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CN116135858A - 一种呋喃并吡啶酮类化合物及其应用 - Google Patents

一种呋喃并吡啶酮类化合物及其应用 Download PDF

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CN116135858A CN202111356757.0A CN202111356757A CN116135858A CN 116135858 A CN116135858 A CN 116135858A CN 202111356757 A CN202111356757 A CN 202111356757A CN 116135858 A CN116135858 A CN 116135858A
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hydro
oxo
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许�永
李俊骅
张岩
张�成
庄晓曦
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Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS
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Abstract

本发明提供一种呋喃并吡啶酮类化合物及其应用，本发明的呋喃并吡啶酮类化合物能够选择性抑制BET家族溴结构域与乙酰化赖氨酸的结合，可以作为溴结构域抑制剂，用于治疗癌症、炎症等BET相关疾病。

Description

一种呋喃并吡啶酮类化合物及其应用
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种呋喃并吡啶酮类化合物及其应用，尤其涉及一种作为溴结构域抑制剂的呋喃并吡啶酮类化合物及其应用。
背景技术
表观遗传调控主要包括DNA化学修饰(如胞嘧啶的甲基化)和组蛋白修饰(如乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化)。这些表观遗传调控方式共同决定了基因的激活和沉默，以此来响应生理过程和外界环境的刺激。其中，组蛋白的乙酰化，特别是赖氨酸的乙酰化被视为基因转录激活的标志，在正常生命过程和疾病中起着重要的作用。溴结构域(bromodomain,BRDs)是特异性地识别赖氨酸乙酰化位点的阅读器，通过形成转录复合物来介导信号转导和调控基因网络。
目前，在人体内的46个蛋白质中发现了61个溴结构域。其中，BET(bromodomainand extra-terminal domain)家族包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。结构上，它们都有两个串联的BD溴结构域和一个外末端结构域(ET)。从BET家族蛋白N-末端开始编号，串联的BD溴结构域通常被标记为溴结构域1(BD1)和溴结构域2(BD2)。
BET家族蛋白通过招募转录调控复合物到乙酰化组蛋白，从而参与了许多以DNA为中心的生命过程，当BET家族蛋白功能发生障碍时则导致了多种人类疾病的发生。研究证实，靶向BET溴结构域的药物可用来治疗癌症、炎症、糖尿病、心血管疾病以及抗男性生育等疾病。与此同时，研究发现BET家族的BD1和BD2溴结构域可以通过识别不同的乙酰化赖氨酸，发挥不同的转录调节功能。开发选择性BET家族BD1或BD2抑制剂，有助于进一步理解该串联溴结构域各自的功能，同时可能有助于降低药物治疗过程中的毒副作用。
因此，在本领域开发具有选择性BD1或BD2抑制剂是研究的重点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种呋喃并吡啶酮类化合物及其应用，特别是提供一种作为溴结构域抑制剂的呋喃并吡啶酮类化合物及其应用。本发明以BET蛋白为靶点，研发了一种新型呋喃并吡啶酮类化合物，能够选择性抑制BET家族溴结构域与乙酰化赖氨酸的结合。用于治疗癌症、炎症等BET相关疾病。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种呋喃并吡啶酮类化合物，所述呋喃并吡啶酮类化合物具有如下式I所示结构：
Figure BDA0003357481910000011
其中：R1是C1～C4烷基或氘代C1～C4烷基；
R2选自C1～C6烷氧基、-(Ra)2OH、-(Rb)2OCRc、-CH2S(O)2Rd、-NHS(O)2Re、-NHC(O)Rf或-S(O)2NRgRh；
所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh各自独立地选自H、C1～C10烷基；
所述R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；
R8选自未取代的或被Ri取代的C6-C15芳基、未取代的或被Rj取代的C3-C15杂芳基；
所述Ri选自氢、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或-O(C1～C5烷基)OH；
所述Rj选自氢、C1～C10烷基、C1～C6环烷基、C1～C10烷氧基、含氧5或6元饱和环、含硫5或6元饱和环或含氮5或6元饱和环。
在本发明中，所述C1～C4烷基，可以为C1、C2、C3或C4烷基，其可以是直链烷基也可以为支链烷基，例如可以为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基等。同样所述C1～C10烷基，其可以为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10烷基，同样C1～C6烷基其可以为C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基。
在本发明中，所述C1～C6烷氧基，可以为C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基，例如可以为甲氧基、乙氧基、丁氧基、己氧基等。
在本发明中，所述C6-C15芳基，其可以为C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14或C15芳基；所述C3-C15杂芳基，其可以为C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14或C15杂芳基。
在本发明中，所述杂芳基中的杂原子优选氧、氮、硫原子中至少一者；所述杂环烷基中杂原子优选氧、氮、硫原子中至少一者。
优选地，所述R8为未取代的或被Ri取代的苯基、未取代的或被Rj取代的C3-C8含氮杂芳基。
在一个实施方案中，所述呋喃并吡啶酮类化合物具有式II所示的结构；
Figure BDA0003357481910000021
其中：R1是C1～C4烷基或氘代C1～C4烷基；
R2选自C1～C6烷氧基、-(Ra)2OH、-(Rb)2OCRc、-CH2S(O)2Rd、-NHS(O)2Re、-NHC(O)Rf或-S(O)2NRgRh；
所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh各自独立地选自H、C1～C10烷基；
所述R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；
所述R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或-O(C1～C6烷基)OH。
在另一个实施方案中，所述呋喃并吡啶酮类化合物具有式III所示结构：
Figure BDA0003357481910000022
其中：R1是C1～C4烷基或氘代C1～C4烷基；
R2选自C1～C6烷氧基、-(Ra)2OH、-(Rb)2OCRc、-CH2S(O)2Rd、-NHS(O)2Re、-NHC(O)Rf或-S(O)2NRgRh；
所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh各自独立地选自H、C1～C10烷基；
所述R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；
R13选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基、C1～C6烷氧基或含杂原子的5或6元饱和环，所述杂原子为氧、氮、硫原子中的至少一者。
在另一个实施方案中，所述呋喃并吡啶酮类化合物具有式IV所示结构：
Figure BDA0003357481910000023
其中：R2选自-(Ra)2OH、-(Rb)2OCRc、-CH2S(O)2Rd、-NHS(O)2Re、-NHC(O)Rf或-S(O)2NRgRh；
所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh各自独立地选自H、C1～C6烷基；
所述R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；
所述R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、-O(C1～C5烷基)OH。
在另一个实施方案中，所述呋喃并吡啶酮类化合物具有式V所示结构：
Figure BDA0003357481910000024
其中：R2选自-(Ra)2OH、-(Rb)2OCRc、-CH2S(O)2Rd、-NHS(O)2Re、-NHC(O)Rf或-S(O)2NRgRh；
所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh各自独立地选自H、C1～C6烷基；
所述R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；
R13选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基或含氧5或6元饱和环。
在一些优选的实施方案中，所述R8选自
Figure BDA0003357481910000031
Figure BDA0003357481910000032
在一些优选的实施方案中，所述R2选自
Figure BDA0003357481910000033
Figure BDA0003357481910000034
在一些优选的实施方案中，R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或丁氧基。
在一个优选的实施方案中，本发明所述呋喃并吡啶酮类化合物为如下化合物中的任意一种：
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-4-氧-2-苯基-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(3-羟基丙氧基)苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)甲基磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)异丙基-2-磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)丙基-1-磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)环丙基磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)丙酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)异丁酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)环丙甲酰胺
N-(3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(2,6-二乙基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(2-乙基-6-甲基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(2,6-二甲氧基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯磺酰胺
7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((甲砜基)甲基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((乙砜基)甲基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((异丙基砜基)甲基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
7-(5-((叔丁基砜基)甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(羟甲基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
N-(3-(2-(1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-2-(2-甲基-1氢-咪唑-5-基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(2-乙基-1氢-咪唑-5-基)5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(2-异丙基-1氢-咪唑-5-基)5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙磺酰胺
N-(3-(2-(2-环丙基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
N-(3-(2-(2-环丁基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
N-(3-(2-(2-环丙基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
2-(2-乙基-1氢-咪唑-5-基)-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
2-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-(2-异丙基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)丙-2-基乙酸酯
7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(2-异丙基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
2-(3-(2-(2-环丙基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙-2-基乙酸酯
2-(2-环丙基-1氢-咪唑-5-基)-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
2-(2-环丁基-1氢-咪唑-5-基)-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
2-(3-(2-(2-环戊基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙-2-基乙酸酯
2-(2-环戊基-1氢-咪唑-5-基)-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
2-(3-(2-(2-环己基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙-2-基乙酸酯
2-(2-环己基-1氢-咪唑-5-基)-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
2-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-2-(5-甲基-4-氧-2-(2-(四氢呋喃-3-基)-1氢-咪唑-5-基)-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)丙-2-基乙酸酯
7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基-2-(2-(四氢呋喃-3-基)-1氢-咪唑-5-基)呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
2-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(5-甲基-4-氧-2-(2-(四氢-2氢-吡喃-4-基)-1氢-咪唑-5-基)-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)丙-2-基乙酸酯
7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基-2-(2-(四氢-2氢-吡喃-4-基)-1氢-咪唑-5-基)呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(3-羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮。
另一方面，本发明提供了如上所述的呋喃并吡啶酮类化合物的药学上可接受的盐。
在本发明中，所述药学上可接受的盐为所述呋喃并吡啶酮类化合物和适当的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机碱或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
例如，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸)或有机酸(例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸)反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。
在本发明中，所述呋喃并吡啶酮类化合物的合成路线如下：
方案1
Figure BDA0003357481910000051
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8由式(I)的化合物所定义；X选自-B(OH)2、频哪醇硼酸酯或者新戊二醇硼酸酯。
步骤a原料1可以通过在Ac2O的存在下，在合适的温度如130℃下，回流反应合适的一段时间如7小时。
步骤b可以在合适的碱，例如Cs2CO3、K2CO3或NaH的存在下，在合适的溶剂如DMF、DMSO、THF，在合适的温度如冰浴或室温下，反应一段时间例如2-5小时或者整夜。
步骤c可以在CH3CN或CHCl3溶剂中，在酸例如TFA、AcOH或HNO3的存在下，在合适的温度如室温，加入NIS或者I2处理一段时间例如2-5小时或者整夜。
步骤d可以在合适的钯催化剂如PdCl2(dppf).CH2Cl2、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，根据需要加入合适的膦配体如BINAP，合适的碱如Cs2CO3、K2CO3或K3PO4，在合适的溶剂如THF、二氧六环、甲苯中，在合适的温度如40-80℃，反应一段时间例如5小时或者整夜。
步骤e首先进行e-1步骤，当存在保护基时，完成e-1步骤后进行e-2或e-3步骤：
步骤e-1可以在合适的钯催化剂如PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，以及额外的催化剂如碘化亚铜，在合适的碱如二乙胺、三乙胺或K2CO3，在合适的溶剂如THF、二氧六环或DMF中，在合适的温度如80-90℃，反应一段时间例如5-7天。
步骤e-2(当存在硅醚类保护基)完成e-1反应后，可以在DMF、DMSO、THF或二氧六环溶剂中，加入TBAF、Cs2CO3、K2CO3，在合适的温度如室温下，反应一段时间例如3-6小时或者整夜。
步骤e-3(当存在乙酰基保护基)完成e-1反应后，可以在DMSO、DMF、MeOH、THF溶剂中，加入KOH、NaOH、Cs2CO3、K2CO3的水溶液，在合适的温度如室温下，反应一段时间例如4-6小时。
方案2
Figure BDA0003357481910000061
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8由式(I)的化合物所定义；
步骤a可以在合适的钯催化剂如PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，以及额外的催化剂如碘化亚铜，在合适的碱如二乙胺、三乙胺或K2CO3，在合适的溶剂如THF、二氧六环或DMF中，在合适的温度如80-90℃，反应一段时间例如整夜。
步骤b首先进行b-1步骤，当存在保护基时，完成b-1步骤后进行b-2或b-3步骤：
步骤b-1可以在合适的溶剂如CH3CN或DMF，在合适的碱如二乙胺或三乙胺，在合适的温度如60-90℃，反应一段时间例如5-7天。
步骤b-2(当存在硅醚类保护基)完成b-1反应后，可以在DMF、DMSO、THF或二氧六环溶剂中，加入TBAF、Cs2CO3、K2CO3，在合适的温度如室温下，反应一段时间例如3-6小时或者整夜。
步骤b-3(当存在乙酰基保护基)完成b-1反应后，可以在DMSO、DMF、MeOH、THF溶剂中，加入KOH、NaOH、Cs2CO3、K2CO3的水溶液，在合适的温度如室温下，反应一段时间例如4-6小时。
另一方面，本发明提供了一种溴结构域蛋白抑制剂，所述溴结构域蛋白抑制剂包括如上所述呋喃并吡啶酮类化合物中的至少一种。
优选地，所述溴结构域蛋白抑制剂为选择性抑制BET家族溴结构域2(BD2)的抑制剂。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括如上所述的呋喃并吡啶酮类化合物中的至少一种或如上所述的呋喃并吡啶酮类化合物的药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体和/或至少一种其他治疗活性剂。
所述其他治疗活性剂包括HDAC抑制剂、CDK6抑制剂、CDK9抑制剂、CXCR1/2抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、PARP抑制剂、MEK抑制剂等。
本发明所述BET蛋白抑制剂制备的药物，以及所述药物组合物可适用于各种给药途径，所述给药途径典型但非限制性实例有：口服、颊、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内的或鞘内、通过腰椎穿刺、经尿道、经皮肤或肠外(包括静脉注射、肌肉注射、皮下、行皮内注射、腹腔内、鞘内、手术植入)等。
本发明所述的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合来制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球或气溶胶等。
本发明所述的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
口服的药物组合物可以是固体、凝胶或液体。固体制剂的实例包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉剂。这些制剂可以选择地含有粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和矫味剂等。粘合剂的实例包括但不限于微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；润滑剂的实例包括但不限于滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸；稀释剂的实例包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、磷酸二钙；助流剂的实例包括但不限于二氧化硅；崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。
以肠胃外给予本发明所述药物组合物，一般以注射为主，包括皮下、肌内或静脉内注射。注射剂可以被制成任何常规形式，如液体溶液或悬液、适合于在注射之前溶解或悬浮在液体中的固体形式或者乳剂。可用于本发明注射剂的药学上可接收的载体的实例包括但不限于水性载体、非水性载体、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、悬浮与分散剂、乳化剂、螯合剂和其它药学上可接受的物质。水性载体的实例包括氯化钠注射液、林格式注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖与乳酸化林格氏注射液；非水性载体的实例包括植物来源的固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油；抗微生物剂的实例包括间甲酚、苄醇、氯丁醇、苯扎氯铵等；等渗剂的实例包括氯化钠和葡萄糖；缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。
本发明所述药物组合物还可以制备成无菌的冻干粉针剂，将化合物溶于磷酸钠缓冲溶液，其中含有葡萄糖或其他适合的赋形剂，随后在本领域技术人员已知的标准条件下将溶液无菌过滤，继之以冷冻干燥，得到所需的制剂。
另一方面，本发明提供了如上所述的呋喃并吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐或所述溴结构域蛋白抑制剂或所述药物组合物在制备由BET蛋白介导的疾病或病症的药物中的应用。
优选地，所述疾病或病症包括但不局限于癌症、炎症、自身免疫病、非酒精性脂肪肝病、心血管疾病、糖尿病肺纤维化、骨髓纤维化或慢性阻塞性肺病。
优选地，所述癌症选自实体瘤或血液肿瘤。
更优选地，所述实体瘤选自乳腺癌或前列腺癌。
更优选地，所述血液肿瘤选自急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
另一方面，本发明提供了如上所述的呋喃并吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐或所述溴结构域蛋白抑制剂或所述药物组合物在制备通过抑制BET蛋白溴结构域受体进行抗病毒、抗菌或抗寄生虫治疗的药物或者男性避孕的药物中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的呋喃并吡啶酮类化合物能够选择性抑制BET家族溴结构域与乙酰化赖氨酸的结合，可以作为溴结构域抑制剂，用于治疗癌症、炎症等BET相关疾病。
附图说明
图1为本发明中TSA实验测定结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
除非另有说明，否则温度是摄氏温度。购买的试剂均可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。
除非另有说明，否则下列反应在无水溶剂、氮气或氩气的正压下或使用干燥管进行；反应瓶上用橡胶塞封闭，以便通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿加热干燥后使用。
核磁数据使用的溶剂有CDCl3、DMSO-d6等，以四甲基硅烷(0.00ppm)或残留溶剂峰为基准(CDCl3：7.26ppm、DMSO-d6：2.50ppm)。标注峰型多样性时，以下简写表示不同峰型：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)、td(三双重峰)。给出的耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。
缩略语如表1所示：
表1
Figure BDA0003357481910000071
中间体制备：
在以下制备实施例中使用的中间体的合成方法如下：
中间体1：3,5-二碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮
步骤1：合成4-甲氧基吡啶-2(1氢)-酮
取化合物4-甲氧基吡啶-N-氧化物(125.13,25g,199.792mmol,1eq)，溶于300ml醋酐中，油浴130℃回流搅拌7h，后旋蒸除溶剂。加入250ml甲醇和250ml水，室温搅拌过夜。旋蒸除溶剂，后加入乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶剂，得粗产物4-甲氧基吡啶-2(1氢)-酮(125.13,24g,191.801mmol,96％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.07(s,1H),7.22(d,1H,J＝7.4Hz),5.84(dd,1H,J＝7.3,2.4Hz),5.68(d,1H,J＝2.4Hz),3.71(s,3H)。
步骤2：合成4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮
取化合物4-甲氧基吡啶-2(1氢)-酮(125.13,25g,199.792mmol,1eq)，Cs2CO3(325.82,98g,300.780mmol,1.5eq)加入DMF(100ml)溶解，冰水浴降温，后滴加入MeI(141.94,16ml,257.010mmol,2.28g/ml,1.286eq)，氮气保护冰浴反应1.5h，室温反应1.5h。加入乙酸乙酯，硅藻土抽滤，旋蒸除大部分溶剂，直接湿法上柱，柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝25:1)，得产物4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(139.15,11.4g,81.926mmol,41％)。1HNMR(500MHz,DMSO):δ7.10(d,1H,J＝7.4Hz),5.88(brs,1H),5.86(dd,1H,J＝7.3,2.2Hz),3.73(s,3H),3.44(s,3H)。
步骤3：合成3,5-二碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮
取化合物4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(139.15,11.4g,81.926mmol,1eq)，NIS(224.98,40g,177.794mmol,2.2eq)换气，有针头加入280ml干燥乙腈，搅拌均匀后加入三氟乙酸(114.02,1.8ml,24.233mmol,0.3eq,1.535g/ml)，室温反应15h。旋蒸除溶剂，大量二氯甲烷稀释，依次用饱和硫代硫酸钠、1MNaOH、饱和NaCl萃取，无水硫酸钠干燥，重结晶得纯3,5-二碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮18g，剩余进行柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)共得3,5-二碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(390.95,28g,71.620mmol,87％)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.63(s,1H),3.90(s,3H),3.59(s,3H)。
中间体2：叔丁基(2-(4-乙炔基-2,6-二甲基苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷
步骤1：合成2-(4-碘-2,6-二甲基苯氧基)乙-1-醇
取化合物4-碘基-2,6-二甲酚(248.06,25g,100.782mmol,1eq)，溶于100ml DMF中，冰浴加入2-溴乙醇(124.96,10.7ml,150.961mmol,1.763g/ml,1.5eq)，K2CO3(138.21,55.7g,403.010mmol,4eq)，换氮气保护，油浴80℃搅拌24h。旋蒸除大部分溶剂，后加入乙酸乙酯，依次用水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)，得产物2-(4-碘-2,6-二甲基苯氧基)乙-1-醇(292.12,13.5g,46.214mmol,46％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.37(s,2H),4.86(t,1H),3.74(t,2H,J＝4.7Hz),3.67(q,2H,J＝4.8Hz),2.19(s,6H)。
步骤2：合成叔丁基(2-(4-碘-2,6-二甲基苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷
双口瓶取2-(4-碘-2,6-二甲基苯氧基)乙-1-醇(292.12,27.66g,94.687mmol,1eq)，咪唑(68.08,16.34g,240.011mmol,2.5eq)，TBDMSCl(150.72,17.18g,113.986mmol,1.2eq)，换气后针头加入300ml干燥DMF，室温搅拌过夜。大量乙酸乙酯稀释，后依次用水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(纯石油醚)，得产物叔丁基(2-(4-碘-2,6-二甲基苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(406.38,33.68g,82.878mmol,87.5％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.37(s,2H),3.86(t,2H,J＝4.8Hz),3.77(t,2H,J＝4.8Hz),2.18(s,6H),0.88(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤3：合成叔丁基(2-(2,6-二甲基4-((三甲基硅基)乙炔基)苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷
双口瓶烘干，取化合物叔丁基(2-(4-碘-2,6-二甲基苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(406.38,33.68g,82.878mmol,1eq)，CuI(190.45,158mg,0.830mmol,0.01eq)，PdCl2(PPh3)2(701.9,582mg,0.829mmol,0.01eq)，严格换气后，针头加入干燥二乙胺240ml，干燥四氢呋喃120ml，升温至40℃，针头缓慢滴加三甲基乙炔基硅(98.22,32.8ml,232.091mmol,2.8eq,0.695g/ml)，后油浴40℃反应3h。硅藻土抽滤，大量石油醚稀释，依次水、饱和NaCl水溶液萃取2次，无水硫酸钠干燥，(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)得产物叔丁基(2-(2,6-二甲基4-((三甲基硅基)乙炔基)苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(376.69,30.12g,79.960mmol,96％)。1HNMR(500MHz,DMSO):δ7.12(s,2H),3.84(m,2H),3.80(m,2H),2.19(s,6H),0.88(s,9H),0.20(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤4：合成叔丁基(2-(4-乙炔基-2,6-二甲基苯氧基)乙氧基)二甲基硅
取化合物叔丁基(2-(2,6-二甲基4-((三甲基硅基)乙炔基)苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(376.69,4.63g,12.304mmol,1eq)，溶于100ml甲醇中，加入碳酸钾(138.21,3.4g,24.600mmol,2eq)，室温搅拌3h。大量乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，滤液用饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，柱层析(纯石油醚)，得产物叔丁基(2-(4-乙炔基-2,6-二甲基苯氧基)乙氧基)二甲基硅(304.51,4g,13.136mmol,89％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.14(s,2H),4.00(s,1H),3.87(t,2H,J＝4.8Hz),3.80(t,2H,J＝4.8Hz),2.20(s,6H),0.88(s,9H),0.07(s,6H)。
中间体3：1-乙炔基-3,5-二甲氧基苯
合成方法与中间体2所描述合成方式相同。产物核磁表征结果如下：1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.08(s,2H),7.04(s,1H),4.07(s,1H),2.24(s,6H)。
中间体4：叔丁基(2-(4-乙炔基苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷
合成方法与中间体2所描述合成方式相同。产物核磁表征结果如下：1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.39(d,2H,J＝8.6Hz),6.92(d,2H,J＝8.7Hz),4.04(t,2H,J＝4.4Hz),3.99(s,1H),3.90(t,2H,J＝4.4Hz),0.86(s,9H),0.05(s,6H)。
中间体5：叔丁基(3-(4-乙炔基苯氧基)丙氧基)二甲基硅烷
合成方法与中间体2所描述合成方式相同。产物核磁表征结果如下：1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.39(d,2H,J＝8.7Hz),6.92(d,2H,J＝8.8Hz),4.04(t,1H,J＝6.2Hz),3.98(s,1H),3.73(t,2H,J＝6.0Hz),1.86-1.91(m,2H),0.84(s,9H),0.01(s,6H)。
中间体6：叔丁基(3-(4-乙炔基-2,6-二甲氧基苯氧基)丙氧基)二甲基硅烷
合成方法与中间体2所描述合成方式相同。产物核磁表征结果如下：1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.13(s,2H),3.98(s,1H),3.78-3.81(m,4H),2.18(s,6H),1.87-1.92(m,2H),0.86(s,9H),0.04(s,6H)。
中间体7：2-环丙基-5-乙炔基-1氢-咪唑
步骤1：合成2-环丙基-1氢-咪唑
取化合物40％乙二醛水溶液(58.04,43ml,375mmol,1.05eq,1.265g/ml)稀释于100ml水中，冰浴降温；另取环丙甲醛(70.09,25g,357mmol,1eq,0.938g/ml)稀释于50ml甲醇溶液中，后加入反应体系，冰浴搅拌。滴液漏斗缓慢滴加28％氨水(35.05,199ml,1450mmol,4eq)，滴加完成，冰浴反应3h，后室温反应过夜。加入饱和氯化钠溶液(100ml)，乙酸乙酯萃取4次，无水硫酸钠干燥，旋得粗产物2-环丙基-1氢-咪唑(108.14,25.6g,0.237mmol,63％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.68(s,1H),6.87(s,1H),6.72(s,1H),1.88-1.93(m,1H),0.77-0.85(m,4H).
步骤2：合成2-环丙基-4,5-二碘-1氢-咪唑
取碘单质(253.18,59g,233.036mmol,2eq)溶于282ml氯仿，同时取化合物2-环丙基-1氢-咪唑(108.14,12.6g,116.516mmol,1eq)溶于2M NaOH溶液(282ml,564mmol,4.8eq)，滴加入反应体系中，室温搅拌18h。加入饱和硫代硫酸钠(200ml)，充分搅拌后，静置分液除氯仿层，后水相乙酸调pH呈中性，固体析出，抽滤并水冲洗，旋干得固体产物2-环丙基-4,5-二碘-1氢-咪唑(359.94,17.06g,47.397mmol,57％)。1HNMR(500MHz,DMSO):δ12.48(s,1H),1.86-1.92(m,1H),0.77-0.88(m,4H)。
步骤3：合成2-环丙基-5-碘-1氢-咪唑
取化合物2-环丙基-4,5-二碘-1氢-咪唑(359.94,17.06g,47.397mmol,1eq)，Na2SO3(126.04,50g,396.699mmol,8.37eq)，悬浮于乙醇-水溶液(240ml+560ml)，80℃回流搅拌17h。旋蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，得固体产物2-环丙基-5-碘-1氢-咪唑(234.04,8.57g,36.618mmol,77％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.00(s,1H),7.11(s,1H),1.87-1.94(m,1H),0.73-0.87(m,4H)。
步骤4：合成2-环丙基-5-((三甲基硅基)乙炔基)-1氢-咪唑
双口瓶烘干，取化合物2-环丙基-5-碘-1氢-咪唑(234.04,8.57g,36.618mmol,1eq)，CuI(190.45,138mg,0.725mmol,0.02eq)，PdCl2(PPh3)2(701.9,513mg,0.731mmol,0.02eq)，严格换气后，针头加入干燥二乙胺28ml，干燥四氢呋喃14ml，负压下针头加三甲基乙炔基硅(98.22,10.35ml,73.236mmol,2eq,0.695g/ml)，后油浴40℃反应3h。硅藻土抽滤，大量乙酸乙酯稀释，依次水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得产物2-环丙基-5-((三甲基硅基)乙炔基)-1氢-咪唑(204.35,4g,19.574mmol,53％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.99(s,1H),7.29(s,1H),1.84-1.90(m,1H),0.74-0.88(m,4H),0.18(s,9H)。
步骤5：合成2-环丙基-5-乙炔基-1氢-咪唑
取化合物2-环丙基-5-((三甲基硅基)乙炔基)-1氢-咪唑(204.35,4g,19.574mmol,1eq)，溶于100ml甲醇中，加入碳酸钾(138.21,6g,43.412mmol,2eq)，室温搅拌3h。大量乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，滤液用饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得产物2-环丙基-5-乙炔基-1氢-咪唑(132.17,1.98g,14.981mmol,76.5％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.94(s,1H),7.26(s,1H),3.84(s,1H),1.85-1.91(m,1H),0.75-0.89(m,4H)。
中间体8：5-乙炔基-1氢-咪唑
合成方法与中间体7所描述合成方式相同。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.29(s,1H),7.65(s,1H),7.44(s,1H),3.92(s,1H)。
中间体9：5-乙炔基-2-甲基-1氢-咪唑
合成方法与中间体7所描述合成方式相同。1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.93(s,1H),7.30(s,1H),3.85(s,1H),2.23(s,3H)。
中间体10：2-乙基-5-乙炔基-1氢-咪唑
合成方法与中间体7所描述合成方式相同。1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.92(s,1H),7.31(s,1H),3.85(s,1H),2.58(q,2H,J＝7.4Hz),1.17(t,3H,J＝7.5Hz)。
中间体11：5-乙炔基-2-异丙基-1氢-咪唑
合成方法与中间体7所描述合成方式相同。1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.89(s,1H),7.31(s,1H),3.85(s,1H),2.88-2.93(m,1H),1.20(d,6H,J＝6.8Hz)。
中间体12：2-环丁基-5-乙炔基-1氢-咪唑
合成方法与中间体7所描述合成方式相同。1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.95(s,1H),7.32(s,1H),3.87(s,1H),3.40-3.50(m,1H),2.14-2.30(m,4H),1.74-1.99(m,2H,CH2)。
中间体13：2-环戊基-5-乙炔基-1氢-咪唑
合成方法与中间体7所描述合成方式相同。1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.90(s,1H),7.31(s,1H),3.85(s,1H),3.00-3.08(m,1H),1.85-1.98(m,2H),1.51-1.77(m,6H)。
中间体14：2-环己基-5-乙炔基-1氢-咪唑
合成方法与中间体7所描述合成方式相同。1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.85(s,1H),7.30(s,1H),3.85(s,1H),2.57-2.63(m,1H),1.82-1.91(m,2H),1.72-1.78(m,2H),1.63-1.66(m,1H),1.40-1.46(m,2H),1.27-1.34(m,2H),1.17-1.23(m,1H)。
中间体15：5-乙炔基-2-(四氢呋喃-3-基)-1氢-咪唑
合成方法与中间体7所描述合成方式相同。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.06(s,1H),7.36(s,1H),4.03(q,1H,J＝7.1Hz),3.96(t,1H,J＝7.8Hz),3.88(s,1H),3.82(q,1H,J＝7.2Hz),3.76(t,1H,J＝7.5Hz),3.37-3.43(m,1H),2.16-2.23(m,1H),2.07-2.14(m,1H)。
中间体16：5-乙炔基-2-(四氢-2氢-吡喃-4-基)-1氢-咪唑
合成方法与中间体7所描述合成方式相同。1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.97(s,1H),7.35(s,1H),3.84-3.92(m,3H,CH),3.37-3.42(m,2H),2.84-2.89(m,1H),1.78-1.80(m,2H),1.64-1.71(m,2H)。
实施例1：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
Figure BDA0003357481910000101
步骤1：2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯
取化合物2,4-二氟苯酚(130.09,10g,76.870mmol,1eq)，3-溴-4-氟硝基苯(220.00,16.911g,76.870mmol,1eq)，加入25ml DMSO溶解，二氯甲烷助溶，后加入碳酸铯(325.82,50g,153.459mmol)，油浴80℃反应4h。加入足量的乙酸乙酯溶解，依次用饱和氯化钠、水、饱和氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，旋得白色固体2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯(330.08,25g,75.739mmol,98.5％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.57(s,1H),8.19(d,1H,J＝9.1Hz),7.62(t,1H,J＝10.6Hz),7.52(m,1H),7.24(t,1H,J＝8.0Hz),6.99(d,1H,J＝9.1Hz)。
步骤2：3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺
取粗产物2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯(330.08,15g,45.443mmol,1eq)，加入乙醇悬浮，二氯甲烷/乙酸乙酯助溶，后加入氯化亚锡二水合物(225.65,30g,132.949mmol,2.9eq)。搅拌后常温下加入浓盐酸14ml，室温搅拌过夜，旋蒸除部分溶剂，4MNaOH水溶液调节pH至7-8。搅拌中加入大量乙酸乙酯，白色沉淀形成，静置，倾出乙酸乙酯，依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，砂芯柱层析，得液体粗产物3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(300.10,13g,43.319mmol,95％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.37-7.41(m,1H),6.96-6.99(m,1H),6.88(d,1H,J＝2.5Hz),6.86(d,1H,J＝8.6Hz),6.73-6.78(m,1H),6.58(dd,1H,J＝8.6,2.4Hz),5.31(s,2H)。
步骤3：4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺
两个双口瓶烘干，取化合物3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(300.10,1.43g,4.765mmol,1eq)，溶于干燥1,4-Dioxane 20ml，换气30min。同时另一个双口瓶加入醋酸钾(98,1.03g,10.510mmol,2.2eq)，联硼酸频那醇酯(253.93,2.42g,9.530mmol,2eq)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(292.31,139mg,0.475mmol,0.1eq)，Pd2(dba)3(915.72,131mg,0.143mmol,0.03eq)，严格油泵换气30min。后将3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺的二氧六环溶液针头加入反应体系中，严格换气，油浴80℃反应24h。大量乙酸乙酯稀释，后依次用水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸除大部分溶剂，加石油醚稀释，湿法上柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:2)，得粗产物4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(347.17,1.8g,超产率,产物含少量原料联硼酸频那醇酯)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.25-7.35(m,1H),6.92-6.97(m,1H),6.68-6.90(m,3H),6.44-6.57(m,1H),5.06(s,2H),1.07(s,12H)。
步骤4：5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮
双口瓶干燥，取3,5-二碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(390.95,4.9g,12.534mmol,1eq)，K3PO4(212.27,17.3g,81.500mmol,6.5eq)，催化剂PdCl2(dppf).CH2Cl2(816.65,900mg,1.1mmol,0.08eq)，换气30min，；同时，另一个双口瓶加入4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(347.17,5g,14.402mmol,1.1eq)，60ml二氧六环和20ml水，油泵换气30min。后针头加入反应体系中，油浴60℃回流24h，硅藻土抽滤，乙酸乙酯溶解，后分别用水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶剂，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)除杂，(纯乙酸乙酯)得5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(484.24,1.055g,2.179mmol,17.4％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.70(s,1H),7.28(td,1H,J＝9.9,2.5Hz),6.87-6.97(m,2H),6.74(d,1H,J＝8.6Hz),6.59(d,1H,J＝8.2Hz),6.57(s,1H),5.10(s,2H),3.45(s,3H),3.44(s,3H)。
步骤5：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-碘-4-甲氧基-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基磺酰胺
取化合物5-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(484.24,1.055g,2.179mmol,1eq)，加入40ml二氯甲烷溶解，加入乙磺酰氯(128.58,0.202ml,2.132mmol,0.98eq,1.357g/ml)，搅拌均匀后，加入吡啶(79.1,0.3ml,3.728mmol,1.71eq,0.983g/ml)，室温搅拌过夜。依次用1M HCl、水、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1to 2:1)，得产物N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-碘-4-甲氧基-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基磺酰胺(576.35,1.15g,1.995mmol,91.6％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.79(s,1H),7.84(s,1H),7.40(td,1H,J＝10.0,2.8Hz),7.19-7.26(m,2H),7.11-7.16(m,1H),7.03-7.09(m,1H),6.87(d,1H,J＝9.4Hz),3.49(s,3H),3.45(s,3H),3.09(q,2H,J＝7.4Hz),1.21(t,3H,J＝7.3Hz)。
步骤6：N-(3-(2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙基磺酰胺
反应物预抽干，封管烘干，取化合物N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-碘-4-甲氧基-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基磺酰胺(576.35,200mg,0.347mmol,1eq)，CuI(190.45,15mg,0.0788mmol,0.22eq)，PdCl2(PPh3)2(701.9,28mg,0.0399mmol,0.11eq)，油泵严格换气。同时另一个双口瓶加入加入色谱级三乙胺4ml，干燥DMF 2ml，叔丁基(2-(4-乙炔基-2,6-二甲基苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(304.51,490mg,1.609mmol,4eq)，严格换气后，保持封管氩气外冲情况下，将叔丁基(2-(4-乙炔基-2,6-二甲基苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷的Et3N-DMF溶液迅速加入，严格换气处理15min。室温搅拌均匀后，油浴80℃反应140h。大量乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，依次饱和NaCl、水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)除杂，后(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得产物N-(3-(2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙基磺酰胺(738.92,185mg,0.250mmol,72％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.87(s,1H),7.80(s,1H),7.47(d,1H,J＝2.4Hz),7.44(s,2H),7.34-7.39(m,1H),7.33(s,1H),7.27(dd,1H,J＝8.8,2.4Hz),7.21-7.24(m,1H),7.02-7.03(m,1H),6.99(d,1H,J＝8.8Hz),3.89(t,2H,J＝4.4Hz),3.81(t,2H,J＝4.4Hz),3.57(s,3H),3.17(q,2H,J＝7.3Hz),2.25(s,6H),1.25(t,3H,J＝7.3Hz),0.89(s,9H),0.08(s,6H)。
步骤7：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
取化合物N-(3-(2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙基磺酰胺(738.92,120mg,0.162mmol,1eq)，溶于5ml无水THF中，换气后加入1M四丁基氟化铵的THF溶液(261.46,0.6ml,0.600mmol,3.7eq)，室温搅拌过夜。旋干，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:3)除杂，后(石油醚:乙酸乙酯＝130:300)得白色固体产物N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺(624.66,80mg,0.128mmol,79％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.87(s,1H),7.80(s,1H),7.58(d,1H,J＝2.6Hz),7.44(s,2H),7.34-7.39(m,1H),7.33(s,1H),7.27(dd,1H,J＝8.8,2.4Hz),7.20-7.25(m,1H),7.02-7.04(m,1H),7.00(d,1H,J＝8.7Hz),4.87(brs,1H),3.79(t,2H,J＝4.8Hz),3.70(t,2H,J＝4.7Hz),3.57(s,3H),3.17(q,2H,J＝7.3Hz),2.26(s,6H),1.25(t,3H,J＝7.3Hz)。
实施例2：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-4-氧-2-苯基-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
Figure BDA0003357481910000111
合成方法如实施例1，产率67％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.89(s,1H),7.83(s,1H),7.77(d,1H,J＝7.7Hz),7.51(s,1H),7.48(d,1H,J＝2.0Hz),7.43(t,2H,J＝7.6Hz),7.35(d,1H,J＝7.6Hz),7.28-7.33(m,2H),7.15-7.22(m,1H),7.01-7.03(m,2H),3.57(s,3H),3.16(q,2H,J＝7.1Hz),1.25(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例3：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
Figure BDA0003357481910000121
合成方法如实施例1，产率56％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.87(s,1H),7.82(s,1H),7.48(d,1H,J＝2.0Hz),7.30-7.42(m,4H),7.19-7.30(m,2H),6.95-7.06(m,3H),3.57(s,3H),3.17(q,2H,J＝7.2Hz),2.29(s,6H),1.25(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例4：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
Figure BDA0003357481910000122
合成方法如实施例1，产率70％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.87(s,1H),7.78(s,1H),7.69(d,2H,J＝8.6Hz),7.47(d,1H,J＝2.2Hz),7.33-7.37(m,2H),7.28(dd,1H,J＝8.9,2.3Hz),7.15-7.20(m,1H),6.95-7.09(m,4H),4.87(s,1H),4.03(t,2H,J＝4.8Hz),3.69-3.76(m,2H),3.56(s,3H),3.16(q,2H,J＝7.2Hz),1.25(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例5：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(3-羟基丙氧基)苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
Figure BDA0003357481910000123
合成方法如实施例1，产率68％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.87(s,1H),7.78(s,1H),7.69(d,2H,J＝8.7Hz),7.47(d,1H,J＝2.5Hz),7.32-7.39(m,2H),7.28(dd,1H,J＝8.8,2.5Hz),7.15-7.20(m,1H),6.96-7.06(m,4H),4.54(t,1H,J＝5.2Hz),4.07(t,2H,J＝6.3Hz),3.52-3.61(m,5H),3.16(q,2H,J＝7.2Hz),1.85-1.89(m,2H),1.25(t,3H,J＝7.3Hz)。
实施例6：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
Figure BDA0003357481910000124
合成方法如实施例1，产率96％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.86(s,1H,),7.80(s,1H),7.42-7.51(m,3H),7.31-7.39(m,2H),7.27(dd,1H,J＝8.8,2.0Hz),7.20-7.25(m,1H),7.03(d,1H,J＝8.4Hz),7.00(d,1H,J＝8.6Hz),4.49(s,1H),3.81(t,2H,J＝6.2Hz),3.62(t,2H,J＝6.2Hz),3.57(s,3H),3.17(q,2H,J＝7.3Hz),2.24(s,6H),1.86-1.91(m,2H),1.25(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例7：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)甲基磺酰胺
Figure BDA0003357481910000125
合成方法如实施例1，产率77％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.80(s,1H),7.81(s,1H),7.44-7.47(m,3H),7.33-7.39(m,2H),7.22-7.28(m,2H),7.00-7.04(m,2H),4.87(brs,1H),3.78(t,2H,J＝4.6Hz),3.71(t,2H,J＝4.4Hz),3.57(s,3H),3.06(s,3H),2.26(s,6H)。
实施例8：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)异丙基-2-磺酰胺
Figure BDA0003357481910000131
合成方法如实施例1，产率72％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.85(s,1H),7.79(s,1H),7.48(s,1H),7.44(s,2H),7.33-7.38(m,2H),7.29(d,1H,J＝8.0Hz),7.19-7.24(m,1H),6.98-7.03(m,2H),4.86(t,1H,J＝5.5Hz),3.79(t,2H,J＝4.8Hz),3.70(q,2H,J＝5.0Hz),3.57(s,3H),3.33-3.37(m,1H),2.26(s,6H),1.29(d,6H,J＝6.7Hz)。
实施例9：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)丙基-1-磺酰胺
Figure BDA0003357481910000132
合成方法如实施例1，产率63％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.86(s,1H),7.80(s,1H),7.46-7.48(m,3H),7.35-7.39(m,1H),7.33(s,1H),7.27(dd,1H,J＝8.8,2.5Hz),7.21-7.25(m,1H),7.03-7.04(m,1H),7.00(d,1H,J＝8.8Hz),4.87(t,1H,J＝5.6Hz),3.79(t,2H,J＝4.8Hz),3.71(q,2H,J＝5.0Hz),3.58(s,3H),3.14(t,2H,J＝7.4Hz),2.27(s,6H),1.71-1.78(m,2H),0.97(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例10：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)环丙基磺酰胺
Figure BDA0003357481910000133
合成方法如实施例1，产率69％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.79(s,1H),7.79(s,1H),7.50(s,1H),7.45(s,2H),7.35-7.39(m,1H),7.33(s,1H),7.27(d,1H,J＝8.8Hz),7.20-7.25(m,1H),6.97-7.06(m,2H),4.87(t,1H,J＝5.2Hz),3.78(t,2H,J＝4.4Hz),3.70(q,2H,J＝5.0Hz),3.57(s,3H),2.67-2.72(m,1H),2.26(s,6H),0.92-1.01(m,4H)。
实施例11：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0003357481910000134
合成方法如实施例1，产率75％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.09(s,1H),7.95(d,1H,J＝1.4Hz),7.78(s,1H),7.55(d,1H,J＝8.2Hz),7.45(s,2H),7.31-7.36(m,2H),7.16-7.21(m,1H),6.97-7.01(m,2H),3.78(t,2H,J＝4.8Hz),3.70(t,2H,J＝4.8Hz),3.56(s,3H),2.26(s,6H),2.07(s,3H)。
实施例12：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3，2-c]吡啶-7-基)苯基)丙酰胺
Figure BDA0003357481910000135
合成方法如实施例1，产率75％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.02(s,1H),8.01(s,1H),7.79(s,1H),7.54(dd,1H,J＝8.6,1.4Hz),7.46(s,2H),7.32-7.36(m,2H),7.15-7.20(m,1H),6.92-7.07(m,2H),4.87(t,1H,J＝5.5Hz),3.78(t,2H,J＝4.6Hz),3.70(q,2H,J＝5.0Hz),2.34(q,2H,J＝7.5Hz),2.26(s,6H),1.11(d,3H,J＝7.5Hz)。
实施例13：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)异丁酰胺
Figure BDA0003357481910000141
合成方法如实施例1，产率87％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.99(s,1H),8.06(s,1H),7.81(s,1H),7.55(d,1H,J＝8.8Hz),7.47(s,2H),7.28-7.39(m,2H),7.12-7.21(m,1H),6.94-7.05(m,2H),4.87(brs,1H),3.78(brs,2H),3.70(brs,2H),3.56(s,3H),2.59-2.66(m,1H),2.26(s,6H),1.13(d,6H,J＝6.4Hz)。
实施例14：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)环丙甲酰胺
Figure BDA0003357481910000142
合成方法如实施例1，产率37％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.35(s,1H),8.01(s,1H),7.79(s,1H),7.52(d,1H,J＝8.9Hz),7.46(s,2H),7.27-7.40(m,2H),7.09-7.16(m,1H),6.93-7.09(m,2H),4.87(t,1H,J＝5.4Hz),3.75-3.83(m,2H),3.64-3.73(m,2H),3.56(s,3H),2.26(s,6H),1.74-1.85(m,1H),0.76-0.88(m,4H)。
实施例15：N-(3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基)乙基磺酰胺
Figure BDA0003357481910000143
合成方法如实施例1，产率66％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.82(s,1H),7.81(s,1H),7.51(s,2H),7.37-7.46(m,4H),7.24(dd,1H,J＝8.7,2.1Hz),6.88(d,1H,J＝8.9Hz),3.80(t,2H,J＝4.9Hz),3.71(t,2H,J＝4.8Hz),3.60(s,3H),3.15(q,2H,J＝7.2Hz),2.27(s,6H),1.25(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例16：N-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
Figure BDA0003357481910000144
合成方法如实施例1，产率62％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.69(s,1H),7.83(s,1H),7.49(s,2H),7.42(d,1H,J＝2.1Hz),7.39(s,1H),7.15(dd,1H,J＝8.7,2.0Hz),6.99(d,2H,J＝9.0Hz),6.39(d,1H,J＝8.8Hz),4.87(t,1H,J＝5.5Hz),3.80(t,2H,J＝4.8Hz),3.70(q,2H,J＝4.8Hz),3.61(s,3H),3.12(q,2H,J＝7.2Hz),2.26(s,6H),2.03(s,6H),1.24(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例17：N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
Figure BDA0003357481910000145
合成方法如实施例1，产率97％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.69(s,1H),7.85(s,1H),7.50(s,2H),7.42(s,1H),7.40(s,1H),7.04-7.15(m,4H),6.36(d,1H,J＝8.6Hz),4.83-4.92(m,1H),3.76-3.83(m,2H),3.66-3.73(m,2H),3.61(s,3H),3.07-3.16(m,2H),2.26(s,6H),2.03(s,6H),1.19-1.27(m,3H)。
实施例18：N-(4-(2,6-二乙基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
Figure BDA0003357481910000146
合成方法如实施例1，产率47％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.69(s,1H),7.83(s,1H),7.50(s,2H),7.41(d,1H,J＝2.4Hz),7.39(s,1H),7.11-7.18(m,4H),6.37(d,1H,J＝8.8Hz),4.88(t,1H,J＝5.5Hz),3.80(t,2H,J＝4.6Hz),3.70(q,2H,J＝4.8Hz),3.60(s,3H),3.12(q,2H,J＝7.2Hz),2.33-2.39(m,4H),2.27(s,6H),1.23(t,3H,J＝7.2Hz),0.90(t,6H,J＝7.4Hz)。
实施例19：N-(4-(2-乙基-6-甲基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
Figure BDA0003357481910000151
合成方法如实施例1，产率96％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.69(s,1H),7.84(s,1H),7.50(s,2H),7.42(d,1H,J＝2.6Hz),7.39(s,1H),7.08-7.17(m,4H),6.37(d,1H,J＝8.8Hz),4.88(brs,1H),3.80(t,2H,J＝4.8Hz),3.68-3.73(m,2H),3.61(s,3H),3.12(q,2H,J＝7.3Hz),2.38(q,2H,J＝7.4Hz),2.26(s,6H),2.02(s,3H),1.23(t,3H,J＝7.3Hz),0.88(t,3H,J＝7.5Hz)。
实施例20：N-(4-(2,6-二甲氧基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
Figure BDA0003357481910000152
合成方法如实施例1，产率14％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.65(s,1H),8.04(s,1H),7.57(s,2H),7.54(d,1H,J＝2.4Hz),7.39(s,1H),7.20(t,1H,J＝8.5Hz),7.09(dd,1H,J＝8.8,2.4Hz),6.80(d,2H,J＝8.5Hz),6.51(d,1H,J＝8.9Hz),4.88(s,1H),3.80(t,2H,J＝4.8Hz),3.73(s,6H),3.57-3.68(m,2H),3.57(s,3H),3.12(q,2H,J＝7.2Hz),2.28(s,6H),1.25(t,3H,J＝7.3Hz)。
实施例21：4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯磺酰胺
Figure BDA0003357481910000153
步骤1：4-氟-2,6-二甲基苯酚
1L三口瓶烘干后加入化合物2-溴-5-氟-1,3-二甲苯(203.05,25g,123.122mmol,1eq)，严格换气后，加入干燥THF 300ml。降温至-80℃(搅拌1.5h)。针头加入2.5mol/L正丁基锂己烷溶液(64.05,60ml,150mmol,1.21eq,0.765g/ml)到滴液漏斗中，后非常非常缓慢地逐滴加入反应体系中(温度控制在-75℃以下)，滴加完成，加入10ml干燥且冰浴降温的THF洗滴液漏斗，滴加进去后-78℃搅拌2h。后针头加入硼酸三甲酯(103.91,17ml,152.478mmol,1.2eq,0.932g/ml)，缓慢滴加入反应体系，滴加进去后-78℃搅拌3h，后回温到室温搅拌4h。(倒数1h时，准备30％的H2O2(213ml)预冷到-15℃；同时取固体NaOH(40,7.4g,185mmol,1.5eq)加入18.75ml水溶解，搅拌均匀后，预冷至-15℃后，混合保温-15℃)反应体系降温至-10℃，针头加入到滴液漏斗中，非常非常缓慢地加入NaOH-H2O2溶液，滴加完成后，室温搅拌过夜。后2M HCl调节pH至0-1，乙酸乙酯稀释，依次用饱和硫代硫酸钠、水、饱和氯化钠萃取，淀粉碘化钾检测不显色后，无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶剂，柱层析(纯石油醚)除杂，后(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)得4-氟-2,6-二甲基苯酚(140.16,17g,121.290mmol,98％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.13(s,1H),6.73(d,2H,J＝9.2Hz),2.15(s,6H)。
步骤2：4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-硝基苯磺酰胺
封管，取化合物4-氟-2,6-二甲基苯酚(140.16,4.31g,30.751mmol,1eq)，4-氟-3-硝基苯磺酰胺(220.17,6.755g,30.680mmol,1eq)，加入40ml DMF溶解，后加入碳酸铯(325.82,21g,64.453mmol,2eq)，油浴80℃反应。加入乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:3)得4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-硝基苯磺酰胺(340.33,8.5g,24.976mmol,81.2％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.46(d,1H,J＝2.0Hz),7.97(dd,1H,J＝8.8,2.1Hz),7.57(s,2H),7.14(d,2H,J＝9.0Hz),6.84(d,1H,J＝8.8Hz),2.08(s,6H)。
步骤3：3-氨基-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯磺酰胺
取化合物4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-硝基苯磺酰胺(340.33,1.8g,5.289mmol,1eq)，加入乙醇悬浮，后加入氯化亚锡二水合物(225.65,3.58g,15.865mmol,3eq)。搅拌后常温下加入浓盐酸2ml，室温搅拌至反应完成(约6-7h)，旋蒸除部分溶剂，4MNaOH水溶液调节pH至7-8。搅拌中加入大量乙酸乙酯，白色沉淀形成，静置，倾出乙酸乙酯，依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，直接砂芯柱层析，旋得产物3-氨基-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯磺酰胺(310.34,1.5g,4.833mmol,91％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.21(d,1H,J＝1.9Hz),7.02-7.09(m,4H,2×Ar-H),6.85(dd,1H,J＝8.3,1.9Hz),6.18(d,1H,J＝8.4Hz),5.52(s,2H),2.06(s,6H)。
步骤4：4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-碘苯磺酰胺
取化合物3-氨基-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯磺酰胺(310.34,1.5g,4.833mmol,1eq)，加入二氧六环(6ml)溶解，冰浴降温后加入浓盐酸(36ml)，保温搅拌15min，后加入亚硝酸钠的水溶液(69,410mg in 4.8ml H2O,5.942mmol,1.22eq)，冰浴搅拌1.5h。加入碘化钾水溶液(166,880mg in 10ml H2O,5.301mmol,1.09eq)，滴加完成，室温反应1.5h。乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得产物4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-碘苯磺酰胺(421.22,700mg,1.66mmol,34％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.29(d,1H,J＝2.2Hz),7.69(dd,1H,J＝8.6,2.1Hz),7.35(s,2H),7.11(d,2H,J＝9.1Hz),6.44(d,1H,J＝8.6Hz),2.04(s,6H)。
步骤5：3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯磺酰胺
双口瓶烘干，取原料4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-碘苯磺酰胺(421.22,2.54g,6.030mmol,1eq)，联硼酸新戊二醇酯(225.89,5.449g,24.122mmol,4eq)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(292.31,176mg,0.602mmol,0.1eq)，Pd2(dba)3(915.72,166mg,0.181mmol,0.03eq)，最后烘箱中快速加入醋酸钾一大勺(98,1.48g,15.102mmol,2.5eq)，严格油泵换气30min。后将干燥1,4-Dioxane 48ml针头加入反应体系中，严格换气，油浴85℃反应18h。硅藻土抽滤，大量乙酸乙酯稀释，后依次用水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)除杂，后(石油醚:乙酸乙酯＝3:2)得产物3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯磺酰胺(407.26,2.5g,超产率,产物含少量原料联硼酸新戊二醇酯)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.08(d,1H,J＝2.4Hz),7.70(dd,1H,J＝8.7,2.5Hz),7.20(s,2H),7.05(d,2H,J＝9.1Hz),6.39(d,1H,J＝8.8Hz),3.79(S,2H),2.04(s,6H),1.00(s,6H)。
步骤6：4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(5-碘-4-甲氧基-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺
双口瓶干燥，取3,5-二碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(390.95,1.19g,3.50mmol,1eq)，K3PO4(212.27,3.270g,17.591mmol,5eq)，PdCl2(dppf).CH2Cl2(816.65,201mg,0.282mmol,0.08eq)，，油泵换气30min，；同时，另一个双口瓶加入3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯磺酰胺(407.26,1.38g,3.870mmol,1.1eq)，18ml二氧六环和6ml水，油泵换气30min。后针头加入反应体系中，油浴60℃回流过夜。乙酸乙酯溶解，后分别用水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)除杂，(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(5-碘-4-甲氧基-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺(558.36,838mg,1.501mmol,42.9％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.91(s,1H),7.82(d,1H,J＝2.1Hz),7.73(dd,1H,J＝8.7,2.2Hz),7.32(s,2H),7.63(d,2H,J＝9Hz),6.50(d,1H,J＝8.7Hz),3.55(s,3H),3.49(s,3H),2.03(s,6H)。
步骤7：3-(2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯磺酰胺
反应物预抽干，封管烘干，取化合物4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(5-碘-4-甲氧基-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺(558.36,200mg,0.358mmol,1eq)，CuI(190.45,13mg,0.0683mmol,0.205eq)，PdCl2(PPh3)2(701.9,25mg,0.0356mmol,0.102eq)，油泵严格换气。同时另一个双口瓶加入加入色谱级三乙胺4ml，干燥DMF 2ml，叔丁基(2-(4-乙炔基-2,6-二甲基苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(304.51,327mg,1.074mmol,3eq)，严格换气后，保持封管氩气外冲情况下，将叔丁基(2-(4-乙炔基-2,6-二甲基苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷的Et3N-DMF溶液迅速加入，严格换气处理15min。室温搅拌均匀后，油浴80℃反应48h，后90℃反应120h。乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，依次水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得产物3-(2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯磺酰胺(720.93,55mg,0.0763mmol,21％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.07(d,1H,J＝1.9Hz),7.90(s,1H),7.79(dd,1H,J＝8.6,2.0Hz),7.48(s,2H),7.41(s,1H),7.35(s,2H),7.03(d,2H,J＝9.0Hz),6.65(d,1H,J＝8.7Hz),3.86-3.94(m,2H),3.78-3.86(m,2H),3.62(s,3H),2.25(s,6H),2.25(s,6H),2.04(s,6H),0.89(s,9H),0.08(s,6H)。
步骤8：4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯磺酰胺
取化合物3-(2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯磺酰胺(748.98,30mg,0.0401mmol,1eq)，溶于5ml无水THF中，换气后加入1M四丁基氟化铵的THF溶液(261.46,0.15ml,0.150mmol,3.7eq)，室温搅拌1h。旋干，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得固体产物4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯磺酰胺(606.76,20mg,0.0330mmol,82％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.77(d,1H,J＝2.1Hz),7.90(s,1H),7.79(dd,1H,J＝8.7,2.2Hz),7.48(s,2H),7.41(s,1H),7.35(s,2H),7.04(d,1H,J＝9.0Hz),6.60(d,1H,J＝8.7Hz),4.86(brs,1H),3.80(t,2H,J＝4.8Hz),3.70(q,2H,J＝4.8Hz),3.62(s,3H),2.25(s,6H),2.04(s,6H)。
实施例22：7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((甲砜基)甲基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
Figure BDA0003357481910000171
步骤1：3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲醛
封管取化合物2,4-二氟苯酚(130.09,6.4g,49.259mmol,1eq)，3-溴-4-氟苯甲醛(203.01,10g,49.259mmol,1eq)，加入50ml DMSO溶解，后加入碳酸铯(325.82,32g,98.517mmol,2eq)，油浴80℃反应2h。加入乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝45:1)得产物3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲醛(313.10,8.1g,25.870mmol,52.5％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ9.91(s,1H),8.43(d,1H,J＝1.8Hz),7.86(dd,1H,J＝8.5,1.8Hz),7.53-7.57(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.17-7.25(m,1H),6.97(d,1H,J＝8.4Hz)。
步骤2：(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)甲醇
取化合物3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲醛(313.10,44.4g,141.807mmol,1eq)，加入THF(120ml)，甲醇(120ml)，冰浴下分批加入硼氢化钠(37.83,4g,105.736mmol,0.75eq)，后室温反应2h。旋蒸浓缩，后乙酸乙酯稀释，后分别用水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶剂，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)除杂，后(纯乙酸乙酯)得(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)甲醇(315.11,33.4g,105.995mmol,75％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.65(s,1H),7.47(t,1H,J＝9.2Hz),7.29(d,1H,J＝8.4Hz),7.07-7.14(m,2H),6.90(d,1H,J＝8.4Hz),5.30(t,1H,J＝5.6Hz),4.48(d,2H,J＝5.5Hz)。
步骤3：2-溴-4-(溴甲基)-1-(2,4-二氟苯氧基)苯
取化合物(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)甲醇(315.11,7g,22.214mmol,1eq)溶于40ml二氯甲烷中，滴液漏斗滴加三溴化磷(270.69,2.16ml,22.981mmol,1.03eq,2.88g/ml)，室温搅拌3h。倒入冰中淬灭，饱和碳酸氢钠调pH呈略碱性，二氯甲烷萃取3次，后饱和NaCl萃，无水硫酸钠干燥，旋干，得2-溴-4-(溴甲基)-1-(2,4-二氟苯氧基)苯(378.01,7.788g,20.603mmol,92.7％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.84(d,1H,J＝1.8Hz),7.48-7.53(m,1H),7.42(dd,1H,J＝8.4,1.8Hz),7.23-7.27(m,1H),7.13(t,1H,J＝8.0Hz),6.86(d,1H,J＝8.4Hz),4.70(s,2H)。
步骤4：(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)(甲基)硫烷
取化合物2-溴-4-(溴甲基)-1-(2,4-二氟苯氧基)苯(378.01,5.393g,14.267mmol,1eq)，溶于28ml DMF中，加入甲硫醇钠(70.09,1g,14.267mmol,1eq)，室温搅拌6h，检测未反应完，搅拌过夜。加水淬灭，大量乙酸乙酯稀释，后依次用水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗产物(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)(甲基)硫烷(345.20,4.78g,13.847mmol,97％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.67(s,1H),7.47-7.51(m,1H),7.29(d,1H,J＝8.5Hz),7.10-7.20(m,2H),6.88(d,1H,J＝8.2Hz),3.69(s,2H),1.96(s,3H)。
步骤5：2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-((甲砜基)甲基)苯
取化合物(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)(甲基)硫烷(345.20,4.78g,13.847mmol,1eq)，溶于55ml甲醇中，加入过氧单磺酸钾(614.76,18g in 55ml H2O,29.280mmol,2.1eq)，室温搅拌1h。倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取3次，后饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得产物2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-((甲砜基)甲基)苯(377.20,2.8g,7.423mmol,53.6％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.78(s,1H),7.50-7.55(m,1H),7.39(d,1H,J＝8.4Hz),7.24-7.29(m,1H),7.15(s,1H,J＝8.2Hz),6.94(d,1H,J＝8.4Hz),4.50(s,2H),2.93(s,3H)。
步骤6：2-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((甲砜基)甲基)苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼烷
双口瓶烘干，取2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-((甲砜基)甲基)苯(377.20,2.8g,7.423mmol,1eq)，联硼酸新戊二醇酯(225.89,5.366g,23.755mmol,3.2eq)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(292.31,65mg,0.222mmol,0.03eq)，Pd2(dba)3(915.72,68mg,0.0743mmol,0.01eq)，最后烘箱中快速加入醋酸钾一大勺(98,1.8g,18.367mmol,2.46eq)，严格油泵换气30min。后将干燥1,4-Dioxane 45ml针头加入反应体系中，严格换气，油浴80℃反应24h。硅藻土抽滤，大量乙酸乙酯稀释，后依次用水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得产物2-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((甲砜基)甲基)苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼烷(410.24,4g,超产率,产物含少量原料联硼酸新戊二醇酯)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.70(d,1H,J＝1.1Hz),7.45(dd,1H,J＝8.4,1.4Hz),7.38-43(m,1H),7.22(s,1H),7.02(t,1H,J＝8.4Hz),6.90-6.97(m,1H),6.87(d,1H,J＝8.4Hz),4.47(s,2H),3.66(s,4H),2.90(s,3H),0.86(s,6H)。
步骤7：5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((甲砜基)甲基)苯基)-3-碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮
双口瓶干燥，取3,5-二碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(390.95,2.5g,6.395mmol,1eq)，K3PO4(212.27,5.4g,25.439mmol,4eq)，催化剂PdCl2(dppf).CH2Cl2(816.65,208mg,0.255mmol,0.04eq)，换气45min，；同时，另一个双口瓶加入2-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((甲砜基)甲基)苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼烷(410.24,理论3g,7.321mmol,1.14eq)，33ml二氧六环和11ml水(相当于2M K3PO4)，油泵换气45min。后针头加入反应体系中，油浴60℃回流24h，硅藻土抽滤，乙酸乙酯溶解，后分别用水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶剂。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)除杂，后(石油醚:乙酸乙酯＝1:4)得5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((甲砜基)甲基)苯基)-3-碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(561.34,900mg,1.603mmol,25％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.87(s,1H),7.39-7.47(m,3H),7.22-7.27(m,1H),7.12(t,1H,J＝8.2Hz),6.85(d,1H,J＝8.4Hz),4.49(s,2H),3.51(s,3H),3.45(s,3H),2.91(s,3H)。
步骤8：2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((甲砜基)甲基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
反应物预抽干，封管烘干，取化合物5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((甲砜基)甲基)苯基)-3-碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(561.34,348mg,0.620mmol,1eq)，CuI(190.45,22mg,0.116mmol,0.19eq)，PdCl2(PPh3)2(701.9,41mg,0.0584mmol,0.094eq)，油泵严格换气。同时另一个双口瓶加入加入色谱级三乙胺8ml(4ml)，干燥DMF 2ml，叔丁基(2-(4-乙炔基-2,6-二甲基苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(304.51,520mg,1.708mmol,2.75eq)，严格换气后，保持封管氩气外冲情况下，将叔丁基(2-(4-乙炔基-2,6-二甲基苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷的Et3N-DMF溶液迅速加入，严格换气处理15min。室温搅拌均匀后，油浴80℃反应140h。大量乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，依次饱和NaCl、水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得产物2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((甲砜基)甲基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮(723.9,192mg,0.265mmol,43％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.80(s,1H),7.67(s,1H),7.40-7.48(m,4H),7.29-7.37(m,2H),7.08(t,1H,J＝8.5Hz),6.97(d,1H,J＝8.4Hz),4.55(s,2H),3.86-3.92(m,2H),3.78-3.83(m,2H),3.58(s,3H),2.99(s,3H),2.25(s,6H),0.89(s,9H),0.08(s,6H)。
步骤9：7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((甲砜基)甲基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
取化合物2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((甲砜基)甲基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮(723.9,192mg,0.265mmol,1eq)，溶于15ml无水THF中，换气后加入1M四丁基氟化铵的THF溶液(261.46,0.75ml,0.75mmol,2.83eq)，室温搅拌过夜。旋干，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((甲砜基)甲基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮(609.46,128mg,0.210mmol,79％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.81(s,1H),7.67(s,1H),7.40-7.48(m,4H),7.31-7.35(m,2H),7.08(t,1H,J＝7.6Hz),6.97(d,1H,J＝8.4Hz),4.86(t,1H,J＝5.4Hz),4.55(s,2H),3.78(t,2H,J＝4.3Hz),3.70(q,2H,J＝4.8Hz),3.58(s,3H),3.00(s,3H),2.26(s,6H)。
实施例23：7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((乙砜基)甲基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
Figure BDA0003357481910000181
合成方法如实施例22，产率62％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.80(s,1H),7.67(s,1H),7.50(s,2H),7.41-7.45(m,2H),7.31-7.35(m,2H),7.08(t,1H,J＝8.4Hz),6.96(d,1H,J＝8.4Hz),4.87(t,1H,J＝5.5Hz),4.53(s,2H),3.78(t,2H,J＝4.4Hz),3.67-3.71(m,2H),3.58(s,3H),3.13(q,2H,J＝7.2Hz),2.26(s,6H),1.26(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例24：7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((异丙基砜基)甲基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
Figure BDA0003357481910000191
合成方法如实施例22，产率59％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.80(s,1H),7.67(s,1H),7.51(s,2H),7.42-7.45(m,2H),7.31-7.36(m,2H),7.09(t,1H,J＝8.2Hz),6.95(d,1H,J＝8.5Hz),4.87(m,1H),4.52(s,2H),3.78(t,2H,J＝4.4Hz),3.67-3.74(m,2H),3.58(s,3H),3.27-3.30(m,1H),2.26(s,6H),1.32(s,6H)。
实施例25：7-(5-((叔丁基砜基)甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
Figure BDA0003357481910000192
合成方法如实施例22，产率78％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.80(s,1H),7.68(s,1H),7.53(s,2H),7.41-7.46(m,2H),7.31-7.36(m,2H),7.09(t,1H,J＝8.5Hz),6.94(d,1H,J＝8.4Hz),4.86(t,1H,J＝5.5Hz),4.48(s,2H),3.78(t,2H,J＝4.6Hz),3.70(q,2H,J＝5.0Hz),3.58(s,3H),2.27(s,6H),1.41(s,9H)。
实施例26：7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(羟甲基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
Figure BDA0003357481910000193
步骤1：((3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
取化合物(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)甲醇(315.11,4g,12.694mmol,1eq)，咪唑(68.08,2.16g,31.727mmol,2.5eq)，TBDMSCl(150.72,2.295g,15.233mmol,1.2eq)，换气后针头加入50ml干燥DMF，室温搅拌过夜。大量乙酸乙酯稀释，后依次用水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝45:1)得产物((3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(429.38,5.16g,12.017mmol,94.7％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.63(s,1H),7.46-7.50(m,1H),7.28(d,1H,J＝8.5Hz),7.08-7.16(m,2H),6.92(d,1H,J＝8.4Hz),4.69(s,2H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)。
步骤2：叔丁基((4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)氧基)二甲基硅烷
双口瓶烘干，取((3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(429.38,5.16g,12.017mmol,1eq)，联硼酸新戊二醇酯(225.89,8.686g,23.755mmol,3.2eq)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(292.31,105mg,0.222mmol,0.03eq)，Pd2(dba)3(915.72,110mg,0.0743mmol,0.01eq)，最后烘箱中快速加入醋酸钾一大勺(98,2.897g,18.367mmol,2.46eq)，严格油泵换气30min。后将干燥1,4-Dioxane 70ml针头加入反应体系中，严格换气，油浴80℃反应24h。硅藻土抽滤，大量乙酸乙酯稀释，后依次用水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得产物叔丁基((4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)氧基)二甲基硅烷(462.42,3.76g,8.131mmol,67％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.61(s,1H),7.35-7.43(m,2H),6.97(t,1H,J＝9.1Hz),6.77-6.88(m,2H),4.68(s,2H),3.62(s,4H),0.89(s,9H),0.83(s,6H),0.07(s,6H)。
步骤3：5-(5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮
双口瓶干燥，取3,5-二碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(390.95,2.889g,7.390mmol,1eq)，K3PO4(212.27,6.27g,29.538mmol,4eq)，催化剂PdCl2(dppf).CH2Cl2(816.65,241mg,0.295mmol,0.04eq)，换气45min；同时另一个双口瓶加入叔丁基((4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)氧基)二甲基硅烷(462.42,3.76g,8.131mmol,1.1eq)，38ml二氧六环和13ml水(相当于2M K3PO4)，油泵换气45min。后针头加入反应体系中，油浴60℃回流24h。硅藻土抽滤，乙酸乙酯溶解，饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶剂。硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得5-(5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(613.52,500mg,0.815mmol,11％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.81(s,1H),7.36-7.43(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.34-7.18(m,1H),7.08(t,1H,J＝8.2Hz),6.82(d,1H,J＝8.6Hz),4.70(s,2H),3.49(s,3H),3.44(s,3H),0.88(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤4：2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-7-(5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
反应物预抽干，封管烘干，取化合物5-(5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(613.52,500mg,0.815mmol,1eq)，CuI(190.45,31mg,0.163mmol,0.2eq)，PdCl2(PPh3)2(701.9,57mg,0.0812mmol,0.1eq)，油泵严格换气。同时另一个双口瓶加入加入色谱级三乙胺8ml(4ml)，干燥DMF 2ml，叔丁基(2-(4-乙炔基-2,6-二甲基苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(304.51,670mg,2.200mmol,2.7eq)，严格换气后，保持封管氩气外冲情况下，将叔丁基(2-(4-乙炔基-2,6-二甲基苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷的Et3N-DMF溶液迅速加入，严格换气处理15min。室温搅拌均匀后，油浴80℃反应140h。大量乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，依次水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得产物2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-7-(5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮(776.08,180mg,0.232mmol,28％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.43(s,1H),7.50(s,1H),7.31-7.39(m,5H),7.22-7.27(m,1H),7.02(t,1H,J＝8.6Hz),6.95(d,H,J＝8.3Hz),4.76(s,2H),3.87(brs,2H),3.80(brs,2H),3.56(s,3H),2.24(s,6H),0.88(s,18H),0.09(s,6H),0.07(s,6H)。
步骤4：7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(羟甲基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
取化合物2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-7-(5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮(776.08,180mg,0.232mmol,1eq)，溶于15ml无水THF中，换气后加入1M四丁基氟化铵的THF溶液(261.46,1ml,1mmol,4.5eq)，室温搅拌过夜。旋干，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:3)得7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(羟甲基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮(547.55,40mg,0.0731mmol,31％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.76(s,1H),7.54(s,1H),7.32-7.41(m,5H),7.22-7.27(m,1H),7.03(t,1H,J＝8.0Hz),6.93(d,H,J＝8.4Hz),5.28(s,1H),4.86(s,1H),4.56(s,2H),3.78(t,2H,J＝4.6Hz),3.70(t,2H,J＝4.4Hz),3.57(s,3H),2.25(s,6H)。
实施例27：7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
Figure BDA0003357481910000201
步骤1：甲基-3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸酯
取化合物2,4-二氟苯酚(130.09,17.2g,132.216mmol,1.1eq)，3-溴-4-氟苯甲酸甲酯(233.03,28g,120.156mmol,1eq)，加入70ml DMF溶解，后加入碳酸铯(325.82,58g,178.124mmol,1.5eq)，油浴80℃反应2h。硅藻土过滤，加石油醚和少量乙酸乙酯直接砂芯柱层析，依次用水、饱和氯化钠萃取，浓缩，产物析出，抽滤并用石油醚乙酸乙酯洗，滤液柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)共得产物甲基-3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸酯(343.12,31.8g,92.679mmol,77％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.20(s,1H),7.90(d,1H,J＝8.5Hz),7.56(t,1H,J＝8.6Hz),7.41-7.45(m,1H),7.20(t,1H,J＝8.3Hz),6.91(d,1H,J＝8.6Hz),3.84(s,3H)。
步骤2：2-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)丙-2-醇
取化合物甲基-3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸酯(343.12,31.8g,92.679mmol,1eq)于干燥三口瓶中，换气后从加入360ml干燥THF，严格换气后，冰浴降温，后取3M的甲基溴化镁(154ml,462mmol,5eq)，滴液漏斗缓慢加入反应体系中，加完冰浴搅拌2.5h。反应完成后，滴加饱和氯化铵溶液淬灭，搅拌过夜。后乙酸乙酯萃取3次，依次水、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得产物2-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)丙-2-醇(343.17,31.6g,92.083mmol,99％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.77(s,1H),7.49(t,1H,J＝9.4Hz),7.41(d,1H,J＝8.5Hz),7.08-7.15(m,2H),6.86(d,1H,J＝8.5Hz),5.17(s,1H),1.41(s,6H)。
步骤3：2-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)丙-2-醇
双口瓶烘干，取2-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)丙-2-醇(343.17,31.6g,92.083mmol,1eq)，联硼酸新戊二醇酯(225.89,52g,230.201mmol,2.5eq)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(292.31,269mg,0.920mmol,0.01eq)，Pd2(dba)3(915.72,253mg,0.276mmol,0.003eq)，最后烘箱中快速加入醋酸钾(98,23g,234.694mmol,2.5eq)，严格油泵换气30min。后将干燥1,4-Dioxane 300ml针头加入反应体系中，严格换气，油浴80℃反应24h。硅藻土抽滤，大量乙酸乙酯稀释，后依次用水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，得产物2-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)丙-2-醇(376.21,39.5g,超产率,产物含少量原料联硼酸新戊二醇酯)。1HNMR(500MHz,DMSO):δ7.80(d,1H,J＝2.1Hz),7.50(dd,1H,J＝8.4,2.2Hz),7.35-7.40(m,1H,),6.98(t,1H,J＝8.0Hz),6.81(d,1H,J＝8.4Hz),6.76-6.80(m,1H),5.02(s,1H),3.63(s,4H),1.42(s,6H),0.84(s,6H)。
步骤4：5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-醇基)苯基)-3-碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮
双口瓶干燥，取2-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)丙-2-醇(376.21,19.75g,52.497mmol,1eq)，3,5-二碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(390.95,24.628g,62.995mmol,1.2eq)，K3PO4(212.27,145g,683.092mmol,13eq)，PdCl2(dppf).CH2Cl2(816.65,429mg,0.525mmol,0.01eq)，油泵换气30min；同时另一个双口瓶加入340ml二氧六环和110ml水，油泵换气30min。后加入反应体系中，油浴60℃回流5h。乙酸乙酯溶解，饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-醇基)苯基)-3-碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(527.31,4.75g,9.008mmol,8.6％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.81(s,1H),7.39-7.45(m,3H),7.13-7.18(m,1H),7.08(t,1H,J＝8.2Hz),6.81(d,1H,J＝9.0Hz),5.07(s,1H),3.50(s,3H),3.45(s,3H),1.43(s,6H)。
步骤5：2-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-碘-4-甲氧基-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙-2-醇乙酸酯
取化合物5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-醇基)苯基)-3-碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(527.31,4.75g,9.008mmol,1eq)，加入60ml二氯甲烷溶解，加入Et3N(101.19,15ml,63.311mmol,12eq,0.728g/ml)，后滴加醋酐(102.09,6.1ml,38.084mmol,7.2eq,1.080g/ml)，DMAP(122.17,550mg,2.619mmol,0.5eq)，44℃反应36h。后加甲醇淬灭，乙酸乙酯稀释，反萃，后依次用水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得产物2-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-碘-4-甲氧基-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙-2-醇乙酸酯(569.34,2.38g,4.180mmol,46％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.85(s,1H),7.44(t,1H,J＝9.8Hz),7.32-7.35(m,2H),7.19(q,1H,J＝7.6Hz),7.11(t,1H,J＝7.8Hz),6.75(d,1H,J＝8.4Hz),3.51(s,3H),3.40(s,3H),1.97(s,3H),1.70(s,6H)。
步骤6：2-(3-(2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)丙-2-醇乙酸酯
反应物预抽干，封管烘干，取化合物2-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-碘-4-甲氧基-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙-2-醇乙酸酯(569.34,295mg,0.518mmol,1eq)，CuI(190.45,19mg,0.0998mmol,0.2eq)，PdCl2(PPh3)2(701.9,36mg,0.0513mmol,0.1eq)，油泵严格换气。同时另一个双口瓶加入加入色谱级三乙胺8ml(4ml)，干燥DMF 2ml，叔丁基(2-(4-乙炔基-2,6-二甲基苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(304.51,190mg,0.622mmol,1.6eq)，严格换气后，保持封管氩气外冲情况下，将叔丁基(2-(4-乙炔基-2,6-二甲基苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷的Et3N-DMF溶液迅速加入，严格换气处理15min。室温搅拌均匀后，油浴80℃反应140h。大量乙酸乙酯-甲醇稀释，抽滤，滤液依次水、饱和氯化钠萃，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:2)得2-(3-(2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)丙-2-醇乙酸酯(731.91,167mg,0.228mmol,44％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.80(s,1H),7.58(d,1H,J＝2.4Hz),7.44(s,2H),7.37-7.42(m,2H),7.34(s,1H),7.27-7.31(m,1H),7.03-7.10(m,1H),6.86(d,1H,J＝8.6Hz),3.88(t,2H,J＝4.2Hz),3.80(t,2H,J＝4.3Hz),3.58(s,3H),2.24(s,6H),1.98(s,3H),1.76(s,6H),0.88(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤7：2-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)丙-2-醇乙酸酯
取化合物2-(3-(2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)丙-2-醇乙酸酯(731.91,167mg,0.228mmol,1eq)，溶于10ml无水THF中，换气后加入1M四丁基氟化铵的THF溶液(261.46,0.6ml,0.6mmol,2.6eq)，室温搅拌2h。旋干，柱层析后(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得固体产物2-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)丙-2-醇乙酸酯(617.65,130mg,0.210mmol,92％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.81(s,1H),7.59(s,1H),7.45(s,2H),7.40(d,1H,J＝9.0Hz),7.35(s,1H),7.27-7.32(m,1H),7.06-7.09(m,1H),6.87(d,1H,J＝8.6Hz),4.88(s,1H),3.75-3.81(m,2H),3.67-3.72(m,2H),3.59(s,3H),2.25(s,6H),1.99(s,3H),1.77(s,6H)。
步骤8：7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
取化合物2-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)丙-2-醇乙酸酯(617.65,130mg,0.210mmol,1eq)，溶解于8ml甲醇+8ml四氢呋喃+1.5ml的4M氢氧化钠溶液(6mmol,28eq)，室温反应5h。乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和氯化钠萃取，(石油醚:乙酸乙酯＝150:300)共得7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮(575.61,60mg,0.104mmol,50％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.79(s,1H),7.72(d,1H,J＝2.0Hz),7.53(dd,1H,J＝8.6,2.0Hz),7.44(s,2H),7.41-7.44(m,1H),7.37(s,1H),7.24-7.29(m,1H),7.04-7.08(m,1H),6.89(d,1H,J＝8.6Hz),5.13(s,1H),4.89(t,1H,J＝5.5Hz),3.79(t,2H,J＝4.8Hz),3.71(q,2H,J＝5.1Hz),3.59(s,3H),2.26(s,6H),1.52(s,6H)。
实施例28：N-(3-(2-(1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0003357481910000221
反应物预抽干，封管烘干，取化合物N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-碘-4-甲氧基-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙基磺酰胺(576.35,250mg,0.434mmol,1eq)，CuI(190.45,16mg,0.0840mmol,0.2eq)，PdCl2(PPh3)2(701.9,30mg,0.0427mmol,0.1eq)，油泵严格换气。同时另一个双口瓶加入加入色谱级三乙胺8ml(4ml)，干燥DMF 2ml，5-乙炔基-1氢-咪唑(92.10,160mg,1.737mmol,4eq)，严格换气后，保持封管氩气外冲情况下，将5-乙炔基-1氢-咪唑的Et3N-DMF溶液迅速加入，严格换气处理15min。室温搅拌均匀后，油浴80℃反应140h。大量乙酸乙酯-甲醇稀释，抽滤，滤液浓缩，二氯甲烷稀释，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝500:35)得N-(3-(2-(1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(526.51,160mg,0.304mmol,70％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.42(s,1H),9.85(s,1H),7.78(s,2H),7.43-7.47(m,2H),7.33-7.39(m,2H),7.25(d,1H,J＝8.9Hz),7.02(t,1H,J＝8.2Hz),6.91-6.93(m,1H),3.56(s,3H),3.15(q,2H,J＝7.2Hz),1.24(t,3H,J＝7.1Hz)。
实施例29：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-2-(2-甲基-1氢-咪唑-5-基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0003357481910000222
合成方法如实施例28，产率87％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.08(s,1H),9.85(s,1H),7.76(s,1H),7.41(d,1H,J＝2.6Hz),7.34-7.40(m,2H),7.31(s,1H),7.24(dd,1H,J＝8.8,2.6Hz),6.98-7.04(m,1H),6.91(d,1H,J＝8.8Hz),6.85(s,1H),3.56(s,3H),3.15(q,2H,J＝7.3Hz),2.31(s,3H),1.24(t,3H,J＝7.3Hz)。
实施例30：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(2-乙基-1氢-咪唑-5-基)5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0003357481910000223
合成方法如实施例28，产率62％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.03(s,1H),9.84(s,1H),7.75(s,1H),7.34-7.44(m,4H),7.24(dd,1H,J＝8.9,2.4Hz),7.00(t,1H,J＝7.7Hz),6.90(d,1H,J＝8.9Hz),6.84(s,1H),3.56(s,3H),3.15(q,2H,J＝7.4Hz),2.65(q,2H,J＝7.4Hz),1.21-1.25(m,6H)。
实施例31：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(2-异丙基-1氢-咪唑-5-基)5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0003357481910000224
合成方法如实施例28，产率70％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.01(s,1H),9.84(s,1H),7.75(s,1H),7.37-7.42(m,3H),7.24(dd,1H,J＝8.7,1.9Hz),6.97-1.03(m,1H),6.89(d,1H,J＝8.6Hz),6.84(s,1H),3.56(s,3H),3.15(q,2H,J＝7.2Hz),2.96-3.02(m,1H),1.23-1.26(m,9H)。
实施例32：N-(3-(2-(2-环丙基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0003357481910000231
合成方法如实施例28，产率24％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.02(s,1H),9.84(s,1H),7.75(s,1H),7.35-7.46(m,3H),7.32(s,1H),7.24(d,1H,J＝8.8Hz),6.97-7.03(m,1H),6.89(d,1H,J＝7.8Hz),6.81(s,1H),3.56(s,3H),3.14(q,2H,J＝7.0Hz),1.93-1.98(m,1H),1.23-1.25(m,3H),0.90-0.95(m,2H),0.82-0.88(m,2H)。
实施例33：N-(3-(2-(2-环丁基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0003357481910000232
合成方法如实施例28，产率74％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.10(s,1H),9.85(s,1H),7.76(s,1H),7.33-7.48(m,4H),7.24(dd,1H,J＝8.8,2.2Hz),6.96-7.03(m,1H),6.90(d,1H,J＝8.7Hz),6.86(s,1H),3.56(s,3H),3.51-3.55(m,1H),3.15(q,2H,J＝7.2Hz),2.23-2.33(m,4H),1.95-2.02(m,1H),1.81-1.87(m,1H),1.24(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例34：N-(3-(2-(2-环丙基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
Figure BDA0003357481910000233
合成方法如实施例28，产率31％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.01(s,1H),9.85(s,1H),7.76(s,1H),7.34-7.47(m,4H),7.24(dd,1H,J＝8.8,2.4Hz),6.96-7.02(m,1H),6.89(d,1H,J＝8.8Hz),6.83(s,1H),3.56(s,3H),3.14(q,2H,J＝7.2Hz),3.05-3.11(m,1H),1.93-1.97(m,2H),1.70-1.78(m,4H),1.58-1.64(m,2H),1.24(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例35：2-(2-乙基-1氢-咪唑-5-基)-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
Figure BDA0003357481910000234
步骤1：甲基-3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯甲酸酯
封管，取化合物4-氟-2,6-二甲基苯酚(140.16,17g,121.290mmol,1eq)，3-溴-4-氟苯甲酸甲酯(233.03,28g,120.156mmol,1eq)，加入70ml DMF溶解，后加入碳酸铯(325.82,58g,178.124mmol,1.5eq)，油浴80℃反应2h。硅藻土过滤，旋蒸除大部分溶剂，加入大量石油醚和少量乙酸乙酯溶解，直接砂芯柱层析除不溶物和大极性颜色杂质，后依次用水、饱和氯化钠溶液萃取，无水硫酸钠干燥，旋得产物甲基-3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯甲酸酯(353.19,39.3g,111.272mmol,91.7％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.20(s,1H),7.84(d,1H,J＝8.6Hz),7.10(d,2H,J＝9.0Hz),6.51(d,1H,J＝8.4Hz),3.83(s,3H),2.04(s,6H)。
步骤2：2-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙-2-醇
甲基溴化镁取化合物甲基-3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯甲酸酯(353.19,39.3g,111mmol,1eq)于干燥三口瓶中，换气后从加入450ml干燥THF，严格换气后，冰浴降温，后取3M的甲基溴化镁(200ml,600mmol,5.4eq)，滴液漏斗缓慢加入反应体系中，加完冰浴搅拌2.5h。反应完成后，滴加饱和氯化铵溶液100ml淬灭，后乙酸乙酯萃取3次，依次水、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，柱层析两次(石油醚:乙酸乙酯＝25:1)除杂，(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得产物2-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙-2-醇(353.23,37g,104.748mmol,94％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.74(s,1H),7.28(d,1H,J＝7.9Hz),7.06(d,2H,J＝9.0Hz),6.29(d,1H,J＝8.6Hz),5.09(s,1H),2.04(s,6H),1.38(s,6H)。
步骤3：2-(3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙-2-醇
双口瓶烘干，取2-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙-2-醇(353.23,17.65g,49.967mmol,1eq)，联硼酸新戊二醇酯(225.89,36g,159.370mmol,3.2eq)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(292.31,146mg,0.499mmol,0.01eq)，Pd2(dba)3(915.72,137mg,0.150mmol,0.003eq)，最后烘箱中快速加入醋酸钾(98,15.67g,159.898mmol,2.5eq)，严格油泵换气30min。后将干燥1,4-Dioxane 180ml针头加入反应体系中，严格换气，油浴80℃反应24h。硅藻土抽滤，乙酸乙酯稀释，后依次用水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析后(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)得产物2-(3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙-2-醇(386.27,16g,41.422mmol,83％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.28(d,1H,J＝8.6Hz),7.24(s,1H),6.98(d,2H,J＝9.0Hz),6.14(d,1H,J＝8.5Hz),4.89(s,1H),3.75(s,4H),2.04(s,6H),1.37(s,6H),0.99(s,6H)。
步骤4：5-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-3-碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮
双口瓶干燥，取2-(3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙-2-醇(386.27,23.8g,61.615mmol,1eq)，3,5-二碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(390.95,30g,76.736mmol,1.245eq)，K3PO4(212.27,86.35g,406.793mmol,6.6eq)，PdCl2(dppf).CH2Cl2(816.65,503mg,0.616mmol,0.01eq)，油泵换气30min；同时，另一个双口瓶加入400ml二氧六环和133ml(140ml)水，油泵换气30min。后针头加入反应体系中，油浴60℃回流过夜。乙酸乙酯溶解，后分别用水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得5-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-3-碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(537.37,1.6g,2.475mmol,5％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.82(s,1H),7.43(s,1H),7.33(d,1H,J＝8.6Hz),7.01(d,2H,J＝9.0Hz),6.23(d,1H,J＝8.6Hz),4.99(s,1H),3.55(s,3H),3.46(s,3H),2.02(s,6H),1.41(s,6H)。
步骤5：2-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(5-碘-4-甲氧基-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙-2-基乙酸酯
取化合物5-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-3-碘-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1氢)-酮(537.37,200mg,0.372mmol,1eq)，加入10ml二氯甲烷溶解，加入Et3N(101.19,0.62ml,4.461mmol,12eq,0.728g/ml)，后滴加醋酐(102.09,0.105ml,1.111mmol,3eq,1.080g/ml)，DMAP(122.17,13mg,0.106mmol,0.3eq)，40℃反应36h。加水淬灭，乙酸乙酯稀释，后依次用水、饱和NaCl水溶液萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得产物2-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(5-碘-4-甲氧基-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙-2-基乙酸酯(579.41,100mg,0.173mol,46％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.86(s,1H),7.35(s,1H),7.24(d,1H,J＝8.2Hz),7.02(d,2H,J＝8.6Hz),6.26(d,1H,J＝8.4Hz),3.55(s,3H),3.41(s,3H),2.02(s,6H),1.96(s,3H),1.41(s,6H)。
步骤6：2-(3-(2-(2-乙基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙-2-基乙酸酯
反应物预抽干，封管烘干，取化合物2-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(5-碘-4-甲氧基-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)丙-2-基乙酸酯(579.41,300mg,0.518mmol,1eq)，CuI(190.45,19mg,0.0998mmol,0.2eq)，PdCl2(PPh3)2(701.9,36mg,0.0513mmol,0.1eq)，油泵严格换气。同时另一个双口瓶加入加入色谱级三乙胺8ml(4ml)，干燥DMF 2ml，2-乙基-5-乙炔基-1氢-咪唑(120.16,74mg,0.622mmol,1.2eq)，严格换气后，保持封管氩气外冲情况下，将2-乙基-5-乙炔基-1氢-咪唑的Et3N-DMF溶液迅速加入，严格换气处理15min。室温搅拌均匀后，油浴80℃反应120h。大量乙酸乙酯稀释，依次水、饱和氯化钠萃，浓缩，柱层析后(石油醚:乙酸乙酯:甲醇:三乙胺＝100:400:4:10)得2-(3-(2-(2-乙基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙-2-基乙酸酯(557.62,90mg,0.161mmol,31％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.03(s,1H),7.95(s,1H),7.74(s,1H),7.49(d,1H,J＝1.6Hz),7.29-7.32(m,1H),6.98(d,2H,J＝9.2Hz),6.88(s,1H),6.32(d,1H,J＝8.6Hz),3.60(s,3H),2.61-2.64(m,2H),2.03(s,6H),1.98(s,3H),1.73(s,6H),1.21(t,3H,J＝7.8Hz)。
步骤7：2-(2-乙基-1氢-咪唑-5-基)-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
取化合物2-(3-(2-(2-乙基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙-2-基乙酸酯(557.62,90mg,0.161mmol,1eq)，溶解于6ml甲醇+3ml四氢呋喃+1.2ml的4M氢氧化钠溶液(4.8mmol,29.8eq)，室温反应5h。水稀释，后乙酸乙酯萃取3次，依次用水、饱和氯化钠萃取，(二氯甲烷:甲醇:四氢呋喃＝500:15:50)，得2-(2-乙基-1氢-咪唑-5-基)-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮(515.99,53mg,0.101mmol,63％)。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.02(s,1H),7.72(s,1H),7.59(s,1H),7.38(d,1H,J＝8.6Hz),7.30(s,1H),6.98(d,2H,J＝8.9Hz),6.88(s,1H),6.29(d,1H,J＝8.4Hz),5.02(s,1H),3.60(s,3H),2.64(q,2H,J＝7.3Hz),2.03(s,6H),1.46(s,6H),1.21(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例36：2-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-(2-异丙基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)丙-2-基乙酸酯
Figure BDA0003357481910000251
合成如实施例35，产率15％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.02(s,1H),7.74(s,1H),7.50(s,1H),7.34(s,1H),7.28(d,1H,J＝8.4Hz),6.98(d,2H,J＝9.0Hz),6.90(s,1H),6.32(d,1H,J＝8.6Hz),3.60(s,3H),2.94-2.99(m,1H),2.03(s,6H),1.98(s,3H),1.73(s,6H),1.24(d,6H,J＝6.8Hz)。
实施例37：7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(2-异丙基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
Figure BDA0003357481910000252
合成方法如实施例35，产率59％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.00(s,1H),7.72(s,1H),7.59(s,1H),7.38(d,1H,J＝8.6,1.6Hz),7.33(s,1H),6.98(d,2H,J＝9.0Hz),6.89(s,1H),6.29(d,1H,J＝8.6Hz),5.02(s,1H),3.60(s,3H),2.94-2.99(m,1H),2.03(s,6H),1.46(s,6H),1.24(d,6H,J＝6.9Hz)。
实施例38：2-(3-(2-(2-环丙基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙-2-基乙酸酯
Figure BDA0003357481910000253
合成方法如实施例35，产率15％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.04(s,1H,),7.74(s,1H),7.48(d,1H,J＝2.0Hz),7.27-7.29(m,2H),6.98(d,2H,J＝9.0Hz),6.86(s,1H),6.32(d,1H,J＝8.6Hz),3.60(s,3H),2.02(s,6H),1.98(s,3H),1.92-1.96(m,1H),1.73(s,6H),0.82-0.93(m,4H)。
实施例39：2-(2-环丙基-1氢-咪唑-5-基)-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
Figure BDA0003357481910000254
合成方法如实施例35，产率86％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.04(s,1H),7.71(s,1H),7.58(s,1H),7.37(d,1H,J＝8.5Hz),7.28(s,1H),6.98(d,2H,J＝8.9Hz),6.86(s,1H),6.28(d,1H,J＝8.6Hz),5.01(s,1H),3.60(s,3H),2.02(s,6H),1.90-1.97(m,1H),1.46(s,6H),0.80-0.94(m,4H)。
实施例40：2-(2-环丁基-1氢-咪唑-5-基)-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
Figure BDA0003357481910000255
合成方法如实施例35，产率36％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.08(s,1H),7.72(s,1H),7.59(d,1H,J＝2.2Hz),7.38(dd,1H,J＝8.6,2.3Hz),7.32(s,1H),6.98(d,2H,J＝9.1Hz),6.90(s,1H),6.29(d,1H,J＝8.6Hz),5.01(s,1H),3.60(s,3H),3.48-3.55(m,1H),2.23-2.30(m,4H),2.03(s,6H),1.94-2.01(m,1H),1.80-1.87(m,1H),1.47(s,6H)。
实施例41：2-(3-(2-(2-环戊基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙-2-基乙酸酯
Figure BDA0003357481910000261
合成方法如实施例35，产率12％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.01(s,1H),7.74(s,1H),7.50(d,1H,J＝1.8Hz),7.34(s,1H),7.28(d,1H,J＝8.8Hz),6.98(d,2H,J＝9.0Hz),6.88(s,1H),6.32(d,1H,J＝8.7Hz),3.60(s,3H),3.04-3.10(m,1H),2.03(s,6H),1.98(s,3H),1.93-1.96(m,2H),1.74-1.80(m,10H),1.56-1.63(m,2H)。
实施例42：2-(2-环戊基-1氢-咪唑-5-基)-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
Figure BDA0003357481910000262
合成方法如实施例35，产率57％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.00(s,1H),7.72(s,1H),7.59(s,1H),7.37(d,1H,J＝8.6Hz),7.30(brs,1H),6.97(d,2H,J＝9.0Hz),6.90(brs,1H),6.29(d,1H,J＝8.6Hz),5.00(s,1H),3.60(s,3H),3.04-3.10(m,1H),2.03(s,6H),1.95-1.97(m,2H),1.69-1.78(m,4H),1.57-1.62(m,2H),1.46(s,6H)。
实施例43：2-(3-(2-(2-环己基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙-2-基乙酸酯
Figure BDA0003357481910000263
合成方法如实施例35，产率10％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.11-7.25(m,4H),6.74-6.79(m,3H),6.38(d,1H,J＝8.3Hz),3.69(s,3H),3.26-3.31(m,1H),2.07(s,6H),2.01(s,3H),1.73-1.85(m,11H),1.30-1.37(m,4H),1.18-1.21(m,1H)。
实施例44：2-(2-环己基-1氢-咪唑-5-基)-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
Figure BDA0003357481910000264
合成方法如实施例35，产率32％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.18(s,1H),7.74(s,1H),7.60(d,1H,J＝2.0Hz),7.39(dd,1H,J＝8.6,2.0Hz),7.32(s,1H),6.99(d,2H,J＝9.1Hz),6.95(s,1H),6.30(d,1H,J＝8.6Hz),5.03(s,1H),3.61(s,3H),2.65-2.70(m,1H),2.04(s,6H),1.91-1.94(m,2H),1.76-1.78(m,2H),1.66-1.69(m,1H),1.51-1.54(m,2H),1.47(s,6H),1.30-1.37(m,3H)。
实施例45：2-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-2-(5-甲基-4-氧-2-(2-(四氢呋喃-3-基)-1氢-咪唑-5-基)-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)丙-2-基乙酸酯
Figure BDA0003357481910000265
合成方法如实施例35，产率19％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.18(s,1H),7.74(s,1H),7.49(s,1H),7.39(s,1H),7.28(d,1H,J＝8.0Hz),6.98(d,2H,J＝9.2Hz),6.91(s,1H),6.32(d,1H,J＝8.6Hz),4.00(t,1H,J＝7.2Hz),3.84-3.88(m,1H),3.71-3.79(m,2H),3.60(s,3H),3.44-3.48(m,1H),2.21-2.24(m,1H),2.14-2.18(m,1H),2.03(s,6H),1.98(s,3H),1.73(s,6H)。
实施例46：7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基-2-(2-(四氢呋喃-3-基)-1氢-咪唑-5-基)呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
Figure BDA0003357481910000271
合成方法如实施例35，产率70％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.17(s,1H),7.72(s,1H),7.59(d,1H,J＝2.0Hz),7.36-7.41(m,2H),6.97(d,2H,J＝9.1Hz),6.91(s,1H),6.29(d,1H,J＝8.6Hz),5.01(s,1H),3.98-4.01(m,1H),3.84-3.88(m,1H),3.72-3.79(m,2H),3.60(s,3H),3.43-3.49(m,1H),2.20-2.27(m,1H),2.13-2.19(m,1H),2.03(s,6H),1.46(s,6H)。
实施例47：2-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(5-甲基-4-氧-2-(2-(四氢-2氢-吡喃-4-基)-1氢-咪唑-5-基)-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)丙-2-基乙酸酯
Figure BDA0003357481910000272
合成方法如实施例35，产率28％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.08(s,1H),7.74(s,1H),7.49(s,1H),7.37(s,1H),7.28(d,1H,J＝8.7Hz),6.98(d,2H,J＝9.0Hz),6.90(s,1H),6.32(d,1H,J＝8.6Hz),3.89-3.91(m,2H),3.60(s,3H),3.41(t,2H,J＝11.2Hz),2.90-2.95(m,1H),2.03(s,6H),1.98(s,3H),1.82-1.84(m,2H),1.69-1.77(m,8H)。
实施例48：7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基-2-(2-(四氢-2氢-吡喃-4-基)-1氢-咪唑-5-基)呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
Figure BDA0003357481910000273
合成方法如实施例35，产率43％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.07(s,1H),7.72(s,1H),7.59(d,1H,J＝2.0Hz),7.32-7.41(m,2H),6.98(d,2H,J＝9.1Hz),6.90(s,1H),6.29(d,1H,J＝8.8Hz),5.01(s,1H),3.87-3.93(m,2H),3.60(s,3H),3.39-3.44(m,2H),2.90-2.95(m,1H),2.03(s,6H),1.80-1.86(m,2H),1.70-1.77(m,2H),1.46(s,6H)。
实施例49：7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(3-羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
Figure BDA0003357481910000274
合成方法如实施例35，产率16％。1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.80(s,1H),7.66(d,1H,J＝2.0Hz),7.48(s,2H),7.36-7.43(m,2H),6.90(d,2H,J＝9.2Hz),6.33(d,1H,J＝8.6Hz),5.04(s,1H),4.51(t,1H,J＝5.0Hz),3.82(t,2H,J＝6.3Hz),3.58-3.67(m,5H),2.23(s,6H),2.03(s,6H),1.88(m,2H),1.49(s,6H)。
生物活性测试
化合物的体外酶学活性测试(一)
化合物对BET溴结构域的酶结合反应的抑制IC50值采用均相时间分辨荧光(HTRF)的方法进行。C端生物素化的bH4KAc4多肽序列为：H-YSGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRK-Biotin-OH。Eu3+cryptate-lable anti-His antibody购买自Thermo Fisher；Streptavidin-XL-665购买自PerkinElmer；384孔板购买自PerkinElmer。反应缓冲液：20mMHEPES，150mM NaCl，5mM DTT，0.005％Tween 20和100μg/mL BSA，pH调至7.5。所用溴结构域蛋白皆带有His标签。
化合物用DMSO进行梯度稀释，每个浓度取20nL加入到384孔板中。随后加入10μL含有His标签的溴结构域蛋白(终浓度2nM)和生物素标记的多肽(终浓度20nM)的混合液，室温孵育1小时。加入10μL含有Eu3+cryptate-lable anti-His antibody和Streptavidin-XL-665的混合液，室温孵育1小时。在EnVision(PerkinElmer)上读取荧光值(320nm激发波长，检测620nm和665nm的发射光)。HTRF酶结合信号＝665nm信号强度/620nm信号强度；每个化合物在10个浓度下测定与蛋白的结合强度，数据使用GraphPad Prism软件计算得到化合物的IC50值。
上述部分化合物的测试结果如表1所示
表1化合物的体外酶学活性结果
Figure BDA0003357481910000281
由表1可以看出，所有化合物都具有极强的BRD4溴结构域结合活性(单nM级别)，并且部分化合物具有更好的BD2溴结构域选择性。具体而言，当R2为
Figure BDA0003357481910000282
R3、R4各自独立为甲基、乙基、甲氧基；R8为
Figure BDA0003357481910000283
Figure BDA0003357481910000284
时，化合物具有更好的BD2溴结构域选择性。
化合物的体外酶学活性测试(二)
采用TSA实验(Thermal Stability Shift Assay)测定结合蛋白后稳定蛋白能力。其实验结果由ΔTm(℃)呈现，当ΔTm数值越大，说明化合物结合后稳定蛋白能力越强，蛋白结合能力越强。实验步骤：将不同组分的母液稀释到合适的加样浓度，随后加入20μL的反应体系，包括2μL蛋白、2μL SYPRO Orange荧光染料、10μL化合物、2μL缓冲液(10×缓冲液：100mM HEPES、1500mM NaCl、50％(v/v)甘油，加入去离子水配成50mL，pH 7.5)、4μL去离子水，充分混合后加入96孔板中。室温下以1000r/min离心1min，冰上孵育30min。将孵育好的96孔反应板放入实时定量PCR仪，设置程序升温范围为30℃～80℃，温度变化间隔为0.3℃，每5秒读数一次。保存文件，分析实验数据。
上述部分化合物的测试结果如图1所示，JQ1为已知的高效BET溴结构域抑制剂，纵坐标为23种溴结构域代表性蛋白，(其中BET家族包括BRD4、BRD3、BRD2、BRDT，每个成员包括BD1、BD2)；图中的数值代表化合物与蛋白的结合强度，数值越大结合越强。由图1可以看出，化合物39、40、42、44具有极强的BET BD2结合活性、极高的BD2选择性，并且具有很好的溴结构域选择性，对其他溴结构域蛋白没有结合活性。
化合物的体外酶学活性测试(三)
化合物对BET家族溴结构域的酶结合反应的Kd值采用生物膜层干涉(Biolayerinterferometry,BLI)方法进行。使用生物素化试剂盒(G-MM-IGT，Genemore)对纯化的带His6标签溴域蛋白进行生物素化。简单地说，蛋白质和生物素化试剂在室温下用1：1摩尔比混合。反应混合物在室温下孵育1小时，然后使用10KMWCO透析盒(Thermo FisherScientific)进行透析，以去除未反应的生物素化试剂。BLI实验使用ForteBio的OctetR8仪器进行。所有检测方法均在30℃下运行，振荡速度为1000rpm。检测缓冲液由25mM HEPES、100mM氯化钠、0.02％Tween-20、1mg/mL BSA和1％DMSO组成，调pH至7.5。通过将传感器浸入蛋白溶液中，将生物素化的BET家族蛋白结合在超级链霉亲和素(SSA)生物传感器(ForteBio)上。所有BET家族蛋白在10分钟内达到平均饱和响应水平10-15nm。然后在检测缓冲液中洗涤传感器10分钟，以消除非特异性结合蛋白，并建立稳定的基线，然后开始与测试化合物的结合-解离循环。在整个检测过程中，DMSO空白对照同步进行。收集到的原始动力学数据在制造商提供的数据分析软件中进行处理。采用双对照扣除法，扣除DMSO对照和生物传感器不偶联蛋白的空白对照。数据结果用1：1的结合模型进行分析，从中得到Kon值和Koff值，然后计算Kd值。
上述部分化合物的测试结果如表2所示
表2化合物的体外酶学活性结果
Figure BDA0003357481910000291
利用BLI实验测定部分化合物的Kd结合常数，表2的结果再次验证了化合物具有极强的BD2结合活性及BD2选择性。
化合物在癌细胞上的增殖抑制活性测定
本申请中，采用Cell Titer-Glo试剂测定化合物对癌细胞的增殖抑制能力。所用MV4-11，MOLM-13，Kasumi-1，LNCaP，22Rv1、HT-29和HFL-1细胞悬于含有10％FBS的RPMI1640培养基中，于37℃在5％的CO2培养箱中培养。各种细胞在复苏后，至少传代培养两代再使用。使用时，细胞以每孔500-1000个细胞接种在384孔板中。贴壁细胞：每孔含20μL培养基，置于细胞培养箱中培养12小时后，将10μL的化合物加入每孔中每个浓度做三个复孔；悬浮细胞在接种细胞的同时不经培养12小时，直接加入测试化合物即可。对于MOLM-13，Kasumi-1和HT-29细胞，化合物与细胞孵育培养72小时后进行测试；对于LNCaP和22Rv1细胞，化合物与细胞孵育培养96小时后进行测试；对于MV-411细胞，化合物与细胞孵育培养120小时后进行测试。测试时：加入25μL CellTiter-GLO试剂(Promega)，根据制造商的说明利用GLOMAX微孔板光度计(Promega)测量荧光信号。使用GraphPad Prism 6软件计算最大半数抑制浓度(IC50)值。
上述实施例编号42和1的测试结果如表3所示，其中细胞种类如下：白血病细胞：MV4-11，MOLM-13，Kasumi-1；结直肠癌细胞：HT-29；前列腺癌细胞：LNCaP，22Rv1；人正常肺纤维细胞：HFL-1。
表3
Figure BDA0003357481910000292
由表3可以看出，以化合物1为代表的全靶BET抑制剂，在多种癌细胞中都具有极强的抑癌活性，说明这一系列的BET抑制剂具有很好的细胞活性效果；而以化合物42为代表的BD2选择性抑制剂则抗癌效果更集中在某些癌细胞系上，例如MV4-11，同时化合物42具有更高的安全性，对人正常细胞HFL-1更为安全，从而说明这些BD2抑制剂的有效性和安全性。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的呋喃并吡啶酮类化合物及其药学上可接受的盐和用途，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种呋喃并吡啶酮类化合物，其特征在于，所述呋喃并吡啶酮类化合物具有如下式I所示结构：
Figure FDA0003357481900000011
其中：R1是C1～C4烷基或氘代C1～C4烷基；
R2选自C1～C6烷氧基、-(Ra)2OH、-(Rb)2OCRc、-CH2S(O)2Rd、-NHS(O)2Re、-NHC(O)Rf或-S(O)2NRgRh；
所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh各自独立地选自H、C1～C10烷基；
所述R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；
R8选自未取代的或被Ri取代的C6-C15芳基、未取代的或被Rj取代的C3-C15杂芳基；
所述Ri选自氢、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或-O(C1～C5烷基)OH；
所述Rj选自氢、C1～C10烷基、C1～C10环烷基、C1～C10烷基取代的环烷基、C1～C10烷氧基、含氧5元或6元饱和环、含硫5元或6元饱和环或含氮5元或6元饱和环。
2.根据权利要求1所述的呋喃并吡啶酮类化合物，其特征在于，R8中限定的所述杂芳基中的杂原子为氧、氮、硫原子中至少一者；所述杂环烷基中杂原子为氧、氮、硫原子中至少一者；
优选地，所述R8为未取代的或被Ri取代的苯基、未取代的或被Rj取代的C3-C8含氮杂芳基。
3.根据权利要求1或2所述的呋喃并吡啶酮类化合物，其特征在于，所述呋喃并吡啶酮类化合物具有式II所示的结构；
Figure FDA0003357481900000012
其中：R1是C1～C4烷基或氘代C1～C4烷基；
R2选自C1～C6烷氧基、-(Ra)2OH、-(Rb)2OCRc、-CH2S(O)2Rd、-NHS(O)2Re、-NHC(O)Rf或-S(O)2NRgRh；
所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh各自独立地选自H、C1～C10烷基；
所述R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；
所述R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或-O(C1～C6烷基)OH；
优选地，所述呋喃并吡啶酮类化合物具有式III所示结构：
Figure FDA0003357481900000013
其中：R1是C1～C4烷基或氘代C1～C4烷基；
R2选自C1～C6烷氧基、-(Ra)2OH、-(Rb)2OCRc、-CH2S(O)2Rd、-NHS(O)2Re、-NHC(O)Rf或-S(O)2NRgRh；
所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh各自独立地选自H、C1～C10烷基；
所述R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；
R13选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基、C1～C6烷氧基或含杂原子的5或6元饱和环，所述杂原子为氧、氮、硫原子中的至少一者。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的呋喃并吡啶酮类化合物，其特征在于，所述呋喃并吡啶酮类化合物具有式IV所示结构：
Figure FDA0003357481900000021
其中：R2选自-(Ra)2OH、-(Rb)2OCRc、-CH2S(O)2Rd、-NHS(O)2Re、-NHC(O)Rf或-S(O)2NRgRh；
所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh各自独立地选自H、C1～C6烷基；
所述R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；
所述R10、R11和R12各自独立地选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、-O(C1～C5烷基)OH；
优选地，所述呋喃并吡啶酮类化合物具有式V所示结构：
Figure FDA0003357481900000022
其中：R2选自-(Ra)2OH、-(Rb)2OCRc、-CH2S(O)2Rd、-NHS(O)2Re、-NHC(O)Rf或-S(O)2NRgRh；
所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh各自独立地选自H、C1～C6烷基；
所述R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基；
R13选自氢、C1～C6烷基、C1～C6环烷基或含氧5或6元饱和环；
优选地，R8选自
Figure FDA0003357481900000023
Figure FDA0003357481900000024
Figure FDA0003357481900000025
其中虚线代表基团的连接位点；
优选地，所述R2选自
Figure FDA0003357481900000026
Figure FDA0003357481900000027
Figure FDA0003357481900000028
其中虚线代表基团的连接位点；
优选地，R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的呋喃并吡啶酮类化合物，其特征在于，所述呋喃并吡啶酮类化合物为如下化合物中的任意一种：
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-4-氧-2-苯基-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(3-羟基丙氧基)苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7- 基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)甲基磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)异丙基-2-磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)丙基-1-磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)环丙基磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)丙酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)异丁酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)环丙甲酰胺
N-(3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4,6-三氟苯氧基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(2,6-二乙基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(2-乙基-6-甲基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
N-(4-(2,6-二甲氧基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙基磺酰胺
4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯磺酰胺
7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((甲砜基)甲基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((乙砜基)甲基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((异丙基砜基)甲基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
7-(5-((叔丁基砜基)甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(羟甲基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
7-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
N-(3-(2-(1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-2-(2-甲基-1氢-咪唑-5-基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(2-乙基-1氢-咪唑-5-基)5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)乙磺酰胺
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2-(2-异丙基-1氢-咪唑-5-基)5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7- 基)苯基)乙磺酰胺
N-(3-(2-(2-环丙基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
N-(3-(2-(2-环丁基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
N-(3-(2-(2-环丙基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺
2-(2-乙基-1氢-咪唑-5-基)-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
2-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-(2-异丙基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)丙-2-基乙酸酯
7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(2-异丙基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
2-(3-(2-(2-环丙基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙-2-基乙酸酯
2-(2-环丙基-1氢-咪唑-5-基)-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
2-(2-环丁基-1氢-咪唑-5-基)-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
2-(3-(2-(2-环戊基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙-2-基乙酸酯
2-(2-环戊基-1氢-咪唑-5-基)-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
2-(3-(2-(2-环己基-1氢-咪唑-5-基)-5-甲基-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙-2-基乙酸酯
2-(2-环己基-1氢-咪唑-5-基)-7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
2-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-2-(5-甲基-4-氧-2-(2-(四氢呋喃-3-基)-1氢-咪唑-5-基)-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)丙-2-基乙酸酯
7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基-2-(2-(四氢呋喃-3-基)-1氢-咪唑-5-基)呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
2-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-(5-甲基-4-氧-2-(2-(四氢-2氢-吡喃-4-基)-1氢-咪唑-5-基)-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-7-基)苯基)丙-2-基乙酸酯
7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-甲基-2-(2-(四氢-2氢-吡喃-4-基)-1氢-咪唑-5-基)呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮
7-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(3-羟基丙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4(5氢)-酮。
6.一种根据权利要求1-5中任一项所述的呋喃并吡啶酮类化合物的药学上可接受的盐。
7.一种溴结构域蛋白抑制剂，其特征在于，所述溴结构域蛋白抑制剂包括如权利要求1-5中任一项所述呋喃并吡啶酮类化合物中的至少一种；
优选地，所述溴结构域蛋白抑制剂为选择性抑制BET家族溴结构域1和溴结构域2的抑制剂；
优选地，所述溴结构域蛋白抑制剂为选择性抑制BET家族溴结构域2的抑制剂。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1-5中任一项所述的呋喃并吡啶酮类化合物中的至少一种或如权利要求6所述的呋喃并吡啶酮类化合物的药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体和/或至少一种其他治疗活性剂。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的呋喃并吡啶酮类化合物或根据权利要求6所述药学上可接受的盐或根据权利要求7所述溴结构域蛋白抑制剂或根据权利要求8所述的药物组合物在制备由BET蛋白介导的疾病或病症的药物中的应用；
优选地，所述由BET蛋白介导的疾病或病症包括癌症、炎症、自身免疫病、非酒精性脂肪肝病、心血管疾病、糖尿病、肺纤维化、骨髓纤维化或慢性阻塞性肺病。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的呋喃并吡啶酮类化合物或根据权利要求6所述药学上可接受的盐或根据权利要求7所述溴结构域蛋白抑制剂或根据权利要求8所述的药物组合物在制备通过抑制BET蛋白溴结构域受体进行抗病毒、抗菌或抗寄生虫治疗的药物或者男性避孕的药物中的应用。
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