CN1223340C - 电纺丝的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种电纺丝的(electrospun)药物组合物，包含药学上可接受的活性剂和药学上可接受的治疗用的聚合物载体。

Description

电纺丝的药物组合物

发明领域

本发明涉及药物颗粒的纳米纤维、其制备方法和含有这些纳米纤维的药物组合物。本发明进一步涉及这类纳米纤维在设计药物部分获得最高生物利用度的不同剂型中的用途。

背景技术

已知颗粒药物的溶解率可以随表面积的增加，即减小粒度而增加。因此，已经研究了细粒药物的制备方法且致力于控制药物组合物中药物粒度和粒度范围。例如，已经将干磨技术用于减小粒度由此而影响药物吸收。然而，在常规的干磨法中，正如Lachman等在《工业化制药中的理论和实践》(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)第45页第2章“研磨”(″Milling″)(1986)中所述，物质在研磨室上结块时粒度达到100微米左右(100,000nm)的极限。Lachman等注意到湿磨有利于进一步减小粒度，但絮凝作用将较小的粒度限制到约10微米(10,000nm)。然而，在制药领域因涉及污染方面的问题而对湿磨存在一种偏见。商用的空气喷射研磨技术已经提供了平均粒度范围低至约1-50微米(1,000-50,000nm)的颗粒。

用于制备药物组合物的其它技术包括例如在乳液聚合过程中将药物填入脂质体或聚合物。然而，这类技术存在问题和局限性。例如，在制备合适的脂质体过程中通常需要脂溶性药物。此外，通常需要难以接受的大量脂质体或聚合物制备单位药物剂量。再另外，制备这类药物组合物的一些技术均倾向于复杂。使用乳液聚合遇到的主要技术困难是在制备工艺结束时的排除污染物上，如可能有毒的未反应的单体或引发剂。

美国专利US 4,540,602(Motoyama等)公开了一种使用湿磨机在水溶性高分子物质水溶液中粉碎的固体药物。然而，Motoyama等人指出，这样湿磨的结果，将药物制成直径范围在≤0.5.mu.m(500nm)至0.5.mu.m(5,000nm)的细粒。

美国专利US 5,145,684(Liversidge等)公开了通过湿磨生产的具有低于400nm粒度的生物利用度高的可分散的药物结晶物质。

EPO 275,796中描述了含有小于500nm的球形颗粒状物质的胶态分散体系的生产方法。然而，该方法涉及到受混合物质和不与该物质混溶溶剂的作用而发生沉淀，结果形成非晶态纳米颗粒。此外，制备颗粒的沉淀技术易产生受溶剂污染的颗粒。这类溶剂通常是有毒的，即使能使用，也很难充分除去至药学可接受的实际程度。

美国专利US 4,107,288中描述了含有生物或药动学活性物质的粒度在10-1,000nm范围的颗粒。然而，这种颗粒含有交联的大分子基质，其中活性物质载在基质上或混入基质中。

正在研究药物在聚合物中的固体分散体以便解决极难溶于水的药物的生物利用度小的问题。最近的评述参见Serajuddin，《药物科学杂志》(Journalof Pharmaceutical sciences)，1999，88(10)，1058。

速溶剂型是极受关注的一个方面，其目的在于满足儿科、老年人和吞咽困难患者的特殊需求。

美国专利US 4,855,326中描述了这样一种技术方案：将诸如糖这样可熔纺的载体试剂与药物混合，然后用制造″棉花糖″的设备熔纺而将其转化成纤维形式。将这种初纺产品转化成压紧的单个剂量单位。对于某些药物，在该载体试剂中要加粘合剂。实例有用于口服给药、局部涂用、通过多腔容器的系统和非系统性静脉内和肌内输注。所有的应用都是在与溶剂接触时能非常快速地形成溶液。

美国专利US 4,946,684、US 5,298,261、US 5,466,464、US 5,501,861、US 5,762,961、US 5,866,163中公开了味道被遮盖的速溶剂型，具有器官感觉可接受的特性，在患者口中快速崩解而不需咀嚼或使用少量的水。

美国专利US 5,948,430中公开了一种聚合物膜的成分，它可产生恒定的可湿性，服用后在口腔中迅速溶解/崩解。这种情况仅适用于可溶性药物。

现在正在积极地研究的剂型是肺部传送的即刻释放和缓慢释放的剂型。

美国专利US 5,747,001中公开了在肺部传送中气雾化纳米颗粒的优点。

WO 99/48476中描述了为改善吸入传送而具有大于1.6的伸长比的药物/载体颗粒的用途。这类颗粒通过SCF技术或通过复杂的沉淀工艺来生产。电纺丝(Electrospinning)为生产具有较大伸长比的纳米颗粒提供了一种直接可测量的方法。

US 5,985,309中描述了用于肺部传送的含有蛋白质和肽类的可生物降解的大孔微球体。

需要设计这样的一种简单的药物组合物，即纳米颗粒的高生物利用度和纳米纤维的物化特性结合在聚合物载体基质内，为上述剂型提供所有可靠的特性，其中均匀地包含药物的纳米颗粒，使得可以通过简单地选择合适的聚合物而不必改变生产方法来生产一种方便使用的速溶、即刻、延迟、缓慢释放的剂型。

发明概述

本发明的一个目的是提出一种在作为增粘剂和纤维形成剂的高分子量聚合物载体存在下将药学上可接受的一种活性剂或多种活性剂进行电纺丝的方法。这种电纺丝的药物组合物可以从溶液或熔融体制备。

本发明还涉及一种药物组合物，它含有一种将药学上可接受的活性剂与药学上可接受的聚合物载体结合成一体的电纺丝纤维。

本发明还涉及含有药学上可接受的活性剂和药学上可接受的聚合物载体的电纺丝药物组合物的用途，直接用于口服、肺部给药或溶于药用液体介质诸如混悬液或溶液或通过非肠道/肌内或腔内(intracavernosum)注射。

本发明还涉及一种制备电纺丝的药物组合物的方法，该组合物包括药学上可接受的活性剂和药学上可接受的聚合物载体，其中该活性剂是微溶于的或不溶于水的，所述聚合物载体选自聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、藻酸盐、角叉菜胶、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素酯、淀粉、羟乙基淀粉、羟基乙酸淀粉钠、脱乙酰壳多糖及其衍生物、清蛋白、明胶或胶原蛋白、聚乙酸乙烯酯、甲基纤维素、乙基纤维素、非晶纤维素、聚丙烯酸酯类及其衍生物；聚(α-羟基酸)及其共聚物，诸如聚己酸内酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(α-氨基酸)及其共聚物、聚原酸酯、聚磷腈类、聚磷酸酯或聚酐类，该方法包括下列步骤：

a)用药学上可接受的溶剂将活性剂和药学上可接受的聚合物载体制成溶液；和

b)将步骤(a)中的溶液电纺丝成纤维，其中活性剂为纳米级粒度的颗粒。

优选的是，所述的溶剂是可与水混溶的或不与水混溶的。

更优选的是，所述的溶液是一种或多种溶剂的混合物，且所述的溶剂是水和可与水混溶的溶剂的混合物。

本发明还涉及由上述方法生产的产品。

本发明进一步涉及一种含有药学上可接受的活性剂和药学上可接受的聚合物载体的电纺丝的药物组合物的制备方法，其中该活性剂是微溶于水的或不溶于水的，所述聚合物载体选自聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、藻酸盐、角叉菜胶、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素酯、淀粉、羟乙基淀粉、羟基乙酸淀粉钠、脱乙酰壳多糖及其衍生物、清蛋白、明胶、胶原蛋白、聚乙酸乙烯酯、甲基纤维素、乙基纤维素、非晶纤维素、聚丙烯酸酯类及其衍生物；聚(α-羟基酸)及其共聚物、聚己酸内酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(α-氨基酸)及其共聚物、聚原酸酯、聚磷腈类、聚磷酸酯或聚酐类，该方法包括下列步骤：

a)使所述活性剂和聚合物载体熔融；和

b)将步骤(a)中的熔融体电纺丝成纤维，其中活性剂为纳米级粒度的颗粒。

优选的是，该活性剂是水不溶性的或微溶于水的。

更优选的是，活性剂是被纤维中的载体均匀分散的。

本发明进一步涉及由上述方法生产的产品。

附图简述

附图1表示使溶液或熔融体形式的粘性药物/聚合物组合物进行电纺丝而产生纳米纤维的过程。

附图2表示含有用萘丁美酮纳米颗粒校正的萘丁美酮纳米纤维的溶解率。

附图3表示用POLYOX纤维纺丝的(spun)60％w/w萘丁美酮的扫描电子显微镜(SEM)图。

发明详述

本发明涉及一种电纺丝纤维的新颖组合物，该纤维是由作为增粘剂和纤维成型剂的高分子量聚合物载体产生的，而该载体是由药学上可接受的活性剂或药物纺丝得到的。

本文所用的术语“结合成一体”指的是药物与载体结合、混合、杂混或掺合在一起。并非将它包敷在电纺丝的纤维(纺或无纺的)表面上。具体地说，这种纤维优选以均匀方式将活性剂和载体包含在一起。尽管认为对溶液或熔融的纯组合物的不完全搅拌可能使所得纤维产生一定程度的不均匀性，但前提是药物和载体是一起纺丝而不是在纺丝后将其涂敷在纤维上。

预计本发明的电纺丝的纤维具有纳米范围的直径由此可产生极大的表面积。这种方法生产的纤维其重要性在于其高的表面积与体积之比。这种极大的表面积对难溶于水的药物的生物利用度具有很大的作用，这是因为人们都知道表面积增加可以导致溶解率提高。

通过合理地考虑聚合物载体的物化特性及其调整的状态，可设计出一种合适的剂型用于口服或非肠道给药，包括肺部给药。可以包含其它药学上可接受的赋形剂以便改善药物纳米颗粒的稳定或解聚。所述的药物赋形剂还可以具有其它特性，诸如促进吸收的特性。

电纺丝的药物组合物可以设计成具有速溶、即刻、延迟或缓慢溶解的特性，诸如缓释和/或脉动释放特性。

还可以通过使用带有能够促进与药物部分特异性相互作用的官能基的聚合物来遮盖活性剂的味道。可以将电纺丝的剂型压制成片剂、小药囊或膜。正如本领域中所描述的，可以通过适当选择聚合物载体、药物组合来设计常规的剂型如即刻、延迟和缓慢释放等剂型。

本发明的一个目的是提供均匀包埋在聚合物纳米纤维中的药学上可接受的药物纳米颗粒，以便使该药物的生物利用度与给药途径无关。

电纺丝通常被称作静电纺丝，它是一种直径在100nm左右的纤维的生产方法。该方法由向聚合物溶液或熔融体施加高电压产生聚合物喷射流的步骤组成。当这种喷射流经过空气中时，在静电排斥力的作用下延伸而产生纳米纤维。该方法自从1930年开始就已有文献报道。已经在适宜条件下对具有最佳特性的天然和合成的各种聚合物进行了电纺丝而生产了纳米纤维(参见Reneker等《纳米技术》(Nanotechnology)，1996，7，216)。对这些电纺丝的纳米纤维已经提出了不同的应用，诸如空气过滤器、分子复合材料、血管移植物和伤口敷料。

美国专利US 4,043,331提出了作为伤口敷料的用途，而美国专利US4,044,404和美国专利US 4,878,908涉及生产用于假体装置的血液相容性衬料。所有公开的水不溶性聚合物均不是本文所述的药学上可接受的，但是，认为所公开的水溶性聚合物是药学上可接受的。在这些专利中没有一种制备方法公开了含有活性剂的电纺丝纤维的实例。这些专利要求保护酶、药物和/或活性炭在纳米纤维表面上的用途，该纳米纤维的制备是将活性部分固定使它们在施用部位上起作用而″不在全身中渗透″。

EP 542514、US 5,311,884和US 5,522,879涉及纺丝纤维在压电生物医疗器件中的用途。如那些来源于1，1-二氟乙烯和四氟乙烯共聚物的具有压电特性的氟化高聚物不被认为是本发明所用的药学上可接受的聚合物。

美国专利US 5,024,671将电纺多孔纤维作为填充了药物的血管移植材料用来直接传送药物至缝合部位。该多孔移植材料浸有(未进行电纺)药物并加入可生物降解的聚合物以便调节药物的释放。这种血管移植物也可由诸如聚四氟乙烯或其共混物这样的非药学上可接受的聚合物制成。

美国专利US 5,376,116、美国专利US 5,575,818、美国专利US5,632,772、美国专利US 5,639,278和美国专利US 5,724,004中描述了各种形式具有电纺丝的非药学上可接受聚合物包敷材料和衬料的各种各样假体器件。用诸如′116专利中公开的用一种药物对电纺丝的外层进行后处理(用于乳腺假体)。其它专利描述了相同技术和聚合物，但将该技术用于其它应用，诸如腔内移植物或血管内斯腾特固定模。

因此，本发明首次生产出由一种活性剂(或多种活性剂)和一种药学上可接受的聚合物作为电纺纤维组成的药物组合物。这种方法能均匀地产生出大量的使药物的纳米颗粒完全分散的纤维。颗粒的大小和分散体的质量使药物具有大的表面积。人们利用药物表面积的增加来提高难溶于水的药物的生物利用度。其它应用是用于降低药物-药物之间作用或酶相互作用。

本发明由此涉及单独或与药学上可接受的聚合物(或其组合)联用的任意形式的纳米纤维药物在提高药物的优选难溶于水的药物的生物利用度中的用途。

本发明还涉及一种含电纺丝的水溶性聚合物和活性剂的速溶剂型，该速溶剂型在短时间内在口腔或其它适宜的体腔内能迅速崩解。这样就在腔体的范围内产生不需用水就可被摄入的小颗粒物质。

速溶的剂型可以包括水溶性或水不溶性药物。迅速发生作用并不是速溶剂型的先决条件。就有苦味的药物而言，最好是利用其自身的溶解性或通过聚合物包衣使之成为不溶形式。因此，速溶剂型的主要特性在于赋形剂在口腔中快速崩解，从而使药物颗粒暴露而易于吞咽。在这种情况下，可以在纺丝过程中将电纺丝的聚合物(水溶性)纳米纤维与药物适当预混或在制备速溶剂型过程中后期混合。

该方法可以用于局部传送的混有药学上可接受的药物，但是主要目的是用于口服、静脉内、肌内或吸入的。

本文所用的药学上可接受的活性剂、活性成分或药物是指包括用于哺乳动物、优选人体内的具有药理活性的活性剂。这种药理活性可能是预防性的或疾病治疗性。该用途并不是指包括植物或土壤的农业应用或作为杀虫剂应用。用电纺丝的纤维作为纺织物或无纺织物直接用作局部伤口处理的敷料或覆盖物进行局部处理并不是本发明的目的。但是在局部给药的药物配制中使用这种纤维被认为是属于本发明的范围。

本文所用的术语″活性剂″、″药物部分″或″药物″可以互换使用。

活性剂的水溶性由美国药典定义。因此，本发明包括符合该标准的活性剂就是本文所述的极易溶、易溶、可溶和微溶的活性剂。人们认为最有效的电纺丝聚合物的药物组合物是不溶性的或微溶的。

合适的药物物质可以选自各种已知类型的药物，例如包括：止痛药、消炎药、驱虫药、抗心律失常药、抗生素(包括青霉素类)、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗蕈碱药、抗分支杆菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑剂(安眠药和精神抑制药)、收敛剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、造影剂、血液产品和替代品、心脏收缩药、皮质类固醇、镇咳剂(祛痰药和粘液溶解药)、诊断试剂、利尿药、多巴胺能药(抗帕金森病药)、内环境稳定剂、免疫剂、脂调节剂、肌松药、拟副交感神经药、甲状旁腺药、降钙素和二膦酸酯、前列腺素、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏药、刺激剂和减食欲剂、拟交感神经药、甲状腺剂、PDE IV抑制剂、NK3抑制剂、CSBP/RK/p38抑制剂、精神抑制药、血管舒张药和黄嘌呤。

优选的药物物质包括那些用于口服给药和静脉内给药的药物。有关这些类型药物的描述和列举的种类可以在Martindale的《药典增补》第29版、The Pharmaceutical Press，London，1989中找到，将该文献的全部内容引入本文作为参考。这些药物物质是商购的和/或可以通过本领域中公知的技术制备。

如上所述，电纺丝的组合物还能够遮盖许多苦的或味道很难受的药物，这些与其溶解性无关。混入本发明纤维中的合适的活性组分包括许多苦味的或难吃的药物，包括但不限于：组胺H₂-拮抗剂，诸如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、依汀替丁；鲁匹替丁、nifenidine、尼培替丁、罗沙替丁、sulfotidine、妥伐替丁和唑替丁；抗生素，诸如青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林和红霉素；对乙酰氨基酚；阿司匹林；咖啡因、右美沙芬、苯海拉明、溴非尼拉敏(bromopheniramne)、氯非尼拉敏(chloropheniramine)、茶碱、螺内酯；NSAIDS′s，诸如布洛芬、酮洛芬、萘普生和萘丁美酮；5HT₃抑制剂，诸如格拉司琼(Kytril)或昂丹司琼(Zofran)；5-羟色胺(seratonin)重吸收抑制剂，诸如帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明和舍曲林；维生素，诸如抗坏血酸、维生素A和维生素D；食用矿物和营养物，诸如碳酸钙、乳酸钙等；或上述药物的组合。

如果合适，还可以将上述活性剂、特别是消炎药与诸如各种类固醇、减充血剂、抗组胺药这样的其它治疗活性剂联合。

该活性剂优选的有：萘丁美酮、顺式-4-氰基-4-[3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-环己烷羧酸、ASA、帕罗西汀(Seroxat)、Ariflo、罗匹尼罗(ropirinole)(Requip)、罗格列酮(rosiglitazone)(Avandia)或hydrochlorothyazie和traimeterene(Dyazide)。

其它合适的活性剂是amprenavir(Agenerase)、拉米夫定(Epivir)、依泊二醇(Flolan)、zanamivir(Relenza)、阿洛司琼(Lotronex)、阿氯米松(Aclovate)、倍氯米松(Beclovent和Beconase)、malphalan(Aleran)、那拉曲坦(Amerge)、琥珀胆碱、头孢夫辛(cefuroxiime)(Ceftin)、头孢他啶(Ceptaz)、头孢夫辛(Zinacef)、齐多夫定(Retrovir)、氟替卡松(Flonase或Cutivate)、乙胺咪啶(Daraprim)、考福西利、舒马普坦(Imiitrex)、拉莫三嗪(Lamictal)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、阿托伐醌(Malaron或Mepron)、mivacurium(Mivacron)、白消安(Myleran)、长春瑞滨(Navelbine)、cisatracurium(Nimbex)、doxacurium(Nuromax)、atacurium(Tracrium)、奥昔康唑(Oxistat)、巯嘌呤(Purinethol)和硫鸟嘌呤(Tabloid)、格帕沙星(Raxar)、沙美特罗(Serevent)、氯倍他索(Temovate)、雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑(R和S异构体)、瑞芬太尼(Ultiva)、伐昔洛韦(valacyclovir)(Valtrex)、阿昔洛韦(Zovirax)、泛昔洛韦(Famvir)、喷昔洛韦(Denavir)、沙丁胺醇(Ventolin)、安非他酮(Wellbutrin或Zyban)；或abacavir(Ziagen)、4-(3，4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉基)-N-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-2-嘧啶胺、(N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸)；替米沙坦、拉西地平、eniluracil、阿莫西林(Amoxcil)、克拉维酸钾、莫匹罗星、替卡西林、cerivastatin(Baycol)、卡维地洛(Coreg)、托泊替堪(Hycamtin)、Factive、Locilex、Novastan、曲尼司特、Lotrifiban、8-[(4-氨基-1-甲基丁基)氨基]-2，6-二甲氧基-4-甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)喹啉琥珀酸酯、(1S，2R，3S)-l-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，3-二氢-3-[2-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-5-丙氧基-1H-茚-2-羧酸、nelarabine、dutasteride、maribavir、3-(3-{1-[(异丙基-苯基-氨基甲酰基)-甲基]-2，4-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂草-3-基}-脲基)-苯甲酸；6-氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪-2-基胺；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇；(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧-17-({[(3S)-2-氧四氢呋喃-3-基]硫}羰基)雄甾(androsta)-1，4-双烯-17-基丙酸酯；(3S)-四氢呋喃-3-基(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苯基-2-(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯；(3R，SR)-3-丁基-3-乙基-7，8-二甲氧基-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂(benzothiazepine)1，1-二氧化物；(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-醇；(2S，3S，5R)-2-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基-2-吗啉醇；(S)-2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；3′-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基}乙基)氨基][1，1′-二苯基]-3-羧酸；(2S)-2-{[(1Z)-1-甲基-3-氧-3-苯基丙-1-烯基]氨基}-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-唑-4-基)乙氧基]苯基}丙酸；或本文所述的所有化合物的组合及其混合物。

简单地说，在此所述的用途中，难溶的药物在有机溶剂中应具有良好的溶解度或难溶的药物在如下另外提到的熔融方法中必须是可用的。

本发明的纳米纤维含有高分子量的聚合物载体。这些聚合物在受静电压作用时由于其高分子量而形成可以产生纳米纤维的粘性溶液。

合适的聚合物载体优选的是可以选自一些已知的药物赋形剂。这些聚合物的物化特性要求设计的剂型是速溶、即刻释放、延迟释放、缓慢释放(如缓释)、受控释放、脉动释放等。

由电纺丝形成纤维的已经有DNA纤维，参见Fang等《大分子科学-物理学杂志》(J.Macromol.Sci.-Phys.)B36(2)，169-173(1997)。将诸如生物活性剂、疫苗或肽这样药学上可接受的活性剂与作为纺丝纤维的DNA、RNA或其衍生物混合也属于本发明的范围。

在制备纳米纤维的过程中利用了聚合物可形成纤维的特性。因此，聚合物的分子量是选择聚合物的唯一最重要的参数。如上所述，大多数聚合物已可进行电纺丝，诸如乙酸纤维素、PVA、PEO、PVP、聚丙烯酰胺、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯、PTFE、PE、PP、聚丙烯酸酯、Kevlar、PHB、聚苯胺、DNA、聚(亚苯基对苯二甲酰胺(phenylene terphthalamide))和丝。

然而，对于本发明目的来说，适合于药用的聚合物的其它有代表性的实例包括但不限于：聚环氧乙烷；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；聚乙烯吡咯烷酮；透明质酸；藻酸盐；角叉莱胶(carragenen)；纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、非晶纤维素；淀粉及其衍生物，诸如羟乙基淀粉、羟基乙酸淀粉钠、脱乙酰壳多糖及其衍生物；蛋清清蛋白；明胶；胶原蛋白；聚丙烯酸酯类及其衍生物，诸如Rohm Pharma生产的Eudragit族聚合物；聚(α-羟基酸)及其共聚物，诸如聚(己内酯)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(α-氨基酸)及其共聚物；聚(原酸酯)；聚磷腈类；聚(磷酸酯)；和聚酐类；或其混合物。

这些药学上可接受的聚合物中的大部分具体描述在美国药物协会(American Pharmaceutical association)和英国药物协会(Pharmaceutical societyof Britain)共同出版的《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceuticalexcipients)中。

优选将所述的聚合物载体分成三类：(1)用于使活性剂速溶和即刻释放的水溶性聚合物；(2)用于使活性剂受控释放的水不溶性聚合物；和(3)用于使活性剂脉动释放或定向释放的pH敏感性聚合物。本发明可以使用两种载体的组合。还认为有几种聚丙烯酸酯其溶解度与pH有关，它们可以被分成两类。

水溶性聚合物包括但不限于：聚环氧乙烷；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮；透明质酸；藻酸盐；carragenen；纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素；淀粉及其衍生物，诸如羟乙基淀粉、羟基乙酸淀粉钠、糊精、脱乙酰壳多糖及其衍生物；蛋清清蛋白、玉米蛋白、明胶和胶原蛋白。

优选本文所用的水溶性聚合物是诸如商标名为POLYOX的聚环氧乙烷。认为可以使用不同分子量的聚合物即一种聚合物由几种分子量组成诸如为100K、200K、300K、400K、900K和2000K。Sentry POLYOX是列在NF中的一种水溶性树脂，具有约100K-900K和1000K-7000K的分子量。这些商购的聚合物可以使用1％、2％和5％的溶液(取决于分子量)。

NF级Sentry POLYOX是一种如上所述获得的具有不同分子量的水溶性树脂。下表中提供了本发明实施例用的等级与近似分子量之间关系的信息。

25℃下的粘度范围，cP
					NF等级	近似分子量	5％溶液	2％溶液	1％溶液
WSRN-10	100,000	30-50
					WSRN-80L	200,000	500
WSRN-80H	200,000	90-105
					WSRN-750	300,000	500-1200
WSRN-3000	400,000	1,250-4,500
					WSR-20S	600,000	4,500-8,800
WSR-1105	900,000	8,800-17,600
					WSRN-12K	1,000,000		400-800
WSRN-60K	2,000,000		2,000-4,000
					WSR-301	4,000,000			1,500-4,500
WSR促凝剂	5,000,000			4,500-7,500

WSR-303

7,000,000

7,500-10,000

其它优选的聚合物包括具有下列K值和分子量范围的聚维酮(poridone)：

K值	分子量
		12	25
15	8000
		17	10,000
25	30,000
		30	50,000
60	400K
		90	1000K
120	3000K

水不溶性聚合物包括但不限于：聚乙酸乙烯酯；甲基纤维素；乙基纤维素；非晶纤维素；聚丙烯酸酯类及其衍生物，诸如购自RohmPharma(Germany)的Eudragit族聚合物；聚(α-羟基酸)及其共聚物，诸如聚(ε-己内酯)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(α-氨基酸)及其共聚物；聚(原酸酯)；聚磷腈类；聚(磷酸酯)；和聚酐类。

这些药学上可接受的聚合物及其衍生物是商购的和/或通过本领域中公知的技术来制备。所谓衍生物指的是不同分子量的聚合物、修饰官能基的聚合物或这些衍生物的共聚物或其混合物。

此外，可以联合使用两种或多种聚合物而形成本发明所述的纤维。这类联合可以促进纤维形成或达到所需的药物释放分布图。

与活性剂一起用的聚合物的选择要使其具有合适的遮盖活性剂味道的功能。例如，使用带有相反电荷的离子型聚合物例如与阴离子型活性剂复合的阳离子型聚合物或与阳离子型活性剂复合的阴离子型聚合物，可以产生所需的效果。在本发明中还可以添加诸如合适的环糊精或其衍生物这样的第二种遮盖剂。

该聚合物组合物可以从溶剂基质或纯聚合物(熔融体)电纺丝。溶剂的选择优选以活性剂的溶解度为基础。水是水溶性活性剂和类似于POLYOX这样水溶性聚合物的最合适溶剂。或者，也可以使用水和可与水混溶的有机溶剂。然而，当药物不溶于水或微溶时，必需使用有机溶剂以便制备药物与聚合物的均匀溶液。

一般认为，纺丝用的这些纯聚合物组合物还可以含有诸如增塑剂这样的其它添加剂。这些增塑剂用于提高该组合物的熔融性能。可以用于本发明的典型增塑剂是柠檬酸三乙酯、三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰三乙酯、柠檬酸乙酰三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、乙烯基吡咯烷酮、丙二醇、三乙酸乙二醇酯、聚乙二醇或聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯及其组合或混合物。

优选所选择的溶剂是GRASS允许的有机溶剂，但该溶剂可以不必是″药学上可接受的″一种溶剂，形成的量可能在检测范围之外或设定在可以使用的人体消耗的极限量。建议按ICH指南选择。GRASS的含义是″一般认为是安全的″。

本发明用的合适的溶剂包括但不限于乙酸、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丁醇、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、戊烷、己烷、2-甲氧基乙醇、甲酰胺、甲酸、己烷、庚烷、乙二醇、二烷、2-乙氧基乙醇、三氟乙酸、甲基异丙基酮、甲基乙基酮、二甲氧基丙烷、二氯甲烷等或其混合物。

优选的溶剂是水与乙腈或水与丙酮的混合物。

溶剂与聚合物的合适组成比由具有所需粘度的成品制剂测定。

药物聚合物组合物进行电纺丝的关键参数是溶剂/聚合物组合物的粘度、表面张力和电导性。

本文所用的术语″纳米颗粒药物″指的是电纺纤维内含纳米粒度的活性剂。

聚合物载体还可以起纳米颗粒药物的表面改性剂的作用。然而，还可以向电纺丝溶液中加入第二种寡聚物表面改性剂。所有这些表面改性剂以物理方式吸附在药物的纳米颗粒表面，从而防止了它们聚集。

这些第二种寡聚物表面改性剂或赋形剂的有代表性的实例包括但不限于：Pluronics^(环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；卵磷脂；AerosolOT^TM(二辛基磺基琥珀酸钠)；十二烷基硫酸钠；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类，即聚山梨醇酯类，诸如Tween^TM，诸如Tween 20、60和80；山梨糖醇酐脂肪酸酯类，即山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、失水山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯等，诸如Span^TM或Arlacel^TM、Emsorb^TM、Capmul^TM或Sorbester^TM、四丁酚醛(Triton)X-200；聚乙二醇类；单硬脂酸甘油酯；维生素E-TPGS^TM(聚乙二醇1000琥珀酸d-α-生育酯)；蔗糖脂肪酸酯类，诸如硬脂酸蔗糖酯、油酸蔗糖酯、棕榈酸蔗糖酯、月桂酸蔗糖酯、乙酸丁酸蔗糖酯等。

表面活性剂以重量/重量计加到药物组合物中。该表面活性剂是：环氧乙烷与环氧丙烷嵌段共聚物；卵磷脂；二辛基磺基琥珀酸钠；十二烷基硫酸钠；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚乙二醇辛基苯基醚硫酸酯钠盐；聚乙二醇；单硬脂酸甘油酯；d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；蔗糖脂肪酸酯；或上述物质的混合物表面活性剂合适的加入量是约10％、优选约5％或5％以下。表面活性剂可以降低制剂的粘度和表面张力，但较高的用量可能对电纺丝的纤维的质量产生不利影响。

表面活性剂的选择可以依据HLB值，但它并不一定是一种可用标准。本发明中已经使用的HLB表面活性剂是诸如Tween^TM 80(HLB＝10)、普流罗尼(Pluronic)F68(HLB＝28)和SDS(HLB＞40)，但是也可以使用诸如Pluronic F92这样较低HLB值的表面活性剂。

可以向电纺丝组合物中加入另一种药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂一般可分为吸收增强剂、附加表面活性剂、调味剂、染料等。

本发明所用的合适的调味剂包括但不限于冬青、橙、圆柚和樱桃-覆盆子。尽管每种成分的w/w％是可以改变的，但调味剂在总制剂中的含量应该为约0.25-约5％w/w。

在制剂中还可以包括合适的着色剂、色素或染料，诸如FD&C或D&C许可的色淀和染料、氧化铁和二氧化钛。色素在组合物中的含量为约0.1％-约2.0％(重量)。

另外，所述制剂还可以含有诸如各种天然糖类、天冬甜素、环氨酸钠和糖精酸钠(sodium saccharinate)这样的增甜剂和诸如如上所述的那些调味剂。

如果适当选择，那么聚合物载体或第二种寡聚表面改性剂自身可以起吸收增强剂的作用，这取决于所用药物。本发明所用的合适的吸收增强剂包括但不限于：脱乙酰壳多糖；卵磷脂；凝集素；诸如由硬脂酸、油酸、棕榈酸、月桂酸衍生的蔗糖脂肪酸酯类；和维生素E-TPGS。

本发明电纺丝组合物可以用其常规的胶囊或片剂。或者，可以适当用低温方法研磨纤维用于压片或制成胶囊，或以吸入或非肠道给药方式使用。还可以使纤维分散成含水溶液，然后直接吸入或口服该水溶液。还可以将纤维切断并加工成片再与活性剂一起形成一种聚合物膜来使用，这种膜可以快速溶解。

本发明的另一个方面是制备本发明药物组合物的另一种电纺丝方法。本发明的操作实施例使溶液带静电荷，这时药物组合物也从喷射器中喷射到带静电荷的并与喷射器有合适距离的接受表面上。当喷出物从喷射器经过空气而达到带电荷的收集器时，形成纤维。收集器可以是金属筛或传送带的形式。纤维可以沉积在传送带上，然后可以从传送带上被连续取出或离开传送带，进行进一步所需的加工处理。

用水不溶性活性剂的本发明一个优选的实施方案是电纺丝的活性萘丁美酮以w/w％计的含量范围在0-82％，含有200K、400K、900K和2000K的POLYOX和Tween 80、SDS、Pluronic F68或TPGS。优选的溶剂体系是水/乙腈。

                          实施例

现在参照下面的实施例来描述本发明，这些实施例仅用于解释本发明而不用来限定本发明的范围。除非另有说明，所有的温度均为摄氏温度，所有的溶剂均为可获得的最高纯度的溶剂。

                         实施例1

              25％(w/w)阿司匹林组合物的电纺丝

2.5％的POLYOX WSR N-60KTM(Union Carbide)储备溶液是用MilliQ^TM水在振荡水浴中缓慢搅拌而制备的。将10毫升(下文以″mL″或″ml″表示)的该POLYOX溶液加入到0.12克(下文以″g″表示)乙酰水杨酸(Sigma)的0.5mL丙酮溶液中。剧烈搅拌内容物并加入1mL丙酮以获得一种澄清溶液。将该溶液转入有0.03毫米(下文以″mm″表示)毛细管出口(在底部)以及有两个进口的25mL玻璃容器中，其中所述的两个进口中的一个用于施加正氦Helium(He)压，而另一个用于引入电极。该电极与高压电源(ModelD-ES30P/M692，Gamma High Voltage Research Inc.FL)的阳极端连接。高压电源的接地端与覆盖有铝箔的转鼓连接。进口的氦压为2.5psi并将+14.5KV电压加到该溶液。在以50-60rpm的速度旋转的鼓上收集干燥纤维。将该纤维从鼓上剥离。

这种电纺丝方法在1994年8月J.Doshi′s Dissertation在University ofAkron的《电纺丝法和电纺丝的纤维的应用》(″The ElectroSpinning Processand Applications of Electrospun Fibers″)中有进一步描述，该文献的全部内容引入本文作为参考。

                           实施例2

                  25％萘丁美酮组合物的电纺丝

30％聚氧乙烯(分子量400K，Aldrich)的储备溶液是用MilliQ^TM水经缓慢振荡而制备的。将5mL的这种30％溶液加入到溶于6ml乙腈的0.5g萘丁美酮(SB Corporation)中。缓慢搅拌内容物并将另外5mL乙腈分几个小部分加入，直到获得澄清溶液为止。将0.1ml的of Tween^TM 80(Sigma)加入到该溶液中。使用与上述实施例1中所述相同的条件将该溶液进行电纺丝。收集纤维并从鼓上取出。

                           实施例3

                   30％萘丁美酮组合物的电纺丝

7.5％(w/v)POLYOXWSR N-3000(分子量约为400K，Union Carbide)的MilliQ^TM水/乙腈储备溶液是通过在50ml水和150mL乙腈中混入15g PEO而制备的。

向10mL的该溶液中加入0.4g萘丁美酮和1mL乙腈以及0.2mLTween^TM 80，得到一种均匀溶液。在与上述实施例1相同的条件下将该溶液进行电纺丝，得到1.3g纤维。

                       实施例4

               50％萘丁美酮组合物的电纺丝

向10mL来自上述实施例3的10mL水/乙腈储备溶液中加入0.8g萘丁美酮。通过加入1mL乙腈和0.2mL Tween^TM 80使该溶液匀化。使用与上述实施例1类似的条件，但用2psi的进料压力和16KV将该溶液进行纺丝，得到1.2g的纤维。

                       实施例5

              70％萘丁美酮组合物的电纺丝

向5mL来自实施例3的POLYOXN-3000溶液中加入0.86g萘丁美酮。通过加入1.6mL乙腈和0.1mL Tween^TM 80使该溶液匀化。使用与上述实施例1类似的条件但用0.5psi的进料压力和16KV将该溶液进行纺丝，得到0.93g的纤维。

                       实施例6

              80％萘丁美酮组合物的电纺丝

向2g萘丁美酮、0.1g SDS(JT Baker)和0.4g POLYOX^WSR-1105(900K)的混合物中加入1.2mL MilliQ^水和10.5mL乙腈。在37℃下将该混合物保留在振荡水浴中至所有固体物质溶解成粘性溶液为止。使用与上述实施例1类似的条件但用2psi的进料压力和18KV将所得溶液进行电纺丝，得到2.1g的纤维。

                       实施例7

              80％萘丁美酮组合物的电纺丝

向2g萘丁美酮、0.05g Pluronic^F68(BASF)和0.4g POLYOX^WSR-1105(900K)的混合物中加入1mL MilliQ^水和12mL乙腈。在37℃下将该混合物保留在振荡水浴中至所有固体物质溶解成粘性溶液为止。使用与上述实施例1类似的条件但用2psi的进料压力和18KV将所得溶液进行电纺丝，得到2.1g的纤维。

                       实施例8

             80％萘丁美酮组合物的电纺丝

将2克萘丁美酮溶于11mL的乙腈。向该溶液中加入0.1g的维生素E-TPGS(Eastman)和0.4g POLYOX^WSR-1105(900K)。在37℃下将该混合物保留在振荡水浴中至所有固体物质溶解成粘性溶液为止。使用与上述实施例1类似的条件但用0.5psi的进料压力和16KV将所得溶液进行电纺丝，得到2g的纤维。

                      实施例9

           纳米纤维组合物中萘丁美酮含量的测定

将如上所述的20-50mg(取决于预计的药物含量)的纳米纤维精确称量入闪烁小瓶并将其溶于5mL乙腈/水(80/20)混合物。使用乙腈/水(80/20)将该溶液定量转入50mL容量瓶并使用乙腈/水作为稀释剂配制成体积(50mL)。制备取自纤维片不同部分的3份不同样品来测定纤维内的宏观不均匀性。

使用在100mL容量瓶中精确称量的20mg萘丁美酮样品来制备萘丁美酮的标准溶液。使用乙腈/水(80∶20)作为稀释剂来制备样品。将20uL该溶液注入安装有Waters 550泵、717+自动进样器和Spectroflow 783 UV检测器的Waters HPLC系统。通过PE Nelson Box和Turbochrom(PE)软件获得数据。流动相由44/55/1体积比的乙腈/水/乙酸组成。流速为1.4ml/min且在254nm下进行检测。

	萘丁美酮含量(wt.％)
					样品#1	样品#2	样品#3
样品8	81.2	79.5	81.2
				样品6	82.9	82.8	83.0
样品5	59	61.2	60.8
				样品4	36	36.9	35
样品3	30	30.5	29.8

                    实施例10

          萘丁美酮纳米纤维中的残留溶剂分析

使用溶于DMSO(二甲亚砜)的样品在QTI(Whitehouse，NJ)下进行残留溶剂分析并通过毛细管气相色谱法进行定量。下表中所示的结果表明所分析的全部样品中均含有100ppm以下的乙腈。

           表

	乙腈含量
		实施例5	＜100ppm
实施例4	＜100ppm
		实施例3	＜100ppm

                    实施例11

                   体外溶解试验

用于本方法的设备是改进的USP4，主要区别是：1)低容量室；2)搅拌室；3)保留足够的在亚微米物质下的纤维。总试验时间为20分钟，其中使用2.5mg药物(按比例称出更多的配制物)。

流量室描述：获自Millipore的具有0.2微米硝酸纤维素膜(Millipore，MA)作为内部纤维的Swinnex纤维组件。该室的内部体积约为2mL。使用定制以适合Swinnex组件的小PTFE搅拌器(Radleys Lab EquipmentHalfround Spinvane F37136)。溶解介质是流速为5mL/分钟的水。将设定的整个设备置于37℃下的恒温箱上。通过使洗脱液流经带有10mm大小流量室的UV检测器来测定药物浓度。在284nm下进行UV检测。

药物溶解度范围的测定

本实验用于评估药物溶解率。照此使用极难溶的药物和作为溶解介质的水不能使100％的药物在20分钟的测试期限内溶解。为了测定药物在该期限内的溶解度范围，收集从溶解室中洗脱的全部100ml溶液。使用常用的UV分光光度计比较该溶液与含2.5mg例如萘丁美酮这样的活性剂溶于50/50甲醇/水的参比溶液。(就萘丁美酮而言，该溶液可以通过用100mls的50/50甲醇/水将含有25mg萘丁美酮的溶液稀释10倍来制备)。用于比较的适宜波长为260nm。

                      实施例12

          含有萘丁美酮的纳米纤维的热性能的测定

在MDSC TA(Wilmington，DE)上进行萘丁美酮纳米纤维的热研究。在每30秒±0.159℃调制频率下以2℃/分钟将样品从0℃加热至120℃。含有萘丁美酮的钠米纤维在分别相当于POLYOX和萘丁美酮熔化的50℃和75℃下出现两种不同的吸热现象，此时萘丁美酮的含量高于30％(wt.)，低于该含量仅观察到一种熔化吸热现象，这是由于形成低共熔物或因为同时发生吸热所造成的。

	萘丁美酮含量(wt.％)	POLYOX的熔点℃和ΔH	萘丁美酮的熔点℃和ΔH
				实施例8	81.2	49.4(22.2J/g)	75(80J/g)
实施例7	84.4	51.5(22.4J/g)	75.3(82.4J/g)
				实施例6	82.9	50.5(19.6J/g)	75.3(87.3J/g)
实施例5	60.3	49.2(87.4J/g)	69(86.2J/g)
				实施例4	35.9	45.1(69.1J/g)	59(7.39J/g)
实施例3	30.1	47(101J/)
				实施例2	29.3	48(94.5J/g)

                        实施例13

      40％顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]

                  -环己烷羧酸组合物的电纺丝

向10ml来自实施例3的POLYOX WSRN-3000溶液中加入0.5g的顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-环己烷羧酸与1mL乙腈和0.1mLTween^TM 80而得到一种均匀溶液。在与上述实施例1中所述相同条件下对所得溶液进行电纺丝而得到含有标题化合物的纳米纤维。

                        实施例14

(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)-4-喹啉甲酰胺组合物的电纺丝

将400毫克的(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)-4-喹啉甲酰胺溶于5mL的四氢呋喃(G.T Baker)。向该溶液中加入450mg的POLYOX WSR-1105(900K)和50mg维生素E-TPGS(Eastman)。在37℃下将该混合物在振荡水浴中保留至全部固体物质溶解成粘性溶液为止。通过添加的5mL乙腈来降低该溶液的粘度。使用与上述实施例1中类似的条件对所得溶液进行电纺丝，不过使用0.5psi的进料压力和16KV，从而得到0.5g的纤维。

                     实施例15

4-[2-(二丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮一盐酸盐的电纺丝

将200毫克的罗匹尼罗(Ropirinole)溶于15mL的milliQ水。向该溶液中加入1g的POLYOX^WSR N3000 NF和50mg Tween 80。在37℃下将该混合物在水浴中持续振荡至全部固体物质溶解成澄清的粘性溶液为止。在1psi的进料压力和16KV下使用与上述实施例1中类似的条件对该溶液进行电纺丝而得到0.8g的所述物质。

                     实施例16

4-[2-(二丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮一盐酸盐的电纺丝

将350毫克的罗匹尼罗(Ropirinole)溶于15mL的milliQ水。向该溶液中加入650mg的POLYOX^ WSR N3000 NF和50mg Tween 80。在37℃下将该混合物在水浴中持续振荡至全部固体物质溶解成澄清的粘性溶液为止。在1psi的进料压力和16KV下使用与上述实施例1中类似的条件对该溶液进行电纺丝而得到0.7g的物质。

                     实施例17

           帕罗西汀(Paroxefine)的电纺丝

将100毫克的帕罗西汀溶于20mL的milliQ水。向该溶液中加入800mg的POLYOX^WSR N3000 NF和50mg Tween 80。在37℃下将该混合物在水浴中持续振荡至全部固体物质溶解成澄清的粘性溶液为止。在1psi的进料压力和16KV下使用与上述实施例1中类似的条件对该溶液进行电纺丝而得到0.75g的物质。

                     实施例18

              格拉司琼(Kytril)的电纺丝

将300毫克的Kytril溶于15mL的milliQ水。向该溶液中加入650mg的POLYOX^WSR N3000 NF和50mg Tween 80。在37℃下将该混合物在水浴中持续振荡至全部固体物质溶解成澄清的粘性溶液为止。在1psi的进料压力和16KV下使用与上述实施例1中类似的条件对该溶液进行电纺丝而得到0.7g的物质。

                    实施例19

10％2，3-二氢-5-甲基-N-[6-(2-吡啶基甲氧基)-3-吡啶基]

     -6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺组合物的电纺丝

通过在35℃的水浴中振荡过夜而将850毫克的POLYOX^WSR-1105(900K)溶于20ml乙腈。该体系形成一种浓稠的粘性溶液。向该溶液中加入5ml的正甲基吡咯烷酮(NMP)和50mg的维生素E-TPGS(Eastman)并搅拌。将溶于1ml NMP的100mg标题化合物加入到该聚合物溶液中。在与实施例1相同的条件下对获得的澄清溶液进行电纺丝而得到0.5g的产物。

                    实施例20

20％2，3-二氢-5-甲基-N-[6-(2-吡啶基甲氧基)-3-吡啶基]

    -6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺组合物的电纺丝

通过在35℃的水浴中振荡过夜而将750毫克的POLYOX^WSR-1105(900K)溶于20ml乙腈。该体系形成一种浓稠的粘性溶液。向该溶液中加入5ml的正甲基吡咯烷酮(NMP)和50mg的维生素E-TPGS(Eastman)并搅拌。将溶于1ml NMP的200mg标题化合物加入到该聚合物溶液中。在与实施例1相同的条件下对获得的澄清溶液进行电纺丝而得到0.7g的产物。

                    实施例21

           68％萘丁美酮组合物的电纺丝

将3克的萘丁美酮溶于20ml乙腈。向该溶液中加入0.25g维生素E-TPGS(Eastman)、0.8g POLYOX WSR-1105(900K)和0.25g Tween 80。在37℃下将该混合物在水浴中持续振荡至全部固体物质溶解成一种粘性溶液为止。使用与上述实施例1中类似的条件对所得溶液进行电纺丝，不过使用0.5psi的进料压力和16KV，从而得到3.5g的纤维。

将本说明书中引用的包括但不限于专利和专利申请在内的全部公开文献引入本文作为参考，就如同将各篇公开文献特指和单篇全文引入本发明作为参考一样。

上述说明书充分地公开了本发明，包括其优选实施方案。对本发明具体公开的实施方案的修改和改进均属于所附权利要求的范围。尽管没有进一步详细描述，但是认为本领域技术人员可以使用上述说明书的内容最充分地应用本发明。因此，本发明的实施例仅是为解释的目的而不是要以任何方式来限定本发明的范围。本发明要以排他权和独占权保护的权利要求定义如下。

Claims (49)

1.一种电纺丝的药物组合物，含有药学上可接受的聚合物载体与药学上可接受的活性剂结合成一体的电纺丝的纤维，该活性剂是微溶于水的或不溶于水的，所述聚合物载体选自聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、藻酸盐、角叉菜胶、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素酯、淀粉、羟乙基淀粉、羟基乙酸淀粉钠、脱乙酰壳多糖及其衍生物、清蛋白、明胶、胶原蛋白、聚乙酸乙烯酯、甲基纤维素、乙基纤维素、非晶纤维素、聚丙烯酸酯类及其衍生物、聚(α-羟基酸)及其共聚物、聚己酸内酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(α-氨基酸)及其共聚物、聚原酸酯、聚磷腈类、聚磷酸酯或聚酐类；其中所得的纺丝纤维含有纳米级粒度的活性剂颗粒。

2.权利要求1的组合物，其中所述的活性剂与载体一起均匀分散在所述的纤维中。

3.权利要求1或2的组合物，其中所述的活性剂是水不溶性的。

4.权利要求1或2所述的组合物，其中所述的活性剂是微溶于水的。

5.权利要求1或2的组合物，其中所述的聚合物载体是水溶性的。

6.权利要求1或2的组合物，其中所述的聚合物载体是水不溶性的。

7.权利要求1所述的组合物，其中该组合物进一步含有表面活性剂，该表面活性剂是：环氧乙烷与环氧丙烷嵌段共聚物；卵磷脂；二辛基磺基琥珀酸钠；十二烷基硫酸钠；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚乙二醇辛基苯基醚硫酸酯钠盐；聚乙二醇；单硬脂酸甘油酯；d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；蔗糖脂肪酸酯；或上述物质的混合物。

8.权利要求7所述的组合物，其中蔗糖脂肪酸酯为硬脂酸蔗糖酯、油酸蔗糖酯、棕榈酸蔗糖酯、月桂酸蔗糖酯或乙酸丁酸蔗糖酯。

9.权利要求1、7或8所述的组合物，其中该组合物进一步包括吸收增强剂。

10.权利要求1所述的组合物，该组合物提供了遮盖活性剂味道的作用。

11.权利要求5所述的组合物，其中所述的聚合物载体是聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、藻酸盐、角叉菜胶、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素酯、淀粉、羟乙基淀粉、羟基乙酸淀粉钠、脱乙酰壳多糖及其衍生物、清蛋白、明胶或胶原蛋白。

12.权利要求1所述的组合物，其中所述的聚合物载体是：聚乙酸乙烯酯、甲基纤维素、乙基纤维素、非晶纤维素、聚丙烯酸酯类及其衍生物；聚(α-羟基酸)及其共聚物，聚己酸内酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(α-氨基酸)及其共聚物、聚原酸酯、聚磷腈类、聚磷酸酯或聚酐类。

13.权利要求1所述的组合物，其中所述的活性剂是止痛药、消炎药、驱虫药、抗心律失常药、抗生素、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗蕈碱药、抗分支杆菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑剂、收敛剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、造影剂、皮质类固醇、镇咳剂、利尿药、多巴胺能药、内环境稳定剂、免疫剂、脂调节剂、肌松药、拟副交感神经功能药、甲状旁腺药、降钙素、前列腺素、放射性药物、性激素、抗过敏药、抗组胺药、刺激剂、拟交感神经药、甲状腺剂、血管舒张药、PDE IV抑制剂；或上述药物的混合物。

14.权利要求13所述的组合物，其中性激素是类固醇。

15.权利要求13所述的组合物，其中所述的活性剂是消炎药或PDE IV抑制剂。

16.权利要求15所述的组合物，其中所述的活性剂是萘丁美酮、阿司匹林、顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-环己烷羧酸或(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)-4-喹啉甲酰胺。

17.权利要求13所述的组合物，其中所述的活性剂是罗匹尼罗、帕罗西汀或格拉司琼。

18.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物呈口服药物的形式。

19.权利要求1所述的组合物，其中相比于非电纺丝组合物中的活性剂，电纺丝纤维中的活性剂显示了改善的生物利用度。

20.权利要求1所述的组合物，其中的电纺丝纤维是制成胶囊或压成片剂的。

21.权利要求1所述的组合物，其中电纺丝纤维进一步研磨成更小的粒度。

22.权利要求1所述的组合物，其中该组合物呈速溶剂型。

23.权利要求1所述的组合物，其中组合物呈口服药物的形式，且所述活性剂呈从电纺丝纤维中受控释放、缓释或脉动释放的形式。

24.权利要求1所述的组合物，其中所述活性剂呈从电纺丝纤维中即刻释放的形式。

25.一种制备电纺丝的药物组合物的方法，该组合物包括药学上可接受的活性剂和药学上可接受的聚合物载体，其中该活性剂是微溶于水的或不溶于水的，所述聚合物载体选自聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、藻酸盐、角叉菜胶、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素酯、淀粉、羟乙基淀粉、羟基乙酸淀粉钠、脱乙酰壳多糖及其衍生物、清蛋白、明胶、胶原蛋白、聚乙酸乙烯酯、甲基纤维素、乙基纤维素、非晶纤维素、聚丙烯酸酯类及其衍生物、聚(α-羟基酸)及其共聚物、聚己酸内酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(α-氨基酸)及其共聚物、聚原酸酯、聚磷腈类、聚磷酸酯或聚酐类，该方法包括下列步骤：

a)用药学上可接受的溶剂将活性剂和药学上可接受的聚合物载体制成溶液；和

b)将步骤(a)中的溶液电纺丝成纤维，其中活性剂为纳米级粒度的颗粒。

26.权利要求25所述的方法，其中所述的溶剂是可与水混溶的。

27.权利要求25所述的方法，其中所述的溶剂是不与水混溶的。

28.权利要求26或27所述的方法，其中所述的溶液是一种或多种溶剂的混合物。

29.权利要求28所述的方法，其中所述的溶剂是水和可与水混溶的溶剂的混合物。

30.权利要求25所述的方法，其中所述的聚合物载体是聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、藻酸盐、角叉菜胶、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素酯、淀粉、羟乙基淀粉、羟基乙酸淀粉钠、脱乙酰壳多糖及其衍生物、清蛋白、明胶或胶原蛋白。

31.权利要求25所述的方法，其中所述的聚合物载体是：聚乙酸乙烯酯；甲基纤维素；乙基纤维素；非晶纤维素；聚丙烯酸酯类及其衍生物；聚(α-羟基酸)及其共聚物，聚(己酸内酯)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(α-氨基酸)及其共聚物；聚(原酸酯)；聚磷腈类；聚(磷酸酯)；或聚酐类。

32.权利要求25所述的方法，其中所述的活性剂是止痛药、消炎药、驱虫药、抗心律失常药、抗生素、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗蕈碱药、抗分支杆菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑剂、收敛剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、造影剂、皮质类固醇、镇咳剂、利尿药、多巴胺能药、内环境稳定剂、免疫剂、脂调节剂、肌松药、拟副交感神经药、甲状旁腺药、降钙素、前列腺素、放射性药物、性激素、抗过敏药、抗组胺药、刺激剂、拟交感神经药、甲状腺剂、血管舒张药、PDE IV抑制剂；或上述药物的混合物。

33.权利要求32所述的方法，其中性激素是类固醇。

34.权利要求25所述的方法，其中所述的活性剂是消炎药、PDE IV抑制剂、萘丁美酮、阿司匹林、顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-环己烷羧酸或(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)-4-喹啉甲酰胺、格拉司琼、昂丹司琼、帕罗西汀、Ariflo或罗匹尼罗。

35.权利要求25所述的方法，其中该活性剂是水不溶的。

36.权利要求26所述的方法，其中该活性剂是微溶于水的。

37.根据权利要求25-36中任一项所述的方法生产的产品。

38.一种含有药学上可接受的活性剂和药学上可接受的聚合物载体的电纺丝的药物组合物的制备方法，其中该活性剂是微溶于水的或不溶于水的，所述聚合物载体选自聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、藻酸盐、角叉菜胶、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素酯、淀粉、羟乙基淀粉、羟基乙酸淀粉钠、脱乙酰壳多糖及其衍生物、清蛋白、明胶、胶原蛋白、聚乙酸乙烯酯、甲基纤维素、乙基纤维素、非晶纤维素、聚丙烯酸酯类及其衍生物、聚(α-羟基酸)及其共聚物、聚己酸内酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(α-氨基酸)及其共聚物、聚原酸酯、聚磷腈类、聚磷酸酯或聚酐类，该方法包括下列步骤：

a)使所述活性剂和聚合物载体熔融；和

b)将步骤(a)中的熔融体电纺丝成纤维，其中活性剂为纳米级粒度的颗粒。

39.权利要求38所述的方法，其中所述的聚合物载体是聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸、藻酸盐、角叉菜胶、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素酯、淀粉、羟乙基淀粉、羟基乙酸淀粉钠、脱乙酰壳多糖及其衍生物、清蛋白、明胶或胶原蛋白。

40.权利要求38所述的方法，其中所述的聚合物载体是：聚乙酸乙烯酯；甲基纤维素；乙基纤维素；非晶纤维素；聚丙烯酸酯类及其衍生物；聚(α-羟基酸)及其共聚物，聚(己酸内酯)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(α-氨基酸)及其共聚物；聚(原酸酯)；聚磷腈类；聚(磷酸酯)；或聚酐类。

41.权利要求38所述的方法，其中所述的活性剂是止痛药、消炎药、驱虫药、抗心律失常药、抗生素、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗蕈碱药、抗分支杆菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑剂、收敛剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、造影剂、皮质类固醇、镇咳剂、利尿药、多巴胺能药、内环境稳定剂、免疫剂、脂调节剂、肌松药、拟副交感神经药、甲状旁腺药、降钙素、前列腺素、放射性药物、性激素、抗过敏药、抗组胺药、刺激剂、拟交感神经药、甲状腺剂、血管舒张药、PDE IV抑制剂；或上述药物的混合物。

42.权利要求41所述的方法，其中性激素是类固醇。

43.权利要求38所述的方法，其中所述的活性剂是消炎药、PDE IV抑制剂、萘丁美酮、阿司匹林、顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-环己烷羧酸或(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)-4-喹啉甲酰胺、格拉司琼、昂丹司琼、帕罗西汀、Ariflo或罗匹尼罗。

44.权利要求38的方法，其中该活性剂是水不溶性的。

45.权利要求38的方法，其中该活性剂是微溶于水的。

46.权利要求38所述的方法，其中活性剂是被纤维中的载体均匀分散的。

47.权利要求38-46中任一项所述的方法生产的产品。

48.权利要求1的组合物在吸入疗法中的应用。

49.权利要求1的组合物在水分散溶液中的应用。

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