시메티딘

Cimetidine
시메티딘
Cimetidine Structural Formula V.1.svg
Cimetidine-xtal-3D-balls.png
임상 데이터
발음/s440mɛtɪdiːn/ 또는 /sa440mɛtɪdiːn/
상호Tagamet, 기타
기타 이름SKF-92334[1]
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa682256
라이선스 데이터
임신
카테고리
  • AU: B1
루트
행정부.		구강주사, 근육주사, 정맥주사[2]
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • AU: S4 (처방만)
  • UK: POM (처방만)
  • US: µ-only (단, 200mg은 OTC)
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티60~70%[3][4]
단백질 결합13~25%[4][5]
대사간[4]
대사물• 시메티딘술폭시드[4]
• 히드록시시메티딘[4]
• 구아닐 요소 시메티딘[4]
조치의 개시30분[6]
반감기 제거123분(~2시간)[5]
작업 기간4~8시간[2]
배설물소변[5]
식별자
  • 1-시아노-2-메틸-3-[2-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸술파닐]에틸]구아니딘
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.052.012 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C10H16N6S
몰 질량252.34 g/g−1/g
3D 모델(JSmol)
  • CC1=C(N=CN1)CSCCNC(=NC)NC#N
  • InChI=1S/C10H16N6S/c1-8-9(16-7-15-8)5-17-4-3-13-10(12-2)14-6-11/h7H, 3-5H2, 1-2H3,(H,15,16)(12, checkY13)
  • 키 : AQIXAKUQRKND-UHFFFAOYSA-N checkY
(표준)

Tagamet이라는 상표명으로 판매되는 시메티딘은 위산 [1][7][8]생성을 억제하는 히스타민2 H 수용체 길항제이다.그것은 주로 속쓰림이나 소화성 [1][8][9]궤양 치료에 사용된다.

라니티딘과 파모티딘과 같이 약물 상호작용이 적고 부작용이 적은 장기 작용2 H 수용체 길항제 개발로 시메티딘의 사용이 감소했으며, 시메티딘은 여전히 사용되고 있지만 더 이상 H 수용체2 [citation needed]길항제에서 널리 사용되지 않는다.

시메티딘은 1971년에 개발되어 [10][11]1977년에 상업적으로 사용되었다.시메티딘은 1976년 영국에서 승인되었고 1979년 [12]미국 식품의약국에 의해 처방전이 승인되었다.

의료 용도

주요 기사:H2 길항제

시메티딘은 위산 생성을 억제하기 위해 사용되며 속쓰림 및 소화성 궤양 치료에 사용됩니다.

기타 용도

일부 증거는 시메티딘이 일반적인 사마귀의 치료에 효과적일 수 있다는 것을 암시하지만, 더 엄격한 이중맹검 임상시험에서 시메티딘이 [13][14][15]위약보다 더 효과적이지 않다는 것을 발견했다.

잠정적인 증거는 대장암에서 [16]부가 치료로서 유익한 역할을 뒷받침한다.

시메티딘은 ALA 합성효소 활성을 억제하기 때문에 급성 포르피린증 [17][18]발작 예방 및 치료에 어느 정도의 치료적 가치를 가질 수 있다.

PFAPA [19]치료에 시메티딘의 사용을 뒷받침하는 몇 가지 증거가 있다.

부작용

시메티딘의 부작용은 설사, 발진, 어지럼증, 피로, 변비, 근육통을 포함하며, 이 모든 것은 보통 가볍고 [20]일시적인 것이다.노인에게 [20]정신적인 혼란이 생길 수 있다고 보고되었다.호르몬 효과로 인해, 시메티딘은 [20][21][22]장기 치료 중 남성의 성욕 및 발기부전, 여성유전(0.1–0.2%)을 포함한 성기능 장애를 거의 유발하지 않는다.간질성 신장염, 두드러기, 혈관부종이 시메티딘 치료로 [20]보고된 적은 거의 없다.시메티딘은 또한 일반적으로 일시적인 아미노전달효소 활성 상승과 관련이 있다. 간독성은 드물다.[23]

과다 복용

시메티딘은 과다복용으로 매우 안전한 것으로 보이며, 대량복용(예: 20g)[24]에도 증상이 나타나지 않는다.

상호 작용

시토크롬 P450 효소의 비선택적 억제 때문에 시메티딘은 수많은 약물 상호작용을 한다.구체적인 상호작용의 예는 다음과 같습니다.

약리학

약역학

히스타민H수용체길항제2

제산제로서의 시메티딘의 작용 메커니즘은 히스타민2 H 수용체 [34]길항제이다.K가d 42nM인 [35]H 수용체에2 결합하는 것으로 밝혀졌다.

시토크롬 P450 억제

시메티딘은 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 및 CYP3A4를 [24][36][37]포함한 특정 시토크롬 P450([24][36]CYP) 효소의 잠재적 억제제이다.이 약물은 주로 CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4를 [38]억제하는 것으로 보이며, 이 중 중간 억제제로 [6]설명된다.이러한 세 가지 CYP 동질효소는 CYP 매개 약물 생체 [39]변환에 관여하지만, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 및 CYP3A4도 일반적으로 산화 작용에 관여한다.그 결과, 시메티딘은 많은 수의 약동학적 상호작용을 [24][36][37]할 가능성이 있다.

시메티딘은 여러 CYP [23][30][36][41]효소의 경쟁적이고 가역적인 억제제인 것으로 보고되고 있지만, 시메티딘의 CYP2D6 [29]억제에 대해서도 메커니즘 기반(자살) 불가역적 억제제가 확인되었다.이미다졸 고리 질소원자 중 하나를 통해 활성 부위의 복합 헴철과 직접 결합함으로써 CYP 효소를 가역적으로 억제하여 다른 [36][41][42]약물의 산화를 차단한다.

항안드로겐 및 에스트로겐 효과

시메티딘은 [34][43][44][45]고용량에서 약한 항안드로겐 활성을 가진 것으로 밝혀졌다.테스토스테론 및 디히드로테스토스테론(DHT)[46][47]과 같은 안드로겐의 생물학적 표적인 안드로겐 수용체(AR)에 직접적이고 경쟁적으로 대항한다.그러나 AR에 대한 시메티딘의 친화력은 매우 약하며, 한 연구에서 인간 AR에 대한 아나볼릭 스테로이드 메트리볼론의 친화력(100%)은i 0.00084%에 불과했다(각각 [48]K = 140μM, 1.18nM).어떤 경우든, 충분히 높은 용량에서, 시메티딘은 쥐의 복부 전립선과 쥐의 신장에서 항안드로겐 효과, 쥐의 전립선과 정낭과 같은 수컷 부속선의 무게 감소, 그리고 동물의 고나도트로핀 수치 증가를 포함한 약하지만 유의한 항안드로겐 효과를 보여주었다.수컷 쥐(안드로겐에 [49][50]의한 축에 대한 음성 피드백 감소).AR 길항작용 외에도 시메티딘은 에스트라디올의 2-히드록실화를 억제하여 에스트라디올의 대사 불활성화에 관여하는 CYP450 효소의 저해를 통해 에스트라디올의 2-히드록실화를 억제하여 에스트로겐 [51][52][53][54][55]수치를 증가시키는 것으로 밝혀졌다.이 약은 또한 개별 사례 보고에서 테스토스테론 생합성을 감소시키고 프로락틴 수치를 증가시키는 것으로 보고되었으며, 이는 에스트로겐 [56]수치 상승에 부수적인 영향을 미칠 수 있다.

전형적인 치료 수준에서, 시메티딘은 남성의 [49]순환 테스토스테론 농도에 영향을 미치지 않거나 작은 증가를 일으킨다.시메티딘에 의한 테스토스테론 수치 증가는 AR [49][50]길항작용으로 인해 발생하는 HPG 축의 음성 피드백 상실에 기인한다.소화성 궤양 질환 치료에 사용되는 것과 같은 일반적인 임상 용량에서, 시메티딘을 사용한 여성유방증(유방발달) 발병률은 1%[57][49] 미만으로 매우 낮다.시메티딘을 복용하는 9,000명 이상의 환자를 대상으로 한 한 한 조사에서, 유부아가 가장 빈번한 내분비 관련 불만이었지만,[49] 0.2%의 환자에서만 보고되었다.그러나 졸린저-엘리슨 증후군 치료에 사용되는 것과 같은 고용량에서는 시메티딘을 [57]사용한 여성유전증의 발생률이 더 높을 수 있다.한 소규모 연구에서, 하루에 1,600mg/[56]cimetidine으로 치료한 25명의 남성 십이지장궤양 환자에서 20%의 여성유발률이 관찰되었다.치료 후 [56]4개월 후에 증상이 나타났고 시메티딘 중단 후 한 달 이내에 퇴보했다.또 다른 소규모 연구에서 시메티딘은 [56]치료받은 22명의 남성 중 60%에서 유방 변화와 발기부전을 유발한 것으로 보고되었다.이러한 부작용은 남성들이 시메티딘에서 [56]라니티딘으로 전환했을 때 모든 경우에 완전히 해소되었다.8만 명 이상의 남성이 포함된 영국 일반실천연구 데이터베이스(GPR)의 연구에 따르면 시메티딘 사용자의 산모증 발생 위험은 [56]비사용자에 비해 7.2였다.1,000mg 이상의 시메티딘을 복용한 사람들은 [56]비사용자에 비해 40배 이상의 여성유모증 위험을 보였다.위험성은 [56]시메티딘을 시작한 후 7개월에서 12개월 사이에 가장 높았다.시메티딘과 관련된 여성유방증은 에스트로겐 대사 억제로 인한 에스트로겐의 증가도 다른 [56]가능한 메커니즘이지만, 유방 내 AR의 차단에 의한 것으로 생각되며, 이는 이 조직의 안드로겐에스트로겐 대사 억제로 인한 에스트로겐의 증가도 가능하다.시메티딘은 또한 호르몬과 [50][49][56]유사한 관련이 있는 일부 연구에서 남성의 올리고스페르미아(정자수 감소)와 성기능 장애(예: 성욕 저하, 발기부전)와 관련이 있다.

AR 길항제 활성의 매우 약한 성질에 따라, 시메티딘은 [58][59][57][60]여성에게서 여드름, 발모증(과도한 모발 성장), 안드로겐증(고안드로겐 수치)과 같은 안드로겐 의존성 질환의 치료에 최소한의 효과를 보였다.따라서 이러한 표시에는 사용하지 않는 것이 좋습니다.[59][60]

약동학

시메티딘은 [5]투여 경로에 관계없이 빠르게 흡수된다.시메티딘의 경구 생체 가용성은 60~70%[3][4]이다.경구 복용 시 시메티딘의 작용 시작은 30분이며,[6] 피크 수치는 1시간에서 [3]3시간 이내에 발생한다.시메티딘은 모든 [5]조직에 널리 분포되어 있다.그것은 혈액-뇌 장벽을 넘을 수 있고 중추신경계에 영향을 미칠 수 있다(예: 두통, 어지럼증, 졸음).[2]시메티딘의 분포량은 성인의 경우 0.8L/kg,[4] 어린이의 경우 1.2~2.1L/kg이다.혈장 단백질 결합은 13~25%로 약리학적 [4][5]의미는 없는 것으로 알려져 있다.시메티딘은 56~85%가 [5]변하지 않고 배설되어 비교적 신진대사가 적다.간에서 시메티딘 술폭시드, 히드록시시메티딘 [4]및 구아닐 요소 시메티딘으로 대사된다.시메티딘의 주요 대사물은 술폭시드로, 배설 [5]물질의 약 30%를 차지한다.시메티딘은 123분, 즉 [5]약 2시간의 반감기로 빠르게 제거된다.동작 시간은 4시간에서 [2]8시간으로 알려져 있다.그 약은 주로 [5]소변에서 제거된다.

역사

위산 분비를 억제하기 위해 FDA에 의해 승인된 시메티딘은 많은 피부 [61]질환에 대해 옹호되어 왔다.시메티딘은 시제품 히스타민2 H 수용체 길항제였으며, 이로부터 클래스 후반의 구성원들이 개발되었다.시메티딘은 위산 [62]분비를 억제하는 히스타민 수용체 길항제 개발을 위한 Welwyn Garden City(현 GlaxoSmithKline의 일부)의 Smith, Kline and French (SK&F) Laboratory 프로젝트의 정점이었다.이것은 합리적인 약물 설계 접근방식을 사용하여 발견된 최초의 약물 중 하나였다.제임스 W. 블랙 경은 프로프라놀롤의 발견으로 1988년 노벨 생리의학상을 공동 수상했으며 시메티딘의 발견으로 인정받았다.

당시(1964년) 히스타민은 위산의 분비를 촉진하는 것으로 알려져 있었지만, 전통적인 항히스타민제는 산 생성에 아무런 영향을 미치지 않았다.이 과정에서 SK&F 과학자들은 히스타민2 H 수용체의 존재도 입증했다.

SK&F 팀은 당시 가상의2 H 수용체에 대해 알려진 것이 없기 때문에 유일한 설계 리드인 히스타민 구조에서 출발하는 합리적인 약물 설계 구조를 사용했다.수용체 모델을 개발하기 위해 수백 개의 변형 화합물이 합성되었다.첫 번째 돌파구는 부분2 H 수용체 길항제인 N-구아닐히스타민이었다α.이 납으로부터 수용체 모델은 더욱 정제되었고, 결국 최초의2 H 수용체 길항제인 부리마미드의 개발로 이어졌다.N-구아닐히스타민보다α 100배 더 강력한 H 수용체의2 특정 경쟁 길항제인 부리마미드는 H 수용체의2 존재를 증명했다.

부리마미드는 경구 투여에 아직 충분히 강력하지 않았으며, 화합물의 pKa를 수정한 것을 바탕으로 구조의 추가 수정은 메티아미드의 개발로 이어졌다.Metiamide는 효과적인 약제였지만, 용인할 수 없는 신독성과 무과립구증과는 [62]관련이 있었다.티오요소군으로부터 독성이 발생하도록 제안되었으며, 시메티딘의 최종 발견까지 유사한 구아니딘 유사체가 조사되었다.이 화합물은 1972년에 합성되어 1973년까지 독성학으로 평가되었다.그것은 모든 시험을 통과했다.

시메티딘은 1976년 영국에서, 1977년 8월 미국에서 처음 시판되었기 때문에 H 수용체2 길항제 프로그램 시작부터 상용화까지 12년이 걸렸다.1979년까지 Tagamet은 100개 이상의 국가에서 판매되었고 미국, 캐나다 및 다른 여러 국가에서 가장 많이 팔린 처방전이 되었습니다.1997년 11월 [63]미국화학회와 영국 왕립화학회는 영국 할로우에 있는 스미스클라인 비캄의 뉴프런티어 과학공원 연구시설에서 열린 기념식에서 이 작품을 국제역사화학기념물로 지정함으로써 이 작품을 약물발견의 이정표로 인정했다.

상표명 "타가메트"는 "안타고니스트"와 "시메티딘"[62] 두 단어를 합쳐서 결정되었다.미국 의약품 시장에 도입된 후, 라니티딘(잔탁, 글락소 연구실)과 파모티딘(펩시드, 야마노우치, 주식회사) 두 가지 다른2 H 수용체 길항제들이 승인되었다.시메티딘은 연간 10억 달러 이상의 매출을 올린 최초의 약이 되었고, 따라서 최초의 블록버스터 [64]약이 되었다.

2012년에 발효될 것으로 예상되는 거래에서 GlaxoSmithKline은 Tagamet과 다른 16개 브랜드를 Prestige [65]Brands에 매각했다.

Tagamet은 소화성 궤양을 치료하기 위해 양성자 펌프 억제제로 대체되었지만, 현재 많은 [63]나라에서 처방전 없이 살 수 있는 속쓰림 치료제로 판매되고 있습니다.

레퍼런스

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외부 링크

  • "Cimetidine". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.