CN105663025A - 一种含药微丝及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含药微丝及其制备方法，含药微丝包含药物、聚合物和增塑剂，其直径为10um-300um，药物与聚合物的质量比为10:90~50:50，增塑剂用量为聚合物用量的0%~40%。本发明首次公开了一种含药微丝，具有以下优点：1）其直径10um-300um远远小于与常规热熔挤出条状物0.5mm-2mm，具有极大的比表面积，以难溶性材料为填充剂制备缓释微丝，可大大提高药物的释放程度；以水溶性材料为填充剂制备速释微丝，可大大提高难溶性药物的释放速度；2）含药微丝做为一种新的药物形态，可作为制剂中间体，进一步粉碎成粉末，因直径极小，其粉末能力和效率远远高于热熔挤出条状物，也可作为制剂形态，直接使用，或进一步制备支架剂、植入剂，或压片或填充胶囊等。

Description

一种含药微丝及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含药微丝及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

不锈钢微丝的制备及组织和性能研究（吴涛、余新泉等，机械工程材料，第27卷第11期，2003年11月）一文公开了一种不锈钢微丝的制备方法，并指出通常金属微丝的制备包括拉拔、切削和熔抽三种，提到制备微丝容易断丝。

电纺法制备酮洛芬酯类前体药物载药纤维（吴小梅等，上海应用技术学院学报（自然科学版），第10卷第3期，2010年9月）一文提供了一种采用电纺法制备了酮洛芬含药纳米纤维，该方法是将纤维素和酮洛芬溶于有机溶剂中制备成电纺液，然后将纺丝液注射器，注射针头连接高压发生器的正极，铝箔接收屏连接负极，施加高压电场，在高压电场作用下，纺丝液喷射最终形成纤维沉积在接收屏上，形成纤维膜。将纤维膜干燥除去残留的溶剂和湿气。该方法制备的丝直径为150~500nm，载药纤维能较好地实现酮洛芬甲酯的缓控释，释药速度比较慢，有利于药物的经皮吸收。但本方法仍存在着以下不足：1）该方法需将纤维素和模型药溶解在有机溶剂中，会带来环保压力；2）该制备方法须在高压电场下进行，耗能的同时也存在安全性问题；3）该方法操作工艺繁琐，对操作人员专业素质要求较高。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种含药微丝及其制备方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种含药微丝，包含药物、聚合物和增塑剂，其直径为10μm-500μm，药物与聚合物的质量比为10:90~50:50，增塑剂用量为聚合物用量的0%~40%。

优选的，所述药物为水溶性药物、难溶性药物或酸不稳定药物；

聚合物为难溶性聚合物、肠溶性聚合物或水溶性聚合物中的一种或多种；增塑剂为柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、维生素E醋酸酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、PEG400和单双硬脂酸甘油酯中的一种或多种。

优选的，所述药物形态为固体、液体或半固体。

优选的，所述药物为纯药物、含药溶液或中药浸膏。

优选的，难溶性聚合物为EC、Eudragit^?RS或Eudragit^?RL中的一种或多种；肠溶性聚合物为Eudragit^?L100-55或Eudragit^?L100中的一种或多种；水溶性聚合物为HPC、PVP-VA（S630）、HPMC、HPC、Eudragit^?EPO、Eudragit^?E100中的一种或多种。

优选的，所述水溶性聚合物为PVP-VA（S630）和/或Eudragit^?EPO。

优选的，聚合物为难溶性聚合物和水溶性聚合物联用，其配比方案为EC和Eudragit^?EPO、Eudragit^?RL和Eudragit^?EPO、Eudragit^?RS和Eudragit^?EPO，难溶性聚合物和水溶性聚合物联用的质量配比量为2:1~20:1。

优选的，难溶性聚合物和水溶性聚合物联用的质配比量为4:1~10:1。

优选的，药物与聚合物用量的质量比为15:85~30:70。

一种含药微丝的制备方法，按如下步骤进行：

（1）将药物、聚合物和增塑剂混合均匀，放置1h-24h塑化；

（2）将上述混合物加入加热室，控制加料速度、加热温度和加热时间使物料软化，避免氧化和碳化，加热温度设定在混合物熔点至物料焦化温度之间；

（3）加热室高速旋转，物料受离心力，经离心孔得到含药微丝。

离心转盘的直径为5-20cm，优选11cm；离心转速为500~5000rpm,优选3000-4000rpm；离心孔径为100-500μm,优选400-500μm。

如：本发明实验室所用离心机整个离心转盘的直径为11cm，离心转速可调为500~4000转/min，一般使用时调至4000转/min，离心的孔径为500μm。

本发明首次公开了一种含药微丝，具有以下优点：1）其直径（10μm-500μm）远远小于与常规热熔挤出条状物（0.5mm-2mm），因此具有极大的比表面积，若以难溶性材料为填充剂制备缓释微丝，有助于解决解决缓释后期药物释放不完全的问题；而常规热熔挤出制备的缓释条状物往往需要进一步粉碎，才能保证药物的释放百分率；若以水溶性材料为填充剂制备速释微丝，可进一步提高难溶性药物的释放速度。2）含药微丝作为一种新的药物形态，可作为制剂中间体，进一步粉碎成粉末，因直径极小，其粉末能力和效率远远高于热熔挤出条状物，也可作为制剂形态，直接使用，或进一步制备支架剂、植入剂，或压片或填充胶囊等。

本发明首次公开了一种含药微丝制备方法，具有以下优点：1）本发明采用“加热离心”方法制备含药微丝，通过物料受热提高其形变能力，在高速离心力的作用下，拉成微丝，其直径远远小于常规热熔挤出条状物，其生产效率也得到了极大的提升；2）大量药用原辅料无法加热熔融成流体，无法通过常规的“熔抽”方法制备微丝，而常规的“拉拔”和“切削”方法不仅生产效率低，在制备微丝时也容易断丝，本发明的“加热离心”方法，只需要将混合原辅料加热至略有软化的程度，即在高速离心力的作用下快速拉伸成微丝，通过控制加料速度、加热温度、加热时间、离心力和离心孔径等可调节含药微丝

的直径和产率；3）该方法制备工艺简单、重现性好，对设备要求低，环境友好、不存在有机溶剂残留、载药量大、受热时间短、生产效率高等优势。

附图说明

图1是实施例1制备得到的含药微丝的显微照片；

图2是实施例1制备得到的含药微丝的释放曲线；

图3是实施例2制备得到的含药微丝的显微照片；

图4是实施例2制备得到的含药微丝的释放曲线。

具体实施方式

下面通过具体实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。

实施例1：以水溶性药物为模型药，制备缓释型含药微丝

将EC45和癸二酸二丁酯以10:2的比例混合均匀，放置过夜为塑化缓释聚合物，取65g塑化缓释聚合物、5gEudragit^?EPO和30g酒石酸美托洛尔，混合均匀为含药混合物；

取上述含药混合物加入热熔挤出机，体系温度为110℃，挤出孔径为2mm，得到直径为2mm的条状物，竖起切成高2mm的圆柱状含药颗粒备用；

取上述含药混合物加入自制加热离心机，加热室温度为110℃，加热时间为15s，旋转速度为2000rpm，离心孔径为500μm，得到直径约30μm的缓释型含药微丝（显微照片如图1所示），备用；

对上述含药颗粒和含药微丝进行体外释放行为评价，采用溶出仪浆法，介质900mL水，转速75r/min，每杯试样相当于含药量100mg。定时取样10mL，补液。取滤液照分光光度法于274nm的波长处测定吸收度，计算药物累计释放百分率，体外释放行为结果如下图2所示：

结果显示：含药微丝的12h的释放百分率为97.6%，远高于含药颗粒（72.5%），说明含药缓释微丝具有提高释放百分率的效果，可解决现有部分颗粒制剂释放不完全的问题。

实施例2、以难溶性药物为模型药，制备速释和缓释型含药微丝

取80gPVP-VA和20g尼莫地平，混合均匀为含药混合物，加入加热离心机，加热室温度为100℃，加热时间为20s，旋转速度为4000rpm，离心孔径为0.5mm，得到直径40μm的速释型含药微丝（显微照片如图3所示），备用。

取80gEudragitRL和20g尼莫地平，混合均匀为含药混合物，加入加热离心机，加热室温度为100℃，加热时间为20s，旋转速度为4000rpm，离心孔径为500μm，得到直径40μm的缓释型含药微丝，备用。

对尼莫地平原料、上述速释型含药微丝和缓释型含药微丝进行体外释放行为评价，采用溶出仪浆法，介质900mL水，转速75r/min，每杯试样相当于含药量20mg，定时取样10mL，补液，取滤液照分光光度法于238nm的波长处测定吸收度，计算药物累计释放百分率，体外释放行为结果如下图4所示。

结果：尼莫地平原料2h的释放百分率为4.1%，速释型含药微丝2h的释放百分率为18.1%，缓释型含药微丝2h的释放百分率为13.0%。说明：制备速释型含药微丝和缓释型含药微丝均能改成药物的释放行为。

实施例3-7的药物微丝组成如下表：

A：药物，B：微丝直径；C：药物和聚合物质量比；D：增塑剂用量；E：聚合物种类；F：增塑剂种类

实施例

A

B

C

D

E

F

实施例3

布洛芬

10

1:1

10%

Eudragit? E100

乙酰柠檬酸三乙酯

实施例4

阿司匹林

50

1:3

40%

Eudragit? L100

PEG400

实施例5

酒石酸美托洛尔

100

1:5

30%

Eudragit? RL和Eudragit? EPO，质量比2:1

邻苯二甲酸二丁酯

实施例6

盐酸普萘洛尔

300

1:6

20%

Eudragit? RL和Eudragit? EPO，质量比20:1

维生素E醋酸酯

实施例7

马来酸氯苯那敏

500

1:9

15%

Eudragit? RS

单双硬脂酸甘油

实施例3-7制备的药物微丝进行体外释放行为评价，采用溶出仪浆法，其中实施例1的溶出介质为pH7.2的磷酸盐缓冲液，实施例4的溶出介质前2h为0.1mol/LHCl，之后换成pH6.8磷酸盐缓冲液外，其余都为900mL水，转速75r/min，每杯试样相当于含药量分别为300mg、100mg、100mg、40mg、20mg。定时取样10mL，补液。取滤液照分光光度法于263nm、220nm、274nm、290nm和265nm的波长处测定吸收度，其中实施例1的取样时间为10min、45min、90min，120min；实施例4取样时间为2h，3h，4h；实施例5、6、7的取样时间为2h、4h、8h、12h计算药物累计释放百分率，结果如下：

	10min	45min	90min	120min3 -->
					实施例3	70	90	95	98
	2h	3h	4h
					实施例4	8	85	97
	2h	4h	8h	12h
					实施例5	35	60	84	95
实施例6	30	54	80	90
					实施例7	40	63	86	98

布洛芬微丝的45min释放百分率为达到了90%，肠溶型含药微丝型含药微丝2h在酸液里面的溶出百分率为8%，肠液里面1h的释放百分率为85%，缓释型含药微丝也达到缓释效果。结果表明：制备速释型含药微丝、肠溶型含药微丝和缓释型含药微丝均能改善药物的释放行为。

以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (10)

1.一种含药微丝，其特征在于，包含药物、聚合物和增塑剂，其直径为10μm-500μm，药物与聚合物的质量比为1:1~1:9，增塑剂用量为聚合物用量的0%~40%。

2.根据权利要求1所述的含药微丝，其特征在于，所述药物为水溶性药物、难溶性药物或酸不稳定药物及对胃有刺激的药物；

聚合物为难溶性聚合物、肠溶性聚合物或水溶性聚合物中的一种或多种；增塑剂为柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、维生素E醋酸酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、PEG400和单双硬脂酸甘油酯中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的含药微丝，其特征在于，所述药物形态为固体、液体或半固体。

4.根据权利要求3所述的含药微丝，其特征在于，所述药物为纯药物、含药溶液或中药浸膏。

5.根据权利要求2所述的含药微丝，其特征在于，难溶性聚合物为EC、Eudragit^?RS或Eudragit^?RL中的一种或多种；肠溶性聚合物为Eudragit^?L100-55或Eudragit^?L100中的一种或多种；水溶性聚合物为HPC、PVP-VAS630、HPMC、HPC、Eudragit^?EPO、Eudragit^?E100中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的含药微丝，其特征在于，所述水溶性聚合物为PVP-VAS630和/或Eudragit^?EPO。

7.根据权利要求5所述的含药微丝，其特征在于，聚合物为难溶性聚合物和水溶性聚合物联用，其配比方案为EC和Eudragit^?EPO、Eudragit^?RL和Eudragit^?EPO、Eudragit^?RS和Eudragit^?EPO，难溶性聚合物和水溶性聚合物联用的质量配比量为2:1~20:1。

8.根据权利要求7所述的含药微丝，其特征在于，难溶性聚合物和水溶性聚合物联用的质配比量为4:1~10:1。

9.根据权利要求1所述的含药微丝，其特征在于，药物与聚合物用量的质量比为15:85~30:70。

10.一种权利要求1-9任意一项所述含药微丝的制备方法，其特征在于，按如下步骤进行：

（1）将聚合物和增塑剂混合均匀，放置1h-24h塑化，然后与药物混合均匀；

（2）将上述混合物加入加热室，控制加料速度、加热温度和加热时间使物料软化，避免氧化和碳化，加热温度设定在混合物熔点至物料焦化温度之间；

（3）加热室高速旋转，物料受离心力，经离心孔得到含药微丝。