JP2020509762A - 抗par2抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年3月16日に出願された米国仮特許出願第62/472,462号及び2018年3月2日に出願された米国仮特許出願第62/637,766号の優先権の利益を主張する。前出の出願は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、ASCII形式で電子的手段により提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。2018年3月8日に作成された前記ASCIIの複製は、1848081−0002−093−WO1_SL.txtと命名され、サイズは351,668バイトである。
モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はIgG抗体である。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片はヒト化されている。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片はヒトのものである。いくつかの実施形態では、VHは、配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、381、391、401、411、421、431、441、451、461、471、481、491、501、511、521、531、541、551、561、571、581、591、601、611、621、631、641、651、661、671、681、691、701、711、721、731、741、751、761、771、781、791、及び833〜841のいずれか1つと少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、VHは、配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、381、391、401、411、421、431、441、451、461、471、481、491、501、511、521、531、541、551、561、571、581、591、601、611、621、631、641、651、661、671、681、691、701、711、721、731、741、751、761、771、781、791、及び833〜841のいずれか1つと少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、VHは、配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、381、391、401、411、421、431、441、451、461、471、481、491、501、511、521、531、541、551、561、571、581、591、601、611、621、631、641、651、661、671、681、691、701、711、721、731、741、751、761、771、781、791、及び833〜841のいずれか1つのヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、VLは、配列番号6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、386、396、406、416、426、436、446、456、466、476、486、496、506、516、526、536、546、556、566、576、586、596、606、616、626、636、646、656、666、676、686、696、706、716、726、736、746、756、766、776、786、及び796のいずれか1つと少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、VLは、配列番号6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、386、396、406、416、426、436、446、456、466、476、486、496、506、516、526、536、546、556、566、576、586、596、606、616、626、636、646、656、666、676、686、696、706、716、726、736、746、756、766、776、786、及び796のいずれか1つと少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、VLは、配列番号6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、386、396、406、416、426、436、446、456、466、476、486、496、506、516、526、536、546、556、566、576、586、596、606、616、626、636、646、656、666、676、686、696、706、716、726、736、746、756、766、776、786、及び796のいずれか1つのヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、VHは、配列番号11と少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、VHは、配列番号11と少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、VHは、配列番号11のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、VLは、配列番号16と少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、VLは、配列番号16と少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、VLは、配列番号16のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片はPAR2に結合する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、トリプシン、トリプターゼ及び/又はマトリプターゼのPAR2との相互作用を妨げる。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、トリプシン、トリプターゼ及び/又はマトリプターゼによるPAR2の切断を妨げる。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、PAR2の細胞外ドメインの切断を妨げる。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、テザーリガンドの露出を阻害する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、テザーリガンドのPAR2の第2の膜貫通ループとの相互作用を妨げる。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、pH6.0よりpH7.4でより高い親和性を有してPAR2に結合する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、PAR2結合アッセイにおいて、pH7.4で配列番号3〜5及び8〜10のCDRを有する抗体又は抗原結合断片と競合する場合、100nM未満のIC50を有する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、PAR2結合アッセイにおいて、pH7.4で配列番号3〜5及び8〜10のCDRを有する抗体又は抗原結合断片と競合する場合、50nM未満のIC50を有する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、PAR2結合アッセイにおいて、pH7.4で配列番号3〜5及び8〜10のCDRを有する抗体又は抗原結合断片と競合する場合、40nM未満のIC50を有する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、PAR2結合アッセイにおいて、pH6.0で配列番号3〜5及び8〜10のCDRを有する抗体又は抗原結合断片と競合する場合、500nMより大きいIC50を有する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、PAR2結合アッセイにおいて、pH6.0で配列番号3〜5及び8〜10のCDRを有する抗体又は抗原結合断片と競合する場合、1000nMより大きいIC50を有する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、PAR2結合アッセイにおいて、pH6.0で配列番号3〜5及び8〜10のCDRを有する抗体又は抗原結合断片と競合する場合、1100nMより大きいIC50を有する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、PAR2結合アッセイにおいて、配列番号3〜5及び8〜10のCDRを有する抗体又は抗原結合断片と競合する場合、pH6.0よりpH7.4で20倍を超えて低いIC50を有する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、PAR2結合アッセイにおいて、配列番号3〜5及び8〜10のCDRを有する抗体又は抗原結合断片と競合する場合、pH6.0よりpH7.4で25倍を超えて低いIC50を有する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、PAR2結合アッセイにおいて、配列番号3〜5及び8〜10のCDRを有する抗体又は抗原結合断片と競合する場合、pH6.0よりpH7.4で30倍を超えて低いIC50を有する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、ヒトA549細胞におけるカルシウム流入アッセイにおいて3.0×10−10M未満のIC50を有する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、ヒトA549細胞におけるカルシウム流入アッセイにおいて1.5×10−10M未満のIC50を有する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、ラットKNRK細胞におけるカルシウム流入アッセイにおいて7.0×10−10M未満のIC50を有する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、ラットKNRK細胞におけるカルシウム流入アッセイにおいて5.5×10−10M未満のIC50を有する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、カニクイザルCYNOM−K1細胞におけるカルシウム流入アッセイにおいて7.0×10−11M未満のIC50を有する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、カニクイザルCYNOM−K1細胞におけるカルシウム流入アッセイにおいて5.0×10−11M未満のIC50を有する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、マウスLL/2細胞におけるカルシウム流入アッセイにおいて6.0×10−11M未満のIC50を有する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、マウスLL/2細胞におけるカルシウム流入アッセイにおいて4.0×10−11M未満のIC50を有する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、ヒスチジン改変を欠く抗体又は抗原結合断片より遅く、治療された患者の血清からなくなる。いくつかの実施形態では、任意選択的に存在するヒスチジン又はヒスチジン(複数)は、PAR2結合アッセイにおいて7.4のpHで試験する場合、配列番号2のアミノ酸配列を有するVH及び配列番号7のアミノ酸配列を有するVLを有する抗体又は抗原結合断片と比較して、ヒトPAR2に対する抗体又はその抗原結合断片の結合親和性を1000、800、700、500、400、300、200、100、50又は10倍以下低減する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、別途文脈が明白に指示しない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書で使用する場合、「本開示の抗体又は抗原結合断片」は、本明細書で提供される抗体及び抗原結合断片のいずれか1つ以上を指す。本開示の抗体及び抗原結合断片は、重鎖可変ドメインを含む重鎖(VH)及び軽鎖可変ドメインを含む軽鎖(VL)を含む。VHドメインは、本明細書で提供され、且つChotia、Kabat若しくはIMGTシステムによって定義又は同定されるCDRのいずれかなどの、3つのCDRを含む。これらのCDRは通常、フレームワーク領域(FR)とともに点在し、且つ合わせてVHドメインを含む。同様に、VLは、本明細書で提供され、且つChotia、Kabat若しくはIMGTシステムによって定義されるCDRのいずれかなどの、3つのCDRを含む。これらのCDRは通常、フレームワーク領域(FR)とともに点在し、且つ合わせてVLドメインを含む。FR1、FR2、FR3、及び/又はFR4などのFR領域は、同様に、Chotia、Kabat若しくはIMGTシステムによって定義又は同定することができる。本出願を通して、CDRが存在し、Chothia、Kabat若しくはIMGTシステムによって同定又は定義される場合、CDRがこれらのシステム(例えば、Chothia CDR、Kabat CDR又はIMGT CDR)に従うことを意味する。Chothia CDR、Kabat CDR又はIMGT CDRが参照されているかどうかを示すために、これらの用語のいずれかが使用され得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で開示される抗原結合断片の抗体のいずれかを発現することが可能な核酸を提供する。核酸は、単鎖又は二重鎖のDNA又はRNA分子であり得る。さらなる実施形態では、抗体又は抗原結合断片の核酸配列は、単離された核酸配列、組換え核酸配列、及び/又は異種ヌクレオチド配列と融合された核酸配列、又はDNAライブラリー中の核酸配列であり得る。いくつかの実施形態では、核酸は、配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、381、391、401、411、421、431、441、451、461、471、481、491、501、511、521、531、541、551、561、571、581、591、601、611、621、631、641、651、661、671、681、691、701、711、721、731、741、751、761、771、781、及び/又は791のいずれか1つと少なくとも80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、配列番号6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、386、396、406、416、426、436、446、456、466、476、486、496、506、516、526、536、546、556、566、576、586、596、606、616、626、636、646、656、666、676、686、696、706、716、726、736、746、756、766、776、786、及び/又は796のいずれか1つと少なくとも80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるヌクレオチド配列を含む。特定の実施形態では、核酸は、配列番号1、6、11及び/又は16と少なくとも80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%同一であるヌクレオチド配列を含む。
本開示は、本開示の抗PAR2抗体又はその抗原結合性断片を含む医薬組成物を提供する。本開示の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、及び移行、送達、耐性の向上をもたらす他の薬剤などを用いて製剤化される。多数の適切な製剤を全ての薬剤師に知られる処方集において見出すことができる:Remingtons Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PA。これらの製剤としては、例えば、散剤、ペースト剤、軟膏剤、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(カチオン性又はアニオン性)を含有する小胞(LIPOFECTIN(商標)、Life Technologies、Carlsbad、CAなど)、無水吸収ペースト剤、水中油型エマルジョン及び油中水型エマルジョン、エマルジョンカーボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、及びカーボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Powellらの”Compendium of excipients for parenteral formulations”PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238−31 1も参照されたい。
本明細書に記載される方法のいずれかについて、本開示は、本開示の抗体又は抗原結合断片のいずれかの使用を企図する。
本開示の抗PAR2抗体はまた、試料において、例えば、診断目的で、PAR2又はPAR2発現細胞を検出し且つ/又は測定するために使用され得る。例えば、抗PAR2抗体、又はその抗原結合断片は、PAR2の異常な発現(例えば、過剰発現、過小発現、発現の欠如など)により特徴付けられる病態又は疾患を診断するために使用され得る。PAR2に関する例示的な診断アッセイは、例えば、患者から得た試料を本開示の抗PAR2抗体と接触させることを含んでもよく、ここで、抗PAR2抗体は、検出可能な標識又はレポーター分子で標識される。
抗体又はその断片のいずれかを試験するのに有用であろう多数の動物モデルが当業者に知られている。例えば、Kuyinu et al.,2016,J Orthop Surg Res,11(19):10.1186/s13018−016−0346−5を参照されたい。いくつかの実施形態では、動物モデルは、モノヨード酢酸ナトリウム(MIA)又はカラゲニンなどの化学物質により動物を処理することにより産生された疼痛モデルである。いくつかの実施形態では、化学物質は、動物において疼痛が誘導されることになる部位に注射される。いくつかの実施形態では、動物モデルは、前十字靭帯切除、半月板切除、又は内側半月板切除などの損傷が手術後に(例えば、切開性)誘導される動物である。いくつかの実施形態では、動物モデルは、下部食道過敏、結腸炎症、胃潰瘍形成、膀胱炎症、膵臓炎症及び子宮炎症などの炎症性病態と関連付けられたものである。例えば、National Research Council Committee on Recognition and Alleviation of Pain in Laboratory Animals,”Models of Pain”,2009において言及される動物モデルを参照されたい。
ある種の実施形態では、本発明はまた、本開示の少なくとも1つの抗体又は抗原結合断片で充填された1つ以上の容器を含む医薬品パッケージ又はキットを提供する。このような容器には、任意選択により、医薬品又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定された形態の通知であって、(a)ヒトへの投与のための製造、使用又は販売に関する当該機関による承認、(b)使用のための説明書、又はその両方を反映する通知が付随し得る。
組換えヒト、ラット及びカニクイザルPAR2並びにPAR1タンパク質の生成
細胞外残基1〜75を含むヒト、ラット及びカニクイザル(Macaca fascicularis)PAR2(プロテイナーゼ活性化受容体2)コンストラクトを、N末端AviTag(商標)(Avidity LLC)及びC末端Flag及びポリヒスチジンタグとともに設計し、ベクターpDEST12.2 OriP FH(Life Technologies)にクローン化した。細胞外残基1〜102を含むヒトPAR1(プロテイナーゼ活性化受容体1)コンストラクトを、C末端Flag及びポリヒスチジンタグとともに設計し、ベクターpDEST12.2 OriP FH(Life Technologies)にクローン化した。このコンストラクトをHEK293細胞で発現させ、標準的な親和性及びサイズ排除クロマトグラフィー精製を用いて培地から精製した。ビオチン化タンパク質を生成するために、AviTag(商標)を製造者の指示書に従って酵素的にビオチン化した。
スプリットプールオリゴヌクレオチドを設計して、Par0067のVHCDR2、VHCDR3又はVLCDR3のいずれかの各位置でヒスチジン又は野生型アミノ酸を導入した。その後、VHCDR2、VHCDR3又はVLCDR3のいずれかにおいて0%〜100%のヒスチジン残基が存在する3つのPar0067 scFvファージディスプレイライブラリーを構築した。
pH7.4でPAR2に結合するが、pH6.0で結合の低減を有するPar0067変異体を単離するために、コンビナトリアルヒスチジンスキャニングライブラリーを親和性に基づくファージディスプレイ選択にかけた。これを実現するために、ビオチン化組換えヒトPAR2の濃度の減少を用いて4ラウンドの選択を各ライブラリーで実施した(Hawkins,RE et al.,1992 Aug 5;226(3):889−96)。各ラウンドにおいて、ファージを、ストレプトアビジンでコーティングした常磁性ビーズ(dynabeads(登録商標))で1時間プレインキュベートして、ストレプトアビジン結合体を除去した。引き続いて、ストレプトアビジンビーズをDYNAL(登録商標)磁石で除去して捨て、残留するファージをpH7.4でビオチン化組換えヒトPAR2に加えた。選択を2時間続けた後、ストレプトアビジンでコーティングした常磁性ビーズを加えて、ビオチン化組換えヒトPAR2が結合したファージを捕捉した。ビーズをPBS Tween(PBST)で5回洗浄した後、低pH緩衝液(pH5.5〜pH6.0)において特異的なscFvを溶出した。次に、選択されたscFv−ファージ粒子を以前に記載されたとおりに(Osbourn JK.et al.Immunotechnology,2(3):181−96,1996)レスキューし、濃度を低減したビオチン化PAR2(4ラウンドの間1nM〜0.05nM)の存在下で選択工程を繰り返した。
抗体を、scFvから完全免疫グロブリンG1三重変異体(IgG1−TM、L234F、L235E及びP331Sの変異を組み込んでいるIgG1 Fc配列)抗体フォーマットに、下の変更を伴って基本的にはPersicら(1997,Gene,187,9−18)によって記載されたとおりに変換した。CHO一過性細胞との使用を容易にし、且つエピソーム複製を可能にするため、発現ベクターにOriP断片を含めた。ヒト重鎖定常ドメイン及び調節エレメントを含有するベクターに可変重鎖(VH)ドメインをクローン化して、哺乳動物細胞において完全IgG1重鎖を発現させた。同様に、ヒト軽鎖(ラムダ)定常ドメイン及び調節エレメントの発現用ベクターに可変軽鎖(VL)ドメインをクローン化して、哺乳動物細胞において完全IgG軽鎖を発現させた。IgGを得るために、これらの重鎖及び軽鎖IgG発現ベクターをCHO一過性哺乳動物細胞にトランスフェクトした(Daramola et al.Biotechnol Prog 30(1):132−41(2014))。IgGを発現させて、培地中に分泌させた。回収物を濾過した後に精製し、続いてプロテインAクロマトグラフィーを用いてIgGを精製した。培養上清を適切なサイズのCeramic Protein A(BioSepra)のカラムにロードし、50mMトリス−HCl pH8.0、250mM NaClで洗浄した。0.1Mクエン酸ナトリウム(pH3.0)を使用して結合したIgGをカラムから溶出させて、トリス−HCl(pH9.0)の添加により中和した。溶出した材料をNap10カラム(Amersham、#17−0854−02)を使用してPBSに緩衝液交換し、IgGのアミノ酸配列に基づく吸光係数を用いてIgG濃度を分光光度的に決定した(Mach et al.,Anal.Biochem.200(1):74−80(1992))。SEC−HPLCを使用し、且つSDS−PAGEにより、精製されたIgGを凝集及び分解純度に関して分析した。
潜在的なpH依存的結合を有する抗体をスクリーニングし、且つ特性を明らかにするために、生化学的エピトープ競合アッセイフォーマットを使用した。ホモジニアス時間分解蛍光法(HTRF(商標))の技術を使用したアッセイを設計して、ヒトPAR2の細胞外ドメイン(ECD)に対する親Par0067 IgG抗体の結合の相互作用を阻害する試験抗体(scFv又はIgG)の能力を評価した。重要なことに、アッセイは、2つの異なるpH値(pH7.4及びpH6.0)で実行された。
アッセイ緩衝液:
アッセイ緩衝液を使用する日に新たに作製した。pH7.4での実験のために、DPBS(Gibco 14190−086)にKF(0.4M)(VWR、103444T)及びBSA(0.1% w/v)(PAA、K05−013)を加えた後、pHを再確認し、必要に応じてpH7.4に細かく調整した。pH6.0での実験のために、上で概要を述べたpH7.4のアッセイ緩衝液と他の全ての緩衝液成分を同一に保ちながら、pH6.0のアッセイ緩衝液を、200mM MES(Sigma、M−5287)(DPBSとは対照的に)の塩基緩衝液を用いて作製した。KF(0.4M)及びBSA(0.1% w/v)の添加の後、200mM MES系の緩衝液をHCLでpH6.0に調整した。
標識されていない精製Par0067 IgG(内製)を、セクションAに前述された2つのアッセイ緩衝液(pH7.4及びpH6.0)の各々において4.44nM(1.11nM 最終[アッセイ])の濃度にした。5μl/ウェルの適切なpHの4.44nM Par0067 IgG溶液を、該当するアッセイプレート(pH7.4及びpH6.0)の全てのウェルに加えた。
a)pH7.4及びpH6.0の両方での粗製の未精製細菌ライセートscFv試料の並行した単一点HTSのために、必要に応じてpH7.4又はpH6.0いずれかのアッセイ緩衝液を用いて、試料をまず、それらの適切な濃度の40%まで事前に希釈した。その後、5μlの40%の事前に希釈された試料を、10.0%の最終アッセイ試料濃度(20μl最終アッセイ体積中)を得るために、適切なアッセイ(pH7.4又はpH6.0)に移した。親Par0067 scFvは対照として全てのHTS実験に含まれ、特異的pH依存的抗体も、それらが利用可能(基準のために)であったため同様であった。
b)精製scFv抗体の複数点での用量反応IC50試験のために、試料を、適切な未希釈の試料(すなわち、事前の希釈工程が実施されなかった)の最大最終アッセイの1/4から試験した。次に、複製の11点の1:3段階希釈を、2つのアッセイ緩衝液(pH7.4及び6.0)の各々における384ウェルポリプロピレンGreinerプレート上で調製した。各段階希釈の1ウェル当たり5μlを、該当するpHのscFv希釈プレートから対応するアッセイプレート(pH7.4及びpH6.0)に移した。5μlの適切なpHのアッセイ緩衝液を、全体及び非特異的ウェルに加えた。親Par0067精製scFvは対照として全ての複数点での用量反応IC50実験に含まれ、特異的pH依存的精製scFvも、それらが利用可能(基準のために)であったため同様であった。データは表1において示される。
内製のビオチン化ヒトPAR2 ECDを、2つのアッセイ緩衝液(pH7.4及びpH6.0)の各々に希釈して、4.0nM(1nM最終アッセイ濃度)の標準溶液を得た。次に、5μl/ウェルの適切な4.0nMのビオチン化ヒトPAR2 ECD標準溶液を、陰性結合対照ウェルを除く対応するアッセイプレート(pH7.4及びpH6.0)の全てのウェルに加えた。5μl/ウェルの適切なpHのアッセイ緩衝液を、陰性結合ウェルに加えた。
ユーロピウムクリプテート標識ストレプトアビジン(CisBio、610SAKLB)及びXL665標識抗ヒトFc(CisBio、61HFCXLB)を、各pHのアッセイ緩衝液(pH7.4及びpH6.0)にそれぞれ希釈して、6.0nM(ユーロピウムクリプテート標識ストレプトアビジン)及び40nM(XL665標識抗ヒトFc)の濃度の組み合わされた標準溶液を得た。4倍希釈してアッセイに入れる場合、これは、1.5nM(ユーロピウムクリプテート標識ストレプトアビジン)及び10nM(XL665標識抗ヒトFc)の最終アッセイ濃度をもたらした。次に、5μl/ウェルの該当するpHの組み合わされたHTRF(商標)検出試薬標準溶液を、対応するアッセイプレート(pH7.4及びpH6.0)の全てのウェルに加えた。
Par0067 IgGのDylight650標識を、Dylight650標識キット(Thermo Scientific カタログ番号84536)を使用して実施した。内製の精製Par0067 IgGの標識を、製造業者の推奨する標識手順に従って実施した。最終Dylight650標識Par0067 IgG濃度は、2.7モル色素/モルIgGのIgG色素組み込み比率に対する平均Dylight650により0.56mg/mlと決定された。
Dylight650標識Par0067 IgG(0.56mg/ml、3,733nM)を、材料セクションに前述された2つのアッセイ緩衝液(pH7.4及びpH6.0)の各々において4.44nM(1.11nM 最終[アッセイ])の濃度にした。5μl/ウェルの適切なpHの4.44nM Dylight650Par0067 IgG溶液を、該当するアッセイプレート(pH7.4及びpH6.0)の全てのウェルに加えた。
親Par0067 IgG(全てのアッセイにおいて基準/対照として使用される)を事前に希釈して、2つの異なるpHのアッセイ緩衝液の各々において2000nMストックを得た(500nMの最大最終アッセイIgG濃度を得るため)。全ての試験、又は他の基準/対照IgGを、適切な未希釈の試料(すなわち、事前の希釈工程が実施されなかった)の最大最終アッセイ濃度の1/4から試験した。次に、複製の11点の1:3段階希釈を、2つのアッセイ緩衝液(pH7.4及び6.0)の各々における384ウェルポリプロピレンGreinerプレート上で調製した。1ウェル当たり5μlを、該当するpHのIgG希釈プレートから対応するアッセイプレート(pH7.4及びpH6.0)に移した。5μlの適切なpHのアッセイ緩衝液を、全体及び非特異的ウェルに加えた。
内製のビオチン化ヒトPAR2 ECDを、2つのアッセイ緩衝液(pH7.4及びpH6.0)の各々に希釈して、4.0nM(1nM最終アッセイ濃度)の標準溶液を得た。次に、5μl/ウェルの適切な4.0nMのビオチン化ヒトPAR2 ECD標準溶液を、陰性結合対照ウェルを除く対応するアッセイプレート(pH7.4及びpH6.0)の全てのウェルに加えた。5μl/ウェルの適切なpHのアッセイ緩衝液を、陰性結合ウェルに加えた。
ユーロピウムクリプテート標識ストレプトアビジン(CisBio、610SAKLB)を、各pHのアッセイ緩衝液(pH7.4及びpH6.0)に希釈して、6.0nMの濃度の標準溶液を得た。4倍希釈してアッセイに入れる場合、これは、1.5nMの最終アッセイユーロピウムクリプテート標識ストレプトアビジン濃度をもたらした。次に、5μl/ウェルの該当するpHのユーロピウムクリプテート標識ストレプトアビジン標準溶液を、対応するアッセイプレート(pH7.4及びpH6.0)の全てのウェルに加えた。
まず、665nm及び620nmカウントを、665nm/620nmの比率値に変換した。次に、デルタF(%)を、下式に従って計算した。
デルタF(%)=((試料比率−陰性比率)/陰性比率)×100
次に、%特異的結合を、下式に従って計算した。
%特異的結合={(試料%デルタF−陰性結合%デルタF)/(全体結合%デルタF−陰性結合%デルタF)}×100
Par0067エピトープ競合結合アッセイにおいてpH依存的結合を実証したscFvに由来するヒスチジン残基が、部位特異的変異誘発を用いて組み換えられた(Reikofski J and Tao BY,1992,Biotechnol Adv,10(4):535-547)。その結果として生じる2つの異なるCDR中にヒスチジンを含有したscFvを、完全免疫グロブリンG1三重変異体(IgG1−TM)(表2)として競合結合アッセイにおいて再試験して、親抗体であるPar0067と比較してpH依存的結合がさらに向上した変異体を同定した。
抗PAR2抗体の抗原結合断片(Fab)を発現させ(Spooner J.et al.(2015)Biotechnol Bioeng.112:1472−7)、様々な種(ヒト、ラット及びカニクイザル)の組換えPAR2についての親和性をBiacoreによって決定した。
抗PAR2 Fabの親和性を様々なpH(pH7.4、pH6.0及びpH5.6)において25℃でBiacore T100を用いて測定した。N末端Aviタグ及びC末端Flag−Hisタグを有する組換えヒト、ラット及びカニクイザルPAR2を用いて実験を実施した。
内在性PAR2を発現するヒトA549細胞、ラットKNRK、マウスLL/2若しくはカニクイザルCYNOM−K1細胞、又はヒトPAR2を過剰発現するヒト1321N1−hPAR2−cl8細胞を、PDLでコーティングされた組織培養プレート(Greiner Bio−One)上で1ウェル当たり5,000個(ヒト、カニクイザル)又は7,000個(マウス、ラット)の細胞で播種した。細胞をFluo−Screen Quest(商標)Fluo−8洗浄なしのカルシウム色素(AAT Bioquest,Inc)とともにロードした。細胞を、アッセイ緩衝液(HBSS、0.1% BSA、20mM HEPES)中で希釈されたIgG又はFabで室温にて1時間前処理した。マウス及びカニクイザルのアッセイのために、細胞をそれぞれ0.5nM又は10nMのトロンビンで前処理して、PAR1活性を脱感作した。11nM(ヒト)、400nM(マウス)又は80nM(ラット、カニクイザル)トリプシン(Polymun)に対するPAR2のカルシウム応答を、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)Tetra(Molecular Devices)上で測定した。ヒトPAR1に対する機能活性を決定するために、A549ヒト細胞株におけるトロンビンに駆動されるカルシウム応答を、同様にFLIPR tetra上で決定し、これらのアッセイでは、陽性対照として、中和抗PAR1 IgG WEDE15(Beckman Coulter)及びATAP2(Life Technologies)を使用した。種々のプロテアーゼに対する機能活性を決定するために、ヒトPAR2を過剰発現する1321N1−hPAR2−cl8細胞をPaB670129で前処理した後、0.5nMトリプシン、500nMトリプターゼ又は1nMマトリプターゼでカルシウム放出を刺激した。蛍光量を、プロテアーゼの添加の前、添加中、及び添加の後に測定し、ウェル当たりのピークRFUを計算した。%応答(プロテアーゼ単独に対する)を抗体濃度に対して計算し、GraphPad Prismソフトウェアを使用してIC50を決定した。
スプラーグドーリーラットの子の脊髄後根神経節(DRG)の解離した培養物を調製し、ラミニン及びPDLでコーティングされた組織培養プレート(Greiner Bio−One)上で増殖させた。アッセイにおける使用の前に、プレートを37℃で24〜72時間インキュベートした。2μMのFura−2カルシウム色素(Life Technologies)とともに細胞をロードした。20nMのPAR2抗体を含有するイメージング緩衝液(HBSS、20mM HEPES、0.1mMスルフィンピラゾン、10μM PAR1アンタゴニスト ボラパクサール)中で細胞をインキュベートした。次に、アゴニストであるトロンビン(Sigma)及びマトリプターゼ(R&D Systems)PAR2活性化ペプチドLIGRLO(配列番号832)、(Peptides International)及び高濃度の細胞外カリウム(50mM)の適用に応答した細胞内カルシウムを、340及び380nmで励起するキセノンアークランプを備えたOlympus IX81顕微鏡上でのFura−2のレシオメトリックイメージングにより定量化した。視野当たりのグリアに対する神経細胞の数を計算した(高濃度カリウムに対する応答を示すものとして定義される神経細胞)。次に、視野当たりのマトリプターゼ感受性神経細胞及びグリアの総数を計算した。カルシウムアッセイからの結果は図5A〜Fに提供され、PaB670129抗体が、DRGの神経細胞(図5A〜C)及び非神経細胞(図5D〜F)においてマトリプターゼに対する感受性を効率的に低減したことを示す。
スプラーグドーリーラットの同側膝におけるモノヨード酢酸ナトリウム(MIA)の関節内投与は、最初は炎症反応を付随する激しく且つ長期間の痛覚過敏及び異痛症の発症を引き起こす。この動物モデルにおけるこれらの徴候の発症は、臨床的に関連のあるものと考えられ;変形性関節症(OA)又は関節リウマチなどの潜在的な病態と関連付けられる慢性の炎症性疼痛を呈している患者によって示される症状を反映している(Bove et al.,2003;Fernihough et al.,2004;Kalbhen 1987)。(評価項目として体重負荷を用いて)MIA誘導性痛覚過敏は経時的に、Cox−2感受性であり;且つ標準薬のセレコキシブによって顕著に低減される初期の主として炎症性の要素を有する2相性のパターンに続くことが以前に実証されている。この初期の炎症期は、プレガバリン(PGB)感受性であり、且つセレコキシブ非感受性であるさらに慢性的な疼痛表現型に移行し、これは潜在的なより神経因性の要素を示唆している。
導入
Seltzer(1990)により記載されるとおりの坐骨神経の部分結紮(PNL)は、神経因性疼痛の前臨床モデルとして機能すると報告されるいくつかの神経結紮モデルの1つである。これにより、Randall及びSelitto(1957)によって記載される鎮痛作用測定装置(analgysemeter)を使用して測定することができる重度の機械的痛覚過敏がもたらされる。本実施例は、この神経損傷/神経因性疼痛モデルにおける痛覚過敏に対する抗PAR2抗体PaB670129の投与の効果を記載する。
60頭の雌C57BL/6マウスは、試験開始の少なくとも5日前に同定の目的でトランスポンダーの挿入を受けた。機械的痛覚過敏を鎮痛作用測定装置(Randall及びSelitto 1957)(Ugo Basile)を使用して決定した。離脱応答が観察されるまで、各後ろ足の背面に順番に力を増加させながら加えた。この時点で力の適用を停止し、体重をグラムで記録した。データは、同側の足及び対側の足についてグラムでの離脱閾値として表した。ベースラインの記録が確立した後、マウスを、坐骨神経を部分的に結紮させる手術を受けるか又はシャム手術対照として機能する、ほぼ等しい同側/対側比率を有する2群に分けた。手術を受けるマウスをイソフルランで麻酔した。この後、左坐骨神経の約1cmを、大腿中央の位置で切開による鈍的切開によって露出させた。次に、縫合糸(8/0 Virgin Silk:Ethicon)を背側の神経の3番に通して、きつく結んだ。次に、接着剤を使用して切開を閉じて、試験開始前の少なくとも6日間、マウスを回復させた。シャム手術マウスは同じプロトコルを受けたが、神経の露出後、マウスを縫合し、回復させた。
A.群1:シャム手術+アイソタイプ対照 10mg/kg 皮下注射(N=10)
B.群2:神経結紮+アイソタイプ対照 10mg/kg 皮下注射(N=9)
C.群3:神経結紮+エタネルセプト 0.3mg/kg 皮下注射(N=9)
D.群4:神経結紮+PaB670129 3mg/kg 皮下注射(N=9)
E.群5:神経結紮+PaB670129 10mg/kg 皮下注射(N=9)
F.群6:神経結紮+PaB670129 50mg/kg 皮下注射(N=9)
を示す群にさらに細分化した。
同側及び対側の記録を、各試験時刻に各動物に対して取得した。同側及び対側の後肢による体重負荷は比率として表され、群のデータを、二元配置ANOVAを用いて分析し(PRISM)、必要に応じて、ペアワイズ比較がテューキー法を用いてなされた。
坐骨神経の部分結紮が機械的痛覚過敏をもたらし、それは、シャム手術を受けた対照と比較した場合、7日目及び10日目の同側/対側比率の有意な低下として顕在化した。アイソタイプ対照による治療の後、手術を受けたマウスは、機械的痛覚過敏のレベルにおいて投与前レベルから全く変化を示さず、これは効果の欠如を示している。内部標準薬のエタネルセプト(0.3mg/kg 皮下注射)の投与により、以前の研究で見られた結果に一致して、投与後4時間から7日目において痛覚過敏の有意な回復がもたらされた。PaB670129は、用量依存的に同側/対側比率の回復をもたらし、10mg/kg及び50mg/kgの両方でピークの効果が見られた。最小用量の3mg/kgは、投与後1、2及び7日目では有意であったが、より低い効果を示した(図8を参照のこと)。
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SLIGKVDGTSHVTGKGVTVETVFSVDEFSASVLTGKLTT
配列番号803−例示的なVHフレームワーク領域1
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS
配列番号804−例示的なVHフレームワーク領域2
WVRQAPGKGLEWVS
配列番号805−例示的なVHフレームワーク領域3
RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
配列番号806−例示的なVHフレームワーク領域4
WGQGTLVTVSS
配列番号807−例示的なVLフレームワーク領域1
SIELTQPPSVSVSPGQTASITC
配列番号808−例示的なVLフレームワーク領域2
WYQQKPGQSPVLVIY
配列番号809−例示的なVLフレームワーク領域3
GIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYC
配列番号810−例示的なVLフレームワーク領域4
FGGGTKLTVL
配列番号811−例示的なVH CDR2
TISYSGSHISYHDSVHH
配列番号812−例示的なVH CDR2
TISYHGSLISYHDSVHH
配列番号813−例示的なVH CDR2
TISYHGSHISYADSVHH
配列番号814−例示的なVH CDR2
TISYHGSHISYHDSVKH
配列番号815−例示的なVH CDR2
TISYHGSHISYHDSVHG
配列番号816−例示的なVH CDR2
TISYHGSLISYADSVKG
配列番号817−例示的なVH CDR2
TISYSGSHISYADSVKG
配列番号818−例示的なVH CDR2
TISYHGSHISYADSVKG
配列番号819−例示的なVH CDR3
IHNDPMDV
配列番号820−例示的なVH CDR3
INHDPMDV
配列番号821−例示的なVH
本明細書で言及される全ての出版物及び特許は、個々の出版物又は特許の各々が具体的に且つ個々に参照により援用されていると示されているがごとく、それら全体が参照により本明細書に援用される。
Claims (122)
- 重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含む抗体又はその抗原結合断片であって、前記VHが:
i)配列番号3のアミノ酸配列を有するが、1、2、3、4、又は5個のアミノ酸置換、欠失又は挿入が配列番号3の配列中に任意選択的に存在するVH−CDR1;
ii)配列番号4のアミノ酸配列を有するが、1、2、3、4、又は5個のアミノ酸置換、欠失又は挿入が配列番号4の配列中に任意選択的に存在するVH−CDR2;及び
iii)配列番号5のアミノ酸配列を有するが、1、2、3、4、又は5個のアミノ酸置換、欠失又は挿入が配列番号5の配列中に任意選択的に存在するVH−CDR3を含み;
且つ前記VLが:
i)配列番号8のアミノ酸配列を有するが、1、2、3、4、又は5個のアミノ酸置換、欠失又は挿入が配列番号8の配列中に任意選択的に存在するVL−CDR1;
ii)配列番号9のアミノ酸配列を有するが、1、2、3、4、又は5個のアミノ酸置換、欠失又は挿入が配列番号9の配列中に任意選択的に存在するVL−CDR2;及び
iii)配列番号10のアミノ酸配列を有するが、1、2、3、4、又は5個のアミノ酸置換、欠失又は挿入が配列番号10の配列中に任意選択的に存在するVL−CDR3を含み;
前記アミノ酸置換、欠失又は挿入が、PAR2結合アッセイにおいて7.4のpHで試験する場合、配列番号2のアミノ酸配列を有するVH及び配列番号7のアミノ酸配列を有するVLを有する抗体又は抗原結合断片と比較して、ヒトPAR2に対する前記抗体又はその抗原結合断片の結合親和性を1000、800、700、500、400、300、200、100、50又は10倍以下低減する、抗体又はその抗原結合断片。 - 前記アミノ酸置換、欠失又は挿入が相同置換を含む、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 重鎖可変ドメイン(VH)及び軽鎖可変ドメイン(VL)を含む抗体又はその抗原結合断片であって、前記VHが:
i)配列番号3のアミノ酸配列を有するVH−CDR1;
ii)配列番号4のアミノ酸配列を有するが、ヒスチジンが、配列番号4の1〜17位に相当するアミノ酸位置のいずれか1つ以上で任意選択的に存在するVH−CDR2;及び
iii)配列番号5のアミノ酸配列を有するが、ヒスチジンが、配列番号5の1〜8位に相当するアミノ酸位置のいずれか1つ以上で任意選択的に存在するVH−CDR3を含み;
且つ前記VLが:
i)配列番号8のアミノ酸配列を有するVL−CDR1;
ii)配列番号9のアミノ酸配列を有するVL−CDR2;及び
iii)配列番号10のアミノ酸配列を有するが、ヒスチジンが、配列番号10の1〜14位に相当するアミノ酸位置のいずれか1つ以上で任意選択的に存在するVL−CDR3を含む、抗体又はその抗原結合断片。 - 前記VHが:
i)配列番号3のアミノ酸配列を有するVH−CDR1、
ii)配列番号4のアミノ酸配列を有するVH−CDR2、
iii)配列番号5のアミノ酸配列を有するVH−CDR3を含み、
且つ前記VLが:
i)配列番号8のアミノ酸配列を有するVL−CDR1、
ii)配列番号9のアミノ酸配列を有するVL−CDR2、
iii)配列番号10のアミノ酸配列を有するVL−CDR3を含む、
請求項3に記載の抗体又はその抗原結合断片。 - 前記VHが:
i)配列番号13のアミノ酸配列を有するVH−CDR1、
ii)配列番号14のアミノ酸配列を有するVH−CDR2、
iii)配列番号15のアミノ酸配列を有するVH−CDR3を含み、
且つ前記VLが:
i)配列番号18のアミノ酸配列を有するVL−CDR1、
ii)配列番号19のアミノ酸配列を有するVL−CDR2、
iii)配列番号20のアミノ酸配列を有するVL−CDR3を含む、
請求項3に記載の抗体又はその抗原結合断片。 - ヒスチジンが、配列番号4の5位、8位、12位、16位、及び17位に相当するアミノ酸位置に存在し;且つヒスチジンが、配列番号5の2位及び3位に相当するアミノ酸位置に存在する、請求項3に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒスチジンが、配列番号4の5位に相当するアミノ酸位置に存在する、請求項3又は5〜6のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒスチジンが、配列番号4の7位に相当するアミノ酸位置に存在する、請求項3又は5〜7のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒスチジンが、配列番号4の8位に相当するアミノ酸位置に存在する、請求項3又は5〜7のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒスチジンが、配列番号4の12位に相当するアミノ酸位置に存在する、請求項1又は5〜7のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒスチジンが、配列番号4の15位に相当するアミノ酸位置に存在する、請求項3又は5〜10のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒスチジンが、配列番号4の16位に相当するアミノ酸位置に存在する、請求項3又は5〜11のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒスチジンが、配列番号4の17位に相当するアミノ酸位置に存在する、請求項1又は5〜11のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒスチジンが、配列番号4の5位及び8位に相当するアミノ酸位置に存在する、請求項3又は5〜11のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒスチジンが、配列番号4の5位、8位、12位、及び16位に相当するアミノ酸位置に存在する、請求項3又は5〜11のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒスチジンが、配列番号4の5位、8位、12位、16及び17位に相当するアミノ酸位置に存在する、請求項3又は5〜11のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒスチジンが、配列番号5の2位に相当するアミノ酸位置に存在する、請求項3又は5〜16のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒスチジンが、配列番号5の3位に相当するアミノ酸位置に存在する、請求項3又は5〜17のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒスチジンが、配列番号5の2位及び3位に相当するアミノ酸位置に存在する、請求項3又は5〜18のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒスチジンが、配列番号10の1位に相当するアミノ酸位置に存在する、請求項3又は5〜19のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒスチジンが、配列番号10の5位に相当するアミノ酸位置に存在する、請求項3又は5〜20のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒスチジンが、配列番号10の6位に相当するアミノ酸位置に存在する、請求項3又は5〜21のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- ヒスチジンが、配列番号10の14位に相当するアミノ酸位置に存在する、請求項3又は5〜22のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VH−CDR2が、配列番号4、14、24、34、44、54、64、74、84、94、104、114、124、134、144、154、164、174、184、194、204、214、224、234、244、254、264、274、284、294、304、314、324、334、344、354、364、374、384、394、404、414、424、434、444、454、464、474、484、494、504、514、524、534、544、554、564、574、584、594、604、614、624、634、644、654、664、674、684、694、704、714、724、734、744、754、764、774、784、794、及び811〜818からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VH−CDR3が、配列番号5、15、25、35、45、55、65、75、85、95、105、115、125、135、145、155、165、175、185、195、205、215、225、235、245、255、265、275、285、295、305、315、325、335、345、355、365、375、385、395、405、415、425、435、445、455、465、475、485、495、505、515、525、535、545、555、565、575、585、595、605、615、625、635、645、655、665、675、685、695、705、715、725、735、745、755、765、775、785、795、及び819〜820からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項3又は24に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VL−CDR3が、配列番号10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790及び800からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項3、24又は25のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VH−CDR2が、配列番号14に相当するアミノ酸配列を含み;前記VH−CDR3が、配列番号15に相当するアミノ酸配列を含み、且つ前記VL−CDR3が、配列番号20に相当するアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VH−CDR2が、配列番号811に相当するアミノ酸配列を含み;前記VH−CDR3が、配列番号819に相当するアミノ酸配列を含み、且つ前記VL−CDR3が、配列番号10又は20に相当するアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VH−CDR2が、配列番号814に相当するアミノ酸配列を含み;前記VH−CDR3が、配列番号820に相当するアミノ酸配列を含み、且つ前記VL−CDR3が、配列番号10又は20に相当するアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VH−CDR2が、配列番号816に相当するアミノ酸配列を含み;前記VH−CDR3が、配列番号15に相当するアミノ酸配列を含み、且つ前記VL−CDR3が、配列番号10又は20に相当するアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VH−CDR2が、配列番号818に相当するアミノ酸配列を含み;前記VH−CDR3が、配列番号15に相当するアミノ酸配列を含み、且つ前記VL−CDR3が、配列番号10又は20に相当するアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VHが、配列番号803〜806の各々と少なくとも90%同一であるフレームワーク領域を含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VHが、配列番号803〜806の各々と少なくとも95%同一であるフレームワーク領域を含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VHが、配列番号803〜806に相当するフレームワーク領域を含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VLが、配列番号807〜810の各々と少なくとも90%同一であるフレームワーク領域を含む、請求項1〜34のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VLが、配列番号807〜810の各々と少なくとも95%同一であるフレームワーク領域を含む、請求項1〜34のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VLが、配列番号807〜810に相当するフレームワーク領域を含む、請求項1〜34のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VHが、配列番号2、12、22、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、202、212、222、232、242、252、262、272、282、292、302、312、322、332、342、352、362、372、382、392、402、412、422、432、442、452、462、472、482、492、502、512、522、532、542、552、562、572、582、592、602、612、622、632、642、652、662、672、682、692、702、712、722、732、742、752、762、772、782、792及び821〜831からなる群から選択される配列と少なくとも80%、85%、90%、92%、93%、95%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VLが、配列番号7、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、217、227、237、247、257、267、277、287、297、307、317、327、337、347、357、367、377、387、397、407、417、427、437、447、457、467、477、487、497、507、517、527、537、547、557、567、577、587、597、607、617、627、637、647、657、667、677、687、697、707、717、727、737、747、757、767、777、787、及び797からなる群から選択される配列と少なくとも80%、85%、90%、92%、93%、95%、97%、98%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VHが、配列番号821に相当するアミノ酸配列を含み、且つ前記VLが、配列番号7又は17に相当するアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VHが、配列番号824に相当するアミノ酸配列を含み、且つ前記VLが、配列番号7又は17に相当するアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VHが、配列番号827に相当するアミノ酸配列を含み、且つ前記VLが、配列番号7又は17に相当するアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VHが、配列番号831に相当するアミノ酸配列を含み、且つ前記VLが、配列番号7又は17に相当するアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記VHが、配列番号12と少なくとも80%、85%、90%、92%、93%、95%、97%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含み、且つ前記VLが、配列番号17と少なくとも80%、85%、90%、92%、93%、95%、97%、99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項3〜39のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が抗原結合断片である、請求項1〜44のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗原結合断片がscFvである、請求項45に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗原結合断片がFab’である、請求項45に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が抗体である、請求項1〜44のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項48に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体がIgG抗体である、請求項48又は49に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片がヒト化されている、請求項1〜50のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片がヒトのものである、請求項1〜50のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記VHが、配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、381、391、401、411、421、431、441、451、461、471、481、491、501、511、521、531、541、551、561、571、581、591、601、611、621、631、641、651、661、671、681、691、701、711、721、731、741、751、761、771、781、791、及び833〜841のいずれか1つと少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる、請求項1〜52のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記VHが、配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、381、391、401、411、421、431、441、451、461、471、481、491、501、511、521、531、541、551、561、571、581、591、601、611、621、631、641、651、661、671、681、691、701、711、721、731、741、751、761、771、781、791、及び833〜841のいずれか1つと少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる、請求項53に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記VHが、配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、381、391、401、411、421、431、441、451、461、471、481、491、501、511、521、531、541、551、561、571、581、591、601、611、621、631、641、651、661、671、681、691、701、711、721、731、741、751、761、771、781、791、及び833〜841のいずれか1つの前記ヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる、請求項53に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記VLが、配列番号6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、386、396、406、416、426、436、446、456、466、476、486、496、506、516、526、536、546、556、566、576、586、596、606、616、626、636、646、656、666、676、686、696、706、716、726、736、746、756、766、776、786、及び796のいずれか1つと少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる、請求項1〜55のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記VLが、配列番号6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、386、396、406、416、426、436、446、456、466、476、486、496、506、516、526、536、546、556、566、576、586、596、606、616、626、636、646、656、666、676、686、696、706、716、726、736、746、756、766、776、786、及び796のいずれか1つと少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる、請求項56に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記VLが、配列番号6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、386、396、406、416、426、436、446、456、466、476、486、496、506、516、526、536、546、556、566、576、586、596、606、616、626、636、646、656、666、676、686、696、706、716、726、736、746、756、766、776、786、及び796のいずれか1つの前記ヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる、請求項56に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記VHが、配列番号11と少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる、請求項1〜58のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記VHが、配列番号11と少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる、請求項59に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記VHが、配列番号11の前記ヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる、請求項59に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記VLが、配列番号16と少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる、請求項1〜61のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記VLが、配列番号16と少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる、請求項62に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記VLが、配列番号16の前記ヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる、請求項62に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片がPAR2に結合する、請求項1〜64のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、トリプシン、トリプターゼ及び/又はマトリプターゼのPAR2との相互作用を妨げる、請求項1〜65のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、トリプシン、トリプターゼ及び/又はマトリプターゼによるPAR2の切断を妨げる、請求項1〜66のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、PAR2の細胞外ドメインの切断を妨げる、請求項1〜67のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、テザーリガンドの露出を阻害する、請求項1〜68のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、前記テザーリガンドのPAR2の第2の膜貫通ループとの相互作用を妨げる、請求項1〜69のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、pH6.0よりpH7.4でより高い親和性を有してPAR2に結合する、請求項1〜70のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、約5nM、1nM、900pM、800pM、700pM、650pM、600pM、500pM、200pM、100pM又は50pM未満のKDを有してpH7.4でPAR2に結合する、請求項1〜70のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、約700pM未満のKDを有してpH7.4でPAR2に結合する、請求項72に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、約1nM、5nM、10nM、15nM、20nM、25nM、30nM、40nM、50nM、60nM、80nM、又は100nMより大きいKDを有してpH6.0でPAR2に結合する、請求項1〜70のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、約30nMより大きいKDを有してpH6.0でPAR2に結合する、請求項1〜70のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、PAR2結合アッセイにおいて、pH7.4で配列番号3〜5及び8〜10の前記CDRを有する抗体又は抗原結合断片と競合する場合、100nM未満のIC50を有する、請求項1〜75のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、PAR2結合アッセイにおいて、pH7.4で配列番号3〜5及び8〜10の前記CDRを有する抗体又は抗原結合断片と競合する場合、50nM未満のIC50を有する、請求項1〜76のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、PAR2結合アッセイにおいて、pH7.4で配列番号3〜5及び8〜10の前記CDRを有する抗体又は抗原結合断片と競合する場合、40nM未満のIC50を有する、請求項1〜77のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、PAR2結合アッセイにおいて、pH6.0で配列番号3〜5及び8〜10の前記CDRを有する抗体又は抗原結合断片と競合する場合、500nMより大きいIC50を有する、請求項1〜78のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、PAR2結合アッセイにおいて、pH6.0で配列番号3〜5及び8〜10の前記CDRを有する抗体又は抗原結合断片と競合する場合、1000nMより大きいIC50を有する、請求項1〜79のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、PAR2結合アッセイにおいて、pH6.0で配列番号3〜5及び8〜10の前記CDRを有する抗体又は抗原結合断片と競合する場合、1100nMより大きいIC50を有する、請求項1〜80のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、PAR2結合アッセイにおいて、配列番号3〜5及び8〜10の前記CDRを有する抗体又は抗原結合断片と競合する場合、pH6.0よりpH7.4で20倍を超えて低いIC50を有する、請求項1〜81のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、PAR2結合アッセイにおいて、配列番号3〜5及び8〜10の前記CDRを有する抗体又は抗原結合断片と競合する場合、pH6.0よりpH7.4で25倍を超えて低いIC50を有する、請求項1〜82のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、PAR2結合アッセイにおいて、配列番号3〜5及び8〜10の前記CDRを有する抗体又は抗原結合断片と競合する場合、pH6.0よりpH7.4で30倍を超えて低いIC50を有する、請求項1〜83のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、ヒトA549細胞におけるカルシウム流入アッセイにおいて3.0×10−10M未満のIC50を有する、請求項1〜84のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、ヒトA549細胞におけるカルシウム流入アッセイにおいて1.5×10−10M未満のIC50を有する、請求項1〜85のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、ラットKNRK細胞におけるカルシウム流入アッセイにおいて7.0×10−10M未満のIC50を有する、請求項1〜86のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、ラットKNRK細胞におけるカルシウム流入アッセイにおいて5.5×10−10M未満のIC50を有する、請求項1〜87のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、カニクイザルCYNOM−K1細胞におけるカルシウム流入アッセイにおいて7.0×10−11M未満のIC50を有する、請求項1〜88のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、カニクイザルCYNOM−K1細胞におけるカルシウム流入アッセイにおいて5.0×10−11M未満のIC50を有する、請求項1〜89のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、マウスLL/2細胞におけるカルシウム流入アッセイにおいて6.0×10−11M未満のIC50を有する、請求項1〜90のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、マウスLL/2細胞におけるカルシウム流入アッセイにおいて4.0×10−11M未満のIC50を有する、請求項1〜91のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、ヒスチジン改変を欠く抗体又は抗原結合断片より遅く、治療された患者の血清からなくなる、請求項92のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 任意選択的に存在する前記ヒスチジン又はヒスチジン(複数)が、PAR2結合アッセイにおいて7.4のpHで試験する場合、配列番号2のアミノ酸配列を有するVH及び配列番号7のアミノ酸配列を有するVLを有する抗体又は抗原結合断片と比較して、ヒトPAR2に対する前記抗体又はその抗原結合断片の結合親和性を1000、800、700、500、400、300、200、100、50又は10倍以下低減する、請求項3又は5〜93のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項1〜94のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片を発現することが可能な核酸。
- 配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、381、391、401、411、421、431、441、451、461、471、481、491、501、511、521、531、541、551、561、571、581、591、601、611、621、631、641、651、661、671、681、691、701、711、721、731、741、751、761、771、781、791、及び833〜841のいずれか1つと少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸。
- 前記核酸が、配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、381、391、401、411、421、431、441、451、461、471、481、491、501、511、521、531、541、551、561、571、581、591、601、611、621、631、641、651、661、671、681、691、701、711、721、731、741、751、761、771、781、791、及び833〜841のいずれか1つと少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列を含む、請求項96に記載の核酸。
- 前記核酸が、配列番号1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、381、391、401、411、421、431、441、451、461、471、481、491、501、511、521、531、541、551、561、571、581、591、601、611、621、631、641、651、661、671、681、691、701、711、721、731、741、751、761、771、781、791、及び833〜841のいずれか1つの前記ヌクレオチド配列を含む、請求項96に記載の核酸。
- 配列番号6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、386、396、406、416、426、436、446、456、466、476、486、496、506、516、526、536、546、556、566、576、586、596、606、616、626、636、646、656、666、676、686、696、706、716、726、736、746、756、766、776、786、及び796のいずれか1つと少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸。
- 前記核酸が、配列番号6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、386、396、406、416、426、436、446、456、466、476、486、496、506、516、526、536、546、556、566、576、586、596、606、616、626、636、646、656、666、676、686、696、706、716、726、736、746、756、766、776、786、及び796のいずれか1つと少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列を含む、請求項99に記載の核酸。
- 前記核酸が、配列番号6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、386、396、406、416、426、436、446、456、466、476、486、496、506、516、526、536、546、556、566、576、586、596、606、616、626、636、646、656、666、676、686、696、706、716、726、736、746、756、766、776、786、及び796のいずれか1つの前記ヌクレオチド配列を含む、請求項99に記載の核酸。
- 配列番号11と少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸。
- 前記核酸が、配列番号11と少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列を含む、請求項102に記載の核酸。
- 前記核酸が、配列番号11の前記ヌクレオチド配列を含む、請求項102に記載の核酸。
- 配列番号16と少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列を含む核酸。
- 前記核酸が、配列番号16と少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列を含む、請求項105に記載の核酸。
- 前記核酸が、配列番号16の前記ヌクレオチド配列を含む、請求項105に記載の核酸。
- 請求項95〜107のいずれか一項に記載の核酸を含むベクター。
- a)請求項96〜98又は102〜104のいずれか一項に記載の核酸;及びb)請求項99〜101及び105〜107のいずれか一項に記載の核酸を含む、ベクターのセット。
- 請求項108又は109に記載のベクターのうちの1つ以上を含む宿主細胞。
- 薬学的に許容される担体及び請求項1〜94のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片を含む組成物。
- 請求項1〜94のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を含む凍結乾燥組成物。
- 請求項1〜94のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を含む、再構成された凍結乾燥組成物。
- 前記組成物が、舐剤、噴霧剤、経口投与、遅延放出又は持続放出、経粘膜投与、シロップ剤、粘膜付着性、バッカル製剤、粘膜付着性錠剤、局所投与、非経口投与、注射、皮下投与、経口溶液、直腸投与、バッカル投与又は経皮投与による投与のために製剤化される、請求項111〜113のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜94のいずれか一項に記載の抗体若しくは抗原結合断片又は請求項111〜114のいずれか一項に記載の組成物を含むキット。
- 必要とする対象において疼痛を治療するための方法であって、治療有効量の請求項1〜94のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片を前記対象に投与することを含む方法。
- 必要とする対象において疼痛を治療するための方法であって、治療有効量の請求項111〜114のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
- 前記疼痛が、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、及び混合型疼痛からなる群から選択される、請求項116又は117に記載の方法。
- 前記疼痛が、頭痛、慢性頭痛、片頭痛、癌、ウイルス感染、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、肝疾患、多発性硬化症、脊髄損傷、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、腰痛、炎症性心疾患、腎疾患、胃炎、歯肉炎、歯周疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、自己免疫疾患、過敏性腸症候群、線維筋痛症、下肢痛、脚不穏症候群、糖尿病性ニューロパシー、アレルギー病態、外科手技、急性若しくは慢性の身体的傷害、骨折若しくは圧挫、脊髄損傷、炎症性疾患、非炎症性の神経因性疼痛病態若しくは機能傷害性疼痛病態、又はこれらの組み合わせと関連する、請求項116又は117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疼痛が変形性関節症疼痛である、請求項119に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項116〜120のいずれか一項に記載の方法。
- 培養細胞中で請求項95〜106のいずれか一項に記載の核酸を発現させる工程と、前記抗体又は抗原結合断片を精製する工程とを含む、請求項1〜94のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片を作製する方法。
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