CN105596333A

CN105596333A - 一种防治糖尿病及其并发症的药物组合物及其应用

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Publication number: CN105596333A
Application number: CN201610069134.8A
Authority: CN
Inventors: 白强
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2016-02-02
Filing date: 2016-02-02
Publication date: 2016-05-25

Abstract

本发明公开了一种防治糖尿病及其并发症的药物组合物及其应用，该药物组合物由活性成分和辅料制备而成，所述的活性成分包括5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑。本发明药物组合物不仅可以降低空腹血糖，而且经长期服用后对糖尿病患者的肾脏具有明显的保护作用，从而改善患者的肾功能。

Description

一种防治糖尿病及其并发症的药物组合物及其应用

技术领域

本发明属于化合物治疗活性技术领域，具体而言，尤其涉及一种防治糖尿病及其并发症的药物组合物及其应用。

背景技术

糖尿病(diabetesmellitus，DM)是一种由多种原因引起糖代谢紊乱的终身性内分泌疾病，目前世界范同内DM患者人数约2.4亿人，估计到2025年，将达到3.5亿人。糖尿病引起的糖代谢紊乱，导致微血管病变，继而引起一系列糖尿病并发症，包括糖尿病视网膜病变，糖尿病肾病和糖尿病足等。其中糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN）和糖尿病视网膜病变(diabeticratinopathy，DR)是糖尿病常见且严重的并发症。糖尿病病人一旦发生肾病变，出现持续性尿蛋白，则病情逐渐发展直至肾功能衰竭，最终死亡。

目前，现代医学对于糖尿病肾病尚缺乏行之有效的治疗办法，控制糖尿病进程及降低血糖是首要策略。DN治疗首选格列喹酮或瑞格列奈、那格列奈，其次为α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮衍生物，其他则对症治疗。但长期大剂量应用降糖药物易出现耐受性，血糖出现反弹，也易导致肝药酶升高等不良反应，对并发症疗效不确切。缺少专一用于早期DN防治的药物。因本病多需较长时间用药，长期用药的不良反应、药物的价格、疗程的限制等都影响了DN的治疗。

CN105218532A公开了一种苯并三氮唑类小分子化合物或其药学上可接受的酸加成盐，还公开了该苯并三氮唑类小分子化合物或其药学上可接受的酸加成盐在制备治疗由于RAS基因突变引起的各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病药物中的医药用途，然而其没有披露该类化合物在降血糖或防治糖尿病及其并发症方面的生物活性。

发明内容

针对长期大剂量应用降糖药物易出现耐受性、血糖出现反弹的问题，本发明的目的在于提供一种降血糖耐受性好，尤其是对糖尿病并发症疗效确切的的药物。

为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究并不懈探索，最终获得了如下技术方案：一种防治糖尿病及其并发症的药物组合物，由活性成分和辅料制备而成，所述的活性成分包括5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑。优选地，如上所述防治糖尿病及其并发症的药物组合物，其中所述的活性成分由5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑组成。

本发明所述防治糖尿病及其并发症的药物组合物为胶囊、普通片剂、泡腾片、肠溶片、缓释片、胃漂浮片等剂型。本发明所选用的辅料有：淀粉、预胶化淀粉、淀粉浆、糊精、微晶纤维素、维生素E、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙二醇（PEG）、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、碳酸氢钠、碳酸钠、肠溶包衣粉中。

本发明所涉及的化合物5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑，其氢谱数据为：¹HNMR(DMSO，300MHz):δ8.13(d，J＝9.0Hz，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32(s，3H)，7.23-7.22(m，1H)，7.13(m，2H)，7.03(dd，J＝0.3，0.3Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.33-6.32(m，1H)，3.83(s，3H)，3.62-3.36(m，2H)，2.96-2.92(m，2H)，可以按照如下方法制备而得：

（1）将对甲氧基苯胺(2.48g，20.14mmol)溶解于48ml的盐酸水溶液(4M)中，在冰浴条件下加入亚硝酸钠(1.67g，24.17mmol)，反应半小时后，将氨基磺酸铵(3.16g)在0℃下缓慢加入体系中并继续搅拌半个小时。用乙酸钠将溶液的pH调至5-6，在冰浴条件下将邻苯二胺盐酸盐(3.33g，18.42mmol)加入到反应体系中，搅拌过夜。TLC进行检测反应完全后，用氢氧化钠溶液调节至pH大于14，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相，减压蒸馏，得到干燥的粗品偶氮化合物。偶氮化合物用40ml的吡啶溶解，将10g无水硫酸铜加入到60ml浓氨水/水(v/v＝1/1)混合溶液中，混合物在油浴下进行回流，直至反应完全。

（2）将冷却的反应液加入过量的水，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相，减压蒸馏，得到的粗品苯并三氮唑胺经柱色谱进行分离，得到纯的2-(4-甲氧基苯基)-5-氨基-2H-苯并三氮唑2.52g。

（3）将2-(4-甲氧基苯基)-5-氨基-2H-苯并三氮唑(0.42g，1.74mmol)，苯乙酸(0.24g，1.74mmol)，HOBt(0.26g，1.92mmol)和EDC.HCl(0.43g，2.24mmol)溶解于DMF(10ml)中，在50-60℃油浴下进行搅拌，用TLC进行检测，直至反应完全。加入过量的水，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相，减压蒸馏，得到粗品，用柱色谱进行分离，得到纯的N-(2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑-5-氨基)-2-苯基乙酰胺0.57g，产率91％。然后将N-(2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑-5-氨基)-2-苯基乙酰胺(0.57g，1.59mmol)在冰浴条件下下溶解于THF(10ml)中，分批加入氢化铝锂(0.60g，15mmol)，至没有气泡产生时，撤除冰浴，在油浴上进行回流，TLC进行检测直至反应完全。加入过量的乙酸乙酯，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相，减压蒸馏，得到粗品，用柱色谱进行分离，得到纯的5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑0.32g，产率59％。

另外，本发明人以上述化合物作为受试物的糖尿病模型小鼠的治疗效果显示，该化合物能降低STZ合并高脂喂养诱发的糖尿病模型小鼠的空腹血糖，并可显著减少db/db小鼠模型尿白蛋白排泄率，降低血肌酐水平，减轻小鼠早期肾小球体积增大。因此，本发明的第二个目的在于提供一种医药新用途，即：5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑在制备防治糖尿病或/和其并发症的药物中的应用。优选地，所述的糖尿病并发症选自糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变。

与现有技术相比，本发明药物组合物不仅可以降低空腹血糖，而且经长期服用后能够减少糖尿病导致的尿蛋白排泄量增加，延缓蛋白尿的形成，以及能够降低糖尿病引起的血清肌酐和尿素氮的升高，改善肾功能。

具体实施方式

现通过以下动物实施例来进一步描述本发明技术效果，熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。另外，本发明活性化合物5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑在以下试验中的代号为KF-002。

实施例1：KF-002对STZ诱发糖尿病模型小鼠空腹血糖的影响试验

SPF级雄性KM小鼠40只，体质量20±2g，高脂饲料（高脂饲料的配方为酪蛋白1kg，L-半胱氨酸15g，麦芽糊精0.75kg，蔗糖0.35kg，纤维素0.25kg，大豆油0.15kg，猪油1.25kg）喂养30天后一次性尾静脉注射STZ120mg/kg，分别在注射STZ后第10天，检测小鼠禁食12h后的空腹血糖，挑选出两次空腹血糖值均大于7mmol/L的小鼠24只，随机分为模型对照组和KF-002高、低剂量组。另取雄性KM小鼠8只作为正常对照组，试验期间饲以普通饲料。KF-002高、低剂量组动物根据体质量每天灌胃给予KF-002分别为90、30mg/kg，正常对照组和模型对照组每天灌胃给予同等体积纯化水一次。连续给药4周后，在最后一次给药后禁食5h，检测各组小鼠的血糖值。根据表1的试验统计结果可以看出，与模型对照组相比，KF-002高、低剂量组的糖尿病模型小鼠在连续给药4周后空腹血糖值显著降低（P＜0.01），这说明本发明的KF-002对STZ诱发的糖尿病模型小鼠具有降低空腹血糖的作用。

表1KF-002对STZ诱发糖尿病模型小鼠空腹血糖的影响（mmol/L）

与正常对照组比较，^* P＜0.05，^** P＜0.01；与模型对照组比较，^# P＜0.05，^## P＜0.01。

实施例2：KF-002对糖尿病肾病小鼠的肾脏保护试验研究

6～7周龄的清洁级健康db/db小鼠，分笼饲养，每笼4只，室温保持在约21℃，通风良好。实验期间小鼠自由饮水饮食。小鼠适应性喂养1周后测尾静脉血糖、尿糖，db/db小鼠血糖均＞16.7mmol/L、尿糖3+～4+，提示糖尿病模型可用于实验。随机将db/db小鼠分为模型对照组和KF-002高、低剂量组共三组，每组6只，共干预治疗16周。KF-002高、低剂量组动物根据体质量每天灌胃给予KF-002分别为90、30mg/kg，模型对照组每天灌胃给予同等体积纯化水一次。在第16周给药结束后第2天，测定血糖、24h尿白蛋白排泄率及血清肌酐，然后将小鼠处死，取肾组织予4%福尔马林固定后切片行HE染色，观察。

实验结果显示，糖尿病模型组小鼠体型肥胖，毛发稍显枯黄，活动较迟钝，而KF-002治疗组小鼠体型适中，反应较为灵敏，毛发稠密并带有光泽。通过表1的实验结果可以看出，治疗16周后KF-002各剂量组血糖、24h尿白蛋白排泄率及血清肌酐较模型组下降，尤其是高剂量组下降程度较模型对照组更为显著(P＜0.01)。

表1治疗后各组血糖、尿白蛋白排泄率及血肌酐比较（n=6）

与模型对照组比较，^# P＜0.05，^## P＜0.01。

Claims

1.一种防治糖尿病及其并发症的药物组合物，其特征在于：由活性成分和辅料制备而成，所述的活性成分包括5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑。

2.根据权利要求1所述防治糖尿病及其并发症的药物组合物，其特征在于：所述的活性成分由5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑组成。

3.根据权利要求1或2所述防治糖尿病及其并发症的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为胶囊、普通片剂、泡腾片、肠溶片、缓释片或胃漂浮片等剂型。

4.5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑在制备防治糖尿病或/和其并发症的药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述的糖尿病并发症选自糖尿病肾病或糖尿病视网膜病变。