CN105254635A - 一类咪唑并吡嗪类化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
咪唑并吡嗪类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途，本发明提供式(I)所表示的化合物及其生理学可接受的盐，其中各符号如说明书中所定义。该类化合物可以结合具有bromodomain结构域的蛋白从而调节下游的信号通路，发挥特定功能，可用于治疗与bromodomain结构域蛋白相关的多种疾病。该类化合物可干扰具有bromodomain结构域的Brd4与乙酰化组蛋白的结合，进而下调癌基因和其他相关靶基因的转录，因此可以成为肿瘤的有效治疗药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体而言，本发明涉及一类咪唑并吡嗪类化合物及其药物组合物和用途。
背景技术
表观遗传现象是指基因功能发生可遗传的改变但不涉及DNA序列的变化，能够在代与代之间传递。染色质由DNA、组蛋白和非组蛋白组成，核小体是染色质的基本重复组成单位，由组蛋白H3、H4、H2A、H2B构成的八聚体以及核小体外部的组蛋白H1和缠绕在其外的含146个碱基对的DNA组成。染色质的状态对于调控基因转录具有重要的作用。表观遗传变异主要包括基因沉默、组蛋白修饰、DNA甲基化、核仁显性、休眠转座子激活和基因组印记等方面。其中组蛋白修饰包括组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化、瓜氨酸化、巴豆酰化和泛素蛋白化等。
Bromodomain结构域是进化上保守的蛋白质相互作用的模块，特异性识别末端赖氨酸乙酰化的组蛋白或其他基因转录相关蛋白，从而调控基因转录。BET蛋白是一类含有bromodomain结构域的蛋白家族，包括四个蛋白，BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，每个蛋白含有两个独立的bromodomain结构域来识别乙酰化赖氨酸位点，使蛋白结合到调控基因转录的位点上(比如增强子)。在疾病发生过程中，蛋白功能经常会失调，进而引起促炎症因子和生长因子的表达异常。赖氨酸乙酰化在蛋白翻译后修饰中起重要作用，与开放染色质结构和刺激转录有关，乙酰化水平的失调与疾病相关。因此进化上非常保守的可以识别赖氨酸乙酰化的BRD蛋白可以被作为药物靶标。BET家族蛋白已经被证实对若干癌症类型发生发展起重要作用，其中BRD2蛋白会诱导肺腺癌，BRD3或BRD4基因与NUT基因融合会引发中线癌-这是没有任何器官或起源阻止的侵略性癌。因此，医学上需要开发新的药物来治疗涉及bromodomain结构域包括BETbromodomain结构域的功能和适应症。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类咪唑并吡嗪类化合物或其药学上接受的盐。
本发明的又一目的是提供该类化合物在制备药物中的用途。该类化合物可以有效结合具有bromodomain结构域的蛋白，从而调节下游的信号通路，发挥特定功能，可以用于治疗与bromodomain结构域蛋白相关的多种疾病。该类化合物可干扰具有brodomain结构域的BRD4与乙酰化组蛋白的结合，进而下调癌基因和其他相关靶基因的转录，因此可以成为肿瘤的有效治疗药物。
本发明的再一目的是提供包含该类化合物作为活性成分的药物组合物。
为了实现上述目的，本发明提供了如下通式(I)所示的咪唑并吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为氢、羟基、氨基、卤素或C1-C6烷基；
R3为氢、C1-C6烷基、-CN、NO2、G3a、-OR3a、-S(O)2R3d、-S(O)2NR3bR3c、-NR3bR3c、-N(R3e)C(O)R3d、-N(R3e)S(O)2R3d、-N(R3e)C(O)O(R3d)、-N(R3e)C(O)NR3bR3c、-N(R3e)S(O)2-G3a；
R3e在每次出现时各自独立的为氢或C1-C6烷基；
R3d在每次出现时各自独立的为C1-C6烷基；
G3a在每次出现时各自独立的为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，并且其各自独立的为未取代的或被1、2、3、4或5个Rv取代；
R4在每次出现时各自为独立的氢、-C(O)OH、C1-C6烷基、-NR4aR4b；
R4a和R4b在每次出现时各自为独立的氢、C1-C6烷基；
R5为氢、羟基、氨基、卤素或C1-C6烷基；
X为不存在、CH2、C(O)、C(H)(OH)、(CH2)mO、(CH2)mS(O)n，其中n为0、1或2；或(CH2)mN(Ry)，其中Ry为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基，(C2-C3亚烷基)-OH或未取代的环丙基；
m为0或1；
R6为C1-C6烷基、烷氧基烷基、G6a、-G6a-NRhS(O)2-G6b、-G6a-NRh-(C1-C3亚烷基)-G6b、-G6a-S(O)2-G6b或-(C1-C6亚烷基)-G6a；其中每一G6a或G6b独立的为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，并且每一G6a或G6b独立的为未取代的或被1、2、3、4或5个Rm取代；
Rv、Rw和Rm在每次出现时各自独立的为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、-CN、-NO2、-COOH、氧代、-ORh、-C(O)NRh-(C1-C3亚烷基)-NRjRk、-NRhS(O)2-G6b、-NRh-(C1-C3亚烷基)-G6b、-S(O)2-G6b、-OC(O)Ri、-OC(O)NRjRk、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)单环杂环、-C(O)-单环杂芳基、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-ORh、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rh、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)O(Ri)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk、或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rh、Rj、Rk在每次出现时各自独立的为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
Ri在每次出现时独立的为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
所述卤素为氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯或溴。
优选地，在通式I化合物中，
R1为氢或C1-C3烷基；
R2为氢、羟基、氨基、卤素或C1-C3烷基；
R3为氢、C1-C3烷基、-CN、NO2、G3a、-S(O)2R3d、-S(O)2NR3bR3c、-NR3bR3c、-N(R3e)C(O)R3d、-N(R3e)S(O)2R3d、-N(R3C)C(O)O(R3d)、-N(R3e)C(O)NR3bR3c、-N(R3e)S(O)2-G3a；
R3a、R3b、R3c和R3e在每次出现时各自独立的为氢或C1-C6烷基；
R3d在每次出现时各自独立的为C1-C6烷基；
G3a在每次出现时各自独立的为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，并且其各自独立的为未取代的或被1、2、3、4或5个Rv取代；
R4在每次出现时各自为独立的氢、-C(O)OH、C1-C3烷基、-NR4aR4b；
R4a和R4b在每次出现时各自为独立的氢、C1-C3烷基；
R5为氢、羟基、氨基、卤素或C1-C3烷基；
X为不存在、CH2、C(O)、C(H)(OH)、(CH2)mO、(CH2)mS(O)n，其中n为0、1或2；或(CH2)mN(Ry)，其中Ry为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基，(C2-C3亚烷基)-OH或未取代的环丙基；
m为0或1；
R6为C1-C6烷基、烷氧基烷基、G6a、-G6a-NRhS(O)2-G6b、-G6a-NRh-(C1-C3亚烷基)-G6b、-G6a-S(O)2-G6b或-(C1-C6亚烷基)-G6a；其中每一G6a或G6b独立的为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，并且每一G6a或G6b独立的为未取代的或被1、2、3、4或5个Rm取代；
Rv、Rw和Rm在每次出现时各自独立的为C1-C3烷基、卤素、氨基、-CN、-NO2、-COOH、-ORh、-C(O)NRh-(C1-C3亚烷基)-NRjRk、-NRhS(O)2-G6b、-NRh-(C1-C3亚烷基)-G6b、-S(O)2-G6b、-OC(O)Ri、-OC(O)NRjRk、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)-单环杂环、-C(O)-单环杂芳基、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)NRjRk、-C(O)NRj；
Rh、Rj、Rk在每次出现时各自独立的为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ri在每次出现时独立的为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
更优选地，在通式I化合物中，
R1为氢或甲基；
R2为氢，羟基或甲基；
R3为氢、C1-C3烷基、NO2、-S(O)2R3d、-NR3bR3c、-N(R3e)C(O)R3d、-N(R3e)S(O)2R3d、-N(R3e)C(O)O(R3d)、-N(R3e)S(O)2-G3a；
R3e在每次出现时各自独立的为氢、C1-C3烷基；
R3d在每次出现时各自独立的为C1-C6烷基；
G3a在每次出现时各自独立的为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，并且其各自独立的为未取代的或被1、2、3、4或5个Rv取代；
R4在每次出现时各自为独立的氢、-C(O)OH、-NR4aR4b；
R4a和R4b在每次出现时各自为独立的氢、C1-C3烷基；
R5为氢、羟基或甲基；
X为不存在、CH2、C(O)、C(H)(OH)、(CH2)mO、(CH2)mS(O)n，其中n为0、1或2；或(CH2)mNH；
m为0或1；
R6为C1-C6烷基、烷氧基烷基、G6a、-G6a-NRhS(O)2-G6b、-G6a-NRh-(C1-C3亚烷基)-G6b、-G6a-S(O)2-G6b或-(C1-C6亚烷基)-G6a；其中每一G6a或G6b独立的为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，并且每一G6a或G6b独立的为未取代的或被1、2、3、4或5个Rm取代；
Rv、Rw和Rm在每次出现时各自独立的为C1-C3烷基、卤素、氨基、-CN、-NO2、-COOH、-ORh、-C(O)NRh-(C1-C3亚烷基)-NRiRj；
Rh、Ri、Rj在每次出现时各自独立的为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
本发明的化合物优选为：
通式(I)所示的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及他们的混合物(如外消旋物)，均包括在本发明的范围内。
通式(I)所示的化合物还可以以不同互变异构形式存在，所有这些形式均包括在本发明范围内。属于“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。
通式(I)所示的化合物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。
通式(I)所示的化合物具有碱性基团，因此可以与无机酸或有机酸形成“药学上可接受的盐”，包括可药用酸加成盐，所述的无机酸或有机酸处理通式(I)所示的化合物的游离碱，可以得到药学上可接受的盐，所述的无机酸如：盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，所述的有机酸如抗坏血酸、盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、草酸、苹果酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明通式(I)所示的化合物可以通过包括化学领域众所周知的那些方法来合成，尤其根据本发明的说明来合成。原料一般可以从商业来源如安耐吉、西格玛公司获得，或者使用本领域技术人员熟知的方法容易的制备。
本发明提供的通式(I)表示的化合物可以通过下述反应方程式所示的合成路线进行制备。
其中R1、R2、R3、R4、R5R6和X的定义如上所述。
本发明的另一目的是提供通式(I)所示的咪唑并吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与bromodomain结构域蛋白相关疾病的药物中的用途。
通式(I)所示的咪唑并吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐可以有效结合具有bromodomain结构域的蛋白，从而调节下游的信号通路，发挥特定功能，可用于治疗与bromodomain结构域蛋白相关的多种疾病。如该类化合物可干扰具有bromodomain结构域的BRD4与乙酰化蛋白的组合，进而下调癌基因C-MYC和其相关靶基因的转录，因此可以成为肿瘤的有效治疗药物。
因此，本发明的另一目的是提供通式(I)所示的咪唑并吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的用途。所述肿瘤可为但不限于多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、前列腺癌、肝细胞瘤、肾细胞瘤、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤、甲状腺癌或胰腺癌。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种通式(I)所示的咪唑并吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明的又一目的是提供一种预防或治疗与bromodomain结构域蛋白相关疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的通式(I)所示的咪唑并吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐或本发明的上述药物组合物给患者。
具体实施方式
不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度的利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而已，并不意味着以任何方式限制本发明范围。
原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)和/或质谱(MS)来确定。NMR测定是用ACF-300BRUK型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲亚砜(DMSO-D6)，TMS为内标。MS的测定用HP1100型质谱仪。柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)。
制备实施例：
实施例1：
合成路线为：
试剂与条件：a)浓硫酸，亚硝酸钠，0℃；b)硫酸二甲酯，乙腈，60℃；c)2-(2-氟-5-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷，四(三苯基膦)钯，碳酸钾，甲苯，乙腈，80℃；d)2，4-二氟苯酚，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺，70℃；e)还原铁粉，氯化铵水溶液，乙醇，100℃；f)对甲基苯磺酰甲基异腈，氰化钠，四氢呋喃，0℃；g)甲基磺酰氯，二氯甲烷，1，4-二氧六环，10％氢氧化钠水溶液
a)在冰水浴中，将亚硝酸钠(2g，11.49mmol)加入8ml浓硫酸中，加完之后升温至45℃，搅拌30min，完全溶解。将12ml浓硫酸倒入锥形瓶中，再将2-氨基-5-溴吡嗪(2g，11.36mmol)少量分批次加入锥形瓶中，充分搅拌至完全溶解。在冰水浴中，将溶于浓硫酸的2-氨基-5-溴吡嗪缓慢滴加进含有亚硝酸钠的圆底烧瓶，滴加完毕后，加热至45℃，反应1小时。将反应液倒入冰水中，用氢氧化钠固体调PH至3左右。加入乙酸乙酯，分出乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，得到5-溴吡嗪-2(1H)-酮1.25g，为浅黄色固体，收率62.9％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.25(s，1H)，8.10(s，1H)，7.92(s，1H).
b)5-溴吡嗪-2(1H)-酮(1g，7.14mmol)和碳酸钾(1.97g，14.29mmol)依次溶于乙腈中，再加入硫酸二甲酯(1.35g，10.72mmol)，加热至60℃搅拌过夜，反应液冷却至室温，垫硅藻土抽滤，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝2∶1)洗脱，得到5-溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮1.0g，浅黄色固体，收率74.06％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.32(s，1H)，3.52(s，3H).
c)将5-溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(1g，5.29mmol)、2-(2-氟-5-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷(1.7g，6.35mmol)、四(三苯基膦)钯(0.31g，0.26mmol)和碳酸钾(1.46g，10.58mmol)依次溶于20ml甲苯/乙腈(V/V＝4∶1)的混合溶剂中，用氮气脱气保护，加热至80℃，反应36小时，冷却至室温，用硅藻土抽滤，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝1∶1)洗脱得到5-(2-氟-5-硝基苯基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮0.92g，浅黄色固体，收率70.0％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.73(s，1H)，8.33(s，1H)，8.24(t，1H)，8.20(d，1H)，7.64(t，1H)，3.56(s，3H).
d)将5-(2-氟-5-硝基苯基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(0.4g，1.61mmol)和碳酸钾(0.44g，3.21mmol)依次溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入2，4-二氟苯酚(0.31g，2.41mmol)，加热至70℃，反应2小时，反应液冷却至室温，将反应液倒入水中，过滤析出浅黄色固体，干燥，得到5-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮0.46g，收率80％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.78(s，1H)，8.45(s，1H)，8.22(s，1H)，8.13(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.68-7.50(m，2H)，7.33-7.20(m，1H)，6.94(d，J＝9.1Hz，1H)，3.54(s，3H).
e)将5-(2-(2，4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(0.46g，1.28mmol)溶于10ml乙醇中，加入适量还原铁粉，再加入适量的氯化铵水溶液，加热至100℃，反应1小时，反应液冷却至室温，用硅藻土抽滤，减压蒸去有机溶剂，加入二氯甲烷，分出二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，得到5-(5-氨基-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮0.38g，浅黄色固体，收率90％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.02(s，1H)，8.01(s，1H)，7.40-7.29(m，1H)，7.06(d，J＝2.5Hz，1H)，6.99-6.91(m，1H)，6.90-6.79(m，1H)，6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.44(s，3H).
f)在冰水浴中，将5-(5-氨基-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(0.38g，1.15mmol)和对甲基苯磺酰甲基异腈(0.45g，2.31mmol)依次溶于6ml无水四氢呋喃中，再加入60％氢化钠(0.83g，3.46mmol)，反应2小时，用硅藻土抽滤，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝80/1)洗脱得到5-(5-氨基-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-7-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8(7H)-酮0.33g，浅黄色固体。1HNMR(500MHz，DMSO)δ7.83(s，1H)，7.76(s，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.04-6.98(m，1H)，6.94-6.89(m，2H)，6.83-6.79(m，1H)，6.76-6.71(m，2H)，5.21(s，2H)，3.35(s，3H).
g)在冰水浴中，将5-(5-氨基-2-(2，4-二氟苯氧基)苯基)-7-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8(7H)-酮(0.15g，0.41mmol)和N，N-二乙基乙胺(0.14g，1.63mmol)溶于4ml二氯甲烷中，再加入甲基磺酰氯(0.14g，1.22mmol)，反应1小时，减压蒸去有机溶剂，再将残留物溶于4ml1，4-二氧六环中，加入1.5ml％10的氢氧化钠水溶液，加热至70℃，反应30分钟，反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液，调节PH到3-5左右，加入乙酸乙酯，分出乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，蒸去有机溶剂。残留物通过硅胶柱色谱层析纯化，二氯甲烷/甲醇(V/V＝80∶1)洗脱，得到标题化合物0.11g，白色固体，收率61％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ9.85(s，1H)，7.98(s，1H)，7.82(s，1H)，7.47-7.27(m，4H)，7.10(s，2H)，6.98-6.89(m，1H)，3.40(s，3H)，3.05(s，3H).
按照与制备实施例1相同的方法制备下列化合物：
实施例22：
合成路线为：
试剂与条件：a)对甲基苯磺酰甲基异腈，氢化钠，四氢呋喃，0℃；b)碘乙烷，三乙胺，四氢呋喃，室温；c)间氯过氧苯甲酸，二氯甲烷，室温；d)溴代丁二酰亚胺，浓硫酸，50℃，e)联硼酸频那醇酯，[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，乙酸钾，乙二醇二甲醚，氮气，90℃，f)四三苯基膦钯，碳酸钾，甲苯，乙腈，氮气，80℃，g)3，4，5-三氟苯酚，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺，80℃。
a)将5-溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(4.43g，23.44mmol)和对甲基苯磺酰甲基异腈(5.52g，28.13mmol)依次溶于50ml四氢呋喃中，在冰水浴下搅拌10min。分批加入60％氢化钠(2.81g，70.31mmol)，继续在冰水浴下搅拌30min，室温反应2小时后，加入20ml甲醇淬灭，将反应液直接制砂，通过硅胶柱色谱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝80/1-40/1)洗脱得到5-溴-7-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8(7H)-酮3.86g，为浅黄色固体，收率72.2％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝3.3Hz，2H)，6.62(s，1H)，3.48(s，3H).
b)将对氟苯硫酚(5g，39.01mmol)和三乙胺(3.95g，39.01mmol)依次溶于50ml四氢呋喃，再加入碘乙烷(7.3g，46，81mmol)室温搅拌，反应4小时后，将反应液用硅藻土抽滤，收集滤液，减压蒸去有机溶剂，得乙基(4-氟苯基)硫烷6g，为无色液体，收率98.45％，未经纯化。
c)将乙基(4-氟苯基)硫烷(6.7g，42.89mmol)溶于200ml二氯甲烷，分批加入85％间氯过氧苯甲酸(16.28g，94.36mmol)，室温搅拌4小时，将反应液抽滤，收集滤液，依次用10％氢氧化钠水溶液(100ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，饱和食盐水(100ml)洗，分出二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱层析纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝6/1-4/1)洗脱得到(1-乙磺酰基)-4-氟苯7.18g，为无色液体，收率88.95％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.96(dd，J＝8.7，5.3Hz，2H)，7.51(t，J＝8.9Hz，2H)，3.29(q，J＝7.3Hz，2H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H).
d)将(1-乙磺酰基)-4-氟苯(3.04g，16.15mmol)溶于20ml浓硫酸，室温搅拌，分批加入溴代丁二酰亚胺(2.87g，16.15mmol)，加热至50℃搅拌3小时，将反应液滴加入冰水中，有大量白色固体析出，抽滤干燥，粗品用30ml石油醚打浆得2-溴-4-(乙磺酰基)-1-氟苯3.31g，为白色固体，收率76.72％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.22(dd，J＝6.4，2.2Hz，1H)，7.96(ddd，J＝8.6，4.6，2.3Hz，1H)，7.68(t，J＝8.6Hz，1H)，3.40(q，J＝7.4Hz，2H)，1.10(t，J＝7.4Hz，3H).
e)将2-溴-4-(乙磺酰基)-1-氟苯(4.2g，15.72mmol)，联硼酸频那醇酯(4.79g，18.87mmol)，[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.345g，0.471mmol)和乙酸钾(3.09g，31.45mmol)溶于50ml乙二醇二甲醚，氮气保护，90℃加热搅拌24小时，加入30ml水，60ml乙酸乙酯，垫硅藻土抽滤，收集滤液，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，收集乙酸乙酯层，活性炭脱色，抽滤，收集滤液，减压蒸去有机溶剂，残留物加石油醚搅拌，有大量固体析出，抽滤干燥得到2-(5-(乙磺酰基)-2-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷3.84g，为类白色固体，收率77.73％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.14-8.02(m，2H)，7.48(t，J＝8.7Hz，1H)，3.30(q，J＝7.3Hz，2H)，1.32(s，12H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H).
f)将5-溴-7-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8(7H)-酮(1g，4.39mmol)，2-(5-(乙磺酰基)-2-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(1.65g，5.26mmol)，四三苯基膦钯(0.253g，0.219mmol)和碳酸钾(1.21，8.77mmol)溶于5ml乙腈和25ml甲苯，氮气保护，80℃加热搅拌36小时，加入10ml甲醇和20ml二氯甲烷，垫硅藻土抽滤，收集滤液，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱层析纯化，使用乙酸乙酯/甲醇(V/V＝40/1-30/1)洗脱得到5-(5-(乙磺酰基)-2-氟苯基)-7-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8(7H)-酮1.4g，为白色固体，收率95.2％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.15(d，J＝5.6Hz，2H)，8.06(d，J＝2.9Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.74(t，J＝9.1Hz，1H)，7.26(s，1H)，3.46-3.35(m，5H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H).
g)将5-(5-(乙磺酰基)-2-氟苯基)-7-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8(7H)-酮(0.11g，0.328mmol)，3，4，5-三氟苯酚(0.072g，0.492mmol)和碳酸钾(0.09g，0.656mmol)溶于2mlN，N-二甲基甲酰胺，80℃加热搅拌3小时，加入10ml水，30ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱层析纯化，使用乙酸乙酯/甲醇(V/V＝40/1)洗脱得到5-(5-(乙磺酰基)-2-(3，4，5-三氟苯氧基)苯基)-7-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8(7H)-酮0.14g，为白色固体，收率92.1％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.22(s，1H)，8.04(dd，J＝18.1，8.3Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.47(s，1H)，7.28(dd，J＝13.1，8.3Hz，2H)，7.16(s，1H)，3.42(s，5H)，1.15(s，3H).
按照与制备实施例22相同的方法制备下列化合物：
实施例24：
合成路线为：
试剂与条件：a)3-羟基苯甲酸甲酯，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺，85℃，b)一水合氢氧化锂，甲醇，水，室温；c)N，N-二甲基乙二胺，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，二异丙基乙基胺，N，N-二甲基甲酰胺，室温。
a)将5-(5-(乙磺酰基)-2-氟苯基)-7-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8(7H)-酮(0.13g，0.387mmol)，3-羟基苯甲酸甲酯(0.088g，0.581mmol)和碳酸钾(0.107g，0.775mmol)溶于2mlN，N-二甲基乙二胺中，85℃加热搅拌4小时，加入10ml水，30ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱层析纯化，使用乙酸乙酯/甲醇(V/V＝40/1)洗脱得到3-(4-(2-乙磺酰基)-(7-甲基-8-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)苯氧基)苯甲酸甲酯0.15g，为白色固体，收率82.77％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.23(s，1H)，8.08(d，J＝2.3Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.86-7.78(m，2H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.40(s，3H)，3.36(q，J＝7.3Hz，2H)，1.15(t，J＝7.3Hz，3H).
b)将3-(4-(2-乙磺酰基)-(7-甲基-8-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)苯氧基)苯甲酸甲酯(0.12g，0.256mmol)和一水合氢氧化锂(0.021g，0.513mmol)溶于5ml甲醇和5ml水，室温搅拌2小时，将反应液减压蒸去有机溶剂，加入5ml水，用1mol/L盐酸调pH至3，有大量白色固体析出，抽滤干燥得3-(4-(2-乙磺酰基)-(7-甲基-8-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)苯氧基)苯甲酸0.1g，为白色固体，收率85.91％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ13.27(s，1H)，8.23(s，1H)，8.08(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝6.0Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，3.41(s，3H)，3.36(q，J＝7.3Hz，2H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H).
c)将3-(4-(2-乙磺酰基)-(7-甲基-8-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)苯氧基)苯甲酸(0.05g，0.11mmol)，N，N-二甲基乙二胺(0.0145g，0.169mmol)，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(0.05g，0.132mmol)和二异丙基乙基胺(0.0285g，0.22mmol)溶于2mlN，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌4小时，加入10ml水，30ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝40/1-10/1)洗脱得到N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-(4-(2-乙磺酰基)-(7-甲基-8-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)苯氧基)苯酰胺0.05g，为白色固体，收率86.6％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.57(s，1H)，8.18(s，1H)，8.09(d，J＝2.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝9.7Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，3.49-3.34(m，9H)，2.45(s，6H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H).
按照与制备实施例24相同的方法制备下列化合物：
实施例27：
合成路线为：
试剂与条件：a)3-氨基苯酚，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺，80℃，b)对甲基苯磺酰氯，二氯甲烷，吡啶，室温。
a)将5-(5-(乙磺酰基)-2-氟苯基)-7-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8(7H)-酮(0.4g，1.19mmol)，3-氨基苯酚(0.195g，1.79mmol)和碳酸钾(0.329g，2.39mmol)溶于3mlN，N-二甲基甲酰胺，80℃加热搅拌4小时，加入10ml水，50ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝40/1)洗脱得到5-(2-(3-氨基苯氧基)-5-(乙磺酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-(7H)-酮0.47g，为白色固体，收率92.83％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.19-7.91(m，3H)，7.83(s，1H)，7.18(s，1H)，7.05(t，J＝8.4Hz，2H)，6.44(d，J＝7.9Hz，1H)，6.28(d，J＝12.9Hz，2H)，5.35(s，2H)，3.43(s，3H)，3.33-3.23(m，2H)，1.15(t，J＝7.3Hz，3H).
b)将5-(2-(3-氨基苯氧基)-5-(乙磺酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-(7H)-酮(0.1g，0.235mmol)和对甲基苯磺酰氯(0.067g，0.353mmol)溶于2ml二氯甲烷，再加入1ml吡啶，室温搅拌1小时，加入10ml水，30ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱层析纯化，使用乙酸乙酯/甲醇(V/V＝40/1)洗脱得到N-(3-(4-(乙磺酰基)-2-(7-甲基-8-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)苯氧基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺0.13g，为白色固体，收率95.36％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.40(s，1H)，8.01(dd，J＝20.6，8.8Hz，3H)，7.82(s，1H)，7.60(d，J＝7.9Hz，2H)，7.40-7.23(m，3H)，7.12(s，1H)，6.92(t，J＝8.0Hz，2H)，6.87-6.74(m，2H)，3.40(s，5H)，2.34(s，3H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H).
按照与制备实施例27相同的方法制备下列化合物：
实施例34：
合成路线为：
试剂与条件：a)3-(4-氯苄基)氨基)苯酚，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺，85℃。
a)将5-(5-(甲磺酰基)-2-氟苯基)-7-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8(7H)-酮(0.09g，0.28mmol)和3-(4-氯苄基)氨基)苯酚(0.13g，0.56mmol)和碳酸钾(0.116g，0.84mmol)溶于2mlN，N-二甲基甲酰胺，85℃加热搅拌3小时，加入10ml水，50ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，残留物通过硅胶柱色谱层析纯化，使用乙酸乙酯/甲醇(V/V＝30/1)洗脱得到5-(2-(3-((4-氯苄基)氨基)苯氧基)-5-(甲磺酰基)苯基)-7-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-(7H)-酮0.13g，为白色固体，收率86.75％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.04(dd，J＝22.5，5.6Hz，3H)，7.83(s，1H)，7.35(s，4H)，7.20-6.94(m，3H)，6.62-6.39(m，2H)，6.31(s，2H)，4.23(d，J＝4.9Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.25(s，3H).
按照与制备实施例34相同的方法制备下列化合物：
实施例41：
合成路线为：
试剂与条件：a)1-Boc-4-氨基哌啶，二异丙基乙基胺，二甲亚砜，110℃，b)三氟乙酸，二氯甲烷，0℃。c)苯磺酰氯，N-甲基吗啉，N，N-二甲基甲酰胺，室温。
a)将5-(5-(甲磺酰基)-2-氟苯基)-7-甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8(7H)-酮(0.5g，1.56mmol)，1-Boc-4-氨基哌啶(0.779g，3.89mmol)和二异丙基乙基胺(0.603g，4.67mmol)溶于5ml二甲亚砜，110℃加热搅拌24小时，将反应液滴加入水中，有固体析出，抽滤干燥得到4-((2-(7-甲基-8-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯0.68g，为白色固体，收率87.12％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.83-7.73(m，2H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.08-6.97(m，2H)，5.88(d，J＝7.9Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.68(s，1H)，3.40(d，J＝2.4Hz，3H)，3.12(d，J＝2.4Hz，3H)，2.81(s，2H)，1.75(s，2H)，1.36(d，J＝2.4Hz，9H)，1.25-1.13(m，2H).
b)将4-((2-(7-甲基-8-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-5-基)-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.65g，1.3mmol)溶于15ml二氯甲烷，在冰水浴中搅拌10min，加入2ml三氟乙酸，冰水浴中搅拌30min后，室温搅拌2小时，加20ml水，用饱和碳酸钠调pH至10，二氯甲烷萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂得到7-甲基-5-(5-甲磺酰基)-2-(吡啶-4-氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-(7H)-酮0.51g，为白色固体，收率98.03％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.84-7.70(m，2H)，7.66(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.00(dd，J＝15.8，5.9Hz，2H)，5.90(d，J＝7.6Hz，1H)，3.40(d，J＝2.9Hz，6H)，3.11(d，J＝2.9Hz，3H)，2.88(d，J＝11.3Hz，2H)，1.71(s，2H)，1.21(d，J＝12.6Hz，2H).
c)将7-甲基-5-(5-甲磺酰基)-2-(吡啶-4-氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-(7H)-酮(0.1g，0.249mmol)和苯磺酰氯(0.0527g，0.298mmol)溶于2mlN，N-二甲基甲酰胺，在加入N-甲基吗啉(0.0377g，0.373mmol)，室温搅拌1小时，加入15ml水，有白色固体析出，抽滤干燥得到7-甲基-5-(甲磺酰基)-2-(1-(苯磺酰基)-4-哌啶基)氨基)苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-(7H)-8-酮0.115g，为白色固体，收率85.24％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.79-7.63(m，8H)，7.51(s，1H)，7.03-6.95(m，2H)，5.91(d，J＝8.5Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.55-3.45(m，1H)，3.39(s，3H)，3.10(s，3H)，2.34(d，J＝6.4Hz，2H)，1.81(d，J＝12.2Hz，2H)，1.39(s，2H).
按照与制备实施例41相同的方法制备下列化合物：
药理活性实施例1：咪唑并吡嗪类化合物的酶水平活性测定
化合物与BRD4蛋白bromodomain结构域(以下称作BRD4(BD1))的结合活性测试采用的是AlphaScreen检测技术。化合物初筛浓度为1μM，该条件下抑制率大于70％的化合物测定其IC50值。
配制HEPES缓冲液(50mMHEPES，100mMNaCl，0.1％BSA，0.05％CHAPS，pH7.5)用于制备BRD4(BD1)蛋白、Biotin标记的组蛋白H4、待测化合物(DMSO0.1％)、donorbeads和acceptorbeads溶液。取384孔板一块，按照布置，板上分待测化合物孔、空白对照孔(min，max)、阳性药对照孔。向待测化合物孔和阳性药孔分别加入不同浓度的化合物溶液5μL，空白加入缓冲液5μL(DMSO0.1％)。继续向除空白对照孔(min)外的各孔加入BRD4(BD1)蛋白溶液5μL，向空白对照孔(min)加入缓冲液5μL。室温下孵育15分钟后，每孔加入Biotin标记的组蛋白H4溶液5μL，继续在室温下孵育1小时后，加入donorbeads和acceptorbeads溶液15μL，避光室温孵育1小时后用EnSpire检测仪的Alphamode(λex＝680，λem＝570)读取荧光数值。
数值处理：抑制率＝(Max-Signal)/(Max-Min)×100％
其中：Max：Biotin标记的组蛋白H4与蛋白完全结合的值
Min：Biotin标记的组蛋白H4本底值
Signal：化合物相应浓度下的值
以化合物浓度和相应的抑制率做S曲线。得到相应化合物的IC50。
以下表1为本发明制备实施例中的化合物在药理实验实施例1中得到的生物活性结果。
表1
| 化合物 | 抑制率(％) | IC50(μM) |
| (+)-JQ1 | 100 | 0.068 |
| 实施例1 | 100 | 0.049 |
| 实施例2 | 99 | 0.046 |
| 实施例3 | 100 | 0.090 |
| 实施例4 | 100 | 0.035 |
| 实施例5 | 100 | 0.046 |
| 实施例6 | 100 | 0.030 |
| 实施例7 | 100 | 0.044 |
| 实施例8 | 100 | 0.033 |
| 实施例9 | 100 | 0.052 |
| 实施例10 | 100 | 0.022 |
| 实施例11 | 100 | 0.037 |
| 实施例12 | 100 | 0.046 |
| 实施例13 | 100 | 0.074 |
| 实施例14 | 100 | 0.049 |
| 实施例15 | 100 | 0.1 |
| 实施例16 | 100 | 0.061 |
| 实施例17 | 100 | 0.12 |
| 实施例18 | 97 | 0.32 |
| 实施例19 | 81 | 0.46 |
| 实施例20 | 48 | NA |
| 实施例21 | 77 | 0.48 |
| 实施例22 | 40 | NA |
| 实施例23 | 99 | 0.2 |
| 实施例24 | 89 | 0.35 |
| 实施例25 | 44 | NA |
| 实施例26 | 33 | NA |
| 实施例27 | 99 | 0.21 |
| 实施例28 | 59 | NA |
| 实施例29 | 97 | 0.24 |
| 实施例30 | 94 | 0.39 |
| 实施例31 | 99 | 0.2 |
| 实施例32 | 66 | NA |
| 实施例33 | 60 | NA |
| 实施例34 | 63 | NA |
| 实施例35 | 87 | 0.38 |
| 实施例36 | 74 | 0.68 |
| 实施例37 | 100 | 0.13 |
| 实施例38 | 83 | 0.43 |
| 实施例39 | 90 | 0.35 |
| 实施例40 | 100 | 0.13 |
| 实施例41 | 0 | NA |
| 实施例42 | 1 | NA |
| 实施例43 | 22 | NA |
表1所列的部分化合物初筛浓度为1μM下表现出与阳性对照(+)-JQ1相当的抑制率，部分化合物IC50优于(+)-JQ1，显示出较强的活性，表明本发明的化合物在酶水平可以有效结合具有bromodomian结构域的蛋白，因此本发明的化合物可以成为肿瘤的有效治疗药物。
药理活性实施例2：咪唑并吡嗪类化合物细胞水平活性测定
化合物细胞水平的活性检测采用Celltiter-Glo荧光细胞活力检测法。将处于对数生长期的急性粒细胞MV4-11接种至96孔培养板，培养过夜后，加入待测化合物37℃，5％CO2孵育72h，结束后，在检测前30分钟在室温下平衡测定试剂。每孔加入30uLCelltiter-Glo试剂，摇晃96孔板10分钟诱导细胞裂解。将96孔板在室温下孵育2分钟来稳定荧光信号。使用Envision检测仪来读取荧光数值。
数值处理：抑制率＝(Maxsignal-Compoundsignal)/(Maxsignal-Minsignal)×100％
其中：Maxsignal：DMSO作用中读取到的最大值
Minsignal：只有介质作用的最小值
Compoundsignal：化合物相应浓度下的值
以化合物浓度和相应的抑制率做S曲线。得到相应化合物的IC50。
以下表2为本发明制备实施例中部分化合物在药理实施例2中得到的生物活性结果。
表2
| 化合物 | IC50(uM) |
| 实施例6 | 0.039 |
| 实施例10 | 0.039 |
| 实施例11 | 0.133 |
| 实施例37 | 0.172 |
| 实施例40 | 0.186 |
表2所列化合物的IC50数值，表明本发明的化合物在细胞水平可以有效结合具有bromodomain结构域的蛋白，因此本发明的化合物可以成为肿瘤的有效治疗药物。
Claims (8)
1.一类如下通式(I)所示的咪唑并吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为氢、羟基、氨基、卤素或C1-C6烷基；
R3为氢、C1-C6烷基、-CN、NO2、G3a、-OR3a、-S(O)2R3d、-S(O)2NR3bR3c、-NR3bR3c、-N(R3e)C(O)R3d、-N(R3e)S(O)2R3d、-N(R3e)C(O)O(R3d)、-N(R3e)C(O)NR3bR3c、-N(R3e)S(O)2-G3a；
R3e在每次出现时各自独立的为氢或C1-C6烷基；
R3d在每次出现时各自独立的为C1-C6烷基；
G3a在每次出现时各自独立的为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，并且其各自独立的为未取代的或被1、2、3、4或5个Rv取代；
R4在每次出现时各自为独立的氢、-C(O)OH、C1-C6烷基、-NR4aR4b；
R4a和R4b在每次出现时各自为独立的氢、C1-C6烷基；
R5为氢、羟基、氨基、卤素或C1-C6烷基；
X为不存在、CH2、C(O)、C(H)(OH)、(CH2)mO、(CH2)mS(O)n，其中n为0、1或2；或(CH2)mN(Ry)，其中Ry为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基，(C2-C3亚烷基)-OH或未取代的环丙基；
m为0或1；
R6为C1-C6烷基、烷氧基烷基、G6a、-G6a-NRhS(O)2-G6b、-G6a-NRh-(C1-C3亚烷基)-G6b、-G6a-S(O)2-G6b或-(C1-C6亚烷基)-G6a；其中每一G6a或G6b独立的为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，并且每一G6a或G6b独立的为未取代的或被1、2、3、4或5个Rm取代；
Rv、Rw和Rm在每次出现时各自独立的为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、-CN、-NO2、-COOH、氧代、-ORh、-C(O)NRh-(C1-C3亚烷基)-NRjRk、-NRhS(O)2-G6b、-NRh-(C1-C3亚烷基)-G6b、-S(O)2-G6b、-OC(O)Ri、-OC(O)NRjRk、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)单环杂环、-C(O)-单环杂芳基、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-ORh、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rh、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)O(Ri)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk、或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rh、Rj、Rk在每次出现时各自独立的为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
Ri在每次出现时独立的为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的咪唑并吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为氢或C1-C3烷基；
R2为氢、羟基、氨基、卤素或C1-C3烷基；
R3为氢、C1-C3烷基、-CN、NO2、G3a、-S(O)2R3d、-S(O)2NR3bR3c、-NR3bR3c、-N(R3e)C(O)R3d、-N(R3e)S(O)2R3d、-N(R3C)C(O)O(R3d)、-N(R3e)C(O)NR3bR3c、-N(R3e)S(O)2-G3a；
R3a、R3b、R3c和R3e在每次出现时各自独立的为氢或C1-C6烷基；
R3d在每次出现时各自独立的为C1-C6烷基；
G3a在每次出现时各自独立的为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，并且其各自独立的为未取代的或被1、2、3、4或5个Rv取代；
R4在每次出现时各自为独立的氢、-C(O)OH、C1-C3烷基、-NR4aR4b；
R4a和R4b在每次出现时各自为独立的氢、C1-C3烷基；
R5为氢、羟基、氨基、卤素或C1-C3烷基；
X为不存在、CH2、C(O)、C(H)(OH)、(CH2)mO、(CH2)mS(O)n，其中n为0、1或2；或(CH2)mN(Ry)，其中Ry为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基，(C2-C3亚烷基)-OH或未取代的环丙基；
m为0或1；
R6为C1-C6烷基、烷氧基烷基、G6a、-G6a-NRhS(O)2-G6b、-G6a-NRh-(C1-C3亚烷基)-G6b、-G6a-S(O)2-G6b或-(C1-C6亚烷基)-G6a；其中每一G6a或G6b独立的为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，并且每一G6a或G6b独立的为未取代的或被1、2、3、4或5个Rm取代；
Rv、Rw和Rm在每次出现时各自独立的为C1-C3烷基、卤素、氨基、-CN、-NO2、-COOH、-ORh、-C(O)NRh-(C1-C3亚烷基)-NRjRk、-NRhS(O)2-G6b、-NRh-(C1-C3亚烷基)-G6b、-S(O)2-G6b、-OC(O)Ri、-OC(O)NRjRk、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)-单环杂环、-C(O)-单环杂芳基、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)NRjRk、-C(O)NRj；
Rh、Rj、Rk在每次出现时各自独立的为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Ri在每次出现时独立的为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
3.根据权利要求2所述的咪唑并吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为氢或甲基；
R2为氢，羟基或甲基；
R3为氢、C1-C3烷基、NO2、-S(O)2R3d、-NR3bR3c、-N(R3e)C(O)R3d、-N(R3e)S(O)2R3d、-N(R3e)C(O)O(R3d)、-N(R3e)S(O)2-G3a；
R3e在每次出现时各自独立的为氢、C1-C3烷基；
R3d在每次出现时各自独立的为C1-C6烷基；
G3a在每次出现时各自独立的为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，并且其各自独立的为未取代的或被1、2、3、4或5个Rv取代；
R4在每次出现时各自为独立的氢、-C(O)OH、-NR4aR4b；
R4a和R4b在每次出现时各自为独立的氢、C1-C3烷基；
R5为氢、羟基或甲基；
X为不存在、CH2、C(O)、C(H)(OH)、(CH2)mO、(CH2)mS(O)n，其中n为0、1或2；或(CH2)mNH；
m为0或1；
R6为C1-C6烷基、烷氧基烷基、G6a、-G6a-NRhS(O)2-G6b、-G6a-NRh-(C1-C3亚烷基)-G6b、-G6a-S(O)2-G6b或-(C1-C6亚烷基)-G6a；其中每一G6a或G6b独立的为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，并且每一G6a或G6b独立的为未取代的或被1、2、3、4或5个Rm取代；
Rv、Rw和Rm在每次出现时各自独立的为C1-C3烷基、卤素、氨基、-CN、-NO2、-COOH、-ORh、-C(O)NRh-(C1-C3亚烷基)-NRjRk、-NRhS(O)2-G6b、-NRh-(C1-C3亚烷基)-G6b、-S(O)2-G6b；
Rh、Rj、Rk在每次出现时各自独立的为氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
4.根据权利要求1所述的咪唑并吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述咪唑并吡嗪类化合物为下列化合物之一：
5.权利要求1-4中任一项所述的通式(I)所示的咪唑并吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与bromodomain结构域蛋白相关疾病的药物中的用途。
6.权利要求1-4中任一项所述的通式(I)所示的咪唑并吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述肿瘤可为但不限于多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、前列腺癌、肝细胞瘤、肾细胞瘤、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤、甲状腺癌或胰腺癌。
8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种根据权利要求1-4中任一项所述的通式(I)所示的咪唑并吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160120 |