JP2010532165A - Par−2に結合する抗原結合性タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮出願第61/058,094号、2008年6月2日出願および米国仮出願第60/947,264号、2007年6月29日出願の優先権を請求し、該出願は本明細書に援用される。
本出願は、PAR−2抗原結合性タンパク質に関する組成物および方法を提供する。
別の側面において、本発明は、PAR−2活性を減少させる必要がある被験体において、PAR−2活性を減少させる方法であって、前記薬学的組成物を前記被験体に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
用語「単離分子」は(分子が、例えばポリペプチド、ポリヌクレオチド、または抗体である場合)、その起源または派生供給源によって、(1)天然状態で該分子に付随する、天然に関連する構成要素と関連していないか、(2)同じ種由来の他の分子を実質的に含まないか、(3)異なる種由来の細胞によって発現されるか、または(4)人の介入なしに天然には存在しない分子である。したがって、化学的に合成されたか、または天然に由来する細胞とは異なる細胞系において合成される分子は、天然に関連する構成要素から「単離されている」であろう。分子はまた、当該技術分野に周知の精製技術を用いた単離によって、天然に関連する構成要素を実質的に含まないようにされうる。当該技術分野に周知のいくつかの手段によって、分子純度または均一性をアッセイしてもよい。例えば、当該技術分野に周知の技術を用いて、ポリアクリルアミドゲル電気泳動を用い、そしてゲルを染色してポリペプチドを視覚化して、ポリペプチド試料の純度をアッセイしてもよい。特定の目的のため、HPLCまたは当該技術分野に周知の精製のための他の手段を用いることによって、より高い解像度を提供してもよい。
「抗原結合性ドメイン」、「抗原結合性領域」、または「抗原結合性部位」は、抗原と相互作用して、そして抗原に対する抗原結合性タンパク質の特異性およびアフィニティに寄与するアミノ酸残基(または他の部分)を含有する抗原結合性タンパク質の部分である。抗原に特異的に結合する抗体に関しては、CDRドメインの少なくとも1つの少なくとも部分を含むであろう。
先に論じたように、PAR−2は、7回膜貫通Gタンパク質共役型受容体スーパーファミリーのメンバーであり;係留されたリガンドを形成するN末端のタンパク質分解的切断によって活性化が開始される。ヒトPAR−2のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を配列番号1および2に示し;マウスPAR−2のアミノ酸配列を配列番号3に示し、そしてラットPAR−2のアミノ酸配列を配列番号4に示す。タンパク質分解的切断は、この受容体の活性化型を生じ、この型は、本明細書において、交換可能に「切断」または「切り取り」PAR−2と称される。
1つの側面において、本発明は、PAR−2、例えばヒトPAR−2に結合する、抗原結合性タンパク質(例えば抗体、抗体断片、抗体誘導体、抗体突然変異タンパク質、および抗体変異体)を提供する。
あるいは、オリゴマーは、ペプチド・リンカー(スペーサー・ペプチド)を含むかまたは含まない、多数の抗原結合性タンパク質を含む融合タンパク質である。適切なペプチド・リンカーの中には、米国特許第4,751,180号および第4,935,233号に記載されるものがある。
1つの側面において、本発明は、単離核酸分子を提供する。該核酸は、例えば、抗原結合性タンパク質のすべてまたは一部、例えば本発明の抗体の一方または両方の鎖、あるいはその断片、誘導体、突然変異タンパク質、または変異体をコードするポリヌクレオチド、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを同定するか、分析するか、突然変異させるかまたは増幅するための、ハイブリダイゼーション・プローブ、PCRプライマーまたは配列決定プライマーとして使用するのに十分なポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドの発現を阻害するためのアンチセンス核酸、および前述のものの相補配列を含む。核酸はいかなる長さであってもよい。これらは、例えば、長さ5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1,000、1,500、3,000、5,000またはそれより長いヌクレオチドであってもよく、そして/または1以上のさらなる配列、例えば制御配列を含んでもよく、そして/またはより大きい核酸、例えばベクターの一部であってもよい。核酸は、一本鎖または二本鎖であってもよく、そしてRNAおよび/またはDNAヌクレオチド、ならびに人工的変異体(例えばペプチド核酸)を含んでもよい。
1つの側面において、本発明は被験体を治療する方法を提供する。該方法は、例えば、被験体に対して、一般的に健康によい効果を有することも可能であり、例えば被験体の予期される寿命を増加させることも可能である。あるいは、該方法は、例えば、疾患、障害、状態、または疾病(「状態」)を治療するか、防止するか、治癒させるか、軽減するか、または改善する(「治療する」)ことも可能である。本発明にしたがって治療すべき状態の中には、PAR−2の不適切な発現または活性によって特徴付けられる状態がある。いくつかのこうした状態においては、発現または活性レベルがあまりにも高く、そして治療は、本明細書に記載するようなPAR−2アンタゴニストを投与することを含む。
本明細書に提供する特定の方法は、被験体にPAR−2結合性抗原結合性タンパク質を投与し、それによって、特定の状態において役割を果たす、PAR−2が誘導する生物学的応答を減少させることを含む。特定の態様において、本発明の方法は、例えば、被験体への投与を介して、またはex vivo法において、PAR−2結合性抗原結合性タンパク質と、内因性PAR−2を接触させることを伴う。
別の側面において、本発明は、PAR−2阻害性抗原結合性タンパク質および1以上の他の治療で、被験体を治療する方法を提供する。1つの態様において、こうした併用療法は、例えば腫瘍の多数の部位または分子ターゲットを攻撃することによって、相乗効果または付加的効果を達成する。本発明と関連して使用可能な併用療法の種類には、単一の疾患関連経路、ターゲット細胞における多数の経路、およびターゲット組織内の多数の細胞種における多数のノードを阻害するかまたは活性化する(適切なように)ことが含まれる。
可溶性PAR−2ペプチド(コンジュゲート化を促進するためにさらなるC末端システイン残基を有し、マレイミド活性化キーホールリンペット(keyhole limpet)・ヘモシアニン[KLH;例えばPierce Biotechnology, Inc.、イリノイ州ロックフォードから入手可能]にコンジュゲート化された、PAR−2のループ1ペプチド(TNRSSKGRSLIGKVDGTS;配列番号2のアミノ酸29〜46)、PAR−2/Fc融合タンパク質、および細胞に結合したPAR−2(例えば配列番号2のポリペプチドをコードするヒト全長PAR−2 cDNAでCHO細胞をトランスフェクションすることによって得られうる、細胞表面にヒトPAR−2を発現するCHOトランスフェクタント)を含むPAR−2抗原の1以上の適切な型、またはその組み合わせを用いて、免疫を行う。
ハイブリドーマ細胞を、約35mlのハイブリドーマ上清液の試料を得る期間および条件下で培養する。適切な方法を用いて、例えばプロテインAを用いて、モノクローナル抗体を精製する。各試料に、12mlの4xプロテインA結合緩衝液(1.6Mクエン酸、100mM Tris、pH9.15)およびMabSelectTM培地(GE Healthcare、ニュージャージー州ピスカタウェイ)の67%スラリー約300μlを添加する。生じたスラリーを4℃で一晩、穏やかに回転させる。
N末端PAR−2/Fcポリペプチド(配列番号6)をCHO細胞などの適切な哺乳動物細胞中で発現させる。血清不含培地中で培養したCHO発現細胞からの発現上清は、活性化Arg−Ser結合でPAR−2/Fcを切断する、CHO細胞トリプシン様セリンプロテアーゼを含有し、PAR−2/Fcポリペプチドの「切り取り」型を生じる。10%ウシ胎児血清(CHO細胞トリプシン様セリンプロテアーゼの濃度よりはるかに過剰な濃度の、正常レベルの血漿プロテイナーゼ阻害剤を含有する)中で培養したCHO発現細胞は、培養上清中、N末端非切断PAR−2/Fcを発現する。Fc領域を含むタンパク質の単離および精製に適した方法を用いて(例えば、GE Healthcare, ニュージャージー州ピスカタウェイのMabSelectTM樹脂系を用いて)、切り取りおよび非切断タンパク質の両方を精製する。必要に応じて、アミノ末端配列分析(エドマン分解)、サイズ排除クロマトグラフィー、吸光度スペクトルスキャン、および質量分析によって、生じた精製Fc構築物を分析する。
ヘテロ二量体PAR−2/Fc:FLAG(登録商標)/Fcタンパク質を発現させ、そして精製して、PAR−2に対する抗体のアビディティおよびアフィニティの分析を容易にする。適切な細胞、例えば哺乳動物細胞またはHEK293細胞などのヒト細胞を、PAR−2/Fcをコードする核酸(配列番号5)およびFLAG(登録商標)/Fcをコードする核酸(配列番号43)で同時トランスフェクションする。適切な条件下で(例えば低IgG血清を含有する培地中で)トランスフェクション細胞を培養すると、ホモ二量体PAR−2/Fc、ホモ二量体FLAG(登録商標)/Fcおよびヘテロ二量体PAR−2/Fc:FLAG(登録商標)/Fcタンパク質が発現する。後者は、実質的に以下に記載するように、連続精製工程によって得られる。
非切断対切断PAR−2への結合を分析するため、多様な量の精製非切断およびN末端切り取りPAR2−Fcを、Tris−グリシン緩衝系において、8〜16%ポリアクリルアミド勾配ゲル(Novexゲル、Invitrogen Life Technologies)を用いたSDS−PAGEに供する。分子量同定のため、See Blue標準(Novex、Invitrogen Life Technologies)を含有するゲルレーンもまた含む。電気泳動後、Novex XCell IIブロット・モジュール(Invitrogen Life Technologies)を用いて、ニトロセルロース膜上に、タンパク質をゲルからトランスファーする。膜を1:1のOdysseyブロッキング緩衝液、OBB(LI−COR Bioscience):TBS(Tris緩衝生理食塩水)で、振盪しながら4℃で一晩ブロッキングする。分析しようとする抗体を、1:1 OBB:TBS中、所望の最終濃度に室温で1時間希釈する。TBS中の0.1%Tween20で膜を徹底的に洗浄する(〜1時間にわたって、100mlを3〜4回交換)。次いで、1:1(OBB:TBS)中で1:5000に希釈した、適切な二次抗体−Alexa680(Molecular Probes, Invitrogen Life Technologies)コンジュゲート(ヤギ抗ウサギIgG、またはヤギ抗マウスIgG)に膜を曝露する。上述のように膜を洗浄し、そして望ましい場合、LI−COR Odyssey赤外線撮像系(LI−COR Bioscience)を用いて分析する。
本実施例は、BIAcore(登録商標)バイオセンサー(BIAcore International AB、スウェーデン・ウプサラ)を用いた表面プラズモン共鳴によって評価した際の結合活性を記載する。簡潔には、標準的アミン・カップリング法および製造者の指示にしたがった試薬を用いて、抗ヒトFc(または抗ネズミFc)をバイオセンサー・チップ(すなわち、CM5チップ)に共有結合させる。PAR−2抗体(ヒトまたはネズミ、あるいはキメラ、例えば配列番号38)または対照抗体を、固定抗Fc上に注入し、そして多様な量のPAR−2(ホモ二量体PAR−2−huFcまたはヘテロ二量体PAR−2−huFc/FLAG−huFcいずれか)を、無関係な抗体カップリングチップ(陰性対照)ならびに抗PAR−2コーティングチップ上に、独立に通した。10マイクロリットル/分で100mMリン酸10マイクロリットルを1回パルス処理して、チップの再生を達成してもよい。すべての結合をHBS(10mM HEPES、0.15M NaCl、3.4mM EDTA、0.02%NaN3、0.005%界面活性剤P2O、pH7.4)または同等物中で行う。
いくつかのPAR−2抗体を異なるアッセイ形式で試験した;表2は結果を要約する。先に記載するCa2+可動化に関して、FLIPRアッセイにおいて、IC50値を決定し;先に記載するウェスタンブロットアッセイを用いて、切断部位の下流領域に対する切断部位の上流領域への結合を決定した。
本実施例は、関節炎の急性および慢性モデルを記載する。両モデルにおいて、関節内(IA)、関節周囲(PA)注射または皮内(ID)注射すべてのため、例えば、ケタミン/キシラジン混合物(それぞれマウス混合物またはラット混合物)またはイソフルランによって、動物を麻酔する。
** p<0.01
*** p<0.001
これらの結果は、アンタゴニスト性抗PAR−2抗体が、アジュバント誘導性関節炎モデルにおいて観察される炎症を減少させることを立証する。
本実施例は、実質的に先に記載するような急性AIAモデルにおける足浮腫に対するPAR−2抗体の効果を記載する。簡潔には、6〜8週齢のSprague DawleyまたはLewisラット(Charles River Laboratories、マサチューセッツ州ウィルミントン)の後足足底領域中、一方の後足には1%ラムダ・カラギーナンを、そしてもう一方には対照(生理食塩水)を皮下(SC)注射した。1.5mg/ラット(およそ8〜10mg/kg)の遮断PAR−2モノクローナル抗体(1A1)または対照(陽性または陰性対照;表4の脚注を参照されたい)を、アジュバント注射の18時間前に腹腔内(IP)投与し、次いで、選択した時点で、足容積測定装置によって浮腫を測定した。足に関するベースライン測定に対して、その足あたりに置換された水のミリリットル(mL)体積として、データを表した。代表的な実験の結果を、以下の表4〜5に示す。
22C6:陰性対照結合性非遮断抗PAR2 mAb
対照に対するBonferroni事後検定を伴う2方向ANOVAによる、* p<0.05、** p<0.01、*** p<0.001。
22C6:陰性対照結合性非遮断抗PAR2 mAb
対照に対するBonferroni事後検定を伴う2方向ANOVAによる、* p<0.05、** p<0.01、*** p<0.001。
本実施例は、炎症促進性サイトカインの誘導に対するPAR−2抗体またはベンチマーク陽性対照抗体(すなわち、Cayman Chemical由来の抗PGE2 2B5)の効果を記載する。簡潔には、溶解緩衝液中で刻み、そしてQiagen組織溶解装置上に置くことによって、炎症ラット足または対照(未処置)足から組織溶解物を調製した。試料アリコットをプールし、微量体積分光測定系(NanoDropTM、Thermo Scientific、マサチューセッツ州ウォルサム)を用いて吸光度(A280)によって総タンパク質に関して評価し、そしてRodent Panel v2.0上での多数分析物プロフィール(MAP)分析のため、Rules−Based Medicine, Inc.(テキサス州オースティン)に提出した。多くの分析物は、疾患活性とともに変化し、示す比較には、1A1および2B5治療によって差別化されるものが含まれた。分析物を総タンパク質に対して標準化し(すなわち、(pg、ng、マイクロg)/mg総タンパク質);データを図1に示す。これらの結果によって、サイトカインおよびプロスタグランジンなどの炎症促進性仲介因子の放出増加が、カラギーナン誘導性浮腫の特質であるという文献の知見が確認された。抗PAR−2アンタゴニスト性抗体で治療した動物において、足溶解物中、これらの因子がより低いレベルで観察されるということは、これらの抗体がPAR−2に結合し、そして続いて、炎症促進性仲介因子の産生を有意に減少させることを示唆する。これらの分析物の産生が減少することは、PAR−2中和抗体に抗炎症活性があることを裏付ける。
本実施例は、溶液相において結合事象を測定し、そして実質的に先にXieら J. Imm, Methods 304:1(2005)およびRathanaswamiら Anal. Biochem. 373:52(2008)に記載されるように、KD、KonおよびKoff(KinExA(登録商標);Sapidyne Instruments、アイダホ州ボイシ)を計算するのに使用可能な動力学排除アッセイを利用した、細胞表面に発現されたPAR−2へのPAR−2抗原結合性タンパク質の結合特性の分析を記載する。簡潔には、修飾DMEM培地(10%熱不活化FBS、0.1mM MEM非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン、および0.025%(w/w)アジ化ナトリウムを含有するフェノールレッド不含)中、ヒトPAR−2を発現する細胞(例えば、配列番号2のポリペプチドをコードするヒト全長PAR−2 cDNAでCHO細胞をトランスフェクションすることによって得られうる、細胞表面にヒトPAR−2を発現するCHOトランスフェクタント)および対照細胞(すなわち非トランスフェクションCHO細胞)の連続希釈を、一定量の抗体と、回転させながら4℃で24〜36時間インキュベーションする。インキュベーション時間の終了時、遠心分離(すなわち、2000rpmで4分間)によって細胞をペレットにし、そして非結合(遊離)抗体を含有する上清を取り除く。Rathanaswamiら Biochem Biophys Research Commun:1004(2005)に記載されるように、適切な捕捉ビーズおよびCy5コンジュゲート化抗ヒト二次抗体を用いて、KinExA(登録商標)によって、遊離mAbを測定する。KinExA(登録商標)ソフトウェアを用い、そして所定の曲線すべてを、同時に単一のKD値に適合させる「n曲線分析」(Rathanaswamiら 2005およびXieら、上記)によって、平衡解離定数(KD)を得る。
本実施例は、ラットを利用する、コラーゲン誘導性関節炎モデルを記載する。使用2日前、ブタII型コラーゲン(10mg; Chondrex、ワシントン州レッドモンド)を、2〜4℃の回転プレート上で、0.1N酢酸(5mL)中に溶解する。続いて、乳化針およびガラスシリンジを用いて、フロイントの不完全アジュバント(IFA; Difco、ミシガン州デトロイト)とコラーゲンを1:1で乳化して、1mg/mLの最終濃度を生じる。背中の10の異なる部位に、IFA中の乳化コラーゲンを皮内注射する(部位あたり100マイクロL)ことによって、8週齢メスLewisラット(Charles River、マサチューセッツ州ウィルミントン)において、疾患を誘導する。後足腫脹および歩行困難によって示されるような、関節炎の臨床的開始は、通常、10〜12日の間で多様である。コラーゲン免疫する前に、ラットを治療群にランダム化し、そしてPAR−2中和抗体、対照抗体(すなわちPAR−2非遮断抗体)またはビヒクル対照(A5Su)のi.p.投与で療法を開始する。開始前日、第9日に、抗体およびビヒクルの第二の用量を投与する。
[(ビヒクル治療CIA―治療CIA)/(ビヒクル治療CIA)]x100
にしたがって、曲線下面積(AUC)に基づいて、足炎症の阻害を計算する。
研究終了時、骨ミネラル密度(BMD)の喪失に関して、ならびにマイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化キナーゼ2(MAPKAPK−2またはMK−2)のリン酸化における変化に関して、足首関節を評価してもよい。剖検後の適切な時点で、二重エネルギーX線吸収測定法(DEXA)を用いて、BMDを検査する。後足を毛皮の線(足首のすぐ近位[膝])で取り外し、70%エタノールに浸し、そしてBMDを測定するまで、室温で保存する。次いで、実質的にFeigeら, Cell Mol Life Sci 57:1457;2000によって記載されるように、扇ビームX線密度計(モデルQDR−4500A; Hologic、マサチューセッツ州ウォルサム)を用いて、水平方向で、関節をスキャンする。スキャン後、分析しようとする部位の輪郭を描くため、長方形ボックス(29x25mm)を踵骨中心に配置して、そして用いる装置に関して検証されたアルゴリズム(例えばHologicソフトウェア)を用いて、骨面積、骨ミネラル含量、および骨ミネラル密度を計算する。リン分析のため、1つの足首を液体N2中で凍結させてタンパク質粉末に粉砕し、これを商業的に入手可能なMK−2アッセイを用いたウェスタンブロットで分析する。
Claims (19)
- 重鎖および軽鎖を有する単離抗原結合性タンパク質であって、配列番号9に少なくとも95%同一である可変領域を含む重鎖、および配列番号11に少なくとも95%同一である可変領域を含む軽鎖を有する、単離抗原結合性タンパク質。
- 軽鎖可変領域が配列番号39のアミノ酸配列を有し、そして重鎖可変領域が配列番号40のアミノ酸配列を有する、請求項1の抗原結合性タンパク質。
- 軽鎖可変領域が、配列番号11、配列番号15および配列番号19からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し、そして重鎖可変領域が、配列番号9、配列番号13および配列番号17からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有する、請求項1の抗原結合性タンパク質。
- a)軽鎖可変領域が配列番号11のアミノ酸配列を有し、そして重鎖可変領域が配列番号9のアミノ酸配列を有する、抗原結合性タンパク質;
b)軽鎖可変領域が配列番号15のアミノ酸配列を有し、そして重鎖可変領域が配列番号13のアミノ酸配列を有する、抗原結合性タンパク質;および
c)軽鎖可変領域が配列番号19のアミノ酸配列を有し、そして重鎖可変領域が配列番号17のアミノ酸配列を有する、抗原結合性タンパク質
からなる群より選択される、請求項1の抗原結合性タンパク質。 - 重鎖および軽鎖を有する単離抗原結合性タンパク質であって、重鎖がCDR1、CDR2およびCDR3と称される3つの相補性決定領域(CDR)を含み、そして軽鎖がCDR1、CDR2およびCDR3と称される3つの相補性決定領域を含み、
a)重鎖CDR1が、配列番号9のアミノ酸31〜35、配列番号13のアミノ酸31〜35および配列番号17のアミノ酸31〜35からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;
b)重鎖CDR2が、配列番号9のアミノ酸50〜66、配列番号13のアミノ酸50〜66および配列番号17のアミノ酸50〜66からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;そして
c)重鎖CDR3が、配列番号9のアミノ酸99〜115、配列番号13のアミノ酸99〜115および配列番号17のアミノ酸99〜115からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;
そして
a’)軽鎖CDR1が、配列番号11のアミノ酸23〜33、配列番号15のアミノ酸23〜33および配列番号19のアミノ酸23〜33からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;
b’)軽鎖CDR2が、配列番号11のアミノ酸49〜55、配列番号15のアミノ酸49〜55および配列番号19のアミノ酸49〜55からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;そして
c’)軽鎖CDR3が、配列番号11のアミノ酸88〜97、配列番号15のアミノ酸88〜97および配列番号19のアミノ酸88〜97からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有する
前記抗原結合性タンパク質。 - 重鎖がFR1、FR2、FR3およびFR4と称される1つないし4つのフレームワーク領域(FR)をさらに含み、そして軽鎖がFR1、FR2、FR3およびFR4と称される1つないし4つのフレームワーク領域をさらに含み、
a)重鎖FR1が、配列番号9のアミノ酸1〜30、配列番号13のアミノ酸1〜30および配列番号17のアミノ酸1〜25からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;
b)重鎖FR2が、配列番号9のアミノ酸36〜49、配列番号13のアミノ酸36〜49および配列番号17のアミノ酸36〜49からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;
c)重鎖FR3が、配列番号9のアミノ酸67〜98、配列番号13のアミノ酸67〜98および配列番号17のアミノ酸67〜98からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;そして
d)重鎖FR4が、配列番号9のアミノ酸116〜126、配列番号13のアミノ酸116〜126および配列番号17のアミノ酸116〜126からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;
そして
a’)軽鎖FR1が、配列番号11のアミノ酸1〜22、配列番号15のアミノ酸1〜22および配列番号19のアミノ酸1〜22からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;
b’)軽鎖FR2が、配列番号11のアミノ酸34〜48、配列番号15のアミノ酸34〜48および配列番号19のアミノ酸34〜48からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;
c’)軽鎖FR3が、配列番号11のアミノ酸56〜87、配列番号15のアミノ酸56〜87および配列番号19のアミノ酸56〜87からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;そして
d’)軽鎖FR4が、配列番号11のアミノ酸98〜107、配列番号15のアミノ酸98〜107および配列番号19のアミノ酸98〜107からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有する
請求項5の抗原結合性タンパク質。 - 重鎖および軽鎖を有する単離抗原結合性タンパク質であって、配列番号31に少なくとも95%同一である可変領域を含む重鎖、および配列番号35に少なくとも95%同一である可変領域を含む軽鎖を有する、抗原結合性タンパク質。
- 軽鎖可変領域が配列番号41のアミノ酸配列を有し、そして重鎖可変領域が配列番号42のアミノ酸配列を有する、請求項7の抗原結合性タンパク質。
- 軽鎖可変領域が、配列番号33および配列番号37からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し、そして重鎖可変領域が、配列番号31および配列番号35からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有する、請求項7の抗原結合性タンパク質。
- a)軽鎖可変領域が配列番号33のアミノ酸配列を有し、そして重鎖可変領域が配列番号31のアミノ酸配列を有する、抗原結合性タンパク質;および
b)軽鎖可変領域が配列番号37のアミノ酸配列を有し、そして重鎖可変領域が配列番号35のアミノ酸配列を有する、抗原結合性タンパク質
からなる群より選択される、請求項7の抗原結合性タンパク質。 - 重鎖および軽鎖を有する単離抗原結合性タンパク質であって、重鎖がCDR1、CDR2およびCDR3と称される3つの相補性決定領域(CDR)を含み、そして軽鎖がCDR1、CDR2およびCDR3と称される3つの相補性決定領域を含み、
a)重鎖CDR1が、配列番号31のアミノ酸31〜37、および配列番号35のアミノ酸31〜37からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;
b)重鎖CDR2が、配列番号31のアミノ酸52〜69、および配列番号35のアミノ酸52〜69からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;そして
c)重鎖CDR3が、配列番号31のアミノ酸102〜114、および配列番号35のアミノ酸102〜114からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;
そして
a’)軽鎖CDR1が、配列番号33のアミノ酸24〜34、および配列番号37のアミノ酸24〜34からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;
b’)軽鎖CDR2が、配列番号33のアミノ酸50〜56、および配列番号37のアミノ酸50〜56からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;
c’)軽鎖CDR3が、配列番号33のアミノ酸89〜97、および配列番号37のアミノ酸89〜97からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有する
前記抗原結合性タンパク質。 - 重鎖がFR1、FR2、FR3およびFR4と称される1つないし4つのフレームワーク領域(FR)をさらに含み、そして軽鎖がFR1、FR2、FR3およびFR4と称される1つないし4つのフレームワーク領域をさらに含み、
a)重鎖FR1が、配列番号31のアミノ酸1〜30、および配列番号35のアミノ酸1〜30からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;
b)重鎖FR2が、配列番号31のアミノ酸38〜51、および配列番号35のアミノ酸38〜51からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;
c)重鎖FR3が、配列番号31のアミノ酸70〜101、および配列番号35のアミノ酸70〜101からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;そして
d)重鎖FR4が、配列番号31のアミノ酸115〜125、および配列番号35のアミノ酸115〜125からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;
そして
a’)軽鎖FR1が、配列番号33のアミノ酸1〜23、および配列番号37のアミノ酸1〜23からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;
b’)軽鎖FR2が、配列番号33のアミノ酸35〜49、および配列番号37のアミノ酸35〜49からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;
c’)軽鎖FR3が、配列番号33のアミノ酸57〜88、および配列番号37のアミノ酸57〜88からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有し;そして
d’)軽鎖FR4が、配列番号33のアミノ酸98〜107、および配列番号37のアミノ酸98〜107からなるアミノ酸配列の群より選択されるアミノ酸配列を有する
請求項11の抗原結合性タンパク質。 - a)配列番号11のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、抗原結合性タンパク質;
b)配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、抗原結合性タンパク質;
c)配列番号19のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号17のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、抗原結合性タンパク質;
d)配列番号25のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号23のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、抗原結合性タンパク質;
e)配列番号29のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号27のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、抗原結合性タンパク質;
f)配列番号33のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号31のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、抗原結合性タンパク質;ならびに
g)配列番号37のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号35のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、抗原結合性タンパク質
からなる群より選択される、単離抗原結合性タンパク質。 - 請求項1〜13のいずれか一項の抗原結合性タンパク質をコードする、単離核酸。
- a)配列番号10のヌクレオチド配列を有する核酸、および配列番号8のヌクレオチド配列を有する核酸を含む、核酸;
b)配列番号12のヌクレオチド配列を有する核酸、および配列番号14のヌクレオチド配列を有する核酸を含む、核酸;
c)配列番号16のヌクレオチド配列を有する核酸、および配列番号18のヌクレオチド配列を有する核酸を含む、核酸;
d)配列番号24のヌクレオチド配列を有する核酸、および配列番号22のヌクレオチド配列を有する核酸を含む、核酸;
e)配列番号28のヌクレオチド配列を有する核酸、および配列番号26のヌクレオチド配列を有する核酸を含む、核酸;
f)配列番号30のヌクレオチド配列を有する核酸、および配列番号32のヌクレオチド配列を有する核酸を含む、核酸;ならびに
g)配列番号34のヌクレオチド配列を有する核酸、および配列番号36のヌクレオチド配列を有する核酸を含む、核酸
からなる群より選択される、請求項14の核酸。 - 請求項14または15記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項16のベクターでトランスフェクションまたは形質転換されている、単離宿主細胞。
- 抗原結合性タンパク質を産生する方法であって、該タンパク質の発現を促進する条件下で、請求項17の宿主細胞を培養し、そして培地から該タンパク質を回収する工程を含む、前記方法。
- 請求項1〜13のいずれか一項のポリペプチドおよび生理学的に許容されうる希釈剤、賦形剤またはキャリアーを含む、組成物。
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