RU2198173C2 - Эпотилоны c, d, e и f, их получение и средства на их основе - Google Patents
Эпотилоны c, d, e и f, их получение и средства на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2198173C2 RU2198173C2 RU99113031/04A RU99113031A RU2198173C2 RU 2198173 C2 RU2198173 C2 RU 2198173C2 RU 99113031/04 A RU99113031/04 A RU 99113031/04A RU 99113031 A RU99113031 A RU 99113031A RU 2198173 C2 RU2198173 C2 RU 2198173C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- epothilone
- culture
- methanol
- separated
- separating
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
- A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
- A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N63/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing microorganisms, viruses, microbial fungi, animals or substances produced by, or obtained from, microorganisms, viruses, microbial fungi or animals, e.g. enzymes or fermentates
- A01N63/20—Bacteria; Substances produced thereby or obtained therefrom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
- C12P17/167—Heterorings having sulfur atoms as ring heteroatoms, e.g. vitamin B1, thiamine nucleus and open chain analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым эпотилонам формулы 1, где R=СН3, Н. Также эти соединения используют для защиты растений в сельском и лесном хозяйстве и/или садоводстве, а также в качестве терапевтического средства, в качестве цитостатического средства. 5 с. и 12 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 табл.
Description
Изобретение относится к эпотилонам С, D, Е и F, их получению и к применению для получения терапевтических средств и средств для защиты растений.
Эпотилоны С и D
Один из объектов настоящего изобретения относится к эпотилонам С и D, которые получают
а) культивированием известным образом микроорганизма Sorangium cellulosum DSM 6773 в присутствии адсорбирующей смолы,
б) отделением адсорбирующей смолы от культуры и промывкой водно-метанольной смесью,
в) элюированием промытой адсорбирующей смолы метанолом и концентрированием элюата до получения сырого экстракта,
г) экстрагированием полученного концентрата этилацетатом, концентрированием экстракта и разделением его метанолом и гексаном,
д) концентрированием метанольной фазы до рафината и фракционированием полученного концентрата на колонке сефадекс,
е) получением фракции, содержащей продукты обмена веществ используемого микроорганизма,
ж) хроматографированием полученной фракции на C18-обращенной фазе с помощью смеси метанол/вода в следующей временной последовательности:
- после первой фракции эпотилоном А и
- второй фракции с эпотилоном В
- третьей фракции с одним первым последующим эпотилоном и
- четвертой фракции с одним вторым последующим эпотилоном и
з1) выделением эпотилона первой последующей фракции и/или
з2) выделением эпотилона второй последующей фракции.
Один из объектов настоящего изобретения относится к эпотилонам С и D, которые получают
а) культивированием известным образом микроорганизма Sorangium cellulosum DSM 6773 в присутствии адсорбирующей смолы,
б) отделением адсорбирующей смолы от культуры и промывкой водно-метанольной смесью,
в) элюированием промытой адсорбирующей смолы метанолом и концентрированием элюата до получения сырого экстракта,
г) экстрагированием полученного концентрата этилацетатом, концентрированием экстракта и разделением его метанолом и гексаном,
д) концентрированием метанольной фазы до рафината и фракционированием полученного концентрата на колонке сефадекс,
е) получением фракции, содержащей продукты обмена веществ используемого микроорганизма,
ж) хроматографированием полученной фракции на C18-обращенной фазе с помощью смеси метанол/вода в следующей временной последовательности:
- после первой фракции эпотилоном А и
- второй фракции с эпотилоном В
- третьей фракции с одним первым последующим эпотилоном и
- четвертой фракции с одним вторым последующим эпотилоном и
з1) выделением эпотилона первой последующей фракции и/или
з2) выделением эпотилона второй последующей фракции.
Далее, изобретение относится к эпотилону С суммарной формулы C26H39NО5S, отличающемуся 1H- и 13С-ЯМР-спектрами согласно таблице 1.
Далее, изобретение относится к эпотилону С формулы
эпотилон С, где R=Н.
эпотилон С, где R=Н.
Далее, изобретение относится к эпотилону [D] суммарной формулы C27H41NО5S, отличающемуся 1H- и 13С-ЯМР-спектрами согласно таблице 1.
Далее, изобретение относится к эпотилону D формулы
эпотилон D, где R=СН3.
эпотилон D, где R=СН3.
Эпотилоны С и D можно использовать для получения соединений нижеуказанной формулы 1, при этом, что касается их дериватизации, то можно сослаться на методы дериватизации, описанные в заявке WO-A-97/19086.
где R обозначает Н, C1-4-алкил;
R1, R2 обозначают H, C1-6-алкил, C1-6-ацилбензоил, C1-4-триалкилсилил, незамещенный или замещенный C1-6-алкоксигруппой, С6-алкилом, оксигруппой или галогеном бензил или фенил, причем два из остатков R1-R5 могут вместе образовать и группу -(СН2)n-, где n=1-6, и содержащиеся в остатках алкильные и ацильные группы представляют собой линейные или разветвленные остатки;
Y и Z одинаковы или различны и означают водород, галоген, такой как F, C1, Вr или J, псевдогалоген, такой как -NCO, -NCS или -N3, ОН, О-(C1-6)-ацил, О-(C1-6)-алкил, О-бензоил, Y и Z могут представлять собой и атом кислорода эпоксида, причем эпотилоны А и В не обсуждаются, или образовать одну из С-С-связей в двойной связи С=С.
Например, 12,13-двойную связь можно избирательно
- гидрировать, например, каталитическим путем или с помощью диимина, в результате чего получают соединение формулы 1, где Y=Z=H,
- эпоксидировать, например, диметилдиоксираном или надкислотой, в результате чего получают соединение формулы 1, где Y и Z = -О- или
- превратить в дигалогениды, дипсевдогалогениды или диазиды, в результате чего получают соединение формулы 1, где Y и Z обозначают галоген, псевдогалоген или N3.
- гидрировать, например, каталитическим путем или с помощью диимина, в результате чего получают соединение формулы 1, где Y=Z=H,
- эпоксидировать, например, диметилдиоксираном или надкислотой, в результате чего получают соединение формулы 1, где Y и Z = -О- или
- превратить в дигалогениды, дипсевдогалогениды или диазиды, в результате чего получают соединение формулы 1, где Y и Z обозначают галоген, псевдогалоген или N3.
Эпотилоны Е и F
Следующий объект изобретения относится к биотрансформанту эпотилона А, получаемому
а) культивированием микроорганизма Sorangium cellulosum DSM 6773 в присутствии адсорбирующей смолы известным образом, отделением культуры от адсорбирующей смолы и, в случает необходимости, добавлением ко всему количеству или к части отделенной культуры метанольного раствора эпотилона А,
б) инкубированием культуры с добавленным эпотилоном А с последующим добавлением адсорбирующей смолы,
в) отделением адсорбирующей смолы от культуры, элюированием метанолом и концентрированием элюата до получения сырого экстракта,
г) разделением сырого экстракта этилацетатом и водой, отделением этилацетатной фазы с последующим ее концентрированием до получения масла,
д) хроматографией масла на обращенной фазе при следующих условиях:
материал колонки: Нуклеосил 100 С-18, 7 мкм
размеры колонки 250 х 16 мм
растворитель: метанол/вода = 60:40
скорость протекания растворителя 10 мл/мин
с последующим отделением содержащих биотрансформант фракций, детектируемых гашением флуоресценции при 254 нм, при значении Rt 20 мин, и выделением биотрансформанта.
Следующий объект изобретения относится к биотрансформанту эпотилона А, получаемому
а) культивированием микроорганизма Sorangium cellulosum DSM 6773 в присутствии адсорбирующей смолы известным образом, отделением культуры от адсорбирующей смолы и, в случает необходимости, добавлением ко всему количеству или к части отделенной культуры метанольного раствора эпотилона А,
б) инкубированием культуры с добавленным эпотилоном А с последующим добавлением адсорбирующей смолы,
в) отделением адсорбирующей смолы от культуры, элюированием метанолом и концентрированием элюата до получения сырого экстракта,
г) разделением сырого экстракта этилацетатом и водой, отделением этилацетатной фазы с последующим ее концентрированием до получения масла,
д) хроматографией масла на обращенной фазе при следующих условиях:
материал колонки: Нуклеосил 100 С-18, 7 мкм
размеры колонки 250 х 16 мм
растворитель: метанол/вода = 60:40
скорость протекания растворителя 10 мл/мин
с последующим отделением содержащих биотрансформант фракций, детектируемых гашением флуоресценции при 254 нм, при значении Rt 20 мин, и выделением биотрансформанта.
Далее, изобретение относится к подобному биотрансформанту эпотилона А, который получают тем, что на стадии (а) отделяют культуру в возрасте 3-4 или более суток.
Далее, изобретение относится к подобному биотрансформанту эпотилона А, который получают тем, что на стадии (б) инкубируют в течение 1-2 или более суток.
Далее, изобретение относится к соединению суммарной формулы С26Н39NO7S, отличающемуся следующим 1H-ЯМР-спектром (300 МГц, CDC13): δ 2.38 (2-Ha), 2.51 (2-Нb), 4.17 (3-Н), 3.19 (6-Н), 3.74 (7-Н), 1.30-1.70 (8-Н, 9-Н2, 10-H2, 11-H2), 2.89 (12-Н), 3.00 (13-Н), 1.88 (14-На), 2.07 (14-Нb), 5.40 (15-Н), 6.57 (17-Н), 7.08 (19-Н), 4.85 (21-H2), 1.05 (22-Н3), 1.32 (23-Н3), 1.17 (24-Н3), 0.97 (25-Н3), 2.04 (27-Н3).
Далее изобретение относится к соединению (эпотилон Е) формулы
эпотилон Е, где R=Н.
эпотилон Е, где R=Н.
Другой объект изобретения относится к биотрансформанту эпотилона В, получаемому
а) культивированием микроорганизма Sorangium cellulosum DSM 6773 в присутствии адсорбирующей смолы известным образом, отделением культуры от адсорбирующей смолы и, в случае необходимости, добавлением ко всему количеству или к части отделенной культуры метанольного раствора эпотилона В,
б) инкубированием культуры с добавленным эпотилоном B с последующим добавлением адсорбирующей смолы,
в) отделением адсорбирующей смолы от культуры элюированием метанолом и концентрированием элюата до получения сырого экстракта,
г) разделением сырого экстракта этилацетатом и водой, отделением этилацетатной фазы с последующим ее концентрированием до получения масла,
д) хроматографией масла на обращенной фазе при следующих условиях:
материал колонки: Нуклеосил 100 С-18, 7 мкм
размеры колонки 250 х 4 мм
растворитель: метанол/вода = 60:40
скорость протекания растворителя 10 мл/мин
с последующим отделением содержащих биотрансформант фракций, детектируемых гашением флуоресценции при 254 нм, при значении Rt 24,5 мин, и выделением биотрансформанта.
а) культивированием микроорганизма Sorangium cellulosum DSM 6773 в присутствии адсорбирующей смолы известным образом, отделением культуры от адсорбирующей смолы и, в случае необходимости, добавлением ко всему количеству или к части отделенной культуры метанольного раствора эпотилона В,
б) инкубированием культуры с добавленным эпотилоном B с последующим добавлением адсорбирующей смолы,
в) отделением адсорбирующей смолы от культуры элюированием метанолом и концентрированием элюата до получения сырого экстракта,
г) разделением сырого экстракта этилацетатом и водой, отделением этилацетатной фазы с последующим ее концентрированием до получения масла,
д) хроматографией масла на обращенной фазе при следующих условиях:
материал колонки: Нуклеосил 100 С-18, 7 мкм
размеры колонки 250 х 4 мм
растворитель: метанол/вода = 60:40
скорость протекания растворителя 10 мл/мин
с последующим отделением содержащих биотрансформант фракций, детектируемых гашением флуоресценции при 254 нм, при значении Rt 24,5 мин, и выделением биотрансформанта.
Далее, изобретение относится к подобному биотрансформанту эпотилона В, который получают тем, что на стадии (а) отделяют культуру в возрасте 3-4 или более суток.
Далее, изобретение относится к подобному биотрансформанту эпотилона В, который получают тем, что на стадии (б) инкубируют в течение 1-2 или более суток.
Далее, изобретение относится к соединению суммарной формулы C27H41NО7S, отличающемуся следующим 1H-ЯМР-спектром (300 МГц, СDС13): δ 2.37 (2-На), 2.52 (2-Нb), 4.20 (3-Н), 3.27 (6-Н), 3.74 (7-Н), 1.30-1.70 (8-Н, 9-Н2, 10-Н2, 11-H2), 2.78 (13-Н), 1.91 (14-Н), 2.06 (14-Нb), 5.42 (15-Н), 6.58 (17-Н), 7.10 (19-Н), 4.89 (21-H2), 1.05 (22-Н3), 1.26 (23-Н3), 1.14 (24-Н3), 0.98 (25-Н3), 1.35 (26-Н3), 2.06 (27-Н3).
Далее, изобретение относится к соединению (эпотилон F) формулы
эпотилон F, где R=СН3.
эпотилон F, где R=СН3.
Получение предлагаемых эпотилонов и средства, их содержащие
Предлагаемые эпотилоны получают вышеуказанными путями.
Предлагаемые эпотилоны получают вышеуказанными путями.
Далее, изобретение относится к средствам, используемым для защиты растений в сельском хозяйстве, в лесном хозяйстве и/или в садоводстве и состоящим из одного или нескольких указанных выше эпотилонов С, D, Е и F или одного или нескольких указанных выше эпотилонов наряду с одним или несколькими обычными носителями и/или разбавителями.
Наконец, изобретение относится к терапевтическим средствам, состоящим из одного или нескольких указанных выше соединений наряду с одним или несколькими обычными носителями и/или разбавителями. В частности, эти средства могут иметь цитостатическую активность и/или вызывать иммуносупрессию и/или их можно использовать для лечения злокачественных опухолей, причем предпочтительно их применяют в качестве цитостатиков.
Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами выполнения.
Пример 1. Эпотилоны С и D.
А. Штамм-продуцент и условия культивирования, соответствующие эпотилону, основной патент DE-B-4138042.
Б. Получение эпотилонов с помощью штамма DSM 6773.
В соответствии с основным патентом выращивают 75 л культуры и используют ее для прививки продукционного ферментатора 700 л производственной среды, содержащей 0,8% крахмала, 0,2% глюкозы, 0,2% соевой муки, 0,2% дрожжевого экстракта, 0,1% CaCl2•2H20, 0,1% MgSO4•7H2O, 8 мг/л Fe-ЭДТА (рН 7.4) и, если необходимо, 15 л адсорбирующей смолы Amberlite XAD-16. Процесс ферментации проводят в течение 7-10 суток при 30oС с аэрацией 0,1 нл/м3. Регулированием числа оборотов значение рO2 поддерживают на уровне 30%.
В. Выделение эпотилонов.
Адсорбирующую смолу отделяют от культуры с помощью технического фильтра (нутча) 0,7 м2 с размером отверстий 100 меш, после чего ее освобождают от полярных примесей промывкой 3 объемами смеси воды и метанола (2:1). Элюированием метанолом (4 объема) получают сырой экстракт, который в вакууме выпаривают до появления водной фазы. Последнюю трижды экстрагируют одинаковым объемом этилацетата. В результате выпаривания органической фазы получают 240 г сырого экстракта, который разделяют метанолом и гептаном для отделения липофильных примесей. Потом выпариванием метанольной фазы в вакууме получают 180 г рафината, который тремя порциями фракционируют на колонке сефадекс LH-20 (колонка 20 х 100 см, 20 мл/мин метанола). Получаемые эпотилоны содержатся в элюированной фракции (время удерживания Rt 240-300 мин) в количестве 72 г. Для разделения эпотилонов хроматографируют тремя порциями на Lichrosorb RP-18 (размер частиц 15 мкм, размер колонки 10 х 40 см, растворитель - метанол/вода 65:35, 180 мл/мин). После эпотилонов А и В элюируют эпотилон С (Rt=90-95 мин) и эпотилон D (Rt=100-110 мин), выход каждого после выпаривания в вакууме составляет 0,3 г в виде бесцветного масла.
Г. Физические свойства.
эпотилон С, где R=Н,
эпотилон D, где R=СН3.
Эпотилон С
С26Н39NО5S [477].
С26Н39NО5S [477].
ESI-MC (положительные ионы): 478.5 для [М+Н]+.
1H- и 13С-ЯМР-спектры указаны в таблице с данными ЯМР-спектроскопии.
TCX:Rf = 0,82.
Алюминиевая фольга для тонкослойной хроматографии типа 60 F 254 фирмы Мерк, растворитель - дихлорметан/метанол = 9:1.
Детекция: гашение флуоресценции при 254 нм. Обрызгивают реактивом на основе ванилина и серной кислоты, при нагреве до 120oС - окрашивание в сине-серый цвет.
ВЭЖХ: Rt = 11,5 мин.
Колонка: Нуклеосил 100 С-18, размер частиц 7 мкм, размер колонки 125 х 4 мм.
Растворитель: метанол/вода = 65:35.
Скорость протекания растворителя 1 мл/мин.
Детекция: светодиодная система.
Эпотилон D
C27H41NО5S [491].
C27H41NО5S [491].
ESI-MC (положительные ионы): 492,5 для [М+Н]+.
1Н- и 13С-ЯМР-спектры указаны в таблице с данными ЯМР-спектроскопии.
TCX:Rf = 0,82.
Алюминиевая фольга для тонкослойной хроматографии типа 60 F 254 фирмы Мерк, растворитель - дихлорметан/метанол = 9:1.
Детекция: гашение флуоресценции при 254 нм. Обрызгивают реактивом на основе ванилина и серной кислоты, при нагреве до 120oС - окрашивание в сине-серый цвет.
ВЭЖХ: Rt = 15,3 мин.
Колонка: Нуклеосил 100 С-18, размер частиц 7 мкм, размер колонки 125 х 4 мм.
Растворитель: метанол/вода = 65:35.
Скорость протекания растворителя 1 мл/мин.
Детекция: светодиодная система.
Пример 2. Эпотилон А и 12,13-бисэпи-эпотилон А из эпотилона С.
50 мг эпотилона А растворяют в 1,5 мл ацетона, после чего добавляют 1,5 мл 0,07-молярного раствора диметилдиоксирана в ацетоне. После отстаивания в течение 6 часов при комнатной температуре выпаривают раствор в вакууме и отделяют эпотилоны друг от друга препаративной ВЭЖХ на силикагеле (растворитель - трет-бутилметиловый эфир/петролейный эфир/метанол, 33:66:1).
Выход 25 мг эпотилона A, Rt = 3,5 мин (аналит. ВЭЖХ, размер частиц 7 мкм, размер колонки 4 х 250 мм, растворитель - как указано выше, скорость протекания растворителя 1,5 мл/мин) и
20 мг 12, 13-бисэпи-эпотилона А, Rt=3,7 мин, ESI-MC (положительные ионы): m/z = 494 [M+H]+.
20 мг 12, 13-бисэпи-эпотилона А, Rt=3,7 мин, ESI-MC (положительные ионы): m/z = 494 [M+H]+.
1H-ЯМР-спектроскопия в метаноле [D4], выбранные сигналы: δ 4.32 (3-Н), 3.79 (7-Н), 3.06 (12-Н), 3.16 (13-Н), 5.54 (15-Н), 6.69 (17-Н), 1.20 (22-Н), 1.45 (23-Н).
12,13-бисэпи-эпотилон А, где R=Н.
Пример 3. Эпотилоны Е и F - новые продукты биотрансформации эпотилонов А и В соответственно.
Штамм-продуцент
В июле 1985 г. на фирме "Гезельшафт фюр Биотехнологише Форшунг" удалось выделить из пробы почвы, взятой на берегу р. Замбези, штамм-продуцент Sorangium cellulosum So ce 90. 28 октября 1991 г. он был депонирован за номером DSM 6773 в Германской коллекции микроорганизмов.
В июле 1985 г. на фирме "Гезельшафт фюр Биотехнологише Форшунг" удалось выделить из пробы почвы, взятой на берегу р. Замбези, штамм-продуцент Sorangium cellulosum So ce 90. 28 октября 1991 г. он был депонирован за номером DSM 6773 в Германской коллекции микроорганизмов.
Штамм-продуцент и условия его культивирования описаны авторами G. Hofle, N. Bedorf, К. Gerth, H. Reichenbach в "Erothilone, deren Herstellungsverfahren sowie sie enthaltende Mittel", DE 4138042 Al, вылож. 27 мая 1993.
Образование эпотилонов Е и F в результате ферментации
Типичный процесс ферментации проводят следующим образом. В биореактор объемом 100 л загружают 60 л среды (0,8% крахмала, 0,2% глюкозы, 0,2% соевой муки, 0,2% дрожжевого экстракта, 0,1% CaCl2•2H2O, 0,1% MgSО4•7H2O, 8 мг/л Fe-ЭДТА; рН 7,4). Затем еще добавляют 2% адсорбирующей смолы (XAD-16, ф-ы Rohm & Haas). Среду стерилизуют в автоклаве (2 часа, 120oС). Засевают 10 л предварительной культуры, выращенной в той же среде (с добавлением 50 мМ буфера HEPES, рН 7,4) в встряхиваемой колбе (160 об/мин, 30oС). Ферментируют при 32oС при скорости вращения мешалки 500 об/мин и аэрации 0,2 нл/м3 в час, причем значение рН поддерживают на уровне 7,4 добавлением раствора едкого кали. Процесс ферментации проводят в течение 7-10 суток. Образующиеся в течение фермантации эпотилоны непрерывно связываются с адсорбирующей смолой. После отделения культуральной жидкости, например, отсевом с помощью технического фильтра смолу промывают водой (3 объемами) и элюируют метанолом (4 объемами). Элюат концентрируют досуха и растворяют в 700 мл метанола.
Типичный процесс ферментации проводят следующим образом. В биореактор объемом 100 л загружают 60 л среды (0,8% крахмала, 0,2% глюкозы, 0,2% соевой муки, 0,2% дрожжевого экстракта, 0,1% CaCl2•2H2O, 0,1% MgSО4•7H2O, 8 мг/л Fe-ЭДТА; рН 7,4). Затем еще добавляют 2% адсорбирующей смолы (XAD-16, ф-ы Rohm & Haas). Среду стерилизуют в автоклаве (2 часа, 120oС). Засевают 10 л предварительной культуры, выращенной в той же среде (с добавлением 50 мМ буфера HEPES, рН 7,4) в встряхиваемой колбе (160 об/мин, 30oС). Ферментируют при 32oС при скорости вращения мешалки 500 об/мин и аэрации 0,2 нл/м3 в час, причем значение рН поддерживают на уровне 7,4 добавлением раствора едкого кали. Процесс ферментации проводят в течение 7-10 суток. Образующиеся в течение фермантации эпотилоны непрерывно связываются с адсорбирующей смолой. После отделения культуральной жидкости, например, отсевом с помощью технического фильтра смолу промывают водой (3 объемами) и элюируют метанолом (4 объемами). Элюат концентрируют досуха и растворяют в 700 мл метанола.
ВЭЖХ-анализ элюата XAD
По сравнению с исходным объемом реактора (70 л) элюат сконцентрирован в соотношении 100: 1. Анализ элюата проводят посредством установки ВЭЖХ 1090 фирмы Hewlett Packard. Для разделения содержащихся в элюате веществ используют колонку типа Microbore (125/2 нуклеосил 120-5 C18) фирмы Machery-Nagel (г. Дюрен). Элюируют смесью воды и ацетонитрила с градиентом, начиная с соотношения 75: 25 и заканчивая через 5,5 мин соотношением 50:50. Последнее соотношение поддерживают до седьмой минуты с последующим повышением соотношения вплоть до десятой минуты до 100% ацетонитрила.
По сравнению с исходным объемом реактора (70 л) элюат сконцентрирован в соотношении 100: 1. Анализ элюата проводят посредством установки ВЭЖХ 1090 фирмы Hewlett Packard. Для разделения содержащихся в элюате веществ используют колонку типа Microbore (125/2 нуклеосил 120-5 C18) фирмы Machery-Nagel (г. Дюрен). Элюируют смесью воды и ацетонитрила с градиентом, начиная с соотношения 75: 25 и заканчивая через 5,5 мин соотношением 50:50. Последнее соотношение поддерживают до седьмой минуты с последующим повышением соотношения вплоть до десятой минуты до 100% ацетонитрила.
Спектры измеряют при длине волны 250 нм и при ширине полосы 4 нм. Спектры светодиодной системы измеряют в диапазоне длин волн 200 - 400 нм. Элюат смолы XAD содержит два новых вещества при значениях Rt 5,29, Rt 5,91 соответственно, адсорбционные спектры которых идентичны спектрам эпотилонов А и В соответственно (см. фиг.1), причем эпотилон Е соответствует эпотилону А, а эпотилон F - эпотилону В. Эти вещества образуются в данных условиях ферментации всего лишь в микроколичествах.
Биотрансформация эпотилонов А и В до эпотилонов Е и F
Для целенаправленной биотрансформации эпотилонов А и В используют 4-суточную фиксированную на адсорбирующей смоле культуру (500 мл) микроорганизма So се 90. Оставляя XAD на месте, переводят 250 мл этой культуры в стерильную однолитровую колбу Эрленмейера. Затем добавляют метанольный раствор смеси 36 мг эпотилона А и 14 мг эпотилона В, после чего инкубируют колбу в качалке в течение двух суток при 30oС и со скоростью вращения 200 об/мин. Образование эпотилонов Е и F определяют анализом непосредственно 10 мкл центрифугированной надкультуральной жидкости (см. фиг.2). Превращение эпотилонов происходит только в присутствии клеток и зависит от плотности клеток и времени. Кинетика процесса превращения для эпотилона А изображена на фиг. 3.
Для целенаправленной биотрансформации эпотилонов А и В используют 4-суточную фиксированную на адсорбирующей смоле культуру (500 мл) микроорганизма So се 90. Оставляя XAD на месте, переводят 250 мл этой культуры в стерильную однолитровую колбу Эрленмейера. Затем добавляют метанольный раствор смеси 36 мг эпотилона А и 14 мг эпотилона В, после чего инкубируют колбу в качалке в течение двух суток при 30oС и со скоростью вращения 200 об/мин. Образование эпотилонов Е и F определяют анализом непосредственно 10 мкл центрифугированной надкультуральной жидкости (см. фиг.2). Превращение эпотилонов происходит только в присутствии клеток и зависит от плотности клеток и времени. Кинетика процесса превращения для эпотилона А изображена на фиг. 3.
Выделение эпотилонов Е и F
Для выделения эпотилонов Е и F собирают исходные смеси из трех колб, использованных в вышеописанном процессе биотрансформации, и встряхивают их в течение одного часа вместе с 20 мл смолы XAD-16. Затем последнюю отсеивают и элюируют 200 мл метанола. Потом элюат выпаривают в вакууме с получением 1,7 г сырого экстракта, который разделяют 30 мл этилацетата и 100 мл воды. Из этилацетатной фазы путем выпаривания в вакууме получают 330 мг маслянистого остатка, который 5 потоками хроматографируют на колонке типа RP-18 размером 250 х 20 мм (растворитель - смесь метанола и воды в соотношении 58:42, детекция при 254 нм).
Для выделения эпотилонов Е и F собирают исходные смеси из трех колб, использованных в вышеописанном процессе биотрансформации, и встряхивают их в течение одного часа вместе с 20 мл смолы XAD-16. Затем последнюю отсеивают и элюируют 200 мл метанола. Потом элюат выпаривают в вакууме с получением 1,7 г сырого экстракта, который разделяют 30 мл этилацетата и 100 мл воды. Из этилацетатной фазы путем выпаривания в вакууме получают 330 мг маслянистого остатка, который 5 потоками хроматографируют на колонке типа RP-18 размером 250 х 20 мм (растворитель - смесь метанола и воды в соотношении 58:42, детекция при 254 нм).
Выход эпотилона Е 50 мг, эпотилона F 10 мг.
Биологическое действие эпотилона Е
Определяют концентрацию эпотилона Е, уменьшающую рост клеточной культуры на 50% (IС50), и сравнивают ее с соответствующей концентрацией эпотилона А (см. таблицу 2).
Определяют концентрацию эпотилона Е, уменьшающую рост клеточной культуры на 50% (IС50), и сравнивают ее с соответствующей концентрацией эпотилона А (см. таблицу 2).
Эпотилон Е
C26H39NО7S [509].
C26H39NО7S [509].
ESI-MC (положительные ионы): 510.3 для [М+Н]+.
TCX: Rf = 0,58.
Алюминиевая фольга для тонкослойной хроматографии типа 60 F 254 фирмы Мерк, растворитель - дихлорметан/метанол = 9:1.
Детекция: гашение флуоресценции при 254 нм. Обрызгивают реактивом на основе ванилина и серной кислоты, при нагреве до 120oС - окрашивание в сине-серый цвет.
ВЭЖХ: Rt = 5,0 мин.
Колонка: Нуклеосил 100 С-18, размер частиц 7 мкм, размер колонки 250 х 4 мм.
Растворитель: метанол/вода = 60:40.
Скорость протекания растворителя 1,2 мл/мин.
Детекция: светодиодная система.
Результаты 1H-ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СDС13): δ 2.38 (2-На), 2.51 (2-Нb), 4.17 (3-Н), 3.19 (6-Н), 3.74 (7-Н), 1.30-1.70 (8-Н, 9-H2, 10-H2, 11-Н2), 2.89 (12-Н), 3.00 (13-Н), 1.88 (14-На), 2.07 (14-Нb), 5.40 (15-Н), 6.57 (17-Н), 7.08 (19-Н), 4.85 (21-Н2), 1.05 (22-Н3), 1.32 (23-Н3), 1.17 (24-Н3), 0.97 (25-Н3), 2.04 (27-Н3).
Эпотилон F
C21H41NO7S [523].
C21H41NO7S [523].
ESI-MC (положительные ионы): 524.5 для [М+Н]+.
TCX: Rf = 0,58.
Алюминиевая фольга для тонкослойной хроматографии типа 60 F 254 фирмы Мерк, растворитель - дихлорметан/метанол = 9:1.
Детекция: гашение флуоресценции при 254 нм. Обрызгивают реактивом на основе ванилина и серной кислоты, при нагреве до 120oС - окрашивание в сине-серый цвет.
ВЭЖХ: Rt = 5,4 мин.
Колонка: Нуклеосил 100 С-18, размер частиц 7 мкм, размер колонки 250 х 4 мм.
Растворитель: метанол/вода = 60:40.
Скорость протекания растворителя 1,2 мл/мин.
Детекция: светодиодная система.
Результаты 1H-ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СDС13): δ 2.37 (2-На), 2.52 (2-Нb), 4.20 (3-Н), 3.27 (6-Н), 3.74 (7-Н), 1.30-1.70 (8-Н, 9-Н2, 10-Н2, 11-H2), 2.78 (13-Н), 1.91 (14-Н), 2.06 (14-Нb), 5.42 (15-Н), 6.58 (17-Н), 7.10 (19-Н), 4.89 (21-H2), 1.05 (22-Н3), 1.26 (23-Н3), 1.14 (24-Н3), 0.98 (25-Н3), 1.35 (26-Н3), 2.06 (27-Н3).
Пример 4. Получение эпотилонов Е и F биотрансформацией с помощью микроорганизма Sorangium cellulosum So ce 90.
1) Проведение процесса биотрансформации.
Для проведения процесса биотрансформации используют культуру микроорганизма Sorangium cellulosum So ce 90, которую 4 суток встряхивали в присутствии 2% адсорбирующей смолы XAD 16 фирмы Rohm und Haas, г. Франкфурт-на-Майне, при 30oС и 160 об/мин. В состав культуральной среды входили следующие компоненты, г/л дистиллированной воды: крахмал картофельный (фирмы Maizena) 8, глюкоза (фирмы Maizena) 8, мука соевая обезжиренная 2, дрожжевой экстракт (фирмы Маrсоr) 2, Fe(III)-натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,008, MgSO4•7H2О 1, CaCl2•2H2О 1, HEPES 11,5. До обработки среды в автоклаве раствором едкого кали устанавливается значение рН 7,4. Смолу XAD отсевают от культуры, просеивая ее через сито из высококачественной стали (диаметр отверстий 200 мкм). Бактерии осаждают центрифугированием при 10000 об/мин в течение 10 мин, а полученный шарообразный осадок повторно ресуспендируют в 1/5 надкультуральной жидкости. В концентрированную суспензию бактерий добавляют соответственно эпотилон А и эпотилон В в виде метанольного раствора с концентрацией 0,5 г/л. Культуру продолжают культивировать, как указано выше. Для анализа степени биотрансформации в нужное время отбирают пробу в 1 мл, добавляют 0,1 мл смолы XAD и встряхивают пробу 30 мин при 30oС. Элюирование смолы XAD производится с помощью метанола. Элюат выпаривают досуха, а затем растворяют в 0,2 мл метанола. Полученная проба подвергается ВЭЖХ.
Фиг. 4 отражает кинетику биотрансформации эпотилона А до эпотилона Е; фиг.5 - кинетику биотрансформации эпотилона В до эпотилона F.
2) Получение эпотилона Е биотрансформацией 1 г эпотилона А.
Штамм Sorangium cellulosum So се 90 в течение 4 суток выращивают в 8,5 л вышеуказанной среды (однако без добавки смолы XAD) в 10-литровом биореакторе при 30oС со скоростью вращения мешалки 150 об/мин и при аэрации 0,1 об./об. в мин.
Затем культуру методом тангенциальной фильтрации концентрируют до 3 л. Для этого используют 0,6 м2 мембраны с размером пор 0,3 мкм.
Сконцентрированную культуру переводят в 4-литровый биореактор, после чего добавляют метанольный раствор 1 г эпотилона А в 10 мл метанола. Затем продолжают культивировать культуру в течение 21,5 ч, причем температура составляет 32oС, скорость вращения мешалки 455 об/мин и аэрацию проводят со скоростью 6 л/мин. Во время сбора клеток добавляют 100 мл смолы XAD и продолжают инкубировать в течение 1 ч. Потом смолу отсевом отделяют от клеток и элюируют достаточным количеством метанола. Наконец сконцентрированный элюат анализируют методом ВЭЖХ.
Баланс биотрансформации.
Исходное количество эпотилона А 100 мг = 100%
Количество эпотилона А, обнаруженное через 21,5 ч 53,7 мг = 5,4%
Количество эпотилона Е, образовавшееся через 21,5 ч 661,4 мг = 66,1%
Количество полностью разложившегося эпотилона А 28,5%
Пример 5.
Количество эпотилона А, обнаруженное через 21,5 ч 53,7 мг = 5,4%
Количество эпотилона Е, образовавшееся через 21,5 ч 661,4 мг = 66,1%
Количество полностью разложившегося эпотилона А 28,5%
Пример 5.
Предлагаемые согласно изобретению эпотилоны испытывали на клеточных культурах (см.таблицу 3), а также активацию полимеризации (см. таблицу 4).
Параметр: период времени до достижения полумаксимальной степени полимеризации контроля
Условия стандартного теста: 0,9 мг тубулина/мл, концентрация пробы 1 мкМ.
Условия стандартного теста: 0,9 мг тубулина/мл, концентрация пробы 1 мкМ.
Тест на способность эпотилонов активировать процесс полимеризации проводили in vitro с использованием очищенного тубулина из головного мозга свиньи. Результаты теста анализируют методом фотометрии. Такие активирующие полимеризацию вещества, как эпотилон, сокращают время, необходимое для достижения полумаксимальной степени полимеризации, т.е. чем меньше период времени, тем эффективнее данное соединение. Символы w, х, у, z означают четыре независимых опыта, а относительная эффективность соединений указана в последней колонке. Она выражена в процентах относительно действия контрольного вещества. И здесь наименьшее значение свидетельствует о наивысшей эффективности. Приведенные в таблице 3 результаты довольно точно соответствуют результатам, полученным с клеточными культурами.
Claims (15)
1. Эпотилон общей формулы
где R=Н, СН3.
где R=Н, СН3.
2. Эпотилон по п.1, представляющий собой эпотилон С при R=Н.
3. Эпотилон по п.1, представляющий собой эпотилон D при R=СН3.
4. Эпотилон по п. 2 суммарной формулы C26H39NO5S, отличающийся 1H- и 13С-ЯМР-спектрами согласно табл.1.
5. Эпотилон по п. 3 суммарной формулы C27H41NO5S, отличающийся 1H- и 13C-ЯMP-спектрами согласно табл.1.
6. Эпотилон общей формулы
где R=Н, СН3.
где R=Н, СН3.
7. Эпотилон по п.6, представляющий собой эпотилон Е при R=Н
8. Эпотилон по п.6, представляющий собой эпотилон F при R=СН3
9. Эпотилон по п.7 суммарной формулы C26H39NO7S, отличающийся следующим 1H-ЯМР-спектром (300 МГц, CDCl3): δ=2.38 (2-Ha), 2.51 (2-Нb), 4.17 (3-Н), 3.19 (6-Н), 3.74 (7-Н), 1.30-1.70 (8-H, 9-Н2, 10-Н2, 11-Н2), 2.89 (12-Н), 3.00 (13-Н), 1.88 (14-Нa), 2.07 (14-Нb), 5.40 (15-Н), 6.57 (17-Н), 7.08 (19-Н), 4.85 (21-Н2), 1.05 (22-Н3), 1.32 (23-Н3), 1.17 (24-Н3), 0.97 (25-Н3), 2.04 (27-Н3).
8. Эпотилон по п.6, представляющий собой эпотилон F при R=СН3
9. Эпотилон по п.7 суммарной формулы C26H39NO7S, отличающийся следующим 1H-ЯМР-спектром (300 МГц, CDCl3): δ=2.38 (2-Ha), 2.51 (2-Нb), 4.17 (3-Н), 3.19 (6-Н), 3.74 (7-Н), 1.30-1.70 (8-H, 9-Н2, 10-Н2, 11-Н2), 2.89 (12-Н), 3.00 (13-Н), 1.88 (14-Нa), 2.07 (14-Нb), 5.40 (15-Н), 6.57 (17-Н), 7.08 (19-Н), 4.85 (21-Н2), 1.05 (22-Н3), 1.32 (23-Н3), 1.17 (24-Н3), 0.97 (25-Н3), 2.04 (27-Н3).
10. Эпотилон по п.8 суммарной формулы C27H41NO7S, отличающийся следующим 1Н-ЯМР-спектром (300 МГц, CDCl3): δ=2.37 (2-Ha), 2.54 (2-Нb), 4.20 (3-Н), 3.27 (6-Н), 3.74 (7-Н), 1.30-1.70 (8-Н, 9-Н2, 10-Н2, 11-Н2), 2.78 (13-Н), 1.91 (14-Н), 2.06 (14-Нb), 5.42 (15-Н), 6.58 (17-Н), 7.10 (19-Н), 4.89 (21-Н2), 1.05 (22-Н3), 1.26 (23-Н3), 1.14 (24-Н3), 0.98 (25-Н3), 1.35 (26-Н3), 2.06 (27-Н3).
11. Эпотилон Е или F, получаемый путем микробиологической трансформации исходного эпотилона А или В, а именно а) культивированием микроорганизма Soranqium cellulosum DSM 6773 в присутствии адсорбирующей смолы известным образом, отделением культуры от адсорбирующей смолы и, в случае необходимости, добавлением ко всему количеству или к части отделенной культуры метанольного раствора исходного эпотилона, б) инкубированием культуры с добавленным эпотилоном с последующим добавлением адсорбирующей смолы, в) отделением адсорбирующей смолы от культуры элюированием метанолом и концентрированием элюата до получения сырого экстракта, г) разделением сырого экстракта этилацетатом и водой, отделением этилацетатной фазы с последующим ее концентрированием до получения масла, д) хроматографией масла на обращенной фазе при следующих условиях: материал колонки: нуклеосил 100 С-18, 7 мкм; размеры колонки: 250х4 мм; растворитель: метанол/вода = 60:40; скорость протекания растворителя: 1,2 мл/мин; с последующим отделением содержащих эпотилон Е или F фракций, детектируемых гашением флуоресценции при 254 нм, и выделением целевого продукта.
12. Эпотилон по п. 11, получаемый тем, что на стадии д) отделяются фракции со значением Rt, равным 5,0 мин.
13. Эпотилон по п. 14, получаемый тем, что на стадии д) отделяются фракции со значением Rt, равным 5,4 мин.
14. Эпотилон по пп.11-13, получаемый тем, что на стадии а) отделяется культура в возрасте 3-4 или более суток.
15. Эпотилон по пп.11-14, получаемый тем, что на стадии б) осуществляется инкубирование в течение 1-2 или более суток.
16. Цитостатическое средство, состоящее из одного или более соединений по одному или нескольким пп.1-15.
17. Цитостатическое средство, состоящее из одного или более соединений по одному или нескольким пп.1-15 наряду с одним или несколькими обычными носителями и/или разбавителями.
Приоритет по пунктам:
18.11.1996 по пп.1-5, 17;
25.02.1997 по пп.6-10;
18.11.1997 по пп.11-17.
18.11.1996 по пп.1-5, 17;
25.02.1997 по пп.6-10;
18.11.1997 по пп.11-17.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19647580 | 1996-11-18 | ||
| DE19647580.5 | 1996-11-18 | ||
| DE19707506 | 1997-02-25 | ||
| DE19707506.1 | 1997-02-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99113031A RU99113031A (ru) | 2001-04-27 |
| RU2198173C2 true RU2198173C2 (ru) | 2003-02-10 |
Family
ID=26031383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99113031/04A RU2198173C2 (ru) | 1996-11-18 | 1997-11-18 | Эпотилоны c, d, e и f, их получение и средства на их основе |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US7067544B2 (ru) |
| EP (2) | EP0941227B2 (ru) |
| JP (1) | JP4274583B2 (ru) |
| KR (1) | KR100538095B1 (ru) |
| CN (2) | CN1196698C (ru) |
| AT (2) | ATE408612T1 (ru) |
| AU (1) | AU753546B2 (ru) |
| BR (1) | BR9713363B1 (ru) |
| CA (1) | CA2269118C (ru) |
| CY (1) | CY2542B1 (ru) |
| CZ (2) | CZ296164B6 (ru) |
| DE (2) | DE59711647D1 (ru) |
| DK (2) | DK0941227T5 (ru) |
| ES (2) | ES2221692T5 (ru) |
| HK (2) | HK1022314A1 (ru) |
| HU (1) | HU229833B1 (ru) |
| IL (1) | IL129558A (ru) |
| NO (1) | NO319984B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ335383A (ru) |
| PL (1) | PL193229B1 (ru) |
| PT (2) | PT941227E (ru) |
| RU (1) | RU2198173C2 (ru) |
| TW (1) | TW408119B (ru) |
| WO (1) | WO1998022461A1 (ru) |
Families Citing this family (176)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1186606E (pt) | 1995-11-17 | 2004-08-31 | Biotechnolog Forschung Mbh Gbf | Derivados do epotilone sua preparacao e utilizacao |
| US5969145A (en) * | 1996-08-30 | 1999-10-19 | Novartis Ag | Process for the production of epothilones and intermediate products within the process |
| AU753546B2 (en) | 1996-11-18 | 2002-10-24 | Helmholtz-Zentrum Fuer Infektionsforschung Gmbh | Epothilone C, D, E and F, production process, and their use as cytostatic as well as phytosanitary agents |
| EP0977563B1 (en) * | 1996-12-03 | 2005-10-12 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6867305B2 (en) | 1996-12-03 | 2005-03-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6204388B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6441186B1 (en) * | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| US6380394B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-04-30 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| US6660758B1 (en) | 1996-12-13 | 2003-12-09 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| US6320045B1 (en) | 1997-12-04 | 2001-11-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones |
| US6365749B1 (en) | 1997-12-04 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs |
| US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| FR2775187B1 (fr) | 1998-02-25 | 2003-02-21 | Novartis Ag | Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo |
| US6380395B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives |
| US6498257B1 (en) * | 1998-04-21 | 2002-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | 2,3-olefinic epothilone derivatives |
| DE19820599A1 (de) | 1998-05-08 | 1999-11-11 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| DE19826988A1 (de) * | 1998-06-18 | 1999-12-23 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Nebenkomponenten |
| NZ508326A (en) * | 1998-06-18 | 2003-10-31 | Novartis Ag | A polyketide synthase and non ribosomal peptide synthase genes, isolated from a myxobacterium, necessary for synthesis of epothiones A and B |
| DE19846493A1 (de) * | 1998-10-09 | 2000-04-13 | Biotechnolog Forschung Gmbh | DNA-Sequenzen für die enzymatische Synthese von Polyketid- oder Heteropolyketidverbindungen |
| US6410301B1 (en) | 1998-11-20 | 2002-06-25 | Kosan Biosciences, Inc. | Myxococcus host cells for the production of epothilones |
| KR100716272B1 (ko) | 1998-11-20 | 2007-05-09 | 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질 |
| US6780620B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-08-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Microbial transformation method for the preparation of an epothilone |
| CA2356360A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Microbial transformation method for the preparation of an epothilone |
| US6596875B2 (en) | 2000-02-07 | 2003-07-22 | James David White | Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs |
| CN1205208C (zh) * | 1999-02-22 | 2005-06-08 | 生物技术研究股份有限公司 | C－21修饰的环氧噻酮类化合物 |
| US6291684B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones |
| US7125875B2 (en) | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
| KR100722344B1 (ko) | 1999-04-15 | 2007-05-29 | 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 | 환형 단백질 티로신 키나제 억제제 |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US6518421B1 (en) * | 2000-03-20 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of epothilone analogs |
| US6593115B2 (en) | 2000-03-24 | 2003-07-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | Preparation of epothilone intermediates |
| US6998256B2 (en) | 2000-04-28 | 2006-02-14 | Kosan Biosciences, Inc. | Methods of obtaining epothilone D using crystallization and /or by the culture of cells in the presence of methyl oleate |
| US6589968B2 (en) | 2001-02-13 | 2003-07-08 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone compounds and methods for making and using the same |
| ES2254493T3 (es) * | 2000-04-28 | 2006-06-16 | Kosan Biosciences, Inc. | Produccion heterologa de policetidos. |
| UA75365C2 (en) * | 2000-08-16 | 2006-04-17 | Bristol Myers Squibb Co | Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon |
| GB0029895D0 (en) * | 2000-12-07 | 2001-01-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2434566A1 (en) | 2001-01-25 | 2002-08-15 | Timothy M. Malloy | Parenteral formulation containing epothilone analogs |
| HU229349B1 (en) | 2001-01-25 | 2013-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for preparation of pharmaceutical composition containing epothilone analogs useful for treatment of cancer |
| WO2002058699A1 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration |
| US6893859B2 (en) | 2001-02-13 | 2005-05-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
| KR20040028720A (ko) | 2001-02-20 | 2004-04-03 | 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 | 치료불응성 종양 치료용 에포틸론 유도체 |
| IL156988A0 (en) | 2001-02-20 | 2004-02-08 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions containing epothilone derivatives |
| EP1364040B1 (en) | 2001-02-27 | 2006-05-03 | Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Degradation of epothilones and ethynyl substituted epothilones |
| SK287489B6 (sk) | 2001-02-27 | 2010-11-08 | Novartis Ag | Kombinácia inhibítora PDGF receptorovej tyrozínkinázy a derivátu epotilónu, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie |
| KR20040025904A (ko) | 2001-03-14 | 2004-03-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 증식성 질환의 치료를 위한 에포틸론 유사체 및화학치료제의 병용 |
| MXPA03010909A (es) | 2001-06-01 | 2004-02-17 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados de epotilona. |
| TWI315982B (en) | 2001-07-19 | 2009-10-21 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
| TWI287986B (en) * | 2001-12-13 | 2007-10-11 | Novartis Ag | Use of Epothilones for the treatment of the carcinoid syndrome |
| US6884608B2 (en) | 2001-12-26 | 2005-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions and methods for hydroxylating epothilones |
| TWI341728B (en) | 2002-01-14 | 2011-05-11 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites |
| TW200303202A (en) | 2002-02-15 | 2003-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives |
| DE60330651D1 (en) | 2002-03-12 | 2010-02-04 | Bristol Myers Squibb Co | C3-cyanoepothilonderivate |
| AU2003218107A1 (en) | 2002-03-12 | 2003-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | C12-cyano epothilone derivatives |
| TW200403994A (en) | 2002-04-04 | 2004-03-16 | Bristol Myers Squibb Co | Oral administration of EPOTHILONES |
| TW200400191A (en) | 2002-05-15 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives |
| US7405234B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
| WO2003105828A1 (en) | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
| AU2003251902B2 (en) * | 2002-07-29 | 2008-03-06 | Merck Sharp & Dohme Llc | Tiacumicin production |
| ATE450534T1 (de) * | 2002-08-23 | 2009-12-15 | Sloan Kettering Inst Cancer | Synthese von epothilonen, zwischenprodukte davon, analoga und ihre verwendung |
| RU2368661C2 (ru) | 2002-09-23 | 2009-09-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Способы получения, выделения и очистки эпотилона b и рентгеноструктурные кристаллические структуры эпотилона в |
| PT1553938E (pt) * | 2002-10-15 | 2007-03-30 | Univ Louisiana State | Utilização de derivados de epotilona para o tratamento do hiperparatiroidismo |
| EP1567487A4 (en) | 2002-11-15 | 2005-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION |
| CN100359014C (zh) * | 2003-01-28 | 2008-01-02 | 北京华昊中天生物技术有限公司 | 一类新型埃坡霉素化合物及其制备方法和用途 |
| US20050171167A1 (en) | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
| EP1559447A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-03 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism |
| US7820702B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method |
| US7378426B2 (en) | 2004-03-01 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
| US7696241B2 (en) | 2004-03-04 | 2010-04-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method |
| US7625923B2 (en) | 2004-03-04 | 2009-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
| ES2396195T3 (es) | 2004-04-07 | 2013-02-19 | Novartis Ag | Inhibidores de IAP |
| US10675326B2 (en) | 2004-10-07 | 2020-06-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising cupredoxins for treating cancer |
| BRPI0518286A2 (pt) * | 2004-11-18 | 2008-11-11 | Bristol Myers Squibb Co | microesfera com revestimento entÉrico contendo ixabepilona e sua preparaÇço |
| EP1824458A1 (en) * | 2004-11-18 | 2007-08-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof |
| US20060121511A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Hyerim Lee | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20080255149A1 (en) | 2005-09-27 | 2008-10-16 | Novartis Ag | Carboxyamine Compounds and Methods of Use Thereof |
| NO20220050A1 (no) | 2005-11-21 | 2008-08-12 | Novartis Ag | Neuroendokrin tumorbehandling |
| GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| CA2647565A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
| WO2007115289A2 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Novartis Ag | Combinations comprising bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk inhibitors for treating cancer |
| KR20080108517A (ko) | 2006-04-05 | 2008-12-15 | 노파르티스 아게 | 암을 치료하기 위한 치료제의 조합물 |
| KR20090007635A (ko) | 2006-05-09 | 2009-01-19 | 노파르티스 아게 | 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도 |
| RU2009115954A (ru) | 2006-09-29 | 2010-11-10 | Новартис АГ (CH) | Пиразолопиримидины в качестве ингибиторов липидной киназы р13к |
| JP2010511408A (ja) | 2006-12-04 | 2010-04-15 | ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイ | 癌をＣｐＧリッチＤＮＡおよびキュプレドキシンで治療するための組成物および方法 |
| JP2010518123A (ja) | 2007-02-08 | 2010-05-27 | ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイ | 癌をキュプレドキシンで予防するための組成物および方法 |
| AR065335A1 (es) | 2007-02-15 | 2009-06-03 | Novartis Ag | Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer |
| AU2009228765B2 (en) | 2008-03-24 | 2012-05-31 | Novartis Ag | Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors |
| CA2719477C (en) | 2008-03-26 | 2016-11-08 | Novartis Ag | Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b |
| CN101362784A (zh) * | 2008-10-06 | 2009-02-11 | 山东大学 | 埃博霉素苷类化合物和以其为活性成分的组合物及其应用 |
| WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| TW201031406A (en) | 2009-01-29 | 2010-09-01 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas |
| ES2475945T3 (es) | 2009-06-26 | 2014-07-11 | Novartis Ag | Derivados imidazolidin-2 -ona 1,3-disustituida como inhibidores de CYP 17 |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| CA2770873A1 (en) | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Novartis Ag | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
| KR20120089463A (ko) | 2009-08-20 | 2012-08-10 | 노파르티스 아게 | 헤테로시클릭 옥심 화합물 |
| US20120149661A1 (en) | 2009-08-26 | 2012-06-14 | Novartis Ag | Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators |
| PE20121471A1 (es) | 2009-11-04 | 2012-11-01 | Novartis Ag | Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek |
| WO2011070030A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
| CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
| US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
| CA2927832C (en) | 2010-05-18 | 2021-03-23 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-containing polymer-therapeutic agent conjugates and their use |
| UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
| JP2013537210A (ja) | 2010-09-16 | 2013-09-30 | ノバルティス アーゲー | １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤 |
| JP5889337B2 (ja) | 2011-01-20 | 2016-03-22 | ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | Ｍｒｉマーカー、送達および抜取りシステムならびにこれらの製造方法および使用方法 |
| JP2014505088A (ja) | 2011-02-10 | 2014-02-27 | ノバルティス アーゲー | Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物 |
| JP6002210B2 (ja) | 2011-04-28 | 2016-10-05 | ノバルティス アーゲー | １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤 |
| CA2838029A1 (en) | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
| RU2617402C2 (ru) | 2011-06-10 | 2017-04-25 | Мерсана Терапьютикс, Инк. | Конъюгаты белок-полимер-лекарственное средство |
| EP2721007B1 (en) | 2011-06-20 | 2015-04-29 | Novartis AG | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
| EP2721008B1 (en) | 2011-06-20 | 2015-04-29 | Novartis AG | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors |
| EP2723740A1 (en) | 2011-06-27 | 2014-04-30 | Novartis AG | Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives |
| CN102863474A (zh) | 2011-07-09 | 2013-01-09 | 陈小平 | 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用 |
| CA2848809A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase |
| CN102993239A (zh) | 2011-09-19 | 2013-03-27 | 陈小平 | 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物 |
| JP5992054B2 (ja) | 2011-11-29 | 2016-09-14 | ノバルティス アーゲー | ピラゾロピロリジン化合物 |
| WO2013093850A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Quinoline derivatives |
| JP5903499B2 (ja) | 2011-12-22 | 2016-04-13 | ノバルティス アーゲー | ジヒドロ−ベンゾ−オキサジンおよびジヒドロ−ピリド−オキサジン誘導体 |
| WO2013096059A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
| KR20140107578A (ko) | 2011-12-23 | 2014-09-04 | 노파르티스 아게 | Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 |
| US20140357666A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-12-04 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
| MX2014007729A (es) | 2011-12-23 | 2015-01-12 | Novartis Ag | Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace. |
| BR112014015339A8 (pt) | 2011-12-23 | 2017-06-13 | Novartis Ag | compostos para inibição da interação de bcl2 com parceiros de ligação |
| KR101372563B1 (ko) | 2011-12-26 | 2014-03-14 | 주식회사 삼양바이오팜 | 에포틸론 함유물질로부터 에포틸론 ａ와 ｂ의 추출 및 정제 방법 |
| UY34591A (es) | 2012-01-26 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos de imidazopirrolidinona |
| MX2014013373A (es) | 2012-05-15 | 2015-08-14 | Novartis Ag | Derivados de benzamida para inhibir la actividad de abl1, abl2 y bcr-abl1. |
| PT2861579T (pt) | 2012-05-15 | 2018-04-27 | Novartis Ag | Derivados de benzamida para inibir a atividade de abl1, abl2 e bcr-abl |
| BR112014027584B1 (pt) | 2012-05-15 | 2023-01-24 | Novartis Ag | Uso de inibidores da atividade de abl1, abl2 e bcr-abl1, e composição farmacêutica |
| JP6204975B2 (ja) | 2012-05-15 | 2017-09-27 | ノバルティス アーゲー | Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体 |
| CN104321325B (zh) | 2012-05-24 | 2016-11-16 | 诺华股份有限公司 | 吡咯并吡咯烷酮化合物 |
| EP2861256B1 (en) | 2012-06-15 | 2019-10-23 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Compositions for treating cancer and methods for making the same |
| CN107434803B (zh) | 2012-10-02 | 2020-05-05 | 吉利德科学公司 | 组蛋白去甲基化酶抑制剂 |
| WO2014075391A1 (zh) | 2012-11-17 | 2014-05-22 | 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 | 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物 |
| TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式 |
| EP2928504B1 (en) | 2012-12-10 | 2019-02-20 | Mersana Therapeutics, Inc. | Protein-polymer-drug conjugates |
| EP2931316B1 (en) | 2012-12-12 | 2019-02-20 | Mersana Therapeutics, Inc. | Hydroxyl-polymer-drug-protein conjugates |
| JO3464B1 (ar) | 2013-01-15 | 2020-07-05 | Astellas Pharma Europe Ltd | التركيبات الخاصة بمركبات التياكوميسين |
| US9403827B2 (en) | 2013-01-22 | 2016-08-02 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
| WO2014115080A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
| WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
| KR102229992B1 (ko) | 2013-02-27 | 2021-03-19 | 에피테라퓨틱스 에이피에스 | 히스톤 데메틸라아제의 저해제 |
| US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
| WO2014198645A1 (en) | 2013-06-11 | 2014-12-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations for the treatment of cancer comprising a mps-1 kinase inhibitor and a mitotic inhibitor |
| UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
| WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
| WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
| US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
| US9670194B2 (en) | 2013-09-22 | 2017-06-06 | Calitor Sciences, Llc | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
| CA2926586C (en) | 2013-10-11 | 2020-04-07 | Mersana Therapeutics, Inc. | Polymeric scaffold based on phf for targeted drug delivery |
| US10316080B2 (en) | 2013-10-11 | 2019-06-11 | Asana Biosciences, Llc | Protein-polymer-drug conjugates |
| EP3122728A4 (en) | 2014-03-28 | 2017-10-25 | Calitor Sciences, LLC | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| JP2017512804A (ja) | 2014-03-31 | 2017-05-25 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤 |
| MX2016012893A (es) | 2014-04-03 | 2017-05-12 | Invictus Oncology Pvt Ltd | Sustancias terapéuticas combinadas supramoleculares. |
| JP2017526675A (ja) | 2014-08-27 | 2017-09-14 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | ヒストンデメチラーゼを阻害するための化合物および方法 |
| WO2017044434A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| WO2018004338A1 (en) | 2016-06-27 | 2018-01-04 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation |
| US11135307B2 (en) | 2016-11-23 | 2021-10-05 | Mersana Therapeutics, Inc. | Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates |
| JP7320458B2 (ja) | 2017-06-22 | 2023-08-03 | メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド | 薬物担持ポリマースキャフォールドおよびタンパク質－ポリマー－薬物コンジュゲートを製造する方法 |
| EP3710006A4 (en) | 2017-11-19 | 2021-09-01 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE |
| WO2019143874A1 (en) | 2018-01-20 | 2019-07-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
| DK3788032T3 (da) | 2018-05-04 | 2024-04-15 | Tagworks Pharmaceuticals B V | Forbindelser omfattende en linker til øgning af transcyklooctenstabilitet |
| US20210299286A1 (en) | 2018-05-04 | 2021-09-30 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield |
| WO2020092385A1 (en) | 2018-10-29 | 2020-05-07 | Mersana Therapeutics, Inc. | Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers |
| FR3087650B1 (fr) | 2018-10-31 | 2021-01-29 | Bio Even | Flavine adenine dinucleotide (fad) pour son utilisation pour la prevention et/ou le traitement de cancer |
| EP3983363B1 (en) | 2019-06-17 | 2024-04-10 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Compounds for fast and efficient click release |
| IL289094A (en) | 2019-06-17 | 2022-02-01 | Tagworks Pharmaceuticals B V | Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction |
| WO2023031445A2 (en) | 2021-09-06 | 2023-03-09 | Veraxa Biotech Gmbh | Novel aminoacyl-trna synthetase variants for genetic code expansion in eukaryotes |
| EP4186529A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-05-31 | Veraxa Biotech GmbH | Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion |
| KR20240105469A (ko) | 2021-11-25 | 2024-07-05 | 베락사 바이오테크 게엠베하 | 유전자 코드 확장을 이용하는 부위-특이적 접합에 의해 제조되는 개선된 항체-페이로드 접합체 (apc) |
| AU2022404647A1 (en) | 2021-12-08 | 2024-06-13 | European Molecular Biology Laboratory | Hydrophilic tetrazine-functionalized payloads for preparation of targeting conjugates |
| EP4314031B1 (en) | 2022-02-15 | 2024-03-13 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Masked il12 protein |
| WO2024013723A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Pheon Therapeutics Ltd | Antibody drug conjugates that bind cdcp1 and uses thereof |
| WO2024080872A1 (en) | 2022-10-12 | 2024-04-18 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Strained bicyclononenes |
| WO2024153789A1 (en) | 2023-01-20 | 2024-07-25 | Basf Se | Stabilized biopolymer composition, their manufacture and use |
| WO2024191293A1 (en) | 2023-03-10 | 2024-09-19 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Trans-cyclooctene with improved t-linker |
Family Cites Families (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0358606A3 (de) | 1988-09-09 | 1990-10-31 | Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung agrarchemisch verwendbarer mikrobizider makrozyklischer Lactonderivate |
| GB8909737D0 (en) | 1989-04-27 | 1989-06-14 | Shell Int Research | Thiazole derivatives |
| DE4138042C2 (de) * | 1991-11-19 | 1993-10-14 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel |
| US5665767A (en) | 1993-03-05 | 1997-09-09 | Hexal Pharma Gmbh | Crystalline cyclodextrin complexes of ranitidine hydrochloride, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| WO1995018798A1 (en) | 1994-01-11 | 1995-07-13 | The Scripps Research Institute | Chemical switching of taxo-diterpenoids between low solubility active forms and high solubility inactive forms |
| DE19639456A1 (de) | 1996-09-25 | 1998-03-26 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel |
| PT1186606E (pt) | 1995-11-17 | 2004-08-31 | Biotechnolog Forschung Mbh Gbf | Derivados do epotilone sua preparacao e utilizacao |
| DE19542986A1 (de) * | 1995-11-17 | 1997-05-22 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Derivate und deren Verwendung |
| DE19645361A1 (de) | 1996-08-30 | 1998-04-30 | Ciba Geigy Ag | Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II |
| DE19645362A1 (de) | 1996-10-28 | 1998-04-30 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten |
| NZ334821A (en) | 1996-08-30 | 2000-12-22 | Novartis Ag | Method for producing epothilones |
| DE19636343C1 (de) | 1996-08-30 | 1997-10-23 | Schering Ag | Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B |
| US5969145A (en) * | 1996-08-30 | 1999-10-19 | Novartis Ag | Process for the production of epothilones and intermediate products within the process |
| AU753546B2 (en) * | 1996-11-18 | 2002-10-24 | Helmholtz-Zentrum Fuer Infektionsforschung Gmbh | Epothilone C, D, E and F, production process, and their use as cytostatic as well as phytosanitary agents |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| US6204388B1 (en) * | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| EP0977563B1 (en) | 1996-12-03 | 2005-10-12 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6441186B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| US6660758B1 (en) | 1996-12-13 | 2003-12-09 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| US6380394B1 (en) * | 1996-12-13 | 2002-04-30 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| DE19701758A1 (de) | 1997-01-20 | 1998-07-23 | Wessjohann Ludgar A Dr | Epothilone-Synthesebausteine |
| CN1544436A (zh) * | 1997-02-25 | 2004-11-10 | ���＼���о�����˾��GBF�� | 3，7-保护的环氧噻嗪酮-n-氧化物及其制备方法 |
| US5828449A (en) | 1997-02-26 | 1998-10-27 | Acuity Imaging, Llc | Ring illumination reflective elements on a generally planar surface |
| DE19713970B4 (de) | 1997-04-04 | 2006-08-31 | R&D-Biopharmaceuticals Gmbh | Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate |
| EP0975622B1 (de) | 1997-04-18 | 2002-10-09 | Studiengesellschaft Kohle mbH | Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium |
| DE19720312A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
| DE19821954A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats |
| DE19726627A1 (de) | 1997-06-17 | 1998-12-24 | Schering Ag | Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon |
| US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| EP1001951B1 (de) | 1997-07-16 | 2002-09-25 | Schering Aktiengesellschaft | Thiazolderivate, verfahren zur herstellung und verwendung |
| ATE368036T1 (de) | 1997-08-09 | 2007-08-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| CA2320182C (en) | 1998-02-05 | 2008-11-25 | Novartis Ag | Compositions containing organic compounds |
| US6194181B1 (en) * | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| WO1999043653A1 (en) | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof |
| FR2775187B1 (fr) | 1998-02-25 | 2003-02-21 | Novartis Ag | Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo |
| DE19826988A1 (de) * | 1998-06-18 | 1999-12-23 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Nebenkomponenten |
| WO2000000485A1 (de) | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Schering Aktiengesellschaft | Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung |
| US6410301B1 (en) * | 1998-11-20 | 2002-06-25 | Kosan Biosciences, Inc. | Myxococcus host cells for the production of epothilones |
| KR100716272B1 (ko) | 1998-11-20 | 2007-05-09 | 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질 |
| EP1140944B1 (en) | 1998-12-22 | 2003-08-27 | Novartis AG | Epothilone derivatives and their use as antitumor agents |
| US6780620B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-08-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Microbial transformation method for the preparation of an epothilone |
| US6596875B2 (en) * | 2000-02-07 | 2003-07-22 | James David White | Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs |
| YU59001A (sh) | 1999-02-18 | 2005-07-19 | Schering Ag. | 16-halogen-epotilon-derivati, postupak za njihovo dobijanje i njihova farmaceutska primena |
| CN1205208C (zh) * | 1999-02-22 | 2005-06-08 | 生物技术研究股份有限公司 | C－21修饰的环氧噻酮类化合物 |
| US6211412B1 (en) * | 1999-03-29 | 2001-04-03 | The University Of Kansas | Synthesis of epothilones |
| PE20010116A1 (es) | 1999-04-30 | 2001-02-15 | Schering Ag | Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion |
| TWI310684B (en) * | 2000-03-27 | 2009-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer |
| US6589968B2 (en) * | 2001-02-13 | 2003-07-08 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone compounds and methods for making and using the same |
| US6489314B1 (en) * | 2001-04-03 | 2002-12-03 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
| US6906188B2 (en) * | 2001-04-30 | 2005-06-14 | State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs |
| WO2003029195A1 (fr) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Intermediaires pour l'elaboration d'un derive de l'epothilone, et leur procede de production |
| US6884608B2 (en) * | 2001-12-26 | 2005-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions and methods for hydroxylating epothilones |
| TW200303202A (en) | 2002-02-15 | 2003-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives |
| US6921769B2 (en) * | 2002-08-23 | 2005-07-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| RU2368661C2 (ru) | 2002-09-23 | 2009-09-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Способы получения, выделения и очистки эпотилона b и рентгеноструктурные кристаллические структуры эпотилона в |
-
1997
- 1997-11-18 AU AU54837/98A patent/AU753546B2/en not_active Expired
- 1997-11-18 DE DE59711647T patent/DE59711647D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 PT PT97951233T patent/PT941227E/pt unknown
- 1997-11-18 PT PT03016552T patent/PT1367057E/pt unknown
- 1997-11-18 RU RU99113031/04A patent/RU2198173C2/ru active
- 1997-11-18 CN CNB971998140A patent/CN1196698C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 BR BRPI9713363-9A patent/BR9713363B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 CZ CZ0175099A patent/CZ296164B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 NZ NZ335383A patent/NZ335383A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 ES ES97951233T patent/ES2221692T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 PL PL333435A patent/PL193229B1/pl unknown
- 1997-11-18 EP EP97951233A patent/EP0941227B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 DK DK97951233T patent/DK0941227T5/da active
- 1997-11-18 AT AT03016552T patent/ATE408612T1/de active
- 1997-11-18 CN CNB2005100062827A patent/CN100344627C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 HU HU0000497A patent/HU229833B1/hu unknown
- 1997-11-18 JP JP52320898A patent/JP4274583B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 DK DK03016552T patent/DK1367057T3/da active
- 1997-11-18 AT AT97951233T patent/ATE267197T1/de active
- 1997-11-18 ES ES03016552T patent/ES2312695T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 WO PCT/EP1997/006442 patent/WO1998022461A1/de active IP Right Grant
- 1997-11-18 CA CA2269118A patent/CA2269118C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 DE DE59712968T patent/DE59712968D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 KR KR10-1999-7004302A patent/KR100538095B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 EP EP03016552A patent/EP1367057B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 IL IL12955897A patent/IL129558A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 CZ CZ20041118A patent/CZ303422B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-21 TW TW086117334A patent/TW408119B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-14 NO NO19992338A patent/NO319984B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-29 HK HK00101272A patent/HK1022314A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-12 US US10/988,328 patent/US7067544B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-10-26 CY CY0500058A patent/CY2542B1/xx unknown
-
2006
- 2006-03-24 HK HK06103757A patent/HK1083832A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-04-27 US US11/412,536 patent/US20060264482A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-04-28 US US12/110,781 patent/US20080293784A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-03-24 US US12/409,823 patent/US7846952B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-01 US US12/434,078 patent/US7759375B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-12-06 US US12/961,447 patent/US8076490B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2198173C2 (ru) | Эпотилоны c, d, e и f, их получение и средства на их основе | |
| AU613899B2 (en) | Process for the preparation of a macrocyclic compound | |
| CN103848900A (zh) | 一种从发酵液中分离纯化wf11899a的方法 | |
| JPS6010718B2 (ja) | メイタンシノ−ル，メイタナシンおよびメイタンシノ−ル・プロピオネ−トの製造法 | |
| FR2557455A1 (fr) | Antibiotique nouveau 81-484 antitumeur et sa production | |
| KR20050019892A (ko) | 에포틸론 씨, 디, 이 및 에프, 그 제조방법 및 세포증식억제제와 식물 위생제로서의 이들의 용도 | |
| CN105801445A (zh) | 一种具有抗菌活性的非蛋白质氨基酸及其制备方法 | |
| AU609940B2 (en) | 2-pyranone derivative and process for production thereof | |
| JPH06225793A (ja) | ６β，１４α−ジヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンの新規製造法 | |
| KR810000510B1 (ko) | 메이탄시노올 유도체의 제조방법 | |
| KR830001245B1 (ko) | 항생물질 마이코플라네신의 제조방법 | |
| JPH0592967A (ja) | １０員環ラクトン構造を有する新規な天然物質 | |
| JP2006314248A (ja) | トリテルペン誘導体の製造方法 | |
| MXPA99004471A (en) | Epothilone c, d, e and f, production process, and their use as cytostatic as well as phytosanitary agents | |
| JPH08109182A (ja) | 化合物ｒｐ−１５５１類 | |
| JPS59166094A (ja) | 生理活性物質ｍｌ−２３６ｂの製造法 | |
| JPS60102190A (ja) | 新規抗生物質ｓｓ９８１６ｅ | |
| JPS62226981A (ja) | 新規抗生物質ｓｓ５０９０５ｂ及びその製造法 | |
| JPH03504600A (ja) | ストレプトマイセス属菌類からの新規なシクリトール、その製造およびその使用 | |
| JPS6167492A (ja) | 新規な抗生物質ｓｓ２１０２０ａ及びその製造法 | |
| JPH02221277A (ja) | 新規化合物クロドリマニン及びその製造法 |