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KR20020082212A - 전기방사 약제학적 조성물 - Google Patents

전기방사 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20020082212A
KR20020082212A KR1020027009477A KR20027009477A KR20020082212A KR 20020082212 A KR20020082212 A KR 20020082212A KR 1020027009477 A KR1020027009477 A KR 1020027009477A KR 20027009477 A KR20027009477 A KR 20027009477A KR 20020082212 A KR20020082212 A KR 20020082212A
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polymer carrier
solution
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프랑시스 이그네이시어스
존 엠. 발도니
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스미스클라인 비참 코포레이션
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Abstract

본 발명은 치료법에서 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 활성성분 및 약제학적으로 허용되는 중합체 캐리어를 함유하는 전기방사 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

전기방사 약제학적 조성물{ELECTROSPUN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
미립상 약물의 용해율은 표면적이 증가함에 따라, 즉 입자 크기가 감소함에 따라 증가할 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 미세하게 분할된 약물의 제조방법이 연구되어 왔으며, 약제학적 조성물에서 약물 입자의 크기 및 크기 범위를 조절하고자 하는 노력을 기울여 왔다. 예를들어, 건식분쇄기술을 사용하여 입자 크기를 감소시키고, 따라서 약물 흡수에 영향을 미치게 하였다. 그러나, 통상적인 건식분쇄에서는 문헌 (Lachman, et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2, "Milling", p. 45 (1986))에 언급된 바와 같이 물질이 분쇄챔버 상에서 굳는 경우에는 섬도 (fineness)의 한계가 100 미크론 (100,000 ㎚)의 부분에서 도달된다. 라크만 (Lachman) 등은 입자 크기를 더 감소시키는 경우에는 습식분쇄가 유리하지만, 응집 (flocculation)은 더 작은 입자크기 한계를 약 10 미크론 (10,000 ㎚)으로 제한한다고 지적하였다. 그러나, 오염과 관련한 문제로 인해서 약제학적 분야에서는 습식분쇄 쪽으로 편향되는 경향이 있다. 상업적인 에어제트 (airjet) 분쇄기술은 약 1 내지 50 ㎛ (1,000-50,000 ㎚) 정도로 낮은 평균입자크기 범위의 입자를 제공한다.
약제학적 조성물을 제조하는 그밖의 다른 기술에는 예를들어, 유화중합 중에 리포좀 또는 중합체에 약물을 부하시키는 방법이 포함된다. 그러나, 이러한 기술은 문제와 한계를 갖는다. 예를들어, 지용성 약물은 종종 적합한 리포좀을 제조하는 것이 필요하다. 또한, 약물투여단위를 제조하기 위해서는 허용할 수 없을 정도로 대량의 리포좀 또는 중합체가 종종 필요하다. 또한, 이러한 약제학적 조성물을 제조하는 기술은 복잡한 경향이 있다. 유화중합이 직면하는 주된 기술적 어려움은 제조공정의 말기에 독성일 수 있는 미반응 단량체 또는 개시제와 같은 오염물질을 제거하는 것이다.
미국특허 제 4,540,602 호 (Motoyama et al.)에는 습식분쇄기를 사용하여 수용성 고분자물질의 수용액 내에 분말화된 고체 약물이 기술되어 있다. 그러나, 모토야마 (Motoyama) 등은 이러한 습식분쇄의 결과로 약물은 직경이 0.5 .mu.m (500 ㎚) 또는 그 미만에서부터 5 .mu.m (5,000 ㎚) 까지의 범위의 미세하게 분쇄된 입자로 형성된다고 시사하고 있다.
미국특허 제 5,145,684 호 (Liversidge et al.)는 증가된 생체이용율을 위해서 습식분쇄에 의해서 생산된 400 ㎚ 미만의 입자크기를 갖는 분산성 결정성 약물 물질을 기술하고 있다.
EPO 275,796은 500 ㎚ 보다 작은 구형 입자의 형태로 물질을 함유하는 콜로이드성 분산시스템의 생산을 기술하고 있다. 그러나, 이 방법은 물질의 용액과 물질을 위한 혼화성 비용매를 혼합시킴으로써 일어나는 침전을 포함하며, 비결정성 나노입자의 형성을 야기시킨다. 또한, 입자를 제조하는 침전기술은 용매에 의해서 오염된 입자를 제공하는 경향이 있다. 이러한 용매는 종종 독성이며, 실용적이 되도록 약제학적으로 허용되는 수준까지 적절히 제거하는 것이 불가능하지는 않지만 매우 어려울 수 있다.
미국특허 제 4,107,288 호에는 생물학적 또는 약동학적 활성물질을 함유하는 10 내지 1,000 ㎚ 크기 범위의 입자가 기술되어 있다. 그러나, 입자는 매트릭스 상에 지지되거나 매트릭스 내에 통합된 활성물질을 갖는 거대분자의 가교된 매트릭스로 이루어진다.
중합체 내의 약물의 고체 분산액은 빈약한 수용성인 약물의 감소된 생체이용율의 문제를 다루는 연구가 수행되고 있다 [최근의 참조문헌: Serajuddin, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1999, 88(10), 1058].
큰 관심의 대상이 되는 분야는 소아, 노인 및 연하곤란이 있는 환자의 특정한 필요성을 목표로 하는 속용성 투약형이다.
미국특허 제 4,855,326 호는 당과 같은 용융방사성 캐리어 성분을 약제와 배합한 다음에 "솜사탕" 제조장치를 사용한 용융방사에 의해서 섬유 형태로 전환시키는 것을 기술하였다. 방사된 생성물은 압착된 각각의 단위 투약형으로 전환된다. 특정한 의약의 경우에는 캐리어 성분에 결합제를 첨가한다. 그 예로는 경구 투여,국소 적용, 멀티카메랄 (multicameral) 용기를 경유한 전신적 및 비전신적, 정맥내 및 근육내 주입의 경우가 제시된다. 모든 적용은 용매와의 접촉시에 용액내로 놀랍게도 빨리 유입되는 것을 이용한다.
미국특허 제 4,946,684; 5,298261; 5,466,464; 5,501,861; 5,762,961; 5,866.163 호는 관능적으로 허용되는 특성을 갖는 미각차폐된 속용성 투약형은 씹지 않거나 최소량의 물을 사용하여 환자의 구강내에서 빨리 붕해한다고 기술하고 있다.
미국특허 제 5,948,430 호는 구강내에 투여하면 즉시 수화성을 제공하고, 이어서 신속히 용해/붕해하는 중합체 필름 조성물을 기술하고 있다. 이것은 단지 가용성 약물에만 적용할 수 있다.
즉시 및 변형된 방출로서 폐내 송달하는 투약형이 활발하게 연구되고 있다.
미국특허 제 5,747,001 호에는 폐내 송달시의 에어로졸화 나노입자의 이점이 기술되어 있다.
WO 99/48476에는 흡입에 의해서 개선된 송달을 제공하기 위한 1.6 이상의 신장비 (elongation ratio)를 갖는 약물/캐리어 입자의 용도가 기술되어 있다. 이러한 입자는 SCF 기술에 의해서 생산되거나, 복잡한 침전방법에 의해서 생산된다. 전기방사는 더 큰 신장비를 갖는 나노입자의 생산을 위해서 직접적인 단계적 방법 (direct, scalable process)을 제공한다.
미국특허 제 5,985,309 호는 폐내 송달을 위해서 단백질 및 펩타이드를 함유하는 거대 다공성 생체분해성 미립구를 기술하고 있다.
속용성, 즉시방출, 지연방출, 변형방출과 같은 편리한 투약형이 제조방법을 변화시키지 않고도 적절한 중합체를 간단히 선택함으로써 생산될 수 있도록, 약물 나노입자가 균일하게 매립된 중합체 캐리어 매트릭스 내에서 나노입자의 증진된 생체이용율 및 나노섬유의 물리-화학적 특성을 조합시킴으로써 상기 투약형의 모든 긍정적인 속성을 제공하는 단순한 약제학적 조성물을 디자인하는 것이 바람직하다.
<발명의 요약>
본 발명의 한가지 목적은 점도증진제 및 섬유형성제로서 작용하는 고분자량중합체 캐리어의 존재하에서 약제학적으로 허용되는 활성성분 또는 성분들을 전기방사하는 방법이다. 전기방사 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 용액 또는 용융물로부터 이루어질 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 활성성분과 결합된 약제학적으로 허용되는 중합체 캐리어의 전기방사 섬유를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 직접적인 경구투여, 폐내 투여를 위해서, 또는 현탁액 또는 용액과 같은 투여용 액체 매질내에 또는 비경구/근육내 또는 공동내 주사에 의한 투여용 액체 매체내에 용해시키기 위한 것으로, 약제학적으로 허용되는 활성성분 및 약제학적으로 허용되는 중합체 캐리어를 함유하는 전기방사 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 약물 입자의 나노섬유 (nanofibers), 그의 제조방법 및 이들 나노섬유를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 약물 부위의 최대 생체이용율에 도달하도록 다양한 투약형을 디자인하는데 있어서 이러한 나노섬유의 용도에 관한 것이다.
도 1은 용액 또는 용융물 형태의 점성 약물/중합체 조성물을 전기방사하여나노섬유를 생산하는 과정을 나타낸 것이다.
도 2는 나부메톤 (nabumetone)의 나노입자에 대하여 표준화된 나부메톤 함유 나노섬유의 용해율을 나타낸 것이다.
도 3은 폴리옥스 (POLYOX?) 섬유와 함께 방사된 60％ w/w 나부메톤의 주사전자현미경 (SEM) 사진을 나타낸 것이다.
본 발명은 점도증진제 및 섬유형성제로서 작용하는 고분자량 중합체 캐리어를 약제학적으로 허용되는 성분 또는 약물과 함께 방사한 결과로 생산된 전기방사 섬유의 신규한 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "결합된 (integrated)"은 약물을 캐리어와 함께 결합시키거나, 혼합시키거나, 함께 섞거나, 또는 배합시키는 것을 의미한다. 이것은 전기방사 섬유 (직조 또는 부직)의 표면 상에서 피복되는 것은 아니다. 특히, 섬유는 바람직하게는 균일한 방식으로, 성분 및 캐리어를 둘다 함께 함유한다. 용액 또는 순수한/용융된 조성물의 불완전한 교반은 생성된 섬유에서 약간의 불균일성을 야기시킬 수 있는 것으로 인정되고 있지만, 전제조건은 약물과 캐리어를 후속단계에서 섬유에 적용하는 것이 아니라 함께 방사한다는 것이다.
본 발명의 전기방사 섬유는 나노미터 범위의 직경을 갖는 것으로 예상되며, 따라서 매우 큰 표면적을 제공한다. 이 방법은 큰 표면 대 용적비가 중요한 섬유를 생성시킨다. 증가된 표면적은 증가된 용해율을 유도할 수 있는 것으로 알려져있기 때문에 이러한 매우 큰 표면적은 빈약한 수용성 약물의 생체이용율에 현저한 영향을 미친다.
폐내 투여를 포함하는, 경구 또는 비경구 형태와 같은 적합한 투약형은 중합체 캐리어의 물리-화학적 특성 및 그들의 조절상태의 관점에서 이들 중합체 캐리어를 신중하게 고려하여 디자인될 수 있다. 그밖의 다른 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함시켜 약물 나노입자의 안정화 또는 탈응집 (de-agglomeration)을 개선시킬 수 있다. 약제학적 부형제는 또한 흡수증진제와 같은 다른 속성의 물질을 가질 수도 있다.
전기방사된 약제학적 투약형은 신속한 용해, 즉시, 지연형, 또는 지속성 및(또는) 박동성 (pulsatile) 방출특성과 같은 변형된 용해를 제공하도록 디자인될 수 있다.
활성성분의 미각차폐는 약물 부위와의 특이적 상호작용을 촉진시킬 수 있는 기능그룹을 갖는 중합체를 사용하여 성취될 수도 있다. 전기방사 투약형은 압착된 정제, 샤세 (sachet) 또는 필름으로 제조될 수 있다. 즉시, 지연 및 변형 방출시스템과 같은 통상적인 투약형은 본 기술분야에서 기술된 바와 같이 중합체 캐리어, 약물 배합물을 적절히 선택함으로써 디자인될 수 있다.
본 발명의 한가지 목적은 투여경로와는 무관하게 약물을 용이하게 생체이용할 수 있도록 중합체 나노섬유에 균일하게 매립된 약제학적으로 허용되는 약물 나노입자를 제공하는 것이다.
통상적으로 정전기 방사라고 불리우는 전기방사는 100 ㎚ 범위의 직경을 갖는 섬유를 생산하는 방법이다. 이 방법은 중합체 용액 또는 용융물에 고전압을 적용하여 중합체 제트 (jet)를 생성시키는 것으로 구성된다. 공기중에서 제트가 이동함에 따라 제트는 반발 정전기력하에서 신장되어 나노섬유를 생성시킨다. 이 방법은 1930년 이래로 문헌에 기술되어 왔다. 최적 특성을 가지며 천연 및 합성 둘다인 다양한 중합체를 적절한 조건하에서 전기방사하여 나노섬유를 제조하였다 (참조: Reneker et al., Nanotechnology, 1996, 7, 216). 이들 전기방사 나노섬유에 대해서는 공기필터, 분자복합체, 혈관이식편 및 창상드레싱과 같은 다양한 적용예가 제안되었다.
미국특허 제 4,043,331 호는 창상드레싱으로서의 용도를 목적으로 하는 반면에, 미국특허 제 4,044,404 호 및 미국특허 제 4,878,908 호는 보철장치에 대한 혈액 상화성 라이닝을 발생시키는 방향으로 수정되었다. 기술된 수불용성 중합체가 모두 본 명세서에서 사용하는데 약제학적으로 허용되는 것은 아니지만, 기술된 수용성 중합체는 약제학적으로 허용되는 것으로 믿어진다. 이들 특허에서의 제제중의 어떤 것도 활성성분을 갖는 전기방사 섬유의 실시예를 기술하지 않았다. 이들 특허는 활성부위가 적용부위에서 작용하고 "신체를 통해서 삼출하지 않도록" 활성부위를 고정화시킴으로써 제조되는 나노섬유의 표면상에서의 효소, 약물 및(또는) 활성탄소의 용도를 청구하고 있다.
EP 542514, 미국특허 제 5,311,884 호 및 미국특허 제 5,522,879 호는 압전기적 생체의학장치를 위한 방사섬유의 용도에 관한 것이다. 비닐리덴 플루오라이드와 테트라플루오로에틸렌의 공중합체로부터 유도된 것과 같은 불소화된 중합체의압전기적 특성은 본 명세서에서 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 중합체인 것으로 생각되지는 않는다.
미국특허 제 5,024,671 호는 봉합부위에 대한 약물의 직접 송달이 이루어지도록 하기 위하여 약물로 충진된 혈관이식물질로서 전기방사 다공성 섬유를 사용한다. 다공성 이식물질을 약물로 함침시키고 (전기방사되는 것은 아니다), 생체분해성 중합체를 가하여 약물 방출을 조정한다. 혈관이식편은 또한 폴리테트라플루오로에틸렌 또는 이들의 배합물과 같은 비-약제학적 허용성 중합체로부터 제조된다.
미국특허 제 5,376,116 호, 미국특허 제 5,575,818 호, 미국특허 제 5,632,772 호, 미국특허 제 5,639,278 호 및 미국특허 제 5,724,004 호는 전기방사 비-약물학적 허용성 중합체의 코팅 또는 라이닝을 갖는 보철장치의 한가지 형태 또는 또 다른 형태를 기술하고 있다. 전기방사 외부층은 '116 특허 (유방 인공삽입물에 대한 것)에 기술된 것과 같은 약물로 후처리된다. 그밖의 다른 특허는 동일한 기술 및 중합체를 기술하고 있지만, 내강내 이식편 또는 혈관내 스텐트 (stent)와 같은 다른 적용분야에 기술을 적용하였다.
따라서, 본 발명은 우선 활성성분(들) 및 약제학적으로 허용되는 중합체의 약제학적 조성물을 전기방사 섬유로 생산하는데 관한 것이다. 이 방법의 균일한 특성은 전체에 걸쳐서 약물의 나노입자가 분산되도록 하는 양의 섬유를 생산한다. 입자의 크기 및 분산의 품질은 약물의 큰 표면적을 규정한다. 약물의 증가된 표면적의 한가지 용도는 빈약한 수용성 약물의 경우에 생체이용율의 개선이다. 그밖의 다른 용도는 약물-약물 또는 효소적 상호작용을 감소시키는 것이다.
따라서, 본 발명은 약물, 바람직하게는 빈약한 수용성 약물의 생체이용율을 증진시키기 위해서 약물을 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 중합체 (또는 이들의 배합물)와의 배합물로 나노섬유의 형태로 사용하는데 관한 것이다.
본 발명은 또한, 활성성분과의 배합물로 전기방사 수용성 중합체를 함유하여 구강 또는 그밖의 다른 적합한 체강 내에서 단시간에 걸쳐서 신속한 방식으로 붕해하는 속용성 투약형에 관한 것이다. 구강내 환경에서 이것은 작은 미립상 물질을 생성하며, 이것은 물을 필요로 하지 않으면서 섭취될 수 있다.
속용성 투약형은 수용성이거나 수불용성인 약물을 포함할 수 있다. 신속한 작용의 발현은 속용성 투약형에 대한 필수조건은 아니다. 쓴맛의 약물인 경우에, 이것은 그 자신의 용해도 특성에 의해서 또는 중합체 코팅에 의해서 불용성 형태인 것이 이로울 수 있다. 따라서, 속용성 투약형의 주된 속성은 부형제가 구강내에서 신속하게 붕해하여 용이하게 삼킬 수 있게 약물 입자를 노출시킨다는 것이다. 이것이 사실이라면, 전기방사 중합체 (수용성) 나노섬유는 방사중에 약물과 전혼합시키거나, 속용성 투약형의 제작중에 후혼합시키는 것이 적합할 수 있다.
이 방법의 적용은 국소 송달을 위해서 약제학적으로 허용되는 약물을 혼입시키는데 사용될 수 있지만, 이것은 주로 경구, 정맥내, 근육내 또는 흡입 용법으로 지시된다.
본 명세서에서 사용된 것으로 약제학적으로 허용되는 성분, 활성물질 또는 약물은 포유동물, 바람직하게는 인간에게서 사용하기 위한 약물학적 활성을 갖는 활성성분을 포함하는 것을 의미한다. 약물학적 활성은 예방적이거나 질병상태의치료를 위한 것일 수 있다. 용법은 식물 또는 토양에 적용하기 위한 농업용 또는 살충제 용법을 포함하는 것을 의미한다. 창상 드레싱 또는 의복에서 국소치료로 직접 적용하기 위한 직조 또는 부직 직물인 전기방사 섬유의 용도는 또한 본 발명의 관점이 아니다. 그러나, 국소투여를 위한 약제학적 제제에서 섬유의 용도는 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 간주된다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "활성성분", "약물 부위" 또는 "약물"은 상호교환하여 사용된다.
활성성분의 수용성은 미국약전에서 정의된다. 따라서, 여기에서 정의된 썩 잘 녹는다, 잘 녹는다, 녹는다, 및 조금 녹는다라는 범주에 부합되는 활성성분이 본 발명에 포함된다. 전기방사 중합체 조성물은 불용성이거나 조금 녹는 이들 약물에 대해 가장 이로운 것으로 믿어진다.
적합한 약물 성분은 예를들어 진통제, 항염증제, 구충제, 항부정맥제, 항생제 (페니실린계 포함), 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항간질약, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 항종양제, 면역억제제, 항갑상선제, 항바이러스제, 불안제거 진정제 (최면제 및 신경이완제), 수렴제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 혈액제품 및 대용물, 심장변력제, 코르티코스테로이드, 기침억제제 (거담제 및 점액용해제), 진단용제, 이뇨제, 도파민작용제 (항파킨슨병약), 지혈제, 면역학적 제제, 지질조절제, 근육이완제, 부교감신경흥분제, 부갑상선 칼시토닌 및 비포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사성약물, 성호르몬 (스테로이드 포함), 항앨러지제, 흥분제 및 식욕억제제, 교감신경흥분제, 갑상선제, PDE IV 억제제, NK3 억제제, CSBP/RK/p38 억제제, 항정신병제, 혈관확장제 및 크산틴을 포함하는 다양한 공지의 약물 부류로부터 선택될 수 있다.
바람직한 약물 성분은 경구 투여 및 정맥내 투여를 목적으로 하는 것을 포함한다. 이들 부류의 약물에 대한 설명 및 각각의 부류에 속하는 약물종의 리스트는 본 명세서에 그의 내용이 그대로 참고로 포함되어 있는 문헌 (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition, The Pharmaceutical Press, London, 1989)에서 찾을 수 있다. 약물 성분은 시판품을 이용할 수 있고(있거나), 본 기술분야에서 공지된 기술에 의해서 제조될 수 있다.
언급한 바와 같이, 전기방사 조성물은 또한 다수의 쓰거나 불쾌한 맛을 가진 약물을 그들의 수용성과는 무관하게 미각차폐킬 수 있다. 본 발명의 섬유에 혼입시키기에 적합한 활성성분에는 히스타민 H2-길항제, 예를들어 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 에티니딘; 루피티딘, 니페니딘, 니페로티딘, 록사티딘, 설포티딘, 투바티딘 및 잘티딘; 페니실린, 암피실린, 아목시실린 및 에리트로마이신과 같은 항생제; 아세트아미노펜; 아스피린; 카페인, 덱스트로메토르판, 디펜하이드라민, 브로모페니라민, 클로로페니라민, 테오필린, 스피로노락톤, NSAID's, 예를들어 이부프로펜, 케토프로펜, 나프로신, 및 나부메톤; 그라니세트론 (Kytril?) 또는 온단세트론 (Zofran?)과 같은 5HT3억제제; 파록세틴, 플루옥세틴, 플루복사민 및 세르트랄린과 같은 세로토닌 재흡수 억제제; 아스코르산, 비타민 A, 및 비타민 D와같은 비타민류; 탄산칼슘, 칼슘락테이트 등과 같은 식이성 무기질 및 영양소, 또는 이들의 배합물을 포함하는 다수의 쓰거나 불쾌한 맛을 가진 약물이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
적합하게는 상기 언급한 활성성분, 특히 항염증제는 적절하다면 다양한 스테로이드, 충혈제거제, 항히스타민제 등과 같은 다른 활성 치료학적 성분과 배합시킬 수도 있다.
바람직하게는 활성성분은 나부메톤, 시스-4-시아노-4-[3-사이클로펜틸옥실)-4-메톡시페닐]사이클로헥산카르복실산, ASA, 파록세틴 (Seroxat?), 아리플로 (Ariflo), 로피리놀 (Requip?), 로지글리타존 (Avandia?), 또는 하이드로클로로티아진 및 트라이메테렌 (Dyazide?)이다.
그밖의 다른 적합한 활성성분은 암프레나비르 (Agenerase?), 라미부딘 (Epivir?), 에포프로스테놀 (Flolan?), 자나미비르 (Relenza?), 알로세트론 (Lotronex?), 알클로메타존 (Aclovate?), 베클로메타존 (Beclovent?및 Beconase?), 말파란 (Aleran?), 나라트리프탄 (Amerge?), 석시닐콜린, 세퓨록시임 (Ceftin?), 세프타지딤 (Ceptaz?), 세퓨록심 (Zinacef?), 지도부딘 (Retrovir?), 플루티카존 (Flonase?또는 Cutivate?), 피리메타민 (Daraprim?), 콜포세릴(colfosceril), 수마트리프탄 (Imitrex?), 라모트리진 (Lamictal?), 클로람부실 (Leukeran?), 아토바쿠온 (Malaron?또는 Mepron?), 미바큐리움 (Mivacron?), 부설판 (Myleran?), 비노렐빈 (Navelbine?), 시사트라큐리움 (Nimbex?), 독사큐리움 (Nuromax?), 아타큐리움 (Tracrium?), 옥시코나졸 (Oxistat?), 메르캅토퓨린 (Purinethol?) 및 티오구아닌 (Tabloid?), 그레파플록사신 (Raxar?), 살메테롤 (Serevent?), 클로베타솔 (Temovate?), 라니티딘, 파모티딘, 오메프라졸 (R 및 S 이성체), 레미펜타닐 (Ultiva?), 발라사이클로비르 (Valtrex?), 아사이클로비르 (Zovirax?), 팜시클로비르 (Famvir?), 펜시클로비르 (Denavir?), 알부테롤 (Ventolin?), 부프로피온 (Wellbutrin?또는 Zyban?), 또는 아바카비르 (Ziagen?), 4-(3,4-디하이드로-1-메틸-2(1H)-이소퀴놀리닐)-N-(4-플루오로페닐)-5,6-디메틸-2-피리미딘아민, (N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(2,6-디메톡시페닐)-L-페닐알라닌); 텔미사르탄, 라시디핀, 에닐우라실, 아목시실린 (Amoxcil?), 클라불라네이트, 무피로신, 티카르실린, 세리바스타틴 (Baycol?), 카르베딜올 (Coreg?), 토포테칸 (Hycamtin?), 팍티브 (Factive?), 로실렉스 (Locilex?), 노바스탄 (Novastan?), 트라닐라스트 (Tranilast), 로트리피반 (Lotrifiban), 8-[(4-아미노-1-메틸부틸)아미노]-2,6-디메톡시-4-메틸-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린 석시네이트, (1S,2R,3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3-디하이드로-3-[2-(2-하이드록시에톡시)-4-메톡시페닐]-5-프로폭시-1H-인덴-2-카르복실산, 넬라라빈 (nelarabine), 두타스테라이드 (dutasteride), 마리바비르 (maribavir), 3-(3-{1-[(이소프로필-페닐-카르바모일)-메틸]-2,4-디옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일}-우레이도)-벤조산; 6-아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진-2-일아민; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-아미노-2-(1S-하이드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-퓨린-9-일]-5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-테트라하이드로-푸란-3,4-디올; (6α, 11β, 16α,17α)-6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-({[(3S)-2-옥소테트라하이드로푸란-3-일]티오}카르보닐)안드로스타-1,4-디엔-17-일 프로피오네이트; (3S)-테트라하이드로푸란-3-일 (1S,2R)-3-[[(4-아미노페닐)설포닐](이소부틸)아미노]-1-벤질-2-(포스포노옥시)프로필카르바메이트; (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7,8-디메톡시-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥사이드; (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-디클로로페닐)-7-아자트리사이클로[5.3.0.04,8]데칸-5-올; (2S,3S,5R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3,5-디메틸-2-모르폴리놀; (S)-2-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산; 3'-[(2-{[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노}에틸)아미노][1,1'-비페닐]-3-카르복실산; (2S)-2-{[(1Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐프로프-1-에닐]아미노}-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}프로파노산; 또는 여기에 언급된 모든 화합물의 배합물 및 혼합물이다.
즉, 본 발명에서 사용하기 위한 약가용성 약물은 유기용매 중에서 우수한 용해도를 가지거나, 또는 약가용성 약물은 이하에서 더 기술하는 바와 같은 용융가공에 사용할 수 있어야 한다.
본 발명의 나노섬유는 고분자량 중합체 캐리어를 함유한다. 이들 중합체는 그들의 고분자량으로 인하여 정전기 전위에 적용하였을 때 나노섬유를 생성할 수 있는 점성 용액을 형성한다.
적합한 중합체 캐리어는 바람직하게는 공지의 약제학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 이들 중합체의 물리-화학적 특성은 속용성, 즉시방출, 지연방출, 서방성 또는 조절방출 등의 변형방출, 박동방출 등과 같은 투약형의 디자인을 지시한다.
DNA 섬유를 사용하여 전기방사함으로써 섬유를 형성하기도 하였다 [Fang et al., J. Macromol. Sci.-Phys., B36(2), 169-173 (1997)]. 생물학적 성분, 백신 또는 펩타이드와 같은 약제학적으로 허용되는 활성성분과 방사섬유로서의 DNA, RNA 또는 그의 유도체와의 통합도 또한 본 발명의 범주에 포함된다.
중합체의 섬유형성 특징은 나노섬유의 제작에 이용된다. 따라서, 중합체의 분자량은 중합체의 선택을 위한 단일의 가장 중요한 파라메터이다. 전술한 바와 같이, 셀룰로즈 아세테이트, PVA, PEO, PVP, 폴리아크릴아미드, 폴리우레탄, 폴리카르보네이트, PTFE, PE, PP, 폴리아크릴레이트, 케블라 (Kevlar), PHB, 폴리아닐린, DNA, 폴리(페닐렌 테레프탈아미드) 및 실크와 같은 대다수의 중합체는 이미 전기방사되었다.
그러나, 본 발명의 목적을 위한 약제학적 적용에 적합한 중합체의 추가의 대표적인 예로는 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 히알우론산, 알지네이트, 카라게넨, 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈아세테이트 프탈레이트, 비결정성 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 유도체, 전분 및 하이드록시에틸 전분, 나트륨전분 글리콜레이트와 같은 전분의 유도체, 키토산 및 그의 유도체, 알부민, 젤라틴, 콜라젠, 폴리아크릴레이트 및 롬파르마 (Rohm Pharma)로부터 입수할 수 있는 중합체의 유드라짓 (Eudragit) 부류와 같은 그의 유도체, 폴리(알파-하이드록시산) 및 그의 공중합체, 예를들어 폴리(카프로락톤), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(알파-아미노산) 및 그의 공중합체, 폴리(오르토에스테르), 폴리포스파젠, 폴리(포스포에스테르), 및 폴리안하이드라이드 및 이들의 혼합물이 포함되나 이들로 한정되는 것은 아니다.
이들 약제학적으로 허용되는 중합체의 대부분은 문헌 (Handbook of Pharmaceutical excipients, published by jointly by the American Pharmaceutical association and the Pharmaceutical society of Britain)에 상세히 기술되어 있다.
바람직하게는, 중합체 캐리어는 3개의 카테고리로 분류된다: (1) 활성성분의 속용성 및 즉시방출에 유용한 수용성 중합체, (2) 활성성분의 조절방출에 유용한수불용성 중합체, 및 (3) 활성성분의 박동성 또는 표적화 방출을 위한 pH 민감성 중합체. 본 발명에서는 두가지의 캐리어의 배합물을 사용할 수도 있는 것으로 인정된다. 또한, 몇가지의 폴리아크릴레이트는 용해도에 대해 pH 의존적이며 두가지 카테고리 모두에 포함될 수 있는 것으로 인정된다.
수용성 중합체에는 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 히알우론산, 알지네이트, 카라게넨, 셀룰로즈 유도체, 예를들어 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈아세테이트 프탈레이트, 전분 및 그의 유도체, 예를들어 하이드록시에틸 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 덱스트린, 키토산 및 그의 유도체, 알부민, 제인, 젤라틴 및 콜라젠이 포함되나 이들로 한정되는 것은 아니다.
바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 수용성 중합체는 상품명 폴리옥스 (POLYOX?)와 같은 폴리에틸렌 옥사이드이다. 중합체는 다양한 분자량으로 사용될 수 있는데, 100K, 200K, 300K, 400K, 900K 및 2000K와 같이 하나의 중합체에 대해 분자량의 조합이 사용될 수도 있는 것으로 인정된다. 센트리 폴리옥스 (Sentry POLYOX)는 NF에 기재되어 있는 수용성 수지이며, 100K 내지 900K 및 1000K 내지 7000K의 분자량 근사값을 갖는다. 이들 시판품으로 이용할 수 있는 중합체는 1％, 2％ 및 5％ 용액 (분자량에 따라)으로 사용될 수 있다.
수용성 수지인 센트리 폴리옥스 (Sentry POLYOX)의 NF 등급은 상기 언급한 바와 같이 다양한 분자량으로 이용할 수 있다. 이하에 제시된 표에는 또한 본 발명의 실시예에서 사용하기 위한 등급 대 분자량 근사값에 대한 추가의 정보가 제공된다.
25℃에서의 점도 범위, cP
NF 등급 분자량 근사값 5％ 용액 2％ 용액 1％ 용액
WSRN-10 100,000 30-50
WSRN-80L 200,000 500
WSRN-80H 200,000 90-105
WSRN-750 300,000 500-1200
WSRN-3000 400,000 1,250-4,500
WSR-20S 600,000 4,500-8,800
WSR-1105 900,000 8,800-17,600
WSRN-12K 1,000,000 400-800
WSRN-60K 2,000,000 2,000-4,000
WSR-301 4,000,000 1,500-4,500
WSR 응집제 5,000,000 4,500-7,500
WSR-303 7,000,000 7,500-10,000
추가의 바람직한 중합체에는 이하에 제시된 K 값 및 분자량 범위를 갖는 포비돈이 포함된다.
K 값 분자량
12 25
15 8,000
17 10,000
25 30,000
30 50,000
60 400 K
90 1000 K
120 3000 K
수용성 중합체에는 폴리비닐 아세테이트, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 비결정성 셀룰로즈, 폴리아크릴레이트 및 그의 유도체, 예를들어 롬파르마 (Rohm Pharma; Germany)로부터 입수할 수 있는 중합체의 유드라짓 (Eudragit) 부류, 폴리(알파-하이드록시산) 및 그의 공중합체, 예를들어 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(알파-아미노산) 및 그의 공중합체, 폴리(오르토에스테르), 폴리포스파젠, 폴리(포스포에스테르) 및 폴리안하이드라이드가 포함되나 이들로 제한되는 것은 아니다.
이들 약제학적으로 허용되는 중합체 및 이들의 유도체는 시판품을 이용할 수 있고(있거나), 본 기술분야에서 공지된 기술에 의해서 제조될 수 있다. 유도체라는 것은 다양한 분자량의 중합체, 중합체의 기능그룹의 변형, 또는 이들 성분의 공중합체 또는 이들의 혼합물을 의미하는 것이다.
또한, 두개 또는 그 이상의 중합체를 배합물로 사용하여 본 명세서에 언급한 바와 같이 섬유를 형성시킬 수 있다. 이러한 배합물은 섬유 형성을 증진시킬 수 있거나, 목적하는 약물 방출 프로필을 성취할 수 있다.
활성성분에 의해서 동반되는 중합체의 선택은 활성성분에 대해 적절한 미각차폐 기능을 제공할 수 있다. 예를들어, 음이온성 활성성분과 결합된 양이온성 중합체 또는 양이온성 활성성분과 결합된 음이온성 중합체와 같이 반대 전하의 이온성 중합체를 사용하여 목적하는 결과를 얻을 수 있다. 적합한 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와 같은 제 2의 미각차폐제의 첨가가 또한 본 발명에서 사용될 수도 있다.
중합체 조성물은 용매를 기본으로 또는 그대로 (용융물로서)로부터 전기방사될 수 있다. 용매의 선택은 바람직하게는 활성성분의 용해도를 기준으로 한다. 적합하게는, 수용성 활성성분 및 폴리옥스 (POLYOX)와 같은 수용성 중합체에 대하여는 물이 최고의 용매이다. 또 다른 방식으로, 물 및 수혼화성 유기용매가 사용될 수도 있다. 그러나, 약물이 수불용성이거나 또는 조금 용해하는 경우에는 유기용매를 사용하여 중합체와 약물의 균일한 용액을 제조하는 것이 필요하다.
그대로 방사된 이들 중합체 조성물은 또한 가소제와 같은 추가의 첨가제를함유할 수도 있는 것으로 인정된다. 가소제를 사용하여 조성물의 용융특성에 도움을 준다. 본 발명에서 사용될 수 있는 가소제의 예는 트리에틸시트레이트, 트리아세틴, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸시트레이트, 디부틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 비닐피롤리돈, 프로필렌글리콜, 글리콜트리아세테이트, 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 및 이들의 배합물 또는 혼합물이다.
바람직하게는, 선택된 용매는 GRASS 승인된 유기용매이지만, 용매는 결과적으로 수득되는 양이 검출가능한 양 이하로 떨어질 수 있기 때문에 반드시 "약제학적으로 허용되는" 것은 아닐 수 있거나, 또는 이들이 인간에게서 사용될 수 있는 소비의 한계치를 설정할 필요가 없을 수 있다. ICH 지침이 선택을 위해서 사용되어야 한다고 제안되고 있다. GRASS는 "일반적으로 안전한 것으로 인정된 (generally recognized as safe)"의 약어이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 용매는 아세트산, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 부탄올, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 펜탄, 헥산, 2-메톡시에탄올, 포름아미드, 포름산, 헥산, 헵탄, 에틸렌글리콜, 디옥산, 2-에톡시에탄올, 트리플루오로아세트산, 메틸이소프로필케톤, 메틸에틸케톤, 디메톡시프로판, 메틸렌클로라이드 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 단 이들로 제한되는 것은 아니다.
바람직한 용매는 물과 아세토니트릴의 혼합물, 또는 물과 아세톤의 혼합물이다.
용매 대 중합체 조성물 비는 생성된 제제의 목적하는 점도에 의해서 결정되는 것이 적합하다.
약제학적 중합체 조성물의 전기방사를 위한 주요 파라메터는 점도, 표면장력, 및 용매/중합체 조성물의 전기전도성이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "나노미립상 약물"은 전기방사 섬유 내의 활성성분의 나노입자 크기를 의미한다.
중합체 캐리어는 또한 나노미립상 약물을 위한 표면변형제로서 작용할 수도 있다. 그러나, 제 2의 올리고머 표면변형제도 또한 전기방사 용액에 첨가될 수 있다. 이들 표면변형제는 모두 약물 나노입자의 표면에 물리적으로 흡착하여 이들의 응집을 방지할 수 있다.
이들 제 2의 올리고머 표면변형제 또는 부형제의 대표적인 예로는 플루로닉스 (Pluronics?)(에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블럭 공중합체), 레시틴, 에어로졸 (Aerosol) OT™ (나트륨 디옥틸설포석시네이트), 나트륨 라우릴설페이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 즉 폴리소르베이트, 예를들어 트윈 (Tween) 20, 60 및 80 등의 트윈 (Tween™), 소르비탄 지방산 에스테르, 즉 소르비탄 모노라우레이트, 모노올레에이트, 모노팔미테이트, 모노스테아레이트 등, 예를들어 스판 (Span™) 또는 아르라셀 (Arlacel™), 엠소르브 (Emsorb™), 카프멀(Capmul™), 또는 소르베스터 (Sorbester™), 트리톤 (Triton) X-200, 폴리에틸렌글리콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 비타민 E-TPGS™ (d-알파-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 석시네이트), 슈크로즈 지방산 에스테르, 예를들어 슈크로즈 스테아레이트, 슈크로즈 올레에이트, 슈크로즈 팔미테이트, 슈크로즈 라우레이트, 및 슈크로즈 아세테이트 부티레이트 등이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
계면활성제는 약물 조성물에 중량/중량 기준으로 첨가된다. 적합하게는, 계면활성제는 약 10％, 바람직하게는 약 5％ 또는 그 미만의 양으로 첨가된다. 계면활성제는 제제의 점도 및 표면장력을 저하시킬 수 있으며, 다량은 전기방사 섬유의 품질에 악영향을 미칠 수 있다.
게면활성제 선택은 HLB 값에 의해서 유도될 수 있지만 반드시 유용한 범주는 아니다. 트윈 (Tween™) 80 (HLB=10), 플루로닉 (Pluronic) F68 (HLB=28) 및 SDS (HLB >40)과 같은 HLB 계면활성제가 본 발명에서 이용되지만, 플루로닉 (Pluronic) F92와 같이 더 낮은 HLB 값의 계면활성제가 사용될 수도 있다.
또 다른 약제학적으로 허용되는 부형제가 전기방사 조성물에 첨가될 수 있다. 이들 부형제는 일반적으로 흡수증진제, 추가의 계면활성제, 방향제, 염료 등으로 분류될 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 방향제에는 윈터그린 (wintergreen), 오렌지, 그레이프프루트 (grapefruit), 및 체리-라스베리 (cherry-raspberry)가 포함되나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 각각의 조성물에 대해서 w/w％가 변화할 수 있지만, 방향제는 총 제제의 약 0.25 내지 약 5％ w/w로 존재하여야 한다.
적합한 착색제, 안료 또는 염료, 예를들어 FD&C 또는 D&C 승인된 레이크 및 염료, 산화철 및 이산화티탄이 또한 제제내에 포함될 수도 있다. 존재하는 안료의 양은 조성물의 약 0.1 중량％ 내지 약 2.0 중량％일 수 있다.
추가로, 제제는 또한 다양한 천연 당류, 아스파르탐, 나트륨 사이클라메이트 및 나트륨 사카리네이트와 같은 감미제, 및 상기 언급한 바와 같은 방향제를 함유할 수 있다.
중합체 캐리어 또는 제 2의 올리고머 표면변형제가 적절히 선택되는 경우에, 이들은 이들 자체가 약물에 따라서 흡수증진제로서 작용할 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 흡수증진제에는 키토산, 레시틴, 렉틴, 슈크로즈 지방산 에스테르, 예를들어 스테아르산, 올레산, 팔미트산, 라우르산으로부터 유도된 것, 및 비타민 E-TPGS가 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 전기방사 조성물은 통상적인 캡슐제 또는 정제 충진물로서 사용될 수 있다. 또 다른 방식으로, 섬유는 정제 또는 캡슐제로 압착시키기 위해서, 흡입에 의해서 사용하기 위해서, 또는 비경구적 투여를 위해서 적합하게는 저온수단 (cryogenic means)에 의해 분쇄될 수 있다. 섬유는 또한 수용액 내에 분산될 수 있으며, 이것은 그후에 흡입시키거나, 경구적으로 투여함으로써 직접 투여될 수 있다. 섬유는 또한 절단하여 약물과의 추가 투여를 위한 시트 (sheet)로서 가공하여 신속하게 용해할 수 있는 중합체 필름을 형성시킬 수도 있다.
본 발명의 또 다른 관점은 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물을 제조하는 대체 전기방사방법이다. 본 명세서의 실시예는 용액을 정전기적으로 하전시키는반면에, 약제학적 조성물은 또한 정전기적으로 하전되고 분무기로부터 적절한 거리에 배치된 수용표면 상에 분무기로부터 배출시킬 수도 있다. 배출물 (ejectant)이 공기중에서 분무기로부터 하전된 수집기 쪽으로 이동함에 따라 섬유가 형성된다. 수집기는 금속 스크린이거나 무빙벨트 (moving belt) 형태일 수 있다. 섬유는 무빙벨트 상에 침착시킬 수 있으며, 이것은 필요에 따라 추가의 처리를 위해서 연속적으로 분리시킬 수 있다.
수용성 약제에 대한 본 발명의 바람직한 구체예에서, 활성 나부메톤은 200K, 400K, 900K 및 2000K POLYOX 및 트윈 (Tween) 80, SDS, 플루로닉 (Pluronic) F68 또는 TPGS와 함께 0 내지 82％의 w/w％ 범위로 전기방사된다. 바람직한 용매 시스템은 물/아세토니트릴이다.
본 발명은 단지 에시적인 것이며 본 발명의 범주를 제한하도록 구성되지 않는 이하의 실시예를 참고로하여 기술된다. 모든 온도는 섭씨 온도 ℃로 제시되며, 모든 용매는 달리 지적되지 않는 한 이용가능한 최고의 순도이다.
실시예 1
25％ (w/w) 아스피린 조성물의 전기방사
폴리옥스 (POLYOX) WSR N-60K™ (Union Carbide)의 2.5％ 용액의 원액을 진탕수욕 중에서 온화하게 혼합시킴으로써 밀리큐 (MilliQ?) 물 중에서 제조하였다. 이 폴리옥스 용액 10 밀리리터 (이하에서는 "mL" 또는 "㎖")를 아세톤 0.5 ㎖ 중의아세틸살리실산 (Sigma) 0.12 그람 (이하에서는 "g")의 용액에 가하였다. 내용물을 철저히 혼합시키고, 아세톤 1 ㎖를 가하여 등명한 용액을 수득하였다. 이 용액을 바닥에 0.03 밀리미터 (이하에서는 "㎜") 모세관 배출구 및 두개의 유입구 (하나는 헬륨 (He) 양압을 적용하기 위한 것이며, 다른 하나는 전극을 도입시키기 위한 것이다)를 갖는 25 ㎖ 유리용기에 전이시켰다. 전극을 고전압 동력공급 (ModelD-ES30P/M692, Gamma High Voltage Research Inc. FL)의 양극 말단 (positive terminal)에 연결시켰다. 고전압 동력공급으로부터의 접지를 알루미늄 포일로 피복된 회전드럼에 연결시켰다. 유입 헬륨 압력은 2.5 psi였으며, +14.5 KV의 전압이 용액에 적용되었다. 50-60 rpm의 속도로 회전하는 드럼상에서 건조섬유를 수집하였다. 섬유를 드럼으로부터 벗겨내었다.
전기방사방법은 본 명세서에 그대로 참고로 포함되어 있는 문헌 (J. Doshi's Dissertation, of "The ElectroSpinning Process and Applications of Electrospun Fibers", August 1994, University of Akron)에 더 상세히 기술되어 있다.
실시예 2
25％ 나부메톤 조성물의 전기방사
30％ 폴리에틸렌 옥사이드 (분자량 400K, Aldrich)의 원액을 온화하게 진탕함으로써 밀리큐 (MilliQ™) 물 중에서 제조하였다. 이 30％ 용액 5 ㎖를 아세토니트릴 6 ㎖에 용해된 나부메톤 (SB Corporation) 0.5 g에 가하였다. 내용물을 온화하게 교반하고, 등명한 용액이 수득될 때 까지 추가로 아세토니트릴 5 ㎖를 조금씩 가하였다. 이 용액에 트윈 (Tween™) 80 (Sigma) 0.1 ㎖를 가하였다. 이 용액을 상기 실시예 1에 기술한 것과 동일한 조건을 사용하여 전기방사하였다. 섬유는 드럼상에 수집하여 분리시켰다.
실시예 3
30％ 나부메톤 조성물의 전기방사
7.5％ (w/v) 폴리옥스 (POLYOX?) WSR N-3000 (분자량 약 400 K, Union Carbide)의 원액은 물 50 ㎖ 및 아세토니트릴 150 ㎖ 중에서 PEO 15 g을 혼합시킴으로써 제조하였다.
이 용액 10 ㎖에 아세토니트릴 1 ㎖ 및 트윈 (Tween™) 80 0.2 ㎖와 함께 나부메톤 0.4 g을 가하여 균일한 용액을 수득하였다. 이 용액을 상기 실시예 1에 기술한 것과 동일한 조건하에서 전기방사하여 섬유 1.3 g을 수득하였다.
실시예 4
50％ 나부메톤 조성물의 전기방사
상기 실시예 3으로부터의 물/아세토니트릴의 원액 10 ㎖에 나부메톤 0.8 g을 첨가하였다. 이 용액은 아세토니트릴 1 ㎖를 트윈 (Tween™) 80 0.2 ㎖와 함께 첨가하여 균질화시켰다. 이 용액을 상기 실시예 1에 기술한 것과 유사한 조건을 사용지만 2 psi의 공급압력 및 16 KV를 이용해서 방사하여 섬유 1.2 g을 수득하였다.
실시예 5
70％ 나부메톤 조성물의 전기방사
상기 실시예 3으로부터의 폴리옥스 (POLYOX?) N-3000 용액 5 ㎖에 나부메톤0.86 g을 첨가하였다. 이 용액은 아세토니트릴 1.6 ㎖를 트윈 (Tween™) 80 0.1 ㎖와 함께 첨가하여 균질화시켰다. 이 용액을 상기 실시예 1에 기술한 것과 유사한 조건을 사용지만 0.5 psi의 공급압력 및 16 KV를 이용해서 방사하여 섬유 0.93 g을 수득하였다.
실시예 6
80％ 나부메톤 조성물의 전기방사
나부메톤 2 g, SDS (JT Baker) 0.1 g 및 폴리옥스 (POLYOX?) WSR-1105 (900 K) 0.4 g의 혼합물에 밀리큐 (MilliQ?) 물 1.2 ㎖ 및 아세토니트릴 10.5 ㎖를 가하였다. 이 혼합물을 모든 고체물질이 용해하여 점성 용액을 형성할 때 까지 37℃의 진탕 수욕중에서 방치하였다. 생성된 용액을 상기 실시예 1에 기술한 것과 유사한 조건을 사용지만 2 psi의 공급압력 및 18 KV를 이용해서 전기방사하여 섬유 2.1 g을 수득하였다.
실시예 7
80％ 나부메톤 조성물의 전기방사
나부메톤 2 g, 플루로닉 (Pluronic?) F68 (BASF) 0.05 g 및 폴리옥스 (POLYOX?) WSR-1105 (900 K) 0.4 g의 혼합물에 밀리큐 (MilliQ?) 물 1 ㎖ 및 아세토니트릴 12 ㎖를 가하였다. 이 혼합물을 모든 고체물질이 용해하여 점성 용액을 형성할 때까지 37℃의 진탕 수욕중에서 방치하였다. 생성된 용액을 상기 실시예 1에 기술한 것과 유사한 조건을 사용지만 2 psi의 공급압력 및 18 KV를 이용해서 전기방사하여 섬유 2.1 g을 수득하였다.
실시예 8
80％ 나부메톤 조성물의 전기방사
나부메톤 2 g을 아세토니트릴 11 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 비타민 E-TPGS (Eastman) 0.1 g 및 폴리옥스 (POLYOX?) WSR-1105 (900 K) 0.4 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 모든 고체물질이 용해하여 점성 용액을 형성할 때 까지 37℃의 진탕 수욕중에서 방지하였다. 생성된 용액을 상기 실시예 1에 기술한 것과 유사한 조건을 사용지만 0.5 psi의 공급압력 및 16 KV를 이용해서 전기방사하여 섬유 2 g을 수득하였다.
실시예 9
나노섬유 조성물 내의 나부메톤 함량의 측정
상술한 바와 같은 나노섬유 조성물 20 내지 50 ㎎ (예상되는 약물 함량에 따라)을 섬광 바이알 내에서 정확하게 평량하고, 아세토니트릴/물 (80/20) 혼합물 5 ㎖에 용해시켰다. 이 용액을 아세토니트릴/물 (80/20)을 사용하여 50 ㎖ 용량 플라스크에 정량적으로 옮기고, 희석제로서 아세토니트릴/물을 사용하여 용적 (50 ㎖)을 보충하였다. 섬유상 시트의 다양한 부분으로부터 채택한 3가지 상이한 샘플을 제조하여 섬유내의 육안적 뷸균일성을 측정하였다.
나부메톤의 표준용액은 100 ㎖ 용량 플라스크내에서 나부메톤 20 ㎎의 정확하게 평량된 샘플을 사용하여 제조하였다. 샘플은 희석제로서 아세토니트릴/물 (80:20)을 사용하여 만들었다. 이 용액 20 ㎕를 워터스 (Waters) 550 펌프, 717플러스 (plus) 자동샘플주입기 (autosampler) 및 스펙트로플로우 (Spectroflow) 783 UV 검출기가 장치된 워터스 HPLC 시스템에 주입하였다. PE 넬슨 박스 (Nelson Box) 및 터보크롬 (Turbochrom; PE) 소프트웨어를 통해서 데이타 획득을 수행하였다. 이동상은 아세토니트릴/물/아세트산이 44/55/1의 용적비로 구성되었다. 유속은 1.4 ㎖/분이었으며, 검출은 254 ㎚에서 수행하였다.
나부메톤 함량 (wt％)
샘플 #1 샘플 #2 샘플 #3
실시예 8 81.2 79.5 81.2
실시예 6 82.9 82.8 83.0
실시예 5 59 61.2 60.8
실시예 4 36 36.9 35
실시예 3 30 30.5 29.8
실시예 10
나부메톤 나노섬유에서 잔류용매 분석
잔류용매 분석은 DMSO (디메틸설폭사이드) 내에 용해된 샘플을 사용하여 QTI (Whitehouse, NJ)에서 수행하였으며, 모세관 가스크로마토그라피에 의해서 정량하였다. 이하의 표에 제시된 결과는 분석된 모든 샘플이 100 ppm 미만의 아세토니트릴을 함유하는 것을 입증하였다.
아세토니트릴 함량
실시예 5 < 100 ppm
실시예 4 < 100 ppm
실시예 3 < 100 ppm
실시예 11
시험관내 용해시험
이 방법을 위해서 사용된 장치는 변형된 USP4이며, 이것은 주된 차이점은 1) 저용적 셀 (cell); 2) 교반된 셀; 3) 미크론 이하의 물질을 보유하는데 적합한 보유필터 (retaining filter)이다. 약물 2.5 ㎎ (더 제제화된 물질을 비례적으로 평량)를 사용한 총 실행시간은 20분이다.
유동셀 명세:내부필터로서 0.2 미크론 셀룰로즈 니트레이트 막 (Millipore, MA)을 갖는 스위넥스 (swinnex) 필터 조립품을 밀리포어 (Millipore)로부터 입수하였다. 셀의 내부용적은 약 2 ㎖이다. 스위넥스 조립품을 장착시키도록 맞추어진 작은 PTFE 교반기 (Radleys Lab Equipment Halfround Spinvane F37136)를 사용한다. 용해매질은 5 ㎖/분의 유속의 물이다. 전체의 설비를 37℃의 항온기에 배치한다. 약물 농도는 10 ㎜의 유속 크기를 갖는 UV 검출기를 통해서 용출제를 통과시킴으로써 측정한다. UV 검출은 284 ㎚에서 수행한다.
약물 용해도의 범위의 측정
실험은 약물 용해율을 평가하도록 디자인한다. 그 자체로, 이것은 약가용성 약물 및 용해매질로서 물의 경우와는 달리 약물의 100％를 20분의 시험기간중에 용해시킨다. 이 기간에 걸친 약물 용해도의 범위를 측정하기 위해서는 용해셀로부터 용출하는 총 100 ㎖의 용액을 수집한다. 통상적인 UV 분광광도계를 사용하여 50/50 메탄올/물에 용해된 활성성분, 예를들어 나부메톤 2.5 ㎎의 대조용액에 대해서 이 용액을 비교한다 (나부메톤의 경우에, 이것은 50/50 메탄올/물 100 ㎖ 중에 나부메톤 25 ㎎를 함유하는 용액의 10배 희석에 의해서 제조될 수 있다). 비교를 위해 적합한 파장은 260 ㎚이다.
실시예 12
나부메톤을 함유하는 나노섬유의 열거동의 측정
나부메톤 나노섬유에 대한 열시험은 MDSC TA (Wilmington, DE) 상에서 수행하였다. 샘플을 매 30초 마다 ±0.159℃의 변조주기에서 2℃/분으로 0로부터 120℃ 까지 가열하였다. 나부메톤을 함유하는 나노섬유는 나부메톤 함량이 30％ (wt) (이 이하에서는 공융혼합물의 형성에 기인하거나 또는 흡열의 중복으로 인하여 단지 하나의 용융 흡열반응 만을 볼 수 있다) 이상인 경우에 폴리옥스 (POLYOX)와 나부메톤 각각의 융점에 상응하는 50℃ 및 75℃에서 두개의 별개의 흡열을 나타낸다.
나부메톤 함량(wt％) 폴리옥스의 용융℃ 및 ΔH 나부메톤의 용융℃ 및 ΔH
실시예 8 81.2 49.4 (22.2 J/g) 75 (80 J/g)
실시예 7 84.4 51.5 (22.4 J/g) 75.3 (82.4 J/g)
실시예 6 82.9 50.5 (19.6 J/g) 75.3 (87.3 J/g)
실시예 5 60.3 49.2 (87.4 J/g) 69 (86.2 J/g)
실시예 4 35.9 45.1 (69.1 J/g) 59 (7.39 J/g)
실시예 3 30.1 47 (101 J/g)
실시예 2 29.3 48 (94.5 J/g)
실시예 13
40％ 시스-4-시아노-4-[3-사이클로펜틸옥실)-4-메톡시페닐]사이클로헥산카르복실산 조성물의 전기방사
실시예 3으로부터의 폴리옥스 (POLYOX) WSRN-3000 용액 10 ㎖에 아세토니트릴 1 ㎖ 및 트윈 (Tween™) 80 0.1 ㎖와 함께 시스-4-시아노-4-[3-사이클로펜틸옥실)-4-메톡시페닐]사이클로헥산카르복실산 0.5 g을 가하여 균일한 용액을 수득하였다. 이 용액을 상기 실시예 1에 기술한 것과 동일한 조건하에서 전기방사하여 표제화합물을 함유하는 나노섬유를 수득하였다.
실시예 14
(S)-3-하이드록시-2-페닐-N-(1-페닐프로필)-4-퀴놀린카르복스아미드 조성물의 전기방사
(S)-3-하이드록시-2-페닐-N-(1-페닐프로필)-4-퀴놀린카르복스아미드 400 ㎎을 테트라하이드로푸란 (G.T Baker) 5 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 폴리옥스 (POLYOX?) WSR-1105 (900 K) 450 ㎎ 및 비타민 E-TPGS (Eastman) 50 ㎎을 가하였다. 이 혼합물을 모든 고체물질이 용해하여 점성 용액을 형성할 때 까지 37℃의 진탕 수욕중에 방치하였다. 아세토니트릴 5 ㎖를 가하여 용액의 점도를 감소시켰다. 생성된 용액을 상기 실시예 1과 유사한 조건을 사용지만 0.5 psi의 공급압력 및 16 KV를 이용해서 전기방사하여 섬유 0.5 g을 수득하였다.
실시예 15
4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 모노하이드로클로라이드의 전기방사
로피리놀 (Ropirinole) 200 ㎎을 밀리큐 (MilliQ) 물 15 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 폴리옥스 (POLYOX?) WSR N3000 NF 1g 및 트윈 (Tween) 80 50 ㎎을 가하였다. 이 혼합물을 모든 고체물질이 용해하여 등명한 점성 용액을 형성할 때 까지 37℃의 진탕 수욕중에 방치하였다. 이 용액을 실시예 1과 유사한 조건을 사용지만 1 psi의 공급압력 및 16 KV를 이용해서 전기방사하여 물질 0.8 g을 수득하였다.
실시예 16
4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 모노하이드로클로라이드의 전기방사
로피리놀 (Ropirinole) 350 ㎎을 밀리큐 (MilliQ) 물 15 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 폴리옥스 (POLYOX?) WSR N3000 NF 650 ㎎ 및 트윈 (Tween) 80 50 ㎎을 가하였다. 이 혼합물을 모든 고체물질이 용해하여 등명한 점성 용액을 형성할 때 까지 37℃의 진탕 수욕중에 방치하였다. 이 용액을 실시예 1과 유사한 조건을 사용지만 1 psi의 공급압력 및 16 KV를 이용해서 전기방사하여 물질 0.7 g을 수득하였다.
실시예 17
파록세틴 (Paroxetine)의 전기방사
파록세틴 100 ㎎을 밀리큐 (MilliQ) 물 20 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 폴리옥스 (POLYOX?) WSR N3000 NF 800 ㎎ 및 트윈 (Tween) 80 50 ㎎을 가하였다. 이 혼합물을 모든 고체물질이 용해하여 등명한 점성 용액을 형성할 때 까지 37℃의 수욕중에 진탕하며 방치하였다. 이 용액을 실시예 1과 유사한 조건을 사용지만 1 psi의 공급압력 및 16 KV를 이용해서 전기방사하여 물질 0.75 g을 수득하였다.
실시예 18
키트릴 (Kyrtil)의 전기방사
키트릴 (Kytril) 300 ㎎을 밀리큐 (MilliQ) 물 15 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 폴리옥스 (POLYOX?) WSR N3000 NF 650 ㎎ 및 트윈 (Tween) 80 50 ㎎을 가하였다. 이 혼합물을 모든 고체물질이 용해하여 등명한 점성 용액을 형성할 때 까지 37℃의 수욕중에 진탕하며 방치하였다. 이 용액을 실시예 1과 유사한 조건을 사용지만 1 psi의 공급압력 및 16 KV를 이용해서 전기방사하여 물질 0.7 g을 수득하였다.
실시예 19
10％ 2,3-디하이드로-5-메틸-N-[6-(2-피리디닐메톡시)-3-피리디닐]-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-카르복스아미드 조성물의 전기방사
폴리옥스 (POLYOX?) WSR-1105 (900K) 850 ㎎을 35℃의 수욕중에서 밤새 진탕하여 아세토니트릴 20 ㎖에 용해시켰다. 이렇게 하여 농후한 점성 용액을 형성시켰다. 이 용액에 n-메틸피롤리돈 (NMP) 5 ㎖ 및 비타민 E-TPGS (Eastman) 50 ㎎을 가하고 교반하였다. 중합체 용액에 NMP 1 ㎖에 용해된 표제화합물 100 ㎎를 가하였다. 수득된 등명한 용액을 실시예 1과 동일한 조건하에서 전기방사하여 생성물 0.5 g을 수득하였다.
실시예 20
20％ 2,3-디하이드로-5-메틸-N-[6-(2-피리디닐메톡시)-3-피리디닐]-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-카르복스아미드 조성물의 전기방사
폴리옥스 (POLYOX?) WSR-1105 (900K) 750 ㎎을 35℃의 수욕중에서 밤새 진탕하여 아세토니트릴 20 ㎖에 용해시켰다. 이렇게 하여 농후한 점성 용액을 형성시켰다. 이 용액에 n-메틸피롤리돈 (NMP) 5 ㎖ 및 비타민 E-TPGS (Eastman) 50 ㎎을가하고 교반하였다. 중합체 용액에 NMP 1 ㎖에 용해된 표제화합물 200 ㎎를 가하였다. 수득된 등명한 용액을 실시예 1과 동일한 조건하에서 전기방사하여 생성물 0.7 g을 수득하였다.
실시예 21
68％ 나부메톤 조성물의 전기방사
나부메톤 3 g을 아세토니트릴 20 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 비타민 E-TPGS (Eastman) 0.25 g, 폴리옥스 (POLYOX™) WSR-1105 (900K) 0.8 g 및 트윈 (Tween) 80 0.25 g을 가하였다. 이 혼합물을 모든 고체물질이 용해하여 점성 용액을 형성할 때 까지 37℃의 진탕수욕중에 방치하였다. 생성된 용액을 상기 실시예 1과 유사한 조건을 사용지만 0.5 psi의 공급압력 및 16 KV를 이용해서 전기방사하여 섬유 3.5 g을 수득하였다.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허출원을 포함하여 (이들로 제한되는 것은 아니다) 모든 공보들은 각각의 공보가 충분히 기술되어 있는 것 처럼 본 명세서에 참고로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 지적된 것 처럼 본 명세서에 참고로 포함되어 있다.
상기한 설명은 본 발명을 그의 바람직한 구체예를 포함하여 상세히 기술한 것이다. 본 명세서에 구체적으로 기술된 구체예의 변형 및 개선도 이하의 특허청구범위의 범주에 속한다. 더 조정하지 않고, 본 기술분야의 전문가는 전술한 설명을 이용하여 본 발명을 그의 최대범위까지 이용할 수 있을 것으로 믿어진다. 따라서, 본 명세서의 실시예는 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하지 않으면서 단지 예시적인 것으로 해석된다. 독점적인 특성 또는 권리가 청구되고 있는 본 발명의 구체예는 이하에서 정의되어 있다.

Claims (42)

  1. 약제학적으로 허용되는 활성성분과 결합된 약제학적으로 허용되는 중합체 캐리어의 전기방사 섬유를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 활성성분이 크기에 있어서 나노입자인 조성물.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 활성성분이 수용성인 조성물.
  4. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 활성성분이 수불용성인 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 활성성분이 빈약한 수용성인 조성물.
  6. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 중합체 캐리어가 수용성인 조성물.
  7. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 중합체 캐리어가 수불용성인 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블럭 공중합체, 레시틴, 나트륨 디옥틸설포석시네이트, 나트륨 라우릴설페이트, 트윈 (Tween) 20, 60 및 80, 스판 (Span™), 아르라셀 (Arlacel™), 트리톤 (Triton) X-200, 폴리에틸렌글리콜, 글리세릴 모노스테아레이트, d-알파-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 석시네이트, 슈크로즈 지방산 에스테르, 예를들어 슈크로즈 스테아레이트, 슈크로즈 올레에이트, 슈크로즈 팔미테이트, 슈크로즈 라우레이트, 슈크로즈 아세테이트 부티레이트, 또는 이들의 혼합물인 계면활성제를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1 항 또는 8 항에 있어서, 흡수증진제를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 활성성분의 미각차폐효과를 제공하는 조성물.
  11. 제 6 항에 있어서, 중합체 캐리어가 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 히알우론산, 알지네이트, 카라게넨, 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈아세테이트 프탈레이트, 전분, 하이드록시에틸 전분, 나트륨전분 글리콜레이트, 키토산 및 그의 유도체, 알부민, 젤라틴 또는 콜라젠인 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 중합체 캐리어가 폴리비닐 아세테이트, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 비결정성 셀룰로즈, 폴리아크릴레이트 및 그의 유도체, 폴리(알파-하이드록시산) 및 그의 공중합체, 예를들어 폴리(카프로락톤), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(알파-아미노산) 및 그의 공중합체, 폴리(오르토에스테르), 폴리포스파젠, 폴리(포스포에스테르) 또는 폴리안하이드라이드인 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 약물 성분이 진통제, 항염증제, 구충제, 항부정맥제, 항생제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항간질약, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 항종양제, 면역억제제, 항갑상선제, 항바이러스제, 불안제거 진정제, 수렴제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 대조매질, 코르티코스테로이드, 기침억제제, 이뇨제, 도파민작용제, 지혈제, 면역학적 제제, 지질조절제, 근육이완제, 부교감신경흥분제, 부갑상선제, 칼시토닌, 프로스타글란딘, 방사성약물, 성호르몬, 스테로이드, 항앨러지제, 항히스타민제, 흥분제, 교감신경흥분제, 갑상선제, 혈관확장제, PDE IV 억제제, 또는 이들의 혼합물인 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 약물 성분이 항염증제 또는 PDE IV 억제제인 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 활성성분이 나부메톤, 아스피린, 시스-4-시아노-4-[3-사이클로펜틸옥실)-4-메톡시페닐]-사이클로헥산카르복실산 또는 (S)-3-하이드록시-2-페닐-N-(1-페닐프로필)-4-퀴놀린카르복스아미드인 조성물.
  16. 제 13 항에 있어서, 활성성분이 로피리놀 (Ropirinole), 파록세틴(Paroxetine) 또는 키틸 (Kytil)인 조성물.
  17. 제 1 항에 있어서, 경구투여를 목적으로하는 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서, 활성성분이 개선된 생체이용율을 나타내는 조성물.
  19. 제 1 항에 있어서, 전기방사 섬유를 캡슐화하거나 정제로 압착시킨 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서, 전기방사 섬유를 더 분쇄한 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서, 섬유의 신속한 용해를 야기시키는 조성물.
  22. 제 1 항에 있어서, 활성성분의 조절방출, 지속방출 또는 박동방출을 야기시키는 조성물.
  23. 제 1 항에 있어서, 활성성분의 즉시방출을 야기시키는 조성물.
  24. a) 약제학적으로 허용되는 용매를 사용하여 활성성분 및 약제학적으로 허용되는 중합체 캐리어의 용액을 형성시키고,
    b) 단계 (a)의 용액을 섬유로 전기방사시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는,
    약제학적으로 허용되는 활성성분 및 약제학적으로 허용되는 중합체 캐리어를 함유하는 전기방사 약제학적 조성물의 제조 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 용매가 수혼화성인 방법.
  26. 제 24 항에 있어서, 용매가 수불혼화성인 방법.
  27. 제 24 항에 있어서, 용액이 하나 또는 그 이상의 용매의 혼합물인 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, 용매가 물과 수혼화성 용매의 혼합물인 방법.
  29. 제 24 항에 있어서, 중합체 캐리어가 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 히알우론산, 알지네이트, 카라게넨, 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈아세테이트 프탈레이트, 전분, 하이드록시에틸 전분, 나트륨전분 글리콜레이트, 키토산 및 그의 유도체, 알부민, 젤라틴 또는 콜라젠인 방법.
  30. 제 24 항에 있어서, 중합체 캐리어가 폴리비닐 아세테이트, 메틸셀룰로즈,에틸셀룰로즈, 비결정성 셀룰로즈, 폴리아크릴레이트 및 그의 유도체, 폴리(알파-하이드록시산) 및 그의 공중합체, 예를들어 폴리(카프로락톤), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(알파-아미노산) 및 그의 공중합체, 폴리(오르토에스테르), 폴리포스파젠, 폴리(포스포에스테르) 또는 폴리안하이드라이드인 방법.
  31. 제 24 항에 있어서, 약물 성분이 진통제, 항염증제, 구충제, 항부정맥제, 항생제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항간질약, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 항종양제, 면역억제제, 항갑상선제, 항바이러스제, 불안제거 진정제, 수렴제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 대조매질, 코르티코스테로이드, 기침억제제, 이뇨제, 도파민작용제, 지혈제, 면역학적 제제, 지질조절제, 근육이완제, 부교감신경흥분제, 부갑상선제, 칼시토닌, 프로스타글란딘, 방사성약물, 성호르몬, 스테로이드, 항앨러지제, 항히스타민제, 흥분제, 교감신경흥분제, 갑상선제, 혈관확장제, PDE IV 억제제, 또는 이들의 혼합물인 방법.
  32. 제 24 항에 있어서, 활성성분이 항염증제, PDE IV 억제제, 나부메톤, 아스피린, 시스-4-시아노-4-[3-사이클로펜틸옥실)-4-메톡시페닐]-사이클로헥산카르복실산 또는 (S)-3-하이드록시-2-페닐-N-(1-페닐프로필)-4-퀴놀린카르복스아미드, 키틸 (Kytil), 조프란 (Zofran), 파록세틴 (Paroxetine), 아리플로 (Ariflo) 또는 레퀴프 (Requip)인 조성물.
  33. 제 24 항에 따르는 방법에 의해서 생산된 생성물.
  34. a) 활성성분 및 중합체 캐리어를 용융시키고,
    b) 단계 (a)의 용융물을 섬유로 전기방사시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는,
    약제학적으로 허용되는 활성성분 및 약제학적으로 허용되는 중합체 캐리어를 함유하는 전기방사 약제학적 조성물의 제조 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 중합체 캐리어가 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 히알우론산, 알지네이트, 카라게넨, 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈아세테이트 프탈레이트, 전분, 하이드록시에틸 전분, 나트륨전분 글리콜레이트, 키토산 및 그의 유도체, 알부민, 젤라틴 또는 콜라젠인 방법.
  36. 제 34 항에 있어서, 중합체 캐리어가 폴리비닐 아세테이트, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 비결정성 셀룰로즈, 폴리아크릴레이트 및 그의 유도체, 폴리(알파-하이드록시산) 및 그의 공중합체, 예를들어 폴리(카프로락톤), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(알파-아미노산) 및 그의 공중합체, 폴리(오르토에스테르), 폴리포스파젠, 폴리(포스포에스테르) 또는 폴리안하이드라이드인 방법.
  37. 제 34 항에 있어서, 약물 성분이 진통제, 항염증제, 구충제, 항부정맥제, 항생제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항간질약, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 항종양제, 면역억제제, 항갑상선제, 항바이러스제, 불안제거 진정제, 수렴제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 대조매질, 코르티코스테로이드, 기침억제제, 이뇨제, 도파민작용제, 지혈제, 면역학적 제제, 지질조절제, 근육이완제, 부교감신경흥분제, 부갑상선제, 칼시토닌, 프로스타글란딘, 방사성약물, 성호르몬, 스테로이드, 항앨러지제, 항히스타민제, 흥분제, 교감신경흥분제, 갑상선제, 혈관확장제, PDE IV 억제제, 또는 이들의 혼합물인 방법.
  38. 제 34 항에 있어서, 활성성분이 항염증제, PDE IV 억제제, 나부메톤, 아스피린, 시스-4-시아노-4-[3-사이클로펜틸옥실)-4-메톡시페닐]-사이클로헥산카르복실산 또는 (S)-3-하이드록시-2-페닐-N-(1-페닐프로필)-4-퀴놀린카르복스아미드, 키틸 (Kytil), 조프란 (Zofran), 파록세틴 (Paroxetine), 아리플로 (Ariflo) 또는 레퀴프 (Requip)인 조성물.
  39. 제 34 항에 따르는 방법에 의해서 생산된 생성물.
  40. 흡입요법을 위한 제 1 항에 따르는 조성물의 용도.
  41. 수용액중의 분산을 위한 제 1 항에 따르는 조성물의 용도.
  42. 제 1 항에 있어서, 활성성분이 섬유중에 캐리어와 함께 균일하게 분산된 조성물.
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