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JP5775235B2 - ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤 - Google Patents

ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤 Download PDF

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Description

記載されているのは、式（Ｉ）の化合物、それらの誘導体、類似体、互変異性型、立体異性体、多形、水和物、溶媒和物、中間体、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝物およびそのプロドラッグである。
Figure 0005775235
 本明細書に記載されているのはまた、上記の前記化合物およびそれらを含有する組成物の調製方法である。
これらの化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤であり、ＩＩ型糖尿病を治療および／または予防する方法などの、ＤＰＰ−ＩＶの阻害によってレギュレートまたは正常化される状態を治療するために使用される。
本明細書に記載されているのはまた、ＩＩ型糖尿病の発症を遅延させ、ＩＩ型糖尿病の生理学的帰結を軽減するための方法である。糖尿病は、体がインスリンを生成しない、または適切に使用しない疾患である。世界中で概ね１億５千万人の人が真性糖尿病を患っている。この数は２０２５年までに倍になるであろう。この増加の多くは発展途上国において発生し、人口増加、加齢、不健康な食事、肥満症、座ることの多い生活形態によるものであろう。２０２５年までに、先進国においては糖尿病を有する大部分の人は６５歳以上に達する一方、発展途上国においては大部分が４５〜６４歳の年齢層であり、それらの人々の生産年齢の大部分が影響を受ける。米国において、糖尿病は失明、下肢切断、および腎不全の主要原因である。糖尿病の医療コストは高く、米国における総推定費用は１０００億ドルを超える。２００２年のインドにおける糖尿病症例の推定数は３１７０万人であった。米国糖尿病協会（２００４年４月）による報告では、２０３０年までに、７９４０万人が糖尿病によって影響を受けるであろうことが記述されている。今日現在、世界人口の約５％がＩＩ型糖尿病を患っている。
糖尿病とは複数の原因となる要因に由来する疾病過程を意味し、絶食状態における、または経口グルコース負荷試験の間のグルコースの投与後における高レベルの血漿グルコースまたは高血糖によって特徴付けられる。持続的または制御されない高血糖症は、罹患率および死亡率の増加および早期化と関連する。グルコース恒常性の異常は、脂質、リポタンパク質およびアポリポタンパク質代謝の変化、ならびに他の代謝疾患および血行動態疾患と直接的および間接的に関連することが多い。したがって、ＩＩ型真性糖尿病を有する患者は特に、冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧症、ネフロパシー、ニューロパシー、および網膜症を含めた大血管および微小血管の合併症の危険性が高い。したがって、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療による制御は、真性糖尿病の臨床管理および治療において非常に重要である。
真性糖尿病は人々の健康に対して重大な作用を有し、様々な合併症を伴う。２種の主要なタイプの真性糖尿病：膵臓細胞の破壊によってインスリン分泌能力が殆どないこと、またはないことによって特徴付けられるＩ型真性糖尿病、ならびに他の原因によるインスリン欠乏およびインスリン抵抗性によって特徴付けられるＩＩ型真性糖尿病が存在する。ＩＩ型真性糖尿病の有病率は、真性糖尿病を有する全患者の９０％以上である。
ＩＩ型糖尿病の世界的な流行は、この不治の疾患の治療のための新規な概念および標的への探求を刺激してきた。大部分の現在の治療は明確な分子標的がなく開発された。ＮＩＤＤＭ（インスリン非依存性真性糖尿病）において生じる生化学的および細胞変化についての知識の増加によって、疾患を治療するための新規で潜在的により有効な治療的アプローチの開発がもたらされてきた。脂質代謝、インスリンおよびトリグリセリドのレギュレーションにおけるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の役割は、いくつかのＰＰＡＲアゴニストの合理的設計をもたらした。しかし、これらの薬物は、低血糖、体重増加などの副作用を有する。したがって、特に低血糖および体重増加を誘発しない副作用が少ない治療剤を開発することが非常に必要である。
他の標的は、チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）；グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）；アディポネクチン；インスリン受容体模倣物およびグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）である。
セリンプロテアーゼであるＤＰＰ−ＩＶは、インスリン分泌性ホルモンＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）の急速分解に関与する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害は循環ＧＬＰ−１レベルの増加をもたらし、結果として、ＩＩ型糖尿病患者においてインスリン分泌を改善する。増強されたＧＬＰ−１レベルの他の生理学的作用（肝グルコース産生の減少、胃内容物排出の遅延、恐らくインスリン感受性の増加、ならびに膵臓β細胞機能の保存など）は、有益な作用に寄与していると考えられている（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，７，５７９〜５９５）。有利なことには、インクレチンは、食物が消費されたときのみ体内で生成されるため、ＤＰＰ−ＩＶ阻害によって、食間などの適当ではない時間にインスリンのレベルが増加する（これによって過度に低い血糖（低血糖）をもたらし得る）ことは見込まれない。したがって、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、インスリン分泌促進剤の使用に関連する危険な副作用である低血糖の危険性を増加させることなしにインスリンを増加させることが期待されている。
糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の治療のための薬物として承認されている、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（「ＤＰＰ−４」）酵素の阻害剤である化合物は、シタグリプチン（Ｍｅｒｃｋ）およびビルダグリプチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。現在まで、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としての多くの候補分子が、臨床試験されてきた。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を開発するための多くの研究は、シアノ基がピロリジン環に結合している分子に焦点を合わせてきた（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，７，５７９〜５９５）。これらのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の代表例は、ＷＯ９８１９９９８、ＷＯ００／３４２４１、ＷＯ０４／０６４７７８、ＷＯ０３／００４４９８およびＷＯ０３／０８２８１７に引用されている。
ＷＯ２００５／０７５４２６は、一般式（Ａ）の化合物を開示しており、
Figure 0005775235
 式中、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）m、−ＣＨ2−、ＣＨＦ、または−ＣＦ2であり、Ｘは、ＮＲ3、ＯまたはＳ（Ｏ）mであり、ｍは、０、１または２であり、炭素環における点線［−−−］は、任意選択の二重結合（すなわち、単結合または二重結合）を表し、Ｒlは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、Ｒ2は、水素、ニトリル（−ＣＮ）、ＣＯＯＨ、またはカルボン酸のアイソスター（これらに限定されないが、ＳＯ3Ｈ、ＣＯＮＨＯＨ、Ｂ（ＯＨ）2、ＰＯ3Ｒ4Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、テトラゾール、アミド、エステルおよび酸無水物を含めた）である。
ＷＯ２００６／０４０６２５は、式（Ｂ）の化合物を開示しており、
Figure 0005775235
 式中、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）n、−ＣＨ2−、ＣＨＦ、または−ＣＦ2であり、ｎは、０、１、または２であり、Ｘは、結合、Ｃ1−Ｃ5アルキル（例えば、−ＣＨ2−）、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、炭素環における点線［−−−］は、任意選択の二重結合を表し、Ｒ1は、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＯＲ3、−ＮＲ3Ｒ4、またはＮＲ3ＣＯＲ3であり、Ｒ2は、水素、シアノ、ＣＯＯＨ、またはカルボン酸のアイソスター（ＳＯ3Ｈ、ＣＯＮＯＨ、Ｂ（ＯＨ）2、ＰＯ3Ｒ3Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、テトラゾール、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＣＯＲ4、もしくは−ＣＯＯＣＯＲ3など）である。
ＷＯ２００７／１１３６３４は、式（Ｃ）の化合物を開示しており、
Figure 0005775235
 式中、Ｘ＝ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＣＨＣｌ、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＨ3、ＮＨ、ＮＣＯＣＨ3、ＣＨＰｈ、Ｏ、またはＳであり、Ｙ＝ＣＮであり、Ｒ1およびＲ5は、水素、Ｃ1-4アルキルおよびヒドロキシから選択され、Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換アルキル、Ｃ1-4アルコキシ Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｒ5ＮＨＣ1-4アルキル、およびＲ5ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＣ1-4アルキルから選択され、Ｒ3は、水素およびＣ1−Ｃ4アルキルから選択され、Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、置換アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、アシルおよびハロゲンから選択され、ｎ＝１または２であり、ｍ＝０、１、または２であり、Ｒは、その特許に定義されている通りである。
ＷＯ２００５０９５３３９は、式（Ｄ）の化合物を開示しており、
Figure 0005775235
 式中、Ｒは、Ｒ1−Ｘ−Ｙ−（ＣＨ2）m−またはＲ1−Ｘ−Ｙ−（ＣＨ2）n（Ｃ（ＣＨ3）2）−、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル（１〜３個のヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノで独立に置換されていてもよい）、（Ｃ1−Ｃ3）ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、またはＲ1−Ｘ−Ｙ−（ＣＨ2）p−であり、ｐは、０、１、２、または３であり、Ｒ1は、ヘテロシクリル（Ｃ0−Ｃ8）アルキルである。Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−である。Ｙは、結合またはＮＲ2である。
特表２００８−５１５９６２号公報 特表２００８−５０７５４１号公報 国際公開第２００８／００１１９５号 国際公開第２００６／０１１０３５号 国際公開第２００６／０１２４４１号 国際公開第２００５／０７５４２６号 国際公開第２００５／０７５４２１号 国際公開第２００５／０３７８２８号
シタグリプチンおよびビルダグリプチンなどのＤＰＰ ＩＶ阻害剤は薬物として承認されており、さらに多くのものが開発の異なる段階にあるが、静止細胞プロリンジペプチダーゼ（ＱＰＰ）、ＤＰＰ８、およびＤＰＰ９を含めたセリンペプチダーゼのファミリーの他のメンバーよりも選択的である新規な化合物に対する必要性がまだ存在する（Ｇ．Ｌａｎｋａｓ，ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，” Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００５，５４，２９８８〜２９９４）。
ＩＩ型糖尿病において血糖、遊離脂肪酸、コレステロールおよびトリグリセリドレベルを低下させ、食物摂取障害を治療し（Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９９，５０，５３６〜５４０）、自己免疫疾患（多発性硬化症および関節リウマチなど）を治療するための新規なＤＰＰ ＩＶ阻害剤を開発する目的で、本発明者らは強力、安定的および選択的である新規なＤＰＰ ＩＶ阻害剤を開発する研究に焦点を合わせてきた。この方向の努力によって、一般式（Ｉ）を有する化合物がもたらされた。
主要な目的は、高血糖、低耐糖能、インスリン抵抗性（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，５８８ ３２５〜３３２；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，４０４，２３９〜２４５）、肥満症（６９th ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｓｅｓｓｉｏｎ ＡＤＡ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ：５４３−Ｐ，２００９）、脂質障害（Ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｖａｓｃ．Ｄｉｓ．Ｒｅｓ．，２００６，３，１５９〜６５）、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患［Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２００９，９８，７５〜７９］、およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満（６９ｔｈ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｓｅｓｓｉｏｎ，ＡＤＡ，Ａｂｓ Ｎｏ．５４３−Ｐ，２００９）、非アルコール性脂肪性肝疾患（Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎｉｔ．，２００９，１５（４）：ＨＹ１〜５）、非アルコール性脂肪性肝炎（Ｍｅｄ Ｓｃｉ Ｍｏｎｉｔ，２００９，１５（４）：ＨＹ１〜５）、Ｘ症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の障害などの、インスリン抵抗性と関連する障害の治療に有用な新規なＤＰＰ ＩＶ阻害剤および薬学的に許容されるこれらの塩を提供することである。
また別の目的は、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性白内障などの糖尿病性合併症（“Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ ｔｗｉｃｅ ｄａｉｌｙ ｖｓ．Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ ｏｎｃｅ ｄａｉｌｙ ｏｎ ２４−ｈｏｕｒ ａｃｕｔｅ ｇｌｕｃｏｓｅ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，２００９，Ａｒｔｉｃｌｅ ｉｎ Ｐｒｅｓｓ）の治療にまた有用な新規なＤＰＰ ＩＶ阻害剤および薬学的に許容されるこれらの塩を提供することである。
本明細書における別の目的は、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた）、他の炎症状態（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００９，３０，６００〜６０７）、神経変性疾患 認知障害、抗不安、鎮痛（米国特許出願公開第２００９／００１７０１５号公報、ＵＳ７１３２１０４）、免疫モジュレーター（６９th ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｓｅｓｓｉｏｎ ＡＤＡ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ：１９４８−Ｐ，２００９）、創傷治癒（６９th ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｓｅｓｓｉｏｎ ＡＤＡ，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ：５９６−Ｐ，２００９）の治療にまた有用な新規なＤＰＰ ＩＶ阻害剤および薬学的に許容されるこれらの塩を提供することである。
本明細書における別の目的は、毒作用がなく、または毒作用の減少を伴う、増強された活性を有する新規なＤＰＰ ＩＶ阻害剤および薬学的に許容されるこれらの塩を提供することである。
ＤＰＰ ＩＶ阻害剤のシアノピロリジンクラスの大部分は、不活性なジケトピペラジンの形成による固有の化学的不安定性と関連するため（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，５，１６２３〜１６３７）、本発明者らの目的の１つは、不活性なジケトピペラジンの形成によるこのような固有の化学的不安定性がない新規なＤＰＰ ＩＶ阻害剤を提供することである。
本明細書におけるまた別の目的は、式（Ｉ）の新規なＤＰＰ ＩＶ阻害剤および薬学的に許容されるこれらの塩を調製する方法を提供することである。
記載されているのは、式（Ｉ）の化合物、
Figure 0005775235
 それらの誘導体、類似体、互変異性型、立体異性体、多形、水和物、溶媒和物、中間体、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝物およびそのプロドラッグであり、式中、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p−、−ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＦ−または−ＣＦ2−を表し、ｍ、ｎおよびｐは、０、１または２から独立に選択される整数であり、Ｘは、結合、Ｃ1−Ｃ5アルキレン（例えば、−ＣＨ2−）または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒ1は、水素；アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）pＲ11、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＯＲ10、−ＮＲ10Ｒ11または−ＮＲ10ＣＯＲ11から選択される置換されていてもよい基、あるいは、
Figure 0005775235
 から選択される基を表し、
式中、Ｒ12は、水素；またはアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボン酸もしくはカルボン酸誘導体（エステル、アミド、酸ハロゲン化物、ヒドロキサム酸およびヒドロキサメートから選択される）から選択される置換もしくは非置換基を表し、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、フェニル−Ｓ（Ｏ）p−アルキル、アミノ、−ＮＲ10Ｒ11またはフェニルアルキルを表し、前記フェニルは、１個または複数のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキルスルホニル、アルキルチオ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＨ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、ニトロで独立に置換されていてもよく、あるいはＲ2およびＲ4は、一緒に合わせてＮ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４〜１０員環を形成することができ、
Ｒ5は、水素および置換されていてもよいアルキル基から選択され、
Ｒ6は、水素；アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｒ9ＮＨアルキルおよびＲ9ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨアルキルから選択される置換されていてもよい基から選択され、
Ｒ7およびＲ9は、水素、アルキルおよびヒドロキシルから選択され、
Ｒ8は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、またはカルボン酸のアイソスター（−ＳＯ3Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＰＯ3Ｒ10Ｒ11、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−テトラゾール、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10ＣＯＲ11もしくは−ＣＯＯＣＯＲ10など）であり、
Ｒ10およびＲ11は、同一でも異なってもよく、独立に、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン；アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボン酸もしくはカルボン酸誘導体（エステル、アミド、酸ハロゲン化物、ヒドロキサム酸およびヒドロキサメートから選択される）から選択される置換されていてもよい基である。
記載されているのは、式（Ｉ）の化合物、
Figure 0005775235
 それらの誘導体、類似体、互変異性型、立体異性体、多形、水和物、溶媒和物、中間体、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝物およびそのプロドラッグであり、
式中、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p−、−ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＦ−または−ＣＦ2−を表し、
ｍ、ｎおよびｐは、０、１、または２から独立に選択される整数であり、
Ｘは、結合、Ｃ1−Ｃ5アルキレン鎖（例えば、−ＣＨ2−）または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒ1は、水素；アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）pＲ11、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＯＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、または−ＮＲ10ＣＯＲ11から選択される置換されていてもよい基、あるいは、
Figure 0005775235
 から選択される基を表し、
式中、Ｒ12は、水素；またはアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはカルボン酸もしくはカルボン酸誘導体（エステル、アミド、酸ハロゲン化物、ヒドロキサム酸およびヒドロキサメートから選択される）から選択される置換もしくは非置換基を表し、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、フェニル−Ｓ（Ｏ）p−アルキル、アミノ、−ＮＲ10Ｒ11またはフェニルアルキルを表し、前記フェニルは、１個または複数のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキルスルホニル、アルキルチオ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＨ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、ニトロで独立に置換されていてもよく、あるいはＲ2およびＲ4は、一緒に合わせてＮ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４〜１０員環を形成することができる。非限定的例には、
Figure 0005775235
 が含まれ、
Ｒ5は、水素および置換されていてもよいアルキル基から選択され、
Ｒ6は、水素；アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｒ9ＮＨアルキルおよびＲ9ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨアルキルから選択される置換されていてもよい基から選択され、
Ｒ7およびＲ9は、水素、アルキルおよびヒドロキシルから選択され、
Ｒ8は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、またはカルボン酸のアイソスター（−ＳＯ3Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）2、−ＰＯ3Ｒ10Ｒ11、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、−テトラゾール、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10ＣＯＲ11もしくは−ＣＯＯＣＯＲ10など）であり、
Ｒ10およびＲ11は、同一でも異なってもよく、独立に、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン；アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはカルボン酸およびその誘導体から選択される置換されていてもよい基である。
「置換されている」という用語は、本明細書において使用する場合、下記の置換基の任意の１つまたは任意の組合せによる置換を意味する。ハロゲン（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素など）；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；オキソ（＝Ｏ）；チオキソ（＝Ｓ）；アジド；ニトロソ；アミノ；ヒドラジノ；ホルミル；アルキル；アルコキシ；アリール；ハロアルキル基（トリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロメチルなど）；ハロアルコキシ基（−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3など）；アリールアルコキシ基（ベンジルオキシ、フェニルエトキシなど）；シクロアルキル；−Ｏ−シクロアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；アルキルアミノ；−Ｏ−ＣＨ2−シクロアルキル；−ＣＯＯＲa；−Ｃ（Ｏ）Ｒb；−Ｃ（Ｓ）Ｒa；−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb；−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲbＲc；−Ｎ（Ｒa）ＳＯＲb；−Ｎ（Ｒa）ＳＯ2Ｒb；−ＮＲaＣ（Ｏ）ＯＲb；−ＮＲaＲb；−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb；−ＮＲaＣ（Ｓ）Ｒb；−ＳＯＮＲaＲb；−ＳＯ2ＮＲaＲb；−ＯＲa；−ＯＲaＣ（Ｏ）ＯＲb；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb；−ＯＣ（Ｏ）Ｒa；−ＲaＮＲbＲc；−ＲaＯＲb；−ＳＲa；−ＳＯＲaおよび−ＳＯ2Ｒa；Ｒa、ＲbおよびＲcは、各々独立に、水素原子；アルキル；アルキレン；アリール；アリールアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択される置換もしくは非置換基を表し、Ｒa、ＲbおよびＲcはまた合わせて、０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する。置換基は、さらに置換されていてもよい。
「アルキル」という用語は、単一の原子によって分子の残りに結合している特定の数の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。
「アルキレン」という用語は、−（ＣＨ2）n−（ｎは、整数を表す）を意味する。アルキレン基の非限定的例には、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−などが含まれる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素の１個または複数が−ＯＨ基によって置き換えられている上記定義のようなアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の非限定例には、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨなどが含まれる。
「アリール」という用語は、１個または複数の置換基で置換されていてもよい６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。好ましいアリール基には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、インダニル、ビフェニルなどが含まれる。置換もしくは非置換アリーレン基（フェニレン、ビフェニレン、ナフチレン、アントラセニレン、フェナントリレン、インダニレンなど）。
「アリールアルキル」という用語は、１個または複数の置換基で置換されていてもよいアルキル基に直接結合しているアリール基を意味する。好ましいアリールアルキル基には、これらに限定されないが、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−Ｃ2Ｈ4Ｃ6Ｈ5などが含まれる。
「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子からなる安定的な３〜１５員環基を意味する。本発明の目的のために、複素環基は単環式、二環式または三環式環系でよく、複素環基中の窒素、リン、炭素、酸素または硫黄原子は、様々な酸化状態に酸化されていてもよい。さらに、窒素原子は四級化されていてもよく、環基は、部分的または完全に飽和していてもよい。好ましいヘテロシクリル基には、これらに限定されないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、イソクロマニル、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタノン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンおよび３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンが含まれる。ヘテロシクリル環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子において主要な構造に結合していてもよく、これによって安定的な構造の生成がもたらされる。
「ヘテロアリール」という用語は、上記定義のような芳香族複素環基を意味する。ヘテロアリール環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子において主要な構造に結合していてもよく、これによって安定的な構造の生成がもたらされる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上記定義のような複素環基を意味する。ヘテロシクロアルキル環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子において主要な構造に結合していてもよく、これによって安定的な構造の生成がもたらされる。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合している上記定義のようなヘテロアリール環基を意味する。ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基からの任意の炭素原子において主要な構造に結合し得る。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合している上記定義のようなヘテロシクリル環基を意味する。ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基からの任意の炭素原子において主要な構造に結合し得る。
「シクロアルキル」という用語は、約３〜１２個の炭素原子の非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル基には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが含まれる。好ましい多環式環には、これらに限定されないが、ペルヒドロナフチル、アダマンチルおよびノルボルニル基、架橋環式基またはスピロ二環式基、例えば、スピロ［４．４］−ノン−２−イルなどが含まれる。
「アルケニル」という用語は、１個または複数の置換基で置換されていてもよい約２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖でよい、炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基には、これらに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、ｉｓｏ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが含まれる。
「アリールアルケニル」という用語は、アルケニル基に直接結合している芳香環基を意味する。アリール基は、アルケニル基からの任意の炭素において主要な構造に結合し得る。好ましいアリールアルケニル基には、これらに限定されないが、フェニルエテニル、フェニルプロペニルなどが含まれる。
「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、アルケニル基に直接結合しているヘテロアリール環基を意味する。ヘテロアリール基は、アルケニル基からの任意の炭素において主要な構造に結合し得る。好ましいヘテロアリールアルケニル基には、これらに限定されないが、チエニルプロペニル、ピリジニルエテニルおよびインドリルプロペニルが含まれる。
「アルキルチオ」という用語は、１個または複数の置換基で置換されていてもよい、硫黄結合によって分子の残りに結合しているアルキル基を意味する。好ましいアルキルチオ基には、これらに限定されないが、−ＳＣＨ3、−ＳＣ2Ｈ5などが含まれる。
「アルコキシ」という用語は、酸素結合によって分子の残りに結合しているアルキル基を意味する。好ましいアルコキシ基には、これらに限定されないが、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5などが含まれる。
「アリールオキシ」という用語は、酸素結合によって分子の残りに結合しているアリール基を意味する。好ましいアリールオキシ基には、これらに限定されないが、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ビフェニルなどが含まれる。
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ結合によって分子の残りに結合している上記定義のようなアルキル基を意味する。好ましいアルキルアミノ基には、これらに限定されないが、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2などが含まれる。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、かつ２〜１２個の範囲の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のヒドロカルビル基を意味する。好ましいアルキニル基には、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが含まれる。
「アリールアルキニル」という用語は、アルキニル基に直接結合している芳香環基を意味する。アリール基は、アルキニル基からの任意の炭素原子において主要な構造に結合し得る。
「ヘテロアリールアルキニル」という用語は、アルキニル基に直接結合しているヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリール基は、アルキニル基からの任意の炭素原子において主要な構造に結合し得る。
「環」という用語は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する、置換もしくは非置換、単環式もしくは多環式、飽和もしくは部分飽和または芳香族を意味する。
「類似体」という用語は、１個または複数のＣ、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子が、親構造と異なる一連の化合物を意味する。例えば、親構造中のＮ原子の１つが酸素で置き換えられている化合物は、前者の類似体である。
「誘導体」という用語は、１種または複数の化学反応（酸化、水素化、アルキル化、エステル化、ハロゲン化によるなど）によって親化合物から作製される化合物または分子を意味する。
典型的な類似体または誘導体には、同等または改善された生物学的に有用で関連性のある機能を示すが、親化合物と構造的に異なる分子が含まれる。
「代謝物」という用語は、所望の生物活性を発揮する、１つまたは複数の代謝過程による式（Ｉ）の化合物の分解生成物を意味する。
「互変異性体」は、化合物の１個の原子から化合物の別の原子への急速なプロトン移動を起こす化合物と定義される。本明細書に記載されている化合物のいくつかは、水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。個々の互変異性体、およびその混合物は、式（Ｉ）の化合物に包含される。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、その誘導体、類似体、互変異性型、立体異性体、幾何異性体、回転異性体、多形、溶媒和物、中間体、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝物およびプロドラッグでよい。
式（Ｉ）の化合物のファミリーに含まれるのは、互変異性体および立体異性体（ジアステレオ異性体、エナンチオマー、および「Ｅ」もしくは「Ｚ」立体配置異性体の幾何異性体、またはＥおよびＺ異性体の混合物）を含めた異性体形態であることが理解される。いくつかの異性体形態（ジアステレオマー、エナンチオマーおよび幾何異性体など）は、物理的および／または化学的方法によって、ならびに当業者によって分離することができることもまた理解される。
本明細書において開示されている化合物は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、ならびに／またはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの混合物として存在し得る。全てのこのような単一の立体異性体、ラセミ化合物およびこれらの混合物は、記載した主題の範囲内であることが意図される。
開示されている活性化合物はまた、任意の固体または液体の物理的形態で調製することができ、例えば、化合物は、結晶形態、アモルファス形態（異なる多形）でよく、任意の粒径を有する。さらに、化合物粒子は、微粒子化またはナノ化または凝集した粒状顆粒、粉末、油、油性懸濁液、または固体もしくは液体の物理的形態の任意の他の形態でよい。
「保護基」または「ＰＧ」という用語は、化合物上の他の官能基が反応するのを可能にする一方で、特定の官能基を遮断または保護する置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基を遮断または保護する、アミノ基に結合している置換基である。適切なアミノ保護基には、これらに限定されないが、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基を遮断または保護する、ヒドロキシ基の置換基を意味する。適切なヒドロキシ保護基には、これらだけに限定されないが、アセチルおよびシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基を遮断または保護する、カルボキシ基の置換基を意味する。適切なカルボキシ保護基には、これらに限定されないが、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、ニトロエチルなどが含まれる。
状況、障害もしくは状態を「治療する」または「治療」という用語には、（１）状況、障害もしくは状態に苦しみ、またはそれらにかかりやすいことがあり得るが、状況、障害もしくは状態の臨床症状もしくは亜臨床症状をまだ経験または示していない対象において発生する状況、障害もしくは状態の１つまたは複数の臨床症状の出現を予防または遅延させ、（２）状況、障害もしくは状態を阻害し、すなわち、疾患または少なくとも１つのその臨床症状もしくは亜臨床症状の発生を抑制または減少させ、あるいは（３）疾患を軽減し、すなわち、状況、障害もしくは状態、またはそれらの臨床症状もしくは亜臨床症状の少なくとも１つの退行をもたらすことが含まれる。
治療を受ける対象への利益は、統計的に有意であるか、または対象もしくは医師が少なくとも知覚できることである。「対象」という用語には、哺乳動物（特に、ヒト）および他の動物（家畜（例えば、ネコおよびイヌを含めた家庭のペット）ならびに非家畜（野生生物など）など）が含まれる。
「治療有効量」とは、状況、障害もしくは状態を治療するために対象に投与したときに、このような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療を受ける対象の年齢、体重、健康状態および反応性によって変化する。
本発明の部分を形成する薬学的に許容される塩には、無機塩基（Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、およびＭｎなど）由来の塩、有機塩基（Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、およびチアミンなど）の塩、キラル塩基（アルキルフェニルアミン、グリシノール、およびフェニルグリシノールなど）の塩、天然アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リシン、アルギニンおよびセリンなど）の塩、非天然アミノ酸（Ｄ−異性体または置換アミノ酸など）の塩、グアニジンの塩、置換グアニジンの塩（置換基は、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択される）、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、およびアルミニウム塩が含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合には、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ヒドロハロゲン化物、酢酸塩（トリフルオロ酢酸塩など）、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅｓ）、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、およびケトグルタル酸塩などの酸付加塩が含まれる。また他の薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、ハロゲン化アルキルまたは硫酸アルキル（ＭｅＩまたは（Ｍｅ）2ＳＯ4など）を有する本発明の化合物の第四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の化合物の好ましい薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、塩酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、２−オキソグルタル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびナフタレン−１，５−ジスルホン酸が含まれる。
薬学的に許容される溶媒和物には、水和物および結晶化の他の溶媒（アルコールなど）が含まれる。本発明の化合物は、当技術分野において公知の方法を使用して、標準的な低分子量溶媒を有する溶媒和物を形成し得る。
本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤（薬学的に許容される担体または希釈剤など）を含む。例えば、本発明の化合物は、薬学的に許容される賦形剤（担体もしくは希釈剤など）を伴い、または担体によって希釈され、または担体（アンプル、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態でよい）内に封入されていてもよい。担体が希釈剤としての機能を果たすとき、担体は、活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、または媒質として作用する固体、半固体、または液体材料でよい。活性化合物は、顆粒状の固体容器上、例えば、サシェ剤中に吸着することができる。
担体または希釈剤には、持続放出材料（モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルなど）単独が、またはワックスと混合されたものが含まれてもよい。医薬組成物にはまた、１種もしくは複数の薬学的に許容される助剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、甘味剤、香味剤、着色剤、または上記の任意の組合せが含まれてもよい。本発明の医薬組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることによって、対象に投与された後、活性成分の急速放出、持続放出、または遅延放出を実現するように製剤し得る。
適切な担体の例には、これらに限定されないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが含まれる。
医薬組成物は、通常の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、軟質もしくは硬質ゼラチン、活性成分を粉末またはペレット形態で含有する糖衣錠、トローチ剤およびロゼンジ剤、エアゾール、溶液剤、懸濁剤または局所適用のための生成物でよい。タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤もしくは同様のものを有する錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤は、経口適用に特に適している。
投与経路は、本発明の活性化合物を効果的に輸送し、適当なまたは所望の作用部位へのＤＰＰ−ＩＶの酵素活性を阻害する任意の経路でよい。適切な投与経路には、これらに限定されないが、経口、経鼻、肺、口腔、皮下、皮内、経皮的、非経口、直腸、デポ、皮下、静脈内、尿道内、筋内、鼻腔内、眼（点眼液によるなど）、または局所（局所軟膏剤によるなど）が含まれる。経口経路が好ましい。
錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤のための好ましい担体には、ラクトース、トウモロコシデンプン、および／またはバレイショデンプンが含まれる。シロップ剤またはエリキシル剤は、加糖ビヒクルを用いることができる場合に使用することができる。
液体製剤には、これらに限定されないが、シロップ剤、乳剤、軟質ゼラチンおよび無菌注射用液体剤（水性もしくは非水性の液体懸濁剤または溶液剤）が含まれる。
非経口適用のために、特に適切なのは、注射用溶液剤または懸濁剤、好ましくは活性化合物をポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解させた水溶液である。
本明細書に記載されているのはまた、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することによって、対象において、ＤＰＰ−ＩＶの阻害によってレギュレートまたは正常化される状態を治療する方法である。
本明細書に記載されているのはまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を投与することによって、対象において、代謝性障害を治療し、血糖を低下させ、ＩＩ型糖尿病を治療し、耐糖能異常（ＩＧＴ）を治療し、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）を治療し、高血糖症を予防または治療し、ＩＩ型糖尿病への耐糖能異常（ＩＧＴ）の進行を遅延させ、インスリンを必要とするＩＩ型糖尿病へのインスリンを必要としないＩＩ型糖尿病の進行を遅延させ、β細胞の数および／またはサイズを増加させ、β細胞のアポトーシスなどのβ細胞変性を予防または治療し、食物摂取障害を治療し、肥満症を治療し、食欲をレギュレートし、または満腹を誘発し、異脂肪血症、高コレステロール血症、または糖尿病性合併症（脳卒中、冠動脈疾患、高血圧症、末梢血管疾患、ニューロパシー、網膜症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎を含む）を治療し、機能性消化不良（過敏性腸症候群など）を治療し、糖尿病、インスリン非依存性真性糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、疼痛、創傷治癒、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満症、代謝症候群、神経変性疾患、認知障害および抗不安疾患（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ）から選択される疾患の治療および／または予防する方法である。
式（Ｉ）の化合物は、上記のような様々な疾患、例えば、ＩＩ型糖尿病、ＩＧＴ、ＩＦＧ、肥満症、食欲抑制のこのような治療、予防、消失、軽減または寛解を必要としている哺乳動物、特にヒトに、または血糖低下剤として、投与し得る。
上記の前記疾患の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用。
式（Ｉ）の化合物は、広範な投与量範囲に亘って有効である。患者のための投与計画の選択において、より高い投与量で開始し、状態が制御されたときに投与量を減少させることが必要であり得ることが多い。正確な投与量は、投与方法、所望の治療、投与する形態、治療を受ける対象および治療を受ける対象の体重によって決まる。
本明細書に記載されているのはまた、投与されると、代謝過程による化学変換を起こし、その後活性薬理学的物質となる本発明の化合物のプロドラッグである。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで式（Ｉ）の化合物に容易に変換可能である本発明の化合物の機能的誘導体である。
本明細書に記載されているものはまた、式（Ｉ）の化合物の活性代謝物を包含する。
ある用語を一度説明すると、特許を通して同じ意味をそれに対して適用する。
代表的な化合物には、
1．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
2．(2S,4R)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
3．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
4．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
5．(2S,4R)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
6．(S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
7．(S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
8．(S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
9．(S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
10．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
11．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
12．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
13．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
14．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
15．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
16．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-3-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
17．N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)メタンスルホンアミド；
18．N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)メタンスルホンアミド；
19．N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド；
20．N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド；
21．N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-2-フルオロベンズアミド；
22．N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
23．N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
24．6-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチルアミノ)ニコチノニトリル；
25．6-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチルアミノ)ニコチノニトリル；
26．2-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチルアミノ)ニコチノニトリル；
27．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イルアミノ)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
28．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-[(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)メチル]-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
29．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)メチル]-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
30．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)メチル]-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
31．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-テトラゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
32．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-テトラゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
33．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(モルホリノメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
34．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(モルホリノメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
35．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(モルホリノメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルジメタンスルホネート；
36．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
37．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
38．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-(((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；39．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(ピペリジン-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
40．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(ピペリジン-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
41．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
42．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
43．(2S,4R)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
44．(S)-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
45．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
46．(S)-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
47．(2S,4R)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
48．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
49．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
50．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
51．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
52．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
53．(2S,4S)-1-(2-((1R,3R)-3-(シアノメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
54．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3R)-1,2,2-トリメチル-3-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
55．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
56．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
57．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
58．(2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
59．(2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-シクロヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
60．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
61．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-3-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
62．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
63．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-(ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
64．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル
65．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
66．(S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
67．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-3-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
68．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
69．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
70．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
71．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル
72．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピラジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
73．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-トリメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
74．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-トリメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
75．(S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-テトラメチル-2,4-ジオキソ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
76．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-テトラメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
77．(2S,4R)-4-フルオロ-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-テトラメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
78．(S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-テトラメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
79．(S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-トリメチル-2-オキソ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
80．(S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
81．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
82．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,5S)-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；および
83．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル
が含まれる。
本発明の別の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供し、他の記号の全ては、スキームＩに示されるように上記で定義した通りである。
Figure 0005775235
 ＃１ カップリング
式中、Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、トシレート、メシレート、トリフレートおよび同様の脱離基から選択される適切な脱離基を表し、ＰＧは、水素または保護基（アセチル、トリフルオロアセチル、Ｆｍｏｃ、アリールスルホニル、ノシル、トシル、ＢｏｃまたはＣＢｚなど）を表し、ｍ＝１であり、全ての他の記号は、上記と同じである。
上記で概説した方法において記載した反応は、本明細書に記載の方法を使用して行われる。
式（ＩＩ）の化合物を、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロエタン、クロロホルムまたはこれらの混合物から選択される溶媒中で、塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、水酸化アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ炭酸塩（炭酸セシウムなど）、およびヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムなど）の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物とカップリングし、式（Ｉ）の化合物が得られる。反応は、室温から還流温度、概ね０℃〜１００℃の範囲の温度で行われる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，４６，２７７４〜２７８９；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，１６，４０９３〜４１０６；ＷＯ２００７／１１３６３４；ＷＯ２００３／００２５５３およびＷＯ９８／１９９９８において公知の方法によって調製することができる。
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム（ＩＩ〜ＩＸ）に要約されているように下記の反応順序によって調製することができる。
Figure 0005775235
 ＃１ エステル化
＃２ アミノ化
＃３ アミン保護
＃４ 還元
スキームＩＩで概説した方法における反応を、下記のステップに記載する。
ステップＩ：周囲温度で無水塩化水素をショウノウ酸のアルコール溶液にパージすることによるショウノウ酸（Ｉａ）のモノエステル化によって、（Ｉｂ）を得た。
ステップＩＩａ：式（Ｉｂ）のカルボン酸官能基を、当技術分野において公知の通常の方法によって、式（Ｉｃ）のアミン官能基に変換する。例えば、溶媒（ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたはこれらの混合物など）中、塩化オキサリルまたは塩化チオニルを使用して、酸を酸塩化物に最初に変換する。反応は、０℃から還流温度、概ね０〜１００℃の範囲の温度で行われる。酸塩化物を、有機溶媒（酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアンモニア水など）中にてアンモニアで処理し、アミドを得た。
アミドは、通常のホフマン条件下でアミンに変換する。アミンはまた、フェニルヨードニウムビス（トリフルオロアセテート）（ＰＩＦＡ）またはフェニルヨードニウムジアセテート（ＰＩＤＡ）が促進するアミドのホフマン転位によって調製することができる。
代わりに、酸を、３０〜５０℃の温度範囲で、溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルなど）の存在下で、酸性条件下にて、アジド（ＮａＮ3またはジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）など）で処理することによってアミンに変換する。
ステップＩＩｂ：このように形成されたアミンを、通常のアミン保護基（Ｂｏｃ、ＣＢｚ、Ｆｍｏｃなど）で保護する。
代わりに、式（Ｉｃ）のＢｏｃ保護されたアミンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，４０，３３５４に記載されているように、ｔ−ＢｕＯＨ中での四酢酸鉛によるアミドの酸化的転位によって調製する。
ステップＩＩＩ：０℃〜７０℃の範囲の温度で不活性溶媒（ＴＨＦ、エーテルまたはその混合物など）中での適切な還元剤（ＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ4およびＤＩＢＡＬ−Ｈなど）を使用した式（Ｉｃ）の化合物の還元によって、式（Ｉｄ）のアルコールを得る。
Figure 0005775235
 ＃１ 脱保護
＃２ アジ化
＃３ 還元
＃４ シアノ化
＃５ ヒドロキシルアミン
スキームＩＩＩで概説した方法における反応を、下記のステップに記載する。
ステップＩ：式（Ｉｅ）の化合物は、不活性溶媒（ＤＣＭ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＣＨＣｌ3または同様のものなど）中、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジンなど）の存在下で、約０℃〜１０℃にて、メシル化、トシル化またはハロゲン化によって、式（Ｉｄ）の化合物のヒドロキシル基を脱離基Ｌに変化させることによって調製する。
ステップＩＩａ：塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、水酸化アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物など）、アルカリ炭酸塩（炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）など）の存在下で、トルエン、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯ、ジクロロエタン、クロロホルムまたはこれらの混合物から選択される溶媒中、式（Ｉｅ）の化合物と式Ｒ1Ｈの化合物とのカップリングによって、式（ＩＩ−１）の化合物が得られ、式（ＩＩ−１）の化合物（Ｒ1は、上記で定義した通りである）が得られた。反応は、０℃から還流温度、概ね０〜１５０℃の範囲の温度で行われる。
ステップＩＩｂ：式（ＩＩ−１）の化合物（ＰＧは、保護基である）のアミン脱保護によって、式（ＩＩ−１）の化合物（ＰＧは、水素である）がその塩または遊離塩基の形態で得られる。脱保護は、酸（塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など）を使用して当技術分野において公知の通常の方法によって、あるいは−１０℃〜５０℃の範囲の温度で、溶媒（ジクロロメタン、酢酸エチル、水など、またはこれらの混合物など）の存在下で、触媒（Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケルなど）を使用して水素化によって行い得る。
ステップＩＩＩａ：アジ化反応は、５０〜９０℃で、トルエン、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯまたはこれらの混合物から選択される溶媒中、式（Ｉｅ）の化合物とアジ化ナトリウムとを反応させることによって行う。
ステップＩＩＩｂ：このように形成されたアジド化合物を、０℃〜５０℃の範囲の温度で、溶媒（ジクロロメタン、酢酸エチル、水など、またはこれらの混合物など）の存在下で、触媒（Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケル）を使用して、水素化によって式（Ｉｆ）のアミンに還元する。
ステップＩＶａ：ステップＩＩＩｂで調製したアミンを、不活性溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ3など）中、約０〜１０℃にて、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジンなど）の存在下で、Ｘ1ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2Ｙ1Ｘ1（Ｘ1は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり、Ｙ1は、ＳＯ2またはＣＯである）と反応させ、それに続く溶媒（メタノール、エタノールなど）中、塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）の存在下での環化によって、式（ＩＩ−２）の化合物（ＰＧは、保護基を表す）が得られる。
ステップＩＶｂ：アミン脱保護を、ステップＩＩｂと同様に行い、式（ＩＩ−２）の化合物をその塩または遊離塩基形態で得る。
ステップＶ：式（Ｉｅ）の化合物を、非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）の存在下で８０〜１００℃にてシアノ化剤（ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ＣｕＣＮなど）で処理し、式（Ｉｇ）の化合物が得られる。
ステップＶＩ：式（Ｉｇ）の化合物をヒドロキシルアミン（５０％水溶液）で処理することによって、アミドキシムが生じ、それを適当な酸とカップリングし、それに続く酸性条件下での環化によって、式（ＩＩ−３）の化合物が得られる（ＰＧは、保護基を表す）。アミン脱保護はステップＩＩｂと同様に行われ、式（ＩＩ−３）の化合物がその塩または遊離塩基形態で得られる。
式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）および（ＩＩ−３）の化合物を、スキームＩに示されているように式（ＩＩＩ）の化合物で処理し、式（Ｉ）の最終化合物が形成された。
Figure 0005775235
 ＃１ アミノ化
＃２ アミン保護
＃３ 脱酸素化
＃４ 脱保護
＃５ 還元
スキームＩＶで概説した方法における反応を、下記のステップに記載する。
ステップＩ：スキームＩＩのアミノ化ステップに記載したような式（Ｉｈ）の化合物のアミノ化によって、式（ＩＩ−４）の化合物が得られる。式（Ｉｈ）の化合物は、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．１９９６，１９４１〜１９４８に記載された方法によって調製した。
ステップＩＩ：ステップＩで形成されたアミンは、通常のアミン保護基（Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、アセチル、ベンゾイル、およびベンジルなど）によって保護され、式（Ｉｉ）の化合物が得られる。反応は、０℃〜５０℃の範囲の温度で、不活性溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ3など）中、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジンなど）の存在下で行うことができる。
ステップＩＩＩ：ラクトールへのラクトンの還元は、−７８℃〜７０℃の範囲の温度にて不活性溶媒（ＴＨＦなど）中でＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ4、ＬｉＢＨ4、ＬｉＥｔ3ＢＨから選択される適切な還元剤を使用することによって行われ、式（Ｉｊ）の化合物が得られる。
ステップＩＶ：ラクトールを、−１０〜１０℃の範囲の温度で、不活性溶媒（ＴＨＦ、ＤＣＭなど）中、Ｅｔ3ＳｉＨおよびＢＦ3・Ｅｔ2Ｏを使用して式（ＩＩ−５）の環状エーテルに脱酸素化する。アミン保護されたラクトールを、スキームＩＩＩの脱保護ステップと同様に脱保護し、式（ＩＩ−５）の化合物をその塩または遊離塩基形態で得る。保護基がアセチルである場合、保護基を、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００９，１１ （２），４３３〜４３６に記載された方法によって脱保護する。
式（ＩＩ−４）および（ＩＩ−５）の化合物を、スキームＩに示されているように式（ＩＩＩ）の化合物で処理し、式（Ｉ）の最終化合物が形成された。
Figure 0005775235
 ＃１ アミノ化
＃２ 還元
スキームＶで概説した方法における反応を、下記のステップに記載する。
ステップＩ：スキームＩＩのアミノ化ステップに記載されているように、式（Ｉｋ）の化合物のアミノ化によって、式（ＩＩ−６）の化合物が得られる。式（Ｉｋ）の化合物を、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．１９９６，１９４１〜１９４８に記載されている方法によって調製する。
ステップＩＩ：アミンへのイミドの還元は、０℃〜７０℃の範囲の温度にて不活性溶媒（ＴＨＦなど）中でＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ4、ＬｉＢＨ4、ＬｉＥｔ3ＢＨから選択される適切な還元剤を使用することによって行われ、式（ＩＩ−７）の化合物が得られる。
式（ＩＩ−６）および（ＩＩ−７）の化合物を、スキームＩに示されているように式（ＩＩＩ）の化合物で処理し、式（Ｉ）の最終化合物が形成された。
Figure 0005775235
 ＃１ 加水分解
＃２ アミドキシム
スキームＶＩで概説した方法における反応を、下記のステップに記載する。
ステップＩａ：エステルの加水分解は、溶媒（テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサンまたはこれらの混合物など）中、適切な塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨなど）の存在下で行われ、酸が得られる。
ステップＩｂ：適切な溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンなど）中、カップリング剤（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）など）を使用して、上記の酸を適当なアミドキシムとカップリングし、それに続く還流トルエン中の触媒量の酸の存在下での環化によって、式（ＩＩ−８）の化合物を得た。
スキームＩに示すように式（ＩＩ−８）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物で処理し、式（Ｉ）の最終化合物が形成された。
Figure 0005775235
 ＃１ アミドキシム
＃２ アミノ化
スキームＶＩＩで概説した方法における反応を、下記のステップに記載する。
ステップＩ：スキームＶＩに記載されるように、酸（Ｉｂ）を、式（Ｉｌ）の化合物に変化させる。
ステップＩＩ：式（ＩＩ）の化合物のエステル官能基の加水分解、それに続くスキームＩＩのアミノ化ステップに記載されているようなアミノ化によって、式（ＩＩ−９）の化合物が得られる。
スキームＩに示されているように、式（ＩＩ−９）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物で処理し、式（Ｉ）の最終化合物を得た。
Figure 0005775235
 ＃１ 還元
＃２ 酸化
＃３ ウィティッヒ反応
＃４ 脱保護
＃５ 加水分解
＃６ アミノ化
スキームＶＩＩＩで概説した方法における反応を、下記のステップに記載する。
ステップＩ：式（Ｉｂ）の化合物のカルボン酸官能基を、エステルの存在下でボラン−ジメチルスルフィド錯体によって選択的に還元し、式（Ｉｍ）のアルコールを得る。
ステップＩＩ：アルデヒドへのアルコール（Ｉｍ）の酸化は、酸化剤（塩化クロム酸ピリジニウム、Ｊｏｎｅｓ試薬、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなど）を使用して、または塩化オキサリルで活性化したＤＭＳＯ（スワーン酸化）によって行われ、式（Ｉｎ）のアルデヒドが得られる。反応は、不活性溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦなど）中で−７８℃から室温の範囲の温度で行うことができる。
ステップＩＩＩ：式（Ｉｎ）のアルデヒドからの式（Ｉｏ）のアルケンを、ウィティッヒ反応条件によって調製した。反応は、不活性溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦなど）中で０℃から室温の範囲の温度で水素化ナトリウムの存在下で行われる。
ステップＩＶａ：式（Ｉｏ）のアルケンを、室温から、使用する溶媒の還流温度の範囲の温度で、適切な溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、酢酸エチルなど）中、水素の存在下で還元剤（Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケルなど）によって還元した。
ステップＩＶｂ：上記の還元化合物の脱保護を、当技術分野において公知の通常の方法によって、例えば、酸（塩酸、トリフルオロ酢酸など）によって、または室温から使用する溶媒の還流温度の範囲の温度で、適切な溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、酢酸エチルなど）中での触媒量の水素化条件によって行う。
ステップＶ：式（Ｉｐ）の化合物を、ステップＩに記載したように式（Ｉｑ）のアルコールに還元する。
ステップＶＩ：式（Ｉｒ）の化合物は、約０℃〜１０℃で不活性溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ3など）中、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジンなど）の存在下で、メシル化、トシル化またはハロゲン化によって、式（Ｉｑ）の化合物のヒドロキシル基を脱離基Ｌに変化させることによって調製する。
ステップＶＩＩ：塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、水酸化アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物など）、アルカリ炭酸塩（炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）など）の存在下で、トルエン、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯ、ジクロロエタン、クロロホルムまたはこれらの混合物から選択される溶媒中、式（Ｉｒ）の化合物と式Ｒ1Ｈの化合物とのカップリングによって、式（Ｉｓ）の化合物が得られ、式（Ｉｓ）の中間体が得られた。０℃から還流温度の範囲の温度、概ね０℃〜１５０℃で反応は行われる。
ステップＶＩＩＩ：式（Ｉｓ）の化合物のエステル官能基の加水分解、それに続くスキームＩＩのアミノ化ステップに記載されているようなアミノ化によって、式（ＩＩ−１０）の化合物が得られる。
式（ＩＩ−１０）の化合物をスキームＩに示されるような式（ＩＩＩ）の化合物で処理し、式（Ｉ）の最終化合物が形成された。
Figure 0005775235
 ＃１ 加水分解
＃２ アミノ化
スキームＩＸで概説した方法における反応を、下記のステップに記載する。
ステップＩ：式（Ｉｍ）の化合物は、スキームＩＩＩのステップＩと同様に調製することができる。
ステップＩＩ：スキームＩＩＩのステップＩＩによる式（Ｉｔ）の化合物と式Ｒ1Ｈの化合物とのカップリングによって、式（Ｉｕ）の化合物が得られた。
ステップＩＩＩ：式（Ｉｕ）の化合物のエステル官能基の加水分解、それに続くスキームＩＩのアミノ化ステップに記載されているようなアミノ化によって、式（ＩＩ−１１）の化合物が得られる。
式（ＩＩ−１１）の化合物を、スキームＩに示すように式（ＩＩＩ）の化合物で処理し、式（Ｉ）の最終化合物が形成された。
下記で示す例は例示の目的のためのみに提供し、したがって本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
中間体１：（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンタンカルボキシレート
Figure 0005775235
 上記の中間体を、下記のような手順に従って調製した。
ステップＩ：撹拌した（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、無水ＨＣｌを室温で２時間泡立てた。メタノールを蒸発させ、泡立ちが止まるまで残渣を５％炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、次いで５％水酸化ナトリウムを加えた。ジイソプロピルエーテルによる抽出によってジエステル副生成物を除去した。水層を１０％ＨＣｌで酸性化し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸（４．３８ｇ）を８３％収率で得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.53-1.55 (m, 1H), 1.80-1.84 (m, 1H), 2.19-2.22 (m, 1H), 2.25-2.57 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H); 3.70 (s, 3H); m/z (M+1): 214.
ステップＩＩ：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸（４．１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）および塩化オキサリル（２．１ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）溶液に、２滴のＤＭＦを加えた。溶液を−１５℃で５時間撹拌した。全ての揮発性物質を、窒素ガスを通過させることによって除去した。残渣をＴＨＦに溶解し、溶液を、ＮＨ3ガスで飽和させて−３０℃に維持した８０ｍＬの無水アセトニトリルに滴下で添加した。反応混合物をさらに１５分間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を熱い酢酸エチル中に入れ、溶液を濾過した。溶媒の蒸発の後で得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−カルバモイル−２，２，３−トリメチルシクロペンタンカルボキシレート（３．４５ｇ）を８４％収率で得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.45-1.48 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 5.60 (d, J=37.96, 2H) ; m/z (M+1): 213.
ステップＩＩＩ：撹拌したメチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−カルバモイル−２，２，３−トリメチルシクロペンタンカルボキシレート（２．６ｇ；１２．２ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１２ｍＬ）溶液に、０．２ｍＬの塩化第二スズ、続いて四酢酸鉛（７．０２ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流させながら２４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで溶解し、１０％Ｋ2ＣＯ3溶液で洗浄した。
エーテル抽出物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，２，３−トリメチルシクロペンタンカルボキシレート（２．５８ｇ）を７４％収率で得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 3H), 2.72-2.76 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.73 (bs, 1H); m/z (M+1): 285.
中間体２：ｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルカルバメート
Figure 0005775235
 メチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，２，３−トリメチルシクロペンタンカルボキシレート（２．３８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）懸濁液に、ＮａＢＨ4（２．５２ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を３時間の期間に亘り加えた。反応混合物を還流させながら２４時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、ｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル］カルバメート（２ｇ）を９３％収率で白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.52 (m, 1H), 1.82-1.96 (m, 4H), 3.53-3.57 (dd, J=7.8 & 17.7 Hz,1H), 3.70-3.74 (dd, J=5.4 & 10.2 Hz, 1H), 4.63 (bs, 1H); m/z (M+1): 258.
中間体３：（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチルメタンスルホネート
Figure 0005775235
 ０℃に維持した撹拌したｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル］カルバメート（２．０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．４ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、塩化メタンスルホニル（１．９１ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を３０分の期間に亘り滴下で添加し、撹拌を２時間続けた。引き続いて、反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、乾燥させ、淡黄色の粗粘着性の塊を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製し、メタンスルホン酸（１Ｓ，３Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２，３−トリメチル−シクロペンチルメチルエステル（２．０１ｇ）を７６％収率でオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.49(m, 1H), 1.85-2.04 (m, 3H), 2.20-2.24 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 4.10-4.15 (dd, J=8 & 9.24 Hz, 1H), 4.24-4.29 (dd, J=6.44 & 9.52 Hz,1H), 4.47 (s, 1H); m/z (M-55): 280.1; [α] D +36.3° (C, 1.0, メタノール).
中間体４：ｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（アジドメチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルカルバメート
Figure 0005775235
 中間体３（１．４８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ3（０．５７ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ2雰囲気下にて１２時間撹拌し、温度を６０℃に維持した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、０．６５ｇのアジドに濃縮した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.8 (s, 3H), 0.9(d, 3H), 1.15(s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.68-1.80(m, 1H), 1.90-2.04 (m, 4H), 3.15-3.20 (dd, J=8.64 & 8.88,1H), 3.31-3.42(dd, J=5.4 & 5.56, 1H), 3.08-3.41 (m, 2H), 4.51 (s, 1H).
中間体５：ｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル］カルバメート
Figure 0005775235
 中間体（４）アジド（０．６５ｇ）を酢酸エチルに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（８５ｍｇ）を加え、５０ｐｓｉで１時間水素化し、０．６ｇのアミンを半固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 400 MHz δ 0.69 (s, 3H), 0.98(d, 3H), 1.22(s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.71-1.78(m, 4H), 1.93-1.98(m, 1H), 2.45-2.76 (m, 2H), 6.37 (bs, 2H); m/z(M+H): 257.2.
中間体６：（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，２，３−トリメチルシクロペンタンカルボン酸
Figure 0005775235
 中間体１のメタノール溶液に、ＮａＯＨ溶液を加え、３時間還流させた。反応混合物を濃縮し、０．１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 3H), 2.72-2.76 (m, 1H), 4.73 (bs, 1H); m/z(M-H): 270.1.
中間体７：ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（シアノメチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル］カルバメート
Figure 0005775235
 ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のＮａＣＮ（１．１８ｇ、０．０２８７ｍｏｌ）の混合物に、中間体３（４．１８ｇ、０．０１２４ｍｏｌ）を加え、８０〜８５℃に６時間加熱した。反応の完了後、それを酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ｒｏｔａｖａｐｏｒ上で濃縮し、茶色の粘着性の塊を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。１．７５ｇ、オフホワイトの固体；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.81(s, 3H), 1.09(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.01-2.22(m, 5H), 2.33-2.39(dd, J=4.88 Hz & J= 4.68 Hz,1H), 2.38-2.41 (m, 1H), 4.47(m, 1H). m/z(M-1): 265.2.
中間体８：メチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，２，３−トリメチルシクロペンタンカルボキシレート
ステップ１において（１Ｓ，３Ｒ）（−）ショウノウ酸から出発して、中間体１と同様に調製した。
Figure 0005775235
 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 3H), 2.72-2.76 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.73 (bs, 1H); m/z (M+1): 285.
中間体９：ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル］カルバメート
中間体８から出発して、中間体２と同様に調製した。
Figure 0005775235
 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.52 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.96-2.01(m, 3H), 3.53-3.57 (dd, J=7.8 Hz & 17.7 Hz,1H), 3.71-3.74 (dd, J=5.4 & 10.2 1H), 4.62 (bs, 1H); m/z (M+1): 258.中間体１０：メタンスルホン酸（１Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２，３−トリメチル−１−シクロペンチルメチルエステル
中間体９から出発して、中間体３と同様に調製した。
Figure 0005775235
 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.49(m, 1H), 1.85-2.04 (m, 3H), 2.16-2.24 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 4.10-4.15 (dd, J=8 & 9.24, 1H), 4.25-4.29 (dd, J=6.44 & 9.52,1H), 4.48 (s, 1H).
中間体１１：ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（アジドメチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル］カルバメート
中間体１０から出発して、中間体４と同様に調製した。
Figure 0005775235
 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.8 (s, 3H), 0.9(d, 3H), 1.15(s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.68-1.80(m, 1H), 1.90-2.04 (m, 4H), 3.08-3.41 (m, 2H), 4.51 (s, 1H).
中間体１２：ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル］カルバメート
中間体１１から出発して中間体５と同様に調製し、精製をせずにそれ自体として使用した。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２５７．２。
Figure 0005775235
 中間体１３：（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，２，３−トリメチルシクロペンタンカルボン酸
Figure 0005775235
 中間体８から出発して、中間体６と同様に調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 3H), 2.72-2.76 (m, 1H), 4.73-4.75 (bs, 1H); m/z(M-H): 270.1.
中間体１４：ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（シアノメチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル］カルバメート
中間体１０から出発して、中間体７と同様に調製した。
Figure 0005775235
 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.81(s, 3H), 1.09(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.01-2.22(m, 5H), 2.33-2.39(dd, J=4.88 Hz & J= 4.68 Hz,1H), 2.38-2.41 (m, 1H), 4.47(m, 1H). m/z(M-1): 265.2.
中間体１５：（１Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−３，５，８，８−テトラメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン
Figure 0005775235
 ステップ１：（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（メチルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸
Figure 0005775235
 ４０％メチルアミン水溶液（７０ｍＬ）およびショウノウ酸無水物（５ｇ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．６７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、２４時間さらに撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃ＨＣｌで０〜５℃にて酸性化した。形成された白色の沈殿物を濾過し、乾燥させた（５．２ｇ）。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２１４．１。
ステップ２：（１Ｒ）−１，３，８，８−テトラメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン
Figure 0005775235
 ステップ１の中間体（４．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に、塩化アセチル（５．２５ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を加え、２４時間還流させた。反応後、酢酸エチルを減圧下で除去し、粗材料を酢酸エチルおよびヘキサンを使用したカラムによって精製した（３．７ｇ）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.8(s, 3H), 0.9(s, 3H), 1.1(s, 3H), 1.60-1.61(m, 1H), 1.71-1.83(m, 1H), 1.88-1.95(m, 1H), 2.11-2.2(m, 1H), 2.65(d, 1H), 2.91(s, 3H). m/z(M+H): 196.1.
ステップ３：（１Ｒ，５Ｒ）−３，５，８，８−テトラメチル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸
Figure 0005775235
 Ｎ2雰囲気下にて−９５℃に維持したステップ２の中間体（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、シクロヘキサン中の１．２ＮのＳｅｃ．ＢｕＬｉ（９．５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間−９５℃で撹拌した後、ドライアイスの小片（２ｇ）を加え、反応混合物をこの温度で１時間保持し、その後水（３ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を室温に温めた。これに、５％ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、水層を分離し、ＫＨＳＯ4でｐＨ２にまで酸性化した。これをジエチルエーテルで再び抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した（１．８５ｇ）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.0(s, 3H), 1.1(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.88-1.98(m, 2H), 2.64-2.72(m, 1H), 2.8(m, 1H), 3.13(s, 3H). m/z(M-H): 238.
ステップ４：（１Ｓ，５Ｒ）−３，５，８，８−テトラメチル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキサミド
Figure 0005775235
 ステップ３の中間体の塩化チオニル溶液を、２時間還流させた。その後、塩化チオニルを蒸留によって完全に除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、温度を０℃に維持して２３％ＮＨ3水溶液（４０ｍＬ）を加えた。反応物をさらに２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、薄茶色の固体（２．６９ｇ）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.95(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.88-1.94(m, 2H), 1.97-2.02(m, 1H), 2.88-2.94(m, 1H), 3.13(s, 3H), 5.8-6.1(d, 1H). m/z(M+H): 239.1.
ステップ５：（１Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−３，５，８，８−テトラメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン
Figure 0005775235
 ステップ４の中間体（２．５ｇ）を、各々１：１：０．５の比の酢酸エチル、アセトニトリルおよび水の溶媒混合物（２０ｍＬ）に溶解した。これに、ＰＩＦＡ（６．３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、４５℃の温度で５時間撹拌した。反応物を室温で８時間さらに撹拌した。７０℃で１０分間加熱することによって過剰なＰＩＦＡは分解した。反応混合物を減圧下で濃縮し、希ＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を分離し、ＮａＨＣＯ3で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．５ｇの固体を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.76(s, 3H), 0.98(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.77-1.97(m, 4H), 3.11(s, 3H). m/z(M+H): 211.
中間体１６：（１Ｒ，５Ｒ）−３，５，８，８−テトラメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−１−アミン
Figure 0005775235
 撹拌した水素化アルミニウムリチウムの乾燥ＴＨＦ懸濁液に０℃にて、中間体１５のＴＨＦ溶液をゆっくり加えた。反応が完了した後（ＴＬＣによってモニター）、水を加え、分離した沈殿物を濾過した。濾液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を一緒に合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。６５ｍｇの純粋な生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーによる粗材料の精製によって得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.8(s, 3H), 0.9(s, 6H), 1.21-1.29(m, 4H), 1.67-1.72(m, 1H), 1.83-1.9(m, 1H), 2.19-2.2(d, J=10.8 Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 2.32(d, J= 10.84 Hz, 1H), 2.39(s, 2H). m/z(M+H): 183.1.
中間体１７：（１Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５，８，８−トリメチル−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
Figure 0005775235
 ステップ１：（１Ｓ，５Ｒ）−５，８，８−トリメチル−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸
この中間体は、文献の手順（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．１９９６，１９４１〜１９４８）を使用して、（＋）ショウノウ酸無水物から出発して調製した。
Figure 0005775235
 融点２４３℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.93(s, 3H), 0.98(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.78-1.98(m, 3H), 2.31-2.39(m, 1H), 3.93(d, J= 10.84 Hz, 1H), 4.17(d, J=10.88 Hz, 1H) 12.77(bs, 1H); m/z(M-H): 211.
ステップ２：（１Ｓ，５Ｒ）−５，８，８−トリメチル−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキサミド
Figure 0005775235
 ステップ１の中間体のジクロロメタン（０．７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）溶液に、塩化オキサリル（０．３２ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃にて２時間撹拌した。揮発性物質を、Ｎ2ガスをパージすることによって除去した。残渣を２５ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、これに、２５ｍＬの２３％アンモニア水を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。1H- NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.93(s, 6H), 1.15(s, 3H), 1.88-2.05(m, 3H), 2.73-2.82(m, 1H), 3.97(d, J=10.9 Hz,1H), 4.17(d, J=10.9 Hz, 1H), 5.85(bs, 1H), 6.25(bs, 1H); m/z(M+H): 212.3.
ステップ３：（１Ｒ，５Ｒ）−１−アミノ−５，８，８−トリメチル−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
Figure 0005775235
 ステップ２の中間体（０．４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、各々１：１：０．５の比の酢酸エチル、アセトニトリルおよび水の溶媒混合物（５ｍＬ）に溶解した。これに、ＰＩＦＡ（１．１４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、温度を４５℃に維持しながら５時間撹拌した。反応物を室温で８時間さらに撹拌した。７０℃で１０分間加熱することによって、過剰なＰＩＦＡは分解した。反応混合物を減圧下で濃縮し、希ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を分離し、ＮａＨＣＯ3で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．２６ｇの固体を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.9(s, 3H), 0.93(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.77-1.93 (m,3H), 2.06-2.12(m, 1H), 3.89(d, J= 10.76 Hz, 1H), 4.09(d, J=10.72 Hz, 1H); m/z(M+H): 184.1.
中間体１８：１Ｒ，５Ｒ）−５，８，８−トリメチル−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−アミン
Figure 0005775235
 ステップ１：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｒ）−５，８，８−トリメチル−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］アセトアミド
Figure 0005775235
 ０℃に維持した撹拌した中間体１７のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、塩化アセチル（０．１７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を１５分間に亘り加え、さらに１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、０．１７ｇのオフホワイトの固体生成物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.91(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.0(s, 3H), 1.81-1.90(m, 1H), 1.96-2.29(m, 2H), 2.1(s, 3H), 3.1-3.2(m, 1H), 3.95 (d, J=10.84 Hz, 1H), 4.08(m, J=9.72 Hz, 1H), 5.96(bs, 1H). m/z(M+H): 226.2.
ステップ２：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５，８，８−トリメチル−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］アセトアミド
Figure 0005775235
 水素化アルミニウムリチウム（０．２５３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ懸濁液に、２ｍＬのＴＨＦ中のステップ１の中間体を室温にて滴下で添加し、３０分間撹拌した。
完了後、温度を０℃より下に維持しながら反応混合物を数滴の水でクエンチし、白色の沈殿物が形成されるまで撹拌した。反応物を濾過し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、１対のジアステレオマー混合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.81(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.68-1.92(m, 3H), 2.03(s, 3H), 2.34-3.36(m, 0.25H), 2.75-2.81(m, 0.75H), 3.06 (d, J= 10.8 Hz, 0.25H), 3.21(d, J=11.32 Hz, 0.75H), 3.74(d, J= 11.32 Hz, 0.75H), 3.95(d, J=10.70 Hz, 0.25H), 5.2(d, J=6.4 Hz, 0.75H), 5.34(s, 0.25H), 5.50(bs, 1H), 5.73(d, J= 6.6 Hz, 1H). m/z(M+59; 陰イオンモード): 286.2.
ステップ３：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｒ）−５，８，８−トリメチル−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］アセトアミド
Figure 0005775235
 撹拌したステップ２の中間体（０．２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下にて、Ｅｔ3ＳｉＨ（０．８４ｍＬ；５．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。これに、三フッ化ホウ素エーテラート（０．３３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、１０分の期間に亘り滴下で添加した。室温にて５時間撹拌を続けた。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮し、１６５ｍｇの表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.78(s, 3H), 0.89(s, 3H), 1.1(s, 3H), 1.60-1.64(m, 1H), 1.72-1.78(m, 2H), 1.85(s, 3H), 2.60-2.67(m, 1H), 3.06(d, J= 10.96 Hz, 1H), 3.67(d, J= 10.92 Hz, 1H), 3.78(d, J=10.48 Hz, 1H), 3.92(d, J= 10.48 Hz,1H) 5.16(bs, 1H). m/z(M+1): 212.2.
ステップ４：（１Ｒ，５Ｒ）−５，８，８−トリメチル−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−アミン
Figure 0005775235
 ０℃に維持したステップ３の中間体（０．１６５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）およびピリジン（０．３７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）溶液に、塩化オキサリルを撹拌しながら加えた。３０分後、プロピレングリコール（０．４６ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を上記の反応混合物に加え、反応物を室温に温めた。エチルアルコールを加えた後、反応混合物を濃縮した。残渣を１ＮのＨＣｌおよびｔｅｒｔ−ブチルエーテルに分配した。水層を分離し、４ＮのＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗材料を、それ以上精製することなく次のステップにかけた。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：１７０．２。
中間体１９：（１Ｓ，５Ｓ）−５，８，８−トリメチル−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−アミン
（１Ｓ，３Ｒ）（−）ショウノウ酸から出発して中間体１７と同様に調製した。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：１７０．２
Figure 0005775235
 中間体２０：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 この中間体は、文献の手順（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８，１６，４０９３〜４１０６；ＷＯ２００７／１１３６３４およびＵＳ２００７／０１１２０５９）を使用して、白色の固体として、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリンから出発して調製した。ｍｐ１３９〜１４１℃；ＩＲ ｃｍ-1：３０３１、３００７、２９６２、２２４１、１６７９、１４０７、１２８０、１２２５、１０７６、８６０；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm (回転異性体2種の3:1混合物) 2.25-2.5 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.55-4.3(m, 2H), 4.96(d, 0.8H, J=9.2 Hz), 5.07 (d, 0.2H, J=9.2 Hz), 5.45 (d, 0.8H, J=51.5 Hz), 5.41 (d, 0.2H, J=51.5 Hz); m/z (M+18): 208; [α] D -120.6 ° (C, 1.0, メタノール).
中間体２１：（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 この中間体は、文献の手順（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,２００３，４６，２７７４〜２７８９）を使用して、オフホワイトの固体として、Ｌ−プロリンから出発して調製した；ｍｐ５３〜５７℃；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm (trans/cisアミド回転異性体の4：1 混合物)2.10-2.40 (m, 4H), 3.55-3.66 (m, 1H), 3.66-3.79 (m, 1H), 4.03-4.21 (m, 0.4H, CH2Cl), 4.09 (s, 1.6H, CH2Cl), 4.76 (m, 0.8H, CHCN), 4.87 (dd, 0.2H, J= 7.4および2.2 Hz, CHCN); m/z (M+18): 190; [α] D -150.31°(C, 1.0, メタノール).
中間体２２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 この中間体は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｅｒｓ １９９８，３９，１１６９〜１１７２およびＷＯ２００７／１１３６３４に記載されている手順に従って調製した。
融点：９７〜１００℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.44-2.57(m, 1H), 2.77-2.83(m, 1H), 3.55-4.4(m, 4H), 4.81(t, J=8.3 Hz, 0.8H), 5.01(t, J=8.36 Hz, 0.2H)5.35(d, J=51.3 Hz, 0.2H), 5.38(d, J= 51 Hz, 0.8H); m/z (M+18): 190; [α] D -153.39° (C, 1.0, メタノール), m/z (M+18): 208.1
〔例１〕
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルカルバメート：
Figure 0005775235
 １Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．２３２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．５５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）の懸濁液に、中間体３（１．０１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０〜８５℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温にし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１３５ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3): 400MHz δ 0.91 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.45 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 3.95-4.01 (dd, J=10.3& 13.2 Hz, 1H), 4.23-4.28 (dd, J=4.76 & 13.4 Hz,1H), 4.48 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.05 (s, 1H); m/z (M+1): 309.2.
ステップ２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンアミン塩酸塩
Figure 0005775235
 飽和ＨＣｌの酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を、ステップ１の中間体（０．１３０ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。
揮発性物質を減圧下で除去し、９０ｍｇの所望の生成物を得た。1H NMR (d6-DMSO): 400MHz δ 0.91 (s, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.53(m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 4.10-4.15 (dd, J=9.88および13.1 Hz,1H), 4.24-4.28 (dd, J=4.96および13.4 Hz,1H), 8.00 (bs, 3H), 8.01(s, 1H), 8.62 (s, 1H); m/z (M+1): 209.2.
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 撹拌したステップ２の中間体（０．０９７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．２１８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０３３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．０７６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を加え、反応混合物を窒素雰囲気下にて２４時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、生成物をオフホワイトの固体（０．０４２ｇ）として得た。ｍｐ：１８６〜１８８；ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４６および１６６２ｃｍ-1；1H NMR (CDCl3): 400 MHz δ 0.93(s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.40-1.44(m, 1H), 1.63-1.70 (m, 4H), 2.39-2.44(m, 2H), 2.66-2.74(m, 1H), 3.35-3.52 (m, 2H), 3.65-4.1 (m, 2H), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.25-4.30 (dd, dd, J=4.4 &13.6 Hz, 1H), 4.96(d, J=9.2 Hz, 0.8H, 回転異性体) 5.12 (d, J=9.2 Hz, 0.2H, 回転異性体), 5.42(d, J=48 Hz, 0.2H 回転異性体), 5.50(d, J=48 Hz, 0.8H, 回転異性体), 8.07 (s, 1H), 8.09 (s, 1H); m/z (M+1): 363.2.
〔例２〕
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルメタンスルホネート
Figure 0005775235
 例１のステップ２の中間体（０．０９７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．２１８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．０３３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ懸濁液に、中間体２２（０．０７６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。遊離塩基を、例１のステップ３に記載されているように単離した。単離した遊離塩基（２０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中のメタンスルホン酸（５．３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで数回粉砕し、０．０２ｇの表題化合物を白色の吸湿性固体として得た。1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 1.07(s, 3H), 1.15(s, 3H), 1.4(s, 3H), 1.66-1.78(m, 2H), 1.86-1.87(m, 1H), 2.1-2.12(m, 1H), 2.50-2.55(m, 2H), 2.79(s, 3H), 2.85-2.92(m, 1H), 3.8-4.14(m, 3H), 4.1-4.3(m, 2H), 4.5-4.53(m, 1H), 4.97(t, J=8 Hz, 0.8H ), 5.25(t, J=8 Hz, 0.2H ), 5.41(d, J=48 Hz, 0.2H ), 5.42(d, J=48 Hz, 0.8H ), 8.08(s, 1H), 8.51(s, 1H). m/z(M+H): 363.2.
〔例３〕
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル：
Figure 0005775235
 ステップ１：（１Ｓ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−シクロペンチルアミン塩酸塩
Figure 0005775235
 中間体１０を使用して、例１に記載されている手順に従って調製した。1H NMR (d6-DMSO): 400MHz δ 0.92 (s, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.52(m, 2H), 1.62 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 4.09-4.15 (dd, J=9.7 & 13.4 Hz,1H), 4.24-4.30 (dd, J=5.1 &13.5 Hz,1H), 8.05 (bs, 3H), 8.07(s, 1H), 8.68 (s, 1H); m/z (M+1): 209.2.
ステップ２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（（１Ｓ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−シクロペンチルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 例１のステップ３に記載されているように、２ｍＬのＤＭＳＯ中、Ｋ2ＣＯ3（０．１０８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０１６ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の存在下で、ステップ１の中間体（０．０４８ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）と中間体２０（０．０３７ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）とのカップリング反応によって、３８ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。ｍｐ：１３２〜１３５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４１および１６５５ｃｍ-1；1H NMR (CDCl3): 400 MHz δ 0.97 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.36-1.41 (m, 1H), 1.59-1.70 (m, 4H), 2.36-2.40(m, 2H), 2.65-2,73 (m, 1H), 3.30 (d, J=15.5 Hz,1H), 3.48 (d, J=15.5 Hz,1H), 3.66-4.09 (m, 2H), 4.14(dd, J=8.8 & 11.1 Hz,1H), 4.28(dd, J=4.4 &11.1 Hz, 1H), 4.94(d, J=9.8 Hz, 0.8H, 回転異性体), 5.01(d, J=9.2 Hz, 0.2H, 回転異性体), 5.11 (d, J=51 Hz, 0.2H, 回転異性体), 5.50 (d, J=51 Hz, 0.8H, 回転異性体), 7.93 (s, 1H), 8.05 (s, 1H); m/z (M+1): 363.2.
〔例４〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［２−（（１Ｓ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルシクロペンチルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−カルボニトリルメタンスルホネート
Figure 0005775235
 例３（２０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解した。これに、酢酸エチルに希釈したメタンスルホン酸（５．３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。分離した固体をデカントし、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、２２ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。ｍｐ：１６７〜１７０℃；1H NMR (D2O): 400 MHz δ 1.08 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.87-1.89(m, 1H), 2.09-2.11(m, 1H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.69-2.72(m, 1H), 2.80(s,3H), 3.77-3.79 (dd, 1H), 3.92-4.12(m, 2H), 4.26-4.28(m, 2H), 4.50-4.59(m, 1H), 5.08(d, J=9.3 Hz, 0.8H 回転異性体) -5.25(d, J=9.1 Hz, 0.2H 回転異性体), 5.50(d, J=50.8 Hz, 0.2H 回転異性体) 5.51 (d, J=50.8 Hz, 0.8H 回転異性体), 8.06(s, 1H), 8.48(s, 1H) m/z (M+1): 363.2.
〔例５〕
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルメタンスルホネート
Figure 0005775235
 例１のステップ３に記載されているように、２ｍＬのＤＭＳＯ中、Ｋ2ＣＯ3（０．１０８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０１６ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の存在下での、例３のステップ１の中間体（０．０４８ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）と中間体２２（０．０３７ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）とのカップリング反応によって、２０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。生成物（２０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解した。これに、酢酸エチルに希釈したメタンスルホン酸（５．３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。分離した固体をデカントし、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた（０．０２５ｇ）、白色の吸湿性固体。1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 0.92(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.25(s, 3H), 1.53-1.62(m, 2H), 1.71-1.76(m, 1H), 1.94-1.99(m, 1H), 2.39-2.42(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.7-2.74(m, 1H), 3.69-3.91(m, 2H), 4.0-4.13(m, 2H), 4.26-4.31(m, 1H), 4.32-4.35(dd, 1H), 4.85(d, J=8.5 Hz, 0.8H 回転異性体), 5.1(d, J=8.4 Hz, 0.2H 回転異性体), 5.25(d,J=51.3, 0.2H 回転異性体), 5.30(d, J=51, 0.8H 回転異性体), 7.96(s, 1H), 8.4(s, 1H). m/z(M+H): 363.2.
〔例６〕
（Ｓ）−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 例１のステップ３に記載されているように、２ｍＬのＤＭＳＯ中、Ｋ2ＣＯ3（０．１０８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０１６ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の存在下で、例３のステップ１の中間体（０．０４８ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）と中間体２１（０．０３９ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）とのカップリング反応によって、１０ｍｇの生成物をオフホワイトの粘着性の塊として得られた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.94(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.37-1.42(m, 1H), 1.6-1.71(m, 3H), 2.16-2.42(m, 5H), 3.33-3.62(m, 4H), 4.06-4.12(m, 1H), 4.24-4.29(m, 1H), 4.79-4.77(m, 1H), 8.05(s, 1H), 8.06(s, 1H). m/z(M+H): 345.2.
〔例７〕
（Ｓ）−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリルメタンスルホネート
Figure 0005775235
 ＃１ メシル酸塩
例６（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解した。これに、メタンスルホン酸（６．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液を加え、２時間撹拌した。分離した固体をデカントし、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物２５ｍｇを白色の固体として得た。融点：１５０〜１５４℃、1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 1.08(s, 3H), 1.14(s, 3H), 1.37(s, 3H), 1.66-1.78(m, 2H), 1.86-1.87(m, 1H), 2.08-2.09(m, 1H), 2.16-2.22(m, 2H), 2.31-2.37(m, 2H), 2.51-2.55(m, 1H), 2.81(s, 3H) 3.52-3.56(m, 1H), 3.68-3.71(m, 1H), 3.96-4.0(m, 1H), 4.13-4.19(m, 1H), 4.22-4.25(, 1H), 4.39-4.44(m, 1H), 8.07(s, 1H), 8.48(s, 1H), m/z(M+H): 345.2.
〔例８〕
（Ｓ）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 中間体２１（０．０１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、撹拌した例１のステップ２の中間体（０．０２０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．０３３ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．０１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中の０．５％メタノールを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、８ｍｇの生成物を半固体として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４２および１６５４ｃｍ-1；1H NMR (CDCl3): 400 MHz δ 0.93 (s, 3H), 0.97(s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.35-1.45(m, 2H), 1.62-1.68 (m, 3H), 2.17-2.30(m, 4H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.35-3.45(m, 3H), 3.55-3.60(m, 1H), 4.05-4.1 (m, 1H), 4.26 (dd, J=4.4 &13.6 Hz, 1H), 4.76(m, 1H), 7.93(s, 1H), 8.06(s, 1H); m/z (M+1): 345.1.
〔例９〕
（Ｓ）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリルメタンスルホネート
Figure 0005775235
 例８（０．０２２ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に、メタンスルホン酸（０．００５８ｇ、０．０６０７ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌し、白色の沈殿物を得た。沈殿物を沈殿させ、溶媒をデカントし、残渣を真空下で乾燥させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。０．０２５ｇ。ｍｐ：１５０〜１５５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４６および１６６３ｃｍ-1；1H NMR (D2O): 400 MHz δ 1.10 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.66-1.75(m, 2H), 1.86-1.90(m, 1H), 2.10-2.23 (m, 3H), 2.33-2.36(m, 2H), 2.52-2.56(m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 4.02 (d, J=28.6, 1H), 4.12(d, J=16.2, 1H), 4.21-4.24 (m,1H), 4.39-4.45 (dd, J= 4.4 &13.6 1H), 4.76(m, 1H), 8.07(s, 1H), 8.49 (s, 1H); m/z (M+1): 345.2.
〔例１０〕
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルカルバメート
Figure 0005775235
 １Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．５ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、中間体３（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０〜８５℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温にし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物の異性体混合物を得た。ジクロロメタン中のメタノールを使用したシリカカラムクロマトグラフィーによって混合物を分離した。
より極性ではない化合物は、
Figure 0005775235
 として特性決定された。オフホワイトの粘着性の塊、1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.50-1.53(m, 1H), 1.60--1.64(m, 1H), 1.95-1.99(m, 2H), 2.51-2.55(m, 1H), 4.28-4.34(m, 1H), 4.48-4.50(m, 1H), 4.51(s, 1H),7.58(s, 2H), m/z(M-100)+ H: 209.2.
極性化合物は、
Figure 0005775235
 として特性決定された。オフホワイトの粘着性の塊、ｍ／ｚ（Ｍ−１００）＋Ｈ：２０９．２。
ステップ２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンアミン塩酸塩
Figure 0005775235
 飽和ＨＣｌの酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を、ステップ１の中間体（０．１３０ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。
揮発性物質を減圧下で除去し、所望の生成物を得た。白色の固体、1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.85(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.51-1.68(m, 3H), 1.90-1.96(m, 1H), 2.39-2.43(m, 1H), 4.29-4.34(m, 1H), 4.48-4.53(m, 1H), 7.77(s, 2H), 8.00(bs, 3H), m/z(M+1): 209.2.
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 例１のステップ３に記載されているように、２ｍＬのＤＭＳＯ中、Ｋ2ＣＯ3（０．１０８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０１６ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の存在下での、より極性ではないステップ２の中間体（０．０４８ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）と中間体２０（０．０３７ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）とのカップリング反応によって、所望の生成物の固体を白色の固体として得た。収量：０．０２５ｇ、Ｍｐ：８４〜８７℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.87(s, 3H), 0.98(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.49-1.52(m, 1H), 1.63-1.71(m, 3H), 2.25-2.41(m, 1H), 2.50-2.55(m, 1H), 2.64-2.75(m, 1H), 3.34-3.52(m, 2H), 3.52-3.78(m, 1H), 3.88-3.97(m, 1H), 4.38-4.49(m, 1H), 4.51-4.53(m, 1H), 4.93-4.96(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.18(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.32(d, J=50 Hz, 0.2H), 5.49(d, 0.8H, J=50 Hz), 7.57(s, 2H). m/z(M+H): 363.2.
〔例１１〕
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンタンアミン
Figure 0005775235
 飽和ＨＣｌの酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を、例９からのより極性のステップ１の中間体の酢酸エチル溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、所望の生成物を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.86(s, 3H), 0.88(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.52-1.54(m, 2H), 1.66-1.68(m, 1H), 1.90-1.94(m, 1H), 2.33-2.36(m, 1H), 4.25-4.31(m, 1H), 4.46-4.50(m, 1H), 7.77(s, 1H), 8.00(bs, 3H), 8.16(s, 1H), m/z (M+1): 209.2.
ステップ２：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 例１のステップ３に記載されているように、２ｍＬのＤＭＳＯ中、Ｋ2ＣＯ3（０．１０８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０１６ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の存在下で、ステップ１の中間体（０．０２４ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）と中間体２０（０．０３７ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）とのカップリング反応によって、所望の生成物０．００７ｇを白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.93(s, 3H), 0.96(s, 3H), 0.99(s, 3H), 1.49-1.59(m. 1H), 1.59-1.66(m, 2H), 1.60-1.78(m, 3H), 2.38-2.46(m, 2H), 2.65-2.73(m, 1H), 3.3-3.52(m, 2H), 3.68-3.88(m, 1H), 3.99-3.94(m, 1H), 4.23-4.29(m, 1H), 4.49-4.54(m, 1H), 4.94(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.18(d, 0.2H, J=9.2 Hz), 5.35(d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.5(m, J=51.2 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 363.2.
〔例１２〕
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 中間体１０を使用して、例１０と同様に調製した。白色の固体０．０４５ｇ。融点：１４２〜１４４℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.87(s, 3H), 0.98(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.46-1.52(m, 1H), 1.56-1.66(m, 2H), 1.68-1.72(m, 1H), 2.25-2.41(m, 1H), 2.52-2.55(m, 1H), 2.64-2.68(m, 1H), 3.30-3.34(d, 1H), 3.45-3.49(m, 1H), 3.56-3.6(m, 0.5H), 3.68-3.71(m, 0.5H), 3.79-3.92(m, 1H), 4.36-4.42(m, 1H), 4.5-4.53(m, 1H), 4.95(d, J=9.3 Hz, 0.8H), 5.20(d. J=9.3 Hz, 0.2H), 5.34(d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.45(m, J=51.2 Hz, 0.8H), 7.57(s, 2H). m/z(M+H): 363.2.
〔例１３〕
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルメタンスルホネート
Figure 0005775235
 中間体１０を使用して、例１１と同様に調製した。得られた生成物（０．０２６ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解した。これに、酢酸エチル中のメタンスルホン酸（０．００６２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。分離した固体をデカントし、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、０．０２ｇの表題化合物をオフホワイトの吸湿性固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.05(s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.62-1.76(m. 2H), 1.8-1.87(m, 1H), 2.08-2.15(m, 1H), 2.45-2.55(m, 2H), 2.6-2.7(m, 1H), 2.81(s, 3H), 3.91-3.94(m, 1H), 4.02-4.07(m, 1H), 4.13-4.15(m, 1H), 4.2-4.24(m. 1H), 4.38-4.44(m, 1H), 4.61-4.66(m, 1H), 5.08(d, J=9.4 Hz, 0.8H), 5.22(d, J=9.4 Hz, 0.2H), 5.5(d, J=50.5 Hz, 0.2H), 5.51(d, J=50.5 Hz, 0.8H), 7.81(s, 1H), 8.02(s, 1H). m/z(M+H): 363.2.
〔例１４〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）（ピペリジン−１−イル）メタノン塩酸塩）
Figure 0005775235
 ジクロロメタン中の中間体６（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１０ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロペンチルカルバメートを得た。ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロペンチルカルバメートの酢酸エチル溶液に、塩酸塩の酢酸エチル溶液を加え、２時間撹拌し、（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）（ピペリジン−１−イル）メタノン塩酸塩を得た。1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 0.98(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.54-1.60(m, 6H), 1.94-2.20(m, 4H), 3.47-3.48(m, 1H), 3.54-3.57(m, 2H), 3.65-3.66(m,2H). m/z(M+H): 239.2.
ステップ２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 中間体２０（０．０４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、撹拌したステップ１の中間体（０．０５０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．０３４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中のメタノールを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．０１ｇの所望の化合物を半固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 3H), 1.04(s, 6H), 1.53-1.72(m, 8H), 1.92-1.94(m, 1H), 2.15-2.4(m, 2H), 2.63-2.75(m, 1H), 3.01-3.05(m, 1H), 3.46-3.61(m, 8H), 4.2-4.3(m, 1H), 4.97(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.30(d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.32(d, J=51.2 Hz, 0.8), 5.7(d, J=9.2 Hz, 0.2H). m/z(M+H): 393.3.
〔例１５〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルカルバメート
Figure 0005775235
 中間体４（０．２５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（３．６５ｍＬ）懸濁液に、プロパルギルアルコール（０．０５１ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。過剰なジイソプロピルエチルアミンをデカントし、乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールを使用したシリカカラムによって精製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.81(s, 3H), 0.92(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.37(s, 9H), 1.45(d, 2H), 1.71(m, 1H), 1.95(m, 1H), 2.24(m, 2H), 4.15(t, 1H), 4.39(m, 1H), 4.5(s, 2H), 5.13(bs, 1H), 6.36(s, 1H), 7.98(s, 1H). m/z(M+H): 339.1.
ステップ２：（１−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール塩酸塩
Figure 0005775235
 飽和ＨＣｌの酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を、ステップ１の中間体（０．２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。分離した固体を酢酸エチルで洗浄し、所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.93(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.64(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.83(m, 1H), 2.05(m, 1H), 2.48(m, 1H), 4.36(t, 1H), 4.59(m, 1H), 4.70(s, 2H). m/z(M+H): 239.2.
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 中間体２０（０．０６２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、撹拌したステップ２の中間体（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．２０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．０３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中のメタノールを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．０２ｇの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。融点：２４０〜２７９℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.93(s, 3H), 0.98(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.41-1.73(m, 4H), 2.35-2.38(m, 2H), 2.65-2.73(m, 1H), 3.34-3.51(m, 2H), 3.63-3.77(m, 2H), 3.88-3.94(m, 1H), 4.21-4.49(m, 2H), 4.79(s, 2H), 4.94(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.02(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=51 Hz, 0.2H), 5.4(d, J=51 Hz, 0.8H), 7.52(s, 1H). m/z(M+H): 393.2.
〔例１６〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 中間体１１を使用して、例１５に記載した手順によって調製した。０．１４ｇ；融点：７６〜７８℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.93 (s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.41-1.70(m, 4H), 2.35-2.38(m, 2H), 2.69-2.73(m, 1H), 3.29-3.96(m, 5H), 4.29-4.45(m, 2H), 4.79(s, 2H) 4.94(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.02(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.32(d, J=51 Hz, 0.2H), 5.4(d, J=51 Hz, 0.8H), 7.52(s, 1H). m/z(M+H): 393.2.
〔例１７〕
Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチル）メタンスルホンアミド
Figure 0005775235
 ステップ１：Ｎ−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２，３−トリメチルシクロペンチル］メチル｝メタンスルホンアミド
Figure 0005775235
 中間体５（０．２２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、温度を０℃に維持しながら、トリエチルアミン（０．１１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、それに続いて塩化メタンスルホニル（０．２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに３０分間撹拌した。２０ｍＬの水を加えた後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.81(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.4(s, 9H), 1.96(m, 4H), 2.96(s, 3H), 3.23(d, 1H), 4.13(m, 1H), 4.48(bs, 1H).
ステップ２：Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチル）メタンスルホンアミド塩酸塩
Figure 0005775235
 飽和ＨＣｌの酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を、ステップ１の中間体（０．０９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。分離した固体を酢酸エチルで洗浄し、６０ｍｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.81(s, 3H), 0.99(s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.71(m, 1H), 1.88(m, 3H), 2.71(m, 1H), 2.88(s, 3H), 3.1(m, 1H), 6.9(bs, 1H), 7.76(bs, 3H).
ステップ３：Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチル）メタンスルホンアミド
Figure 0005775235
 撹拌したステップ２の中間体（０．０６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．００３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．０３８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて２４時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、０．０１８ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。融点：１５７〜１６０℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.8(s, 3H), 0.9(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.63-1.77(m, 2H), 1.89-1.93(m, 1H), 2.03-2.05(m, 1H), 2.2-2.28(m, 1H), 2.3-2.45(m, 1H), 2.62-2.63(m, 1H), 2.79(s, 3H), 2.88-3.01(m, 2H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.65-3.75(m, 2H), 3.92-4.01(m, 1H), 4.93(d, J=8.8, 0.2H), 5.02(d, J=8.8, 0.8H), 5.3(d, J=51.2, 0.8H), 5.35(d, J=51.2, 0.2H) m/z (M+H): 469.2.
〔例１８〕
Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチル）メタンスルホンアミド
例１７に記載された手順によって中間体１２を使用して調製した。
Figure 0005775235
 ０．０４７ｇ、オフホワイトの固体。融点：１５４〜１５７℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.95(s, 6H), 1.2(s, 3H), 1.63-1.69(m, 4H), 1.86-1.88(m, 1H), 2.03-2.05(m, 1H), 2.35-2.45(m, 1H), 2.57-2.65(m, 1H), 2.82(s, 3H), 2.92-3.05(m, 2H), 3.21-3.33(m, 2H), 3.79-3.9(m, 2H), 4.99(d, J=9.4, 1H), 5.4(dd, 54.4, 1H). m/z (M+H): 389.2.
〔例１９〕
Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 0005775235
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルカルバメート
Figure 0005775235
 中間体５（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタンおよびトリエチルアミン（０．２６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）溶液に、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．１３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.73(s, 6H), 0.95(s, 3H), 1.41(s, 9H), 1.82(m, 2H), 1.91(m, 2H), 2.76(m, 1H), 3.05(d, 1H), 4.31(d, 1H), 4.43(bs, 1H), 7.21(m, 2H), 7.87(d, 2H). m/z(M+H): 415.1.
ステップ２：Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Figure 0005775235
 飽和ＨＣｌの酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を、ステップ１の中間体（０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。形成された固体をデカントし、酢酸エチルで２度洗浄した。1H NMR (400MHz, d6DMSO) δ ppm: 0.74(s, 3H), 0.92(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.27(s, 1H), 1.62(m, 1H), 1.84(m, 3H), 2.58(m, 1H), 2.84(m, 1H), 7.45(d, 2H), 7.65(bs, 1H), 7.85(d, 2H), 7.95(bs, 3H). m/z(M+H): 315.2.
ステップ３：Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 0005775235
 撹拌したステップ２の中間体（０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．０７０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０２８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．０３２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて１２時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、０．０１７ｇの生成物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.58(s, 3H), 0.85(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.14-1.23(m, 1H), 1.51-1.52(m, 2H), 1.64-1.79(m, 2H), 2.55-2.71(m, 2H), 2.89-2.96(m, 1H), 3.38-3.99(m, 5H), 4.5(d, J=8.2 Hz, 0.2H), 4.95(d, J=8.2 Hz, 0.8H), 5.41(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.55(d, J=52 Hz, 0.8H), 7.12-7.16(m, 2H), 7.76-7.87(m, 2H). m/z(M+H): 469.2.
〔例２０〕
Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 0005775235
 例１９に記載されている手順に従って、中間体１２を使用して調製した。０．０２７ｇ、オフホワイトの固体。融点：７５〜７８℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.68(s, 3H), 0.88(s, 3H), 0.99(s, 3H), 1.62-1.73(m, 2H), 1.88-2.18(m, 2H), 2.42-2.65(m, 3H), 2.92(m, 1H), 3.25-3.39(m, 2H), 3.86-3.97(m, 2H), 5.03(d, J=12 Hz, 0.2H), 5.04(d, J=12 Hz, 0.8H), 5.32(d, J=53.9 Hz, 0.2H), 5.36(d, J=53.9 Hz, 0.8H), 7.13-7.18(m, 2H), 7.79-7.83(m, 2H). m/z(M+H): 469.2.
〔例２１〕
Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチル）−２−フルオロベンズアミド
Figure 0005775235
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（２−フルオロベンズアミド）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルカルバメート
Figure 0005775235
 中間体５（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゾイルクロリド（０．０５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.89(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.44(s, 9H), 2.02(m, 2H), 3.31(m, 1H), 3.51(m, 3H), 3.62(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.56(d, 1H), 8.03(d, 1H). m/z(M+H-100): 279.2.
ステップ２：Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチル）−２−フルオロベンズアミド塩酸塩
Figure 0005775235
 飽和ＨＣｌの酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を、ステップ１の中間体（０．１１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。分離した固体を酢酸エチルで洗浄し、５０ｍｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.98(s, 3H), 0.99(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.2(m, 1H), 1.46(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.9(m, 1H), 3.33(m, 2H), 7.27(m, 2H), 7.54(m, 2H), 8.33(bs, 3H). m/z(M+H): 279.2.
ステップ３：Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチル）−２−フルオロベンズアミド
Figure 0005775235
 撹拌したステップ２の中間体（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．０８８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０１３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて２４時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、生成物を０．０１０ｇのオフホワイトの固体として得た。融点１２３〜１２７℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.96(s.3H), 0.99(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.08(m, 1H), 1.25(m, 1H), 1.86(m, 1H), 2.41(m, 2H), 2.69(m, 1H), 3.32(m, 2.5H), 3.73(m, 2.5H), 3.89(m, 1H), 4.93(d, J=9.3 Hz, 0.8H), 5.08(d, J=9.3 Hz, 0.2H), 5.3(d, J=51.4 Hz, 0.2H) 5.45(d, J=51.4 Hz, 0.8H), 7.15(m, 1H), 7.24(d, 1H), 7.43(m, 1H), 7.81(bs, 1H), 8.01(m, 1H). m/z(M+H): 433.2.
〔例２２〕
Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド
Figure 0005775235
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルカルバメート
Figure 0005775235
 中間体５（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（０．２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、４時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.82(s.3H), 0.93(s, 3H), 1.12(s, 3H), 1.43(s, 9H), 1.69-1.73(m, 2H), 1.8-1.87(m, 5H), 1.88-1.98(m, 4H), 2.15(d, 2H), 2.67(bs, 1H), 3.11(m, 1H), 3.36-3.39(m, 1H), 4.49(s, 1H), 5.38(bs, 1H). m/z(M-1H): 401.2.
ステップ２：Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩
Figure 0005775235
 飽和ＨＣｌの酢酸エチル（３ｍＬ）溶液を、ステップ１の中間体（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。分離した固体を酢酸エチルで洗浄し、０．２ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.82(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.31-1.4(m, 1H), 1.6(m, 3H), 1.74(m, 3H), 1.89(d, 2H), 2.03(d, 2H), 2.23(m, 1H), 2.75(d, 1H), 3.1(m, 2H), 3.19-3.21(m, 1H). m/z(M+H): 303.2.
ステップ３：Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド
Figure 0005775235
 撹拌したステップ２の中間体（０．０８ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．０９８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０３９ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．０４５ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、０．０３ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。融点：１９３〜１９５℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.92(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.36-1.41(m, 1H), 1.59-1.70(m, 6H), 1.76-1.85(m, 3H), 2.21-2.06(m, 3H), 2.15-2.17(m, 2H), 2.66-2.71(m, 1H), 3.05-3.09(m, 1H), 3.26-3.32(m, 1H), 3.39-3.47(m, 2H), 3.51-3.64(m, 1H), 3.73-3.84(m, 1H), 3.87-3.93(m, 1H),4.9(d, J=9.2, 0.2H) 4.91(d, J=9.2, 0.8H), 5.37(d, J=52, 0.2H), 5.45(d, J=52, 0.8H). m/z(M+H): 457.2.
〔例２３〕
Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド
Figure 0005775235
 中間体１２を使用して、例２２と同様に調製した。０．０５５ｇ、オフホワイトの固体。ＭＰ．：１８９〜１９４℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.93(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.39-1.42(m, 1H), 1.59-1.7(m, 6H), 1.78-1.85(m, 3H), 2.0-2.17(s, 5H), 2.21-3.12(m, 1H), 2.66-2.74(m, 1H), 3.05-3.1(m, 1H), 3.26-3.51(m, 3H), 3.61-3.93(m, 2H), 4.87(d, J=9.2 Hz, 0.2H) 4.90(d, J= 9.2Hz, 0.8H), 5.37(d, J=52, 0.2H), 5.40(d, J=52, 0.8H); m/z(M+H): 457.2.
〔例２４〕
６−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：６−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチルアミノ）ニコチノニトリル塩酸塩
Figure 0005775235
 中間体５（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3のＤＭＦ懸濁液に、６−クロロニコチノニトリル（０．１０７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルカルバメート生成物を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３５９．１。飽和ＨＣｌの酢酸エチル（３ｍＬ）溶液を、撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルカルバメート（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で２時間さらに撹拌した。分離した固体を酢酸エチルで洗浄し、０．０５７ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.83(s, 3H), 1.0(s, 3H), 1.19(m, 3H), 1.20-1.23(m, 1H), 1.37-1.44(m, 1H), 1.64-1.69(m, 1H), 1.85-2.04(m, 3H), 3.16-3.18(m, 1H), 3.35-3.42(m, 1H), 7.68(bs, 1H), 7.84(bs, 1H), 8.03(m, 3H). 8.40(s, 1H).
ステップ２：６−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure 0005775235
 撹拌したステップ１の中間体（０．０８ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１４９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０４２ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．０４８ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて２４時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、０．０２ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 6H), 1.0(s, 3H), 1.5-1.7(m, 4H), 1.85-1.87(m, 1H), 2.12-2.17(m, 1H), 2.3-2.5(m, 1H), 2.7-2.78(m, 1H), 3.14-3.18(m, 1H), 3.49-3.45(m, 2H), 3.66-3.67(m, 1H), 3.91-3.96(m, 1H), 4.9(d, J=9.1 Hz, 0.2H), 4.99(d, J=9.1 Hz, 0.8H), 5.37(d, J=52.2 Hz, 0.2H), 5.52(d, J=52.2 Hz, 0.8H), 6.41-6.43(m, 1H), 7.47-7.49(m, 1H), 8.31(s, 1H). m/z(M+H): 413.2.
〔例２５〕
６−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure 0005775235
 中間体１２を使用して、例２４と同様に調製した。０．０５ｇ、オフホワイトの固体。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.88(s, 3H), 0.96(s, 3H), 0.99(s, 3H), 1.50-1.67(m, 4H), 1.84-1.92(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.42-2.73(m, 1H), 3.18-3.97(m, 7H), 4.97(d, J=9.2, 0.2H), 4.99(d, J=9.2, 0.8H), 5.01(m, 1H), 5.37(d, J=52, 0.2H), 5.39(d, J=52, 0.8), 6.4(m, 1H), 7.46(m, 1H), 8.2(m, 1H). m/z(M+H): 413.2.
〔例２６〕
２−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：２−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチルアミノ）ニコチノニトリル塩酸塩
Figure 0005775235
 中間体５（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ中のＫ2ＣＯ3（０．３２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（０．１０７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を使用して、例２４のステップ１に記載されている手順と同様に調製して、０．０５７ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.8(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.46(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.77(m, 1H), 2.09(m, 1H), 2.19(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.42-3.45(m, 1H), 6.61-6.65(m, 1H), 7.0(s, 1H), 7.88-7.92(m, 2H), 8.26-8.28(s, 3H), m/z(M+H): 259.2.
ステップ２：２−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチルアミノ）ニコチノニトリル
Figure 0005775235
 撹拌したステップ１の中間体（０．０８ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１４９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０４２ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．０４８ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下にて２４時間撹拌した。反応の完了後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。分離した水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。０．０１５ｇ、オフホワイトの固体。Ｍ．ｐ．：９６〜９９℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.9(s, 6H), 1.04(s, 3H), 1.65-1.76(m, 4H), 1.86-1.9(m, 1H), 2.18-2.25(m, 1H), 2.3-2.5(m, 1H), 2.64-2.72(m, 1H), 3.33-3.53(m, 3H), 3.64-3.72(m, 2H), 3.77-4.0(m, 1H), 4.93-4.95(d, 1H), 5.27(d, J=51.3, 0.8H), 5.39(d, J=51.3, 0.2H), 6.45-6.53(m, 1H), 7.49-7.6(dd, 1H), 8.25(d, 1H). m/z(M+H): 413.2.
〔例２７〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１において２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して、例２４に記載されている手順に従って調製した。０．０１ｇ、オフホワイトの固体。融点：５２〜５８℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.98(s, 6H), 1.04(s, 3H), 1.41-1.59(m, 3H), 1.66-1.69(m, 2H), 1.88(m, 1H), 2.12-2.18(m, 1H), 2.29-2.39(m, 1H), 2.63-2.76(m, 1H), 3.14-3.19(m, 1H), 3.42-3.65(m, 2H), 3.69-3.99(m, 2H), 4.98(d, J=9.2, 0.8H), 5.0(d, J=9.2, 0.2H), 5.31(d, J=52, 0.2H), 5.38(d, J=52, 0.8H), 6.35-6.43(m, 1H), 7.51-7.53(d, 1H), 8.25-8.28(d, 1H). m/z(M+H): 455.2.
〔例２８〕
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，２−トリメチルシクロペンタンアミン
Figure 0005775235
 ０〜５℃に維持した撹拌した中間体５（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、クロロプロパンスルホニルクロリド（０．０９ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗材料を酢酸エチルおよびヘキサンを使用したシリカカラムによって精製した。得られた生成物（０．２４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解した。これに、ＮａＯＭｅ（０．０６３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ2雰囲気下にて還流させた。２４時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。粗材料を酢酸エチルおよびヘキサンを使用したシリカカラムによって精製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.76(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.18(s, 3H), 1.36(s, 9H), 1.79-1.96(m, 2H), 2.22-2.28(m, 2H), 2.80(t, 1H), 2.90(m, 1H), 3.10(m, 2H), 3.20(m, 2H), 4.43(s, 1H). m/z(M+H): 261.2.
ステップ２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］−１，２，２−トリメチルシクロペンタンアミン塩酸塩
Figure 0005775235
 飽和ＨＣｌの酢酸エチル（３ｍＬ）溶液を、ステップ１の中間体（０．３６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。分離した固体を酢酸エチルで洗浄し、０．２８ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.9(s, 3H), 1.0(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.87-1.89(m, 1H), 1.92-1.98(m, 3H), 2.04(m, 1H), 3.16(m, 1H), 3.45(m, 1H), 4.5(s, 1H), 4.96(bs, 1H), 6.36(d, 1H), 7.55-7.58(d, 1H), 8.35(s, 1H). m/z(M+H): 261.2.
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 撹拌したステップ２の中間体（０．１２０ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１６７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０６７ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．０７６ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物をＮ2雰囲気下にて２４時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。分離した水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、生成物を０．０１２ｇのオフホワイトの固体として得た。Ｍ．Ｐ．：１２６〜１２８℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.88(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.42-1.44(m, 1H), 1.66-1.68(m, 2H), 1.70-1.80(m, 1H), 1.83-1.85(m, 1H), 1.98-2.04(m, 1H), 2.29-2.36(m, 2H), 2.52-2.53(m, 1H), 2.76-2.79(m, 1H), 3.04-3.17(m, 3H), 3.3-3.6(m, 1.5H), 3.4-3.5.(m, 1.5H), 3.6-3.9(m, 2H), -4.9(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.12(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.36(d, J=52 Hz, 0.8H), 5.4(d, J=52 Hz, 0.2H). m/z(M+H): 415.2.
〔例２９〕
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）メチル］−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 中間体１２を使用して、例２８と同様に調製した。０．０１５ｇ、オフホワイトの固体。Ｍ．Ｐ：１７１〜１７４℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.86(s, 3H), 0.88(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.43-1.44(m,1H), 1.66-1.68(m, 1H), 1.70-1.80(m, 1H), 1.83-1.85(m, 1H), 1.98-2.04(m, 1H), 2.29-2.36(m, 3H), 2.52-2.53(m, 1H), 2.76-4.2(m, 10H), 4.8(d, J=9.2, 0.8H), 5.12(d, J=9.2, 0.2H), 5. 25(d, J=51.2, 0.2H), 5.35(d, J=51.2, 0.8H), m/z(M+H): 415.2.
〔例３０〕
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）メチル］−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）メチル］−１，２，２−トリメチルシクロペンタンアミン
Figure 0005775235
 中間体１２（０．３７５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、１，４−ブタンスルトン（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。これに、オキシ塩化リン（０．４６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、さらに６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、これに、５０ｍＬの酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を２０％ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をジクロロメタン中の２％メタノールを使用したアルミナカラムクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.86(s, 3H), 0.95(m, 3H), 1.1(s, 3H), 1.3-1.66(m, 6H), 1.83-1.9(m, 1H), 1.94-2.01(m, 1H), 2.18-2.2(m, 1H), 2.94-3.15(m, 4H), 3.18-3.2(m, 2H). m/z(M+H): 275.1.
ステップ２：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）メチル］−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 撹拌したステップ１の中間体（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１３８ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（触媒量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に、中間体４（０．０８５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ2雰囲気下にて８時間撹拌した。反応の完了後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ中の２％メタノールを使用したクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。白色の固体（０．０２ｇ）。Ｍ．Ｐ．：１８６〜１９０℃。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.86(s, 3H), 0.95(m, 3H), 1.1(s, 3H), 1.4-1.66(m, 6H), 1.83-1.98(m, 2H), 2.04-2.18(m, 2H), 2.2-2.4(m, 1H), 2.62-2.70(m, 1H), 2.94-3.05(m, 3H), 3.18-3.92(m, 6H), 4.94(d, J=9.0, 0.8H), 5.12(d, J=9.0, 0.2H), 5.3(d, J=52.1, 0.2H), 5.4(d, J=52.1, 0.8H). m/z(M+H): 429.1.
〔例３１〕
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルメタンスルホネート
Figure 0005775235
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルカルバメート
Figure 0005775235
 中間体５の酢酸（１ｍＬ）溶液に、ＮａＮ3およびトリエチルオルトホルメート（０．２５ｍＬ）を加え、反応混合物を６時間還流させた。反応物を室温に冷却し、氷水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用したカラムによって精製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.95(s, 3H), 1.12(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.48(s, 9H), 1.69(m, 2H), 2.35(m, 2H), 4.24(m, 1H), 4.54(m, 2H), 8.58(s, 1H). m/z(M+H): 310.2.
ステップ２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンアミン塩酸塩
Figure 0005775235
 飽和ＨＣｌの酢酸エチル（３．５ｍＬ）溶液を、ステップ１の中間体（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。分離した固体を酢酸エチルで洗浄し、６０ｍｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.81(s, 3H), 0.99(s, 3H), 1.25(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.66(m, 1H), 2.0(m, 1H), 2.36(m, 1H), 4.4(m, 1H), 4.57(m, 1H), 8.15(bs, 3H), 9.47(s, 1H). m/z(M+H): 210.2.
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルメタンスルホネート
Figure 0005775235
 撹拌したステップ２の中間体（０．０９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０７８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．０８８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて８時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタン中の２％メタノールを使用したクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。得られた生成物（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、これに、酢酸エチルに希釈したメタンスルホン酸（０．０１０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。分離した固体をデカントし、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。収量：０．０４１ｇ；融点：２１０〜２１４℃；1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 1.1(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.38(s, 3H), 1.76(m, 2H), 1.89(m, 1H), 2.12(m, 1H), 2.57(m, 2H), 2.7(m, 1H), 2.8(s, 3H), 3.8-3.9(m, 1H), 4.01-4.15(m, 2H), 4.48-4.54(m, 1H), 4.70-4.75(m, 1H), 4.81-4.87(m, 1H), 5.08(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.12(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.53(d, J=52.2 Hz, 0.2H), 5.6(d, J=52.2 Hz, 0.8H), 9.2(s, 1H). m/z(M+H): 364.2.
〔例３２〕
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 中間体１２を使用して、例３１と同様に調製した。０．０３ｇ、オフホワイトの固体。
融点：１５１〜１５４℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.95(s, 6H), 1.2(s, 3H), 1.39-1.42(m, 1H), 1.59-1.74(m, 4H), 2.33-2.4(m, 2H), 2.66-2.74(m, 1H), 3.28-3.32(d, 1H), 3.43-3.47(d, 1H), 3.69-3.93(m, 2H), 4.49-4.53(m, 2H), 4.94-4.96(m, 1H), 5.32(d, J=54 Hz, 0.2H), 5.4(d, J=54 Hz, 0.8H), 8.62(s, 1H). m/z(M+H): 364.2.
〔例３３〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（モルホリノメチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（モルホリノメチル）シクロペンチルカルバメート
Figure 0005775235
 中間体３をモルホリン中で８０℃にて一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールを使用したシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.79(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.65-1.68(m, 1H), 1.83-1.88(m, 2H), 1.91-1.95(m, 2H), 2.18-2.22(m, 1H), 2.35-2.38(m, 1H), 2.42-2.49(m, 4H), 3.68-3.71(m, 4H), 4.51(s, 1H), m/z(M+1): 327.3.
ステップ２：（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（モルホリノメチル）シクロペンタンアミン塩酸塩
Figure 0005775235
 ステップ１の中間体の酢酸エチル溶液に、酢酸エチル中の３ｍＬの飽和乾燥ＨＣｌを加え、２時間撹拌した。分離した固体をデカントし、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 0.90(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.72-1.74(m, 1H), 1.93-1.95(m, 1H), 2.08-2.13(m, 2H), 2.25-2.27(m, 1H), 3.16-3.25(m, 4H), 3.51-3.61(m, 2H), 3.82-3.87(m, 2H), 4.09-4.12(m, 2H), m/z(M+1): 227.3.
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（モルホリノメチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のステップ２の中間体（０．０９７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０３３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、中間体２０（０．０７９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とのカップリングを例１のステップ３と同様に行い、オフホワイトの吸湿性固体（０．０３２ｇ）を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.86(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.33-1.38(m, 2H), 1.81-1.86-(m, 1H), 2.0-2.03(m, 1.5H), 2.22-2.28(m, 1.5H), 2.37-2.43(m, 5H), 2.64-2.72(q, 1H), 3.35-3055(m, 2H), 3.66-3.79(m, 6H), 3.88-3.97(m, 1H), 4.95(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.35(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.40(d, J=52.2 Hz. 0.2H), 5.45(d, J=52.2 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 381.3.
〔例３４１〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（モルホリノメチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１において中間体１０およびモルホリン（ｍｏｐｈｏｌｉｎｅ）から出発して、例３３と同様に調製した。０．０１ｇｍ、オフホワイトの吸湿性固体。融点：１６３〜１６６℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.82(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.33-1.38(m, 2H), 1.80-1.85-(m, 1H), 1.99-2.03(m, 1H), 2.17-2.23(m, 1H), 2.35-2.41(m, 5H), 2.64-2.72(q, 1H), 3.31-3.35(d, 1H), 3.35-3.62(m, 1H), 3.66-3.70(m, 6H), 3.75-3.79(m, 1H), 3.89-3.98(m, 1H), 4.95(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.25(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.38(d, J=51.1 Hz, 0.2H), 5.5(d, J=51.1 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 381.3.
〔例３５〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（モルホリノメチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリルジメタンスルホネート
Figure 0005775235
 例３４（７０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、これに、酢酸エチルに希釈した（３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）メタンスルホン酸を加え２時間撹拌した。分離した固体をデカントし、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。０．０５５ｇ、白色の固体。融点：２２０〜２２５℃。1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 1.01(s, 3H), 1.14(s, 3H), 1.36(s, 3H), 1.7-1.74(m, 1H), 1.90-1.93(m, 1H), 2.1-2.17(m, 1H), 2.26-2.28(m, 1H), 2.5-2.71(m, 1H), 2.71-2.75(m, 1H), 2.81(s, 6H), 3.15-3.18(m, 2H), 3.25-3.28(m, 3H), 3.3-3.4(m, 2H), 3.77-4.14(m, 9H) 5.05(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.52(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.4(d, J=52.0 Hz, 0.2H), 5.5(d, J=52.0 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 381.2.
〔例３６〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 例３３によって調製した。オフホワイトの固体（０．０４５ｇ）。ｍｐ：１０８〜１１２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：２２４４および１６７０ｃｍ-1；1H NMR (CDCl3): 400 MHz δ 0.81(s, 3H), 0.93(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.63-1.70 (m, 5H), 1.95(m, 2H), 2.30-2.71(m, 8H), 3.35-3.97 (m, 5H), 4.94 (dd, dd, J=4.4 &13.6 Hz, 1H), 5.25 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.42(d, J=48 Hz, 0.2H ), 5.48(d, J=48 Hz, 0.8H); m/z (M+1): 365.3.
〔例３７〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 中間体１０およびピロリジンから出発して例３３と同様に調製した。０．０３６ｇ、白色の固体。融点：１２３〜１２６℃。1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 0.79(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.40-1.44(m, 1H), 1.60-1.63(m, 2H), 1.76(s, 4H), 1.95(m, 2H), 2.2-2.33(m, 2H), 2.48-2.5(m, 5H), 2.64-2.68(m, 1H), 3.3-3.34(d, 1H), 3.49-3.53(m, 1H), 3.61-3.79(m, 1H), 3.88-3.97(m, 1H), 4.94-4.96(m, 1H), 5.22-5.48(m, 1H). m/z(M+H): 365.2.
〔例３８〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 中間体３および３−ヒドロキシピロリジンから出発して例３３と同様に調製した。０．０１ｇ、オフホワイトの固体；融点：１３０〜１３５℃；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.83(s, 3H), 0.93(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.35-1.42(m, 1H), 1.64-1.73(m, 6H), 1.85-1.98(m, 3H), 2.15-2.51(m, 5H), 2.64-2.68(m, 2H), 2.87-2.88(m, 1H), 3.35-3.48(m, 1H), 3.65-3.69(m, 1H), 3.89-3.98(m, 1H), 4.3(bs, 1H), 4.94(d, J=8 Hz, 0.8H), 5.35(d, J=8.0 Hz, 0.2H), 5.4(d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=51.2 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 381.2.
〔例３９〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 中間体３およびピペリジンを使用して、例３３と同様に調製した。０．０４ｇｍ、乳白色の固体。融点：１００〜１０３℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.81(s, 3H), 0.9(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.39-1.41(m, 2H), 1.55-1.57(m, 4H), 1.62-1.65(m, 4H), 1.85-1.87(m, 1H), 1.99-2.01(s, 1H), 2.14-2.16(m, 1H), 2.33-2.36(m, 4H), 2.64-2.72(m, 1H), 3.35-3.53(m, 2H), 3.66-3.75(m, 1H), 3.88-3.98(m, 1H), 4.94(d, J=9.2 Hz, 1H), 5.28(d, J=52.2 Hz, 0.2H), 5.4(d, J=52.2 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 379.3.
〔例４０〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 中間体１０およびピペリジンを使用して、例３５と同様に調製した。０．０９ｇ、薄緑色の固体。融点：１３５〜１３７℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.93(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.39-1.42(m, 1H), 1.61-1.88(m, 7H), 1.98-2.01(m, 3H), 2.25-2.34(s, 6H), 2.63-2.71(m, 1H), 3.3-3.34(d, 1H), 3.49-3.53(m, 1H), 3.55-3.97(m, 3H), 4.95(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.33(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.4(d, J=52.2 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=52.2 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 457.2.
〔例４１〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
中間体３および４−ヒドロキシピペリジンを使用して、例３３と同様に調製した。
Figure 0005775235
 ０．００７ｇ、オフホワイトの固体。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.83(s, 3H), 0.93(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.55-1.64(m, 5H), 1.86-1.94(m, 3H), 2.0-2.19(m, 3H), 2.2-2.35(m, 1H), 2.38-2.45(m, 2H), 2.64-2.74(m, 3H), 3.38-3.47(m, 2H), 3.66-3.78(m, 2H), 3.88-3.94(m, 1H), 4.93-4.95(d, J=9.4 Hz, 1H), 5.36(d, J=51.0 Hz, 0.2H), 5.48(d, J=51.0 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 395.3.
〔例４２〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（（４−（メチルスルホニル）フェニルスルホニル）メチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（（４−（メチルチオ）フェニルチオ）メチル）シクロペンチルカルバメート
Figure 0005775235
 中間体３（０．４０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．９７２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液に、４−（メチルスルファニル）チオフェノール（０．１６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンを使用したカラムによって精製した。０．２９５ｇ、オフホワイトの固体、1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.30(s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.79-2.04(m, 5H), 2.14(s, 3H), 2.63-2.70(m, 1H),3.03- 3.06(m, 1H),4.48(s, 1H), 7.16-7.19(m, 2H), 7.24-7.26(m, 2H) . m/z(M-100)+ H: 296.2.
ステップ２：（１Ｒ，３Ｓ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，２−トリメチル−３−（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル｝メチル）シクロペンタンアミン
Figure 0005775235
 ステップ１の中間体（０．２７４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）（１．２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。得られた化合物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。０．２５０ｇ、オフホワイトの固体、融点２００〜２０３℃、1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.78(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.46-1.49(m, 1H), 1.85-2.08(m, 3H), 2.25-2.35(m, 1H), 2.95-3.14(m, 2H), 3.14(s, 3H), 4.45(s, 1H),8.13-8.18(m, 4H), m/z(M-56)+ H: 404.
ステップ３：（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（（４−（メチルスルホニル）フェニルスルホニル）メチル）シクロペンタンアミン塩酸塩
Figure 0005775235
 ステップ２の中間体（０．２００ｇ、０．００４３ｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に、酢酸エチル中の３ｍＬの飽和乾燥ＨＣｌを加え、２時間撹拌した。分離した固体をデカントし、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.74(s, 3H), 0.86(s, 3H), 1.15(s, 3H), 1.50-1.55(m, 1H), 1.67(m, 1H), 1.81(m, 2H), 2.08-2.10(m, 1H), 2.47(s, 3H), 3.42-3.52(m, 2H), 7.8(bs, 3H), 8.2(m, 4H). m/z(M+H): 360.1.
ステップ４：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（（４−（メチルスルホニル）フェニルスルホニル）メチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ３の中間体（０．０８０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、撹拌した中間体２０（０．０１８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．０３８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．０１３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ジクロロメタン中の０．５％メタノールを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製した。０．０１ｇ、白色の固体。融点：２２０〜２２４℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.79(s, 3H), 0.88(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.46-1.53(m, 1H), 1.60-1.70(m, 2H), 2.0-2.05(m, 2H), 2.29-2.39(m, 2H), 2.65-2.73(m, 1H), 3.11(s, 3H), 3.13-3.15(m, 2H), 3.32-3.49(m, 2H), 3.3-3.75(m, 1H), 3.87-3.96(m, 1H), 4.92(d, J=9.2 Hz, 0.8H),5.1(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.4 ((d, J=54 Hz, 0.2H), 5.5 (d, J=54 Hz, 0.8H), 8.15-8.19 (s, 4H). m/z(M+H): 514.1.
〔例４３〕
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（（４−（メチルスルホニル）フェニルスルホニル）メチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の例４２のステップ３の中間体（０．０９７ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、例４２のステップ４と同様に中間体２２（０．０４６ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）とカップリングし、０．０２ｇの表題化合物を白色の固体として得た。融点１６３〜１６６℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.79(s, 6H), 0.88(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.45-1.51(m, 1H), 1.98-2.03(m, 1H), 2.32-2.37(m, 1H), 2.61-2.63(m, 1H), 2.76-2.78(m, 1H), 3.11(s, 3H), 3.13-3.18(m, 2H), 3.26-3.87(m, 4H), 4.75(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.1 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.3 (d, J=52 Hz, 0.2H), 5.4(d, J=52 Hz, 0.8H), 8.15-8.18(m, 4H). m/z(M+H): 514.2.
〔例４４〕
（Ｓ）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（（４−（メチルスルホニル）フェニルスルホニル）メチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の例４２のステップ３の中間体（０．０９７ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１３８ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０１９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、例４０のステップ４と同様に中間体２１（０．０４２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とカップリングし、０．０２５ｇの表題化合物を白色の固体として得た。融点：１６２〜１６６℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.79(s, 3H), 0.88(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.48-1.51(m, 1H), 1.58-1.69(m, 3H), 1.98-2.03(m, 1H), 2.14-2.19(m, 2H), 2.22-2.35(m, 3H), 3.11(s, 3H), 3.14-3.15(m, 2H), 3.29-3.59(m, 3H), 3.62-3.73(m,1H), 4.73-4.75(m,1H) 8.18(s, 4H). m/z(M+H): 496.1.
〔例４５〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（（４−（メチルスルホニル）フェニルスルホニル）メチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 中間体３を中間体１０で置き換えて、例４２と同様に調製した。０．０３ｇ、白色の固体。Ｍ．Ｐ．：２１１〜２１６℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.79(s, 3H), 0.88(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.45-1.70(m, 4H), 1.98-2.04(m, 1H), 2.26-2.37(m, 2H), 2.65-2.72(m, 1H), 3.11(s, 3H), 3.15-3.30(m, 3H), 3.47-3.91(m, 3H), 4.92(d, J=9.3 Hz, 1H),5.37(d, J=53 Hz, 0.2H), 5.49(d, J=53 Hz, 0.8H) 8.12(s, 4H). m/z(M+H): 514.1. m/z(M+H): 514.1.
〔例４６〕
（Ｓ）−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（（４−（メチルスルホニル）フェニルスルホニル）メチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 中間体３を中間体１０で置き換えて、例４４と同様に調製した。０．０３ｇ、白色の固体。融点：１５８〜１６０℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.79(s, 3H), 0.88(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.47-1.71(m, 4H), 1.98- 2.02(m, 1H),. 2.15-2.33(m, 5H), 3.11(s, 3H), 3.12-3.61(m, 5H), 4.74-4.75(m, 1H), 8.17(s, 4H). m/z(M+H): 496.1.
〔例４７〕
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（（４−（メチルスルホニル）フェニルスルホニル）メチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 中間体１０から出発して例４３と同様に調製した。０．０２ｇ、オフホワイトの固体、融点１７２〜１７５℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.79(s, 3H), 0.88(m, 3H), 1.04(s, 3H), 1.45-1.75(m, 4H), 1.98-2.03(m, 1H), 2.32-2.37(m, 1H), 2.4-2.53(m, 1H), 2.72-2.79(m, 1H), 3.11(s, 3H), 3.13-3.18(m, 2H), 3.38-3.39(m, 2H), 3.65-3.95(m, 2H), 4.75 (d, J=8.4 Hz, 0.8H), 4.82 (d, J=8.4 Hz, 0.2H), 5.25(d, J= 52 Hz, 0.2H), 5.4(d, J=52 Hz,0.8H), 8.13-8.18(m, 4H). m/z(M+H): 514.1.
〔例４８〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］カルバメート
Figure 0005775235
 中間体６（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．５９ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（０．２８４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。トルエンを加え、さらに２４時間還流させた。トルエンを減圧下で除去し、粗混合物を、ヘキサン中の酢酸エチル５％を使用したカラムによって精製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.81(s, 3H), 1.21(m, 3H), 1.44(s, 9H), 1.57(s, 3H), 2.08-2.2(m, 4H), 3.3-3.37(m, 1H), 7.13-7.26(m, 2H), 8.09-8.12(m, 2H. m/z(M+H-100): 290.1.
ステップ２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンアミン塩酸塩
Figure 0005775235
 乾燥ＨＣｌの酢酸エチル（２ｍＬ）飽和溶液をステップ１の中間体の酢酸エチル溶液に加え、２時間撹拌した。酢酸エチルを減圧下で除去した。残渣をエーテルで粉砕し、分離した固体をエーテルで洗浄し、乾燥させた。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.76(s, 3H), 1.20(m, 3H), 1(s, 3H), 1.9(m, 1H), 2.18(m, 2H), 2.8(m, 1H), 3.62(m, 1H), 7.4-7.44(m, 2H), 8.05-8.09(m, 2H), 8.14(bs, 3H). m/z(M+H): 290.1.
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 撹拌したステップ２の中間体（０．１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液に、中間体２０の（０．０５８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を加え、反応混合物を窒素雰囲気下にて１２時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。０．０２５ｇ、白色の固体。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.82(s, 3H), 1.18(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.22(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.97(m, 1H), 2.61(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.89(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.98(m, 1H), 4.95(d, J=9.2, 0.8H), 5.34(d, J=9.2, 0.2H), 5.35(d, J=51, 0.2H), 5.5(d, J=51, 0.8H), 7.14-7.19(m, 2H), 8.09-8.12(m, 2H). m/z(M+H): 442.1.
〔例４９〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 中間体１３、カルボニルジイミダゾールおよび４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミドを使用して、例４８と同様に調製した。０．０６５ｇ、オフホワイトの固体。ＭＰ１６０〜１６３℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.82(s, 3H), 1.18(s, 3H),1.22(s, 3H), 1.77-1.80(m, 1H), 1.93-1.98(m, 1H), 2.09-2.13(m, 1H), 2.46-2.49(m, 2H), 2.65-2.73(m, 1H), 3.35-3.41(m, 2H), 3.41-3.78(m, 3H), 3.9-3.99(m, 1H), 4.96(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.2(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=51 Hz, 0.2H), 5.45 (d, J=51.1 Hz, 0.8H), 7.14-7.19(m, 2H), 8.08-8.11(m, 2H). m/z(M+H): 444.1.
〔例５０〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロペンチル］カルバメート
Figure 0005775235
 中間体６、カルボニルジイミダゾールおよびＮ’−ヒドロキシアセトイミドアミドのジクロロメタン溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。トルエンを加え、さらに２４時間還流させた。トルエンを減圧下で除去し、粗混合物をヘキサン中の酢酸エチル５％を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製した。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３１０．２。
ステップ２：（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンタンアミン塩酸塩
Figure 0005775235
 乾燥ＨＣｌの酢酸エチル（２ｍＬ）飽和溶液をステップ１の中間体の酢酸エチル溶液に加え、２時間撹拌した。酢酸エチルを減圧下で除去した。残渣をエーテルで粉砕し、分離した固体をエーテルで洗浄し、乾燥させた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.45(s, 3H), 2.07(m, 1H), 2.22-2.37(m, 3H), 2.4(s, 3H), 3.58(t, 1H).
ステップ：３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 撹拌したステップ２の中間体（０．１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．２２５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０３３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．０６９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液に加え、反応混合物を窒素雰囲気下にて１２時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、生成物をオフホワイトの固体として得た。０．０５０ｇ、白色の固体。融点：１４７〜１５１℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.2(s, 3H), 1.86-1.88(m, 1H), 1.90-1.93(m, 1H), 2.05-2.07(m, 1H), 2.29-2.37(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.61-2.75(m, 1H), 3.27-3.32(m, 1H), 3.39-3.50(m, 2H), 3.67-3.75(m, 2H), 3.90-3.99(m, 1H), 4.94 (d, J=9.2, 0.8H), 5.31(d, J=9.2, 0.2H), 5.35(d, J=52, 0.2H)5.45(d, J=52, 0.8H). m/z(M+H): 364.2.
〔例５１〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
中間体１３およびＮ’−ヒドロキシアセトイミドアミドから出発して例５０と同様に調製した。
Figure 0005775235
 ０．０２４ｇ、オフホワイトの固体。融点：１６０〜１６３℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.77(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.7-1.73(m, 1H), 1.86-1.89(m, 2H), 2.04-2.05(m, 1H), 2.2-2.3(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.65-2.8(m, 1H), 3.28-3.39(m, 2H), 3.51-3.55(m, 1H), 3.61-3.68(m, 1H), 3.89-3.95(m, 1H), 4.95 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.20(d, J=9.20 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=52 Hz, 0.8H); m/z(M+H): 364.2.
〔例５２〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１において中間体６およびＮ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミドを使用して、例５０と同様に調製した。０．０１５ｇ、オフホワイトの吸湿性固体。融点：９１〜９４℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.75(s, 3H), 1.09(s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.32-1.35(d, J=6.9, 6H), 1.79-1.83(m, 1H), 1.92-1.93(m, 1H), 2.05-2.07(m, 1H), 2.35-2.39(m, 2H), 2.65-2.73(m, 1H), 3.06-3.09(m, 1H), 3.29-3.80(m, 4H), 3.95-4.0(m, 1H), 4.95 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.20(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=52 Hz, 0.8H); m/z(M+H): 392.2.
〔例５３〕
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（シアノメチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 中間体７（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。
揮発性物質を減圧下で除去し、ジエチルエーテルで粉砕し、所望の生成物を得た。このように得られた生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（０．２０２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．０８１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および中間体２０（０．１４２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて１２時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、生成物をオフホワイトの固体として得た。０．０８ｇ、オフホワイトの固体。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.89(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.2(s, 3H), 1.59-1.61(m, 1H), 2.01-2.05(m, 2H), 2.11-2.15(m, 2H), 2.25-2.42(m, 3H), 2.62-2.73(m, 1H), 3.34-3.50(m, 2H), 3.65-3.76(m, 1H), 3.88-3.97(m, 1H), 4.94 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.08(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=52 Hz, 0.8H); m/z(M+H): 321.2.
〔例５４〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１，２，２−トリメチルシクロペンチル｝カルバメート：
Figure 0005775235
 中間体７（０．８０ｇ、０．００３ｍｏｌ）のエタノール溶液に、ヒドロキシルアミン水溶液の５０％（６ｍＬ）を加え、８０〜８５℃に５時間加熱する。反応の完了後、エタノールを除去し、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ｒｏｔａｖａｐｏｒ上で濃縮した。それによって、０．８５ｇのオフホワイトの固体を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：３００．２。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）シクロペンチルカルバメート
Figure 0005775235
 ステップ１の中間体（０．４２ｇ、０．００１４ｍｏｌ）のオルト酢酸トリメチル（５ｍＬ）溶液に、（１Ｒ）−（−）−カンファースルホン酸（１０ｍｇ）を加え、１００〜１０５℃に５時間加熱する。反応の完了後、オルト酢酸トリメチルを減圧下で除去し、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ｒｏｔａｖａｐｏｒ上で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製した。０．２７０ｇ、オフホワイトの粘着性の塊、1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.35(s, 3H),1.43 (s,9H), 1.74-1.78(m, 1H), 1.88-1.89(m, 2H), 2.15-2.20(m, 2H), 2.50-2.52(m, 1H),2.53(s,3H), 2.82-2.86(m, 1H), 4.52(s, 1H), . m/z(M-100)+ H: 224.2.
ステップ３：（１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）シクロペンタンアミン塩酸塩
Figure 0005775235
 飽和ＨＣｌの酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を、ステップ１の中間体（０．２６ｇ、０．０００８ｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、ジエチルエーテルで粉砕し、所望の生成物を得た。０．１８０ｇ、オフホワイトの粘着性の塊、1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.85(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.12(s, 3H),.1.65-1.74(m, 2H), 1.90-1.95(m, 1H), 2.16-2.16(m, 2H), 2.57-2.63(m, 1H),2.64(s,3H),2.80-2.85(m, 1H), 7.42(BS, 3H). m/z(M+1): 224.2.
ステップ４：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１，２，２−トリメチル−３−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 撹拌したステップ３の中間体（０．０７ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１４８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０２０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．０５１ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を加え、反応混合物を窒素雰囲気下にて１２時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、生成物を０．０３ｇのオフホワイトの固体として得た。融点：１２１〜１２３℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.98(s, 6H), 1.04(s, 3H), 1.3-1.42(m, 1H), 1.84-1.9(m, 3H), 2.17-2.4(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.62-2.88(m, 2H), 3.41-4.02(m, 4H), 4.96 (d, J=9.2, 0.8H), 5.25(d, J=9.2, 0.2H), 5.37(d, J=52, 0.2H), 5.45(d, J=51, 0.8H); m/z(M+H): 378.2.
〔例５５〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 中間体１４を出発物質として使用して、例５４と同様に調製した。０．０２４ｇ、白色の固体。融点：１３１〜１３３℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.90(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.09(s, 3H), 1.34-1.37(m, 1H), 1.57-1.76(m, 4H), 2.2-2.4(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.58-2.77(m, 2H), 3.3-3.93(m, 4H), 4.95 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.16(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.36(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=51.6 Hz, 0.8H);. m/z(M+H): 378.2.
〔例５６〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）シクロペンチルカルバメート
Figure 0005775235
 ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１，２，２−トリメチルシクロペンチル｝カルバメート（例５４のステップ１に記載されたように、中間体１４および５０％ヒドロキシルアミン溶液を反応させることによって調製）のＴＨＦ溶液に、無水トリフルオロ酢酸を加え、室温で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加え、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.79(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.39-1.40(m, 1H), 1.43(s, 3H), 1.5(s, 9H), 1.75-1.83(m, 1H), 1.95-2.0(m, 2H), 2.22-2.27(m, 1H), 2.64-2.70(dd, 1H), 2.85-2.9(dd, 1H), 4.52(s, 1H).
ステップ２：（１Ｓ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝シクロペンタンアミン塩酸塩
Figure 0005775235
 飽和ＨＣｌの酢酸エチル（２ｍＬ）溶液をステップ１の中間体（０．２６ｇ、０．８３ｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、ヘキサンで粉砕し、所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.89(s, 3H), 0.98(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.33-1.49(s, 1H), 1.65-1.83(m, 2H), 1.9-1.96(m, 1H), 1.21-2.22(m, 1H), 2.68-2.74(dd, 1H), 2.92-2.97(dd, 1H), 8.0(bs, 3H). m/z(M+H): 278.1.
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 撹拌したステップ２の中間体（０．０９５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０３３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．０９５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を加え、反応混合物を窒素雰囲気下にて１２時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。０．０２ｇ、白色の固体。融点１３０〜１３１℃。1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.92(s, 6H), 1.12(m, 3H), 1.3-1.45(m, 1H), 1.6(m, 1H), 1.7-1.75(m, 2H), 1.27-2.29(m, 2H), 2.69-2.78(m, 2H), 2.86-2.91(d, 1H), 3.3-3.99(m, 4H), 4.94 (d, J=9.2, 0.8H), 5.15(d, J=9.2, 0.2H), 5.35(d, J=51.2, 0.2H), 5.44(d, J=51, 0.8H); m/z(M+H): 432.1.
〔例５７〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリルメタンスルホネート
Figure 0005775235
 例５６（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、これに、酢酸エチルに希釈したメタンスルホン酸（４．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。分離した固体をデカントし、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。０．０２ｇ、白色の固体。融点１３０〜１３１℃。1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 1.11(s, 6H), 1.39(m, 3H), 1.52-1.61(m, 1H), 1.83-1.9(m, 2H), 2.06-2.11(m, 1H), 2.38-2.4(m, 1H), 2.49-2.5(m, 1H), 2.61-2.63(m, 1H), 2.75(s, 3H), 2.79-2.81(m, 1H), 2.82-2.85(m, 1H), 3.76-3.95(m, 2H), 4.02-4.24(m, 1H), 4.74-4.79(m, 1H), 5.10 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.28(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.50(d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.55(d, J=52 Hz, 0.8H);m/z(M+H): 432.1.
〔例５８〕
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルカルバメート
Figure 0005775235
 トリメチル酢酸（０．１５０ｇ、０．００１４ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＣＤＩ（０．３５６ｇ、０．００２１ｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１，２，２−トリメチルシクロペンチル｝カルバメート（例５６のステップ１において調製）（０．４８３ｇ、０．００１６１ｍｏｌ）を加え、撹拌を続けた。反応の完了後、それを水で希釈した。
層を分離し、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ｒｏｔａｖａｐｏｒ上で濃縮した。
粗材料をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、１２０〜１２５℃に１０時間加熱した。反応の完了後、トルエンを減圧下で除去し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ｒｏｔａｖａｐｏｒ上で濃縮した。粗材料をカラムによって精製する。０．３２１ｇ、オフホワイトの粘着性の塊、1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.40(s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.74-1.78(m, 1H), 1.88-1.89(m, 2H), 2.15-2.20(m, 2H), 2.50-2.52(m, 1H), 2.82-2.86(m, 1H), 4.52(s, 1H). m/z(M-100)+ H: 266.2.
ステップ２：（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンアミン塩酸塩
Figure 0005775235
 飽和ＨＣｌの酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を、ステップ１の中間体（０．３１５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、ヘキサンで粉砕し、所望の生成物を得た。０．２５０ｇ、白色の固体、1H NMR (400MHz, d6 DMSO) ppm: 0.80(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.40(s, 9H), 1.74-1.78(m, 1H), 1.88-1.89(m, 2H), 2.15-2.20(m, 2H), 2.50-2.52(m, 1H), 2.82-2.86(m, 1H), 8.04(bs, 3H). m/z(M+1): 266.2.
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 撹拌したステップ２の中間体（０．３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．５４０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０８４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．１８２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を加え、反応混合物を窒素雰囲気下にて１２時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。０．１３ｇ、オフホワイトの固体、融点：１５２〜１５４℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm: 0. 89(s, 3H), 0.91(s, 3H), 1.09(s, 3H), 1.42(s, 9H), 1.58-1.79(m, 4H), 2.27-2.36(m, 2H), 2.56-2.79(m, 3H), 3.30-3.60(m, 2H), 3.75-3.77(m, 1H), 3.90-3.93(m, 1H), 4.95(d, J=9.2 Hz, 0.8H,), 5.15(d, J=9.20 Hz, 0.2H,), 5.35(d, J=51 Hz, 0.2H,), 5.5(d, J=51 Hz, 0.8H); m/z(M+1): 420.2.
〔例５９〕
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンアミン
Figure 0005775235
 ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１，２，２−トリメチルシクロペンチル｝カルバメート（例５６のステップ１において調製）（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、ピリジン（０．０７９ｇ、１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボニルクロリドを加え、３時間撹拌した。反応混合物をさらに１２時間還流させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１ＮのＨＣｌで洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥させ、濃縮し、残渣をヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用したシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）−１００：２９２．１。得られた生成物を酢酸エチルに溶解した。これに、飽和ＨＣｌの酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、ヘキサンで粉砕し、所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.8(s, 3H), 0.9(s, 3H), 1.2(s, 3H), 1.42-1.50(m, 3H), 1.52-1.72 (m, 2H), 1.89-1.92(m, 5H), 1.95-1.98(m, 3H), 2.13-2.15(m, 1H), 2.51-2.54(m, 1H), 2.74(m, 1H), 3.02(m, 1H), 7.95(bs, 3H).
ステップ２：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 撹拌したステップ２の中間体（０．１５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１３８ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（触媒量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．９５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を加え、反応混合物を窒素雰囲気下にて１２時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。０．０５０ｇ、オフホワイトの固体。融点：１５２〜１５３℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.9(s, 6H), 1.2(s, 3H), 1.3-1.45(m, 2H), 1.40-1.85(m, 11H), 2.04-2.07(m, 2H), 2.26-2.29(m, 2H), 2.56-2.68(m, 1H), 2.74-2.78(m, 2H), 2.90-2.92(m, 1H), 3.30-3.34(m, 1H), 3.48-3.53(m, 1H), 3.60-3.8(m, 1H), 3.85-3.95(m, 1H), 4.95(d, J=9.2, 0.8H,), 5.25(d, J=9.2, 0.2H), 5.35(d, J=51, 0.2H,), 5.5(d, J=51, 0.8H);). m/z(M+ H): 446.2.
〔例６０〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：エチル３−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート
Figure 0005775235
 ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１，２，２−トリメチルシクロペンチル｝カルバメート（例５６のステップ１において調製）（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．３１７ｍＬ、４．０ｍｏｌ）およびエチルオキサリルクロリド（０．２３３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加え、２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を油バス中で１２０〜１２５℃に１２時間加熱した。反応の完了後、トルエンを減圧下で除去し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ｒｏｔａｖａｐｏｒ上で濃縮した。それによって茶色の粘着性の塊を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。０．２５ｇ、オフホワイトの粘着性の塊、1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 3H), 0.97(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.43(s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.72-1.78(m, 1H), 1.88-1.89(m, 2H), 1.97-2.00(m, 2H), 2.40-2.42(m, 1H), 2.64-2.68(m, 1H), 2.84-2.88(m, 1H). 4.50(s, 1H), 4.52-4.56(m, 2H), m/z (M-56)+ H: 326.1.ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルカルバメート
Figure 0005775235
 ステップ１の中間体（０．２６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ4（０．０５１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で２時間撹拌する。反応の完了後、ＴＨＦを減圧下で除去し、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ｒｏｔａｖａｐｏｒ上で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製した。０．０９０ｇ、オフホワイトの粘着性の塊、ｍ／ｚ（Ｍ＋１）−１００：２４０．２。
ステップ３：（３−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２，２，３−トリメチルシクロペンチル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノール塩酸塩
Figure 0005775235
 飽和ＨＣｌの酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を、ステップ１の中間体（０．０８５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、ヘキサンで粉砕し、所望の生成物を得た。０．０５５ｇ、白色の固体、1H NMR (400MHz, d6 DMSO) δ ppm: 0.85(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.45-1.47(m, 1H), 1.69-1.75(m, 2H), 1.95-2.00(m, 1H), 2.12-2.15(m, 1H), 2.53-2.57(dd, 1H), 2.75-2.78(dd, 1H), 4.68(s, 2H), 5.97(bs, 1H). 8.03(bs, 3H), m/z (M+1): 240.1.
ステップ４：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 撹拌したステップ３の中間体（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１３８ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（触媒量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．９５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を加え、反応混合物を窒素雰囲気下にて１２時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。０．０１６ｇ、オフホワイトの固体。融点１４７〜１４９℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.94(s, 3H), 0.97(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.40-1.42(m, 1H), 1.55-1.80(m, 3H), 2.20-2.40(m, 2H), 2.55-2.70(m, 2H), 2.81-2.87(m, 1H), 3.30-3.34(m, 2H), 3.40(s, 2H), 3.50-3.55(m, 1H), 3.61-3.69(m, 1H), 3.90-3.99(m, 1H), 4.95(d, J=9.16 Hz, 0.8H),5.15(d, J=9.16 Hz, 0.2H), 5.37(d, J=50.8 Hz, 0.2H), 5.44(d, J=50.8 Hz, 0.8H), m/z(M+ H): 394.2.
〔例６１〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリルメタンスルホネート
Figure 0005775235
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルカルバメート
Figure 0005775235
 ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１，２，２−トリメチルシクロペンチル｝カルバメート（例５６のステップ１において調製）（０．３００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のイソブチロニトリル（７ｍＬ）溶液に、ＺｎＣｌ2（０．０４１０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（０．０５７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＮ2雰囲気下にて加えた。それを９０〜９５℃に６時間加熱した。
反応の完了後、シアン化イソプロピルを減圧下で除去し、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ｒｏｔａｖａｐｏｒ上で濃縮した。粗材料をカラムによって精製する。０．１２０ｇ、オフホワイトの粘着性の塊、1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.81(s, 3H), 0.97(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.34(d,6H), 1.43(s,9H), 1.70-1.73(m, 1H), 1.95-2.00(m, 2H), 2.22-2.25(m, 2H), 2.55-2.59(m, 1H), 2.79-2.83(m,1H), 3.17-3.19(m, 1H), 4.51(s, 1H), . m/z(M-100)+ H: 252.2.
ステップ２：（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンアミン塩酸塩
Figure 0005775235
 飽和ＨＣｌの酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を、中間体ステップ２（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、ヘキサンで粉砕し、所望の生成物を得た。０．０７０ｇ、オフホワイトの粘着性の塊、1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.87(s, 3H), 0.98(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.34 (d, 6H), 1.69-1.73(m, 1H), 1.95-2.00(m, 2H), 2.10-2.15(m, 2H), 2.55-2.59(m, 1H), 2.80-2.82(m, 1H), 3.22-3.24(m, 1H), 8.04(bs, 3H). m/z(M+1): 252.2.
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリルメタンスルホネート
Figure 0005775235
 撹拌したステップ２の中間体（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１３８ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（触媒量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．９８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を加え、反応混合物を窒素雰囲気下にて１２時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリルを得た。（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸（７．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液を加え、１時間撹拌した。次いで、酢酸エチルを濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を得た。０．０３ｇ、オフホワイトの吸湿性固体。1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 1.02(s, 3H), 1.09(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.37(d, 6H), 1.49-1.57(m, 1H), 1.84-1.89(m, 2H), 2.04-2.08(m, 1H), 2.35-2.38(m, 1H), 2.40-2.75(m, 3H), 2.80(s, 3H), 2.9-2.94(m, 1H), 3.26-3.29(m, 1H), 3.77-3.80(m, 1H), 3.90-3.95(m, 1H), 4.01-4.15(m, 1H), 4.20-4.35(m, 1H), 5.10, d, J=9.36 Hz, 0.8H), 5.25(d, J=9.36 Hz, 0.2H), 5.55(d, J=51 Hz, 0.2H),5.56(d, J=51 Hz, 0.8H) . m/z(M+ H): 406.2.
〔例６２〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンアミン塩酸塩
中間体ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１，２，２−トリメチルシクロペンチル｝カルバメート（例５６のステップ１において調製）、カルボニルジイミダゾールおよび４−フルオロ安息香酸を使用して、例５８と同様に調製した。
Figure 0005775235
 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.9(s, 3H), 1.0(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.43-1.48(m, 1H), 1.65-1.69(m, 1H), 1.71-1.8(m, 1H), 1.91-1.96(m, 1H), 2.20-2.23(m, 1H), 2.59-2.63(m, 1H), 2.66-2.88(m, 1H), 7.45-7.5(m, 2H), 8.0(bs, 3H), 8.14-8.18(m, 2H). m/z(M+ H): 303.2.
ステップ２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 撹拌したステップ２の中間体（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１３８ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（触媒量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．１１２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を加え、反応混合物を窒素雰囲気下にて１２時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。０．１２ｇ、オフホワイトの固体。融点１５８〜１６０℃。1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.96(s, 6H), 1.11(m, 3H), 1.41-1.71(m, 6H), 2.32-2.37(m, 2H), 2.61-2.88(m, 3H), 3.32-3.54(m, 2H), 4.95(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.25(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=51 Hz, 0.2H), 5.45(d, J= 51 Hz, 0.8H), 7.19-7.23(m, 2H), 8.13-8.15(m, 2H); m/z(M+H): 458.1.1.
〔例６３〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−（（５−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−１，２，２−トリメチルシクロペンチル｝カルバメート（例５６のステップ１において調製）、カルボニルジイミダゾールおよびピリジン−４−カルボン酸（ｃａｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）を使用して、例６２と同様に調製した。
Figure 0005775235
 ０．０２５ｇ、オフホワイトの固体。融点１８０〜１８４℃。1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.96(s, 6H), 1.11(m, 3H), 1.41-1.71(m, 6H), 2.32-2.37(m, 2H), 2.65-2.75(m, 2H), 2.86-2.90(m, 1H), 3.32-3.54(m, 2H), 4.94-4.97(d, 0.8H), 5.12-5.15(d, 0.2H) 5.28-5.4(m, 1H), 7.96-7.97(m, 2H), 8.84-8.85(m, 2H). m/z(M+H): 441.2.
〔例６４〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：（１Ｒ，３Ｓ）−メチル３−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチルシクロペンタンカルボキシレート
Figure 0005775235
 （１Ｓ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸（１ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．５１ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、４−フルオロＮ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（０．７９１ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。反応の完了後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液およびジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をトルエンに溶解し、２４時間還流させた。揮発性物質を高真空下で除去し、粗化合物をカラムによって精製した。収量：０．８ｇ；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.64(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.36(s, 3H), 1.58-1.60(m, 1H), 1.95-2.09(m, 1H), 2.35-2.49(m, 1H), 2.85-3.00(m, 2H), 3.75(s, 3H), 7.14-7.26(m, 2H), 8.07-8.11(m, 2H). m/z(M+H): 333.1.
ステップ２：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチルシクロペンタンカルボン酸
Figure 0005775235
 ステップ１の中間体（０．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、水に溶解した水酸化リチウム（０．１１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、４８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮した。収量：０．５ｇ；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.72(s, 3H), 1.41(s, 3H), 1.44(s, 3H), 1.88(m. 1H), 2.04(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.92(m, 2H), 7.14-7.26(m, 2H), 8.07-8.11(m, 2H). m/z(M-H): 317.1.
ステップ３：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチルシクロペンタンカルボキサミド
Figure 0005775235
 −１０℃に維持した中間体２（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、一滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（０．１６ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。揮発性物質を、Ｎ2ガスを通過させることによって除去した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、アンモニア水（１０ｍｌ）を加え、０．５時間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.71(s, 3H), 1.39(s, 3H), 1.45(s, 3H), 1.84-1.90(m. 1H), 1.96-1.99(m, 1H), 2.35-2.38(m, 1H), 2.81-2.93(m, 1H), 2.96-2.99(m, 1H), 5.39(s, 1H), 5.56(s, 1H), 7.14-7.18(m, 2H), 8.08-8.11(m, 2H). m/z(M+H): 318.2.
ステップ４：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチルシクロペンタンアミン塩酸塩
Figure 0005775235
 ステップ３の中間体（０．４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を各々１：１：０．５の比の酢酸エチル、アセトニトリルおよび水の溶媒混合物（３ｍＬ）に溶解した。これに、ＰＩＦＡ（０．７６ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌し、温度を４５℃で５時間維持した。反応物を室温で８時間さらに撹拌した。７０℃で１０分間加熱することによって、過剰なＰＩＦＡは分解した。反応混合物を減圧下で濃縮し、希ＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を分離し、ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中のＨＣｌを加え、撹拌した。分離した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 0.65(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.40(s, 3H), 1.77-1.90(m, 2H), 2.21-2.26(m, 1H),2.77-2.80(m, 1H), 3.54-3.58(m, 1H), 7.39-7.44(m, 2H), 8.04-8.08(m, 2H). m/z(M+H): 290.2.
ステップ５：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 撹拌したステップ４の中間体（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（触媒量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．０．３７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を加え、反応混合物を窒素雰囲気下にて１２時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。０．０４ｇ、白色の固体。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.68(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.41(s, 3H), 1.59-1.62(m. 2H), 1.65-1.83(m, 1H), 2.23-2.29(m, 2H), 2.61-2.73(m, 1H), 2.9-2.93(m, 1H), 3.02-3.06(m, 1H), 3.41-3.78(m, 3H), 3.92-4.01(m, 1H), 4.95(d, J=9.2, 0.8H), 5.12(d, J=9.2, 0.2H), 5.20(d, J=52, 0.2H), 5.35(d, J=52, 0.8H) 7.14-7.26(m, 2H), 8.08-8.11(m, 2H). m/z(M+H): 444.2.
〔例６５〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸から出発して、例６４と同様に調製した。．０３５ｇ、白色の固体。：Ｍ．Ｐ：１２７〜１３１℃。
Figure 0005775235
 ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４４４．２。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.66(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.42(s, 3H),1.42-1.62(m, 2H) 1.75-1.82(m, 1H), 2.18-2.40(m, 2H), 2.66-3.08(m, 3H), 3.60-3.97(m, 4H), 4.95-4.97(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.1(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.25(d,J=51 Hz, 0.2H), 5.44(d, J=51 Hz, 0.8H), 7.14-7.18(m, 2H), 8.07-8.11(m, 2H).
〔例６６〕
（Ｓ）−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリルメタンスルホネート
ステップ５において中間体２１を使用して、例６４と同様に調製した。
Figure 0005775235
 ０．０４ｇ、白色の固体。融点：２０６〜２１１℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.9(s, 3H), 1.4(s, 3H), 1.49(s, 3H), 2.03-2.04(m, 2H), 2.19-2.23(m, 2H), 2.34-2.36(m, 2H), 2.5-2.51(m, 1H), 2.81(s, 3H), 2.88-2.89(m, 1H), 3.52-3.54(m, 1H), 3.62-3.65(m, 1H), 3.78-3.82(m, 1H), 4.1-4.2(m, 2H), 4.82-4.84(m, 1H), 7.3-7.34(m, 2H), 8.0-8.06(m, 2H). m/z(M+H): 426.1.2.
〔例６７〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２，３−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 （１Ｒ，３Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸およびＮ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミドから出発して、例６４に記載されている手順によって調製した。０．０４５ｇ、白色の固体。融点：８２〜８５℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.60(s, 3H), 1.18(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.36(d, 6H), 1.50-1.8(m, 3H), 2.15-2.39(m, 2H), 2.61-2.86(m, 2H), 2.99-3.09(m, 2H), 3.44-3.78(m, 2H), 3.87-4.05(m, 2H), 4.95 (d, J=9.2, 0.8H), 5.20(d, J=9.2, 0.2H), 5.35(d, J=52, 0.2H), 5.45(d, J=52, 0.8H); m/z(M+H): 392.2.
〔例６８〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−２，２，３−トリメチル−３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸Ｎ’−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシミドアミドから出発して、例６４と同様に調製した。
Figure 0005775235
 ０．０１７ｇ、オフホワイトの固体。融点：１２６〜１３０℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.68(s, 3H), 1.25(s, 3H), 1.44(s, 3H), 1.59-1.61(m, 1H), 1.80-1.82(m, 1H), 2.10-2.30(m, 2H), 2.65-2.75(m, 1H), 2.92-2.94(m, 2H), 3.04-3.08(m, 1H), 3.61-3.79(m, 2H), 3.88-3.97(m, 2H), 4.95(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.11(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J= 52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=52 Hz, 0.8H), 7.43(t, J=5.48 Hz,1H), 8.37(d, J=8.16 Hz, 1H), 8.74(d, J=4.64 Hz, 1H), 9.32(s, 1H). m/z(M+H): 427.2.
〔例６９〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−２，２，３−トリメチル−３−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸Ｎ’−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシミドアミドを使用して、例６４と同様に調製した。
Figure 0005775235
 ０．０３１ｇ、オフホワイトの固体。融点：７０〜７５℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.63(s, 3H), 1.2(s, 3H), 1.4(s, 3H), 1.59-1.63(m, 1H), 1.77-1.84(m, 1H), 2.24-2.3(m, 2H), 2.66-2.74(s, 1H), 2.9-2.95(m, 1H), 3.02-3.06(m, 1H), 3.41-3.78(m, 3H), 3.93-4.02(m, 1H), 4.96(d, J=9.1 Hz, 0.8H), 5.25(d, J=9.1 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=52 Hz, 0.8H), 7.42(t, J=4.92 Hz, 1H), 8.37 (d, J=7.96 Hz, 1H), 8.73(d, J=4.64 Hz, 1H), 9.31(s, 1H); m/z(M+H): 427.2.
〔例７０〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−２，２，３−トリメチル−３−（３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸およびＮ’−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシミドアミドを使用して、例６４と同様に調製した。
Figure 0005775235
 ０．０３ｇ。オフホワイトの固体。融点：１４９〜１５３℃。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４２７．２ 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.63(s, 3H), 1.2(s, 3H), 1.4(s, 3H), 1.51-1.56(m, 1H), 1.7-1.77(m, 1H), 2.12-2.22(m, 2H), 2.59-2.66(s, 1H), 2.83-2.87(m, 1H), 2.96-3.01(m,1H), 3.37-3.41(m, 1H), 3.53-3.9(m, 3H), 4.88(d, J=9.1 Hz, 0.8H), 4.98(d, J=9.1 Hz, 0.2H), 5.30(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=51 Hz, 0.8H), 7.88(d, J=5.88 Hz, 2H), 8.68(d, J=4.72 Hz, 2H). m/z(M+H): 427.2.
〔例７１〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−２，２，３−トリメチル−３−（３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸およびＮ’−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシミドアミドを使用して、例６３と同様に調製した。
Figure 0005775235
 ０．０２０ｇ、オフホワイトの固体。融点：１６７〜１７１℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.68(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.43(s, 3H), 1.60-1.62(m, 1H), 1.78-1.85(m, 1H), 2.24-2.31(m, 2H), 2.66-2.74(m, 1H), 2.90-2.93(m, 1H), 3.04-3.08(m, 1H), 3.43-3.54(m, 2H), 3.64-3.79(m, 1H), 3.93-4.02(m, 1H), 4.96(d, J=9.1 Hz, 0.8H), 5.15(d, J=9.1 Hz, 0.2H), 5.32(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=51 Hz, 0.8H), 7.97(d, J=9.42 Hz, 2H), 8.77(d, J=4.88 Hz, 2H); m/z(M+H): 427.2.
〔例７２〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−２，２，３−トリメチル−３−（３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸およびＮ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシミドアミドを使用して、例６４と同様に調製した。
Figure 0005775235
 ０．０４ｇ、白色の固体。融点：６５〜７０℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.7(s, 3H), 1.2(s, 3H), 1.46(s, 3H), 1.5-1.6(m, 2H), 1.8-1.87(m, 1H), 2.2-2.39(m, 2H), 2.66-2.77(m, 1H), 2.98-3.09(m, 2H), 3.44-3.88(m, 2H), 3.91-3.97(m, 1H), 4.95(d, J=9.1 Hz, 0.8H), 5.10(d, J=9.1 Hz, 0.2H), 5.29(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=52.8 Hz, 0.8H), 8.72(d, J=2.32 Hz, 1H),8.77(d, J=1.68 Hz, 1H), 9.3(s, 1H). m/z(M+H): 428.2.
〔例７３〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，３Ｓ）−２，２，３−トリメチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 （（１Ｓ，３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸Ｎ’−ヒドロキシエタンイミドアミドを使用して、例６４と同様に調製した。０．０４ｇ、オフホワイトの固体。Ｍ．Ｐ：１４４〜１４７℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.77(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.58-1.61(m. 1H), 1.71-1.76(m, 1H), 2.2-2.25(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.65-2.73(m, 1H), 2.8-2.82(m, 1H), 2.97-3.02(m, 1H), 3.38-3.42(m, 1H), 3.48-3.52(m, 1H), 3.62-3.74(m, 1H), 3.91-4.0(m, 1H), 4.94(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.18(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J= 52 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 364.2.
〔例７４〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−２，２，３−トリメチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 （（１Ｒ，３Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸Ｎ’−ヒドロキシエタンイミドアミドを使用して、例６４と同様に調製した。０．０６ｇ、オフホワイトの固体。融点：１３７〜１４１℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.77(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.58-1.61(m. 1H), 1.71-1.76(m, 1H), 2.2-2.25(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.65-2.73(m, 1H), 2.8-2.82(m, 1H), 2.97-3.02(m, 1H), 3.38-3.42(m, 1H), 3.48-3.52(m, 1H), 3.62-3.74(m, 1H), 3.91-4.0(m, 1H), 4.94(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.18(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J= 52 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 364.2.
〔例７５〕
（Ｓ）−１−（２−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，５，８，８−テトラメチル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 撹拌した中間体１５（０．１３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（触媒量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に、中間体２１（０．１０６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて８時間撹拌した。
反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタン中の２％メタノールを使用したシリカカラムによって精製し、生成物を０．０２５ｇの白色の固体として得た。融点１４１〜１４４℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.8(s, 3H), 1.1(s, 3H), 1.2(s, 3H), 1.80-1.88(m, 2H), 1.91-1.98(m, 3H), 2.09-2.21(m, 3H), 2.29-2.31(m, 2H), 3.08(s, 3H), 3.5(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.88-3.92(dd, 1H), 4.81(s, 1H). m/z(M+H): 347.1.
〔例７６〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，５，８，８−テトラメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 撹拌した中間体１６（０．１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．２７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（触媒量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．１２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて８時間撹拌した。
反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタン中の２％メタノールを使用したシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を０．０５５ｇのオフホワイトの固体として得た。融点１２２〜１２６℃、1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.82-0.85(2s, 6H), 0.92(s, 3H), 1.57-1.68(m, 3H), 1.87-1.89(m, 2H), 1.91-1.98(m, 1H), 2.16-2.29(m, 1H), 2.3(s, 3H), 2.38(s, 2H), 2.52-2.55(m, 1H), 2.64-2.71(m, 1H), 3.37-3.96(m, 3H), 4.92(d, J= 9.2, 0.8H), 5.22(d, J= 9.2, 0.2H), 5.35(d, J=51, 0.2H), 5.45(d, J=51, 0.8H); m/z(M+H): 337.
〔例７７〕
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，５，８，８−テトラメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
中間体１６と中間体２２とをカップリングすることによって、例７５と同様に調製した。
Figure 0005775235
 ０．０１５ｇ、白色の固体。融点７４〜７９℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.8(s, 3H), 0.9(s, 3H), 1.0(s, 3H), 1.59-1.66(m, 2H), 1.85(m, 1H), 2.16-2.19(d, 1H), 2.29(s, 3H), 2.31-2.34(m, 3H), 2.5(m, 1H), 2.56-2.58(m, 1H), 2.75-2.77(m, 1H), 3.31-3.91(m, 4H), 4.75(t, J=8.2 Hz, 0.8H), 5.08(t, J=8.2 Hz, 0.2H), 5.25(d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=51.2 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 337.1.
〔例７８〕
（Ｓ）−１−（２−（（１Ｒ，５Ｒ）−３，５，８，８−テトラメチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 中間体１６と中間体２１とをカップリングすることによって、例７５と同様に調製した。０．０３ｇ、白色の固体。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.82(s, 3H), 0.86(s, 3H), 0.9(s, 3H), 1.25(s, 1H), 1.59-1.67(m, 3H), 1.86(m, 1H), 2.16-2.19(m, 3H), 2.23(s, 3H), 2.29-2.35(m, 4H), 2.53-2.56(dd, 1H), 3.35-3.43(m, 2H), 3.59(bs, 1H), 4.74-4.76-4.96(m, 1H); m/z(M+H): 319.3.
〔例７９〕
（Ｓ）−１−（２−（（１Ｒ，５Ｒ）−５，８，８−トリメチル−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 撹拌した中間体１７（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０４９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に、中間体２１（０．０４６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて８時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタン中のメタノールを使用したシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。０．００９ｇ、白色の固体。融点１７４〜１７７℃。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 6H), 1.78-2.34(m, 8H), 3.39-3.60(m, 4H), 3.88(m, 2H), 4.06(d, J= 10.6 Hz, 1H), 4.80(m, 1H); m/z(M+H): 319.3.
〔例８０〕
（Ｓ）−１−（２−（（１Ｒ，５Ｒ）−５，８，８−トリメチル−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 撹拌した中間体１８（０．１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０４９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に、中間体２１（０．０８１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて８時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタン中のメタノールを使用したシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。０．０１ｇ、黄色の粘着性固体。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.75(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.57-1.68(m, 4H), 1.88-1.93(m, 1H), 2.18-2.21(m, 2H), 2.23-2.31(m, 2H), 3.04-3.07(d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.34-3.38(m, 3H), 3.53-3.56(m, 1H), 3.69-3.72(d, J= 10.52 Hz, 2H), 4.74-4.75(d, J=6.0 Hz, 0.8H), 5.8-5.82(d, J=6.0 Hz, 0.2H); m/z(M+H): 306.2.
〔例８１〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｒ，５Ｒ）−５，８，８−トリメチル−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 撹拌した中間体１８（０．０．５５ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．１３４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０５３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）懸濁液に、中間体２０（０．６１ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて８時間撹拌した。反応が完了した後、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２度洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタン中のメタノールを使用したシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。０．００７ｇ、白色の固体。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.75(s, 3H), 0.86(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.6-1.73(m, 4H), 1.89-1.95(m, 1H), 2.25-2.45(m, 1H), 2.64-2.72(m, 1H), 3.05-3.08(d, J=10.8 Hz, 1H), 3.28-3.39(m, 2H), 3.49-3.58(m. 1H), 3.69-3.71(d, J=9.6 Hz, 2H), 3.83-3.92(m, 1H), 4.93(d, J= 9.2 Hz, 0.8H), 5.12(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=51 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=51 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 324.2.
〔例８２〕
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−（（１Ｓ，５Ｓ）−５，８，８−トリメチル−３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
中間体１９と中間体２０とをカップリングすることによって、例８０と同様に調製した。
Figure 0005775235
 ０．００５ｇ、白色の固体。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.75(s, 3H), 0.86(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.6-1.73(m, 4H), 1.89-1.95(m, 1H), 2.25-2.45(m, 1H), 2.64-2.72(m, 1H), 3.05-3.08(d, J=10.7 Hz, 1H), 3.28-3.39(m, 2H), 3.49-3.58(m. 1H), 3.70-3.71(d, J=9.9 Hz, 2H), 3.83-3.92(m, 1H), 4.96(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.00(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=52 Hz, 0.8H); m/z(M+H): 324.2.
〔例８３〕
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−２，２，３−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１：（１Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（ヒドロキシメチル）−２，２，３−トリメチルシクロペンタンカルボキシレート
Figure 0005775235
 Ｎ2雰囲気下に維持した中間体ＩのステップＩの中間体（０．５９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（０．２８ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、室温で撹拌した。反応が完了した後、反応物をオキソンおよび水でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．５５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.89(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.36-1.41(m, 1H), 1.72-1.88(m, 2H), 2.09-2.19(m, 1H), 2.79-2.84(t, J=9.2 オキソン, 1H), 3.52-3.60(q, J=10.8 オキソン, 2H), 3.68(s, 3H); m/z(M+H): 201.2.
ステップ２：メチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−ホルミル−２，２，３−トリメチルシクロペンタンカルボキシレート
Figure 0005775235
 ステップＩの中間体（１．１ｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、塩化クロム酸ピリジニウム（２．９６ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ4（１．７２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）および１．５ｇのセライトを加えた。反応混合物を１．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ．）によって直ちに精製し、所望の生成物（０．８ｇ）を無色の液体として得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.89(s, 3H) 1.18(s, 3H), 1.29(s, 3H), 1.52-1.61(m, 1H), 1.89-1.98(m, 1H), 1.99-2.32(m, 1H), 2.39-2.52(m, 1H), 2.80-2.85(m, 1H), 3.68-3.69(s, 3H), 9.67(s, 1H). m/z (M+H): 199.
ステップ３：メチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−２，２，３−トリメチルシクロペンタンカルボキシレート
Figure 0005775235
 水素化ナトリウム（０．２４２ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、ｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート（１．２３ｇ；５．２４ｍｍｏｌ）を０℃にてＮ2雰囲気下にて加え、４０分間撹拌した。これに、ステップ２の中間体（０．３ｇ；４．３ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。完了後、反応混合物をＫＨＳＯ4溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空下にて乾燥させた。化合物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．９５ｇ）を無色の液体として得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.72(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.46(s, 9H), 1.52-1.54(m, 1H) 1.58-1.93(m, 1H), 1.94-2.04(m, 1H), 2.09-2.29(m, 1H), 2.83-2.87(m, 1H), 3.66(s, 3H), 5.68(d, J=4, 1H), 6.93(d, J=8, 1H).
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセトキシ−１，２，２−トリメチルシクロペンチル）プロパノエート
Figure 0005775235
 ステップ３の中間体（０．９５ｇ；３．２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ギ酸アンモニウム（１．２１ｇ；１９．２６ｍｍｏｌ）および乾燥１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２２５ｇ）を加え、６０〜６５℃で２０分間撹拌した。完了後、セライト床を通して反応混合物を濾過し、得られた濾液をｒｏｔａｖａｐｏｒ上で濃縮し、高真空下にて乾燥させ、所望の化合物（０．８６５ｇ）を無色の粘着性の塊として得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.71(s, 3H), 0.82(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.41(s, 9H), 1.45-1.80(m, 5H), 2.09-2.15(m, 2H), 2.22-2.29(m, 1H), 2.80-2.85(m, 1H), 3.68(s, 3H).
ステップ５：３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル］プロパン酸
Figure 0005775235
 撹拌したステップ４の中間体（０．８６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に室温で、トリフルオロ酢酸（６．１４ｍＬ）を加えた。１．５時間後、反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させた。化合物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．６６４ｇ）を無色の粘着性の塊として得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.71(s, 3H), 0.83(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.22-1.28(m, 1H), 1.41-1.48(m, 1H), 1.52-1.76(m, 3H), 1.79-1.88(m, 1H), 2.15-2.23(m, 1H), 2.25-2.41(m, 1H), 2.39-2.52(m, 1H), 2.81-2.86(m, 1H), 3.68(s, 3H). m/z (M-H): 241.
ステップ６：メチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２，３−トリメチルシクロペンタンカルボキシレート
Figure 0005775235
 ステップ５の中間体（０．６４５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ2雰囲気下にて、ボランジメチルスルフィド（０．３２８ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）をセプタムによって３０分間ゆっくりと加え、一晩撹拌した。反応混合物を水、オキソンでクエンチし、次いで３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の生成物（０．５６５ｇ）を無色の液体として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１８）：２４６。
ステップ７：メチル（１Ｓ，３Ｓ）−２，２，３−トリメチル−３−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝シクロペンタンカルボキシレートの合成
Figure 0005775235
 ステップ６の中間体（０．５６５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０３６ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．８８６ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。１時間後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．６９５ｇ）を無色の粘着性の塊として得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.73(s, 3H), 0.88(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.28-1.43(m, 2H), 1.44-1.48(m, 1H), 1.62-1.69(m, 2H), 1.73-1.86(m, 2H), 2.17-2.22(m, 1H), 2.81-2.86(m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.68(s, 3H), 4.22-4.23(t, 2H).
ステップ８：メチル（１Ｓ，３Ｓ）−２，２，３−トリメチル−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］シクロペンタンカルボキシレート
Figure 0005775235
 １，２，４−トリアゾール（０．１０８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．３２５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に６０〜６５℃で、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解したステップ７の中間体（０．４８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空下にて乾燥させ、所望の生成物を得た。（０．３４ｇ）薄茶色の粘着性の塊。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.71(s, 3H), 0.85(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.27-1.32(m, 2H), 1.39-1.51(m, 1H), 1.52-1.66(m, 2H), 1.82 -1.88 (m, 2H), 2.79-2.84(m, 1H), 2.84-2.88 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.12-4.17(t, 2H), 7.94(s, 1H), 8.05(s, 1H), m/z (M+1) 279.
ステップ９：（１Ｓ，３Ｓ）−２，２，３−トリメチル−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］シクロペンタンカルボン酸
Figure 0005775235
 ステップ８の中間体（０．５１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｆｕｒａｎ）（９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、３ｍＬの水中のＬｉＯＨ（０．５２ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。反応混合物を７０〜７５℃で７〜８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層をＫＨＳＯ4溶液（ｐＨ１）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。
抽出した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の生成物（０．３ｇ）を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.67(s, 3H), 0.79(s, 3H), 0.92 (s, 3H), 1.03-1.17(m, 2H), 1.26-1.39(m, 1H), 1.40-1.48(m, 1H), 1.56-1.64(m, 2H), 1.71-1.83(m, 1H), 1.84-1.89(m, 1H), 2.63-2.67(m, 1H), 4.07 (t, J=8, 2H), 7.87(s, 1H), 8.43(s, 1H), 11.90 (bs, 1H). m/z (M+H) 266.
ステップ１０：（１Ｓ，３Ｓ）−２，２，３−トリメチル−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］シクロペンタンカルボキサミドの合成
Figure 0005775235
 ステップ９の中間体（０．３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（０．１１８ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌した。
この反応混合物に、２３％アンモニア水（９ｍＬ）を滴下で添加し、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の生成物（０．２３ｇ）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.63(s, 3H), 0.80(s, 3H), 0.90(s, 3H), 1.12-1.18(m, 3H), 1.27-1.38(m, 1H), 1.42-1.53(m, 2H), 1.58-1.75(m, 1H), 1.77-1.85(m, 1H), 1.87-1.97(m, 1H), 4.14(t, J=8 Hz, 2H), 6.73(bs, 1H), 6.97(bs, 1H), 7.95(s, 1H), 8.50(s, 1H). m/z (M+H) 265.
ステップ１１：（１Ｓ，３Ｒ）−２，２，３−トリメチル−３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］シクロペンタンアミン
Figure 0005775235
 ステップ１０の中間体（０．２４ｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）、酢酸エチル（３ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）の溶媒混合物に溶解した。これに、ＰＩＦＡ（０．５４７ｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）を加え、１０℃で４０分間撹拌した。その後、温度を５０℃に７時間維持した。反応物を室温でさらに８時間撹拌した。反応混合物を７０℃に１０分間加熱し、減圧下で濃縮し、ＫＨＳＯ4溶液（ｐＨ１）で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。水層をＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。
有機層を濃縮し、高真空下にて乾燥させた。化合物をアルミナカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．１ｇ）を薄茶色の粘着性の塊として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：２３７。
ステップ１２：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）−２，２，３−トリメチルシクロペンチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0005775235
 ステップ１１の中間体（０．０９５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（０．１６７ｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３ｍｇ）を室温で撹拌した。これに、中間体２０（０．０６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、３．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。化合物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．０２３ｇ）を薄茶色の固体として得た。Ｍ．Ｐ１５２〜１５４℃。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.77(s, 3H), 0.88(s, 3H), 0.88(s, 3H), 1.19-1.31(m, 3H), 1.39-1.47(m, 1H), 1.50-1.71(m, 1H), 1.72-1.89(m, 1H), 1.90-2.16(m, 2H), 2.30-2.43(m, 1H), 2.68-2.89(m, 1H), 2.91-2.97(m, 1H), 3.37-3.55(m, 1H), 3.62-3.77(m, 2H), 3.89-4.02(m, 1H), 4.14(t, J=8 Hz, 2H), 4.95(d, J=11.2 Hz. 0.8H), 5.11(d, J=11.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.48(d, J=51.2 Hz, 0.8H), 7.94(s, 1H), 8.05(s, 1H). m/z (M+1) 391.2.
試験化合物のインビトロでの効力の実証
ＤＰＰ ＩＶアッセイのためのプロトコル：
インビトロでのＤＰＰ ＩＶ測定：ＤＰＰ ＩＶ活性を、基質Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣからの７−アミノ４−メチルクマリン（ＡＭＣ）の切断割合によって決定した。手短に言えば、７０μＬのアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭのＮａＣｌおよび１％ＢＳＡ、ｐＨ７．８）中の３ｎｇのヒト組換えジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素（ｈｒＤＰＰ ＩＶ、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓから市販されている）を、９６ウェルブラックフラットボトムマイクロタイタープレート（ｗｅｌｌ ｂｌａｃｋ ｆｌａｔ ｂｏｔｔｏｍ ｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅ ｐｌａｔｅ）に加えることによってアッセイを行った。試験化合物を、１０μＬの添加として、ブランクを除いた全てのウェルおよび総活性ウェルに加えた。室温で６０分間試験物質を酵素と共にインキュベートした後、１０μＬの基質Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ（１００μＭ）を加えた。混合後、プレートを室温で２０分間放置した。次いで、１０μＬの２５％氷酢酸を加えることによって反応を終了させた。Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＸＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＳＡ）を使用して、３６０ｎｍの励起フィルターおよび４６０ｎｍの発光フィルターで、蛍光を測定した。
ＩＣ50研究のための試験：ＤＭＳＯに溶解した試験化合物をアッセイ緩衝液で異なる濃度にて希釈し、２連で試験した。阻害割合を、総活性に対して計算した。ＩＣ50値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算した。
ＤＰＰ８アッセイのためのプロトコル：
インビトロでのＤＰＰ８測定：ＤＰＰ８活性を、基質Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＡＦＣからの７−アミノ４−フルオロメチルクマリン（ＡＦＣ）の切断割合によって決定した。手短に言えば、７０μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴＲＩＳおよび５ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．７）中の３０ｎｇのヒト組換えジペプチジルペプチダーゼ８酵素（ｈｒＤＰＰ８、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓから市販されている）を、９６ウェルブラックフラットボトムマイクロタイタープレートに加えることによってアッセイを行った。試験化合物を、１０μＬの添加として、ブランクを除いた全てのウェルおよび総活性ウェルに加えた。室温で３０分間試験物質を酵素と共にインキュベートした後、１０μＬの基質Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＡＦＣ（１００μＭ）を加えた。混合後、プレートを室温で３０分間放置した。次いで、１０μＬの２５％氷酢酸を加えることによって反応を終了させた。Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＸＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＳＡ）を使用して、４００ｎｍの励起フィルターおよび５０５ｎｍの発光フィルターで、蛍光を測定した。
ＩＣ50研究のための試験：ＤＭＳＯに溶解した試験化合物をアッセイ緩衝液で異なる濃度にて希釈し、２連で試験した。阻害割合を、総活性に対して計算した。ＩＣ50値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算した。
ＤＰＰ９アッセイのためのプロトコル：
インビトロでのＤＰＰ９測定：ＤＰＰ９活性を、基質Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣからの７−アミノ４−メチルクマリン（ＡＭＣ）の切断割合によって決定した。手短に言えば、７０μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴＲＩＳおよび５ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．７）中の１０ｎｇのヒト組換えジペプチジルペプチダーゼ９酵素（ｈｒＤＰＰ９、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓから市販されている）を、９６ウェルブラックフラットボトムマイクロタイタープレートに加えることによってアッセイを行った。試験化合物を、１０μＬの添加として、ブランクを除いた全てのウェルおよび総活性ウェルに加えた。室温で３０分間試験物質を酵素と共にインキュベートした後、１０μＬの基質Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ（１００μＭ）を加えた。混合後、プレートを室温で３０分間放置した。次いで、１０μＬの２５％氷酢酸を加えることによって反応を終了させた。Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＸＳ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＳＡ）を使用して、３６０ｎｍの励起フィルターおよび４６０ｎｍの発光フィルターで、蛍光を測定した。
ＩＣ50研究のための試験：ＤＭＳＯに溶解した試験化合物をアッセイ緩衝液で異なる濃度にて希釈し、２連で試験した。阻害割合を、総活性に対して計算した。ＩＣ50値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用することによって計算した。
ＤＰＰ ＩＶ阻害データ（ＩＣ50（ナノモル）または３００ｎＭの化合物濃度での割合として表す）を表１に示す。
Figure 0005775235
Figure 0005775235
*ヒト血漿を使用することによってスクリーニングした化合物
表１に示すように、式（Ｉ）の化合物は、ＤＰＰ８およびＤＰＰ９酵素について良好な選択性を伴う強力なＤＰＰ ＩＶ阻害を示した。
試験化合物のインビボでの効力の実証
経口グルコース負荷試験のためのプロトコル：
耐糖能に対する化合物の作用を、７週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて調査した。動物を１８時間絶食させ、化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与の３０分後にグルコース（２ｇ／ｋｇ）で負荷を与えた。グルコース測定のための血液試料を、投与前、ならびにグルコース負荷後の連続する時点（３０分、６０分および１２０分）で、尾からの採血によって得た。グルコースメーター（Ｂａｙｅｒ）でＣｏｎｔｏｕｒＴＳアクティブストリップ（ａｃｔｉｖｅ ｓｔｒｉｐｓ）を使用することによって血糖の推計を行った。グルコース変動に対する時間応答を見出すために、化合物の投与後の異なる時点（０．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間または２４時間）において動物にグルコースで負荷を与え、グルコース負荷前（０分）、ならびにグルコース負荷後（３０分、６０分および１２０分）で血糖を測定した。
血糖の結果は曲線下面積（ＡＵＣ）として表し、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算した。
Figure 0005775235
 NA-活性なし
表２に要約するように、本発明の例は、化合物の投与後１２時間で、２９．６２％までのＡＵＣ（曲線下面積）の減少を示した。
本発明は、また、以下の態様であり得る。
〔１〕式（Ｉ）の化合物、
〔化１〕
Figure 0005775235
それらの誘導体、類似体、互変異性型、立体異性体、多形、水和物、溶媒和物、中間体、薬学的に許容される塩、医薬組成物、代謝物およびそのプロドラッグ
［式中、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p−、−ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨＦ−または−ＣＦ2−を表し、ｍ、ｎおよびｐは、０、１または２から独立に選択される整数であり、Ｘは、結合、Ｃ1−Ｃ5アルキレンまたは−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒ1は、水素；アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）pＲ11、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＯＲ10、−ＮＲ10Ｒ11または−ＮＲ10ＣＯＲ11から選択される置換されていてもよい基、あるいは
〔化２〕
Figure 0005775235
から選択される基を表し、
Ｒ12は、水素；またはアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボン酸もしくはカルボン酸誘導体（エステル、アミド、酸ハロゲン化物、ヒドロキサム酸およびヒドロキサメートから選択される）から選択される置換もしくは非置換基を表し、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、フェニル−Ｓ（Ｏ）p−アルキル、アミノ、−ＮＲ10Ｒ11またはフェニルアルキルを表し、前記フェニルは、１個または複数のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキルスルホニル、アルキルチオ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＨ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、ニトロで独立に置換されていてもよく、あるいはＲ2およびＲ4は、一緒に合わせてＮ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４〜１０員環を形成することができ、
Ｒ5は、水素または置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｒ6は、水素；またはアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｒ9ＮＨアルキルおよびＲ9ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨアルキルから選択される置換されていてもよい基を表し、
Ｒ7およびＲ9は独立に、水素、アルキルまたはヒドロキシルを表し、
Ｒ8は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、またはカルボン酸のアイソスター（ＳＯ3Ｈ、Ｂ（ＯＨ）2、ＰＯ3Ｒ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、テトラゾール、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10ＣＯＲ11および−ＣＯＯＣＯＲ10を含めた）であり、
Ｒ10およびＲ11は独立に、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン；またはアミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボン酸もしくはカルボン酸誘導体（エステル、アミド、酸ハロゲン化物、ヒドロキサム酸およびヒドロキサメートから選択される）から選択される置換されていてもよい基を表し、
基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12が置換されているとき、または「置換された」という用語が使用されるとき、置換基は、１つまたは複数であり、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、チオアルキル、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、トリル、−ＣＯＯＲa、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｓ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｓ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲbＲc、−Ｎ（Ｒa）ＳＯＲb、−Ｎ（Ｒa）ＳＯ2Ｒb、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＯＲb、−ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣ（Ｓ）Ｒb、−ＳＯＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＯＲa、−ＯＲaＣ（Ｏ）ＯＲb、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa、−ＲaＮＲbＲc、−ＲaＯＲb、−ＳＲa、−ＳＯＲaおよび−ＳＯ2Ｒaから選択され、置換基は、上記定義のような１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒa、ＲbおよびＲcは独立に、水素；またはアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルから選択される置換もしくは非置換基を表し、あるいはＲaおよびＲbは、一緒に合わせて４〜８個の原子を有する環状構造を形成することができる］。
〔２〕アルコキシ基が存在するとき、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔ−ブトキシから選択され、アリールオキシ基が存在するとき、アリールオキシ基は、フェノキシおよびナフチルオキシから選択され、ハロゲンが存在するとき、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、アルキル基が存在するとき、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルであり、アルケニル基が存在するとき、アルケニル基は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、ｉｓｏ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルまたは２−ブテニルであり、アルキニル基が存在するとき、アルキニル基は、エチニル、プロピニルまたはブチニルであり、シクロアルキル基が存在するとき、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、ペルヒドロナフチル、アダマンチル、架橋環式基またはスピロ二環式基であり、シクロアルケニル基が存在するとき、シクロアルケニル基は、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルから選択され、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基が存在するとき、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピペロニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾインダゾリル、インダゾリル、フェニルピペリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジル、ピペリドピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリドニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、クロマニル、イソクロマニル、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタノン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンおよび３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから選択されるヘテロシクリル基であり、アリール基が存在するとき、アリール基は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、インダニルまたはビフェニルであり、アルキレン基が存在するとき、アルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンであり、ヒドロキシアルキル基が存在するとき、ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルであり、ハロアルキル基が存在するとき、ハロアルキル基は、トリフルオロメチル、トリブロモメチルまたはトリクロロメチルであり、ハロアルコキシ基が存在するとき、ハロアルコキシ基は、クロロメトキシ、クロロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシおよびトリクロロメトキシから選択され、ヘテロシクリルアルキル基が存在するとき、ヘテロシクリルアルキル基は、オキサジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、１，２−チアジナン１，１−ジオキシド−イルメチルおよびイソチアゾリジン１，１−ジオキシド−イルメチルから選択され、ヘテロアリールアルケニル基が存在するとき、ヘテロアリールアルケニル基は、ピリジニルエテニル、チエニルエテニルおよびトリアゾリルエテニルから選択され、ヘテロアリールアルキニル基が存在するとき、ヘテロアリールアルキニル基は、ピリジニルエチニルおよびチエニルエチニルから選択される、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕1．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
2．(2S,4R)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
3．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
4．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
5．(2S,4R)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
6．(S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
7．(S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
8．(S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
9．(S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
10．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
11．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
12．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
13．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
14．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
15．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
16．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-3-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
17．N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)メタンスルホンアミド；
18．N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)メタンスルホンアミド；
19．N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド；
20．N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド；
21．N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-2-フルオロベンズアミド；
22．N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
23．N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
24．6-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチルアミノ)ニコチノニトリル；
25．6-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチルアミノ)ニコチノニトリル；
26．2-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチルアミノ)ニコチノニトリル；
27．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イルアミノ)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
28．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-[(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)メチル]-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
29．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)メチル]-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
30．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)メチル]-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
31．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-テトラゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
32．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-テトラゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
33．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(モルホリノメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
34．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(モルホリノメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
35．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(モルホリノメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルジメタンスルホネート；
36．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
37．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
38．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-(((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；39．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(ピペリジン-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
40．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(ピペリジン-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
41．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
42．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
43．(2S,4R)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
44．(S)-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
45．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
46．(S)-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
47．(2S,4R)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
48．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
49．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
50．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
51．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
52．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
53．(2S,4S)-1-(2-((1R,3R)-3-(シアノメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
54．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3R)-1,2,2-トリメチル-3-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
55．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
56．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
57．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
58．(2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
59．(2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-シクロヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
60．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
61．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-3-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
62．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
63．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-(ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
64．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル
65．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
66．(S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
67．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-3-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
68．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
69．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
70．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
71．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
72．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピラジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
73．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-トリメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
74．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-トリメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
75．(S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-テトラメチル-2,4-ジオキソ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
76．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-テトラメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
77．(2S,4R)-4-フルオロ-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-テトラメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
78．(S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-テトラメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
79．(S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-トリメチル-2-オキソ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
80．(S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
81．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
82．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,5S)-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；および
83．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル
から選択される、前記〔１〕に記載の式（Ｉ）の化合物。
〔４〕その遊離、塩または保護された形態である式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物とをカップリングすることを含む、前記〔１〕に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法
〔化３〕
Figure 0005775235

［式中、Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、トシレート、メシレートおよびトリフレートから選択される脱離基を表し、ＰＧは、水素、またはアセチル、トリフルオロアセチル、アリールスルホニル、ノシル、トシル、−Ｂｏｃもしくは−ＣＢｚを含む保護基を表し、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8およびＸは、前記〔１〕と同様に定義される］。
〔５〕その遊離、塩または保護された形態である、前記〔４〕に記載の式（ＩＩ）の化合物
〔化４〕
Figure 0005775235
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＰＧおよびＸは、上記で定義した通りである］。
〔６〕式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）および（ＩＩ−３）の化合物から選択される、前記〔５〕に記載の式（ＩＩ）の化合物
〔化５〕
Figure 0005775235
［式中、基ｎ、Ｒ1、Ｒ12およびＰＧは、上記で定義した通りである］。
〔７〕式（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩ−６）、（ＩＩ−７）、（ＩＩ−８）、（ＩＩ−９）、（ＩＩ−１０）、（ＩＩ−１１）の化合物から選択される、前記〔５〕に記載の式（ＩＩ）の化合物
〔化６〕
Figure 0005775235
［式中、基Ｒ1、Ｒ12およびＰＧは、上記で定義した通りである］。
〔８〕1．(1S,3R)-メチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンタンカルボキシレート；
2．tert-ブチル(1R,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルカルバメート；
3．((1S,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メタンスルホン酸メチル；
4．tert-ブチル(1R,3S)-3-(アジドメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルカルバメート；
5．tert-ブチル[(1R,3S)-3-(アミノメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチル]カルバメート；
6．(1S,3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,2,3-トリメチルシクロペンタンカルボン酸；
7．tert-ブチル[(1S,3S)-3-(シアノメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチル]カルバメート；
8．メチル(1R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,2,3-トリメチルシクロペンタンカルボキシレート；
9．tert-ブチル[(1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチル]カルバメート；
10．メタンスルホン酸(1R,3S)-3-t-ブトキシカルボニルアミノ-2,2,3-トリメチル-1-シクロペンチルメチルエステル；
11．tert-ブチル[(1S,3R)-3-(アジドメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチル]カルバメート；
12．tert-ブチル[(1S,3R)-3-(アミノメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチル]カルバメート；
13．(1R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,2,3-トリメチルシクロペンタンカルボン酸；
14．tert-ブチル[(1S,3S)-3-(シアノメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチル]カルバメート；
15．(1R,5R)-1-アミノ-3,5,8,8-テトラメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2,4-ジオン；
16．(1R,5R)-1-アミノ-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オン；
17．(1R,5R)-1-アミノ-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オン；
18．(1R,5R)-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-アミンおよび
19．(1S,5S)-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-アミン。
から選択される、前記〔５〕に記載の式（ＩＩ）の化合物。
〔９〕活性成分として、前記〔１〕もしくは〔３〕に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または溶媒和物と共に含む、医薬組成物。
〔１０〕錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、溶液剤、エアゾール剤または懸濁剤の形態の、前記〔９〕に記載の医薬組成物。
〔１１〕前記〔１〕もしくは〔３〕に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または薬学的に許容される溶媒和物を、それを必要としている患者に投与することを含む、糖尿病または糖尿病性合併症を治療または予防する方法。
〔１２〕前記〔１〕もしくは〔３〕に記載の式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を投与することを含む、代謝性障害；ＩＩ型糖尿病；耐糖能異常；インスリン抵抗性；食物摂取障害；肥満症；空腹時血糖異常；異脂肪血症；高コレステロール血症または糖尿病性合併症（脳卒中、冠動脈疾患、高血圧症、末梢血管疾患、ニューロパシー、網膜症、非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎を含む）；神経変性疾患；認知障害、抗不安疾患を治療する方法。
〔１３〕前記〔１〕もしくは〔３〕に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を投与することを含む、（ｉ）高血糖症を予防または治療し、（ｉｉ）体重を減少させ、（ｉｉｉ）創傷治癒し、（ｉｖ）免疫調節し、（ｖ）疼痛を減少させる方法。
〔１４〕治療有効量の前記〔１〕または〔３〕に記載の式（Ｉ）の化合物を、それを患っている患者に投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶの阻害によってレギュレートまたは正常化される疾患を治療する方法。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）の化合物、

    Figure 0005775235
    それらの互変異性型、立体異性体、水和物、溶媒和物および薬学的に許容される塩［式中、Ｙは、−ＣＨ2−または−ＣＨＦ−を表し、ｍ及びｎは1であり、ｐは、整数の２であり、Ｘは、結合、Ｃ1−Ｃ5アルキレンまたは−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
    Ｒ1は、水素；１〜５個のＮ原子を有する５〜８員ヘテロシクリル環、１〜２個のＮ原子とＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏから選択されるヘテロ原子とを有する５〜８員ヘテロシクリル環、−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）pＲ11、−ＣＮ、−ＮＲ10Ｒ11または−ＮＲ10ＣＯＲ11から選択される置換されていてもよい基
    を表し、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立に、水素又はアルキルであるか、あるいはＲ2およびＲ4は、一緒に合わせてＮおよびＯから選択されるヘテロ原子を有する置換されていてもよい４〜１０員環を形成することができ、
    Ｒ5は、水素またはアルキル基を表し、
    Ｒ6は、水素またはアルキル基を表し、
    Ｒ7は、水素またはアルキル基を表し、
    Ｒ8は、−ＣＮであり、
    Ｒ10およびＲ11は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されていても置換されていなくてもよい１〜２個のＮ原子を有する５〜６員ヘテロシクリル環を表し、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ10およびＲ11が置換されているとき、または「置換された」という用語が使用されるとき、置換基は、１つまたは複数であり、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、１〜２個のＮ原子を有する５〜６員ヘテロシクリル環、−ＲaＯＲbおよび−ＳＯ2Ｒaから選択され、置換基は、フッ素又はヒドロキシでさらに置換されていてもよく、
    ＲaおよびＲbは独立に、水素；またはアルキル及びアルキレンから選択される基を表す］。
  2. Ｒ1が、
    Figure 0005775235

    Figure 0005775235

    Figure 0005775235

    Figure 0005775235

    から選択される基を表し、
    Ｒ12は、水素；またはアルキル、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、１〜２個のＮ原子を有する５〜６員ヘテロシクリル環から選択される置換もしくは非置換基を表し、Ｒ12が置換される場合、置換基はハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. ハロゲンが存在するとき、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、アルキル基が存在するとき、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルであり、シクロアルキル基が存在するとき、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、ペルヒドロナフチル、アダマンチル、架橋環式基またはスピロ二環式基であり、ヘテロシクリル基が存在するとき、ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾフラニル、インドリジニル、ペルヒドロアゼピニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリドニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、クロマニル、イソクロマニル、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサビシクロ［３．２．１］オクタノン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンおよび３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから選択されるヘテロシクリル基であり、アリール基が存在するとき、アリール基は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、インダニルまたはビフェニルであり、ヒドロキシアルキル基が存在するとき、ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルであり、ハロアルキル基が存在するとき、ハロアルキル基は、トリフルオロメチル、トリブロモメチルまたはトリクロロメチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 1．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
    2．(2S,4R)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
    3．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
    4．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
    5．(2S,4R)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
    6．(S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    7．(S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
    8．(S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    9．(S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
    10．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
    11．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
    12．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
    13．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
    14．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    15．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    16．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-3-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    17．N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)メタンスルホンアミド；
    18．N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)メタンスルホンアミド；
    19．N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    20．N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    21．N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-2-フルオロベンズアミド；
    22．N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
    23．N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
    24．6-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチルアミノ)ニコチノニトリル；
    25．6-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチルアミノ)ニコチノニトリル；
    26．2-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチルアミノ)ニコチノニトリル；
    27．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イルアミノ)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    28．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-[(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)メチル]-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
    29．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)メチル]-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
    30．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)メチル]-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
    31．(2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-テトラゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
    32．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-テトラゾール-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
    33．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(モルホリノメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    34．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(モルホリノメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    35．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(モルホリノメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルジメタンスルホネート；
    36．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    37．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(ピロリジン-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    38．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-(((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；39．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(ピペリジン-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    40．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(ピペリジン-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    41．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    42．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    43．(2S,4R)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    44．(S)-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    45．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    46．(S)-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    47．(2S,4R)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-((4-(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    48．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    49．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    50．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-トリメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    51．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-トリメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    52．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    53．(2S,4S)-1-(2-((1R,3R)-3-(シアノメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
    54．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3R)-1,2,2-トリメチル-3-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    55．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    56．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    57．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
    58．(2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
    59．(2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-シクロヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル；
    60．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    61．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-3-((5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
    62．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    63．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-トリメチル-3-((5-(ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    64．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    65．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    66．(S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホネート；
    67．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-3-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    68．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    69．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    70．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    71．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    72．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-トリメチル-3-(3-(ピラジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    73．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-トリメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    74．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-トリメチル-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロペンチルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    75．(S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-テトラメチル-2,4-ジオキソ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    76．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-テトラメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    77．(2S,4R)-4-フルオロ-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-テトラメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    78．(S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-テトラメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    79．(S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-トリメチル-2-オキソ-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    80．(S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    81．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；
    82．(2S,4S)-4-フルオロ-1-(2-((1S,5S)-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル；および
    83．(2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)-2,2,3-トリメチルシクロペンチルアミノ)アセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル
    から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. その遊離、塩または保護された形態である式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物とをカップリングすることを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法

    Figure 0005775235
    ［式中、Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、トシレート、メシレートおよびトリフレートから選択される脱離基を表し、ＰＧは、水素、またはアセチル、トリフルオロアセチル、アリールスルホニル、ノシル、トシル、−Ｂｏｃもしくは−ＣＢｚを含む保護基を表し、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8、ＹおよびＸは、請求項１と同様に定義される］。
  6. その遊離、塩または保護された形態である、請求項５に記載の式（ＩＩ）の化合物

    Figure 0005775235
    ［式中、Ｒ1は、水素；−Ｓ（Ｏ）pＲ10、−ＣＮ、−ＮＲ10Ｒ11または

    Figure 0005775235

    から選択される基を表し、
    Ｘは、Ｃ1−Ｃ5アルキレンまたは−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
    ＰＧは、−Ｂｏｃである保護基を表し、
    Ｒ10は、水素を表し、
    Ｒ11は、水素であり、
    Ｒ2は、水素又はアルキルであり、
    Ｒ3およびＲ4は独立に、アルキルを表し、
    Ｒ5は、水素であり、
    Ｒ12は、アルキル又はヒドロキシアルキルを表し、
    ｐは請求項１で定義した通りである］。
  7. 請求項５に記載の式（ＩＩ）の化合物

    Figure 0005775235
    ［式中、Ｒ1は、
    Figure 0005775235
    から選択される基を表し、
    Ｘは、結合、Ｃ1−Ｃ5アルキレンまたは−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
    ＰＧは、水素を表し、
    Ｒ2は、水素又はＲ2およびＲ4を一緒に合わせてＮおよびＯから選択されるヘテロ原子を有する置換されていてもよい４〜１０員環を形成し、
    Ｒ3およびＲ4は独立に、アルキルを表し、
    Ｒ5は、水素であり、
    Ｒ12は、アルキル又はヒドロキシアルキルを表す］。
  8. 式（ＩＩ−２）及び（ＩＩ−３）の化合物から選択される、請求項６又は７に記載の式（ＩＩ）の化合物

    Figure 0005775235

    ［式中、Ｙ1は、ＳＯ2又はＣＯであり、ＰＧは、水素または−Ｂｏｃである保護基を表し、ｎは１であり、Ｒ12は、請求項２で定義した通りである］。
  9. 式（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５）、（ＩＩ−６）、（ＩＩ−７）、（ＩＩ−８）、（ＩＩ−９）および（ＩＩ−１０）の化合物から選択される、請求項７に記載の式（ＩＩ）の化合物

    Figure 0005775235

    ［式中、基Ｒ1は請求項１で定義した通りであり、Ｒ12は、請求項２で定義した通りであり、ＰＧは、水素または−Ｂｏｃである保護基を表す］。
  10. 1．((1S,3R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2,2,3-トリメチルシクロペンチル)メチルメタンスルホネート；
    2．tert-ブチル[(1R,3S)-3-(アミノメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチル]カルバメート；
    3．tert-ブチル[(1S,3S)-3-(シアノメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチル]カルバメート；
    4．tert-ブチル[(1S,3R)-3-(アミノメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチル]カルバメート；
    5．tert-ブチル[(1S,3S)-3-(シアノメチル)-1,2,2-トリメチルシクロペンチル]カルバメート；
    6．(1R,5R)-1-アミノ-3,5,8,8-テトラメチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2,4-ジオン；
    7．（1R,5R）-3,5,8,8-テトラメチル-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタン-1-アミン；
    8．(1R,5R)-1-アミノ-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オン；
    9．(1R,5R)-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-アミンおよび
    10．(1S,5S)-5,8,8-トリメチル-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-アミン。
    から選択される、請求項６又は７に記載の式（ＩＩ）の化合物。
  11. 活性成分として、請求項１、２もしくは４に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または溶媒和物と共に含む、医薬組成物。
  12. 錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、溶液剤、エアゾール剤または懸濁剤の形態の、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 糖尿病または糖尿病性合併症を治療または予防するための医薬組成物を調製するための、請求項１、２もしくは４に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または薬学的に許容される溶媒和物の使用。
  14. 代謝性障害；ＩＩ型糖尿病；耐糖能異常；インスリン抵抗性；食物摂取障害；肥満症；空腹時血糖異常；異脂肪血症；高コレステロール血症または糖尿病性合併症（脳卒中、冠動脈疾患、高血圧症、末梢血管疾患、ニューロパシー、網膜症、非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎を含む）；神経変性疾患；認知障害、抗不安疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項１、２もしくは４に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物の使用。
  15. （ｉ）高血糖症を予防または治療し、（ｉｉ）体重を減少させ、（ｉｉｉ）創傷治癒し、（ｉｖ）免疫調節し、（ｖ）疼痛を減少させるための医薬組成物を調製するための、請求項１、２もしくは４に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物の使用。
  16. ＤＰＰ−ＩＶの阻害によってレギュレートまたは正常化される疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項１、２もしくは４に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物の使用。
  17. 請求項１、２もしくは４に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物を含む、(i)代謝性障害；ＩＩ型糖尿病；耐糖能異常；インスリン抵抗性；食物摂取障害；肥満症；空腹時血糖異常；異脂肪血症；高コレステロール血症または糖尿病性合併症（脳卒中、冠動脈疾患、高血圧症、末梢血管疾患、ニューロパシー、網膜症、非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎を含む）；神経変性疾患；認知障害、抗不安疾患及 びＤＰＰ−ＩＶの阻害によってレギュレートまたは正常化される疾患を治療し、(ii)高血糖症を予防または治療し、（iii）体重を減少させ、（iv）創傷治癒し、（v）免疫調節し、（vi）疼痛を減少させるための医薬組成物。
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