KR20090007635A

KR20090007635A - 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도

Info

Publication number: KR20090007635A
Application number: KR1020087029889A
Authority: KR
Inventors: 한스페터 닉
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2006-05-09
Filing date: 2007-05-08
Publication date: 2009-01-19
Also published as: IL194819A0; NZ572299A; EP2026800A1; CN101443002A; CA2649792A1; RU2469721C2; TNSN08447A1; AU2007247112B2; RU2008148167A; WO2007128820A1; EP2272511A1; NO20084913L; MA31130B1; US20090317489A1; ZA200808961B; JP2009536180A; MX2008014292A; CN101443002B; US20110159114A1; AU2007247112A1

Abstract

본 발명은 (a) 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸, 예를 들어 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 적어도 하나의 항신생물 약제를 포함하는 조합물 및 증식성 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.

철 킬레이터, 항-신생물 약제, 조합물, 증식성 질환, 제약학적 조성물.

Description

철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의 용도 {COMBINATION COMPRISING AN IRON CHELATOR AND AN ANTI-NEOPLASTIC AGENT AND USE THEREOF}

본 발명은,

(a) 철 킬레이터, 및

(b) 1종 이상의 제약학적 활성 약제

를 포함하는 제약학적 약제의 조합물을 사용하여, 포유동물, 특히 인간에서 신생물 세포 및/또는 조직의 성장 및/또는 증식과 관련되고/되거나 지속적인 혈관형성에 의해 유발되는 질환을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은

(a) 철 킬레이터, 및

(b) 1종 이상의 제약학적 활성 약제

를 포함하는 제약학적 약제의 조합물에 관한 것이다.

한 구현양태에서, 본 발명은, 증식성 질환의 치료에서 사용하기 위한 약을 제조하기 위하여

(a) 철 킬레이터, 및

(b) 1종 이상의 제약학적 활성 약제

를 포함하는 제약학적 약제의 조합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한

(a) 철 킬레이터,

(b) 제약학적 활성 약제, 및

(c) 제약학적으로 허용가능한 담체

를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한

(a) 철 킬레이터의 제약학적 제제, 및

(b) 동시, 공동, 별도 또는 순차적 사용을 위한 제약학적 활성 약제의 제약학적 제제

를 포함하는 상업용 패키지 또는 제품에 관한 것이다.

조합물 파트너 (a) 및 (b)는 하나의 조합된 단위 투여 형태 또는 2개의 별개 단위 투여 형태로 함께, 차례차례 또는 별도로 투여될 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 고정된 조합물일 수도 있다.

증식성 질환의 치료를 위한 화학요법은 당 기술분야에 공지되어 있다.

놀랍게도, 특히 증식성 질환, 특히 유동성(liquid) 종양 질환, 예를 들어 다발골수종, 골수형성이상증후군 또는 충실성 종양 질환, 예를 들어 간암, 예컨대 항신생물 약제로서 공지된 다른 화학요법제에 무반응성인 간세포 암종의 치료에서, 항-신생물 약제와 철 킬레이터, 예를 들어 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 단독, 예를 들어 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 조합 물의 항신생물 효과가, 항-신생물 약제 또는 철 킬레이터, 예를 들어 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 단독, 예를 들어 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 단독으로 사용할 때의 치료 효과에 비해 더욱 크다는 것을 알아내었다.

조합물

성분 (a) 및 (b)에 관한 언급은 어떠한 활성 물질의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함함을 의미하는 것으로 이해된다. 성분 (a) 및/또는 (b)에 의해 포함되는 활성 물질이 예를 들어 1개 이상의 염기성 중심을 갖는다면, 이것은 산 부가 염을 형성할 수 있다. 원한다면 추가로 존재하는 염기성 중심을 가진 상응하는 산 부가염을 또한 형성할 수 있다. 산 기, 예를 들어 COOH를 가진 활성 물질은 염기와의 염을 형성할 수 있다. 성분 (a) 및/또는 (b)에 포함되는 활성 물질 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염은 수화물의 형태로 사용될 수 있거나 또는 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함할 수도 있다. 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸이 가장 바람직한 조합물 파트너(a)이다.

본 발명은

(a) 하기 화학식 II의 화합물과 같은 철 킬레이터

[상기 식에서,

R₁ 및 R₅는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 카르복실, 카르바모일, N-저급 알킬카르바모일, N,N-디-저급 알킬카르바모일 또는 니트릴이고; R₂ 및 R₄는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 저급 알카노일 또는 아로일, 또는 생리학적 조건 하에서 제거될 수 있는 라디칼이고; R₃은 R₆R₇N-C(O)-저급 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, N-저급 알킬아미노에 의해 치환된 아릴-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 피롤리디노, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고,

단, R₂ 및 R₄가 수소이고, R₁ 및 R₅가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시 또는 니트릴이고, R₆ 및 R₇가 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 히드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬, N,N-디(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나 또는 그것이 결합된 질소 원자와 함께 아자지환족 고리를 형성한다면, R₃은 페닐 또는 할로겐, 니트로, 니트릴, 히드록실, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐로 치환된 페닐이 아니다] 및 그의 염, 및

(b) 1종 이상의 항-신생물 약제

를 포함하는 제약학적 약제들의 조합물에 관한 것이다.

할로겐은 예를 들어 염소, 브롬 또는 불소이지만, 또한 요오드일 수도 있다.

접두어 "저급"은 7개 이하, 특히 4개 이하의 탄소 원자를 가진 라디칼을 나타낸다.

알킬은 직쇄 또는 분지쇄이다. 그 자체로 예를 들어 저급 알킬 또는 다른 기, 예를 들어 저급 알콕시, 저급 알킬아민, 저급 알카노일, 저급 알킬아미노카르보닐의 성분으로서의 저급 알킬은, 비치환되거나 또는 예를 들어 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 시클로-저급 알킬, 아자지환족 또는 페닐로 치환될 수 있고, 바람직하게는 비치환되거나 히드록실로 치환된다.

저급 알킬은 예를 들어 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 바람직하게는 메틸, 에틸 및 n-프로필이다. 할로-저급 알킬은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소, 특히 3개 이하의 염소 또는 불소 원자로 치환된 저급 알킬이다.

저급 알콕시는 예를 들어 n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-아밀옥시, 이소아밀옥시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다. 할로-저급 알콕시는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소로 치환된 저급 알콕시, 특히 3개 이하의 염소 또는 불소 원자로 치환된 저급 알콕시이다.

카르바모일은 라디칼 H₂N-C(O)-이고, N-저급 알킬카르바모일은 저급 알킬- HN-C(O)-이고, N,N-디-저급 알킬카르바모일은 디-저급 알킬-N-C(O)-이다.

저급 알카노일은 HC(O)- 및 저급 알킬-C(O)-이고, 예를 들어 아세틸, 프로파노일, 부타노일 또는 피발로일이다.

저급 알콕시카르보닐은 라디칼 저급 알킬-O-C(O)-를 나타내고, 예를 들어 n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-아밀옥시카르보닐, 이소아밀옥시카르보닐, 바람직하게는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이다.

아릴, 예를 들어 그 자체의 아릴, 또는 다른 기, 예를 들어 아릴-저급 알킬 또는 아로일의 성분으로의 아릴은 예를 들어 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸이다. 아릴은 바람직하게는 비치환되거나 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기, 예를 들어 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록실, 니트로, 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 아미노카르보닐, 저급 알킬아미노카르보닐, 디-저급 알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시아노로 치환된 페닐이다. 주로, 아릴은 비치환된 페닐 또는 나프틸, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록실, 할로겐, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬카르보닐로 치환된 페닐이다.

아로일은 라디칼 아릴-C(O)-이고, 예를 들어 벤조일, 톨루오일, 나프토일 또는 p-메톡시벤조일이다.

아릴-저급 알킬은 예를 들어 벤질, p-클로로벤질, o-플루오로벤질, 페닐에 틸, p-톨릴메틸, p-디메틸아미노벤질, p-디에틸아미노벤질, p-시아노벤질, p-피롤리디노벤질이다.

헤테로시클로알킬은 3 내지 8개, 특히 5 내지 7개 이하의 고리 원자를 갖고 그것의 적어도 하나가 헤테로원자(산소, 질소 및 황이 바람직하다)를 가진 시클로알킬 라디칼을 나타낸다. 아자지환족은 3 내지 8개, 특히 5 내지 7개 고리 원자를 갖고 고리 원자의 적어도 하나가 질소 원자인 포화 시클로알킬 라디칼이다. 아자지환족은 고리 헤테로원자, 예를 들어 산소, 질소 또는 황을 함유할 수 있고; 예를 들어 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐이다. 아자지환족 라디칼은 비치환되거나 할로겐 또는 저급 알킬로 치환될 수 있다. 고리 질소 원자를 통해 결합된 바람직한 아자지환족 라디칼은 알려진 바와 같이 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 피롤리디노 등으로 명명된다.

헤테로아릴, 예를 들어 헤테로아릴 그 자체, 또는 다른 치환기, 예를 들어 헤테로아릴-저급 알킬의 성분으로서의 헤테로아릴은 3 내지 7개 이하, 특히 5 내지 7개 이하 고리 원자를 갖고 고리 원자의 적어도 하나가 헤테로원자인 방향족 라디칼, 예를 들어 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 피라지닐, 옥사지닐, 티아지닐, 피라닐 또는 피리미디닐이다. 헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 비치환되거나 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기, 예를 들어 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 저급 알콕시카르보닐로 치환된 헤테로아릴이 바람직하다.

헤테로아릴-저급 알킬은, 알킬 사슬이 2 이상의 탄소 원자를 함유한다면, 바 람직하게는 말단 C 원자 위에 있는 1개 이상의 수소 원자가 헤테로아릴 기로 대체된 저급 알킬 라디칼을 나타낸다.

N-저급 알킬아미노는 예를 들어 n-프로필아미노, n-부틸아미노, i-프로필아미노, i-부틸아미노, 히드록시에틸아미노, 바람직하게는 메틸아미노 및 에틸아미노이다. N,N-디-저급 알킬아미노에서, 알킬 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 즉, N,N-디-저급 알킬아미노는 예를 들어 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-메틸에틸아미노, N-메틸-N-모르폴리노에틸아미노, N-메틸-N-히드록시에틸아미노, N-메틸-N-벤질아미노이다.

화학식 I의 화합물의 염은 특히 제약학적으로 허용가능한 염, 특히 염기와의 염, 예컨대 적절한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 소듐, 포타슘 또는 마그네슘 염, 제약학적으로 허용가능한 전이 금속 염, 예컨대 아연 염, 또는 유기 아민, 예컨대 시클릭 아민, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예컨대 히드록시-저급 알킬아민, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리히드록시-저급 알킬아민, 히드록시-저급 알킬-저급 알킬아민 또는 폴리히드록시-저급 알킬아민과의 염이다. 시클릭 아민은 예를 들어 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘이다. 적절한 모노-저급 알킬아민은 예를 들어 에틸- 및 tert-부틸아민이고; 디-저급 알킬아민은 예를 들어 디에틸- 및 디이소프로필아민이고; 트리-저급 알킬아민은 예를 들어 트리메틸- 및 트리에틸아민이다. 적절한 히드록시-저급 알킬아민은 예를 들어 모노-, 디- 및 트리에탄올아민이고; 히드록시-저급 알킬-저급 알킬아민은 예를 들어 N,N-디메틸아미노- 및 N,N-디에틸아미노에탄올이고; 적절한 폴리히드 록시-저급 알킬아민은 예를 들어 글루코사민이다. 다른 경우에, 산 부가 염, 예를 들어 강한 무기 산, 예컨대 미네랄 산, 예를 들어 황산, 인산 또는 할로겐화수소산, 강한 유기 카르복실산, 예컨대 저급 알칸카르복실산, 예를 들어 아세트산, 예컨대 포화 또는 불포화 디카르복실산, 예를 들어 말론산, 말레산 또는 푸마르산, 또는 예컨대 히드록시카르복실산, 예를 들어 타르타르산 또는 시트르산, 또는 술폰산, 예컨대 저급 알칸- 또는 치환되거나 비치환된 벤젠술폰산, 예를 들어 메탄- 또는 p-톨루엔술폰산과의 산 부가 염을 형성할 수 있다. 산성 기, 예를 들어 카르복실 및 염기성 기, 예를 들어 아미노를 가진 화학식 I의 화합물은 내부 염의 형태, 즉 양쪽성이온 형태로 존재할 수 있거나, 분자의 일부가 내부 염으로 존재하고 다른 일부가 정염으로 존재할 수 있다.

R₂ 및 R₄가 각각 수소이고 R₁ 및 R₅가 히드록실이고 R₃가 카르복실로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물은 상표명 엑스제이드(EXJADE)^(R)로 공지된 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]-트리아졸-1-일]벤조산이다.

화학식 I의 화합물 및 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염은 WO 97/49395 (1997년 12월 31일 공개) 및 미국 특허 6,465,504호에 기재되어 있다.

유리 산 형태, 그의 염 및 그의 결정성 형태에서의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산이 국제 특허공개 WO 97/49395 (본원에 참고문헌으로 포함됨)에 개시되어 있다.

본원에서 사용된 용어 "항-신생물 약제"는 아로마타제 억제제에 한정되지 않지만 다음을 포함한다:

i. 항-에스트로겐, 항-안드로겐 또는 고나도렐린 작용제,

ii. 토포이소머라제 I 억제제 또는 토포이소머라제 II 억제제,

iii. 미세관 활성 약제, 알킬화 제, 항-신생물 항-대사산물 또는 플라틴 화합물,

iv. 단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/저하시키는 화합물, 항-혈관형성 화합물 또는 세포 분화 과정을 유도하는 화합물,

v. 모노클로날 항체,

vi. 시클로옥시게나제 억제제, 비스포스포네이트, 헤파라나제 억제제, 생물학적 반응 변형제,

vii. Ras 발암성 이소형의 억제제,

viii. 텔로머라제 억제제,

ix. 프로테아제 억제제, 기질 메탈로프로테인아제 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제 억제제, 또는 프로테아좀 억제제,

x. 혈액암의 치료에서 사용되는 약제 또는 Flt-3의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물,

xi. HSP90 억제제,

xii. 항-증식 항체,

xiii. 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제,

xiv. 세린/트레오닌 mTOR 키나제의 활성/기능을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물,

xv. 소마토스타틴 수용체 길항제,

xvi. 항-백혈병 화합물,

xvii. 종양 세포 손상 접근,

xviii. EDG 결합제,

xix. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제,

xx. S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제,

xxi. VEGF 또는 VEGFR의 모노클로날 항체

xxii. 광선역학요법,

xxiii. 혈관생성억제(angiostatic) 스테로이드,

xxiv. 코르티코스테로이드를 함유하는 이식물,

xxv. AT1 수용체 길항제, 및

xxvi. ACE 억제제.

본원에서 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론을 각각 에스트론 및 에스트라디올으로 전환시키는 것을 억제하는 화합물에 관련된다. 용어는 이에 한정되지 않지만, 스테로이드, 특히 아타메스테인, 엑세메스테인 및 포르메스테인, 특히 비-스테로이드, 특별하게는 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스테인, 테스토락 톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸, 매우 특별하게는 레트로졸을 포함한다. 엑세메스테인은 예를 들어 상표명 아로마신(AROMASIN)^TM으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 포르메스테인은 예를 들어 상표명 렌타론(LENTARON)^TM으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들어 상표명 아페마(AFEMA)^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들어 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들어 상표명 페마라(FEMARA)^TM 또는 페마르(FEMAR)^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들어 상표명 오리메텐(ORIMETEM)^TM으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "항-에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항시키는 화합물에 관련된다. 용어는 이에 한정되지 않지만 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함한다. 타목시펜은 예를 들어 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어 상표명 에비스타(EVISTA)^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516호에 개시된 바와 같이 제형될 수 있거나, 또는 예를 들어 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)^TM로 시판되는 형태로 투여 될 수 있다. 항-에스트로겐인 항-신생물 약제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 유방 종양의 치료를 위해 특히 유용하다.

본원에서 사용된 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 y 물질이고, 이에 한정되지 않지만 US 4,636,505호에 개시된 바와 같이 제형될 수 있는 비칼루타미드(카소덱스(CASODEX)^TM)를 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "고나도렐린 작용제"는 이에 한정되지 않지만 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함한다. 고세렐린은 US 4,100,274호에 개시되어 있고, 예를 들어 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 US 5,843,901호에 개시된 바와 같이 제형될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 이에 한정되지 않지만 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신, 예를 들어 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148, 즉 WO 99/17804호에서 화합물 A1을 포함한다. 이리노테칸은 예를 들어 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)^TM으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 이에 한정되지 않지만 리포좀 제제를 포함한 안트라사이클린, 독소루비신, 예를 들어 카엘릭스(CAELYX)^TM, 리포좀 제제를 포함한 다우노루비신, 예를 들어 다우노좀(DAUNOSOME)^TM, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 피라루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함한다. 에토포시드는 예를 들어 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들어 상표명 VM 26-브리스톨(BRISTOL)^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들어 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN)^TM으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들어 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)^TM으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들어 상표명 자베도스(ZAVEDOS)^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들어 상표명 노반트론(NOVANTRON)^TM으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.

용어 "미세관 활성 약제"는, 이에 한정되지 않지만 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알카로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 설페이트, 및 비노렐빈 및 디스코데몰리드, 콜히친 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 그의 유도체를 포함하여, 미세관 안정화 약제, 미세관 탈안정화 약제 및 미세관 중합 억제제에 관련된다. 파클리탁셀은 예를 들어 상표명 탁솔(TAXOL)^TM로 시판되는 형태로, 도세탁셀은 탁소테르(TAXOTERE)^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 설페이트는 예를 들어 상표명 빈블라스틴 R.P.^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 설페이트는 예를 들어 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)^TM으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 또한, 파클리탁셀의 일반 형태뿐만 아니라 파클리탁셀의 다양한 투여 형태가 포함된다. 파클리탁셀의 일반 형태는 이에 한정되지 않지만 베타졸롤 히드로클로라이드를 포함한다. 파클리탁셀의 다양한 투여 형태는 이에 한정되지 않지만 아브락산(ABRAXANE)^TM, 온졸(ONXOL)^TM, 사이토택스(CYTOTAX)^TM로 시판되는 알부민 나노입자 파클리탁셀을 포함한다. 디스코데몰리드는 예를 들어 미국 특허 4,939,168호 및 미국 특허 5,618,487호 (Harbor Branch Oceangraphic Institute)에 개시된 바와 같이 수득될 수 있거나, 또는 예를 들어 GB 2280677, WO 98/24429 및 미국 특허 5,789,605호 및 미국 특허 6,031,133호 (본원에 참고문헌으로 포함됨)에 기재된 바와 같이 화학 합성에 의해 수득될 수 있다. 또한, 미국 특허 6,194,181호, WO 98/10121, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 특히 바람직한 것은 에포톨린 A 및/또는 B이다.

본원에서 사용된 용어 "알킬화제"는 이에 한정되지 않지만 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델), 또는 테모졸아미드 (테모다르(TEMODAR))를 포함한다. 시클로포스파미드는 예를 들어 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있고, 이포스파미드는 홀록산(HOLOXAN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.

용어 "항-신생물 항-대사산물"은 이에 한정되지 않지만 5-플루오로우라실 (5-FU); 카페시타빈; 겜시타빈; DNA 탈메틸화 제, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈; 메토트렉세이트; 에다트렉세이트; 및 엽산 길항제, 예컨대 이에 한정되지 않지만 페메트렉세드 및 류코보린; 및 티미딜레이트 합성효소 억제제, 예를 들어 랄티트렉세드(토무덱스(TOMUDEX))를 포함한다. 카페시타빈은 예를 들어 상표명 젤로다(XEDODA)로 시판되는 형태로 투여될 수 있고; 겜시타빈은 겜자르(GEMZAR)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "백금 화합물"은 카르보플라틴, 시스플라틴, 스트라타플라틴, 옥살리플라틴 또는 백금 약제, 예컨대 ZD0473을 의미한다. 바람직하게는 백금 화합물은 시스플라틴이다.

본원에서 사용된 용어 "카르보플라틴"은, 예를 들어 US 4,140,707 또는 문헌 [R.C.Harrison et al. in Inorg.Chim.Acta 46, L15 (1980)]에 개시된, 항신생물 약제 시스-디아민 (1,1-시클로부탄 디카르복실레이토)백금(II)에 관련된다. 이러한 약물은 예를 들어 상표명 카르보플라트(CARBOPLAT)^TM 또는 파라플라틴(PARAPLATIN)^TM으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "옥살리플라틴"은 예를 들어 US 5,716,988호에 개시된 옥살라토플래티눔으로 공지된 항신생물 약제에 관련된다. 이러한 약물은 예를 들 어 인용된 US 특허에 기재된 형태 또는 예를 들어 상표명 엘록산틴(ELOXANTINE)^TM 또는 1-OHP^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "시스플라틴"은 시스-디아민디클로로플래티눔으로 공지된 항신생물 약제에 관련되고, 화합물 및 항신생물 약제로서의 그의 용도가 예를 들어 DE 2,318,020호에 개시되어 있다.

본원에서 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/저하하는 화합물; 또는 추가의 항-혈관형성 화합물"은, 이에 한정되지 않지만 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 다음을 포함한다:

i) 혈관 내피 성장 인자-수용체(VEGF)의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물, 예컨대 VEGF의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물, 특히 VEGF 수용체를 억제하는 화합물, 예컨대 이에 한정되지 않지만 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체, 예를 들어 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체, {6-[4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-((R)-1-페닐에틸)-아민, BAY 43-9006, WO 00/09495에 개시된 이솔콜린 화합물, 예컨대 (4-tert-부틸페닐)-94-피리딘-4-일메틸-이소퀴놀린-1-일)-아민, 및

ii) 혈소판-유래 성장 인자-수용체(PDGFR)의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111,

iii) 섬유모세포 성장 인자-수용체(FGFR)의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물,

iv) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 1 (IGF-1R)의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-1R 수용체를 억제하는 화합물. 화합물은 이에 한정되지 않지만 WO 02/092599에 개시된 화합물 및 4-아미노-5-페닐-7-시클로부틸-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체의 유도체를 포함한다:

v) Trk 수용체 티로신 키나제 계의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물,

vi) Axl 수용체 티로신 키나제 계의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물,

vii) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물,

viii) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물,

ix) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물,

x) C-kit 수용체 티로신 키나제 (PDGFR 계의 일부)의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 계의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이 마티닙,

xi) c-Abl 계의 요소 또는 그들의 유전자-융합 생성물, 예를 들어 BCR-Abl 키나제의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-AbI 계 요소 또는 그의 유전자 융합 생성물의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 화학식 (N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민의 이마티닙, PD180970, AG957, NSC 680410 또는 PD 173955 (파크데이비스(ParkeDavis)로부터); 닐로티닙 또는 4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]벤즈아미드, 다사티닙 (BMS354825) 또는 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-2-메틸-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카르복사미드 일수화물, 화학식

의 보스티닙, 및 화학식

의 INNO-406,

xii) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 계의 요소, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK 및 Ras/MAPK 계의 요소, 또는 PI(3) 키나제 계, 또는 PI(3)-키나제-관련 키나제 계의 요소, 및/또는 시클린-의존성 키나제 계(CDK)의 요소의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물, 특히 미국 특허 5,093,330호에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린; 추가의 화합물의 예는 예를 들어 UCN-01; 사핑골; BAY 43-9006; 브리오스타틴 1; 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 이시스 3521; LY 333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 것; FTI; PD184352 또는 QAN 697, P13K 억제제;

xiii) 단백질-티로신 키나제의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물; 티르포스틴 또는 피리미딜아미노벤즈아미드 및 그의 유도체, 예를 들어 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드. 티르포스틴은 바람직하게는 저 분자량 (Mr < 1500) 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 특히 화합물의 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 2 기질 퀴놀린 부류로부터 선택된 화합물, 더욱 특별하게는 티르포스틴 A23/RG-50810, AG 99, 티르포스틴 AG 213, 티르포스틴 AG 1748, 티르포스틴 AG 490, 티르포스틴 B44, 티르포스틴 B 44(+) 거울상이성질체, 티르포스틴 AG 555, AG 494, 티르포스틴 AG 556; AG 957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르, NSC 680410, 아다포스틴으로 구성된 군에서 선택되는 화합물),

xiv) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 계 (동종- 또는 이종이량체로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 계의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 계의 요소, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF-관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체이고, 특히 WO 97/02266 (예를 들어 실시예 39의 화합물), 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, 미국 특허 5,747,498호, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 및 특히 WO 96/30347 (예를 들어 CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어 화합물 ZD 1839); 및 WO 95/03283 (예를 들어 화합물 ZM 105180)에 일반적 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어 트라스트즈맵 (헤르셉틴(HERCEPTIN)^(R)), 세툭시맵, 이레사, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 WO 03/013541에 개시된 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체, 에를로티닙 및 게피티닙이다. 에를로티닙은 예를 들어 타르세바(TARCEVA)로 시판되는 형태로 투여될 수 있고, 게피티닙은 이레사(IRESSA), 즉 ABX-EGFR을 포함하여 표피 성장 인자 수용체에 대한 인간 모노클로날 항체로 시판되는 형태로 투여될 수 있다; 및

xv) 세린/트레오닌 mTOR 키나제의 활성/기능을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물은 특히 mTOR 키나제 계의 요소를 표적화/억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 RAD, RAD001, CCI-779, ABT578, SAR543, 라파마이신 및 그의 유도체/유사체, AP23573 및 AP23841 (애리어드(Ariad)로부터), 에버롤리무스 (세르티칸 (CERTICAN)) 및 시롤리무스이다. 세르티칸 (에버롤리무스, RAD)은 T-세포 및 혈관 유연근 세포의 증식을 방지하는 연구 중인 신규의 증식 신호 억제제이다.

항체에 관해 언급하면, 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 이상은 무손상 모노클로날 항체, 나노바디, 폴리클로날 항체, 적어도 2개의 무손상 항체로부 터 형성된 다중특이적 항체, 및 항체 단편을 포함하는 것이다.

본원에서 사용된 표현 "단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물"은 이에 한정되지 않지만 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다인산 또는 그의 유도체를 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "추가의 항-혈관형성 화합물"은 탈리도미드, 예를 들어 탈로미드(THALOMID)^TM, 레날리도미드, 예를 들어 레브리미드(Revlimid)^(R), TNP-470 및 SU5416에 관련된다.

본원에서 사용된 표현 "세포 분화 과정을 유도하는 화합물"은 이에 한정되지 않지만 레티논산, 토코페롤 또는 토코트리에놀을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 이에 한정되지 않지만 베바시즈맵, 세툭시맵, 트라스트즈맵, 이브리투모맵 티욱세탄, 및 토시투모맵 및 요오드 I 131을 포함한다. 베바시즈맵은 예를 들어 아바스틴(AVASTIN)으로 시판되는 형태로; 세툭시맵은 에르비툭스(ERBITUX)로 시판되는 형태로; 트라스트즈맵은 헤르셉틴(HERCEPTIN)으로 시판되는 형태로; 리툭시맵은 맵테라(MABTHERA)로 시판되는 형태로; 이브리투모맵은 제불린(ZEVULIN)으로 시판되는 형태로; 토시투모맵 및 요오드 I 131은 벡사르(BEXXAR)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "시클로옥시게나제 억제제"는 이에 한정되지 않지만 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)), 에토리콕 시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 이에 한정되지 않지만 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함한다. "에트리돈산"은 예를 들어 상표명 디드로넬(DIDRONEL)^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들어 상표명 보네포스(BONEFOS)^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들어 상표명 스켈리드(SKELID)^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "파미드론산"은 예를 들어 상표명 아레디아(AREDIA)^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은 예를 들어 상표명 포사맥스(FOSAMAX)^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은 예를 들어 상표명 본드라나트(BONDRANAT)^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예를 들어 상표명 액토넬(ACTONEL)^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들어 상표명 조메타(ZOMETA)^TM로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 설페이트 분해를 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물을 가리킨다. 용어는 이에 한정되지 않지만 PI-88를 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "생물학적 반응 변형제"는 이에 한정되지 않지만 림포킨 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "Ras 발암성 이소형의 억제제"는 이에 한정되지 않지만 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras를 포함하고, 이것은 Ras의 발암 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 (FTI), 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(ZARNESTRA))를 가리킨다.

본원에서 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 이에 한정되지 않지만 텔로머라제의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물을 포함한다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물은 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.

본원에서 사용된 용어 "기질 메탈로프로테인아제 억제제" 또는 (MMP 억제제)는 이에 한정되지 않지만 콜라겐 펩티도미메틱 및 비-펩티도미메틱 억제제; 테트라사이클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티도미메틱 억제제 바티마스타트; 및 그의 경구-생체이용성 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 이에 한정되지 않지만 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물을 포함한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물은 예를 들어 벤가미드 또는 그의 유도체이다.

본원에서 사용된 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테오좀의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물을 포함한다. 프로테오좀의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물은 이에 한정되지 않지만 PS-341, MLN 341, 보르테조밉 또는 벨케이드를 포함한다.

본원에서 사용된 표현 "혈액암의 치료에서 사용되는 약제"는 이에 한정되지 않지만 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸라노실시토신(ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들어 역형성 림프종 키나제를 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물을 포함한다.

본원에서 사용된 표현 "Flt-3의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물"은 이에 한정되지 않지만 Flt-3을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 N-벤조일-스타우로스포린, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 이에 한정되지 않지만 HSP90의 고유의 ATP아제 활성을 표적화, 저하 또는 억제하거나; 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 퇴화, 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물을 포함한다. HSP90의 고유의 ATP아제 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATP아제 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신-관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.

본원에서 사용된 용어 "항-증식 항체"는 이에 한정되지 않지만 트라스트즈맵 (헤르셉틴), 트라스트즈맵-DM1, 에를로티닙 (타르세바), 베바시즈맵 (아바스틴), 리툭시맵 (리툭산), 프로64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함한다. 항체란, 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 이상은 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 2개의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 항체 단편을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항-증식 활성을 가진 화합물에 관련된다. 이들은 이에 한정되지 않지만 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 및 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다. 특히, 이것은 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA); MS-275, FK228 (구, FR901228), [4-(2-아미노-페닐카르바모일)-벤질]-카르밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르 및 그의 유도체; 부티르산, 피록사미드, 트리코스타틴 A, 옥삼플라틴, 아피시딘, 데프시펩티드, 데푸데신, 트라폭신 및 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-({(2-히드록시-에틸)-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노}-메틸페닐}-아크릴아미드 또는 그의 락테이트 염을 더욱 포함한다.

본원에서 사용된 표현 "세린/트레오닌 mTOR 키나제의 활성/기능을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물"은 이에 한정되지 않지만 mTOR 키나제 계의 요소를 표 적화/억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 RAD, RAD001, CCI-779, ABT578, SAR543, 라파마이신 및 그의 유도체/유사체, AP23573 및 AP23841 (애리어드로부터), 에베롤리무스 (세르티칸(CERTICAN)) 및 시롤리무스(라파뮨(RAPAMUNE)), CCI-779 및 ABT578을 포함한다. 세르티칸 (에베롤리무스, RAD)는 T 세포 및 혈관 유연근 세포의 증식을 방지하는 연구 중인 신규의 증식 신호 억제제이다.

본원에서 사용된 용어 "소마토스타틴 수용체 길항제"는, 이에 한정되지 않지만 소마토스타틴 수용체를 표적화, 처리 또는 억제하는 약제, 예컨대 옥트레오티드, 바프레오티드, 란레오티드 및 SOM230를 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "항-백혈병 화합물"은 이에 한정되지 않지만 Ara-C, 피리미딘 유사체를 포함하고, 이것은 데옥시시티딘의 2'-α-히드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체이다. 하이포크산틴, 6-머캡토퓨린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트의 퓨린 유사체가 또한 포함된다.

표현 "종양 세포 손상 접근법"이란 예컨대 이온 방사선과 같은 접근법이다. 상기 및 하기에서 언급된 용어 "이온 방사선"은 전자기 선으로 발생하는 이온 방사선, 예컨대 X-선 및 감마 선; 또는 알파, 베타 및 감마 입자와 같은 입자를 의미한다. 이온 방사선은 이에 한정되지 않지만 방사선 요법으로 제공되고 당 기술분야에 공지되어 있다. 문헌 [Hellman, Cancer, 4th Edition, Vol.1, Devita et al., Eds., pp.248-275 (1993)] 참조.

본원에서 사용된 용어 "EDG 결합제"는 이에 한정되지 않지만 림프구 재순환을 조절하는 면역억제제의 부류, 예컨대 FTY720을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"는, 이에 한정되지 않지만 플루다라빈 및/또는 ara-C를 포함하는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체; 6-티오구아닌; 5-FU; 클라드리빈; 특히 ALL에 대한 ara-C와 조합된 6-머캡토퓨린; 및/또는 펜토스타틴을 포함한다. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8이다. 문헌 [Nandy et al. Acta Oncologica, Vol.33, No. 8, pp. 953-961, (1994)] 참조.

본원에서 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는 이에 한정되지 않지만 US 5,461,076호에 개시된 화합물을 포함한다.

본원에서 사용된 표현 "VEGF 또는 VEGFR의 모노클로날 항체"는 이에 한정되지 않지만 WO 98/35958에 개시된 화합물, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 예를 들어 숙시네이트 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947호에 개시된 화합물; 문헌 [Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp.5209-5218 (1999)]; [Yuan et al., Proc.Natl.Acad Sci. USA, Vol.93, pp.14765-14770 (1996)]; [Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp.3209-3214 (1998)]; 및 [Mordenti et al. Toxicol Pathol, Vol.27, No.1, pp.14-21 (1999)], WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 화합물; 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol.79, pp.315-328 (1994)]에 기재된 안기오스타틴; 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol.88, pp.277-285 (1997)]에 기재된 엔도스타틴; 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU 5416; SU 6668; 베바시즈맵; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 rhuMAb 및 RHUFab; VEGF 아프타머, 예를 들어 마쿠곤; FLT-4 억제제; FLT-3 억제제; VEGFR-2 IgG1 항체; 안기오자임 (RPI 4610); 및 아바스탄을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "광선역학요법"이란, 암을 치료 또는 예방하기 위해 광감작 약제로서 공지된 특정한 화학물질을 사용하는 치료법을 가리킨다. 광선역학요법의 예는 이에 한정되지 않지만 예를 들어 비스다인(VISUDYNE) 및 포르피머 소듐과 같은 약제로의 처리를 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "혈관생성억제 스테로이드"는 이에 한정되지 않지만 혈관형성을 차단하거나 억제하는 약제, 예컨대 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티존, 11-α-에피히드로코티졸, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타존을 포함한다.

본원에서 사용된 표현 "코르티코스테로이드를 함유하는 이식물"은 이에 한정되지 않지만 예를 들어 플루코시놀론 및 덱사메타존을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "AT1 수용체 길항제"는 이에 한정되지 않지만 디오반(DIOVAN)과 같은 약제를 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "ACE 억제제"는 이에 한정되지 않지만 시바센(CIBACEN), 베나제프릴, 에나제프릴 (로텐신(LOTENSIN), 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 페린도프릴 및 트랜돌 라프릴을 포함한다.

다른 제약학적 활성 약제는 이에 한정되지 않지만 식물 알카로이드, 호르몬성 약제 및 길항제, 생물학적 반응 변형제, 바람직하게는 림포킨 또는 인터페론, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; 또는 혼합 약제 또는 기타 또는 알려지지 않은 작용 메카니즘을 가진 약제를 포함한다.

특히 각각의 화합물 청구항 및 그것의 실시예의 최종 생성물에 관하여, 특허 출원 또는 과학 출판물이 인용된 각각의 경우에, 이러한 출판물을 참조함으로써 최종 생성물, 제약학적 제제 및 청구항의 주제가 본 출원에 포함된다. 유사하게, 여기에 개시된 상응하는 입체이성질체뿐만 아니라 상응하는 결정 변형, 예를 들어 용매화물 및 다형체가 포함된다. 여기에 개시된 조합물에서 활성 성분으로서 사용되는 화합물들은 각각 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다.

코드 번호, 일반명 또는 상품명으로 표시된 활성 약제의 구조는 표준 일람표 "더 머어크 인덱스"의 현재 판으로부터 또는 데이터베이스, 예를 들어 국제 특허, 예를 들어 IMS 세계 공보로부터 알아낼 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다.

한 구현양태에서, 본 발명은, 화학식 II에서 R₁ 및 R₅가 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로-저급 알콕시이고; R₂ 및 R₄가 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 또는 생리학적 조건 하에서 제거될 수 있는 라디칼이고; R₃은 R₆R₇N-C(O)-저급 알킬, 치환된 아릴, N-저 급 알킬아미노에 의해 치환된 아릴-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 피롤리디노, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아르알킬이고, 단, R₂ 및 R₄가 수소이고, R₁ 및 R₅가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R₆ 및 R₇가 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 히드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬, N,N-디(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나 또는 그것이 결합된 질소 원자와 함께 아자지환족 고리를 형성한다면, R₃은 할로겐, 니트로, 니트릴, 히드록실, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐로 치환된 페닐이 아닌 것인 화학식 II의 철 킬레이터, 및 그의 염, 및

(b) 1종 이상의 제약학적 항-신생물 약제

의 조합물에 관한 것이다.

한 구현양태에서, 본 발명은

(a) 하기 화학식 II의 화합물

<화학식 II>

[상기 식에서,

(b) 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 항-안드로겐; 고나도렐린 작용제; 토 포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성 약제; 알킬화 제; 항-신생물 항-대사산물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/저하시키는 화합물, 항-혈관형성 화합물; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 모노클로날 항체; 시클로옥시게나제 억제제; 비스포스포네이트; 헤파라나제 억제제; 생물학적 반응 변형제; Ras 발암성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아제 억제제, 기질 메탈로프로테인아제 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 프로테아좀 억제제; Flt-3의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 약제; HSP90 억제제; 항-증식 항체; HDAC 억제제; 세린/트레오닌 mTOR 키나제의 활성/기능을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물; 소마토스타틴 수용체 길항제; 항-백혈병 화합물; 종양 세포 손상 접근; EDG 결합제; 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제; S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제; VEGF 또는 VEGFR의 모노클로날 항체; 광선역학요법; 혈관생성억제 스테로이드; 코르티코스테로이드를 함유하는 이식물; AT1 수용체 길항제; 및 ACE 억제제로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 제약학적 활성 약제

의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은

(a) 철 킬레이터, 및

(b) 제약학적 활성 약제

의 조합물의 치료 유효량으로 동시에 또는 순차적으로 환자를 치료하는 것을 포함하는, 포유동물, 특히 인간 환자에서 증식성 질환 또는 지속적인 혈관형성에 의해 유발되는 질환을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은

(a) 철 킬레이터, 및

(b) 제약학적 활성 약제

의 조합물을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은,

(a) 철 킬레이터, 및

(b) 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 1종 이상의 제약학적 활성 약제

를 포함하는 제약학적 제제를 제공한다.

바람직한 구현양태에서, 본 발명은

(a) 화학식 II의 화합물

<화학식 II>

[상기 식에서,

R₁ 및 R₅는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 카르복실, 카르바모일, N-저급 알킬카르바모일, N,N-디-저급 알킬카르바모일 또는 니트릴이고; R₂ 및 R₄는 동시에 또는 서 로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 저급 알카노일 또는 아로일, 또는 생리학적 조건 하에서 제거될 수 있는 라디칼이고; R₃은 R₆R₇N-C(O)-저급 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, N-저급 알킬아미노에 의해 치환된 아릴-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 피롤리디노, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고,

(b) 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 항-안드로겐; 고나도렐린 작용제; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성 약제; 알킬화 제; 항-신생물 항-대사산물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/저하시키는 화합물, 항-혈관형성 화합물; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 모노클로날 항체; 시클로옥시게나제 억제제; 비스포스포네이트; 헤파라나제 억제제; 생물학적 반응 변형제; Ras 발암성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아제 억제제, 기질 메탈로프로테인아제 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 또는 프로테아좀 억제제; Flt-3의 활성을 표적화, 저하 또는 억제하는 약제; HSP90 억제제; 항-증식 항체; HDAC 억제제; 세린/트레오닌 mTOR 키나제의 활성/기능을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물; 소마토스타틴 수용체 길항제; 항-백혈병 화합물; 종양 세포 손상 접근; EDG 결합제; 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제; S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제; VEGF 또는 VEGFR의 모노클로날 항체; 광선역학요법; 혈관생성억제 스테로이드; 코르티코스테로이드를 함유하는 이식물; AT1 수용체 길항제; 및 ACE 억제제로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 제약학적 활성 약제

를 포함하는 제약학적 제제를 제공한다.

다른 바람직한 구현양태에서, 본 발명은

(a) 화학식 II의 화합물

<화학식 II>

[상기 식에서,

R₁ 및 R₅는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 카르복실, 카르바모일, N-저급 알킬카르 바모일, N,N-디-저급 알킬카르바모일 또는 니트릴이고; R₂ 및 R₄는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 저급 알카노일 또는 아로일, 또는 생리학적 조건 하에서 제거될 수 있는 라디칼이고; R₃은 R₆R₇N-C(O)-저급 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, N-저급 알킬아미노에 의해 치환된 아릴-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 피롤리디노, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고,

(b) 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성 약제; 알킬화 제; 항-신생물 항-대사산물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/저하하는 화합물; 및 항-혈 관형성 화합물로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 제약학적 활성 약제

를 포함하는 제약학적 제제를 제공한다.

성분 (a) 및 (b)의 임의의 조합물, 이러한 2개의 성분들을 투여하는 것을 포함하는 온혈 동물의 치료 방법, 동시에 사용하거나 별도로 사용하거나 또는 순차적으로 사용하기 위해서 이러한 2개의 성분들을 포함하는 제약학적 조성물, 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료를 위하거나 또는 이러한 목적을 위한 제약학적 제제의 제조를 위한 조합물의 용도, 또는 성분 (a) 및 (b)의 조합물을 포함하는 상업용 제품 (모두 상기 언급되거나 정의된 바와 같다)은 이하에서 본 발명의 조합물로서 일컬어질 것이다 (따라서, 이러한 용어는 적절한 경우 이 용어를 대체할 수 있는 각각의 구현양태를 가리킨다).

예를 들어, 동시 투여는 2 이상의 활성 성분을 가진 하나의 고정된 형태로, 또는 독립적으로 제형된 2 이상의 활성 성분을 동시에 투여함으로써 일어날 수 있다. 순차적 사용(투여)은 바람직하게는 조합물의 1종 (또는 그 이상)의 성분을 한 시점에 투여하고 다른 성분을 다른 시점에, 다시 말해서 만성적으로 시차를 둔 방식으로 투여하는 것을 의미하고, 그 결과 바람직하게는 조합물이 독립적으로 투여되는 단일 화합물에 비해 더 높은 효능을 나타낸다 (특히 상승작용을 나타낸다). 별도 사용 (투여)은 바람직하게는 조합물의 성분들을 상이한 시점에서 서로 독립적으로 투여하는 것을 의미하고, 바람직하게는 양쪽 화합물의 측정가능한 혈액내 수준의 중복도가 겹치는 방식으로 (동시에) 존재하지 않도록 성분 (a) 및 (b)가 투여되는 것을 의미한다.

또한, 2 이상의 순차적, 별도 및 동시 투여의 조합이 가능하고, 그 결과 조합물 성분-약물은, 바람직하게는 치료 효능에 미치는 상호 효과가 발견될 수 없을 정도로 큰 시간 간격으로 조합물 성분-약물이 독립적으로 사용될 때 발견되는 효과를 능가하는 연합 치료 효과를 나타내며, 상승 효과가 특히 바람직하다.

본원에서 사용된 용어 "진행의 지연"은, 상응하는 질환의 전구-형태가 진단되거나 또는 환자가 의학적 치료 동안의 상태에 있거나 상응하는 질환이 발생할 가능성이 있는 사고로부터 비롯된 상태에 있는 환자에서, 치료되어질 질환의 첫 번째 발병표시 또는 재발의 사전-단계 또는 초기에 환자에게 조합물의 투여가 이루어짐을 의미한다.

"연합 치료적 활성" 또는 "연합 치료 효과"는, 치료되는 온혈 동물, 특히 인간에서 (바람직하게는 상승적) 상호작용 (연합 치료 효과)를 나타내는 시간 간격으로 별도로 (만성적으로 시차를 둔 방식으로, 특히 순서-특이적 방식으로) 화합물을 제공할 수도 있음을 의미한다. 이것이 실태인지의 여부는, 특히 양쪽 화합물들이 적어도 특정한 시간 간격 동안에 치료되는 인간의 혈액에 존재함을 보여주는 혈액내 수준을 추적함으로써 결정될 수 있다.

"제약학적 유효"는 바람직하게는 증식성 질환의 진행에 대항하여 치료적으로 또는 더 넓은 의미에서 예방적으로 유효한 양에 관련된다.

본원에서 사용된 용어 "상업용 패키지" 또는 "제품"은, 상기 정의된 성분 (a) 및 (b)를 독립적으로 또는 특징적인 양의 성분(a) 및 (b)를 가진 상이한 고정된 조합물을 사용함으로써, 다시 말해서 동시에 또는 상이한 시점에 투여할 수 있 다는 의미에서 "부분들의 키트"를 정의한다. 또한, 이러한 용어는 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료에서 동시, 순차적 (만성적으로 시차를 둔, 시간-특이적 순서로, 우선적으로) 또는 (덜 바람직하게는) 별도 사용을 위하여 지침서와 함께 활성 성분으로서 성분 (a) 및 (b)를 포함하는 (특히, 조합하는) 상업용 패키지를 포함한다. 부분들의 키트의 부분들은 예를 들어 동시에 또는 만성적으로 시차를 두어, 다시 말해서 상이한 시점에, 부분들의 키트의 어느 부분에 대해서 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, (표준 방법에 따라 결정될 수 있듯이) 부분의 조합 사용에 의해 치료되는 질환에 미치는 효과가 조합물 파트너(a) 및 (b)의 단지 어느 하나를 사용함으로써 수득되는 효과에 비해 크도록 시간 간격을 선택한다. 조합된 제제로 투여되어지는 조합물 파트너(a) 대 조합물 파트너(b)의 총량의 비율은, 예를 들어 치료되어지는 환자 소-집단의 요구 또는 환자의 특정한 질환, 연령, 성별, 체중 등에 기인할 수 있는 단일 환자의 상이한 요구에 대처하기 위하여 다양하게 변할 수 있다. 바람직하게는, 적어도 하나의 유리한 효과, 예를 들어 조합물 파트너 (a) 및 (b)의 효과를 상호 증진시키는 효과, 특히 조합물이 아닌 개별 약물로의 치료에서 허용되는 것보다 낮은 투여량의 각각의 조합된 약물에 의해 달성될 수 있는 첨가 이상의 효과가 존재하며, 예를 들어 조합물 파트너 (성분) (a) 및 (b)의 한쪽 또는 양쪽의 비-효과적인 투여량에서 추가의 유리한 효과, 예를 들어 낮은 부작용 또는 조합된 치료 효과를 일으키고, 매우 바람직하게는 조합물 파트너(a) 및 (b)의 강한 상승작용을 일으킨다.

성분 (a) 및 (b)의 조합물 및 상업용 패키지를 사용하는 양쪽 경우에, 동시, 순차적 및 별도 사용의 어떠한 조합이라도 또한 가능하고, 이것은 성분 (a) 및 (b)를 한 번에 동시에 투여하고, 이어서 이후에는 낮은 숙주 독성을 가진 단지 1종의 성분을 만성적으로, 예를 들어 3 내지 4주 이상 동안 매일 투여로 투여하고 다른 성분 또는 양쪽 성분들의 조합을 이후의 시점 (최적의 항-종양 효과를 위한 이후의 약물 조합 치료 과정에서)에서 투여할 수 있음을 의미한다.

또한, 본 발명의 조합물은 다른 처리, 예를 들어 수술적 시술, 온열요법 및/또는 방사선 요법과의 조합으로 적용될 수 있다.

본 발명에 따른 제약학적 조성물은 통상적인 수단에 의하여 제조될 수 있고, 치료 유효량의 VEGF 억제제 및 1종 이상의 제약학적 활성 약제를 단독으로 또는 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체, 특히 장내 또는 비경구 적용을 위해 적절한 담체와의 조합물로 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에게 경구 또는 직장과 같은 장내 및 비경구 투여하기 위해 적절한 것이다.

제약학적 조성물은 약 0.00002 내지 약 100％, 특히 예를 들어 사용 준비된 주입 희석액의 경우에 0.0001 내지 0.02％, 또는 예를 들어 주사 또는 주입 농축물 또는 특히 비경구 제제의 경우에 약 0.1％ 내지 약 95％, 바람직하게는 약 1％ 내지 약 90％, 더욱 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％의 활성 성분 (각각의 경우에 중량 기준)을 포함한다. 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 앰풀, 바이알, 당의정, 정제, 주입 주머니 또는 캡슐의 형태일 수 있다.

본 발명의 제제에서 사용된 각각의 조합물 파트너의 유효 투여량은 특정한 화합물 또는 사용된 제약학적 조성물, 투여 방식, 치료되는 상태 및 치료되는 상태의 중증도에 의존하여 변할 수도 있다. 통상적인 기술의 내과의사, 임상학자 또는 수의사라면, 상태의 진행을 예방하거나 치료하거나 억제하기 위해 필요한 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "조합된 제제"는, 상기 정의된 것과 같은 조합물 파트너 (a) 및 (b)가 독립적으로 투여될 수 있거나, 또는 특징적인 양의 조합물 파트너 (a) 및 (b)와의 상이한 고정된 조합물을 사용함으로써, 다시 말해서 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 점에서, 특히 "부분들의 키트"를 한정한다. 이어서, 부분들의 키트의 부분들을 예를 들어 동시에 투여하거나 또는 만성적으로 시차를 두어, 다시 말해서 상이한 시점에, 부분들의 키트의 부분들에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 경구 투여를 위해 적절한 형태로 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸, 예를 들어 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 환자가 충실성 종양 질환을 위한 화학요법을 받고 있는 동안에 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸, 예를 들어 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하기 위한 지침서를 포함하는 상업용 패키지를 더욱 포함한다.

또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료 및 증식성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 조합물 요법은 유동성 종양 질환의 치료를 위해 특히 유용하다. 용어 "유동성 종양 질환"은 예를 들어 급성 림프모세포성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 림프종, 다발 골수종 및 골수형성이상증후군을 의미한다.

본 발명의 조합 요법은 충실성 종양 질환의 치료를 위해 특히 유용하다. 용어 "충실성 종양 질환"은 특히 간암, 예를 들어 간세포 암종, 신장암, 유방암, 난소암, 결장암, 예를 들어 진행성 직장결장 암, 및 일반적으로 GI 관, 예를 들어 위장암, 자궁경부암, 폐암, 특히 소-세포 폐암 및 비-소-세포 폐암, 머리 및 목 암, 방광 암, 전립선 암, 카포시 육종, 유암종 종양 및 유암종 증후군을 의미한다. 본 조합물은 충실성 종양 및 유동성 종양의 성장을 억제하고 이러한 종양의 전이 성장을 방지하는데 적합하다.

본원에서 사용된 용어 "유암종 종양"은, 세포가 장 전체 및 주요 기관지에 걸쳐 주로 산재하는 장크롬친화성 세포로부터 비롯된 신경내분비 종양에 관련된다. 유암종 종양에 의해 합성된 펩티드는 5-히드록시트립타민 및 5-히드록시트립토판을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "유암종 증후군"은, 증상이 피부 홍조, 설사 및 촉지성 복부 덩어리 또는 간비대를 포함하는 질환, 특히 진행성 질환의 소견에 관련된다. 상기 질환에서 5-히드록시인돌아세트산 (5-HIAA)의 뇨 농도는 전형적으로 종양 부피에 직접 관련되고 생존 가능성과 상관관계를 갖는다. 24시간 당 8 mg 초과의 5-HIAA 수준은 유암종 증후군의 모든 경우의 75％에서 민감하게 측정된다. 증후군의 다른 표시인자는 증가된 혈장 세로토닌 수준, 특히 약 250, 특히 350 ng/ml 초과의 혈장 세로토닌 수준이다.

본원에서 사용된 용어 "전이 성장"은 종양의 전이성 확산 및 암 환자의 다른 기관에서 미소전이의 성장 및 발생을 포함한다.

조합물 파트너(a) 및 (b)에 관한 언급은 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.

(a) 화학요법에서 공지된 1종 이상의 항-신생물 약제 및 (b) 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸, 예를 들어 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 임의로 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 활성 성분이 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재하는 조합물이 이하에서 본 발명의 조합물로서 언급될 것이다.

증식성 질환의 성질은 다인성이다. 특정한 상황 하에서, 상이한 작용 메카니즘을 가진 약물들을 조합할 수도 있다. 그러나, 상이한 작용 양상을 가진 약물의 조합을 고려하는 것이 반드시 유리한 효과를 가진 조합물을 이끌어 내는 것은 아니다.

더욱 놀라운 것은, 본 발명의 조합물에서 사용되는 제약학적 활성 성분의 단지 1종 만을 적용하는 단독요법에 비하여, 본 발명의 조합물의 생체내 투여가 유리한 효과, 특히 상승 치료 효과, 예를 들어 신생물 형성 또는 장기간의 종양 반응을 느리게 하거나 저지하거나 역전시키는 효과를 가져 올뿐만 아니라 놀라운 유리한 효과, 예를 들어 낮은 부작용, 개선된 삶의 질 및 저하된 사망율 및 이환율을 가져온다는 실험 결과이다.

본 발명의 조합물에서 사용된 각각의 조합물 파트너의 유효 투여량은 특정한 화합물 또는 사용된 제약학적 조성물, 투여 방식, 치료되는 병, 치료되는 병의 중증도에 의존하여 변할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 요법은, 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 포함한 여러 인자에 따라 선택된다. 통상적인 기술의 내과의사, 임상학자 또는 수의사라면 병의 진행을 막거나, 거스르거나 저지하기 위하여 요구되는 단일 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 독성을 갖지 않고 효능을 일으키는 범위 내에서 활성 성분의 농도를 달성하기 위한 최적의 정확성은, 표적 부위에 도달하는 활성 성분의 동역학을 기초로 하는 요법을 필요로 한다.

활성 성분의 투여량은 다양한 인자, 예컨대 활성 성분의 활성 및 작용 지속기간, 치료되는 병 또는 그의 증상의 중증도, 투여 방식, 온혈 동물 종, 성별, 연령, 체중 및/또는 온혈 동물의 개별 상태에 의존될 수 있다. 경구 투여의 경우에 매일 투여되는 투여량은 10 내지 대략 120 mg/kg, 특히 20 내지 대략 80 mg/kg이고, 대략 40 kg의 체중을 가진 온혈 동물을 위하여 바람직하게는 대략 400 mg 내지 대략 4,800 mg, 특히 대략 800 mg 내지 3,200 mg을 2 내지 12회 개별 투여량으로 편리하게 나누어 투여한다. 그러나, 다른 투여 계획도 효과적일 수 있고 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 조합물에서, 화학요법 동안에 그리고 화학요법에 이어서, 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸, 예를 들어 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 연속 기준으로, 예를 들어 매일 제공할 수 있다. 500 mg 내지 4000 mg 범위의 1일 경구 투여량, 예를 들어 500 mg/일 내지 2000 mg/일, 특히 1000, 1500 또는 2000 mg/일 범위의 투여량이 의도된다. 그러나, 다른 투여 계획도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸을 염 형태로 투여할 때, 등량의 유리 염기가 투여되도록 상기 1일 경구 투여 범위가 조절된다.

본 발명의 조합물에서 사용되는 조합물 파트너가 단일 약물로서 시판되는 형태로 적용될 때, 그들의 투여량 및 투여 방식은 달리 언급되지 않는다면 여기에 기재된 유리한 효과를 일으키기 위하여 각각의 상업용 약물의 포장 삽입물에 제공된 정보에 따를 수 있다.

카르보플라틴은 대략 매 4 내지 6주마다 약 100 내지 400, 예를 들어 200 mg/m² 체 표면의 투여량 범위로 인간에게 정맥내 투여될 수도 있다.

옥살리플라틴은 대략 매 2 내지 3주마다 약 25 내지 135, 예를 들어 45 또는 85 mg/m² 체 표면의 투여량 범위로 인간에게 정맥내 투여될 수도 있다.

시스플라틴은 대략 매 3주마다 약 25 내지 100 mg/m²의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

토포테칸은 약 1 내지 5 mg/m² 일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

이리노테칸은 약 50 내지 350 mg/m² 일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 도 있다.

파드로졸은 약 0.5 내지 약 10 mg/일, 바람직하게는 약 1 내지 약 2.5 mg/일의 투여량 범위로 인간에게 경구 투여될 수도 있다.

엑세메스테인은 약 5 내지 약 200 mg/일, 바람직하게는 약 10 내지 약 25 mg/일의 투여량 범위로 인간에게 경구 투여될 수도 있거나, 또는 약 50 내지 500 mg/일, 바람직하게는 약 100 내지 약 250 mg/일의 투여량 범위로 비경구 투여될 수도 있다. 약물을 별도의 제약학적 조성물로 투여해야 한다면, 이것은 GB 2,177,700호에 개시된 형태로 투여될 수 있다.

포르메스테인은 약 100 내지 500 mg/일, 바람직하게는 약 250 내지 약 300 mg/일의 투여량 범위로 인간에게 비경구 투여될 수도 있다.

아나스트로졸은 약 0.25 내지 20 mg/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2.5 mg/일의 투여량 범위로 인간에게 경구 투여될 수도 있다.

아미노글루테미드는 약 200 내지 500 mg/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

타목시펜은 약 10 내지 40 mg/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

빈블라스틴은 약 1.5 내지 10 mg/m²/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

빈크리스틴 설페이트는 약 0.025 내지 0.05 mg/kg 체중*주일의 투여량 범위 로 인간에게 비경구 투여될 수도 있다.

비노렐빈은 약 10 내지 50 mg/m²/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

에토포시드는 약 25 내지 115 mg/m²/일, 예를 들어 56.8 또는 113.6 mg/m²/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

테니포시드는 대략 매 2주 마다 약 75 내지 150 mg의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

독소루비신은 약 10 내지 100 mg/m²/일, 예를 들어 25 또는 75 mg/m²/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

에피루비신은 약 10 내지 200 mg/m²/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

이다루비신은 3 일 동안에 약 0.5 내지 50 mg/m²/일, 예를 들어 8 mg/m²/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

미톡산트론은 약 2.5 내지 25 mg/m²/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

파클리탁셀은 약 50 내지 300 mg/m²/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

알렌드론산은 약 5 내지 10 mg/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

클로드론산은 예를 들어 약 750 내지 1500 mg/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

에트리돈산은 약 200 내지 400 mg/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

이반드론산은 매 3 내지 4주 마다 약 1 내지 4 mg의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

리세드론산은 약 20 내지 30 mg/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

파미드론산은 매 3 내지 4주 마다 약 15 내지 90 mg의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

틸루드론산은 약 200 내지 400 mg/일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

비칼루타미드는 약 25 내지 50 mg/m²일의 투여량 범위로 인간에게 투여될 수도 있다.

아드리아마이신은 1일 100 내지 1500 mg, 예를 들어 200 내지 1000 mg/일, 예컨대 200, 400, 500, 600, 800, 900 또는 1000 mg/일의 범위로 투여될 수도 있고, 1일 1회 또는 2회 투여로 투여된다.

5-FU는 1일 100 내지 1500 mg, 예를 들어 200 내지 1000 mg/일, 예컨대 200, 400, 500, 600, 800, 900 또는 1000 mg/일의 범위에서 적절한 투여량으로 투여될 수도 있고, 1일 1회 또는 2회 투여로 투여된다.

캄포테신은 1일 100 내지 1500 mg, 예를 들어 200 내지 1000 mg/일, 예컨대 200, 400, 500, 600, 800, 900 또는 1000 mg/일의 범위에서 적절한 투여량으로 투여될 수도 있고, 1일 1회 또는 2회 투여로 투여된다.

5-아자시티딘은 1일 100 내지 1500 mg, 예를 들어 200 내지 1000 mg/일, 예컨대 200, 400, 500, 600, 800, 900 또는 1000 mg/일의 범위에서 적절한 투여량으로 투여될 수도 있고, 1일 1회 또는 2회 투여로 투여된다.

토무덱스 (랄티트렉세드, 아스트라제네카 파마슈티칼스, 미국 델라웨어주 윌밍턴)는 제조업자의 지시에 따라 투여될 수 있다.

레날리도미드 및 CC-5013으로 알려진 레브리미드는 셀진(Celgene)에 의해 시판되고, 2004년에 도입된 탈미도미드의 유도체이다. 이것은 처음에는 탈리도미드가 허용된 치료요법이었던 다발 골수종의 치료제로서 간주되었으나, 골수형성이상증후군으로 알려진 혈액계 장애에서 효능이 밝혀졌다.

티르포스틴, 특히 아다포스틴은 바람직하게는 온혈 동물, 특히 인간에게 약 1 내지 6000 mg/일, 더욱 바람직하게는 25 내지 5000 mg/일, 가장 바람직하게는 50 내지 4000 mg/일의 범위의 투여량으로 투여된다. 달리 언급되지 않는 한, 화합물은 바람직하게는 1일 당 1 내지 5회, 특히 1 내지 4회 투여된다.

장내 또는 비경구 투여를 위한 조합 요법을 위한 제약학적 제제는 단위 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐 또는 좌약, 및 추가의 앰풀 형태의 제제이다. 달리 표시되지 않는 한, 이러한 제형은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 통상적인 혼합, 입상화, 당의, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 다수의 투여 단위의 투여에 의해 필요한 유효량이 달성될 수 있기 때문에, 각각의 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 조합물 파트너의 단위 함량은 그 자체가 유효량을 구성할 필요는 없는 것으로 이해된다. 당업자라면 조합물 성분의 적절한 제약학적 유효량을 결정할 능력을 갖는다.

바람직하게는, 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이 정제, 캡슐 또는 시럽의 형태로 경구 제약학적 제제로서, 또는 적절하다면 비경구 주사제로서 투여된다.

경구 투여를 위한 조성물을 제조함에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제를 사용할 수도 있다. 제약학적으로 허용가능한 담체는 전분, 당, 미세결정성 셀룰로스, 희석제, 입상화제, 윤활제, 결합제, 붕해제를 포함한다.

활성 성분의 용액 및 현탁액, 특히 등장성 수용액 또는 현탁액은 활성 성분의 비경구 투여를 위해 유용하고, 예를 들어 활성 성분을 단독으로 또는 제약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 만니톨과 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우에, 사용 전에 용액 또는 현탁액을 제조하는 것이 가능하다. 제약학적 조성물은 살균될 수 있고/있거나 부형제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압을 조절하기 위한 염류 및/또는 완충제를 포함할 수도 있고, 자체 로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조한다. 용액 또는 현탁액은 점도-증가 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함할 수도 있다. 오일 중 현탁액은 오일 성분으로서 주사 목적을 위해 통상적인 식물성, 합성 또는 반-합성 오일을 포함한다.

등장성 약제는 당 기술분야에 공지된 것들, 예를 들어 만니톨, 덱스트로스, 글루코스 및 염화나트륨으로부터 선택될 수도 있다. 주입 제형을 수성 매질로 희석할 수도 있다. 희석제로서 사용된 수성 매질의 양은 주입 용액 중에서 활성 성분의 적절한 농도에 따라 선택된다. 주입 용액은 산화방지제와 같이 정맥내 투여되는 제형에서 일반적으로 사용되는 다른 부형제를 함유할 수도 있다.

본 발명은 또한, 본원에서 사용된 바와 같이, 상기 정의된 것과 같은 조합물 파트너 (a) 및 (b)가 독립적으로 투여될 수 있거나, 또는 특징적인 양의 조합물 파트너 (a) 및 (b)와의 상이한 고정된 조합물을 사용함으로써, 다시 말해서 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 점에서, 특히 "부분들의 키트"를 한정하는 "조합된 제제"에 관한 것이다. 이어서, 부분들의 키트의 부분들을 예를 들어 동시에 투여하거나 또는 만성적으로 시차를 두어, 다시 말해서 상이한 시점에, 부분들의 키트의 부분들에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여할 수 있다. 조합된 제제로 투여되어지는 조합물 파트너 (a) 대 조합물 파트너(b)의 총 량의 비율은, 예를 들어 치료되어지는 환자 소-집단의 요구 또는 환자가 경험하는 부작용의 심각성을 근거로 한 개별 환자의 요구에 대처하기 위하여 다양하게 변할 수 있다.

본 발명은 특히

(a) 철 킬레이터의 1종 이상의 단위 투여 형태, 및

(b) 제약학적 활성 약제의 1종 이상의 단위 투여 형태

를 포함하는 조합된 제제에 관한 것이다.

본 발명의 하나의 목적은, 증식성 질환에 대한 연합 치료 유효량의 본 발명의 조합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제공하는 데 있다. 이러한 조성물에서, 조합물 파트너 (a) 및 (b)는 1개의 조합된 단위 투여 형태 또는 2개의 별개 단위 투여 형태로 함께, 차례차례 또는 별도로 투여될 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 고정된 조합물일 수도 있다.

조합물 파트너 (a) 및 (b)의 별도 투여를 위한 제약학적 조성물 및 고정된 조합물, 다시 말해서 본 발명에 따른 적어도 2개의 조합물 파트너(a) 및 (b)를 포함하는 단일 생약 조성물로 투여하기 위한 제약학적 조성물은 공지된 방법으로 제조될 수 있고, 치료 유효량의 1종 이상의 약리학적 활성 조합물 파트너 단독 또는 특히 장내 또는 비경구 적용을 위해 적절한 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체와의 조합물을 포함하여, 사람을 포함한 포유동물 (온혈 동물)에게 경구 또는 직장과 같은 장내 투여 및 비경구 투여에 적절하다.

신규의 제약학적 조성물은 예를 들어 약 10％ 내지 약 100％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％의 활성 성분을 함유한다. 장내 또는 비경구 투여를 위하여 조합 요법을 위한 제약학적 제제는 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 당의정, 정제, 캡슐 또는 좌약 및 추가로 앰풀의 형태이다. 달리 표시되지 않는다면, 이들은 자체로 공지된 방법으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 입상화, 당의, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 다수의 투여 단위의 투여에 의하여 필요한 유효량에 도달될 수 있기 때문에, 단위 투여 형태의 각각의 투여량에 함유된 조합물 파트너의 단위 함량이 그 자체로 유효량을 구성할 필요가 없다는 것을 이해할 것이다.

치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약학적 조성물은 WO 97/49395 (1997년 12월 31일 공개) 및 미국 특허 6,465,504호에 기재되어 있다. 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 포함하는 분산성 정제는 국제 특허 출원 WO 2004/035026 (2004년 4월 29일 공개) 및 WO 2005/097062 (2005년 10월 20일 공개)에 기재되어 있다.

본 발명의 추가의 측면은, 충실성 종양 질환, 예를 들어 간암, 특히 간세포 암종을 앓고 있는 환자의 치료를 위하여, 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸, 예를 들어 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 개선된 요법의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 요법에 따르면, 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸, 예를 들어 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산, 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 1일 1회 공지된 투여 요법에 비해 감소된 양으로 1일 2회 이상, 예를 들어 1일 2회 또는 3회 투여한다. 대안적으로, 본 발명은 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸, 예를 들어 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 50 mg/일 내지 4200 mg/일의 범위, 특별하게는 1200 mg/일 내지 1300 mg/일, 특히 1250 mg/일의 투여량으로 1일 1회 투여하는 치료 요법을 포함한다.

본 발명의 한가지 측면에 따르면, 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸, 예를 들어 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]-트리아졸-1-일]벤조산을 매일 단독으로 또는 다른 요법, 예를 들어 화학요법 동안 및 다른 요법에 이어서 제공한다. 300 mg 내지 4000 mg, 예를 들어 300 mg/일 내지 2000 mg/일 또는 300 mg/일 내지 1000 mg/일, 특히 300, 500, 750, 1000, 1500 또는 2000 mg/일 범위의 1일 경구 투여량이 매일 요법에서 제약학적 유효량으로서 의도된다.

치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸, 예를 들어 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 제약학적으로 허용가능한 염으로 투여할 때, 동량의 유리 염기 (즉, 상기 기재된 양에 동등한 양)를 투여한다. 본 출원에서, 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸, 예를 들어 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산에 관한 언급은 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 것으로 해석된다.

본 발명의 다른 측면은 서로 자유롭게 조합될 수 있다. 예를 들어, 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸, 예를 들어 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 1일 기초로 또는 1일 2회 투여함으로써, 신장암 환자 또는 다른 종양 유형을 가진 환자를 치료할 수 있다. 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸, 예를 들어 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 투여하는 개선된 요법을 단독요법으로 또는 조합 요법으로 적용할 수 있고, 다시 말해서 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸, 예를 들어 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 투여한다. 조합 치료법으로서, 여기에 기재된 것과 같이 1일 1회 또는 2회 기준으로 투여하고, 다른 치료제 또는 치료제들을 기정의 투여 요법에 따라 투여한다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 스트라타플라틴 및 ZD0473으로 구성된 군에서 선택된 백금 화합물을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

추가의 구현양태에서, 본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 카르보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴으로 구성된 군에서 선택된 백금 화합물을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

다른 추가의 구현양태에서, 본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 시스플라틴을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 토포테칸, 이리노테칸, 캄프토테신, 예를 들어 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148로 구성된 군에서 선택되는 토포이소머라제 I 억제제를 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 아타메스테인, 엑세메스테인, 포르메스테인, 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스테인, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드 로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸로 구성된 군에서 선택되는 아로마타제 억제제를 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드로 구성된 군에서 선택되는 항-에스트로겐을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 리포좀 제제를 포함한 독소루비신, 예를 들어 카엘릭스(CAELYX)^TM, 리포좀 제제를 포함한 다우노루비신, 예를 들어 다우노좀(DAUNOSOME)^TM, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 피라루비신, 네모루비신, 미톡산트론, 로속산트론, 에토포시드 및 테니포시드로 구성된 군에서 선택되는 토포이소머라제 II 억제제를 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

한 구현양태에서, 본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 미토마이신 C의 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴, 빈크리스틴 설페이트, 비노렐빈, 디스코데몰리드, 콜히친 및 에포틸론 A, 에포틸론 B 또는 그의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 미세관 활성 약제를 포함하는 조합 물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 탈리도미드, 레날리도미드, TNP-470 및 SU5416으로 구성된 군에서 선택되는 항-혈관형성 화합물을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 탈리도미드, TNP-470 및 SU5416으로 구성된 군에서 선택되는 항-혈관형성 화합물을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트로 구성된 군에서 선택되는 고나도렐린 작용제를 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 비칼루타미드를 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산으로 구성된 군에서 선택되는 비포스포네이트를 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델) 및 테모졸라미드 (테모다르)로 구성된 군에서 선택되는 알킬화 제를 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, 겜시타빈, 5-아자시티딘, 데시타빈, 메토트렉세이트, 에다트렉세이트, 페메트렉세드, 류코보린 및 랄티트렉세드(토무덱스), 바람직하게는 5-FU, 류코보린 및 랄리트렉세드로 구성된 군에서 선택되는 항-신생물 항-대사산물을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

한 구현양태에서, 본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 5-플루오로우라실 (5-FU)을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

한 구현양태에서, 본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 류코보린을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

한 구현양태에서, 본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 랄티트렉세드 (토무덱스)를 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 및 CDC25, 예를 들어 오카다인산 또는 그의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 화합물을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 탈리도미드, 예를 들어 탈로미드(THALOMID)^TM, 레날리도미드, 예를 들어 레블리미드^(R), TNP-470 및 SU5416으로 구성된 군에서 선택되는 화합물을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 탈리도미드, 예를 들어 탈로미드(THALOMID)^TM, TNP-470 및 SU5416으로 구성된 군에서 선택되는 화합물을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 트라스트즈맵 (헤르셉틴(HERCEPTIN)), 트라스트즈맵-DM1, 에를로티닙(타르세바(TARCEVA)), 베바시즈맵 (아바스틴(AVASTIN)), 리툭시맵(리툭산(RITUXAN)), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]아미노]메틸]페닐-2E-2-프로펜아미드, 수베로일아닐리드 히드록삼산(SAHA), MS-275, FK 228 (구, FR901228), [4-(2-아미노페닐카르바모일)벤질]카르밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르, 부티르산, 피록사미드, 트리코스타틴 A, 옥삼플라틴, 아피시딘, 뎁시펩티드, 데푸데신, 트라폭신, N-히드록시-3-[4-({(2-히드록시-에틸)-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노}-메틸-페닐]-아크릴아미드 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염으로 구성된 군에서 선택되는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제를 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 레티논산, 토코페롤 또는 토코트리에놀로 구성된 군에서 선택되는 화합물을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) PI-88을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) FTY720을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) RAD, RAD001, CCI-779, ABT578, SAR543, 라파마이신, 라파마이신 유도체/유사체, AP23573, AP23841, 에베롤리무스(세르티칸(CERTICAN)), 시롤리무스(라파뮨(RAPAMUNE)), CCI-779 및 ABT578로 구성된 군에서 선택되는 세린/트레오닌 mTOR 키나제의 활성/기능을 표적화, 저하 또는 억제하는 화합물을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체, 겔다나마이신-관련 화합물 및 라디시콜로 구성된 군에서 선택되는 HSP90 억제제를 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) Ara-C, 6-머캡토퓨린(6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트로 구성된 군에서 선택되는 항-백혈병 화합물을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 셀렉코시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브(비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산 및 루미라콕시브로 구성된 군에서 선택되는 시클로옥시게나제 억제제를 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) L-744832, DK8G557 및 R115777 (자르네스트라(ZARNESTRA))로 구성된 군에서 선택되는 화합물을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) PS-341, MLN341, 보르테조밉 또는 벨케이드로 구성된 군에서 선택되는 프로테아좀 억제제를 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 디오반(DIOVAN)을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 텔로메스타틴을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 시바센(CIBACEN), 베나제프릴, 에나제프릴 (로텐신(LOTENSIN)), 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 페린 도프릴 및 트랜도라프릴로 구성된 군에서 선택되는 ACE 억제제를 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 바티마스타트, 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트(AG3340), 메타스타트(NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 및 AAJ996으로 구성된 군에서 선택되는 MMP 억제제를 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 벤가미드 또는 그의 유도체를 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) 파시레오티드, 란레오티드, 옥트레오티드 및 바프레오티드로 구성된 군에서 선택되는 소마토스타틴 수용체 길항제를 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 (b) (4-tert-부틸페닐)-94-피리딘-4-일메틸-이소퀴놀린-1-일)-아민, SU101, SU6668, GFB-111, PD180970, AG957, NSC 680410, PD173955, BMS354825, UCN01, 사핑골; BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신, 일모포신, RO 318220, RO 320432, GO 6976, 이시스 3521, LY 333531/LY 379196, PD 184352, QAN 697, 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루 오로메틸)페닐]벤즈아미드, 티르포스틴 A23/RG-50810, AG99, 티르포스틴 AG213, 티르포스틴 AG 1748, 티르포스틴 AG 490, 티르포스틴 B44, 티르포스틴 B44 (+)거울상이성질체, 티르포스틴 AG 555, AG 494, 티르포스틴 AG556, AG 957, 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르, NSC 680410, 아다포스틴, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180, 예를 들어 트라스트즈맵 (헤르셉틴^(R)), 세툭시맵, 이레사, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 에를로티닙 및 게피티닙으로 구성된 군에서 선택되는 화합물을 포함하는 조합물 또는 "조합된 제제"에 관한 것이다.

본 발명은 증식성 질환에 대한 연합 치료 유효량의 상기 언급된 것과 같은 조합물을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 증식성 질환의 치료용 약제의 제조를 위하여 상기 언급된 것과 같은 조합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 상기 언급된 것과 같은 조합물을 지침서와 함께 포함하는 상업용 패키지에 관한 것이다.

실시예 1: 4-[3,5- 비스 (2- 히드록시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸 -1-일]벤조산 (이하, 화합물 I)과 항- 신생물 약제의 조합을 통한 상승적인 항-증식 활성의 결정

시험관내에서 인간 간 종양 세포 HEP3B217 및 SKHEP1에 대하여, 화합물 I을 5-플루오로우라실, 미토마이신 C, 시스플라틴, 투모덱스 및 류코보린과 조합하여 상승적인 항-증식 활성에 관해 시험하였다. 일련의 표준 화학요법에 의해 양쪽 조합물 파트너와 화합물 I의 상승적인 항-증식 활성을 결정하였다. 시험된 2개의 상이한 종양 세포주에 대한 결과는 상당히 상이하였다. 12.0 μM보다 낮은 농도로 투여될 때, HEP3B217에서 화합물 I 항-증식 활성은 시험된 모든 화학요법에서 상승적이었다. 그러나, G-값에 의해 계산된 상승작용의 수준은 상이한 조합물 파트너에서 서로 다르고 시스플라틴에서 가장 현저하였다. 화합물 I 항-증식 활성은 SKHEP1 세포에서 훨씬 덜 상승적이고, 상승 작용 양상은 단지 시스플라틴 및 투모덱스에 대해서만 증명될 수 있었다. 그러나, 양쪽 화합물에 대하여, 조합 효과의 상승작용은 1.5 μM 미만 또는 3 μM 초과의 농도에서 증명되었다. 12.5 μM 초과의 투모덱스 또는 25.0 μM 초과의 시스플라틴 농도에서는 이러한 2개 화합물에서의 상승 작용이 관찰되지 않았다.

3. 재료 및 방법

3.1 재료

HEP3B217 및 SKHEP1 세포주 양쪽 모두는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC) (미국 미들랜드주 록빌)로부터 수득되었다. RPMI 1640 세포 배양 배지 및 FCS는 인비트로겐 (오스트레일리아 VIC 마운틴 워버리)에 의해 공급되었다. 세포적정 블루(CellTitreBlue) 시약은 프로메가 (오스트레일리아 NSW 아난데일)로부터 수득되었다. 세포 배양 재료는 표준 품질이고 상업적 원료로부터 수득되었다. 정밀 화학약품 및 시약은 고 순도로 입수가능하고 지방 공급업자로부터 구입되었다. 화합물 I은 후원인으로부터 제공되고, 원료, 동정 및 개별 성질에 관한 세부사항은 개 시되어 있는 한 생 데이터 화일에 보유된다. 5 플루오로우라실 (미국 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 게넨테크), 미토마이신 C, 시스플라틴, 류코보린 (브리스톨마이어스 스퀴브, 미국 뉴욕주 뉴욕) 및 투모덱스 (아스트라제네카 파마슈티칼스, 미국 델라웨어주 윌밍턴)를 세포 배양 배지에 희석하였다.

3.2 시험 화합물 제조

원액 (1 mg/mL)을 제조하기 위하여 화합물 I을 DMSO에 용해시켰다. 이 원액을 완전히 와류 혼합하고 세포 배양 배지에 희석하여 시험 웰 (50:50, v/v)에 첨가될 때 다단 희석(dilution series)을 위한 바람직한 출발 농도 (1.3 μM)를 만들었다. 5-플루오로우라실, 미토마이신 C, 시스플라틴, 투모덱스 및 류코보린을 세포 배양 배지에서 다단 희석을 위해 필요한 출발 농도까지 희석하였다 (표 1 참조).

조합물 연구를 위해 사용된 시험물의 출발 농도
화합물	ICL670	5FU	류코베린	시스플라틴	미토마이신C	투모덱스
HEP3B2.1-7
최고 농도 [μM]	50.00	20.00	50.00	20.00	30.00	50.00

SK-HEP-1 (P4)
최고 농도 [μM]	50.00	1.00	50.00	10.00	1.50	1.50

3.3 화합물 투여, 계획 및 요법

양쪽 세포주를 10％ FCS를 함유하는 RPMI 1640 세포 배양 배지에서 배양하였다. 세포 배양 배지를 페니실린/스트렙토마이신 (50 IU/mL, 50 ㎍/mL 최종 농도)을 보충하였다. 양쪽 세포주를 96 웰 마이크로적정 플레이트에서 웰 당 50 ㎕ 배지에 800 세포/웰로 접종하였다. 접종 후 24시간에 시험 화합물(들)을 함유하는 50 ㎕의 세포 배지를 각각의 웰에 첨가하였다. 단일 화합물로서 또는 요구되는 비율의 농도의 하나로서 시험 화합물을 첨가하였다 (도 1은 단일 화합물 또는 조합물에 대해 희석 계획 (체커판 접근법)을 상세히 나타낸다). 배양 혼합물에서 최종 DMSO 농도는 최고 농도 시험물에 대해 0.05％ (v/v) 미만이고, 낮은 농도 시험물에 대해 더 낮았다. 형광측정 알라마르 블루 (세포적정 블루) 시험을 사용하여 세포의 증식을 평가하였다.

3.4 데이터 획득

시험 화합물을 함유하는 풀의 항-증식 활성을 결정하기 위하여 알라마르 블루 분석을 사용하였다. 비처리 세포를 성장 대조로서 사용하였다. 96웰 마이크로적정 플레이트에서 2개의 동일한 설비를 사용하여 데이터를 중복하여 평가하였다. 각각의 플레이트를 따로따로 분석하고, 상승 활성을 결정하기 위하여 약효등효도를 계산하였다 (도 2 및 3). 또한, 하기 방정식을 사용하여 g 값을 계산하였다: g=Ac/Ae + Bc/Be (여기서, A+B 및 A 또는 B 단독은 동일하게 효과적인 농도 (예를 들어 IC₅₀)이고, Ac는 B와 조합된 A의 농도이고 Bc는 A와 조합된 B의 농도이고, Ae는 A 단독의 농도이고 Be는 B 단독의 농도이다). g 값은 2개의 조합물 파트너의 상호작용의 수준을 나타낸다. 1 미만의 g 값은 상승작용을 나타내고 1 초과의 g 값은 길항작용을 나타내고 g 값 = 1은 첨가 효과를 나타낸다. 범주 사이의 경계는 불분명하고, 명확한 결정 점이라기 보다는 경향으로서 이해되어야 한다. 그러나, g 값이 낮을수록 상승 효과가 더 높다.

3.5 알라마르 블루 분석

알라마르 블루를 기초로 한 세포적정블루 분석은, 배양액에서 레사즈린을 레조루핀으로 환원시키는 세포의 능력을 측정함으로써 세포 생육성을 나타내고, 이에 의해 형광 신호의 강도는 살아있는 세포의 수에 직접적으로 비례하고 세포 증식의 간접적인 지시자이다.

예비 실험을 기초로 하여, 양쪽 세포주의 배양물을 96웰 마이크로적정 플레이트에서 0.8×10³ 세포/웰로 접종하였다. 24시간 후에 세포를 72시간 동안 단일 화합물 또는 2개의 시험 화합물의 조합물과 함께 배양하였다. 세포적정블루 시약 (20 ㎕/웰)의 첨가 및 단시간 혼합 후에, 스펙트라맥스 M2 마이크로플레이트 판독기 (몰리큘러 디바이시스(Molecular Devices), 오스트레일리아 VIC 서레이 힐스)를 사용하여 형광성을 측정하기 전에 (560/590 nm의 Ex/Em) 세포를 추가 4시간 동안 배양하였다.

4. 결과

화합물 I의 항-증식성 활성을, 5-플루오로우라실, 미토마이신 C, 시스플라틴, 투모덱스 및 류코보린과 같은 표준 화학요법과 조합하여 시험하였다. 화합물 I을 50 μM에서 시작하여 1:2의 연속 희석에 의하여 9개 농도에서 시험하였다. 표 1에 나타낸 출발 (최고) 농도를 사용하여 1:2의 7개 연속 희석으로 진행하여 8개 농도에서 모든 다른 화학요법을 시험하였다. 표준 화학요법과 조합되는 화합물 I의 상승 작용 양상을 평가하기 위하여, g 값 (방정식의 방법 항목 참조)을 계산하였다. g < 1 이라면, 상호작용은 상승적인 것으로 간주될 수 있다. g 값이 1과 같다는 것은 첨가 효과를 나타낸다. g 값이 1 초과라면, 조합된 약물의 상호작용이 길항적임을 나타낸다 (표 2 및 3, 도 1 및 2). g 값을 약효등효도에 그래프로 나타내었다 (약효등효 선 아래의 데이터 점은 상승적으로 작용하는 양쪽 약물의 조합된 농도를 나타내고, 약효등효 선 위의 데이터 점은 길항적으로 작용하는 양쪽 약물의 조합된 농도를 나타낸다). 그러나, 이러한 역치는 절대값이 아니고 오히려 동적인 양상으로 해석되어야 한다. 조합물 파트너의 최적 농도를 평가하기 위하여, 표면 반응 그래프를 그렸다. 각각의 연구를 1회 반복하였다.

SKHEP1 세포에서 항-증식 효능

화합물 I과 시스플라틴 또는 투모덱스의 조합물에 대해서만 항-증식 활성의 명백한 상승작용 (g < 1)이 관찰되었다 (표 2). 흥미롭게도, 양쪽 조합물 파트너에 대하여, ICL670에 대해 2개 범위의 농도가 항-증식 작용의 상승작용을 일으키는 것으로 나타난다 (25 μM 내지 3.25 μM, 및 0.78 μM 내지 0.20 μM). 또한, 화합물 I과 미토마이신 C의 조합물에 대하여, 3 μM보다 낮은 화합물 I의 농도에서 약간의 상승적 항-증식 활성 경향이 증명되었다. 표면 반응 그래프의 평가는, 화합물 I과 조합된 시스플라틴 또는 투모덱스의 농도가 상승 작용을 위해 적은 역할을 하는 반면, 단지 낮은 농도의 화합물 I이라도 상승 작용을 유도한다는 것을 밝히고 있다 (도 1, 패널 B 및 E).

HEP3B217 세포에서 항-증식 효능

SKHEP1에서의 작용과 비교하여, 화합물 I은 모든 시험된 표준 화학요법과 조합될 때 항-증식 활성의 상승작용을 유도하였다. 류코베린 및 미토마이신 C와의 조합에 대한 반복 연구는 알려지지 않은 이유로 실패하였다 (표 3, 회색으로 표시된 줄). 따라서, 화합물 I과 2개의 약물의 조합물에 대한 모든 결론을 주의해서 해석해야 한다. 화합물 I을 시스플라틴과 조합할 때 상승작용의 가장 강력한 유도가 관찰되었으며, 넓은 범위의 농도에 걸쳐서 시스플라틴과 조합된 12.5 μM 미만의 화합물 I의 농도가 상승 작용 양상을 일으켰다 (표 3 및 도 2, 패널 B: 약효등효도 및 g 값 그래프). 또한, 더 높은 농도의 시스플라틴과 조합된 낮은 농도의 화합물 I은 낮은 농도의 시스플라틴과 조합된 화합물 I에 비하여 더 높은 상승 효과를 일으켰다 (도 2, 패널 B: 표면 반응 그래프). 6.25 μM 내지 0.781 μM의 농도에서 미토마이신 C와 화합물 I의 조합 (표 3 및 도 2, 패널 D)은 상승 작용 양상을 나타내었다. 그러나, 시스플라틴에 비하여, 미토마이신 C의 농도는 상승 상호작용 수준에 영향을 덜 미친다. g 값이 1에 가까울 때, 화합물 I과 5-플루오로우라실의 조합에 의해 훨씬 덜 현저한 상승작용이 얻어졌다. 투모덱스는 첫 번째 연구에서 화합물 I의 낮은 농도 (<1.56 μM)에서 강력한 상승작용을 유도하였다. 그러나, 이것은 두 번째 연구에서 명백하게 입증될 수 없다 (표 3).

표준 조합 치료제 5-플루오로우라실, 미토마이신 C, 시스플라틴, 투모덱스 또는 류코보린과 조합된 화합물 I에 대하여, 비보팜(vivoPharm's)의 최적화된 체커판 분석을 사용하여 인간 SKHEP1 및 HEP3B217 간암 세포에서 시험관내에서 항-증식 활성의 상승작용 가능성을 결정하였다. 양쪽 세포주에서, 시스플라틴이 최고 수준의 상승작용을 유도한 다음, SKHEP1 세포에서 투모덱스가, 그리고 HEP3B217 세포에서 5-플루오로우라실이 상승작용을 유도하였다. 화합물 I은 인간 간암 세포주에서 상승적으로 증식을 억제할 수 있다. 상승작용의 관찰된 수준은 SKHEP1 세포에 비하여 HEP3B217 세포에서 훨씬 높았으며, 시스플라틴과의 조합에서 가장 현저하였다.

Claims

(a) 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 및 (b) 백금 화합물, 및 임의로 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 상기 활성 성분이 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재하는 조합물.
제1항에 있어서, 인체의 치료시에 동시에 사용하거나 별도로 사용하거나 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합물.
제2항에 있어서, (b) 백금 화합물이 카르보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴으로 구성된 군에서 선택되는 조합물.
제3항에 있어서, (b)가 시스플라틴인 조합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, (a)가 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]-트리아졸-1-일]벤조산인 조합물.
증식성 질환에 대한 연합 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물 및 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
증식성 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 지침서와 함께 포함하는 상업용 패키지.