티볼론

Tibolone
티볼론
Tibolone.svg
Tibolone molecule ball.png
임상 데이터
상호Livial, Tibella, Tibofem 등
기타 이름TIB;ORG-OD-14;7α-메틸노레티노드렐;7α-메틸-17α-에티닐-19-노르-γ-테스토스테론5(10);17α-에티닐-7α-메틸에스트르-5(10)-en-17β-ol-3-one;7α-메틸-19-노르-17-17-17-17-노르-17-테스토스테론
AHFS/Drugs.com전문적인 약물 정보
임신
카테고리
  • AU: D
루트
행정부.		입으로[1]
약물 클래스프로게스토겐, 프로게스틴, 에스트로겐, 안드로겐, 아나볼릭 스테로이드
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티92 %[5]
단백질 결합96.3%(알부민에 대한 저친화성)[5]
대사간, 장(히드록실 이온, 이성질화, 결합)[1][8]
대사물• δ-티볼론4[6]
• 3α-히드록시티볼론[6]
• 3β-히드록시티볼론[6]
• 황산염[7] 복합체
반감기 제거45시간[8]
배설물소변: 40 %[5]
대변 : 60 %[5]
식별자
  • (7R,8R,9S,13S,14S,17R)-17-에티닐-17-히드록시-7,13-디메틸-1,2,4,7,8,9,11,12,14,15,16-도데카히드로시클로펜타[a]페난트-3-온
CAS 번호
PubChem CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.024.609 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C21H28O2
몰 질량312.453g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C4CC\1=C(\C[C@H])([C@H]2[C@H]/1CC[C@]3([C@H]2)2CC[C@]3(C#C)O)C)C)C4
  • InChI=1S/C21H28O2/c1-4-21(23)10-8-18-19-13(2)11-14-12-15(22)5-6-16(14)17(19)7-9-20(18,21)3/h1,13,17-19,23,12-2,2H
  • 키: WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N checkY
(표준)

리비알이라는 브랜드명으로 판매되는 티볼론은 폐경호르몬 치료와 폐경후 골다공증 및 자궁내막증 [1][9][10][11]치료에 사용되는 약물이다.이 약은 단독으로 사용할 수 있으며 다른 [12]약물과 조합하여 제조하거나 사용하지 않습니다.입으로 [1]먹는 거예요.

티볼론의 부작용으로는 여드름과 증가된 머리카락이 있다.[8]티볼론은 약한 에스트로겐, 프로게스테론, 안드로겐 활성을 가진 합성 스테로이드로 에스트로겐,[13][1][8][6] 프로게스테론, 안드로겐 수용체의 작용제이다.그것은 여러 대사물의 [1][13][14]산물이다.티볼론의 에스트로겐 효과는 그들의 [13][15][14][16]분포에서 조직의 선택성을 보여줄 수 있다.

티볼론은 1960년대에 개발되어 [17][18]1988년에 의료용으로 도입되었다.그것은 [12][19]전 세계적으로 널리 판매되고 있다.그 약은 미국에서는 [12][19]구할 수 없다.

의료 용도

티볼론은 화끈거림, 질 위축, 폐경 후 골다공증,[1][20][11] 자궁내막증 등의 갱년기 증상 치료에 사용된다.그것은 오래된 폐경 호르몬 치료제와 비슷하거나 더 큰 효과를 가지고 있지만,[21][22][23] 유사한 부작용 프로파일을 공유한다.그것은 또한 여성 성기능 [24]장애에 대한 가능한 치료법으로 조사되었다.

티볼론은 발열을 줄이고, 뼈 손실을 방지하며, 질 위축과 비뇨기성 증상(예: 질 건조증, 호흡곤란)을 개선하며, 기분과 [25][22][26]성 기능에 긍정적인 영향을 미칩니다.그 약은 안드로겐 [22][26]효과와 관련이 있을 수 있는 표준 갱년기 호르몬 치료보다 성욕에 더 큰 이점을 줄 수 있다.질 출혈과 유방 [25]통증의 낮은 비율과 관련이 있다.

2015년 무작위 대조군 시험들의 네트워크 메타 분석 결과 티볼론은 유방암 RR위험의 유의미한 감소와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다(= 0.317).[27]위험 [27]감소는 분석에 포함된 대부분의 방향족 효소 억제제와 선택적 에스트로겐 수용체 조절제에서 관찰된 것보다 더 컸다.하지만, 역설적으로, 다른 연구는 티볼론에 [28][29]의한 유방암의 위험 증가를 뒷받침하는 증거를 발견했다.

이용 가능한 폼

티볼론은 2.5mg 경구정제의 형태로 [30]이용 가능하다.일반적으로 하루에 한 번 1.25 [30]또는 2.5mg의 용량으로 사용됩니다.

부작용

2009년 9월 보건 및 휴먼 서비스 연구 품질 기관의 보고서에 따르면 타목시펜, 랄록시펜 및 티볼론은 중년 및 고령 여성의 유방암 발생 위험을 크게 감소시키지만 부작용의 [31]위험도 증가시킨다.

티볼론은 여드름과 얼굴 털 [8]성장 증가와 같은 안드로겐성 부작용을 드물게 일으킬 수 있다.이러한 부작용은 치료를 받은 [8]여성의 3~6%에서 발생하는 것으로 밝혀졌다.

부작용을 포함한 티볼론의 단기 및 [32]장기 효과에 대한 2016년 코크란 리뷰가 발표되었습니다.유방 암(OR=이익률 0.52)의 역사를 보니 아니지 않고, 뇌 혈관 사건의 위험이 증가한(OR=1.74명)(뇌졸중)tibolone의 가능한 부작용 미리 계획되지 않은 질 출혈을(OR=2.79, 입사 13–26%플라시보보다 더 많은), 유방 암 중 여성의 유방 암(OR=1.5)의 역사를 가진 위험이 증가한 포함한다.dcardi심혈관 이벤트(OR=OR 1.38) 및 자궁내막암 위험 증가(= 2.04)[32]입니다.그러나 이 수치들의 대부분은 매우 낮은 수준의 [32]증거에 기초하고 있다.

티볼론은 대부분의 [33]연구에서 자궁내막암의 위험 증가와 관련이 있다.

약리학

약역학

티볼론의 활성 대사물 중 하나인 δ-티볼론4

티볼론은 복잡한 약리학적 특성을 가지고 있으며 에스트로겐성, 프로게스토겐성, 안드로겐성 [8][1][6]활성이 약하다.티볼론, 3α-히드록시티볼론 및 3β-히드록시티볼론은 에스트로겐 [1][6]수용체의 작용제로 작용한다.티볼론과 그 대사물인 γ-티볼론은4 프로게스테론 수용체와 안드로겐 [34]수용체의 작용제로서 작용하며, 3α-히드록시티볼론과 3β-히드록시티볼론은 반대로 [6]이들 수용체의 길항제로서 작용한다.다른 프로게스틴에 비해 티볼론은 대사물을 포함하여 적당한 기능성 항에스트로겐 활성(즉, 프로게스토겐 활성), 적당한 에스트로겐 활성, 높은 안드로겐 활성 및 임상적으로 유의한 글루코콜티코이드, 항루코콜티코이드, 미네랄코콜티코이드 또는 항미네랄코콜티코이드 액티콘티콘을 갖는 것으로 기술되어 있다.티볼론의 [1][35]배란 억제 용량은 2.5 mg/[1]day이다.

에스트로겐 활성

티볼론과 티볼론의 두 가지 주요 활성 대사물인 3α-히드록시티볼론과 3β-히드록시티볼론은 [6][34][15]ERα에 대한 선호도가 높은 에스트로겐 수용체(ER)의 강력하고 완전히 활성화된 작용제로 작용한다.티볼론의 이러한 에스트로겐 대사물은 에스트라디올보다 에스트로겐으로서의 활성이 훨씬 약하지만(예: 에스트라디올의 친화력의 3-29%를 가지며), 완전하고 현저한 에스트로겐 반응이 [1][15][36]일어나기에 충분한 비교적 높은 농도에서 발생한다.

티볼론의 에스트로겐 효과는 뼈, 뇌, 질에서 바람직한 효과와 함께 조직의 선택성을 [15][13][14]나타내며 자궁, 유방, 간에서 바람직하지 않은 작용의 부족을 보여준다.티볼론에 의한 조직 선택성의 관찰은 대사, 효소 변조(예: 에스트로겐 술파타아제 및 에스트로겐 술포트랜스퍼라아제) 및 다양한 표적 [34][15]조직에서 변화하는 수용체 변조의 결과로 이론화되었다.이러한 선택성은 [34][15]ER의 변조를 통해 조직의 선택성을 생성하는 타목시펜과 같은 선택적 에스트로겐 수용체 변조제(SERM)와 기계적으로 다르다.따라서, SERMs와 구분하기 위한, tibolone 다양하게"선택적 조직 발정 활동 regulator"(STEAR)[15]"선택적 에스트로겐 효소 변조기"(SEEM)[16]이나 더 encompassingly(TRIM)[35]"조직 특이적 수용체와intracrine mediator"설명했듯이, tibolone 것뿐 아니라``선택 progestogen, estroge로 묘사되어 왔다.n, andr조직 선택성이며 에스트로겐뿐만 아니라 세 가지 주요 성호르몬 [35]클래스의 효과를 모두 조절한다는 사실을 반영하기 위한 것이다.티볼론에 의한 조직 선택성의 징후가 관찰되었지만, 그럼에도 불구하고 이 약은 역설적으로 임상 [32]연구에서 자궁내막암과 유방암의 위험 증가와 관련이 있었다.

티볼론 또는 티볼론 대사물 γ-티볼론은4 여성에서 아로마타아제에 의해 강력한 에스트로겐 7α-메틸에티닐에스트라디올로 [37]변환되는 것으로 2002년에 보고되었으며, 이는 노르에스티스테론이 에티닐에스트라디올로 변환되는 것과 유사하다.그러나 [38][39][40][41][42][43]다른 연구자들이 이 연구 결과에 이의를 제기하자 논란과 의견 불일치가 뒤따랐다.2008년까지 이들 연구진은 티볼론이 여성에게서 방향족화되지 않으며 7α-메틸에스티닐에스트라디올 검출의 이전 연구결과는 방법론적 [40][42][43]인공물에 불과하다고 주장했다.이에 따라 2009년 연구에 따르면 방향족분해효소 억제제는 [6]테스토스테론의 경우와 달리 시험관내 티볼론 또는 그 대사물의 에스트로겐 효력에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.또한 2009년 또 다른 연구에서는 쥐의 지방질에 대한 티볼론의 에스트로겐 효과가 방향족화(아로마타아제 녹아웃 마우스 사용으로 나타남)를 필요로 하지 않으며, 나아가 3α-히드록시티볼론과 3β-히드록시티볼론이 실제로 그러한 [44]영향을 미친다는 것을 뒷받침한다.이러한 발견은 티볼론이 여성의 성호르몬 결합 글로불린(SHBG) 수준을 50%까지 감소시키고 정맥 혈전 색전증(VTE)RR의 위험(= 0.92)을 증가시키지 않는다는 사실과 일치하며, 이는 의약품이 에티닐에스트라디올과 유사한 잠재적 간 대사 저항성 에스트로겐을 형성할 경우 예상되지 않을 것이다.([1][45]비교를 위해 에스트로겐 성분으로 인한 에티닐에스트라디올을 함유한 복합 경구 피임약은 SHBG 수치를 200~400% 증가시키고 VTE 위험을 약 4배 OR증가시키는 것으로 밝혀졌다(= 4.03).[46][47]

상기에도 불구하고, 2011년까지만 해도 티볼론이 [48][49]소량 7α-메틸에틸에스티닐에스트라디올로 변환된다는 주장이 있었다.그들은 티볼론과 같은 19-노르테스토스테론 유도체들은 C19 메틸기가 없기 때문에 고전적인 아로마타아제 효소의 기질이 아니라 다른 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 [41][48][49]의해 여전히 대응하는 에스트로겐으로 변환된다고 주장했다.이에 따라 구조적으로 밀접한 관련이 있는 AAS 트레스토론(7α-메틸-19-노르테스토스테론 또는 17α-데세틸-γ-티볼론4)은 인체 [43][50]태반 마이크로솜에 의해 체외에서 7α-메틸에스트라디올로 변환되는 것이 확인되었다.또한 성인의 [49][53]간에는 아로마타아제가 없음에도 불구하고 노르에스티스테론이 비경구적으로 복용([51][52]따라서 간에서 퍼스트패스 대사)될 때 상당히 불균형한 에티닐에스트라디올 형성이 발생한다.

프로게스토겐 활성

티볼론과 γ-티볼론은4 프로게스테론 수용체(PR)[1][49][54]의 작용제로 작용한다.티볼론은 PR에 대한 프로메게스톤의 6%의 낮은 친화력을 가지며, γ-티볼론은4 [1][49]PR에 대한 프로메게스톤의 90%의 높은 친화력을 가진다.PR에 대한 높은 친화력에도 불구하고 γ-티볼론은4 노르에스티론의 [1][49]약 13%인 약한 프로게스토겐 활성만을 가진다.티볼론의 약한 프로게스토겐 활성은 자궁에서 티볼론의 에스트로겐 활성에 완전히 대항하기에 충분하지 않을 수 있으며, 대규모 코호트 [1][49]연구에서 티볼론과 함께 관찰된 자궁내막암의 위험 증가에 원인이 있을 수 있다.

안드로겐 활성

티볼론은 주로 γ-티볼론을4 통해 안드로겐 [49][1]활성을 가진다.티볼론 자체는 안드로겐 수용체에 대한 메트리볼론 친화력의 약 6%에 불과한 반면, γ-티볼론은4 이 [49][1]수용체에 대한 메트리볼론 친화력의 약 35%로 상대적으로 높은 친화력을 가진다.여성의 전형적인 임상 용량에서 티볼론의 안드로겐 효과는 [49][1]약하다.그러나 다른 19-노르테스토스테론 프로게스틴에 비해 티볼론의 안드로겐 활성은 높고 테스토스테론에 [49][1]필적하는 효능이 있다.실제로 티볼론의 안드로겐 효과는 일반적으로 사용되는 다른 19-노르테스토스테론 프로게스틴(예: 노르에스티론, 레보노르게스트렐 등)[49][1]보다 더 강했다.

티볼론의 안드로겐 효과는 유방세포 증식 감소, 유방암 위험 감소, 성기능 개선, 에스트로겐-프로게스토겐 조합에 대한 지혈 파라미터의 덜 불리한 변화, 간 단백질 합성의 변화(예: HDL 콜레스테롤의 30% 감소)에 관여하는 것으로 가정되었다.티볼론에서 관찰된 수치, 트리글리세리드 수치 20% 감소, SHBG [49][1]수치 50% 감소).그들은 또한 여드름과 같은 티볼론의 안드로겐 부작용과 일부 [8]여성들의 증가된 머리카락 성장에 책임이 있다.

기타 액티비티

티볼론, 3α-히드록시티볼론 및 3β-히드록시티볼론은 글루코콜티코이드 수용체 및 미네랄콜티코이드 수용체의 길항제로서 작용하며 미네랄콜티코이드 [6]수용체를 선호한다.그러나 이들 수용체에 대한 친화력은 낮으며 티볼론은 임상적으로 유의한 글루코코르티코이드, 항루코코르티코이드, 미네랄코르티코이드 또는 항미네랄로코르티코이드 [1][35]활성을 가지지 않는 것으로 기술되어 있다.

약동학

티볼론 [7]대사입니다

티볼론의 평균 경구 생체 가용성은 92%[5]이다.혈장 단백질 결합은 96.3%[5]이다.알부민과 결합되어 있으며 티볼론과 그 대사물 모두 SHBG에 [5][1]대한 친화력이 낮다.티볼론은 간과 [1][8]장에서 대사된다.프로드러그이며, γ-티볼론4, 3α-히드록시티볼론, 3β-히드록시티볼론을 포함한 여러 대사물 및 이들 대사물의 [1][54][7]황산염 결합체로 빠르게 변환된다.3α-히드록시스테로이드탈수소효소에 의해 3α-히드록시티볼론이 형성되고, 3β-히드록시스테로이드탈수소효소에 의해 3β-히드록시티볼론이 형성되며, β-티볼론이45-4 δ-이성질화효소에 의해 티볼론과 그 대사물의 황산결합체가 주로 SUTA1로 형성된다.[35][55] 황산염 결합체는 스테로이드 술파타아제에 [56]의해 유리 스테로이드로 다시 변할 수 있다.단일 경구 용량 2.5mg 티볼론 후 티볼론의 피크 혈청 수치는 1.6ng/mL, γ-티볼론은4 0.8ng/mL, 3α-히드록시티볼론은 16.7ng/mL, 3β-히드록시티볼론은 3.[1]7ng/mL였다.티볼론의 반감기는 45시간이다.[8]그것은 소변 40%, 대변 60%[5][8]로 배설된다.

화학

다음 항목도 참조하십시오.프로게스토겐 목록, 안드로겐/아나볼릭 스테로이드 목록 및 에스트로겐 목록

7α-메틸노레티노드렐 및 7α-메틸-17α-에티닐-19-노르-γ-테스토스테론5(10) 또는 7α-메틸-17α-에티닐스트르-5(10)-en-17β-ol-3-one으로 알려진 티볼론은 합성 에스트란 스테로이드 및 19-북스테론의 [9][1]유도체이다.보다 구체적으로 노르에스티스테론(17α-에티닐-19-노르테스토스테론)의 유도체이며 프로게스틴의 [1][57][58][17]19-노르테스토스테론 계열의 에스트란 하위 그룹의 구성원이다.티볼론은 프로게스틴 노르에티노드렐(17α-에티닐-γ-19-노르테스토스테론5(10))[1]의 7α-메틸 유도체이다.티볼론과 관련된 다른 스테로이드로는 프로게스틴 노르게스테론(17α-비닐γ-19-노르테론5(10))과 아나볼릭 스테로이드 트레스토론(7α-메틸-19-노르테스토스테론)과 미볼론(7α,17α-디메틸-19-노르테스토스테론)[9]이 있다.

역사

티볼론은 1960년대에 [17]개발되었습니다.1988년 네덜란드에 처음 소개된 뒤 [18][59]1991년 영국에서 소개됐다.

사회와 문화

일반명

티볼론은 약과 , , , , , 및 의 [9][10]총칭입니다.개발 코드명 ORG-OD-14로도 [8]알려져 있다.

브랜드명

Tibolone은 Livial, Tibofem, Ladybon 등의 [9][10][12]브랜드명으로 판매되고 있습니다.

유용성

티볼론은 유럽 연합, 아시아, 오스트랄라시아 및 세계 다른 지역에서 널리 사용되지만 [12][19][60]미국에서는 사용할 수 없습니다.

법적 상태

티볼론은 1996년 규제 약물 [2][61]및 물질법에 의거한 캐나다의 부칙 IV 규제 물질이다.작용제로서의 활성이 비교적 높기 때문에 이 작용 하에서는 아나볼릭 스테로이드로 분류되며,[2][61] 이와 같이 분류되는 유일한 노르에스티스테론(17α-에티닐-19-노르테스토스테론) 유도체이다.티볼론은 주로 강력한 [62]안드로겐인 델타-4 티볼론 대사물로 전환되기 때문에 아나볼릭 스테로이드 범주 S1로 금지된다.

레퍼런스

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