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KR102311573B1 - 브로모도메인 억제제 - Google Patents

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KR102311573B1
KR102311573B1 KR1020167013057A KR20167013057A KR102311573B1 KR 102311573 B1 KR102311573 B1 KR 102311573B1 KR 1020167013057 A KR1020167013057 A KR 1020167013057A KR 20167013057 A KR20167013057 A KR 20167013057A KR 102311573 B1 KR102311573 B1 KR 102311573B1
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alkyl
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마이클 존 베넷
주앙 마누엘 베탄코르트
아모그 볼루어
스티븐 더블유. 칼도어
스티븐 더블유. 칼도어
제프리 앨런 스태포드
제임스 마빈 빌
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셀젠 콴티셀 리서치, 인크.
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Abstract

본 발명은 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 히스톤과 같은 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식의 억제에 의한 후생유전적 조절을 위한 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 상기 조성물 및 방법은 암 및 신생물성 질환의 치료에 유용하다.

Description

브로모도메인 억제제{BROMODOMAIN INHIBITORS}
상호 참조
본 출원은 2013년 10월 18일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/893,133호, 및 2014년 1월 24일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/931,467호의 이익을 청구하고, 이들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
해당 분야에는 암 및 신생물성 질환(neoplastic disease)의 효과적인 치료에 대한 요구가 존재한다.
발명의 개요
치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물 및 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 대상 화합물 및 조성물은 히스톤과 같은 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식의 억제에 의한 후생유전적 조절(epigenetic regulation)에 유용하다. 추가로, 대상 화합물 및 조성물은 NUT 정중선 암종, 버키트 림프종, 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 및/또는 흑색종 등과 같은 암의 치료에 유용하다. 본원에 기재되어 있는 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 이소퀴놀리논 및 관련된 헤테로사이클릭 구조를 기반으로 한다. 상기 이소퀴놀리논 및 관련된 헤테로사이클릭 구조는 4-위치에서 아릴, 헤테로아릴 등과 같은 기로 치환되고, 이소퀴놀리논 또는 관련된 헤테로사이클릭 구조의 질소 원자에서 작은 알킬 기, 예를 들면, 메틸 기로 치환된다.
하나의 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112016047441483-pct00001
상기 화학식 I에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3으로부터 선택되고;
X5는 C-R5 또는 N이고;
X6은 C-R6 또는 N이고;
X7은 C-R7 또는 N이고;
X8은 C-R8 또는 N이고; 여기서 X5, X6, X7, 또는 X8 중 둘 이하는 N일 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로겐, 또는 알킬이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00002
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, -CH2-, -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이고;
X4는 N 또는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 할로겐, 알킬, -CN, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알키닐, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
하나의 양태는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112016047441483-pct00003
상기 화학식 II에서,
R2는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고;
X6은 C-H 또는 N이고;
X5는 C-R5 또는 N이고; 단, X6이 N인 경우, X5는 C-R5이고, X5가 N인 경우, X6은 CH이고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, -OH, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬알킬아미노, 알콕시, -S-알킬, 사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클릴, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, 알키닐옥시, 또는 -N(H)CO알킬이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00004
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이고;
X4는 N 또는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 또는 알키닐옥시이고;
R16은 수소, 할로겐, -N(H)COX, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알키닐, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
단, X6이 N인 경우, R5 및 R6은 수소가 아니다.
하나의 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 양태는 암 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 그 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 암 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 그 환자에게 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
참조 인용
본 명세서에 언급된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별적인 문헌, 특허, 또는 특허 출원이 참조로서 특정하게 개별적으로 인용되는 것으로 지시되는 것과 동일한 정도로 참조로서 인용된다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은, 내용에서 달리 명백하게 기재되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "제제"에 대한 언급은 이러한 복수의 제제들을 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 해당 분야의 숙련가에게 알려진 이의 등가물 등을 포함한다. 본원에서 분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대하여 범위가 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그 안의 특정한 양태가 포함되는 것이 의도된다. 용어 "약"은, 숫자 또는 수적 범위에서 언급되는 경우, 숫자 또는 수적 범위가 실험 변산도 내(또는 통계적 실험 오차 내)의 근사치를 지칭하는 것을 의미하고, 따라서 숫자 및 수적 범위는 지시된 숫자 또는 수적 범위의 1% 내지 15%로 다양할 수 있다. 용어 "포함"(및 "포함하다(comprise or comprises)" 또는 "갖는" 또는 "포함하는"과 같은 관련 용어)은 다른 특정한 양태에서, 예를 들면, 본원에 기재된 임의의 물질 조성물, 조성물, 방법 또는 공정 등의 양태가 기재된 특징으로 "이루어진다" 또는 "본질적으로 이루어진다"일 수 있다는 것을 배제함을 의도하지 않는다.
정의
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 달리 반대로 명시되지 않는 한, 다음 용어는 하기 지시된 의미를 갖는다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 의미한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 의미한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 의미한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 의미한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 의미한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 의미한다.
"이미노"는 =N-H 라디칼을 의미한다.
"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 의미한다.
"하이드라지노"는 =N-NH2 라디칼을 의미한다.
"알킬"은 불포화를 함유하지 않으며 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는(예를 들면, C1-C15 알킬), 오로지 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 직선형 및 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 특정한 양태에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C13 알킬). 특정한 양태에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C8 알킬). 다른 양태에서, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C5 알킬). 다른 양태에서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C4 알킬). 다른 양태에서, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C3 알킬). 다른 양태에서, 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C2 알킬). 다른 양태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1 알킬). 다른 양태에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C5-C15 알킬). 다른 양태에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C5-C8 알킬). 다른 양태에서, 알킬은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C5 알킬). 다른 양태에서, 알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C3-C5 알킬). 다른 양태에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(이소-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(2급-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(3급-부틸), 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 명세서에서 달리 특정하게 지시되지 않는 한, 알킬 기는 다음의 치환기 중 하나 이상에 의하여 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다)이다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 쇄이다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 오로지 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 의미한다. 특정한 양태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 양태에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들면, 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이다. 명세서에서 달리 특정하게 지시되지 않는 한, 알케닐 기는 다음의 치환기 중 하나 이상에 의하여 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다)이다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 오로지 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 의미한다. 특정한 양태에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 양태에서, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 명세서에서 달리 특정하게 지시되지 않는 한, 알키닐 기는 다음의 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다)이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 오로지 탄소 및 수소만으로 이루어지고 불포화를 함유하지 않으며 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 분자의 나머지가 라디칼 기에 연결된 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 의미하고, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이다. 알킬렌 쇄는 분자의 나머지에 단일 결합을 통해, 라디칼 기에 단일 결합을 통해 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에 대한 알킬렌 쇄의 부착점은 알킬렌 쇄의 하나의 탄소를 통한 것 또는 쇄 내의 임의의 2개의 탄소를 통한 것일 수 있다. 특정한 양태에서, 알킬렌은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C8 알킬렌). 다른 양태에서, 알킬렌은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C5 알킬렌). 다른 양태에서, 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C4 알킬렌). 다른 양태에서, 알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C3 알킬렌). 다른 양태에서, 알킬렌은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C2 알킬렌). 다른 양태에서, 알킬렌은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1 알킬렌). 다른 양태에서, 알킬렌은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C5-C8 알킬렌). 다른 양태에서, 알킬렌은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C5 알킬렌). 다른 양태에서, 알킬렌은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C3-C5 알킬렌). 명세서에서 달리 특정하게 지시되지 않는 한, 알킬렌 쇄는 다음의 치환기 중 하나 이상에 의하여 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다)이다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 쇄"는 오로지 탄소 및 수소로만 이루어지고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 의미한다. 알키닐렌 쇄는 분자의 나머지에 단일 결합을 통해, 라디칼 기에 단일 결합을 통해 부착된다. 특정한 양태에서, 알키닐렌은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C8 알키닐렌). 다른 양태에서, 알키닐렌은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C5 알키닐렌). 다른 양태에서, 알키닐렌은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C4 알키닐렌). 다른 양태에서, 알키닐렌은 2 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C3 알키닐렌). 다른 양태에서, 알키닐렌은 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2 알키닐렌). 다른 양태에서, 알키닐렌은 5 내지 8개의 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C5-C8 알키닐렌). 다른 양태에서, 알키닐렌은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C5 알키닐렌). 다른 양태에서, 알키닐렌은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C3-C5 알키닐렌). 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 알키닐렌 쇄는 하나 이상의 하기 치환체로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다)이다.
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템은 5 내지 8개의 탄소 원자로부터 오로지 수소 및 탄소만을 함유하고, 여기서 고리 시스템의 하나 이상의 고리는 완전하게 불포화되고, 즉 휘켈 이론(Hueckel theory)에 따라 환식, 비국재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 아릴 기가 유도되는 고리 시스템은 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-"(예를 들면, "아르알킬"에서와 같이)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 달리 기재되지 않는 한, 상기 각각의 치환기는 치환되어 있지 않다.
"아르알킬"은 화학식 -Rc-아릴의 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알케닐"은 화학식 -Rd-아릴의 라디칼을 의미하고, 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄 부분은 알케닐렌 기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알키닐"은 화학식 -Re-아릴의 라디칼을 의미하고, 여기서 Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄 부분은 알키닐렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알콕시"는 화학식 -O-Rc-아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미하고, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카보사이클릴"은 융합 또는 브릿지 고리 시스템을 포함하며 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 오로지 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 안정한 비방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정한 양태에서, 카보사이클릴은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 양태에서, 카보사이클릴은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 카보사이클릴은 분자의 나머지에 단일 결합에 의하여 부착된다. 카보사이클릴은 포화되거나(즉, 단일 C-C 결합만을 함유하거나), 불포화될 수 있다(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유한다). 완전 포화된 카보사이클릴 라디칼은 또한 "사이클로알킬"로서 지칭된다. 단환식 사이클로알킬의 예는, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 불포화된 카보사이클릴은 또한 "사이클로알케닐"로서 지칭된다. 단환식 사이클로알케닐의 예는, 예를 들면, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 다환식 카보사이클릴 라디칼은, 예를 들면, 아다만틸, 노보닐(즉, 비사이클로[2.2.1]헵타닐), 노보네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 용어 "카보사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 카보사이클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 달리 지시되지 않는 한, 각각의 상기 치환기는 치환되어 있지 않다.
"카보사이클릴알킬"은 화학식 -Rc-카보사이클릴의 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 알킬렌 쇄 및 카보사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카보사이클릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-카보사이클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 알킬렌 쇄 및 카보사이클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카보사이클릴알키닐"은 화학식 -Rc-카보사이클릴의 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이다. 카보사이클릴알키닐 라디칼의 카보사이클릴 부분은 카보사이클릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 양태에서, 카보사이클릴 기는 사이클로알킬 기이다. 카보사이클릴알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄 부분은 알키닐렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "카복실산 생동등체(bioisostere)"는 카복실산 잔기와 유사한 물리적, 생물학적 및/또는 화학적 특성을 나타내는 작용기 또는 잔기(moiety)를 의미한다. 카복실산 생동등체의 예는
Figure 112016047441483-pct00005
등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환체를 의미한다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등이다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3 내지 18원의 비방향족 고리 라디칼을 의미한다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 융합 또는 브릿지 고리 시스템을 포함할 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템이다. 헤테로사이클릴 라디칼의 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 임의로 4차화된다. 헤테로사이클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화된다. 헤테로사이클릴은 분자의 나머지에 고리(들)의 임의의 원자를 통해 부착될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의하여 임의로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 달리 지시되지 않는 한, 각각의 상기 치환기는 치환되어 있지 않다.
"N-헤테로사이클릴" 또는 "N-부착된 헤테로사이클릴"은 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클릴 라디칼의 부착점이 헤테로사이클릴 라디칼의 질소 원자를 통한 것인 하나 이상의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 의미한다. N-헤테로사이클릴 라디칼은 헤테로사이클릴 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 N-헤테로사이클릴 라디칼의 예는 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 및 이미다졸리디닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"C-헤테로사이클릴" 또는 "C-부착된 헤테로사이클릴"은 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클릴 라디칼의 부착점이 헤테로사이클릴 라디칼의 탄소 원자를 통한 것인 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 의미한다. C-헤테로사이클릴 라디칼은 헤테로사이클릴 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 C-헤테로사이클릴 라디칼의 예는 2-모르폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 2- 또는 3-피롤리디닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로사이클릴의 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로사이클릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴알콕시 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 2 내지 17개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선탯된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 18원의 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템일 수 있고, 여기서 고리 시스템의 하나 이상의 고리는 완전하게 불포화되고, 즉, 이는 휘켈 이론에 따른 환식, 비국재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 헤테로아릴은 융합 또는 브릿지 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 헤테로원자(들)는 임의로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 임의로 4차화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 헤테로아릴의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]프리디닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 특정하게 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 달리 지시되지 않는 한, 각각의 상기 치환기는 치환되어 있지 않다.
"N-헤테로아릴"은 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 헤테로아릴 라디칼의 질소 원자를 통한 것인 하나 이상의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 헤테로아릴 라디칼의 탄소 원자를 통한 것인 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 의미하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 (R)- 또는 (S)-와 같은 절대 입체화학의 면에서, 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 및 기타 정의될 수 있는 입체이성체 형태를 생성할 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 본원에 기재된 화합물의 모든 입체이성체 형태는 이러한 기재에 의해 고려되는 것이 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유하는 경우, 달리 기재되지 않는 한, 이러한 기재는 E 및 Z 기하 이성체(예를 들면, 시스 또는 트랜스)를 둘 다 포함하는 것이 의도된다. 이와 같이, 모든 가능한 이성체 뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 광학적 순수 형태, 및 모든 호변이성체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 용어 "기하 이성체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성체(예를 들면, 시스 또는 트랜스)를 의미한다. 용어 "위치 이성체"는 중심 고리에 대한 구조적 이성체, 예를 들면, 벤젠 고리에 대한 오르토-, 메타-, 및 파라- 이성체를 의미한다.
"호변이성체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동이 가능한 분자를 의미한다. 본원에 나타낸 화합물은, 특정한 양태에서, 호변이성체로서 존재할 수 있다. 호변이성체화가 가능한 상황에서, 호변이성체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 호변이성체의 정확한 비율은 물리적 상태, 온도, 용매, 및 pH를 포함한 몇몇 인자에 따라 좌우된다. 호변이성체 평형의 일부 예는 하기를 포함한다:
Figure 112016047441483-pct00006
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없고, 그 기재는 사건 또는 상황이 발생한 예 및 발생하지 않은 예를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환될 수 없고, 그 기재는 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염을 둘 다 포함한다. 본원에 기재된 임의의 하나의 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 및 모든 약제학적으로 적합한 염 형태를 포함하는 것을 의도한다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염이다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가염"은, 생물학적으로 바람직하지 못하거나 달리 바람직하지 못한 유리 염기의 생물학적 효능 및 특성을 보유하며, 그리고 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 아인산 등에 의해 형성되는 염들을 의미한다. 또한 유기산, 예를 들면, 지방족 모노카복실산 및 디카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등에 의해 형성된 염도 포함된다. 따라서, 예시적인 염은 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 일수소포스페이트, 이수소포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 서베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 또한 아미노산의 염, 예를 들면, 알지네이트, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트도 고려된다(예를 들면, 참조 문헌: Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19(1997)). 염기성 화합물의 산 부가염은 해당 분야의 숙련가에게 친숙한 방법 및 기술에 따라 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은, 생물학적으로 바람직하지 못하거나 달리 바람직하지 못한 유리 산의 생물학적 효능 및 특성을 보유하는 염들을 의미한다. 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조된다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예를 들면, 알칼리 및 알칼리토 금속 또는 유기 아민에 의해 형성될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환식 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 문헌[Berge et al.]을 참조할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "경감하는" 또는 "완화하는"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이들 용어는 치료학적 이득 및/또는 예방학적 이득을 포함하지만 이에 한정되지 않는 유리하거나 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근을 의미한다. "치료학적 이득"은 치료되는 근본적인 질병의 근절 또는 완화를 의미한다. 또한, 환자가 근본적인 질병을 여전히 겪고 있을 수 있음에도 불구하고, 치료학적 이득은 근본적인 질병과 연관된 하나 이상의 생리학적 증상의 근절 또는 완화에 의해 달성된다. 예방학적 이득을 위하여, 조성물은 특정 질환이 발달할 위험이 있는 환자, 또는 질환의 하나 이상의 생리학적 증상을 보고하는 환자에게, 이러한 질환의 진단이 이루어지지 않을 수 있음에도 불구하고, 투여될 수 있다.
"프로드러그"는 생리학적 조건하에 또는 가용매분해에 의해 본원에 기재된 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 지시하는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "프로드러그"는 약제학적으로 허용되는 생물학적 활성 화합물의 전구체를 의미한다. 프로드러그는 대상에게 투여시 불활성일 수 있지만, 생체내에서, 예를 들면, 가수분해에 의하여 활성 화합물로 전환된다. 프로드러그 화합물은 포유동물 유기체에서 용해성, 조직 상용성(tissue compatibility) 또는 지연 방출의 잇점을 종종 제공한다(예를 들면, 문헌 참조: Bundgard, H., Design of Prodrugs(1985), pp. 7-9, 21-24(Elsevier, Amsterdam)).
프로드러그에 대한 논의는 문헌[Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14] 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공된다.
용어 "프로드러그"는 또한 이 프로드러그가 포유동물 대상에게 투여되는 경우, 생체내에서 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물의 프로드러그는 일상적인 조작으로 또는 생체내에서 변형이 모체 활성 화합물로 개열되는 방식으로, 활성 화합물에 존재하는 작용기를 변형함으로써 제조될 수 있다. 프로드러그는 하이드록시, 아미노 또는 머캅토 기가 임의의 기에 결합되어, 활성 화합물의 프로드러그가 포유동물 대상에 투여되는 경우, 개열되어 각각 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 기를 형성하는 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 활성 화합물의 알코올 또는 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 기재되지 않는 경우, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소 농후 원자의 존재에서만 차이가 나는 화합물들을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소 치환, 또는 13C- 또는 14C-농후 탄소에 의한 탄소 치환을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 개시내용의 범위에 속한다.
본 발명의 개시내용의 화합물은 임의로 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비자연적인 비율을 함유한다. 예를 들면, 화합물은 동위원소, 예를 들면, 중수소(2H), 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)에 의해 표지화될 수 있다. 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 125I에 의한 동위원소 치환이 모두 고려된다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소적 변형은 방사성인지 여부와 관계없이 본 발명의 범위에 포함된다.
특정한 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1H 원자의 일부 또는 전부가 2H 원자로 치환된다. 중수소를 함유하는 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물의 합성 방법은 해당 분야에 알려져 있고, 오로지 비제한적인 예로서, 하기 합성 방법을 포함한다.
중수소화된 출발 물질은 용이하게 이용가능하고, 중수소를 함유하는 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물의 합성을 제공하는 본원에 기재된 합성 방법의 대상이 된다. 다수의 중수소 함유 시약 및 빌딩 블록이 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 화학 제조업체로부터 상업적으로 이용가능하다.
친핵성 치환 반응에서 사용하기에 적합한 중수소 전이 시약, 예를 들면, 요오도메탄-d3(CD3I)은 용이하게 이용가능하고, 친핵성 치환 반응 조건하에 중수소 치환된 탄소 원자를 반응 기질에 전이시키는데 사용될 수 있다. CD3I의 사용은, 오로지 예의 방식으로, 하기 반응식으로 예시된다.
Figure 112016047441483-pct00007
중수소 전이 시약, 예를 들면, 리튬 알루미늄 중수소화물(LiAlD4)은 환원 조건하에 중수소를 반응 기질에 전이하는데 사용된다. LiAlD4의 사용은, 오로지 예의 방식으로, 하기 반응식으로 예시된다.
Figure 112016047441483-pct00008
오로지 예의 방식으로, 하기 반응식으로 예시된 바와 같이, 중수소 기체 및 팔라듐 촉매는 불포화 탄소-탄소 결합을 환원시키고, 아릴 탄소-할로겐 결합의 환원성 치환을 수행하는데 사용된다.
Figure 112016047441483-pct00009
하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 2개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 3개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 4개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 5개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 6개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 6개 이상의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 중수소 원자로 완전 치환되고, 치환불가능한 1H 수소 원자를 함유하지 않는다. 하나의 양태에서, 중수소 도입의 수준은 중수소화된 합성 빌딩 블록이 출발 물질로서 사용되는 합성 방법에 의해 결정된다.
치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물
브로모도메인 억제제인 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물이 본원에 기재된다. 이러한 화합물, 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 암 및 신생물성 질환의 치료에 유용하다. 본원에 기재된 화합물은 따라서 NUT 정중선 암종, 버키트 림프종, 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 및/또는 흑색종 등을 치료하는데 유용할 수 있다.
하나의 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112016047441483-pct00010
상기 화학식 I에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3로부터 선택되고;
X5는 C-R5 또는 N이고;
X6은 C-R6 또는 N이고;
X7은 C-R7 또는 N이고;
X8은 C-R8 또는 N이고; 여기서 X5, X6, X7, 또는 X8 중 둘 이상은 N일 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로겐, 또는 알킬이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00011
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, -CH2-, -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이고;
X4는 N 또는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 할로겐, 알킬, -CN, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알키닐, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CD3인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5가 N인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X6이 N인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X7가 N인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X8이 N인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5, X6, X7, 또는 X8 중 어느 것도 N이 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5, R6, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R7이 할로겐인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 할로겐인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2N(R22)2인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CO2R21인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CON(R22)2인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R14가 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 C-R15인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소이고, R6이 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure 112016047441483-pct00012
상기 화학식 Ia에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3으로부터 선택되고;
X5는 C-R5 또는 N이고;
X6은 C-R6 또는 N이고;
X7은 C-R7 또는 N이고;
X8은 C-R8 또는 N이고; 여기서 X5, X6, X7, 또는 X8 중 둘 이하는 N일 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로겐, 또는 알킬이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00013
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, 또는 -CH2-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이고;
X4는 N 또는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 할로겐, 알킬, -CN, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CD3인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5가 N인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X6이 N인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X7이 N인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X8이 N인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5, X6, X7, 또는 X8 중 어느 것도 N이 아닌 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5, R6, R7 및 R8이 수소인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R7이 할로겐인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 할로겐인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 헤테로아릴인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 아릴인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 알킬인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 아릴인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2N(R22)2인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CO2R21인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CON(R22)2인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R14가 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 C-R15인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소이고, R6이 헤테로아릴인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 Ib]
Figure 112016047441483-pct00014
상기 화학식 Ib에서,
R2는 CH3으로부터 선택되고;
X5는 C-H이고;
X6은 C-R6이고;
X7은 C-R7이고;
X8은 C-H이고;
R6은 수소, 또는 할로겐이고;
R7은 수소, 또는 할로겐이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00015
이고;
X2는 C-H이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, 또는 -CH2-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고;
X4는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 또는 할로겐이고;
R16은 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 R6이 할로겐이고, R7이 수소인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 수소이고, R7이 할로겐인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 수소이고, R7이 수소인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-이고, Z가 -SO2R21, 또는 -N(R22)SO2R21인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 R22가 수소 또는 메틸인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 결합이고, Z가 -N(R22)SO2R21, 또는 -N(R22)SO2N(R22)2인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 결합이고, Z가 -SO2R21인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 결합이고, Z가 -SO2R21이고, R21이 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 결합이고, Z가 -SO2R21이고, R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 결합이고, Z가 -SO2R21이고, R21이 알킬이고, 알킬이 C1-C4 알킬인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합이고, Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 R22가 수소 또는 메틸인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 결합이고, Z가 -SO2N(R22)2이고, 하나 이상의 R22가 알킬, 사이클로알킬, 또는 아르알킬인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 R21이 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 R22가 수소 또는 메틸인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 하나 이상의 R22가 알킬, 사이클로알킬, 또는 아르알킬인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 알킬이 C1-C4 알킬인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 C1-C4 알킬이 C1 알킬인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 R14가 수소이고, R15가 수소인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -S-인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 결합인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-이고, X가 알킬인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 결합이고, X가 알킬인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 결합이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-이고, X가 아릴인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 결합이고, X가 아릴인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합이고, Z가 -SO2R21이고, W가 -O-이고, X가 아릴 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 결합이고, Z가 -SO2R21이고, W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112016047441483-pct00016
상기 화학식 II에서,
R2는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아르알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고;
X6은 C-H 또는 N이고;
X5는 C-R5 또는 N이고; 단, X6이 N인 경우, X5는 C-R5이고, X5가 N인 경우, X6은 CH이고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, -OH, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬알킬아미노, 알콕시, -S-알킬, 사이클로알킬알콕시, 헤테로사이클릴, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 아릴옥시, 알키닐옥시, 또는 -N(H)CO알킬이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00017
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이고;
X4는 N 또는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 또는 알키닐옥시이고;
R16은 수소, 할로겐, -N(H)COX, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알키닐, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
단, X6이 N인 경우, R5 및 R6은 수소가 아니다.
하나의 양태는 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 IIa]
Figure 112016047441483-pct00018
상기 화학식 IIa에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3이고;
X6은 C-H 또는 N이고;
X5는 C-R5 또는 N이고; 단, X6이 N인 경우, X5는 C-R5이고, X5가 N인 경우, X6은 CH이고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, -OH, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬알킬아미노, 알콕시, 또는 사이클로알킬알콕시이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00019
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, 또는 -CH2-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이고;
X4는 N 또는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
단, X6이 N인 경우, R5 및 R6은 수소가 아니다.
또 다른 양태는 X2가 N인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X3이 N인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 N인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2 및 X3이 N인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2가 C-R12이고, X3이 C-R14이고, X4가 C-R15인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X6이 C-H인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X6이 N인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5가 C-R5인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5가 N인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5가 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2N(R22)2인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CO2R21인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CON(R22)2인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R14가 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 C-R15인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 CD3인 화학식 IIa의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 IIb]
Figure 112016047441483-pct00020
상기 화학식 IIb에서,
R2는 CH3이고;
X6은 C-H이고;
X5는 C-R5이고;
R5는 수소이고;
R6은 할로겐 또는 알킬이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00021
이고;
X2는 N이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, 또는 -CH2-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 N이고;
X4는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 또는 알콕시이고;
R16은 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 R6이 할로겐인 화학식 IIb의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 알킬인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 C1-C3 알킬인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 C1 알킬인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2N(R22)2인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CO2R21인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CON(R22)2인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 C1-C2 알킬인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 결합인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 결합이고, X가 알킬인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 결합이고, X가 아릴인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 결합이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 CD3인 화학식 IIb의 화합물의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 III]
Figure 112016047441483-pct00022
상기 화학식 III에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3이고;
X1은 C-H 또는 N이고;
고리 B는 하나 이상의 산소 또는 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 고리이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00023
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이거나; 또는 임의로 X4가 C-R15인 경우, R14 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
X4는 N 또는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; 또는 임의로 X4가 C-R15인 경우, R16 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 X2가 N인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X3이 N인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 N인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2 및 X3이 N인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2가 C-R12이고, X3이 C-R14이고, X4가 C-R15인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 화학식 IIIa의 구조를 갖는 화학식 III의 화합물을 제공한다:
[화학식 IIIa]
Figure 112016047441483-pct00024
상기 화학식 IIIa에서,
고리 B는 하나의 질소 원자를 갖는 6원의 고리이고;
R23은 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, -COR24, -CO2R24, -CONH(R24), -CON(R24)2, 또는 SO2R24로부터 선택되고;
각각의 R24는 독립적으로 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X1이 C-H인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X1이 N인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2N(R22)2인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CO2R21인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CON(R22)2인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R14가 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 C-R15인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알키닐인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알키닐인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알키닐인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 III의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알키닐인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure 112016047441483-pct00025
상기 화학식 IV에서,
Q는 N이고 T는 C이거나, 또는 Q는 C이고 T는 N이고;
고리 B는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 5원의 방향족 질소 함유 헤테로아릴 고리이고;
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3로부터 선택되고;
X1은 C-H 또는 N이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00026
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, 또는 -CH2-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이고;
X4는 N 또는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 X2가 N인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X3이 N인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 N인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2 및 X3이 N인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2가 C-R12이고, X3이 C-R14이고, X4가 C-R15인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 화학식 IV의 화합물이 하기 군으로부터 선택되는 것인 화학식 IV의 화합물을 제공한다:
Figure 112016047441483-pct00027
Figure 112016047441483-pct00028
, 및
Figure 112016047441483-pct00029
또 다른 양태는 화학식 IV의 화합물이 하기 구조를 갖는 것인 화학식 IV의 화합물을 제공한다:
Figure 112016047441483-pct00030
또는
Figure 112016047441483-pct00031
또 다른 양태는 Q가 N이고, T가 C인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Q가 C이고, T가 N인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X1이 C-H인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X1이 N인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2N(R22)2인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CO2R21인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CON(R22)2인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R14가 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 C-R15인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 V]
Figure 112016047441483-pct00032
상기 화학식 V에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3로부터 선택되고;
X5는 C-R5 또는 N이고;
X6은 C-R6 또는 N이고;
X7은 C-R7 또는 N이고;
X8은 C-R8 또는 N이고; 여기서 X5, X6, X7, 또는 X8 중 둘 이하는 N일 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로겐, 또는 알킬이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00033
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, 또는 -CH2-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이고;
X4는 N 또는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 X2가 N인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X3이 N인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 N인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2 및 X3이 N인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2가 C-R12이고, X3이 C-R14이고, X4가 C-R15인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CD3인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5가 N인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X6이 N인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X7이 N인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X8이 N인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5, X6, X7, 또는 X8 중 어느 것도 N이 아닌 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5, R6, R7 및 R8이 수소인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R7이 할로겐인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 할로겐인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 헤테로아릴인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 아릴인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 알킬인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 아릴인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2N(R22)2인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CO2R21인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CON(R22)2인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R14가 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 C-R15인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소인 화학식 V의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소이고, R6이 헤테로아릴인 화학식 V의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 VIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 VIa]
Figure 112016047441483-pct00034
상기 화학식 VIa에서,
R2는 CH3 또는 CD3이고;
R5는 수소 또는 CH3이고;
R6은 수소, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(알킬), 또는 CD3이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00035
이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합 또는 -CH2-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21이고;
R14는 수소, F, 또는 Cl이고;
R16은 -W-X이고, 여기서 W는 -O- 또는 -NH-이고, X는 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, CH2-(사이클로프로필), C6H5, 4-플루오로(C6H4), 2,4-디플루오로(C6H3), 2-플루오로(C6H4), 4-테트라하이드로피라닐, 3-테트라하이드로피라닐, 옥솔란-3-일, 4,4-디플루오로사이클로헥실, 및 4-하이드록시사이클로헥실로부터 선택되고;
각각의 R21은 CH3 또는 CH2CH3이다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 VIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 VIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 VIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 VIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 VIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CD3인 화학식 VIa의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 VIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 VIb]
Figure 112016047441483-pct00036
상기 화학식 VIb에서,
R2는 CH3 또는 CD3이고;
R5는 수소 또는 CH3이고;
R6은 수소, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(알킬), 또는 CD3이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00037
이고;
R13은 -NHSO2R21이고;
R14는 수소, F, 또는 Cl이고;
R16은 -W-X이고, 여기서 W는 -O- 또는 -NH-이고, X는 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, CH2-(사이클로프로필), C6H5, 4-플루오로(C6H4), 2,4-디플루오로(C6H3), 2-플루오로(C6H4), 4-테트라하이드로피라닐, 3-테트라하이드로피라닐, 옥솔란-3-일, 4,4-디플루오로사이클로헥실, 및 4-하이드록시사이클로헥실로부터 선택되고;
각각의 R21은 CH3 또는 CH2CH3이다.
또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 VIb의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 VIb의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 VIb의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CD3인 화학식 VIb의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 VIc의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 VIc]
Figure 112016047441483-pct00038
상기 화학식 VIc에서,
R2는 CH3 또는 CD3이고;
R5는 수소 또는 CH3이고;
R6은 수소, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(알킬), 또는 CD3이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00039
이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합 또는 -CH2-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21이고;
R16은 -W-X이고, 여기서 W는 -O- 또는 -NH-이고, X는 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, CH2-(사이클로프로필), C6H5, 4-플루오로(C6H4), 2,4-디플루오로(C6H3), 2-플루오로(C6H4), 4-테트라하이드로피라닐, 3-테트라하이드로피라닐, 옥솔란-3-일, 4,4-디플루오로사이클로헥실, 및 4-하이드록시사이클로헥실로부터 선택되고;
각각의 R21은 CH3 또는 CH2CH3이다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 VIc의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 VIc의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 VIc의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 VIc의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 VIc의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CD3인 화학식 VIc의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 VId의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 VId]
Figure 112016047441483-pct00040
상기 화학식 VId에서,
R2는 CH3 또는 CD3이고;
R5는 수소 또는 CH3이고;
R6은 수소, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(알킬), 또는 CD3이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00041
이고;
R13은 -NHSO2R21이고;
R16은 -W-X이고, 여기서 W는 -O- 또는 -NH-이고, X는 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, CH2-(사이클로프로필), C6H5, 4-플루오로(C6H4), 2,4-디플루오로(C6H3), 2-플루오로(C6H4), 4-테트라하이드로피라닐, 3-테트라하이드로피라닐, 옥솔란-3-일, 4,4-디플루오로사이클로헥실, 및 4-하이드록시사이클로헥실로부터 선택되고;
각각의 R21은 CH3 또는 CH2CH3이다.
또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 VId의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 VId의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 VId의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CD3인 화학식 VId의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 VIe의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 VIe]
Figure 112016047441483-pct00042
상기 화학식 VIe에서,
R2는 수소, CH3, 또는 CHF2이고;
R6은 CH3, CD3, 사이클로프로필, NH(CH3), NH(CH2CH3), F, 또는 Cl이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00043
이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 -NH- 또는 -CH2-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21로부터 선택되고;
R14는 수소, CH3, 또는 F이고;
X9는 N 또는 CH이고;
R16은 -W-X이고, 여기서 W는 -O- 또는 -NH-이고, X는 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2-(사이클로프로필), CH2CH2CFH2, 2,4-디플루오로(C6H3), 2,3-디플루오로(C6H3), 2-클로로-4-플루오로(C6H3), 2-플루오로(C6H4), 및 2-클로로(C6H4)로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CHF2, CH2-(사이클로프로필), 및 사이클로프로필로부터 선택된다.
또 다른 양태는 Y가 -NH-인 화학식 VIe의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 VIe의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 VIe의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 VIe의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X9가 N인 화학식 VIe의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X9가 CH인 화학식 VIe의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 수소인 화학식 VIe의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 VIe의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CHF2인 화학식 VIe의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 VII]
Figure 112016047441483-pct00044
상기 화학식 VII에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3이고;
X6은 C-H 또는 N이고;
X5는 C-R5 또는 N이고; 단, X6이 N인 경우, X5는 C-R5이고, X5가 N인 경우, X6은 CH이고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, -OH, -CN, 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬아미노, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알콕시, 알킬-S-, 사이클로알킬-S-, 및 사이클로알킬알킬-S-이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00045
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이거나; 또는 임의로 X4가 C-R15인 경우, R14 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
X4는 N 또는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; 또는 임의로 X4가 C-R15인 경우, R16 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 X2가 N인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X3이 N인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 N인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2 및 X3이 N인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2가 C-R12이고, X3이 C-R14이고, X4가 C-R15인 화학식 VII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X6이 C-H인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X6이 N인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5가 C-R5인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5가 N인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5가 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 헤테로사이클릴인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 사이클로알킬알키닐인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 알콕시, 사이클로알킬옥시, 또는 사이클로알킬알콕시인 화학식 VII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2N(R22)2인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CO2R21인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CON(R22)2인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R14가 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 C-R15인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알키닐인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알키닐인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알키닐인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알키닐인 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 CD3인 화학식 VII의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 VIIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 VIIa]
Figure 112016047441483-pct00046
상기 화학식 VIIa에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3이고;
X6은 C-H 또는 N이고;
X5는 C-R5 또는 N이고; 단, X6이 N인 경우, X5는 C-R5이고, X5가 N인 경우, X6은 CH이고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, -OH, -CN, 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬아미노, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알콕시, 알킬-S-, 사이클로알킬-S-, 및 사이클로알킬알킬-S-이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00047
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -N(R22)SO2R21, -N(R22)CO2R21, -N(R22)COR21, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이거나; 또는 임의로 X4가 C-R15인 경우, R14 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
X4는 N 또는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; 또는 임의로 X4가 C-R15인 경우, R16 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; 또는 임의로 R21 및 R22가 알킬인 경우, R21 및 R22는 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 X2가 N인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X3이 N인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 N인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2 및 X3이 N인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2가 C-R12이고, X3이 C-R14이고, X4가 C-R15인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X6이 C-H인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X6이 N인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5가 C-R5인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5가 N인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5가 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 헤테로사이클릴인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 사이클로알킬알키닐인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 알콕시, 사이클로알킬옥시, 또는 사이클로알킬알콕시인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CO2R21인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R22가 알킬인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21 및 R22 둘 다가 알킬이고, 연결되어 고리를 형성하는 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R14가 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 C-R15인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알키닐인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알키닐인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알키닐인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알키닐인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 CD3인 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 VIII]
Figure 112016047441483-pct00048
상기 화학식 VIII에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3으로부터 선택되고;
X5는 C-R5 또는 N이고;
X6은 C-R6 또는 N이고;
X7은 C-R7 또는 N이고;
X8은 C-R8 또는 N이고; 여기서 X5, X6, X7, 또는 X8 중 둘 이하는 N일 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로겐, 또는 알킬이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00049
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이거나; 또는 임의로 X4가 C-R15인 경우, R14 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
X4는 N 또는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; 또는 임의로 X4가 C-R15인 경우, R16 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CD3인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5가 N인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X6이 N인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X7이 N인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X8이 N인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5, X6, X7, 또는 X8 중 어느 것도 N이 아닌 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5, R6, R7 및 R8이 수소인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R7이 할로겐인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 할로겐인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 헤테로아릴인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 아릴인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 알킬인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 아릴인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2N(R22)2인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CO2R21인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CON(R22)2인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R14가 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 C-R15인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소이고, R6이 헤테로아릴인 화학식 VIII의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 VIIIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 VIIIa]
Figure 112016047441483-pct00050
상기 화학식 VIIIa에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3로부터 선택되고;
X5는 C-R5 또는 N이고;
X6은 C-R6 또는 N이고;
X7은 C-R7 또는 N이고;
X8은 C-R8 또는 N이고; 여기서 X5, X6, X7, 또는 X8 중 둘 이하는 N일 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로겐, 또는 알킬이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00051
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -N(R22)SO2R21, -N(R22)CO2R21, -N(R22)COR21, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이거나; 또는 임의로 X4가 C-R15인 경우, R14 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
X4는 N 또는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; 또는 임의로 X4가 C-R15인 경우, R16 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; 또는 임의로 R21 및 R22가 알킬인 경우, R21 및 R22는 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2이 CD3인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5가 N인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X6이 N인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X7이 N인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X8이 N인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5, X6, X7, 또는 X8 중 어느 것도 N이 아닌 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5, R6, R7 및 R8이 수소인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R7이 할로겐인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 할로겐인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 헤테로아릴인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 아릴인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 알킬인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 아릴인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CO2R21인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R22가 알킬인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21 및 R22가 둘 다 알킬이고, 연결되어 고리를 형성하는 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R14가 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 C-R15인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소이고, R6이 헤테로아릴인 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 IX]
Figure 112016047441483-pct00052
상기 화학식 IX에서,
Q는 N이고 T는 C이거나, 또는 Q는 C이고 T는 N이고;
고리 B는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 5원의 방향족 질소 함유 헤테로아릴 고리이고;
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3로부터 선택되고;
X1은 C-H 또는 N이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00053
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이거나; 또는 임의로 X4가 C-R15인 경우, R14 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
X4는 N 또는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; 또는 임의로 X4가 C-R15인 경우, R16 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 X2가 N인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X3이 N인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 N인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2 및 X3이 N인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2가 C-R12이고, X3이 C-R14이고, X4가 C-R15인 화학식 IX의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 화학식 IX의 화합물이 하기 군으로부터 선택되는 것인 화학식 IX의 화합물을 제공한다:
Figure 112016047441483-pct00054
Figure 112016047441483-pct00055
및
Figure 112016047441483-pct00056
또 다른 양태는 Q가 N이고, T가 C인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Q가 C이고, T가 N인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2이 CH3인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X1이 C-H인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X1이 N인 화학식 IX의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2N(R22)2인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CO2R21인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CON(R22)2인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 IX의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 R14가 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 C-R15인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 IX의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 XII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 XII]
Figure 112016047441483-pct00057
상기 화학식 XII에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3으로부터 선택되고;
X5는 C-R5 또는 N이고;
X6은 C-R6 또는 N이고;
X7은 C-R7 또는 N이고;
X8은 C-R8 또는 N이고; 여기서 X5, X6, X7, 또는 X8 중 둘 이하는 N일 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로겐, 또는 알킬이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00058
또는
Figure 112016047441483-pct00059
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 S이고;
X4는 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CD3인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5가 N인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X6이 N인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X7이 N인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X8이 N인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5, X6, X7, 또는 X8 중 어느 것도 N이 아닌 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5, R6, R7 및 R8이 수소인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R7이 할로겐인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 할로겐인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 헤테로아릴인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 아릴인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 알킬인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 아릴인 화학식 XII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2N(R22)2인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CO2R21인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CON(R22)2인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소인 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소이고, R6이 헤테로아릴인 화학식 XII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 RA가
Figure 112016047441483-pct00060
인 화학식 XII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 RA가
Figure 112016047441483-pct00061
이고, X2가 N인 화학식 XII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 RA가
Figure 112016047441483-pct00062
이고, X2가 C-R12인 화학식 XII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 RA가
Figure 112016047441483-pct00063
인 화학식 XII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 RA가
Figure 112016047441483-pct00064
이고, X4가 N인 화학식 XII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 RA가
Figure 112016047441483-pct00065
이고, X4가 C-R14인 화학식 XII의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 XIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 XIII]
Figure 112016047441483-pct00066
상기 화학식 XIII에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3로부터 선택되고;
X5는 C-R5 또는 N이고;
X6은 C-R6 또는 N이고;
X7은 C-R7 또는 N이고;
X8은 C-R8 또는 N이고; 여기서 X5, X6, X7, 또는 X8 중 둘 이하는 N일 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로겐, 또는 알킬이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00067
이고;
R12는 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -SO2N(R22)2, 또는 -CON(R22)2로부터 선택되고;
R15는 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; 또는 임의로, R16 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CD3인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5가 N인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X6이 N인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X7이 N인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X8이 N인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5, X6, X7, 또는 X8 중 어느 것도 N이 아닌 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5, R6, R7 및 R8이 수소인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R7이 할로겐인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 할로겐인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 헤테로아릴인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 아릴인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 알킬인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 아릴인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소이고, R6이 헤테로아릴인 화학식 XIII의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 XIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 XIV]
Figure 112016047441483-pct00068
상기 화학식 XIV에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3이고;
X6은 C-H 또는 N이고;
X5는 C-R5 또는 N이고; 단, X6이 N인 경우, X5는 C-R5이고, X5가 N인 경우, X6은 CH이고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, -OH, -CN, 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬아미노, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알콕시, 알킬-S-, 사이클로알킬-S-, 및 사이클로알킬알킬-S-이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00069
이고;
R12는 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -SO2N(R22)2, 또는 -CON(R22)2로부터 선택되고;
R15가 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; 또는 임의로, R16 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X6이 C-H인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X6이 N인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5가 C-R5인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5가 N인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5가 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 헤테로사이클릴인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 사이클로알킬알키닐인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 알콕시, 사이클로알킬옥시, 또는 사이클로알킬알콕시인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알키닐인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알키닐인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알키닐인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W는 -O-이고, X가 사이클로알킬알키닐인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 CD3인 화학식 XIV의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 XV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 XV]
Figure 112016047441483-pct00070
상기 화학식 XV에서,
고리 B는 하나 이상의 산소 또는 황 원자를 함유하는 임의로 치환된 5원의 헤테로아릴 고리이고;
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3로부터 선택되고;
X1은 C-H 또는 N이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00071
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이거나; 또는 임의로 X4가 C-R15인 경우, R14 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
X4는 N 또는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; 또는 임의로 X4가 C-R15인 경우, R16 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 X2가 N인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X3이 N인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 N인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2 및 X3이 N인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2가 C-R12이고, X3이 C-R14이고, X4가 C-R15인 화학식 XV의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 화학식 XV의 화합물이 하기 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 것인 화학식 XV의 화합물을 제공한다:
Figure 112016047441483-pct00072
및
Figure 112016047441483-pct00073
상기 식 중에서, 각각의 R30은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2로부터 선택되고; R31은 C1-C4 알킬이다.
또 다른 양태는 화학식 XV의 화합물이 하기 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 것인 화학식 XV의 화합물을 제공한다:
Figure 112016047441483-pct00074
및
Figure 112016047441483-pct00075
상기 식 중에서, 각각의 R30은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2로부터 선택되고; R31은 C1-C4 알킬이다.
또 다른 양태는 화학식 XV의 화합물이 하기 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 것인 화학식 XV의 화합물을 제공한다:
Figure 112016047441483-pct00076
및
Figure 112016047441483-pct00077
상기 식 중에서, 각각의 R30은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2로부터 선택되고; R31은 C1-C4 알킬이다.
또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X1이 C-H인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X1이 N인 화학식 XV의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2N(R22)2인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CO2R21인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CON(R22)2인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 XV의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 X3이 C-R14인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R14가 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 C-R15인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알키닐인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알키닐인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알키닐인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알키닐인 화학식 XV의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 XVI]
Figure 112016047441483-pct00078
상기 화학식 XVI에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3로부터 선택되고;
X5는 C-R5 또는 N이고;
X6은 C-R6 또는 N이고;
X7은 C-R7 또는 N이고;
X8은 C-R8 또는 N이고; 여기서 X5, X6, X7, 또는 X8 중 둘 이하는 N일 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로겐, 또는 알킬이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00079
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이거나; 또는 임의로 X4가 C-R15인 경우, R14 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
X4는 N 또는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; 또는 임의로 X4가 C-R15인 경우, R16 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 X2가 N인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X3이 N인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 N인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2 및 X3이 N인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2가 C-R12이고, X3이 C-R14이고, X4가 C-R15인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CD3인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5가 N인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X6이 N인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X7이 N인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X8이 N인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5, X6, X7, 또는 X8 중 어느 것도 N이 아닌 인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5, R6, R7 및 R8이 수소인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R7이 할로겐인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 할로겐인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 헤테로아릴인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 아릴인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 알킬인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 아릴인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2N(R22)2인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CO2R21인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CON(R22)2인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R14가 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 C-R15인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5 및 R8이 수소이고, R6이 헤테로아릴인 화학식 XVI의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 XVII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 XVII]
Figure 112016047441483-pct00080
상기 화학식 XVII에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3이고;
X6은 C-H 또는 N이고;
X5는 C-R5 또는 N이고; 단, X6이 N인 경우, X5는 C-R5이고, X5가 N인 경우, X6은 CH이고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, -OH, -CN, 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬아미노, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알콕시, 알킬-S-, 사이클로알킬-S-, 및 사이클로알킬알킬-S-이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00081
또는
Figure 112016047441483-pct00082
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 S이고;
X4는 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 RA가
Figure 112016047441483-pct00083
인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 RA가
Figure 112016047441483-pct00084
이고, X2가 N인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 RA가
Figure 112016047441483-pct00085
이고, X2가 C-R12인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 RA가
Figure 112016047441483-pct00086
인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 RA가
Figure 112016047441483-pct00087
이고, X4가 N인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 RA가
Figure 112016047441483-pct00088
이고, X4가 C-R14인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X6이 C-H인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X6이 N인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5가 C-R5인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X5가 N인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R5가 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 헤테로사이클릴인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 사이클로알킬알키닐인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 알콕시, 사이클로알킬옥시, 또는 사이클로알킬알콕시인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2N(R22)2인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CO2R21인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CON(R22)2인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알키닐인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알키닐인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알키닐인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알키닐인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 CD3인 화학식 XVII의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 XVIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 XVIII]
Figure 112016047441483-pct00089
상기 화학식 XVIII에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3이고;
X1은 C-H 또는 N이고;
고리 B는 하나 이상의 산소 또는 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 고리이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00090
또는
Figure 112016047441483-pct00091
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 S이고;
X4는 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
하나의 양태는 화학식 XIX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 XIX]
Figure 112016047441483-pct00092
상기 화학식 XIX에서,
Q는 N이고 T는 C이거나, 또는 Q는 C이고 T는 N이고;
고리 B는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 5원의 방향족 질소 함유 헤테로아릴 고리이고;
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3로부터 선택되고;
X1은 C-H 또는 N이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00093
또는
Figure 112016047441483-pct00094
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 S이고;
X4는 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 X2가 N인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 N인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2가 C-R12인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 C-R14인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 화학식 XIX의 화합물이 하기 군으로부터 선택되는 것인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다:
Figure 112016047441483-pct00095
Figure 112016047441483-pct00096
및
Figure 112016047441483-pct00097
또 다른 양태는 Q가 N이고, T가 C인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Q가 C이고, T가 N인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X1이 C-H인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X1이 N인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2N(R22)2인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CO2R21인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CON(R22)2인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W는 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XIX의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 XX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 XX]
Figure 112016047441483-pct00098
상기 화학식 XX에서,
고리 B는 하나 이상의 산소 또는 황 원자를 함유하는 임의로 치환된 5원의 헤테로아릴 고리이고;
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3로부터 선택되고;
X1은 C-H 또는 N이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00099
또는
Figure 112016047441483-pct00100
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 S이고;
X4는 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R21는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 X2가 N인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 N인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X2가 C-R12인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 C-R14인 화학식 XX의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 화학식 XX의 화합물이 하기 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 것인 화학식 XX의 화합물을 제공한다:
Figure 112016047441483-pct00101
및
Figure 112016047441483-pct00102
상기 식 중에서, 각각의 R30은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2로부터 선택되고; R31은 C1-C4 알킬이다.
또 다른 양태는 화학식 XX의 화합물이 하기 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 것인 화학식 XX의 화합물을 제공한다:
Figure 112016047441483-pct00103
및
Figure 112016047441483-pct00104
상기 식 중에서, 각각의 R30은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2로부터 선택되고; R31은 C1-C4 알킬이다.
또 다른 양태는 화학식 XX의 화합물이 하기 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 것인 화학식 XX의 화합물을 제공한다:
Figure 112016047441483-pct00105
및
Figure 112016047441483-pct00106
상기 식 중에서, 각각의 R30은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2로부터 선택되고; R31은 C1-C4 알킬이다.
또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X1이 C-H인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X1이 N인 화학식 XX의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2N(R22)2인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CO2R21인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CON(R22)2인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 XV의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알키닐인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알키닐인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알키닐인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알키닐인 화학식 XX의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 XXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 XXI]
Figure 112016047441483-pct00107
상기 화학식 XXI에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3이고;
X1은 C-H 또는 N이고;
고리 B는 하나 이상의 산소 또는 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 고리이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00108
이고;
R12는 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -SO2N(R22)2, 또는 -CON(R22)2로부터 선택되고;
R15는 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; 또는 임의로, R16 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
하나의 양태는 화학식 XXII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 XXII]
Figure 112016047441483-pct00109
상기 화학식 XXII에서,
Q는 N이고 T는 C이거나, 또는 Q는 C이고 T는 N이고;
고리 B는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 5원의 방향족 질소 함유 헤테로아릴 고리이고;
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3로부터 선택되고;
X1은 C-H 또는 N이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00110
이고;
R12는 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -SO2N(R22)2, 또는 -CON(R22)2로부터 선택되고;
R15는 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; 또는 임의로, R16 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 XXII의 화합물이 하기 군으로부터 선택되는 것인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다:
Figure 112016047441483-pct00111
Figure 112016047441483-pct00112
및
Figure 112016047441483-pct00113
또 다른 양태는 Q가 N이고, T가 C인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Q가 C이고, T가 N인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X1이 C-H인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X1이 N인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XXII의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 XXIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 XXIII]
Figure 112016047441483-pct00114
상기 화학식 XXIII에서,
고리 B는 하나 이상의 산소 또는 황 원자를 함유하는 임의로 치환된 5원의 헤테로아릴 고리이고;
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3로부터 선택되고;
X1은 C-H 또는 N이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00115
이고;
R12는 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -SO2N(R22)2, 또는 -CON(R22)2로부터 선택되고;
R15는 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; 또는 임의로, R16 및 R15는 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 XXIII의 화합물이 하기 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 것인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다:
Figure 112016047441483-pct00116
및
Figure 112016047441483-pct00117
상기 식 중에서, 각각의 R30은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2로부터 선택되고; R31은 C1-C4 알킬이다.
또 다른 양태는 화학식 XXIII의 화합물이 하기 군으로부터 선택된 화학식을 갖는것인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다:
Figure 112016047441483-pct00118
및
Figure 112016047441483-pct00119
상기 식 중에서, 각각의 R30은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2로부터 선택되고; R31은 C1-C4 알킬이다.
또 다른 양태는 화학식 XXIII의 화합물이 하기 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 것인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다:
Figure 112016047441483-pct00120
및
Figure 112016047441483-pct00121
상기 식 중에서, 각각의 R30은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, C1-C4 알킬, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2로부터 선택되고; R31은 C1-C4 알킬이다.
또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X1이 C-H인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X1이 N인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 알키닐인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알키닐인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알키닐인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알키닐인 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 XXIV]
Figure 112016047441483-pct00122
상기 화학식 XXIV에서,
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, 또는 -CH2-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, -N(R22)SO3R21, 또는 -N(R22)2로부터 선택되고;
R14는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고;
R15는 할로겐 또는 U-V이고, 여기서 U는 결합, -O-, 또는 -CH2-이고; V는 -CN, 알킬, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고;
R16은 수소이고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
RB는
Figure 112016047441483-pct00123
이고; 여기서, R2는 CH3이고; X5는 C-H이고; X6은 C-R6이고; X7은 C-R7이고; X8은 C-H이고; R6은 수소, 또는 할로겐이고; R7은 수소, 또는 할로겐이고; 또는
RB는
Figure 112016047441483-pct00124
이고; 여기서, R2는 CH3이고; X6은 C-H이고; X5는 C-R5이고; R5는 수소, 또는 할로겐이고; R6은 수소, 알킬, 알콕시, 또는 할로겐이고; 또는
RB는
Figure 112016047441483-pct00125
이고; 여기서, 고리 B는 하나 이상의 산소 또는 황 원자를 함유하는 임의로 치환된 5원의 헤테로아릴 고리이고; R2는 CH3이고; X1은 C-H이다.
또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 Z가 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, 또는 -N(R22)2인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21 또는 -N(R22)SO2R21인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 R21이 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬이고, 알킬이 C1-C4 알킬인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 R22가 알킬, 사이클로알킬, 또는 아르알킬인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 R22가 수소 또는 메틸인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 R14가 수소인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 U가 결합인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 U가 -O-인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 U가 -CH2-인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 V가 알킬인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 V가 아릴인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 V가 아르알킬인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 V가 사이클로알킬알킬인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 V가 헤테로사이클릴알킬인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 V가 헤테로아릴인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 V가 헤테로아릴알킬인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 V가 알키닐인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합이고, Z가 -N(R22)SO2R21이고, U가 -O-이고, V가 아릴, 아르알킬 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 결합이고, Z가 -SO2R21이고, U가 -O-이고, V가 아릴, 아르알킬 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 RB가
Figure 112016047441483-pct00126
화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 R6이 할로겐이고, R7이 수소인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 수소이고, R7이 할로겐인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 수소이고, R7이 수소인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 RB가
Figure 112016047441483-pct00127
인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 R5가 수소이고, R6이 알킬인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 R6이 메틸인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 RB가
Figure 112016047441483-pct00128
인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 고리 B가 하나의 산소를 함유하는 임의로 치환된 5원의 헤테로아릴 고리인 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
하나의 양태는 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 XXV]
Figure 112016047441483-pct00129
상기 화학식 XXV에서,
고리 B는 임의로 치환된 5, 6, 또는 7원의 비방향족 카보사이클릴 고리이고;
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3로부터 선택되고;
X3은 C-H 또는 N이고;
RA는
Figure 112016047441483-pct00130
이고;
X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
R13은 -Y-Z이고;
Y는 결합, 또는 -CH2-로부터 선택되고;
Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
X3은 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이고;
X4는 N 또는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 또는 알콕시이고;
R16은 수소, 할로겐, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 고리 B가 임의로 치환된 5원의 비방향족 카보사이클릴 고리인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 고리 B가 임의로 치환된 6원의 비방향족 카보사이클릴 고리인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 고리 B가 임의로 치환된 7원의 비방향족 카보사이클릴 고리인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 R2가 CH3인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 X3이 C-H인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 X3이 N인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 Y가 결합인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 Y가 -CH2-인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 Z가 -SO2R21인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2R21인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 Z가 -SO2N(R22)2인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)SO2N(R22)2인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -CON(R22)2인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CO2R21인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 Z가 -N(R22)CON(R22)2인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 R21이 알킬인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 R14가 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 X4가 C-R15인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -NH-인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 X가 알킬인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 아릴인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 알킬인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 아릴인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 양태는 W가 -O-이고, X가 사이클로알킬알킬인 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본원에 기재되어 있는 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 표 1에 제공된 구조를 갖는다.
표 1
Figure 112016047441483-pct00131
Figure 112016047441483-pct00132
Figure 112016047441483-pct00133
Figure 112016047441483-pct00134
Figure 112016047441483-pct00135
Figure 112016047441483-pct00136
Figure 112016047441483-pct00137
Figure 112016047441483-pct00138
Figure 112016047441483-pct00139
Figure 112016047441483-pct00140
Figure 112016047441483-pct00141
Figure 112016047441483-pct00142
Figure 112016047441483-pct00143
Figure 112016047441483-pct00144
Figure 112016047441483-pct00145
Figure 112016047441483-pct00146
Figure 112016047441483-pct00147
Figure 112016047441483-pct00148
Figure 112016047441483-pct00149
Figure 112016047441483-pct00150
Figure 112016047441483-pct00151
Figure 112016047441483-pct00152
Figure 112016047441483-pct00153
Figure 112016047441483-pct00154
Figure 112016047441483-pct00155
Figure 112016047441483-pct00156
Figure 112016047441483-pct00157
Figure 112016047441483-pct00158
Figure 112016047441483-pct00159
Figure 112016047441483-pct00160
Figure 112016047441483-pct00161
Figure 112016047441483-pct00162
Figure 112016047441483-pct00163
Figure 112016047441483-pct00164
Figure 112016047441483-pct00165
Figure 112016047441483-pct00166
Figure 112016047441483-pct00167
Figure 112016047441483-pct00168
Figure 112016047441483-pct00169
Figure 112016047441483-pct00170
Figure 112016047441483-pct00171
Figure 112016047441483-pct00172
Figure 112016047441483-pct00173
Figure 112016047441483-pct00174
Figure 112016047441483-pct00175
Figure 112016047441483-pct00176
Figure 112016047441483-pct00177
Figure 112016047441483-pct00178
Figure 112016047441483-pct00179
Figure 112016047441483-pct00180
Figure 112016047441483-pct00181
Figure 112016047441483-pct00182
Figure 112016047441483-pct00183
Figure 112016047441483-pct00184
Figure 112016047441483-pct00185
Figure 112016047441483-pct00186
Figure 112016047441483-pct00187
Figure 112016047441483-pct00188
Figure 112016047441483-pct00189
Figure 112016047441483-pct00190
Figure 112016047441483-pct00191
Figure 112016047441483-pct00192
Figure 112016047441483-pct00193
Figure 112016047441483-pct00194
Figure 112016047441483-pct00195
Figure 112016047441483-pct00196
Figure 112016047441483-pct00197
Figure 112016047441483-pct00198
Figure 112016047441483-pct00199
Figure 112016047441483-pct00200
Figure 112016047441483-pct00201
Figure 112016047441483-pct00202
Figure 112016047441483-pct00203
Figure 112016047441483-pct00204
Figure 112016047441483-pct00205
Figure 112016047441483-pct00206
Figure 112016047441483-pct00207
Figure 112016047441483-pct00208
Figure 112016047441483-pct00209
일부 양태에서, 본원에 기재되어 있는 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 표 2에 제공된 구조를 갖는다.
표 2
Figure 112016047441483-pct00210
Figure 112016047441483-pct00211
Figure 112016047441483-pct00212
Figure 112016047441483-pct00213
Figure 112016047441483-pct00214
Figure 112016047441483-pct00215
Figure 112016047441483-pct00216
Figure 112016047441483-pct00217
Figure 112016047441483-pct00218
Figure 112016047441483-pct00219
Figure 112016047441483-pct00220
Figure 112016047441483-pct00221
Figure 112016047441483-pct00222
Figure 112016047441483-pct00223
Figure 112016047441483-pct00224
Figure 112016047441483-pct00225
Figure 112016047441483-pct00226
Figure 112016047441483-pct00227
Figure 112016047441483-pct00228
Figure 112016047441483-pct00229
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치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물의 제조
본원에 기재된 반응에 사용되는 화합물은 상업적으로 이용가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여 해당 분야의 숙련가에게 알려진 유기 합성 기술에 따라 제조될 수 있다. "상업적으로 이용가능한 화학물질"은 아크로스 오가닉스(Acros Organics; Pittsburgh, PA), 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical; Milwaukee, WI, 시그마 케미칼(Sigma Chemical) 및 플루카(Fluka) 포함), 아핀 케미칼스 리미티드(Apin Chemicals Ltd.; Milton Park, UK), 아보카도 리서치(Avocado Research; Lancashire, U.K.), BDH 인코포레이티드(BDH Inc.; Toronto, Canada), 바이오넷(Bionet; Cornwall, U.K.), 켐서비스 인코포레이티드(Chemservice Inc.; West Chester, PA), 크레센트 케미칼 컴파니(Crescent Chemical Co.; Hauppauge, NY), 이스트맨 오가닉 케미칼스(Eastman Organic Chemicals), 이스트맨 코닥 컴퍼니(Eastman Kodak Company; Rochester, NY), 피셔 사이언티픽 컴파니(Fisher Scientific Co.; Pittsburgh, PA), 피손스 케미칼스(Fisons Chemicals; Leicestershire, UK), 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific; Logan, UT), ICN 바이오메디칼스 인크(ICN Biomedicals, Inc.; Costa Mesa, CA), 키 오가닉스(Key Organics; Cornwall, U.K.), 랑캐스터 신테시스(Lancaster Synthesis; Windham, NH), 메이브릿지 케미칼 코 리미티드(Maybridge Chemical Co. Ltd.; Cornwall, U.K.), 파리쉬 케미칼 컴파니(Parish Chemical Co.; Orem, UT), 팔츠 앤 바우어 인코포레이티드(Pfaltz & Bauer, Inc.; Waterbury, CN), 폴리오가닉스(Polyorganix; Houston, TX), 피어스 케미칼 코(Pierce Chemical Co.; Rockford, IL), 리델 데 핸 아게(Riedel de Haen AG; Hanover, Germany), 스펙트럼 퀄리티 프로덕트 인크(Spectrum Quality Product, Inc.; New Brunswick, NJ), TCI 아메리카(TCI America; Portland, OR), 트랜스 월드 케미칼스 인코포레이티드(Trans World Chemicals, Inc.; Rockville, MD), 및 와코 케미칼스 유에스에이 인코포레이티드(Wako Chemicals USA, Inc.; Richmond, VA)를 포함한 표준 상업적 공급원으로부터 수득된다.
해당 분야의 숙련가에게 알려진 방법은 다양한 참조 서적 및 데이타베이스를 통해 확인된다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 설명하거나 제조가 기재된 문헌에 대한 참조를 제공하는 적합한 참조 서적 및 논문은, 예를 들면, 문헌["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York];문헌[S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983]; 문헌[H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972]; 문헌[T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992]; 문헌[J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 설명하거나 제조가 기재된 문헌에 대한 참조를 제공하는 추가의 적합한 참조 서적 및 및 논문은, 예를 들면, 문헌[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition(1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5]; 문헌[Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text"(1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5]; 문헌[Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4]; 문헌[March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition(1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2]; 문헌[Otera, J.(editor) "Modern Carbonyl Chemistry"(2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1]; 문헌[Patai, S., "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9]; 문헌[Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition(2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0]; 문헌[Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2]; 문헌["Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia"(1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, 8 volumes]; 문헌["Organic Reactions"(1942-2000) John Wiley & Sons, 55 volumes]; 및 문헌["Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, 73 volumes]을 포함한다.
특정한 동종의 반응물은 또한 미국 화학회(American Chemical Society)의 화학 요약 서비스(Chemical Abstract Service)에 의해 생성된 공지된 화학물질의 색인을 통해 확인될 수 있으며, 이는 대부분의 공공 및 대학 도서관 뿐만 아니라 온라인 데이타베이스(보다 상세한 설명을 위하여 미국 화학회(Washington, D.C.)에 접속할 수 있다)를 통해 이용가능하다. 공지되었지만 카탈로그에서 상업적으로 이용가능하지 않은 화학물질은 맞춤 화학 합성 회사에 의하여 제조될 수 있으며, 다수의 표준 화학물질 공급 회사(예를 들면, 상기 열거된 것들)는 맞춤 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재되어 있는 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물의 약제학적 염의 제조 및 선택을 위한 참조는 문헌[P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.
치환된 헤테로사이클릭 유도체의 일반적인 합성 방법은 하기 참조에서 제공되지만 이에 한정되지 않는다: 제WO 2009/158396호; 제WO 2005/63768호; 제WO 2006/112666호; 문헌[Briet et. al., Tetrahedron(2002), 58(29), 5761-5766]; 제WO 2008/77550호; 제WO 2008/77551호; 제WO 2008/77556호; 제WO 2007/12421호; 제WO 2007/12422호; 제US 2007/99911호; 제WO 2008/77550호; 문헌[Havera et al., J. Med. Chem.(1999), 42, 3860-3873]; 제WO 2004/29051호; 및 제US 2009/0054434호. 치환된 헤테로사이클릭 유도체의 추가의 합성 예는 하기 참조에서 확인된다: 제WO 2012/171337호; 제WO 2011/044157호; 제WO 2009/097567호; 제WO 2005/030791호; 제EP 203216호; 문헌[Becknell et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2011), 21(23), 7076-7080]; 문헌[Svechkarev et al., Visnik Kharkivs'kogo Natsional'nogo Universitetu im. V. N. Karazina(2007), 770, 201-207]; 문헌[Coskun et al., Synthetic Communications(2005), 35(18), 2435-2443]; 문헌[Alvarez et al., Science of Synthesis(2005), 15, 839-906]; 문헌[Kihara et al., Heterocycles(2000), 53(2), 359-372]; 문헌[Couture et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry(1999), (7), 789-794]; 문헌[Kihara et al., Heterocycles(1998), 48(12), 2473-2476]; 문헌[Couture et al., Tetrahedron(1996), 52(12), 4433-48]; 문헌[Couturre et al., Tetrahedron Letters(1996), 37(21), 3697-3700]; 문헌[Natsugari et al., Journal of Medicinal Chemistry(1995), 38(16), 3106-20]; 문헌[Moehrle et al., Archiv der Pharmazie(Weinheim, Germany)(1988), 321(10), 759-64]; 문헌[Gore et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1988), (3), 481-3]; 문헌[Narasimhan et al., Journal of the Chemical Society, Chemical Communications(1987), (3), 191-2]; 문헌[Henry et al., Journal of Organic Chemistry(1975), 40(12), 1760-6]; 문헌[Berti, Gazzetta Chimica Italiana(1960), 90, 559-72]; 문헌[Berti et al., Annali di Chimica(Rome, Italy)(1959), 49, 2110-23]; 문헌[Berti et al., Annali di Chimica(Rome, Italy)(1959), 49, 1253-68호]; 제WO 2012/000595호; 문헌[Couture et al., Tetrahedron(1996), 52(12), 4433-48호]; 제WO 2010/069504호; 제WO 2010/069504호; 제WO 2006/030032호; 제WO 2005/095384호; 제US 2005/0222159호; 제WO 2013/064984호; 문헌[Mishra et al., European Journal of Organic Chemistry(2013), 2013(4), 693-700]; 문헌[Vachhani et al., Tetrahedron(2013), 69(1), 359-365]; 문헌[Xie et al., European Journal of Medicinal Chemistry(2010), 45(1), 210-218]; 문헌[Mukaiyama et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry(2007), 15(2), 868-885]; 제JP 2005/089352호; 문헌[Wang et al., Molecules(2004), 9(7), 574-582]; 제WO 2000/023487호; 제US 2006/0287341호; 제CN 103183675호; 문헌[Hares et al., Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences(1991), 32(1-2), 303-14]; 제DE 2356005호; 제DE 2133898호; 제DE 2133998호; 제US 3816422호; 제DE 2011970호; 및 문헌[Staehle et al., Justus Liebigs Annalen der Chemie(1973), (8), 1275-81].
일부 양태에서, 본원에 기재되어 있는 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 하기 반응식 1-6에 기재된 일반적인 합성 경로에 의해 제조된다. 이러한 반응식은 해당 분야의 숙련가에게 예시를 제공하고 제한을 의도하지 않는다. 본원에 기재되어 있는 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물의 추가의 합성 방법은 해당 분야의 숙련가에게 용이하게 이용가능하다.
반응식 1
Figure 112016047441483-pct00243
화학식 I의 화합물의 제조 방법이 반응식 1에 제공된다. 6-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(1-1)에 팔라듐 촉매된 가교 결합 반응을 수행하여 이소퀴놀리논(1-2)을 수득한다. 산성 조건하에 브롬화로 화합물(1-3)을 수득한다. 보론산, 또는 에스테르에 의한 추가의 팔라듐 촉매된 가교 결합 반응으로 이소퀴놀리논(1-4)을 수득한다. 대안적으로, 미야우라(Miyaura)에 의해 기재된 조건(Ishiyama et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510)하에 화합물(1-3)과 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란의 팔라듐 촉매된 가교 결합으로 보론 에스테르(1-5)를 수득한다. 적합한 할라이드로 화합물(1-5)에 추가로 추가의 팔라듐 촉매된 가교 결합 반응을 수행하여 이소퀴놀리논(1-6)을 수득한다.
반응식 2
Figure 112016047441483-pct00244
화학식 I의 화합물의 제조 방법이 반응식 2에 제공된다. 6-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(2-1)을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란과 팔라듐 촉매된 가교 결합 반응시켜 보론 에스테르(2-2)을 수득한다. 화합물(2-2)과 적합한 할라이드의 추가의 팔라듐 촉매된 가교 결합 반응으로 화합물(2-3)을 수득한다. 산성 조건하에 브롬화로 화합물(2-4)을 수득한다. 보론산, 또는 에스테르에 의한 추가의 팔라듐 촉매된 가교 결합 반응으로 이소퀴놀리논(2-5)을 수득한다.
반응식 3
Figure 112016047441483-pct00245
화학식 II의 화합물의 제조 방법이 반응식 3에 제공된다. 염기성 조건하에 5-브로모피리딘-2-올 유도체(3-1)를 요오드화메틸로 알킬화시켜 관련된 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 유도체(3-2)를 수득한다. 적합한 할라이드로 화합물(3-2)을 추가의 팔라듐 촉매된 가교 결합 반응시켜 화합물(3-3)을 수득한다.
반응식 4
Figure 112016047441483-pct00246
화학식 II의 화합물의 제조 방법이 반응식 4에 제공된다. 3-아미노-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 유도체(4-1)를 몇몇 경로를 위한 출발 물질로서 사용한다. 하나의 경로에서, 화합물(4-1)에 직접적으로 팔라듐 촉매된 가교 결합 반응을 수행하여 피리돈(4-3)을 수득한다. 화합물(4-3)의 아미노 기를 알데히드 및 환원제, 예를 들면, 나트륨 시아노보로하이드라이드로 환원적 아민화시켜 치환된 아미노 유도체 화합물(4-7)을 수득한다. 화합물(4-1)의 아미노 기의 선택적 알킬화를 포함하는 제2 경로는 아미노 기를 BOC 카바메이트로 보호화하는 것으로 시작한다. 염기성 조건하에 카바메이트를 알킬화한 후, 산성 조건하에 BOC 카바메이트를 제거시켜 2차 아민 화합물(4-5)을 수득한다. 팔라듐 촉매된 가교 결합 조건하에 적합한 할라이드로 화합물(4-5)을 처리하여 화합물(4-6)을 수득한다.
반응식 5
Figure 112016047441483-pct00247
화학식 IV의 화합물의 제조 방법이 반응식 5에 제공된다. 5-브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온(5-1)에 염기성 조건하에 토실메티소시아나이드(TosMIC)에 의한 처리로 이미다졸 애뉼화 반응을 수행하여(Hoogenboom et al., Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p. 987(1988)) 5-브로모-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8(7H)-온(5-2)을 수득한다. 적합한 할라이드로 화합물(5-2)을 팔라듐 촉매된 가교 결합 반응시켜 화합물(5-3)을 수득한다.
반응식 6
Figure 112016047441483-pct00248
화학식 III의 화합물의 제조 방법이 반응식 6에 제공된다. 2,6-나프티리딘-1-올(6-1)을 염기성 조건하에 요오드화메틸로 알킬화시켜 2-메틸-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(6-2)을 수득한다. 화합물(6-2)을 N-클로로석신이미드로 염소화시켜 클로로 화합물(6-3)을 수득한다. 팔라듐 촉매된 가교 결합 조건하에 화합물(6-3)을 적합한 할라이드로 처리하여 화합물(6-4)을 수득한다. 2,6-나프티리디논 유도체의 선택적 환원으로 5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1(2H)-온 유도체(6-5)를 수득한다.
각각의 상기 반응 과정 또는 반응식에서, 다양한 치환체는 본원에 교시된 바와 달리 다양한 치환체 중에서 선택될 수 있다.
약제학적 조성물
특정한 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 순수 화학물질로서 투여된다. 다른 양태에서, 본원에 기재되어 있는 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은, 예를 들면, 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA(2005))]에 기재된 바와 같은 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 실시를 기반으로 선택된 약제학적으로 적합하거나 허용되는 담체(본원에서 약제학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 담체로도 지칭된다)와 배합된다.
따라서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 하나 이상의 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물, 또는 이의 입체이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 N-옥사이드를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 담체(들)(또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분들과 혼화성이고 조성물의 수용자(즉, 대상)에게 해롭지 않는 경우에 허용되고 적합하다.
하나의 양태는 화학식 I, Ia, 또는 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 III, 또는 IIIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 VIa, VIb, VIc, VId, 또는 VIe의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 VII, 또는 VIIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 VIII, 또는 VIIIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 XII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 XIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 XIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 XV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 XVII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 XVIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 XIX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 XX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 XXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 XXII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 XXIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태는 화합물 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정한 양태에서, 본원에 기재되어 있는 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 이것이, 예를 들면 합성 방법의 하나 이상의 단계에서, 생성되는 오염 중간체 또는 부산물과 같은 다른 유기 소분자를 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다는 점에서, 실질적으로 순수하다.
적합한 경구 제형(dosage form)은, 예를 들면, 정제, 환제, 사세트제, 또는 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로스 또는 소화관에서 용이하게 용해되는 또 다른 적합한 물질의 캅셀제를 포함한다. 예를 들면, 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 탈크, 셀룰로스, 글루코스, 슈크로스, 탄산마그네슘 등을 포함하는 적합한 비독성 고체 담체가 사용된다(예를 들면, 문헌 참조: Remington : The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA(2005)).
본원에 기재된 하나 이상의 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물을 포함하는 조성물의 투여량은 환자(예를 들면, 인간) 상태, 즉, 질환의 단계, 일반 건강 상태, 연령, 및 의학 분야의 숙련가가 투여량을 결정하는데 사용할 것인 기타 인자들에 따라 상이할 수 있다.
약제학적 조성물은 의학 분야의 숙련가에 의해 결정되는 바와 같이 치료되는(또는 예방되는) 질환에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 적절한 투여량 및 투여의 적합한 기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정한 형태, 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 투여량 및 치료 계획은 치료학적 및/또는 예방학적 이득(예를 들면, 개선된 임상학적 결과, 예를 들면, 더 빈번한 완전하거나 부분적인 차도, 또는 더 긴 질환 부재 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 경감을 제공하는데 효과적인 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적의 투여량은 일반적으로 실험적 모델 및/또는 임상학적 시도를 사용하여 결정될 수 있다. 최적의 투여량은 환자의 체질량, 중량, 또는 혈액량에 따라 좌우될 수 있다.
경구 투여는 전형적으로 1일당 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 1 내지 4회 이상의 범위이다.
브로모도메인 억제
염색질은 염색체를 구성하는 DNA와 단백질의 복합체이다. 히스톤은 염색질의 주요 단백질 성분이며, DNA가 감기는 스풀(spool)로서 작용한다. 염색질 구조의 변화는 히스톤 단백질의 공유 변형(covalent modification) 및 비히스톤 결합 단백질에 의해 수행된다. 다양한 부위에서 히스톤을 변형하는 몇몇 분류의 효소가 알려져 있다.
후생유전학은 근본적인 DNA 서열이 아닌 메커니즘에 의해 유발된 유전자 발현에서의 유전적 변화에 관한 연구이다. 후생유전적 조절에서 역할을 하는 분자 메커니즘은 DNA 메틸화 및 염색질/히스톤 변형을 포함한다.
진핵 생물의 게놈은 세포의 핵 사이에 고도로 조직화되어 있다. 인간 게놈의 30억개의 뉴클레오티드를 세포의 핵에 팩킹하기 위해서는 엄청난 압축이 필요하다.
히스톤은 염색질의 주된 단백질 성분이다. 총 6가지 분류의 히스톤(H1, H2A, H2B, H3, H4, 및 H5)이 존재하고, 이들은 코어 히스톤(H2A, H2B, H3, 및 H4)과 링커 히스톤(H1 및 H5)의 두 분류로 조직화된다. 염색질의 기본 단위는 뉴클레오솜이고, 이는 각각의 코어 히스톤 H2A, H2B, H3, 및 H4의 2 카피로 이루어지는 코어 히스톤 옥타머 주변에 감싸진 DNA의 약 147개 염기쌍으로 이루어진다.
이어서, 기본 뉴클레오솜 단위는 뉴클레오솜의 응집 및 폴딩에 의해 추가로 조직화되고 응축되어 고도로 응축된 염색질 구조를 형성한다. 일련의 상이한 상태의 응축이 가능하고, 염색질 구조의 두께가 세포 주기 동안 변하며 세포 분열의 과정 동안 최고로 압축된다.
염색질 구조는 유전자 전사를 조절하는데 중요한 역할을 하고, 이는 고도로 응축된 염색질로부터는 유효하게 발생할 수 없다. 염색질 구조는 히스톤 단백질, 특히 히스톤 H3 및 H4, 및 가장 일반적으로는 코어 뉴클레오솜 구조 너머로 확장된 히스톤 테일에 대한 일련의 번역후 변형에 의해 제어된다. 이러한 변형은 아세틸화, 메틸화, 인산화, 리보실화, 수모일화, 유비퀴틴화, 시트룰린화, 탈이민화, 및 비오티닐화를 포함한다. 히스톤 H2A 및 H3의 코어는 또한 변형될 수 있다. 히스톤 변형은 유전자 조절, DNA 복구, 및 염색체 응축과 같은 다양한 생물학적 과정에 필수적이다.
히스톤 아세틸화 및 브로모도메인
히스톤 아세틸화는 일반적으로 유전자 전사의 활성화와 연관이 있으며, 그 변형은 정전기의 변화에 의해 DNA와 히스톤 옥타머의 상호작용을 느슨하게 하는 것으로 알려져 있다. 이러한 물리적 변화 이외에, 특이적인 단백질이 후생유전적 코드를 판독하기 위하여 히스톤 내의 아실화된 리실 잔기에 결합하는 것으로 알려져 있다. 브로모도메인은 단백질 내의 작은(~110 아미노산) 구별된 도메인이고, 이는 전적으로 그렇지는 않지만, 일반적으로 히스톤 내의 아실화된 리신 잔기에 결합되는 것으로 알려져 있다. 약 50개의 단백질이 브로모도메인을 함유하는 것으로 알려져 있는데, 이들은 세포 내에서 다양한 기능을 갖는다.
브로모도메인을 함유하는 단백질의 BET 패밀리는 4종의 단백질(BRD2, BRD3, BRD4 및 BRD-t)을 포함하고, 이들은 2개의 아세틸화된 리신 잔기를 인접하게 결합시켜 상호작용의 특이성을 증가시킬 수 있는 탠덤 브로모도메인을 함유한다.
히스톤 상의 아세틸화된 리신을 인식하는 브로모도메인 함유 단백질(예를 들면, BET 단백질 및 비BET 단백질)은 증식성 질환과 연관이 있다. BRD4 녹아웃 마우스는 이식 직후 사망하고 내부 세포괴를 유지하는 능력을 발휘하지 못하며, 이형접합체는 감소된 증식률과 관련된 출생전 및 출생후 성장 결함을 나타낸다. BRD4는 성장 관련 유전자를 포함하여 M/Gl 동안 발현되는 유전자를 조절하고, 세포 주기 전체에서 염색질에 결합된 채로 남아 있는다(Dey, et al.(2009) Mol. Biol. Cell 20:4899-4909). BRD4는 또한 매개체 및 P-TEFb(CDK9/사이클린 Tl)과 물리적으로 연관되어 전사 연장을 촉진한다(Yang, et al.(2005) Oncogene 24:1653-1662; Yang, et al.(2005) Mol. Cell 19:535-545). CDK9는 만성 림프성 백혈병(CLL)의 입증된 표적이고, 이는 c-Myc-의존성 전사에 연관되어 있다(Phelps, et al. Blood 113:2637-2645; Rahl, et al.(2010) Cell 141:432-445).
BRD4는 인간 편평세포 암종의 공격적인 형태인 치명적인 정중선 암종을 갖는 환자에서 NUT 단백질로 전위된다(French, et al.(2001) Am. J. Pathol. 159:1987-1992; French, et al.(2003) Cancer Res. 63:304-307). 시험관내에서 RNAi에 의한 분석은 이러한 재발성 t(15;19) 염색체 전위에서 BRD4에 대한 원인 역할을 지지한다. 또한, BRD4 브로모도메인의 억제는 시험관내 및 생체내에서 BRD4-NUT 세포주의 성장 중지/분화를 야기하는 것으로 확인되었다(Filippakopoulos, et al. "Selective Inhibition of BET Bromodomains," Nature(published online September 24, 2010)).
브로모도메인 함유 단백질(예를 들면, BET 단백질)은 염증성 질환과 관련이 있다. BET 단백질(예를 들면, BRD2, BRD3, BRD4, 및 BRDT)은 염증 유전자 발현을 제어하는 히스톤 아세틸화-의존성 염색질 복합체의 조립을 조절한다(Hargreaves, et al.(2009) Cell 138:129-145; LeRoy, et al.(2008) Mol. Cell 30:51-60; Jang, et al.(2005) Mol. Cell 19:523-534; Yang, et al.(2005) Mol. Cell 19:535-545). 주요 염증 유전자(2차 반응 유전자)는 BET 서브패밀리의 브로모도메인 억제를 기반으로 하향조절되고, 비반응성 유전자(1차 반응 유전자)는 전사 준비를 한다. BET 브로모도메인 억제는 생체내에서 LPS 유도된 내독소 충격 및 박테리아 유도된 패혈증으로부터 보호한다(Nicodeme, et al. "Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic," Nature(published online November 10, 2010)).
브로모도메인 함유 단백질(예를 들면, BET 단백질)은 또한 바이러스 감염에서 역할을 하는 것으로 확인되었다. 예를 들면, BRD4는 인간 유두종 바이러스(HPV) 감염의 초기상에 연관되고, 여기서 바이러스 게놈은 기저 상피에서 염색체외 에피솜에서 유지된다. 일부 HPV 계통에서, HPV E2 단백질에 대한 BRD4 결합은 염색체에 바이러스 게놈을 묶는 작용을 한다. E2는 E6/E7의 억제 및 HPV 바이러스 유전자의 활성화 둘 다에 중요하다. BRD4의 붕괴 또는 BRD4-E2 상호작용은 E2 의존성 유전자 활성화를 차단한다. BRD4는 또한 다른 분류의 바이러스 게놈을 호스트 염색질에 묶는 작용을 한다(예를 들면, 헤르페스 바이러스, 엡스타인바 바이러스).
브로모도메인 함유 단백질은 또한 히스톤 이외의 단백질 위의 아세틸화된 리신 잔기에 결합되는 것으로 확인되었다. 예를 들면, 단백질 전사 공활성체(CBP)에 결합한 CREB의 브로모도메인은 아세틸화된 Lys382에 의한 p53의 인식을 가능하게 한다. 브로모도메인과 아세틸-p53의 상호작용은 DNA 손상이 따르고, CDK 억제제 p21의 p53 유도된 전사 활성화 및 세포 주기 중지를 촉진한다.
또 다른 신규한 브로모도메인 함유 단백질은 BAZ2B이고, 이의 생물학적 기능은 초파리 BAZ2B 오르솔로그(ortholog)인 ACF1과 유사하게 기능하는 것으로 여겨진다. ACF 복합체는 염색질 조립 동안 정기적인 뉴클레오솜 간격을 설정하고 표적 장소에서 상이한 리모델링 결과에 영향을 미치는 역할을 한다.
하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 I, Ia, 또는 Ib의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 II, IIa, 또는 IIb의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 III, 또는 IIIa의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 IV의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 V의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 VIa, VIb, VIc, VId, 또는 VIe의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 VII 또는 VIIa의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 VIII 또는 VIIIa의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 IX의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 XII의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 XIII의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 XIV의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 XV의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 XVI의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 XVII의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 XVIII의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 XIX의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 XX의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 XXI의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 XXII의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 XXIII의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 XXIV의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 XXV에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다.
하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 I, Ia, 또는 Ib의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 II, IIa, 또는 IIb의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 III, 또는 IIIa의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 IV의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 V의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 VIa, VIb, VIc, VId, 또는 VIe의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 VII, 또는 VIIa의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 VIII, 또는 VIIIa의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 IX의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 XII의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 XIII의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 XIV의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 XV의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 XVI의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 XVII의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 XVIII의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 XIX의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 XX의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 XXI의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 XXII의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 XXIII의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 XXIV의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 브로모도메인을 화학식 XXV의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다.
하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다:
[화학식 X]
Figure 112016047441483-pct00249
상기 화학식 X에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3로부터 선택되고;
X5는 C-R5 또는 N이고;
X6은 C-R6 또는 N이고;
X7은 C-R7 또는 N이고;
X8은 C-R8 또는 N이고; 여기서 X5, X6, X7, 또는 X8 중 둘 이하는 N일 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R8은 수소, 할로겐, 또는 알킬이고;
RA는 아릴 기 또는 헤테로아릴 기이다.
또 다른 양태는 화학식 X의 화합물이 RA가 치환된 페닐 기인 구조를 갖는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태는 브로모도메인을 화학식 X의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태는 화학식 X의 화합물이 RA가 치환된 페닐 기인 구조를 갖는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다.
하나의 양태는 브로모도메인 함유 단백질을 화학식 XI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다:
[화학식 XI]
Figure 112016047441483-pct00250
상기 화학식 XI에서,
R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3이고;
X3은 C-H 또는 N이고;
X5는 C-R5 또는 N이고; 단, X3이 N인 경우, X5는 C-R5이고, X5가 N인 경우, X3은 CH이고;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, -OH, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬알킬아미노, 알콕시, 또는 사이클로알킬알콕시이고;
RA는 아릴 기 또는 헤테로아릴 기이다.
또 다른 양태는 화학식 XI의 화합물이 RA가 치환된 페닐 기인 구조를 갖는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태는 브로모도메인을 화학식 XI의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태는 화학식 XI의 화합물이 RA가 치환된 페닐 기인 구조를 갖는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 방법을 제공한다.
치료 방법
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 후생유전적 조절에 포함된 하나 이상의 단백질의 활성의 억제에 유용하다. 따라서, 하나의 양태는 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물을 투여함으로써, 브로모도메인으로도 알려진 아세틸-리신 인식 모티프를 함유하는 하나 이상의 단백질(예를 들면, BET 단백질, 예를 들면, BRD2, BRD3, BRD4, 및/또는 BRDT, 및 비BET 단백질, 예를 들면, CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, 및/또는 BRPF1)에 의해 매개된 후생유전적 조절을 조절하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물은 해당 분야의 숙련가에게 알려진 다양한 목적에 유용한 방식으로 생물학적 샘플에서 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들면, BET 단백질(BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT), 비BET 단백질(예를 들면, CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, 및/또는 BRPF1) 또는 이의 돌연변이의 활성을 억제할 수 있다. 이러한 목적의 예는 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 저장, 및 생물학적 검정을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서 환자에서 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들면, BET 단백질(BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT), 비BET 단백질(예를 들면, CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, 및/또는 BRPF1) 또는 이의 돌연변이의 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일부 양태에서 생물학적 샘플에서 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들면, BET 단백질(BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT), 비BET 단백질(예를 들면, CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, 및/또는 BRPF1) 또는 이의 돌연변이의 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 생물학적 샘플을 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 브로모도메인 함유 단백질은 BET 단백질이다. 일부 양태에서, BET 단백질은 BRD4이다.
일부 양태에서 치료가 필요한 환자에서 브로모도메인 함유 단백질, 예를 들면 BET 단백질(BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT), 비BET 단백질(예를 들면, CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, 및/또는 BRPF1) 또는 이의 돌연변이의 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 브로모도메인 함유 단백질은 BET 단백질이다. 일부 양태에서, BET 단백질은 BRD4이다.
본 발명의 방법에 따라 치료가능한 질환 및 상태는 암, 신생물성 질환 및 기타 증식성 질병을 포함한다. 따라서, 하나의 측면은 암, 신생물성 질환 및 기타 증식성 질병을 갖는 대상을 치료하는 방법이고, 이 방법은 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 하나의 양태에서, 인간 환자는 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제로 치료되고, 여기서 상기 화합물은 환자에서 브로모도메인 함유 단백질 활성(예를 들면, BRD2, BRD3, BRD4, 및/또는 BRDT)을 어느 정도 억제하는 양으로 존재한다.
본 발명은 추가로 암, 신생물성 질환 및 기타 증식성 질병을 겪는 대상, 예를 들면, 인간을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 이러한 치료가 필요한 대상에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 이는 브로모도메인을 억제함으로써, 일반적으로, 유전자 발현을 조절함으로써 다양한 세포적 효과, 특히 유전자 발현의 유도 또는 억제, 세포 증식의 중지, 세포 분화의 유도 및/또는 아폽토시스(apoptosis) 유도를 유도하는 작용을 한다.
본 발명은 추가로 생체내에서 본원에 기재된 상태, 병, 질병 또는 질환, 특히 암, 염증성 질환, 및/또는 바이러스성 질환에서 단백질 메틸화, 유전자 발현, 세포 증식, 세포 분화 및/또는 아폽토시스를 조절하는 치료학적 방법으로서, 이러한 치료법이 필요한 대상에게 하나 이상의 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물의 약리학적 활성량 및 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물와 접촉시켜 내생 또는 외생 프로모터 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 바와 같은 치환된 헤테로사이클릭 유도체 화합물의 유효량을 이러한 치료가 필요한 포유동물, 특히 인간에게 투여함으로써 암, 신생물성 질환, 또는 기타 증식성 질병을 치료하거나 완화시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일부 측면에서, 본 발명의 방법에 의하여 치료되는 질환은 암이다.
특정한 양태에서, 암은 NUT 정중선 암종, 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암, 또는 흑색종이다. 또 다른 양태에서 암은 버키트 림프종이다.
하나의 양태는 환자에게 화학식 I, Ia, 또는 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 III, 또는 IIIa, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 VIa, VIb, VIc, VId, 또는 VIe의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 VII, 또는 VIIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 VIII, 또는 VIIIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 XII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 XIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 XIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 XV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 XVII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 XVIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 XIX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 XX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 XXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 XXII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 XXIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태는 환자에게 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태 및 용도는 본 발명의 개시내용에 관하여 해당 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 하기 실시예는 단지 다양한 양태의 설명으로 제공되고 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
I. 화학적 합성
달리 기재되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적인 공급자로부터 입수한 그대로 사용하였다. 무수 용매 및 오븐 건조된 유리 용기를 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변환(synthetic transformation)에 대하여 사용하였다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 근사치이고 최적화되지 않았다. 달리 기재되지 않는 한, 컬럼 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔로 수행하였다. 스펙트럼은 ppm(δ)으로 제공되고, 커플링 상수(J)는 헤르츠(Hertz)로 기록되었다. 1H NMR 스펙트럼에 대해서는, 용매 피크를 참조 피크로서 사용하였다.
화학 실시예 1은 상업적 판매회사로부터 구입한 2-메틸-4-페닐이소퀴놀린-1-온이다.
실시예 2: 4-(3-메톡시페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00251
디옥산(2.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(100 mg, 0.42 mmol), 및 (3-메톡시페닐)보론산(70 mg, 0.46 mmol), PPh3(66 mg, 0.25 mmol), Na2CO3(133 mg, 1.26 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(62 mg,0.084 mmol) 혼합물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후처리 후, 분취용 TLC(PE:EA = 1:1)로 처리하여 표제 화합물(18 mg, 0.07 mmol)을 백색 고체로서 17% 수율로 수득하였다. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.30(d, 1H, J=7.68), 7.68(t, 1H, J=7.56), 7.50-7.55(m, 3H), 7.40(t, 1H, J=7.44), 6.97-7.00(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.54(s, 3H). MS(m/z, 상대 강도): 266(M+, 1).
표 3의 실시예 3-14는 4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 및 적절한 보론산/에스테르로부터 실시예 2와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 3
Figure 112016047441483-pct00252
Figure 112016047441483-pct00253
Figure 112016047441483-pct00254
Figure 112016047441483-pct00255
실시예 15: N-벤질-2-메톡시-5-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)벤젠설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00256
약 3분 동안, N2를 디옥산(1.5 mL) 중의 4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(56 mg, 0.24 mmol), [3-(벤질설파모일)-4-메톡시페닐]보론산(83 mg, 0.26 mmol), 수성 2M Na2CO3(0.375 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(9 mg,0.001 mmol) 혼합물을 통해 발포한 후, 120℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사한 다음, 에틸 아세테이트를 사용하여 무수 Na2SO4의 플러그를 통해 여과 이동시키고 헹구었다. 6분 동안 헥산 중의 0-60% EA로 용리되고 계속 60% 등용매 EA로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(60 mg, 0.14 mmol)을 백색 고체로서 58% 수율로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.57(s, 3 H), 3.89(s, 3 H), 4.11(d, J=6.32 Hz, 2 H), 7.16 - 7.23(m, 6 H), 7.34(d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.47(s, 1 H), 7.53 - 7.59(m, 2 H), 7.65(d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.72 - 7.77(m, 1 H), 7.94(t, J=6.32 Hz, 1 H), 8.34(d, J=7.33 Hz, 1 H). LCMS(M+H)+ 435.
표 4의 실시예 16-17은 4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 및 적절한 보론산/에스테르로부터 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 4
Figure 112016047441483-pct00257
Figure 112016047441483-pct00258
실시예 18: N-벤질-2-메톡시-5-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)벤즈아미드
단계 1: N-벤질-5-브로모-2-메톡시벤즈아미드
Figure 112016047441483-pct00259
빙조 냉각된 1:1 CH2Cl2:DMF(4 mL) 중의 5-브로모-2-메톡시벤조산(439 mg, 1.9 mmol) 혼합물에 벤질아민(0.228 mL, 2.1 mmol), EDCI(438mg, 2.3 mmol), HOBt(311 mg, 2.3 mmol) 및 NEtiPr2(0.496 mL, 2.85 mmol)를 가하였다. 그 다음, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후처리하고, 포화 수성 NaHCO3, H2O, 포화 수성 KHSO4 및 염수로 세척하여, 표제 화합물(550 mg)을 수득하고, 단리 후, 이를 정제 없이 계속 사용하였다. LCMS(M+H)+ 320, 322.
단계 2: N-벤질-2-메톡시-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
Figure 112016047441483-pct00260
약 3분 동안, 무수 DMF(4.2 mL) 중의 표제 화합물 N-벤질-5-브로모-2-메톡시벤즈아미드(174 mg, 0.54 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(166 mg, 0.65 mmol), 아세트산칼륨(159 mg, 1.62 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(20 mg,0.03 mmol) 혼합물을 통해 N2를 발포하였다. 90℃에서 약 2시간 동안 N2하에 가열한 후, 7분 동안 헥산 중의 0-40% EA로 용리되고 계속 40% 등용매 EA로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(138 mg, 0.38 mmol)을 백색 고체로서 70% 수율로 수득하였다. LCMS(M+H)+ 368.
단계 3: N-벤질-2-메톡시-5-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)벤즈아미드
Figure 112016047441483-pct00261
약 3분 동안, 디옥산(1.15 mL) 중의 N-벤질-2-메톡시-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드(51 mg, 0.14 mmol), 4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(30 mg, 0.13 mmol), 수성 1M K3PO4(0.3 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(10 mg,0.013 mmol) 혼합물을 통해 N2를 발포한 다음, 100℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 실시예 15와 유사하게 후처리하고, 4분 동안 헥산 중의 5-50% EA로 용리되고 계속 50% 등용매 EA로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(37 mg, 0.14 mmol)을 황갈색 고체로서 71% 수율로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.57(s, 3 H), 3.97(s, 3 H), 4.52(d, J=6.06 Hz, 2 H), 7.21 - 7.37(m, 6 H), 7.47 - 7.51(m, 2 H), 7.56(td, J=5.37, 2.15 Hz, 2 H), 7.68 - 7.73(m, 1 H), 7.79(d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.33(d, J=7.83 Hz, 1 H), 8.79(t, J=6.06 Hz, 1 H). LCMS(M+H)+ 399.
표 5의 실시예 19-31은 4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 및 적절한 보론산/에스테르로부터 실시예 18, 단계 3과 유사한 방식으로 제조하였다. 실시예 20-26에 있어서, 마이크로파 온도를 120℃로 증가시켰다. 최종 단계로서 아닐린을 메탄올 중의 무수 HCl로 처리하여 아닐린 하이드로클로라이드를 제조하였다.
표 5
Figure 112016047441483-pct00262
Figure 112016047441483-pct00263
Figure 112016047441483-pct00264
Figure 112016047441483-pct00265
Figure 112016047441483-pct00266
실시예 32: 2-메틸-4-[3-(메틸아미노)페닐]이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112016047441483-pct00267
실시예 31의 표제 화합물(48 mg, 0.13 mmol)에 디옥산(3 mL) 중의 4 M HCl을 가하였다. 약 1시간 동안 교반한 후, 휘발성 성분을 진공하에 제거하였다. 헥산을 가하고, 증발시켰다(×2). 수득된 백색 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물(39 mg, 0.13 mmol)을 정량 수율로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85(s, 3 H), 3.57(s, 3 H), 7.10(br. s., 3 H), 7.44(br. s., 1 H), 7.51 - 7.60(m, 3 H), 7.68 - 7.74(m, 1 H), 8.34(d, J=7.58 Hz, 1 H). LCMS(M+H)+ 265.
실시예 33: N-메틸-N-[3-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00268
무수 CH2Cl2(0.3 mL), 피리딘(0.1 mL) 및 NEtiPr2(0.021 mL, 0.12 mmol) 중의 실시예 32의 표제 화합물(35 mg, 0.12 mmol)에 메탄설포닐 클로라이드(0.011 mL, 0.14 mmol)를 가하였다. 0.5-1시간 후, 얼음을 혼합물에 가한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 추출 후처리를 수행하고, H2O, 1:1 수성 포화 KHSO4:H2O, 및 염수로 세척하고, 6분 동안 헥산 중의 35-80% EA로 용리되고 계속 80% 등용매 EA로 용리되는 실리카겔로 정제하여 표제 화합물(22 mg, 0.06 mmol)을 크림색 고체로서 54% 수율로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.00(s, 3 H), 3.30(s, 3 H), 3.58(s, 3 H), 7.40(d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.45 - 7.61(m, 6 H), 7.71(td, J=7.58, 1.26 Hz, 1 H), 8.34(dd, J=8.21, 1.14 Hz, 1 H). LCMS(M+H)+ 343.
표 6의 실시예 34-40은, 실시예 33과 유사한 방식으로 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 표 5의 실시예 23-26의 아닐린을 설포닐화시켜 하나의 단계(지시된 실시예 번호로부터의 1 단계)로 제조하거나, 4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 및 적절한 아닐린 보론산/에스테르로부터 실시예 23과 유사한 방식을 수행한 후, 실시예 33과 유사한 방식으로 메탄설포닐 클로라이드로 아닐린을 설포닐화시켜 두 단계(2 단계)로 제조하였다.
표 6
Figure 112016047441483-pct00269
Figure 112016047441483-pct00270
Figure 112016047441483-pct00271
Figure 112016047441483-pct00272
실시예 41: N-[4-플루오로-3-[2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)-1-옥소이소퀴놀린-4-일]페닐]메탄설폰아미드
단계 1: 2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00273
디옥산/H2O(60/10 mL) 중의 6-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1-온(3.8 g, 16 mmol), 1-메틸-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(6.69 g, 32 mmol), CsF(7.29 g, 48 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.4 g, 1mmol) 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 N2하에 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 2:1)로 정제하여 표제 화합물(3.1 g, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.40(d, J = 12 Hz, 1 H), 7.87(s, 1 H), 7.74(s, 1 H), 7.59-7.56(dt, J1 = 4 Hz, J2 = 8 Hz, 2 H), 7.07(d, J = 4 Hz, 1 H), 6.48(d, J = 8 Hz, 1 H) 3.98(s, 3 H), 3.61(s, 3 H). LCMS: 240.0(M+H)+
단계 2: 4-브로모-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00274
HOAc(6 mL) 중의 브롬(1.8 g, 11.25 mmol)을 HOAc(24 mL) 중의 표제 화합물 2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온(3 g, 12.5 mmol)에 0℃에서 가하였다. 혼합물을 30℃에서 15분 동안 교반하고, H2O(100 mL)로 켄칭하고, 수득된 황색 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물(2.04 g, 56%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.42(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.87(d, J = 28.8 Hz, 2 H), 7.82(d, J = 15.6 Hz, 2 H), 7.65(d, J = 8 Hz, 2 H), 7.38(s, 1 H), 4.00(s, 3 H), 3.61(s, 3 H). LCMS: 318.0(M+H) +
단계 3: 4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00275
디옥산(1.2 mL) 중의 4-브로모-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온(35 mg, 0.11 mmol), 4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(29 mg, 0.12 mmol), Pd(dppf)Cl2(8 mg, 0.01 mmol) 및 수성 1 M K3PO4(0.3 mL)에 120℃에서 1.25시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 실시예 18, 단계 3에 기재된 것과 유사하게 후처리하였다. 100% EA 후, EA 중의 10% 메탄올로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(25 mg, 0.07 mmol)을 크림색 고체로서 64% 수율로 수득하였다. LCMS(M+H)+ 349.
단계 4: N-[4-플루오로-3-[2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)-1-옥소이소퀴놀린-4-일]페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00276
피리딘(0.1 mL) 및 무수 CH2Cl2(0.3 mL) 중의 4-(5-아미노-2-플루오로페닐)-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온(25 mg, 0.07 mmol)을 실시예 33과 유사한 방식으로 메탄설포닐 클로라이드(0.007 mL, 0.09 mmol)로 처리하였다. 유사한 후처리 후, 4분 동안 헥산 중의 50-100% EA로 용리되고 계속 등용매 100% EA로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(24 mg, 0.06 mmol)을 백색 고체로서 78% 수율로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.06(s, 3 H), 3.56(s, 3 H), 3.85(s, 3 H), 7.22 - 7.45(m, 4 H), 7.59(s, 1 H), 7.76(dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H), 7.85(s, 1 H), 8.16(s, 1 H), 8.29(d, J=8.34 Hz, 1 H), 9.82(s, 1 H). LCMS(M+H)+ 427.
표 7의 실시예 42-45는 실시예 41, 단계 2의 표제 화합물로부터, 실시예 18, 단계 3과 유사한 방식으로 적절한 페닐 보론산/에스테르를 사용하는 하나의 단계(1 단계)로 제조하거나, 실시예 41, 단계 3 및 4와 유사한 방식으로 메탄설포닐 클로라이드 또는 에탄설포닐 클로라이드에 의한 아닐린의 설포닐화를 수행하는 두 단계(2 단계)로 제조하였다.
표 7
Figure 112016047441483-pct00277
Figure 112016047441483-pct00278
Figure 112016047441483-pct00279
실시예 46: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온
단계 1: 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-메탄설포닐벤젠
Figure 112016047441483-pct00280
아세톤(80 mL) 중의 2-브로모-4-메탄설포닐페놀(7.2 g, 29 mmol), (클로로메틸)사이클로프로판(4.3 g, 32 mmol) 및 K2CO3(8 g, 58 mmol) 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(40 mL)로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트로 추출 후처리하고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(2.5 g, 28.6%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.12(d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.84(dd, J1 = 2.3 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1 H), 6.97(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.99(d, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.05(s, 3 H), 1.23-1.43(m, 1 H), 0.70(d, J = 7.9 Hz, 2 H), 0.44(d, J = 5.4 Hz, 2 H).
단계 2: 2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00281
디옥산(50 mL) 중의 실시예 41, 단계 2의 표제 화합물(1.4 g, 4.41 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(2.24 g, 8.83 mmol), KOAc(1.08 g, 11.08mmol), Pd(dppf)Cl2(100 mg, 0.137 mmol) 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 N2하에 교반하였다. 실리카겔(PE:EA = 3:1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 12%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.55(d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.40(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.90(s, 1 H), 7.71(d, J = 16.8 Hz, 2 H), 4.00(s, 3 H), 3.63(s, 3 H), 1.40(s, 12 H)
단계 3: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00282
디옥산(2.0 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중의 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-메탄설포닐벤젠(20.8 mg, 0.068 mmol), 2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온(30 mg, 0.08 mmol), NaHCO3(14.28 mg, 0.17 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.014 mmol)의 화합물을 N2하에 100℃에서 30분 동안 마이크로파로 조사하였다. 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(11 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.48(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.98-8.04(m, 1 H), 7.89(d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.68(s, 1 H), 7.63(s, 1 H), 7.58-7.62(m, 1 H), 7.19-7.21(m, 1 H), 7.11-7.15(m, 1 H), 7.09(s, 1 H), 3.93(s, 3 H), 3.83-3.91(m, 2 H), 3.66(s, 3 H), 3.12(s, 3 H), 0.94-1.04(m, 1 H), 0.30-0.40(m, 2 H), 0.00-0.12(m, 2 H). LCMS: 464.1(M+H) +
실시예 47: N-[3-(6-플루오로-2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)페닐]메탄설폰아미드
단계 1: 6-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00283
수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60%)(211 mg, 5.27 mmol)을 빙조 중에 냉각된 무수 DMF(6 mL) 중의 6-플루오로-1,2-디하이드로이소퀴놀린-1-온(716 mg, 4.39 mmol)에 가하였다. 혼합물을 약 30분 동안 실온에서 교반하고, 요오드화메틸(0.328 mL, 5.27 mmol)을 적가하였다. 1시간 후, 반응은 약 60% 완료된 것으로 판단되었고, 추가의 요오드화메틸(0.2 mL, 3.2 mmol)을 가하였다. 약 1시간 후, 얼음, 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 가하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후처리하고, 표제 화합물(836 mg)을 크림색 고체로서 수득하고, 이를 정제없이 계속 사용하였다.
단계 2: 4-브로모-6-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00284
아세트산(1.0 mL) 중의 브롬(232 mg, 1.45 mmol, 0.097 mL)을 N2하에 빙조 중에 냉각하면서 아세트산(7.0 mL) 중의 6-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온(283 mg, 1.61 mmol)에 빠르게 적가하였다. 빙조를 제거하고, 걸쭉한 현탁액을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 얼음, 물 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후처리하고, 수성 0.5 N NaOH, H2O, 포화 수성 KHSO4 및 염수로 세척하여 표제 화합물을 크림색 고체(313 mg)로서 수득하고, 이를 정제없이 계속 사용하였다.
단계 3: N-[3-(6-플루오로-2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00285
약 3분 동안 디옥산(1.2 mL) 중의 4-브로모-6-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온(41 mg, 0.16 mmol), (3-메탄설폰아미도페닐)보론산(38 mg, 0.18 mmol), 수성 1 M K3PO4(0.3 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(12 mg,0.016 mmol) 혼합물을 통해 N2를 발포한 다음, 1시간 동안 120℃에서 마이크로파로 조사하였다. 실시예 18, 단계 3에 기재된 것과 유사하게 후처리하였다. 5분 동안 헥산 중의 40-80% EA로 용리되고 계속 80% 등용매 EA로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물(28 mg, 0.08 mmol)을 크림색 고체로서 단계 1-3 동안 38%의 조합된 수율로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.06(s, 3 H), 3.56(s, 3 H), 7.15 - 7.22(m, 2 H), 7.25 - 7.31(m, 2 H), 7.41(td, J=8.65, 2.65 Hz, 1 H), 7.45 - 7.52(m, 1 H), 7.61(s, 1 H), 8.40(dd, J=9.09, 6.06 Hz, 1 H), 9.88(s, 1 H). LCMS(M+H)+ 347.
표 8의 실시예 48-50은 실시예 47, 단계 2의 표제 화합물로부터, 실시예 47, 단계 3과 유사한 방식으로 적절한 페닐 보론산/에스테르를 사용하여 하나의 단계(1 단계)로 제조하거나, 적절한 아닐린 보론산/에스테르로부터 실시예 47, 단계 3과 유사한 방식을 수행한 후, 실시예 41, 단계 4와 유사한 방식으로 아닐린을 메탄설포닐 클로라이드 또는 에탄설포닐 클로라이드로 설포닐화시키는 두 단계(2 단계)로 제조하였다.
표 8
Figure 112016047441483-pct00286
Figure 112016047441483-pct00287
실시예 51: N-[3-(2-메틸-1-옥소-2,7-나프티리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
단계 1: 2-메틸-2,7-나프티리딘-1-온
Figure 112016047441483-pct00288
수소화나트륨(2.9 g, 72.5 mmol, 오일 중의 60%)을 무수 DMF(50 mL) 중의 2H-2,7-나프티리딘-1-온(3.5 g, 24.0 mmol)에 0℃에서 나누어 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, MeI(17.0 g, 118.7 mmol)를 가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(250 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)를 가하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후처리하고, 실리카겔 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:1 → 10:1)로 정제하여 표제 화합물(0.5 g, 13.1%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.54(1 H, s), 8.64-8.62(1 H, d, J = 5.6 Hz), 7.27-7.26(1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.22-7.20(1 H, d, J = 5.6 Hz), 6.37-6.35(1 H, d, J = 7.2 Hz), 3.54(3 H, s).
단계 2: 4-브로모-2-메틸-2,7-나프티리딘-1-온
Figure 112016047441483-pct00289
아세트산(10 mL) 중의 브롬(1.1 g, 6.87 mmol)을 아세트산(60 mL) 중의 2-메틸-2,7-나프티리딘-1-온(1.1 g, 6.87 mmol)에 10-15℃에서 적가하였다. 15℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM: MeOH = 50:1 → 10:1)로 정제하여 표제 화합물(0.45 g, 27.4%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.61(1 H, s), 8.86-8.85(1 H, d, J = 5.6 Hz), 7.62-7.60(1 H, d, J = 5.6 Hz), 7.56(1 H, s), 3.63(3 H, s).
단계 3: N-[3-(2-메틸-1-옥소-2,7-나프티리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00290
디옥산(3 mL) 중의 4-브로모-2-메틸-2,7-나프티리딘-1-온(50 mg, 0.21 mmol), [3-(메탄설폰아미도)페닐]보론산(68 mg, 0.31 mmol), Pd(dppf)Cl2(15.3 mg, 0.021 mmol) 및 수성 K3PO4(1 M, 0.3 mL, 0.3 mmol)에 90℃에서 40분 동안 마이크로파로 조사하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 100:1 → 1:1) 후, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(48.1 mg, 69.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.56(s, 1 H), 8.68(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.96(s, 1 H), 7.81(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.51(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.37(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.34(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.26(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.71(s, 3 H), 3.03(s, 3 H). LCMS: 330.0(M+H) +
표 9의 실시예 52-56은 실시예 51, 단계 2의 표제 화합물로부터, 실시예 51, 단계 3과 유사한 방식으로 적절한 페닐 보론산/에스테르를 사용하여 하나의 단계로 제조하였다.
표 9
Figure 112016047441483-pct00291
Figure 112016047441483-pct00292
Figure 112016047441483-pct00293
Figure 112016047441483-pct00294
실시예 57: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(2-메틸-1-옥소-2,7-나프티리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
단계 1: 4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
Figure 112016047441483-pct00295
디옥산(6 mL) 중의 3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)아닐린(300 mg, 1 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(518 mg, 2 mmol), KOAc(300 mg, 3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(73.2 mg, 0.1 mmol) 혼합물에 100℃에서 2시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 10:1 → 5:1)로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 56%)을 수득하였다. LCMS: 348.0(M+H) +
단계 2: 4-[5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-2-메틸-2,7-나프티리딘-1-온
Figure 112016047441483-pct00296
5분 동안, 디옥산(2.0 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(64.8 mg, 0.187 mmol), 실시예 51, 단계 2의 표제 화합물(30.0 mg, 0.124 mmol), K2CO3(51.6 mg, 0.374 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(18.3 mg, 0.025 mmol) 혼합물을 통해 N2를 발포한 다음, 100℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 분취용 TLC(DCM:MeOH = 20:1, Rf = 0.5)로 정제하여 표제 화합물(25.0 mg, 53%)을 황색 고무질로서 수득하였다. LCMS: 380.0(M+H) +
단계 3: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(2-메틸-1-옥소-2,7-나프티리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00297
에탄설포닐 클로라이드(25.4 mg, 0.198 mmol)를 DCM(5 mL) 중의 4-[5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-2-메틸-2,7-나프티리딘-1-온(25.0 mg, 0.066 mmol) 및 TEA(20.0 mg, 0.198 mmol)에 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(8.5 mg, 27.4%)을 황색 고무질로서 수득하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz) δ 9.54(s, 1 H), 8.68(d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.00(s, 1 H), 7.66(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 - 7.33(m, 2 H), 7.09 - 6.99(m, 2 H), 6.96 - 6.94(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.91 - 6.85(m, 1 H), 3.70(s, 3 H), 3.15(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.35(t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 472.1(M+H) +
실시예 58: N-[3-(7-플루오로-2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)페닐]메탄설폰아미드
단계 1: 7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00298
N2하에, 수소화나트륨(710 mg, 29.4 mmol)를 무수 DMF(40 mL) 중의 7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(4 g, 24.55 mmol)에 0℃에서 가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, CH3I(5.2 g, 36.7 mmol)를 가하였다. 혼합물을 26℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(20 mL)를 가하고, 에틸 아세테이트로 추출 후처리한 후, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(2.2 g, 50%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.06(dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 7.50(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1 H), 7.38-7.36(m, 1 H), 7.03(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.48(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.61(s, 3 H). LCMS: 178.1 [M+H]+
단계 2: 4-브로모-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00299
아세트산(6 mL) 중의 브롬(3.8 g, 24 mmol)을 아세트산(8 mL) 중의 7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온(4 g, 22.4 mmol) 혼합물에 0℃에서 천천히 가하였다. 26℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 고체를 여과로 수집하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 20:1)로 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 44%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.11(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.84(dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1 H), 7.49-7.45(m, 1 H), 7.34(s, 1 H), 3.62(3 H, s). LCMS: 255.9 [M+H]+
단계 3: N-[3-(7-플루오로-2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00300
4-브로모-7-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온을 실시예 51, 단계 3과 유사한 방식으로 [3-(메탄설폰아미도)페닐]보론산으로 처리하였다. 유사한 방식의 단리 및 정제로 표제 화합물(18 mg, 26.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.17(dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 7.52(dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.0 Hz 1 H), 7.50-7.45(m, 1 H), 7.38-7.32(m, 1 H), 7.31-7.27(m, 2 H), 7.26-7.21(m, 1 H), 7.03(s, 1 H), 6.72(brs, 1 H), 3.67(s, 3 H), 3.09(s, 3 H). LCMS: 347.0(M+H) +.
표 10의 실시예 59-64는 실시예 58, 단계 2의 표제 화합물로부터 적절한 페닐 보론산/에스테르를 사용하여 실시예 18, 단계 3과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 10
Figure 112016047441483-pct00301
Figure 112016047441483-pct00302
Figure 112016047441483-pct00303
실시예 65: 2-메틸-4-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00304
3분 동안, 1,4-디옥산(1.5 mL) 중의 4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온(54 mg, 0.23 mmol), (1-메틸피라졸-4-일)보론산(31 mg, 0.25 mmol), 수성 2M Na2CO3(0.375 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(8 mg, 0.01 mmol) 혼합물을 통해 N2를 발포한 다음, 120℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 실시예 18, 단계 3과 유사한 방식으로 후처리하고, 6분 동안 헥산 중의 15-80% EA로 용리되고 계속 80% 등용매 EA로 용리되는 크로마토그래피와 6분 동안 헥산 중의 15-100% EA로 용리되고 계속 100% 등용매 EA로 용리되는 제2 크로마토그래피의 2개의 연속적인 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(28 mg, 0.12 mmol)을 크림색 고체로서 51% 수율로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.54(s, 3 H) 3.92(s, 3 H) 7.50(s, 1 H) 7.55(ddd, J=8.02, 5.87, 2.27 Hz, 1 H) 7.60 - 7.64(m, 1 H) 7.70 - 7.80(m, 2 H) 7.95(s, 1 H) 8.31(d, J=7.83 Hz, 1 H). LCMS(M+H)+ 240.
표 11의 실시예 66-71은, 4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온으로부터 실시예 65와 유사한 방식으로 상업적으로 이용가능한 보론산/에스테르를 사용하여 제조하거나, 상업적으로 이용가능한 주석 화합물로부터 표준 스틸(Stille)형 커플링 조건을 사용하여 제조하였다.
표 11
Figure 112016047441483-pct00305
Figure 112016047441483-pct00306
Figure 112016047441483-pct00307
실시예 72: N-[3-[2-메틸-6-(6-메틸피리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-4-일]페닐]에탄설폰아미드
단계 1: 2-메틸-6-(6-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00308
디옥산(6.5 mL) 중의 6-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1-온(160 mg, 0.67 mmol), (6-메틸피리딘-3-일)보론산(166 mg, 0.32 mmol), Pd(dppf)Cl2(60 mg, 0.08 mmol) 및 포화 수성 NaHCO3(0.6 mL) 혼합물에 110℃에서 1.5시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 3:1 → 2:3)로 정제하여 표제 화합물(160 mg, 95.2%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 251.2(M+H) +
단계 2: 4-브로모-2-메틸-6-(6-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00309
아세트산(0.61 mL) 중의 브롬(97 mg, 0.61 mmol)을 아세트산(6 mL) 중의 2-메틸-6-(6-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-온(160 mg, 0.64 mmol)에 0℃에서 적가하였다. 실온에서 17분 동안 교반한 후, 물(22 mL)을 가하고, 1M NaOH로 pH를 7-8로 조절하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후처리하고, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 2:1 → 3:2)로 정제하여 표제 화합물(135 mg, 64.3%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 329.0(M+H) +
단계 3: N-[3-[2-메틸-6-(6-메틸피리딘-3-일)-1-옥소이소퀴놀린-4-일]페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00310
디옥산(6 mL) 중의 4-브로모-2-메틸-6-(6-메틸피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-온(135 mg, 0.41 mmol), [3-(에틸설포닐아미노)페닐]보론산(141 mg, 0.62 mmol), Pd(dppf)Cl2(35 mg, 0.05 mmol) 및 수성 1M K3PO4(1.03 mL) 혼합물에 100℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 3:1 → 1:2) 후, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 14.1%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.74(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.41(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.96(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.75(s, 1 H), 7.58(s, 1 H), 7.47(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.39(s, 1 H), 7.35(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.24(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.59(s, 3 H), 3.59(s, 3 H), 3.15(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.19(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 434.1(M+H) +.
표 12의 실시예 73-74는 6-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1-온 및 페닐보론산으로부터 실시예 72, 단계1-3과 유사한 방식으로 3 단계로 제조하였다. 실시예 74에 있어서, 단계 3에서 [3-(메탄설폰아미도)페닐]보론산을 [3-(에틸설포닐아미노)페닐]보론산으로 대체하였다.
표 12
Figure 112016047441483-pct00311
Figure 112016047441483-pct00312
실시예 75: N-[3-(2,6-디메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)페닐]에탄설폰아미드
단계 1: 2,6-디메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00313
디옥산(10.0 mL) 중의 6-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1-온(200.0 mg, 0.84 mmol), 메틸보론산(251.0 mg, 4.2 mmol), Pd(PPh3)4(93.0 mg, 0.08 mmol), K2CO3(232.0 mg, 1.68 mmol) 및 H2O(2 방울) 혼합물에 120℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 5:1)로 정제하여 표제 화합물(120.0 mg, 82.8%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 174.3(M+H) +.
단계 2: 4-브로모-2,6-디메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00314
아세트산(4 mL) 중의 2,6-디메틸이소퀴놀린-1-온(120.0 mg, 0.60 mmol)을 아세트산(0.6 mL) 중의 Br2(96 mg, 0.6 mmol)로 0℃에서 실시예 72, 단계 2와 유사한 방식으로 처리하였다. 또한 유사한 방식으로 단리하여 표제 화합물(145.0 mg, 82.9%)을 백황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.33(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60(s, 1 H), 7.37(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35(s, 1 H), 3.60(s, 3 H), 2.54(s, 3 H). LCMS: 252.1(M+H) +
단계 3: N-[3-(2,6-디메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00315
디옥산(4 mL) 중의 4-브로모-2,6-디메틸이소퀴놀린-1-온(75.0 mg, 0.30 mmol), [3-(에틸설포닐아미노)페닐]보론산(82.0 mg, 0.36 mmol), Pd(dppf)Cl2(22 mg, 0.03 mmol) 및 수성 1M K3PO4(0.75 mL)를 실시예 72, 단계 3과 유사한 방식으로 반응시켰다. 또한 유사한 방식으로 단리하여 표제 화합물(60.0 mg, 48.1%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.42(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.46(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.34(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.29-7.27(m, 2 H), 7.24(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.03(s, 1 H), 6.68(s, 1 H), 3.65(s, 3 H), 3.21(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.42(s, 3 H), 1.43(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 357.0(M+H) +
표 13의 실시예 76-78은 실시예 75 단계 1-3과 유사한 방식으로 3 단계로 제조하였다. 실시예 76 및 77에 있어서, 단계 1에서 에틸보론산을 메틸보론산으로 대체하였다. 실시예 77 및 78에 있어서, 단계 3에서 [3-(메탄설폰아미도)페닐]보론산을 [3-(에틸설포닐아미노)페닐]보론산으로 대체하였다.
표 13
Figure 112016047441483-pct00316
Figure 112016047441483-pct00317
실시예 79: 4-(5-에틸설포닐-2-메톡시페닐)-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온
단계 1: 2-브로모-4-에틸설파닐-1-플루오로벤젠
Figure 112016047441483-pct00318
아세톤(20 mL) 중의 3-브로모-4-플루오로벤젠티올(2.07 g, 10 mmol) 및 K2CO3(4.14 g, 30 mmol) 혼합물에 EtI(3.12 g, 20 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 여과하고, 휘발성 성분을 진공하에 제거하여 표제 화합물(2.34 g)을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 정제없이 계속 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): d 7.54(dd, J1 = 6.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.26-7.25(m, 1 H), 7.05(t, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.91(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.30(t, J = 7.6 Hz, 3 H).
단계 2: 2-브로모-4-에틸설포닐-1-플루오로벤젠
Figure 112016047441483-pct00319
DCM(20 mL) 중의 2-브로모-4-에틸설파닐-1-플루오로벤젠(2.2 g, 9.36 mmol)에 m-CPBA(6.47 g, 37.4 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 수성 포화 Na2S2O3(100 mL)을 가하고, CH2Cl2로 추출 후처리하여 표제 화합물(1.5 g, 50%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제없이 계속 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.15(dd, J1 = 6.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.88-7.85(m, 1 H), 7.32(t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.14(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.31(t, J = 7.6 Hz, 3 H).
단계 3: 2-브로모-4-에틸설포닐-1-메톡시벤젠
Figure 112016047441483-pct00320
THF(20 mL) 중의 2-브로모-4-에틸설포닐-1-플루오로벤젠(0.6 g, 2.25 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(1.2 g, 22.2 mmol) 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출 후처리한 후, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 10:1 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물(0.5 g, 79.4%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.08(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.87-7.84(dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.04(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.99(s, 3 H), 3.11(q, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.30(t, J = 7.4 Hz, 3 H).
단계 4: 4-(5-에틸설포닐-2-메톡시페닐)-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00321
디옥산(8 mL) 및 물(0.8 mL) 중의 2-브로모-4-에틸설포닐-1-메톡시벤젠(300 mg, 1.07 mmol), 실시예 46, 단계 2의 표제 화합물(300 mg, 0.82 mmol), K3PO4(435.6 mg, 2.05 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(120.2 mg, 0.16 mmol) 혼합물에 5분 동안 N2를 발포한 다음, 110℃에서 30분 동안 마이크로파로 조사하였다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:0 → 20:1)로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 55.7%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.51(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.03(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 7.86(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.72(s, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.19(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.15(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.09(s, 1 H), 3.97(s, 3 H), 3.85(s, 3 H), 3.68(s, 3 H), 3.18(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.35(t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 438.1(M+H) +
실시예 80: 4-(5-에틸설포닐-2-하이드록시페닐)-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00322
-78℃에서, CH2Cl2 중의 BBr3(2.3 mL, 9.2 mmol)의 4 M 용액을 무수 CH2Cl2(8 mL) 중의 실시예 79의 표제 화합물(200.0 mg, 0.458 mmol)에 가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. CH2Cl2로 추출 후처리하고, 실리카겔 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:1 → 20:1)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 36.1%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.39(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.99(s, 1 H), 7.87(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.80(s, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.76(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.39(s, 1 H), 7.35(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.18(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.91(s, 3 H), 3.67(s, 3 H), 3.25(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.27(t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 424.0(M+H) +
실시예 81: 4-(2-에톡시-5-에틸설포닐페닐)-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00323
아세톤(2 mL) 중의 실시예 80의 표제 화합물(25.0 mg, 0.059 mmol), 에틸 요오다이드(27.7 mg, 0.177 mmol), 및 K2CO3(24.5 mg, 0.177 mmol) 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. CH2Cl2로 추출 후처리한 후, 분취용 TLC(PE:EA = 2:1)로 정제하여 표제 화합물(15.8 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ 8.48(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.97(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.86(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.68(s, 1 H), 7.62(s, 1 H), 7.61(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.17(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.15(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.08(s, 1 H), 4.3(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.94(s, 3 H), 3.66(s, 3 H), 3.17(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.35(t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.18(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 452.1(M+H) +
표 14의 실시예 82-84는 실시예 80의 표제 화합물을 실시예 81과 유사한 방식으로 적절한 알킬 할라이드로 O-알킬화시켜 제조하였다. 표 14의 실시예 85은 실시예 81과 유사한 방식으로 3급-부틸 N-(2-브로모에틸)카바메이트로 O-알킬화시킨 다음, 실시예 32와 유사한 방식으로 Boc 기를 탈보호화시켜 2 단계로 제조하였다.
표 14
Figure 112016047441483-pct00324
Figure 112016047441483-pct00325
Figure 112016047441483-pct00326
실시예 86: N-[2-플루오로-4-메톡시-5-[2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)-1-옥소이소퀴놀린-4-일]페닐]에탄설폰아미드
단계 1: 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-5-니트로벤젠 및 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠
Figure 112016047441483-pct00327
0℃에서, 무수 MeOH(7 mL) 중의 나트륨 메톡사이드(344 mg, 6.3 mmol)를 무수 MeOH(18 mL) 중의 1-브로모-2,4-디플루오로-5-니트로벤젠(1 g, 4.2 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음, 8시간 동안 환류시켰다. 추출 후처리 후, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:0 → 10:1)로 정제하여 약 2:1 비율의 두 표제 화합물의 혼합물(765 mg, 72.9%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 249.9(M+H) +
단계 2: 5-브로모-2-플루오로-4-메톡시아닐린
Figure 112016047441483-pct00328
아연 분진(0.95 g, 14.5 mmol)을 0℃에서 2:1 MeOH:포화 수성 NH4Cl(10 mL) 중의 단계 1로부터의 두 표제 화합물의 혼합물(725 mg, 2.9 mmol)에 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출 후처리하고, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:0 → 10:1)로 정제하여 표제 화합물(260 mg, 41%)을 상응하는 위치 이성체를 함유하지 않는 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.00(d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.94(d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.88(s, 2 H), 3.72(s, 3 H). LCMS: 219.9(M+H) +
단계 3: N-(5-브로모-2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00329
0℃에서, 에탄설포닐클로라이드(1.4 g, 10.9 mmol)를 피리딘(1.3 g, 16.4 mmol) 및 무수 CH2Cl2(20 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로-4-메톡시아닐린(3.5 g, 24.0 mmol) 용액에 적가하였다. 실온에서 10시간 동안 교반한 후, CH2Cl2로 추출 후처리하고, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 10:0 → 3:1)로 정제하여 표제 화합물(2.5 g, 73.5%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.77(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.73(d, J = 11.6 Hz, 1 H), 6.27(s, 1 H), 3.89(s, 3 H), 3.10(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.40(t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 334.0(M+Na) +
단계 4: N-[2-플루오로-4-메톡시-5-[2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)-1-옥소이소퀴놀린-4-일]페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00330
디옥산(3 mL) 중의 N-(5-브로모-2-플루오로-4-메톡시페닐)에탄설폰아미드(63 mg, 0.20 mmol), 실시예 46, 단계 2의 표제 화합물(75 mg, 0.21 mmol), Pd(dppf)Cl2(19 mg, 0.03 mmol) 및 수성 K3PO4(1 M, 0.5 mL, 0.5 mmol) 혼합물에 100℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:1 → 1:4) 후, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 26.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.48(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.72(s, 1 H), 7.69(s, 1 H), 7.58(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.49(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.25(s, 1 H), 7.04(s, 1 H), 6.85(d, J = 12.0 Hz, 1 H), 6.37(s, 1 H), 3.94(s, 3 H), 3.75(s, 3 H), 3.65(s, 3 H), 3.17(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.46(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 471.1(M+H) +
실시예 87: N-[3-(2-메틸-1-옥소-6-피리딘-2-일이소퀴놀린-4-일)페닐]에탄설폰아미드
단계 1: 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00331
디옥산(5 mL) 중의 6-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1-온(0.5 g, 2.1 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(0.8 g, 3.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(153.6 mg, 0.21 mmol) 및 KOAc(0.51 g, 5.2 mmol) 혼합물을 통해 5분 동안 N2를 발포한 다음, 110℃에서 40분 동안 마이크로파로 조사하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 20:1 → 5:1)로 정제하여 표제 화합물(0.45 g, 75.0%)을 황색 고무질로서 수득하였다.
단계 2: 2-메틸-6-피리딘-2-일이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00332
DMSO(25 mL) 중의 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온(420 mg, 1.47 mmol), 2-브로모피리딘(698 mg, 4.42 mmol), Pd(dppf)Cl2(107 mg, 0.15 mmol) 및 포화 수성 NaHCO3(3.5 mL) 혼합물에 150℃에서 45분 동안 마이크로파로 조사하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후처리한 후, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 3:1 → 3:2)로 정제하여 표제 화합물(160 mg, 46.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.76(d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.53(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.20(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.07(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.85-7.82(m, 2 H), 7.34-7.30(m, 1 H), 7.11(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.6(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.64(s, 3 H). LCMS: 237.2(M+H) +
단계 3: 4-브로모-2-메틸-6-피리딘-2-일이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00333
0℃에서, 아세트산(0.3 mL) 중의 브롬(78 mg, 0.49 mmol)을 아세트산(20 mL) 중의 2-메틸-6-피리딘-2-일이소퀴놀린-1-온(115 mg, 0.49 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. CH2Cl2로 추출 후처리하고, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 5:1~1:1)로 정제하여 표제 화합물(73.0 mg, 47.7%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.79(d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.55(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.44(s, 1 H), 8.19(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.90(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.42(s, 1 H), 7.36-7.34(m, 1 H), 3.64(s, 3 H). LCMS: 314.9(M+H) +
단계 4: N-[3-(2-메틸-1-옥소-6-피리딘-2-일이소퀴놀린-4-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00334
디옥산(5 mL) 중의 4-브로모-2-메틸-6-피리딘-2-일이소퀴놀린-1-온(48.1 mg, 0.153 mmol), [3-(에틸설포닐아미노)페닐]보론산(35.0 mg, 0.153 mmol), Pd(dppf)Cl2(22.3 mg, 0.03 mmol) 및 수성 1M K3PO4(0.38 mL, 0.38 mmol, 1 M) 혼합물을 통해 5분 동안 N2를 발포한 다음, 80℃에서 20분 동안 마이크로파로 조사하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 3:1 → 1:2) 후, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(2.5 mg, 3.9%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz) δ 8.69(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.59(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.23(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.15-8.22(m, 1 H), 8.10(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 2 H), 7.65-7.62(m, 1 H), 7.50-7.45(m, 3 H), 7.38-7.30(m, 2 H), 3.71(s, 3 H), 3.16(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.32(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 420.1(M+H) +
실시예 88: 4-[4-플루오로-2-메톡시-5-(메틸설포닐메틸)페닐]-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온
단계 1: 4-[4-플루오로-2-메톡시-5-(메틸설포닐메틸)페닐]-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00335
0-10℃에서, 아세트산(100 mL) 중의 Br2(24 g, 150 mmol)를 아세트산(600 mL) 중의 메틸 2-플루오로-4-하이드록시벤조에이트(25.5 g, 150 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후처리하고, 실리카겔 크로마토그래피(100% DCM)로 정제하여 표제 화합물(32.0 g, 86.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz) δ 8.03(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.68(d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.86(s, 3 H). LCMS: 249.1(M+H)+
단계 2: 5-메틸 5-브로모-2-플루오로-4-메톡시벤조에이트
Figure 112016047441483-pct00336
요오드화메틸(10.6 g, 74.9 mmol)을 MeCN(120 mL) 중의 4-[4-플루오로-2-메톡시-5-(메틸설포닐메틸)페닐]-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온(6.0 g, 24.1 mmol) 및 K2CO3(9.98 g, 72.3 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후처리하고, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 60:1 → 40:1)로 정제하여 표제 화합물(5.1 g, 80.4%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제없이 계속 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.15(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.66(d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.94(s, 3 H), 3.91(s, 3 H). LCMS: 263.0(M+H)+
단계 3:(5-브로모-2-플루오로-4-메톡시페닐)메탄올
Figure 112016047441483-pct00337
DIBAL-H(45.6 mL, 톨루엔 중의 1M)를 -78℃에서 무수 CH2Cl2(300 mL) 중의 5-메틸 5-브로모-2-플루오로-4-메톡시벤조에이트(5.0 g, 19.0 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 다음, MeOH 및 물로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2로 헹구었다. 여과물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(4.18 g, 94.4%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제없이 계속 사용하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.59(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.02(d, J = 12.4 Hz, 1 H), 5.25(t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.45(d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.84(s, 3 H).
단계 4: 1-브로모-5-(브로모메틸)-4-플루오로-2-메톡시벤젠
Figure 112016047441483-pct00338
PBr3(4.7 g, 17.4 mmol)을 0℃에서 무수 CH2Cl2(40 mL) 중의 (5-브로모-2-플루오로-4-메톡시페닐)메탄올(4.1 g, 17.4 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 얼음 물에 부었다. 포화 수성 NaHCO3로 pH를 8로 조절하였다. CH2Cl2로 추출 후처리하여 표제 화합물(4.9 g, 94.8%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제없이 계속 사용하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.56(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.65(d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.46(s, 2 H), 3.89(s, 3 H).
단계 5: 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-5-(메틸설파닐메틸)벤젠
Figure 112016047441483-pct00339
티오메톡사이드(1.19 g, 17.0 mmol)를 0℃에서 무수 DMF(25 mL) 중의 1-브로모-5-(브로모메틸)-4-플루오로-2-메톡시벤젠(4.9 g, 16.4 mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 물(40 mL)에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출 후처리하여 표제 화합물(4.3 g, 99.0%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 정제없이 계속 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.50(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.64(d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.88(s, 3 H), 3.63(s, 2 H), 2.04(s, 3 H).
단계 6: 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-5-(메틸설포닐메틸)벤젠
Figure 112016047441483-pct00340
H2O(100 mL) 중의 옥손(20.9 g, 34.1 mmol)을 0℃에서 MeOH(100 mL) 중의 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-5-(메틸설파닐메틸)벤젠(4.3 g, 16.2 mmol) 용액에 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출 후처리하고, 포화 수성 Na2SO3(40 mL) 및 염수로 세척하여 고체를 수득하고, 이를 1:10/EA:MTBE로 분쇄하여 표제 화합물(4.40 g, 93.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.66(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.72(d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.22(s, 2 H), 3.92(s, 3 H), 2.83(s, 3 H). LCMS: 318.9(M+Na) +
단계 7: 4-[4-플루오로-2-메톡시-5-(메틸설포닐메틸)페닐]-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00341
디옥산(3.0 mL) 중의 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-5-(메틸설포닐메틸)벤젠(34.0 mg, 0.114 mmol), 실시예 46, 단계 2의 표제 화합물(50.0 mg, 0.137 mmol), Pd(dppf)Cl2(20.0 mg, 0.027 mmol) 및 1 M 수성 K3PO4(0.47 mL, 0.47 mmol)에 100℃에서 40분 동안 마이크로파로 조사하였다. 분취용 HPLC로 표제 화합물(10.0 mg, 18%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ 8.47(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.74(s, 1 H), 7.73(s, 1 H), 7.60(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.42(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.27(s, 1 H), 7.05(s, 1 H), 6.85(d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.32(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.93(s, 3 H), 3.77(s, 3 H), 3.64(s, 3 H), 2.93(s, 3 H). LCMS: 456.1(M+H)+.
실시예 89: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00342
디옥산(2 mL) 중의 4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1-온(100 mg, 0.42 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(214 mg, 0.84 mmol), Pd(dppf)Cl2(31 mg, 0.04 mmol) 및 아세트산칼륨(104 mg, 1.05 mmol)의 현탁액을 질소하에 90℃로 135분 동안 온도를 올렸다. 그 다음, 이를 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(8 mL)로 희석하였다. 혼합물을 NaHCO3의 수성 포화 용액(8 mL) 및 염수(8 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 정상(normal phase) 컬럼 크로마토그래피(10-90% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(44 mg, 37%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.43(d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.40(dd, J = 8.2 Hz, 0.9 Hz, 1 H), 7.68(s, 1 H), 7.65(ddd, J = 8.2, 8.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.46(t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.63(s, 3H), 1.38(s, 12H). LCMS(M+H)+ 286.
단계 2: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00343
4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온을 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-메틸설포닐벤젠으로 대체하고, N-벤질-2-메톡시-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온으로 대체하여, 실시예 18, 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.09(m, 2H), 0.29(m, 1H), 0.35(m, 1H), 0.94(m, 1H), 3.22(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.95(m, 2H), 7.16(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53(m, 2H), 7.65(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.30(d, J = 8.1 Hz, 1H). LCMS(M+H)+ 384.
대안적으로, 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 하기 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
단계 1: 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00344
무수 디옥산(200 mL) 중의 4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1-온(8.0 g, 33.6 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(17.1 g, 67.2 mmol), KOAc(6.6 g, 67.2 mmol), Pd2(dba)3(3.1 g, 3.36 mmol) 및 X-Phos(1.6 g, 3.36 mmol) 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 실리카겔(PE:EA = 15:1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6.0 g, 62%)을 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
디옥산/물(100 mL/10 mL) 혼합물 중의 단계 1로부터의 표제 화합물(5.0 g, 17.5 mmol), 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-메틸설포닐벤젠(6.4 g, 21 mmol), K3PO4(9.3 g, 43.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(1.4 g, 1.75 mmol)를 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔여물을 실리카겔(EA:DCM = 1:4) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 배합하고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 오일을 DCM/MTBE(1:1, 50 mL)로부터 재결정화시켜 표제 화합물(4.0 g, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ 8.51(dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1 H), 7.98(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.86(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.53(m, 2 H), 7.16(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.10(m, 2 H), 3.88(m, 2 H), 3.66(s, 3 H), 3.09(s, 3 H), 1.02-0.98(m, 1 H), 0.44-0.38(m, 2 H), 0.11-0.09(m, 2 H). LCMS: 384.1(M+H)+
실시예 90: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-6-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112016047441483-pct00345
4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-메틸설포닐벤젠으로 대체하여, 실시예 89, 단계 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 0.46(m, 2 H), 0.60(m, 2H), 1.24(m, 1H), 1.35(s, 12H), 3.02(s, 3H), 3.97(d, J = 6.0, 2H), 6.91(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.15(d, J = 2.4 Hz, 1H). LCMS(M+H)+ 353.
단계 2: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-6-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00346
4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온을 실시예 47, 단계 2의 표제 화합물로 대체하고, N-벤질-2-메톡시-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여, 실시예 18, 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.12(m, 2H), 0.32(m, 1H), 0.39(m, 1H), 0.99(m, 1H), 3.22(s, 3H), 3.56(s, 3H), 3.97(m, 2H), 6.82(dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 7.39(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.82(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98(dd, J = 8.74, 2.4 Hz, 1H), 8.36(dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H). LCMS(M+H)+ 402.
실시예 91: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00347
4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온을 실시예 58, 단계 2의 표제 화합물로 대체하고, N-벤질-2-메톡시-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여, 실시예 18, 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.10(m, 2H), 0.30(m, 1H), 0.39(m, 1H), 0.94(m, 1H), 3.22(s, 3H), 3.58(s, 3H), 3.95(m, 2H), 7.24(dd, J = 9, 5.3 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.56(m, 1H), 7.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96(m, 2H). LCMS(M+H)+ 402.
실시예 92: 4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00348
4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온을 1-(2-브로모-4-메틸설포닐페녹시)-2,4-디플루오로벤젠으로 대체하고, N-벤질-2-메톡시-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온으로 대체하여, 실시예 18, 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.27(s, 3H), 3.58(s, 3H), 7.03(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.13(m, 1H), 7.35(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.54(t, J = 7.5, 1H), 7.67(s, 1H), 7.69(m, 1H), 7.97(m, 1H), 7.98(s, 1H), 8.30(d, J = 8.1, 1H). LCMS(M+H)+ 442.
실시예 93: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00349
4-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온을 N-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드로 대체하고, N-벤질-2-메톡시-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온으로 대체하여, 실시예 18, 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.23(t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.13(q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.53(s, 3H), 6.95(m, 2H), 7.09(m, 1H), 7.28(m, 3H), 7.51(m, 2H), 7.65(t, J = 6.9 Hz, 1H), 8.26(d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.83(s, 1H). LCMS(M+H)+ 471.
실시예 94: N-[3-(1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00350
디옥산/H2O(2 mL/0.5 mL) 중의 5-브로모-1-메틸피리딘-2-온(100 mg, 0.532 mmol), [3-(메탄설폰아미도)페닐]보론산(171.1 mg, 0.798 mmol), KOAc(130.0 mg, 1.326 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(38.9 mg, 0.05 mmol) 혼합물을 90℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔(PE:EA = 1:1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(30.0 mg, 20%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.65-7.60(dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.54(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.41(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33(s, 1 H), 7.24(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.17(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.86(brs, 1 H), 6.67(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.65(s, 3 H), 3.05(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 279.
실시예 95: N-[3-(1,4-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
단계 1: 5-브로모-1,4-디메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00351
무수 THF(20 mL) 중의 5-브로모-4-메틸피리딘-2-올(1.12 g, 6.0 mmol) 용액에 NaH(288.0 mg, 12.0 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 요오드화메틸(1.7 g, 12.0 mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(100 mL)를 가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(PE:EA = 10:1 → 2:1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 83.3%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.44(s, 1 H), 6.94(s, 1 H), 3.51(s, 3 H), 2.24(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 202.
단계 2: N-[3-(1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00352
5-브로모-1,4-디메틸피리딘-2-온을 실시예 94와 유사한 방식으로 [3-(메탄설폰아미도)페닐]보론산으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.43(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.20(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.16(s, 1 H), 7.07(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.71(s, 1 H), 6.69(s, 1 H), 3.67(s, 3 H), 3.07(s, 3 H), 2.16(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 293.
실시예 96: N-[3-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
단계 1: 5-브로모-1,3-디메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00353
5-브로모-4-메틸피리딘-2-올 대신에 5-브로모-3-메틸피리딘-2-올을 사용하여 실시예 95, 단계 1과 유사한 방식으로 제조하여 5-브로모-1,3-디메틸피리딘-2-온을 생성으로써, 단계 1의 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.30(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.26(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.53(s, 3 H), 2.16(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 202.
단계 2: N-[3-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00354
5-브로모-1,3-디메틸피리딘-2-온을 실시예 94와 유사한 방식으로 [3-(메탄설폰아미도)페닐]보론산으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): 9.74(s, 1 H), 7.91(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.62(s, 1 H), 7.37(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.32(s, 1 H), 7.29(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.13(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.52(s, 3 H), 3.02(s, 3 H), 2.08(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 293.
실시예 97: N-[3-(1,4,5-트리메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
단계 1: 5-브로모-3,4-디메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00355
5-브로모-3,4-디메틸피리딘-2-아민(0.6 g, 3.0 mmol) 및 H2SO4(98%, 1.62 mL) 및 H2O(18 mL) 혼합물에 0℃에서 H2O(1.6 mL) 중의 NaNO2(243.6 mg, 4.2 mmol) 용액을 적가하였다. 그 다음, 이를 31℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 수득된 고체를 물로 세척하여 표제 화합물(375.0 mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.48(s, 1 H), 2.32(s, 3 H), 2.19(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 202.
단계 2: 5-브로모-1,3,4-트리메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00356
무수 THF(20 mL) 중의 5-브로모-3,4-디메틸-1H-피리딘-2-온(402.0 mg, 2.0 mmol) 용액에 NaH(96.0 mg, 2.4 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 요오드화메틸(568.0 mg, 4.0 mmol)을 가하고, 반응을 32℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 포화 수성 NH4Cl(100 mL)를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(PE:EA = 10:1 → 2:1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(350.0 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.38(s, 1 H), 3.52(s, 3 H), 2.27(s, 3 H), 2.20(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 216.
단계 3: N-[3-(1,4,5-트리메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00357
5-브로모-1,3,4-트리메틸피리딘-2-온을 실시예 94와 유사한 방식으로 [3-(메탄설폰아미도)페닐]보론산으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.42(s, 1 H), 7.39(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.24(s, 1 H), 7.16(s, 1 H), 7.08(s, 1 H), 7.05(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.59(s, 3 H), 3.06(s, 3 H), 2.19(s, 3 H), 2.06(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 307.
실시예 98: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-1-메틸피리딘-2-온
단계 1: 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00358
디옥산(5 mL) 중의 5-브로모-1-메틸피리딘-2-온(200.0 mg, 1.06 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(410.0 mg, 1.61 mmol), 아세트산칼륨(270 mg, 2.67 mmol), Pd(dppf)Cl2(80 mg, 0.11 mmol) 용액을 100℃에서 2시간 동안 마이크로파 하에 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 표제 화합물(59.0 mg, 23.6%)을 수득하였다. LCMS(M+H)+ 236.
단계 2: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00359
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 실시예 94와 유사한 방식으로 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-메틸설포닐벤젠으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.86(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.81(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.68-765(m, 2 H), 7.03(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.66(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.95(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.64(s, 3 H), 3.07(s, 3 H), 1.28-1.25(m, 1 H), 0.69-0.65(m, 2 H), 0.34-0.38(m, 2 H). LCMS(M+H)+ 334.
실시예 99: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드
단계 1: 5-[5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00360
디옥산/H20(4/0.5 mL) 중의 실시예 57의 단계 1의 표제 화합물(100 mg, 0.289 mmol), 5-브로모-1-메틸피리딘-2-온(45.27 mg, 0.240 mmol), K3PO4(127.6 mg, 0.60 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0.027 mmol) 혼합물을 100℃에서 40분 동안 마이크로파 하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 실리카겔(PE:EA =1:2) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 76%)을 수득하였다. LCMS(M+H)+ 328.
단계 2: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00361
DCM(4 mL) 중의 5-[5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸피리딘-2-온(30 mg, 0.09 mmol) 용액에 TEA(27.3 mg, 0.27 mmol) 및 EtSO2Cl(35.39 mg, 0.27 mmol)을 가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(4 mL)을 가하고, 혼합물을 DCM(4 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 26%)을 담황색 고무질로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ7.68-7.66(m, 2 H), 7.28(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.13-7.10(m, 1 H), 7.09(s, 1 H), 7.00-6.92(m, 2 H), 6.84-6.86(m, 1 H), 6.78(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.73(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.65(s, 3 H), 3.14(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.41(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS(M+H)+ 421.
실시예 100: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00362
단계 2에서 에탄설포닐 클로라이드를 메탄설포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 99와 유사한 방식으로 제조를 수행하여 표제 화합물을 담황색 고무질로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.64-7.62(m, 2 H), 7.29(d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.13-7.12(m, 1 H), 6.69-6.95(m, 2 H), 6.79(m, 1 H), 6.79(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.62(d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.61(s, 3 H), 3.04(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 407.
실시예 101: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1,4-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00363
단계 1에서 5-브로모-1-메틸피리딘-2-온을 5-브로모-1,4-디메틸피리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 100과 유사한 방식으로 제조를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.21-7.16(m, 4 H), 6.95-6.93(m, 2 H), 6.86-6.80(m, 1 H), 6.77(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.53(s, 1 H), 3.57(s, 3 H), 3.04(s, 3 H), 2.10(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 421.
실시예 102: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00364
5-브로모-1-메틸피리딘-2-온을 5-브로모-1,3-디메틸피리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 100과 유사한 방식으로 제조를 수행하여 표제 화합물을 수행하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.53(s, 2 H), 7.40(s., 1 H), 7.31(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.17(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 6.99-6.90(m, 2 H), 6.87-6.80(m, 1 H), 6.80(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.63(s, 3 H), 3.03(s, 3 H), 2.19(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 421.
실시예 103: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1,4,5-트리메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00365
5-브로모-1-메틸피리딘-2-온을 5-브로모-1,3,4-트리메틸피리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 100과 유사한 방식으로 제조를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz) δ 7.65(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.58(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.39(s, 1 H), 7.05-7.01(m, 2 H), 6.94-6.91(m, 2 H), 3.55(s, 3 H), 3.31(s, 3 H), 2.13(s, 3 H), 2.08(s, 3 H). LCMS(M+18+H)+ 453.
실시예 104: 3-아미노-1-메틸-5-(3-메틸설포닐페닐)피라진-2-온
단계 1: 3-아미노-5-브로모-1-메틸피라진-2-온
Figure 112016047441483-pct00366
디옥산(30.0 mL) 중의 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2-온(500.0 mg, 2.46 mmol), NH3H2O(5.0 mL) 용액을 105℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 여과시켜 표제 화합물(300.0 mg, 79.0%)을 수득하고, 이를 정제없이 계속 사용하였다. LCMS(M+H)+ 204.
단계 2: 3-아미노-1-메틸-5-(3-메틸설포닐페닐)피라진-2-온
Figure 112016047441483-pct00367
디옥산(20.0 mL) 및 물(2.0 mL) 중의 3-아미노-5-브로모-1-메틸피라진-2-온(81.0 mg, 0.4 mmol), (3-메틸설포닐페닐)보론산(120.0 mg, 0.6 mmol), Cs2CO3(391.0 mg, 1.2 mmol), Pd(PPh3)4(20.0 mg, 0.017 mmol) 용액을 95℃에서 12시간 동안 N2하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 3:2)로 정제하여 표제 화합물(20.0 mg, 18%)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6 400 MHz): δ 8.35(s, 1 H), 8.11(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.73(s, 1 H), 7.66(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.93(brs, 2 H), 3.50(s, 3 H), 3.24(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 280.
실시예 105: 3-아미노-5-(3-에틸설포닐페닐)-1-메틸피라진-2-온
Figure 112016047441483-pct00368
(3-메틸설포닐페닐)보론산을 (3-에틸설포닐페닐)보론산으로 대체하여, 실시예 104, 단계 2와 유사한 방식으로 제조를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.30(t, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.11(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.74(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71(s, 1 H), 7.65(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.90(brs, 2 H), 3.48(s, 3 H), 3.29(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.11(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS(M+H)+ 294.
실시예 106: N-[5-(6-아미노-4-메틸-5-옥소피라진-2-일)-2-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00369
(3-메틸설포닐페닐)보론산을 [3-(메탄설폰아미도)-4-메톡시페닐]보론산으로 대체하여, 실시예 104, 단계 2와 유사한 방식으로 제조를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6 400 MHz): δ 8.91(s, 1 H), 7.68(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.61(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.38(s, 1 H), 7.08(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.88-6.64(m, 2 H), 3.84(s, 3 H), 3.46(s, 3 H), 2.95(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 325.
실시예 107: 3-아미노-1-메틸-5-(3-메틸설포닐페닐)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00370
3-아미노-5-브로모-1-메틸피라진-2-온을 3-아미노-5-브로모-1-메틸피리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 104, 단계 2와 유사한 방식으로 제조를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz) δ 8.06(t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.89-7.85(m, 2 H), 7.67(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.39(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.03(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.67(s, 3 H), 3.17(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 279.
실시예 108: 3-아미노-5-(3-에틸설포닐페닐)-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00371
3-아미노-5-브로모-1-메틸피라진-2-온을 3-아미노-5-브로모-1-메틸피리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 105와 유사한 방식으로 제조를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz) δ 8.01(t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.88-7.83(m, 2 H), 7.68(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.39(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.03(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.67(s, 3 H), 3.26(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.25(t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS(M+H)+ 293.
실시예 109: N-[5-(5-아미노-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00372
3-아미노-5-브로모-1-메틸피라진-2-온을 3-아미노-5-브로모-1-메틸피리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 106과 유사한 방식으로 제조를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz) δ 7.53(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.34(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.18(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.09(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.96(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.92(s, 3 H), 3.64(s, 3 H), 2.94(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 324.
실시예 110: N-[2-메톡시-5-[1-메틸-5-(메틸아미노)-6-옥소피리딘-3-일]페닐]메탄설폰아미드
단계 1: 3급-부틸 N-(5-브로모-1-메틸-2-옥소피리딘-3-일)카바메이트
Figure 112016047441483-pct00373
DCM(30 mL) 중의 3-아미노-5-브로모-1-메틸피리딘-2-온(404.0 mg, 2.0 mmol) 용액에 (Boc)2O(654.0 mg, 3.0 mmol), Et3N(606.0 mg, 6.0 mmol)를 적가하고 DMAP(123.0 mg, 1.0 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 30℃에서 교반하고, 포화 수성 NH4Cl(50 mL)로 켄칭시키고, EA(50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 2:1)로 불순한 표제 화합물(400.0 mg)을 녹색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 계속 사용하였다. LCMS(M-55)+ 247.
단계 2: 3급-부틸 N-(5-브로모-1-메틸-2-옥소피리딘-3-일)-N-메틸카바메이트
Figure 112016047441483-pct00374
DMF(10 mL) 중의 3급-부틸 N-(5-브로모-1-메틸-2-옥소피리딘-3-일)카바메이트(150.0 mg, 불순) 용액에 0℃에서 NaH(60.0 mg, 1.5 mol, 오일 중의 60%)를 나누어 가하였다. 이를 30분 동안 교반하였다. 그 다음, CH3I(231.0 mg, 1.5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 30℃에서 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl(15 mL)로 켄칭하고, EA(20 mL)로 추출하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(120.0 mg, 미정제)을 녹색 고체로서 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 5-브로모-1-메틸-3-(메틸아미노)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00375
DCM(10 mL) 중의 3급-부틸 N-(5-브로모-1-메틸-2-옥소피리딘-3-일)-N-메틸카바메이트(94.8 mg, 미정제) 용액에 교반하에 30℃에서 HCl/디옥산(1 mL, 4 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하였다. 여과물을 포화 수성 NaHCO3으로 pH = 9로 조절하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 녹색 고체를 수득하고, 이를 필터 케이크와 배합하여 표제 화합물(43.2 mg)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 6.74(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.18(d, J =2.4 Hz, 1 H), 5.15(s, 1 H), 3.53(s, 3 H), 2.83(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 217.
단계 4: N-[2-메톡시-5-[1-메틸-5-(메틸아미노)-6-옥소피리딘-3-일]페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00376
3-아미노-5-브로모-1-메틸피라진-2-온을 단계 3의 표제 화합물로 대체하여, 실시예 106과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz): δ 7.55(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.38(dd, J1 = 8.8, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.13-7.08(m, 2 H), 6.52(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.93(s, 3 H), 3.63(s, 3 H), 2.94(s, 3 H), 2.88(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 338.
실시예 111: N-[5-[5-(에틸아미노)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일]-2-메톡시페닐]메탄설폰아미드
단계 1: 3급-부틸 N-(5-브로모-1-메틸-2-옥소피리딘-3-일)-N-에틸카바메이트
Figure 112016047441483-pct00377
DMF(10 mL) 중의 실시예 110, 단계 1로부터의 표제 화합물(150.0 mg, 미정제) 용액에 0℃에서 NaH(60.0 mg, 1.5 mmol, 오일 중의 60%)를 나누어 가하고, 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 요오도에탄(234.0 mg, 1.5 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 30℃에서 교반하였다. 그 다음, 포화 수성 NH4Cl(15 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(120.0 mg, 미정제)을 담녹색 고체로서 수득하고, 이를 정제없이 계속 사용하였다.
단계 2: 5-브로모-3-(에틸아미노)-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00378
DCM(10 mL) 중의 3급-부틸 N-(5-브로모-1-메틸-2-옥소피리딘-3-일)-N-에틸카바메이트(99.0 mg, 미정제) 용액에 HCl/디옥산(1 mL, 4 M)를 적가하고, 30℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 30℃에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하였다. 여과물을 포화 수성 NaHCO3로 pH = 9로 조절하고, EA(20 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담녹색 고체를 수득하고, 이를 필터 케이크와 배합하여 표제 화합물(46.0 mg)을 수득하고, 이를 정제없이 계속 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 6.72(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.20(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.51(s, 3 H), 3.09(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.27(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS(M+H)+ 231.
단계 3: N-[5-[5-(에틸아미노)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일]-2-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00379
3-아미노-5-브로모-1-메틸피라진-2-온을 단계 2의 표제 화합물로 대체하여, 실시예 106과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.63(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.16(dd, J1 = 8.4 Hz, J1 = 2.4 Hz, 1 H), 6.95(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.82-6.80(m, 1 H), 6.39(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.93(s, 3 H), 3.64(s, 3 H), 3.19(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.98(s, 3 H), 1.32(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS(M+H)+ 352.
실시예 112: N-[5-[5-(사이클로프로필메틸아미노)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일]-2-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00380
MeOH(3 mL) 및 AcOH(0.3 mL) 중의 실시예 109로부터의 화합물(64.6 mg, 0.2 mmol) 용액에 사이클로프로판카브알데히드(14.0 mg, 0.2 mmol)를 교반하에 30℃에서 적가하였다. NaBH3CN(24.5 mg, 0.4 mol)을 30℃에서 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 30℃에서 교반하였다. 그 다음, 포화 수성 NH4Cl(5 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(20 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(10.0 mg, 13.2%)을 담녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz): δ 7.55(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.36(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.16-7.07(m, 2 H), 6.61(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.94(s, 3 H), 3.66(s, 3 H), 3.05(s, 2 H), 2.95(s, 3 H), 1.21-1.14(m, 1 H), 0.64-0.56(m, 2 H), 0.35-0.28(m, 2 H). LCMS(M+H)+ 378.
실시예 113: N-[5-[5-(디메틸아미노)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일]-2-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00381
MeOH(3 mL) 및 AcOH(0.3 mL) 중의 실시예 109로부터의 화합물(64.6 mg, 0.2 mmol) 용액에 HCHO(30.0 mg, 1.0 mmol)를 교반하에 30℃에서 적가하였다. NaBH3CN(61 mg, 1.0 mol)를 30℃에서 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 30℃에서 교반하였다. 그 다음, 포화 수성 NH4Cl(5 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(20 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(PE:EA = 2:3) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 43%)을 담녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz): δ 7.54(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.47(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.37(dd, J1 = 2.4, J2 = 8.4 Hz, 1 H), 7.11(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.04(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.93(s, 3 H), 3.63(s, 3 H), 2.94(s, 3 H), 2.86(s, 6 H). LCMS(M+H)+ 352.
실시예 114: N-[5-[5-(디에틸아미노)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일]-2-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00382
포름알데히드를 아세트알데히드로 대체하여, 실시예 113과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz): δ 7.55(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.49(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.37(dd, J1 = 8.4 Hz, J2=2.4 Hz, 1 H), 7.17-7.11(m, 1 H), 7.06(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.95(s, 3 H), 3.65(s, 3 H), 3.34(m, 4H), 2.97(s, 3 H), 1.11(t, J = 7.2 Hz, 6 H). LCMS(M+H)+ 380.
실시예 115: N-[3-(5-아미노-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드
단계 1: 3-아미노-5-[5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00383
(3-메틸설포닐페닐)보론산을 실시예 57, 단계 1의 표제 화합물로 대체하여, 실시예 107과 유사한 방식으로 단계 1의 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ 344.
단계 2: N-[3-(5-아미노-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00384
실시예 99, 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.78(s, 1 H), 7.45-7.39(m, 1 H), 7.23-7.22(m, 2 H), 7.14(dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.10-7.02(m, 2 H), 6.85(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.79(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.49(s, 3 H), 3.09(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.21(t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS(M+H)+ 436.
실시예 116: 3-아미노-5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00385
(3-메틸설포닐페닐)보론산을 실시예 90, 단계 1의 표제 화합물로 대체하여, 실시예 107과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.84-7.81(m, 2 H), 7.11(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.02(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.84(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.95(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.65(s, 3 H), 3.06(s, 3 H), 1.31-1.27(m, 1 H), 0.68(q, J = 5.6 Hz, 2 H), 0.37(q, J =5.2 Hz, 2 H). LCMS(M+H)+ 349.
실시예 117: 4-에톡시-3-(1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00386
실시예 98, 단계 1의 표제 화합물(40 mg, 0.17 mmol), Pd(dppf)Cl2(10 mg, 8%) 및 3-브로모-4-에톡시벤젠-1-설폰아미드(48 mg, 0.17 mmol) 혼합물을 1,4-디옥산(880 μL) 및 포화 비카보네이트 용액(수성)(220 μL) 중에 현탁하였다. 혼합물을 95℃에서 마이크로파 조사(정상)를 사용하여 60분 동안 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 추가의 1,4-디옥산(1 ml)로 세척하고, 배합된 여과물을 prep-HPLC로 정제하였다. 분획을 배합하고, 동결건조시켜 표제 화합물(14 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 1.33(t, J=6.9, 3 H), 3.49(s, 3H), 4.15(q, J=6.9, 2H), 6.45(d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.20-7.23(m, 3H), 7.64(dd, J=2.6, 9.4 Hz, 1 H), 7.72-7.74(m, 2 H), 7.89(d, J=2.6 Hz, 1 H). LCMS(M+H)+ = 309.
실시예 118: 4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
단계 1: 3-브로모-4-플루오로벤젠설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00387
0℃에서 교반된 3-브로모-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(1g, 3.3 mmol, 90% 순수) 중의 THF(15 ml) 및 DCM(5 ml) 용액에 수성 수산화암모늄(28%)을 15분 동안 적가하여 처리하였다. 0℃에서 210분 동안 교반한 후, 혼합물을 1 N HCl(수성) 첨가로 산성화시켰다(pH = 1). 혼합물을 진공하에 거의 무수물로 농축시킨 후, 물(50 ml)로 처리하고, 3분 동안 초음파 처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물(50 ml) 및 헥산(100 ml)으로 연속적으로 세척하고, 이를 진공하에 건조시켜 표제 화합물(503 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제없이 계속 사용하였다. LCMS(M-H)- = 253.
단계 2: 3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)벤젠설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00388
DMSO(16 ml) 중의 3-브로모-4-플루오로벤젠설폰아미드(400 mg, 1.6 mmol) 및 2,4-디플루오로페놀(228 mg, 1.76 mmol) 용액을 탄산세슘(1 g, 3.2 mmol)으로 처리하였다. 수득된 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로파 조사(정상)로 가열하였다. 혼합물을 물(100 ml)로 처리하고, EtOAc(3 × 50 ml)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 포화 비카보네이트 용액(수성)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카겔 크로마토그래피(12 g ISCO, 헥산 중의 30% EtOAc 30 ml/분)로 정제하여 표제 화합물(340 mg, 58%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS(M-H)- = 362.
단계 3: 4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00389
1,4-디옥산(880 μL) 및 포화 비카보네이트 용액(수성)(220 μL) 중의 3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)벤젠설폰아미드(1 당량, 62 mg), 실시예 98, 단계 1의 표제 화합물(40 mg, 0.17 mmol), Pd(dppf)Cl2(10 mg, 8%)를 105℃에서 30분 동안 실시예 117과 유사한 방식으로 반응시켰다. 또한 유사한 방식의 후처리 및 분취용 HPLC로 표제 화합물(12 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO, 400 MHz): δ3.51(s, 3 H), 6.49(d, J=9.4, 1H), 4.15(q, J=6.9, 2H), 6.45(d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.20-7.23(m, 3H), 7.64(dd, J=2.6, 9.4 Hz, 1 H), 7.72-7.74(m, 2 H), 7.89(d, J=2.6 Hz, 1 H). LCMS(M+H)+ = 393.
실시예 119: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-3-플루오로-1-메틸피리딘-2-온
단계 1: 5-브로모-3-플루오로-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00390
DMF(10 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로피리딘-2-올(1 g, 5.2 mmol), 요오도메탄(356 mg, 5.7 mmol) 및 K2CO3(1.4 g, 10.4 mmol) 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(70 ml)로 처리하고, EtOAc(3 × 50 ml)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물 포화 비카보네이트 용액(수성)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(1 g, 93%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제없이 계속 사용하였다. LCMS(M+H)+ = 207.
단계 2: 3-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00391
5-브로모-3-플루오로-1-메틸피리딘-2-온(1 g, 4.9 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(2.5 g, 9.8 mmol), KOAc(1.2 g, 12.3 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(286 mg, 8%) 혼합물을 1,4-디옥산(15 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 바이알을 질소로 5분 동안 정화한 후, 캡핑된 바이알을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(70 ml)로 처리하고, EtOAc(3 × 40 ml)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 어두운 색 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(12 g ISCO, 헥산 중의 05-75% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물(682 mg, 55%)을 적갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-3-플루오로-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00392
실시예 117과 유사한 방식으로 1,4-디옥산(880 μL) 및 포화 비카보네이트 용액(수성)(220 μL) 중의 3-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온(40 mg, 0.16 mmol), 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-메탄설포닐벤젠(49 mg, 0.16 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(12 mg, 10%)를 반응시키고, 후처리하고, 정제하였다. 표제 화합물(22 mg, 46%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.31 - 0.42(m, 2 H) 0.53 - 0.63(m, 2 H) 1.17 - 1.34(m, 1 H) 3.20(s, 3 H) 3.58(s, 3 H) 3.95 - 4.06(m, 2 H) 7.24 - 7.33(m, 1 H) 7.72 - 7.79(m, 1 H) 7.80 - 7.87(m, 1 H) 7.84(s, 1 H) 7.88 - 7.93(m, 1 H) LCMS(M+H)+ = 351.
실시예 120: 5-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸설포닐페닐]-3-플루오로-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00393
실시예 117과 유사한 방식으로 1,4-디옥산(880 μL) 및 포화 비카보네이트 용액(수성)(220 μL) 중의 실시예 119, 단계 2의 표제 화합물(40 mg, 0.16 mmol), 1-(2-브로모-4-메틸설포닐페녹시)-2,4-디플루오로벤젠(58 mg, 0.16mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(12 mg, 10%)을 반응시키고, 후처리하고, 정제하였다. 표제 화합물(26 mg, 46%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25(s, 3 H) 3.60(s, 3 H) 6.91 - 6.99(m, 1 H) 7.16 - 7.30(m, 1 H) 7.49 - 7.62(m, 2 H) 7.76 - 7.86(m, 2 H) 8.00(m, 2 H) LCMS(M+H)+ = 410.
실시예 121: 5-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-에틸설포닐페닐]-3-플루오로-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00394
실시예 117과 유사한 방식으로 1,4-디옥산(880 μL) 및 포화 비카보네이트 용액(수성)(220 μL) 중의 실시예 119, 단계 2의 표제 화합물(40 mg, 0.16 mmol), 1-(2-브로모-4-에틸설포닐페녹시)-2,4-디플루오로벤젠(60 mg, 0.16mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(12 mg, 10%)을 반응시키고, 후처리하고, 정제하였다. 표제 화합물(18 mg, 27%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13(t, J=7.33 Hz, 3 H) 3.34(q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.59(s, 3 H) 6.92 - 6.98(m, 1 H) 7.19 - 7.27(m, 1 H) 7.50 - 7.61(m, 2 H) 7.76 - 7.84(m, 2 H) 7.92 - 7.96(m, 1 H) 7.97 - 8.01(m, 1 H)LCMS(M+H)+ = 424.
실시예 122: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-플루오로-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드
단계 1: N-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00395
에틸설포닐 클로라이드(177 mg, 1.4 mmol)를 0℃에서 질소하에 디클로로메탄(2 ml) 중의 3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)아닐린(328 mg, 1.1 mmol) 및 피리딘(178 μL, 2.2 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반한 후, 이를 1N HCl(10 ml)로 처리하고, 디클로로메탄(3 × 10 ml)으로 추출하고; 배합된 유기 추출물을 포화 비카보네이트 용액(수성)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(430 mg, 99%)을 황갈색 고체로서 수득하고, 이를 정제없이 계속 사용하였다 LCMS(M-H)- = 391.
단계 2: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-플루오로-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00396
실시예 117과 유사한 방식으로 1,4-디옥산(1 mL) 및 포화 비카보네이트 용액(수성)(333 μL) 중의 N-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드(77 mg, 0.2 mmol), 실시예 119, 단계 2의 표제 화합물(50 mg, 0.2 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(14 mg, 10%)를 반응시키고, 후처리하고, 정제하였다. 표제 화합물(31 mg, 27%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22(t, J=7.3, 3 H) 3.11(q, J=7.3 Hz, 2 H) 3.55(s, 3 H) 6.86(d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.02 - 7.12(m, 1 H) 7.13 - 7.23(m, 2 H) 7.26(d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.35 - 7.52(m, 1 H) 7.60(m, 1 H) 7.79(s, 1 H) 9.48 - 9.96(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 439.
실시예 123: N-[3-(2-메틸-1-옥소-2,6-나프티리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
단계 1: 4-클로로-2-메틸-2,6-나프티리딘-1-온
Figure 112016047441483-pct00397
N-클로로석신이미드(0.8 g, 6.2 mmol)를 아세토니트릴(25 mL) 중의 2-메틸-2,6-나프티리딘-1-온(1.0 g, 6.2 mmol) 용액에 나누어 가한 다음, 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후처리하고, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 5:1~1:1)로 정제하여 단계 1의 표제 화합물(0.6 g, 56%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ 9.29(s, 1 H), 8.81(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.21(d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.31(s, 1 H), 3.63(s, 3 H). LCMS: 195.0(M+H)+.
단계 2: N-[3-(2-메틸-1-옥소-2,6-나프티리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00398
120℃에서 마이크로파 하에 2시간 동안 디옥산(3 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 4-클로로-2-메틸-2,6-나프티리딘-1-온(50.0 mg, 0.26 mmol), [3-(에틸설포닐아미노)페닐]보론산(88.0 mg, 0.38 mmol), Pd(dppf)Cl2(15.3 mg, 0.026 mmol) 및 K3PO4(190 mg, 0.9 mmol) 혼합물에 마이크로파로 조사하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 10:1 → 1:1) 후, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(5.9 mg, 6.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz) δ 8.99(brs, 1 H), 8.71(d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.39(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62(s, 1 H), 7.51(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.41-7.40(m, 1 H), 7.36(dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 7.29(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.72(s, 3 H), 3.17(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.35(t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 344.1(M+H) +.
표 15의 실시예 124-126은 실시예 123, 단계 1의 표제 화합물로부터, 적절한 페닐 보론산/에스테르를 사용하여 실시예 123, 단계 2와 유사한 방식으로 제조하였다. 표 15의 실시예 127은 실시예 123, 단계 1의 표제 화합물 및 실시예 57, 단계 1의 표제 화합물로부터, 온도를 120℃에서 150℃로 증가시키고 디옥산 대신에 NMP를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 123, 단계 1과 유사한 방식으로 아닐린 보론산 에스테르를 커플링시킨 다음(단계 1), 실시예 57, 단계 3과 유사한 방식으로 아닐린을 설포닐화시켜(단계 2) 두 단계로 제조하였다.
표 15
Figure 112016047441483-pct00399
Figure 112016047441483-pct00400
Figure 112016047441483-pct00401
실시예 128: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸-6-(4-메틸피라졸-1-일)이소퀴놀린-1-온
단계 1: 2-메틸-6-(4-메틸피라졸-1-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00402
NMP(3.0 mL) 중의 6-브로모-2-메틸이소퀴놀린-1-온(300.0 mg, 1.27 mmol), 4-메틸-1H-피라졸(210.0 mg, 2.54 mmol), CuI(30.0 mg, 0.127 mmol) 및 K2CO3(360.0 mg, 2.54 mmol)에 195℃에서 5시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후처리한 후, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 5:1)로 단계 1의 표제 화합물(160.0 mg, 52%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.49(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.83(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.74(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.59(s, 1 H), 7.10(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.52(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.62(s, 3 H), 2.19(s, 3 H). LCMS: 240.0(M+H)+.
단계 2: 4-브로모-2-메틸-6-(4-메틸피라졸-1-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00403
아세트산(2 mL) 중의 브롬(94 mg, 0.59 mmol)을 0℃에서 아세트산(4 mL) 중의 2-메틸-6-(4-메틸피라졸-1-일)이소퀴놀린-1-온(140.0 mg, 0.583 mmol) 용액에 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 17분 동안 교반하고, 물(10 mL)로 켄칭시켰다. 수성 1M NaOH로 pH를 약 7-8로 조절하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후처리한 다음, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)를 사용하여 정제하여 단계 2의 표제 화합물(120.0 mg, 56%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.51(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.06(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.89(s, 1 H), 7.87(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.63(s, 1 H), 7.42(s, 1 H), 3.62(s, 3 H), 2.20(s, 3 H). LCMS: 319.8(M+H)+.
단계 3: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸-6-(4-메틸피라졸-1-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00404
디옥산(3 mL) 중의 4-브로모-2-메틸-6-(4-메틸피라졸-1-일)이소퀴놀린-1-온(40.0 mg, 0.126 mmol), 실시예 90, 단계 1의 표제 화합물(53.2 mg, 0.152 mmol), Pd(dppf)Cl2(200.0 mg, 0.05 mmol) 및 수성 1M K3PO4(0.38 mL, 0.38 mmol)를 마이크로파 하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(15.0 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.57(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.00(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.90(s, 1 H), 7.75(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.73(s, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.50(s, 1 H), 7.14(s, 1 H), 7.12(s, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.96-3.83(m, 2 H), 3.68(s, 3 H), 3.13(s, 3 H), 2.15(s, 3 H), 1.01-0.94(m, 1 H), 0.38-0.28(m, 2 H), 0.08-0.02(m, 2 H). LCMS: 464.1(M+H)+.
실시예 129: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메틸-8-옥소이미다조[1,5-a]피라진-5-일)페닐]에탄설폰아미드
단계 1: 5-브로모-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온
Figure 112016047441483-pct00405
THF(4 mL) 중의 5-브로모-1-메틸피라진-2-온(500.0 mg, 2.65 mmol) 및 (p-톨릴설포닐)메틸 이소시아나이드(573.0 mg, 2.94 mmol) 용액에 0℃에서 N2하에 THF(2 mL) 중의 NaH(235.0 mg, 5.9 mmol) 현탁액을 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 30℃에서 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 0℃에서 켄칭시키고, EtOAc(30 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 배합하고, 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1/1)로 정제하여 표제 화합물(300.0 mg, 50%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.06(d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.61(s, 1 H), 3.48(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 228.
단계 2: 5-[5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온
Figure 112016047441483-pct00406
디옥산(10 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 5-브로모-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온(114.0 mg, 0.5 mmol), 실시예 57, 단계 1의 표제 화합물(208.0 mg, 0.6 mmol), Pd(dppf)2Cl2(37.0 mg, 0.05 mmol), NaHCO3(126.0 mg, 1.5 mmol) 용액을 마이크로파 하에 110℃에서 N2 대기하에 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 3/1)로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.94(s, 1 H), 7.82(s, 1 H), 6.93-6.82(m, 2 H), 6.79-6.74(m, 4 H), 6.41(s, 1 H), 3.50(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 369.
단계 3: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메틸-8-옥소이미다조[1,5-a]피라진-5-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00407
실시예 99, 단계 1의 표제 화합물을 단계 2의 표제 화합물로 대체하여, 실시예 99, 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.57(s, 1 H), 8.14(s, 1 H), 7.50(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.30(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4, 1 H), 7.20-7.16(m, 1 H), 6.99-6.87(m, 2 H), 6.83(s, 1 H), 6.55(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.59(s, 3 H), 3.13(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.39(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS(M+H)+ 461.
실시예 130: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온
Figure 112016047441483-pct00408
표제 화합물은 4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여, 실시예 129, 단계 2와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 생성함으로써 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.08(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4, 1 H), 8.03(s, 1 H), 7.98(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.58(s, 1 H), 7.16(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.50(s, 1 H), 3.97(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.54(s, 3 H), 3.11(s, 3 H), 1.15-1.02(m, 1 H), 0.59-0.49(m, 2 H), 0.26-0.17(m, 2 H). LCMS(M+H)+ 374.
실시예 131: 7-메틸-5-(3-메틸설포닐페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-온
Figure 112016047441483-pct00409
디옥산(3 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 실시예 129, 단계 1로부터의 화합물(80 mg, 0.35 mmol), (3-메틸설포닐페닐)보론산(77 mg, 0.6 mmol), Na2CO3(106 mg, 1 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(30.0 mg) 용액을 120℃에서 18시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(20.0 mg, 20%)을 수득하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz): δ 8.70-8.65(m, 1 H), 8.30-8.20(m, 2 H), 8.16(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.05(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.88(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22(s, 1 H), 3.56(s, 3 H), 3.24(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 304.
실시예 132: N-[2-메톡시-5-(7-메틸-8-옥소이미다조[1,5-a]피라진-5-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00410
표제 화합물은 (3-메틸설포닐페닐)보론산을 [3-(메탄설폰아미도)-4-메톡시페닐]보론산으로 대체하여 실시예 131과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 생성함으로써 수득하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz): δ 8.81(s, 1 H), 8.29(s, 1 H), 7.70(s, 1 H), 7.50(m, 2 H), 7.28(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.12(s, 1 H), 4.01(s, 3 H), 3.56(s, 3 H), 3.08(s, 3 H). LCMS(M+H)+ 349.
실시예 133: 5-(3-에틸설포닐페닐)-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온
Figure 112016047441483-pct00411
표제 화합물은 (3-메틸설포닐페닐)보론산을 (3-에틸설포닐페닐)보론산으로 대체하여, 실시예 131과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 생성함으로써 제조하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz): δ 8.83(s, 1 H), 8.27(s, 1 H), 8.21(s, 1 H), 8.10(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.05(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.89(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24(s, 1 H), 3.56(s, 3 H), 3.31(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.28(t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS(M+H)+ 318.
실시예 134: N-[3-(5-클로로-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00412
3-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 3-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 122와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ 455.
실시예 135: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00413
표제 화합물은 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-메틸설포닐벤젠을 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-에틸설포닐벤젠으로 대체하여, 실시예 89와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 생성함으로써 수득하였다. LCMS(M+H)+ 398.
실시예 136: 6-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2,4-디메틸피리다진-3-온
Figure 112016047441483-pct00414
4-브로모-6-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 6-클로로-2,4-디메틸피리다진-3-온으로 대체하여, 실시예 90과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다LCMS(M+H)+ 349.
실시예 137: 6-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2,5-디메틸피리다진-3-온
Figure 112016047441483-pct00415
4-브로모-6-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 6-클로로-2,5-디메틸피리다진-3-온으로 대체하여, 실시예 90과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ 349.
실시예 138: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00416
3-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 122와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ 489.
실시예 139: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-플루오로-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00417
단계 1: 2-클로로-5-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-니트로페닐]-4-플루오로피리딘
Figure 112016047441483-pct00418
2-클로로-4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(170 mg, 0.66 mmol), 2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-니트로벤젠(326 mg, 0.98 mmol), Pd2(dba)3(30 mg, 5%), 및 트리사이클로헥실포스핀(280 mg, 10%) 혼합물을 1,4-디옥산(4 mL) 및 수성 1M K3PO4(2 mL)에 현탁시켰다. 마이크로파 조사(정상)를 사용하여 45분 동안 혼합물을 70℃로 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과하고, 셀라이트 플러그를 EtOAc(~50 mL)로 세척하였다. 여과물을 물(2 × 30 mL), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(12 g ISCO, 헥산 중의 05-75% EtOAc 구배)로 정제하여 목적하는 생성물의 유리 염기, 2-클로로-5-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-니트로페닐]-4-플루오로피리딘을 황색 고체(144 mg, 57%)로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 381.
단계 2: 5-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-니트로페닐]-4-플루오로-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00419
2-클로로-5-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-니트로페닐]-4-플루오로피리딘(140 mg, 0.37 mmol), KOH(62 mg, 1.11 mmol), Pd2(dba)3(17 mg, 5%), 및 XPhos(18 mg, 10%) 혼합물을 1,4-디옥산(1.9 mL) 및 물(316 μL) 중에 현탁시켰다. 반응 바이알을 질소로 5분 동안 정화 후, 캡핑된 바이알을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 이를 1N HCl(수성)(1 mL) 및 EtOAc(5 mL)로 처리하였다. 2상 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과하고, 셀라이트 플러그를 EtOAc(~50 mL)로 세척하였다. 여과물을 물(2 × 30 mL), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 오렌지색 고체, 5-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-니트로페닐]-4-플루오로피리딘-2-올을 수득하였다(LCMS(M+H)+ = 363). 고체를 DMF(2.4 mL)로 희석한 후, 이를 K2CO3(112 mg) 및 MeI(23 μL)로 처리하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(10 mL)로 처리하고, EtOAc(3 × 10 mL)로 추출하고; 배합된 유기 추출물을 포화 비카보네이트 용액(수성)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(4 g ISCO, 헥산 중의 05-95% EtOAc 구배)로 정제하여 목적하는 생성물, 5-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-니트로페닐]-4-플루오로-1-메틸피리딘-2-온을 황갈색 고체(95 mg)로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 377.
단계 3: 5-[5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-4-플루오로-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00420
THF(500 μL), 물(180 μL) 및 에탄올(500 μL) 중에 현탁된 5-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-니트로페닐]-4-플루오로-1-메틸피리딘-2-온(90 mg, 0.24 mmol), 염화암모늄(26 mg, 0.48 mmol), 철 분말(67 mg, 1.2 mmol) 혼합물을 100℃에서 마이크로파 조사(정상)를 이용하여 3시간 동안 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과하고, 셀라이트 플러그를 가열된(50℃) MeOH(~10 mL)로 세척하였다. 수득된 여과물을 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 EtOAc(20 ml)로 희석하고, 포화 비카보네이트 용액(수성)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 목적하는 생성물, 5-[5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-4-플루오로-1-메틸피리딘-2-온(75 mg, 90%)을 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 347. 물질을 추가의 정제없이 계속 사용하였다.
단계 4: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-플루오로-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00421
에틸설포닐 클로라이드(177 mg, 1.4 mmol)를 0℃에서 질소하에 디클로로메탄(500 μL) 중의 5-[5-아미노-2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-4-플루오로-1-메틸피리딘-2-온(72 mg, 0.21 mmol) 및 피리딘(50 μL, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반한 후, 이를 1N HCl(3 mL)로 처리하고, 디클로로메탄(3 × 10 mL)으로 추출하고; 배합된 유기 추출물 포화 비카보네이트 용액(수성)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(4 g ISCO, 디클로로메탄 중의 0-10% MeOH 구배)로 정제하여 목적하는 생성물, N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4-플루오로-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드(66 mg, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.26(m, 3 H), 3.07 - 3.16(m, 2 H), 3.45(s, 3 H), 6.22 - 6.33(m, 1 H), 6.82 - 6.93(m, 1 H), 7.01 - 7.16(m, 2 H), 7.18 - 7.28(m, 2 H), 7.38 - 7.49(m, 1 H), 7.95 - 8.05(m, 1 H), 9.77 - 9.87(s, 1 H). LCMS(M+H)+ = 439.
실시예 140: N-[3-(5-사이클로프로필-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00422
3-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 3-사이클로프로필-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 122와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ 461.
실시예 141: N-{4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-(2H3)메틸-6-옥소피리딘-3-일]페닐}에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00423
3-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 1-(2H3)메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 122와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ 424.
실시예 142: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(2-메틸-1-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00424
실시예 127의 표제 화합물(240 mg, 0.5 mmol)을 실온에서 무수 EtOH(30 mL) 중에서 18시간 동안 PtO2(0.1 g)를 사용하여 수소화시켰다(50 psi). 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 16.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz) δ 7.36(s., 1 H), 7.23(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz 1 H), 7.14(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.06-6.96(m, 2 H), 6.91-6.86(m, 2 H), 3.83-3.49(m, 2 H), 3.53(s, 3 H), 3.16-2.89(m, 2 H), 3.08(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.55(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.55(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS(M+H)+ 476.
실시예 143: 4-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-(메틸설포닐메틸)피리미딘-4-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 5-(사이클로프로필메톡시)-2-(메틸설포닐메틸)피리미딘-4-올
Figure 112016047441483-pct00425
THF(50 mL) 중의 실시예 152, 단계 1의 표제 화합물(5.00 g, 31.6 mmol)에 0℃에서 NaH(1.26 g, 31.6 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 가하였다. 에틸 포르메이트(2.57 g, 34.76 mmol)를 0℃에서 가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에탄올(50mL) 중의 2-(메틸설포닐)-에탄이미드아미드(6.44 g 47.4 mmol) 및 EtONa(4.3 g, 63.2 mmol)의 미리 혼합된 용액을 적가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 물(50 mL)을 잔여물에 가하고, 1M HCl로 pH를 5로 조절하였다. 수득된 침전물을 수집하고, 물(100 ml), 에탄올(50 ml) 및 메탄올(30 mL)로 세척하여 표제 화합물(1.9 g, 수율: 23.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.49(s, 1 H), 6.83(s, 1 H), 6.49(s, 2 H), 3.63(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.04(s, 3 H), 1.14-1.10(m, 1 H), 0.52-0.49(m,2 H), 0.27-0.24(m, 2 H). LCMS: 259.0(M+1)+
단계 2: 4-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)-2-(메틸설포닐메틸)피리미딘
Figure 112016047441483-pct00426
MeCN(30 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(1.9 g, 7.36 mmol)에 Me4NCl(1.6 g, 14.72 mmol) 및 POCl3(6.8 g, 44.16 mmol)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 진공하에 농축시킨 후, 잔여물을 EA로 추출 후처리하였다. 메탄올(20 mL)로 분쇄하여 표제 화합물(1 g, 수율: 49.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.60(s, 1 H), 5.50(s, 2 H), 3.85(d, J = 6.8 H z, 2 H), 3.09(s, 3 H), 1.31-1.28(m, 1 H), 0.70-0.65(m, 2 H), 0.39-0.36(m, 2 H). LCMS: 277.1(M+1)+
단계 3: 4-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-(메틸설포닐메틸)피리미딘-4-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00427
디옥산(5 mL) 및 물(5 방울) 중의 단계 2의 표제 화합물(100 mg, 0.36 mmol), 실시예 89, 단계 1의 표제 화합물(124 mg, 0.43 mmol), Pd(dppf)Cl2(27 mg, 0.03 mmol) 및 K3PO4(154 mg, 0.72 mmol)를 N2로 정화하고, 70℃로 18시간 동안 가열하였다. 진공하에 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 후, prep-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물(61.7 mg, 42.7%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.29(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.69-7.65(m, 3 H), 7.53(t, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.76(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.58(s, 3 H), 3.26(s, 3 H), 0.94-0.88(m, 1 H), 0.35-0.31(m, 2 H), 0.10-0.08(m, 2 H). LCMS: 400.1(M+1) +
실시예 144: 5-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-(메틸설포닐메틸)피리미딘-4-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00428
실시예 143, 단계 3과 유사한 방식으로 실시예 143, 단계 2의 표제 화합물을 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.49(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.18(s, 1 H), 7.60(s, 1 H), 3.86(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.67(s, 3 H), 3.11(s, 3 H), 2.24(s, 3 H), 1.29-1.27(m, 1 H), 0.72-0.67(m, 2 H), 0.39-0.35(m, 2 H). LCMS: 364.1(M+1)+
실시예 145: 4-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-(메틸설포닐메틸)피리미딘-4-일]-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00429
실시예 143, 단계 3과 유사한 방식으로 실시예 143, 단계 2의 표제 화합물을 실시예 46, 단계 2의 표제 화합물과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.26(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.23(s, 1 H), 7.91(s, 1 H), 7.5(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70(s, 1 H), 7.66(s, 1 H), 7.52(s, 1 H), 3.87(s, 3 H), 3.85-3.80(m, 4 H), 3.57(s, 3 H), 3.28(s, 3 H), 0.88-0.87(m, 1 H), 0.30-0.25(m, 2 H), 0.07-0.04(m, 2 H). LCMS: 480.2(M+1) +
실시예 146: 5-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸설포닐메틸)피리미딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸피리딘-2-온
단계 1: 5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸설포닐메틸)피리미딘-4-올
Figure 112016047441483-pct00430
무수 THF(33 mL) 중의 NaH(960 mg, 24 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)의 교반된 현탁액에 무수 THF(10 mL) 중의 에틸 포르메이트(1.8 g, 24.3 mmol) 및 2-(2,4-디플루오로페녹시)아세트산 에틸 에스테르(4.3 g, 19.9 mmol)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 3시간 동안 환류시키고, 냉각하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 EtOH(50 mL) 중에 용해시키고, 2-(메틸설포닐)-에탄이미드아미드(3.0 g, 22.1 mmol)를 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 진공하에 농축시킨 후, 물(50 mL)을 가하고, 아세트산으로 pH를 5로 조절하였다. EA로 추출 후처리 후, 잔여물을 EA(20 mL) 중에 용해시키고, PE(150 mL)를 가하였다. 수득된 침전물(3.0 g, 미정제)을 회색 고체로서 수집하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 317.1(M+1)+
단계 2: 4-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸설포닐메틸)피리미딘
Figure 112016047441483-pct00431
무수 MeCN(30 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(3.0 g) 및 N(CH3)4Cl(1.6 g, 14.2 mmol)에 POCl3(8.7 g, 56.9 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축시킨 후, 물을 가하고, EA로 추출 후처리를 수행하여 표제 화합물(3.0 g)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 335.1(M+1)+
단계 3: 5-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸설포닐메틸)피리미딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00432
실시예 119, 단계 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 287, 단계 1의 표제 화합물을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란으로 처리하여 3-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 수득한 다음, 실시예 143, 단계 3과 유사한 방식으로 단계 2의 표제 화합물과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.37(s, 1 H), 8.36(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.62(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.60-7.54(m, 1 H), 7.51-7.45(m, 1 H), 7.22-7.18(m, 1 H), 4.78(s, 2 H), 3.77(s, 3 H), 3.56(s, 3 H), 3.20(s, 3 H). LCMS: 438.1(M+1)+
실시예 147: 5-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸설포닐메틸)피리미딘-4-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00433
실시예 143, 단계 3과 유사한 방식으로 실시예 146, 단계 2의 표제 화합물을 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.58(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.35(s, 1 H), 8.13(s, 1 H), 7.60-7.54(m, 1 H), 7.52-7.46(m, 1 H), 7.22-7.17(m, 1 H), 4.76(s, 2 H), 3.56(s, 3 H), 3.18(s, 3 H), 2.08(s, 3 H). LCMS: 422.1(M+1)+
실시예 148: 4-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(메틸설포닐메틸)피리미딘-4-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00434
실시예 143, 단계 3과 유사한 방식으로 실시예 146, 단계 2의 표제 화합물을 실시예 89, 단계 1의 표제 화합물과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.62(s, 1 H), 8.28(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.91(s, 1 H), 7.69-7.68(m, 2 H), 7.58-7.54(m, 1 H), 7.45-7.34(m, 2 H), 7.07-7.03(m, 1 H), 4.83(s, 2 H), 3.58(s, 3 H), 3.17(s, 3 H). LCMS: 458.1(M+1)+
실시예 149: 5-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸설포닐피리미딘-4-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 1: 5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸설파닐피리미딘-4-올
Figure 112016047441483-pct00435
무수 THF(200 mL) 중의 2-(2,4-디플루오로페녹시)아세트산 에틸 에스테르(8.0 g, 37.01 mmol) 및 에틸 포르메이트(4.11 g, 55.51 mmol) 용액에 0℃에서 천천히 NaH(1.55 g, 38.75 mmol)를 가하였다. 그 다음, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 별개의 플라스크에서, EtOH(100 mL) 중의 나트륨 에톡사이드(3.02 g, 44.41 mmol) 및 S-메틸티오슈도우레아 헤미설페이트(6.17 g, 44.41 mmol)를 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 수득된 혼합물을 상기 THF 용액에 가하였다. 배합된 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 진공하에 농축시킨 후, 물(20 mL) 및 HCl(10 mL, 수성 1N)을 가하였다. 현탁된 고체를 수집하고, 물(50 mL × 3) 및 EtOH(50 mL × 3)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(6.0 g, 60.0% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.84(s, 1H), 7.42-7.34(m, 1H), 7.04-7.01(m, 1H), 6.95(t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.47(s, 3H). LCMS: 271.1(M+1)+
단계 2: 4-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸설파닐피리미딘
Figure 112016047441483-pct00436
무수 CH3CN(60 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(5.30 g, 19.63 mmol), POCl3(18.06 g, 117.78 mmol), (Me)4NCl(3.23 g, 29.47 mmol)를 12시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 얼음-물(50 mL)에 붓고, EA로 추출 후처리하였다. 진공하에 농축시켜 불순 표제 화합물(4.0 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 288.99(M+1)+
단계 3: 4-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸설포닐피리미딘
Figure 112016047441483-pct00437
CH2Cl2(200 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물(4.60 g, 15.93 mmol) 용액에 mCPBA(13.75 g, 79.68 mmol)를 0℃에서 천천히 가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 Na2SO3(200 mL)를 가하였다. EA 추출 후처리 및 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물(2.0 g, 39.1% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.18(s, 1 H), 7.31-7.27(m, 1 H), 7.10-7.01(m, 2 H), 3.36(s, 3 H). LCMS: 320.8(M+1)+
단계 4: 5-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸설포닐피리미딘-4-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00438
디옥산/물(3 mL/0.5 mL) 중의 단계 3으로부터의 표제 화합물(100 mg, 0.31 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온(93 mg, 0.37 mmol), Pd(dppf)Cl2(23 mg, 0.31 mmol) 및 K3PO4(199 mg, 0.94 mmol) 혼합물을 N2로 정화하고, 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 진공하에 농축, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 3:1~0:1) 후, prep-HPLC로 표제 화합물(45 mg, 35.4%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.57(s, 1 H), 8.25(s, 1 H), 8.15(s, 1 H), 7.25-7.24(m, 1 H), 7.12-7.07(m, 1 H), 7.03(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.68(s, 3 H), 3.38(s, 3 H), 2.25(s, 3 H). LCMS: 407.9(M+1)+
실시예 150: 5-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸설포닐피리미딘-4-일]-3-메톡시-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00439
실시예 149, 단계 4와 유사한 방식으로 실시예 149, 단계 3의 표제 화합물을 3-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온(실시예 146, 단계 3 참조)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.35(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.18(s, 1 H), 7.70(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.25-7.22(m, 1 H), 7.12-7.08(m, 1 H), 7.08-7.04(m, 1 H), 3.93(s, 3 H), 3.70(s, 3 H), 3.38(s, 3 H). LCMS: 423.9(M+1) +
실시예 151: 4-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸설포닐피리미딘-4-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00440
실시예 149, 단계 4와 유사한 방식으로 실시예 149, 단계 3의 표제 화합물을 실시예 89, 단계 1의 표제 화합물과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.52(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.32(s, 1 H), 7.68(s, 3 H), 7.59-7.56(m, 1 H), 7.14-7.08(m, 1 H), 7.05-7.00(m, 1 H), 6.96-6.92(m, 1 H), 3.72(s, 3 H), 3.39(s, 3 H). LCMS: 443.9(M+1)+
실시예 152: N-[5-(사이클로프로필메톡시)-4-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)피리미딘-2-일]메탄설폰아미드
단계 1: 에틸 2-(사이클로프로필메톡시)아세테이트
Figure 112016047441483-pct00441
디아조아세트산 에틸 에스테르(80.00 g, 0.70 mol)를 0℃에서 무수 CH2Cl2(800 mL) 중의 사이클로프로판메탄올(60.66 g, 0.84 mol) 및 [Rh(Ac2O)2]2(3.1 g, 7.02 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 추출 후처리 및 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 100:1~50:1)로 표제 화합물(100 g, 90.4% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ 4.23-4.19(m, 2 H), 4.09(s, 2 H), 3.38-3.36(m, 2 H), 1.27(t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.10-1.07(m, 1 H), 0.57-0.52(m, 2 H), 0.24-0.20(m, 2 H).
단계 2: 5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸설파닐피리미딘-4-올
Figure 112016047441483-pct00442
무수 THF(1000 mL) 중의 NaH(35.20 g, 0.88 mol, 미네랄 오일 중의 60%)의 교반된 현탁액에 무수 THF(100 mL) 중의 에틸 포르메이트(88.80 g, 0.90 mol) 및 단계 1의 표제 화합물(126.0 g, 0.80 mol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 3시간 동안 환류시켰다. 별개의 플라스크에서, EtOH(200 mL) 중의 S-메틸티오슈도우레아 헤미설페이트(133.44 g, 0.96 mol) 및 나트륨 에톡사이드(65.28 g, 0.96 mol)를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 결과 해당 혼합물을 상기 혼합물에 가하였다. 배합된 혼합물을 15시간 동안 환류시키고, 냉각하고, 아세트산으로 pH를 5로 조절하였다. 진공하에 농축시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피(DCM:MeOH = 50/1~10/1)를 수행하여 표제 화합물(30.00 g, 17.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 12.08(s, 1 H), 7.49(s, 1 H), 3.83-3.80(m, 2 H), 2.55(s, 3 H), 1.37-1.28(m, 1 H), 0.65-0.62(m, 2 H), 0.37-0.34(m, 2 H).
단계 3: 4-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸설파닐피리미딘
Figure 112016047441483-pct00443
무수 MeCN(300 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물(29.00 g, 136.79 mmol) 및 N(CH3)4Cl(22.47 g, 205.19 mmol)에 POCl3(123.93 g, 820.74 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축시킨 후, EA로 추출 후처리하고, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 50:1~5:1)를 수행하여 표제 화합물(20 g, 63.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.16(s, 1 H), 3.95(d, J = 6.8Hz, 2 H), 2.56(s, 3 H), 1.33-1.28(m, 1 H), 0.72-0.70(m, 2 H), 0.41-0.37(m, 2 H). LCMS: 230.9(M+1)+
단계 4: 4-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸설포닐피리미딘
Figure 112016047441483-pct00444
무수 CH2Cl2(200 mL) 중의 단계 3의 표제 화합물(19.0 g, 82.60 mmol)에 0℃에서 m-CPBA(42.62 g, 247.80 mmol)를 15분 동안 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 Na2SO3(100 mL)을 가하고, CH2Cl2 추출 후처리를 수행하였다. MTBE(300 mL)로 분쇄하여 표제 화합물(17 g, 78.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.37(s, 1 H), 4.13(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.33(s, 3 H), 1.39-1.35(m, 1 H), 0.79-0.74(m, 2 H), 0.49-0.45(m, 2 H). LCMS: 263.0(M+1)+
단계 5: 4-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸설포닐피리미딘-4-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00445
디옥산/H2O(50 mL/5 mL)의 단계 4의 표제 화합물(5.00 g, 19.08 mmol), 실시예 89, 단계 1의 표제 화합물(5.98 g, 20.99 mmol), K3PO4(12.13 g, 57.24mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(1.40 g, 1.91 mmol)를 N2로 정화하고, 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 10/1~1/1)로 표제 화합물(5.01 g, 수율: 68%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ8.53(s, 2 H), 7.67-7.63(m, 2 H), 7.57-7.52(m, 2 H), 4.06(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.71(s, 3 H), 3.37(s, 3 H), 1.17(m, 1 H), 0.61(m, 2 H), 0.30(m, 2 H). LCMS: 386.1(M+1)+
단계 6: N-[5-(사이클로프로필메톡시)-4-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)피리미딘-2-일]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00446
수소화나트륨(0.93 g, 23.37 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)을 0℃에서 15분 동안 무수 DMF(30 mL) 중의 MeSO2NH2(2.22 g, 23.37 mmol)에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 단계 5의 표제 화합물(3.00 g, 7.79 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 얼음 물을 가하고, 아세트산으로 pH를 5로 조절하였다. 현탁된 고체를 수집하고, MTBE(50 mL)로 세척하여 표제 화합물(3 g, 수율: 96.7%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.80(s, 1 H), 8.53(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.42(s, 1 H), 7.97(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70(m, 2 H), 7.56(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.87(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.70(s, 3 H), 3.39(s, 3 H), 1.12(m, 1 H), 0.58(m, 2 H), 0.24(m, 2 H). LCMS: 401.1(M+1) +
실시예 153: N-[5-(사이클로프로필메톡시)-4-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)피리미딘-2-일]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00447
실시예 152, 단계 5와 유사한 방식으로 실시예 152, 단계 4의 표제 화합물을 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온과 반응시키고, 실시예 152, 단계 6과 유사한 방식으로 그 수득된 MeSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.97(s, 1 H), 8.67(s, 1 H), 8.42(s, 1 H), 8.14(s, 1 H), 4.03(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.54(s, 3 H), 3.35(s, 3 H), 2.08(s, 3 H), 1.33-1.31(m, 1 H), 0.63-0.61(m, 2 H), 0.38-0.37(m, 2 H). LCMS: 365.0(M+1)+
실시예 154: N-[5-(사이클로프로필메톡시)-4-[2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)-1-옥소이소퀴놀린-4-일]피리미딘-2-일]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00448
실시예 152, 단계 5와 유사한 방식으로 실시예 152, 단계 4의 표제 화합물을 실시예 46 단계 2의 표제 화합물과 반응시키고, 실시예 152, 단계 6과 유사한 방식으로 그 수득된 생성물을 MeSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 11.15(s, 1 H), 8.56(s, 1 H), 8.27(s, 1 H), 8.25(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.98(s, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.77(d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.70(s, 1 H), 3.95(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.85(s, 3 H), 3.57(s, 3 H), 3.32(s, 3 H), 1.00-0.99(m, 1 H), 0.37-0.32(m, 2 H), 0.14-0.12(m, 2 H). LCMS: 481.0(M+1)+
실시예 155: N-[5-(사이클로프로필메톡시)-4-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)피리미딘-2-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00449
실시예 152, 단계 6과 유사한 방식으로 실시예 152, 단계 5의 표제 화합물을 MeSO2NH2 대신에 EtSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.00(s, 1 H), 8.53(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.38(s, 1 H), 7.97(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69(m, 2 H), 7.57(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.86(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.70(s, 3 H), 3.63(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.43(t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.13(m, 1 H), 0.57(m, 2 H), 0.25(m, 2 H). LCMS: 415.0(M+1) +
실시예 156: 4-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-(1,1-디옥소-1,2-티아졸리딘-2-일)피리미딘-4-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00450
실시예 152, 단계 6과 유사한 방식으로 실시예 152, 단계 5의 표제 화합물을 MeSO2NH2 대신에 1,1-디옥시도이소티아졸리딘으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.56(s, 1H), 8.30(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86(s, 1 H), 7.77(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.67(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.55(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.93-3.91(m, 4 H), 3.59(s, 3 H), 2.38-2.31(m, 2 H), 1.06-1.01(m, 1 H), 0.44-0.39(m, 2 H), 0.20-0.16(m, 2 H). LCMS: 427.1(M+H)+
실시예 157: N-[5-(사이클로프로필메톡시)-4-(6-플루오로-2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)피리미딘-2-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00451
실시예 89, 단계 1과 유사한 방식으로 실시예 47, 단계 2의 표제 화합물을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란으로 처리하고, 이 수득된 6-플루오로-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온을 실시예 152, 단계 5와 유사한 방식으로 실시예 152, 단계 4의 표제 화합물과 커플링시키고, 이 수득된 4-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸설포닐피리미딘-4-일]-6-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 실시예 152, 단계 6과 유사한 방식으로 MeSO2NH2 대신에 EtSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.04(brs, 1 H), 8.54(s, 1 H), 8.36(dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 8.01(s, 1 H), 7.65(dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.45-7.38(m, 1 H), 3.95(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.58(s, 3 H), 3.48(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.22(t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.16-1.04(m, 1 H), 0.50-0.42(m, 2 H), 0.27-0.20(m, 2 H). LCMS: 433.0(M+1)+
실시예 158: N-[5-(사이클로프로필메톡시)-4-(7-플루오로-2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)피리미딘-2-일]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00452
실시예 58, 단계 2의 표제 화합물을 실시예 89, 단계 1과 유사한 방식으로 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란으로 처리하고, 이 수득된 7-플루오로-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온을 실시예 152, 단계 5와 유사한 방식으로 실시예 152, 단계 4의 표제 화합물과 커플링시키고, 이 수득된 4-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸설포닐피리미딘-4-일]-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 실시예 152, 단계 6과 유사한 방식으로 MeSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.15(s, 1 H), 8.55(s, 1 H), 8.36(dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1 H), 8.00(s, 1 H), 7.60(dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.44-7.37(m, 1 H), 3.95(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.58(s, 3 H), 3.32(s, 3 H), 1.15-1.03(m, 1 H), 0.49-0.42(m, 2 H), 0.26-0.20(m, 2 H). LCMS: 419.0(M+1)+
실시예 159: N-[5-(사이클로프로필메톡시)-4-(6-플루오로-2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)피리미딘-2-일]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00453
실시예 47, 단계 2의 표제 화합물을 실시예 89, 단계 1과 유사한 방식으로 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란으로 처리하고, 이 수득된 6-플루오로-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온을 실시예 152, 단계 5와 유사한 방식으로 실시예 152, 단계 4의 표제 화합물과 커플링시키고, 이 수득된 4-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸설포닐피리미딘-4-일]-6-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 실시예 152, 단계 6과 유사한 방식으로 MeSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.14(brs, 1 H), 8.56(s, 1 H), 7.96(dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1 H), 7.88(s, 1 H), 7.85(dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 7.62-7.55(m, 1 H), 3.94(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.60(s, 3 H), 3.32(s, 3 H), 1.11-0.99(m, 1 H), 0.47-0.40(m, 2 H), 0.23-0.16(m, 2 H). LCMS: 419.0(M+1)+
실시예 160: N-[5-(사이클로프로필메톡시)-4-(7-플루오로-2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)피리미딘-2-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00454
실시예 58, 단계 2의 표제 화합물을 실시예 89, 단계 1과 유사한 방식으로 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란으로 처리하고, 이 수득된 7-플루오로-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온을 실시예 152, 단계 5와 유사한 방식으로 실시예 152, 단계 4의 표제 화합물과 커플링시키고, 이 수득된 4-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸설포닐피리미딘-4-일]-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 실시예 152, 단계 6과 유사한 방식으로 MeSO2NH2 대신에 EtSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.53(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1 H), 8.40(s, 1 H), 7.77(s, 1 H), 7.69(dd, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.27-7.23(m, 1 H), 3.88(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.69(s, 3 H), 3.60(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.43(t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.16-1.13(m, 1 H), 0.62-0.56(m, 2 H), 0.27-0.26(m, 2 H). LCMS: 433.2(M+1)+
실시예 161: N-[5-(사이클로프로필메톡시)-4-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)피리미딘-2-일]-N-에틸메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00455
에틸 요오다이드(95 mg, 0.6 mmol) 및 K2CO3(55 mg, 0.4 mmol)을 MeCN(5 mL) 중의 실시예 152의 표제 화합물(80 mg, 0.2 mmol)에 가하였다. 1시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 냉각하고, 진공하에 농축시키고, CH2Cl2로 추출 후처리하였다. HPLC 정제로 표제 화합물(13.42 mg, 수율: 15.2%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.63(s, 1H), 8.32(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.90(s, 1 H), 7.77(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.56(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.02(q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.97(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.60(s, 3 H), 3.43(s, 3 H), 1.25(t, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.10-1.07(m, 1 H), 0.46-0.42(m, 2 H), 0.24-0.20(m, 2 H). LCMS: 429.1(M+H) +
실시예 162: N-[5-(사이클로프로필메톡시)-4-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)피리미딘-2-일]-N-에틸메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00456
실시예 153의 표제 화합물을 실시예 161과 유사한 방식으로 에틸 요오다이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.36-0.42(m, 2 H) 0.60-0.66(m, 2 H) 1.25(t, J=6.82 Hz, 3 H) 1.29-1.40(m, 1 H) 2.09(s, 3 H) 3.48(s, 3 H) 3.56(s, 3 H) 3.88 - 4.20(m, 4 H) 8.13(s, 1 H) 8.49(s, 1 H) 8.69(s, 1 H). LCMS: 393(M+H) +
실시예 163: N-[5-(사이클로프로필메톡시)-4-(2-메틸-1-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)피리미딘-2-일]메탄설폰아미드
단계 1: 2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00457
표제 화합물을 실시예 47, 단계 1과 유사한 방식으로 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 N-메틸화로부터 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.02(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.90(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.49(s, 3 H), 2.54-2.45(m, 4H), 1.74-1.69(m, 4H).
단계 2: 4-브로모-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00458
표제 화합물은 실시예 47, 단계 2와 유사한 방식으로 단계 1의 표제 화합물의 브롬화로부터 제조하였다. LCMS: 241.9(M+H)+
단계 3: 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00459
무수 디옥산(50 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물(3.3 g, 13.7 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(6.96 g, 27.4 mmol), Pd2(dba)3(400 mg, 0.43 mmol), X-phos(400 mg, 0.84 mmol) 및 무수 KOAc(1.02 g, 41.1 mmol)를 50℃에서 N2 하에 12시간 동안 가열하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 5:1)로 표제 화합물(1.5 g, 수율: 38%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.62(s, 1 H), 5.28(s, 3 H), 2.82-2.76(m, 2 H), 2.55-2.33(m, 2 H), 1.72-1.70(m, 4 H), 1.31(s, 12 H). LCMS: 290.0(M+H)+
단계 4: 4-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸설포닐피리미딘-4-일]-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00460
6:1 디옥산/물(7 mL) 중의 단계 3의 표제 화합물(200 mg, 0.69 mmol), 실시예 152, 단계 4의 표제 화합물(218 mg, 0.83 mmol), K3PO4(440 mg, 2.07 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(51 mg, 0.7 mmol)를 질소로 정화하고, 70℃에서 8시간 동안 가열하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:1) 후, 표제 화합물(180 mg, 수율: 67%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.42(s, 1 H), 7.48(s, 1 H), 4.04(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.60(s, 3 H), 3.35(s, 3 H), 2.65-2.62(m, 2 H), 2.54-2.50(m, 2 H), 1.80-1.78(m, 2 H), 1.77-1.67(m, 2H), 1.28-1.25(m, 1 H), 0.73-0.71(m, 2 H), 0.41-0.38(m, 2 H).
단계 5: N-[5-(사이클로프로필메톡시)-4-(2-메틸-1-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)피리미딘-2-일]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00461
단계 4의 표제 화합물을 실시예 152, 단계 6과 유사한 방식으로 MeSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.18(s, 1 H), 7.38(s, 1 H), 3.74(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.51(s, 3 H), 3.28(s, 3 H), 2.60-2.53(m, 2H), 2.50-2.46(m, 2 H), 1.74-1.71(m, 2 H), 1.64-1.59(m, 2 H), 1.13-1.10(m, 1 H), 0.60-0.58(m, 2 H), 0.25-0.24(m, 2 H). LCMS: 405.1(M+H)+
실시예 164: N-[5-(사이클로프로필메톡시)-4-(2-메틸-1-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)피리미딘-2-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00462
실시예 163, 단계 4의 표제 화합물을 실시예 152, 단계 6과 유사한 방식으로 MeSO2NH2 대신에 EtSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.32(s, 1 H), 7.64(s, 1 H), 3.83(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.44(s, 3 H), 3.30-3.20(m, 2 H), 2.47-2.41(m, 4 H), 1.67-1.57(m, 4 H), 1.19-1.13(m, 4 H), 0.51-0.49(m, 2 H), 0.24-0.22(m, 2 H). LCMS: 419.1(M+H)+
실시예 165: N-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)피리미딘-2-일]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00463
실시예 151의 표제 화합물을 실시예 152, 단계 6과 유사한 방식으로 MeSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.50(s, 1 H), 8.59(s, 1 H), 8.25(s, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.87(s, 1 H), 7.77(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.67(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.54(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34-7.28(m, 1 H), 7.20-7.13(m, 1 H), 6.90(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.54(s, 3 H), 3.35(s, 3 H). LCMS: 459.0(M+1)+
실시예 166: N-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)피리미딘-2-일]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00464
실시예 149, 단계 4의 표제 화합물을 실시예 152, 단계 6과 유사한 방식으로 MeSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.42(s, 1 H), 8.36(s, 1 H), 8.10-8.12(m, 2 H), 6.98-7.05(m, 2 H), 6.87-6.92(m, 1 H), 3.64(s, 3 H), 3.45(s, 3 H), 2.22(s, 3 H). LCMS: 423.0(M+1) +
실시예 167: N-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)피리미딘-2-일]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00465
실시예 150의 표제 화합물을 실시예 152, 단계 6과 유사한 방식으로 MeSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.37(s, 1 H), 8.34(s, 1 H), 8.26(s, 1 H), 7.58(s, 1 H), 7.54-7.50(m, 1 H), 7.28-7.23(m, 1 H), 7.10-7.06(m, 1 H), 3.74(s, 3 H), 3.52(s, 3 H), 3.39(s, 3 H). LCMS: 439.0(M+1)+
실시예 168: N-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(5-메톡시-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)피리미딘-2-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00466
실시예 150의 표제 화합물을 실시예 152, 단계 6과 유사한 방식으로 MeSO2NH2 대신에 EtSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.35(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.18(s, 1 H), 7.70(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.25-7.22(m, 1 H), 7.12-7.07(m, 1 H), 7.04-7.01(m, 1 H), 3.93(s, 3 H), 3.70(s, 3 H), 3.38(s, 3 H). LCMS: 423.9(M+1) +
실시예 169: N-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)피리미딘-2-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00467
실시예 149, 단계 4의 표제 화합물을 실시예 152, 단계 6과 유사한 방식으로 MeSO2NH2 대신에 EtSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.07(s, 1 H), 8.42(s, 1 H), 8.15(s, 1 H), 8.11(s, 1 H), 7.03-6.97(m, 1 H), 6.91-6.87(m, 1 H), 3.66-3.61(m, 5 H), 2.22(s, 3 H), 1.44(t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 437.0(M+1)+
실시예 170: N-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)피리미딘-2-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00468
실시예 151의 표제 화합물을 실시예 152, 단계 6과 유사한 방식으로 MeSO2NH2 대신에 EtSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.15(s, 1 H), 8.49(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.34(s, 1 H), 8.02(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71-7.67(m, 2 H), 7.54(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.92-6.86(m, 2 H), 6.79-6.75(m, 1 H), 3.67(s, 3 H), 3.58(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.39(t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 473.0(M+1)+
실시예 171: 4-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(1,1-디옥소-1,2-티아졸리딘-2-일)피리미딘-4-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00469
실시예 151의 표제 화합물을 실시예 152, 단계 6과 유사한 방식으로 MeSO2NH2 대신에 1,1-디옥시도이소티아졸리딘로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.63(s, 1H), 8.24(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86(s, 1 H), 7.83(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.53(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.31-7.26(m, 1 H), 7.13-7.07(m, 1 H), 6.89-6.87(m, 1 H), 3.97(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.57(t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.54(s, 3 H), 2.40-2.33(m, 2 H). LCMS: 485.2(M+H) +
실시예 172: N-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(2-메틸-1-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)피리미딘-2-일]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00470
실시예 149, 단계 3의 표제 화합물을 실시예 163, 단계 4와 유사한 방식으로 실시예 163, 단계 3의 표제 화합물과 반응시키고, 이 수득된 생성물을 실시예 163, 단계 5와 유사한 방식으로 MeSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.16(s, 1 H), 7.46(s, 1 H), 7.25-7.20(m, 1 H), 6.90-6.84(m, 2 H), 3.34(s, 3 H), 2.80(s, 3 H), 2.41-2.29(m, 4 H), 1.60-1.48(m, 4 H). LCMS: 463.1(M+H)+
실시예 173: N-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(2-메틸-1-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)피리미딘-2-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00471
실시예 149, 단계 3의 표제 화합물을 실시예 163, 단계 4와 유사한 방식으로 실시예 163, 단계 3의 표제 화합물을 반응시키고, 이 수득된 4-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸설포닐피리미딘-4-일]-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-온을 실시예 163, 단계 5와 유사한 방식으로 MeSO2NH2 대신에 EtSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.38(s, 1 H), 7.61(s, 1 H), 7.35-7.31(m, 1 H), 7.04-6.95(m, 2 H), 3.41(s, 3 H), 3.30-3.20(m, 2 H), 2.42-2.40(m, 2 H), 2.32-2.30(m, 2 H), 1.61-1.51(m, 4 H), 1.18(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 477.1(M+H)+
실시예 174: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-6-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00472
디옥산/H2O(30 mL/4 mL) 중의 4-브로모-6-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온(500.00 mg, 1.95 mmol), 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.07 g, 2.92 mmol), K3PO4(1.24 g, 5.85 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.1 g, cat.) 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 Ar하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)로 정제하여 분홍색 고체로서 수득하였다. 분홍색 고체를 추가로 컬럼 크로마토그래피(DCM:EA = 4:1)로 정제하여 표제 화합물(0.13 g, 16%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.54(brs, 1 H), 7.96(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.81(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.22-7.20(m,1 H), 7.15-7.13(m, 1 H), 7.1(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.78(dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 3.90(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.68(s, 3 H), 3.15(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.33(t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.06 - 1.02(m, 1 H), 0.50-0.43(m, 2 H), 0.15-0.14(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 416.0(M+1) +
실시예 175: 2-메틸-4-[5-메틸설포닐-2-(옥솔란-3-일옥시)페닐]이소퀴놀린-1-온
단계 1: 4-(2-플루오로-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00473
DME(70 mL) 및 MeOH(35 ml) 중의 화합물 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온(4.1 g, 14.5 mmol), 실시예 79, 단계 1-2와 유사한 방식으로 제조된 2-브로모-4-메틸설포닐-1-플루오로벤젠(3.5 g, 13.8 mmol), CsF(6.3 g, 41.3 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(1.0 g, 1.38 mmol) 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 실리카겔(PE:EA = 2:1~0:1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.4 g, 74.4%)을 적색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 331.9(M+1)+
단계 2: 2-메틸-4-[5-메틸설포닐-2-(옥솔란-3-일옥시)페닐]이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00474
무수 DMF(3 mL) 중의 옥솔란-3-올(175.0 mg, 1.99 mmol) 용액에 0℃에서 NaH(66.0 mg, 1.65 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 가한 다음, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 4-(2-플루오로-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온(110.0 mg, 0.33 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 수성 포화 NH4Cl(20 mL)로 켄칭하고, EA(20 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(62.0 mg, 39.7%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.51(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.00(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.89(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.58-7.51(m, 2 H), 7.11-7.03(m, 3 H), 5.01-4.98(m, 1 H), 3.97(dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1 H), 3.76-3.70(m, 2 H), 3.67(s, 3 H), 3.61-3.42(m, 1 H), 3.11(s, 3 H), 2.18-1.88(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 400.0(M+1)+
실시예 176: 2-메틸-4-[5-메틸설포닐-2-(옥산-4-일옥시)페닐]이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00475
단계 2에서 옥솔란-3-올을 옥산-4-올로 대체하여, 실시예 175와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.52(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.00(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.89(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.63-7.50(m, 2 H), 7.19(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.11(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.09(s, 1 H), 4.65-4.61(m, 1 H), 3.71(s, 3 H), 3.53-3.45(m, 4 H), 3.11(s, 3 H), 1.92-1.88(m, 2 H), 1.62-1.54(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 414.1(M+1)+
실시예 177: 4-(2-에톡시-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00476
단계 2에서 옥솔란-3-올을 에탄올로 대체하여, 실시예 175와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.52(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.01(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.86(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.57(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.52(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.13(t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.08(s, 1 H), 4.12-4.09(m, 2 H), 3.68(s, 3 H), 3.10(s, 3 H), 1.18(t, J = 7.2 Hz, 1 H). LCMS(M+H)+ = 358.0(M+1) +
실시예 178: 2-메틸-4-(5-메틸설포닐-2-프로폭시페닐)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00477
단계 2에서 옥솔란-3-올을 프로판-1-올로 대체하여, 실시예 175와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.51(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.00(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.86(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.56(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.50(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.14(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.12(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.07(s, 1 H), 4.00-3.94(m, 2 H), 3.67(s, 3 H), 3.10(s, 3 H), 1.60-1.52(m, 2 H), 0.68(t, J = 7.2 Hz, 1 H). LCMS(M+H)+ = 372.0(M+1)+
실시예 179: 2-메틸-4-[5-메틸설포닐-2-(옥산-3-일옥시)페닐]이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00478
단계 2에서 옥솔란-3-올을 옥산-3-올로 대체하여, 실시예 175와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.51(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.98(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.88(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.56(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.52(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.18(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.12-7.06(m, 2 H), 4.43-4.41(m, 1 H), 3.79-3.78(m, 1 H), 3.67(s, 3 H), 3.66-3.63(m, 1 H), 3.39-3.34(m, 2 H), 3.10(s, 3 H), 2.02-1.93(m, 2 H), 1.59-1.48(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 414.1(M+1) +
실시예 180: 4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 4-[2-[4-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시사이클로헥실]옥시-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00479
단계 2에서 옥솔란-3-올을 트랜스-4-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시사이클로헥산-1-올로 대체하여, 실시예 175와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 542.2(M+1)+
단계 2: 4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00480
무수 MeOH(5 mL) 및 DCM(3 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(180.0 mg, 0.33 mmol) 용액에 HCl/MeOH(0.3 mL, 1.2 mmol, 4M)를 0℃에서 적가한 다음, 실온에서 20분 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(130.0 mg, 97.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.50(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.98(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 7.86(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.55(t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.51(t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.16(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.11(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.05(s, 1 H), 4.42-4.35(m, 1 H), 3.67(s, 3 H), 3.65-3.62(m, 1 H), 3.10(s, 3 H), 2.01-1.89(m, 2 H), 1.71-1.65(m, 2 H), 1.36-1.34(m, 4 H). LCMS(M+H)+ = 428.1(M+1)+
실시예 181: 4-[5-에틸설포닐-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 4-[2-[4-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시사이클로헥실]옥시-5-에틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00481
단계 1에서 2-브로모-4-메틸설포닐-1-플루오로벤젠을 2-브로모-4-에틸설포닐-1-플루오로벤젠으로 대체하여, 실시예 175와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 345.9(M+1)+
단계 2: 4-[5-에틸설포닐-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00482
무수 DMF(4 mL) 중의 트랜스-1,4-사이클로헥산디올(504.0 mg, 4.34 mmol) 용액에 0℃에서 NaH(139.0 mg, 3.47 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 가한 다음, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 단계 1로부터의 화합물(100.0 mg, 0.29 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음, MeOH(4 mL)로 켄칭하고, 여과하였다. 여과물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(37.0 mg, 30.0%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 40 MHz) δ 8.51(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.94(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.83(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.56(t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.51(t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.16(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.11(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.05(s, 1 H), 4.43-4.18(m, 1 H), 3.67(s, 3 H), 3.65-3.62(m, 1 H), 3.16(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.00-1.90(m, 2 H), 1.71-1.65(m, 2 H), 1.42-1.30(m, 7 H). LCMS(M+H)+ = 442.0(M+1)+
실시예 182: 4-[2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)옥시-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00483
DMSO(4 mL) 중의 4-(2-플루오로-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온(200 mg, 0.60 mmol), 트랜스-4-아미노사이클로헥산-1-올(278 mg, 2.42 mmol) 및 Cs2CO3(591 mg, 1.81 mmol) 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 가하고, 혼합물을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(103.15 mg, 36.9%)을 이의 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.28(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.10(s, 3 H), 7.95(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.80(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.63(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.51-7.49(m, 3 H), 7.14(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.50-4.44(m, 1 H), 3.56(s, 3 H), 3.22(s, 3 H), 2.95-2.85(m, 1 H), 2.00-1.94(m, 2 H), 1.84(d, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.47-1.41(m, 2 H), 1.20-1.12(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 427.1(M+H) +
실시예 183: 4-[2-(시스-4-아미노사이클로헥실)옥시-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00484
DMF(3 mL) 중의 화합물 시스-4-아미노사이클로헥산-1-올(275 mg, 1.81 mmol)에 NaH(127 mg, 3.17 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 0℃에서 한번에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 4-(2-플루오로-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온(150.00 mg, 0.45 mmol)을 한번에 가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(20 mL)로 희석하고, EA(3 × 20 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 포화 염수(2 × 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 이의 하이드로클로라이드 염(91.01 mg, 47.1%)으로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.29(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.00(s, 3 H), 7.95(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.81(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.64(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.56(s, 1 H), 7.51(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.40(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.40(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.70(s, 1 H), 3.59(s, 3 H), 3.22(s, 3 H), 2.96-2.94(m, 1 H), 1.85-1.82(m, 1 H), 1.64-1.46(m, 5 H), 1.32-1.26(m, 1 H), 1.04-0.98(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 427.0(M+H)+
실시예 184: 4-(2-부트-2-인옥시-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00485
단계 2에서 옥솔란-3-올을 부트-2-인-1-올로 대체하여, 실시예 175와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ: 8.52(d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.03(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.87(s, 1 H),7.59-7.50(m, 2 H), 7.32(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.15(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.64(t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.08(s, 1 H), 4.68(s, 2 H), 3.67(s, 3 H), 3.11(s, 1 H), 1.85(s, 1 H). LCMS(M+H)+ = 382.1(M+H)+
실시예 185: 4-(2-부트-2-인옥시-5-에틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00486
단계 2에서 트랜스-1,4-사이클로헥산디올을 부트-2-인-1-올로 대체하여, 실시예 181과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ: 8.51(d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.00(dd, J1=8.8 Hz, J2=2.0 Hz, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.61(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.55(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.33(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.18(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.12(s, 1 H), 4.68(s, 2 H), 3.72(s, 3 H), 3.17(q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.85(s, 3 H), 1.34(t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS(M+H)+ = 396.0(M+H)+
실시예 186: 6-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 6-플루오로-4-(2-플루오로-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00487
2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 2-(2-플루오로-5-메틸설포닐페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여, 실시예 174와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 349.9(M+H) +
단계 2: 4-[2-[4-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시사이클로헥실]옥시-5-메틸설포닐페닐]-6-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00488
4-(2-플루오로-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 6-플루오로-4-(2-플루오로-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온으로 대체하여, 실시예 180, 단계 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(M+H)+ = 560.3(M+H) +
단계 3: 6-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00489
3급-부틸(디메틸)실릴 에테르를 실시예 180, 단계 2와 유사한 방식으로 탈보호화시켰다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.53-8.49(m, 1 H), 7.99(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.85(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.21-7.18(m, 1 H), 7.12(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08(s, 1 H), 6.78(dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 4.46-4.44(m, 1 H), 3.66-3.65(m, 4 H), 3.10(s, 3 H), 2.02-1.99(m, 2 H), 1.73-1.71(m, 2 H), 1.43-1.37(m, 4 H). LCMS(M+H)+ = 446.0(M+H) +
실시예 187: 7-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00490
단계 1에서 4-브로모-6-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온을 4-브로모-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온으로 대체하여, 실시예 186과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.16-8.14(m, 1 H), 7.99(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.86(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.28-7.27(m, 1 H), 7.18-7.12(m, 2 H), 7.01(s, 1 H), 4.43-4.42(m, 1 H), 3.67-3.66(m, 4 H), 3.10(s, 3 H), 1.98-1.97(m, 2 H), 1.72-1.71(m, 2 H), 1.39-1.32(m, 4 H). LCMS(M+H)+ = 446.0(M+H) +
실시예 188: 4-[5-에틸설포닐-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시페닐]-6-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00491
단계 1에서 2-(2-플루오로-5-메틸설포닐페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 2-(5-에틸설포닐-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여, 실시예 186과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.53-8.50(m, 1 H), 7.97-7.94(m, 1 H), 7.82(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.22-7.18(m, 1 H), 7.13(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08(s, 1 H), 6.79-6.76(m, 1 H), 4.46-4.44(m, 1 H), 3.70-3.64(m, 4 H), 3.16(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.00-1.88(m, 3 H), 1.72-1.71(m, 2 H), 1.40-1.30(m, 7 H). LCMS(M+H)+ = 460.1(M+H) +
실시예 189: 4-[5-에틸설포닐-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시페닐]-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 4-(5-에틸설포닐-2-플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00492
디옥산(6 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 4-브로모-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온(100 mg, 0.39 mmol), 2-(5-에틸설포닐-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(148 mg, 0.47 mmol), Pd(dppf)Cl2(29 mg, 0.04 mmol) 및 K3PO4(207 mg, 0.98 mmol) 혼합물을 70℃로 18시간 동안 N2하에 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 실리카겔(PE:EA = 1:1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 12(70 mg, 수율: 49%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 364.1(M+H) +
단계 2: 4-[2-[4-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시사이클로헥실]옥시-5-에틸설포닐페닐]-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00493
무수 DMF(2 mL) 중의 트랜스-4-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시사이클로헥산-1-올(87 mg, 0.38 mmol) 용액에 N2하에 0℃에서 NaH(15 mg, 0.38 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 나누어 가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 단계 1로부터의 표제 화합물(70 mg, 0.19 mmol)을 가하고, 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(5 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(3 × 5 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고무질(65 mg)로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(M+H)+ = 574.3(M+H) +
단계 3: 4-[5-에틸설포닐-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시페닐]-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00494
3급-부틸(디메틸)실릴 에테르를 실시예 180, 단계 2와 유사한 방식으로 탈보호화시켰다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.16(dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), δ 7.96(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.82(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.32-7.29(m, 1 H), 7.18-7.11(m, 2 H), 7.01(s, 1 H), 4.42-4.42(m, 1 H), 3.67(s, 3 H), 3.18(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.97-1.88(m, 3 H), 1.72-1.71(m, 2 H), 1.40-1.32(m, 7 H). LCMS(M+H)+ = 460.1(M+H) +
실시예 190: 2-메틸-4-[5-메틸설포닐-2-(옥솔란-3-일아미노)페닐]이소퀴놀린-1-온
단계 1: N-(2-브로모-4-메틸설포닐페닐)옥솔란-3-아민
Figure 112016047441483-pct00495
DMSO(15 mL) 중의 2-브로모-1-플루오로-4-메틸설포닐벤젠(0.8 g, 3.16 mmol), 옥솔란-3-아민(1.38 g, 15.8 mmol) 및 K2CO3(0.87 g, 6.32 mmol) 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)을 가하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL × 3)로 추출하고, 배합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 50:1~3:1)로 정제하여 표제 화합물(0.7 g, 수율: 69.16%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.00(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.74(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.67(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.03(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.23-4.13(m, 1 H), 4.07-3.98(m, 2 H), 3.96-3.87(m, 1 H), 3.83-3.76(m, 1 H), 3.03(s, 3 H), 2.43-2.32(m, 1 H), 1.98-1.88(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 320.0(M+H) +, 322.0
단계 2: 2-메틸-4-[5-메틸설포닐-2-(옥솔란-3-일아미노)페닐]이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00496
디옥산(5 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온(100 mg, 0.35 mmol), 단계 1로부터의 화합물(102 mg, 0.32 mmol), K3PO4(186 mg, 0.88 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(29 mg, 0.04 mmol) 혼합물을 질소로 3회 정화한 다음, 70℃에서 18시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(56.02 mg, 수율: 40.1%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.54(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.89(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.69(s, 1 H), 7.64-7.52(m, 2 H), 7.13(s, 1 H), 7.13-7.08(m, 1 H), 6.78(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1 H), 4.17(s, 2 H), 3.94-3.86(m, 1 H), 3.79-3.72(m, 1 H), 3.72-3.64(m, 1 H), 3.67(s, 3 H), 3.58-3.49(m, 1 H), 3.07(s, 3 H), 2.32-2.18(m, 1 H), 1.76-1.63(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 399.1(M+H) +
실시예 191: 2-메틸-4-[5-메틸설포닐-2-(옥산-4-일아미노)페닐]이소퀴놀린-1-온
단계 1: N-(2-브로모-4-메틸설포닐페닐)옥산-4-아민
Figure 112016047441483-pct00497
옥솔란-3-아민을 옥산-3-아민으로 대체하여, 실시예 190, 단계 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.98(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.70(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 6.70(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.85(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.08-3.99(m, 2 H), 3.69-3.60(m, 1 H), 3.60-3.52(m, 2 H), 3.03(s, 3 H), 2.10-2.02(m, 2 H), 1.68-1.55(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 334.0(M+H) +, 336.0
단계 2: 2-메틸-4-[5-메틸설포닐-2-(옥산-4-일아미노)페닐]이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00498
N-(2-브로모-4-메틸설포닐페닐)옥솔란-3-아민을 N-(2-브로모-4-메틸설포닐페닐)옥산-4-아민으로 대체하여, 실시예 190, 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.52(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.85(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.67(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.63-7.52(m, 2 H), 7.16-7.11(m, 2 H), 6.81(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.00(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.93-3.82(m, 2 H), 3.64(s, 3 H), 3.63-3.54(m, 1 H), 3.51-3.42(m, 2 H), 3.06(s, 3 H), 1.95-1.87(m, 2 H), 1.37-1.24(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 413.0(M+H) +
실시예 192: 4-[2-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노]-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00499
NMP(0.2 mL) 중의 4-(2-플루오로-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온(150 mg, 0.45 mmol) 및 트랜스-4-아미노사이클로헥산-1-올(417 mg, 3.62 mmol) 혼합물을 20분 동안 200-300℃에서 가열하였다. 냉각된 갈색 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(55.64 mg, 28.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.54(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.66(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.60-7.55(m, 2 H), 7.15-7.13(m, 2 H), 6.79(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.91-3.85(m, 1 H), 3.67(s, 3 H), 3.63-3.55(m, 1 H), 3.37-3.34(m, 1 H), 3.06(s, 3 H), 2.04-1.92(m, 5 H), 1.44-1.35(m, 2 H), 1.11-1.02(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 427.1(M+H) +
실시예 193: 4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)-5-에틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00500
N-(2-브로모-4-메틸설포닐페닐)옥솔란-3-아민을 2-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-4-에틸설포닐아닐린으로 대체하여, 실시예 190 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.51(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.80(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.61-7.51(m, 3 H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.13(s, 1 H), 6.76(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.32(t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.62(s, 3 H), 3.09(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.01(m, 2 H), 1.29(t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.95-0.89(m, 1 H), 0.46-0.38(m, 2 H), 0.12-0.05(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 397.1(M+H) +
실시예 194: 4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00501
N-(2-브로모-4-메틸설포닐페닐)옥솔란-3-아민을 2-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-4-메틸설포닐아닐린으로 대체하여, 실시예 190, 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.54(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.80(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.67(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.60-7.55(m, 2 H), 7.17(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.15(s, 1 H), 6.77(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.24-4.23(m, 1 H), 3.66(s, 3 H), 3.06(s, 3 H), 3.03-2.99(m, 2 H), 0.93-0.91(m, 1 H), 0.45-0.37(m, 2 H), 0.12-0.054(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 383.1(M+H) +
실시예 195: 4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)-5-에틸설포닐페닐]-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 7-플루오로-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00502
디옥산(20 mL) 중의 화합물 4-브로모-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온(1.2 g, 4.69 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.38 g, 9.37 mmol), AcOK(1.38 g, 14.07 mmol), Pd2(dba)3(429 mg, 0.47 mmol) 및 X-phos(224 mg, 0.47 mmol) 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 N2하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.8 g, 수율: 56.3%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.42(dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 4.2 Hz, 1 H), 8.06(dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 7.65(s, 1 H), 7.42-7.35(m, 1 H), 3.64(s, 3 H), 1.38(s, 12 H). LCMS(M+H)+ = 304.1(M+H) +
단계 2: 4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)-5-에틸설포닐페닐]-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00503
2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온을 7-플루오로-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온으로 대체하여, 실시예 193과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.17(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.82(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.61(s, 1 H), 7.38-7.29(m, 1 H), 7.21-7.13(m, 1 H), 7.11(s, 1 H), 6.77(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.67(s, 3 H), 3.11(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.01(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.31(t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.99-0.85(m, 1 H), 0.51-0.36(m, 2 H), 0.17-0.02(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 415.1(M+H) +
실시예 196: 4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)-5-메틸설포닐페닐]-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00504
단계 2에서 2-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-4-에틸설포닐아닐린을 2-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-4-메틸설포닐아닐린으로 대체하여, 실시예 195와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.19(dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 7.86(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.66(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.37 - 7.30(m, 1 H), 7.18(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1 H), 7.11(s, 1 H), 6.77(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.14(s, 1 H), 3.68(s, 3 H), 3.06(s, 3 H), 3.01(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 0.98 - 0.84(m, 1 H), 0.51 - 0.37(m, 2 H), 0.16 - 0.02(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 401.1(M+H) +
실시예 197: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸-6-(트리플루오로메톡시)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00505
디옥산(0.9 mL) 및 H2O(0.09 mL) 중의 4-브로모-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-온(40 mg, 0.13 mmol), 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(46 mg, 0.13 mmol), K3PO4(68 mg, 0.33 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.01 mmol) 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기시킨 다음, 60℃에서 1.6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(5 mL)로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 정상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(27 mg, 46%)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.51(d, J1 = 8.4 Hz, 1 H), 8.0(dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1 H), 7.87(s, 1 H), 7.85(m, 1 H), 7.72(s, 1H), 7.39(m, 2 H), 4.02(m, 1 H), 3.86(m, 1H), 3.61(s, 3 H), 3.23(s, 3 H), 0.90(m, 1 H), 0.31(m, 2 H), 0.09(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 452.2
실시예 198: 4-(2-(사이클로프로필메톡시)-5-(메틸설포닐)페닐)-6-메톡시-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure 112016047441483-pct00506
N,N-디메틸아세트아미드 중의 실시예 90, 단계 2의 표제 화합물(30 mg, 0.075 mmol)을 과량의 메탄올 중의 25% 나트륨 메톡사이드로 처리하고, 85℃에서 완료될 때까지 가열하였다. 실리카겔 크로마토그래피(8분 동안 헥산 중의 40-80% EA 후, 등용매)로 표제 화합물(23 mg, 0.056 mmol, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.06-0.20(m., 2 H) 0.27-0.43(m, 2 H) 0.83 - 1.05(m, 1 H) 3.22(s, 3 H) 3.53(s, 3 H) 3.73(s, 3 H) 3.83 - 4.16(m, 2 H) 6.47(s, 1 H) 7.04 - 7.20(m, 1 H) 7.36(d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.50(s, 1 H) 7.81(s, 1 H) 7.96(d, J=6.82 Hz, 1 H) 8.23(d, J=8.59 Hz, 1 H). LCMS: 414(M+H)+
실시예 199: 4-[3-(사이클로프로필메톡시)-6-메틸설포닐피리딘-2-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 6-메틸설포닐피리딘-3-올
Figure 112016047441483-pct00507
DMSO(20 mL) 중의 6-클로로피리딘-3-올(2.00 g, 15.44 mmol), MeSO2Na(2.36 g, 23.16 mmol), CuI(882.16 mg, 4.63 mmol), L-프롤린(533.28 mg, 4.63 mmol), 및 K2CO3(640.19 mg, 4.63 mmol) 혼합물을 마이크로파 튜브에 충전하였다. 밀봉된 튜브를 140℃에서 3시간 동안 마이크로파 하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 물(100 mL)을 가하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 44.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(메탄올-d4, 400 MHz) δ 8.24(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.94(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.37(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 3.15(s, 3 H).
단계 2: 2-요오도-6-메틸설포닐피리딘-3-올 및 4-요오도-6-메틸설포닐피리딘-3-올
Figure 112016047441483-pct00508
THF(30 mL) 및 H2O(30 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(3.0 g, 17.34 mmol), I2(6.6 g, 26.01 mmol), NaHCO3(2.2 g, 26.20 mmol) 및 KI(0.72 g, 4.34 mmol) 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 가하고, 혼합물을 EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 4-요오도-6-메틸설포닐피리딘-3-올(700.0 mg) 및 2-요오도-6-메틸설포닐피리딘-3-올(700.0 mg)을 수득하였다. 2-요오도-6-메틸설포닐피리딘-3-올: 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 12.08(brs, 1 H), 7.86(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.19(s, 3 H). 4-요오도-6-메틸설포닐피리딘-3-올: 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 12.0(brs, 1 H), 8.24(s, 1 H), 8.17(s, 1 H), 3.20(s, 3 H).
단계 3: 3-(사이클로프로필메톡시)-2-요오도-6-메틸설포닐피리딘
Figure 112016047441483-pct00509
ACN(15 mL) 중의 2-요오도-6-메틸설포닐피리딘-3-올(500.0 mg, 1.67 mmol), 브로모메틸사이클로프로판(248.4 mg, 1.84 mmol) 및 K2CO3(461.3 mg, 33.4 mmol) 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 가하고, 혼합물을 EtOAc(30 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(500.0 mg, 84.8%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.96(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.52(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.09(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.22(s, 3 H), 1.36-1.22(m, 1 H), 0.69-0.57(m, 2 H), 0.43-0.37(m, 2 H). LCMS: 354.0(M+1)+
단계 4:
Figure 112016047441483-pct00510
디옥산(5 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 3-(사이클로프로필메톡시)-2-요오도-6-메틸설포닐피리딘(140.0 mg, 0.40 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온(136.5 mg, 0.48 mmol), K3PO4(252.7 mg, 1.19 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(29.2 mg, 0.04 mmol) 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(81.0 mg, 53.1%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.33(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 8.07(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.83(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.74(s, 1 H), 7.67(t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.55(t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.01(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.60(s, 3 H), 3.25(s, 3 H), 1.10-0.98(m, 1 H), 0.45-0.37(m, 2 H), 0.23-0.17(m, 2 H). LCMS: 385.1(M+1)+
실시예 200: 4-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸설포닐피리딘-4-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 5-(사이클로프로필메톡시)-4-요오도-2-메틸설포닐피리딘
Figure 112016047441483-pct00511
2-요오도-6-메틸설포닐피리딘-3-올을 4-요오도-6-메틸설포닐피리딘-3-올로 대체하여, 실시예 199 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.35(s, 1 H), 8.32(s, 1 H), 4.20(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.23(s, 3 H), 1.36-1.25(m, 1 H), 0.67-0.58(m, 2 H), 0.44-0.37(m, 2 H). LCMS: 354.0(M+1)+
단계 2: 4-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸설포닐피리딘-4-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00512
3-(사이클로프로필메톡시)-2-요오도-6-메틸설포닐피리딘을 5-(사이클로프로필메톡시)-4-요오도-2-메틸설포닐피리딘으로 대체하여, 실시예 199 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.66(s, 1 H), 8.31(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.96(s, 1 H), 7.70-7.66(m, 2 H), 7.57-7.54(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.22(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.12(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.57(s, 3 H), 3.28(s, 3 H), 1.05-0.92(m, 1 H), 0.43-0.27(m, 2 H), 0.18-0.10(m, 2 H). LCMS: 385.1(M+1)+
실시예 201: 4-[3-(사이클로프로필메톡시)-6-메틸설포닐피리딘-2-일]-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00513
2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온을 7-플루오로-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온으로 대체하여, 실시예 199 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.07(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.97(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.83(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.75(s, 1 H), 7.65-7.45(m, 2 H), 4.01(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.61(s, 3 H), 3.25(s, 3 H), 1.11-0.98(m, 1 H), 0.48-0.35(m, 2 H), 0.27-0.15(m, 2 H). LCMS: 403.1(M+1)+
실시예 202: 4-[3-(사이클로프로필메톡시)-6-메틸설포닐피리딘-2-일]-6-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00514
2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온을 6-플루오로-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온으로 대체하여, 실시예 199 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.37(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 6.4 Hz, 1 H), 8.07(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.82(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.45-7.36(td, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.18(dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 4.03(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.59(s, 3 H), 3.25(s, 3 H), 1.15-1.03(m, 1 H), 0.48-0.39(m, 2 H), 0.28-0.20(m, 2 H). LCMS: 403.1(M+1)+
실시예 203: 4-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸설포닐피리딘-4-일]-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00515
2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온을 7-플루오로-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온으로 대체하여, 실시예 200 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.08(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.97(dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 7.83(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.75(s, 1 H), 7.62-7.55(td, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.50(dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1 H), 4.01(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.61(s, 3 H), 3.25(s, 3 H), 1.11-0.99(m, 1 H), 0.46-0.39(m, 2 H), 0.24-0.18(m, 2 H). LCMS: 403.2(M+1)+
실시예 204: 4-(2-에톡시-5-에틸설포닐티오펜-3-일)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00516
디옥산(0.5 mL) 및 H2O(0.05 mL) 중의 3-브로모-2-에톡시-5-에틸설포닐티오펜(18.0 mg, 0.06 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온(24 mg, 0.08 mmol), K3PO4(42 mg, 0.20 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(6 mg, 0.008 mmol) 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물(6 mL)에 붓고, EtOAc(2 × 5 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 정상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(10.5 mg, 46%)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.29(d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.71(dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.57(m, 3H), 7.35(d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.25(m, 2 H), 3.54(s, 3H), 3.38(m, 2H), 1.24(m, 6 H). LCMS: 378.05(M+1)+
실시예 205: 4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)-5-에틸설포닐티오펜-3-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00517
3-브로모-2-에톡시-5-에틸설포닐티오펜을 3-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-5-에틸설포닐티오펜-2-아민으로 대체하여, 실시예 204와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.30(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.70(m, 1 H), 7.53(dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.5(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.26(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.91(m, 1H), 3.53(s, 3H), 3.25(m, 2 H), 2.95(m, 2H), 1.20(dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 3 H), 1.05(m, 1H), 0.43(m, 2H), 0.18(m, 2 H). LCMS: 403.1(M+1)+
실시예 206: 4-[3-(사이클로프로필메톡시)-6-에틸설포닐피리딘-2-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 5-브로모-2-에틸설파닐피리딘
Figure 112016047441483-pct00518
무수 DMSO(50 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘(25 g, 105.5 mmol) 용액에 실온에서 NaSEt(13.3 g, 158.3 mmol)를 한번에 가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 물(500 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(200 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 20:1~10:1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일(21 g 수율: 91.3%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.49(dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 0.4 Hz, 1 H), 7.59(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.08(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1 H), 3.16(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.38(t, 3 H). LCMS: 217.8(M+1)+; 219.8
단계 2: 5-브로모-2-에틸설포닐피리딘
Figure 112016047441483-pct00519
DCM(200 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(21 g, 96.3 mmol) 용액에 m-CPBA(58.2 g, 289 mmol, 85%순도)를 천천히 0℃에서 가한 다음, 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3(200 mL)로 켄칭시킨 다음, DCM(200 mL × 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 포화 수성 NaHCO3(200 mL), 물(200 mL), 및 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제(~90% 순도) 표제 화합물 22 g을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.82(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.13(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 8.01(d, J = 8.0 Hz), 3.43(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.33(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 249.8(M+1)+; 251.8
단계 3: 2-에틸설포닐-5-메톡시피리딘
Figure 112016047441483-pct00520
MeOH(150 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물(21 g, 84 mmol) 용액에 MeONa(11.3 g, 210 mmol)를 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 이를 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 이소프로필 에테르로 분쇄하고, 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(4.5 g, 수율, 2 단계 동안 23%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.42(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.07(d, J = 8.4 Hz 1 H), 7.37(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 3.97(s, 1 H), 3.38(q, J = 7.2 Hz, 2 H),1.30(t, J = 7.2 Hz,3 H).
단계 4: 6-에틸설포닐피리딘-3-올
Figure 112016047441483-pct00521
단계 3으로부터의 표제 화합물(4.5 g, 22.4 mmol) 및 피리디늄 하이드로클로라이드(26 g, 224 mmol)를 160℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3 g, 72%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.87(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.45(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.93(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 3.82(q, J = 7.2 Hz, 2 H),1.72(t, J = 7.2 Hz,3 H). LCMS: 187.9(M+1)+
단계 5: 6-에틸설포닐-2-요오도피리딘-3-올 및 6-에틸설포닐-4-요오도피리딘-3-올
Figure 112016047441483-pct00522
THF(20 mL) 및 H2O(20 mL) 혼합물 중의 단계 4로부터의 표제 화합물(3 g, 16 mmol) 용액에 KI(662 mg, 4 mmol) 및 요오드(6.1 g, 24 mmol)를 가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 60℃로 추가 17시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, DCM(10 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 6-에틸설포닐-2-요오도피리딘-3-올 및 6-에틸설포닐-4-요오도피리딘-3-올을 백색 고체로서 수득하였다. 6-에틸설포닐-2-요오도피리딘-3-올: 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.85(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.30(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.11(t, J = 7.2 Hz 3 H). LCMS: 313.8(M+1)+; 6-에틸설포닐-4-요오도피리딘-3-올: 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.23(s, 1H), 8.18(s, 1 H), 3.31(q, J = 7.2 Hz, 2 H, 용매 피크와 겹침), 1.10(t, J = 7.2 Hz 3 H). LCMS: 313.8(M+1)+
단계 6: 3-(사이클로프로필메톡시)-6-에틸설포닐-2-요오도피리딘
Figure 112016047441483-pct00523
2-요오도-6-메틸설포닐피리딘-3-올을 6-에틸설포닐-2-요오도피리딘-3-올로 대체하여, 실시예 199 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.98(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.06(d, J = 8.4 Hz 1 H), 4.02(d, J = 6.8 Hz 2 H), 3.40(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.38-1.26(m, 4 H), 0.77-0.73(m, 2 H), 0.49-0.46(m, 2 H). LCMS: 367.8(M+1)+
단계 7: 4-[3-(사이클로프로필메톡시)-6-에틸설포닐피리딘-2-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00524
디옥산(2.5 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중의 단계 6으로부터의 표제 화합물(45 mg, 0.12 mmol) 및 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온(50 mg, 0.16 mmol) 용액에 실온에서 N2 하에 Pd(dppf)Cl2(9 mg, 0.013 mmol) 및 K3PO4(86 mg, 0.4 mmol)를 한번에 가하였다. 혼합물을 12시간 동안 90℃에서 N2하에 교반하였다. 물(15 mL)을 가하고, 혼합물을 DCM(30 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(16 mg, 수율: 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.52(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.11(d, J = 8.8 Hz 1 H), 7.61-7.56(m, 1 H), 7.53-7.49(m, 1 H), 7.42(d, J = 8.8 Hz 1 H), 7.38(s, 1 H), 7.34(d, J = 7.6 Hz 1 H), 3.92(d, J = 7.2 Hz 2 H), 3.68(s, 3 H), 3.41(q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.33(t, 3 H), 1.08-1.02(m, 1 H), 0.54-0.48(m, 2 H), 0.22-0.21(m, 2 H). LCMS: 399.1(M+1)+
실시예 207: 4-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-에틸설포닐피리딘-4-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 5-(사이클로프로필메톡시)-2-에틸설포닐-4-요오도피리딘
Figure 112016047441483-pct00525
2-요오도-6-메틸설포닐피리딘-3-올을 6-에틸설포닐-4-요오도피리딘-3-올로 대체하여, 실시예 199 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.48(s, 1 H), 8.11(s, 1 H), 4.12(d, J = 6.8 Hz 2 H), 3.37(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.39-1.27(m, 4 H), 0.76-0.73(m, 2 H), 0.48-0.46(m, 2 H). LCMS: 367.8(M+1)+
단계 2: 4-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-에틸설포닐피리딘-4-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00526
3-(사이클로프로필메톡시)-6-에틸설포닐-2-요오도피리딘을 6-에틸설포닐-4-요오도피리딘-3-올로 대체하여, 실시예 206, 단계 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ8.54-8.52(m, 1 H), 8.45(s, 1 H), 8.05(s, 1 H), 7.63-7.58(m, 1 H), 7.56-7.52(m, 1 H), 7.16(d, J = 8.8 Hz 1 H), 4.01(d, J = 7.2 Hz 2 H), 3.68(s, 3 H), 3.44(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.36(t, 3 H), 1.09-1.05(m, 1 H), 0.50-0.48(m, 2 H), 0.19-0.18(m, 2 H). LCMS: 399.1(M+1)+
실시예 208: 4-[5-(2-하이드록시에틸설포닐)-2-메톡시페닐]-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온
단계 1: 2-(4-메톡시페닐)설파닐에틸 아세테이트
Figure 112016047441483-pct00527
아세톤(200 mL) 중의 4-메톡시벤젠-1-티올(15.7 g, 0.11 mol), 2-브로모에틸 아세테이트(18.8 g, 0.11 mol), 및 K2CO3(46.6 g, 0.34mol)을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하였다. CH2Cl2 추출 후처리 및 실리카겔 크로마토그래피 크로마토그래피(PE:EA = 1:0~10:1) 후, 표제 화합물(21.1 g, 83.3%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ 7.40(dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 2 H), 6.86(dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 2 H), 4.18(t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.80(s, 3 H), 3.02(t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.03(s, 3 H). LCMS: 139.0(M-87)+
단계 2: 2-(4-메톡시페닐)설포닐에틸 아세테이트
Figure 112016047441483-pct00528
m-CPBA(80.3 g, 467 mmol)를 CH2Cl2(500 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(21.1 g, 93.4 mmol)에 가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 CH2Cl2로 추출 후처리하고, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:0~1:1)로 표제 화합물(20.0 g, 83.3%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ 7.85(dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 2 H), 7.04(dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 2 H), 4.39(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.90(s, 3 H), 3.43(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.89(s, 3 H). LCMS: 280.9(M+Na)+
단계 3: 2-(3-브로모-4-메톡시페닐)설포닐에탄올
Figure 112016047441483-pct00529
Br2(25 g, 155.0 mmol)을 30분 동안 아세트산(100 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물(8.0 g, 31.0 mmol)에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 수성 Na2SO3(200 mL)을 가하고, 포화 수성 NaHCO3로 pH를 8로 조절하였다. 혼합물에 EA 추출 후처리 및 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:0~1:1)를 수행하여 표제 화합물(2.7 g, 27.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.11(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.87(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.04(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.05-4.00(m, 5 H), 3.34-3.67(m, 3 H). LCMS: 316.9, 318.9(M+Na) +
단계 4: 2-[2-(3-브로모-4-메톡시페닐)설포닐에톡시]옥산
Figure 112016047441483-pct00530
CH2Cl2(10 mL) 중의 단계 3의 표제 화합물(1.0 g, 3.4 mmol)에 3,4-디하이드로-2H-피란(1.4 g, 17.0 mmol)을 가한 후, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(64.6 mg, 0.34 mmol)를 가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물에 CH2Cl2 추출 후처리 및 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:0~5:1)를 수행하여 표제 화합물(1.1 g, 85.6%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.11(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.86(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.00(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.51(dd, J1 =4.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 4.09-4.03(m, 1 H), 3.98(s, 3 H), 3.84-3.79(m, 1 H), 3.79-3.74(m, 1 H), 3.50-3.46(m, 1 H), 3.45-3.42(m, 2 H), 1.58-1.37(m, 6 H). LCMS: 401.0, 403.0(M+Na)+.
단계 5: 2-[2-메톡시-5-[2-(옥산-2-일옥시)에틸설포닐]페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112016047441483-pct00531
1,4-디옥산(7 mL) 중의 단계 4의 표제 화합물(700 mg, 1.8 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(938 mg, 3.6mmol), Pd(dppf)Cl2(263 mg, 0.36 mmol) 및 AcOK(1.05 g,10.8 mmol)를 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:0~1:1) 후, 표제 화합물(300 mg, 39.2%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.20(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.94(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 6.95(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.52(t, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.08-4.01(m, 2 H), 3.91(s, 3 H), 3.82-3.74(m, 2 H), 3.43(t, J = 2.4 Hz, 2 H), 1.58-1.42(m, 6 H), 1.35(s, 12 H). LCMS: 343.0(M+H-THP)+.
단계 6: 4-[2-메톡시-5-[2-(옥산-2-일옥시)에틸설포닐]페닐]-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00532
1,4-디옥산(6 mL) 중의 단계 5의 표제 화합물(325 mg, 0.76 mmol), 실시예 41, 단계 2의 표제 화합물(201 mg, 0.64 mmol), Pd(dppf)Cl2(66 mg, 0.08 mmol) 및 AcOK(125 mg, 1.28 mmol)를 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 5:1~0:1) 후, 표제 화합물(80 mg, 23.6%)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ 8.48(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.03(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.88(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.58-7.69(m, 2 H), 7.14-7.18(m, 2 H), 7.06(s, 1 H), 4.50(t, J = 4.4 Hz, 2 H), 4.06-4.15(m, 1 H), 3.93(s, 3 H), 3.84-3.90(m, 1 H), 3.84(s, 3 H), 3.71-3.80(m, 2 H), 3.65(s, 3 H), 3.49(t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.41-3.47(m, 1 H), 1.25-1.67(m, 6 H). LCMS: 538.2(M+H)+; 454.1(M+H-THP) +.
단계 7: 4-[5-(2-하이드록시에틸설포닐)-2-메톡시페닐]-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00533
DCM(2 mL) 중의 단계 6의 표제 화합물(80 mg, 0.15 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(59 mg, 0.31 mmol)를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. prep-TLC(DCM: MeOH = 10:1) 정제 후, 표제 화합물(16.47 mg, 24.4%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ8.49(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.05(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.88(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.68(s, 1 H), 7.59-7.62(m, 2 H), 7.20(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.12(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.07(s, 1 H), 4.03-4.11(m, 2 H), 3.94(s, 3 H), 3.86(s, 3 H), 3.66(s, 3 H), 4.16(t, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.72(t, J = 6.4 Hz, 1 H). LCMS: 454.1(M+H) +
실시예 209: N-[4-(사이클로프로필메톡시)-2-플루오로-5-[2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)-1-옥소이소퀴놀린-4-일]페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00534
단계 1에서 나트륨 메톡사이드를 사이클로프로필메탄올의 알콕사이드로 대체한 것을 제외하고 실시예 86과 유사한 방식으로 표제 화합물을 4 단계로 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.46(s, 1 H), 8.26(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.17(s, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.34(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42(s, 1 H), 7.27-7.25(m, 1 H), 7.16(d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.97-3.96(m, 2 H, 용매 피크와 겹침), 3.85(s, 3 H), 3.54(s, 3 H), 3.13-3.07(m, 2 H), 1.30-1.26(m, 2 H), 0.91-0.90(m, 1 H), 0.27-0.22(m, 2 H), 0.04-0.09(m, 2 H). LCMS: 511.1(M+1) +
실시예 210: 4-(5-에틸설포닐-2-메톡시페닐)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00535
1-메틸-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 79와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.26(d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.02(s, 2 H), 7.97-8.00(m, 1 H), 7.75-7.79(m, 2 H), 7.50(s, 1 H), 7.42(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.16(d, J=1.2 Hz, 1 H), 3.82(s, 3 H), 3.54(s, 3 H), 3.31(q, J=7.2, 2 H), 1.13(t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS: 424.0(M+1) +
실시예 211: 4-(2-에톡시-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00536
실시예 90, 단계 1과 유사한 방식으로 2-(2-에톡시-5-메탄설포닐페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 제조하고, 실시예 90, 단계 2와 유사한 방식으로 실시예 41, 단계 2의 표제 화합물에 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.48(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.06-8.02(m, 1 H), 7.89(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.68(s, 1 H), 7.62(s, 1H), 7.61(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.18(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.14(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08(s, 1 H), 4.12(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.94(s, 3 H), 3.66(s, 3 H), 3.12(s, 3 H), 1.17(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 438.1(M+1) +
실시예 212: 2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)-4-(5-메틸설포닐-2-프로폭시페닐)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00537
실시예 90, 단계 1과 유사한 방식으로 2-(5-메탄설포닐-2-프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 제조하고, 실시예 90, 단계 2와 유사한 방식으로 실시예 41, 단계 2의 표제 화합물에 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.49(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.02(s, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.90(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.68(s, 1 H), 7.61(s, 1 H), 7.60(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.18(s, 1 H), 7.15(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08(s, 1 H), 4.00(m, 2 H) 3.93(s, 3 H), 3.66(s, 3 H), 3.12(s, 3 H), 1.56(m, 2 H), 0.65(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 452.0(M+1) +
실시예 213: N-[2-[2-메틸-6-(1-메틸피라졸-4-일)-1-옥소이소퀴놀린-4-일]피리딘-4-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00538
2-클로로피리딘-4-아민을 에탄설포닐 클로라이드로 설포닐화 시킨 후, 수득된 생성물을 실시예 46, 단계 2의 표제 화합물에 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 10.65(brs, 1 H), 8.56(s, 1 H),8.29(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.22(s, 1 H), 8.01-7.73(m, 4 H), 7.37(s, 1 H), 7.18(s, 1 H), 3.87(s, 3 H), 3.59(s, 3 H), 1.25(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 424.0(M+1) +
실시예 214: [4-(사이클로프로필메톡시)-3-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)페닐]설파메이트
단계 1: [3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)페닐]설파메이트
Figure 112016047441483-pct00539
DMA(15 mL) 중의 3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)페놀(970 mg, 4.0 mmol) 및 설파모일 클로라이드(1.95 g, 16.0 mmol)를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. EA 및 물로부터 추출 후처리하여 표제 화합물(1.0 g, 수율: 78.0%)을 수득하고, 이를 정제없이 계속 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.28(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.24(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 6.88(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.07(s, 2 H), 3.89(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.35-1.25(m, 1 H), 0.70-0.63(m, 2 H), 0.43-0.36(m, 2 H). LCMS: 322.0(M+1) +.
단계 2: [4-(사이클로프로필메톡시)-3-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)페닐]설파메이트
Figure 112016047441483-pct00540
디옥산(5 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(300 mg, 0.935 mmol), 실시예 89, 단계 1의 표제 화합물(293 mg, 1.028 mmol), K3PO4(595 mg, 2.805 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(15 mg)를 70℃에서 18시간 동안 N2하에 가열하고, 그 결과, 설파모일 기가 페놀로 개열되었음이 확인되었다. HPLC 정제로 페놀(59 mg, 0.184 mmol)을 수득하고, 이를 다시 단계 1과 유사한 방식으로 DMA(3 mL) 중의 설파모일 클로라이드(100 mg, 0.87 mmol)로 처리하였다. 분취용 HPLC로 표제 화합물(64.21 mg, 수율: 87.02%)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.48(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.56(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.35(dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.30-7.27(m, 1 H), 7.26-7.22(m, 1 H), 7.04(s, 1 H), 6.98(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.14(s, 2 H), 3.82-3.73(m, 2 H), 3.62(s, 3 H), 1.03-1.90(m, 1 H), 0.45-0.32(m, 2 H), 0.13-0.03(m, 2 H). LCMS: 401.0(M+1) +
실시예 215: [4-(사이클로프로필메톡시)-3-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]설파메이트
Figure 112016047441483-pct00541
실시예 89, 단계 1의 표제 화합물을 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2(1H)-피리디논으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 214, 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.54(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.50(s, 1 H), 7.23-7.18(m, 2 H), 6.92-6.87(m, 1 H), 5.20(s, 2 H), 3.84(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.61(s, 3 H), 2.20(s, 3 H), 1.25-1.17(m, 1 H), 0.66-0.59(m, 1 H), 0.36-0.29(m, 1 H). LCMS: 365.1(M+1) +
실시예 216: 4-(2-에톡시-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00542
(클로로메틸)사이클로프로판을 요오도에탄으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 46, 단계 1과 유사한 방식으로 2-브로모-1-에톡시-4-메탄설포닐벤젠을 제조하였다. 실시예 163, 단계 3의 표제 화합물 및 2-브로모-1-에톡시-4-메탄설포닐벤젠을 실시예 89, 단계 2와 유사한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.92(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.68(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.03(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.69(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.59(s, 3 H), 3.08(s, 3 H), 2.70-2.60(m, 2 H), 2.33-2.18(m, 2 H), 1.65-1.61(m, 4 H), 1.45-1.02(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 362.0(M+H)+
실시예 217: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00543
실시예 163, 단계 3의 표제 화합물 및 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-메틸설포닐벤젠을 실시예 89, 단계 2와 유사한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.92(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.70(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.06(s, 1 H), 7.02(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92-3.87(m, 2 H), 3.62(s, 3 H), 3.08(s, 3 H), 2.70-2.60(m, 2 H), 2.40-2.30(m, 2 H), 1.77-1.64(m, 4 H), 1.21-1.17(m, 1 H), 0.63-0.61(m, 2 H), 0.29-0.27(m, 2 H). LCMS: 388.1(M+H)+
실시예 218: N-[4-(사이클로프로필메톡시)-2-플루오로-5-(2-메틸-1-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00544
단계 1에서 나트륨 메톡사이드를 사이클로프로필메탄올의 알콕사이드로 대체하고, 단계 3에서 에탄설포닐클로라이드를 메탄설포닐클로라이드로 대체하는 것을 제외하고 실시예 86과 유사한 방식으로 N-[5-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)-2-플루오로페닐]메탄설폰아미드를 3 단계로 제조하였다. 실시예 163, 단계 3의 표제 화합물 및 N-[5-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)-2-플루오로페닐]메탄설폰아미드를 실시예 89, 단계 2와 유사한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.29(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.96(s, 1 H), 6.70(d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.21(s, 1 H), 3.76-3.75(m, 2 H), 3.56(s, 3 H), 3.02(s, 3 H), 2.70-2.60(m, 2 H), 2.36-2.17(m, 2 H), 1.80-1.70(m, 2 H), 1.69-1.64(m, 2 H), 1.20-1.10(m, 1 H), 0.60-0.50(m, 2 H), 0.27-0.25(m, 2 H). LCMS: 421.1(M+H)+
실시예 219: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00545
나트륨 메톡사이드를 사이클로프로필메탄올의 알콕사이드로 대체하는 것을 제외하고 실시예 79, 단계 3과 유사한 방식으로 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-(에탄설포닐)벤젠을 제조하였다. 실시예 163, 단계 3의 표제 화합물 및 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-(에탄설포닐)벤젠을 실시예 89, 단계 2와 유사한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.83(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.56(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.43(s, 1 H), 7.65(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02-3.90(m, 2 H), 3.43(s, 3 H), 3.29-3.23(m, 2 H), 2.49-2.44(m, 4 H), 1.61-1.50(m, 4 H), 1.15-1.08(m, 5 H), 0.53-0.51(m, 2 H), 0.29-0.27(m, 2 H). LCMS: 402.0(M+H)+
실시예 220: N-[2-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-4-메틸설포닐페닐]사이클로프로판카복사미드
Figure 112016047441483-pct00546
실시예 89, 단계 2와 유사한 방식으로 2-브로모-4-메탄설포닐아닐린을 실시예 89, 단계 1의 표제 화합물에 커플링시켰다. 수득된 생성물을 THF 중의 디이소프로필에틸아민을 사용하여 사이클로프로판카보닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.38(s, 1 H), 8.34(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.23(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.96(d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.53 - 7.64(m, 3 H), 6.94(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.59(s, 3 H), 3.25(m, 3 H), 1.64(brs, 1 H), 0.52 - 0.75(m, 4 H). LCMS: 397.0(M+1) +
실시예 221: N-[2-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-4-메틸설포닐페닐]프로판아미드
Figure 112016047441483-pct00547
사이클로프로판카보닐 클로라이드를 프로파노일 클로라이드로 대체하는 것을 제외하고 실시예 220과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.70(d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.57(d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.04(dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.88(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.55-7.65(m, 2 H), 7.19(s, 1 H), 7.01-7.20(m, 2 H), 3.67(s, 3 H), 3.11(s, 3 H), 2.00-2.21(m, 2 H), 0.93(t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS: 385.0(M+1) +
실시예 222: N-[2-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-4-메틸설포닐페닐]아세트아미드
Figure 112016047441483-pct00548
사이클로프로판카보닐 클로라이드를 아세틸 클로라이드로 대체하는 것을 제외하고 실시예 220과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.67(d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.51(d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.03(dd, J=2.0, 6.8 Hz, 1 H), 7.86(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.62-7.67(m, 1 H), 7.57-7.62(m, 1 H), 7.36(s, 1 H), 7.16(s, 1 H),7.07-7.10(m, 1 H), 3.54(s, 3 H), 3.10(s, 3 H), 1.96(s, 3 H). LCMS: 371.0(M+1) +
실시예 223: 4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00549
실시예 194의 설포닐 화합물을 실시예 163에 기재된 바와 같이 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.89(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.51(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.10(s, 1 H), 6.69(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.62(s, 3 H), 3.04-3.02(m, 5 H), 2.67-2.62(m, 2 H), 2.26-2.24(m, 2 H), 1.78-1.76(m, 2 H), 1.75-1.74(m, 2 H), 1.05-1.02(m, 1 H), 0.58-0.54(m, 2 H), 0.23-0.21(m, 2 H). LCMS: 387.0(M+H)+
실시예 224: 8-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-6-메틸-2-(1-메틸피라졸-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
단계 1: 에틸 4-메틸-2-(1-메틸피라졸-4-일)피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112016047441483-pct00550
디옥산(15 mL) 및 H2O(3 mL) 중의 에틸 2-클로로-4-메틸피리미딘-5-카복실레이트(1.0 g, 5.0 mmol), 1-메틸-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.24 g, 6.0 mmol), K3PO4(3.18 mg, 15.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(100 mg)를 120℃에서 18시간 동안 N2하에 가열하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 3:1 → 1:1)로 표제 화합물(72 mg, 수율: 32.0%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.08(s, 1 H), 8.22(s, 1 H), 8.15(s, 1 H), 4.40(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.98(s, 3 H), 2.82(s, 3 H),1.42(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 247.1(M+1) +.
단계 2: 에틸 4-[(E)-2-(디메틸아미노)에테닐]-2-(1-메틸피라졸-4-일)피리미딘-5-카복실레이트 및 에틸 2-(1-메틸피라졸-4-일)-4-[(E)-2-피롤리딘-1-일에테닐]피리미딘-5-카복실레이트
Figure 112016047441483-pct00551
및
Figure 112016047441483-pct00552
단계 1로부터의 표제 화합물(800 mg, 3.22 mmol), DMF-DMA(15.0 mL) 및 피롤리딘(3.0 mL)을 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. EA로 추출 후처리하여 표제 화합물의 혼합물(500 mg, LCMS에 의하면 ~70:30)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 328.1(M+1) +.
단계 3: 6-메틸-2-(1-메틸피라졸-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
Figure 112016047441483-pct00553
단계 2로부터의 표제 화합물의 혼합물(500 mg)을 에탄올성 메틸아민(15 mL, EtOH 중의 30% CH3NH2)으로 처리하고, 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 농축 후, 수득된 고체를 헥산(10 mL)으로 분쇄하고, 수집하여 표제 화합물(220 mg, 55.0%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.57(s, 1 H), 8.27(s, 1 H), 8.21(s, 1 H), 7.46(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.59(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.00(s, 3 H), 3.61(s, 3 H). LCMS: 242.0(M+1) +.
단계 4: 8-브로모-6-메틸-2-(1-메틸피라졸-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
Figure 112016047441483-pct00554
HOAc(15 mL) 중의 단계 3으로부터의 표제 화합물(220 mg, 0.912 mmol) 및 Br2(146 mg, 0.912 mmol)를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(150 mL)을 가하고, 수득된 고체를 수집하고, DCM:PE=10:1(10 mL)로 분쇄하여 표제 화합물(200 mg, 수율: 69.0%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.54(s, 1 H), 8.33(s, 1 H), 8.27(s, 1 H), 7.77(s, 1 H), 4.01(s, 3 H), 3.62(s, 3 H).
단계 5: 8-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-6-메틸-2-(1-메틸피라졸-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
Figure 112016047441483-pct00555
디옥산(4 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 단계 4의 표제 화합물(200 mg, 0.627 mmol), 실시예 90, 단계 1의 표제 화합물(266 mg, 0.752 mmol), K3PO4(400 mg, 1.881 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(10 mg)를 70℃에서 18시간 동안 N2 하에 가열하였다. 분취용 HPLC 후, 표제 화합물(104.5 mg, 35.8%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.64(s, 1 H), 8.24-8.18(m, 2 H), 8.07(s, 1 H), 7.96(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.77(s, 1 H), 7.10(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.95(s, 3 H), 3.91(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.68(s, 3 H), 3.12(s, 3 H), 1.13-1.01(m, 1 H), 0.54-0.44(m, 2 H), 0.21-0.14(m, 1 H). LCMS: 466.1(M+1) +
실시예 225: 8-(5-에틸설포닐-2-프로폭시페닐)-6-메틸-2-(1-메틸피라졸-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
단계 1: 2-브로모-4-에틸설포닐-1-프로폭시벤젠
Figure 112016047441483-pct00556
THF(10 mL) 중의 n-프로판올(224 mg, 3.74 mmol) 용액에 NaH(112 mg, 2.80 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 0℃에서 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2-브로모-4-(에탄설포닐)-1-플루오로벤젠(500 mg, 1.87 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(10 mL)를 가한 후, EA 추출 후처리로 표제 화합물(300 mg, 수율: 52.3%)을 수득하고, 이를 직접 사용하였다.
단계 2: 2-(5-에틸설포닐-2-프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112016047441483-pct00557
디옥산(5 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(300 mg, 0.98 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(622 mg, 2.45 mmol), KOAc(288 mg, 2.94 mmol), Pd2(dba)3(92 mg, 0.10 mmol), 및 X-Phos(62 mg, 0.13 mmol)를 Ar으로 정화하고, 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. CH2Cl2 추출 후처리 및 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 20:1~5:1)로 표제 화합물(200 mg, 수율: 57.7%)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.13(s, 1 H), 7.91(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.95(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.02(t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.13(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.89(q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.36-1.25(m, 15 H), 1.12(t, J = 6.8 Hz, 3 H). LCMS: 272.9(M+1)+.
단계 3: 8-(5-에틸설포닐-2-프로폭시페닐)-6-메틸-2-(1-메틸피라졸-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
Figure 112016047441483-pct00558
디옥산(8 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물(60 mg, 0.17 mmol), 실시예 224, 단계 4의 표제 화합물(64 mg, 0.20 mmol), K3PO4(108 mg, 0.51 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(15 mg, 0.02 mmol)를 N2로 정화하고, 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. CH2Cl2 추출 후처리 및 분취용 HPLC로 표제 화합물(66.11 mg, 수율: 83.3%)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.64(s, 1 H), 8.19(s, 1 H), 8.12(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.06(s, 1 H), 7.96(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.70(s, 1 H), 7.15(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.03-3.95(m, 5 H), 3.67(s, 3 H), 3.20(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.67-1.60(m, 2 H), 1.36(t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.81(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 468.2(M+1)+
실시예 226: 8-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-6-메틸-2-(1-메틸피라졸-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
Figure 112016047441483-pct00559
단계 1에서 n-프로판올을 사이클로프로필메탄올로 대체하는 것을 제외하고 실시예 225와 유사한 방식으로 표제 화합물을 3 단계로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.64(s, 1 H), 8.22(s, 1 H), 8.17(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.07(s, 1 H), 7.92(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.77(s, 1 H), 7.10(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.96(s, 3 H), 3.90(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.68(s, 3 H), 3.17(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.33(t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.08-1.06(m, 1 H), 0.52-0.47(m, 2 H), 0.21-0.17(m, 2 H). LCMS: 480.2(M+H)+
실시예 227: 8-(2-에톡시-5-에틸설포닐페닐)-6-메틸-2-(1-메틸피라졸-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
Figure 112016047441483-pct00560
단계 1에서 n-프로판올을 에탄올로 대체하는 것을 제외하고 실시예 225와 유사한 방식으로 표제 화합물을 3 단계로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.64(s, 1 H), 8.19(s, 1 H), 8.10(s, 1 H), 8.06(s, 1 H), 7.94(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.69(s, 1 H), 7.13(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.13(q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.95(s, 3 H), 3.67(s, 3 H), 3.17(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.34(t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.81(t, J = 6.8 Hz, 3 H). LCMS: 454.1(M+H)+
실시예 228: 8-(2-에톡시-5-에틸설포닐페닐)-6-메틸-2-(1-메틸피라졸-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
Figure 112016047441483-pct00561
(클로로메틸)사이클로프로판을 1-클로로프로판으로 대체하는 것을 제외하고실시예 46, 단계 1과 유사한 방식으로 2-브로모-4-메틸설포닐-1-프로폭시벤젠을 제조하고, 이 수득된 조성물을 사용하여 실시예 225, 단계 2와 유사한 방식으로 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸설포닐-2-프로폭시페닐)-1,3,2-디옥사보롤란을 제조한 다음, 이를 사용하여 실시예 225, 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.64(s, 1 H), 8.19(s, 1 H), 8.16(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.07(s, 1 H), 7.99(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.70(s, 1 H), 7.14(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.01(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.96(s, 3 H), 3.68(s, 3 H), 3.12(s, 3 H), 1.67-1.61(m, 2 H), 0.78(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 454.1(M+H)+
실시예 229: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00562
DMF(0.2 mL) 중의 실시예 102의 표제 화합물(56 mg, 0.13 mmol)을 NaH(오일 중의 60% 분산액, 6 mg, 0.16 mmol)로 처리하였다. 약 15분 후, 요오드화메틸(0.012 mL, 0.2 mmol)을 가하였다. 완전한 반응 후, 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물(55mg, 0.13 mmol)을 크림색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.96 - 2.17(s, 3 H) 2.98(s, 3 H) 3.25(s, 3 H) 3.49(s, 3 H) 6.82(d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.21 - 7.40(m, 3 H) 7.40 - 7.54(m, 2 H) 7.59(s, 1 H) 7.82(d, J=2.53 Hz, 1 H) LCMS(M+H)+ 435
실시예 230: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]-N-(옥세탄-3-일)메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00563
DMF(0.9 mL) 중의 실시예 102의 표제 화합물(46 mg, 0.11 mmol), Cs2CO3(150 mg, 0.46 mmol), KI(10 mg, 0.06 mmol) 및 옥세탄-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(30 mg, 0.13 mmol)에 130℃에서 2시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 추가의 옥세탄-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(65 mg, 0.29 mmol) 및 Cs2CO3(126 mg, 0.39 mmol)를 가하고, 130℃에서 추가 2시간 동안 마이크로파 조사를 재개하였다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(EA)로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 0.04 mmol)을 크림색 고체로서 38% 수율로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03(s, 3 H) 2.98(s, 3 H) 3.50(s, 3 H) 4.41(t, J=6.82 Hz, 2 H) 4.58(t, J=6.95 Hz, 2 H) 5.30(quin, J=7.01 Hz, 1 H) 6.83(d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.06 - 7.20(m, 1 H) 7.22 - 7.35(m, 2 H) 7.39(d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.43 - 7.57(m, 1 H) 7.60(s, 1 H) 7.83(d, J=2.27 Hz, 1 H). LCMS(M+H)+ 477
실시예 231: 8-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-6-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
단계 1: 6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
Figure 112016047441483-pct00564
N2하에, 무수 EtOH(90 mL) 중의 에틸 3-옥소부타노에이트(40.12 g, 0.31mol) 및 1,3,5-트리아진(25.00 g, 0.31 mol)을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, EtONa(8.39 g, 0.12 mol)를 가하고, 80℃에서 18시간 동안 계속 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(300 mL)을 가하고, 농축 HCl(50 mL)로 산성화시켜 침전물을 수득하고, 이를 수집하고, 차가운 아세톤(20 mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(1.20 g, 수율: 2.6%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.92(brs, 1 H), 9.41(s, 1 H), 9.32(s, 1 H), 7.72(dd, J1=7.6 Hz, J2=6.4 Hz, 1 H), 6.57(d, J=7.6 Hz, 1 H).
단계 2: 8-브로모-6H-피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
Figure 112016047441483-pct00565
DMF(20 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(200 mg, 1.36 mmol)에 NBS(242 mg, 1.36 mmol)를 0℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 아세톤(20 mL)으로 처리하였다. 수득된 고체를 수집하여 표제 화합물(220 mg, 수율: 71.6%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.25(brs, 1 H), 9.46(s, 1 H), 9.42(s, H), 8.12(d, J=6.0 Hz, 1 H).
단계 3: 8-브로모-6-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
Figure 112016047441483-pct00566
수소화나트륨(21 mg, 0.53 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)을 DMF(10 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물(100 mg, 0.44 mmol)에 0℃에서 가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, MeI(126 mg, 0.88 mmol)를 가하고, 0℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. EA로 추출 후처리 후, 표제 화합물(80 mg, 수율: 75.3%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.47(s, 1 H), 9.46(s, 1 H), 8.53(s, 1 H), 3.54(s, 3 H). LCMS: 240.0, 242.0(M+H) +.
단계 4: 8-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-6-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
Figure 112016047441483-pct00567
디옥산(4 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중의 단계 3의 표제 화합물(100 mg, 0.42 mmol), 실시예 90, 단계 1의 표제 화합물(147 mg, 0.42 mmol), Pd(dppf)Cl2(62 mg, 0.08 mmol), K3PO4(221 mg, 1.04 mmol)을 N2로 정화하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 다음, CH2Cl2 추출 후처리, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 2:1~0:1) 및 분취용 HPLC로 표제 화합물(54.57 mg, 수율: 34.2%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.54(s, 1 H), 9.30(s, 1 H), 8.18(s, 1 H), 7.93(dd, J1=8.8 Hz, J2=2.4 Hz, 1 H), 7.85(d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.31(d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.91(d, J=6.8 Hz, 2 H), 3.61(s, 3 H), 3.20(s, 3 H), 0.94-0.92(m, 1 H), 0.35-0.30(m, 2 H), 0.10-0.06(m, 2 H). LCMS: 386.0(M+H) +
실시예 232: 8-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-6-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
Figure 112016047441483-pct00568
실시예 226에서 제조된 바와 같은 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 231, 단계 4와 유사한 방식으로 231, 단계 3의 표제 화합물과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.54(s, 1 H), 9.30(s, 1 H), 8.17(s, 1 H), 7.88(dd, J1=8.8 Hz, J2=2.4 Hz, 1 H), 7.80(d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.31(d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.92(d, J=6.8 Hz, 2 H), 3.61(s, 3 H), 3.27(q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.14(t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.94-0.93(m, 1 H), 0.34-0.32(m, 2 H), 0.10-0.08(m, 2 H). LCMS: 400.0(M+H) +
실시예 233: 8-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸설포닐페닐]-6-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
단계 1: 8-(2-플루오로-5-메틸설포닐페닐)-6-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
Figure 112016047441483-pct00569
실시예 225, 단계 1의 표제 화합물을 2-브로모-1-플루오로-4-메틸설포닐벤젠으로 대체하고, 실시예 225, 단계 2와 유사한 방식으로 2-(2-플루오로-5-메틸설포닐페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 전환시킨 다음, 실시예 231, 단계 4와 유사한 방식으로 실시예 231, 단계 3의 표제 화합물과 반응시켰다. LCMS: 333.9(M+H) +.
단계 2: 8-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸설포닐페닐]-6-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
Figure 112016047441483-pct00570
DMSO(2 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물(60 mg, 미정제), 2,4-디플루오로페놀(35 mg, 0.27 mmol) 및 Cs2CO3(176 mg, 0.54 mmol)을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. EA 추출 후처리 및 분취용 HPLC로 표제 화합물(10.04 mg, 수율: 2 단계 동안 13.6%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.73(s, 1 H), 9.34(s, 1 H), 8.02(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.92(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.72(s, 1 H), 7.19-7.17(m, 1 H), 6.97-6.89(m, 3 H), 3.72(s, 3 H), 3.12(s, 3 H). LCMS: 444.1(M+H) +
실시예 234: 8-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-에틸설포닐페닐]-6-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
단계 1: 1-(2-브로모-4-에틸설포닐페녹시)-2,4-디플루오로벤젠
Figure 112016047441483-pct00571
DMSO(5 mL) 중의 2-브로모-1-플루오로-4-에틸설포닐벤젠(130 mg, 0.49 mmol), 2,4-디플루오로페놀(78 mg, 0.60 mmol) 및 Cs2CO3(478 mg, 1.47 mmol)을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. EA 추출 후처리로 표제 화합물(150 mg, 수율: 80.5%)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.18(d, J = 2.0 Hz, 1 H), δ 7.75(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.22-7.16(m, 1 H), 7.06-6.95(m, 2 H), 6.80(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.16(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.33(t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 395.8(M+NH4) +.
단계 2: 2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-에틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112016047441483-pct00572
실시예 225, 단계 1의 표제 화합물을 단계 1의 표제 화합물로 대체하고, 실시예 225, 단계 2와 유사한 방식으로 반응시켰다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.11(d, J = 2.8 Hz, 1 H), δ 7.95(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.55-7.50(m, 1 H), 7.29-7.23(m, 1 H), 7.16-7.12(m, 1 H), 6.99(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.32(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.26(s, 12 H), 1.12(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 342.8(M+H)(유리 보론산) +
단계 3: 8-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-에틸설포닐페닐]-6-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-5-온
Figure 112016047441483-pct00573
실시예 225, 단계 2의 표제 화합물을 단계 2의 표제 화합물로 대체하고, 실시예 224, 단계 4의 표제 화합물을 실시예 231, 단계 3의 표제 화합물로 대체하고, 실시예 225, 단계 3과 유사한 방식으로 반응시켰다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.60(s, 1 H), 9.27(s, 1 H), 8.12(s, 1 H), 8.02(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.94(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.32-7.25(m, 1 H), 7.15-7.09(m, 1 H), 7.03-6.97(m, 2 H), 3.70(s, 3 H), 3.27(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.30(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 458.0(M+H) +
실시예 235: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-온
단계 1: 5-브로모-7H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-온
Figure 112016047441483-pct00574
HOAc(3 mL) 중의 5-브로모-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진(제WO 2011/112766호(Borchardt))(500 mg, 2.18 mmol) 용액에 HCl(1 N, 5.00 mL)을 가하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하고, 농축시켜 표제 화합물(400 mg, 수율: 85%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제없이 계속 사용하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.78(s, 1 H), 9.25(s, 1 H), 7.25(d, J = 6.0 Hz, 1 H). LCMS: 214.9(M+H)+
단계 2: 5-브로모-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-온
Figure 112016047441483-pct00575
DMF(4 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(400 mg, 1.86 mmol) 용액에 0℃에서 N2하에 NaH(149 mg, 3.72 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 나누어 가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 요오드화메틸(792 mg, 5.58 mmol)을 가하였다. 20℃에서 5시간 동안 교반한 후, 물을 가하였다. 메틸렌 클로라이드:2-프로판올(10:1) 추출 후처리로 표제 화합물(200 mg, 수율: 47%)을 담황색 고체로서 수득하고, 이를 정제없이 계속 사용하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.26(s, 1 H), 7.60(s, 1 H), 3.42(s, 3 H). LCMS: 228.9(M+H)+
단계 3: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-온
Figure 112016047441483-pct00576
디옥산(2 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물(40 mg, 0.175 mmol), 실시예 90, 단계 1의 표제 화합물(62 mg, 0.175 mmol), K3PO4(93 mg, 0.438 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(13 mg, 0.018 mmol)를 N2로 정화하고, 70℃에서 2시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:4) 후, 분취용 HPLC로 표제 화합물(31.89 mg, 수율: 48.6%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.91(s, 1 H), 8.06(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.96(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.43-7.04(m, 2 H), 4.04(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.52(s, 3 H), 3.23(s, 3 H), 0.99-0.96(m, 1 H), 0.41-0.36(m, 2 H), 0.23-0.20(m, 2 H). LCMS: 375.0(M+H)+
실시예 236: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메틸-8-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-5-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00577
디옥산(2 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 실시예 235, 단계 2의 표제 화합물(40 mg, 0.175 mmol), N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄설폰아미드(77 mg, 0.175 mmol), K3PO4(93 mg, 0.438 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(13 mg, 0.018 mmol)를 N2로 정화시키고, 70℃에서 2시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 분취용 HPLC로 표제 화합물(38.75 mg, 수율: 49.3%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.60(s, 1 H), 7.64(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.45(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 7.10-7.05(m, 1 H), 6.99-6.88(m, 3 H), 6.74(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.67(s, 3 H), 3.18(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 462.0(M+H)+
실시예 237: 7-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-5-메틸-[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-4-온
단계 1: 3-니트로-4-하이드록시-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00578
DMF(5 mL) 중의 4-하이드록시-3-니트로-1H-피리딘-2-온(300 mg, 1.9 mmol)에 NaH(176 mg, 4.4 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 0℃에서 N2하에 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, DMF(5 mL) 중의 CH3I(272 mg, 1.9 mmol)를 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 가하고, 1N HCl로 pH를 ~3로 조절하고, EA 추출 후처리로 잔여물을 수득하고, 이를 MeOH(0.5 ml):EA(10 mL):PE(5 mL)로 분쇄하였다. 여과 후, 분쇄물을 증발시켜 표제 화합물(300 mg, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ: 7.75(d, J=7.2Hz, 1 H), 6.17(d, J=7.2Hz, 1 H) 3.54(s, 3 H). LCMS: 171.0(M+1)+
단계 2: 1-메틸-3-니트로-4-페닐메톡시피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00579
CH3CN(15mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(300 mg, 1.7 mmol)에 K2CO3(726 mg, 5.2 mmol)를 25℃에서 N2하에 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드(450 mg, 2.6 mmol)를 가하고, 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. CH2Cl2 추출 후처리 후, 잔여물을 PE:EA(3:1)로 분쇄하여 표제 화합물(250 mg, 54%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ: 7.43-7.29(m, 6 H), 6.12(d, J=7.2 Hz, 1 H), 5.27(s, 2H), 3.57(s, 3 H). LCMS: 261.0(M+1)+
단계 3: 3-아미노-4-하이드록시-1-메틸피리딘-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112016047441483-pct00580
MeOH(50 mL)/EtOH(50 mL)/DMF(10 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물(2.00 g, 7.69 mmol, 1.00 당량)에 Pd-C(10%, 0.2 g)를 N2하에 가하였다. 현탁액을 H2로 3회 정화하고, 벌룬(balloon)하에 5시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 메탄올 중의 무수 HCl(10 mL, 1.25 M)를 가하였다. 농축시켜 잔여물을 수득하고, 이를 메탄올 중의 HCl로 2회 처리하였다. 휘발성 성분을 증발시키고, DCM(30 mL)/헥산(30 mL)으로 분쇄하여 건조 후, 표제 화합물(1.29 g, 7.30 mmol, 수율: 95%)을 분홍색 HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.45-8.02(br, 3H), 7.64(d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.27(d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.43(s, 3H). LCMS: 163.0(M+Na)+
단계 4: 5-메틸-[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-4-온
Figure 112016047441483-pct00581
트리에틸 오르토포르메이트(10 mL) 중의 단계 3의 표제 화합물(500 mg, 2.8 mmol)을 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 55℃에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 수율: 30%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.99(s, 1 H), 7.36(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.60(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.69(s, 3 H).
단계 5: 7-브로모-5-메틸-[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-4-온
Figure 112016047441483-pct00582
CH3CN(5 mL) 중의 단계 4의 표제 화합물(100 mg, 0.7 mmol)에 NBS(154 mg, 0.8 mmol)를 20℃에서 가하였다. 2시간 후, 혼합물을 진공하에 45℃에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 5:1~2:1)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 수율: 45%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.04(s, 1 H), 7.52(s, 1 H), 3.69(s, 3 H).
단계 6: 7-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-5-메틸-[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-4-온
Figure 112016047441483-pct00583
디옥산(2 mL) 및 H2O(0.4 mL) 중의 단계 5의 표제 화합물(60 mg, 0.3 mmol)을 15℃에서 N2하에 30분 동안 교반하였다. Pd(dppf)Cl2(19 mg, 0.026 mmol), 실시예 90, 단계 1의 표제 화합물(120 mg, 0.3 mmol) 및 K3PO4(166 mg, 0.8 mmol)를 15℃에서 N2하에 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실리카겔 크로마토그래피(EA) 및 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(20.63 mg, 20%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.03(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.02(s, 1 H), 7.96(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.09(d, J=8.4 Hz, 1 H), 3.96(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.76(s, 3 H), 3.1(s, 3 H), 1.18(m, 1 H), 0.60(m, 2 H), 0.30(m, 2 H). LCMS: 375.1(M+H)+
실시예 238: 7-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2,5-디메틸-[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-4-온
Figure 112016047441483-pct00584
트리에틸 오르토포르메이트를 트리에틸 오르토아세테이트로 대체하는 것을 제외하고 실시예 237, 단계 4-6과 유사한 방식으로, 실시예 237, 단계 3의 표제 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.25(q, J=4.72 Hz, 2 H) 0.48(q, J=5.89 Hz, 2 H) 1.11(m, 1 H) 2.54(s, 3 H) 3.21(s, 3 H) 3.60(s, 3 H) 4.00(d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.34(d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.88 - 7.98(m, 3 H). LCMS: 389(M+H)+
실시예 239: 5-메틸-7-[5-(메틸설포닐메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-4-온
Figure 112016047441483-pct00585
실시예 237, 단계 5의 표제 화합물 및 실시예 370, 단계 1의 표제 화합물을 실시예 237, 단계 6과 유사한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.00(s, 1H), 7.62(s, 1 H), 7.60(s, 1 H), 7.47(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.02(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.42(q, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.28(s, 2 H), 3.74(s, 3 H), 2.87(s, 3 H). LCMS: 417.0(M+H)+
실시예 240: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-메틸-4-옥소-[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00586
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄설폰아미드를 실시예 122, 단계 1의 표제 화합물 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 실시예 208, 단계 5와 유사한 방식으로 제조하고, 실시예 237, 단계 5의 표제 화합물과 실시예 237, 단계 6과 유사한 방식으로 반응시켰다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67(s, 1 H), 7.48(d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.22(dd, J1=8.8 Hz, J2=2.4 Hz, 1 H), 7.18(m, 1 H), 7.03(m, 1 H), 6.84(m, 2 H), 3.74(s, 3 H), 3.17(q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.43(t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS: 462.1(M+H)+
실시예 241: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(2,5-디메틸-4-옥소-[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-7-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00587
실시예 238에서 제조된 7-브로모-2,5-디메틸-[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-4-온 및 실시예 240에서 제조된 N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄설폰아미드를 실시예 237, 단계 6과 유사하게 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23(t, J=6.95 Hz, 3 H) 2.45(s, 3 H) 3.13(d, J=7.83 Hz, 2 H) 3.58(s, 3 H) 6.95(d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.03 - 7.30(m, 3 H) 7.30 - 7.48(m, 2 H) 7.91(s, 1 H) 9.86(s, 1 H). LCMS: 476(M+H)+
실시예 242: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸피리딘-2-온
단계 1: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-3-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00588
디옥산(30 mL) 및 물(5 mL) 중의 5-브로모-3-메틸-1H-피리딘-2-온(950 mg, 5.05 mmol), 실시예 90, 단계 1의 표제 화합물(2.93 g, 5.95 mmol), Pd(dppf)Cl2(365 mg, 0.5 mmol) 및 K3PO4(2.14 g, 10.1 mmol)를 N2로 정화하고, 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:DCM:EA = 3:0:1 → 0:1:3)로 불순한 표제 화합물(990 mg)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 12.57(brs, 1 H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.82(s, 1 H), 7.65(s, 1 H), 7.03(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.96(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.07(s, 3 H), 2.24(s, 3 H), 1.40-1.25(m, 1 H), 0.67-0.65(m, 2 H), 0.37-0.36(m, 2 H). LCMS: 334.1(M+1) +
단계 2: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00589
DMF(2 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(80 mg), K2CO3(77 mg, 0.56 mmol) 브로모메틸사이클로프로판(62 mg, 0.46 mmol)을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. EA 추출 후처리 및 분취용 HPLC로 표제 화합물(17 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.85-7.83(m, 2 H), 7.67(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.53(s, 1 H), 7.03(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.95(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.89(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.07(s, 3 H), 2.23(s, 3 H), 1.34-1.26(m, 2 H), 0.68-0.65(m, 2 H), 0.65-0.61(m, 2 H), 0.44-0.43(m, 2 H), 0.38-0.37(m, 2 H). LCMS: 388.2(M+1) +
실시예 243: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-3-메틸-1-(2-메틸프로필)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00590
브로모메틸사이클로프로판을 1-브로모-2-메틸프로판으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 242, 단계 2와 유사한 방식으로 실시예 242, 단계 1로부터의 표제 화합물을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.85-7.82(m, 2 H), 7.56(s, 1 H), 7.53(s, 1 H), 7.03(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.94(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.83(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.07(s, 3 H), 2.30-2.26(m, 1 H), 2.23(s, 3 H), 1.28-1.27(m, 1 H), 1.00(s, 3 H), 0.98(s, 3 H), 0.69-0.65(m, 2 H), 0.38-0.35(m, 2 H). LCMS: 390.2(M+1) +
실시예 244: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00591
브로모메틸사이클로프로판을 1-브로모-2-메톡시에탄으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 242, 단계 2와 유사한 방식으로 실시예 242, 단계 1로부터의 표제 화합물을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.86-7.83(m, 2 H), 7.65(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.59(s, 1 H), 7.03(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.22(t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.96(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.74(t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.34(s, 3 H), 3.07(s, 3 H), 2.23(s, 3 H), 1.30-1.27(m, 1 H), 0.70-0.66(m, 2 H), 0.40-0.36(m, 2 H). LCMS: 392.2(M+1) +
실시예 245: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-3-메틸-1-(옥세탄-3-일메틸)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00592
수소화나트륨(42 mg, 1.04 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)을 무수 DMF(4 mL) 중의 실시예 242, 단계 1로부터의 표제 화합물(80 mg)에 가하였다. 1시간 후, 옥세탄-3-일메틸 메탄설포네이트(173 mg, 1.04 mmol)를 가하고, 18시간 동안 교반하였다. 1 M HCl로부터 EA 추출 후처리하고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(24.0 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.85(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.82(s, 1 H), 7.62(s, 1 H), 7.51(s, 1 H), 7.03(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.83(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.57(t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.30(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.95(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.62-3.56(m, 1 H), 3.07(s, 3 H), 2.21(s, 3 H), 1.32-1.27(m, 1 H), 0.72-0.68(m, 2 H), 0.40-0.36(m, 2 H). LCMS: 404.1(M+1) +
실시예 246: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-3-메틸-1-(1,3-옥사졸-4-일메틸)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00593
옥세탄-3-일메틸 메탄설포네이트를 1,3-옥사졸-4-일메틸 메탄설포네이트로 대체하는 것을 제외하고 실시예 245와 유사한 방식으로 실시예 242, 단계 1로부터의 표제 화합물을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.82(s, 5 H), 7.52(s, 1 H), 7.01(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.11(s, 2 H), 3.94(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.06(s, 3 H), 2.21(s, 3 H), 1.27-1.24(m, 1 H), 0.68-0.65(m, 2 H), 0.37-0.36(m, 2 H). LCMS: 415.1(M+1) +
실시예 247: N-[3-[1-(사이클로프로필메틸)-5-메틸-6-옥소피리딘-3-일]-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00594
5-브로모-3-메틸-1H-피리딘-2-온을 브로모메틸사이클로프로판으로 N-알킬화시켜 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸피리딘-2-온을 수득하였다. 디옥산(8 mL)/물(1 mL) 중의 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸피리딘-2-온(100 mg, 0.41 mmol), [2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐아미노)페닐]보론산(217 mg, 0.5 mol), K3PO4(263 mg, 1.24 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(30 mg, 41.3 umol)를 N2으로 정화시켜 70-80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 분취용 HPLC로 표제 화합물(56.0 mg, 28.6% 수율)을 암적색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.74(s, 1 H), 7.61(s, 1 H), 7.28(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.10-7.15(m, 1 H), 6.92-7.00(m, 2 H), 6.82-6.89(m, 1 H), 6.80(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.71(br. s., 1 H), 3.93(d, J=7.2 Hz, 3 H), 3.12-3.21(m, 2 H), 2.24(s, 3 H), 1.42(t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.22-1.33(m, 1 H), 0.57-0.67(m, 2 H), 0.36-0.43(m, 2 H). LCMS: 475.1(M+1) +
실시예 248: N-[4-[1-(사이클로프로필메틸)-5-메틸-6-옥소피리딘-3-일]-5-(2,4-디플루오로페녹시)피리미딘-2-일]메탄설폰아미드
단계 1: 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00595
탄산칼륨(1.32 g, 9.57 mmol)을 DMF(6 mL) 중의 5-브로모-3-메틸-2-하이드록시피리딘(600 mg, 3.19 mmol) 및 브로모메틸사이클로프로판(861 mg, 6.38 mmol)에 가하였다. 70℃에서 3시간 동안 가열한 후, EA 추출 후처리 및 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 30:1~10:1)로 표제 화합물(510 mg, 수율: 66.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ: 7.39(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.26(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.77(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.15(s, 3 H), 0.65-0.60(m, 2 H), 0.40-0.37(m, 2 H). LCMS: 242.1; 244.1(M+H)+
단계 2: 1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00596
디옥산(9 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(480 mg, 1.98 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.01 g, 3.96 mmol), KOAc(582 mg, 5.94 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(146 mg, 0.20 mmol)를 N2로 정화하고, 70℃에서 8시간 동안 가열하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 30:1~10:1) 후, 표제 화합물(415 mg, 1H NMR에서 ~70% 순도, 수율: 55.1%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ: 7.69(s, 1 H), 7.49(s, 1 H), 3.82(d, J= 6.8 Hz, 2 H), 2.14(s, 3 H), 1.32(s, 12 H), 1.27-1.1.16(m, 1 H), 0.61-0.56(m, 2 H), 0.42-0.39(m, 2 H). LCMS: 290.3(M+H)+
단계 3: 1-(사이클로프로필메틸)-5-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸설포닐피리미딘-4-일]-3-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00597
디옥산(6 mL) 중의 실시예 149, 단계 3의 표제 화합물(200 mg, 0.62 mmol), 단계 2의 표제 화합물(250 mg, 0.69 mmol, 70% 순도), Pd(dppf)Cl2(88 mg, 0.12 mmol) 및 K3PO4(3 M, 0.6 mL)를 N2로 정화하고, 70℃로 4시간 동안 가열하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 3:1~1:1) 후, 표제 화합물(220 mg, 수율: 78.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.45(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.25(s, 1 H), 8.16(s, 1 H), 7.24-7.22(m, 1 H), 7.12-7.10(m, 1 H), 7.10-7.03(m, 1 H), 3.92(d, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.38(s, 3 H), 2.26(s, 3 H), 1.27-1.21(m, 1 H), 0.65-0.60(m, 2 H), 0.42-0.38(m, 2 H). LCMS: 448.1(M+H)+
단계 4: N-[4-[1-(사이클로프로필메틸)-5-메틸-6-옥소피리딘-3-일]-5-(2,4-디플루오로페녹시)피리미딘-2-일]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00598
DMF(2 mL) 중의 메탄설폰아미드(68 mg, 0.71 mmol), NaH(28 mg, 0.7 mmol, 미네랄 오일 중의 60%) 및 단계 3으로부터의 표제 화합물(80 mg, 0.18 mmol)을 실시예 152, 단계 6과 유사한 방식으로 반응시켜 표제 화합물(45.00 mg, 수율: 54.4%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.81(s, 1 H), 8.60(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.14(s, 1 H), 8.12(s, 1 H), 7.05-6.98(m, 2 H), 6.91-6.89(m, 1 H), 3.87(d, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.45(s, 3 H), 2.23(s, 3 H), 1.25-1.22(m, 1 H), 0.64-0.59(m, 2 H), 0.40-0.37(m, 2 H). LCMS: 463.1(M+H)+
실시예 249: N-[4-[1-(사이클로프로필메틸)-5-메틸-6-옥소피리딘-3-일]-5-(2,4-디플루오로페녹시)피리미딘-2-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00599
실시예 248, 단계 4와 유사한 방식으로 실시예 248, 단계 3의 표제 화합물을 MeSO2NH2 대신에 EtSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.09(s, 1 H), 8.60(s, 1 H), 8.16(s, 1 H), 8.11(s, 1 H), 7.04-6.96(m, 2 H), 6.91-6.89(m, 1 H), 3.87(d, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.64(q, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.22(s, 3 H), 1.44(t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.25-1.23(m, 1 H), 0.62-0.60(m, 2 H), 0.38-0.37(m, 2 H). LCMS: 477.2(M+H)+
실시예 250: 1-(사이클로프로필메틸)-5-[6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(메틸설포닐메틸)-4-옥소사이클로헥사-1,5-디엔-1-일]-3-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00600
실시예 248, 단계 2로부터의 표제 화합물을 실시예 381, 단계 4의 표제 화합물와 실시예 248, 단계 3과 유사한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.47(s, 1 H), 7.41(s, 1 H), 7.37(s, 1 H), 7.18-7.16(m, 1 H), 7.04-7.02(m, 1 H), 7.01-6.98(m, 1 H), 5.69(s, 1 H), 5.17(s, 2 H), 3.86(d, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.99(s, 3 H), 2.20(s, 3 H), 1.28-1.27(m, 1 H), 0.65-0.60(m, 2 H), 0.42-0.39(m, 2 H). LCMS: 477.1(M+H) +
실시예 251: 1-사이클로프로필-5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-3-메틸피리딘-2-온
단계 1: 5-브로모-1-사이클로프로필-3-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00601
실온에서, NBS(63 mg, 0.35 mmol)를 CH3CN(0.7 mL) 중의 1-사이클로프로필-3-메틸피리딘-2-온(참조: Racine, et. al. Chemical Communications 2013, 49, 67, 7412-7414)(53 mg, 0.36 mmol)에 가하였다. 1시간 후, 포화, 수성 NaHCO3으로부터 EA 추출 후처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 정량 수율로 수득하였다.
단계 2: 1-사이클로프로필-5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-3-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00602
단계 1의 표제 화합물을 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 실시예 224, 단계 5와 유사한 방식으로 반응시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 40-75% EA)로 표제 화합물(31 mg, 0.08 mmol, 42%)을 황갈색 폼으로서 수득하고, 이는 방치 후, 유리질로 변하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.36-0.42(m, 2 H) 0.60 - 0.75(m, 2 H) 0.81 - 1.02(m, 1 H, 부분적으로 가려짐) 1.05 - 1.37(m, 7 H, 부분적으로 가려짐) 2.22(s, 3 H) 3.12(q, J=7.41 Hz, 2 H) 3.43(br. s., 1 H) 3.94(d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.01(d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.45 - 7.53(m, 1 H) 7.62(br. s., 1 H) 7.72 - 7.83(m, 2 H). LCMS: 388(M+1) +
실시예 252: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
단계 1: 4-브로모-6H-푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00603
DMF(30 mL) 중의 6H-푸로[2,3-c]피리딘-7-온(1.0 g, 7.4 mmol) 혼합물을 0℃에서 NBS(1.32 g, 7.4 mmol)으로 동일한 3 부분으로 나누어 처리하였다. 수득된 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 물(100 mL)로 처리하고, EtOAc(30 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(PE/EtOAc = 3:1)의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 38%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.92(s, 1H), 8.23(s, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.47(s, 1 H), 6.88(m, 1 H), 6.88(s, 1 H).
단계 2: 4-브로모-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00604
DMF(5 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(500 mg, 2.3 mmol)의 0℃에서 교반된 용액에 NaH(68 mg, 2.81 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 요오드화메틸(400 mg, 2.8 mmol)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(수성 30 mL)로 처리하고, EtOAc(30 mL × 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(PE/EtOAc = 10:1)의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(500 mg, 94%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.78(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.30(s, 1 H), 6.70(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.66(s, 3 H). LCMS(M+H)+ = 229.
단계 3: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00605
디옥산/H2O(10 mL/2.5 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물(150 mg, 0.66 mmol), 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(336 mg, 1.0 mmol), NaHCO3(167 mg, 1.99 mmol), Pd(dppf)Cl2(35 mg, 0.048 mmol) 혼합물에 아르곤을 5분 동안 발포하였다. 밀봉된 바이알을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(30 mL)로 처리하고, 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(63 mg, 25%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.90-7.86(m, 2 H), 7.75(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.31(s, 1 H), 7.09(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.57(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.95(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.74(s, 3 H), 3.18-3.12(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.34(t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.16-1.15(m, 1 H), 0.61-0.55(m, 2 H), 0.31-0.27(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 388.
실시예 253: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(6-메틸-7-옥소푸로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00606
2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄설폰아미드로 처리하여, 표제 화합물을 실시예 252, 단계 3과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.74(s, 1 H) 7.38(m, 2 H) 7.15(m, 1 H) 6.93-9.92(m, 2 H) 6.82-6.76(m, 3 H) 6.44(s, 1 H) 3.72(s, 3 H) 3.19-3.16(q, J = 7.2 Hz, 2 H) 1.45(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS(M+H)+ = 461.
실시예 254: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00607
디옥산/H2O(2.2 mL/200 uL) 중의 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(115 mg, 0.33 mmol), 4-브로모-6-메틸-6H,7H-푸로[2,3-c]피리딘-7-온(75 mg, 0.33 mmol), K3PO4(175 mg, 0.83 mmol), Pd(dppf)Cl2(24 mg, 10%) 혼합물에 질소를 5분 동안 발포하였다. 밀봉된 바이알을 70℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과하고; 셀라이트 플러그를 EtOAc(15 mL)로 세척하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 갈색 잔여물을 수득하였다. 수득된 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 374.
실시예 255: N-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소푸로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
단계 1: 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-니트로벤젠
Figure 112016047441483-pct00608
THF 중의 사이클로프로필 메탄올(441 uL, 5.5 mmol)의 0℃에서 질소 대기하에 교반된 0.2 M 용액을 KOtBu(579 mg, 5.2 mmol)으로 동일한 2 부분으로 나누어 처리하였다. 5분 후, 빙조를 제거하고; 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 빙조에 다시 담그고 0℃에서 냉각하였다. THF(3 mL) 중의 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠(1 g, 4.5 mmol) 용액을 적가하였다. 20분 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 × 50 ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 헥산 중의 EtOAc(5 → 50%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.07 g, 88%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)아닐린
Figure 112016047441483-pct00609
THF(6.5 mL), 물(2.5 mL) 및 에탄올(6.5 mL) 중에 현탁된 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-니트로벤젠(1.07 g, 3.9 mmol), 염화암모늄(421 mg, 7.8 mmol), 및 철 분말(1.1 g, 20 mmol) 혼합물을 마이크로파 조사(정상)를 사용하여 3시간 동안 95℃에서 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과하고; 셀라이트 플러그를 MeOH(~10 mL)로 세척하였다. 수득된 여과물을 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 EtOAc(50 ml)로 희석하고, 포화 비카보네이트 용액(수성)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(939 mg, 90%)을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 계속 사용하였다. LCMS(M+H)+ = 242.
단계 3: N-[3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)페닐]에탄-1-설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00610
에틸설포닐 클로라이드(233 uL, 2.4 mmol)를 DCM(4 mL) 중의 3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)아닐린(520 mg, 2.2 mmol) 및 피리딘(520 uL, 6.5 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 질소하에 가하였다. 혼합물을 실온이 되도록 두고 12시간 동안 교반한 후, 이를 1N HCl(15 mL)로 처리하고, DCM(3 × 15 mL)로 추출하고; 배합된 유기 추출물을 포화 비카보네이트 용액(수성)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 헥산 중의 EtOAc(10 → 100%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(711 mg, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 335.
단계 4: N-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄-1-설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00611
N-[3-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)페닐]에탄-1-설폰아미드(711 mg, 2.1 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.1 g, 4.3 mmol), KOAc(470 mg, 4.8 mmol), Pd2(dba)3(59 mg. 3%), 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(62 mg, 10%) 혼합물을 무수 디옥산(14 mL) 중에 현탁시켰다. 교반된 혼합물을 캡핑하고 배출구로서 오일 버블러(oil bubbler)를 사용하여 질소로 6분 동안 정화하였다. 질소 유입구 및 배출구를 제거한 후, 캡핑된 플라스크를 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 약 35℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과하고; 셀라이트 플러그를 EtOAc(75 mL)로 세척하였다. 여과물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하고; 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 황갈색 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 헥산 중의 EtOAc(5 → 100%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(527 mg, 65%)을 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 382.
단계 5: N-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-(6-메틸-7-옥소푸로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00612
디옥산(2.2 mL) 및 H2O(200 uL) 중의 N-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄-1-설폰아미드(138 mg, 0.38 mmol), 4-브로모-6-메틸-6H,7H-푸로[2,3-c]피리딘-7-온(75 mg, 0.33 mmol), K3PO4(175 mg, 0.83 mmol), Pd(dppf)Cl2(24 mg, 10%) 혼합물에 질소를 5분 동안 발포하였다. 밀봉된 바이알을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과한 다음, 셀라이트 플러그를 EtOAc(15 mL)로 세척하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 황갈색 잔여물을 수득하였다. 수득된 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(21 mg, 16%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.15 - 0.28(m, 2 H) 0.35 - 0.52(m, 2 H) 0.95 - 1.13(m, 1 H) 1.14 - 1.26(m, 3 H) 2.98 - 3.09(m, 2 H) 3.57 - 3.65(m, 3 H) 3.77 - 3.87(m, 2 H) 7.04 - 7.22(m, 3 H) 7.55 - 7.64(m, 1 H) 8.05 - 8.17(m, 1 H) 9.49 - 9.57(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 403.
실시예 256: N-[6-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(6-메틸-7-옥소푸로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-일]에탄설폰아미드
단계 1: 3-브로모-2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-니트로피리딘
Figure 112016047441483-pct00613
NMP(20 ml) 중의 3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘(2.4 g, 10 mmol) 및 2,4-디플루오로페놀(1 mL, 11 mmol) 용액을 탄산세슘(3.9 g, 12 mmol)으로 처리하였다. 수득된 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(100 ml)로 처리하고, EtOAc(3 × 50 ml)로 추출하고; 배합된 유기 추출물을 포화 비카보네이트 용액(수성)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 황색 고체로서 수득하였다. 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 5에서 30%로의 EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기(2 g, 59%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 332.
단계 2: 5-브로모-6-(2,4-디플루오로페녹시)피리딘-3-아민
Figure 112016047441483-pct00614
THF(10 mL), 물(3 mL) 및 에탄올(10 mL) 중에 현탁된 3-브로모-2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-니트로피리딘(1.9 g, 5.9 mmol), 염화암모늄(637 mg, 11.8 mmol), 및 철 분말(1.65 g, 30 mmol) 혼합물을 마이크로파 조사(정상)를 사용하여 5시간 동안 90℃로 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과하고; 셀라이트 플러그를 따뜻한(50℃) MeOH(~50 mL)로 세척하였다. 수득된 여과물을 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 EtOAc(100 ml)로 희석하고, 포화 비카보네이트 용액(수성)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(824 mg, 46%)을 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 302.
단계 3: 6-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민
Figure 112016047441483-pct00615
5-브로모-6-(2,4-디플루오로페녹시)피리딘-3-아민(400 mg, 1.33 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(675 mg, 2.7 mmol), KOAc(325 mg, 3.3 mmol), Pd2(dba)3(36 mg, 3%), 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(38 mg, 10%) 혼합물을 디옥산(9 mL)에 현탁시켰다. 교반된 반응 혼합물을 캡핑하고, 배출구로서 오일 버블러를 사용하여 질소로 5 내지 7분 동안 정화하였다. 질소 유입구 및 배출구를 제거한 후, 캡핑된 바이알을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과하고; 셀라이트 플러그를 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여과물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하고; 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 황갈색 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 헥산 중의 EtOAc 구배(20-70%)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(163 mg, 35%)을 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 349.
단계 4: N-[6-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00616
에틸설포닐 클로라이드(50 uL, 52 mmol)를 0℃에서 질소하에 DCM(2.4 mL) 중의 6-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민(163 mg, 0.5 mmol) 및 피리딘(113 uL)의 교반된 용액에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 12시간 동안 교반한 후, 이를 물(15 mL)로 처리하고, DCM(3 × 15 mL)로 추출하고; 배합된 유기 추출물을 포화 비카보네이트 용액(수성)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 DCM 중의 EtOAc(0 → 100%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(181 mg, 88%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 441.
단계 5: N-[6-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(6-메틸-7-옥소푸로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00617
디옥산/H2O(2.2 mL/200 uL) 중의 N-[6-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]에탄설폰아미드(145 mg, 0.38 mmol), 4-브로모-6-메틸-6H,7H-푸로[2,3-c]피리딘-7-온(75 mg, 0.33 mmol), K3PO4(175 mg, 0.83 mmol), Pd(dppf)Cl2(24 mg, 10%) 혼합물에 질소를 5분 동안 발포하였다. 밀봉된 바이알을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과한 후, 플러그를 EtOAc(15 mL)로 세척하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 황갈색 잔여물을 수득하였다. 수득된 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.28(m, 3 H) 3.10 - 3.21(m, 2 H) 3.59 - 3.65(m, 3 H) 6.85 - 6.95(m, 1 H) 7.07 - 7.19(m, 1 H) 7.35 - 7.51(m, 2 H) 7.73 - 7.79(m, 1 H) 7.80 - 7.85(m, 1 H) 7.90 - 7.97(m, 1 H) 8.14 - 8.20(m, 1 H) 9.78 - 10.09(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 461.
실시예 257: N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(6-메틸-7-옥소푸로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-일]에탄설폰아미드
단계 1: 3-브로모-2-(사이클로프로필메톡시)-5-니트로피리딘
Figure 112016047441483-pct00618
THF(50 ml) 중의 3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘(2.4 g, 10 mmol) 및 사이클로프로필메탄올(970 uL, 12 mmol) 용액을 KOtBu(3.3 g, 15 mmol)로 처리하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(150 ml)로 처리하고, EtOAc(3 × 50 ml)로 추출하고; 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 황색 고체로서 수득하였다. 고체를 헥산 중의 EtOAc(5 → 30%) 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 274.
단계 2: 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-아민
Figure 112016047441483-pct00619
THF(6.2 mL), 물(2.3 mL) 및 에탄올(6.2 mL) 중에 현탁된 3-브로모-2-(사이클로프로필메톡시)-5-니트로피리딘(1 g, 3.7 mmol), 염화암모늄(600 mg, 11.1 mmol), 및 철 분말(1.05 g, 19 mmol) 혼합물을 마이크로파 조사(정상)를 사용하여 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과하고; 셀라이트 플러그를 따뜻한(50℃) MeOH(50 mL)로 세척하였다. 수득된 여과물을 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 EtOAc(100 ml)로 희석하고, 포화 비카보네이트 용액(수성)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(539 mg, 60%)을 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 244.
단계 3: N-[5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00620
에틸설포닐 클로라이드(170 uL, 1.8 mmol)를 DCM(4.5 mL) 중의 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-아민(440 mg, 1.8 mmol) 및 피리딘(725 uL)의 교반된 용액에 0℃에서 질소하에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 12시간 동안 교반한 후, 이를 1N HCl(15 mL)로 처리하고, DCM(3 × 15 mL)로 추출하고; 배합된 유기 추출물을 포화 비카보네이트 용액(수성)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 DCM 중의 EtOAc(0 → 100%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(181 mg, 88%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 336.
단계 4: N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00621
N-[5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]에탄설폰아미드(150 mg, 0.45 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(285 mg, 1.13 mmol), KOAc(132 mg, 1.35 mmol), 및 Pd(dppf)2(Cl)2(33 mg, 10%) 혼합물을 무수 디옥산(5 mL) 중에 현탁시켰다. 교반된 반응 혼합물을 캡핑하고, 배출구로 오일 버블러를 사용하여 질소로 5분 동안 정화하였다. 질소 유입구 및 배출구를 제거한 후, 캡핑된 바이알을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과하고; 셀라이트 플러그를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 물로 처리하고 분리하고; 수성층을 EtOAC(3 × 25 mL)로 세척한 후, 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 어두운 황갈색 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 헥산 중의 EtOAc 5에서 70%로의 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(112 mg, 65%)을 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 383.
단계 5: N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(6-메틸-7-옥소푸로[2,3-c]피리딘-4-일)피리딘-3-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00622
디옥산/H2O(1 mL/100 uL) 중의 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]에탄설폰아미드(145 mg, 0.38 mmol), 4-브로모-6-메틸-6H,7H-푸로[2,3-c]피리딘-7-온(25 mg, 0.11 mmol), K3PO4(58 mg, 0.28 mmol), Pd(dppf)Cl2(8 mg, 10%) 혼합물에 질소를 5분 동안 발포하였다. 밀봉된 바이알을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과하고; 셀라이트 플러그를 EtOAc(15 mL)로 세척하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하고; 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 황갈색 잔여물을 수득하였다. 수득된 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(21 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.23 - 0.32(m, 2 H) 0.41 - 0.52(m, 2 H) 1.08 - 1.19(m, 1 H) 1.20 - 1.29(m, 3 H) 3.05 - 3.16(m, 2 H) 3.58 - 3.63(m, 3 H) 3.64 - 3.66(m, 1 H) 4.08 - 4.17(m, 2 H) 6.72 - 6.82(m, 1 H) 7.58 - 7.65(m, 1 H) 7.67 - 7.73(m, 1 H) 7.95 - 8.06(m, 1 H) 8.10 - 8.18(m, 1 H) 9.41 - 9.86(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 404.
실시예 258: 6-메틸-4-[5-(메틸설포닐메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]푸로[2,3-c]피리딘-7-온
단계 1: 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00623
디옥산(5 mL) 중의 4-브로모-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온(200 mg, 0.88 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(447 mg, 1.76 mmol), KOAc(259 mg, 2.64 mmol), Pd2(dba)3(82 mg, 0.09 mmol), X-Phos(52 mg, 0.11 mmol) 용액에 질소를 5분 동안 발포한 다음, 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(30 mL)로 처리하고, 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 20:1~5:1)로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 54%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.73(s, 1 H) 7.62(s, 1 H) 7.01(s, 1 H) 3.68(s, 3 H) 1.35(s, 12 H). LCMS(M+H)+ = 276.
단계 2: 6-메틸-4-[5-(메틸설포닐메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00624
디옥산/H2O(2 mL/1 mL) 중의 2-브로모-4-(메틸설포닐메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠(100 mg, 0.29 mmol), 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸로[2,3-c]피리딘-7-온(96 mg, 0.35 mmol), K3PO4(184 mg, 0.87 mmol), Pd(dppf)Cl2(22 mg, 10%) 혼합물에 질소를 5분 동안 발포하였다. 밀봉된 바이알을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과하고; 셀라이트 플러그를 EtOAc(15 mL)로 세척하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하고; 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 33%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.76(d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.53(d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.41-7.38(m, 1 H) 7.37(s, 1 H) 7.02(d, J = 8.4, 1 H) 6.72(d, J = 2.0 Hz, 2 H) 4.37(q, J = 8.0 Hz, 2 H) 4.27(s, 2 H) 3.73(s, 3 H) 2.89(s, 3 H). LCMS(M+H)+ = 416.
실시예 259: 4-[3-(사이클로프로필메톡시)-6-메틸설포닐피리딘-2-일]-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00625
디옥산(5 mL) 중의 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸로[2,3-c]피리딘-7-온(50 mg, 0.18 mmol), 3-(사이클로프로필메톡시)-2-요오도-6-메틸설포닐피리딘(53 mg, 0.15 mmol), K3PO4(114 mg, 0.54 mmol), Pd(dppf)Cl2(13 mg, 0.018 mmol) 혼합물에 질소를 5분 동안 발포한 다음, 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(30 mL)로 처리하고, 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 수율: 52%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.42(s, 1 H) 8.10(s, 1 H) 7.81(d, J = 1.6 Hz, 1 H) 7.51(s, 1 H) 6.66(d, J = 1.6 Hz, 1 H) 4.08(d, J = 7.6 Hz, 2 H) 3.77(s, 3 H) 3.26(s, 3 H) 1.26-1.19(m, 1 H) 0.68-0.63(m, 2 H) 0.37-0.33(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 375.
실시예 260: 2-클로로-4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
단계 1: 2-클로로-7-메톡시푸로[2,3-c]피리딘
Figure 112016047441483-pct00626
-78℃에서 질소 대기하에 교반된 THF 중의 7-메톡시푸로[2,3-c]피리딘(250 mg, 1.7 mmol)의 0.13 M 용액을 n-BuLi(헥산 중의 1.6M, 450 uL, 5.2 mmol) 적가로 30초 동안 처리하였다. 혼합물을 7 내지 10분의 기간 동안 -15℃로 점진적으로 가열하였다. -15℃에서 1시간 후, 혼합물을 -65℃로 냉각하고, THF 중의 헥사클로로에탄(473 mg, 2 mmol)의 0.26 M 용액을 3분 동안 적가하여 처리하였다. -65℃에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이를 물(5 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 × 15 ml)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 헥산 중의 EtOAc(5 → 30%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(266 mg, 87%)을 호박색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.99 - 4.08(m, 3 H) 7.13(s, 1 H) 7.25(d, J=5.31 Hz, 1 H) 7.95(d, J=5.31 Hz, 1 H). LCMS(M+H)+ = 184.
단계 2: 2-클로로푸로[2,3-c]피리딘-7-올
Figure 112016047441483-pct00627
-0℃에서 질소 대기하에 교반된 DCM 중의 2-클로로-7-메톡시푸로[2,3-c]피리딘(263 mg, 1.4 mmol)의 0.25M 용액을 BBr3(DCM 중의 1 M, 4.3 mL, 4.3 mmol) 적가로 5분 동안 처리하였다. 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 이를 얼음 물에 붓고, DCM(3 × 15 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물, 염수로 세척하고(10 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 헥산 중의 EtOAc(15 → 75%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(115 mg, 47%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 170.
단계 3: 4-브로모-2-클로로푸로[2,3-c]피리딘-7-올
Figure 112016047441483-pct00628
어두운 곳에서 0℃에서 질소 대기하에 교반된 DMF 중의 2-클로로푸로[2,3-c]피리딘-7-올(113 mg, 0.7 mmol)의 0.15 M 용액을 NBS(120 mg, 0.7 mmol)으로 동일한 3 부분으로 나누어 처리하였다. 빙조를 제거하고; 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 티오설페이트(5 ml)의 10% 수성 용액으로 처리하고, EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물(15 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(헥산/EtOAc = 4:1) 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(145 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 249.
단계 4: 4-브로모-2-클로로-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00629
0℃에서 질소 대기하에 교반된 DMF 중의 4-브로모-2-클로로푸로[2,3-c]피리딘-7-올(143 mg, 0.6 mmol) 및 K2CO3(200 mg, 1.45 mmol)의 0.2 M 용액을 MeI(99 mg, 0.7 mmol)로 처리하였다. 빙조를 제거하고; 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL)로 처리하고, EtOAc(3 × 10 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물(15 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 EtOAc(10 → 100%) 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(113 mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 263.
단계 5: 2-클로로-4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00630
디옥산/H2O(700 uL/70 uL) 중의 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(33 mg, 0.09 mmol), 4-브로모-2-클로로-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온(25 mg, 0.09 mmol), K3PO4(50 mg, 0.24 mmol), Pd(dppf)Cl2(7 mg, 10%) 혼합물에 질소를 5분 동안 발포하였다. 밀봉된 바이알을 70℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과하고; 셀라이트 플러그를 EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하고; 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 황갈색 잔여물을 수득하였다. 수득된 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(27 mg, 69%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.23 - 0.34(m, 2 H) 0.44 - 0.55(m, 2 H) 1.00 - 1.13(m, 1 H) 3.19 - 3.24(m, 3 H) 3.61(s, 3 H) 3.94 - 4.05(m, 2 H) 6.82 - 6.89(m, 1 H) 7.10 - 7.16(m, 1 H) 7.26 - 7.35(m, 1 H) 7.70 - 7.78(m, 1 H) 7.87 - 7.94(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 409.
실시예 261: 2-플루오로-4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
단계 1: 2-플루오로-7-메톡시푸로[2,3-c]피리딘
Figure 112016047441483-pct00631
헥사클로로에탄을 N-플루오로벤젠설폰아미드로 대체하여, 실시예 260의 단계 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.01(s, 3 H) 6.46(m, 1 H) 7.25(d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.96(d, J=5.4 Hz, 1 H). LCMS(M+H)+ = 168.
단계 2: 2-플루오로푸로[2,3-c]피리딘-7-올
Figure 112016047441483-pct00632
2-클로로-7-메톡시푸로[2,3-c]피리딘을 2-플루오로-7-메톡시푸로[2,3-c]피리딘로 대체하여, 실시예 260의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 154.
단계 3: 4-브로모-2-플루오로푸로[2,3-c]피리딘-7-올
Figure 112016047441483-pct00633
2-클로로푸로[2,3-c]피리딘-7-올을 2-플루오로푸로[2,3-c]피리딘-7-올로 대체하여, 실시예 260의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 233.
단계 4: 4-브로모-2-플루오로-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00634
4-브로모-2-클로로푸로[2,3-c]피리딘-7-올을 4-브로모-2-플루오로푸로[2,3-c]피리딘-7-올로 대체하여, 실시예 260의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 247.
단계 5: 2-플루오로-4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00635
디옥산/H2O(830 uL/100 uL) 중의 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]에탄설폰아미드(31 mg, 0.08 mmol), 4-브로모-2-플루오로-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온(20 mg, 0.08 mmol), K3PO4(36 mg, 0.17 mmol), Pd(dppf)Cl2(6 mg, 8%) 혼합물에 질소를 10분 동안 발포하였다. 밀봉된 바이알을 67℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과하고; 셀라이트 플러그를 EtOAc(15 mL)로 세척하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하고; 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 황갈색 잔여물을 수득하였다. 수득된 잔여물을 DCM 중의 MeOH(0 → 2%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분획들을 배합하고, 진공하에 농축시켜 백색 고체(10 mg)를 수득하였다. 고체는 소량의 불순물[LCMS(M+H)+= 578]을 갖고; 따라서, 이를 MeOH(1mL) 및 1N NaOH(수성)(500 uL) 중에 희석시키고, prep-HPLC으로 정제하여 표제 화합물(6 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.28(m, 2 H) 0.43 - 0.58(m, 2 H) 0.56 - 0.58(m, 1 H) 1.24(m, 3 H) 3.09(m, 2 H) 3.60(s, 3 H) 4.12(m, 2 H) 6.16 - 6.34(m, 1 H) 7.52 - 7.72(m, 1 H) 7.77(s, 1 H) 7.90 - 8.14(m, 1 H) 9.37 - 10.62(bs, 1 H). LCMS(M+H)+ = 422.
실시예 262: N-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(6-메틸-7-옥소푸로[2,3-c]피리딘-4-일)피리미딘-2-일]메탄설폰아미드
단계 1: 4-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸설포닐피리미딘-4-일]-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00636
디옥산/H2O(4 mL/200 uL) 중의 4-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸설포닐피리미딘(155 mg, 0.48 mmol), 4-브로모-2-플루오로-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온(120 mg, 0.44 mmol), NaHCO3(92 mg, 1.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(32 mg, 10%) 혼합물에 질소를 7분 동안 발포하였다. 밀봉된 바이알을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 한정 시약의 완전한 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과하고; 셀라이트 플러그를 DCM로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 DCM 중의 EtOAc(10 → 100%) 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(151 mg, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 434.
단계 2: N-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(6-메틸-7-옥소푸로[2,3-c]피리딘-4-일)피리미딘-2-일]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00637
0℃에서 질소 대기하에 교반된 DMF(2 mL) 중의 메탄설폰아미드(61 mg, 0.65 mmol) 용액을 NaH(99 mg, 0.7 mmol)로 처리하였다. 빙조를 제거한 후, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 DMF(1 mL) 중의 4-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸설포닐피리미딘-4-일]-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온(70 mg, 0.16 mmol) 용액으로 처리하였다. 질소 유입구를 제거한 후, 캡핑된 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 힘차게 교반하고, 물(500 uL)로 처리하였다. 5분 후, 냉각된 혼합물을 1N HCl(aq)(1 mL)로 처리하였다. 수득된 현탁액을 여과하고; 필터 케이크를 추가의 1N HCl(aq)(1 mL) 및 이소프로필 에테르(5 mL)로 세척하여 표제 화합물(50 mg, 70%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34(s, 3 H) 3.60(s, 3 H) 7.06(m, 1 H) 7.28(m, 1 H) 7.49(m, 1 H) 7.80(s, 1 H) 8.23(s, 1 H) 8.43(m, 2 H) 11.50(bs, 1 H). LCMS(M+H)+ = 449.
실시예 263: N-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(6-메틸-7-옥소푸로[2,3-c]피리딘-4-일)피리미딘-2-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00638
메탄설폰아미드를 에탄설폰아미드로 대체하여, 표제 화합물(46 mg, 62%)을 실시예 262의 단계 2와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.27(m, 3 H) 3.43 - 3.57(m, 2 H) 3.57 - 3.67(s, 3 H) 7.00 - 7.13(m, 1 H) 7.20 - 7.37(m, 1 H) 7.41 - 7.54(m, 1 H) 7.72 - 7.87(m, 1 H) 8.15 - 8.28(m, 1 H) 8.30 - 8.49(m, 2 H) 11.25 - 11.48(bs, 1 H). LCMS(M+H)+ = 463.
실시예 264: N-[5-(사이클로프로필메톡시)-4-(6-메틸-7-옥소푸로[2,3-c]피리딘-4-일)피리미딘-2-일]에탄설폰아미드
단계 1: 4-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸설포닐피리미딘-4-일]-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00639
4-클로로-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸설포닐피리미딘을 4-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸설포닐피리미딘으로 대체하여, 실시예 262의 단계 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 376.
단계 2: N-[5-(사이클로프로필메톡시)-4-(6-메틸-7-옥소푸로[2,3-c]피리딘-4-일)피리미딘-2-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00640
메탄설폰아미드를 에탄설폰아미드로 대체하고 4-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸설포닐피리미딘-4-일]-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온을 4-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸설포닐피리미딘-4-일]-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온으로 대체하여, 실시예 262의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 405.
실시예 265: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-6-메틸-7-옥소티에노[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
단계 1: 메틸 4-브로모-6-메틸-7-옥소티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트
Figure 112016047441483-pct00641
0℃에서 DMF(6.6 mL) 중에서 질소 대기하에 교반된 메틸 4-브로모-7-하이드록시티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(300 mg, 1.04 mmol) 용액에 K2CO3(358 mg, 2.6 mmol)를 가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 요오드화메틸(177 mg, 1.3 mmol)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안, 50℃에서 2시간 동안, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(8 mL)로 처리하고, EtOAc(30 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 DCM 중의 EtOAc(10 → 100%) 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(284 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 303.
단계 2: 4-브로모-6-메틸-7-옥소티에노[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
Figure 112016047441483-pct00642
밀봉된 튜브를 사용하여, 실온에서 교반된 MeOH(6 mL) 중의 메틸 4-브로모-6-메틸-7-옥소티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(250 mg, 65 mmol) 용액을 메탄올(8 ml) 중의 2N NH3으로 처리하였다. 밀봉된 튜브를 45℃로 60시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각한 후, 수득된 현탁액을 여과하고; 필터 케이크를 차가운(0℃) MeOH(3 mL) 및 이소프로필 에테르(3 mL)로 세척하여 표제 화합물(215 mg, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 288.
단계 3: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-6-메틸-7-옥소티에노[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
Figure 112016047441483-pct00643
디옥산/H2O(1.6 mL/160 uL) 중의 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(77 mg, 0.22 mmol), 4-브로모-6-메틸-7-옥소티에노[2,3-c]피리딘-2-카복사미드(50 mg, 0.18 mmol), K3PO4(93 mg, 0.44 mmol), Pd(dppf)Cl2(13 mg, 10%) 혼합물에 질소를 5분 동안 발포하였다. 밀봉된 바이알을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과하고; 셀라이트 플러그를 EtOAc(15 mL)로 세척하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하고; 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 황갈색 잔여물을 수득하였다. 수득된 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.20(m, 2 H) 0.36(m, 2 H) 0.98(m, 1 H) 1.14(m, 3 H) 3.21 - 3.31(m, 2 H) 3.61(s, 3 H) 3.98(m, 2 H) 7.38(d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.65 - 7.75(m, 3 H) 7.78(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.91(dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 8.24(s, 1 H). LCMS(M+H)+ = 447.
실시예 266: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(에틸설포닐아미노)페닐]-6-메틸-7-옥소티에노[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
Figure 112016047441483-pct00644
2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 N-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄-1-설폰아미드로 대체하여, 실시예 265의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.09 - 0.19(m, 2 H) 0.27 - 0.39(m, 2 H) 0.86 - 1.02(m, 1 H) 1.18 - 1.27(m, 3 H) 2.97 - 3.09(m, 2 H) 3.59(s, 3 H) 3.77 - 3.86(m, 2 H) 7.07 - 7.16(m, 2 H) 7.21 - 7.27(m, 1 H) 7.53 - 7.58(m, 1 H) 7.61 - 7.67(m, 1 H) 7.67 - 7.72(m, 1 H) 8.19 - 8.30(m, 1 H) 9.46 - 9.60(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 462.
실시예 267: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-6-메틸-7-옥소티에노[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
Figure 112016047441483-pct00645
2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여, 실시예 265의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.11 - 0.26(m, 2 H) 0.27 - 0.41(m, 2 H) 0.89 - 1.05(m, 1 H) 3.21(s, 3 H) 3.61(s, 3 H) 3.91 - 4.04(m, 2 H) 7.34 - 7.41(m, 1 H) 7.63 - 7.76(m, 3 H) 7.81 - 7.88(m, 1 H) 7.92 - 7.99(m, 1 H) 8.21 - 8.29(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 433.
실시예 268: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-(에틸설포닐아미노)피리딘-3-일]-6-메틸-7-옥소티에노[2,3-c]피리딘-2-카복사미드
Figure 112016047441483-pct00646
2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]에탄설폰아미드로 대체하여, 실시예 265와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.17 - 0.35(m, 2 H) 0.39 - 0.57(m, 2 H) 1.23(m, 4 H) 3.00 - 3.17(m, 2 H) 3.60(s, 3 H) 4.01 - 4.26(m, 2 H) 6.11 - 6.40(m, 1 H) 7.52 - 7.69(m, 1 H) 7.74 - 7.84(m, 1 H) 7.94 - 8.09(m, 1 H) 9.14 - 10.31(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 463.
실시예 269: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(2,6-디메틸-7-옥소푸로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
단계 1: 7-메톡시-2-메틸푸로[2,3-c]피리딘
Figure 112016047441483-pct00647
아르곤 대기하에 교반된 THF(20 mL) 중의 7-메톡시푸로[2,3-c]피리딘(2.9 g, 19.6 mmol) 용액에 -78℃에서 n-BuLi(7.8 mL, 19.6 mmol)를 가하고; 혼합물을 -30℃ 빙조로 옮기고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고, MeI(4.2 g, 29.4 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭하고, DCM(50 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(30 mL × 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(3.2 g, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 계속 사용하였다. LCMS(M+H)+ = 164.
단계 2: 4-브로모-7-메톡시-2-메틸푸로[2,3-c]피리딘
Figure 112016047441483-pct00648
ACN(30 mL) 중의 7-메톡시-2-메틸푸로[2,3-c]피리딘(3.2 g, 19.6 mmol) 용액을 NBS(3.5 g, 19.7 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 이를 진공하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA = 30:1~5:1)로 정제하여 표제 화합물(3.0 g, 64%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 243.
단계 3: 4-브로모-2-메틸-6H-푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00649
0℃에서 질소 대기하에 교반된 DCM(30 mL) 중의 4-브로모-7-메톡시-2-메틸푸로[2,3-c]피리딘(3.0 g, 12.4 mmol) 혼합물에 BBr3(15.5 g, 62.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물(2.50 g, 88%)을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 즉시 사용하였다. LCMS(M+H)+ = 229.
단계 4: 4-브로모-2,6-디메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00650
4-브로모-6H,7H-푸로[2,3-c]피리딘-7-온을 4-브로모-2-메틸-6H-푸로[2,3-c]피리딘-7-온으로 대체하여, 실시예 252의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.26(s, 1 H), 6.32(s, 1 H), 3.64(s, 3 H), 2.49(s, 3 H). LCMS(M+H)+ = 243.
단계 5: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(2,6-디메틸-7-옥소푸로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00651
디옥산/물(4 mL/1 mL) 중의 4-브로모-2,6-디메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온(200 mg, 0.83 mol), N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄설폰아미드(364 mg, 0.99 mmol), Pd(dppf)Cl2(66 mg, 0.09 mmol), K3PO4(527 mg, 2.49 mmol) 혼합물에 아르곤을 5분 동안 발포하였다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, EtOAc(40 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(20 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(49 mg, 12%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.35-7.33(m, 2 H) 7.12(m, 1 H) 6.95-6.89(m, 2 H) 6.81(m, 2 H) 6.43(s, 1 H) 6.38(s, 1 H) 3.71(s, 3 H) 3.16(q, J = 7.2 Hz, 2 H) 2.47(s, 3 H) 1.43(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS(M+H)+ = 475.
실시예 270: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-2,6-디메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00652
N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄설폰아미드를 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여, 실시예 269의 단계 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.89(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H) 7.85(d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.34(s, 1 H) 7.09(d, J = 8.8 Hz, 1 H) 6.24(s, 1 H) 3.94(m, 2 H) 3.78(s, 3 H) 3.14(q, J = 7.2 Hz, 2 H) 2.48(s, 3 H) 1.32(t, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.18-1.16(m, 1 H) 0.64-0.59(m, 2 H) 0.32-0.28(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 402.
실시예 271: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-플루오로-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00653
N-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드를 N-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]메탄설폰아미드로 대체하여, 실시예 122와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.98 - 3.07(m, 3 H) 3.52 - 3.60(m, 3 H) 6.80 - 6.94(m, 1 H) 7.10(s, 1 H) 7.14 - 7.24(m, 2 H) 7.24 - 7.28(m, 1 H) 7.38 - 7.51(m, 1 H) 7.57 - 7.66(m, 1 H) 7.76 - 7.86(m, 1 H) 9.67 - 9.76(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 425.
실시예 272: 3-클로로-5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00654
3-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 3-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하고, 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-메탄설포닐벤젠을 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-에틸설포닐벤젠으로 대체하여, 실시예 119와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 382.
실시예 273: 5-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-메틸설포닐피리미딘-4-일]-1-메틸-3-프로판-2-일피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00655
표제 화합물을 3 단계로 제조하였다. 문헌[Malhotra, et. al. Organic Letters 2013, Vol. 15, No. 14, pp. 3698-3701(지원 정보, 화합물 4c 및 3a)]에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여, 이소프로필마그네슘 브로마이드를 사용하여 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2-온을 3-위치에서 알킬화시켜 5-브로모-1-메틸-3-프로판-2-일피리딘-2-온을 수득한 다음, 실시예 248, 단계 2에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란과 반응시켜 피나콜 에스테르, 1-메틸-3-프로판-2-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 수득하였다. 그 다음, 실시예 149, 단계 4의 피나콜 에스테르를 상기 피나콜 에스테르로 대체하고, 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 436.
실시예 274: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-3-플루오로-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00656
2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-메탄설포닐벤젠을 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-에틸설포닐벤젠으로 대체하여, 실시예 119와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 366.
실시예 275: 3-클로로-5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00657
3-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 3-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하고, 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-메탄설포닐벤젠을 N-(사이클로프로필메틸)-4-에틸설포닐-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로 대체하여, 실시예 119와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 381.
실시예 276: 5-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메탄설포닐메틸)페닐]-3-(2H3)메틸-1-메틸-1,2-디하이드로피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00658
3-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 3-(2H3)메틸-1-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온으로 대체하고, 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-메탄설포닐벤젠을 2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(메틸설포닐메틸)벤젠으로 대체하여, 실시예 119와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.93(s, 3 H) 3.49(s, 3 H) 4.42 - 4.52(m, 2 H) 6.81 - 6.89(m, 1 H) 7.04 - 7.16(m, 1 H) 7.20 - 7.29(m, 1 H) 7.30 - 7.35(m, 1 H) 7.43 - 7.51(m, 2 H) 7.53 - 7.57(m, 1 H) 7.75 - 7.82(m, 1 H) LCMS(M+H)+ = 423.
실시예 277: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[5-(2H3)메틸-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00659
N-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드를 N-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]메탄설폰아미드로 대체하고, 3-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 3-(2H3)메틸-1-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 122와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.98 - 3.05(m, 3 H) 3.44 - 3.50(m, 3 H) 6.84 - 6.92(m, 1 H) 7.01 - 7.18(m, 3 H) 7.21 - 7.26(m, 1 H) 7.38 - 7.47(m, 1 H) 7.47 - 7.51(m, 1 H) 7.73 - 7.79(m, 1 H) 9.61 - 9.78(bs, 1 H). LCMS(M+H)+ = 424.
실시예 278: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[5-(2H3)메틸-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일]페닐]에탄-1-설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00660
3-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 3-(2H3)메틸-1-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 122와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.25(m, 3 H) 3.05 - 3.16(m, 2 H) 3.45 - 3.49(m, 3 H) 6.85 - 6.92(m, 1 H) 6.99 - 7.20(m, 4 H) 7.23(m, 1 H) 7.38 - 7.46(m, 1 H) 7.46 - 7.50(m, 1 H) 7.71 - 7.79(m, 1 H) 9.60 - 9.85(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 438.
실시예 279: N-[3-(5-사이클로프로필-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00661
3-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 3-사이클로프로필-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하고, N-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드를 N-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]메탄설폰아미드로 대체하여, 실시예 122와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.46 - 0.54(m, 2 H) 0.77 - 0.88(m, 2 H) 1.93 - 2.07(m, 1 H) 2.98 - 3.05(m, 3 H) 3.44 - 3.51(m, 3 H) 6.89 - 6.95(m, 1 H) 7.00 - 7.12(m, 3 H) 7.13 - 7.19(m, 1 H) 7.21 - 7.25(m, 1 H) 7.39 - 7.48(m, 1 H) 7.71(s, 1 H) 9.56 - 9.82(bs, 1 H). LCMS(M+H)+ = 447.
실시예 280: 3-사이클로프로필-5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00662
3-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 3-사이클로프로필-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하고, 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-메탄설포닐벤젠을 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-에틸설포닐벤젠으로 대체하여, 실시예 119와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.33 - 0.41(m, 2 H) 0.55 - 0.61(m, 2 H) 0.63 - 0.69(m, 2 H) 0.83 - 0.91(m, 2 H) 1.07 - 1.14(m, 3 H) 1.19 - 1.25(m, 1 H) 2.01 - 2.12(m, 1 H) 3.23 - 3.30(m, 2 H) 3.52(s, 3 H) 3.92 - 4.00(m, 2 H) 7.22 - 7.29(m, 2 H) 7.70 - 7.80(m, 3 H). LCMS(M+H)+ = 388.
실시예 281: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(1-메틸-6-옥소-5-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00663
3-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 1-메틸-3-피롤리딘-1-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하고, N-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드를 N-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]메탄설폰아미드로 대체하여, 실시예 122와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 476.
실시예 282: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-1-메틸-3-피롤리딘-1-일피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00664
3-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 1-메틸-3-피롤리딘-1-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하고, 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-메탄설포닐벤젠을 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-에틸설포닐벤젠으로 대체하여, 실시예 119와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.33 - 0.40(m, 2 H) 0.53 - 0.61(m, 2 H) 1.08 - 1.14(m, 3 H) 1.20 - 1.29(m, 1 H) 1.81 - 1.90(m, 4 H) 3.23 - 3.30(m, 2 H) 3.35 - 3.35(m, 1 H) 3.35 - 3.40(m, 3 H) 3.48(s, 3 H) 3.94 - 4.03(m, 2 H) 6.60 - 6.66(m, 1 H) 7.21 - 7.28(m, 1 H) 7.31 - 7.38(m, 1 H) 7.68 - 7.79(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 417.
실시예 283: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-에티닐-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드
단계 1: 5-브로모-3-요오도-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00665
0℃에서 질소 대기하에 무수 DMF(120 mL) 중에 교반된 5-브로모-3-요오도-1H-피리딘-2-온(12.0 g, 40.01 mmol) 용액에 NaH(2.4 g, 60.02 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 요오도메탄(11.4 g, 80.03 mmol)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 물(200 mL)에 붓고; 수득된 침전물을 여과하고, 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(12 g, 95%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.01(d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.46(d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.60(s, 3 H). LCMS(M+H)+ = 315.
단계 2: 5-브로모-1-메틸-3-(2-트리메틸실릴에티닐)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00666
무수 THF(100 mL) 중의 5-브로모-3-요오도-1-메틸피리딘-2-온(8.0 g, 25.48 mmol), 에티닐트리메틸실란(2.7 g, 27.52 mmol), CuI(485 mg, 2.55 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(1.79 g, 2.55 mmol) 및 트리에틸아민(12.9 g, 127.4 mmol) 혼합물을 60℃로 질소 대기하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 실리카겔(PE:EA = 5:1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6 g, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.61(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.42(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.54(s, 3 H), 0.25(s, 9H). LCMS(M+H)+ = 285.
단계 3: 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(2-트리메틸실릴에티닐)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00667
무수 디옥산(200 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-3-(2-트리메틸실릴에티닐)피리딘-2-온(9.0 g, 31.67 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(20.1 g, 79.16 mmol), Pd2(dba)3(1.8 g, 3.17 mmol), X-Phos(1.5 g, 3.17 mmol) 및 KOAc(18.65 g, 189.99 mmol) 혼합물을 70℃에서 아르곤 대기하에 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔(PE:EA = 4:1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.5 g, 33%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.88(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.75(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.56(s, 3 H), 1.31(s, 12 H), 0.25(s, 9 H). LCMS(M+H)+ = 332 및 250.
단계 4: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(2-트리메틸실릴에티닐)피리딘-3-일]페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00668
디옥산(6 mL) 및 H2O(0.6 mL) 중의 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(2-트리메틸실릴에티닐)피리딘-2-온(200 mg, 0.6 mmol), N-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드(197 mg, 0.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(37 mg, 0.05 mmol) 및 K3PO4(267 mg, 1.26 mmol) 혼합물을 70℃에서 아르곤 대기하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후, 잔여물을 실리카겔(PE:EA = 2:1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 38%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.82(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.67(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.23(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.16-7.12(m, 1H), 6.99-6.91(m, 2 H), 6.87-6.83(m, 1 H), 6.78(m, 1 H), 6.65(s, 1 H), 3.61(s, 3 H), 3.14(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.42(t, J = 7.2 Hz, 3 H), 024(s, 9 H). LCMS(M+H)+ = 517.
단계 5: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-에티닐-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00669
EtOH(10 mL) 중의 N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(2-트리메틸실릴에티닐)피리딘-3-일]페닐]에탄설폰아미드(100 mg, 0.19 mmol) 혼합물에 K2CO3(157 mg, 1.14 mmol)을 가하였다. 반응을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, H2O(30 mL)에 붓고, DCM(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(48 mg, 56%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.90(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.69(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.26(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.14-7.11(m, 1 H), 7.01-6.94(m, 2 H), 6.89-6.86(m, 1 H), 6.77(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.55(s, 1 H), 3.67(s, 3 H), 3.34(s, 1 H), 3.14(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.42(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS(M+H)+ = 445.
실시예 284: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-3-에티닐-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00670
단계 4에서 N-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드를 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-에틸설포닐벤젠으로 대체하여, 실시예 283과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.93(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.84-7.81(m, 1 H), 7.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.03(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.96(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.66(s, 3 H), 3.35(s, 1 H), 3.13(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.32-1.27(m, 4 H), 0.71-0.67(m, 2 H), 0.40-0.37(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 372.
실시예 285: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-3-에티닐-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00671
단계 4에서 N-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드를 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-메틸설포닐벤젠으로 대체하여, 실시예 283과 표제 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ: 7.92(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.86(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.81(s, 1 H), 7.69(d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.04(d, J=8.4 Hz, 1 H), 3.96(d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.65(s, 3 H), 3.34(s, 1 H), 3.07(s, 3 H), 1.28-1.27(m, 1 H), 0.70-0.68(m, 2 H), 0.38-0.37(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 358.
실시예 286: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-에티닐-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00672
단계 4에서 N-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드를 N-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]메탄설폰아미드로 대체하여, 실시예 283과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.89(d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.69(d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.26-7.25(m, 1 H), 7.15-7.10(m, 1 H), 7.03-6.94(m, 2 H), 6.91-6.84(m, 1 H), 6.78(d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.45(s, 1 H), 3.66(s, 3 H), 3.35(s, 1 H), 3.04(s, 3 H). LCMS(M+H)+ = 431.
실시예 287: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-3-(디플루오로메톡시)-1-메틸피리딘-2-온
단계 1: 5-브로모-3-메톡시-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00673
0℃에서에서 교반된 DMF(100 mL) 중의 5-브로모-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온(5.00 g, 26.31 mmol) 용액에 NaH(2.16 g, 53.95 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 가하였다. 30분 후, 요오도메탄(9.33 g, 65.78 mmol)을 5분의 기간 동안 가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 이를 물(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(100 mL × 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(5.5 g, 96%)을 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 계속 사용하였다. LCMS(M+H)+ = 219.
단계 2: 5-브로모-3-하이드록시-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00674
0℃에서 교반된 DCM(100 mL) 중의 5-브로모-3-메톡시-1-메틸피리딘-2-온(5.60 g, 25.7 mmol) 용액에 BBr3(12.87 g, 51.4 mmol)를 가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후, MeOH(5 mL)로 켄칭시키고, 농축하여 거의 건조 상태에 이르게 하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3 g, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.49(s, 1 H), 6.80(s, 1 H), 3.44(s, 3 H). LCMS(M+H)+ = 205.
단계 3: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-3-하이드록시-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00675
디옥산(30 mL) 및 H2O(5 mL) 중의 5-브로모-3-하이드록시-1-메틸피리딘-2-온(1.00 g, 4.9 mmol), 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.80 g, 4.9 mmol) 혼합물에 K3PO4(3.12 g, 14.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(358 mg, 0.49 mmol)를 가하였다. 혼합물을 질소로 정화한 후, 혼합물을 90℃에서 마이크로파 조사하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과한 후, 여과물을 건조물로 농축시켰다. 수득된 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.9 g, 51%)을 보라색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.81(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.77(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.16-7.15(m, 2 H), 3.95(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.70(s, 3 H), 3.12(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.32-1.27(m, 4 H), 0.70-0.67(m, 2 H), 0.39-0.36(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 364.
단계 4: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-3-(디플루오로메톡시)-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00676
디옥산(4 mL) 중의 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-3-하이드록시-1-메틸피리딘-2-온(50 mg, 0.14 mmol), 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(252 mg, 1.65 mmol), K2CO3(70 mg, 0.51 mmol) 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(16 mg, 28%)을 연분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.84(m, 1 H) 7.77(d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.63(d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.49(d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.04(m, 1 H) 3.95(m, 2 H) 3.69(s, 3 H) 3.13(m, 3 H) 1.33-1.26(m, 4H) 0.72-0.67(m, 2H) 0.39-0.36(m, 2H). LCMS(M+H)+ = 414.
실시예 288: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00677
DMF(2 mL) 중의 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-3-하이드록시-1-메틸피리딘-2-온(50 mg, 0.14 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(33 mg, 0.14 mmol), Cs2CO3(134.48 mg, 0.42 mmol) 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(29 mg, 47%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.84(m, 1 H), 7.77(m, 1 H), 7.41(m, 2 H), 7.04(m, 1 H), 4.58(m, 2 H), 3.95(m, 2 H), 3.70(s, 3 H), 3.14(m, 2 H), 1.33-1.27(m, 4H), 0.72-0.69(m, 2H), 0.39-0.35(m, 2H). LCMS(M+H)+ = 446.
실시예 289: N-[3-[5-(디플루오로메톡시)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일]-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드
단계 1: 5-브로모-3-(디플루오로메톡시)-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00678
5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-3-하이드록시-1-메틸피리딘-2-온을 5-브로모-3-하이드록시-1-메틸피리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 287의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 255.
단계 2: N-[3-[5-(디플루오로메톡시)-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일]-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00679
디옥산(5 mL) 및 물(5 방울) 중의 5-브로모-3-(디플루오로메톡시)-1-메틸피리딘-2-온(50 mg, 0.20 mmol), N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄설폰아미드(88 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(11 mg) 및 K3PO4(85 mg, 0.40 mmol) 혼합물을 질소로 정화하고, 캡핑하고, 70℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과한 후, 여과물을 진공하에 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(13 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.53(m, 2 H) 7.25(m, 1 H) 7.05(m, 1 H) 7.12(m, 1 H) 7.02-6.97(m, 2H) 6.97-6.95(m, 1 H) 6.77(m, 1 H) 6.48(bs, 1 H) 3.67(s, 3 H) 3.15(q, J = 7.4 Hz, 2 H) 1.42(t, J = 7.4 Hz, 3 H). LCMS(M+H)+ = 487.
실시예 290: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]페닐]에탄설폰아미드
단계 1: 5-브로모-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00680
5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-3-하이드록시-1-메틸피리딘-2-온을 5-브로모-3-하이드록시-1-메틸피리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 288과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 287.
단계 2: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00681
디옥산(5 mL) 및 물(5 방울) 중의 5-브로모-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-온(50 mg, 0.18 mmol), N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄설폰아미드(79 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(11 mg) 및 K3PO4(76 mg, 0.36 mmol) 혼합물을 질소로 정화하고, 캡핑하고, 70℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과한 후, 여과물을 진공하에 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(11 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.39(m, 1 H) 7.32(m, 1 H) 7.25(d, J = 2.8 Hz, 1 H) 7.12(dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1 H) 6.99-6.93(m, 2 H) 6.88-6.83(m, 1 H) 6.79(d, J = 8.8 Hz, 1 H) 6.47(b.s., 1 H), 4.56(m, 2 H), 3.65(s, 3 H) 3.15(q, J = 7.2 Hz, 2 H) 1.42(t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS(M+H)+ = 519.
실시예 291: 3-(디플루오로메톡시)-5-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐메틸)페닐]-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00682
디옥산(5 mL) 및 물(5 방울) 중의 5-브로모-3-(디플루오로메톡시)-1-메틸피리딘-2-온(50 mg, 0.20 mmol), 2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(79 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(11 mg) 및 K3PO4(76 mg, 0.36 mmol) 혼합물을 질소로 정화하고, 캡핑하고, 70℃로 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과한 후, 여과물을 진공하에 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(21 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.62(d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.54(d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.40(d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.29(d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.09-6.96(m, 3 H) 6.93-6.88(m, 1H) 6.78(m, 1 H) 4.21(s, 2 H) 3.70(s, 3 H) 2.97(q, J = 7.6 Hz, 2 H) 1.43(t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS(M+H)+ = 486.
실시예 292: 5-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐메틸)페닐]-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00683
디옥산(5 mL) 및 물(5 방울) 중의 5-브로모-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-온(50 mg, 0.18 mmol), 2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(88 mg, 0.20 mmol), Pd(dppf)Cl2(11 mg) 및 K3PO4(85 mg, 0.40 mmol) 혼합물을 질소로 정화하고, 캡핑하고, 70℃로 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과한 후, 여과물을 진공하에 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(21 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.41(m, 2 H) 7.35(m, 1 H) 7.30(m, 1 H) 7.07-6.96(m, 2H) 6.92-6.87(m, 1 H) 6.80(m, 1 H), 4.51(m, 2 H) 4.21(s, 2 H) 3.69(s, 3 H) 2.97(m, 2 H) 1.44(m, 3 H). LCMS(M+H)+ = 518.
실시예 293: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-1-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)옥시피리딘-2-온
단계 1: 5-브로모-1-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)옥시피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00684
DMF 중의 5-브로모-3-클로로-1-메틸피리딘-2-온(124 mg, 0.56 mmol)의 0.3M 용액을 Cs2CO3(546 mg, 1.7 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 30초 동안 초음파 처리한 다음, 마이크로파 조사(정상)로 150분 동안 140℃로 가열하였다. 수득된 현탁액을 물로 희석하고, EtOAc(15 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 고체를 헥산 중의 EtOAc(5 → 60%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(33 mg, 19%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 285.
단계 2: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-1-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)옥시피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00685
디옥산(1.5 mL) 및 물(200 uL) 중의 5-브로모-1-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)옥시피리딘-2-온(30 mg, 0.11 mmol), 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(44 mg, 0.16 mmol), Pd(dppf)Cl2(8 mg) 및 K3PO4(57 mg, 0.26 mmol) 혼합물을 질소로 정화하고, 캡핑하고, 75℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 숏 베드를 통해 여과한 후, 여과물을 진공하에 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 78%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.12 - 0.36(m, 2 H) 0.46 - 0.61(m, 2 H) 0.99 - 1.17(m, 1 H) 3.14 - 3.23(m, 3 H) 3.55 - 3.60(m, 3 H) 3.75 - 3.83(m, 3 H) 3.88 - 3.96(m, 2 H) 7.18 - 7.32(m, 2 H) 7.32 - 7.40(m, 1 H) 7.68 - 7.91(m, 4 H). LCMS(M+H)+ = 430.
실시예 294: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-1-메틸-3-(1-프로판-2-일피라졸-4-일)옥시피리딘-2-온
단계 1: 1-프로판-2-일피라졸-4-올
Figure 112016047441483-pct00686
0℃에서 교반된 THF 중의 1-프로판-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(472 mg, 2 mmol)의 0.4 M 용액을 NaOH(1.6 mL, 4 mmol) 및 30% H2O2(수성)(453 μL, 4 mmol)의 2.5 M 수성 용액으로 처리하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 2N H2SO4의 첨가에 의하여 pH를 3으로 조절한 후, 혼합물을 DCM로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 고체를 헥산 중의 EtOAc(5 → 90%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(240 mg, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 127.
단계 2: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-3-요오도-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00687
0℃에서 교반된 DMF 중의 실시예 98로부터의 표제 화합물(264 mg, 0.8 mmol)의 0.2 M 용액을 N-요오도석신이미드(187 mg, 84 mmol)로 동일한 3 부분으로 나누어 처리하였다. 15분 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 나트륨 티오설페이트(수성)(5 mL)로 처리하고, EtOAc(20 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 미정제 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 DCM 중의 EtOAc(0 → 100%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(333 mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 460.
단계 3: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-1-메틸-3-(1-프로판-2-일피라졸-4-일)옥시피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00688
DMSO(1 mL) 중의 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-3-요오도-1-메틸피리딘-2-온(91 mg, 0.2 mmol), 1-프로판-2-일피라졸-4-올(45 mg, 0.36 mmol), CuI(4 mg, 10%), 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온(8 uL, 0.04 mmol) 및 K3PO4(85 mg, 0.4 mmol) 혼합물을 10분 동안 질소로 정화하고, 캡핑하고, 110℃로 13시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 숏 베드를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(36 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.18 - 0.26(m, 2 H) 0.44 - 0.53(m, 2 H) 1.03 - 1.10(m, 1 H) 1.37 - 1.43(m, 6 H) 3.17 - 3.21(m, 3 H) 3.54 - 3.61(m, 3 H) 3.87 - 3.93(m, 2 H) 4.33 - 4.46(m, 1 H) 7.20 - 7.25(m, 1 H) 7.25 - 7.28(m, 1 H) 7.33 - 7.36(m, 1 H) 7.70 - 7.74(m, 1 H) 7.76 - 7.85(m, 4 H). LCMS(M+H)+ = 458.
실시예 295: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-1-메틸-3-페녹시피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00689
1-프로판-2-일피라졸-4-올을 페놀로 대체하여, 실시예 294의 단계 3와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.23 - 0.30(m, 2 H) 0.41 - 0.50(m, 2 H) 1.05 - 1.16(m, 1 H) 3.17 - 3.22(m, 3 H) 3.54 - 3.61(m, 3 H) 3.88 - 3.97(m, 2 H) 6.95 - 7.01(m, 2 H) 7.04 - 7.11(m, 1 H) 7.21 - 7.27(m, 1 H) 7.30 - 7.37(m, 2 H) 7.49 - 7.54(m, 1 H) 7.77 - 7.83(m, 1 H) 7.83 - 7.92(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 426
실시예 296: N-[4-(1-부틸-5-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-5-(2,4-디플루오로페녹시)피리미딘-2-일]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00690
단계 1에서 브로모메틸사이클로프로판을 1-요오도부탄으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 248과 유사한 방식으로 표제 화합물을 4 단계로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.95(s, 1 H), 8.40(s, 1 H), 8.17(s, 1 H), 8.09(s, 1 H), 7.04-6.95(m, 2 H), 6.90-6.88(m, 1 H), 4.01(t, J= 6.8 Hz, 2 H), 3.45(s, 3 H), 2.22(s, 3 H), 1.75-1.72(m, 2 H), 1.39-1.33(m, 2 H), 0.93(t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 465.1(M+H)+
실시예 297: N-[4-(1-부틸-5-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-5-(2,4-디플루오로페녹시)피리미딘-2-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00691
단계 1에서 브로모메틸사이클로프로판을 1-요오도부탄으로 대체하고, 단계 4에서 MeSO2NH2를 EtSO2NH2로 대체하여, 실시예 248과 유사한 방식으로 표제 화합물을 4 단계로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.83(s, 1 H), 8.38(s, 1 H), 8.16(s, 1 H), 8.08(s, 1 H), 7.04-6.95(m, 2 H), 6.94-6.88(m, 1 H), 4.00(t, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.64(q, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.21(s, 3 H), 1.75-1.72(m, 2 H), 1.45(t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.37-1.33(m, 2 H), 0.93(t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 479.1(M+H)+
실시예 298: N-[4-[1-(사이클로부틸메틸)-5-메틸-6-옥소피리딘-3-일]-5-(2,4-디플루오로페녹시)피리미딘-2-일]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00692
단계 1에서 브로모메틸사이클로프로판을 1-(브로모메틸)사이클로부탄으로 대체하여, 실시예 248과 유사한 방식으로 표제 화합물을 4 단계로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.96(s, 1 H), 8.39(s, 1 H), 8.14(s, 1 H), 8.09(s, 1 H), 7.02-6.96(m, 2 H), 6.91-6.89(m, 1 H), 4.03(d, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.44(s, 3 H), 2.82-2.74(m, 1 H), 2.21(s, 3 H), 2.04-2.03(m, 2 H), 1.89-1.85(m, 2 H), 1.79-1.74(m, 2 H). LCMS: 477.1(M+H)+
실시예 299: N-[4-[1-(사이클로부틸메틸)-5-메틸-6-옥소피리딘-3-일]-5-(2,4-디플루오로페녹시)피리미딘-2-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00693
단계 1에서 브로모메틸사이클로프로판을 -(브로모메틸)사이클로부탄으로 대체하고, 단계 4에서 MeSO2NH2를 EtSO2NH2로 대체하여, 실시예 248과 유사한 방식으로 표제 화합물을 4 단계로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.38(d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.13(s, 1 H), 8.08(s, 1 H), 7.04-6.98(m, 2 H), 6.97-6.88(m, 1 H), 4.02(d, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.63(q, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.80-2.76(m, 1 H), 2.20(s, 3 H), 2.04-2.03(m, 2 H), 1.89-1.76(m, 4 H), 1.44(t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 491.1(M+H)+
실시예 300: N-[5-에틸-4-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)피리미딘-2-일]에탄설폰아미드
단계 1:
Figure 112016047441483-pct00694
단계 2에서 에틸 2-(사이클로프로필메톡시)아세테이트를 에틸 부타노에이트로 대체하는 것을 제외하고, 4-클로로-5-에틸-2-메틸설포닐피리미딘을 실시예 152, 단계 2-4와 유사한 방식으로 제조하였다. 이로써 제조된 4-클로로-5-에틸-2-메틸설포닐피리미딘 및 실시예 89, 단계 1의 표제 화합물을 실시예 152, 단계 5와 유사한 방식으로 반응시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:1~0:1)로 표제 화합물(120 mg, 수율: 77%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.90(s, 1 H), 8.55(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.64-7.55(m, 2 H), 7.28(s, 1 H), 7.07(d, J = 8 Hz, 1 H), 3.69(s, 3H), 3.39(s, 3 H), 2.67(q, J = 8 Hz, 2 H), 1.17(t, J = 8 Hz, 3 H). LCMS: 344.0(M+1) +
단계 2: N-[5-에틸-4-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)피리미딘-2-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00695
단계 1의 표제 화합물을 실시예 155와 유사한 방식으로 EtSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.59(s, 1 H), 8.53(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.63(t, J = 8 Hz, 1 H), 7.55(t, J = 8 Hz, 1 H), 7.23(d, J = 12 Hz, 1 H), 7.17(s, 1 H), 3.68(s, 3 H), 3.64(t, J = 8 Hz, 2 H), 2.52(q, J = 8 Hz, 2 H), 1.44(t, J = 8 Hz, 3 H), 1.09(t, J= 8 Hz, 3 H). LCMS: 373.0(M+1)+
표 16의 실시예 301, 303-305는 에틸 펜타노에이트를 4-클로로-2-메틸설포닐-5-프로필피리미딘으로 전환시키고, 에틸 헥사노에이트를 5-부틸-4-클로로-2-메틸설포닐피리미딘으로 전환시키는 실시예 300, 단계 1과 유사한 다단계 방식으로 제조하였다. 이로써 제조된, 4-클로로-2-메틸설포닐-5-프로필피리미딘 및 5-부틸-4-클로로-2-메틸설포닐피리미딘을 둘 다 실시예 152, 단계 5와 유사한 방식으로 실시예 89, 단계 1의 표제 화합물 또는 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2(1H)-피리디논과 각각 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다. 실시예 302는 4-클로로-5-에틸-2-메틸설포닐피리미딘(실시예 300, 단계 1에 기재됨) 및 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2(1H)-피리디논으로부터 제조하였으며, 이들은 또한 실시예 152, 단계 5와 유사한 방식으로 반응시켰다.
표 16의 실시예 302는 4-클로로-5-에틸-2-메틸설포닐피리미딘(실시예 300, 단계 1에 기재됨) 및 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2(1H)-피리디논으로부터 제조하였으며, 이들은 또한 실시예 152, 단계 5와 유사한 방식으로 반응시켰다.
표 16
Figure 112016047441483-pct00696
표 17의 실시예 306-310은 실시예 300, 단계 2와 유사한 방식으로 제조하고, 여기서 실시예 301-305는 각각 EtSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
표 17
Figure 112016047441483-pct00697
Figure 112016047441483-pct00698
실시예 311: 4-[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸설포닐피리미딘-4-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00699
실시예 152, 단계 5의 표제 화합물을 분취용 HPLC로 정제하여 크림색 분말을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.53(s, 2 H), 7.67-7.63(m, 2 H), 7.57-7.52(m, 2 H), 4.06(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.71(s, 3 H), 3.37(s, 3 H), 1.17(m, 1 H), 0.61(m, 2 H), 0.30(m, 2 H). LCMS: 386.1(M+1)+
실시예 312: 5-(2-에틸-5-메틸설포닐페닐)-1-메틸피리딘-2-온
단계 1: 1-에틸-4-메틸설포닐-2-니트로벤젠
Figure 112016047441483-pct00700
1,4-디옥산/물(4:1)(24 mL) 중의 브로모-4-메틸설포닐-2-니트로벤젠(2 g, 7.0 mmol), 에틸보론산(0.57 g, 7.7 mmol), K2CO3(3.0 g, 21mmol), Pd(dppf)Cl2(0.29 g, 0.35mmol)를 85℃에서 N2하에 밤새 가열하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 6:1)로 표제 화합물(0.66 g, 40%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-에틸-5-메틸설포닐아닐린
Figure 112016047441483-pct00701
CH3OH(20 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(0.6 g, 2.6 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐(0.18 g)을 1 기압에서 6시간 동안 수소화시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 6:1)로 표제 화합물(0.49 g, 94%)를 갈색 액체로서 수득하였다.
단계 3: 1-에틸-2-요오도-4-메틸설포닐벤젠
Figure 112016047441483-pct00702
0℃로 냉각된 5M HCl(3mL) 및 H2O(4 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물(155 mg, 0.8 mmol)에 NaNO2(66 mg, 0.96 mmol)를 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 물(2 mL) 중의 KI(1.33 g, 8 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 3:1)로 표제 화합물(213 mg, 86%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 5-(2-에틸-5-메틸설포닐페닐)-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00703
1,4-디옥산/물(4:1)(5 mL) 중의 단계 3의 표제 화합물(62 mg, 0.2 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온(57 mg, 0.24 mmol), K2CO3(82 mg, 0.6 mmol), Pd(dppf)Cl2(6.2 mg)을 85℃에서 N2하에 밤새 가열하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA =1:1)로 표제 화합물(56.6 mg, 97%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.66(3H, t, J = 6.0 Hz), 2.63-2.71(2H, m), 3.05(3H, s), 3.60(3H, s), 6.64(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.28-7.33(2H, m), 7.48(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.70(1H, s), 7.82-7.85(1H,m). LCMS: 292(M+1)+
실시예 313: 1-메틸-5-(5-메틸설포닐-2-프로필페닐)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00704
단계 1에서 에틸보론산을 프로필보론산으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 312, 단계 1-4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 4 단계로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.91(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77(d, J = 15.2 Hz, 2H), 7.62-7.58(m, 2H), 6.66(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.16(s, 3H), 2.74-2.78(m, 2H), 1.63-1.58(m, 2H), 0.93-0.90(m, 3H). LCMS: 306(M+1)+
실시예 314: 2-메틸-4-(5-메틸설포닐-2-프로필페닐)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00705
단계 1에서 에틸보론산을 프로필보론산으로 대체하고, 단계 4에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 실시예 89, 단계 1의 표제 화합물로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 312, 단계 1-4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 4 단계로 제조하였다. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 8.67(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20(dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.71-7.67(m, 2H), 7.63-7.59(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.08(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.18(m, 3H), 2.64-2.57(m, 1H), 2.51-2.44(m, 1H), 1.59-1.50(m, 2H), 0.82-0.78(m, 3H). LCMS: 356(M+1)+
실시예 315: 5-[2-(2-사이클로프로필에틸)-5-메틸설포닐페닐]-1-메틸피리딘-2-온
단계 1: 2-(2-사이클로프로필에티닐)-5-메틸설포닐아닐린
Figure 112016047441483-pct00706
CH3CN(30 ml), Pd(ACN)2Cl2(55.5 mg, 0.21 mmol) 및 X-phos(128 mg, 0.27 mmol) 중의 브로모-4-메틸설포닐-2-니트로벤젠(1.5 g, 5.36 mmol), 에티닐사이클로프로판(0.7 g, 10.72 mmol), K2CO3(1.5 g, 10.72 mmol)을 N2하에 45℃에서 3시간 동안 가열하였다. EA 추출 후처리 및 분취용 TLC(PE:EtOAc = 5:1)로 표제 화합물(1.2 g)을 수득하였다.
단계 2: 2-(2-사이클로프로필에틸)-5-메틸설포닐아닐린
Figure 112016047441483-pct00707
실시예 312, 단계 2와 유사한 방식으로 단계 1의 표제 화합물(1.2 g)을 MeOH(45 mL) 중에서 수소화하였다. 분취용 HPLC로 표제 화합물(422 mg, 41%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.19-7.13(m, 3H), 2.95(s, 3H), 2.60-2.56(m, 2H), 1.50-1.44(m, 2H) 0.68-0.65(m, 1H), 0.43-0.38(m, 2H), 0.03-0.01(m, 2H).
단계 3: 1-(2-사이클로프로필에틸)-2-요오도-4-메틸설포닐벤젠
Figure 112016047441483-pct00708
5M HCl(10 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물(442 mg, 1.85 mmol)을 실시예 312, 단계 3과 유사한 방식으로 NaNO2(167 mg, 2.41 mmol) 후, H2O(8 ml) 중의 KI(3.07 g, 18.50 mmol)로 처리하였다. EA 추출 후처리 및 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)로 표제 화합물(600 mg, 93%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.27(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74(dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 6.4 Hz, 1H), 7.32(d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.98(s, 3H), 2.86-2.82(m, 2H), 1.47-1.41(m, 2H), 0.69-0.64(m, 1H), 1.42-0.37(m, 2H), 0.04-0.01(m, 2H).
단계 4: 5-[2-(2-사이클로프로필에틸)-5-메틸설포닐페닐]-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00709
DMF/H2O(6 ml/1.5 ml) 중의 단계 3의 표제 화합물(120 mg, 0.34 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온(89 mg, 0.37 mmol), Na2CO3(72 mg,0.68 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(15 mg)를 N2 하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. EA 추출 후처리 및 분취용 TLC(PE:EtOAc = 0:1)로 표제 화합물(62 mg, 55%)을 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 7.92(dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 5.6 Hz, 1H), 7.81(d, J = 2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65-7.61(m, 2H), 6.69(m, J = 9.2 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.17(s, 3H), 2.89-2.86(m, 2H), 1.51-1.45(m, 2H), 0.68-0.65(m, 1H), 0.45-0.40(m, 2H), 0.04-0.00(m, 2H). LCMS: 332(M+1)+
실시예 316: 4-(2-에틸-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00710
실시예 312, 단계 4와 유사한 방식으로 실시예 312, 단계 3의 표제 화합물을 실시예 89, 단계 1의 표제 화합물과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.10(3H, t, J = 8.0 Hz), 2.51-2.56(2H, m), 3.10(3H, s), 3.67(3H, s), 6.97-7.02(2H, m), 7.52-7.59(3H, m), 7.80(1H, s), 7.97(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.54(1H, d, J = 8.0 Hz). LCMS: 342(M+1)+
실시예 317: 5-(2-부틸-5-메틸설포닐페닐)-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00711
단계 1에서 에틸보론산을 부틸보론산으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 312, 단계 1-4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 4 단계로 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, MeOH-d4): δ 0.89(3H, t, J = 8.0 Hz), 1.28-1.35(2H, m), 1.54-1.58(2H, m), 2.73-2.77(2H, m), 3.16(3H, s), 3.67(3H, s), 6.67(1H, d, J = 4.0 Hz), 7.58-7.62(2H, m), 7.78(2H, d, J = 12.0 Hz), 7.89-7.92(1H, m). LCMS: 320(M+1)+
실시예 318: 4-(2-부틸-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00712
단계 1에서 에틸보론산을 부틸보론산으로 대체하고, 단계 4에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 실시예 89, 단계 1의 표제 화합물로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 312, 단계 1-4와 유사한 방식으로 4 단계로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, MeOH-d4): δ 0.73(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.14-1.21(2H, m), 1.43-1.51(2H, m), 2.45-2.64(2H, m), 3.17(3H, s), 3.70(3H, s), 7.07(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.41(1H, s), 7.57-7.70(3H, m), 7.82(1H, d, J = 3.0 Hz), 7.98-8.01(1H, m), 8.44-8.47(1H, m). LCMS: 370(M+1)+
실시예 319: 4-[2-(2-사이클로프로필에틸)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00713
실시예 315, 단계 4와 유사한 방식으로 실시예 315, 단계 3의 표제 화합물을 실시예 89, 단계 1의 표제 화합물과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 8.67(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21(dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 8.03(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92-7.86(m, 2H), 7.82-7.79(m, 1H), 7.61(s, 1H), 7.28(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.38(s, 3H), 2.94-2.89(m, 1H), 2.83-2.77(m, 1H), 1.64-1.55(m, 2H), 0.75-0.71(m, 1H), 0.51-0.47(m, 2H), 0.01-0.00(m, 2H). LCMS: 382(M+1)+
실시예 320: N-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)피리딘-3-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00714
디옥산(1.2 mL) 및 물(140 uL) 중의 N-[5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]에탄설폰아미드(60 mg, 0.21 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온(77 mg, 0.23 mmol), Pd2(dba)3(7 mg), XPhos(7 mg), 및 K3PO4(111 mg, 0.51 mmol) 혼합물을 질소로 정화하고, 캡핑하고, 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 숏 베드를 통해 여과한 후, 여과물을 진공하에 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(45 mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.09 - 0.15(m, 2 H) 0.29 - 0.40(m, 2 H) 0.97 - 1.08(m, 1 H) 1.20 - 1.28(m, 3 H) 3.07 - 3.16(m, 2 H) 3.56(s, 3 H) 4.02 - 4.18(m, 2 H) 7.17 - 7.22(m, 1 H) 7.52(s, 3 H) 7.62 - 7.69(m, 1 H) 8.06 - 8.11(m, 1 H) 8.27 - 8.33(m, 1 H) 9.47 - 10.31(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 414.
실시예 321: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐피리딘-3-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 3-브로모-2-클로로-5-메틸설포닐피리딘
Figure 112016047441483-pct00715
THF 중의 5-브로모-6-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드(1.5 g, 5.2 mmol)의 0.5 M 용액을 실온에서 물(15 mL) 중에 교반된 NaHCO3(521 mg) 및 나트륨 설파이트(847 mg) 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 요오도메탄(1.5 mL, 23 mmol)으로 처리한 다음, 50℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 ml × 3)로 추출하고; 배합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(952 mg, 68%)을 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 271.
단계 2: 3-브로모-2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐피리딘
Figure 112016047441483-pct00716
0℃에서 DMF(3 mL) 중에 교반된 사이클로프로필메탄올(146 uL, 1.8 mmol) 용액을 NaH(75 mg, 1.9 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)로 처리하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DMF(3 mL) 중의 3-브로모-2-클로로-5-메틸설포닐피리딘(400 mg, 1.5 mmol) 용액으로 적가하여 처리하였다. 빙조를 제거한 후, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc(30 mL × 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 헥산 중의 EtOAc(5 → 85%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(298 mg, 65%)을 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 307.
단계 3: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐피리딘-3-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00717
디옥산(1.2 mL) 및 물(140 uL) 중의 3-브로모-2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐피리딘(67 mg, 0.22 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온(60 mg, 0.21 mmol), Pd2(dba)3(6 mg), XPhos(7 mg), 및 K3PO4(111 mg, 0.51 mmol) 혼합물을 질소로 정화하고, 캡핑하고, 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 숏 베드를 통해 여과한 후, 여과물을 진공하에 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(58 mg, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.12 - 0.26(m, 2 H) 0.28 - 0.47(m, 2 H) 1.02 - 1.15(m, 1 H) 3.30 - 3.32(m, 3 H) 3.54 - 3.62(m, 3 H) 4.02 - 4.41(m, 2 H) 7.17 - 7.27(m, 1 H) 7.52 - 7.59(m, 1 H) 7.60 - 7.64(m, 1 H) 7.64 - 7.71(m, 1 H) 8.16 - 8.22(m, 1 H) 8.26 - 8.35(m, 1 H) 8.70 - 8.79(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 385.
실시예 322: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐피리딘-3-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00718
단계 1에서 요오도메탄을 요오도에탄으로 대체하여, 실시예 321과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.09 - 0.15(m, 2 H) 0.31 - 0.40(m, 2 H) 0.98 - 1.07(m, 1 H) 1.20 - 1.28(m, 3 H) 3.07 - 3.17(m, 2 H) 3.54 - 3.58(m, 3 H) 3.99 - 4.16(m, 2 H) 7.16 - 7.23(m, 1 H) 7.50 - 7.59(m, 3 H) 7.63 - 7.70(m, 1 H) 8.06 - 8.11(m, 1 H) 8.27 - 8.32(m, 1 H) 9.40 - 10.08(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 399.
실시예 323: 5-[3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-메틸설포닐페닐]-1,3-디메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00719
디옥산(8 mL) 및 물(800 uL) 중의 1-브로모-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-메틸설포닐벤젠(450 mg, 1.2 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온(300 mg, 1.2 mmol), Pd(dppf)Cl2(88 mg) 및 K3PO4(654 mg, 3 mmol) 혼합물을 질소로 7분 동안 정화하고, 캡핑하고, 75℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 숏 베드를 통해 여과한 후, 여과물을 진공하에 농축시키고, DCM 중의 EtOAc(5 → 100%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(416 mg, 83%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.14(s, 3 H) 3.25 - 3.28(s, 3 H) 3.49 - 3.57(s, 3 H) 3.74 - 3.81(s, 3 H) 5.12 - 5.22(s, 2 H) 6.93 - 7.03(m, 2 H) 7.34 - 7.47(m, 3 H) 7.52 - 7.59(m, 1 H) 7.64 - 7.72(m, 1 H) 7.82 - 7.90(m, 1 H) 8.14 - 8.22(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 414.
실시예 324: 1,3-디메틸-5-(3-메틸설포닐-5-페닐메톡시페닐)피리딘-2-온
단계 1: 5-(3-하이드록시-5-메틸설포닐페닐)-1,3-디메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00720
AcOH(10 mL) 중의 5-[3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-메틸설포닐페닐]-1,3-디메틸피리딘-2-온(410 mg, 1 mmol) 용액을 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공하에 건조물로 증발시켰다. 수득된 잔여물을 물로 희석하고, EtOAc(50 ml × 3)로 추출하고; 배합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 고체를 에틸 에테르 중에 현탁하고, 3분 동안 초음파 처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하여 표제 화합물(290 mg, 68%)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 294.
단계 2: 1,3-디메틸-5-(3-메틸설포닐-5-페닐메톡시페닐)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00721
DMF(600 uL) 중의 5-(3-하이드록시-5-메틸설포닐페닐)-1,3-디메틸피리딘-2-온(25 mg, 0.085 mmol), 벤질 브로마이드(20 mg, 0.12 mmol), 및 Na2CO3(18 mg, 0.17 mmol)의 캡핑된 혼합물을 80℃로 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 ACN(500 uL)으로 세척하고, 여과물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(8 mg, 25%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.13(m, 3 H) 3.26 - 3.28(m, 3 H) 3.51 - 3.57(m, 3 H) 5.22 - 5.34(m, 2 H) 7.33 - 7.47(m, 4 H) 7.48 - 7.53(m, 2 H) 7.54 - 7.60(m, 1 H) 7.67 - 7.71(m, 1 H) 7.83 - 7.88(m, 1 H) 8.17 - 8.22(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 384.
표 18의 실시예 325-340에 있어서, 실시예 324의 단계 1의 표제 화합물을 실시예 324의 단계 2와 유사한 방식으로 적절한 알킬 할라이드로 O-알킬화하였다. 실시예 332-340에 있어서, Na2CO3을 Cs2CO3으로 대체하였다.
표 18
Figure 112016047441483-pct00722
Figure 112016047441483-pct00723
Figure 112016047441483-pct00724
Figure 112016047441483-pct00725
실시예 341: 1,3-디메틸-5-[3-메틸설포닐-5-[(1R)-1-페닐에톡시]페닐]피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00726
실온에서 질소 대기하에 교반된 THF(1 mL) 중의 (1S)-1-페닐에탄-1-올(14 mg, 0.11 mmol) 용액을 트리페닐포스핀(38 mg, 0.15 mmol) 및 5-(3-하이드록시-5-메틸설포닐페닐)-1,3-디메틸피리딘-2-온(33 mg, 0.11 mmol)으로 처리하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 DIAD(29 mg, 0.15 mmol)로 처리하였다. 질소 유입구를 제거하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다(냉 시스템). 반응 혼합물을 EtOAc(10 ml)로 희석하고, 이를 물, 포화 중탄산나트륨 용액(수성)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 잔여물을 ACN(1 mL)로 희석하고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(21 mg, 48%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61(d. J=6.4, 3 H) 2.08(s, 3 H) 3.20(s, 3 H) 3.52(s, 3 H) 5.70 - 5.80(q. J=6.4, 1 H) 7.23 - 7.31(m, 2 H) 7.35 - 7.41(m, 2 H) 7.44 - 7.51(m, 3 H) 7.56 - 7.63(m, 1 H) 7.73 - 7.80(m, 1 H) 8.08 - 8.15(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 398.
실시예 342: N-[3-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드
단계 1: 1-(3-브로모-5-니트로페녹시)-2,4-디플루오로벤젠
Figure 112016047441483-pct00727
DMF(4.5 mL) 중의 2,4-디플루오로페놀(286 mg, 2.2 mmol) 및 1-브로모-3-플루오로-5-니트로벤젠(440 mg, 2 mmol) 혼합물을 K2CO3(304 mg, 2.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 마이크로파 조사(정상)로 5시간 동안 가열하였다. 수득된 현탁액을 물로 희석하고, EtOAc(15 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 1N NaOH(수성)(15 mL), 물(15 mL), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 고체를 헥산 중의 EtOAc(5 → 25%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 339.
단계 2: 3-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)아닐린
Figure 112016047441483-pct00728
THF(300 uL), 물(100 uL) 및 에탄올(300 uL) 중에 현탁된 1-(3-브로모-5-니트로페녹시)-2,4-디플루오로벤젠(54 mg, 0.16 mmol), 염화암모늄(18 mg, 0.32 mmol), 및 철 분말(45 mg, 0.80 mmol) 혼합물을 100℃로 마이크로파 조사(정상)를 사용하여 3시간 동안 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 셀라이트의 숏 플러그를 통해 여과하고; 셀라이트 플러그를 MeOH(~5 mL)로 세척하였다. 수득된 여과물을 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 EtOAc(50 ml)로 희석하고, 포화 비카보네이트 용액(수성)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 고체를 헥산 중의 EtOAc(5 → 20%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(48 mg, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 301.
단계 3: N-[3-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00729
에틸설포닐 클로라이드(15 uL, 0.16 mmol)를 DCM(320 uL) 중의 3-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)아닐린(48 mg, 0.16 mmol) 및 피리딘(40 uL, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 질소하에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반한 다음, 이를 1N HCl(1 mL)로 처리하고, DCM(3 × 5 mL)로 추출하고; 배합된 유기 추출물을 포화 비카보네이트 용액(수성)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 고체를 헥산 중의 EtOAc(5 → 60%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 95%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 393.
단계 4: N-[3-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00730
디옥산(1 mL) 및 물(133 uL) 중의 N-[3-브로모-5-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에탄설폰아미드(70 mg, 0.17 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온(44 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(12 mg) 및 K3PO4(92 mg, 0.42 mmol) 혼합물을 질소로 정화하고, 캡핑하고, 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 숏 베드를 통해 여과하 후, 여과물을 진공하에 농축시키고, DCM 중의 MeOH(0 → 10%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(69 mg, 94%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.22(m, 3 H) 2.07(s, 3 H) 3.08 - 3.20(m, 2 H) 3.50(s, 3 H) 6.65 - 6.70(m, 1 H) 6.92 - 6.96(m, 1 H) 7.05 - 7.10(m, 1 H) 7.12 - 7.19(m, 1 H) 7.28 - 7.37(m, 1 H) 7.47 - 7.55(m, 1 H) 7.56 - 7.59(m, 1 H) 7.87 - 7.95(m, 1 H) 9.76 - 9.94(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 435.
실시예 343: 4-[3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00731
디옥산(1.9 mL) 및 물(100 uL) 중의 1-브로모-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-메틸설포닐벤젠(103 mg, 0.28 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온(79 mg, 0.28 mmol), Pd(dppf)Cl2(20 mg) 및 K3PO4(153 mg, 0.7 mmol) 혼합물을 질소로 10분 동안 정화하고, 캡핑하고, 75℃로 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 숏 베드를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시키고, DCM 중의 EtOAc(5 → 100%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 80%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.30(s, 3 H) 3.58(s, 3 H) 3.77(s, 3 H) 5.14 - 5.28(m, 2 H) 6.88 - 7.04(m, 2 H) 7.32 - 7.80(m, 9 H) 8.29 - 8.43(m, 1 H). LCMS(M+H)+ = 450.
실시예 344: 2-메틸-4-(3-메틸설포닐-5-페닐메톡시페닐)이소퀴놀린-1-온
단계 1: 4-(3-하이드록시-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00732
단계 1에서 5-[3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-메틸설포닐페닐]-1,3-디메틸피리딘-2-온을 4-[3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온으로 대체하여, 실시예 324와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 330.
단계 2: 2-메틸-4-(3-메틸설포닐-5-페닐메톡시페닐)이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00733
DMF(600 uL) 중의 4-(3-하이드록시-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온(25 mg, 0.076 mmol), 벤질 브로마이드(20 mg, 0.12 mmol), 및 Cs2CO3(50 mg, 0.15 mmol)의 캡핑된 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 ACN(500 uL)로 세척하고, 여과물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(12 mg, 38%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 420.
실시예 345: 4-[3-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00734
단계 2에서 벤질 브로마이드를 사이클로프로필메틸 브로마이드로 대체하여, 실시예 344와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 384.
실시예 346: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)피리미딘-2-일]에탄설폰아미드
단계 1: 5-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)-1,3-디메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00735
THF(6.7 mL) 중의 2,4,6-트리클로로피리미딘(275 mg, 1.5 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온(246 mg, 1 mmol), Pd(OAc)2(20 mg), 트리페닐포스핀(16 mg), 및 2M Na2CO3(1 mL, 2 mmol) 혼합물을 질소로 5분 동안 정화하고, 캡핑하고, 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 숏 베드를 통해 여과한 후, 여과물을 진공하에 농축시키고, DCM 중의 EtOAc 구배(0 → 100%)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 271.
단계 2: 5-[2-클로로-6-(2,4-디플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온 및 5-[6-클로로-2-(2,4-디플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00736
DMF(0.5 mL) 및 THF(0.5 mL) 중의 2,4-디플루오로페놀(25 mg, 0.19 mmol) 및 5-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)-1,3-디메틸피리딘-2-온(50 mg, 0.19 mmol) 혼합물을 K2CO3(304 mg, 0.23 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 물로 희석하고, EtOAc(10 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 1N NaOH(수성)(5 mL), 물(15 mL), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 고체를 DCM 중의 EtOAc(0 → 50%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 위치 이성체 표제 화합물(66 mg, 배합되어 96%)의 분리되지 않은 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. 위치 이성체 둘 다에 대한 LCMS(M+H)+ = 364.
단계 3: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)피리미딘-2-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00737
DMF(2 mL) 중의 에탄설폰아미드(80 mg, 0.73 mmol) 용액을 NaH(27 mg, 0.68 mmol, 60중량%)로 처리하였다. 15분 후, 혼합물을 단계 2로부터 수득된 표제 화합물의 DMF(1 mL) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 물로 희석하고, EtOAc(10 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 두 위치 이성체를 실시예 346 및 347로서 단리하였다. 표제 화합물(6 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08(t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.07(s, 3 H) 3.11(q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.54(s, 3 H) 6.81(s, 1 H) 7.17(m, 1 H) 7.47(s, 2 H) 7.79(s, 1 H) 8.37(s, 1 H) 11.37(bs, 1 H). LCMS(M+H)+ = 437.
실시예 347: N-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)피리미딘-4-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00738
실시예 346, 단계 3의 분취용 HPLC로 또한 해당 위치 이성체를 단리하였다. 표제 화합물(2 mg, 3%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.13(m, 3 H) 2.08 - 2.12(m, 3 H) 3.11 - 3.23(m, 2 H) 3.54 - 3.57(m, 3 H) 7.14 - 7.28(m, 2 H) 7.45 - 7.54(m, 2 H) 8.04 - 8.09(m, 1 H) 8.52 - 8.57(m, 1 H) 10.92 - 11.26(m, 1 H), 둘 다 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 437.
실시예 348: 4-[3-[[2-(디플루오로메톡시)페닐]메톡시]-5-메틸설포닐페닐]-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
단계 1: 4-[3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-메틸설포닐페닐]-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00739
디옥산(7 mL) 및 물(700 uL) 중의 1-브로모-3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-메틸설포닐벤젠(470 mg, 1.27 mmol), 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸로[2,3-c]피리딘-7-온(316 mg, 1.15 mmol), Pd(dppf)Cl2(84 mg) 및 K3PO4(610 mg, 2.9 mmol) 혼합물을 질소로 7분 동안 정화하고, 캡핑하고, 70℃로 2시간 동안 가열하고, 실온에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(5 mL) 및 물(5 mL)로 희석한 후, 이를 셀라이트의 숏 베드를 통해 여과하였다. 여과물을 분리한 후, 수성층을 EtOAc(25 mL × 3)로 세척하였다. 배합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 고체를 DCM 중의 EtOAc(0 → 100%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(375 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 440.
단계 2: 4-(3-하이드록시-5-메틸설포닐페닐)-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00740
AcOH(6 mL) 중의 4-[3-[(4-메톡시페닐)메톡시]-5-메틸설포닐페닐]-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온(370 mg, 0.84 mmol) 용액을 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 진공하에 건조물로 증발시켰다. 수득된 잔여물을 물로 희석하고, EtOAc(20 ml × 3)로 추출하고; 배합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 고체를 EtOAc 및 헥산의 1:1 혼합물 중에 현탁시키고, 1분 동안 초음파 처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하여 표제 화합물(210 mg, 78%)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 320.
단계 3: 4-[3-[[2-(디플루오로메톡시)페닐]메톡시]-5-메틸설포닐페닐]-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00741
DMF(900 uL) 중의 4-(3-하이드록시-5-메틸설포닐페닐)-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온(25 mg, 0.08 mmol), 1-(브로모메틸)-2-(디플루오로메톡시)벤젠(28 mg, 0.12 mmol), 및 Cs2CO3(50 mg, 0.15 mmol)의 캡핑된 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 ACN(500 uL)로 세척하고, 여과물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(22 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 476.
실시예 349: 6-메틸-4-(3-메틸설포닐-5-페닐메톡시페닐)푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00742
단계 2에서 1-(브로모메틸)-2-(디플루오로메톡시)벤젠을 벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 348과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 410.
실시예 350: 4-[3-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-6-메틸푸로[2,3-c]피리딘-7-온
Figure 112016047441483-pct00743
단계 3에서 1-(브로모메틸)-2-(디플루오로메톡시)벤젠을 브로모메틸사이클로프로판으로 대체하여, 실시예 348과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 374.
표 19의 실시예 351-356은 실시예 300, 단계 1과 유사한 다단계 방식으로 제조하였는데, 여기서 에틸 펜타노에이트를 4-클로로-2-메틸설포닐-5-프로필피리미딘으로 전환시키거나, 에틸 헥사노에이트를 5-부틸-4-클로로-2-메틸설포닐피리미딘으로 전환시킨 다음, 각각을 a) 3-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온(실시예 146, 단계 3에 기재됨), b) 실시예 98, 단계 1의 표제 화합물, 또는 c) 3-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온(실시예 134에 기재됨)과 실시예 152, 단계 5와 유사한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
표 19
Figure 112016047441483-pct00744
표 20의 실시예 357-362는 실시예 300, 단계 2와 유사한 방식으로 제조하였는데, 여기서 실시예 351-356을 각각 EtSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 표 20의 실시예 363은 실시예 152, 단계 6과 유사한 방식으로 제조하였는데, 여기서 실시예 305를 MeSO2NH2로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
표 20
Figure 112016047441483-pct00745
Figure 112016047441483-pct00746
Figure 112016047441483-pct00747
Figure 112016047441483-pct00748
실시예 364: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-프로판-2-일설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 5-브로모-7H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-온
Figure 112016047441483-pct00749
단계 1에서 에틸 요오다이드를 2-요오도프로판으로 대체하고, 단계 3에서 나트륨 메톡사이드를 사이클로프로필메탄올의 알콕사이드로 대체하는 것을 제외하고, 표제 화합물을 3-브로모-4-플루오로벤젠티올로부터 실시예 79, 단계 1-3과 유사한 방식으로 3 단계로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.05(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.76(dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.4, 1 H), 6.97(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.18(m, 1 H), 1.29(d, J = 6.8 Hz, 6 H), 0.86(m, 1 H), 0.71(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 0.45(d, J = 5.6 Hz, 2 H). LCMS:(M+H+): 333.0; 335.0
단계 2: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-프로판-2-일설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00750
단계 1의 표제 화합물을 실시예 89, 단계 1의 표제 화합물과 실시예 89, 단계 2와 유사한 방식으로 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.52(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.91(dd, J1 = 6.4 Hz, J2 = 8.4, 1 H), 7.80(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.51-7.57(m, 2 H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.09(t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.89(s, 2 H), 3.67(s, 3 H), 3.18-3.25(m, 1 H), 1.33(d, J = 6.8 Hz, 6 H), 0.99-1.02(m, 1 H), 0.414(m, 2 H), 0.11(s, 2 H). LCMS:(M+H+): 412
실시예 365: 8-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-6-메틸-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3,5-디온
단계 1: 6-메틸-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3,5-디온
Figure 112016047441483-pct00751
0℃에서 N2하에 CH2Cl2(150 mL) 중의 실시예 237, 단계 3의 표제 화합물(1.6 g, 9.01 mmol, 1.00 당량) 용액에 클로로아세틸 클로라이드(0.75 mL, 9 mmol)를 적가하였다. 그 다음, 피리딘(2.2 mL, 37 mmol)을 가하고, 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 KHSO4(100 mL)를 가하고, 수성층을 CH2Cl2로 총 3회 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 아세톤(200 mL) 후, 탄산세슘(14.6 g, 45 mmol)을 여과물(250 mL)에 직접 가하였다. 그 다음, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용적을 감소시키고, 물을 가하였다. 3:1 CH2Cl2:이소프로판올로 추출 후처리 후, 1:2 EA/PE로 분쇄하여 표제 화합물(400 mg, 수율: 24.67%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ: 8.17-8.14(br, 1H), 7.01(d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.07(d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.69(s, 1 H), 3.59(s, 3H). LCMS: 181.0(M +H)+
단계 2: 8-브로모-6-메틸-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3,5-디온
Figure 112016047441483-pct00752
실온에서, 무수 CH3CN(1 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(90 mg, 0.5 mmol)에 NBS(89 mg, 0.5 mmol)를 가하였다. 약 2시간 교반한 후, 추가의 NBS(75 mg, 0.4 mmol)를 가하고, 반응이 20분 내에 완료되었다. EA 추출 후처리 및 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물(51 mg, 0.39 mmol)을 39% 수율로 수득하였다.
단계 3: 8-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-6-메틸-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3,5-디온
Figure 112016047441483-pct00753
단계 2의 표제 화합물을 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 실시예 224, 단계 5와 유사한 방식으로 반응시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(8분 동안 헥산 중의 40-100% EA)로 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0.27-0.33(m, 2 H) 0.51-0.57(m, 2 H) 1.11(t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.14 - 1.22(m, 1H, 부분적으로 가려짐) 3.22 - 3.28(m, 2 H) 3.51(s, 3 H) 3.96(d, J=7.07 Hz, 2 H) 4.54(s, 2 H) 7.27(d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.52(s, 1 H) 7.67(d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.79 - 7.92(m, 1 H) 10.10(s, 1 H)LCMS: 419(M +H)+
실시예 366: 8-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-6-메틸-3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-5-온
Figure 112016047441483-pct00754
무수 THF 중의 실시예 365, 단계 3의 표제 화합물을 실온에서 과량의 THF 중의 1M LAH으로 처리하였다. 약 30분 후, 얼음, 물, 메탄올 및 1M HCl을 가한 후, 포화 수성 NaHCO3을 가하고, EA 추출 후처리를 수행하였다. 실리카겔 크로마토그래피(EA 후, EA 중의 5% 메탄올)로 표제 화합물을 투명한 유리질로서 수득하였다. 1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0.32(br. s., 2 H) 0.54(br. s., 2 H) 1.03 - 1.30(m, 4 H) 3.45(br. s., 3 H) 3.94(br. s., 2 H) 4.09(br. s., 2 H) 5.03(br. s., 1 H) 7.05(br. s., 1 H) 7.22(br. s., 1 H) 7.62(br. s., 1 H) 7.78(br. s., 1 H). 1H NMR:(DMSO-d6/DCl, 400 MHz) δ ppm 0.29(br. s., 2 H) 0.55(br. s., 2 H) 1.10(br. s., 4 H) 3.25(br. s., 2 H) 3.45(br. s., 2 H) 3.51(br. s., 3 H) 3.93(br. s., 2 H) 4.43(br. s., 2 H) 7.27(br. s., 1 H) 7.69(br. s., 1 H) 7.84(br. s., 2 H). LCMS: 405(M +H)+
실시예 367: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(7-메틸-8-옥소이미다조[1,5-a]피라진-5-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00755
THF(20 ml) 중의 실시예 129, 단계 2로부터의 표제 화합물(140 mg, 0.38 mmol) 용액에 피리딘(152 mg, 1.90 mmol)을 가하였다. 그 다음, 메탄설포닐 클로라이드(48 mg, 0.46 mmol)를 0℃에서 용액에 가하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(75.26 mg, 44%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.60(s, 1 H), 8.15(s, 1 H), 7.50(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.30(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.18(td, J = 8.8, 5.3 Hz, 1 H), 7.00-6.88(m, 2 H), 6.83(s, 1 H), 6.78(d, J = 8.8 Hz, 1), 3.60(s, 3 H), 3.03(s, 3 H). LCMS: 447.0(M+1) +.
실시예 368: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온
Figure 112016047441483-pct00756
디옥산(3 mL) 중의 5-브로모-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온(150 mg, 0.66 mmol), 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(290 mg, 0.80 mmol) 및 NaHCO3(1 mL, 2M)을 함유하는 마이크로파 바이알에 Pd(dppf)Cl2(80 mg, 0.10 mmol)를 가하였다. 혼합물을 N2로 2분 동안 정화하고, 밀봉하였다. 반응을 100℃에서 2시간 동안 마이크로파 하에 조사하였다. 물(20 mL)을 가하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 5:1 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물(55.3 mg, 22%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.03(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 2 H), 7.94(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.56(s, 1 H), 7.15(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.49(s, 1 H), 3.96(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.54(s, 3 H), 3.16(q, J = 7.6 Hz, 1 H), 1.33(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 1.08(s, 1 H), 0.54(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.54(d, J = 4.4 Hz, 2 H). LCMS: 388.1(M+1) +
실시예 369: 5-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐메틸)페닐]-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온
단계 1: 2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112016047441483-pct00757
디옥산(5 mL) 중의 2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(에틸설포닐메틸)벤젠(250 mg, 0.64 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(255 mg, 0.96 mmol), KOAc(189 mg, 1.92 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(44 mg, 0.06 mmol) 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 N2하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 53.4%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 439.2(M+1) +
단계 2: 5-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐메틸)페닐]-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온
Figure 112016047441483-pct00758
디옥산(5 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 단계 1로부터의 표제 화합물(150 mg, 0.34 mmol), 실시예 129, 단계 1로부터의 표제 화합물(87 mg, 0.38 mmol), K3PO4(217 mg, 1.02 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(22 mg, 0.03 mmol) 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 N2하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(70.0 mg, 45%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.83(s, 1 H), 8.33(s, 1 H), 7.64(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.53-7.41(m, 2 H), 7.37(s, 1 H), 7.20 -7.12(m, 1 H), 6.93(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.54(s, 2 H), 3.45(s, 3 H), 3.09(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.23(t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 460.1(M+1) +
실시예 370: 7-메틸-5-[5-(메틸설포닐메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]이미다조[1,5-a]피라진-8-온
단계 1: 4,4,5,5-테트라메틸-2-[5-(메틸설포닐메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112016047441483-pct00759
2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(에틸설포닐메틸)벤젠을 2-브로모-4-(메틸설포닐메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠으로 대체하여, 실시예 369 단계 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 395.2(M+1) +
단계 2: 7-메틸-5-[5-(메틸설포닐메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]이미다조[1,5-a]피라진-8-온
Figure 112016047441483-pct00760
2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 4,4,5,5-테트라메틸-2-[5-(메틸설포닐메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3,2 디옥사보롤란으로 대체하여, 실시예 369 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.64(s, 1 H), 8.32(s, 1 H), 7.64(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.56(s, 1 H), 7.39(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.25(s, 1 H), 4.86(q, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.53(s, 2 H), 3.44(s, 3 H), 2.94(s, 3 H). LCMS: 416.1(M+1) +
실시예 371: 5-[5-(에틸설포닐메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온
단계 1: 2-[5-(에틸설포닐메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112016047441483-pct00761
2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(에틸설포닐메틸)벤젠을 2-브로모-4-(에틸설포닐메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠으로 대체하여, 실시예 369, 단계 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 409.2(M+1) +
단계 2: 5-[5-(에틸설포닐메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온
Figure 112016047441483-pct00762
2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 2-[5-(에틸설포닐메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여, 실시예 369 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.99(s, 1 H), 8.47(s, 1 H), 7.61(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52(s, 1 H), 7.35(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31(s, 1 H), 4.82(q, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.48(s, 2 H), 3.42(s, 3 H), 3.04(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.94(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 430.1(M+1) +
실시예 372: 5-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐메틸)페닐]-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온
단계 1: 2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112016047441483-pct00763
2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(에틸설포닐메틸)벤젠을 2-브로모-1-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(메틸설포닐메틸)벤젠으로 대체하여, 실시예 369, 단계 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 442.2(M+18) +
단계 2: 5-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐메틸)페닐]-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온
Figure 112016047441483-pct00764
2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(에틸설포닐메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 2-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(메틸설포닐메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하여, 실시예 369, 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.59(s, 1 H), 8.19(s, 1 H), 7.65(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.52-7.39(m, 2 H), 7.30(s, 1 H), 7.18-7.11(m, 1 H), 6.94(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.55(s, 2 H), 3.44(s, 3 H), 2.96(s, 3 H). LCMS: 446.1(M+1) +
실시예 373: 5-[2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시-5-에틸설포닐페닐]-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온
단계 1: 2-(5-에틸설포닐-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure 112016047441483-pct00765
디옥산(300 mL) 중의 브로모-4-에틸설포닐-1-플루오로벤젠(5.00 g, 18.72 mmol), AcOK(3.88 g, 56.16 mmol, 3 당량), 피나콜 에스테르(9.51 g, 37.44 mmol, 2 당량), Pd2(dba)3(17.14 g, 18.72 mmol, 1 당량) 및 XPhos(9.24 g, 18.72 mmol, 1 당량)를 탈기한 다음, 60℃로 밤새 N2 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(300 mL)에 부었다. 혼합물을 EA(3 × 250 mL)로 추출하였다. 배합된 유기상을 포화 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔여물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.87 g, 32%)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ: 8.34-8.31(m, 1 H), 8.01-7.98(m, 1 H), 7.22(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.14(q, J = 7.6 Hz, 2H),1.37(s, 12 H), 1.27(t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 2: 5-(5-에틸설포닐-2-플루오로페닐)-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온
Figure 112016047441483-pct00766
디옥산(20 mL) 중의 5-브로모-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온(600 mg, 2.63 mmol, 0.83 당량), 단계 2로부터의 표제 화합물(1.00 g, 3.18 mmol, 1.00 당량), K3PO4(2.03 g, 9.55 mmol, 3.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(118 mg, 0.16 mmol, 0.05 당량)를 탈기한 다음, 60℃로 밤새 N2하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 EA(3 × 25 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔여물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 수율: 56.24%)을 수득하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ: 8.50(s, 1 H), 8.17(s, 1 H), 8.12-8.08(m, 2 H), 7.50(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.90(s, 1 H), 3.59(s, 3H), 3.17(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.89-0.83(m, 3H).
단계 3: 5-[2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시-5-에틸설포닐페닐]-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온
Figure 112016047441483-pct00767
THF(10 mL) 중의 4,4-디플루오로사이클로헥산-1-올(162 mg, 1.19 mmol) 용액에 NaH(48 mg, 1.19 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 25℃에서 N2 하에 한번에 가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 단계 2로부터의 표제 화합물(200 mg, 0.6 mmol)을 가하고, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 내용물을 얼음-물(v/v = 1/1)(150 mL)에 붓고, 20분 동안 교반하였다. 수성상을 EA(40 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기상을 염수(20 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(57.35 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.63(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.04(dd, J1 = 8.8 Hz, J 2= 2.4 Hz 1 H), 7.95(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.56(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31(s, 1 H), 4.90-4.84(brs, 1 H), 3.44(s, 3 H), 3.32(q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.85-1.83(m, 4 H), 1.69-1.61(m, 4 H), 1.15(t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 452.2(M+H)+
실시예 374: 5-(2-사이클로펜틸옥시-5-에틸설포닐페닐)-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온
Figure 112016047441483-pct00768
단계 3에서 4,4-디플루오로사이클로헥산-1-올을 사이클로펜탄올로 대체하여, 실시예 373과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.34(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.02(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.91(s, 1 H), 7.42(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.24(s, 1 H), 5.04-5.01(brs, 1 H), 3.43(s, 3 H), 3.31(q, J= 6.8 Hz, 2 H), 1.91-1.80(m, 2 H), 1.62-1.30(m, 6 H), 1.14(t, J= 6.8 Hz, 3 H). LCMS: 402.2(M+H)+
실시예 375: 5-[2-(사이클로프로필메틸아미노)-5-에틸설포닐페닐]-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온
Figure 112016047441483-pct00769
단계 3에서 4,4-디플루오로사이클로헥산-1-올을 사이클로프로필메탄아민으로 대체하여, 실시예 373과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.28-8.24(m, 2H), 7.76(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.64(s, 1 H), 6.98(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.47-6.41(brs, 1 H), 3.44(s, 3 H), 3.18(q, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.06-3.01(m, 2 H), 1.12(t, J= 6.8 Hz, 3 H), 1.06-0.98(m, 1 H), 0.42-0.37(m, 2 H), 0.16-0.11(m, 2 H). LCMS: 387.2(M+H) +
실시예 376: 5-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-에틸설포닐페닐]-7-메틸이미다조[1,5-a]피라진-8-온
Figure 112016047441483-pct00770
단계 3에서 4,4-디플루오로사이클로헥산-1-올을 2,4-디플루오로페놀로 대체하여, 실시예 373과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.05(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.97(dd, J1 = 8.8 Hz, J 2= 2.4 Hz 1 H), 7.16-7.10(m, 1 H), 7.05-7.00(m, 1 H), 6.98-6.93(m, 1 H), 7.97(dd, J1 = 8.8 Hz, J 2= 1.2 Hz 1 H), 3.55(s, 3 H), 3.18(q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.36(t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 446.1(M+H)+
실시예 377: 7-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4-온
단계 1: 7-브로모-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112016047441483-pct00771
0℃로 냉각된 DMF(5 mL) 중의 7-브로모-5H-푸로[3,2-c]피리딘-4-온(250 mg, 1.17 mmol) 현탁액에 HNa(56 mg, 1.4 mmol, 미네랄 오일 중의 60% 분산액)를 3 부분으로 나누어 가하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후, MeI(87 마이크로리터, 1.4 mmol)를 5분 동안 적가하였다. 반응을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 0℃로 냉각시킨 다음, 포화 수성 NH4Cl(5 mL)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3 × 5 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 227.9(M+H)+
단계 2: 5-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112016047441483-pct00772
N-[4-(사이클로프로필메톡시)-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄-1-설폰아미드를 7-브로모-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4-온으로 대체하여, 실시예 255, 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS: 276.1(M+H)+
단계 3: 7-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112016047441483-pct00773
2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 5-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-온으로 대체하고, 4-브로모-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-온을 2-브로모-1-(사이클로프로필메톡시)-4-메틸설포닐벤젠으로 대체하여, 실시예 197과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.05(s, 1 H), 7.92(dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 7.50(m, 2 H), 7.07(m, 2 H), 3.95(d, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.70(s, 3 H), 3.1(s, 3 H), 1.15(m, 1 H), 0.57(m, 2 H), 0.28(m, 2 H). LCMS: 374.1(M+H)+
실시예 378: 7-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4-온
Figure 112016047441483-pct00774
2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하고, 4-브로모-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-온을 7-브로모-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4-온으로 대체하여, 실시예 197과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.88(m, 4 H), 7.33(d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.01(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.02(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.58(s, 3H), 3.28(m, 2H), 1.12(t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.08(m, 1H), 0.45(m, 2H), 0.24(m, 2H). LCMS: 388.1(M+H)+
실시예 379: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-메틸-4-옥소푸로[3,2-c]피리딘-7-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00775
2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄설폰아미드로 대체하고, 4-브로모-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-온을 7-브로모-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4-온으로 대체하여, 실시예 197과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.83(s, 1H), 7.85(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.78(s, 1H), 7.37(m, 2H), 7.24(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 7.14(m, 1H), 7.03(m, 1H), 6.97(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.93(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.54(s, 3 H), 3.12(q, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.12(t, J = 7.3 Hz, 3 H). LCMS: 461.2(M+H)+
실시예 380: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(5-메틸-4-옥소푸로[3,2-c]피리딘-7-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00776
2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄설폰아미드로 대체하고, 4-브로모-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-온을 7-브로모-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4-온으로 대체하여, 실시예 197과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.77(s, 1H), 7.85(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.79(s, 1H), 7.38(m, 2H), 7.25(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 7.12(m, 1H), 7.04(m, 1H), 6.97(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.94(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.54(s, 3 H), 3.02(s, 3 H). LCMS: 447.1(M+H) +
실시예 381: 4-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-(메틸설포닐메틸)피리딘-2-온
단계 1: 5-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)-2-메톡시피리딘
Figure 112016047441483-pct00777
THF(10 mL) 중의 사이클로프로필메탄올(446 mg, 6.18 mmol) 용액에 NaH(247 mg, 6.18 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 0℃에서 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 30분의 기간 동안 20℃로 가온되도록 하고, 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 5-브로모-4-클로로-2-메톡시피리딘(550 mg, 2.47 mmol)을 한번에 가하고, 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 수성 용액(50 mL)으로 희석하고, EtOAc(2 × 30 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 20:1 → 10:1)로 정제하여 표제 화합물(450 mg, 70.6%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR:(CDCl3, 400 MHz) δ: 8.11(s, 1 H), 6.18(s, 1 H), 3.90(s, 3 H), 3.89-3.88(m, 2 H), 1.39-1.27(m, 1 H), 0.70-0.67(m, 2 H), 0.46-0.43(m, 2 H). LCMS(M+H)+ = 258.0(M+1)+; 260.0
단계 2: 5-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-올
Figure 112016047441483-pct00778
DMF(5 mL) 중의 단계 1로부터의 표제 화합물(450 mg, 1.74 mmol) 용액에 LiCl(370 mg, 8.72 mmol) 및 TsOHㆍH2O(1.52 g, 8.72 mmol)를 실온에서 가하였다. 혼합물을 120℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 배합된 유기상을 포화 염수(2 × 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(380 mg, 수율: 88.9%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.49(s, 1 H), 5.91(s, 1 H), 3.87(d, J=6.8 Hz, 2 H), 1.36-1.22(m, 1 H), 0.71-0.67(m, 2 H), 0.46-0.42(m, 2 H). LCMS: 244.0(M+1)+; 246.0
단계 3: 5-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)-1-(메틸설파닐메틸)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00779
DMF(5 mL) 중의 단계 2로부터의 표제 화합물(330 mg, 1.35 mmol) 용액에 NaH(40 mg, 2 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 클로로메틸 메틸 설파이드(131 mg, 1.35 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(30 mL)로 켄칭시키고, EA(10 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 포화 염수(20 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(PE:EA = 3:1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(205 mg, 50%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.60(s, 1 H), 5.86(s, 1 H), 4.96(s, 1 H), 3.84(d, J=6.8 Hz, 2 H), 2.17(s, 3 H),1.32-1.25(m, 1 H), 0.70-0.67(m, 2 H), 0.41-0.39(m, 2 H).
단계 4: 5-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)-1-(메틸설포닐메틸)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00780
DCM(5 mL) 중의 단계 3로부터의 표제 화합물(150 mg, 0.5 mmoL) 용액에 mCPBA(340 mg, 1.9 mmol)를 가하였다. 혼합물을 15℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 가하고, 수득된 혼합물을 EtOAc(120 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기상을 포화 염수(40 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(PE:EA = 5:1 → 2:1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 72%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.60(s, 1 H), 5.91(s, 1 H), 5.10(s, 2 H), 3.89(d, J=6.8 Hz, 2 H), 2.98(s, 3 H),0.90-0.86(m, 1 H), 0.75-0.70(m, 2 H), 0.45-0.42(m, 2 H). LCMS: 335.9(M+1)+; 337
단계 5: 4-(사이클로프로필메톡시)-5-(1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-(메틸설포닐메틸)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00781
디옥산(5 mL) 및 물(5 방울) 중의 단계 4로부터의 표제 화합물(50 mg, 0.15 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온(42 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(11 mg, 14.9 umol) 및 K3PO4(63 mg, 0.3 mmol)를 탈기한 다음, 70℃로 N2하에 밤새 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:DCM:EA = 3:0:1 → 0:1:4) 후, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(17.09 mg, 31.5%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.50(dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.43(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.71(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.96(s, 1 H), 5.16(s, 2 H), 3.86(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.63(s, 3 H), 2.99(s, 3 H), 1.26-1.21(m, 1 H), 0.70-0.66(m, 2 H), 0.36-0.32(m, 2 H). LCMS: 365.0(M+1) +
실시예 382: 5-[4-(사이클로프로필메톡시)-1-(메틸설포닐메틸)-6-옥소피리딘-3-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00782
단계 5에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 381과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.35(s, 1 H), 7.32(s, 2 H), 5.97(s, 1 H), 5.16(s, 2 H), 3.87(s, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.62(s, 3 H), 2.99(s, 3 H), 2.20(s, 3 H), 1.25-0.24(m, 1 H), 0.70-0.65(m, 2 H), 0.36-0.35(m, 2 H). LCMS: 379.0(M+1) +
실시예 383: 4-[4-(사이클로프로필메톡시)-1-(메틸설포닐메틸)-6-옥소피리딘-3-일]-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00783
단계 5에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 7-플루오로-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온으로 대체하여, 실시예 381과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.13(dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.37(s, 1 H), 7.35-7.32(m, 1 H), 7.30-7.28(m, 1 H), 7.03(s, 1 H), 5.99(s, 3 H), 5.13(d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.91(d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.78(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.65(s, 3 H), 3.04(s, 3 H), 1.03-0.97(m, 1 H), 0.48-0.42(m, 2 H), 0.11(s, 2 H). LCMS: 433.1(M+1) +
실시예 384: 4-[4-(사이클로프로필메톡시)-1-(메틸설포닐메틸)-6-옥소피리딘-3-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00784
단계 5에서 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온으로 대체하여, 실시예 381과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.49(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.52(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.38(s, 1 H), 7.27(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.07(s, 1 H), 5.99(s, 1 H), 5.45(d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.89(d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.79(t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.65(s, 3 H), 3.04(s, 3 H), 1.02-0.96(m, 1 H), 0.46-0.39(m, 2 H), 0.10(s, 2 H). LCMS: 415.1(M+1) +
실시예 385: 5-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(메틸설포닐메틸)-6-옥소피리딘-3-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 1: 5-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(메틸설포닐메틸)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00785
단계 1에서 사이클로프로필메탄올을 2,4-디플루오로페놀로 대체하여, 실시예 381, 단계 1 내지 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.71(s, 1 H), 7.21(m, 1 H), 7.01(m, 2 H), 5.66(s, 1 H), 5.1(s, 2 H), 2.96(s, 3 H).
단계 2: 5-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(메틸설포닐메틸)-6-옥소피리딘-3-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00786
5-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)-1-(메틸설포닐메틸)피리딘-2-온을 단계 1로부터의 표제 화합물로 대체하여, 실시예 382와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.40(s, 1 H), 7.37(s, 1 H), 7.33(s, 1 H), 7.21-7.11(m, 1 H), 7.07-6.93(m, 2 H), 5.68(s, 1 H), 5.16(s, 2 H), 3.61(s, 3 H), 2.99(s, 3 H), 2.20(s, 3 H). LCMS: 437.0(M+1)+
실시예 386: 4-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-(메틸설포닐메틸)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00787
단계 5에서 5-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)-1-(메틸설포닐메틸)피리딘-2-온을 5-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(메틸설포닐메틸)피리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 381과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.53(dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1 H), 7.46(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.44(s, 1 H), 7.19-7.13(m, 1 H), 7.07-7.00(m, 1 H), 7.00-6.93(m, 1 H), 6.64(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.68(s, 1 H), 5.17(s, 2 H), 3.61(s, 3 H), 2.98(s, 3 H). LCMS: 423.0(M+1)+
실시예 387: 4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(메틸설포닐메틸)-6-옥소피리딘-3-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00788
5-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)-1-(메틸설포닐메틸)피리딘-2-온을 5-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)-1-(메틸설포닐메틸)피리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 384와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.50(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.72-7.67(m, 1 H), 7.57-7.52(m, 1 H), 7.49(d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.20(s, 1 H), 7.08-7.02(m, 1 H), 7.01-6.94(m, 1 H), 6.93-6.86(m, 1 H), 5.74(s, 1 H), 5.46(d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.92(d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.68(s, 3 H), 3.05(s, 3 H). LCMS: 473.0(M+1)+
실시예 388: 5-(2-부트-2-인옥시-5-메틸설포닐페닐)-1,3-디메틸피리딘-2-온
단계 1: 5-(2-플루오로-5-메틸설포닐페닐)-1,3-디메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00789
DME(50 mL) 및 MeOH(25 ml) 중의 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온(2.50 g, 10.0 mmol), 2-브로모-1-플루오로-4-메틸설포닐벤젠(2.54 g, 10.0 mmol), CsF(3.8 g, 25.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.73 g, 1.0 mmol) 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 N2하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 실리카겔(PE:EA = 2:1~0:1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.8 g, 61%)을 적색 고체로서 수득하였다. LCMS: 295.9(M+H) +
단계 2: 5-(2-부트-2-인옥시-5-메틸설포닐페닐)-1,3-디메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00790
무수 DMF(3 mL) 중의 부트-2-인-1-올(191 mg, 2.72 mmol) 용액에 NaH(109 mg, 2.72 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 해당 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 단계 1로부터의 표제 화합물(200 mg, 0.68 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 해당 시간 후, 이를 포화 NH4Cl 용액(20 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc(20 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(56.01 mg, 23.9%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.88(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.81(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.46(s, 2 H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.79(d, J = 2.0 Hz, 2 H), 3.62(s, 3 H), 3.08(s, 3 H), 2.22(s, 3 H), 1.87(s, 3 H). LCMS: 346.0(M+H) +
실시예 389: 5-(2-부트-2-인옥시-5-에틸설포닐페닐)-3-메톡시-1-메틸피리딘-2-온
단계 1: 5-(5-에틸설포닐-2-플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00791
디옥산(26 mL) 및 H2O(2.6 mL) 중의 5-브로모-3-메톡시-1-메틸피리딘-2-온(694 mg, 3.18 mmol), 2-(5-에틸설포닐-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1 g, 3.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(233 mg, 318.00 umol) 용액에 K3PO4(2.02 g, 9.54 mmol, 3.00 당량)를 가하였다. 반응을 70℃에서 N2 하에 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 3/1 → 1/2)로 정제하여 표제 화합물(0.9 g, 87%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.93(dd, J1=7.2 Hz, J2=2.0 Hz, 1 H), 7.88-7.84(m, 1 H), 7.35(dd, J1=10.0 Hz, J2=8.8 Hz, 1 H), 7.23(d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.83(s, 1 H), 3.89(s, 3 H), 3.67(s, 3 H), 3.16(q, J=7.6 Hz, 2 H), 1.33(t, J=7.6 Hz, 3 H). LCMS: 325.9(M+H)+
단계 2: 5-(2-부트-2-인옥시-5-에틸설포닐페닐)-3-메톡시-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00792
5-(2-플루오로-5-메틸설포닐페닐)-1,3-디메틸피리딘-2-온을 5-(5-에틸설포닐-2-플루오로페닐)-3-메톡시-1-메틸피리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 388 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.88(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.80(s, 1 H), 7.23(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.19(s, 1 H), 6.97(s, 1 H), 4.78(s, 2 H), 3.83(s, 3 H), 3.70(s, 3 H), 3.15(q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.87(s, 3 H), 1.32(t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS: 376.0(M+H)+
실시예 390: 5-(5-에틸설포닐-2-펜트-2-인옥시페닐)-3-메톡시-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00793
단계 2에서 부트-2-인-1-올을 펜트-2-인-1-올로 대체하여, 실시예 389와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.86(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.79(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.23(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.18(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.94(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 4.80(s, 2 H), 3.87(s, 3 H), 3.67(s, 3 H), 3.15(q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.24(q, J=7.6 Hz, 2 H), 1.32(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.14(t, J=7.6 Hz, 3 H). LCMS: 390.2(M+H) +
실시예 391: 5-[2-(3-사이클로프로필프로프-2-인옥시)-5-에틸설포닐페닐]-3-메톡시-1-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00794
단계 2에서 부트-2-인-1-올을 3-사이클로프로필프로프-2-인-1-올로 대체하여, 실시예 389와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.87(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.22-7.20(m, 2 H), 7.00(s, 1 H), 4.77(s, 2 H), 3.88(s, 3 H), 3.70(s, 3 H), 3.15(q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.32(t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.31-1.29(m, 1 H), 0.84-0.81(m, 2 H), 0.69-0.67(m, 2 H). LCMS: 402.0(M+H)+
실시예 392: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]페닐]에탄설폰아미드
단계 1: 5-브로모-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00795
THF(5 mL) 중에 실온에서 교반된 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올(6 g, 25 mmol) 용액에 NaH(1.5 g, 37 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 요오드화메틸(7.1 g, 50 mmol)을 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 처리하고, EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(6 g, 97%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 고체를 추가의 정제없이 계속 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.79(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.65(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.60(s, 3 H). LCMS(M+H)+ = 256.
단계 2: 1-메틸-5-(3,3,4,4-테트라메틸보롤란-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00796
디옥산(50 mL) 중의 화합물 5-브로모-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-온(3 g, 11.8 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(3.6 g, 14.1 mmol), KOAc(3 g, 30.6 mmol), 및 Pd(dppf)2Cl2(200 mg) 현탁액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 후, 수득된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 3:1~1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 34%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.02(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.94(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.60(s, 3 H), 1.32(s, 12 H). LCMS(M+H)+ = 304.
단계 3: 5-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-에틸설포닐페닐]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00797
디옥산(4 mL) 및 물(1 mL) 중의 1-메틸-5-(3,3,4,4-테트라메틸보롤란-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-온(100 mg, 0.33 mmol), 1-(2-브로모-4-에틸설포닐페녹시)-2,4-디플루오로벤젠(100 mg, 0.27 mmol), Pd(dppf)Cl2(24 mg) 및 K3PO4(107 mg, 0.80 mmol) 혼합물을 질소로 정화하고, 캡핑하고, 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 숏 베드를 통해 여과한 후, 여과물을 진공하에 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(43 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) ppm 8.11(s, 1 H) 7.88(s, 2 H) 7.80(m, 1 H), 7.23 - 7.10(m, 1 H) 7.09 - 6.91(m, 2 H) 6.91 - 6.78(m, 1 H) 6.25(s, 1 H) 3.70(s, 3 H) 3.15(q, J = 7.2 Hz, 2 H) 1.31(t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS(M+H)+ = 474.
실시예 393: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-프로판-2-일설포닐페닐]-6-메톡시-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00798
브로모-6-메톡시-2-메틸이소퀴놀린-1-온(이전에 제WO 2013/142390호에서 제조됨)을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란와 실시예 248, 단계 2와 유사한 방식으로 반응시켜 6-메톡시-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온을 수득한 다음, 이를 실시예 364, 단계 2와 유사한 방식으로 실시예 364, 단계 1의 표제 화합물과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.45(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.91(dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8, 1 H), 7.06-7.27(m, 3 H), 6.53(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.89(m, 2 H), 3.78(s, 3 H), 3.65(s, 3 H), 3.22(m, 1 H), 1.33(d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.03(q, J = 6.8 Hz, 1 H), 0.45(m, 2 H), 0.14(s, 2 H). LCMS: 442.0(M+H+)
실시예 394: 5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-프로판-2-일설포닐페닐]-1,3-디메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00799
실시예 364, 단계 1의 표제 화합물을 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온과 실시예 364, 단계 2와 유사한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.75-7.79(m, 2 H), 7.59(s, 1 H), 7.03(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.96(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.67(s, 3 H), 3.15-3.25(m, 1 H), 2.24(s, 3 H), 1.31(d, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.27(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 0.66-0.70(m, 2 H), 0.38(q, J = 5.2 Hz, 2 H). LCMS: 376.0(M+H+)
실시예 395: N-[3-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-5-페닐메톡시페닐]에탄설폰아미드
단계 1: N-(3-브로모-5-페닐메톡시페닐)에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00800
에틸설포닐 클로라이드(113 uL, 1.2 mmol)를 0℃에서 질소하에 DCM(5 mL) 중의 3-브로모-5-페닐메톡시아닐린(284 mg, 1.0 mmol) 및 피리딘(247 uL, 3.1 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 14시간 동안 교반한 후, 이를 1N HCl(1 mL)로 처리하고, DCM(3 × 5 mL)로 추출하고; 배합된 유기 추출물을 포화 비카보네이트 용액(수성)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 고체를 헥산 중의 EtOAc(5 → 95%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(345 mg, 94%)을 그대로 두면 고체화되는 호박색 오일로서 수득하였다. LCMS(M+H)+ = 371.
단계 2: N-[3-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-5-페닐메톡시페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00801
디옥산(1.5 mL) 및 물(150 uL) 중의 N-(3-브로모-5-페닐메톡시페닐)에탄설폰아미드(60 mg, 0.16 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온(40 mg, 0.16 mmol), Pd(dppf)Cl2(12 mg) 및 K3PO4(88 mg, 0.40 mmol) 혼합물을 질소로 정화하고, 캡핑하고, 75℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트의 숏 베드를 통해 여과한 후, 여과물을 진공하에 농축시키고, DCM 중의 MeOH(0 → 10%) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(69 mg, 94%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.24(m, 3 H) 2.04 - 2.13(m, 3 H) 3.04 - 3.17(m, 2 H) 3.48 - 3.54(m, 3 H) 5.08 - 5.17(m, 2 H) 6.74 - 6.80(m, 1 H) 6.90 - 6.98(m, 2 H) 7.33 - 7.49(m, 5 H) 7.59 - 7.63(m, 1 H) 7.90 - 7.95(m, 1 H) 9.57 - 10.01(b.s., 1 H). LCMS(M+H)+ = 413.
적절하게 치환된 아릴 기를 적절하게 치환된 피리디논에 첨부하는 스즈키(Suzuki) 조건을 사용하여 표 21의 실시예 396-482를 제조하였다. 또한 스즈키 반응에 후속적으로, 표제 화합물을 수득하는데 필요한 화학적 조작을 수행하였다.
표 21
Figure 112016047441483-pct00802
Figure 112016047441483-pct00803
Figure 112016047441483-pct00804
Figure 112016047441483-pct00805
Figure 112016047441483-pct00806
Figure 112016047441483-pct00807
Figure 112016047441483-pct00808
Figure 112016047441483-pct00809
Figure 112016047441483-pct00810
Figure 112016047441483-pct00811
Figure 112016047441483-pct00812
Figure 112016047441483-pct00813
Figure 112016047441483-pct00814
Figure 112016047441483-pct00815
실시예 483: 1-사이클로부틸-5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-3-메틸피리딘-2-온
단계 1: 1-사이클로부틸-3-메틸피리딘-1-이움 클로라이드
Figure 112016047441483-pct00816
사이클로부틸아민(2.3 g, 32 mmol)을 n-부탄올(120 mL) 중의 1-(2,4-디니트로페닐)-3-메틸피리디늄 클로라이드(J. Org. Chem. 1997, 62, 729-33)(8.0 g, 31 mmol)에 20℃에서 가하고, 암적색 용액을 밤새 환류시켰다. 진공하에 농축시켜 잔여물을 수득하고, 이를 물(20 mL)로 처리하고, 침전물을 여과로 제거하고, 이 조작을 2회 반복하였다. 배합된 수성 상을 농축된 암모니아(2 mL)로 염기성시키고, EtOAc로 2회 세척하였다. 물을 증발시켜 표제 화합물(3.2 g, 70%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 148 M+
단계 2: 1-사이클로부틸-3-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00817
물(30 mL) 중의 단계 2로부터의 표제 화합물(2.8 g, 18.9 mmol)의 교반된 용액을 5℃로 냉각하고, 물(30 mL) 중의 K3Fe(CN)6을 1시간 동안 적가하였다. 그 다음, 물(5 mL) 및 톨루엔(30 mL) 중의 KOH(16.7 g, 298.6 mmol)를 가하고, 혼합물을 40℃에서 30분 동안 가열하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 배합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM)로 표제 화합물(1.9 g, 62%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 164(M+H)+
단계 3: 5-브로모-1-사이클로부틸-3-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00818
아세트산(30 mL) 중의 단계 3의 표제 화합물(1.5 g, 9.2 mmol)을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 브롬(1.51 g, 9.5 mmol)을 천천히 가하고, 약 2시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 용액을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(DCM)로 정제하여 표제 화합물(2.0 g, 82%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 242, 244(M+H)+
단계 4: 1-사이클로부틸-5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-3-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00819
DMF(2 mL) 중의 단계 4의 표제 화합물(27 mg, 0.11 mmol), 실시예 90, 단계 1의 표제 화합물(46 mg, 0.13 mmol), K2CO3(46 mg, 0.33 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(8 mg, 0.011 mmol)를 N2로 정화하고, 100℃에서 마이크로파로 조사하였다. 2시간 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, DCM을 가하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.85-7.81(m, 2H), 7.79(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.02(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27-5.23(m, 1H), 3.94(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.07(s, 3H), 2.57-2.50(m, 2H), 2.32-2.24(m, 2H), 2.21(s, 3H), 1.93-1.84(m, 2H), 1.31-1.25(m, 1H), 0.70-0.65(m, 2H), 0.40-0.36(m, 2H). LCMS: 388(M+H)+
실시예 484: N-[3-(1-사이클로부틸-5-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00820
DMF(2 mL) 중의 실시예 483, 단계 3의 표제 화합물(27 mg, 0.11 mmol), N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄설폰아미드(55 mg, 0.13 mmol), K2CO3(46 mg, 0.33 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(8 mg, 0.011 mmol)를 실시예 483, 단계 4와 유사한 방식으로 반응시키고 정제하여 표제 화합물(16 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.65(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.26-7.27(m, 1H), 7.13(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.97-6.89(m, 2H), 6.83(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.54(s, 1H), 5.09-5.18(m, 1H), 3.04(s, 3H), 2.53-2.46(m, 2H), 2.23-2.18(m, 2H), 2.16(s, 3H), 1.87-1.81(m, 2H). LCMS: 461(M+H)+
실시예 485: 1-벤질-5-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-3-메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00821
단계 1에서 사이클로부틸아민을 벤질아민으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 483, 단계 1-4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.79(s, 1H), 7.62(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49-7.51(m, 1H), 7.34-7.38(m, 4H), 7.29-7.32(m, 2H), 6.98(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 3.89-3.94(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.13-1.18(m, 1H), 0.58-0.62(m, 2H), 0.28-0.34(m, 2H). LCMS: 424(M+H)+
실시예 486: 1,3-디메틸-5-(2-메틸-5-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)피리딘-2-온
단계 1: 2-메틸-5-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1-벤조푸란
Figure 112016047441483-pct00822
DMSO(10 mL) 중의 5-브로모-2-메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란(1.0 g, 4.72 mmol), CH3SO2Na(730 mg, 7.08 mmol), L-프롤린(110 mg, 0.94 mmol), K2CO3(120 mg, 0.94 mmol) 및 CuI(89 mg, 0.47 mmol) 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 마이크로파하에 조사하였다. 혼합물을 EtOAc(2 × 30 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔(PE/EA = 2/1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(500 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.71-7.70(m, 2 H), 6.86-6.82(m, 1 H), 5.08-5.03(m, 1 H), 3.41-3.35(m, 1 H), 3.02(s, 3 H), 2.89-2.83(m, 1 H), 1.56(d, J = 6.4 Hz, 3 H).
단계 2: 7-브로모-2-메틸-5-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1-벤조푸란
Figure 112016047441483-pct00823
DCM(10 mL) 중의 단계 1로부터의 표제 화합물(300 mg, 1.42 mmol) 혼합물에 Fe(159 mg, 2.84 mmol) 및 Br2(454 mg, 2.84 mmol)를 N2하에 한번에 가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3(200 mL)로 세척하고, DCM(30 mL × 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(20 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(PE/EA = 3/1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.90(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.64(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.20-5.14(m, 1 H), 3.53-3.47(m, 1 H), 3.01-2.95(m, 1 H), 3.04(s, 3 H), 1.56(d, J = 6.4 Hz, 3 H). LCMS: 291.0(M+1) +; 293.0.
단계 3: 1,3-디메틸-5-(2-메틸-5-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00824
디옥산(8 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물(300 mg, 1.03 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온(309 mg, 1.24 mmol), Pd(dppf)Cl2(76 mg, 0.103 mmol), Na2CO3(328 mg, 3.09 mmol) 용액에 80℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 잔여물을 수득하고, 이를 실리카겔(PE/EA = 1/2) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60.0 mg, 18%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.02(s, 1 H), 7.76(s, 1 H), 7.74(s, 1 H),7.66(s, 1 H), 5.15-5.13(m, 1 H), 3.51(s, 3 H), 3.49-3.42(m, 1 H), 3.19(s, 3 H), 2.94-2.88(m, 1 H), 2.07(s, 3 H), 1.44(d, J = 5.2 Hz, 3 H). LCMS: 334.1(M+1) +.
실시예 487: 4-[5-(에틸설포닐메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 메틸 3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트
Figure 112016047441483-pct00825
DMF 중의 메틸 3-브로모-4-플루오로벤조에이트(100 mg, 0.43 mmol) 용액에 2,2,2-트리플루오로에탄올(52 mg, 0.52 mmol), K2CO3(119 mg, 0.86 mmol)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 물(50 mL)을 가하였다. 수성층을 EtOAc(30 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물(30 mL × 3), 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 20:1)로 정제하여 화합물 3(95 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.29(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.00(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 6.93(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.48(q, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.92(s, 3 H). LCMS: 313.0(M+1)+
단계 2: [3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메탄올
Figure 112016047441483-pct00826
THF(20.0 mL) 중의 단계 1로부터의 표제 화합물(2.00 g, 5.85 mmol) 용액에 LiAlH4(0.18 g, 4.68 mmol)를 여러 부분으로 나누어 -40℃에서 가하였다. 혼합물을 -40℃로 유지시키고, 45분 동안 교반하였다. 반응을 물(0.2 mL), 15% NaOH 수성(0.2 mL) 및 추가의 물(0.6 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 5:1~3:1)로 정제하여 표제 화합물(1.62 g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.55(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.31-7.28(m, 1 H), 7.19(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.83(q, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.44(s, 2 H).
단계 3: 2-브로모-4-(클로로메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠
Figure 112016047441483-pct00827
DCM(10 mL) 중의 단계 2로부터의 표제 화합물(300 mg, 1.05 mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(91 mg, 1.15 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(142 mg, 1.25 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 그 다음, 이를 DCM(10 mL)으로 희석하고, 1 M 염산(10 mL) 및 포화 NaHCO3(10 mL)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(260 mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.63(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.32(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 6.92(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.53(s, 2 H), 4.42(q, J = 8.0 Hz, 2 H)
단계 4: 2-브로모-4-(에틸설파닐메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠
Figure 112016047441483-pct00828
DCM(200 mL) 중의 단계 3으로부터의 표제 화합물(2.00 g, 6.59 mmol) 용액에 TEA(1 g, 9.89 mmol), NaI(898 mg, 5.99 mmol) 및 EtSH(613 mg, 9.89 mmol)를 가하였다. 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10 mL)에 붓고, EtOAc(10 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물(2.1 g, 96.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.55(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.24(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 6.89(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.42(q, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.66(s, 2 H), 2.47-2.41(m, 2H), 1.26-1.22(m, 3H).
단계 5: 2-브로모-4-(에틸설포닐메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠
Figure 112016047441483-pct00829
DCM(210 mL) 중의 단계 4로부터의 표제 화합물(2.10 g, 6.38 mmol) 용액에 MCPBA(4.41 g, 25.53 mmol)를 여러 부분으로 나누어 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 Na2SO3(100 mL)에 붓고, DCM(80 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기층을 포화 NaHCO3(100 mL × 2) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 1:0~2:1)로 정제하여 표제 화합물(2.10 g, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.64(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.37(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 6.95(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.43(q, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.15(s, 2 H), 2.91(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.39(t, J = 7.6 Hz, 3 H).
단계 6: 4-[5-(에틸설포닐메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00830
디옥산(6 mL) 및 물(6 방울) 중의 단계 5로부터의 표제 화합물(200 mg, 0.58 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온(197 mg, 0.69 mmol), Pd(PPh3)4(67 mg, 58.0 umol) 및 Na2CO3(184 mg, 1.74 mmol)을 탈기시킨 후, 70℃로 18시간 동안 N2하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 5:1~1:1)로 정제한 후, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(164.44 mg, 67%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.52(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.58-7.48(m, 3 H), 7.40(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.22(d, J = 8.0, 1 H), 7.07(t, J = 8.0, 2 H), 4.30(q, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.23(s, 2 H), 3.67(s, 3 H), 2.98(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.43(t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 440.0(M+1)+
실시예 488: 2-메틸-4-[5-(메틸설포닐메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]이소퀴놀린-1-온
단계 1: 2-브로모-4-(메틸설파닐메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠
Figure 112016047441483-pct00831
에탄티올을 메탄티올로 대체하여, 실시예 487 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.56(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.25(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 6.93-6.90(m, 1 H), 4.44-4.35(m, 2 H), 3.63(s, 2 H), 2.02(s, 3 H).
단계 2: 2-브로모-4-(메틸설포닐메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠
Figure 112016047441483-pct00832
2-브로모-4-(에틸설파닐메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠을 2-브로모-4-(메틸설파닐메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠으로 대체하여, 실시예 487 단계 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.65(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.38(dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.12-7.06(m, 1 H), 4.43(q, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.19(s, 2 H), 2.82(s, 3 H).
단계 3: 2-메틸-4-[5-(메틸설포닐메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00833
2-브로모-4-(에틸설포닐메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠을 2-브로모-4-(메틸설포닐메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠으로 대체하여, 실시예 487 단계 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.52(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60-7.49(m, 3 H), 7.41(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.22(d, J = 8.0, 1 H), 7.08-7.06(m, 2 H), 4.33-4.27(m, 4 H), 3.67(s, 3 H), 2.87(s, 3 H). LCMS: 426.0(M+1)+
실시예 489: 1,3-디메틸-5-(7-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00834
단계 1에서 5-브로모-2-메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란을 6-브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신으로 대체하여, 실시예 486과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.51(m, 2 H), 7.44(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.42(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.38(m, 4 H), 3.68(s, 3 H), 3.08(s, 3 H), 2.24(s, 3H). LCMS: 336.0(M+1)+
실시예 490: N-[2-에틸-8-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일]메탄설폰아미드
단계 1: 3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일메탄올
Figure 112016047441483-pct00835
AcOH(200 mL) 중의 4-옥소크로멘-2-카복실산(20.0 g, 105 mmol) 및 Pd/C(3.0 g, w/w = 10%) 혼합물을 파르(Parr) 수소화 기구에 H2(50 psi)하에 놓고, 25시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 이를 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 물(300 mL) 중에 현탁시키고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-카복실산(13.5 g, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다. BH3(57 mL, 114 mmol, THF 중의 2.0 M)을 THF(120 mL) 중의 해당 카복실산 용액에 0℃에서 천천히 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 해당 온도에서 교반하였다. 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서, THF/H2O(30 mL, 1:1)를 적가하고, 20분 동안 교반하였다. K2CO3(26.0 g, 189 mmol)을 가하고, 반응을 30분 동안 강력하게 교반하였다. THF 층을 분리하고, 농축시켜 표제 화합물(11.0 g, 89%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.10-7.03(m, 2H), 6.86-6.81(m, 2H), 4.14-4.08(m, 1H), 3.85-3.68(m, 2H), 2.92-2.84(m, 1H), 2.80-2.73(m, 1H), 1.98-1.92(m, 1H), 1.90-1.79(m, 1H). LCMS: 165(M+1)+
단계 2: 3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일메틸 트리플루오로메탄설포네이트
Figure 112016047441483-pct00836
DCM(15 mL) 중의 트리플루오로메탄설포닉 무수물(19.6 g, 69.5 mmol)을 -5℃로 냉각된 DCM(100 mL) 및 피리딘(11.0 g, 139 mmol) 중의 단계 1로부터의 표제 화합물(9.50 g, 57.9 mmol) 용액에 가하였다. 그 다음, 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(150 mL)을 가하고, 반응을 DCM(150 mL)로 추출하였다. 유기층을 1 M HCl(180 mL), 물(100 mL), 및 NaHCO3 수성 용액(100 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(13.5 g, 79%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.12-7.04(m, 2H), 6.90-6.83(m, 2H), 4.66-4.61(m, 2H), 4.36-4.31(m, 1H), 2.96-2.79(m, 2H), 2.09-2.03(m, 1H), 1.95-1.84(m, 1H). LCMS: 314(M+NH4)+
단계 3: 2-에틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘
Figure 112016047441483-pct00837
MeMgBr(45.6 mL, 137 mmol, 에테르 중의 3M)을 THF(150 mL) 중의 단계 2로부터의 표제 화합물(13.5 g, 45.6 mmol) 및 CuBr-Me2S(1.61 g, 7.74 mmol) 혼합물에 -5℃에서 가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 물(200 mL) 중의 NH4Cl(55 g, 1.04 mol) 용액에 붓고, DCM(3 × 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(6.66 g, 90%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.09-7.02(m, 2H), 6.82-6.78(m, 2H), 3.93-3.87(m, 1H), 2.84-2.72(m, 2H), 2.02-1.96(m, 1H), 1.81-1.61(m, 3H), 1.04(t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4: 2-에틸-6-니트로-3,4-디하이드로-2H-크로멘 및 2-에틸-8-니트로-3,4-디하이드로-2H-크로멘
Figure 112016047441483-pct00838
단계 3으로부터의 표제 화합물(1.0 g, 6.17 mmol)을 HNO3(5 mL, 65-68%)에 0℃에서 가하고, 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 얼음-물 혼합물에 붓고, EtOAc(50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA 100:1 → 50:1)로 정제하여 표제 화합물의 혼합물(600 mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: N-(2-에틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00839
단계 4로부터의 표제 화합물의 혼합물(600 mg)을 MeOH(6 mL) 및 포화 NH4Cl 용액(2 mL) 중에 현탁시켰다. Fe(810 mg, 14.5 mmol)를 가하고, 혼합물을 85℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 그 다음, 이를 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2-에틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-아민 및 2-에틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-8-아민의 미정제 혼합물을 수득하였다. 해당 혼합물을 DCM(10 mL) 및 TEA(0.8 mL) 중에 용해시키고, 메탄설포닐 클로라이드(400 mg, 3.50 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 DCM(45 mL × 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE/EA 50:1 → 20:1 → 10:1)로 정제하여 표제 화합물(190 mg, 3 단계 동안 12%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 6.99-6.80(m, 2H), 6.78(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 3.95-3.90(m, 1H), 2.96(s, 3H), 2.83-2.76(m, 2H), 2.04-1.97(m, 1H), 1.81-1.64(m, 3H), 1.05(t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 273(M+NH4)+
단계 6: N-(8-브로모-2-에틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00840
ACN(6 mL) 중의 단계 5로부터의 표제 화합물(170 mg, 0.667 mmol) 용액에 NBS(156 mg, 0.867 mmol)를 가하였다. 혼합물을 7시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 이를 DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC(PE/EA 3:1)로 정제하여 표제 화합물(105 mg, 47%)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.23(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 4.01-3.99(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.84-2.77(m, 2H), 2.04-1.99(m, 1H), 1.85-1.66(m, 3H), 1.09(t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 7: N-[2-에틸-8-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00841
디옥산/H2O(10 mL/ 3 mL) 중의 단계 6으로부터의 표제 화합물(105 mg, 0.315 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온(108 mg, 0.379 mmol), K2CO3(131 mg, 0.949 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(23.1 mg, 0.032 mmol) 혼합물을 85℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 다음, 이를 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA 50:1 → 20:1 → 10:1)로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 19%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.31(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.55(m, 1H), 7.47-7.43(m, 1H), 7.31-7.23(m, 2H), 7.05(s, 1H), 6.95(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.77-3.71(m, 1H), 3.60(s, 3H), 2.95-2.75(m, 5H), 1.95-1.92(m, 1H), 1.66-1.54(m, 1H), 1.38-1.22(m, 2H), 0.59-0.55(m, 1.25H), 0.42-0.38(m, 1.75H). LCMS: 413.0(M+1)+.
실시예 491: N-[2-에틸-8-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00842
단계 5에서 메탄설포닐 클로라이드를 에탄설포닐 클로라이드로 대체하여, 실시예 490과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.39(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.63(m, 1H), 7.56-7.52(m, 1H), 7.37-7.30(m, 2H), 7.12(s, 1H), 7.03(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.86-3.81(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.10(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02-2.81(m, 2H), 2.03-1.99(m, 1H), 1.75-1.41(m, 3H), 1.36(t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.67-0.62(m, 1.25H), 0.51-0.48(m, 1.75H). LCMS: 427.0(M+1)+.
실시예 492: N-[8-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-에틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00843
2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온을 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하여, 실시예 491과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.69(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.02(m, 1H), 7.0(s, 1H), 3.96-3.93(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.07(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93-2.82(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.08-2.04(m, 1H), 1.72-1.66(m, 3H), 1.34(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.04(t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 391.0(M+1)+.
실시예 493: 4-(2-사이클로프로필-5-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 7-브로모-2-사이클로프로필-5-메틸설포닐-1-벤조푸란
Figure 112016047441483-pct00844
피리딘(40 mL) 중의 2,6-디브로모-4-메틸설포닐페놀(1 g, 3.30 mmol) 용액에 에티닐사이클로프로판(240 mg, 3.64 mmol) 및 Cu2O(260 mg, 1.82 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시켰다. 혼합물을 130℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 다음, 이를 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE → PE/EA = 3/1)로 정제하여 표제 생성물(510 mg, 53%)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.99(s, 1 H), 7.93(s, 1 H), 6.52(s, 1 H), 3.07(s, 3 H), 2.13-2.11(m, 1 H), 1.13-1.05(m, 4 H).
단계 2: 7-브로모-2-사이클로프로필-5-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1-벤조푸란
Figure 112016047441483-pct00845
Et3SiH(516 mg, 4.44 mmol) 중의 단계 1로부터의 표제 화합물(250 mg, 0.7 9mmol) 용액에 0℃에서 TFA(5.43 g, 47.59 mmol)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 48시간 동안 교반하였다. 수성 NaOH 용액(10 mL, 1 N)을 상기 용액에 천천히 가하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE → PE/EA = 2/1)로 정제하여 표제 화합물(83 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.90(s, 1 H), 7.64(s, 1 H), 4.47-4.43(m, 1 H), 3.51-3.47(m, 1 H), 3.23-3.17(m, 1 H), 3.04(s, 3 H), 1.24-1.22(m, 1 H), 0.74~0.55(m, 3 H), 0.44~0.41(m, 1 H).
단계 3: 4-(2-사이클로프로필-5-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00846
디옥산(10.00 mL) 및 H2O(1.00 mL) 중의 단계 2로부터의 표제 화합물(80 mg, 252 umol) 용액에 Pd(dppf)Cl2(9 mg, 12.61 umol), K3PO4(134 mg, 631 umol) 및 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온(79 mg, 278 umol)을 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 다음, 이를 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(18.36 mg, 19% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.53-8.51(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.75(s, 1 H), 7.63-7.56(m, 2 H), 7.33-7.31(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.15(s, 1 H), 4.43-4.37(m, 1 H), 3.68(s, 3 H), 3.50-3.46(m, 1 H), 3.32-3.16(m, 1 H), 3.09(s, 3 H), 1.21-1.06(m, 1 H), 0.60-0.59(m, 2 H), 0.39-0.32(m, 2 H). LCMS: 396.0(M+1) +
실시예 494: 4-(2-에틸-5-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 2-에틸-7-요오도-5-메틸설포닐-1-벤조푸란
Figure 112016047441483-pct00847
피리딘(10 mL) 중의 2,6-디요오도-4-메틸설포닐페놀(1.00 g, 2.36 mmol) 용액에 25℃에서 부트-1-인(128 mg, 2.36 mmol) 및 Cu2O(135 mg, 0.944 mmol)를 가하였다. 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 잔여물을 25℃로 냉각하고, 1N HCl(200 ml)로 희석하고, EtOAc(30 mL × 2)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1 → 5:1)로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 48%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.14(d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.06(d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.62(s, 1 H), 3.09(s, 3 H), 2.90(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.38(t, J=7.6 Hz, 3 H). LCMS: 350.9(M+H+)
단계 2: 4-(2-에틸-5-메틸설포닐-1-벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00848
H2O(2 mL) 및 디옥산(20 mL) 중의 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온(82 mg, 286 umol) 및 단계 1로부터의 표제 화합물(100 mg, 286 umol) 용액에 Pd(dppf)Cl2(21 mg, 28.6 umol, 0.10 당량) 및 Na2CO3(61 mg, 572 umol)을 가하였다. 혼합물을 질소로 탈기시키고, 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 그 다음, 이를 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 3:1 → 1:1)로 정제한 후, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(35.57 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.56(d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.19(d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.83(d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.60 -7.57(m, 2 H), 7.29-7.27(m, 2 H), 6.60(s, 1 H), 3.73(s, 3 H), 3.15(s, 3 H) 2.75(q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.28(t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS: 382.0(M+H+)
단계 3: 4-(2-에틸-5-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00849
MeOH(3 mL) 중의 단계 2로부터의 표제 화합물(130 mg, 340 umol) 혼합물에 Pd/C(70 mg, 10% w/w)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 H2 대기(15 psi)하에 8시간 동안 교반하였다. 해당 시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(12.4 mg)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.54-8.51(d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.79-7.75(m, 2 H), 7.75-7.54(m, 2 H), 7.32-7.29(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.16(s, 1 H), 4.90-4.85(m, 1 H), 3.69(s, 3 H), 3.49-3.41(m, 1 H), 3.06-3.00(m, 1 H), 1.85-1.70(m, 2 H), 0.96-0.91(t, J=7.5 Hz, 3 H). LCMS: 384.0(M+1)
실시예 495: N-[7-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일]에탄설폰아미드
단계 1: 2-사이클로프로필-7-요오도-5-니트로-1-벤조푸란
Figure 112016047441483-pct00850
무수 피리딘 100 mL 중의 2,6-디요오도-4-니트로페놀(10 g, 25.6 mmol), 에티닐사이클로프로판(1.9 g, 28.8 mmol) 및 Cu2O(1.9 mg, 13.2 mmol) 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물 1 L에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하였다. 케이크를 EtOAc/PE(0-20%)로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6.6 g, 78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.47(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 2.13-2.07(m, 1H), 1.14-1.04(m, 4H).
단계 2: 2-사이클로프로필-7-요오도-1-벤조푸란-5-아민
Figure 112016047441483-pct00851
MeOH(80 mL) 중의 단계 1로부터의 표제 화합물(2.0 g, 6.0 mmol) 및 Fe(1.0 g, 18 mmol) 용액에 포화 NH4Cl 용액(10 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM 400 mL에 부었다. 수득된 혼합물을 여과하고, 여과물을 물(100 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 표제 화합물(1.5 g, 83% 수율)을 적색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 6.87(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 3.45(br, 2H), 1.97-1.90(m, 1H), 0.95-0.85(m, 4H). LCMS: 300(M+1)+.
단계 3: N-(2-사이클로프로필-7-요오도-1-벤조푸란-5-일)에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00852
무수 DCM 20 mL 중의 단계 2로부터의 표제 화합물(1.0 g, 3.3 mmol) 용액에 DCM(10 mL) 중의 피리딘(793 mg, 10 mmol) 용액을 가한 후, EtSO2Cl(473 mg, 3.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 DCM(20 mL)로 희석하고, 물(20 mL × 2) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 표제 화합물(1.3 g, 100% 수율)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.42(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88(br, 1H), 6.40(s, 1H), 3.09(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37(t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.04-2.08(m, 1H), 1.06-0.97(m, 4H). LCMS: 409(M+18)+.
단계 4: N-[2-사이클로프로필-7-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-1-벤조푸란-5-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00853
DMF 10 mL 중의 단계 3으로부터의 표제 화합물(500 mg, 1.3 mmol) 및 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온(380 mg, 1.5 mmol) 용액에 K2CO3(50 mg, 3.8 mmol), 물(2 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(30 mg)를 N2 하에 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 수득된 혼합물을 물 100 mL에 붓고, DCM(100 mL × 2)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(230 mg, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.81(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.67-7.66(m, 1H), 7.26(t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.12(d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.54(br, 1H), 6.36(d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.14-3.06(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.11-2.00(m, 1H), 1.38-1.43(m, 3H), 1.09-0.92(m, 4H). LCMS: 387(M+1)+.
단계 5: N-[7-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00854
MeOH 40 mL 중의 단계 4로부터의 표제 화합물(70 mg, 0.18 mmol) 및 Pd/C 10 mg 혼합물을 H2 대기하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 14% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.77(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.26(d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.88-4.84(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.34-3.26(m, 1H), 3.09(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.90-2.84(m, 1H), 2.21(s, 3H), 1.87-1.82(m, 1H), 1.72-1.63(m, 1H), 1.56-1.43(m, 2H), 1.38(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98(t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS: 391(M+1)+.
실시예 496: N-[2-사이클로프로필-7-(1,5-디메틸-6-옥소피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00855
밀봉된 튜브 내의 Et3SiH(1 mL) 중의 실시예 495, 단계 4로부터의 표제 화합물(30 mg, 0.08 mmol) 혼합물에 TFA(0.2 mL)를 0℃에서 가하였다. 이를 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 수득된 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 1 N NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물(3 mg, 10% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.77(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.04(d, J = 3.0 Hz, 2H), 6.44(s, 1H), 4.37-4.29(m, 1H), 3.63(s, 3H), 3.37-3.29(m, 1H), 3.13-3.03(m, 3H), 2.22(s, 3H), 1.40(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26-1.14(m, 1H), 0.71-0.33(m, 4H). LCMS: 389(M+1)+.
실시예 497: 4-[3-(메톡시메틸)-7-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1:(6-브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메탄올 및 (6-브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-3-일)메탄올
Figure 112016047441483-pct00856
THF(120 mL) 및 H2O(40 mL) 중의 NaOH(1.6 g, 39.7 mmol) 혼합물에 4-브로모벤젠-1,2-디올(5 g, 26.5 mmol)을 가하였다. 옥시란-2-일메탄올(7.35 g, 79.5 mmol)을 실온에서 N2 하에 한번에 가하였다. 반응을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 염수(40 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(PE/EA = 5/1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 혼합물(4.7 g, 73%)을 수득하였다. LCMS: 166(M-80)+.
단계 2:(6-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메탄올 및 (6-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-3-일)메탄올
Figure 112016047441483-pct00857
단계 1로부터의 혼합물(1 g, 4.08 mmol)에 실시예 486, 단계 1에 기재된 실험 조건을 수행하여 표제 화합물의 혼합물(650 mg, 65%)을 수득하였다. LCMS: 245.1(M+1)+.
단계 3: 2-(메톡시메틸)-6-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신 및 3-(메톡시메틸)-6-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신
Figure 112016047441483-pct00858
THF(30 mL) 중의 단계 2로부터의 혼합물(2.5 g, 10.23 mmol) 용액에 0℃에서 NaH(614 mg, 15.35 mmol)를 가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 내부 온도를 약 0℃로 유지하면서, CH3I(1.45 g, 10.23 mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 얼음으로 켄칭시키고, EtOAc(30 mL × 3)로 추출하였다. 배합된 유기상을 포화 염수(20 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔(PE/EA = 3/1) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 혼합물(1.5 g, 57%)을 오일로서 수득하였다. 추가로 혼합물을 키랄상 SFC로 이의 개별적인 4개의 구성분으로 분리하여 2-(메톡시메틸)-6-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신의 2개의 거울상 이성체(각각 200 mg) 및 3-(메톡시메틸)-6-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신의 2개의 거울상 이성체(각각 200 및 120 mg)를 수득하였다. 이들의 절대 입체화학은 할당되지 않았다. 2-(메톡시메틸)-6-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.44(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.41(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.03(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.42-4.31(m, 2 H), 4.10(dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1 H), 3.71-3.58(m, 2 H), 3.42(s, 3 H), 3.01(s, 3 H). LCMS: 259(M+1)+. 3-(메톡시메틸)-6-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.47(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.41(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.00(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.40-4.30(m, 2 H), 4.18-4.10(dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1 H), 3.70-3.58(m, 2 H), 3.42(s, 3 H), 3.00(s, 3 H). LCMS: 259(M+1)+.
단계 4: 5-브로모-3-(메톡시메틸)-7-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신
Figure 112016047441483-pct00859
2-메틸-5-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1-벤조푸란을 2-(메톡시메틸)-6-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신으로 대체하여, 표제 화합물(단일 거울상 이성체, 절대 입체화학은 할당되지 않음)을 실시예 486, 단계 2와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.70(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.53(dd, J1 = 2.2 Hz, J2 = 11.4 Hz, 1 H), 4.39-4.34(m, 1 H), 4.26-4.21(m, 1 H), 3.73-3.63(m, 2 H), 3.45(s, 3 H), 3.03(s, 3 H).
단계 5: 4-[3-(메톡시메틸)-7-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00860
디옥산(2 mL) 및 H2O(0.2 mL) 중의 단계 4로부터의 표제 화합물(20 mg, 0.06 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온(20 mg, 0.07 mmol), Na2CO3(19 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(7 mg, 0.01 mmol) 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)에 붓고, EtOAc(3 × 10 mL)로 추출하였다. 배합된 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔여물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(12 mg, 24%)을 수득하였다. 절대 입체화학은 할당되지 않았다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.30(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68-7.63(m, 1 H), 7.55-7.52(m, 3 H), 7.42(s, 1 H), 7.28(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.43-4.35(m, 2 H), 4.21-4.12(m, 1 H), 3.56(s, 3 H), 3.44-3.41(m, 2H), 3.23(s, 3 H), 3.09(s, 3 H). LCMS: 416.0(M+H)+
실시예 498: 5-[3-(메톡시메틸)-7-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00861
단계 5에서 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온을 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하여, 표제 화합물(단일 거울상 이성체, 절대 입체화학은 할당되지 않음)을 실시예 497과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.53(s, 1 H), 7.49(s, 1 H), 7.43(m, 2 H), 4.45-4.37(m, 2 H), 4.18-4.17(m, 1 H), 3.68-3.62(m, 5 H), 3.44(s, 3 H), 3.07(s, 3 H), 2.21(s, 3H). LCMS: 380(M+H) +
실시예 499: 4-[3-(메톡시메틸)-7-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00862
이의 거울상 이성체를 단계 4에서 사용된 화합물로 대체하여, 표제 화합물(단일 거울상 이성체, 절대 입체화학은 배정되지 않음)을 실시예 497과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.30(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.55-7.51(m, 3 H), 7.42(s, 1 H), 7.28(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.42-4.35(m, 2 H), 4.21-4.14(m, 1 H), 3.56(s, 3 H), 3.44-3.39(m, 2H), 3.24(s, 3 H), 3.09(s, 3 H). LCMS: 416.0(M+H) +
실시예 500: 5-[3-(메톡시메틸)-7-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00863
5-브로모-3-(메톡시메틸)-7-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신의 다른 거울상 이성체를 사용하여, 표제 화합물(단일 거울상 이성체, 절대 입체화학은 할당되지 않음)을 실시예 498과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.59(s, 1 H), 7.58(s, 1 H), 7.44(m, 2 H), 4.41-4.37(m, 2 H), 4.20-4.18(m, 1 H), 3.71-3.63(m, 5 H), 3.44(s, 3 H), 3.07(s, 3 H), 2.24(s, 3H). LCMS: 380.0(M+H) +
실시예 501: 4-[2-(메톡시메틸)-7-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
단계 1: 5-브로모-2-(메톡시메틸)-7-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신
Figure 112016047441483-pct00864
3-(메톡시메틸)-6-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신을 2-(메톡시메틸)-6-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신으로 대체하여, 표제 화합물(단일 거울상 이성체, 절대 입체화학은 할당되지 않음)을 실시예 497, 단계 4와 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS: 359(M+23) +
단계 2: 4-[2-(메톡시메틸)-7-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00865
5-브로모-3-(메톡시메틸)-7-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신을 5-브로모-2-(메톡시메틸)-7-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신으로 대체하여, 표제 화합물(단일 거울상 이성체, 절대 입체화학은 할당되지 않음)을 실시예 497, 단계 5와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.31(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.66-7.63(m, 1 H), 7.56-7.51(m, 3 H), 7.40(s, 1 H), 7.30-7.16(m, 1 H), 4.53-4.44(m, 1 H), 4.36-4.28(m, 1 H), 4.12-4.01(m, 1 H), 3.61-3.56(m, 5 H), 3.34(s, 3 H), 3.24(s, 3 H). LCMS: 416.0(M+H) +
실시예 502: 5-[2-(메톡시메틸)-7-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일]-1,3-디메틸피리딘-2-온
Figure 112016047441483-pct00866
2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1-온을 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온으로 대체하여, 표제 화합물(단일 거울상 이성체, 절대 입체화학은 할당되지 않음)을 실시예 501과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.48(m, 3 H), 7.41(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.47-4.34(m, 2 H), 4.19-4.16(m, 1 H), 3.71-3.65(m, 5 H), 3.45(s, 3 H), 3.05(s, 3 H), 2.22(s, 3H). LCMS: 380.0(M+H) +
실시예 503: 4-[2-(메톡시메틸)-7-메틸설포닐-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일]-2-메틸이소퀴놀린-1-온
Figure 112016047441483-pct00867
이의 거울상 이성체를 단계 1에서 사용된 화합물로 대체하여, 표제 화합물(단일 거울상 이성체, 절대 입체화학은 할당되지 않음)을 실시예 501과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ8.41(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.70(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.58-7.54(m, 2 H), 7.48(s, 1 H), 7.42(s, 1 H), 7.33-7.30(m, 1 H), 4.52-4.41(m, 2 H), 4.20-4.12(m, 1 H), 3.67(s, 3 H), 3.47(m, 2 H), 3.19-3.15(m, 6 H). LCMS: 416.0(M+H) +
실시예 504: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-온
단계 1: 에틸 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-카복실레이트
Figure 112016047441483-pct00868
톨루엔(100 mL) 중의 에틸 1,2,4-트리아진-3-카복실레이트(7 g, 45.8 mmol), 사이클로펜펜탄온(4.9 mL, 55.0 mmol), 및 피롤리딘(4.6 mL, 55.0 mmol)을 가영ㄹ하여 12시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc =5:1)로 정제하여 표제 화합물(2.02 g, 25%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 192(M+1)+
단계 2: 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-카복실산
Figure 112016047441483-pct00869
물 중의 LiOH(50 mL)의 2N 용액을 MeOH(250 mL) 중의 단계 1의 표제 화합물(10 g, 52.4 mmol)에 0℃에서 천천히 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. MeOH를 진공하에 감소시키고, 잔여 수성 용액을 EtOAc로 세척하였다. 유기상을 물로 재추출하였다. 배합된 수성 추출물을 1N HCl로 pH = 2로 산성화시켰다. 물을 제거하고, 분취용 HPLC로 표제 화합물(5.4 g, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 8.45(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.39(t, J = 8.0, 7.6 Hz, 2H), 3.16(d, t, J = 8.0, 7.6 Hz, 2H), 2.16-2.20(m, 2H).
단계 3: 3급-부틸 N-(6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-일)카바메이트
Figure 112016047441483-pct00870
N2 하에 tBuOH(50 mL) 중의 단계 2의 표제 화합물(1.0 g, 6.1 mmol), 디페닐포스포릴 아지드(2.64 mL 12.2 mmol), 및 트리에틸아민(1.64 mL, 12.2 mmol)을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5:1)로 표제 화합물(570 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 8.18(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.04(d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.90-2.97(m, 4H), 2.06-2.12(m, 2H), 1.49(s, 9H). LCMS: 235(M+1)+
단계 4: 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-아민 하이드로클로라이드
Figure 112016047441483-pct00871
DCM(20 mL) 중의 무수 1M HCl을 DCM(10 mL) 중의 단계 3의 표제 화합물(570 mg, 2.43 mmol)에 0℃에서 천천히 가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 휘발성 성분을 증발시켜 표제 화합물(400 mg, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.66(d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.88(d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.04(t, J = 7.8, 7.2 Hz, 2H), 2.86(t, J = 7.8, 7.2 Hz, 2H), 2.17-2.27(m, 2H). LCMS: 135(M+1)+
단계 5: 2,5,6,7-테트라하이드로사이클로펜타[c]피리딘-1-온
Figure 112016047441483-pct00872
단계 4의 표제 화합물(400 mg, 2.33 mmol)을 물(6.5 mL)에 용해시키고, H3PO2(2 mL, 물 중의 50% w/w, 18.64 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(6.5 mL) 중의 NaNO2(180 mg 2.68 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. NaHCO3을 조심스럽게 첨가하여 pH를 약 7로 조절하였다. 에틸 아세테이트를 사용하는 추출 후처리로 표제 화합물(300 mg, 95%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 12.55(s, 1H), 7.24(d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.26(d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.84-2.89(m, 4H), 2.04-2.11(m, 2H). LCMS: 136(M+1)+
단계 6: 2-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-온
Figure 112016047441483-pct00873
단계 5의 표제 화합물(260 mg, 1.93 mmol)을 DMF(5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaH(94 mg, 2.31 mmol)를 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 요오드화메틸(146 μL, 2.31 mmol)을 가하고, 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1:1)로 표제 화합물(192.6 mg, 67%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CD3Cl, 300 MHz): δ 7.13(d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.13(d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 2.79-2.85(m, 4H), 2.01-2.11(m, 2H). LCMS: 150(M+1)+
단계 7: 4-브로모-2-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-온
Figure 112016047441483-pct00874
단계 6의 표제 화합물(140 mg, 1.04 mmol)을 ACN(5 mL) 중에 용해시키고, NBS(188 mg, 1.06 mmol)를 가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(196 mg, 89.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(CD3Cl, 300 MHz): δ 7.33(s, 1H), 3.53(s, 3H), 2.85-2.97(m, 4H), 2.05-2.13(m, 2H). LCMS: 228, 230(M+1)+
단계 8: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-온
Figure 112016047441483-pct00875
디옥산(4 mL) 및 물(1 mL) 중의 단계 7의 표제 화합물(60 mg, 0.26 mmol), 실시예 90, 단계 1의 표제 화합물(111.2 mg, 0.32 mmol) 및 K2CO3(107 mg, 0.78 mmol) 용액에 Pd(dppf)Cl2(6 mg)를 N2 하에 가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. EA 추출 후처리 후, prep-TLC(DCM/MeOH =25:1)로 표제 화합물(47 mg, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.83(dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.66(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.25(d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95(d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.46(s, 3H), 3.17(s, 3H), 2.65-2.70(m, 4H), 1.91-1.97(m, 2H), 1.13-1.18(m, 1H), 0.50-0.54(m, 2H), 0.26-0.30(m, 2H). LCMS: 374(M+1)+
실시예 505: 4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-2-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-1-온
Figure 112016047441483-pct00876
실시예 90, 단계 1의 표제 화합물을 2-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 504, 단계 8과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 7.91(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.27(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66(s, 3H), 3.23(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08-2.14(m, 2H), 1.26(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08-1.27(m, 1H), 0.60-0.65(m, 2H), 0.33-0.37(m, 2H). LCMS: 388(M+1)+
실시예 506: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(2-메틸-1-옥소-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-일)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00877
실시예 90, 단계 1의 표제 화합물을 N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄설폰아미드로 대체하여, 실시예 504, 단계 8과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.72(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.34-7.42(m, 1H), 7.24-7.10(m, 2H), 7.00-7.08(m, 2H), 6.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.43(s, 3H), 3.01(s, 3H), 2.71(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88-1.96(m, 2H). LCMS: 447(M+1)+
실시예 507: N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(2-메틸-1-옥소-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-일)페닐]에탄설폰아미드
Figure 112016047441483-pct00878
실시예 90, 단계 1의 표제 화합물을 N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄설폰아미드로 대체하는 것을 제외하고, 실시예 504, 단계 8과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CD3Cl, 400 MHz): δ 7.30(s, 1H), 7.19(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.14(dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.89-6.96(m, 2H), 6.79-6.85(m, 1H); 6.77(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 3.65(s, 3H), 3.15(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02-2.06(m, 2H), 1.41(t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: 461(M+1)+
실시예 508-511
표 22에 기재된 실시예 508-511을 3 단계로 제조하였다. 제WO 2005/40151호(제조 6)에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여, 5-브로모-3-메틸피리딘-2-올을 이소프로필 브로마이드로 N-알킬화하여 5-브로모-3-메틸-1-프로판-2-일피리딘-2-온을 수득한 다음, 실시예 248, 단계 2에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란과 반응시켜 피나콜 에스테르, 3-메틸-1-프로판-2-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 수득하였다. 그 다음, 표 22에서 합성 방법에 기재된 실시예의 피나콜 에스테르를 해당 피나콜 에스테르로 대체하고, 실시예와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
표 22
Figure 112016047441483-pct00879
Figure 112016047441483-pct00880
실시예 512-514
표 23에 기재된 실시예 512-514를 3 단계로 제조하였다. 문헌[Malhotra, et. al. Organic Letters 2013, Vol. 15, No. 14, pp. 3698-3701](지원 정보, 화합물 4c 및 3a)에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여, 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2-온을 이소프로필마그네슘 브로마이드를 사용하여 3-위치에서 알킬화시켜 5-브로모-1-메틸-3-프로판-2-일피리딘-2-온을 수득한 다음, 실시예 248, 단계 2에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란과 반응시켜 피나콜 에스테르, 1-메틸-3-프로판-2-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온을 수득하였다. 그 다음, 표 23에서 합성 방법에 기재된 실시예의 피나콜 에스테르를 해당 피나콜 에스테르로 대체하고, 실시예와 동일한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
표 23
Figure 112016047441483-pct00881
Figure 112016047441483-pct00882
II. 생물학적 평가
실시예 1: 시험관내 효소 억제 검정
본원에 기재된 헤테로사이클릭 유도체 BRD4 억제제에 대한 IC50 측정을 하기에 따라 수행하였다. His-표지된 BRD4를 클로닝하고 발현시키고 균질하게 정제하였다(참조: P. Filipakopoulos et al. Nature 468, 1067-1073, 2010). 알파스크린(AlphaScreen) 기술(Life Technologies)을 사용하여 비오티닐화된 H4-테트라아세틸 펩티드(AnaSpec, H4K5/8/12/16(Ac), 비오틴-표지됨)와 표적의 상호작용을 모니터링함으로써 BRD4 결합 및 억제를 평가하였다. 384웰 프록시플레이트(ProxiPlate)에서 BRD4(BD1)(최종 2 nM)를 DMSO의 존재 하에(최종 0.4% DMSO) 또는 DMSO 중의 화합물 연속 희석으로 50 mM HEPES(pH 7.3), 10 mM NaCl, 0.25 mM TCEP, 0.1%(w/v) BSA, 및 0.005%(w/v) Brij-35 중의 펩티드(15 nM final)와 배합하였다. 실온에서 배양 20분 후, 알파 스트렙타비딘 공여체 비드 및 니켈 킬레이트 수용체 비드를 최종 농도 5 μg/mL로 가하였다. 평형 2시간 후, 플레이트를 엔비젼(Envision) 장치에서 판독하고, 4개의 파라미터 비선형 곡선 핏을 사용하여 IC50를 계산하였다. 화학 실시예 1(2-메틸-4-페닐이소퀴놀린-1-온)은 해당 검정 형식에서 2.782 μM의 IC50를 가졌다.
BRD4 활성을 억제하는 본원에 기재된 화합물의 능력을 정량하고, 각각의 IC50 값을 측정하였다. 본원에 기재된 다양한 화합물의 IC50 값을 표 24에 제공한다.
실시예 2: 시험관내 세포 기반 검정
비색 세포 증식 검정(세포-MTS 검정)을 수행하여 본원에 기재된 헤테로사이클릭 유도체 BRD4 억제제가 설정된 암 세포주의 증식에 영향을 미치는 능력을 평가하였다.
검정 원칙
세포-MTS 검정은 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 새로 생성된 NADH의 양을 정량하는 7일 플레이트 기반 비색 검정이다. NADH 레벨은 암 세포 증식의 정량화에 사용된다.
검정 방법
다양한 드라이빙 돌연변이(driving mutation)를 갖는 설정된 암 세포주는 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC: American Type Culture Collection)으로부터 입수하였고, 일상적으로 ATCC 프로토콜에 따라 통과되었다. 일상적 검정에 있어서, 이들 세포는 배양 7일 후, ~90% 합류를 가능하게 하는 밀도에서 접종되었다. Raji, 인간 버키트 림프종 세포(cMYC)를 96웰당 15,000 세포로 접종하였다. HL-60, 인간 전백혈병 세포(NRAS, p16, p53, c-Myc 증폭됨)를 96웰당 5,000 세포로 접종하였다. NCI-H460, 인간 비소세포 폐암 세포(KRAS, PIK3CA, STLK11, p16)를 96웰당 3,000 세포로 접종하였다. 플레이팅 24시간 후, 세포에 최종 농도가 100 μM 내지 2.0 nM 범위인 시험 화합물의 11점 희석을 제공하였다. 세포를 화합물의 존재하에 168시간 동안 37℃에서, 5% CO2하에 배양하였다. 해당 배양 기간의 종점에, 배지 80 μL를 제거하고, 셀티터 96(CellTiter 96)® 에이퀘스(AQueous) 비방사성 세포 증식 검정 용액(Promega) 20 μL를 가하였다. 세포를 OD490가 >0.6일 때까지 배양하였다. IDBS XLfit 소프트웨어 팩키지를 사용하여 IC50 값을 계산하고, 이는 배경 제거된 OD490 값 및 DMSO 대조군에 대한 정규화를 포함하다. 세포 증식 IC50 값을 업로드하고, 켐 바이오그래피 플랫폼(Chem Biography Platform)을 사용하여 보관하였다.
표 24는 본원에 기재된 화합물과 함께 수행된 시험관내 효소 억제 검정 실험 및 시험관내 세포 기반 검정 실험의 결과를 제공한다.
표 24
Figure 112016047441483-pct00883
Figure 112016047441483-pct00884
Figure 112016047441483-pct00885
Figure 112016047441483-pct00886
Figure 112016047441483-pct00887
Figure 112016047441483-pct00888
Figure 112016047441483-pct00889
Figure 112016047441483-pct00890
Figure 112016047441483-pct00891
Figure 112016047441483-pct00892
Figure 112016047441483-pct00893
Figure 112016047441483-pct00894
Figure 112016047441483-pct00895
Figure 112016047441483-pct00896
Figure 112016047441483-pct00897
Figure 112016047441483-pct00898
Figure 112016047441483-pct00899
Figure 112016047441483-pct00900
Figure 112016047441483-pct00901
Figure 112016047441483-pct00902
Figure 112016047441483-pct00903
Figure 112016047441483-pct00904
Figure 112016047441483-pct00905
Figure 112016047441483-pct00906
Figure 112016047441483-pct00907
Figure 112016047441483-pct00908
Figure 112016047441483-pct00909
Figure 112016047441483-pct00910
Figure 112016047441483-pct00911
Figure 112016047441483-pct00912
Figure 112016047441483-pct00913
Figure 112016047441483-pct00914
Figure 112016047441483-pct00915
Figure 112016047441483-pct00916
Figure 112016047441483-pct00917
Figure 112016047441483-pct00918
Figure 112016047441483-pct00919
주의: IC50 데이타는 하기 범위내에서 설계된다:
A: ≤ 0.5 μM
B: > 0.5 μM 내지 ≤ 5.0 μM
C: > 5.0 μM
실시예 3: 생체내 제노그래프 연구 - NUT 정중선 암종(NMC)의 이종이식 모델에서 항종양 효능
마우스에서의 NMC의 이종이식 모델을 해당 연구에 사용한다. 종양이 설정된 마우스의 맞춰진 집단에 매일 복강내 주사로 투여되는 시험 화합물 또는 비히클 처리를 무작위로 수행하였다. 무작위화 전 및 치료 4일 후, 마우스를 18F-플루오로데옥시글루코스(FDG)-PET 이미징으로 평가한다. 독성 또는 중량 손실의 척도로서 종양 용적 측정을 수행한다. 종양을 수득하고, 절개하고, 면역조직학적으로 BRD4-NUT 종양단백질, 세포 확산, 케라틴 발현, 핵 Ki67, 및 TUNEL 염색에 대하여 시험한다. 처리 및 미처리 마우스로부터 짝지어진 샘플을 제조하고, 표준화된 프로토콜 및 상업적으로 이용가능한 소프트웨어(즉, 이미지스코프(ImageScopt; Aperio Technologies))를 사용하여 분석한다.
실시예 4: 생체내 제노그래프 연구 - MCF-7 유방암의 이종이식 모델에서 항종양 효능
17-β 에스트라디올 0.72 mg을 함유하는 지속 방출형 펠렛을 nu/nu 마우스에 피하 이식한다. MCF-7 세포를 10% FBS를 함유하는 RPMI 중에서 5% CO2, 37℃에서 성장시킨다. 세포를 스핀 다운시키고, 50% RPMI(혈청 무함유) 및 50% 마트리겔(Matrigel) 중에 1×107 세포/mL로 재현탁시킨다. 펠렛 이식 2-3일 후, MCF-7 세포를 오른쪽 옆구리에 피하 주사하고(100 μL/동물), 종양 용적(길이 × 너비2/2)을 주당 2회 모니터링한다. 종양이 평균 용적 ~200 mm3에 도달하는 경우, 동물들을 무작위화하고, 처리를 시작한다. 동물들을 4주 동안 시험 화합물 또는 비히클로 매일 처리한다. 종양 용적 및 체중을 연구 전체 동안 주당 2회 모니터링한다. 처리 기간 종료시, 혈장 및 종양 샘플에 각각 약동학적 및 약력학적 분석을 수행한다.
실시예 5: 생체내 제노그래프 연구 - Raji 인간 버키트 림프종 모델의 이종이식 모델에서 항종양 효능
과정: 암컷 SCID CB17 마우스(연령 6-8주, Charles River Laboratories)의 우측면 영역에 Raji 세포(3.5 × 106 세포/마우스)를 피하 접종하고, 종양이 약 150 mm3로 성장하도록 두었다. 그 다음, 마우스를 처리 집단(N = 8)으로 무작위화하고, 비히클 대조군 또는 시험 화합물로 21일 동안 매일 1회 경구 처리하였다. 시험 화합물을 1% 트윈 80, 40% PEG400, 및 0.5% HPMC 59%, 또는 DMSO 9% + 0.5% HPMC 50% 중의 현탁액으로서 투여하였다. 종양 길이 및 너비를 주당 3회 밀리미터로 측정하였다. 종양 용적을 식 V = L × W × W/2으로 계산하였다. 종양 성장 억제(TGI)를 하기 식으로 계산하였다:
TGI=100-(처리군의 중앙 종양 용적/비히클 대조군의 중앙 종양 용적)×100
대조군의 종양 용적이 3,000 mm3에 도달할 때까지 TGI 측정을 수행하였다. 양측 T 시험(2-tailed T-test)을 사용하여 통계적 분석을 수행하였다. P 값 < 0.05을 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였다.
예비적 결과: 표 1로부터 7개의 화합물을 선택하고, 5 mg/kg 내지 50 mg/kg 범위의 투여량으로 투여하였다. TGI는 42% 내지 80% 범위인 것으로 측정되었다. 결과는 예비적인 것이고 최적화된 투여 스케줄을 반영하지 않는다.
III. 약제학적 제형의 제조
실시예 1: 경구 정제
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 48중량%, 마이크로결정질 셀룰로스 45 중량%, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 5중량%, 및 스테아르산마그네슘 2 중량%를 혼합하여 정제를 제조한다. 정제는 직접 압축으로 제조된다. 압축된 정제의 총 중량은 250-500 mg으로 유지된다.

Claims (83)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112021067204444-pct00920

    상기 화학식 I에서,
    R2는 CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, 또는 CD3으로부터 선택되고;
    X5는 C-R5 또는 N이고;
    X6은 C-R6 또는 N이고;
    X7은 C-R7 또는 N이고;
    X8은 C-R8 또는 N이고;
    X5, X6, X7, 또는 X8 중 둘 이하는 N일 수 있고;
    R5는 수소, 할로겐, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소, 할로겐, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    R7은 수소, 할로겐, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 각각의 R61은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    R8은 수소, 할로겐, 또는 알킬이고;
    RA는
    Figure 112021067204444-pct00921
    이고;
    X2는 N 또는 C-R12이고, 여기서 R12는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시이고;
    R13은 -Y-Z이고;
    Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH(C1-C4 알킬)-로부터 선택되고;
    Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
    X3은 N 또는 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이고;
    X4는 N 또는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 할로겐, 알킬, -CN, 또는 알콕시이고;
    R16은 수소, 할로겐, -N(H)COX, 또는 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알키닐, 사이클로알킬알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ib]
    Figure 112021067204444-pct00922

    상기 화학식 Ib에서,
    R2는 CH3이고;
    X5는 C-H이고;
    X6은 C-R6이고;
    X7은 C-R7이고;
    X8은 C-H이고;
    R6은 수소, 또는 할로겐이고;
    R7은 수소, 또는 할로겐이고;
    RA는
    Figure 112021067204444-pct00923
    이고;
    X2는 C-H이고;
    R13은 -Y-Z이고;
    Y는 결합, 또는 -CH2-로부터 선택되고;
    Z는 -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, 또는 -N(R22)SO3R21로부터 선택되고;
    X3은 C-R14이고, 여기서 R14는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고;
    X4는 C-R15이고, 여기서 R15는 수소, 또는 할로겐이고;
    R16은 -W-X이고, 여기서 W는 결합, -O-, -S-, 또는 -NH-이고, X는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    각각의 R21은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    각각의 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, R6이 할로겐이고, R7이 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서, R6이 수소이고, R7이 할로겐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제2항에 있어서, R6이 수소이고, R7이 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제2항에 있어서, Y가 -CH2-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, Z가 -SO2R21, 또는 -N(R22)SO2R21인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제2항에 있어서, Y가 결합인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, Z가 -N(R22)SO2R21, 또는 -N(R22)SO2N(R22)2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제8항에 있어서, Z가 -SO2R21인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제8항에 있어서, Z가 -SO2N(R22)2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제10항에 있어서, R21이 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제9항에 있어서, R22가 수소 또는 메틸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제11항에 있어서, 하나 이상의 R22가 알킬, 사이클로알킬, 또는 아르알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제10항에 있어서, R21이 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서, 알킬이 C1-C4 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제2항에 있어서, R14가 수소이고, R15가 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제2항에 있어서, W가 결합 또는 -NH-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제2항에 있어서, W가 -O-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제18항에 있어서, X가 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제19항에 있어서, X가 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제18항에 있어서, X가 사이클로알킬알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제19항에 있어서, X가 사이클로알킬알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제18항에 있어서, X가 아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제19항에 있어서, X가 아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제16항에 있어서, C1-C4 알킬이 C1 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제2항에 있어서, Y가 결합이고, Z가 -SO2R21이고, W가 -O-이고, X가 아릴 또는 사이클로알킬알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-6-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-(2,4-디플루오로페녹시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온; 및
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온.
  29. 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    N-[4-메틸-3-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)페닐]메탄설폰아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페녹시)-3-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)페닐]에탄설폰아미드;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-에틸설포닐페닐]-6-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    2-메틸-4-[5-메틸설포닐-2-(옥솔란-3-일옥시)페닐]이소퀴놀린-1-온;
    2-메틸-4-[5-메틸설포닐-2-(옥산-4-일옥시)페닐]이소퀴놀린-1-온;
    4-(2-에톡시-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    2-메틸-4-(5-메틸설포닐-2-프로폭시페닐)이소퀴놀린-1-온;
    2-메틸-4-[5-메틸설포닐-2-(옥산-3-일옥시)페닐]이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-[5-에틸설포닐-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)옥시-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-(시스-4-아미노사이클로헥실)옥시-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-(2-부트-2-인옥시-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-(2-부트-2-인옥시-5-에틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    6-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    7-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-[5-에틸설포닐-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시페닐]-6-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-[5-에틸설포닐-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)옥시페닐]-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    2-메틸-4-[5-메틸설포닐-2-(옥솔란-3-일아미노)페닐]이소퀴놀린-1-온;
    2-메틸-4-[5-메틸설포닐-2-(옥산-4-일아미노)페닐]이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노]-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)-5-에틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)-5-에틸설포닐페닐]-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-(사이클로프로필메틸아미노)-5-메틸설포닐페닐]-7-플루오로-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-메틸설포닐페닐]-6-메톡시-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    [4-(사이클로프로필메톡시)-3-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)페닐]설파메이트;
    N-[2-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-4-메틸설포닐페닐]-사이클로프로판카복사미드;
    N-[2-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-4-메틸설포닐페닐]프로판아미드;
    N-[2-(2-메틸-1-옥소이소퀴놀린-4-일)-4-메틸설포닐페닐]아세트아미드;
    2-메틸-4-(5-메틸설포닐-2-프로필페닐)이소퀴놀린-1-온;
    4-(2-에틸-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-(2-부틸-5-메틸설포닐페닐)-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-(2-사이클로프로필에틸)-5-메틸설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-프로판-2-일설포닐페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-[2-(사이클로프로필메톡시)-5-프로판-2-일설포닐페닐]-6-메톡시-2-메틸이소퀴놀린-1-온;
    4-[5-(에틸설포닐메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1-온; 및
    2-메틸-4-[5-(메틸설포닐메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]이소퀴놀린-1-온.
  30. 브로모도메인 함유 단백질을 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 유전자 전사를 조절하는 시험관내 방법.
  31. 브로모도메인을 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 노출시키는 것을 포함하는, 단백질의 아세틸 리신 영역의 브로모도메인 매개된 인식을 억제하는 시험관내 방법.
  32. 암 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하는 약제학적 조성물로서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 암이 NUT 정중선 암종, 버키트 림프종, 전립선암, 유방암, 방광암, 폐암 또는 흑색종인 약제학적 조성물.
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