriz 5' PCR contenía una secuencia de reconocimiento para la
endonucleasa de restricción BamH1 5' a la secuencia codificadora de
aurora2. Esto permitió la inserción del gen aurora2 en la estructura
con los 6 restos de histidina, región espaciadora y sitio de
escisión de la proteasa rTEV codificada por el vector pFastBac HTc.
La matriz 3' PCR reemplazó el codón de terminación de aurora2 con
secuencia codificadora adicional, seguido por un codón de
terminación y una secuencia de reconocimiento para la endonucleasa
de restricción Not1. Esta secuencia codificadora adicional (5' TAC
CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') codificada por la
secuencia polipeptídica YPYDVPDYAS. Esta secuencia, procedente de
la proteína hemaglutina de la influenza, se usa frecuentemente como
una secuencia epítopo marcadora que se puede identificar usando
anticuerpos monoclonales específicos. El vector pFastBac
recombinante codifica por lo tanto una proteína aurora2 marcada en 6
en el N terminal, marcada de epítopo de hemaglutina de influenza en
el C terminal. Los detalles de los métodos para el montaje de
moléculas de ADN recombinantes se pueden encontrar en textos
clásicos, por ejemplo Sambrook et al. 1.989, Molecular
Cloning - A Laboratory Manual, 2a Edición, Cold Spring Harbor
Laboratory press y Ausubel et al. 1.999, Current Protocols
in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.
La producción de virus recombinante se puede
llevar a cabo siguiendo el protocolo del fabricante de GibcoBRL. En
pocas palabras, el vector pFastBac-1 que soporta el
gen aurora2 se transformó en células DH10Bac E. coli que
contenían el genoma del baculovirus (ADN bácmido) y mediante un
proceso de transposición en las células, una región del vector
pFastBac que contiene gen de resistencia a gentamicina y el gen
aurora2 que incluye el promotor de polihedrina del baculovirus se
transpuso directamente al ADN bácmido. Por selección de:
gentamicina, canamicina, tetraciclina y X-gal,
dando como resultado colonias blancas, deberían contener aurora2
codificadora de ADN bácmido recombinante. Se extrajo ADN bácmido de
un cultivo a pequeña escala de diversas colonias blancas BH10Bac y
se transinfectaron en células Spodoptera frugiperda Sf21 cultivadas
en medio TC100 (GibcoBRL) que contenía suero al 10% usando reactivo
Ce11FECTIN (GibcoBRL) siguiendo las instrucciones del fabricante. Se
recogieron partículas de virus recogiendo medio de cultivo celular
72 h post-transinfección. Se usaron 0,5 ml de medio
para infectar 100 ml de cultivo de suspensión de Sf21s conteniendo 1
x 107 células/ml. Se recogió medio de cultivo celular 48 h
postinfección y se determinó el título de los virus usando un
procedimiento de análisis en placa clásico. Se usaron disoluciones
madre de virus para infectar células Sf9 y "High 5" a una
multiplicidad de infección (MOI, por sus siglas en inglés) de 3 para
determinar la expresión de la proteína aurora2 recombinante.
Para la expresión a gran escala de la actividad
de la cinasa aurora2, se cultivaron células de insecto Sf21 a 28ºC
en medio TC100 enriquecido con suero de ternera fetal al 10%
(Viralex) y F68 Pluronic (Sigma) al 0,2% en un equipo de rodillos
Wheaton a 0, 3 rad/s (3 r.p.m.). Cuando la densidad celular alcanzó
1,2X^{1}06 células ml-1 se infectaron con virus
recombinante aurora2 puros en placa a una multiplicidad de 1 y se
recogieron 48 horas más tarde. Todas las etapas de purificación
posteriores se realizaron a 4ºC. Se descongelaron gránulos de
células de insecto congeladas que contenían un total de 2,0 x 108
células y se diluyó con tampón de lisis (HEPES (ácido
N-[2-hidroxietil]piperazin-N'-[2-etanosulfónico]
25 mM) pH 7,4 a 4ºC, KCl 100 mM, NaF 25 mM, Na3VO4 1 mM, PMSF 1 mM.
(fluoruro de fenilmetilsulfonilo), 2-mercaptoetanol
2 mM, imidazol 2 mM, aprotinina 1 \mug/ml, pepstatina 1
\mug/ml, leupeptina 1 \mug/ml), usando 1,0 ml por 3 x 107
células. Se consiguió la lisis usando un homogeneizador dounce,
siguiendo que se centrifugó el lisado a 41.000 g, durante 35
minutos. Se bombeó sobrenadante aspirado en una columna
cromatográfica de 5 mm de diámetro, conteniendo 500 \mul de Ni
NTA (ácido nitrilo-tri-acético)
agarosa (Qiagen, producto no 30250) que se había equilibrado en
tampón de lisis. Se consiguió un nivel de los valores de referencia
de la absorbancia UV para el eluyente después de lavar la columna
con 12 ml de tampón de lisis seguido por 7 ml de tampón de lavado
(HEPES 25 mM pH 7,4 a 4ºC, KCl 100 mM, imidazol 20 mM,
2-mercaptoetanol 2 mM). Se eluyó proteína aurora2
ligada de la columna usando tampón de elución (HEPES 25 mM pH 7,4 a
4ºC, KCl 100 mM, imidazol 400 mM, 2-mercaptoetanol 2
mM). Se recogió una fracción de elución (2,5 ml) correspondiente al
valor máximo de la absorbancia UV. La fracción de elución, que
contenía aurora2 cinasa activa, se dializó exhaustivamente contra
tampón de diálisis (HEPES 25 mM pH 7,4 a 4ºC, glicerol al 45%
(v/v), KCl 100 mM; Nonidet P40 al 0,25% (v/v), ditiotreitol 1
mM).
Cada nuevo lote de enzima de aurora2 se valoró
en el análisis por dilución con diluyente enzimático
(Tris-HCl 25 mM pH 7,5; KCl 12,5 mM; DTT 0,6 mM).
Para un lote típico, se diluyó enzima madre 1 en 666 con diluyente
enzimático y se usaron 20 \mul de enzima diluida para cada pozo de
análisis. Los compuestos de ensayo (a 10 mM en dimetilsulfóxido
(DMSO)) se diluyeron con agua y se transfirieron 10 \mul de
compuesto diluido a pozos en las placas para análisis. Los pozos de
control "total" y "muestra para ensayo en blanco"
contenían DMSO al 2,5% en vez de compuesto. Se añadieron veinte
microlitros de enzima recién diluida a todos los pozos, aparte de
los pozos de "muestra para ensayo en blanco". Se añadieron
veinte microlitros de diluyente enzimático a los pozos de
"muestra para ensayo en blanco". Después se añadieron veinte
microlitros de mezcla de reacción (Tris-HCl 25 mM,
KCl 78,4 mM, NaF 2,5 mM, ditiotreitol 0,6 mM, MnCl2 6,25 mM, ATP
6,25 mM, substrato peptídico 7,5 \muM
[biotin-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) conteniendo
0,2 \muCi [\gamma33P]ATP (Amersham Pharmacia, actividad
específica \geq2.500Ci/mmol) a todos los pozos de ensayo para
empezar la reacción. Se incubaron las placas a temperatura ambiente
durante 60 minutos. Para detener la reacción se añadieron 100 \mul
de ácido ortofosfórico al 20% v/v a todos los pozos. Se capturó el
substrato peptídico en nitrocelulosa cargada positivamente P30
filtermat (Whatman) usando un recolector de placas de 96 pozos
(TomTek) y se analizó después la incorporación de 33P con un
contador de placas Beta. Se usaron valores de control de la
"muestra para ensayo en blanco" (no enzimas) y "total"
(no compuesto) para determinar el intervalo de dilución del
compuesto de ensayo que dio una inhibición del 50% de la actividad
enzimática. En este ensayo, el compuesto 52 en la Tabla 2 dio una
inhibición del 50% de la actividad enzimática a una concentración de
0,167\muM y el Compuesto 253 en la Tabla 21 dio una inhibición
del 50% de la actividad enzimática a 0,089 \muM.
Este análisis determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir el crecimiento de líneas celulares
de mamífero adherentes, por ejemplo la línea celular de tumores
humanos MCF7. MCF-7 (ATCC HTB-22) u
otras células adherentes se sembraron típicamente a 1 x 103 células
por pozo (excluyendo los pozos periféricos) en DMEM (Sigma Aldrich)
sin rojo de fenol, más suero fetal de ternera al 10%,
L-glutamina al 1% y penicilina/estreptomicina al 1%
en placas claras tratadas con cultivo de tejido de 96 pozos
(Costar). Al día siguiente (día 1), se retiró el medio de una placa
de control sin tratamiento y se almacenó la placa a -80ºC. A las
placas restantes se administró compuesto (diluido a partir de
disolución madre 10 mM en DMSO usando DMEM (sin rojo fenol, FCS al
10%, L-glutamina al 1%, penicilina/estreptomicina al
1%). Se incluyeron pozos de control no tratados en cada placa.
Después de 3 días en presencia/ausencia de compuesto (día 4) se
retiró el medio y se almacenaron las placas a -80ºC. Veinticuatro
horas más tarde se descongelaron las placas a temperatura ambiente
y se determinó la densidad celular usando el estuche de análisis de
proliferación celular CyQUANT
(c-7026/c-7027 Molecular Probes
Inc.) de acuerdo con las directrices de los fabricantes. En pocas
palabras, se añadieron 200 \mul de una mezcla de lisis/colorante
celular (10 \mul de tampón B de lisis celular 20X, 190 \mul de
agua estéril; 0,25 \mul de colorante CYQUANT GR) a cada pozo y se
incubaron las placas a temperatura ambiente durante 5 minutos en la
oscuridad. La fluorescencia de los pozos se midió entonces usando un
lector de microplacas de fluorescencia (70 conseguidos, 2 lecturas
por pozo, 1 ciclo con excitación a 485 nm y emisión a 530 nm usando
un lector de placas CytoFluor (PerSeptive Biosystems Inc.)). Los
valores del día 1 y el día 4 (compuesto tratado) junto con los
valores de las células no tratadas se usaron para determinar el
intervalo de dilución de un compuesto de ensayo que dio una
inhibición del 50% de la proliferación celular. El Compuesto 52 en
la Tabla 2 fue eficaz en este ensayo a 0,616 \muM y el Compuesto
253 en la Tabla 20 fue eficaz a 5,9 \muM.
También se podían usar estos valores para
calcular el intervalo de dilución de un compuesto de ensayo al que
disminuyó la densidad celular por debajo del valor de control del
día 1. Esto indica la citotoxicidad del compuesto.
Este análisis determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para detener a las células en fases específicas
del ciclo celular. Se podían usar muchas líneas celulares de
mamíferos diferentes en este análisis y se incluyen células MCF7 en
la presente memoria como ejemplo. Se sembraron células
MCF-7 a 3 x 105 células por matraz T25 (Costar) en
5 ml de DMEM (no rojo de fenol al 10% FCS,
L-glutamina al 1%, penicilina/estreptomicina al
1%). Después se incubaron los matraces durante la noche en una
incubadora humidificada a 37ºC con CO2 al 5%. Al día siguiente se
añadió al matraz 1 ml de DMEM (no rojo de fenol al 10% FCS,
L-glutamina al 1% penicilina/estreptomicina al 1%)
llevando la concentración apropiada de compuesto de ensayo
solubilizado en DMSO. También se incluyó un tratamiento de control
sin compuesto (DMSO al 0,5%). Después se incubaron las células
durante un tiempo definido (normalmente 24 horas) con compuesto.
Después de este tiempo se aspiró el medio de las células y se
lavaron con 5 ml de PBSA estéril precalentado (37ºC), después se
eliminaron del matraz por breve incubación con tripsina y seguido
por la resuspensión en 10 ml de Albúmina de Suero Bovino al 1% (BSA,
Sigma-Aldrich Co.) en PBSA estéril. Después se
centrifugaron las muestras a 230 rad/s (2.200 rpm) durante 10 min.
Se aspiró el sobrenadante y se volvió a suspender el gránulo de
células en 200 \mul de Tris citrato de sodio al 0,1% (p/v); NaCl
al 0,0564% (p/v); Nonidet NP40 0,03% (v/v), [pH 7,6]. Se añadió
Yoduro de Propidio (Sigma Aldrich Co.) a 40 \mug/ml y ARNasa A
(Sigma Aldrich Co.) a 100 \mug/ml. Las células se incubaron
después a 37ºC durante 30 minutos. Se centrifugaron las muestras a
230 rad/s (2.200 rpm) durante 10 min, se eliminó el sobrenadante y
se volvió a suspender el gránulo restante (núcleo) en 200 \mul de
PBSA estéril. Después se inyectó cada muestra 10 veces usando aguja
de calibre 21. Después se transfirieron las muestras a tubos LPS y
se analizó el contenido en ADN por célula por separación celular
activada por fluorescencia (FACS, por sus siglas en inglés) usando
un citómetro de flujo FACScan (Becton Dickinson). Se contaron y se
registraron típicamente 25.000 procesos usando el programa
informático CellQuest v1.1 (Verity Software). La distribución en el
ciclo celular de la población se calculó usando el programa
informático Modfit (Verity Software) y se expresó como porcentaje
de células en las fases G0/G1, S y G2/M del ciclo celular.
Tratar células MCF7 con Compuesto 52, 1 \muM,
en la Tabla 2, durante 24 horas, produjo los siguientes cambios en
la distribución del ciclo celular.
Claims (23)
-
\global\parskip0.900000\baselineskip
1. Un compuesto de la fórmula (I)74 donde X es NH u O,R^{5} es un anillo heteroaromático de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo de fórmula (a), (b), (c), (d) o (e)75 \vskip1.000000\baselineskip
76 donde R^{60}, R^{61} y R^{62} se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo sustituyente y * indica el punto de unión al grupo X en la fórmula (I), donde el grupo sustituyente se selecciona de un grupo de subfórmula (k)760 donde p y q son independientemente 0 ó 1;R'1 y R''1 son independientemente: hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-10} opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, alquinilo C_{2-10} opcionalmente sustituido, (donde sustituyentes opcionales para alquilo C_{1-10} o alquinilo C_{2-10}, son halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, alcanoiloxi C_{1-4}, N-(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, alcanoilamino C_{1-4}, (alcanoil C_{1-4})_{2}amino, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N,N-(C_{1-4})_{2}carbamoílo, S(C_{1-4}), C_{1-4}S(O), (alquil C_{1-4})S(O)_{2}, alcoxicarbonilo (C_{1-4}), N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, alquilsulfonilamino C_{1-4} o heterociclilo) y R'1 puede formar con R''1 un anillo de 3 a 6 miembros;\global\parskip1.000000\baselineskip
T es C=O, SO_{n}, C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN, CV=NO, en la que n= 0, 1 ó 2;V es independientemente R^{63} o N(R^{63})R^{64};R^{63} y R^{64} se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidrocarbilo opcionalmente sustituido seleccionado de: alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-10}, aralquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{3-10} o cicloalquinilo C_{3-10}, donde sustituyentes opcionales para alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-10} o arilo son un grupo funcional o en el caso de arilo, un grupo alquilo C_{1-10} y en el caso de alquilo C_{1-10}, un grupo arilo o heterocíclico cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10} o un grupo funcional; heterociclilo opcionalmente sustituido o R^{63} y R^{64} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; en la que cuando R^{63} o R^{64} es heterociclilo opcionalmente sustituido o R^{63} y R^{64} forman juntos un grupo heterocíclico se seleccionan de: piperidina, piperazina, morfolino, pirrolidina o piridina, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo funcional o alquilo C_{1-10} que puede estar él mismo sustituido con un grupo hidroxio un grupo sustituyente se selecciona de: nitro, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, alcoximetilo C_{1-4}, di(alcoxi C_{1-4})metilo, alcanoílo C_{1-6}, trifluorometilo, ciano, amino, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos, seleccionado independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico que puede ser aromático o no aromático y puede ser saturado (unido mediante un átomo de carbono o nitrógeno del anillo) o insaturado (unido mediante un átomo de carbono del anillo) y cuyo grupo fenilo, bencilo o heterocíclico puede soportar en uno o más átomos de carbono del anillo hasta 5 sustituyentes seleccionados de: hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, alcanoílo C2-4, alcanoilamino C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilsulfanilo C_{1-4}, alquilsulfinilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, carbamoílo, N-[alquil C_{1-4}]carbamoílo, N,N-di(alquil C_{1-4})carbamoílo, aminosulfonilo, N-[alquil C_{1-4}]aminosulfonilo, N,N-di(alquil C_{1-4})aminosulfonilo, [alquil C_{1-4}]sulfonilamino y un grupo heterocíclico saturado seleccionado de: morfolino, tiomorfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo y pirazolidinilo, grupo heterocíclico saturado que puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcanoiloxi C_{1-3}, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxicarbonilo C_{1-4}o un grupo sustituyente es un grupo de subfórmula (II)77 donde p y q son independientemente 0 ó 1 y r es 0, 1,2, 3 ó 4 y R^{1}', R^{1}'' y T son como se definió previamente anteriormente;R^{70} es hidrógeno, hidroxi (distinto donde q sea 0), alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, amino, N-[alquil C_{1-6}]amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, hidroxialcoxi C_{2-6}, [alcoxi C_{1-6}]alcoxi C_{2-6}, aminoalcoxi C_{2-6}, N-[alquil C_{1-6}]aminoalcoxi C_{2-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}aminoalcoxi C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7}o R^{70} es de la Fórmula (III):(III)-K-Jen la que J es arilo, heteroarilo o heterociclilo y K es un enlace oxi, imino, N-(alquil C_{1-6})imino oxialquileno C_{1-6}, iminoalquileno C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})iminoalquileno C_{1-6}, -NHC(O)-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}- o -NHC(O)-alquileno C_{1-6}-y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R^{70} puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de: hidroxi, halo, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, formilo, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-(alquil C_{1-3})-O-, [alquil C_{1-6}]S(O)n- (en la que n es 0-2), N-alquilamino C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-alquilcarbamoílo C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, alcanoílo C_{2-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, alcanoilamino C_{1-6}, N-[alquil C_{1-6}]sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino y [alquil C_{1-6}]sulfonil-N-(alquil C_{1-6})aminoo cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R^{70} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos de la Fórmula (IV):(IV)-B^{1}(CH_{2})_{p}-A^{1}en la que A1 es halo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ciano, amino, N-[alquil C_{1-6}]amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbamoílo, N-[alquil C_{1-6}]carbamoílo o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, p es 1-6 y B1 es un enlace oxi, imino, N-(alquil C_{1-6})imino o -NHC(O)-, con la condición de que p sea 2 o más a menos que B1 sea un enlace o -NHC(O)-o cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R^{70} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos de la Fórmula (V):(V)-E^{1}-D^{1}en la que D1 es arilo, heteroarilo o heterociclilo y E1 es un enlace, alquileno C_{1-6}, oxialquileno C_{1-6}, oxi, imino, N-(alquil C_{1-6})imino, iminoalquileno C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})-iminoalquileno C_{1-6}, [alquileno C_{1-6}]oxialquileno C_{1-6}, [alquileno C_{1-6}]iminoalquileno C_{1-6}, [alquileno C_{1-6}]-N-(alquil C_{1-6})-iminoalquileno C_{1-6}, -NHC(O)-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}NH- o -NHC(O)-alquileno C_{1-6}- y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en D1 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de: hidroxi, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carbamoílo, N-[alquil C_{1-6}]carbamoílo, N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, alcanoílo C_{2-6}, amino, N-[alquil C_{1-6}]amino y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}aminoy cualquier grupo cicloalquilo C_{3-7} o heterociclilo en un grupo R^{70} puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes oxo o tioxoy cualquiera de los grupos R^{70} definidos anteriormente que comprenda un grupo CH2 que esté unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que esté unido a un átomo de carbono puede soportar opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de: hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, N-alquilamino C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino y heterocicliloo un grupo sustituyente es un grupo de fórmula (VI)78 donde R^{71} y R^{72} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4} o R^{71} y R^{72} forman juntos un enlace;R^{73} es un grupo OR^{74} o NR^{75}R^{76}R^{74}, R^{75} y R^{76} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-10}, aralquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{3-10}, cicloalquinilo C_{3-10}, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupo funcionales y R^{75} y R^{76} pueden formar adicionalmente formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico aromático o no aromático que puede contener otros heteroátomos;R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se seleccionan independientemente de: halo, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, -NR^{7}R^{8} (en la que R^{7} y R^{8}, que pueden ser el mismo o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-3}) o -X^{1}R^{9} (en la que X^{1} representa un enlace directo, -O-, -CH2-, -OCO-, carbonilo, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{10}CO-, -CONR^{11}-, -SO_{2}NR^{12}-, -NR^{13}SO_{2}- o -NR^{14}- (en la que R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3})) y R^{9} se selecciona de uno de los grupos siguientes:- 1)
- hidrógeno o alquilo C_{1-5} que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, flúor o amino,
- 2)
- [alquilo C_{1-5}]X^{2}COR^{15} (en la que X^{2} representa -O- o -NR^{16}- (en que R^{15} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{16} representa alquilo C_{1-3}, -NR^{17}R^{18} u -OR^{19} (en la que R^{17}, R^{18} y R^{19} que pueden ser el mismo o diferentes representan cada uno: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}));
- 3)
- [alquil C_{1-5}]X^{3}R^{20} (en la que X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OCO-, -NR^{21}CO-, -CONR^{22}-, -SO_{2}NR^{23}-, -NR^{24}SO_{2}- o -NR^{25}- (en la que R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{20} representa: hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, que grupo alquilo C_{1-3} que puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C_{1-4} y cuyo grupo cíclico puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});
\newpage
- 4)
- [alquil C_{1-5}]X^{4}[alquil C_{1-5}]X^{5}R^{26} (en la que X^{4} y X^{5} que pueden ser el mismo o diferentes son cada uno: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{27}CO-, -CONR^{28}-, -SO_{2}NR^{29}-, -NR^{30}SO_{2}- o -NR^{31}- (en la que R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30} y R^{31} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{26} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3}));
- 5)
- R^{32} (en la que R^{32} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (unido mediante carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico que puede soportar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, [alcoxi C_{1-4}]alquilo C_{1-4} y [alquil C_{1-4}]sulfonilalquilo C_{1-4});
- 6)
- [alquil C_{1-5}]R^{32} (en la que R^{32} es como se definió anteriormente);
- 7)
- [alquenil C_{2-5}]R^{32} (en la que R^{32} es como se definió anteriormente);
- 8)
- [alquinilo C_{2-5}]R^{32} (en la que R^{32} es como se definió anteriormente);
- 9)
- R^{33} (en la que R^{33} representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (unido mediante carbono o nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionado de O, N y S, piridona, fenilo o grupo heterocíclico aromático que puede soportar hasta 5 sustituyentes en un átomo de carbono disponible seleccionado de: hidroxi, halógeno, amino, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, carboxi, trifluorometilo, ciano, -CONR^{34}R^{35} y -NR^{36}COR^{37} (en la que R^{34}, R^{35}, R^{36} y R^{37}, que pueden ser el mismo o diferentes, representa cada uno hidrógeno, alquilo C_{1-4} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}));
- 10)
- [alquil C_{1-5}]R^{33} (en la que R^{33} es como se definió anteriormente);
- 11)
- [alquenil C_{2-5}]R^{33} (en la que R^{33} es como se definió anteriormente);
- 12)
- [alquinil C_{2-5}]R^{33} (en la que R^{33} es como se definió anteriormente);
- 13)
- [alquil C_{1-5}]X^{6}R^{13} (en la que X^{6} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{38}CO-, -CONR^{39}-, -SO_{2}NR^{40}-, -NR^{41}SO_{2}- o -NR^{42}- (en la que R^{38}, R^{39}, R^{40}, R^{41} y R^{42} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{33} es como se definió anteriormente);
- 14)
- [alquenil C_{2-5}]X^{7}R^{33} (en la que X^{7} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{43}CO-, -CONR^{44}-, -SO_{2}NR^{45}-, -NR^{46}SO_{2}- o -NR^{47}- (en la que R^{43}, R^{44}, R^{45}, R^{46} y R^{47} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{33} es como se definió anteriormente);
- 15)
- [alquinil C_{2-5}]X^{8}R^{33} (en la que X^{8} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{48}CO-, -CONR^{49}-, -SO_{2}NR^{50}-, -NR^{51}SO_{2}- o -NR^{52}- (en la que R^{48}, R^{49}, R^{50}, R^{51} y R^{52} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{33} es como se definió anteriormente);
- 16)
- [alquil C_{1-3}]X^{9}[alquil C_{1-3}]R^{33} (en la que X^{9} representa: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{53}CO-, -CONR^{54}-, -SO_{2}NR^{55}-, -NR^{56}SO_{2}- o -NR^{57}- (en la que R^{53}, R^{54}, R^{55}, R^{56} y R^{57} representan cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-3} o [alcoxi C_{1-3}]alquilo C_{2-3}) y R^{33} es como se definió anteriormente) y
- 17)
- [alquil C_{1-3}]X^{9}[alquil C_{1-3}]R^{32} (en la que X^{9} y R^{28} son como se definió anteriormente); en la que un grupo funcional se refiere a sustituyentes reactivos tales como: nitro, ciano, halo, oxo, =CR^{78}R^{79}, C(O)xR^{77}, OR^{77}, S(O)yR^{77}, NR^{78}R^{79}, C(O)NR^{78}R^{79}, OC(O)NR^{78}R^{79}, =NOR^{77}, -NR^{77}C(O)xR^{78}, -NR^{77}CONR^{78}R^{79}, -N=CR^{78}R^{79}, S(O)yNR^{78}R^{79} o -NR^{77}S(O)yR^{78} donde R^{77}, R^{78} y R^{79} se seleccionan independientemente de hidrógeno o hidrocarbilo opcionalmente sustituido, tal como alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-10}, aralquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{3-10} o cicloalquinilo C_{3-10} opcionalmente sustituido por: halo, perhaloalquilo tal como trifluorometilo, mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-10}, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, alqueniloxi C_{2-10}, [alquinil C_{2-10}]oxi, [alcoxi C_{1-10}]alcoxi C_{1-10}, ariloxi (donde el grupo arilo puede estar sustituido por halo, nitro o hidroxi), ciano, nitro, amino, mono- o di-[alquil C_{1-10}]amino, oximino o S(O)y donde y es como se definió anteriormente
o R^{78} y R^{79} forman juntos un anillo opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente otros heteroátomos tales como S(O)y oxígeno y nitrógeno, x es un número entero de 1 ó 2 y es 0 o un número entero de 1-3o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. - 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{5} es un grupo de fórmula (a) o (b) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
- 3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{5} está sustituido con al menos un grupo que presenta al menos 4 átomos que pueden ser carbono o heteroátomos que formen una cadena o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{61} es distinto de hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{62} es hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{5} está sustituido por un grupo de fórmula (II) como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que q es 0 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que R^{70} es fenilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{5} está sustituido por un grupo de subfórmula (k) como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que uno de R^{63} o R^{64} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo o etilo (cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo funcional tal como hidroxi) o un grupo funcional (tal como halo como flúor, cloro o bromo, hidroxi, alcoxi tal como metoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi, CONH2, C(O)CH3, amino o dimetilamino) y el otro es hidrógeno o metilo, etilo o propilo opcionalmente sustituido con hidroxi o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que uno de R^{63} o R^{64} es un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales, como se define en la reivindicación 1 o arilo opcionalmente sustituido con un grupo funcional, como se define en la reivindicación 1 o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X es NH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} es hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} es un grupo X^{1}R^{9} donde X^{1} es oxígeno y R^{9} se selecciona de un grupo de fórmula (1) o (10), como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} comprende una cadena de al menos 3 átomos de carbono o heteroátomos, opcionalmente sustituidos, tales como oxígeno, nitrógeno o azufre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que R^{3} es X^{1}R^{9}, X^{1} es oxígeno y R^{9} se selecciona de un grupo (1) o (10), como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 18. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que al menos uno de R^{2} o R^{3} es un grupo -O[alquil C_{1-5}]R^{33} y R^{33} es un anillo heterocíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o de animal por tratamiento.
- 20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.
- 21. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
- 22. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer.
- 23. Un procedimiento para la preparación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que comprende:hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
79 donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y R^{85} es un grupo NR^{86}R^{87} donde R^{86} y R^{87} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-10} con un compuesto de fórmula (VIII)(VIII)H2N-R^{5},donde R^{5}' es un grupo R^{5} como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o un precursor del mismo y después si se desea o es necesario, convertir un grupo precursor R^{5}' en un grupo R^{5} y/o modificar sustituyentes en ese grupo.
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