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ES2775217T3 - Inhibidores de bromodominio - Google Patents

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ES2775217T3
ES2775217T3 ES17175464T ES17175464T ES2775217T3 ES 2775217 T3 ES2775217 T3 ES 2775217T3 ES 17175464 T ES17175464 T ES 17175464T ES 17175464 T ES17175464 T ES 17175464T ES 2775217 T3 ES2775217 T3 ES 2775217T3
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ES
Spain
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compound
formula
embodiment provides
another embodiment
alkyl
Prior art date
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Active
Application number
ES17175464T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Bennett
Juan Betancort
Amogh Boloor
Stephen Kaldor
Jeffrey Stafford
James Veal
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Celgene Quanticel Research Inc
Original Assignee
Celgene Quanticel Research Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en la que, R2 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo o heteroarilalquilo; X6 es C-H o N; X5 es C-R5 o N; con la condición de que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y si X5 es N, entonces X6 es CH; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, alcoxi, -S-alquilo, cicloalquilalcoxi, heterociclilo, aralcoxi, heteroariloxi, ariloxi, alquiniloxi o - N(H)COalquilo; RA es **(Ver fórmula)** X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi; R13 es -Y-Z; Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-; Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, - N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21; X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicliloxi, heteroarilalquiloxi o alquiniloxi; R16 es hidrógeno, halógeno, -N(H)COX o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquinilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y con la condición de que cuando X6 es N, entonces R5 y R6 no son hidrógeno.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de bromodominio
Antecedentes
El documento WO 2013/027168 A1 describe compuestos heterocíclicos como inhibidores de bromodominio. El documento WO 2011/054848 A1 describe compuestos de tetrahidroquinolina como inhibidores de bromodominio. El documento WO 2004/058729 A1 y el documento WO 03/097613 A1 describen derivados de piridazin-3(2H)-ona para la inhibición de fosfodiesterasa 4.
Existe una necesidad en la materia de un tratamiento eficaz del cáncer y de la enfermedad neoplásica.
Breve sumario de la invención
En el presente documento se proporcionan compuestos derivados de heterocíclicos sustituidos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos y composiciones en cuestión son útiles para la regulación epigenética mediante la inhibición del reconocimiento mediado por bromodominio de las regiones de proteínas de acetil lisina, tales como las histonas. Además, los compuestos y composiciones en cuestión son útiles para el tratamiento del cáncer, tal como carcinoma de línea media NUT, linfoma de Burkitt, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma, y similares. Los compuestos de derivados heterocíclicos sustituidos descritos en el presente documento se basan en isoquinolinonas y estructuras heterocíclicas relacionadas. Dichas isoquinolinonas y estructuras heterocíclicas relacionadas se sustituyen en la posición 4 con un grupo tal como un arilo, un heteroarilo y similares, y en el átomo de nitrógeno de la isoquinolinona o estructura heterocíclica relacionada con un pequeño grupo alquilo, tal como un grupo metilo.
Se desvela un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000002_0001
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N; en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000002_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2-, -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SOaR21-X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo, -CN o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquinilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0001
en la que,
R2 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo o heteroarilalquilo;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; con la condición de que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y si X5 es N, entonces X6 es CH; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, alcoxi, -S-alquilo, cicloalquilalcoxi, heterociclilo, aralcoxi, heteroariloxi, ariloxi, alquiniloxi o -N(H)COalquilo;
RA es
Figure imgf000003_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicliloxi, heteroarilalquiloxi o alquiniloxi; R16 es hidrógeno, halógeno, -N(H)COX o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquinilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y con la condición de que cuando X6 es N, entonces R5 y R6 no son hidrógeno.
Se desvela una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se desvela un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la invención
Tal como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un, una", "y" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de dichos agentes y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y sus equivalentes conocidos para los expertos en la técnica, etc.
Cuando se usan intervalos en el presente documento para propiedades físicas, tales como peso molecular o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, pretenden incluirse todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas de los mismos. El término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o un intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. La expresión "que comprende" (y las expresiones relacionadas tales como "comprender" o "comprende" o "tener" o "que incluye") no pretende excluir que en otras realizaciones determinadas, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, procedimiento o proceso o similares, descrita en el presente documento, puede "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas.
Definiciones
Tal como se usan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los términos siguientes tienen los significados indicados a continuación.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxa" se refiere al radical -O-.
"Oxo" se refiere al radical =O.
"Tioxo" se refiere al radical =S.
"Imino" se refiere al radical =N-H.
"Oximo" se refiere al radical =N-OH.
"Hidrazino" se refiere al radical =N-NH2.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C15). En determinadas realizaciones, un alquilo comprende de uno a trece átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C13). En determinadas realizaciones, un alquilo comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C4).
En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C3). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C2). En otras realizaciones, un alquilo comprende un átomo de carbono (por ejemplo, alquilo C1). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C15). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C2-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C3-C5). En otras realizaciones, el grupo alquilo se selecciona entre metilo, etilo, 1 -propilo (n-propilo), 1 -metiletilo (/so-propilo), 1 -butilo (n-butilo), 1 -metilpropilo (secbutilo), 2-metilpropilo (/sobutilo), 1,1 -dimetiletilo (tere-butilo), 1 -pentilo (n-pentilo). El alquilo está unido al resto de la molécula a través de un enlace sencillo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -S(O)tO-Ra (en el que t es 1 o 2), -S(O)tRa (en el que t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en el que t es 1 o 2), en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alcoxi" se refiere a un radical enlazado a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-alquilo, en el que el alquilo es una cadena de alquilo como se ha definido anteriormente.
"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes siguientes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -S(O)tORa (en el que t es 1 o 2), -S(O)tRa (en el que t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en el que t es 1 o 2), en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que tiene de dos a doce átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -S(O)tORa (en el que t es 1 o 2), -S(O)tRa (en el que t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en el que t es 1 o 2), en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono en la cadena de alquileno o a través de dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. En determinadas realizaciones, un alquileno comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C8). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno o a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C5). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C4). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C3). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C2). En otras realizaciones, un alquileno comprende un átomo de carbono (por ejemplo, alquileno C1). En otras realizaciones, un alquileno comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C5-C8). En otras realizaciones, un alquileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C2-C5). En otras realizaciones, un alquileno comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C3-C5). A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, una cadena de alquileno está opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -S(O)tORa (en el que t es 1 o 2), -S(O)tRa (en el que t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en el que t es 1 o 2), en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alquinileno" o "cadena de alquinileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. La cadena de alquinileno se une al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. En determinadas realizaciones, un alquinileno comprende de dos a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-Cs). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C5). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de dos a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C4). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de dos a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C3). En otras realizaciones, un alquinileno comprende dos átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C5-C8). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C5). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C3-C5). A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, una cadena alquinileno está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes siguientes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2 ), -S(O)tORa (en el que t es 1 o 2 ), -S(O)tRa (en el que t es 1 o 2 ) y -S(O)tN(Ra)2 (en el que t es 1 o 2 ), en el que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Arilo" se refiere a un radical obtenido a partir de un sistema aromático de anillos, monocíclico o multicíclico, mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema aromático de anillos, monocíclico o multicíclico, contiene únicamente hidrógeno y carbono, de cinco a dieciocho átomos de carbono, en el que al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de electrones n deslocalizado (4n+2) de acuerdo con la teoría de Hückel. El sistema de anillos a partir del cual se derivan los grupos arilo incluye, pero sin limitación, grupos tales como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo
opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en el que t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en el que t es 1 o 2), en los que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y en el que cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique otra cosa.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-arilo en la que Rc es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha descrito anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo.
"Aralquenilo" se refiere a un radical de fórmula -Rd-arilo en la que Rd es una cadena de alquenileno tal como se ha definido anteriormente. La parte arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida tal como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte de la cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para un grupo alquenileno.
"Aralquinilo" se refiere a un radical de fórmula -Re-arilo, en la que Re es una cadena de alquinileno tal como se ha definido anteriormente. La parte de arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida tal como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte de la cadena de alquinileno del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para una cadena de alquinileno.
"Aralcoxi" se refiere a un radical enlazado a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-arilo en la que Rc es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha descrito anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo.
"Carbociclilo" se refiere a un radical de hidrocarburo no aromático estable, monocíclico o policíclico, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, el cual incluye sistemas de anillo condensados o puenteados, que tienen de tres a quince átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un carbociclilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otras realizaciones, un carbociclilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El carbociclilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. El carbociclo puede ser saturado, (es decir, que contiene solamente enlaces C-C sencillos) o insaturado (es decir, que contiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces.) Un radical carbociclilo completamente saturado se denomina también "cicloalquilo". Algunos ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un carbociclilo insaturado se denomina también "cicloalquenilo". Algunos ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Algunos radicales carbociclilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1 ]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, el término "carbociclilo" pretende incluir radicales carbocicliclo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en el que t es 1 o 2 ), -Rb-S(O)tORa (en el que t es 1 o 2 ) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en el que t es 1 o 2 ), en los que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y en el que cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique otra cosa.
"Carbociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-carbociclilo en la que Rc es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos tal como se ha definido anteriormente.
"Carbociclilalcoxi" se refiere a un radical enlazado a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-carbociclilo en la que Rc es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos tal como se ha definido anteriormente.
"Carbociclilalquinilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-carbociclilo, en la que Rc es una cadena de alquinileno tal como se ha definido anteriormente. La parte carbociclilo del radical carbociclilalquinilo está opcionalmente sustituida tal como se ha descrito anteriormente para un grupo carbociclilo. En algunas realizaciones el grupo carbociclilo es un grupo cicloalquilo. La parte de la cadena de alquinileno del radical carbociclilalquinilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para la cadena alquinileno.
Tal como se usa en el presente documento, "bioisóstero de ácido carboxílico" se refiere a un grupo funcional o resto que muestra propiedades físicas, biológicas y/o químicas como un resto de ácido carboxílico. Los ejemplos de bioisósteros de ácido carboxílico incluyen, pero sin limitación,
y similares.
"Halo" o "halógeno" se refiere a bromo, cloro, fluoro o yodo sustituyentes.
"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, tal como se han definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales fluoro, tal como se han definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo y similares. La parte de alquilo del radical fluoroalquilo puede estar opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.
"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo condensados o puenteados. Los heteroátomos en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterociclilo está parcial o totalmente saturado. El heterociclilo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del o de los anillos. Los ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero sin limitación, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "heterociclilo" pretende incluir radicales heterociclilo tal como se han definido anteriormente, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en el que t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en el que t es 1 o 2), en los que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y en el que cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique otra cosa.
"W-heterociclilo" o "heterociclilo N-enlazado" se refiere a un radical heterociclilo tal como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y en el que el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. Un radical W-heterociclilo está opcionalmente sustituido tal como se ha descrito anteriormente para radicales heterociclilo. Los ejemplos de tales radicales W-heterociclilo incluyen, pero sin limitación, 1 -morfolinilo, 1 -piperidinilo, 1 -piperazinilo, 1 -pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo e imidazolidinilo.
"C-heterociclilo" o "heterociclilo C-enlazado" se refiere a un radical heterociclilo tal como se ha definido anteriormente, que contiene al menos un heteroátomo y en el que el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heterociclilo. Un radical C-heterociclilo está opcionalmente sustituido tal como se ha descrito anteriormente para radicales heterociclilo. Los ejemplos de tales radicales C-heterociclilo incluyen, pero sin limitación, 2-morfolinilo, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-piperazinilo, 2- o 3-pirrolidinilo y similares.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-heterociclilo en la que Rc es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heterociclilo del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo.
"Heterociclilalcoxi" se refiere a un radical enlazado a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-heterociclilo en la que Rc es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heterociclilo del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical obtenido a partir de un radical de anillo aromático de 3 a 18 miembros que comprende de dos a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Tal como se usa en el presente documento, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, en el que al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de electrones n deslocalizado (4n+2) de acuerdo con la teoría de Hückel. El heteroarilo incluye sistemas de anillo condensados o puenteados. El o los heteroátomos en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del o de los anillos. Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero sin limitación, azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[6][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo,
6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo,
5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinnolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo,
5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metan-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo,
5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1-fenil-IH-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo,
5.6.7.8- tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo,
5.6.7.8- tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]pridinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "heteroarilo" pretende incluir radicales heteroarilo tal como se han definido anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-oR a, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-oC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)s(O)tRa (en el que t es 1 o 2 ), -Rb-s (o )tRa (en el que t es 1 o 2 ), -Rb-S(O)tORa (en el que t es 1 o 2 ) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en el que t es 1 o 2), en los que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y en el que cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique otra cosa.
"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo tal como se ha definido anteriormente, que contiene al menos un nitrógeno y en el que el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical W-heteroarilo está opcionalmente sustituido tal como se ha descrito anteriormente para radicales heteroarilo.
"C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo tal como se ha definido anteriormente y en el que el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo está opcionalmente sustituido tal como se ha descrito anteriormente para radicales heteroarilo.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-heteroarilo, en la que Rc es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo.
"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical enlazado a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-heteroarilo, en la que Rc es una cadena de alquileno tal como se ha definido anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo.
Los compuestos desvelados en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se indique otra cosa, se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos desvelados en el presente documento estén contempladas por la presente divulgación. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces de alqueno y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que la presente divulgación incluya ambos isómeros geométricos E y Z (por ejemplo, cis o trans.) De manera análoga, todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras y todas las formas tautoméricas, pretenden estar incluidas también. La expresión "isómero geométrico" se refiere a isómeros geométricos E o Z (por ejemplo, cis o trans) de un doble enlace de alqueno. La expresión "isómero posicional" se refiere a isómeros estructurales en torno a un anillo central, tales como isómeros orto-, meta- y para- en torno a un anillo de benceno.
Un "tautómero" se refiere a una molécula en la que es posible que un protón se desplace desde un átomo de una molécula hasta otro átomo de la misma molécula. Los compuestos presentados en el presente documento pueden, en determinadas realizaciones, existir en forma de tautómeros. En circunstancias en las que es posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluyendo el estado físico, la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:
Figure imgf000010_0001
"Opcional" u "opcionalmente" significa que un suceso o circunstancia descrito a continuación puede suceder o no y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido " significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de ácidos y de bases. Una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos descritos en el presente documento pretende incluir cualquiera y todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables. Son sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos en el presente documento, sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables.
"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso y similares. También se incluyen las sales que se forman con ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Por tanto, las sales a modo de ejemplo incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, suberatos de succinato, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos y similares. También se contemplan sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M. y col., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Pueden prepararse sales de adición de ácidos de compuestos básicos poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de acuerdo con procedimientos y técnicas con las que está familiarizado un experto en la técnica.
"Sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Pueden formarse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con metales o aminas, tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas incluyen, pero sin limitación, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilenodianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Véase Berge y col., citado anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" o "paliar" o "mejorar" se usan indistintamente en el presente documento. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen pero no se limitan a un beneficio terapéutico y/o a un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. También, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de modo que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que refiere uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.
"Profármaco" significa un compuesto que se puede convertir en condiciones fisiológicas o por solvolisis a un compuesto biológicamente activo descrito en el presente documento. Por lo tanto, el término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto, pero se convierte in vivo a un compuesto activo, por ejemplo, por hidrólisis. El compuesto de profármaco, frecuentemente, ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en un organismo mamífero (véase, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), págs.
7-9, 21-24 (Elsevier, Ámsterdam).
Una discusión de profármacos se proporciona en Higuchi, T., y col., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Serie Symposium, Vol. 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
El término "profármaco" también pretende incluir cualquier vehículo enlazado covalentemente, que libera el compuesto activo in vivo cuando se administra dicho profármaco a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto activo, tal como se describen en el presente documento, se pueden preparar modificando grupos funcionales presentes en el compuesto activo de tal manera que las modificaciones se escinden, tanto por manipulación rutinaria como in vivo, para dar el compuesto activo precursor. Los profármacos incluyen compuestos en los que un grupo hidroxi, amino o mercapto está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto activo se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo libre hidroxi, libre amino o libre mercapto, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol o amina en los compuestos activos y similares.
A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento pretenden incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, están dentro del ámbito de la presente divulgación los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o un tritio o la sustitución de un carbono por carbono enriquecido 13C o 14C.
Los compuestos de la presente divulgación opcionalmente contienen proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar marcados con isótopos, tales como, por ejemplo, deuterio (2H), tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Se contemplan todas las sustituciones isotópicas con 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 125I. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radioactivas o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
En determinadas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento tienen alguno o todos los átomos 1H sustituidos con átomos 2H. En la técnica se conocen los procedimientos de síntesis de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos que contienen deuterio e incluyen, únicamente a modo de ejemplo no limitante, los procedimientos sintéticos siguientes.
Los materiales de partida deuterados están disponibles fácilmente y se someten a los procedimientos sintéticos descritos en el presente documento para proporcionar la síntesis de compuestos derivados heterocíclicos sustituidos que contienen deuterio. Un gran número de reactivos que contienen deuterio y bloques de construcción están disponibles en el comercio de proveedores de productos químicos, tales como Aldrich Chemical Co.
Los reactivos de transferencia de deuterio adecuados para su uso en reacciones de sustitución nucleófila, tales como yodometano-d3 (CD3I), están fácilmente disponibles y se pueden emplear para transferir un átomo de carbono sustituido con deuterio en condiciones de reacción de sustitución nucleófila al sustrato de reacción. El uso de CD3I se ilustra, únicamente a modo de ejemplo, en los esquemas de reacción siguientes.
Figure imgf000012_0001
Los reactivos de transferencia de deuterio, tales como deuteruro de litio y aluminio (LiAlD4), se emplear para transferir deuterio en condiciones reductoras al sustrato de la reacción. El uso de LiAlD4 se ilustra, únicamente a modo de ejemplo, en los esquemas de reacción siguientes.
Figure imgf000012_0002
El gas deuterio y el catalizador de paladio se emplean para reducir enlaces carbono-carbono insaturados y para realizar una sustitución reductora de los enlaces carbono-halógeno del arilo según se ilustra, únicamente a modo de ejemplo, en los esquemas de reacción siguientes.
Figure imgf000013_0001
En una realización, los compuestos desvelados en el presente documento contienen un átomo de deuterio. En otra realización, los compuestos desvelados en el presente documento contienen dos átomos de deuterio. En otra realización, los compuestos desvelados en el presente documento contienen tres átomos de deuterio. En otra realización, los compuestos desvelados en el presente documento contienen cuatro átomos de deuterio. En otra realización, los compuestos desvelados en el presente documento contienen cinco átomos de deuterio. En otra realización, los compuestos desvelados en el presente documento contienen seis átomos de deuterio. En otra realización, los compuestos desvelados en el presente documento contienen más de seis átomos de deuterio. En otra realización, el compuesto desvelado en el presente documento está completamente sustituido con átomos de deuterio y no contiene átomos de hidrógeno 1H no intercambiables. En una realización, el nivel de incorporación del deuterio se determina mediante procedimientos sintéticos en los cuales se usa un componente básico sintético deuterado como material de partida.
Compuestos derivados heterocíclicos sustituidos
En el presente documento se describen compuestos derivados heterocíclicos sustituidos que son inhibidores de bromodominio. Estos compuestos, y composiciones que comprenden estos compuestos, son útiles para el tratamiento del cáncer y de enfermedades neoplásicas. Los compuestos descritos en el presente documento pueden, por lo tanto, ser útiles para tratar el carcinoma de línea media Nu T, linfoma de Burkitt, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma, y similares.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000013_0002
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N; en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000013_0003
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi; R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2-, -Ch(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SOaR21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo, -CN o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquinilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R2 es CD3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que X5 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que X6 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que X7 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R5 , R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R7 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R6 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R6 es un heteroarilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R6 es un arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R6 es un alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R6 es un arilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que Z es -N(R22)CON(r 22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R21 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que X4 es C-R15. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000014_0001
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000015_0001
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o-N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo, -CN o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R2 es CD3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que X5 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que X6 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que X7 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R5 , R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R7 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R6 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R6 es un heteroarilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R6 es un arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R6 es un alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R6 es un arilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que Z es -N(R22)CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R21 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que X4 es C-R15. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que W es -O­ . Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (la), en la que R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Una realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (lb),
Figure imgf000016_0001
en la que,
R2 se selecciona entre CH3;
X5 es C-H;
X6 es C-R6;
X7 es C-R7;
X8 es C-H;
R6 es hidrógeno o halógeno; R7 es hidrógeno o halógeno;
RA es
Figure imgf000016_0002
X2 es C-H;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o-N(R22)SO3R21;
X3 es C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3;
X4 es C-R15, en el que R15 es hidrógeno o halógeno;
R16 es -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que R6 es halógeno y R7 es hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que R6 es hidrógeno y R7 es halógeno. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que R6 es hidrógeno y R7 es hidrógeno.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es -CH2- y Z es -SO2R21 o -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que R22 es hidrógeno o metilo.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace y Z es -N(R22)SO2R21 o -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace y Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace, Z es -SO2R21 y R21 es heterociclilo o heterociclilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace, Z es - SO2R21 y R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace, Z es -SO2R21, R21 es alquilo y el alquilo es un alquilo C1-C4.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace y Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que R22 es hidrógeno o metilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace, Z es -SO2N(R22)2 y al menos un R22 es alquilo, cicloalquilo o aralquilo.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que R21 es heterociclilo o heterociclilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que R22 es hidrógeno o metilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que al menos un R22 es alquilo, cicloalquilo o aralquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que alquilo es un alquilo C1-C4. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que el alquilo C1-C4 es un alquilo C1.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que R14 es hidrógeno y R15 es hidrógeno.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es -S-. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es -O-.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es -NH- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es un enlace y X es alquilo.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es -NH- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es un enlace y X es cicloalquilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es -NH- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que W es un enlace y X es arilo.
Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace, Z es -SO2R21, W es -O- y X es arilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de la fórmula (Ib), en la que Y es un enlace, Z es -SO2R21, W es -O- y X es cicloalquilalquilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000017_0001
en la que,
R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo o heteroarilalquilo;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; con la condición de que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y si X5 es N, entonces X6 es CH; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilalquilamino, alcoxi, -S-alquilo, cicloalquilalcoxi, heterociclilo, aralcoxi, heteroariloxi, ariloxi, alquiniloxi o -N(H)COalquilo;
RA es
Figure imgf000018_0001
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3 R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicliloxi, heteroarilalquilooxi o alquiniloxi;
R16 es hidrógeno, halógeno, -N(H)COX o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquinilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y con la condición de que cuando X6 es N, entonces R5 y R6 no son hidrógeno.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000018_0002
Fórmula (Ila)
en la que,
R2 es CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; con la condición de que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y si X5 es N, entonces X6 es CH; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilalquilamino, alcoxi o cicloalquilalcoxi;
RA es
Figure imgf000018_0003
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o-N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y con la condición de que cuando X6 es N, entonces R5 y R6 no son hidrógeno.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X2 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X3 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X4 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X2 y X3 son N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X6 es C-H. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X6 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X5 es C-R5. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X5 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en el que R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en el que R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que Z es -N(R22)So 2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que R21 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X4 es C-R15. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIa), en la que el R6 es CD3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000019_0001
en la que,
R2 es CH3;
X6 es C-H;
X5 es C-R5;
R5 es hidrógeno;
R6 es halógeno o alquilo;
RA es
X2 es N;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N;
X4 es C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que R6 es halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que R6 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que R6 es alquilo C1-C3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que R6 es alquilo C1.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que Z es -N(R22)CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que R21 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que R21 es alquilo C1-C2.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que W es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que W es -O-y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que W es un enlace y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que W es un enlace y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que W es un enlace y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IIb), en la que el R6 es CD3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000020_0001
en la que,
R2 es CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
XI es C-H o N;
el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un átomo de oxígeno o nitrógeno;
RA es
Figure imgf000020_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R14 y R15 conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X2 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X3 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X4 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X2 y X3 son N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), que tiene la estructura de la fórmula (IIIa):
Figure imgf000021_0001
Fórmula (IlIa)
en la que,
el anillo B es un anillo de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno;
R23 se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -COR24, -CO2R24, -CONH(R24), -CON(R24)2 o SO2R24 y
cada R24 se selecciona independientemente entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que XI es C-H. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que XI es N.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que R21 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X4 es C-R15. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que W es -O­ . Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X es alquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que X es cicloalquilalquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que W es -O- y X es alquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (III), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquinilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000022_0001
Fórmula (IV)
en la que,
Q es N y T es C o, Q es C y T es N;
el anillo B es un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno, aromático, de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene uno o más átomos de nitrógeno;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
XI es C-H o N;
RA es
Figure imgf000022_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, - C n , alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X2 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X3 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X4 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X2 y X3 son N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que el compuesto de fórmula (IV) se selecciona entre el grupo:
Figure imgf000022_0003
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que el compuesto de fórmula (IV) tiene la estructura:
Figure imgf000023_0001
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Q es N y T es C. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Q es C y T es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que XI es C-H. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X1 es N.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Z es -c On (R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que R21 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X4 es C-R15. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IV), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000023_0002
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N; en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000024_0001
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X2 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X3 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X4 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X2 y X3 son N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R2 es CD3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X5 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X6 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X7 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R5, R6 , R7 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R7 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R6 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R6 es un heteroarilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R6 es un arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R6 es un alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R6 es un arilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que Z es -N(R22)CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R21 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X4 es C-R15. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que W es -O­ . Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (V), en la que R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (VIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000025_0001
Fórmula (Vía)
en la que,
R2 es CH3 o CD3;
R5 es hidrógeno o CH3;
R6 es hidrógeno, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alquilo) o CD3;
RA es
Figure imgf000025_0002
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z es -SO2R21;
R14 es hidrógeno, F o Cl;
R16 es -W-X, en la que W es -O- o -NH- y X se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CH2-(ciclopropilo), C6H5, 4-fluoro(C6H4), 2 ,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, oxolan-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo y 4-hidroxiciclohexilo y
cada R21 es CH3 o CH2CH3.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIa), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIa), en la que Y es -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIa), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIa), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIa), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIa), en la que R2 es CD3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (VIb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000025_0003
Fórmula (VIb)
en la que,
R2 es CH3 o CD3;
R5 es hidrógeno o CH3;
R6 es hidrógeno, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alquilo) o CD3;
RA es
Figure imgf000025_0004
R13 es -NHSO2R21;
R14 es hidrógeno, F o Cl;
R16 es -W-X, en la que W es -O- o -NH- y X se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CH2-(ciclopropilo), C6H5, 4-fluoro(C6H4), 2 ,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, oxolan-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo y 4-hidroxiciclohexilo y
cada R21 es CH3 o CH2CH3.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIb), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIb), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIb), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIb), en la que R2 es CD3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (VIc) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
Figure imgf000026_0001
en la que,
R2 es CH3 o CD3;
R5 es hidrógeno o CH3;
R6 es hidrógeno, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alquilo) o CD3;
RA es
Figure imgf000026_0002
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z es -SO2R21;
R16 es -W-X, en la que W es -O- o -NH- y X se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CH2-(ciclopropilo), C6H5, 4-fluoro(C6H4), 2 ,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, oxolan-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo y 4-hidroxiciclohexilo y
cada R21 es CH3 o CH2CH3.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIc), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIc), en la que Y es -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIc), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIc), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIc), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIc), en la que R2 es CD3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (VId) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
Figure imgf000026_0003
Fórmula (VId)
en la que,
R2 es CH3 o CD3;
R5 es hidrógeno o CH3;
R6 es hidrógeno, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alquilo) o CD3;
RA es
R13 es -NHSO2R21;
R16 es -W-X, en la que W es -O- o -NH- y X se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CH2-(ciclopropilo), C6H5, 4-fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, oxolan-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo y 4-hidroxiciclohexilo y
cada R21 es CH3 o CH2CH3.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VId), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VId), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VId), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VId), en la que R2 es CD3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (VIe) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
Figure imgf000027_0001
en la que,
R2 es hidrógeno, CH3 o CHF2;
R6 es CH3, CD3, ciclopropilo, NH(CH3), NH(CH2CH3), F o Cl;
RA es
Figure imgf000027_0002
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre -NH- o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21;
R14 es hidrógeno, CH3 o F;
X9 es N o CH;
R16 es -W-X, en la que W es -O- o -NH- y X se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2-(ciclopropilo), CH2CH2CFH2, 2,4-difluoro(C6H3), 2,3-difluoro(C6H3), 2-cloro-4-fluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4) y 2-cloro(C6H4) y cada R21 se selecciona independientemente entre CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CHF2, CH2-(ciclopropilo)2-(ciclopropilo) y ciclopropilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en la que Y es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en la que Y es -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en la que X9 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en la que X9 es CH. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en la que R2 es hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIe), en la que R2 es CHF2.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (VII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000027_0003
en la que,
R2 es CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; con la condición de que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y si X5 es N, entonces X6 es CH; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, cicloalquilalquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi, alquil-S-, cicloalquil-S- y cicloalquilalquil-S-;
RA es
Figure imgf000028_0001
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi o, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R14 y R15 conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X2 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X3 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X4 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X2 y X3 son N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X6 es C-H. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X6 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X5 es C-R5. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X5 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en el que R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en el que R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que R6 es heterociclilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que R6 es cicloalquilalquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que R6 es alcoxi, cicloalquiloxi o cicloalquilalcoxi.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que Z es-N(R22)CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que R21 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X4 es C-R15. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X es alquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que X es cicloalquilalquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que W es -O- y X es alquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VII), en la que el R6 es CD3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000029_0001
en la que,
R2 es CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; con la condición de que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y si X5 es N, entonces X6 es CH; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, cicloalquilalquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi, alquil-S-, cicloalquil-S- y cicloalquilalquil-S-;
RA es
Figure imgf000029_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -N(R22)SO2R21, -N(R22)CO2R21, -N(R22)COR21 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R14 y R15 conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando R21 y R22 are alquilo, R21 y R22 conectan para formar un anillo y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X2 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X3 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIla), en la que X4 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X2 y X3 are N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X6 es C-H. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X6 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X5 es C-R5. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X5 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en el que R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa, en la que R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que R6 es heterociclilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que R6 es cicloalquilalquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que R6 es alcoxi, cicloalquiloxi o cicloalquilalcoxi.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que R21 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que R22 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que tanto R21 como R22 son alquilo y conectan para formar un anillo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X4 es C-R15 Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X es alquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que X es cicloalquilalquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que W es -O- y X es alquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIa), en la que el R6 es CD3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000030_0001
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N; X7 es C-R7 o N;
X8 es C-R8 o N; en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000030_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R14 y R15 conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R2 es CD3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que X5 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que X6 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que X7 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R7 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R6 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R6 es un heteroarilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R6 es un arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R6 es un alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R6 es un arilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R21 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que X4 es C-R15. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIII), en la que R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000031_0001
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N; X7 es C-R7 o N;
X8 es C-R8 o N; en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(r 61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000032_0001
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -N(R22)SO2R21, -N(R22)CO2R21, -N(R22)COR21 o -N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R14 y R15 conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando R21 y R22 are alquilo, R21 y R22 conectan para formar un anillo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R2 es CD3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que X5 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que X6 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que X7 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R7 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R6 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R6 es un heteroarilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R6 es un arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R6 es un alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R6 es un arilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que Y es un - C h 2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R21 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R22 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que tanto R21 como R22 son alquilo y conectan para formar un anillo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que X4 es C-R15. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (VIIIa), en la que R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000032_0002
Fórmula (IX)
en la que
Q es N y T es C o, Q es C y T es N;
el anillo B es un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno, aromático, de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene uno o más átomos de nitrógeno;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X1 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000033_0001
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R14 y R15 conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X2 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X3 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X4 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X2 y X3 son N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que el compuesto de fórmula (IX) se selecciona entre el grupo:
Figure imgf000033_0002
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Q es N y T es C. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Q es C y T es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X1 es C-H. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X1 es N.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Z es N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que R21 es alquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X4 es C-R15 Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que W es -O-y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (IX), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (XII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000034_0001
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N; en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000034_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es S;
X4 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R2 es CD3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que X5 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que X6 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que X7 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XI I), en la que R5 , R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R7 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R6 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R6 es un heteroarilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R6 es un arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R6 es un alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R6 es un arilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R21 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que W es -O-y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que RA es
Figure imgf000035_0001
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que RA es
Figure imgf000035_0002
y X2 es N.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que RA es
Figure imgf000035_0003
y X2 es C-R12.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que RA es
Figure imgf000036_0001
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que RA es
Figure imgf000036_0002
y X4 es N.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XII), en la que RA es
Figure imgf000036_0003
y X4 es C-R14
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000036_0004
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N; en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(r 61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000036_0005
R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -SO2N(R22)2 o -CON(R22)2;
R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u opcionalmente, R16 y R15 conectan para formar un anillo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R2 es CD3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que X5 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que X6 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que X7 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R7 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R6 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R6 es un heteroarilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R6 es un arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R6 es un alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R6 es un arilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R21 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIII), en la que R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000037_0001
en la que,
R2 es CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; con la condición de que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y si X5 es N, entonces X6 es CH; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, cicloalquilalquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi, alquil-S-, cicloalquil-S- y cicloalquilalquil-S-;
RA es
Figure imgf000038_0001
R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -SO2N(R22)2 o -CON(R22)2;
R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u opcionalmente, R16 y R15 conectan para formar un anillo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que X6 es C-H. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que X6 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que X5 es C-R5 Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que X5 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en el que R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en el que R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que R6 es heterociclilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que R6 es cicloalquilalquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que R6 es alcoxi, cicloalquiloxi o cicloalquilalcoxi.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que R21 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que X es alquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que X es cicloalquilalquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que W es -O- y X es alquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que W es - O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIV), en la que el R6 es CD3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (XV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000038_0002
en la que,
el anillo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un átomo de oxígeno o azufre; R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3; X1 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000039_0001
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi; R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R14 y R15 conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X2 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X3 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X4 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X2 y X3 son N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que el compuesto de fórmula (XV) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000039_0002
en la que cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2 y R31 es alquilo C1-C4.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que el compuesto de fórmula (XV) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000039_0003
en la que cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2 y R31 es alquilo C1-C4.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que el compuesto de fórmula (XV) tiene una fórmula seleccionada entre:
en la que cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2 y R31 es alquilo C1-C4.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X1 es C-H. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X1 es N.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que Z es - N(R22)SO2N(R22)2 Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que R21 es alquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X3 es C-R14. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X4 es C-R15. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X es alquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que X es cicloalquilalquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que W es -O- y X es alquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquinilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000040_0001
en la que,
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N;
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N; en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(r 61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo;
RA es
Figure imgf000041_0001
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R14 y R15 conectan para formar un anillo;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u, opcionalmente cuando X4 es C-R15, R16 y R15 conectan para formar un anillo; cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X2 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X3 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X4 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X2 y X3 son N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X2 es C-R12, X3 es C-R14 y X4 es C-R15.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R2 es CD3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X5 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X6 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X7 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que ninguno de X5, X6, X7 o X8 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R5 , R6, R7 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R7 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R6 es un halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R6 es un heteroarilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R6 es un arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R6 es un alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R6 es un arilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que Z es - N(R22)SO2N(R22)2 Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que Z es - N(R22)Co N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R21 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X4 es C-R15. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R5 y R8 son hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVI), en la que R5 y R8 son hidrógeno y R6 es heteroarilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000042_0001
en la que,
R2 es CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; con la condición de que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y si X5 es N, entonces X6 es CH; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociciMo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, cicloalquilalquilamino, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi, alquil-S-, cicloalquil-S- y cicloalquilalquil-S-;
RA es
Figure imgf000042_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es S;
X4 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que RA es
Figure imgf000042_0003
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que RA es
Figure imgf000042_0004
y X2 es N.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que RA es
Figure imgf000043_0001
y X2 es C-R12
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que RA es
Figure imgf000043_0002
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que RA es
Figure imgf000043_0003
y X4 es N.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que RA es
Figure imgf000043_0004
y X4 es C-R14.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que X6 es C-H. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que X6 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que X5 es C-R5. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que X5 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en el que R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en el que R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que R6 es heterociclilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que R6 es cicloalquilalquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que R6 es alcoxi, cicloalquiloxi o cicloalquilalcoxi.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que R21 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que X es alquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que X es cicloalquilalquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que W es -O- y X es alquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que el R6 es CD3.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000044_0001
Fórmula (XVIII)
en la que
R2 es CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X1 es C-H o N;
el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un átomo de oxígeno o nitrógeno;
RA es
Figure imgf000044_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es S;
X4 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000044_0003
en la que,
Q es N y T es C o, Q es C y T es N;
el anillo B es un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno, aromático, de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene uno o más átomos de nitrógeno;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X1 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000045_0001
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es S;
X4 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que X2 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que X4 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que X2 es C-R12. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que X4 es C-R14.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que el compuesto de fórmula (XIX) se selecciona entre el grupo:
Figure imgf000045_0002
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Q es N y T es C. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Q es C y T es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que X1 es C-H. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que X1 es N.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que R21 es alquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XIX), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (XX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000046_0001
en la que,
el anillo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un átomo de oxígeno o azufre;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X1 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000046_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es S;
X4 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X2 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X4 es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X2 es C-R12. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X4 es C-R14.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que el compuesto de fórmula (XX) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000046_0003
en la que cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2 y R31 es alquilo C1-C4.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que el compuesto de fórmula (XX) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000047_0001
en la que cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2 y R31 es alquilo C1-C4.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que el compuesto de fórmula (XX) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000047_0002
en la que cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2 y R31 es alquilo C1-C4.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X1 es C-H. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X1 es N.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que Z es -N(R22)s O2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que Z es - N(R22)CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XV), en la que R21 es alquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X es alquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que X es cicloalquilalquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que W es -O- y X es alquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XX), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquinilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (XXI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000047_0003
en la que,
R2 es CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X1 es C-H o N;
el anillo B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un átomo de oxígeno o nitrógeno;
RA es
Figure imgf000048_0001
R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R201, -SO2N(R22)2 o -CON(R22)2;
R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u opcionalmente, R16 y R15 conectan para formar un anillo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (XXII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000048_0002
en la que,
Q es N y T es C o, Q es C y T es N;
el anillo B es un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno, aromático, de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene uno o más átomos de nitrógeno;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3; X1 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000048_0003
R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -SO2N(R22)2 o -CON(R22)2;
R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u opcionalmente, R16 y R15 conectan para formar un anillo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que el compuesto de fórmula (XXII) se selecciona entre el grupo:
Figure imgf000049_0001
un compuesto de fórmula (XXII), en la que Q es C y T es N. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que X1 es C-H. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que X1 es N.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que Z es -CON(r 22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que R21 es alquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXI I), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXII), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000049_0002
Fórmula (XXIII)
en la que,
el anillo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un átomo de oxígeno o azufre;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X1 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000049_0003
R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -SO2N(R22)2 o -CON(R22^;
R15 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo u opcionalmente, R16 y R15 conectan para formar un anillo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que el compuesto de fórmula (XXIII) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000050_0001
en la que cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2 y R31 es alquilo C1-C4.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que el compuesto de fórmula (XXIII) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000050_0002
en la que cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2 y R31 es alquilo C1-C4.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que el compuesto de fórmula (XXIII) tiene una fórmula seleccionada entre:
Figure imgf000050_0003
en la que cada R30 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C4, -OH, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -CONHR31, -CON(R31)2 y R31 es alquilo C1-C4.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que R2 es CH3. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que X1 es C-H. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que X1 es N.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que Y es un -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que Z es - SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que Z es - SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que Z es -CON(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que R21 es alquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que W es -NH-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que X es alquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que X es cicloalquilalquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que W es -O- y X es alquinilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIII), en la que W es -O- y X es cicloalquilalquinilo.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000051_0001
en la que,
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2, -N(R22)SO3R21 o -N(R22)2;
R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3;
R15 es halógeno o U-V, en la que U es un enlace, -O- o -CH2- y V es -CN, alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R16 es hidrógeno;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
RB es
Figure imgf000051_0002
en la que
R2 es CH3;
X5 es C-H;
X6 es C-R6;
X7 es C-R7;
X8 es C-H;
R6 es hidrógeno o halógeno;
R7 es hidrógeno o halógeno; o
RB es
en la que
R2 es CH3;
X6 es C-H;
X5 es C-R5;
R5 es hidrógeno o halógeno;
R6 es hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno; o
RB es
Figure imgf000052_0001
en la que
el anillo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un átomo de oxígeno o azufre;
R2 es CH3 y
X1 es C-H.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es -CH2-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es un enlace.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es -SO2R21, -N(R22)SO2R21 o -N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es -SO2R21 o -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es -N(R22)SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es -SO2R21.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R21 es heterociclilo o heterociclilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R21 es alquilo y el alquilo es un alquilo C1-C4.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R22 es alquilo, cicloalquilo o aralquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R22 es hidrógeno o metilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R14 es hidrógeno.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que U es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que U es -O-.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que U es -CH2-.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que V es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que V es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que V es aralquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que V es cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que V es heterociclilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que V es heteroarilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que V es heteroarilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que V es alquinilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es un enlace, Z es -N(R22)SO2R21, U es -O- y V es arilo, aralquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es un enlace, Z es - SO2R21, U es -O- y V es arilo, aralquilo o cicloalquilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que RB es
Figure imgf000053_0001
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es halógeno y R7 es hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es hidrógeno y R7 es halógeno. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es hidrógeno y R7 es hidrógeno.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que RB es
Figure imgf000053_0002
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es hidrógeno y R6 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es metilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que RB es
Figure imgf000053_0003
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el anillo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene un oxígeno.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000053_0004
Fórmula (XXV)
en la que,
el anillo B es un anillo carbociclilo, no aromático, de 5, 6 o 7 miembros, opcionalmente sustituido;
R2 se selecciona entre CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X3 es C-H o N;
RA es
Figure imgf000054_0001
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o - N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el anillo B es un anillo carbociclilo, no aromático, de 5 miembros, opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el anillo B es un anillo carbociclilo, no aromático, de 6 miembros, opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el anillo B es un anillo carbociclilo, no aromático, de 7 miembros, opcionalmente sustituido.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es CH3.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X3 es C-H. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X3 es N.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es un enlace. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Y es un -CH2-.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es -SO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es -N(R22)SO2R21.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es -SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es -N(R22)SO2N(R22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es - C o N (R 22)2. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es -N(R22)CO2R21. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es - N(R22)CON(R22)2.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R21 es alquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X4 es C-R15. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es -O-. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es -NH-.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es cicloalquilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es -O- y X es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es -O- y X es arilo. Otra realización proporciona un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es -O- y X es cicloalquilalquilo. En algunas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido desvelado en el presente documento tiene la estructura proporcionada en la tabla 1.
TABLA 1
Figure imgf000055_0001
(continuación)
Figure imgf000056_0001
(continuación)
Figure imgf000057_0001
(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000087_0001
(continuación)
Figure imgf000088_0001
(continuación)
Figure imgf000089_0001
(continuación)
Figure imgf000090_0001
(continuación)
Figure imgf000091_0001
(continuación)
Figure imgf000092_0001
(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(c o n t in u a c ió n )
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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( c o n t in u a c ió n )
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Figure imgf000132_0001
(continuación)
Figure imgf000133_0001
(continuación)
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( c o n t in u a c ió n )
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
Figure imgf000139_0001
( c o n t in u a c ió n )
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(c o n t in u a c ió n )
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(continuación)
Figure imgf000142_0001
(continuación)
Figure imgf000143_0001
(continuación)
Figure imgf000144_0001
(continuación)
Figure imgf000145_0001
En algunas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido desvelado en el presente documento tiene la estructura proporcionada en la tabla 2.
TABLA 2
Figure imgf000146_0001
Ċ
Ĩcontinuación)
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Ċ
Ĩcontinuación)
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Ċ
Ĩcontinuación)
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Ċ
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Ċ
Ĩcontinuación)
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Ċ
Ĩcontinuación)
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Ċ
Ĩcontinuación)
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Ċ
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Ċ
Ĩcontinuación)
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Ċ
Ĩcontinuación)
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Ċ
Ĩcontinuación)
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Ċ
Ĩcontinuación)
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Ċ
Ĩcontinuación)
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Ċ
Ĩcontinuación)
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Ĩcontinuación)
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Ċ
Ĩcontinuación)
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Ċ
Ĩcontinuación)
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Ċ
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Preparación de compuestos derivados heterocíclicos sustituidos
Los compuestos utilizados en las reacciones descritas en el presente documento se preparan de acuerdo con técnicas de síntesis orgánica conocidas para los expertos en esta técnica, partiendo de productos químicos disponibles en el mercado y/o a partir de compuestos descritos en la literatura química. Se obtienen "productos químicos disponibles en el mercado" de proveedores comerciales convencionales, incluyendo Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluyendo Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, R.U.), Avocado Research (Lancashire, R.U.), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, R.U.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, R.U), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, R.U.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, R.U.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y Wako Chemicals u Sa , Inc. (Richmond, VA).
A través de diversos libros de referencia y bases de datos se identifican procedimientos conocidos por un experto habitual en la técnica. Algunos libros de referencia adecuados y tratados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de compuestos descritos en el presente documento o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler y col., "Organic Functional Group Preparations", 2a ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterociclic Chemistry", 2a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Algunos libros de referencia adecuados y tratados adicionales que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de compuestos descritos en el presente documento o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", segunda edición, revisada y ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4a edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7a edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2a edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Enciclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
También pueden identificarse reactivos específicos y análogos a través de los índices de productos químicos conocidos preparados mediante el Servicio de Resúmenes Químicos (Chemical Abstract Service) de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos on-line (se puede contactar con la American Chemical Society, Washington, D.C., para más detalles). Los productos químicos que son conocidos pero que no están disponibles en el mercado en catálogos pueden ser preparados por empresas de síntesis químicas personalizadas, en las que la mayoría de las casas de suministros químicos habituales (por ejemplo, los enumerados anteriormente) proporcionan servicios de síntesis personalizados. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos descritos en el presente documento es P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Los procedimientos generales para la síntesis de derivados heterocíclicos sustituidos se proporcionan en, pero no se limitan a, las referencias siguientes: documento WO 2009/158396; documento WO 2005/63768; documento WO 2006/112666; Briet y col., Tetrahedron (2002), 58(29), 5761-5766; documento WO 2008/77550; documento WO 2008/77551; documento WO 2008/77556; documento WO 2007/12421; documento WO 2007/12422; documento US 2007/99911; documento WO 2008/77550; Havera y col., J. Med. Chem. (1999), 42, 3860-3873; documento WO 2004/29051 y documento US 2009/0054434. Se encuentran más ejemplos de síntesis de derivados heterocíclicos sustituidos en las referencias siguientes: documento WO 2012/171337; documento WO 2011/044157; documento WO 2009/097567; documento WO 2005/030791; documento EP 203216; Becknell y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2011), 21(23), 7076-7080; Svechkarev y col., Visnik Kharkivs'kogo Natsional'nogo Universitetu im. V. N. Karazina (2007), 770, 201-207; Coskun y col., Synthetic Communications (2005), 35(18), 2435-2443; Álvarez y col., Science of Synthesis (2005), 15, 839-906; Kihara y col., Heterocicles (2000), 53(2), 359-372; Couture y col., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1999), (7), 789-794; Kihara y col., Heterocicles (1998), 48(12), 2473-2476; Couture y col., Tetrahedron (1996), 52(12), 4433-48; Couturre y col., Tetrahedron Letters (1996), 37(21), 3697-3700; Natsugari y col., Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(16), 3106­ 20; Moehrle y col., Archiv der Pharmazie (Weinheim, Alemania) (1988), 321(10), 759-64; Gore y col., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1988), (3), 481-3; Narasimhan y col., Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1987), (3), 191-2; Henry y col., Journal of Organic Chemistry (1975), 40(12), 1760-6; Berti, Gazzetta Chimica Italiana (1960), 90, 559-72; Berti y col., Annali di Chimica (Roma, Italia) (1959), 49, 2110-23; Berti y col., Annali di Chimica (Roma, Italia) (1959), 49, 1253-68; documento WO 2012/000595; Couture y col., Tetrahedron (1996), 52(12), 4433-48; documento WO 2010/069504; documento WO 2010/069504; documento WO 2006/030032; documento WO 2005/095384; documento US 2005/0222159; documento WO 2013/064984; Mishra y col., European Journal of Organic Chemistry (2013), 2013(4), 693-700; Vachhani y col., Tetrahedron (2013), 69(1), 359-365; Xie y col., European Journal of Medicinal Chemistry (2010), 45(1), 210-218; Mukaiyama y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry (2007), 15(2), 868-885; documento j P 2005/089352; Wang y col., Molecules (2004), 9(7), 574-582; documento WO 2000/023487; documento US 2006/0287341; CN 103183675; Hares y col., Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences (1991), 32(1-2), 303-14; documento DE 2356005; documento d E 2133898; documento DE 2133998; documento US 3816422; documento DE 2011970 y Staehle y col., Justus Liebigs Annalen der Chemie (1973), (8), 1275-81.
En algunas realizaciones, los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos desvelados en el presente documento se preparan mediante rutas sintéticas generales descritas a continuación en los esquemas 1-6. Estos esquemas pretender servir de ejemplo a un experto en la técnica y no son limitantes. Procedimientos adicionales para la síntesis de compuestos derivados de heterocíclicos sustituidos desvelados en el presente documento están disponibles fácilmente para un experto en la técnica.
Esquema 1
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En el esquema 1 se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I). La 6-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (1-1) se somete a una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio para proporcionar la isoquinolinona 1-2. La bromación en condiciones ácidas proporciona el compuesto 1-3. Una reacción adicional de acoplamiento cruzado catalizada por paladio con un ácido borónico o un éster, proporciona la isoquinolinona 1-4. Como alternativa, el acoplamiento cruzado catalizado por paladio del compuesto 1-3 con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano en las condiciones descritas por Miyaura (Ishiyama y col., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510) proporciona el éster de boro 1-5. Una reacción adicional de acoplamiento cruzado catalizada por paladio del compuesto 1-5 con un haluro adecuado proporciona la isoquinolinona 1-6.
Esquema 2
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En el esquema 2 se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I). La 6-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (2-1) se somete a una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio con 4,4,5,5 tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano para proporcionar éster de boro 2-2. Una reacción adicional de acoplamiento cruzado catalizada por palacio del compuesto 2-2 con un haluro adecuado proporciona el compuesto 2-3. La bromación en condiciones ácidas proporciona el compuesto 2-4. Una reacción adicional de acoplamiento cruzado catalizada por paladio con un ácido borónico o un éster, proporciona la isoquinolinona 2-5.
Esquema 3
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En el esquema 3 se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (II). El derivado de 5-bromopiridin-2-ol (3-1) se somete a alquilación con yoduro de metilo en condiciones básicas para proporcionar el derivado de 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (3-2) relacionado. Una reacción adicional de acoplamiento cruzado catalizada por palacio del compuesto 3-2 con un haluro adecuado proporciona el compuesto 3-3.
Esquema 4
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En el esquema 4 se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (II). Se usa el derivado de 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona 4-1 como material de partida para diversas rutas. En una ruta, el compuesto 4-1 se somete directamente a una reacción de acoplamiento cruzada catalizada por paladio para proporcionar la piridona 4-3. El grupo amino del compuesto 4-3 se somete a una aminación reductora con un aldehido y un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico, para proporcionar el compuesto derivado de amino sustituido 4-7. Una segunda ruta que implica alquilación selectiva del grupo amino del compuesto 4-1 comienza con la protección del grupo amino como el BOC carbamato. La alquilación del carbamato en condiciones básicas seguido de la eliminación del BOC carbamato en condiciones ácidas proporciona el compuesto de amina secundaria 4-5. El tratamiento de 4-5 con un haluro adecuado en condiciones de acoplamiento cruzado catalizado por paladio proporciona el compuesto 4­ 6.
Esquema 5
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En el esquema 5 se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (IV). La 5-bromo-1-metilpirazin-2(1H)-ona (5-1) se somete a una reacción de anulación del imidazol mediante tratamiento con tosilmetilsocianuro (TosMIC) en condiciones básicas (Hoogenboom y col., Organic Syntheses, Coll. vol. 6, pág. 987 (1988)) para proporcionar 5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (5-2). La reacción de acoplamiento cruzado catalizada con paladio del compuesto 5-2 con un haluro apropiado proporciona el compuesto 5-3.
Esquema 6
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En el esquema 6 se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (III). El 2,6-naftiridin-1-ol (6­ 1) se somete a alquilación con yoduro de metilo en condiciones básicas para proporcionar 2-metil-2,6-naftiridin-1(2H)-ona (6-2). La cloración de 6-2 con N-clorosuccinimida proporciona el compuesto de cloro 6-3. El tratamiento de 6-3 en condiciones da acoplamiento cruzado catalizado por paladio con un haluro apropiado proporciona el compuesto 6-4. La reducción selectiva del derivado de 2,6-naftiridinona proporciona el derivado de 5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1(2H)-ona 6-5.
En cada uno de los procedimientos de reacción o esquemas anteriores, los diversos sustituyentes se pueden seleccionar de entre los diversos sustituyentes que se enseñan por otra parte en el presente documento.
Composiciones farmacéuticas
En determinadas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido tal como se describe en el presente documento se administra en forma de un compuesto químico puro. En otras realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido descrito en el presente documento se combina con un vehículo farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en el presente documento como excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable) o vehículo fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado basándose en la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar tal como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
Por consiguiente, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto derivado heterocíclico sustituido o un estereoisómero, sal, hidrato, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. El(los) vehículo(s) (o excipiente(s)) es(son) aceptable(s) o adecuado(s) si el vehículo es compatible con los otros ingredientes de la composición y no es perjudicial para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II), (IIa) o (IIb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (III) o (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (VIa), (VIb), (VIc), (VId) o (VIe) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (VII) o (VIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (VIII) o (VIIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XVI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XVII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XIX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XXI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XXII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XXIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XXIV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (XXV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En determinadas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido tal como se describe en el presente documento es sustancialmente puro, ya que contiene menos de aproximadamente el 5 % o menos de aproximadamente el 1 % o menos de aproximadamente el 0,1 %, de otras moléculas orgánicas pequeñas, tales como contaminantes intermedios o subproductos que se crean, por ejemplo, en uno o más de las etapas de un procedimiento de síntesis.
Las formas de dosificación orales adecuadas incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, bolsitas o cápsulas de gelatina dura o blanda, metilcelulosa o de otro material adecuado fácil de disolver en el tracto digestivo. Se usan vehículos sólidos no tóxicos adecuados que incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. (Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
La dosis de la composición que comprende al menos un compuesto derivado heterocíclicos sustituido tal como se describe en el presente documento puede diferir, dependiendo del estado del paciente (por ejemplo, ser humano), es decir, la etapa de la enfermedad, el estado de salud general, la edad y otros factores que una persona experta en la técnica médica utilizará para determinar la dosis.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar de una manera apropiada para la enfermedad que se va a tratar (o prevenir) según lo determinen los expertos en las técnicas médicas. Una dosis apropiada y una duración y frecuencia de administración adecuadas serán determinadas por factores tales como el estado del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del principio activo y el procedimiento de administración. En general, una dosis y un régimen de tratamiento apropiados proporcionan el o las composiciones en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (por ejemplo, un resultado clínico mejorado, tal como remisiones completas o parciales más frecuentes o una supervivencia sin enfermedad y/o global más larga o una disminución de la gravedad de los síntomas. Las dosis óptimas generalmente se pueden determinar utilizando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. La dosis óptima puede depender de la masa corporal, el peso o el volumen de sangre del paciente.
Las dosis orales habitualmente varían de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1000 mg, de una a cuatro veces o más, al día.
Inhibición de bromodominio
La cromatina es el complejo de ADN y proteína que forma los cromosomas. Las histonas son el componente proteico principal de la cromatina, y actúan como carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN. Los cambios en la estructura de la cromatina se ven afectados por las modificaciones covalentes de las proteínas histonas y por las proteínas de unión no histonas. Se conocen varias clases de enzimas que modifican las histonas en diversos sitios.
La epigenética es el estudio de los cambios heredables en la expresión génica causados por mecanismos distintos de la secuencia de ADN subyacente. Los mecanismos moleculares que juegan un papel en la regulación epigenética incluyen la metilación del ADN y las modificaciones de la cromatina/histona.
Los genomas de organismos eucariotas se encuentran altamente organizados dentro del núcleo de la célula. Se requiere una tremenda compactación para empaquetar los 3 mil millones de nucleótidos del genoma humano en el núcleo de una célula.
Las histonas son los componentes proteicos principales de la cromatina. Hay un total de seis clases de histonas (H1, H2A, H2B, H3, H4 y H5) organizadas en dos clases: histonas centrales (H2A, H2B, H3 y H4) e histonas enlazadoras (H1 y H5). La unidad básica de la cromatina es el nucleosoma, que consiste en unos 147 pares de bases de ADN envueltos alrededor del núcleo del octámero de histona, que consiste en dos copias de cada una de las histonas centrales H2A, H2B, H3 y H4.
Las unidades básicas de nucleosomas se organizan y condensan aún más mediante la agregación y plegamiento de nucleosomas para formar una estructura de cromatina altamente condensada. Una gama de diferentes estados de condensación son posibles, y lo apretado de la estructura de cromatina varía durante el ciclo celular, siendo más compacta durante el proceso de división celular.
La estructura de la cromatina juega un papel importante en la regulación de la transcripción génica, que no puede ocurrir eficazmente a partir de la cromatina altamente condensada. La estructura de la cromatina está controlada por una serie de modificaciones postraduccionales a las proteínas histonas, especialmente las histonas H3 y H4, y más comúnmente dentro de las colas de histonas que se extienden más allá de la estructura del nucleosoma central. Estas modificaciones incluyen acetilación, metilación, fosforilación, ribosilación, sumoilación, ubiquitinación, citrulinación, desiminación y biotinilación. El núcleo de las histonas H2A y H3 también se puede modificar. Las modificaciones de histonas son parte integral de diversos procesos biológicos tales como la regulación génica, la reparación del ADN y la condensación cromosómica.
Acetilación de histonas y bromodominios
La acetilación de histonas se asocia generalmente a la activación de la transcripción génica, ya que se sabe que la modificación pierde la interacción del ADN y el octámero de histona al cambiar la electrostática. Además de este cambio físico, se sabe que proteínas específicas se unen a restos de lisina acetilados dentro de las histonas para leer el código epigenético. Los bromodominios son dominios distintos pequeños (~ 110 aminoácidos) dentro de las proteínas que se sabe que se unen comúnmente a los residuos de lisina acetilados, pero no exclusivamente, en el entorno de las histonas. Se sabe que alrededor de 50 proteínas contienen bromodominios, y tienen una variedad de funciones dentro de la célula.
La familia BET de proteínas que contienen bromodominios comprende 4 proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-T) que contienen bromodominios en tándem capaces de unirse a dos restos de lisina acetilados en estrecha proximidad, aumentando la especificidad de la interacción.
Las proteínas que contienen bromodominios que reconocen lisinas acetiladas en las histonas (como las proteínas BET y las proteínas no BET) se han implicado en la enfermedad proliferativa. Los ratones con genes inactivados BRD4 mueren poco después de la implantación y están comprometidos en su capacidad para mantener una masa celular interna, y los heterocigotos muestran defectos de crecimiento pre y posnatales asociados con tasas de proliferación reducidas. BRD4 regula los genes expresados durante M/GI, incluidos los genes asociados con el crecimiento, y permanece unido a la cromatina durante todo el ciclo celular (Dey y col. (2009) Mol. Biol. Cell 20:4899-4909). BRd 4 también se asocia físicamente con Mediator y P-TEFb (CDK9/ciclina Tl) para facilitar la elongación transcripcional (Yang, y col. (2005) Oncogene 24:1653-1662; Yang, y col. (2005) Mol. Cell 19:535-545). CDK9 es una diana válida en leucemia linfocítica crónica (LLC) y está relacionada con la transcripción dependiente de c-Myc (Phelps, y col. Blood 113:2637-2645; Rahl y col. (2010) Cell 141:432-445).
B R D 4 se t ra n s lo c a a la p ro te ín a N U T en p a c ie n te s c o n c a rc in o m a le ta l d e lín e a m e d ia , u n a fo rm a a g re s iv a de carcinoma escamoso humano (French y col. (2001) Am. J. Pathol. 159:1987-1992; French y col. (2003) Cáncer Res.
63:304-307). El análisis in vitro con ARNi respalda el papel causal de BRD4 en esta translocación cromosómica recurrente t(15;19). También, se ha descubierto que la inhibición de los bromodominios BRD4 da como resultado la detención/diferenciación de las líneas celulares BRD4-NUT in vitro e in vivo (Filippakopoulos y col. "Inhibición selectiva de los Bromodominios BET" Nature (publicado en línea el 24 de septiembre de 2010)).
Las proteínas que contienen bromodominio (tales como las proteínas BET) también se han implicado en enfermedades inflamatorias. Las proteínas BET (por ejemplo, BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT) regulan el ensamblaje de complejos de cromatina dependientes de acetilación de histonas que controlan la expresión de genes inflamatorios (Hargreaves y col. (2009) Cell 138:129-145; LeRoy y col. (2008) Mol. Cell 30:51-60; Jang y col. (2005) Mol. Cell 19:523-534; Yang, y col. (2005) Mol. Cell 19:535-545). Los genes inflamatorios clave (genes de respuesta secundaria) están regulados negativamente por la inhibición del bromodominio de la subfamilia BET, y los genes que no responden (genes de respuesta primaria) están preparados para la transcripción. La inhibición del bromodominio BET protege contra el choque endotóxico inducido por LPS y la sepsis inducida por bacterias in vivo (Nicodeme y col. "Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic", Nature (publicado en línea el miércoles, 10 de noviembre de 2010)).
También se ha descubierto que las proteínas que contienen bromodominio (como las proteínas BET) desempeñan un papel en la infección vírica. Por ejemplo, BRD4 está implicado en la fase primaria de la infección por el virus del papiloma humano (VPH), en el que el genoma vírico se mantiene en un episoma extracromosómico en epitelios basales. En algunas cepas del VPH, la unión de BRD4 a la proteína E2 del VPH funciona para unir el genoma viral a los cromosomas. E2 es crítico tanto para la represión de E6/E7 como para la activación de los genes víricos del VPH. La interrupción de BRD4 o la interacción BRD4-E2 bloquea la activación del gen dependiente de E2. BRD4 también funciona para unir otras clases de genomas víricos para alojar la cromatina (por ejemplo, virus del herpes, virus de Epstein-Barr).
También se ha descubierto que las proteínas que contienen bromodominio se unen a restos de lisina acetilados en proteínas distintas de las histonas. Por ejemplo, el bromodominio del coactivador transcripcional de la proteína de unión a CREB (CBP) permite el reconocimiento de p53 con Lys382 acetilada. La interacción entre el bromodominio y el acetil-p53 sigue el daño del ADN y promueve la activación transcripcional inducida por p53 del inhibidor de CDK p21 y la detención del ciclo celular.
Otra nueva proteína que contiene bromodominio es BAZ2B, cuya función biológica se cree que funciona de manera similar a ACF1, el ortólogo de BAZ2B de Drosophila. Los complejos de ACF juegan un papel en el establecimiento de un espaciado regular de nucleosomas durante el ensamblaje de la cromatina e influyen en diferentes resultados de remodelación en los loci diana.
Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene un bromodominio a un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (II), (IIa) o (IIb). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (III) o (IIIa). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (IV). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (V). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (VIa), (VIb), (VIc), (VId) o (VIe). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (VII) o (VIIa). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (VIII) o (VIIIa). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (IX). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XII). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XIII). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XIV). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XV). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XVI). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XVII). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XVIII). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XIX). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XX). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXI). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXII). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXIII). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXIV). Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXV).
Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (II), (IIa) o (IIb). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (III) o (IIIa). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (IV). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (V). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (VIa), (VIb), (VIc), (VId) o (VIe). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (VII) o (VIIa). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (VIII) o (VIIIa). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (IX). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XII). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XIII). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XIV). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XV). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XVI). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XVII). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XVIII). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XIX). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XX). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXI). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXII). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXIII). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXIV). Una realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XXV).
Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de fórmula (X) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000186_0001
Fórmula (X)
en la que,
R2 se selecciona entre CH3 CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X5 es C-R5 o N
X6 es C-R6 o N
X7 es C-R7 o N
X8 es C-R8 o N en la que no más de dos de X5, X6, X7 o X8 pueden ser N;
R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo y
RA es un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
Otra realización proporciona el procedimiento para regular la transcripción génica en una célula, en el que el compuesto de fórmula (X) tiene la estructura en la que RA es un grupo fenilo sustituido.
Otra realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de fórmula (X). Otra realización proporciona el procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína, en el que el compuesto de fórmula (X) tiene la estructura en la que RA es un grupo fenilo sustituido.
Una realización proporciona un procedimiento para regular la transcripción génica en una célula que comprende exponer una proteína que contiene bromodominio a un compuesto de fórmula (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000186_0002
Fórmula (XI)
en la que,
R2 es CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X3 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; con la condición de que si X3 es N, entonces X5 es C-R5 y si X5 es N, entonces X3 es CH; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilalquilamino, alcoxi o cicloalquilalcoxi y RA es un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
Otra realización proporciona el procedimiento para regular la transcripción génica en una célula, en el que el compuesto de fórmula (XI) tiene la estructura en la que RA es un grupo fenilo sustituido.
Otra realización proporciona un procedimiento para inhibir el reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína que comprende exponer el bromodominio a un compuesto de Fórmula (XI). Otra realización proporciona el procedimiento de inhibición del reconocimiento mediado por bromodominio de una región de acetil lisina de una proteína, en la que el compuesto de Fórmula (XI) tiene la estructura en la que RA es un grupo fenilo sustituido.
Procedimientos de tratamiento
Los compuestos y las composiciones descritas en el presente documento son generalmente útiles para la inhibición de la actividad de una o más proteínas implicadas en la regulación epigenética. Por lo tanto, una realización proporciona un procedimiento para modular la regulación epigenética mediada por una o más proteínas que contienen motivos de reconocimiento de acetil-lisina, también conocidos como bromodominios (por ejemplo, proteínas BET, tales como BRD2, BRD3, BRD4, y/o BRDT, y proteínas no BET, tales como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1 y/o BRPF1), administrando un compuesto derivado heterocíclico sustituido tal como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos tal como se describen en el presente documento son capaces de inhibir la actividad de una proteína que contiene bromodominio, tal como una proteína BET (BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT), proteínas no BET (tales como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1 y/o BRPF1) o un mutante de las mismas, en una muestra biológica de manera útil para una variedad de fines que son conocidos por un experto en la materia. Los ejemplos de tales fines incluyen, aunque sin limitación, transfusión de sangre, trasplante de órganos, almacenamiento de muestras biológicas y ensayos biológicos.
En algunas realizaciones se proporciona un procedimiento para inhibir la actividad de una proteína que contiene bromodominio, tal como una proteína BET (BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT), proteínas no BET (tales como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1 y/o Br PF1) o un mutante de las mismas, en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto derivado heterocíclico sustituido como se describe en el presente documento, o una composición que comprende dicho compuesto.
En algunas realizaciones se proporciona un procedimiento para inhibir la actividad de una proteína que contiene bromodominio, tal como una proteína BET (BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT), proteínas no BET (tales como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, fA lZ, TAF1 y/o BRPF1) o un mutante de las mismas, en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto derivado heterocíclico sustituido tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la proteína que contiene bromodominio es una proteína BET. En algunas realizaciones, la proteína BET es BRD4.
En algunas realizaciones se proporciona un procedimiento para inhibir la actividad de una proteína que contiene bromodominio, tal como una proteína BET (BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT), proteínas no BET (tales como CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, Fa Lz , TAF1 y/o BRPF1) o un mutante de las mismas, en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto derivado heterocíclico sustituido tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la proteína que contiene bromodominio es una proteína BET. En algunas realizaciones, la proteína BET es BRD4.
Las enfermedades y afecciones tratables según los procedimientos de la presente invención incluyen cáncer, enfermedades neoplásicas y otros trastornos proliferativos. Por lo tanto, un aspecto es un procedimiento de tratamiento de un sujeto que tiene cáncer, una enfermedad neoplásica y otro trastorno proliferativo, comprendiendo el procedimiento la administración de un compuesto derivado heterocíclico sustituido tal como se describe en el presente documento al sujeto. En una realización, un paciente humano se trata con un compuesto derivado heterocíclico sustituido tal como se describe en el presente documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que dicho compuesto está presente en una cantidad para inhibir de manera medible la actividad de la proteína que contiene el bromodominio (tal como BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRDT) en el paciente.
La invención proporciona además un procedimiento para tratar un sujeto, tal como un ser humano, que padece cáncer, una enfermedad neoplásica y otro trastorno proliferativo. El procedimiento comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos derivados heterocíclicos sustituidos tal como se describe en el presente documento, que funcionan inhibiendo un bromodominio y, en general, modulando la expresión génica, para inducir diversos efectos celulares, en particular, la inducción o represión de la expresión génica, la detención de la proliferación celular, la inducción de la diferenciación celular y/o la inducción de la apoptosis.
La invención proporciona además un procedimiento terapéutico para modular la metilación de proteínas, la expresión génica, la proliferación celular, la diferenciación celular y/o la apoptosis in vivo en afecciones, dolencias, trastornos o enfermedades desveladas en el presente documento, en particular cáncer, enfermedad inflamatoria y/o enfermedad vírica que comprende administrar a un sujeto que necesita dicha terapia una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos derivados heterocíclicos sustituidos tal como se describe en el presente documento.
La invención proporciona además un procedimiento para regular la actividad del promotor endógeno o heterólogo poniendo en contacto una célula con un compuesto derivado heterocíclico sustituido como se describe en el presente documento.
La invención se refiere además a un procedimiento para tratar o mejorar el cáncer, la enfermedad neoplásica u otro trastorno proliferativo mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto derivado heterocíclico sustituido como se describe en el presente documento, a un mamífero, en particular, a un ser humano, que necesite dicho tratamiento. En algunos aspectos de la invención, la enfermedad a tratar por los procedimientos de la presente invención es cáncer.
En ciertas realizaciones, el cáncer es carcinoma de línea media NUT, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón o melanoma. En otra realización, el cáncer es el linfoma de Burkitt.
Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (II), (IIa) o (IIb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (III) o (IIIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (VIa), (VIb), (VIc), (VId), o (VIe), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (VII) o (VIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (VIII), o (VIIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (IX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XIV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XVI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XVII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XVIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XXI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XXII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XXIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XXIV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización proporciona un procedimiento para tratar el cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (XXV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otras realizaciones y usos serán evidentes para un experto en la materia a la luz de las presentes divulgaciones. Los siguientes ejemplos se proporcionan simplemente como ilustrativos de diversas realizaciones y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.
Ejemplos
I. Síntesis química
A menos que se indique otra cosa, los reactivos y disolventes se utilizaron según se recibieron de proveedores comerciales. Se utilizaron disolventes anhidros y objetos de cristal secados al horno para transformaciones sintéticas sensibles a la humedad y/o al oxígeno. Los rendimientos no se optimizaron. Los tiempos de reacción son aproximados y no se optimizaron. Se realizaron cromatografía en columna y cromatografía de capa fina (CCF) sobre gel de sílice a menos que se indique otra cosa. Los espectros se dan en ppm (5) y las constantes de acoplamiento (J) se indican en Hertz. Para espectros de RMN 1H, el pico de disolvente se usó como pico de referencia.
El ejemplo químico 1 es 2-metil-4-fenilisoquinolin-1-ona que se adquirió de un proveedor comercial.
Ejemplo 2: 4-(3-metoxifenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000189_0001
Una mezcla de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0,42 mmol) y ácido (3-metoxifenil)borónico (70 mg, 0,46 mmol), PPh3 (66 mg, 0,25 mmol), Na2CO3 (133 mg, 1,26 mmol) y Pd(dppf)Ch (62 mg, 0,084 mmol) en dioxano (2,5 ml) y agua (0,5 ml) se calentó durante una noche a 90 °C. El tratamiento de extracción con acetato de etilo seguido de CCF preparativa (PE:EA=1:1) dio el compuesto del título (18 mg, 0,07 mmol) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 17%. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 58,30 (d, 1H, J=7,68), 7,68 (t, 1H, J=7,56), 7,50-7,55 (m, 3H), 7,40 (t, 1H, J= 7,44), 6,97-7,00 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,54 (s, 3H). MS (m/z, intensidad relativa): 266 (M+, 1). Los ejemplos 3-14 en la tabla 3 se prepararon a partir de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y el ácido/éster borónico apropiado de una manera similar a la del ejemplo 2.
Tabla 3
Figure imgf000189_0002
(continuación)
Figure imgf000190_0001
Ejemplo 15: N-bencil-2-metoxi-5-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000191_0001
Durante aproximadamente 3 min, se burbujeó N2 a través de la mezcla de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (56 mg, 0,24 mmol), ácido [3-(bencilsulfamoil)-4-metoxifenil]borónico (83 mg, 0,26 mmol), Na2CO3 acuoso 2 M (0,375 ml) y Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0,001 mmol) en dioxano (1,5 ml) que después se sometió a calentamiento por microondas a 120 °C durante 1 h y después se filtró a través de un lecho de Na2SO4 anhidro usando acetato de etilo para transferir y aclarar. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 0-60 % en hexano durante 6 min y continuando con EA isocrática al 60 % dio el compuesto del título (60 mg, 0,14 mmol) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 58 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 83,57 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 4,11 (d, J = 6,32 Hz, 2 H), 7,16 -7,23 (m, 6 H), 7,34 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,53 - 7,59 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 7,72 - 7,77 (m, 1 H), 7,94 (t, J = 6,32 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 7,33 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ 435.
Los ejemplos 16-17 en la tabla 4 se prepararon a partir de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y el ácido/éster borónico apropiado de una manera similar a la del ejemplo 15.
Tabla 4
Figure imgf000191_0003
Ejemplo 18: N-bencil-2-metoxi-5-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)benzamida Etapa 1: N-bencil-5-bromo-2-metoxibenzamida
Figure imgf000191_0002
A una mezcla enfriada en un baño de hielo de ácido 5-bromo-2-metoxibenzoico (439 mg, 1,9 mmol) en 1:1 CH2Ch:DMF (4 ml) se le añadió bencilamina (0,228 ml, 2,1 mmol), EDCI (438 mg, 2,3 mmol), HOBt (311 mg, 2,3 mmol) y NEtiPr2 (0,496 ml, 2,85mmol). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. El tratamiento de extracción con acetato de etilo, el lavado con NaHCO3 acuoso saturado, H2O, KHSO4 acuoso saturado y salmuera, dieron el compuesto del título (550 mg) después del aislamiento, que se llevó a cabo sin purificación. CLEM (M+H)+ 320, 322.
Etapa 2: N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
Figure imgf000192_0001
Durante aproximadamente 3 min, se burbujeó N2 a través de una mezcla del compuesto del título de N-bencil-5-bromo-2-metoxibenzamida (174 mg, 0,54 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (166mg, 0,65mmol), acetato potásico (159mg, 1,62mmol) y Pd(dppf)Cl2 (20mg, 0,03mmol) en DMF anhidra (4,2 ml). Después de calentar a 90 °C durante aproximadamente 2 h en atmósfera de N2, la cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 0-40 % en hexano durante 7 min y continuando con EA isocrática al 40 % dio el compuesto del título (138 mg, 0,38 mmol) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 70 %. CLEM (M+H)+ 368.
Etapa 3: N-bencil-2-metoxi-5-(2-metil-1 -oxoisoquinolin-4-il)benzamida
Figure imgf000192_0002
Durante aproximadamente 3min, se burbujeó N2 a través de una mezcla de N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (51 mg, 0,14 mmol), 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (30mg, 0,13 mmol), K3PO4 acuoso 1 M (0,3 ml) y Pd(dppf)Cl2 (10mg, 0,013mmol) en dioxano (1,15 ml) que se sometió a calentamiento por microondas a 100°C durante 1 h. El tratamiento similar al del ejemplo 15 y purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 5-50 % en hexano durante 4 min y continuando con EA isocrática al 50 % dieron el compuesto del título (37 mg, 0,14 mmol) en forma de un sólido de color castaño con un rendimiento del 71 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 63,57 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 4,52 (d, J = 6,06 Hz, 2 H), 7,21 - 7,37 (m, 6 H), 7,47 - 7,51 (m, 2 H), 7,56 (td, J = 5,37, 2,15 Hz, 2 H), 7,68 - 7,73 (m, 1 H), 7,79 (d, J = 2,27 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,79 (t, J = 6,06 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ 399.
Los ejemplos 19-31 en la tabla 5 se prepararon a partir de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y el ácido/éster borónico apropiado de una manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3. Para los ejemplos 20-26 la temperatura de microondas se elevó a 120 °C. Se prepararon los clorhidratos de anilina tratando la anilina con HCl anhidro en metanol como etapa final.
Tabla 5
Figure imgf000193_0001
continuación
Figure imgf000194_0002
Ejemplo 32: clorhidrato de 2-metil-4-[3-(metilamino)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure imgf000194_0001
Al compuesto del título del ejemplo 31 (48 mg, 0,13 mmol) se le añadió HCl 4 M en dioxano (3 ml). Después de agitar aproximadamente 1 h, los componentes volátiles se eliminaron al vacío. Se añadió hexano y se evaporó (x 2). El sólido de color blanco resultante se secó al vacío para dar el compuesto del título (39 mg, 0,13 mmol) con rendimiento cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,85 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 7,10 (s a, 3 H), 7,44 (s a, 1 H), 7,51 -7,60 (m, 3 H), 7,68 - 7,74 (m, 1 H), 8,34 (d, J = 7,58 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ 265.
Ejemplo 33: N-metil-N-[3-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000195_0001
Al compuesto del título del ejemplo 32 (35 mg, 0,12 mmol) en CH2CI2 anhidro (0,3 ml), piridina (0,1 ml) y NEtiPr2 (0,021 ml, 0,12 mmol) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,011 ml, 0,14 mmol). Después de 0,5-1 h, se añadió hielo a la mezcla seguido de agua y acetato de etilo. El tratamiento de extracción, lavando con H2O, una solución 1:1 acuosa saturada de KHSO4:H2O y salmuera y la purificación sobre gel de sílice eluyendo con EA al 35-80 % en hexano durante 6 min y continuando con Ea isocrática al 80 % dieron el compuesto del título (22 mg, 0,06 mmol) en forma de un sólido de color crema con un rendimiento del 54 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,00 (s, 3 H), 3,30 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 7,40 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,45 - 7,61 (m, 6 H), 7,71 (td, J = 7,58, 1,26 Hz, 1 H), 8,34 (dd, J = 8,21, 1,14 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ 343.
Los ejemplos 34-40 en la tabla 6 se prepararon en una etapa mediante sulfonación de la anilina de los ejemplos 23­ 26 de la tabla 5 usando cloruro de metanosulfonilo de una manera similar a la del ejemplo 33 (1 etapa a partir del n.° de ejemplo indicado) o en dos etapas a partir de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y el ácido/éster anilín borónico apropiado de una manera similar a la del ejemplo 23 seguido de sulfonación de la anilina con cloruro de metanosulfonilo de una manera similar a la del ejemplo 33 (2 etapas).
Tabla 6
Figure imgf000195_0002
continuación
Figure imgf000196_0003
_____________________ ____________________________
Ejemplo 41: N-[4-fluoro-3-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]metanosulfonamida
Etapa 1: 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000196_0001
Una mezcla de 6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (3,8 g, 16 mmol), 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (6,69 g, 32 mmol), CsF (7,29 g, 48 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,4 g, 1 mmol) en dioxano/H2O (60 /10 ml) se agitó a 90 °C durante 12 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 2:1) para dar el compuesto del título (3,1 g, 81 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 58,40 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,59-7,56 (dt, Jt = 4 Hz, J2 = 8 Hz, 2 H), 7,07 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 8 Hz, 1 H) 3,98 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H). CLEM: 240,0 (M+H)+
Etapa 2: 4-bromo-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000196_0002
Se añadió bromo (1,8 g, 11,25 mmol) en HOAc (6 ml) al compuesto del título de 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona (3 g, 12,5 mmol) en HOAc (24 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 30 °C durante 15 min, se inactivó con H2O (100 ml) y el sólido de color amarillo resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (2,04 g, 56 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 58,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 28,8 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 15,6 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,38 (s, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H). CLEM: 318,0 (M+H)+
Etapa 3: 4-(5-amino-2-fluorofenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000197_0001
4-bromo-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona (35 mg, 0,11 mmol), 4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (29 mg, 0 ,l2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0,01 mmol) y K3PO4 acuoso 1 M (0,3 ml) en dioxano (1,2 ml) se sometió a calentamiento por microondas a 120 °C durante 1,25 h. El tratamiento fue similar al descrito en el ejemplo 18, etapa 3. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 100 % seguido de metanol al 10 % en EA, dio el compuesto del título (25 mg, 0,07 mmol) en forma de un sólido de color crema con un rendimiento del 64 %. CLEM (M+H)+ 349.
Etapa 4: N-[4-fluoro-3-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000197_0002
Se trató 4-(5-amino-2-fluorofenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona (25 mg, 0,07 mmol) en piridina (0,1 ml) y CH2Cl2 anhidro (0,3 ml) con cloruro de metanosulfonilo (0,007 ml, 0,09 mmol) de una manera similar a la del ejemplo 33. Después de un tratamiento similar, la cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 50-100 % en hexano durante 4 min y continuando con EA isocrática al 100 %, dio el compuesto del título (24 mg, 0,06 mmol) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 78 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 83,06 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 7,22 - 7,45 (m, 4 H), 7,59 (s, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,34, 1,52 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 9,82 (s, 1 H). CLEM (M+H)+ 427.
Los ejemplos 42-45 en la tabla 7 se prepararon a partir del compuesto del título del ejemplo 41, etapa 2, en una etapa usando el ácido/éster fenil borónico apropiado de una manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3, (1 etapa) o en dos etapas a partir del ácido/éster anilín borónico, seguido de sulfonación de la anilina con el cloruro de metanosulfonilo o con cloruro de etanosulfonilo de una manera similar a la del ejemplo 41, etapas 3 y 4, (2 etapas).
Tabla 7
Figure imgf000197_0003
______________________
continuación
Figure imgf000198_0003
Ejemplo 46: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Etapa 1: 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno
Figure imgf000198_0001
Una mezcla de 2-bromo-4-metanosulfonilfenol (7,2 g, 29 mmol), (clorometil)ciclopropano (4,3 g, 32 mmol) y K2CO3 (8 g, 58 mmol) en acetona (80 ml) se agitó a 80 °C durante 5 h. La mezcla se inactivó con agua (40 ml). El trabajo de extracción con acetato de etilo y la purificación por CLAR preparativa dieron el compuesto del título (2,5 g, 28,6 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 58,12 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,84 (dd, Ji = 2,3 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,99 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 1,23-1,43 (m, 1 H), 0,70 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 0,44 (d, J = 5,4 Hz, 2 H). Etapa 2: 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000198_0002
Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 41, etapa 2 (1,4 g, 4,41 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,24 g, 8,83 mmol), KoAc (1,08 g, 11,08 mmol), Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0,137 mmol) en dioxano (50 ml) se agitó a 90 °C durante 12 h en atmósfera de N2. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1) dio el compuesto del título (200 mg, 12 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 58,55 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 16,8 Hz, 2 H), 4,00 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 1,40 (s, 12 H)
Etapa 3: 4-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000199_0001
Una mezcla de 2-bromo-1-(cidopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno (20,8 mg, 0,068 mmol), 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (30 mg, 0,08 mmol), NaHCO3 (14,28 mg, 0,17 mmol) y Pd(dppf)Ch (10 mg, 0,014 mmol) en dioxano (2,0 ml) y H2O (0,5 ml) se sometió a calentamiento por microondas en atmósfera de N2 a 100 °C durante 30 min. La purificación por CLAR preparativa dio el compuesto del título (11 mg, 28 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,48 (d, J =8,4 Hz, 1 H), 7,98-8,04 (m, 1 H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,58-7,62 (m, 1 H), 7,19-7,21 (m, 1 H), 7,11-7,15 (m, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,83-3,91 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 0,94-1,04 (m, 1 H), 0,30-0,40 (m, 2 H), 0,00-0,12 (m, 2 H). CLEM: 464,1 (M+H)+ Ejemplo 47: N-[3-(6-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]metanosulfonamida Etapa 1: 6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000199_0002
Se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) (211 mg, 5,27 mmol) a 6-fluoro-1,2-dihidroisoquinolin-1-ona (716 mg, 4,39 mmol) en DMF anhidra (6 ml) enfriada en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 min a temperatura ambiente y se añadió yoduro de metilo (0,328 ml, 5,27 mmol) gota a gota. Después de 1 h, se consideró que la reacción estaba completa en un 60 % aproximadamente y se añadió más yoduro de metilo (0,2 ml, 3,2 mmol). Después de aproximadamente 1 h, se añadieron hielo y agua y acetato de etilo a la mezcla. Después del tratamiento de extracción con acetato de etilo, se obtuvo el compuesto del título (836 mg) en forma de un sólido de color crema y se usó sin purificación.
Etapa 2: 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000199_0003
Se añadió gota a gota bromo (232 mg, 1,45 mmol, 0,097 ml) en ácido acético (1,0 ml), rápidamente, a 6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (283 mg, 1,61 mmol) en ácido acético (7,0 ml) en atmósfera de N2 y se enfrió en un baño de hielo. El baño de hielo se retiró y la suspensión espesa se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Se añadieron hielo y agua y acetato de etilo. El tratamiento de extracción con acetato de etilo, lavando con NaOH 0,5 N, H2O, KHSO4 acuoso saturado y salmuera, dio el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (313 mg) que se usó sin purificación.
Etapa 3: N-[3-(6-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000200_0001
Durante aproximadamente 3 min se burbujeó N2 a través de una mezcla de 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (41 mg, 0,16 mmol), ácido (3-metanosulfonamidofenil)borónico (38 mg, 0,18 mmol), K3PO4 acuoso 1 M (0,3 ml) y Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0,016 mmol) en dioxano (1,2 ml) que se sometió después a calentamiento por microondas durante 1 h a 120 °C. El tratamiento fue similar al descrito para el ejemplo 18, etapa 3. La purificación usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 40-80 % en hexano durante 5 min y continuando con EA isocrática al 80 % dio el compuesto del título (28 mg, 0,08 mmol) en forma de un sólido de color crema con un rendimiento combinado del 38 % durante las etapas 1-3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 53,06 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 7,15 - 7,22 (m, 2 H), 7,25 -7,31 (m, 2 H), 7,41 (td, J = 8,65, 2,65 Hz, 1 H), 7,45 - 7,52 (m, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 8,40 (dd, J = 9,09, 6,06 Hz, 1 H), 9,88 (s, 1 H). CLEM (M+H)+ 347.
Los ejemplos 48-50 en la tabla 8 se prepararon a partir del compuesto del título del ejemplo 47, etapa 2, en una etapa usando el ácido/éster fenil borónico apropiado de una manera similar a la del ejemplo 47, etapa 3 (1 etapa) o en dos etapas a partir del ácido/éster borónico de anilina de una manera similar a la del ejemplo 47, etapa 3 seguido de sulfonación de la anilina con cloruro de metanosulfonilo o cloruro de etanosulfonilo de una manera similar a la del ejemplo 41, etapa 4 (2 etapas).
Tabla 8
Figure imgf000200_0002
Ejemplo 51: N-[3-(2-metil-1-oxo-2,7-naftiridin-4-il)fenil]metanosulfonamida Etapa 1: 2-metil-2,7-naftiridin-1-ona
Figure imgf000201_0001
Se añadió hidruro sódico (2,9 g, 72,5 mmol, 60 % en aceite) en porciones a 2H-2,7-naftiridin-1-ona (3,5 g, 24,0 mmol) en DMF seca (50 ml) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 30 min, se añadió MeI (17,0 g, 118,7 mmol) y la mezcla se agitó durante otros 30 min. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (250 ml) y acetato de etilo (100 ml). El tratamiento de extracción con acetato de etilo y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1 a 10:1) dieron el compuesto del título (0,5 g, 13,1 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 9,54 (1 H, s), 8,64-8,62 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 7,27-7,26 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,22-7,20 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 6,37-6,35 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 3,54 (3 H, s).
Etapa 2: 4-bromo-2-metil-2,7-naftiridin-1-ona
Figure imgf000201_0002
Se añadió bromo (1,1 g, 6,87 mmol) en ácido acético (10 ml) gota a gota a 2-metil-2,7-naftiridin-1-ona (1,1 g, 6,87 mmol) en ácido acético (60 ml) a 10-15 °C. Después de agitar a 15 °C durante 1 h, la mezcla se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (DCM: MeOH = 50:1 a 10:1) dio el compuesto del título (0,45 g, 27,4 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 59,61 (1 H, s), 8,86-8,85 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 7,62-7,60 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 7,56 (1 H, s), 3,63 (3 H, s).
Etapa 3: N-[3-(2-metil-1-oxo-2,7-naftiridin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000201_0003
Una mezcla de 4-bromo-2-metil-2,7-naftiridin-1-ona (50 mg, 0,21 mmol), ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico (68 mg, 0,31 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15,3 mg, 0,021 mmol) y K3p04 acuoso (1 M, 0,3 ml, 0,3 mmol) en dioxano (3 ml) se sometió a calentamiento por microondas a 90 °C durante 40 min. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 100:1 a 1:1), seguida de CLAR preparativa dio el compuesto del título (48,1 mg, 69,8 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 59,56 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H). CLEM: 330,0 (M+H)+
Los ejemplos 52-56 en la tabla 9 se prepararon a partir del compuesto del título del ejemplo 51, etapa 2, en una etapa usando el ácido/éster fenil borónico apropiado de una manera similar a la del ejemplo 51, etapa 3.
Tabla 9
Figure imgf000202_0002
Ejemplo 57: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxo-2,7-naftiridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
Figure imgf000202_0001
Una mezcla de 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)anilina (300 mg, 1 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (518 mg, 2 mmol), KOAc (300 mg, 3 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (73,2 mg, 0,1 mmol) en dioxano (6 ml) se sometió a calentamiento por microondas a 100 °C durante 2 h. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 5:1) dio el compuesto del título (200 mg, 56 %). CLEM: 348,0 (M+H)+
Etapa 2: 4-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-2-metil-2,7-naftiridin-1-ona
Figure imgf000203_0001
Durante 5 min, se burbujeó N2 a través de una mezcla de 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (64,8 mg, 0,187 mmol), el compuesto del título del ejemplo 51, etapa 2 (30,0 mg, 0,124 mmol), K2CO3 (51,6 mg, 0,374 mmol) y Pd(dppf)Ch (18,3 mg, 0,025 mmol) en dioxano (2,0 ml) y agua (0,2 ml) que después se sometió a calentamiento por microondas a 100 °C durante 1 h. La purificación por CCF preparativa (DCM:MeOH = 20: 1, Rf = 0,5) dio el compuesto del título (25,0 mg, 53 %) en forma de una goma de color amarillo. CLEM: 380,0 (M+H)+
Etapa 3: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxo-2,7-naftiridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000203_0002
Se añadió cloruro de etanosulfonilo (25,4 mg, 0,198 mmol) a 4-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-2-metil-2,7-naftiridin-1-ona (25,0 mg, 0,066 mmol) y TEA (20,0 mg, 0,198 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (8,5 mg, 27,4 %) en forma de una goma de color amarillo. r Mn 1H (metanol-d4, 400 MHz) 89,54 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 - 7,33 (m, 2 H), 7,09 - 6,99 (m, 2 H), 6,96 - 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,91 -6,85 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,15 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM: 472,1 (M+H)+
Ejemplo 58: N-[3-(7-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Etapa 1: 7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000203_0003
En atmósfera de N2, se añadió hidruro sódico (710 mg, 29,4 mmol) a 7-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (4 g, 24,55 mmol) en DMF seca (40 ml) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 20 min, se añadió CH3I (5,2 g, 36,7 mmol). La mezcla se agitó a 26 °C durante 2 h. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y después del tratamiento de extracción con acetato de etilo, la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1) dio el compuesto del título (2,2 g, 50 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,06 (dd, J1 = 9,6 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1 H), 7,38-7,36 (m, 1 H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,61 (s, 3 H). CLEM: 178,1 [M+H]+ Etapa 2: 4-bromo-7-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000203_0004
Se añadió bromo (3,8 g, 24 mmol) en ácido acético (6 ml) lentamente a una mezcla de 7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (4 g, 22,4 mmol) en ácido acético (8 ml) a 0 °C. Después de agitar a 26 °C durante 2 h, la mezcla se vertió en agua (100 ml) y el sólido se recogió por filtración. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 20:1) dio el compuesto del título (1,4 g, 44 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,11 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J1 = 9,6 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1 H), 7,49-7,45 (m, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 3,62 (3 H, s). CLEM: 255,9 [M+H]+
Etapa 3: N-[3-(7-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000204_0001
Se trató 4-bromo-7-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona con ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico de una manera similar a la del ejemplo 51, etapa 3. El aislamiento y la purificación, también de una manera similar, dieron el compuesto del título (18 mg, 26,5%), un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,17 (dd, Ji = 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 4,0 Hz 1 H), 7,50-7,45 (m, 1 H), 7,38-7,32 (m, 1 H), 7,31-7,27 (m, 2 H), 7,26-7,21 (m, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,72 (s a, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,09 (s, 3 H). CLEM: 347,0 (M+H)+.
Los ejemplos 59-64 en la tabla 10 se prepararon a partir del compuesto del título del ejemplo 58, etapa 2, usando el ácido/éster fenil borónico apropiado de una manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3.
Tabla 10
Figure imgf000204_0002
continuación
Figure imgf000205_0002
Ejemplo 65: 2-metil-4-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000205_0001
Durante 3 min, se burbujeó N2 a través de una mezcla de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (54 mg, 0,23 mmol), ácido (1-metilpirazol-4-il)borónico (31 mg, 0,25 mmol), Na2CO3 acuoso 2 M (0,375 ml) y Pd(dppf)Ch (8 mg, 0,01 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml), que se sometió después a calentamiento por microondas a 120 °C durante 1 h. El tratamiento de una manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3 y dos cromatografías sobre gel de sílice sucesivas, eluyendo con EA al 15-80% en hexano durante 6 min y continuando con EA isocrática al 80%, seguido de una segunda cromatografía con EA al 15-100% en hexano durante 6 min y continuando con EA isocrática al 100% dieron el compuesto del título (28 mg, 0,12 mmol) en forma de un sólido de color crema con un rendimiento del 51 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,54 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 7,50 (s, 1 H) 7,55 (ddd, J = 8,02, 5,87, 2,27 Hz, 1 H) 7,60 - 7,64 (m, 1 H) 7,70 - 7,80 (m, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 8,31 (d, J = 7,83 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ 240.
Los ejemplos 66-71 en la tabla 11 se prepararon a partir de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona de una manera similar a la del ejemplo 65 usando ácidos/ésteres borónicos disponibles en el mercado o compuestos de estaño disponibles en el mercado usando condiciones de acoplamiento de tipo Stille estándar.
Figure imgf000205_0003
continuación
Figure imgf000206_0003
Ejemplo 72: N-[3-[2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000206_0001
Una mezcla de 6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (160 mg, 0,67 mmol), ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico (166 mg, 0,32 mmol), Pd(dppf)Ch (60 mg, 0,08 mmol) y NaHCO3 acuoso saturado (0,6 ml) en dioxano (6,5 ml) se sometió a calentamiento por microondas a 110 °C durante 1,5 h. La purificación usando cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1 a 2:3) dio el compuesto del título (160 mg, 95,2 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: 251,2 (M+H)+ Etapa 2: 4-bromo-2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000206_0002
Se añadió bromo (97 mg, 0,61 mmol) en ácido acético (0,61 ml) gota a gota a 2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)isoquinolin-1-ona (160 mg, 0,64 mmol) en ácido acético (6 ml) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 17 min, se añadió agua (22 ml) y el pH se ajustó a 7-8 con NaOH 1 M. El tratamiento de extracción con acetato de etilo y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 2:1 a 3:2) dieron el compuesto del título (135 mg, 64,3 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: 329,0 (M+H)+
Etapa 3: N-[3-[2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000207_0001
Una mezcla de 4-bromo-2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)isoquinolin-1-ona (135 mg, 0,41 mmol), ácido [3-(etilsulfonilamino)fenil]borónico (141 mg, 0,62 mmol), Pd(dppf)Ch (35 mg, 0,05 mmol) y K3PO4 acuoso 1 M (1,03 ml) en dioxano (6 ml) se sometió a calentamiento por microondas a 100 °C durante 1 h. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1 a 1:2) seguida de CLAR preparativa dieron el compuesto del título (25 mg, 14,1 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,74 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,15 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 434,1 (M+H)+.
Los ejemplos 73-74 en la tabla 12 se prepararon a partir de 6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona y ácido fenilborónico en tres etapas de una manera similar a la del ejemplo 72, etapas 1-3. Para el ejemplo 74, se sustituyó el ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico por ácido [3-(etilsulfonilamino)fenil]borónico en la etapa 3.
Tabla 12
Figure imgf000207_0003
Ejemplo 75: N-[3-(2,6-dimetil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 2,6-dimetilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000207_0002
Una mezcla de 6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (200,0 mg, 0,84 mmol), ácido metilborónico (251,0 mg, 4,2 mmol), Pd(PPh3)4 (93,0 mg, 0,08 mmol), K2CO3 (232,0 mg, 1,68 mmol) y H2O (2 gotas) en dioxano (10,0 ml) se sometió a calentamiento por microondas a 120 °C durante 1 h. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 5:1) dio el compuesto del título (120,0 mg, 82,8 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. CLEM: 174,3 (M+H)+.
Etapa 2: 4-bromo-2,6-dimetilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000208_0001
Se trató 2,6-dimetilisoquinolin-1-ona (120,0 mg, 0,60 mmol) en ácido acético (4 ml) con Br2 (96 mg, 0,6 mmol) en ácido acético (0,6 ml) a 0 °C de una manera similar a la del ejemplo 72, etapa 2. El aislamiento, también de una manera similar, dio el compuesto del título (145,0 mg, 82,9 %) en forma de un sólido de color blanco. R m N 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H). CLEM: 252,1 (M+H)+
Etapa 3: N-[3-(2,6-dimetil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000208_0002
4-bromo-2,6-dimetilisoquinolin-1-ona (75,0 mg, 0,30 mmol), ácido [3-(etilsulfonilamino)fenil]borónico (82,0 mg, 0,36 mmol), Pd(dppf)Ch (22 mg, 0,03 mmol) y K3PO4 acuoso 1 M (0,75 ml) en dioxano (4 ml) se hicieron reaccionar de una manera similar a la del ejemplo 72, etapa 3. El aislamiento, también de una manera similar, dieron el compuesto del título (60,0 mg, 48,1 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 58,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,29-7,27 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,21 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 357,0 (M+H)+
Los ejemplos 76-78 en la tabla 13 se prepararon en tres etapas de una manera similar a la del ejemplo 75, etapas 1­ 3. Para los ejemplos 76 y 77, se sustituyó el ácido etilborónico por ácido metilborónico en la etapa 1. Para los ejemplos 77 y 78, se sustituyó el ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico por ácido [3-(etilsulfonilamino)fenil]borónico en la etapa 3.
Tabla 13
Figure imgf000208_0003
Ejemplo 79: 4-(5-etilsulfonil-2-metoxifenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Etapa 1: 2-bromo-4-etilsulfanil-1-fluorobenceno
Figure imgf000209_0001
A una mezcla de 3-bromo-4-fluorobencenotiol (2,07 g, 10 mmol) y K2CO3 (4,14 g, 30 mmol) en acetona (20 ml) se le añadió EtI (3,12 g, 20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se filtró y los componentes volátiles se eliminaron al vacío para dar el compuesto del título (2,34 g) en forma de un aceite de color amarillo claro que se usó sin purificación. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): d 7,54 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,26-7,25 (m, 1 H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,91 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Etapa 2: 2-bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenceno
Figure imgf000209_0002
A 2-bromo-4-etilsulfanil-1-fluorobenceno (2,2 g, 9,36 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió m-CPBA (6,47 g, 37,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió Na2S2O3 acuoso saturado (100 ml) y el tratamiento de extracción con CH2Ch dio el compuesto del título (1,5 g, 50 %) en forma de un sólido de color amarillo que se usó sin purificación. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,15 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,88-7,85 (m, 1 H), 7,32 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,14 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Etapa 3: 2-bromo-4-etilsulfonil-1-metoxibenceno
Figure imgf000209_0003
Una mezcla de 2-bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenceno (0,6 g, 2,25 mmol) y metóxido sódico (1,2 g, 22,2 mmol) en THF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua (30 ml) y el tratamiento de extracción con acetato de etilo seguido de cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 1:1) dieron el compuesto del título (0,5 g, 79,4 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,08 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,87-7,84 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,11 (c, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,30 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). Etapa 4: 4-(5-etilsulfonil-2-metoxifenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000209_0004
Durante 5 min se burbujeó N2 en una mezcla de 2-bromo-4-etilsulfonil-1-metoxibenceno (300 mg, 1,07 mmol), el compuesto del título del ejemplo 46, etapa 2 (300 mg, 0,82 mmol), K3PO4 (435,6 mg, 2,05 mmol) y Pd(dppf)Ch (120,2 mg, 0,16 mmol) en dioxano (8 ml) y agua (0,8 ml), que después se sometió a calentamiento por microondas a 110 °C durante 30 min. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:0 a 20:1) dio el compuesto del título (200 mg, 55,7 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3,18 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM: 438,1 (M+H)+
Ejemplo 80: 4-(5-etilsulfonil-2-hidroxifenM)-2-metil-6-(1 -metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000210_0001
A -78 °C, una solución 4 M de BBr3 (2,3 ml, 9,2 mmol) en CH2Cl2 se añadió al compuesto del título del ejemplo 79 (200,0 mg, 0,458 mmol) en CH2Cl2 seco (8 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. El tratamiento de extracción con CH2Cl2 y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1 a 20:1) dieron el compuesto del título (70 mg, 36,1 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 58,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,87 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,25 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM: 424,0 (M+H)+
Ejemplo 81: 4-(2-etoxi-5-etilsulfonilfenil)-2-metil-6-(1 -metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000210_0002
Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 80 (25,0 mg, 0,059 mmol), yoduro de etilo (27,7 mg, 0,177 mmol) y K2CO3 (24,5 mg, 0,177 mmol) en acetona (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después del tratamiento de extracción con CH2Cl2, la purificación por CCF preparativa (PE:EA = 2:1) dio el compuesto del título (15,8 mg, 60 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H: (CDCb, 400 MHz) 58,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,61 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,3 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,17 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 452,1 (M+H)+
Ejemplos 82-84 en la tabla 14, el compuesto del título del ejemplo 80 se O-alquiló con el haluro de alquilo apropiado de una manera similar a la del ejemplo 81. El ejemplo 85 en la tabla 14 se preparó en dos etapas mediante O-alquilación con N-(2-bromoetil)carbamato de tere-butilo de una manera similar a la del ejemplo 81, seguido de desprotección del grupo Boc de una manera similar a la del ejemplo 32.
Tabla 14
Figure imgf000210_0003
continuación
Figure imgf000211_0003
Ejemplo 86: N-[2-fluoro-4-metoxi-5-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-nitrobenceno y 1-bromo-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenceno
Figure imgf000211_0001
A 0 °C, se añadió metóxido sódico (344 mg, 6,3 mmol) en MeOH seco (7 ml) gota a gota a 1-bromo-2,4-difluoro-5-nitrobenceno (1 g, 4,2 mmol) en MeOH seco (18 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 h y después se calentó a reflujo durante 8 h. Después del tratamiento de extracción, la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:0 a 10:1) dio una mezcla de los dos compuestos del título (765 mg, 72,9 %) en una relación aproximada de 2:1 en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: 249,9 (M+H)+
Etapa 2: 5-bromo-2-fluoro-4-metoxianilina
Figure imgf000211_0002
Se añadió cinc en polvo (0,95 g, 14,5 mmol) a la mezcla de los dos compuestos del título de la etapa 1 (725 mg, 2,9 mmol) en 2:1 de MeOH:NH4Cl acuoso saturado (10 ml) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, el tratamiento de extracción con acetato de etilo y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:0 a 10:1) dio el compuesto del título (260 mg, 41 %) en forma de un sólido de color amarillo libre del regioisómero correspondiente. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 87,00 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H). CLEM: 219,9 (M+H)+
Etapa 3: N-(5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)etanosulfonamida
Figure imgf000212_0001
A 0 °C, se añadió etansulfonilcloruro (1,4 g, 10,9 mmol) gota a gota a una solución de 5-bromo-2-fluoro-4-metoxianilina (3,5 g, 24,0 mmol) en piridina (1,3 g, 16,4 mmol) y CH2Ch seco (20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 h, el tratamiento de extracción con CH2Ch y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 10:0 a 3:1) dio el compuesto del título (2,5 g, 73,5 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,77 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,10 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,40 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM: 334,0 (M+Na)+
Etapa 4: N-[2-fluoro-4-metoxi-5-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000212_0002
Una mezcla de N-(5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)etanosulfonamida (63 mg, 0,20 mmol), el compuesto del título del ejemplo 46, etapa 2 (75 mg, 0,21 mmol), Pd(dppf)Ch (19 mg, 0,03 mmol) y K3PO4 acuoso (1 M, 0,5 ml, 0,5 mmol) en dioxano (3 ml) se sometió a calentamiento por microondas a 100 °C durante 1 h. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:1 a 1:4) seguido de CLAR preparativa dio el compuesto del título (25 mg, 26,3 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,85 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,17 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 471,1 (M+H)+
Ejemplo 87: N-[3-(2-metil-1-oxo-6-piridin-2-ilisoquinolin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000212_0003
Durante 5 min se burbujeó N2 a través de una mezcla de 6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (0,5 g, 2,1 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (0,8 g, 3,1 mmol), Pd(dppf)Ch (153,6 mg, 0,21 mmol) y KOAc (0,51 g, 5,2 mmol) en dioxano (5 ml), que después se sometió a calentamiento por microondas a 110 °C durante 40 min. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 20:1 a 5:1) dio el compuesto del título (0,45 g, 75,0 %) en forma de una goma de color amarillo.
Etapa 2: 2-metil-6-piridin-2-ilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000212_0004
Una mezcla de 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (420 mg, 1,47 mmol), 2-bromopiridina (698 mg, 4,42 mmol), Pd(dppf)Ch (107 mg, 0,15 mmol) y NaHCO3 acuoso saturado (3,5 ml) en DMSO (25 ml) se sometió a microondas a 150 °C durante 45 min. Después del tratamiento de extracción con acetato de etilo, la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1 a 3:2) dio el compuesto del título (160 mg, 46,0 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,76 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1 H), 7,85-7,82 (m, 2 H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,6 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,64 (s, 3 H). CLEM: 237,2 (M+H)+
Etapa 3: 4-bromo-2-metil-6-piridin-2-ilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000213_0001
A 0 °C, se añadió bromo (78 mg, 0,49 mmol) en ácido acético (0,3 ml) gota a gota a 2-metil-6-piridin-2-ilisoquinolin-1-ona (115 mg, 0,49 mmol) en ácido acético (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. El tratamiento de extracción con CH2Ch y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 5:1~1:1) dio el compuesto del título (73,0 mg, 47,7 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,79 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,85 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,36-7,34 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H). CLEM: 314,9 (M+H)+
Etapa 4: N-[3-(2-metil-1-oxo-6-piridin-2-ilisoquinolin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000213_0002
Durante 5 min, se burbujeó N2 a través de una mezcla de 4-bromo-2-metil-6-piridin-2-ilisoquinolin-1-ona (48,1 mg, 0,153 mmol), ácido [3-(etilsulfonilamino)fenil]borónico (35,0 mg, 0,153 mmol), Pd(dppf)Ch (22,3 mg, 0,03 mmol) y K3PO4 acuoso 1 M (0,38 ml, 0,38 mmol, 1 M) en dioxano (5 ml), que después se sometió a calentamiento por microondas a 80 °C durante 20 min. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 3:1 a 1:2), seguida por CLAR preparativa, dio el compuesto del título (2,5 mg, 3,9 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (metanol-d4, 400 MHz) 88,69 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,15-8,22 (m, 1 H), 8,10 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 2 H), 7,65-7,62 (m, 1 H), 7,50-7,45 (m, 3 H), 7,38-7,30 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,16 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 420,1 (M+H)+
Ejemplo 88: 4-[4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Etapa 1: 4-[4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000213_0003
A 0-10 °C, se añadió Br2 (24 g, 150 mmol) en ácido acético (100 ml) gota a gota a una solución de 2-fluoro-4-hidroxibenzoato de metilo (25,5 g, 150 mmol) en ácido acético (600 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El tratamiento de extracción con acetato de etilo y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (DCM al 100 %) dio el compuesto del título (32,0 g, 86,5 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (metanol-d4, 400 MHz) 88,03 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H). CLEM: 249,1 (M+H)+ Etapa 2: 5-bromo-2-fluoro-4-metoxibenzoato de 5-metilo
Se añadió yoduro de metilo (10,6 g, 74,9 mmol) gota a gota a 4-[4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona (6,0 g, 24,1 mmol) y K2CO3 (9,98 g, 72,3 mmol) en MeCN (120 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante una noche. El tratamiento de extracción con acetato de etilo y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 60:1 a 40:1) dieron el compuesto del título (5,1 g, 80,4 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó más adelante sin purificación. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H). CLEM: 263,0 (M+H)+
Etapa 3: (5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)metanol
Figure imgf000214_0001
Se añadió DIBAL-H (45,6 ml, 1 M en tolueno) gota a gota a una solución de 5-bromo-2-fluoro-4-metoxibenzoato de 5-metilo (5,0 g, 19,0 mmol) en CH2Ch anhidro (300 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 3 h y después se inactivó con MeOH y agua. La mezcla se filtró y la torta de filtro se aclaró con CH2Ch. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (4,18 g, 94,4 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó más adelante sin purificación. Rm N 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 87,59 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 5,25 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,45 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H).
Etapa 4: 1-bromo-5-(bromometil)-4-fluoro-2-metoxibenceno
Figure imgf000214_0002
Se añadió PBr3 (4,7 g, 17,4 mmol) gota a gota a una solución de (5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)metanol (4,1 g, 17,4 mmol) en CH2Cl2 anhidro (40 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se vertió en agua enfriada con hielo. El pH se ajustó a 8 con NaHCO3 acuoso saturado. El tratamiento de extracción con CH2Ch dio el compuesto del título (4,9 g, 94,8 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó más adelante sin purificación. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 87,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H).
Etapa 5: 1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfanilmetil)benceno
Figure imgf000214_0003
Se añadió tiometóxido (1,19 g, 17,0 mmol) a una solución de 1-bromo-5-(bromometil)-4-fluoro-2-metoxibenceno (4,9 g, 16,4 mmol) en DMF anhidra (25 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se vertió en agua (40 ml). El tratamiento de extracción con acetato de etilo dio el compuesto del título (4,3 g, 99,0 %) en forma de un aceite incoloro que se usó más adelante sin purificación. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,63 (s, 2 H), 2,04 (s, 3 H).
Etapa 6: 1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)benceno
Figure imgf000214_0004
Se añadió oxona (20,9 g, 34,1 mmol) en H2O (100 ml) gota a gota a una solución de 1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfanilmetil)benceno (4,3 g, 16,2 mmol) en MeOH (100 ml) a 0 °C. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se vertió en agua. El tratamiento de extracción con acetato de etilo, lavando con Na2SO3 acuoso saturado (40 ml) y salmuera, dio un sólido que se trituró con 1:10 de EA:MTBE para dar el compuesto del título (4,40 g, 93,0 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,66 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H). CLEM: 318,9 (M+Na)+
Etapa 7: 4-[4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000215_0001
1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)benceno (34,0 mg, 0,114 mmol), el compuesto del título del ejemplo 46, etapa 2 (50,0 mg, 0,137 mmol), Pd(dppf)Ch (20,0 mg, 0,027 mmol) y K3PO4 acuoso 1 M (0,47 ml, 0,47 mmol) en dioxano (3,0 ml) se sometió a calentamiento por microondas a 100 °C durante 40 min. La CLAR dio el compuesto del título (10,0 mg, 18 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 88,47 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,85 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 2,93 (s, 3 H). CLEM: 456,1 (M+H)+.
Ejemplo 89: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000215_0002
Una suspensión de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (100 mg, 0,42 mmol), bis(pinacolato)diboro (214 mg, 0,84 mmol), Pd(dppf)Ch (31 mg, 0,04 mmol) y acetato potásico (104 mg, 1,05 mmol) en dioxano (2 ml) en atmósfera de nitrógeno se calentó a 90 °C durante 135 minutos. Esta se enfrió después a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (8 ml). La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (8 ml) y salmuera (8 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase normal (EtOAc al 10-90 %/hexanos) para dar el compuesto del título (44 mg, 37 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,43 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,40 (dd, J = 8,2 Hz, 0,9 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,65 (ddd, J = 8,2, 8,2, 1,1 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,63 (s, 3H), 1,38 (s, 12H). CLEM (M+H)+ 286.
Etapa 2: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000215_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3, sustituyendo 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenceno por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 80,09 (m, 2 H), 0,29 (m, 1H), 0,35 (m, 1H), 0,94 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,8; 2,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H). CLEM (M+H)+ 384.
Como alternativa, se puede preparar 4-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona como se describe a continuación.
Etapa 1: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000216_0001
Una mezcla de 4-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (8,0 g, 33,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (17,1 g, 67,2 mmol), KOAc (6,6 g, 67,2 mmol), Pd2(dba)3 (3,1 g, 3,36 mmol) y X-Phos (1,6 g, 3,36 mmol) en dioxano anhidro (200 ml) se agitó a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 15:1) para dar el compuesto del título (6,0 g, 62 %) en forma de un sólido.
Etapa 2: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
El compuesto del título de la etapa 1 (5,0 g, 17,5 mmol), 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenceno (6,4 g, 21 mmol), K3PO4 (9,3 g, 43,9 mmol) y Pd(dppf)Ch (1,4 g, 1,75 mmol) en una mezcla de dioxano/agua (100 ml/10 ml) se agitaron a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA:DCM = 1:4). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se volvió a cristalizar en DCM/MTBE (1:1,50 ml) para dar el compuesto del título (4,0 g, 60 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 88,51 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,53 (m, 2 H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,09 (s, 3 H), 1,02-0,98 (m, 1 H), 0,44-0,38 (m, 2 H), 0,11-0,09 (m, 2 H). CLEM: 384,1 (M+H)+
Ejemplo 90: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000216_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 89, etapa 1, sustituyendo 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenceno por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 80,46 (m, 2 H), 0,60 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,35 (s, 12H), 3,02 (s, 3H), 3,97 (d, J = 6,0, 2H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,7; 2,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H). CLEM (M+H)+ 353.
Etapa 2: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000217_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3, sustituyendo el compuesto del título del ejemplo 47, etapa 2 por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfeml]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 80,12 (m, 2 H), 0,32 (m, 1H), 0,39 (m, 1H), 0,99 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 10,5; 2,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,74; 2,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,9; 6,1 Hz, 1H). CLEM (M+H)+ 402.
Ejemplo 91: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000217_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3, sustituyendo el compuesto del título del ejemplo 58, etapa 2 por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 80,10 (m, 2 H), 0,30 (m, 1H), 0,39 (m, 1H), 0,94 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 9; 5,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H). CLEM (M+H)+ 402.
Ejemplo 92: 4-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000217_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3, sustituyendo 1-(2-bromo-4-metilsulfonilfenoxi)-2,4-difluorobenceno por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 83,27 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,54 (t, J = 7,5, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,1, 1H). CLEM (M+H)+ 442.
Ejemplo 93: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000218_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 18, etapa 3, sustituyendo N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida por 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona y 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por N-bencil-2-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 81,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,13 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H), 6,95 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,65 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H). CLEM (M+H)+ 471.
Ejemplo 94: N-[3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000218_0002
Una mezcla de 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (100 mg, 0,532 mmol), ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico (171,1 mg, 0,798 mmol), KOAc (130,0 mg, 1,326 mmol) y Pd(dppf)Ch (38,9 mg, 0,05 mmol) en dioxano/H2O (2 ml/0,5 ml) se agitó a 90 °C durante 20 min. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 1:1) para dar el compuesto del título (30,0 mg, 20 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,65-7,60 (dd, J1 = 7,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,86 (s a, 1 H), 6,67 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 279.
Ejemplo 95: N-[3-(1,4-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Etapa 1: 5-bromo-1,4-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000218_0003
A una solución de 5-bromo-4-metilpiridin-2-ol (1,12 g, 6,0 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le añadió NaH (288,0 mg, 12.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Después, se añadió yoduro de metilo (1,7 g, 12.0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió NH4Cl saturado (100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (1,0 g, 83,3 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,44 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 202.
Etapa 2: N-[3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000219_0001
Se trató 5-bromo-1,4-dimetilpiridin-2-ona con ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico de una manera similar a la del ejemplo 94 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 8 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 293.
Ejemplo 96: N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida Etapa 1: 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000219_0002
El compuesto del título de la etapa 1 se preparó de una manera similar a la del ejemplo 95, etapa 1, usando 5-bromo-3-metilpiridin-2-ol en lugar de 5-bromo-4-metilpiridin-2-ol para dar 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-ona. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 202. Etapa 2: N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000219_0003
Se trató 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-ona con ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico de una manera similar a la del ejemplo 94 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 9,74 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 293.
Ejemplo 97: N-[3-(1,4,5-trimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida Etapa 1: 5-bromo-3,4-dimetil-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000219_0004
A una mezcla de 5-bromo-3,4-dimetilpiridin-2-amina (0,6 g, 3,0 mmol), H2SO4 (98 %, 1,62 ml) y H2O (18 ml) se le añadió una solución de NaNO2 (243,6 mg, 4,2 mmol) en H2O (1,6 ml) gota a gota a 0 °C. Después, esta se agitó a 31 °C durante 30 minutos y se filtró. El sólido resultante se lava con agua para proporcionar el compuesto del título (375,0 mg, 62 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,48 (s, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 202.
Etapa 2: 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000220_0001
A una solución de 5-bromo-3,4-dimetil-1H-piridin-2-ona (402,0 mg, 2,0 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le añadió NaH (96,0 mg, 2,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (568,0 mg, 4,0 mmol) y la reacción se agitó a 32 °C durante 3 h. Después, se añadió NH4Cl acuoso saturado (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (350,0 mg, 80 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,38 (s, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 216.
Etapa 3: N-[3-(1,4,5-trimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000220_0002
Se trató 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2-ona con ácido [3-(metanosulfonamido)fenil]borónico, de una manera similar a la del ejemplo 94, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,42 (s, 1 H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 307.
Ejemplo 98: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona
Etapa 1: 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona
Figure imgf000220_0003
Una solución de 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (200,0 mg, 1,06 mmol), bis(pinacolato)diboro (410,0 mg, 1,61 mmol), acetato potásico (270 mg, 2,67 mmol), Pd (dppf)Ch (80 mg, 0,11 mmol) en dioxano (5 ml) se calentó a 100 °C durante 2 h con calentamiento por microondas. La mezcla se filtró, se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en bruto (59,0 mg, 23,6 %). CLEM (M+H)+ 236.
Etapa 2: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000220_0004
Se trató 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona con 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenceno de una manera similar a la del ejemplo 94 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 87,86 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,68-765 (m, 2 H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H), 1,28-1,25 (m, 1 H), 0,69-0,65 (m, 2 H), 0,34-0,38 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ 334.
Ejemplo 99: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000221_0001
Una mezcla del compuesto del título de la etapa 1 en el ejemplo 57 (100 mg, 0,289 mmol), 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (45,27 mg, 0,240 mmol), K3PO4 (127,6 mg, 0,60 mmol) y Pd(dppf)Ch (20 mg, 0,027 mmol) en dioxano/H2O (4/0,5 ml) se agitó a 100 °C durante 40 min con calentamiento por microondas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA =1:2) para dar el compuesto del título (60 mg, 76 %). CLEM (M+H)+ 328.
Etapa 2: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000221_0002
A una solución de 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-metilpiridin-2-ona (30 mg, 0,09 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió TEA (27,3 mg, 0,27 mmol) y EtSO2Cl (35,39 mg, 0,27 mmol). La mezcla se agitó a 30 °C durante 12 h. Se añadió agua (4 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (4 ml x 3). La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (10 mg, 26 %) en forma de una goma de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,68-7,66 (m, 2 H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,13-7,10 (m, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,00-6,92 (m, 2 H), 6,84-6,86 (m, 1 H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,14 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ 421.
Ejemplo 100: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000221_0003
La preparación se realizó de una manera similar a la del ejemplo 99, sustituyendo cloruro de metanosulfonilo por cloruro de etanosulfonilo en la etapa 2 para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo claro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,64-7,62 (m, 2 H), 7,29 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,13-7,12 (m, 1 H), 6,69-6,95 (m, 2 H), 6,79 (m, 1 H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 407.
Ejemplo 101: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,4-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000222_0001
La preparación se realizó de una manera similar a la del ejemplo 100, sustituyendo 5-bromo-1,4-dimetilpiridin-2-ona por 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona en la etapa 1 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,21-7,16 (m, 4 H), 6,95-6,93 (m, 2 H), 6,86-6,80 (m, 1 H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H). CLEM (M+H)+421.
Ejemplo 102: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000222_0002
La preparación se realizó de una manera similar a la del ejemplo 100, sustituyendo 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-ona por 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,53 (s, 2 H), 7,40 (s., 1 H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 6,99-6,90 (m, 2 H), 6,87-6,80 (m, 1 H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 421.
Ejemplo 103: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,4,5-trimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000222_0003
La preparación se realizó de una manera similar a la del ejemplo 100, sustituyendo 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2-ona por 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona para dar el compuesto del título. RMN 1H (metanol-d4, 400 MHz) 8 7,65 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,05-7,01 (m, 2 H), 6,94-6,91 (m, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H). CLEM (M+18+H)+ 453.
Ejemplo 104: 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)pirazin-2-ona
Etapa 1: 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona
Figure imgf000222_0004
Una solución de 3,5-dibromo-1-metilpirazin-2-ona (500,0 mg, 2,46 mmol), NH3H2O (5,0 ml) en dioxano (30,0 ml) se calentó a 105 °C durante 20 h. La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se filtró para dar el compuesto del título (300,0 mg, 79,0 %) que se usó más adelante sin purificación. CLEM (M+H)+ 204.
Etapa 2: 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)pirazin-2-ona
Figure imgf000223_0001
Una solución de 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona (81,0 mg, 0,4 mmol), ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico (120,0 mg, 0,6 mmol), Cs2CO3 (391,0 mg, 1,2 mmol), Pd(PPh3)4 (20,0 mg, 0,017 mmol) en dioxano (20,0 ml) y agua (2,0 ml) se agitó a 95 °C durante 12 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 3:2) para dar el compuesto del título (20,0 mg, 18 %). RMN 1H (DMSO-d6400 MHz): 8 8,35 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,93 (s a, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 280.
Ejemplo 105: 3-amino-5-(3-etilsulfonilfenil)-1-metilpirazin-2-ona
Figure imgf000223_0002
La preparación se realizó de una manera similar a la del ejemplo 104, etapa 2, sustituyendo ácido (3-etilsulfonilfenil)borónico por ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico para dar el compuesto del título. r Mn 1H (DMSO-d6 400 MHz): 88,30 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,90 (s a, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 3,29 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ 294.
Ejemplo 106: N-[5-(6-amino-4-metil-5-oxopirazin-2-il)-2-metoxifenil]metanosulfonamida
Figure imgf000223_0003
La preparación se realizó de una manera similar a la del ejemplo 104, etapa 2, sustituyendo ácido [3-(metanosulfonamido)-4-metoxifenil]borónico por ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6400 MHz): 88,91 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,88-6,64 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 325.
Ejemplo 107: 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)piridin-2-ona
Figure imgf000224_0001
La preparación se realizó de una manera similar a la del ejemplo 104, etapa 2, sustituyendo 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2-ona por 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona para dar el compuesto del título. RMN 1H (metanol-d4, 400 MHz) 88,06 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,89-7,85 (m, 2 H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,17 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 279.
Ejemplo 108: 3-amino-5-(3-etilsulfonilfenil)-1 -metilpiridin-2-ona
Figure imgf000224_0002
La preparación se realizó de una manera similar a la del ejemplo 105, sustituyendo 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2-ona por 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona para dar el compuesto del título. RMN 1H (metanol-d4, 400 MHz) 88,01 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,88-7,83 (m, 2 H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,26 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ 293.
Ejemplo 109: N-[5-(5-amino-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-2-metoxifenil]metanosulfonamida
Figure imgf000224_0003
La preparación se realizó de una manera similar a la del ejemplo 106, sustituyendo 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2-ona por 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona para dar el compuesto del título. RMN 1H (metanol-d4, 400 MHz) 87,53 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 324.
Ejemplo 110: N-[2-metoxi-5-[1-metil-5-(metilamino)-6-oxopiridin-3-il]fenil]metanosulfonamida
Etapa 1: N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000224_0004
A una solución de 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (404,0 mg, 2,0 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió (Boc)2O (654,0 mg, 3,0 mmol), Et3N (606,0 mg, 6,0 mmol) gota a gota y DMAP (123,0 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 30 °C, se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (50 ml), se extrajo con EA (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 2:1) dio el compuesto del título impuro (400,0 mg) en forma de un sólido de color verde, que se usó en la etapa siguiente. CLEM (M-55)+ 247.
Etapa 2: N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)-N-metilcarbamato de ferc-butilo
Figure imgf000225_0001
A una solución de N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)carbamato de ferc-butilo (150,0 mg, impuro) en DMF (10 ml) se le añadió NaH (60,0 mg, 1,5 mol, 60 % en aceite) en porciones a 0 °C. Se agitó durante 30 min. Después se añadió CH3I (231,0 mg, 1,5 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 30 °C. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso saturado (15 ml), se extrajo con EA (20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (120,0 mg, en bruto) en forma de un sólido de color verde, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3: 5-bromo-1-metil-3-(metilamino)piridin-2-ona
Figure imgf000225_0002
A una solución de N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)-N-metilcarbamato de ferc-butilo (94,8 mg, en bruto) en DCM (10 ml) se le añadió HCl/dioxano (1 ml, 4 M) gota a gota con agitación a 30 °C. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 30 min. La mezcla se filtró y la torta de filtro se recogió. El filtrado se ajustó a pH = 9 con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido de color verde que se combinó con la torta de filtro para dar el compuesto del título (43,2 mg). RMN 1H (CDCh 400 MHz): 8 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,18 (d, J =2,4 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 217. Etapa 4: N-[2-metoxi-5-[1-metil-5-(metilamino)-6-oxopiridin-3-il]fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000225_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 106, sustituyendo el compuesto del título de la etapa 3 por 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona. RMN 1H (metanol-d4, 400 MHz): 87,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J1 = 8,8, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,13-7,08 (m, 2 H), 6,52 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 2,88 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 338.
Ejemplo 111: N-[5-[5-(etilamino)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-2-metoxifenil]metanosulfonamida
Etapa 1: N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)-N-etilcarbamato de ferc-butilo
Figure imgf000226_0001
A una solución del compuesto del título del ejemplo 110, etapa 1 (150,0 mg, en bruto) en DMF (10 ml) se le añadió NaH (60,0 mg, 1,5 mmol, 60 % en aceite) en porciones a 0 °C y se agitó durante 30 min. Después se añadió yodoetano (234,0 mg, 1,5 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 30 °C. Después se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (15 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (120,0 mg, en bruto) en forma de un sólido de color verde claro que se usó más adelante sin purificación.
Etapa 2: 5-bromo-3-(etilamino)-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000226_0002
A una solución de N-(5-bromo-1-metil-2-oxopiridin-3-il)-N-etilcarbamato de ferc-butilo (99,0 mg, en bruto) en DCM (10 ml) se le añadió HCl/dioxano (1 ml, 4 M) gota a gota con agitación a 30 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 30 °C. Después, la mezcla se filtró y la torta de filtro se recogió. El filtrado se ajustó a pH = 9 con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo con EA (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido de color verde que se combina con la torta de filtro para dar el compuesto del título (46,0 mg) que se usó más adelante sin purificación. RMN 1H (CDCM 00 MHz): 86,72 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,20 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 3,09 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ 231.
Etapa 3: N-[5-[5-(etilamino)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-2-metoxifenil]metanosulfonamida
Figure imgf000226_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 106, sustituyendo el compuesto del título de la etapa 2 por 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona. RMN 1H (CDCla 400 MHz): 87,63 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,16 (dd, J1 = 8,4 Hz, J1 = 2,4 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,82-6,80 (m, 1 H), 6,39 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,19 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ 352.
Ejemplo 112: N-[5-[5-(ciclopropilmetilamino)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-2-metoxifenil]metanosulfonamida
Figure imgf000227_0001
A una solución del compuesto del ejemplo 109 (64,6 mg, 0,2 mmol) en MeOH (3 ml) y AcOH (0,3 ml) se le añadió ciclopropanocarbaldehído (14,0 mg, 0,2 mmol) gota a gota con agitación a 30 °C. Se añadió NaBH3CN (24,5 mg, 0,4 mol) en porciones a 30 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 30 °C. Esta se inactivó después con NH4Cl acuoso saturado (5 ml), se extrajo con EtOAc (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (10,0 mg, 13,2 %) en forma de un sólido de color verde claro. RMN 1H (metanol-d4 400 MHz): 87,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 7,16-7,07 (m, 2 H), 6,61 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,05 (s, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 1,21-1,14 (m, 1 H), 0,64-0,56 (m, 2 H), 0,35-0,28 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ 378.
Ejemplo 113: N-[5-[5-(dimetilamino)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-2-metoxifenil]metanosulfonamida
Figure imgf000227_0002
A una solución del compuesto del ejemplo 109 (64,6 mg, 0,2 mmol) en MeOH (3 ml) y AcOH (0,3 ml) se le añadió HCHO (30,0 mg, 1,0 mmol) gota a gota con agitación a 30 °C. Se añadió NaBH3CN (61 mg, 1,0 mol) en porciones a 30 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 30 °C. Esta se inactivó después con NH4Cl acuoso saturado (5 ml), se extrajo con EtOAc (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 2:3) para dar el compuesto del título (30 mg, 43 %) en forma de un sólido de color verde claro. RMN 1H (metanol-d4400 MHz): 87,54 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J1 = 2,4, J2 = 8,4 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 2,86 (s, 6 H). CLEM (M+H)+ 352.
Ejemplo 114: N-[5-[5-(dietilamino)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-2-metoxifenil]metanosulfonamida
Figure imgf000227_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 113, sustituyendo acetaldehído por formaldehído. RMN 1H (metanol-d4 400 MHz): 87,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2=2,4 Hz, 1 H), 7,17-7,11 (m, 1 H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,34 (m, 4H), 2,97 (s, 3 H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 6 H). CLEM (M+H)+ 380.
Ejemplo 115: N-[3-(5-amino-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 3-amino-5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000228_0001
El compuesto del título de la etapa 1 se preparó de una manera similar a la del ejemplo 107, sustituyendo el compuesto del título del ejemplo 57, etapa 1 por ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico. CLEM (M+H)+ 344.
Etapa 2: N-[3-(5-amino-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000228_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 99, etapa 2. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9,78 (s, 1 H), 7,45-7,39 (m, 1 H), 7,23-7,22 (m, 2 H), 7,14 (dd, J1 = 7,2 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1 H), 7,10-7,02 (m, 2 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,49 (s, 3 H), 3,09 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ 436.
Ejemplo 116: 3-amino-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000228_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 107, sustituyendo el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1 por ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico. RMN 1H (CDCh, 400 m Hz ) 87,84-7,81 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 1,31-1,27 (m, 1 H), 0,68 (c, J = 5,6 Hz, 2 H), 0,37 (c, J =5,2 Hz, 2 H). CLEM (M+H)+ 349.
Ejemplo 117: 4-etoxi-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000229_0001
Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 98, etapa 1 (40 mg, 0,17 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 8 %) y 3-bromo-4-etoxibencen-1-sulfonamida (48 mg, 0,17 mmol) se suspendió en 1,4-dioxano (880 jl) y solución saturada de bicarbonato (ac.) (220 jl). La mezcla se calentó a 95 °C usando irradiación por microondas (normal) durante 60 min. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un lecho corto de celite, el lecho se lavó con más 1,4-dioxano (1 ml) y el filtrado combinado se purificó por CLAR prep. Las fracciones se combinaron y se liofilizaron para dar el compuesto del título (14 mg, 27 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 81,33 (t, J = 6,9, 3 H), 3,49 (s, 3H), 4,15 (c, J = 6,9, 2H), 6,45 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,20-7,23 (m, 3H), 7,64 (dd, J = 2,6, 9,4 Hz, 1 H), 7,72-7,74 (m, 2 H), 7,89 (d, J = 2,6 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ = 309.
Ejemplo 118: 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)bencenosulfonamida
Etapa 1: 3-bromo-4-fluorobencenosulfonamida
Figure imgf000229_0002
Una solución de cloruro de 3-bromo-4-fluorobencenosulfonilo (1 g, 3,3 mmol, 90 % puro) en agitación a 0 °C en THF (15 ml) y DCM (5 ml) se trató con hidróxido de amonio acuoso (28 %) mediante la adición gota a gota durante 15 min. Después de agitar a 0 °C durante 210 min, la mezcla se acidificó (pH = 1) mediante la adición de HCl 1 N (ac.). Después de que la mezcla se concentrara al vacío a casi sequedad, esta se trató con agua (50 ml), se sometió a ultrasonidos durante 3 min y se filtró. Después de que la torta de filtro se lavara secuencialmente con agua (50 ml) y hexanos (100 ml), esta se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (503 mg, 60 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó más adelante sin purificación. CLEm (M-H)‘ = 253.
Etapa 2: 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)bencenosulfonamida
Figure imgf000229_0003
Una solución de 3-bromo-4-fluorobencenosulfonamida (400 mg, 1,6 mmol) y 2,4-difluorofenol (228 mg, 1,76 mmol) en DMSO (16 ml) se trató con carbonato de cesio (1 g, 3,2 mmol). La mezcla resultante se calentó a 120 °C durante 20 min mediante irradiación por microondas (normal). La mezcla se trató con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido de color castaño. El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (12 g ISCO, EtOAc al 30 % en hexanos 30 ml/min) para dar el compuesto del título (340 mg, 58 %) en forma de un sólido de color castaño CLEM (M-H)‘ = 362.
Etapa 3: 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000229_0004
3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)bencenosulfonamida (1 eq., 62 mg), el compuesto del título del ejemplo 98, etapa 1 (40 mg, 0,17 mmol), Pd(dppf)Ch (10 mg, 8 %) en 1,4-dioxano (880 j l) y solución saturada de bicarbonato (ac.) (220 j l) se hicieron reaccionar a 105 °C durante 30 min, de una manera similar a la del ejemplo 117. El tratamiento y la CLAR preparativa, también de una manera similar, dieron el compuesto del título (12 mg, 18 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO, 400 MHz): 83,51 (s, 3 H), 6,49 (d, J = 9,4, 1H), 4,15 (c, J = 6,9, 2H), 6,45 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,20-7,23 (m, 3H), 7,64 (dd, J = 2,6, 9,4 Hz, 1 H), 7,72-7,74 (m, 2 H), 7,89 (d, J = 2,6 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ = 393.
Ejemplo 119: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Etapa 1: 5-bromo-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000230_0001
Una mezcla de 5-bromo-3-fluoropiridin-2-ol (1 g, 5,2 mmol), yodometano (356 mg, 5,7 mmol) y K2CO3 (1,4 g, 10,4 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a ta durante 12 h. La mezcla se trató con agua (70 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (1 g, 93 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó más adelante sin purificación. CLEM (M+H)+ = 207.
Etapa 2: 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona
Figure imgf000230_0002
Una mezcla de 5-bromo-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona (1 g, 4,9 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,5 g, 9,8 mmol), KOAc (1,2 g, 12,3 mmol) y Pd(dppf)Ch (286 mg, 8 %) se suspendió en 1,4-dioxano (15 ml). Después de purgar el recipiente de reacción con nitrógeno durante 5 min, el recipiente tapado se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se trató con agua (70 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo oscuro. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (12 g ISCO, gradiente EtOAc al 05-75 % en hexanos) para dar el compuesto del título (682 mg, 55 %) en forma de un sólido de color pardo rojizo.
Etapa 3: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000230_0003
3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (40 mg, 0,16 mmol), 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno (49 mg, 0,16 mmol) y Pd(dppf)Ch (12 mg, 10 %) en 1,4-dioxano (880 j l) y solución saturada de bicarbonato (ac.) (220 j l) se hicieron reaccionar, se trataron y se purificaron de una manera similar a la del ejemplo 117. Se obtuvo el compuesto del título (22 mg, 46 %) en forma de un sólido de color castaño.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 80,31 -0,42 (m, 2 H) 0,53 -0,63 (m, 2 H) 1,17 -1,34 (m, 1 H) 3,20 (s, 3 H) 3,58 (s, 3 H) 3,95 - 4,06 (m, 2 H) 7,24 - 7,33 (m, 1 H) 7,72 - 7,79 (m, 1 H) 7,80 - 7,87 (m, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 7,88 - 7,93 (m, 1 H) CLEM (M+H)+ = 351.
Ejemplo 120: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000231_0001
El compuesto del título del ejemplo 119, etapa 2 (40 mg, 0,16 mmol), 1-(2-bromo-4-metilsulfonilfenoxi)-2,4-difluorobenceno (58 mg, 0,16 mmol) y Pd(dppf)Ch (12 mg, 10%) en 1,4-dioxano (880 j l) y solución saturada de bicarbonato (ac.) (220 j l ) se hicieron reaccionar, se trataron y se purificaron de una manera similar a la del ejemplo 117. Se obtuvo el compuesto del título (26 mg, 46 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6) 83,25 (s, 3 H) 3,60 (s, 3 H) 6,91 - 6,99 (m, 1 H) 7,16 - 7,30 (m, 1 H) 7,49 - 7,62 (m, 2 H) 7,76 - 7,86 (m, 2 H) 8,00 (m, 2 H) CLEM (M+H)+ = 410.
Ejemplo 121: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-fluoro-1 -metilpiridin-2-ona
Figure imgf000231_0002
El compuesto del título del ejemplo 119, etapa 2 (40 mg, 0,16 mmol), 1-(2-bromo-4-etilsulfonilfenoxi)-2,4-difluorobenceno (60 mg, 0,16 mmol) y Pd(dppf)Ch (12 mg, 10%) en 1,4-dioxano (880 j l) y solución saturada de bicarbonato (ac.) (220 j l ) se hicieron reaccionar, se trataron y se purificaron de una manera similar a la del ejemplo 117. Se obtuvo el compuesto del título (18 mg, 27 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6) 81,13 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 3,34 (c, J = 7,33 Hz, 2 H) 3,59 (s, 3 H) 6,92 -6,98 (m, 1 H) 7,19 -7,27 (m, 1 H) 7,50 - 7,61 (m, 2 H) 7,76 - 7,84 (m, 2 H) 7,92 - 7,96 (m, 1 H) 7,97 - 8,01 (m, 1 H) CLEM (M+H)+ = 424.
Ejemplo 122: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-fluoro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000231_0003
Se añadió cloruro de etilsulfonilo (177 mg, 1,4 mmol) gota a gota a una solución en agitación de 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)anilina (328 mg, 1,1 mmol) y piridina (178 jl, 2,2 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla se dejara calentar a ta y en agitación durante una noche, esta se trató con HCl 1 N (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 X 10 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (430 mg, 99 %) en forma de un sólido de color castaño que se usó más adelante sin purificación. CLEM (M-H)' = 391.
Etapa 2: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-fluoro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000232_0001
N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida (77 mg, 0,2 mmol), el compuesto del título del ejemplo 119, etapa 2 (50 mg, 0,2 mmol) y Pd(dppf)Ch (14 mg, 10 %) en 1,4-dioxano (1 ml) y solución saturada de bicarbonato (ac.) (333 |jl) se hicieron reaccionar, se trataron y se purificaron de una manera similar a la del ejemplo 117. Se obtuvo el compuesto del título (31 mg, 27 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 81,22 (t, J = 7,3, 3 H) 3,11 (c, J = 7,3 Hz, 2 H) 3,55 (s, 3 H) 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,02 - 7,12 (m, 1 H) 7,13 - 7,23 (m, 2 H) 7,26 (d, J = 2,8 Hz, 1 H) 7,35 - 7,52 (m, 1 H) 7,60 (m, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 9,48 - 9,96 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 439. Ejemplo 123: N-[3-(2-metil-1-oxo-2,6-naftiridin-4-il)fenil]etanosulfonamida Etapa 1: 4-cloro-2-metil-2,6-naftiridin-1-ona
Figure imgf000232_0002
Se añadió N-clorosuccinimida (0,8 g, 6,2 mmol) en porciones a una solución de 2-metil-2,6-naftiridin-1-ona (1,0 g, 6,2 mmol) en acetonitrilo (25 ml) que después se calentó a 65 °C durante 18 h. El tratamiento de extracción con acetato de etilo y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 5:1-1:1) dieron el compuesto del título de la etapa 1 (0,6 g, 56 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz) 89,29 (s, 1 H), 8,81 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 3,63 (s, 3 H). CLEM: 195,0 (M+H)+.
Etapa 2: N-[3-(2-metil-1-oxo-2,6-naftiridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000232_0003
Una mezcla de 4-cloro-2-metil-2,6-naftiridin-1-ona (50,0 mg, 0,26 mmol), ácido [3-(etilsulfonilamino)fenil]borónico (88,0 mg, 0,38 mmol), Pd(dppf)Ch (15,3 mg, 0,026 mmol) y K3PO4 (190 mg, 0,9 mmol) en dioxano (3 ml) y agua (0,5 ml) se sometió a calentamiento por microondas a 120 °C mediante microondas durante 2 h. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 1:1) seguida por CLAR preparativa dio el compuesto del título (5,9 mg, 6,8 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (metanol-d4, 400 MHz) 88,99 (s a, 1 H), 8,71 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1 H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,41-7,40 (m, 1 H), 7,36 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,17 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM: 344,1 (M+H)+.
Los ejemplos 124-126 en la tabla 15 se prepararon a partir del compuesto del ejemplo 123, etapa 1, usando el ácido/éster fenil borónico apropiado de una manera similar a la del ejemplo 123, etapa 2. El ejemplo 127 en la tabla 15 se preparó en dos etapas a partir del compuesto del título del ejemplo 123, etapa 1 y el compuesto del título del ejemplo 57, etapa 1, mediante acoplamiento del éster anilín borónico de una manera similar a la del ejemplo 123, etapa 1, excepto que la temperatura se elevó de 120 °C a 150 °C y se usó NMP en lugar de dioxano (etapa 1), seguido de sulfonación de la anilina de una manera similar a la del ejemplo 57, etapa 3 (etapa 2).
Tabla 15
Figure imgf000233_0002
Ejemplo 128: 4-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)isoquinolin-1-ona
Etapa 1: 2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000233_0001
6-bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (300,0 mg, 1,27 mmol), 4-metiMH-pirazol (210,0mg, 2,54 mmol), CuI (30,0 mg, 0,127 mmol) y K2CO3 (360,0 mg, 2,54 mmol) en NMP (3,0 ml) se sometieron a calentamiento por microondas a 195 °C durante 5 h. El tratamiento de extracción con acetato de etilo seguido de cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 5:1) dio el compuesto del título de la etapa 1 (160,0 mg, 52 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 58,49 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H). CLEM: 240,0 (M+H)+. Etapa 2: 4-bromo-2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)isoquinolin-1 -ona
Figure imgf000234_0001
Se añadió bromo (94 mg, 0,59 mmol) en ácido acético (2 ml) gota a gota a una solución de 2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)isoquinolin-1-ona (140,0 mg, 0,583 mmol) en ácido acético (4 ml) a 0 °C. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 min y se inactivó con agua (10 ml). El pH se ajustó a aproximadamente 7-8 con NaOH acuoso 1 M. El tratamiento de extracción con acetato de etilo seguido de purificación usando cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:1) dio el compuesto del título de la etapa 2 (120,0 mg, 56 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,51 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,87 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H). CLEM: 319,8 (M+H)+. Etapa 3: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000234_0002
4-bromo-2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)isoquinolin-1-ona (40,0 mg, 0,126 mmol), el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1 (53,2 mg, 0,152 mmol), Pd(dppf)Ch (200,0 mg, 0,05 mmol) y K3PO4 acuoso 1 M (0,38 ml, 0,38 mmol) en dioxano (3 ml) se calentó en un microondas a 100 °C durante 1 h. La purificación por CLAR preparativa dio el compuesto del título (15,0 mg, 25 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,12 (s, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,96-3,83 (m, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,13 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,01-0,94 (m, 1 H), 0,38-0,28 (m, 2 H), 0,08-0,02 (m, 2 H). CLEM: 464,1 (M+H)+.
Ejemplo 129: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(7-metil-8-oxoimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000234_0003
A una solución de 5-bromo-1-metilpirazin-2-ona (500,0 mg, 2,65 mmol) e isocianato de (p-tolilsulfonil)metilo (573,0 mg, 2,94 mmol) en THF (4 ml) se le añadió una suspensión de NaH (235,0 mg, 5,9 mmol) en THF (2 ml) a 0 °C en atmósfera de N2. Después de agitar a 0 °C durante 30 min, la mezcla se agitó a 30 °C durante otras 1,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con H2O (20 ml) a 0 °C y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EA = 1/1) para dar el compuesto del título (300,0 mg, 50 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCh 400 MHz) 88,06 (d, J = 4,4 Hz,1 H), 6,61 (s, 1 H), 3,48 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 228.
Etapa 2: 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000235_0001
Una solución de 5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona (114,0 mg, 0,5 mmol), el compuesto del título del ejemplo 57, etapa 1 (208,0 mg, 0,6 mmol), Pd(dppf)2Ch (37,0 mg, 0,05 mmol), NaHCO3 (126,0 mg, 1,5 mmol) en dioxano (10 ml) y H2O (1 ml) se agitó con irradiación por microondas a 110 °C en atmósfera de N2 durante 3 horas. El disolvente se evaporó para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (PE:EA = 3/1) para dar el compuesto del título (110 mg, 60 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh 400 MHz) 87,94 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 6,93-6,82 (m, 2 H), 6,79-6,74 (m, 4 H), 6,41 (s, 1 H), 3,50 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 369.
Etapa 3: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(7-metil-8-oxoimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000235_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 99, etapa 2, sustituyendo el compuesto del título de la etapa 2 por el compuesto del título del ejemplo 99, etapa 1. RMN 1H (CDCh 400 MHz) 88,57 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4, 1 H), 7,20-7,16 (m, 1 H), 6,99-6,87 (m, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,13 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+461.
Ejemplo 130: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000235_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 129, etapa 2, sustituyendo 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCl3400 MHz) 88,08 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 3,97 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,11 (s, 3 H), 1,15-1,02 (m, 1 H), 0,59-0,49 (m, 2 H), 0,26 -0,17 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ 374.
Ejemplo 131: 7-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)imidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000236_0001
Una solución del compuesto del ejemplo 129, etapa 1 (80 mg, 0,35 mmol), ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico (77 mg, 0,6 mmol), Na2CO3 (106 mg, 1 mmol), Pd(PPh3)2Ch (30,0 mg) en dioxano (3 ml) y agua (0,5 ml) se agitó a 120 °C durante 18 h en atmósfera de N2. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, se concentró y se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (20,0 mg, 20 %). RMN 1H (metanol-d4400 MHz): 88,70-8,65 (m, 1 H), 8,30-8,20 (m, 2 H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,88 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 304.
Ejemplo 132: N-[2-metoxi-5-(7-metil-8-oxoimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000236_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 131, sustituyendo ácido [3-(metanosulfonamido)-4-metoxifenil]borónico por ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico para dar el compuesto del título. RMN 1H (metanol-d4400 MHz): 88,81 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ 349.
Ejemplo 133: 5-(3-etilsulfonilfenil)-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000236_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 131, sustituyendo ácido (3-etilsulfonilfenil)borónico por ácido (3-metilsulfonilfenil)borónico para dar el compuesto del título. RMN 1H (metanol-d4 400 MHz): 88,83 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,89 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 3,31 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ 318.
Ejemplo 134: N-[3-(5-cloro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000237_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo 3-cloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. CLEM (M+H)+ 455.
Ejemplo 135: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000237_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 89, sustituyendo 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-etilsulfonilbenceno por 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenceno. CLEM (M+H)+ 398.
Ejemplo 136: 6-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2,4-dimetilpiridazin-3-ona
Figure imgf000237_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 90, sustituyendo 6-cloro-2,4-dimetilpiridazin-3-ona por 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona. CLEM (M+H)+ 349.
Ejemplo 137: 6-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2,5-dimetilpiridazin-3-ona
Figure imgf000237_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 90, sustituyendo 6-cloro-2,5-dimetilpiridazin-3-ona por 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona. CLEM (M+H)+ 349.
Ejemplo 138: N - [4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - [1 -m e t i l- 6 -o x o -5 - ( t r if lu o ro m e t il)p ir id in -3 - il] fe n il]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000238_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. C L e M (M+H)+ 489.
Ejemplo 139: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-fluoro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000238_0002
Etapa 1: 2-cloro-5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil]-4-fluoropiridina
Figure imgf000238_0003
Una mezcla de 2-cloro-4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (170 mg, 0,66 mmol), 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-nitrobenceno (326 mg, 0,98 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 5 %) y triciclohexilfosfina (280 mg, 10 %) se suspendió en 1,4-dioxano (4 ml) y K3PO4 acuoso 1 M (2 ml). La mezcla se calentó a 70 °C usando irradiación por microondas (normal) durante 45 min. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un lecho corto de celite y el lecho de celite se lavó con EtOAc (~50 ml). El filtrado se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (12 g ISCO, gradiente EtOAc al 05-75 % en hexanos) para proporcionar la base libre del producto deseado, 2-cloro-5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil]-4-fluoropiridina en forma de un sólido de color amarillo (144 mg, 57%). CLEM (M+H)+ = 381.
Etapa 2: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000238_0004
Una mezcla de 2-cloro-5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil]-4-fluoropiridina (140 mg, 0,37 mmol), KOH (62 mg, 1,11 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 5 %) y XPhos (18 mg, 10 %) se suspendió en 1,4-dioxano (1,9 ml) y agua (316 jl). Después de purgar el recipiente de reacción con nitrógeno durante 5 min, el recipiente cerrado se agitó a 100 °C durante 1 h. Después de enfriar la mezcla a ta, esta se trató con HCl 1 N (ac.) (1 ml) y EtOAc (5 ml). La mezcla bifásica se filtró a través de un lecho corto de celite y el lecho de celite se lavó con EtOAc (~50 ml). El filtrado se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color naranja, 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil]-4-fluoropiridin-2-ol (CLEM (M+H)+ = 363). Después de que el sólido se diluyera con DMF (2,4 ml), este se trató con K2CO3 (112 mg) y Mel (23 jl) . Después de agitar a ta durante 5 h, la mezcla se trató con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (4 g ISCO, gradiente EtOAc al 05-95 % en hexanos) para proporcionar el producto deseado, 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-ona en forma de un sólido de color castaño (95 mg). CLEM (M+H)+ = 377.
Etapa 3: 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000239_0001
Una mezcla de 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitrofenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-ona (90 mg, 0,24 mmol), cloruro de amonio (26 mg, 0,48 mmol), polvo de hierro (67 mg, 1,2 mmol) suspendido en THF (500 jl), agua (180 j l) y etanol (500 j l) se calentó a 100 °C usando irradiación por microondas (normal) durante 3 h. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un lecho corto de celite y el lecho de celite se lavó con MeOH caliente (50 °C) (~10 ml). El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado, 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-ona (75 mg, 90 %). CLEM (M+H)+ = 347. El material se usó más adelante sin más purificación.
Etapa 4: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-fluoro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000239_0002
Se añadió cloruro de etilsulfonilo (177 mg, 1,4 mmol) gota a gota a una solución en agitación de 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-ona (72 mg, 0,21 mmol) y piridina (50 jl, 0,63 mmol) en diclorometano (500 jl) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla se dejara calentar a ta y en agitación durante 2 h, esta se trató con HCl 1 N (3 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (4 g ISCO, gradiente MeOH al 0-10% en diclorometano) para proporcionar el producto deseado, N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-fluoro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida (66 mg, 72 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 81,18 -1,26 (m, 3 H), 3,07 -3,16 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 6,22 -6,33 (m, 1 H), 6,82 -6,93 (m, 1 H), 7,01 -7,16 (m, 2 H), 7,18 - 7,28 (m, 2 H), 7,38 - 7,49 (m, 1 H), 7,95 - 8,05 (m, 1 H), 9,77 - 9,87 (s, 1 H). CLEM (M+H)+ = 439.
Ejemplo 140: N-[3-(5-ciclopropil-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo 3-ciclopropil-1 -metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. CLEM (M+H)+ 461.
Ejemplo 141: N-{4-(2 ,4-difluorofenoxi)-3-[1-(2H3)metil-6-oxopiridin-3-il]fenil}etanosulfonamida
Figure imgf000240_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo 1-(2H3)metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. CLEM (M+H)+ 424.
Ejemplo 142: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000240_0002
El compuesto del título del ejemplo 127 (240 mg, 0,5 mmol) se hidrogenó (344,73 kPa) a temperatura ambiente en EtOH anhidro (30 ml) durante 18 h usando PtO2 (0,1 g). La purificación por CLAR preparativa dio el compuesto del título (40 mg, 16,7 %) en forma de un sólido de color blanco. Rm N 1H (metanol-d4, 400 Mh z ) 87,36 (s., 1 h ), 7,23 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz 1 H), 7,14 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,06-6,96 (m, 2 H), 6,91-6,86 (m, 2 H), 3,83-3,49 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 3,16-2,89 (m, 2 H), 3,08 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,55 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ 476.
Ejemplo 143: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 5-(ciclopropilmetoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-ol
Figure imgf000240_0003
Al compuesto del título del ejemplo 152, etapa 1 (5,00 g, 31,6 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C se le añadió NaH (1,26 g, 31,6 mmol, 60 % en aceite mineral). Se añadió formiato de etilo (2,57 g, 34,76 mmol) a 0 °C y la mezcla se calentó a 70 °C durante 2 h. Después, la mezcla se enfrió a ta y se añadió gota a gota una solución premezclada de 2-(metilsulfonil)-etanimidamida (6,44 g 47,4 mmol) y EtONa (4,3 g, 63,2 mmol) en etanol (50 ml). La mezcla se calentó a 90 °C durante 12 h, se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadió agua (50 ml) al residuo y el pH se ajustó a 5 con HCl 1 M. El precipitado resultante se recogió y se lavó con agua (100 ml), etanol (50 ml) y metanol (30 ml) para dar el compuesto del título (1,9 g, rendimiento: 23,4 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 811,49 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,49 (s, 2 H), 3,63 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 1,14-1,10 (m, 1 H), 0,52-0,49 (m, 2 H), 0,27-0,24 (m, 2 H). CLEM: 259,0 (M+1)+
Etapa 2: 4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidina
Figure imgf000240_0004
Al compuesto del título de la etapa 1 (1,9 g, 7,36 mmol) en MeCN (30 ml) se le añadió Me4NCl (1,6 g, 14,72 mmol) y POCI3 (6,8 g, 44,16 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 6 h. Después de concentrar al vacío, el residuo se sometió a tratamiento de extracción con EA. La trituración con metanol (20 ml) dio el compuesto del título (1 g, rendimiento: 49,3 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,60 (s, 1 H), 5,50 (s, 2 H), 3,85 (d, J = 6,8 H z, 2 H), 3,09 (s, 3 H), 1,31-1,28 (m, 1 H), 0,70-0,65 (m, 2 H), 0,39-0,36 (m, 2 H). CLEM: 277,1 (M+1)+
Etapa 3: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000241_0001
El compuesto del título de la etapa 2 (100 mg, 0,36 mmol), el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 (124 mg, 0,43 mmol), Pd(dppf)Ch (27 mg, 0,03 mmol) y K3PO4 (154 mg, 0,72 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (5 gotas) se purgaron con N2 y se calentaron a 70 °C durante 18 h. Después de concentrar al vacío, el residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice seguida de CLAR prep. para dar el compuesto del título (61,7 mg, 42,7 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,29 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,69-7,65 (m, 3 H), 7,53 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,76 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,26 (s, 3 H), 0,94-0,88 (m, 1 H), 0,35­ 0,31 (m, 2 H), 0,10-0,08 (m, 2 H). CLEM: 400,1 (M+1)+
Ejemplo 144: 5-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000241_0002
El compuesto del título del ejemplo 143, etapa 2, se hizo reaccionar con 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona de una manera similar a la del ejemplo 143, etapa 3, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,49 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 3,86 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,11 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 1,29-1,27 (m, 1 H), 0,72-0,67 (m, 2 H), 0,39-0,35 (m, 2 H). CLEM: 364,1 (M+1)+
Ejemplo 145: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000241_0003
El compuesto del título del ejemplo 143, etapa 2, se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 46, etapa 2, de una manera similar a la del ejemplo 143, etapa 3, para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSo-d6, 400 MHz) 8 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,5 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,85-3,80 (m, 4 H), 3,57 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 0,88-0,87 (m, 1 H), 0,30-0,25 (m, 2 H), 0,07-0,04 (m, 2 H). CLEM: 480,2 (M+1)+
Ejemplo 146: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona Etapa 1: 5-(2,4-difluorofenoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-ol
Figure imgf000242_0001
A una suspensión en agitación de NaH (960 mg, 24 mmol, 60 % en aceite mineral) en THF anhidro (33 ml) se le añadió formiato de etilo (1,8 g, 24,3 mmol) y etil éster del ácido 2-(2,4-difluorofenoxi)acético (4,3 g, 19,9 mmol) en THF anhidro (10 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y después se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOH (50 ml) y se añadió 2-(metilsulfonil)-etanimidamida (3,0 g, 22,1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Después de concentrar al vacío, se añadió agua (50 ml) y el pH se ajustó a 5 con ácido acético. Después de tratamiento de extracción con EA, el residuo se disolvió en EA (20 ml) y se añadió PE (150 ml). El precipitado resultante (3,0 g, en bruto) se recogió en forma de un sólido de color gris para dar el compuesto del título. CLe M: 317,1 (M+1 )+
Etapa 2: 4-cloro-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidina
Figure imgf000242_0002
Al compuesto del título de la etapa 1 (3,0 g) y N(CH3)4Cl (1,6 g, 14,2 mmol) en MeCN anhidro (30 ml), se le añadió POCla (8,7 g, 56,9 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a t.a. durante 0,5 h y después a 70 °C durante 6 h. Después de concentrar al vacío, se añadió agua y se realizó tratamiento de extracción con EA para dar el compuesto del título (3,0 g) en forma de un sólido de color amarillo claro. CLEM: 335,1 (M+1)+
Etapa 3: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000242_0003
El compuesto del título del ejemplo 287, etapa 1, se trató con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de una manera similar a la indicada para el ejemplo 119, etapa 2, para dar 3-metoxi-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona, que se hizo reaccionar después con el compuesto del título de la etapa 2 de una manera similar a la del ejemplo 143, etapa 3, para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,37 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,60-7,54 (m, 1 H), 7,51-7,45 (m, 1 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H). CLEM: 438,1 (M+1)+
Ejemplo 147: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000242_0004
El compuesto del título del ejemplo 146, etapa 2, se hizo reaccionar con 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona de una manera similar a la del ejemplo 143, etapa 3, para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,58 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,60-7,54 (m, 1 H), 7,52-7,46 (m, 1 H), 7,22-7,17 (m, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 3,56 (s, 3 H), 3,18 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H). CLEM: 422,1 (M+1)+
Ejemplo 148: 4 - [5 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -2 - (m e t i ls u lfo n i lm e t il ) p ir im id in -4 - i l] - 2 -m e t il is o q u in o l in -1 -o n a
Figure imgf000243_0001
El compuesto del título del ejemplo 146, etapa 2, se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1, de una manera similar a la del ejemplo 143, etapa 3, para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,62 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,69-7,68 (m, 2 H), 7,58-7,54 (m, 1 H), 7,45-7,34 (m, 2 H), 7,07­ 7,03 (m, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,17 (s, 3 H). CLEM: 458,1 (M+1)+
Ejemplo 149: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Etapa 1: 5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfanilpirimidin-4-ol
Figure imgf000243_0002
A una solución de etil éster del ácido 2-(2,4-difluorofenoxi)acético (8,0 g, 37,01 mmol) y formiato de etilo (4,11 g, 55,51 mmol) en THF seco (200 ml) se le añadió NaH (1,55 g, 38,75 mmol) lentamente a 0 °C. Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. En un matraz separado, se agitaron etóxido sódico (3,02 g, 44,41 mmol) y hemisulfato de S-metiltiopseudourea (6,17 g, 44,41 mmol) en EtOH (100 ml) a 20 °C durante 2 h y después la mezcla resultante se añadió a la solución en THF anterior. La mezcla combinada se calentó a reflujo durante 12 h. Después de concentrar al vacío, se añadieron agua (20 ml) y HCl (10 ml, ac. 1 N). Los sólidos suspendidos se recogieron y se lavaron con agua (50 ml x 3) y EtOH (50 ml x 3) y se secaron para dar el compuesto del título (6,0 g, 60,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 87,84 (s, 1H), 7,42-7,34 (m, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,95 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H).
CLEM: 271,1 (M+1)+
Etapa 2: 4-cloro-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfanilpirimidina
Figure imgf000243_0003
El compuesto del título de la etapa 1 (5,30 g, 19,63 mmol), POCh (18,06 g, 117,78 mmol), (Me)4NCl (3,23 g, 29,47 mmol) en CH3CN seco (60 ml) se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se vertió en hielo-agua (50 ml) y se sometió a tratamiento de extracción con EA. La concentración al vacío dio el compuesto del título impuro (4,0 g), que se usó en la etapa siguiente. CLEM: 288,99 (M+1)+
Etapa 3: 4-cloro-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidina
Figure imgf000243_0004
A una solución del compuesto del título de la etapa 2 (4,60 g, 15,93 mmol) en CH2Ch (200 ml) se le añadió mCPBA (13,75 g, 79,68 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 h y después se añadió Na2SO3 ac. sat. (200 ml). El tratamiento de extracción con EA y la cromatografía sobre gel de sílice dieron el compuesto del título (2,0 g, 39,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,18 (s, 1 H), 7,31-7,27 (m, 1 H), 7,10-7,01 (m, 2 H), 3,36 (s, 3 H). CLEM: 320,8 (M+1)+
E ta p a 4: 5 -[5 -(2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -2 -m e t i ls u lfo n i lp ir im id in -4 - il] - 1 ,3 -d im e t i lp ir id in -2 -o n a
Figure imgf000244_0001
Una mezcla del compuesto del título de la etapa 3 (100 mg, 0,31 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (93 mg, 0,37 mmol), Pd(dppf)Ch (23 mg, 0,31 mmol) y K3PO4 (199 mg, 0,94 mmol) en dioxano/agua (3 ml/0,5 ml) se purgó con N2 y se calentó a 70 °C durante 12 h. La concentración al vacío y la cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA= 3:1 ~0:1) seguido de CLAR prep. dio el compuesto del título (45 mg, 35,4 %). RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,57 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,25-7,24 (m, 1 H), 7,12-7,07 (m, 1 H), 7,03 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H). CLEM: 407,9 (M+1)+
Ejemplo 150: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000244_0002
El compuesto del título del ejemplo 149, etapa 3, se hizo reaccionar con 3-metoxi-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (véase el ejemplo 146, etapa 3) de una manera similar a la del ejemplo 149, etapa 4, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,35 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,12-7,08 (m, 1 H), 7,08-7,04 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H). CLEM: 423,9 (M+1)+
Ejemplo 151: 4-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000244_0003
El compuesto del título del ejemplo 149, etapa 3, se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1, de una manera similar a la del ejemplo 149, etapa 4, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 8,52 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,68 (s, 3 H), 7,59-7,56 (m, 1 H), 7,14-7,08 (m, 1 H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,96­ 6,92 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H). CLEM: 443,9 (M+1)+
Ejemplo 152: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Etapa 1: 2-(ciclopropilmetoxi)acetato de etilo
Figure imgf000244_0004
Se añadió etil éster del ácido diazoacético (80,00 g, 0,70 mol) gota a gota a ciclopropanometanol (60,66 g, 0,84 mol) y [Rh(Ac2O)2]2 (3,1 g, 7,02 mmol) en CH2Ch anhidro (800 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 4 h. El tratamiento de extracción con CH2Ch y la cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 100:1~50:1) dio el compuesto del título (100 g, 90,4 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H: (CDCls, 400 MHz) 84,23-4,19 (m, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 3,38-3,36 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,10-1,07 (m, 1 H), 0,57-0,52 (m, 2 H), 0,24-0,20 (m, 2 H).
Etapa 2: 5-(cidopropilmetoxi)-2-metilsulfanilpirimidin-4-ol
Figure imgf000245_0001
A una suspensión en agitación de NaH (35,20 g, 0,88 mol, 60 % en aceite mineral) en THF anhidro (1000 ml) se le añadió formiato de etilo (88,80 g, 0,90 mol) y el compuesto del título de la etapa 1 (126,0 g, 0,80 mol) en THF anhidro (100 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 0,5 horas y se calentó a reflujo durante 3 h. En un matraz separado, se agitaron hemisulfato de S-metiltiopseudourea (133,44 g, 0,96 mol) y etóxido sódico (65,28 g, 0,96 mol) en EtOH (200 ml) a t.a. durante 1 h, después de lo cual esta mezcla se añadió a la mezcla anterior. La mezcla combinada se calentó a reflujo durante 15 h, se enfrió y el pH se ajustó a 5 con ácido acético. Después de concentrar al vacío, la cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH=50/1~10/1) dio el compuesto del título (30,00 g, 17,7 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 812,08 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 3,83-3,80 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 1,37-1,28 (m, 1 H), 0,65-0,62 (m, 2 H), 0,37-0,34 (m, 2 H).
Etapa 3: 4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfanilpirimidina
Figure imgf000245_0002
Al compuesto del título de la etapa 2 (29,00 g, 136,79 mmol) y N(CH3)4Cl (22,47 g, 205,19 mmol) en MeCN anhidro(300 ml), se le añadió POCl3 (123,93 g, 820,74 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min y a 70 °C durante 1 h. Después de concentrar al vacío, el tratamiento de extracción con EA y la cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 50:1~5:1) dio el compuesto del título (20 g, 63,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,16 (s, 1 H), 3,95 (d, J = 6,8Hz, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 1,33-1,28 (m, 1 H), 0,72-0,70 (m, 2 H), 0,41-0,37 (m, 2 H). CLEM: 230,9 (M+1)+
Etapa 4: 4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidina
Figure imgf000245_0003
Al compuesto del título de la etapa 3 (19,0 g, 82,60 mmol) en CH2Ch seco (200 ml) a 0 °C, se le añadió m-CPBA (42,62 g, 247,80 mmol) durante 15 min. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y a t.a. durante una noche. Se añadió Na2SO3 ac. sat. (100 ml) y se realizó tratamiento de extracción con CH2Cl2. La trituración con MTBE (300 ml) dio el compuesto del título (17 g, 78,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,37 (s, 1 H), 4,13 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 1,39-1,35 (m, 1 H), 0,79-0,74 (m, 2 H), 0,49-0,45 (m, 2 H). CLEM: 263,0 (M+1)+
Etapa 5: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000245_0004
El compuesto del título de la etapa 4 (5,00 g, 19,08 mmol), el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 (5,98 g, 20,99 mmol), K3PO4 (12,13 g, 57,24 mmol) y Pd(dppf)Ch (1,40 g, 1,91 mmol) en dioxano/H2O (50 ml / 5 ml) se purgó con N2 y se calentó a 80 °C durante 8 h. se cromatografió sobre gel de sílice (PE:EA=10/1~1/1) para dar el compuesto del título (5,01 g, rendimiento: 68 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,53 (s, 2 H), 7,67-7,63 (m, 2 H), 7,57-7,52 (m, 2 H), 4,06 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 1,17 (m, 1 H), 0,61 (m, 2 H), 0,30 (m, 2 H). CLEM: 386,1 (M+1)+
Etapa 6: N-[5-(cidopropilmetoxi)-4-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000246_0001
Se añadió hidruro sódico (0,93 g, 23,37 mmol, 60 % en aceite mineral) a MeSO2NH2 (2,22 g, 23,37 mmol) en DMF seca (30 ml) a 0 °C durante 15 min. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y se añadió el compuesto del título de la etapa 5 (3,00 g, 7,79 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C durante 6 h. Después de enfriar, se añadió agua enfriada con hielo y se ajustó el pH a 5 con ácido acético. Los sólidos suspendidos se recogieron y se lavaron con MTBE (50 ml) para proporcionar el compuesto del título (3 g, rendimiento: 96,7 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 69,80 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,70 (m, 2 H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,87 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H), 1,12 (m, 1 H), 0,58 (m, 2 H), 0,24 (m, 2 H). CLEM: 401,1 (M+1)+
Ejemplo 153: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000246_0002
El compuesto del título del ejemplo 152, etapa 4, se hizo reaccionar con 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5 y le producto resultante se trató con MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 610,97 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 4,03 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,33-1,31 (m, 1 H), 0,63-0,61 (m, 2 H), 0,38-0,37 (m, 2 H). CLEM: 365,0 (M+1)+
Ejemplo 154: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000246_0003
El compuesto del título del ejemplo 152, etapa 4, se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 46, etapa 2, de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5 y le producto resultante se trató con MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 611,15 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 3,95 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 1,00-0,99 (m, 1 H), 0,37-0,32 (m, 2 H), 0,14-0,12 (m, 2 H). CLEM: 481,0 (M+1)+
Ejemplo 155: N - [5 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -4 - (2 -m e t il- 1 -o x o is o q u in o l in -4 - il) p ir im id in -2 - il ]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000247_0001
El compuesto del título del ejemplo 152, etapa 5, se trató con EtSO2NH2 en lugar de MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 89,00 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,69 (m, 2 H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,63 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,13 (m, 1 H), 0,57 (m, 2 H), 0,25 (m, 2 H). CLEM: 415.0 (M+1)+
Ejemplo 156: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2-il)pirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000247_0002
El compuesto del título del ejemplo 152, etapa 5, se trató con 1,1-dioxidoisotiazolidina en lugar de MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,56 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,67 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,93-3,91 (m, 4 H), 3,59 (s, 3 H), 2,38-2,31 (m, 2 H), 1,06-1,01 (m, 1 H), 0,44-0,39 (m, 2 H), 0,20-0,16 (m, 2 H). CLEM: 427,1 (M+H)+
Ejemplo 157: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(6-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000247_0003
El compuesto del título del ejemplo 47, etapa 2, se trató con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de una manera similar a la del ejemplo 89, etapa 1 y la 6-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona resultante se acopló al compuesto del título del ejemplo 152, etapa 4, de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5 y la 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona resultante se trató con EtSO2NH2 en lugar de MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 811,04 (s a, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,36 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,65 (dd, J1 = 11,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,45-7,38 (m, 1 H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,48 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,16-1,04 (m, 1 H), 0,50-0,42 (m, 2 H), 0,27-0,20 (m, 2 H). CLEM: 433,0 (M+1)+
Ejemplo 158: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(7-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000248_0001
El compuesto del título del ejemplo 58, etapa 2, se trató con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de una manera similar a la del ejemplo 89, etapa 1 y la 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona resultante se acopló al compuesto del título del ejemplo 152, etapa 4, de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5 y la 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona resultante se trató con MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 811,15 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,36 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 6,0 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,60 (dd, J1 = 11,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,44-7,37 (m, 1 H), 3,95 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 1,15-1,03 (m, 1 H), 0,49-0,42 (m, 2 H), 0,26-0,20 (m, 2 H). CLEM: 419,0 (M+1)+
Ejemplo 159: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(6-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000248_0002
El compuesto del título del ejemplo 47, etapa 2, se trató con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de una manera similar a la del ejemplo 89, etapa 1 y la 6-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona resultante se acopló al compuesto del título del ejemplo 152, etapa 4, de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5 y la 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona resultante se trató con MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 811,14 (s a, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 7,96 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 3,2 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,85 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 3,6 Hz, 1 H), 7,62-7,55 (m, 1 H), 3,94 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 1,11-0,99 (m, 1 H), 0,47-0,40 (m, 2 H), 0,23-0,16 (m, 2 H). CLEM: 419,0 (M+1)+
Ejemplo 160: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(7-fluoro-2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000248_0003
El compuesto del título del ejemplo 58, etapa 2, se trató con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de una manera similar a la del ejemplo 89, etapa 1 y la 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona resultante se acopló al compuesto del título del ejemplo 152, etapa 4, de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5 y la 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona resultante se trató con EtSO2NH2 en lugar de MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCla 400 MHz) 88,53 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 6,0 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,27-7,23 (m, 1 H), 3,88 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,60 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,16-1,13 (m, 1 H), 0,62-0,56 (m, 2 H), 0,27-0,26 (m, 2 H). CLEM: 433,2 (M+1)+
Ejemplo 161: N - [5 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -4 - (2 -m e t il- 1 -o x o is o q u in o l in -4 - il) p ir im id in -2 - il ] -N -e t ilm e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000249_0001
Se añadieron yoduro de etilo (95 mg, 0,6 mmol) y K2CO3 (55 mg, 0,4 mmol) a una solución del compuesto del título del ejemplo 152 (80 mg, 0,2 mmol) en MeCN (5 ml). Después de calentar a reflujo 1 h, la mezcla se enfrió, se concentró al vacío se sometió a tratamiento de extracción con CH2Ch. La purificación por CLAR dio el compuesto del título (13,42 mg, rendimiento: 15,2 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,63 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,02 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,97 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,10-1,07 (m, 1 H), 0,46-0,42 (m, 2 H), 0,24-0,20 (m, 2 H). CLEM: 429,1 (M+H)+
Ejemplo 162: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]-N-etilmetanosulfonamida
Figure imgf000249_0002
El compuesto del título del ejemplo 153 se trató con yoduro de etilo de una manera similar a la del ejemplo 161 para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,36-0,42 (m, 2 H) 0,60-0,66 (m, 2 H) 1,25 (t, J = 6,82 Hz, 3 H) 1,29-1,40 (m, 1 H) 2,09 (s, 3 H) 3,48 (s, 3 H) 3,56 (s, 3 H) 3,88 -4,20 (m, 4 H) 8,13 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 8,69 (s, 1 H).). CLEM: 393 (M+H)+
Ejemplo 163: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-metil-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Etapa 1: 2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000249_0003
El compuesto del título se preparó a partir de la N-metilación de 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1(2H)-ona de una manera similar a la del ejemplo 47, etapa 1. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 87,02 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,90 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,49 (s, 3 H), 2,54-2,45 (m, 4H), 1,74-1,69 (m, 4H).
Etapa 2: 4-bromo-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000249_0004
El compuesto del título se preparó a partir de la bromación del compuesto del título de la etapa 1 de una manera similar a la del ejemplo 47, etapa 2. CLEM: 241,9 (M+H)+
Etapa 3: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000250_0001
El compuesto del título de la etapa 2 (3,3 g, 13,7 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (6,96 g, 27,4 mmol), Pd2(dba)3 (400 mg, 0,43 mmol), X-phos (400 mg, 0,84 mmol) y KOAc anhidro (1,02 g, 41,1 mmol) en dioxano anhidro (50 ml) se calentaron a 50 °C en atmósfera de N2 durante 12 h. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 5:1) dio el compuesto del título (1,5 g, rendimiento: 38 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 87,62 (s, 1 H), 5,28 (s, 3 H), 2,82-2,76 (m, 2 H), 2,55-2,33 (m, 2 H), 1,72-1,70 (m, 4 H), 1,31 (s, 12 H). CLEM: 290,0 (M+H)+
Etapa 4: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000250_0002
El compuesto del título de la etapa 3 (200 mg, 0,69 mmol), el compuesto del título del ejemplo 152, etapa 4 (218 mg, 0,83 mmol), K3PO4 (440 mg, 2,07 mmol) y Pd(dppf)Ch (51 mg, 0,7 mmol) en 6:1 dioxano/agua (7 ml) se purgaron con nitrógeno y se c alentaron a 70 °C durante 8 h. Después de la cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA=1:1), se obtuvo el compuesto del título (180 mg, rendimiento: 67 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 88,42 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 4,04 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 2,65-2,62 (m, 2 H), 2,54-2,50 (m, 2 H), 1,80-1,78 (m, 2 H), 1,77-1,67 (m, 2H), 1,28-1,25 (m, 1 H), 0,73-0,71 (m, 2 H), 0,41-0,38 (m, 2 H).
Etapa 5: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-metil-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000250_0003
El compuesto del título de la etapa 4 se trató con MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 88,18 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 3,74 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 2,60-2,53 (m, 2H), 2,50-2,46 (m, 2 H), 1,74-1,71 (m, 2 H), 1,64-1,59 (m, 2 H), 1,13-1,10 (m, 1 H), 0,60-0,58 (m, 2 H), 0,25-0,24 (m, 2 H). CLEM: 405,1 (M+H)+
Ejemplo 164: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-metil-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000251_0001
El compuesto del título del ejemplo 163, etapa 4, se trató con EtSO2NH2 en lugar de MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 88,32 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 3,83 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,30-3,20 (m, 2 H), 2,47-2,41 (m, 4 H), 1,67-1,57 (m, 4 H), 1,19-1,13 (m, 4 H), 0,51-0,49 (m, 2 H), 0,24-0,22 (m, 2 H). CLEM: 419,1 (M+H)+
Ejemplo 165: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000251_0002
El compuesto del título del ejemplo 151 se trató con MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 811,50 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,25 (s, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,34-7,28 (m, 1 H), 7,20­ 7,13 (m, 1 H), 6,90 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H). CLEM: 459,0 (M+1)+
Ejemplo 166: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000251_0003
El compuesto del título del ejemplo 149, etapa 4, se trató con MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,42 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,10-8,12 (m, 2 H), 6,98-7,05 (m, 2 H), 6,87-6,92 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H). CLEM: 423,0 (M+1)+
Ejemplo 167: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(5-metoxi-1-metil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000251_0004
El compuesto del título del ejemplo 150 se trató con MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 811,37 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,54-7,50 (m, 1 H), 7,28-7,23 (m, 1 H), 7,10-7,06 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H). CLEM: 439,0 (M+1)+
Ejemplo 168: N - [5 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -4 - (5 -m e to x i-1 -m e t il- 6 -o x o p ir id in -3 - il ) p ir im id in -2 - i l]e ta n o s u lfo n a m id a
Figure imgf000252_0001
El compuesto del título del ejemplo 150 se trató con EtSO2NH2 en lugar de MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,35 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,12-7,07 (m, 1 H), 7,04-7,01 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H). CLEM: 423,9 (M+1)+
Ejemplo 169: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000252_0002
El compuesto del título del ejemplo 149, etapa 4, se trató con EtSO2NH2 en lugar de MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 89,07 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,03-6,97 (m, 1 H), 6,91-6,87 (m, 1 H), 3,66-3,61 (m, 5 H), 2,22 (s, 3 H), 1,44 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM: 437,0 (M+1)+
Ejemplo 170: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000252_0003
El compuesto del título del ejemplo 151 se trató con EtSO2NH2 en lugar de MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 89,15 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,71-7,67 (m, 2 H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,92-6,86 (m, 2 H), 6,79-6,75 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,58 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,39 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM: 473,0 (M+1)+
Ejemplo 171: 4-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2-il)pirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000252_0004
El compuesto del título del ejemplo 151 se trató con 1,1 -dioxidoisotiazolidina en lugar de MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,63 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,31­ 7,26 (m, 1 H), 7,13-7,07 (m, 1 H), 6,89-6,87 (m, 1 H), 3,97 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,57 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 2,40-2,33 (m, 2 H). CLEM: 485,2 (M+H)+
Ejemplo 172: N - [5 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -4 - (2 -m e t i l- 1 -o x o -5 ,6 ,7 ,8 - te t ra h id ro is o q u in o lin -4 - i l ) p ir im id in -2 - il]metanosulfonamida
Figure imgf000253_0001
El compuesto del título del ejemplo 149, etapa 3, se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 163, etapa 3, de una manera similar a la del ejemplo 163, etapa 4 y le producto resultante se trató con MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 163, etapa 5, para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 88,16 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,25-7,20 (m, 1 H), 6,90-6,84 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,80 (s, 3 H), 2,41-2,29 (m, 4 H), 1,60-1,48 (m, 4 H).
CLEM: 463,1 (M+H)+
Ejemplo 173: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(2-metil-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000253_0002
El compuesto del título del ejemplo 149, etapa 3, se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 163, etapa 3, de una manera similar a la del ejemplo 163, etapa 4 y la 4-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona resultante se trató con EtSO2NH2 en lugar de MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 163, etapa 5, para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 88,38 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,35-7,31 (m, 1 H), 7,04-6,95 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 3,30-3,20 (m, 2 H), 2,42-2,40 (m, 2 H), 2,32-2,30 (m, 2 H), 1,61-1,51 (m, 4 H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 477,1 (M+H)+
Ejemplo 174: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000253_0003
Una mezcla de 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (500,00 mg, 1,95 mmol), 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,07 g, 2,92 mmol), K3PO4 (1,24 g, 5,85 mmol) y Pd(dppf)Ch (0,1 g, cat.) en dioxano/H2O (30 ml / 4 ml) se agitó a 70 °C durante 12 h en atmósfera de Ar. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (PE: A = 1:1) para dar un sólido de color rosa. El sólido de color rosa se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (DCM:EA = 4:1) para proporcionar el compuesto del título (0,13 g, 16 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCh, 400 M h z ) 88,54 (s a, 1 H), 7,96 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,22-7,20 (m, 1 H), 7,15-7,13 (m, 1 H), 7,1 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J1 = 10,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 3,90 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,15 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,06 - 1,02 (m, 1 H), 0,50-0,43 (m, 2 H), 0,15-0,14 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 416,0 (M+1)+ Ejemplo 175: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxolan-3-iloxi)fenil]isoquinolin-1-ona
Etapa 1: 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000254_0001
Una mezcla del compuesto 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (4,1 g, 14,5 mmol), 2-bromo-4-metilsulfonil-1-fluorobenceno (3,5 g, 13,8 mmol) preparado de una manera similar a la del ejemplo 79, etapas 1-2, CsF (6,3 g, 41,3 mmol) y Pd(dppf)Ch (1,0 g, 1,38 mmol) en DME (70 ml) y MeOH (35 ml) se agitó a 70 °C durante 12 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 2:1~0:1) para dar el compuesto del título (3,4 g, 74,4 %) en forma de un sólido de color rojo. CLEM (M+H)+ = 331,9 (M+1)+
Etapa 2: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxolan-3-iloxi)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure imgf000254_0002
A una solución de oxolan-3-ol (175,0 mg, 1,99 mmol) en DMF anhidra (3 ml) se le añadió NaH (66,0 mg, 1,65 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C y después se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Se añadió 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona (110,0 mg, 0,33 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h y después a t.a. durante 3 h. Esta se inactivó después con NH4Cl acuoso sat. (20 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar un producto en bruto que se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (62,0 mg, 39,7 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,58-7,51 (m, 2 H), 7,11-7,03 (m, 3 H), 5,01-4,98 (m, 1 H), 3,97 (dd, J1 = 10,4 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1 H), 3,76-3,70 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,61-3,42 (m, 1 H), 3,11 (s, 3 H), 2,18-1,88 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 400,0 (M+1)+
Ejemplo 176: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxan-4-iloxi)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure imgf000254_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 175, sustituyendo oxan-4-ol por oxolan-3-ol en la etapa 2. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,63-7,50 (m, 2 H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 4,65-4,61 (m, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,53-3,45 (m, 4 H), 3,11 (s, 3 H), 1,92-1,88 (m, 2 H), 1,62-1,54 (m, 2 H). CLEM (M+H)+= 414,1 (M+1)+ Ejemplo 177: 4-(2-etoxi-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000255_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 175, sustituyendo etanol por oxolan-3-ol en la etapa 2. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,52 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,01 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,57 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,08 (s, 1 H), 4,12-4,09 (m, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,10 (s, 3 H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ = 358,0 (M+1)+
Ejemplo 178: 2-metil-4-(5-metilsulfonil-2-propoxifenil)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000255_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 175, sustituyendo propan-1-ol por oxolan-3-ol en la etapa 2. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 4,00-3,94 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,10 (s, 3 H), 1,60-1,52 (m, 2 H), 0,68 (t, J = 7,2 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ = 372,0 (M+1)+
Ejemplo 179: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxan-3-iloxi)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure imgf000255_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 175, sustituyendo oxan-3-ol por oxolan-3-ol en la etapa 2. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,12-7,06 (m, 2 H), 4,43­ 4,41 (m, 1 H), 3,79-3,78 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,66-3,63 (m, 1 H), 3,39-3,34 (m, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 2,02-1,93 (m, 2 H), 1,59-1,48 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 414,1 (M+1)+
Ejemplo 180: 4-[2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 4-[2-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxicidohexil]oxi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 175, sustituyendo trans-4-[fercbutil(dimetil)silil]oxicidohexan-1-ol por oxolan-3-ol en la etapa 2. CLEM (M+H)+ = 542,2 (M+1)+
Etapa 2: 4-[2-(trans-4-hidroxicidohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000256_0001
A una solución del compuesto del título de la etapa 1 (180,0 mg, 0,33 mmol) en MeOH seco (5 ml) y DCM (3 ml) se le añadió gota a gota HCl/MeOH (0,3 ml, 1,2 mmol, 4 M) a 0 °C y después se agitó a t.a. durante 20 min. La CCF mostró que el material de partida se había consumido completamente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (130,0 mg, 97,8 %) en forma de un sólido de color blanco. r Mn 1H (CDCla, 400 MHz) 88,50 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 4,42-4,35 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,65-3,62 (m, 1 H), 3,10 (s, 3 H), 2,01-1,89 (m, 2 H), 1,71-1,65 (m, 2 H), 1,36-1,34 (m, 4 H). CLEM (M+H)+ = 428,1 (M+1)+
Ejemplo 181: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxifenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 4-[2-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxiciclohexil]oxi-5-etilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000256_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 175 sustituyendo 2-bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenceno por 2-bromo-4-metilsulfonil-1-fluorobenceno en la etapa 1. CLEM (M+H)+ = 345,9 (M+1)+
Etapa 2: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxifenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000256_0003
A una solución de trans-1,4-ciclohexanodiol (504,0 mg, 4,34 mmol) en DMF anhidra (4 ml) se le añadió NaH (139,0 mg, 3,47 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C y después se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió el compuesto de la etapa 1 (100,0 mg, 0,29 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h y después a t.a. 18 h. Esta se inactivó con MeOH (4 ml) y se filtró. El filtrado se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (37,0 mg, 30,0 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCla, 40 MHz) 88,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 4,43-4,18 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,65-3,62 (m, 1 H), 3,16 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,00-1,90 (m, 2 H), 1,71-1,65 (m, 2 H), 1,42-1,30 (m, 7 H). CLEM (M+H)+ = 442,0 (M+1)+
Ejemplo 182: 4-[2-(trans-4-aminociclohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000257_0001
Una mezcla de 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona (200 mg, 0,60 mmol), trans-4-aminociclohexan-1-ol (278 mg, 2,42 mmol) y CS2CO3 (591 mg, 1,81 mmol) en DMSO (4 ml) se agitó a 120 °C durante 12 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (103,15 mg, 36,9 %) en forma de su sal clorhidrato. RMN 1H (DMSO-d6, 400 m Hz ) 88,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,10 (s, 3 H), 7,95 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,51-7,49 (m, 3 H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,50-4,44 (m, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 2,95-2,85 (m, 1 H), 2,00­ 1,94 (m, 2 H), 1,84 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 1,47-1,41 (m, 2 H), 1,20-1,12 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 427,1 (M+H)+
Ejemplo 183: 4-[2-(cis-4-aminociclohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000257_0002
Al compuesto cis-4-aminociclohexan-1-ol (275 mg, 1,81 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió NaH (127 mg, 3,17 mmol, 60 % en aceite mineral) en una porción a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, se añadió 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona (150,00 mg, 0,45 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EA (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (2 x 20 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título en forma de su sal clorhidrato (91,01 mg, 47,1 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,00 (s, 3 H), 7,95 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,51 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 2,96-2,94 (m, 1 H), 1,85-1,82 (m, 1 H), 1,64-1,46 (m, 5 H), 1,32-1,26 (m, 1 H), 1,04-0,98 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 427,0 (M+H)+
Ejemplo 184: 4-(2-but-2-inoxi-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000257_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 175, sustituyendo but-2-in-1-ol por oxolan-3-ol en la etapa 2. RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 8: 8,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,59­ 7,50 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,11 (s, 1 H), 1,85 (s, 1 H). CLEM (M+H)+ = 382,1 (M+H)+
Ejemplo 185: 4 - (2 -b u t-2 - in o x i-5 -e t i ls u lfo n i lfe n il) -2 -m e t il is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000258_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 181, sustituyendo but-2-in-1-ol por trans-1,4-ciclohexanodiol en la etapa 2. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 8: 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,00 (dd, Ji=8,8 Hz, J2=2,0 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,17 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,85 (s, 3 H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ = 396,0 (M+H)+
Ejemplo 186: 6-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroxicidohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 6-fluoro-4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000258_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 174, sustituyendo 2-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. CLEM (M+H)+ = 349,9 (M+H)+
Etapa 2: 4-[2-[4-[ferc-butil(dimetil)silil]oxiciclohexil]oxi-5-metilsulfonilfenil]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000258_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 180, etapa 1, sustituyendo 6-fluoro-4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona por 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (M+H)+ = 560,3 (M+H)+
Etapa 3: 6-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000258_0004
El ferc-butil(dimetil)silil éter se desprotegió de una manera similar a la del ejemplo 180 etapa 2. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,53-8,49 (m, 1 H), 7,99 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,21-7,18 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,78 (dd, J1 = 10,0 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 4,46-4,44 (m, 1 H), 3,66-3,65 (m, 4 H), 3,10 (s, 3 H), 2,02-1,99 (m, 2 H), 1,73-1,71 (m, 2 H), 1,43-1,37 (m, 4 H). CLEM (M+H)+ = 446,0 (M+H)+ Ejemplo 187: 7-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroxicidohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000259_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 186, sustituyendo 4-bromo-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona por 4-bromo-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona en la etapa 1. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,16­ 8,14 (m, 1 H), 7,99 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,28-7,27 (m, 1 H), 7,18-7,12 (m, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 4,43-4,42 (m, 1 H), 3,67-3,66 (m, 4 H), 3,10 (s, 3 H), 1,98-1,97 (m, 2 H), 1,72-1,71 (m, 2 H), 1,39-1,32 (m, 4 H). CLEM (M+H)+ = 446,0 (M+H)+
Ejemplo 188: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxifenil]-6-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000259_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 186, sustituyendo 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en la etapa 1. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,53-8,50 (m, 1 H), 7,97-7,94 (m, 1 H), 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,79-6,76 (m, 1 H), 4,46-4,44 (m, 1 H), 3,70-3,64 (m, 4 H), 3,16 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,00-1,88 (m, 3 H), 1,72-1,71 (m, 2 H), 1,40-1,30 (m, 7 H). CLEM (M+H)+ = 460,1 (M+H)+
Ejemplo 189: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxifenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 4-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000259_0003
Una mezcla de 4-bromo-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (100 mg, 0,39 mmol), 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (148 mg, 0,47 mmol), Pd(dppf)Ch (29 mg, 0,04 mmol) y K3PO4 (207 mg, 0,98 mmol) en dioxano (6 ml) y H2O (1 ml) se calentó a 70 °C durante 18 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA=1:1) para dar el compuesto 12 (70 mg, rendimiento: 49 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (m H)+ = 364,1 (M+H)+
Etapa 2: 4-[2-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxiciclohexil]oxi-5-etilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
A una solución de trans-4-[ferc-butil(dimetil)silil]oxiciclohexan-1-ol (87 mg, 0,38 mmol) en DMF seca (2 ml) se le añadió NaH (15 mg, 0,38 mmol, 60 % en aceite mineral) en porciones en atmósfera de N2 a 0 °C y la mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. Después se añadió el compuesto del título de la etapa 1 (70 mg, 0,19 mmol) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 4 h. La mezcla se inactivó con H2O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo (65 mg) que se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificación. CLEM (M+H)+ = 574,3 (M+H)+
Etapa 3: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroxiciclohexil)oxifenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000260_0001
El ferc-butil(dimetil)silil éter se desprotegió de una manera similar a la del ejemplo 180 etapa 2. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,16 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 87,96 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,32-7,29 (m, 1 H), 7,18-7,11 (m, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 4,42-4,42 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,18 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,97­ 1,88 (m, 3 H), 1,72-1,71 (m, 2 H), 1,40-1,32 (m, 7 H). CLEM (M+H)+ = 460,1 (M+H)+
Ejemplo 190: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxolan-3-ilamino)fenil]isoquinolin-1-ona
Etapa 1: N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxolan-3-amina
Figure imgf000260_0002
Una mezcla de 2-bromo-1-fluoro-4-metilsulfonilbenceno (0,8 g, 3,16 mmol), oxolan-3-amina (1,38 g, 15,8 mmol) y K2CO3 (0,87 g, 6,32 mmol) en DMSO (15 ml) se agitó a 100 °C durante 5 h. Se enfrió a t.a. y se añadió agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EA= 50:1~3:1) para dar el compuesto del título (0,7 g, rendimiento: 69,16 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,00 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,03 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,23-4,13 (m, 1 H), 4,07-3,98 (m, 2 H), 3,96-3,87 (m, 1 H), 3,83-3,76 (m, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,43-2,32 (m, 1 H), 1,98-1,88 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 320,0 (M+H)+, 322,0
Etapa 2: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxolan-3-ilamino)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure imgf000260_0003
Una mezcla de 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (100 mg, 0,35 mmol), el compuesto de la etapa 1 (102 mg, 0,32 mmol), K3PO4(186mg, 0,88 mmol) y Pd(dppf)Ch (29 mg, 0,04 mmol) en dioxano (5 ml) y H2O (1 ml) se purgó 3 veces con nitrógeno y después se agitó a 70 °C durante 18 h en atmósfera de N2. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (56,02 mg, rendimiento: 40,1 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. r Mn 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,64-7,52 (m, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 7,13-7,08 (m, 1 H), 6,78 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1 H), 4,17 (s, 2 H), 3,94-3,86 (m, 1 H), 3,79-3,72 (m, 1 H), 3,72-3,64 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,58-3,49 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,32-2,18 (m, 1 H), 1,76-1,63 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 399,1 (M+H)+
Ejemplo 191: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxan-4-ilamino)fenil]isoquinolin-1-ona
Etapa 1: N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxan-4-amina
Figure imgf000261_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 190, etapa 1, sustituyendo oxan-3-amina por oxolan-3-amina. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,98 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,85 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,08-3,99 (m, 2 H), 3,69-3,60 (m, 1 H), 3,60-3,52 (m, 2 H), 3,03 (s, 3 H), 2,10-2,02 (m, 2 H), 1,68-1,55 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 334,0 (M+H)+, 336,0
Etapa 2: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oxan-4-ilamino)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure imgf000261_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 190, etapa 2, sustituyendo N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxan-4-amina por N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxolan-3-amina. Rm N 1H (CDCh, 400 MHz) 88,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,63-7,52 (m, 2 H), 7,16-7,11 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,00 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,93-3,82 (m, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,63-3,54 (m, 1 H), 3,51-3,42 (m, 2 H), 3,06 (s, 3 H), 1,95-1,87 (m, 2 H), 1,37-1,24 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 413,0 (M+H)+
Ejemplo 192: 4-[2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000261_0003
Una mezcla de 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona (150 mg, 0,45 mmol) y trans-4-aminociclohexan-1-ol (417 mg, 3,62 mmol) en NMP (0,2 ml) se calentó durante 20 min a 200-300 °C. El residuo de color parduzco enfriado se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (55,64 mg, 28,8 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,60-7,55 (m, 2 H), 7,15-7,13 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,91-3,85 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,63-3,55 (m, 1 H), 3,37-3,34 (m, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,04-1,92 (m, 5 H), 1,44-1,35 (m, 2 H), 1,11-1,02 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 427,1 (M+H)+
Ejemplo 193: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000261_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 190, etapa 2, sustituyendo 2-bromo-N-(ciclopropilmetil)-4-etilsulfonilanilina por N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxolan-3-amina. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,61-7,51 (m, 3 H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,32 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,09 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,95-0,89 (m, 1 H), 0,46-0,38 (m, 2 H), 0,12-0,05 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 397,1 (M+H)+ Ejemplo 194: 4-[2-(cidopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000262_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 190, etapa 2, sustituyendo 2-bromo-N-(cidopropilmetil)-4-metilsulfonilanilina por N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oxolan-3-amina. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,54 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,80 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,60-7,55 (m, 2 H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,24-4,23 (m, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 3,03-2,99 (m, 2 H), 0,93-0,91 (m, 1 H), 0,45-0,37 (m, 2 H), 0,12-0,054 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 383,1 (M+H)+
Ejemplo 195: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000262_0002
Una mezcla del compuesto 4-bromo-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona (1,2 g, 4,69 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,38 g, 9,37 mmol), AcOK (1,38 g, 14,07 mmol), Pd2(dba)3 (429 mg, 0,47 mmol) y X-phos (224 mg, 0,47 mmol) en dioxano (20 ml) se agitó a 70 °C durante 18 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (0,8 g, rendimiento: 56,3 %). r Mn 1H (CDCh, 400 MHz) 8 8,42 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 4,2 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,42-7,35 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 1,38 (s, 12 H). CLEM (M+H)+ = 304,1 (M+H)+
Etapa 2: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1 -ona
Figure imgf000262_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 193, sustituyendo 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,38-7,29 (m, 1 H), 7,21-7,13 (m, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,11 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,01 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,99-0,85 (m, 1 H), 0,51-0,36 (m, 2 H), 0,17-0,02 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 415,1 (M+H)+
Ejemplo 196: 4 - [2 - (c ic lo p ro p ilm e t i la m in o ) -5 -m e t ils u lfo n ilfe n il ] -7 - f lu o ro -2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000263_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 195, sustituyendo 2-bromo-N-(cidopropilmetil)-4-metilsulfonilanilina por 2-bromo-N-(cidopropilmetil)-4-etilsulfonilanilina en la etapa 2. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,19 (dd, Ji = 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,37 -7,30 (m, 1 H), 7,18 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 3,01 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 0,98 - 0,84 (m, 1 H), 0,51 - 0,37 (m, 2 H), 0,16 - 0,02 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 401,1 (M+H)+
Ejemplo 197: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(trifluorometoxi)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000263_0002
Una mezcla de 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)isoquinolin-1-ona (40 mg, 0,13 mmol), 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (46 mg, 0,13 mmol), K3PO4 (68 mg, 0,33 mmol) y Pd(dppf)Ch (10 mg, 0,01 mmol) en dioxano (0,9 ml) y H2O (0,09 ml) se desgasificó con N2 durante diez minutos y después se agitó a 60 °C durante 1,6 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (27 mg, 46 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,51 (d, J1 = 8,4 Hz, 1 H), 8,0 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,72 (s, 1H), 7,39 (m, 2 H), 4,02 (m, 1 H), 3,86 (m, 1H), 3,61 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 0,90 (m, 1 H), 0,31 (m, 2 H), 0,09 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 452,2
Ejemplo 198: 4-(2-(ciclopropilmetoxi)-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metoxi-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona
Figure imgf000263_0003
El compuesto del título del ejemplo 90, etapa 2 (30 mg, 0,075 mmol) en N,N-dimetilacetamida se trató con exceso de metóxido sódico al 25 % en metanol y se calentó a 85 °C hasta completar. La cromatografía sobre gel de sílice (EA al 40-80 % en hexano durante 8 min, después isocrática) dio el compuesto del título 23 mg, 0,056 mmol, 74 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,06-0,20 (m., 2 H) 0,27-0,43 (m, 2 H) 0,83 -1,05 (m, 1 H) 3,22 (s, 3 H) 3,53 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 3,83 - 4,16 (m, 2 H) 6,47 (s, 1 H) 7,04 - 7,20 (m, 1 H) 7,36 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,96 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 8,23 (d, J = 8,59 Hz, 1 H). CLEM: 414 (M+H)+ Ejemplo 199: 4 - [3 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) -6 -m e t i ls u lfo n i lp ir id in -2 - il] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Etapa 1: 6-metilsulfonilpiridin-3-ol
Figure imgf000264_0001
Una mezcla de 6-cloropiridin-3-ol (2,00 g, 15,44 mmol), MeSO2Na (2,36 g, 23,16 mmol), CuI (882,16 mg, 4,63 mmol), L-prolina (533,28 mg, 4,63 mmol) y K2CO3 (640,19 mg, 4,63 mmol) en DMSO (20 ml) se cargaron en un tubo de microondas. El tubo cerrado herméticamente se calentó a 140 °C durante 3 h con calentamiento por microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (1,2 g, 44,8 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (metanol-d4, 400 MHz) 88,24 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 3,15 (s, 3 H).
Etapa 2: 2-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol y 4-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol
Figure imgf000264_0002
Una mezcla del compuesto del título de la etapa 1 (3,0 g, 17,34 mmol), I2 (6,6 g, 26,01 mmol), NaHCO3 (2,2 g, 26,20 mmol) y KI (0,72 g, 4,34 mmol) en THF (30 ml) y H2O (30 ml) se agitó a 60 °C durante 18 h. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar 4-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol (700,0 mg) y 2-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol (700,0 mg). 2-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol: RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 812,08 (s a, 1 H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,19 (s, 3 H). 4-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol: RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 812,0 (s a, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 3,20 (s, 3 H).
Etapa 3: 3-(ciclopropilmetoxi)-2-yodo-6-metilsulfonilpiridina
Figure imgf000264_0003
Una mezcla de 2-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol (500,0 mg, 1,67 mmol), bromometilciclopropano (248,4 mg, 1,84 mmol) y K2CO3 (461,3 mg, 33,4 mmol) en ACN (15 ml) se agitó a 80 °C durante 4 h. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (500,0 mg, 84,8 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,96 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 1,36-1,22 (m, 1 H), 0,69-0,57 (m, 2 H), 0,43-0,37 (m, 2 H). CLEM: 354,0 (M+1)+
Etapa 4:
Figure imgf000264_0004
Una mezcla de 3-(ciclopropilmetoxi)-2-yodo-6-metilsulfonilpiridina (140,0 mg, 0,40 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (136,5 mg, 0,48 mmol), K3PO4 (252,7 mg, 1,19 mmol) y Pd(dppf)Ch (29,2 mg, 0,04 mmol) en dioxano (5 ml) y H2O (1 ml) se agitó a 70 °C durante 18 h en atmósfera de N2. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (81,0 mg, 53,1 %). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 88,33 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,67 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,01 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 1,10-0,98 (m, 1 H), 0,45-0,37 (m, 2 H), 0,23-0,17 (m, 2 H). CLEM: 385,1 (M+1)+
Ejemplo 200: 4-[5-(cidopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpiridin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 5-(cidopropilmetoxi)-4-yodo-2-metilsulfonilpiridina
Figure imgf000265_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 199, etapa 3, sustituyendo 4-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol por 2-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,35 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 4,20 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 1,36-1,25 (m, 1 H), 0,67-0,58 (m, 2 H), 0,44-0,37 (m, 2 H). CLEM: 354,0 (M+1)+ Etapa 2: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpiridin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000265_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 199, etapa 4, sustituyendo 5-(ciclopropilmetoxi)-4-yodo-2-metilsulfonilpiridina por 3-(ciclopropilmetoxi)-2-yodo-6-metilsulfonilpiridina. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,66 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,70-7,66 (m, 2 H), 7,57-7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,12 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,57 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 1,05-0,92 (m, 1 H), 0,43-0,27 (m, 2 H), 0,18-0,10 (m, 2 H). CLEM: 385,1 (M+1)+
Ejemplo 201: 4-[3-(ciclopropilmetoxi)-6-metilsulfonilpiridin-2-il]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000265_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 199, etapa 4, sustituyendo 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,65-7,45 (m, 2 H), 4,01 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 1,11-0,98 (m, 1 H), 0,48-0,35 (m, 2 H), 0,27-0,15 (m, 2 H). CLEM: 403,1 (M+1)+
Ejemplo 202: 4 - [3 - (c ic lo p ro p ilm e to x i) -6 -m e t i ls u lfo n i lp ir id in -2 - il] - 6 - f lu o ro -2 -m e t il is o q u in o l in -1 -o n a
Figure imgf000266_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 199, etapa 4, sustituyendo 6-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,37 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 6,4 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,45-7,36 (td, J1 = 10,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J1 = 10,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 1,15-1,03 (m, 1 H), 0,48-0,39 (m, 2 H), 0,28-0,20 (m, 2 H). CLEM: 403,1 (M+1)+
Ejemplo 203: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpiridin-4-il]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000266_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 200, etapa 2, sustituyendo 7-fluoro-2-metil4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,62-7,55 (td, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1 H), 4,01 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 1,11-0,99 (m, 1 H), 0,46-0,39 (m, 2 H), 0,24-0,18 (m, 2 H). CLEM: 403,2 (M+1)+
Ejemplo 204: 4-(2-etoxi-5-etilsulfoniltiofen-3-il)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000266_0003
Una mezcla de 3-bromo-2-etoxi-5-etilsulfoniltiofeno (18,0 mg, 0,06 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (24 mg, 0,08 mmol), K3PO4 (42 mg, 0,20 mmol) y Pd(dppf)Ch (6 mg, 0,008 mmol) en dioxano (0,5 ml) y H2O (0,05 ml) se agitó a 60 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió después sobre agua (6 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (10,5 mg, 46 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,29 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1 H), 7,57 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,25 (m, 2 H), 3,54 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 1,24 (m, 6 H). CLEM: 378,05 (M+1)+
Ejemplo 205: 4 - [2 - (c ic lo p ro p ilm e t i la m in o ) -5 -e t i ls u lfo n il t io fe n -3 - i l ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000267_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 204, sustituyendo 3-bromo-N-(cidopropilmetil)-5-etilsulfoniltiofen-2-amina por 3-bromo-2-etoxi-5-etilsulfoniltiofeno. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,53 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1 H), 7,5 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,91 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,25 (m, 2 H), 2,95 (m, 2H), 1,20 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 3 H), 1,05 (m, 1H), 0,43 (m, 2H), 0,18 (m, 2 H). CLEM: 403,1 (M+1)+
Ejemplo 206: 4-[3-(ciclopropilmetoxi)-6-etilsulfonilpiridin-2-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 5-bromo-2-etilsulfanilpiridina
Figure imgf000267_0002
A una solución de 2,5-dibromopiridina (25 g, 105,5 mmol) en DMSO anhidro (50 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaSEt (13,3 g, 158,3 mmol) en una porción. La mezcla se agitó durante 18 h. Después se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EA= 20:1~10:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (21 g rendimiento: 91,3 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,49 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 0,4 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1 H), 3,16 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,38 (t, 3 H). CLEM: 217,8 (M+1)+; 219,8
Etapa 2: 5-bromo-2-etilsulfonilpiridina
Figure imgf000267_0003
A una solución del compuesto del título de la etapa 1 (21 g, 96,3 mmol) en DCM (200 ml) se le añadió m-CPBA (58,2 g, 289 mmol, 85 % de pureza) lentamente a 0 °C y después se agitó a 20 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con Na2SO3 ac. sat. (200 ml) y después se extrajo con DCM (200 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. sat. (200 ml), agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 22 g del compuesto del título en bruto (~90 % de pureza) en forma de un sólido de color blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,82 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz), 3,43 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 249,8 (M+1)+; 251,8
Etapa 3: 2-etilsulfonil-5-metoxipiridina
Figure imgf000267_0004
A una solución del compuesto del título de la etapa 2 (21 g, 84 mmol) en MeOH (150 ml) se le añadió MeONa (11,3 g, 210 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Esta se calentó después a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con isopropil éter y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (4,5 g, rendimiento, 23 % dos etapas) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,42 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz 1 H), 7,37 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 3,97 (s, 1 H), 3,38 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Etapa 4: 6-etilsulfonilpiridin-3-ol
Figure imgf000268_0001
El compuesto del título de la etapa 3 (4,5 g, 22,4 mmol) y clorhidrato de piridinio (26 g, 224 mmol) se calentó a 160 °C durante 4 horas. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (3 g, 72 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 8,87 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,93 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 3,82 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,72 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 187,9 (M+1)+
Etapa 5: 6-etilsulfonil-2-yodopiridin-3-ol y 6-etilsulfonil-4-yodopiridin-3-ol
Figure imgf000268_0002
A una solución del compuesto del título de la etapa 4 (3 g, 16 mmol) en una mezcla de THF (20 ml) y H2O (20 ml) se le añadió KI (662 mg, 4 mmol) y yodo (6,1 g, 24 mmol). La reacción se agitó a ta durante 1 hora y después se calentó a 60 °C durante otras 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para eliminar el THF. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por CLAR prep. para proporcionar 6-etilsulfonil-2-yodopiridin-3-ol y 6-etilsulfonil-4-yodopiridin-3-ol en forma de sólidos de color blanco. 6-etilsulfonil-2-yodopiridin-3-ol: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,30 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz 3 H). CLEM: 313,8 (M+1)+; 6-etilsulfonil-4-yodopiridin-3-ol: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1 H), 3,31 (c, J = 7,2 Hz, 2 H, superpuesto con el pico de disolvente), 1,10 (t, J = 7,2 Hz 3 H). CLEM: 313,8 (M+1)+
Etapa 6: 3-(ciclopropilmetoxi)-6-etilsulfonil-2-yodopiridina
Figure imgf000268_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 199, etapa 3, sustituyendo 6-etilsulfonil-2-yodopiridin-3-ol por 2-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol. RMN 1H (CDCls, 400 MHz) 87,98 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz 1 H), 4,02 (d, J = 6,8 Hz 2 H), 3,40 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,38-1,26 (m, 4 H), 0,77-0,73 (m, 2 H), 0,49-0,46 (m, 2 H). CLEM: 367,8 (M+1)+
Etapa 7: 4-[3-(ciclopropilmetoxi)-6-etilsulfonilpiridin-2-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000268_0004
A una solución del compuesto del título de la etapa 6 (45 mg, 0,12 mmol) y 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (50 mg, 0,16 mmol) en dioxano (2,5 ml) y H2O (0,5 ml) se le añadió Pd(dppf)Ch (9 mg, 0,013 mmol) y K3PO4 (86 mg, 0,4 mmol) en una porción a t.a. en atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 12 horas a 90 °C en atmósfera de N2. Se añadió agua (15 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (16 mg, rendimiento: 32 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz 1 H), 7,61-7,56 (m, 1 H), 7,53-7,49 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz 1 H), 3,92 (d, J = 7,2 Hz 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,41 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,33 (t, 3 H), 1,08-1,02 (m, 1 H), 0,54-0,48 (m, 2 H), 0,22-0,21 (m, 2 H). CLEM: 399,1 (M+1)+ Ejemplo 207: 4-[5-(cidopropilmetoxi)-2-etilsulfonilpiridin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 5-(cidopropilmetoxi)-2-etilsulfonil-4-yodopiridina
Figure imgf000269_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 199, etapa 3, sustituyendo 6-etilsulfonil-4-yodopiridin-3-ol por 2-yodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,48 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 4,12 (d, J = 6,8 Hz 2 H), 3,37 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,39-1,27 (m, 4 H), 0,76-0,73 (m, 2 H), 0,48-0,46 (m, 2 H). CLEM: 367,8 (M+1)+
Etapa 2: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-etilsulfonilpiridin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000269_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 206, etapa 7, sustituyendo 6-etilsulfonil-4-yodopiridin-3-ol por 3-(ciclopropilmetoxi)-6-etilsulfonil-2-yodopiridina. r Mn 1H (CDCh, 400 MHz) 88,54-8,52 (m, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,63-7,58 (m, 1 H), 7,56-7,52 (m, 1 H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz 1 H), 4,01 (d, J = 7,2 Hz 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,44 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,36 (t, 3 H), 1,09-1,05 (m, 1 H), 0,50-0,48 (m, 2 H), 0,19-0,18 (m, 2 H). CLEM: 399,1 (M+1)+
Ejemplo 208: 4-[5-(2-hidroxietilsulfonil)-2-metoxifenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Etapa 1: acetato de 2-(4-metoxifenil)sulfaniletilo
Figure imgf000269_0003
4-metoxibenceno-1-tiol (15,7 g, 0,11 mol), 2-bromoacetato de etilo (18,8 g, 0,11 mol) y K2CO3 (46,6 g, 0,34 mol) en acetona (200 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 12 h. Después, la mezcla se filtró. Después de tratamiento de extracción con CH2Ch y cromatografía sobre gel (PE: EA = 1:0 ~ 10:1) se obtuvo el compuesto del título (21,1 g, 83,3 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 87,40 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 2 H), 6,86 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 2 H), 4,18 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,02 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,03 (s, 3 H). CLEM: 139,0 (M-87)+
Etapa 2: acetato de 2-(4-metoxifenil)sulfoniletilo
Figure imgf000270_0001
Se añadió m-CPBA (80,3 g, 467 mmol) al compuesto del título de la etapa 1 (21,1 g, 93,4 mmol) en CH2CI2 (500 ml). Después de agitar a t.a. durante 12 h, la mezcla se sometió a tratamiento de extracción con CH2Ch y a cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA = 1:0 ~ 1:1) para dar el compuesto del título (20,0 g, 83,3 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 87,85 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 2 H), 7,04 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 2 H), 4,39 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,43 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,89 (s, 3 H). CLEM: 280,9 (M+Na)+
Etapa 3: 2-(3-bromo-4-metoxifenil)sulfoniletanol
Figure imgf000270_0002
Se le añadió Br2 (25 g, 155,0 mmol) gota a gota durante 30 min al compuesto del título de la etapa 2 (8,0 g, 31,0 mmol) en ácido acético (100 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó a 50 °C durante 12 h. Se añadió Na2SÜ3 acuoso (200 ml) y el pH se ajustó a 8 con NaHCÜ3 ac. sat. La mezcla se sometió tratamiento de extracción con EA y cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA = 1:0 ~ 1:1) para dar el compuesto del título (2,7 g, 27,3 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,11 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,05-4,00 (m, 5 H), 3,34-3,67 (m, 3 H). CLEM: 316,9, 318,9 (M+Na)+
Etapa 4: 2-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)sulfoniletoxi]oxano
Figure imgf000270_0003
Al compuesto del título de la etapa 3 (1,0 g, 3,4 mmol) en CH2Ch (10 ml) se le añadió 3,4-dihidro-2H-pirano (1,4 g, 17,0 mmol) seguido de p-toluensulfonato de piridinio (64,6 mg, 0,34 mmol). Después de agitar a t.a. 12 h, la mezcla se sometió a tratamiento de extracción con CH2Ch y a cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA = 1:0 ~ 5:1) para dar el compuesto del título (1,1 g, 85,6 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,11 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,51 (dd, J1 =4,0 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 4,09-4,03 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,84-3,79 (m, 1 H), 3,79-3,74 (m, 1 H), 3,50-3,46 (m, 1 H), 3,45-3,42 (m, 2 H), 1,58-1,37 (m, 6 H). CLEM: 401,0, 403,0 (M+Na)+.
Etapa 5: 2-[2-metoxi-5-[2-(oxan-2-iloxi)etilsulfonil]fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000270_0004
El compuesto del título de la etapa 4 (700 mg, 1,8 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (938 mg, 3,6 mmol) pd(dppf)Cl2 (263 mg, 0,36 mmol) y AcOK (1,05 g, 10,8 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) se agitaron a 70 °C durante 12 h. Después de cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EA = 1:0 ~ 1:1) se obtuvo el compuesto del título (300 mg, 39,2 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 8 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,52 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,08-4,01 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,82-3,74 (m, 2 H), 3,43 (t, J = 2,4 Hz, 2 H), 1,58-1,42 (m, 6 H), 1,35 (s, 12 H). CLEM: 343,0 (M+H-THP)+.
Etapa 6: 4-[2-metoxi-5-[2-(oxan-2-iloxi)etilsulfonil]fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000271_0001
El compuesto del título de la etapa 5 (325 mg, 0,76 mmol), el compuesto del título del ejemplo 41, etapa 2 (201 mg, 0,64 mmol), Pd(dppf)Ch (66 mg, 0,08 mmol) y AcOK (125 mg, 1,28 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentaron a 70 °C durante 12 h. Después de cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EA = 5:1~0:1) se obtuvo el compuesto del título (80 mg, 23,6 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 88,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,58-7,69 (m, 2 H), 7,14-7,18 (m, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 4,50 (t, J = 4,4 Hz, 2 H), 4,06-4,15 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,84-3,90 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,71-3,80 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,49 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,41-3,47 (m, 1 H), 1,25-1,67 (m, 6 H). CLEM: 538,2 (M+H)+; 454,1 (M+H-THP)+.
Etapa 7: 4-[5-(2-hidroxietilsulfonil)-2-metoxifenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000271_0002
El compuesto del título de la etapa 6 (80 mg, 0,15 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (59 mg, 0,31 mmol) en DCM (2 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 5 h. Después de la purificación por CCF prep. (DCM: MeOH = 10:1), se obtuvo el compuesto del título (16,47 mg, 24,4 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz) 88,49 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,59-7,62 (m, 2 H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 4,03-4,11 (m, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 4,16 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 2,72 (t, J = 6,4 Hz, 1 H). CLEM: 454,1 (M+H)+
Ejemplo 209: N-[4-(ciclopropilmetoxi)-2-fluoro-5-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000271_0003
El compuesto del título se preparó en 4 etapas de una manera similar a la del ejemplo 86 excepto porque se sustituyó el alcóxido de ciclopropilmetanol por metóxido sódico en la etapa 1. RMN 1H (DMSO-d6, 400 m Hz ) 89,46 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,27-7,25 (m, 1 H), 7,16 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,97-3,96 (m, 2 H, superpuesto con el pico de disolvente), 3,85 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,13-3,07 (m, 2 H), 1,30-1,26 (m, 2 H), 0,91-0,90 (m, 1 H), 0,27-0,22 (m, 2 H), 0,04-0,09 (m, 2 H). CLEM: 511,1 (M+1)+
Ejemplo 210: 4-(5-etilsulfonil-2-metoxifenil)-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000272_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 79 usando 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en lugar de 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,02 (s, 2 H), 7,97-8,00 (m, 1 H), 7,75-7,79 (m, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,31 (c, J = 7,2, 2 H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CLEM: 424,0 (M+1)+ Ejemplo 211: 4-(2-etoxi-5-metilsulfonilfenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000272_0002
Se preparó 2-(2-etoxi-5-metanosulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano de una manera similar a la del ejemplo 90, etapa 1 y se acopló al compuesto del título del ejemplo 41, etapa 2, de una manera similar a la del ejemplo 90, etapa 2, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCk, 400 MHz) 88,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,06-8,02 (m, 1 H), 7,89 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,62 (s, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,12 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 438,1 (M+1)+
Ejemplo 212: 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-4-(5-metilsulfonil-2-propoxifenil)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000272_0003
Se preparó 2-(5-metanosulfonil-2-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano de una manera similar a la del ejemplo 90, etapa 1 y se acopló al compuesto del título del ejemplo 41, etapa 2, de una manera similar a la del ejemplo 90, etapa 2, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,49 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,02 (s, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,00 (m, 2 H) 3,93 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 1,56 (m, 2 H), 0,65 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 452,0 (M+1)+
Ejemplo 213: N-[2-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oxoisoquinolin-4-il]piridin-4-il]etanosulfonamida
Figure imgf000273_0001
El compuesto del título se preparó después de sulfonar 2-cloropiridin-4-amina con cloruro de etanosulfonilo y el producto resultante se acopló al compuesto del título del ejemplo 46, etapa 2. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 810,65 (s a, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,01-7,73 (m, 4 H), 7,37 (s, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 424,0 (M+1)+
Ejemplo 214: [4-(ciclopropilmetoxi)-3-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]sulfamato
Etapa 1: [3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)fenil]sulfamato
Figure imgf000273_0002
3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)fenol (970 mg, 4,0 mmol) y cloruro de sulfamoílo (1,95 g, 16,0 mmol) en DMA (15 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 5 h. El tratamiento de extracción con EA y agua dieron el compuesto del título (1,0 g, rendimiento: 78,0 %) que se usó sin purificación. RMN 1H (CDCh, 400 M h z ) 87,28 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 3,89 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,35-1,25 (m, 1 H), 0,70-0,63 (m, 2 H), 0,43-0,36 (m, 2 H). CLEM: 322,0 (M+1)+.
Etapa 2: [4-(ciclopropilmetoxi)-3-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)fenil]sulfamato
Figure imgf000273_0003
El compuesto del título de la etapa 1 (300 mg, 0,935 mmol), el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 (293 mg, 1,028 mmol), K3PO4(595 mg, 2,805 mmol) y Pd(dppf)Ch (15 mg) en dioxano (5 ml) y H2O (1 ml) se calentaron a 70 °C durante 18 h en atmósfera de N2 después de lo cual se descubrió que el grupo sulfamoílo se había escindido en el fenol. La purificación por CLAR dio el fenol (59 mg, 0,184 mmol) que se trató otra vez con cloruro de sulfamoílo (100 mg, 0,87 mmol) en DMA (3 ml) de una manera similar a la etapa 1. La CLAR preparativa dio el compuesto del título (64,21 mg, rendimiento: 87,02 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,30-7,27 (m, 1 H), 7,26-7,22 (m, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,98 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 3,82-3,73 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 1,03­ 1,90 (m, 1 H), 0,45-0,32 (m, 2 H), 0,13-0,03 (m, 2 H). CLEM: 401,0 (M+1)+
Ejemplo 215: [4-(ciclopropilmetoxi)-3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]sulfamato
El compuesto del título se preparó de una manera similar al ejemplo 214, etapa 2 excepto porque se sustituyó 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2(1H)-piridinona por el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 57,54 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,23-7,18 (m, 2 H), 6,92-6,87 (m, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 3,84 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 1,25-1,17 (m, 1 H), 0,66-0,59 (m, 1 H), 0,36-0,29 (m, 1 H). CLEM: 365,1 (M+1)+
Ejemplo 216: 4-(2-etoxi-5-metilsulfonilfenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000274_0001
Se preparó 2-bromo-1-etoxi-4-metanosulfonilbenceno de una manera similar a la del ejemplo 46, etapa 1 excepto porque se sustituyó yodoetano por (clorometil)ciclopropano. El compuesto del título del ejemplo 163, etapa 3 y 2-bromo-1-etoxi-4-metanosulfonilbenceno se hicieron reaccionar de una manera similar a la del ejemplo 89, etapa 2, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 57,92 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,20 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 2,70-2,60 (m, 2 H), 2,33-2,18 (m, 2 H), 1,65-1,61 (m, 4 H), 1,45-1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 362,0 (M+H)+
Ejemplo 217: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000274_0002
El compuesto del título del ejemplo 163, etapa 3 y 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenceno se hicieron reaccionar de una manera similar a la del ejemplo 89, etapa 2, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 57,92 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,92-3,87 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 2,70-2,60 (m, 2 H), 2,40-2,30 (m, 2 H), 1,77-1,64 (m, 4 H), 1,21-1,17 (m, 1 H), 0,63-0,61 (m, 2 H), 0,29-0,27 (m, 2 H). CLEM: 388,1 (M+H)+
Ejemplo 218: N-[4-(ciclopropilmetoxi)-2-fluoro-5-(2-metil-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000274_0003
N-[5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil]metanosulfonamida se preparó en 3 etapas de una manera similar a la del ejemplo 86 excepto porque el alcóxido de ciclopropilmetanol se sustituyó por metóxido sódico en la etapa 1 y el cloruro de metanosulfonilo se sustituyó por cloruro de etanosulfonilo en la etapa 3. El compuesto del título del ejemplo 163, etapa 3 y N-[5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-2-fluorofenil]metanosulfonamida se hicieron reaccionar de una manera similar a la del ejemplo 89, etapa 2, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 57,29 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,21 (s, 1 H), 3,76-3,75 (m, 2 H), 3,56 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 2,70-2,60 (m, 2 H), 2,36-2,17 (m, 2 H), 1,80-1,70 (m, 2 H), 1,69-1,64 (m, 2 H), 1,20-1,10 (m, 1 H), 0,60-0,50 (m, 2 H), 0,27-0,25 (m, 2 H). CLEM: 421,1 (M+H)+
Ejemplo 219: 4-[2-(cidopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000275_0001
Se preparó 2-bromo-1-(cidopropilmetoxi)-4-(etanosulfonil)benceno de una manera similar a la del ejemplo 79, etapa 3 excepto porque el alcóxido de ciclopropilmetanol se sustituyó por metóxido sódico. El compuesto del título del ejemplo 163, etapa 3 y 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-(etanosulfonil)benceno se hicieron reaccionar de una manera similar a la del ejemplo 89, etapa 2, para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 87,83 (dd, Ji = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,02-3,90 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,29-3,23 (m, 2 H), 2,49-2,44 (m, 4 H), 1,61-1,50 (m, 4 H), 1,15-1,08 (m, 5 H), 0,53-0,51 (m, 2 H), 0,29-0,27 (m, 2 H). CLEM: 402,0 (M+H)+
Ejemplo 220: N-[2-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-4-metilsulfonilfenil]ciclopropanocarboxamida
Figure imgf000275_0002
Se acopló 2-bromo-4-metanosulfonilanilina al compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1, de una manera similar a la del ejemplo 89, etapa 2. El producto resultante se hizo reaccionar con cloruro de ciclopropanocarbonilo usando diisopropiletilamina en THF para preparar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 89,38 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,53 - 7,64 (m, 3 H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,25 (m, 3 H), 1,64 (s a, 1 H), 0,52 - 0,75 (m, 4 H). CLEM: 397,0 (M+1)+
Ejemplo 221: N-[2-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-4-metilsulfonilfenil]propanamida
Figure imgf000275_0003
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el ejemplo 220 excepto porque se sustituyó cloruro de propanoílo por cloruro de ciclopropanocarbonilo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,55-7,65 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,01-7,20 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,11 (s, 3 H), 2,00-2,21 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 385,0 (M+1)+
Ejemplo 222: N-[2-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-4-metilsulfonilfenil]acetamida
Figure imgf000276_0001
Se preparó el compuesto del título de la misma manera que en el ejemplo 220 excepto porque se sustituyó cloruro de acetilo por cloruro de ciclopropanocarbonilo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 58,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,62-7,67 (m, 1 H), 7,57-7,62 (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,07-7,10 (m, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,10 (s, 3 H), 1,96 (s, 3 H). CLEM: 371,0 (M+1)+
Ejemplo 223: 4-[2-(ciclopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000276_0002
El compuesto sulfonilo del ejemplo 194 se acopló como se describe en el ejemplo 163 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 57,89 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,62 (s, 3 H), 3,04-3,02 (m, 5 H), 2,67-2,62 (m, 2 H), 2,26-2,24 (m, 2 H), 1,78-1,76 (m, 2 H), 1,75-1,74 (m, 2 H), 1,05-1,02 (m, 1 H), 0,58-0,54 (m, 2 H), 0,23-0,21 (m, 2 H). CLEM: 387,0 (M+H)+
Ejemplo 224: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona Etapa 1: 4-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo
Figure imgf000276_0003
2-cloro-4-metilpirimidin-5-carboxilato de etilo (1,0 g, 5,0 mmol), 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,24 g, 6,0 mmol), se calentaron K3PO4 (3,18 mg, 15,0 mmol) y Pd(dppf)Ch (100 mg) en dioxano (15 ml) y H2O (3 ml) a 120 °C durante 18 h en atmósfera de N2. La cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA=3:1 a 1:1) dio el compuesto del título (72 mg, rendimiento: 32,0 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 59,08 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 4,40 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 2,82 (s, 3 H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 247,1 (M+1)+.
Etapa 2: 4-[(E)-2-(dimetilamino)etenil]-2-(1-metilpirazol-4-il)pirimidin-5-carboxilato de etilo y 2-(1-metilpirazol-4-il)-4-[(E)-2-pirrolidin-1-iletenil]pirimidin-5-carboxilato de etilo
120 °C durante 5 h. El tratamiento de extracción con EA dio una mezcla de los compuestos del título (500 mg, ~70:30 por CLEM) que se usaron sin purificación. CLEM: 328,1 (M+1)+.
Etapa 3: 6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000277_0001
La mezcla de los compuestos del título de la etapa 2 (500 mg) se trató con metilamina etanólica (15 ml, CH3NH2 al 30 % en EtOH) y se calentó a 80 °C durante 5 h. Después de concentrar, los sólidos resultantes se trituraron con hexano (10 ml) y se recogieron para dar el compuesto del título (220 mg, 55,0 %).RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 89,57 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H). CLEM: 242,0 (M+1)+.
Etapa 4: 8-bromo-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000277_0002
El compuesto del título de la etapa 3 (220 mg, 0,912 mmol) y Br2 (146 mg, 0,912 mmol) en HOAc (15 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (150 ml) y el sólido resultante se recogió y se trituró con DCM: PE=10:1 (10 ml) para dar el compuesto del título (200 mg, rendimiento: 69,0 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 89,54 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H).
Etapa 5: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000277_0003
El compuesto del título de la etapa 4 (200 mg, 0,627 mmol), el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1 (266 mg, 0,752 mmol), se calentaron K3PO4 (400 mg, 1,881 mmol) y Pd(dppf)Ch (10 mg) en dioxano (4 ml) y H2O (1 ml) a 70 °C durante 18 h en atmósfera de N2. Después de la CLAR preparativa, se obtuvo el compuesto del título (104,5 mg, 35,8 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 89,64 (s, 1 H), 8,24-8,18 (m, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 7,96 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,91 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 1,13-1,01 (m, 1 H), 0,54-0,44 (m, 2 H), 0,21-0,14 (m, 1 H). CLEM: 466,1 (M+1)+
Ejemplo 225: 8-(5-etilsulfonil-2-propoxifenil)-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Etapa 1: 2-bromo-4-etilsulfonil-1-propoxibenceno
A una solución de n-propanol (224 mg, 3,74 mmol) en THF (10 ml) se le añadió NaH (112 mg, 2,80 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 30 min, Se añadió 2-bromo-4-(etanosulfonil)-1-fluorobenceno (500 mg, 1,87 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La adición de NH4Cl saturado (10 ml) seguido de tratamiento de extracción con EA dio el compuesto del título (300 mg, rendimiento: 52,3 %) que se usó directamente.
Etapa 2: 2-(5-etilsulfonil-2-propoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000278_0001
El compuesto del título de la etapa 1 (300 mg, 0,98 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (622 mg, 2,45 mmol), KOAc (288 mg, 2,94 mmol), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,10 mmol) y X-Phos (62 mg, 0,13 mmol) en dioxano (5 ml) se purgaron con Ar y se calentaron a 70 °C durante 12 h. El tratamiento de extracción con CH2CI2 y la cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA=20:1~5:1) dieron el compuesto del título (200 mg, rendimiento: 57,7 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 88,13 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,02 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,13 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,89 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,36-1,25 (m, 15 H), 1,12 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). CLEM: 272,9 (M+1)+.
Etapa 3: 8-(5-etilsulfonil-2-propoxifenil)-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000278_0002
El compuesto del título de la etapa 2 (60 mg, 0,17 mmol), el compuesto del título del ejemplo 224, etapa 4 (64 mg, 0,20 mmol), K3PO4 (108 mg, 0,51 mmol) y Pd(dppf)Ch (15 mg, 0,02 mmol) en dioxano (8 ml) se purgaron con N2 y se calentaron a 70 °C durante 18 h. El tratamiento de extracción con CH2CI2 y la CLAR preparativa dieron el compuesto del título (66,11 mg, rendimiento: 83,3 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (Cd CI3, 400 MHz) 89,64 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,96 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,03-3,95 (m, 5 H), 3,67 (s, 3 H), 3,20 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,67-1,60 (m, 2 H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 468,2 (M+1)+
Ejemplo 226: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000278_0003
El compuesto del título se preparó en tres etapas de una manera similar a la del ejemplo 225 excepto porque se sustituyó ciclopropilmetanol por n-propanol en la etapa 1. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 89,64 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,92 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,90 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,17 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,08-1,06 (m, 1 H), 0,52-0,47 (m, 2 H), 0,21-0,17 (m, 2 H). CLEM: 480,2 (M+H)+
Ejemplo 227: 8-(2-etoxi-5-etilsulfonilfenil)-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000279_0001
El compuesto del título se preparó en tres etapas de una manera similar a la del ejemplo 225 excepto porque se sustituyó etanol por n-propanol en la etapa 1. RMN 1H (CDCk, 400 MHz) 89,64 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,13 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,17 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,81 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). CLEM: 454,1 (M+H)+
Ejemplo 228: 8-(2-etoxi-5-etilsulfonilfenil)-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000279_0002
Se preparó 2-bromo-4-metilsulfonil-1-propoxibenceno de una manera similar a la del ejemplo 46, etapa 1 excepto porque se sustituyó 1-cloropropano por (clorometil)ciclopropano y el producto resultante se usó para preparar 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metilsulfonil-2-propoxifenil)-1,3,2-dioxaborolano de una manera similar a la del ejemplo 225, etapa 2, que se usó después para preparar el compuesto del título de una manera similar a la del ejemplo 225, etapa 3. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 89,64 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,99 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 1,67-1,61 (m, 2 H), 0,78 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 454,1 (M+H)+
Ejemplo 229: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida
Figure imgf000279_0003
El compuesto del título del ejemplo 102 (56 mg, 0,13 mmol) en DMF (0,2 ml) se trató con NaH (dispersión al 60 % en aceite, 6 mg, 0,16 mmol). Después de aproximadamente 15 min, se añadió yoduro de metilo (0,012 ml, 0,2 mmol).
Después de completar la reacción, la cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título (55 mg, 0,13 mmol) en forma de un sólido de color crema. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,96 - 2,17 (s, 3 H) 2,98 (s, 3 H) 3,25 (s, 3 H) 3,49 (s, 3 H) 6,82 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,21 - 7,40 (m, 3 H) 7,40 - 7,54 (m, 2 H) 7,59 (s, 1 H) 7,82 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) CLEM (M+H)+ 435
Ejemplo 230: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]-N-(oxetan-3-il)metanosulfonamida
Figure imgf000280_0001
El compuesto del título del ejemplo 102 (46 mg, 0,11 mmol), Cs2CO3 (150 mg, 0,46 mmol), KI (10 mg, 0,06 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de oxetan-3-ilo (30 mg, 0,13 mmol) en DMF (0,9 ml) se sometieron a calentamiento con microondas a 130 °C durante 2 h. Se añadió más 4-metilbencenosulfonato de oxetan-3-ilo (65 mg, 0,29 mmol) y Cs2CO3 (126 mg, 0,39 mmol) y se reanudó el calentamiento con microondas a 130 °C durante 2 h más. La mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EA) para dar el compuesto del título (20 mg, 0,04 mmol) en forma de sólidos de color crema con un 38 % de rendimiento. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,03 (s, 3 H) 2,98 (s, 3 H) 3,50 (s, 3 H) 4,41 (t, J = 6,82 Hz, 2 H) 4,58 (t, J = 6,95 Hz, 2 H) 5,30 (quint., J = 7,01 Hz, 1 H) 6,83 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,06 - 7,20 (m, 1 H) 7,22 - 7,35 (m, 2 H) 7,39 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,43 - 7,57 (m, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 7,83 (d, J = 2,27 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ 477
Ejemplo 231: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Etapa 1: 6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000280_0002
En atmósfera de N2, se calentaron 3-oxobutanoato de etilo (40,12 g, 0,31 mol) y 1,3,5-triazina (25,00 g, 0,31 mol) en EtOH seco (90 ml) a 80 °C durante 2 h, se añadió EtONa (8,39 g, 0,12 mol) y el calentamiento continuó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se concentró y se añadió agua (300 ml). La acidificación con HCl concentrado (50 ml) dio como resultado un precipitado que se recogió, se lavó con acetona fría (20 ml) y se secó al vacío para dar el compuesto del título (1,20 g, rendimiento: 2,6 %) en forma de un sólido de color pardo. Rm N 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 11,92 (s a, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 7,72 (dd, J-,=7,6 Hz, J2=6,4 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 7,6 Hz, 1 H).
Etapa 2: 8-bromo-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000280_0003
Al compuesto del título de la etapa 1 (200 mg, 1,36 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió NBS (242 mg, 1,36 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 15 °C durante 2 h y después se concentró y se trató con acetona (20 ml). El sólido resultante se recogió para dar el compuesto del título (220 mg, rendimiento: 71,6 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 12,25 (s a, 1 H), 9,46 (s, 1 H), 9,42 (s, H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 1 H).
Etapa 3: 8-bromo-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000280_0004
Se añadió hidruro sódico (21 mg, 0,53 mmol, 60 % en aceite mineral) al compuesto del título de la etapa 2 (100 mg, 0,44 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C. Después de agitar 0,5 h, se añadió Mel (126 mg, 0,88 mmol) y la agitación continuó a 0 °C durante 2 h. Después del tratamiento de extracción con EA, se obtuvo el compuesto del título (80 mg, rendimiento: 75,3 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 9,47 (s, 1 H), 9,46 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 3,54 (s, 3 H). CLEM: 240,0, 242,0 (M+H)+.
Etapa 4: 8-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000281_0001
El compuesto del título de la etapa 3 (100 mg, 0,42 mmol), el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1 (147 mg, 0,42 mmol), Pd(dppf)Ch (62 mg, 0,08 mmol), K3PO4(221 mg, 1,04 mmol) en dioxano (4 ml) y H2O (0,5 ml) se purgaron con N2 y se calentaron a 100 °C durante 18 h. Después del tratamiento de extracción con C ^C h , cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA=2:1~0:1) y CLAR preparativa, se obtuvo el compuesto del título (54,57 mg, rendimiento: 34,2 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 9,54 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,93 (dd, J1=8,8 Hz, J2=2,4 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,91 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H), 0,94-0,92 (m, 1 H), 0,35-0,30 (m, 2 H), 0,10-0,06 (m, 2 H). CLEM: 386,0 (M+H)+ Ejemplo 232: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000281_0002
Se hizo reaccionar 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, como se preparó en el ejemplo 226, con el compuesto del título del 231, etapa 3, de una manera similar a la de 231, etapa 4, para dar el compuesto del título. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 9,54 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,88 (dd, J1=8,8 Hz, J2=2,4 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,92 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,27 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,94-0,93 (m, 1 H), 0,34-0,32 (m, 2 H), 0,10-0,08 (m, 2 H). CLEM: 400,0 (M+H)+ Ejemplo 233: 8-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Etapa 1: 8-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000281_0003
Se sustituyó 2-bromo-1-fluoro-4-metilsulfonilbenceno por el compuesto del título del ejemplo 225, etapa 1 y se convirtió en 2-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano de una manera similar a la del ejemplo 225, etapa 2 y después se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 231, etapa 3, de una manera similar a la del ejemplo 231, etapa 4. CLEM: 333,9 (M+H)+.
Etapa 2: 8-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000282_0001
El compuesto del título de la etapa 2 (60 mg, en bruto), 2,4-difluorofenol (35 mg, 0,27 mmol) y CS2CO3 (176 mg, 0,54 mmol) en DMSO (2 ml) se calentó a 100 °C durante 12 h. El tratamiento de extracción con EA y la CLAR preparativa dieron el compuesto del título (10,04 mg, rendimiento: 13,6 % en dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 89,73 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,19-7,17 (m, 1 H), 6,97-6,89 (m, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H). CLEM: 444,1 (M+H)+ Ejemplo 234: 8-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Etapa 1: 1-(2-bromo-4-etilsulfonilfenoxi)-2,4-difluorobenceno
Figure imgf000282_0002
2-bromo-1-fluoro-4-etilsulfonilbenceno (130 mg, 0,49 mmol), 2,4-difluorofenol (78 mg, 0,60 mmol) y Cs2CO3 (478 mg, 1,47 mmol) en DMSO (5 ml) se calentaron a 100 °C durante 12 h. El tratamiento de extracción con EA dio el compuesto del título (150 mg, rendimiento: 80,5 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,18 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 87,75 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1 H), 7,22-7,16 (m, 1 H), 7,06-6,95 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,16 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM: 395,8 (M+NH4)+.
Etapa 2: 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000282_0003
El compuesto del título de la etapa 1 se sustituyó por el compuesto del título del ejemplo 225, etapa 1 y se hizo reaccionar de una manera similar a la del ejemplo 225, etapa 2. RMN 1H (CDCh, 400 Mh z ) 88,11 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8 7,95 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,55-7,50 (m, 1 H), 7,29-7,23 (m, 1 H), 7,16-7,12 (m, 1 H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,32 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,26 (s, 12 H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 342,8 (M+H) (ácido borónico libre)+ Etapa 3: 8-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-ona
Figure imgf000282_0004
El compuesto del título de la etapa 2 se sustituyó por el compuesto del título del ejemplo 225, etapa 2 y el compuesto del título del ejemplo 231, etapa 3 se sustituyó por el compuesto del título del ejemplo 224, etapa 4 y se hizo reaccionar de una manera similar a la del ejemplo 225, etapa 3. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 59,60 (s, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,32-7,25 (m, 1 H), 7,15-7,09 (m, 1 H), 7,03­ 6,97 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,27 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 458,0 (M+H)+
Ejemplo 235: 5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ona
Etapa 1: 5-bromo-7H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000283_0001
A una solución de 5-bromo-8-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (Borchardt, documento WO2011/112766) (500 mg, 2,18 mmol) en HOAc (3 ml) se le añadió HCl (1 N, 5,00 ml). La mezcla se calentó a 110 °C durante 4 h y se concentraron para dar el compuesto del título (400 mg, rendimiento: 85 %) en forma de un sólido de color amarillo que se usó sin purificación. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 511,78 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 6,0 Hz, 1 H). CLEM: 214,9 (M+H)+
Etapa 2: 5-bromo-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000283_0002
A una solución del compuesto del título de la etapa 1 (400 mg, 1,86 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió NaH (149 mg, 3,72 mmol, 60 % en aceite mineral) en porciones a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h y se añadió yoduro de metilo (792 mg, 5,58 mmol). Después de agitar a 20 °C durante 5 h, se añadió agua. El tratamiento de extracción con cloruro de metileno:2-propanol (10:1) dio el compuesto del título (200 mg, rendimiento: 47 %) en forma de un sólido de color amarillo claro que se usó sin purificación. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 59,26 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 3,42 (s, 3 H). CLEM: 228,9 (M+H)+
Etapa 3: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000283_0003
El compuesto del título de la etapa 2 (40 mg, 0,175 mmol), el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1(62 mg, 0,175 mmol), K3PO4 (93 mg, 0,438 mmol) y Pd(dppf)Ch (13 mg, 0,018 mmol) en dioxano (2 ml) y H2O (1 ml) se purgaron con N2 y se sometieron a calentamiento con microondas a 70 °C durante 2 h. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 1:4), seguida de CLAR preparativa, dio el compuesto del título (31,89 mg, rendimiento: 48,6 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 58,91 (s, 1 H), 8,06 (dd, J 1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,43-7,04 (m, 2 H), 4,04 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 0,99­ 0,96 (m, 1 H), 0,41-0,36 (m, 2 H), 0,23-0,20 (m, 2 H). CLEM: 375,0 (M+H)+
Ejemplo 236: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(7-metil-8-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-5-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000284_0001
El compuesto del título del ejemplo 235, etapa 2 (40 mg, 0,175 mmol), N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida (77 mg, 0,175 mmol), K3PO4 (93 mg, 0,438 mmol) y Pd(dppf)Ch (13 mg, 0,018 mmol) en dioxano (2 ml) y H2O (1 ml) se purgaron con N2 y se sometieron a calentamiento con microondas a 70 °C durante 2 h. La CLAR preparativa dio el compuesto del título (38,75 mg, rendimiento: 49,3 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 88,60 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,10-7,05 (m, 1 H), 6,99-6,88 (m, 3 H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,18 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 462,0 (M+H)+
Ejemplo 237: 7-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-5-metil-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona
Etapa 1: 3-nitro-4-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000284_0002
A 4-hidroxi-3-nitro-1H-piridin-2-ona (300 mg, 1,9 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió NaH (176 mg, 4,4 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0°C en atmósfera de N2. Después de agitar a 0°C durante 30 min, se añadió CH3I (272 mg, 1,9 mmol) en DMF (5 ml) gota a gota y la mezcla se agitó durante 2 h a 25 °C. Se añadió NH4Cl acuoso saturado, el pH se ajustó a ~3 con HCl 1 N y el tratamiento de extracción con EA dio un residuo que se trituró con MeOH (0,5 ml): EA (10 ml): PE (5 ml). Después de la filtración, el triturado se evaporó para dar el compuesto del título (300 mg, 91 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 8: 7,75 (d, J = 7,2Hz, 1 H), 6,17 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) 3,54 (s, 3 H). CLEM: 171,0 (M+1)+
Etapa 2: 1-metil-3-nitro-4-fenilmetoxipiridin-2-ona
Figure imgf000284_0003
Al compuesto del título de la etapa 1 (300 mg, 1,7 mmol) en CH3CN (15 ml) se le añadió K2CO3 (726 mg, 5,2 mmol) a 25 °C en atmósfera de N2. Después de agitar durante 30 min, se añadió bromuro de bencilo (450 mg, 2,6 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 20 h. Después del tratamiento de extracción con CH2Ch, el residuo se trituró con PE:EA (3:1) para dar el compuesto del título (250 mg, 54 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 8: 7,43-7,29 (m, 6 H), 6,12 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,27 (s, 2H), 3,57(s, 3 H). CLEM: 261,0 (M+1)+
Etapa 3: clorhidrato de 3-amino-4-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000284_0004
Al compuesto del título de la etapa 2 (2,00 g, 7,69 mmol, 1,00 eq) en MeOH (50 ml)/EtOH (50 ml)/DMF (10 ml) se le añadió Pd-C (10 %, 0,2 g) en atmósfera de N2. La suspensión se purgó con H2 tres veces y se hidrogenó con un globo durante 5 h. El catalizador se eliminó por filtración y se añadió HCl anhidro en metanol (10 ml, 1,25 M). La concentración dejó un residuo que se trató una segunda vez con HCl en metanol. La evaporación de los componentes volátiles y la trituración con DCM (30 ml) / hexano (30 ml) dio el compuesto del título (1,29 g, 7,30 mmol, rendimiento: 95 %) en forma de una sal de HCl de color rosa después del secado. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 9,45-8,02 (a, 3H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,27 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,43 (s, 3H). CLEM: 163,0 (M+Na)+
Etapa 4: 5-metil-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona
Figure imgf000285_0001
El compuesto del título de la etapa 3 (500 mg, 2,8 mmol) en ortoformiato de trietilo (10 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se concentró al vacío a 55 °C y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA=1:1) para dar el compuesto del título (130 mg, rendimiento: 30 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 7,99 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H).
Etapa 5: 7-bromo-5-metil-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona
Figure imgf000285_0002
Al compuesto del título de la etapa 4 (100 mg, 0,7 mmol) en CH3CN (5 ml) se le añadió NBS (154 mg, 0,8 mmol) a 20 °C. Después de 2 h, la mezcla se concentró al vacío a 45 °C. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA=5:1~2:1) para dar el compuesto del título (70 mg, rendimiento: 45 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,04 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 3,69 (s, 3 H).
Etapa 6: 7-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-5-metil-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona
Figure imgf000285_0003
El compuesto del título de la etapa 5 (60 mg, 0,3 mmol) en dioxano (2 ml) y H2O (0,4 ml) se agitó a 15 °C en atmósfera de N2 durante 30 min. Pd(dppf)ch (19 mg, 0,026 mmol), el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1 (120 mg, 0,3 mmol) y K3PO4 (166 mg, 0,8 mmol,) se añadieron a 15 °C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 12 h. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EA) y la CLAR preparativa dieron el compuesto del título (20,63 mg, 20 %) en forma de un sólido de color amarillo. R m N 1H (CDCh, 400 MHz) 88,03 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,96 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,1 (s, 3 H), 1,18 (m, 1 H), 0,60 (m, 2 H), 0,30 (m, 2 H). CLEM: 375,1 (M+H)+
Ejemplo 238: 7-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2,5-dimetil-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona
Figure imgf000285_0004
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto del título del ejemplo 237, etapa 3 de una manera similar a la del ejemplo 237, etapas 4-6 excepto porque se sustituyó ortoacetato se trietilo por ortoformiato de trietilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,25 (c, J = 4,72 Hz, 2 H) 0,48 (c, J = 5,89 Hz, 2 H) 1,11 (m, 1 H) 2,54 (s, 3 H) 3,21 (s, 3 H) 3,60 (s, 3 H) 4,00 (d, J = 6,82 Hz, 2 H) 7,34 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,88 - 7,98 (m, 3 H). CLEM: 389 (M+H)+
Ejemplo 239: 5-metil-7-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona
Figure imgf000286_0001
El compuesto del título del ejemplo 237, etapa 5 y el compuesto del título del ejemplo 370, etapa 1 se hicieron reaccionar de una manera similar a la del ejemplo 237, etapa 6, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,00 (s, 1H), 7,62 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,42 (c, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H). CLEM: 417,0 (M+H)+
Ejemplo 240: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metil-4-oxo-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-7-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000286_0002
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida se preparó a partir del compuesto del título del ejemplo 122, etapa 1 y 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de una manera similar a la del ejemplo 208, etapa 5 y se hicieron reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 237, etapa 5, de una manera similar a la del ejemplo 237, etapa 6. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,01 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J-,=8,8 Hz, J2=2,4 Hz, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 6,84 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,17 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 462,1 (M+H)+ Ejemplo 241: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2,5-dimetil-4-oxo-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-7-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000286_0003
Se hicieron reaccionar la 7-bromo-2,5-dimetil-[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-4-ona preparada en el ejemplo 238 y la N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida preparada en el ejemplo 240 de una manera similar a la del ejemplo 237, etapa 6, para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 8 ppm 1,23 (t, J = 6,95 Hz, 3 H) 2,45 (s, 3 H) 3,13 (d, J = 7,83 Hz, 2 H) 3,58 (s, 3 H) 6,95 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,03 -7,30 (m, 3 H) 7,30 - 7,48 (m, 2 H) 7,91 (s, 1 H) 9,86 (s, 1 H). CLEM: 476 (M+H)+
Ejemplo 242: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-(ciclopropilmetil)-3-metilpiridin-2-ona
Etapa 1: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000286_0004
5-bromo-3-metil-1H-piridin-2-ona (950 mg, 5,05 mmol), el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1 (2,93 g, 5,95 mmol), Pd(dppf)Ch (365 mg, 0,5 mmol) y K3PO4 (2,14 g, 10,1 mmol) en dioxano (30 ml) y agua (5 ml) se purgaron con N2 y se calentaron a 70 °C durante 12 h. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:DCM:EA= 3:0:1 to 0:1:3) dio el compuesto del título impuro (990 mg) en forma de un sólido de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 512,57 (s a, 1 H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 1,40-1,25 (m, 1 H), 0,67-0,65 (m, 2 H), 0,37-0,36 (m, 2 H). CLEM: 334,1 (M+1)+
Etapa 2: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-(ciclopropilmetil)-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000287_0001
El compuesto del título de la etapa 1 (80 mg), K2CO3 (77 mg, 0,56 mmol) y bromometilciclopropano (62 mg, 0,46 mmol) en DMF (2 ml) se calentaron a 70 °C durante 4 h. El tratamiento de extracción con EA y la c La R preparativa dieron el compuesto del título (17 mg) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 57,85-7,83 (m, 2 H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 1,34-1,26 (m, 2 H), 0,68-0,65 (m, 2 H), 0,65-0,61 (m, 2 H), 0,44-0,43 (m, 2 H), 0,38-0,37 (m, 2 H). CLEM: 388,2 (M+1)+
Ejemplo 243: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1-(2-metilpropil)piridin-2-ona
Figure imgf000287_0002
El compuesto del título del ejemplo 242, etapa 1, se hizo reaccionar de una manera similar a la del ejemplo 242, etapa 2 , excepto porque se sustituyó 1 -bromo-2-metilpropano por bromometilciclopropano para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 57,85-7,82 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,83 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,30-2,26 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,28-1,27 (m, 1 H), 1,00 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H), 0,69-0,65 (m, 2 H), 0,38-0,35 (m, 2 H). CLEM: 390,2 (M+1)+
Ejemplo 244: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-(2-metoxietil)-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000287_0003
El compuesto del título del ejemplo 242, etapa 1, se hizo reaccionar de una manera similar a la del ejemplo 242, etapa 2 , excepto porque se sustituyó 1-bromo-2-metoxietano por bromometilciclopropano para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 57,86-7,83 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,22 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,74 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 1,30­ 1,27 (m, 1 H), 0,70-0,66 (m, 2 H), 0,40-0,36 (m, 2 H). CLEM: 392,2 (M+1)+
Ejemplo 245: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1-(oxetan-3-ilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000288_0001
Se añadió hidruro sódico (42 mg, 1,04 mmol, 60 % en aceite mineral) al compuesto del título del ejemplo 242, etapa 1 (80 mg) en DMF anhidra (4 ml) Después de agitar 1 h, se añadió metanosulfonato de oxetan-3-ilmetilo (173 mg, 1,04 mmol) y la agitación continuó durante 18 h. El tratamiento de extracción con EA a partir de HCl 1 M y la purificación con CLAR preparativa dieron el compuesto del título (24,0 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 57,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,83 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,57 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,62-3,56 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 1,32-1,27 (m, 1 H), 0,72-0,68 (m, 2 H), 0,40-0,36 (m, 2 H). CLEM: 404,1 (M+1)+
Ejemplo 246: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1-(1,3-oxazol-4-ilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000288_0002
El compuesto del título del ejemplo 242, etapa 1 se hizo reaccionar de una manera similar a la del ejemplo 245 excepto porque el metanosulfonato de 1,3-oxazol-4-ilmetilo se sustituyó por metanosulfonato de oxetan-3-ilmetilo para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 57,82 (s, 5 H), 7,52 (s, 1 H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 3,94 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 1,27-1,24 (m, 1 H), 0,68-0,65 (m, 2 H), 0,37-0,36 (m, 2 H). CLEM: 415,1 (M+1)+
Ejemplo 247: N-[3-[1-(ciclopropilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000288_0003
Se N-alquiló 5-bromo-3-metil-1H-piridin-2-ona con bromometilciclopropano para dar 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-3-metilpiridin-2-ona. 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-3-metilpiridin-2-ona (100 mg, 0,41 mmol), ácido [2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilamino)fenil]borónico (217 mg, 0,5 mol), K3PO4 (263 mg, 1,24 mmol) y Pd(dppf)Ch (30 mg, 41,3 umol) en dioxano (8 ml)/agua (1 ml) se purgaron con N2 y se calentaron a 70-80 °C durante 12 h. La c La R preparativa dio el compuesto del título (56,0 mg, 28,6 % rendimiento) en forma de un sólido rojo mate. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 5 7,74 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,10-7,15 (m, 1 H), 6,92-7,00 (m, 2 H), 6,82-6,89 (m, 1 H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,71 (s a, 1 H), 3,93 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 3,12-3,21 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,22-1,33 (m, 1 H), 0,57-0,67 (m, 2 H), 0,36-0,43 (m, 2 H). CLEM: 475,1 (M+1)+
Ejemplo 248: N-[4-[1-(ciclopropilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Etapa 1: 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-3-metilpiridin-2-ona
Se añadió carbonato potásico (1,32 g, 9,57 mmol) a 5-bromo-3-metil-2-hidroxipiridina (600 mg, 3,19 mmol) y bromometilciclopropano (861 mg, 6,38 mmol) en DMF (6 ml). Después de calentar a 70 °C durante 3 h, tratamiento de extracción con EA y cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA=30:1~10:1), se obtuvo el compuesto del título (510 mg, rendimiento: 66,0 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 8: 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 0,65-0,60 (m, 2 H), 0,40-0,37 (m, 2 H). CLEM: 242,1; 244,1 (M+H)+
Etapa 2: 1-(ciclopropilmetil)-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona
Figure imgf000289_0001
El compuesto del título de la etapa 1 (480 mg, 1,98 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,01 g, 3,96 mmol), KOAc (582 mg, 5,94 mmol) y Pd(dppf)Ch (146 mg, 0,20 mmol) en dioxano (9 ml) se purgaron con N2 y se calentaron a 70 °C durante 8 h. Después de cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA=30:1~10:1) se obtuvo el compuesto del título (415 mg, ~70 % de pureza en RMN 1H, rendimiento: 55,1 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 8: 7,69 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 3,82 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 1,32 (s, 12 H), 1,27-1,1,16 (m, 1 H), 0,61 -0,56 (m, 2 H), 0,42 -0,39 (m, 2 H). CLEM: 290,3 (M+H)+
Etapa 3: 1-(ciclopropilmetil)-5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000289_0002
El compuesto del título del ejemplo 149, etapa 3 (200 mg, 0,62 mmol), el compuesto del título de la etapa 2 (250 mg, 0,69 mmol, 70 % de pureza), Pd(dppf)Ch (88 mg, 0,12 mmol) y K3PO4 (3 M, 0,6 ml) en dioxano (6 ml) se purgaron con N2 y se calentaron a 70 °C durante 4 h. Después de cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA=3:1~1:1) se obtuvo el compuesto del título (220 mg, rendimiento: 78,8 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,24-7,22 (m, 1 H), 7,12-7,10 (m, 1 H), 7,10-7,03 (m, 1 H), 3,92 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 1,27-1,21 (m, 1 H), 0,65-0,60 (m, 2 H), 0,42-0,38 (m, 2 H). CLEM: 448,1 (M+H)+
Etapa 4: N-[4-[1-(ciclopropilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000289_0003
Metanosulfonamida (68 mg, 0,71 mmol), NaH (28 mg, 0,7 mmol, 60 % en aceite mineral) y el compuesto del título de la etapa 3 (80 mg, 0,18 mmol) en DMF (2 ml) se hicieron reaccionar de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, para dar el compuesto del título (45,00 mg, rendimiento: 54,4 %) en forma de un sólido de color blanquecino. r Mn 1H (CDCla, 400 MHz) 88,81 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,05-6,98 (m, 2 H), 6,91­ 6,89 (m, 1 H), 3,87 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 1,25-1,22 (m, 1 H), 0,64-0,59 (m, 2 H), 0,40-0,37 (m, 2 H). CLEM: 463,1 (M+H)+
Ejemplo 249: N-[4-[1-(ciclopropilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000290_0001
El compuesto del título del ejemplo 248, etapa 3 se trató con EtSO2NH2 en lugar de MeSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 248, etapa 4, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 89,09 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,04-6,96 (m, 2 H), 6,91-6,89 (m, 1 H), 3,87 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,64 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,25-1,23 (m, 1 H), 0,62-0,60 (m, 2 H), 0,38-0,37 (m, 2 H). CLEM: 477,2 (M+H)+
Ejemplo 250: 1-(ciclopropilmetil)-5-[6-(2,4-difluorofenoxi)-3-(metilsulfonilmetil)-4-oxociclohexa-1,5-dien-1-il]-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000290_0002
El compuesto del título del ejemplo 248, etapa 2, se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 381, etapa 4, de una manera similar a la del ejemplo 248, etapa 3, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 7,47 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,18-7,16 (m, 1 H), 7,04-7,02 (m, 1 H), 7,01-6,98 (m, 1 H), 5,69 (s, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 3,86 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,99 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 1,28-1,27 (m, 1 H), 0,65-0,60 (m, 2 H), 0,42-0,39 (m, 2 H). CLEM: 477,1 (M+H)+
Ejemplo 251: 1-ciclopropil-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-ona
Etapa 1: 5-bromo-1-ciclopropil-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000290_0003
A temperatura ambiente, se añadió NBS (63 mg, 0,35 mmol) a 1-ciclopropil-3-metilpiridin-2-ona (Racine, y col. Chemical Communications 2013, 49, 67, 7412-7414) (53 mg, 0,36 mmol) en CH3CN (0,7 ml). Después de 1 h, el tratamiento de extracción con EA a partir de NaHCO3 acuoso saturado dio el compuesto del título en forma de sólidos de color amarillo con rendimiento cuantitativo.
Etapa 2: 1-ciclopropil-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-ona
El compuesto del título de la etapa 1 se hizo reaccionar con 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano de una manera similar a la del ejemplo 224, etapa 5. La cromatografía sobre gel de sílice (EA al 40-75 % en hexano) dio el compuesto del título (31 mg, 0,08 mmol, 42 %) en forma de una espuma de color castaño que se convirtió en un vidrio después de un periodo de reposo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 0,36-0,42 (m, 2 H) 0,60 - 0,75 (m, 2 H) 0,81 -1,02 (m, 1 H, parcialmente oscurecido) 1,05 - 1,37 (m, 7 H, parcialmente oscurecido) 2,22 (s, 3 H) 3,12 (c, J = 7,41 Hz, 2 H) 3,43 (s a, 1 H) 3,94 (d, J = 6,82 Hz, 2 H) 7,01 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 7,45 - 7,53 (m, 1 H) 7,62 (s a, 1 H) 7,72 - 7,83 (m, 2 H).). CLEM: 388 (M+1)+
Ejemplo 252: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Etapa 1: 4-bromo-6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000291_0001
Una mezcla de 6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (1,0 g, 7,4 mmol) en DMF (30 ml) se trató con NBS (1,32 g, 7,4 mmol) en tres porciones iguales a 0 °C. Después de que la mezcla resultante se agitara a 15 °C durante 2 h, esta se trató con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EP/EtOAc = 3:1) para dar el compuesto del título (600 mg, 38 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 811,92 (s, 1H), 8,23 (s, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 6,88 (s, 1 H).
Etapa 2: 4-bromo-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000291_0002
A una solución del compuesto del título de la etapa 1 (500 mg, 2,3 mmol) agitado a 0 °C en DMF (5 ml) se le añadió NaH (68 mg, 2,81 mmol, 60 % en aceite mineral). Después de agitar a 0 °C durante 30 min, se añadió yoduro de metilo (400 mg, 2,8 mmol) gota a gota. El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se trató con NH4Cl saturado (ac. 30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EP/EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del título (500 mg, 94 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,78 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ = 229.
Etapa 3: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000291_0003
Una mezcla del compuesto del título de la etapa 2 (150 mg, 0,66 mmol), 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (336 mg, 1,0 mmol), NaHCO3 (167 mg, 1,99 mmol), pd(dppf)Ch (35 mg, 0,048 mmol) en dioxano/H2O (10 ml/2,5 ml) se burbujeó con argón durante 5 min. El recipiente cerrado herméticamente se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró, se trató con DCM (30 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (63 mg, 25 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,90-7,86 (m, 2 H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,18-3,12 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,16-1,15 (m, 1 H), 0,61-0,55 (m, 2 H), 0,31-0,27 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 388.
Ejemplo 253: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000292_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la de la etapa 3 del ejemplo 252, sustituyendo N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,74 (s, 1 H) 7,38 (m, 2 H) 7,15 (m, 1 H) 6,93-9,92 (m, 2 H) 6,82-6,76 (m, 3 H) 6,44 (s, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 3,19-3,16 (c, J = 7,2 Hz, 2 H) 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ = 461.
Ejemplo 254: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000292_0002
Una mezcla de 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (115 mg, 0,33 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (75 mg, 0,33 mmol), K3PO4 (175 mg, 0,83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 10 %) en dioxano/H2O (2,2 ml/200 ul) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente cerrado herméticamente se agitó a 70 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (15 ml). El filtrado se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo de color pardo. El residuo resultante se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 49 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H)+ = 374.
Ejemplo 255: N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-nitrobenceno
Figure imgf000292_0003
Una solución 0,2 M de ciclopropil metanol (441 ul, 5,5 mmol) en THF se agitó a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se trató con 2 porciones iguales de KOtBu (579 mg, 5,2 mmol). Después de 5 min el baño de hielo se retiró; la mezcla se agitó durante 30 min a ta antes de volver a sumergirla en el baño de hielo y enfriar a 0 °C. Se añadió una solución de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenceno (1 g, 4,5 mmol) en THF (3 ml) gota a gota. Después de 20 min, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 50 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (1,07 g, 88 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: 3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)anilina
Una mezcla de 2-bromo-1-(cidopropilmetoxi)-4-nitrobenceno (1,07 g, 3,9 mmol), cloruro de amonio (421 mg, 7,8 mmol) y polvo de hierro (1,1 g, 20 mmol) suspendida en THF (6,5 ml), agua (2,5 ml) y etanol (6,5 ml) se calentó a 95 °C usando irradiación por microondas (normal) durante 3 h. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con MeOH (~10 ml). El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, (939 mg, 90 %). El material se usó más adelante sin más purificación. CLEM (M+H)+ = 242.
Etapa 3: N-[3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)fenil]etan-1-sulfonamida
Figure imgf000293_0001
Se añadió cloruro de etilsulfonilo (233 ul, 2,4 mmol) a una solución en agitación de 3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)anilina (520 mg, 2,2 mmol) y piridina (520 ul, 6,5 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla se dejara calentar a ta y en agitación durante 12 h, esta se trató con HCl 1 N (15 ml) y se extrajo con DCM (3 X 15 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 10 al 100 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (711 mg, 98 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (M+H)+ = 335.
Etapa 4: N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etan-1-sulfonamida
Figure imgf000293_0002
Una mezcla de N-[3-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)fenil]etan-1-sulfonamida (711 mg, 2,1 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,1 g, 4,3 mmol), KOAc (470 mg, 4,8 mmol), Pd2(dba)3 (59 mg. 3 %) y 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (62 mg, 10 %) se suspendió en dioxano anhidro (14 ml). La mezcla en agitación se tapó y se purgó con nitrógeno durante 6 min usando un burbujeador de aceite como salida. Después de que se eliminaran la entrada y la salida de nitrógeno, el matraz cerrado se agitó a 70 °C durante 3 h. Después de enfriar a aproximadamente 35 °C, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (75 ml). El filtrado se trató con agua y se extrajo con EtOAc; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 100 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (527 mg, 65 %). CLEM (M+H)+ = 382.
Etapa 5: N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000293_0003
Una mezcla de N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etan-1-sulfonamida (138 mg, 0,38 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (75 mg, 0,33 mmol), K3PO4 (175 mg, 0,83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 10 %) en dioxano (2,2 ml) y H2O (200 ul) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente cerrado herméticamente se agitó a 70 °C durante 4 h. Después de que la mezcla de reacción se filtrara a través de un lecho corto de celite, el lecho de celite se lavó con EtOAc (15 ml). El filtrado se lavó con agua y salmuera; la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo resultante se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 16 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,15 -0,28 (m, 2 H) 0,35 -0,52 (m, 2 H) 0,95 -1,13 (m, 1 H) 1,14 - 1,26 (m, 3 H) 2,98 - 3,09 (m, 2 H) 3,57 - 3,65 (m, 3 H) 3,77 - 3,87 (m, 2 H) 7,04 - 7,22 (m, 3 H) 7,55 -7,64 (m, 1 H) 8,05 - 8,17 (m, 1 H) 9,49 - 9,57 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 403.
Ejemplo 256: N-[6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il]etanosulfonamida
Etapa 1: 3-bromo-2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitropiridina
Figure imgf000294_0001
Una solución de 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (2,4 g, 10 mmol) y 2,4-difluorofenol (1 ml, 11 mmol) en NMP (20 ml) se trató con carbonato de cesio (3,9 g, 12 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 12 h. La mezcla se trató con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido de color amarillo. El sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc del 5 al 30 % en hexanos) para proporcionar la base libre del compuesto del título (2 g, 59 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (M+H)+ = 332.
Etapa 2: 5-bromo-6-(2,4-difluorofenoxi)piridin-3-amina
Figure imgf000294_0002
Una mezcla de 3-bromo-2-(2,4-difluorofenoxi)-5-nitropiridina (1,9 g, 5,9 mmol), cloruro de amonio (637 mg, 11,8 mmol) y polvo de hierro (1,65 g, 30 mmol) suspendida en t Hf (10 ml), agua (3 ml) y etanol (10 ml) se calentó a 90 °C usando irradiación por microondas (normal) durante 5 h. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con MeOH (~50 ml) templado (50 °C). El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, (824 mg, 46 %). CLEM (M+H)+ = 302.
Etapa 3: 6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina
Figure imgf000294_0003
Una mezcla de 5-bromo-6-(2,4-difluorofenoxi)piridin-3-amina (400 mg, 1,33 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (675 mg, 2,7 mmol), KOAc (325 mg, 3,3 mmol), Pd2(dba)3 (36 mg, 3 %) y 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (38 mg, 10 %) se suspendió en dioxano (9 ml). La mezcla de reacción en agitación se tapó y se purgó con nitrógeno durante de 5 a 7 min usando un burbujeador de aceite como salida. Después de que se eliminaran la entrada y la salida de nitrógeno, el recipiente tapado se agitó a 80 °C durante 3 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se trató con agua y se extrajo con EtOAc; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente (20-70 %) de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (163 mg, 35 %). CLEM (M+H)+ = 349.
Etapa 4: N-[6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]etanosulfonamida
Figure imgf000294_0004
Se añadió cloruro de etilsulfonilo (50 ul, 52 mmol) a una solución en agitación de 6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina (163 mg, 0,5 mmol) y piridina (113 ul) en DCM (2,4 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla se dejara calentar a ta y en agitación durante 12 h, esta se trató con agua (15 ml) y se extrajo con d Cm (3 X 15 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 0 al 100 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (181 mg, 88 %) en forma de un sólido de color castaño. CLEM (M+H)+ = 441.
Etapa 5: N-[6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il]etanosulfonamida
Figure imgf000295_0001
Una mezcla de N-[6-(2,4-difluorofenoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]etanosulfonamida (145 mg, 0,38 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (75 mg, 0,33 mmol), K3PO4 (175 mg, 0,83 mmol), Pd(dppf)Ch (24 mg, 10 %) en dioxano/H2O (2,2 ml/200 ul) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente cerrado herméticamente se agitó a 70 °C durante 4 h. Después de la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite, el lecho se lavó con EtOAc (15 ml). El filtrado se lavó con agua y salmuera, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo resultante se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 33 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,18 - 1,28 (m, 3 H) 3,10 - 3,21 (m, 2 H) 3,59 - 3,65 (m, 3 H) 6,85 - 6,95 (m, 1 H) 7,07 - 7,19 (m, 1 H) 7,35 - 7,51 (m, 2 H) 7,73 - 7,79 (m, 1 H) 7,80 - 7,85 (m, 1 H) 7,90 - 7,97 (m, 1 H) 8,14 - 8,20 (m, 1 H) 9,78 - 10,09 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 461.
Ejemplo 257: N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il]etanosulfonamida
Etapa 1: 3-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-5-nitropiridina
Figure imgf000295_0002
Una solución de 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (2,4 g, 10 mmol) y ciclopropilmetanol (970 ul, 12 mmol) en THF (50 ml) se trató con KOtBu (3,3 g, 15 mmol). Después de agitar a ta durante 12 h, la mezcla se trató con agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido de color amarillo. El sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 30 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (1,3 g, 48 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (M+H)+ = 274.
Etapa 2: 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-amina
Figure imgf000295_0003
Una mezcla de 3-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-5-nitropiridina (1 g, 3,7 mmol), cloruro de amonio (600 mg, 11,1 mmol) y polvo de hierro (1,05 g, 19 mmol) se suspendida en THF (6,2 ml), agua (2,3 ml) y etanol (6,2 ml) se calentó a 100 °C usando irradiación por microondas (normal) durante 5 h. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con MeOH (50 ml) templado (50 °C). El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, (539 mg, 60 %). CLEM (M+H)+ = 244.
Etapa 3: N-[5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]etanosulfonamida
Figure imgf000296_0001
Se añadió cloruro de etilsulfonilo (170 ul, 1,8 mmol) a una solución en agitación de 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-amina (440 mg, 1,8 mmol) y piridina (725 ul) en DCM (4,5 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla se dejara calentar a ta y en agitación durante 12 h, esta se trató con HCl 1 N (15 ml) y se extrajo con d Cm (3 X 15 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 0 al 100 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (181 mg, 88 %) en forma de un sólido de color castaño. CLEM (M+H)+ = 336.
Etapa 4: N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]etanosulfonamida
Figure imgf000296_0002
Una mezcla de N-[5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3 -il] etanosulfonamida (150 mg, 0,45 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (285 mg, 1,13 mmol), KOAc (132 mg, 1,35 mmol) y Pd(dppf)2(Cl)2 (33 mg, 10 %) se suspendió en dioxano anhidro (5 ml). La mezcla de reacción en agitación se tapó y se purgó con nitrógeno durante 5 min usando un burbujeador de aceite como salida. Después de que se eliminaran la entrada y la salida de nitrógeno, el recipiente tapado se agitó a 70 °C durante 3 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc. El filtrado se trató con agua y se separó; después la capa acuosa se lavó con EtOAC (3 X 25 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo de color pardo oscuro. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc del 5 al 70 % en hexanos para proporcionar el compuesto del título (112 mg, 65 %). CLEM (M+H)+ = 383.
Etapa 5: N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il]etanosulfonamida
Figure imgf000296_0003
Una mezcla de N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]etanosulfonamida (145 mg, 0,38 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (25 mg, 0,11 mmol), K3PO4(58 mg, 0,28 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 10 %) en dioxano/H2O (1 ml/100 ul) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente cerrado herméticamente se agitó a 65 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (15 ml). El filtrado se lavó con agua y salmuera; la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo resultante se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 48 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,23 - 0,32 (m, 2 H) 0,41 - 0,52 (m, 2 H) 1,08 - 1,19 (m, 1 H) 1,20 - 1,29 (m, 3 H) 3,05 - 3,16 (m, 2 H) 3,58 - 3,63 (m, 3 H) 3,64 - 3,66 (m, 1 H) 4,08 - 4,17 (m, 2 H) 6,72 - 6,82 (m, 1 H) 7,58 - 7,65 (m, 1 H) 7,67 - 7,73 (m, 1 H) 7,95 - 8,06 (m, 1 H) 8,10 - 8,18 (m, 1 H) 9,41 - 9,86 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 404.
Ejemplo 258: 6-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]furo[2,3-c]piridin-7-ona
Etapa 1: 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000297_0001
Una solución de 4-bromo-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (200 mg, 0,88 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (447 mg, 1,76 mmol), KOAc (259 mg, 2,64 mmol), Pd2(dba)3 (82 mg, 0,09 mmol), X-Phos(52 mg, 0,11 mmol) en dioxano (5 ml) se burbujeó con nitrógeno durante 5 minutos y después se agitó a 70 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró, se trató con DCM (30 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EA=20:1~5:1) para dar el compuesto del título (130 mg, 54 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 57,73 (s, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 3,68 (s, 3 H) 1,35 (s, 12 H). CLEM (M+H)+ = 276.
Etapa 2: 6-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]furo[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000297_0002
Una mezcla de 2-bromo-4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno (100 mg, 0,29 mmol), 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-ona (96 mg, 0,35 mmol), K¡PO4(184 mg, 0,87 mmol), Pd(dppf)Ch (22 mg, 10 %) en dioxanoZ-^O (2 ml/1 ml) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente cerrado herméticamente se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (15 ml). El filtrado se lavó con agua y salmuera; la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 33 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 57,76 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,41-7,38 (m, 1 H) 7,37 (s, 1 H) 7,02 (d, J = 8,4, 1 H) 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 2 H) 4,37 (c, J = 8,0 Hz, 2 H) 4,27 (s, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 2,89 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ = 416.
Ejemplo 259: 4-[3-(ciclopropilmetoxi)-6-metilsulfonilpiridin-2-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000297_0003
Una mezcla de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-ona (50 mg, 0,18 mmol), 3-(ciclopropilmetoxi)-2-yodo-6-metilsulfonilpiridina (53 mg, 0,15 mmol), K3PO4 (114 mg, 0,54 mmol), Pd(dppf)Ch (13 mg, 0,018 mmol) en dioxano (5 ml) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min y después se agitó a 70 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró, se trató con DCM (30 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (35 mg, rendimiento: 52 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 58,42 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 6,66 (d, J = 1,6 Hz, 1 H) 4,08 (d, J = 7,6 Hz, 2 H) 3,77 (s, 3 H) 3,26 (s, 3 H) 1,26-1,19 (m, 1 H) 0,68-0,63 (m, 2 H) 0,37-0,33 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 375.
Ejemplo 260: 2-cloro-4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Etapa 1: 2-cloro-7-metoxifuro[2,3-c]piridina
Figure imgf000298_0001
Una solución 0,13 M de 7-metoxifuro[2,3-c]piridina (250 mg, 1,7 mmol) en THF se agitó a -78 °C en atmósfera de nitrógeno se trató con n-BuLi (1,6 M en hexanos, 450 ul, 5,2 mmol) gota a gota durante 30 sec. La mezcla se calentó gradualmente a -15 °C durante un periodo de 7 a 10 min. Después de 1 h a -15 °C, la mezcla se enfrió a -65 °C y se trató con una solución 0,26 M de hexacloroetano (473 mg, 2 mmol) en THF por adición gota a gota durante 3 min. Después de agitar a -65 °C durante 15 min, la mezcla se dejó calentar gradualmente a ta. Después de que la mezcla se dejara en agitación durante una noche, esta se inactivó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 30 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (266 mg, 87 %) en forma de un aceite de color ámbar. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,99 -4,08 (m, 3 H) 7,13 (s, 1 H) 7,25 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,95 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ = 184.
Etapa 2: 2-clorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
Figure imgf000298_0002
Una solución 0,25 M de 2-cloro-7-metoxifuro[2,3-c]piridina (263 mg, 1,4 mmol) en DCM se agitó a -0 °C en atmósfera de nitrógeno se trató con BBr3 (1 M en DCM, 4,3 ml, 4,3 mmol) gota a gota durante 5 min. La mezcla se dejó calentar gradualmente a ta. Después de que la mezcla se dejara en agitación durante una noche, esta se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM (3 X 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 15 al 75 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (115 mg, 47 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. CLEM (M+H)+ = 170.
Etapa 3: 4-bromo-2-clorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
Figure imgf000298_0003
Una solución 0,15 M de 2-clorofuro[2,3-c]piridin-7-ol (113 mg, 0,7 mmol) en DMF en agitación en oscuridad a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se trató con NBS (120 mg, 0,7 mmol) en tres porciones iguales. El baño de hielo se retiró; la mezcla se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa al 10 % de tiosulfato sódico (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc = 4:1) para proporcionar el compuesto del título (145 mg, 87 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H)+ = 249.
Etapa 4: 4-bromo-2-cloro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000298_0004
Una solución 0,2 M de 4-bromo-2-clorofuro[2,3-c]piridin-7-ol (143 mg, 0,6 mmol) y K2CO3 (200 mg, 1,45 mmol) en DMF en agitación a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se trató con Mel (99 mg, 0,7 mmol). El baño de hielo se retiró; la mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se trató agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 10 al 100 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (113 mg, 85 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H)+ = 263.
Etapa 5: 2-doro-4-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000299_0001
Una mezcla de 2-[2-(cid opropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (33 mg, 0,09 mmol), 4-bromo-2-d oro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (25 mg, 0,09 mmol), K3PO4 (50 mg, 0,24 mmol), pd(dppf)Cl2 (7 mg, 10 %) en dioxano/H2O (700 ul/70 ul) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente cerrado herméticamente se agitó a 70 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (10 ml). El filtrado se lavó con agua y salmuera; la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo resultante se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (27 mg, 69 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,23 - 0,34 (m, 2 H) 0,44 - 0,55 (m, 2 H) 1,00 - 1,13 (m, 1 H) 3,19 - 3,24 (m, 3 H) 3,61 (s, 3 H) 3,94 -4,05 (m, 2 H) 6,82 - 6,89 (m, 1 H) 7,10 - 7,16 (m, 1 H) 7,26 - 7,35 (m, 1 H) 7,70 - 7,78 (m, 1 H) 7,87 - 7,94 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 409.
Ejemplo 261: 2-fluoro-4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Etapa 1: 2-fluoro-7-metoxifuro[2,3-c]piridina
Figure imgf000299_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la de la etapa 1 del ejemplo 260, sustituyendo N-fluorobencenosulfonamida por hexacloroetano. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 4,01 (s, 3 H) 6,46 (m, 1 H) 7,25 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) 7,96 (d, J = 5,4 Hz, 1 H). CLEM (M+H)+ = 168.
Etapa 2: 2-fluorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
Figure imgf000299_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la de la etapa 2 del ejemplo 260, sustituyendo 2-fluoro-7-metoxifuro[2,3-c]piridina por 2-cloro-7-metoxifuro[2,3-c]piridina. CLEM (M+H)+ = 154.
Etapa 3: 4-bromo-2-fluorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
Figure imgf000299_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la de la etapa 3 del ejemplo 260, sustituyendo 2-fluorofuro[2,3-c]piridin-7-ol por 2-clorofuro[2,3-c]piridin-7-ol. CLEM (M+H)+ = 233.
Etapa 4: 4-bromo-2-fluoro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000299_0005
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la de la etapa 4 del ejemplo 260, sustituyendo 4-bromo-2-fluorofuro[2,3-c]piridin-7-ol por 4-bromo-2-clorofuro[2,3-c]piridin-7-ol. CLEM (M+H)+ = 247.
Etapa 5: 2-fluoro-4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000300_0001
Una mezcla de N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]etanosulfonamida (31 mg, 0,08 mmol), 4-bromo-2-fluoro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (20 mg, 0,08 mmol), K3PO4 (36 mg, 0,17 mmol), Pd(dppf)Cl2 (6 mg, 8% ) en dioxano/H2O (830 ul/100 ul) se burbujeó con nitrógeno durante 10min. El recipiente cerrado herméticamente se agitó a 67 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (15 ml). El filtrado se lavó con agua y salmuera; la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH (del 0 al 2 %) en DCM. Las fracciones se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido de color blanco (10 mg). El sólido tenía una impureza secundaria [CLEM (M+H)+= 578]; por lo tanto, esta se diluyó en MeOH (1 ml) y NaOH 1 N(ac) (500 ul) y se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (6 mg, 17 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,28 (m, 2 H) 0,43 - 0,58 (m, 2 H) 0,56 - 0,58 (m, 1 H) 1,24 (m, 3 H) 3,09 (m, 2 H) 3,60 (s, 3 H) 4,12 (m, 2 H) 6,16 - 6,34 (m, 1 H) 7,52 - 7,72 (m, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,90 - 8,14 (m, 1 H) 9,37 - 10,62 (s a, 1 H). CLEM (M+H)+ = 422.
Ejemplo 262: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Etapa 1: 4-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000300_0002
Una mezcla de 4-cloro-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidina (155 mg, 0,48 mmol), 4-bromo-2-fluoro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (120 mg, 0,44 mmol), NaHCO3 (92 mg, 1,1 mmol) Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 10 %) en dioxano/H2O (4 ml/200 ul) se burbujeó con nitrógeno durante 7 min. El recipiente cerrado herméticamente se agitó a 70 °C durante 8 h. El análisis por CLEM mostró el consumo completo del reactivo limitante. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con DCM. El filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 10 al 100 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (151 mg, 79 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (M+H)+ = 434.
Etapa 2: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000300_0003
Una solución de metanosulfonamida (61 mg, 0,65 mmol) en DMF (2 ml) en agitación a 0 °C, en atmósfera de nitrógeno, se trató con NaH (99 mg, 0,7 mmol). Después del baño de hielo se retiró, la mezcla se agitó a ta durante 15 min. La suspensión resultante se trató con una solución de 4-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (70 mg, 0,16 mmol) en DMF (1 ml). Después la entrada de nitrógeno se retiró, la mezcla tapada se calentó a 70 °C durante 3 h. Después de enfriar a 0 °C, la mezcla de reacción se agitó vigorosamente y se trató con agua (500 ul). Después de 5 min, la mezcla enfriada se trató con HCl 1 N(ac.) (1 ml). La suspensión resultante se filtró; la torta de filtro se lavó con más HCl 1 N(ac.) (1 ml) e isopropil éter (5 ml) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 70 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6) 8 ppm 3,34 (s, 3 H) 3,60 (s, 3 H) 7,06 (m, 1 H) 7,28 (m, 1 H) 7,49 (m, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,43 (m, 2 H) 11,50 (s a, 1 H). CLEM (M+H)+ = 449.
Ejemplo 263: N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000301_0001
El compuesto del título (46 mg, 62 %) se preparó de una manera similar a la de la etapa 2 del ejemplo 262, sustituyendo etanosulfonamida por metanosulfonamida. Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,20 - 1,27 (m, 3 H) 3,43 - 3,57 (m, 2 H) 3,57 - 3,67 (s, 3 H) 7,00 - 7,13 (m, 1 H) 7,20 - 7,37 (m, 1 H) 7,41 - 7,54 (m, 1 H) 7,72 - 7,87 (m, 1 H) 8,15 - 8,28 (m, 1 H) 8,30 - 8,49 (m, 2 H) 11,25 - 11,48 (s a, 1 H). CLEM (M+H)+ = 463.
Ejemplo 264: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida Etapa 1: 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000301_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la de la etapa 1 del ejemplo 262, sustituyendo 4-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidina por 4-cloro-5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidina. CLEM (M+H)+ = 376.
Etapa 2: N-[5-(ciclopropilmetoxi)-4-(6-metil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000301_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la de la etapa 2 del ejemplo 262, sustituyendo etanosulfonamida por metanosulfonamida y sustituyendo 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona por 4-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona. CLEM (M+H)+ = 405.
Ejemplo 265: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida
Etapa 1: 4-bromo-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000301_0004
A una solución de 4-bromo-7-hidroxitieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo (300 mg, 1,04 mmol) en agitación a 0 °C en DMF (6,6 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió K2CO3 (358 mg, 2,6 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 15 min, se añadió yoduro de metilo (177 mg, 1,3 mmol) gota a gota. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a ta durante 20 min, a 50 °C durante 2 h y a ta durante 10 h. La mezcla de reacción se trató con agua (8 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 10 al 100 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (284 mg, 90 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H)+ = 303.
Etapa 2: 4-bromo-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida
Figure imgf000302_0001
Usando un tubo cerrado herméticamente, una solución de 4-bromo-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo (250 mg, 65 mmol) en MeOH (6 ml) en agitación a ta se trató con NH32 N en metanol (8 ml). El tubo cerrado herméticamente se calentó a 45 °C durante 60 h. Después de enfriar a 0 °C, la suspensión resultante se filtró; la torta de filtro se lavó con MeOH (3 ml) frío (0 °C) e isopropil éter (3 ml) para proporcionar el compuesto del título (215 mg, 95 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H)+ = 288.
Etapa 3: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida
Figure imgf000302_0002
Una mezcla de 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (77 mg, 0,22 mmol), 4-bromo-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida (50 mg, 0,18 mmol), K3PO4 (93 mg, 0,44 mmol), Pd(dppf)Ch (13 mg, 10 %) en dioxano/H2O (1,6ml/160 ul) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. El recipiente cerrado herméticamente se agitó a 65 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con EtOAc (15 ml). El filtrado se lavó con agua y salmuera; la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un residuo de color castaño. El residuo resultante se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 26 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,20 (m, 2 H) 0,36 (m, 2 H) 0,98 (m, 1 H) 1,14 (m, 3 H) 3,21 - 3,31 (m, 2 H) 3,61 (s, 3 H) 3,98 (m, 2 H) 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,65 - 7,75 (m, 3 H) 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H). CLEM (M+H)+ = 447.
Ejemplo 266: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(etilsulfonilamino)fenil]-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida
Figure imgf000302_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la de la etapa 3 del ejemplo 265, sustituyendo N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etan-1-sulfonamida por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,09 - 0,19 (m, 2 H) 0,27 - 0,39 (m, 2 H) 0,86 - 1,02 (m, 1 H) 1,18 - 1,27 (m, 3 H) 2,97 - 3,09 (m, 2 H) 3,59 (s, 3 H) 3,77 - 3,86 (m, 2 H) 7,07 -7,16 (m, 2 H) 7,21 - 7,27 (m, 1 H) 7,53 - 7,58 (m, 1 H) 7,61 - 7,67 (m, 1 H) 7,67 - 7,72 (m, 1 H) 8,19 - 8,30 (m, 1 H) 9,46 - 9,60 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 462.
Ejemplo 267: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida
Figure imgf000303_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la de la etapa 3 del ejemplo 265, sustituyendo 2-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,11 - 0,26 (m, 2 H) 0,27 - 0,41 (m, 2 H) 0,89 - 1,05 (m, 1 H) 3,21 (s, 3 H) 3,61 (s, 3 H) 3,91 - 4,04 (m, 2 H) 7,34 - 7,41 (m, 1 H) 7,63 - 7,76 (m, 3 H) 7,81 - 7,88 (m, 1 H) 7,92 - 7,99 (m, 1 H) 8,21 - 8,29 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 433.
Ejemplo 268: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(etilsulfonilamino)piridin-3-il]-6-metil-7-oxotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida
Figure imgf000303_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la de la etapa 3 del ejemplo 265, sustituyendo N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]etanosulfonamida por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,17 - 0,35 (m, 2 H) 0,39 -0,57 (m, 2 H) 1,23 (m, 4 H) 3,00 -3,17 (m, 2 H) 3,60 (s, 3 H) 4,01 -4,26 (m, 2 H) 6,11 -6,40 (m, 1 H) 7,52 - 7,69 (m, 1 H) 7,74 - 7,84 (m, 1 H) 7,94 - 8,09 (m, 1 H) 9,14 -10,31 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 463.
Ejemplo 269: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2,6-dimetil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 7-metoxi-2-metilfuro[2,3-c]piridina
Figure imgf000303_0003
A una solución de 7-metoxifuro[2,3-c]piridina (2,9 g, 19,6 mmol) en THF (20 ml) en agitación en atmósfera de argón se le añadió n-BuLi (7,8 ml, 19,6 mmol) a -78 °C; la mezcla se transfirió a un baño de hielo a -30 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla se enfrió a -78 °C y se añadió Mel (4,2 g, 29,4 mmol). Después de que la mezcla se agitara a ta durante 18 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (3,2 g, 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. El material se usó más adelante sin más purificación. CLEM (M+H)+ = 164.
Etapa 2: 4-bromo-7-metoxi-2-metilfuro[2,3-c]piridina
Figure imgf000303_0004
Una solución de 7-metoxi-2-metilfuro[2,3-c]piridina (3,2 g, 19,6 mmol) en ACN (30 ml) se trató con NBS (3,5 g, 19,7 mmol). Después de que la mezcla se agitara a ta durante 18 h, esta se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EP/AE = 30:1 ~ 5:1) para proporcionar el compuesto del título (3,0 g, 64 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (M+H)+ = 243.
Etapa 3: 4-bromo-2-metil-6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000304_0001
A una mezcla de 4-bromo-7-metoxi-2-metilfuro[2,3-c]piridina (3,0 g, 12,4 mmol) en DCM (30 ml) en agitación a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se le añadió BBr3 (15,5 g, 62,0 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,50 g, 88 %). El material se usó inmediatamente en la etapa siguiente sin más purificación. CLEm (M+H)+ = 229.
Etapa 4: 4-bromo-2,6-dimetilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000304_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la de la etapa 2 del ejemplo 252, sustituyendo 4-bromo-2-metil-6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona por 4-bromo-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,26 (s, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ = 243.
Etapa 5: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2,6-dimetil-7-oxofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000304_0003
Una mezcla de 4-bromo-2,6-dimetilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (200 mg, 0,83 mol), N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida (364 mg, 0,99 mmol), Pd(dppf)Ch (66 mg, 0,09 mmol), K3PO4 (527 mg, 2,49 mmol) en dioxano/agua (4 ml/1 ml) se burbujeó con argón durante 5 min. La mezcla se calentó a 70 °C durante 18 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (49 mg, 12 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,35-7,33 (m, 2 H) 7,12 (m, 1 H) 6,95-6,89 (m, 2 H) 6,81 (m, 2 H) 6,43 (s, 1 H) 6,38 (s, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 3,16 (c, J = 7,2 Hz, 2 H) 2,47 (s, 3 H) 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ = 475.
Ejemplo 270: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-2,6-dimetilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000304_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la de la etapa 5 del ejemplo 269, sustituyendo 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 7,89 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H) 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 6,24 (s, 1 H) 3,94 (m, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 3,14 (c, J = 7,2 Hz, 2 H) 2,48 (s, 3 H) 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,18-1,16 (m, 1 H) 0,64-0,59 (m, 2 H) 0,32-0,28 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 402.
Ejemplo 271: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-fluoro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000305_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]metanosulfonamida por N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 2,98 - 3,07 (m, 3 H) 3,52 - 3,60 (m, 3 H) 6,80 - 6,94 (m, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 7,14 - 7,24 (m, 2 H) 7,24 - 7,28 (m, 1 H) 7,38 - 7,51 (m, 1 H) 7,57 - 7,66 (m, 1 H) 7,76 - 7,86 (m, 1 H) 9,67 - 9,76 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 425.
Ejemplo 272: 3-cloro-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000305_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 119, sustituyendo 3-cloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona y 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-etilsulfonilbenceno por 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno. CLEM (M+H)+ = 382.
Ejemplo 273: 5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-1-metil-3-propan-2-ilpiridin-2-ona
Figure imgf000305_0003
El compuesto del título se preparó en tres etapas. Usando condiciones similares a las descritas por Malhotra, y col. en Organic Letters 2013, vol. 15, n.° 14, págs. 3698-3701 (información de soporte, compuestos 4c y 3a), se alquiló 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2-ona en la posición 3 usando bromuro de isopropilmagnesio para dar 5-bromo-1-metil-3-propan-2-ilpiridin-2-ona que se hizo reaccionar después con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano usando condiciones similares a las descritas en el ejemplo 248, etapa 2 para dar el pinacol éster, 1-metil-3-propan-2-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. Este pinacol éster se sustituyó después por el pinacol éster del ejemplo 149, etapa 4 y se hizo reaccionar de la misma manera para obtener el compuesto del título. CLEM (M+H)+ = 436.
Ejemplo 274: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-fluoro-1 -metilpiridin-2-ona
Figure imgf000305_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 119, sustituyendo 2-bromo-1 (cidopropilmetoxi)-4-etilsulfonilbenceno por 2-bromo-1-(cidopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno. CLEM (M+H)+ = 366.
Ejemplo 275: 3 -cloro-5 -[2-(ddopropNmetoxi)-5 -etilsulfonilfenil] -1 -metilpiridin-2-ona
Figure imgf000306_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 119, sustituyendo 3-cloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona y N-(ciclopropilmetil)-4-etilsulfonil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina por 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno. CLEM (M+H)+ = 381.
Ejemplo 276: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metanosulfonilmetil)fenil]-3-(2H3)metil-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona
Figure imgf000306_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 119, sustituyendo 3-(2H3)metil-1-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona y 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-(metilsulfonilmetil)benceno por 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,93 (s, 3 H) 3,49 (s, 3 H) 4,42 -4.52 (m, 2 H) 6,81 - 6,89 (m, 1 H) 7,04 - 7,16 (m, 1 H) 7,20 - 7,29 (m, 1 H) 7,30 - 7,35 (m, 1 H) 7,43 - 7,51 (m, 2 H) 7.53 - 7,57 (m, 1 H) 7,75 - 7,82 (m, 1 H) CLEM (M+H)+ 423.
Ejemplo 277: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[5-(2H3)metil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridm-3-il]fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000306_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]metanosulfonamida por N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida y 3-(2H3)metil-1-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,98 - 3,05 (m, 3 H) 3,44 - 3,50 (m, 3 H) 6,84 -6,92 (m, 1 H) 7,01 - 7,18 (m, 3 H) 7,21 - 7,26 (m, 1 H) 7,38 - 7,47 (m, 1 H) 7,47 - 7,51 (m, 1 H) 7,73 - 7,79 (m, 1 H) 9,61 - 9,78 (s a, 1 H). CLEM (M+H)+ = 424.
Ejemplo 278: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[5-(2H3)metil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]etan-1-sulfonamida El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo 3-(2H3)metil-1-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,19 - 1,25 (m, 3 H) 3,05 - 3,16 (m, 2 H) 3,45 -3,49 (m, 3 H) 6,85 - 6,92 (m, 1 H) 6,99 - 7,20 (m, 4 H) 7,23 (m, 1 H) 7,38 - 7,46 (m, 1 H) 7,46 - 7,50 (m, 1 H) 7,71 -7,79 (m, 1 H) 9,60 - 9,85 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 438.
Ejemplo 279: N-[3-(5-ciclopropil-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000307_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo 3-ciclopropil-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona y N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]metanosulfonamida por N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,46 - 0,54 (m, 2 H) 0,77 - 0,88 (m, 2 H) 1,93 - 2,07 (m, 1 H) 2,98 - 3,05 (m, 3 H) 3,44 - 3,51 (m, 3 H) 6,89 - 6,95 (m, 1 H) 7,00 - 7,12 (m, 3 H) 7,13 - 7,19 (m, 1 H) 7,21 - 7,25 (m, 1 H) 7,39 - 7,48 (m, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 9,56 - 9,82 (s a, 1 H). CLEM (M+H)+ = 447.
Ejemplo 280: 3-ciclopropil-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000307_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 119, sustituyendo 3-ciclopropil-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona y 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-etilsulfonilbenceno por 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 0,33 - 0,41 (m, 2 H) 0,55 - 0,61 (m, 2 H) 0,63 - 0,69 (m, 2 H) 0,83 - 0,91 (m, 2 H) 1,07 -1,14 (m, 3 H) 1,19 -1,25 (m, 1 H) 2,01 - 2,12 (m, 1 H) 3,23 - 3,30 (m, 2 H) 3,52 (s, 3 H) 3,92 - 4,00 (m, 2 H) 7,22 - 7,29 (m, 2 H) 7,70 - 7,80 (m, 3 H). CLEM (M+H)+ = 388.
Ejemplo 281: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxo-5-pirrolidin-1-ilpiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000307_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 122, sustituyendo 1-metil-3-pirrolidin-1-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona y N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]metanosulfonamida por N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida. C L e M (M+H)+ =476.
Ejemplo 282: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-pirrolidin-1 -ilpiridin-2-ona
Figure imgf000308_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 119, sustituyendo 1-metil-3-pirrolidin-1-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona y 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-etilsulfonilbenceno por 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metanosulfonilbenceno. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,33 - 0,40 (m, 2 H) 0,53 - 0,61 (m, 2 H) 1,08 -1,14 (m, 3 H) 1,20 - 1,29 (m, 1 H) 1,81 -1,90 (m, 4 H) 3,23 -3,30 (m, 2 H) 3,35 -3,35 (m, 1 H) 3,35 -3,40 (m, 3 H) 3,48 (s, 3 H) 3,94 - 4,03 (m, 2 H) 6,60 - 6,66 (m, 1 H) 7,21 - 7,28 (m, 1 H) 7,31 - 7,38 (m, 1 H) 7,68 - 7,79 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 417.
Ejemplo 283: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-etinil-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida Etapa 1: 5-bromo-3-yodo-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000308_0002
A una solución de 5-bromo-3-yodo-1H-piridin-2-ona (12,0 g, 40,01 mmol) en agitación en DMF seca (120 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se le añadió NaH (2,4 g, 60,02 mmol, 60 % en aceite mineral). Después de que la mezcla se agitara a 0 °C durante 1 h, se añadió yodometano (11,4 g, 80,03 mmol) gota a gota. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml); el precipitado resultante se filtró, se recogió y se secó para dar el compuesto del título (12 g, 95 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. El material se usó sin ninguna purificación más. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 88,01 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ = 315.
Etapa 2: 5-bromo-1-metil-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-ona
Figure imgf000308_0003
Una mezcla de 5-bromo-3-yodo-1-metilpiridin-2-ona (8,0 g, 25,48 mmol), etiniltrimetilsilano (2,7 g, 27,52 mmol), Cul (485 mg, 2,55 mmol), Pd(PPh3)2Ch (1,79 g, 2,55 mmol) y trietilamina (12,9 g, 127,4 mmol) en THF seco (100 ml) se calentó a 60 °C en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EA=5:1) para dar el compuesto del título (6 g, 82 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 87,61 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 0,25 (s, 9H). CLEM (M+H)+ = 285.
Etapa 3: 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-ona
Una mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-ona (9,0 g, 31,67 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (20,1 g, 79,16 mmol), Pd2(dba)3 (1,8 g, 3,17 mmol), X-Phos (1,5 g, 3,17 mmol) y KOAc (18,65 g, 189,99 mmol) en dioxano anhidro (200 ml) se agitó a 70 °C en atmósfera de argón durante 12 h. Después de la mezcla se concentró al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: Ea = 4:1) para dar el compuesto del título (3,5 g, 33 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 87,88 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 1,31 (s, 12 H), 0,25 (s, 9 H). CLEM (M+H)+ = 332 y 250.
Etapa 4: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6-oxo-5-(2-trimetilsililetinil)piridin-3-il]fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000309_0001
Una mezcla de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-ona (200 mg, 0,6 mmol), N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida (197 mg, 0,5 mmol), Pd(dppf)Ch (37 mg, 0,05 mmol) y K3PO4 (267 mg, 1,26 mmol) en dioxano (6 ml) y H2O (0,6 ml) se agitó a 70 °C en atmósfera de argón durante 12 h. Después de que la mezcla se concentrara, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EA=2:1) para dar el compuesto del título (100 mg, 38 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 87,82 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,99-6,91 (m, 2 H), 6,87-6,83 (m, 1 H), 6,78 (m, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,14 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 024 (s, 9 H). CLEM (M+H)+ = 517.
Etapa 5: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-etinil-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000309_0002
A una mezcla de N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6-oxo-5-(2-trimetilsililetinil)piridin-3-il]fenil]etanosulfonamida (100 mg, 0,19 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió K2CO3 (157 mg, 1,14 mmol). La reacción se agitó a 20 °C durante 12 h y se vertió en H2O (30 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 56 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 87,90 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,14-7,11 (m, 1 H), 7,01-6,94 (m, 2 H), 6,89-6,86 (m, 1 H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,34 (s, 1 H), 3,14 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ = 445.
Ejemplo 284: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-etinil-1 -metilpiridin-2-ona
Figure imgf000309_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 283, sustituyendo 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-etilsulfonilbenceno por N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida en la etapa 4. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 87,93 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,84-7,81 (m, 1 H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,35 (s, 1 H), 3,13 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,32-1,27 (m, 4 H), 0,71-0,67 (m, 2 H), 0,40-0,37 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 372.
Ejemplo 285: 5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-etinil-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000310_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 283, sustituyendo 2-bromo-1-(cidopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenceno por N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida en la etapa 4. RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 8: 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,34 (s, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 1,28-1,27 (m, 1 H), 0,70 -0,68 (m, 2 H), 0,38 -0,37 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 358.
Ejemplo 286: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-etinil-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000310_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 283, sustituyendo N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]metanosulfonamida por N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida en la etapa 4. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 87,89 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,26-7,25 (m, 1 H), 7,15-7,10 (m, 1 H), 7,03-6,94 (m, 2 H), 6,91-6,84 (m, 1 H), 6,78 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,45 (s, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,35 (s, 1 H), 3,04 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ = 431.
Ejemplo 287: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-(difluorometoxi)-1-metilpiridin-2-ona Etapa 1: 5-bromo-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000310_0003
A una solución de 5-bromo-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona (5,00 g, 26,31 mmol) en DMF (100 ml) en agitación a 0 °C se le añadió NaH (2,16 g, 53,95 mmol, 60 % en aceite mineral). Después de 30 min, se añadió yodometano (9,33 g, 65,78 mmol) durante un periodo de 5 min. Después de que la mezcla se agitara a ta durante 12 h, esta se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml X 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (5,5 g, 96 %). El material se usó más adelante sin purificación adicional. CLEM (M+H)+ = 219.
Etapa 2: 5-bromo-3-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000310_0004
A una solución de 5-bromo-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona (5,60 g, 25,7 mmol) en agitación a 0 °C en DCM (100 ml) se le añadió BBr3 (12,87 g, 51,4 mmol). Se eliminó el baño de hielo y la mezcla se agitó a ta durante 5 h. Después de enfriar la mezcla a 0 °C, esta se inactivó con MeOH (5 ml), se concentró hasta casi sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (3 g, 57 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,49 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 3,44 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ = 205.
Etapa 3: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000311_0001
A una mezcla de 5-bromo-3-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona (1,00 g, 4,9 mmol), 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,80 g, 4,9 mmol) en dioxano (30 ml) y H2O (5 ml) se le añadió K3PO4 (3,12 g, 14,7 mmol), Pd(dppf)Ch (358 mg, 0,49 mmol). Después de purgar la mezcla con nitrógeno, la mezcla se agitó a 90 °C con irradiación de microondas durante 1 h. Después de que la mezcla se filtrara, el filtrado se concentró a sequedad. El residuo resultante se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (0,9 g, 51 %) en forma de un sólido de color púrpura. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,81 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,16­ 7,15 (m, 2 H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,12 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,32-1,27 (m, 4 H), 0,70-0,67 (m, 2 H), 0,39-0,36 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 364.
Etapa 4: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-(difluorometoxi)-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000311_0002
Una mezcla de 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroxi-1 -metilpiridin-2-ona (50 mg, 0,14 mmol), clorodifluoroacetato de sodio (252 mg, 1,65 mmol), K2CO3 (70 mg, 0,51 mmol) en dioxano (4 ml) se agitó a 100 °C durante 18 h. Después de que la mezcla se filtrara, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (16 mg, 28 %) en forma de un sólido de color rosa claro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,84 (m, 1 H) 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 7,04 (m, 1 H) 3,95 (m, 2 H) 3,69 (s, 3 H) 3,13 (m, 3 H) 1,33-1,26 (m, 4H) 0,72-0,67 (m, 2H) 0,39-0,36 (m, 2H). CLEM (M+H)+ = 414.
Ejemplo 288: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ona
Figure imgf000311_0003
Una mezcla de 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroxi-1 -metilpiridin-2-ona (50 mg, 0,14 mmol), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (33 mg, 0,14 mmol), Cs2CO3 (134,48 mg, 0,42 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a 20 °C durante 2 h Después de que la mezcla se filtrara, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (29 mg, 47 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,84 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,41 (m, 2 H), 7,04 (m, 1 H), 4,58 (m, 2 H), 3,95 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,14 (m, 2 H), 1,33-1,27 (m, 4H), 0,72-0,69 (m, 2H), 0,39-0,35 (m, 2H). CLEM (M+H)+ = 446.
Ejemplo 289: N-[3-[5-(difluorometoxi)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida Etapa 1: 5-bromo-3-(difluorometoxi)-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000311_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la de la etapa 4 en el ejemplo 287, sustituyendo 5-bromo-3-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona por 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona. CLEM (M+H)+ = 255.
Etapa 2: N-[3-[5-(difluorometoxi)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000312_0001
Una mezcla de 5-bromo-3-(difluorometoxi)-1-metilpiridin-2-ona (50 mg, 0,20 mmol), N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida (88 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Ch (11 mg) y K3PO4 (85 mg, 0,40 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (5 gotas) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 70 °C durante 8 h. Después de que la mezcla se filtrara, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (13 mg, 13 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh , 400 MHz) 8 7,53 (m, 2 H) 7,25 (m, 1 H) 7,05 (m, 1 H) 7,12 (m, 1 H) 7,02-6,97 (m, 2H) 6,97-6,95 (m, 1 H) 6,77 (m, 1 H) 6,48 (s a, 1 H) 3,67 (s, 3 H) 3,15 (c, J = 7,4 Hz, 2 H) 1,42 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ = 487.
Ejemplo 290: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]fenil]etanosulfonamida Etapa 1: 5-bromo-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ona
Figure imgf000312_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 288, sustituyendo 5-bromo-3-hidroxi-1-metilpiridin-2-ona por 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroxi-1 -metilpiridin-2-ona. CLEM (M+H)+ = 287. Etapa 2: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6-oxo-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000312_0003
Una mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ona (50 mg, 0,18 mmol), N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida (79 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Ch (11 mg) y K3PO4 (76 mg, 0,36 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (5 gotas) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 70 °C durante 8 h. Después de que la mezcla se filtrara, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 11 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 7,39 (m, 1 H) 7,32 (m, 1 H) 7,25 (d, J = 2,8 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J1 = 2,8 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1 H) 6,99-6,93 (m, 2 H) 6,88­ 6,83 (m, 1 H) 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 6,47 (s. a., 1 H), 4,56 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H) 3,15 (c, J = 7,2 Hz, 2 H) 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CLEM (M+H)+ = 519.
Ejemplo 291: 3-(difluorometoxi)-5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-1-metilpiridin-2-ona
Una mezcla de 5-bromo-3-(difluorometoxi)-1-metilpiridin-2-ona (50 mg, 0,20 mmol), 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (79 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Cl2 (11 mg) y K3PO4 (76 mg, 0,36 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (5 gotas) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 70 °C durante 8 h. Después de que la mezcla se filtrara, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 22 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh , 400 MHz) ¿ 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,09-6,96 (m, 3 H) 6,93-6,88 (m, 1H) 6,78 (m, 1 H) 4,21 (s, 2 H) 3,70 (s, 3 H) 2,97 (c, J = 7,6 Hz, 2 H) 1,43 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ = 486.
Ejemplo 292: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ona
Figure imgf000313_0001
Una mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ona (50 mg, 0,18 mmol), 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (88 mg, 0,20 mmol), Pd(dppf)ch (11 mg) y K3PO4 (85 mg, 0,40 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (5 gotas) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 70 °C durante 8 h. Después de que la mezcla se filtrara, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 22 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh , 400 MHz) 87,41 (m, 2 H) 7,35 (m, 1 H) 7,30 (m, 1 H) 7,07-6,96 (m, 2H) 6,92-6,87 (m, 1 H) 6,80 (m, 1 H), 4,51 (m, 2 H) 4,21 (s, 2 H) 3,69 (s, 3 H) 2,97 (m, 2 H) 1,44 (m, 3 H). CLEM (M+H)+ = 518.
Ejemplo 293: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oxipiridin-2-ona Etapa 1: 5-bromo-1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oxipiridin-2-ona
Figure imgf000313_0002
Una solución 0,3 M de 5-bromo-3-cloro-1-metilpiridin-2-ona (124 mg, 0,56 mmol) en DMF se trató con Cs2CO3 (546 mg, 1,7 mmol). La mezcla se sometió a ultrasonidos durante 30 s antes de calentar a 140 °C mediante irradiación por microondas (normal) durante 150 min. La suspensión resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (15 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 60 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (33 mg, 19 %) en forma de un sólido de color castaño. CLEM (M+H)+ = 285.
Etapa 2: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oxipiridin-2-ona
Figure imgf000313_0003
Una mezcla de 5-bromo-1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oxipiridin-2-ona (30 mg, 0,11 mmol), 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (44 mg, 0,16 mmol), Pd(dppf)Ch (8 mg) and K3PO4 (57 mg, 0,26 mmol) en dioxano (1,5 ml) y agua (200 ul) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 75 °C durante 12 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 78 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,12 - 0,36 (m, 2 H) 0,46 - 0,61 (m, 2 H) 0,99 -1,17 (m, 1 H) 3,14 - 3,23 (m, 3 H) 3,55 - 3,60 (m, 3 H) 3,75 - 3,83 (m, 3 H) 3,88 - 3,96 (m, 2 H) 7,18 - 7,32 (m, 2 H) 7,32 - 7,40 (m, 1 H) 7,68 - 7,91 (m, 4 H). CLEM (M+H)+ = 430.
Ejemplo 294: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-propan-2-ilpirazol-4-il)oxipiridin-2-ona Etapa 1: 1-propan-2-ilpirazol-4-ol
Figure imgf000314_0001
Una solución 0,4 M del 1-propan-2-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (472 mg, 2 mmol) en THF se agitó a 0 °C, se trató con una solución acuosa 2,5 M de NaOH (1,6 ml, 4 mmol) y H2O2 al 30 % (ac.) (453 |jl, 4 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla se dejó en agitación a ta durante 1 h. Después de que el pH se ajustara a 3 mediante la adición de H2SO4 acuoso 2 N, la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 90 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (240 mg, 95 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H)+ = 127.
Etapa 2: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-yodo-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000314_0002
Una solución 0,2 M del compuesto del título (264 mg, 0,8 mmol) del ejemplo 98 en DMF en agitación a 0 °C se trató con tres partes iguales de N-yodosuccinimida (187 mg, 84 mmol). Después de 15 min, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con tiosulfato sódico al 10 % (ac.) (5 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido en bruto. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 0 al 100 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (333 mg, 91 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H)+ = 460.
Etapa 3: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-propan-2-ilpirazol-4-il)oxipiridin-2-ona
Figure imgf000314_0003
Una mezcla de 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-yodo-1-metilpiridin-2-ona (91 mg, 0,2 mmol), 1-propan-2-ilpirazol-4-ol (45 mg, 0,36 mmol), Cul (4 mg, 10 %), 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodiona (8 ul, 0,04 mmol) y K3PO4 (85 mg, 0,4 mmol) en DMSO (1 ml) se purgó con nitrógeno durante 10 min, se tapó y se calentó a 110 °C durante 13 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (36 mg, 40 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 0,18 - 0,26 (m, 2 H) 0,44 - 0,53 (m, 2 H) 1,03 -1,10 (m, 1 H) 1,37 - 1,43 (m, 6 H) 3,17 - 3,21 (m, 3 H) 3,54 - 3,61 (m, 3 H) 3,87 - 3,93 (m, 2 H) 4,33 - 4,46 (m, 1 H) 7,20 - 7,25 (m, 1 H) 7,25 - 7,28 (m, 1 H) 7,33 - 7,36 (m, 1 H) 7,70 - 7,74 (m, 1 H) 7,76 - 7,85 (m, 4 H). CLEM (M+H)+ = 458.
Ejemplo 295: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-fenoxipiridin-2-ona
Figure imgf000314_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la de la etapa 3 del ejemplo 294, sustituyendo fenol por 1propan-2-ilpirazol-4-ol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 0,23 - 0,30 (m, 2 H) 0,41 - 0,50 (m, 2 H) 1,05 -1,16 (m, 1 H) 3,17 - 3,22 (m, 3 H) 3,54 - 3,61 (m, 3 H) 3,88 - 3,97 (m, 2 H) 6,95 - 7,01 (m, 2 H) 7,04 - 7,11 (m, 1 H) 7,21 - 7,27 (m, 1 H) 7,30 - 7,37 (m, 2 H) 7,49 - 7,54 (m, 1 H) 7,77 - 7,83 (m, 1 H) 7,83 - 7,92 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 426 Ejemplo 296: N-[4-(1-butil-5-metil-6-oxopiridin-3-il)-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000315_0001
El compuesto del título se preparó en cuatro etapas de una manera similar a la del ejemplo 248 excepto porque se sustituyó 1-yodobutano por bromometilciclopropano en la etapa 1. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 58,95 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,04-6,95 (m, 2 H), 6,90-6,88 (m, 1 H), 4,01 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 1,75-1,72 (m, 2 H), 1,39-1,33 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 465,1 (M+H)+
Ejemplo 297: N-[4-(1-butil-5-metil-6-oxopiridin-3-il)-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000315_0002
El compuesto del título se preparó en cuatro etapas de una manera similar a la del ejemplo 248 excepto porque se sustituyó 1-yodobutano por bromometilciclopropano en la etapa 1 y se sustituyó EtSO2NH2 por MeSO2NH2 en la etapa 4. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 58,83 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,04-6,95 (m, 2 H), 6,94-6,88 (m, 1 H), 4,00 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,64 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 1,75-1,72 (m, 2 H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,37-1,33 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 479,1 (M+H)+
Ejemplo 298: N-[4-[1-(ciclobutilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]metanosulfonamida
Figure imgf000315_0003
El compuesto del título se preparó en cuatro etapas de una manera similar a la del ejemplo 248 excepto porque se sustituyó 1-(bromometil)ciclobutano por bromometilciclopropano en la etapa 1. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 58,96 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,02-6,96 (m, 2 H), 6,91-6,89 (m, 1 H), 4,03 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 2,82-2,74 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,04-2,03 (m, 2 H), 1,89-1,85 (m, 2 H), 1,79-1,74 (m, 2 H). CLEM: 477,1 (M+H)+ Ejemplo 299: N-[4-[1-(ciclobutilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000315_0004
El compuesto del título se preparó en cuatro etapas de una manera similar a la del ejemplo 248 excepto porque se sustituyó -(bromometil)ciclobutano por bromometilciclopropano en la etapa 1 y se sustituyó EtSO2NH2 por MeSO2NH2 en la etapa 4. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 58,38 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,04-6,98 (m, 2 H), 6,97-6,88 (m, 1 H), 4,02 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,63 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,80-2,76 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 2,04-2,03 (m, 2 H), 1,89-1,76 (m, 4 H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 491,1 (M+H)+
Ejemplo 300: N-[5-etil-4-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Etapa 1:
Figure imgf000316_0001
Se preparó 4-doro-5-etil-2-metilsulfonilpirimidina de una manera similar a la del ejemplo 152, etapas 2-4 excepto porque se sustituyó butanoato de etilo por 2-(cidopropilmetoxi)acetato de etilo en la etapa 2. Así preparadas, la 4-doro-5-etil-2-metilsulfonilpirimidina y el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 se hicieron reaccionar de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5. La cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA=1:1~0:1) dio el compuesto del título (120 mg, rendimiento: 77 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 58,90 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,64-7,55 (m, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3H), 3,39 (s, 3 H), 2,67 (c, J = 8 Hz, 2 H), 1,17 (t, J = 8 Hz, 3 H). CLEM: 344,0 (M+1)+
Etapa 2: N-[5-etil-4-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000316_0002
El compuesto del título de la etapa 1 se trató con EtSO2NH2 de una manera similar a la del ejemplo 155 para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 58,59 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,64 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2,52 (c, J = 8 Hz, 2 H), 1,44 (t, J = 8 Hz, 3 H), 1,09 (t, J = 8 Hz, 3 H).
CLEM: 373,0 (M+1)+
Los ejemplos 301, 303-305 en la tabla 16 se prepararon de una manera multietapa similar a la del ejemplo 300, etapa 1 en la que el pentanoato de etilo se convirtió en 4-cloro-2-metilsulfonil-5-propilpirimidina y el hexanoato de etilo se convirtió en 5-butil-4-cloro-2-metilsulfonilpirimidina. Así preparadas, tanto la 4-cloro-2-metilsulfonil-5-propilpirimidina como la 5-butil-4-cloro-2-metilsulfonilpirimidina se acoplaron ambas al compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 o a 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2(1H)-piridinona de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5, para dar los compuestos del título. Se preparó el ejemplo 302 a partir de 4-cloro-5-etil-2-metilsulfonilpirimidina (descrita en el ejemplo 300, etapa 1) y 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2(1H)-piridinona, que se hicieron reaccionar también de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5.
El ejemplo 302 en la tabla 16 se preparó a partir de 4-cloro-5-etil-2-metilsulfonilpirimidina (descrita en el ejemplo 300, etapa 1) y 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2(1H)-piridinona, que se hicieron reaccionar también de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5.
Tabla 16
Figure imgf000317_0001
Los ejemplos 306-310 en la tabla 17 se prepararon de una manera similar a la del ejemplo 300, etapa 2, en la que cada uno de los ejemplos 301-305 se trataron con EtSO2NH2 para dar el compuesto del título.
Tabla 17
Figure imgf000317_0002
(continuación)
Figure imgf000318_0003
Ejemplo 311: 4-[5-(cidopropilmetoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000318_0001
El compuesto del título del ejemplo 152, etapa 5 se purificó por CLAR preparativa para dar un polvo de color crema. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,53 (s, 2 H), 7,67-7,63 (m, 2 H), 7,57-7,52 (m, 2 H), 4,06 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 1,17 (m, 1 H), 0,61 (m, 2 H), 0,30 (m, 2 H). CLEM: 386,1 (M+1)+
Ejemplo 312: 5-(2-etil-5-metilsulfonilfenil)-1 -metilpiridin-2-ona
Etapa 1: 1-etil-4-metilsulfonil-2-nitrobenceno
Figure imgf000318_0002
Bromo-4-metilsulfonil-2-nitrobenceno (2 g, 7,0 mmol), ácido etilborónico (0,57 g, 7,7 mmol), K2CO3 (3,0 g, 21 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,29 g, 0,35 mmol) en 1,4-dioxano/agua (4:1) (24 ml) se calentaron a 85 °C en atmósfera de N2 durante una noche. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA =6:1) dio el compuesto del título (0,66 g, 40 %) en forma de un sólido de color pardo.
Etapa 2: 2-etil-5-metilsulfonilanilina
Figure imgf000319_0001
El compuesto del título de la etapa 1 (0,6 g, 2,6 mmol) y paladio sobre carbono (0,18 g) en CH3OH (20 ml) se hidrogenó a 101,325 kPa. durante 6 h. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA =6:1) dio el compuesto del título (0,49 g, 94 %) en forma de un líquido de color pardo.
Etapa 3: 1-etil-2-yodo-4-metilsulfonilbenceno
Figure imgf000319_0002
Al compuesto del título de la etapa 2 (155 mg, 0,8 mmol) en HCl 5 M (3 ml) y H2O (4 ml), enfriado a 0 °C, se le añadió NaNO2 (66 mg, 0,96 mmol). Después de agitar 0 °C durante 30 min, se añadió KI (1,33 g, 8 mmol) en agua (2 ml) y la mezcla se calentó a ta y se agitó 1 h. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA =3:1) dio el compuesto del título (213 mg, 86 %) en forma de un sólido de color pardo.
Etapa 4: 5-(2-etil-5-metilsulfonilfenil)-1 -metilpiridin-2-ona
Figure imgf000319_0003
El compuesto del título de la etapa 3 (62 mg, 0,2 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (57 mg, 0,24 mmol), K2CO3 (82 mg, 0,6 mmol), Pd(dppf)Ch (6,2 mg) en 1,4-dioxano/agua (4:1) (5 ml) se calentaron a 85 °C en atmósfera de N2 durante una noche. La cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA =1:1) dio el compuesto del título (56,6 mg, 97 %) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (300 MHz, cDch): 81,66 (3H, t, J = 6,0 Hz), 2,63-2,71 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,60 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,28-7,33 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,70 (1H, s), 7,82-7,85 (1H, m). CLEM: 292 (M+1)+
Ejemplo 313: 1-metil-5-(5-metilsulfonil-2-propilfenil)piridin-2-ona
Figure imgf000319_0004
El compuesto del título se preparó en cuatro etapas de una manera similar a la del ejemplo 312, etapas 1-4 excepto porque se sustituyó ácido propilborónico por ácido etilborónico en la etapa 1. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 87,91 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,74­ 2,78 (m, 2H), 1,63-1,58 (m, 2H), 0,93-0,90 (m, 3H).). CLEM: 306 (M+1)+
Ejemplo 314: 2-metil-4-(5-metilsulfonil-2-propilfenil)isoquinolin-1-ona
Figure imgf000320_0001
El compuesto del título se preparó en cuatro etapas de una manera similar a la del ejemplo 312, etapas 1-4 excepto porque se sustituyó ácido propilborónico por ácido etilborónico en la etapa 1 y el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 se sustituyó por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona en la etapa 4. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 88,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,20 (dd, Ji = 1,6 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71-7,67 (m, 2H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,18 (m, 3H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,51-2,44 (m, 1H), 1,59-1,50 (m, 2H), 0,82-0,78 (m, 3H).). CLEM: 356 (M+1)+
Ejemplo 315: 5-[2-(2-ciclopropiletil)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona
Etapa 1: 2-(2-ciclopropiletinil)-5-metilsulfonilanilina
Figure imgf000320_0002
bromo-4-metilsulfonil-2-nitrobenceno (1,5 g, 5,36 mmol), etinilciclopropano (0,7 g, 10,72 mmol), K2CO3 (1,5 g, 10,72 mmol) en CH3CN (30 ml), Pd(ACN)2Ch (55,5 mg, 0,21 mmol) y X-phos (128 mg, 0,27 mmol) en atmósfera de N2 se calentaron a 45 °C durante 3 h. El tratamiento de extracción con EA y la CCF preparativa (PE: EtOAc = 5:1) dio el compuesto del título (1,2 g).
Etapa 2: 2-(2-ciclopropiletil)-5-metilsulfonilanilina
Figure imgf000320_0003
El compuesto del título de la etapa 1 (1,2 g) se hidrogenó en MeOH (45 ml) de una manera similar a la del ejemplo 312, etapa 2. La CLAR preparativa dio el compuesto del título (422 mg, 41 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 87,19­ 7,13 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,60-2,56 (m, 2H), 1,50-1,44 (m, 2H) 0,68-0,65 (m, 1H), 0,43-0,38 (m, 2H), 0,03-0,01 (m, 2H).
Etapa 3: 1-(2-ciclopropiletil)-2-yodo-4-metilsulfonilbenceno
Figure imgf000320_0004
El compuesto del título de la etapa 2 (442 mg, 1,85 mmol) en HCl 5 M (10 ml) se trató con NaNO2 (167 mg, 2,41 mmol) seguido de KI (3,07 g, 18,50 mmol) en H2O (8 ml) de una manera similar a la del ejemplo 312, etapa 3. El trabajo de extracción con EA y la cromatografía sobre gel de sílice (PE: EA=10:1) dieron el compuesto del título (600 mg, 93 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 88,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 6,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,86-2,82 (m, 2H), 1,47-1,41 (m, 2H), 0,69-0,64 (m, 1H), 1,42-0,37 (m, 2H), 0,04-0,01 (m, 2H).
Etapa 4: 5-[2-(2-ciclopropiletil)-5-metilsulfonilfenil]-1 -metilpiridin-2-ona
Figure imgf000321_0001
El compuesto del título de la etapa 3 (120 mg, 0,34 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (89 mg, 0,37 mmol), Na2CO3 (72 mg, 0,68 mmol) y Pd(dppf)Ch (15 mg) en DMF/H2O (6 ml/1,5 ml) en atmósfera de N2 se calentaron a 100 °C durante 1 h. El trabajo de extracción con EA y la CCF preparativa (PE: EtOAc = 0:1) dieron el compuesto del título (62 mg, 55 %). RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 87,92 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 6,69 (m, J = 9,2 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,89-2,86 (m, 2H), 1,51-1,45 (m, 2H), 0,68-0,65 (m, 1H), 0,45-0,40 (m, 2H), 0,04-0,00 (m, 2H). CLEM: 332 (M+1)+
Ejemplo 316: 4-(2-etil-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000321_0002
El compuesto del título del ejemplo 312, etapa 3, se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1, de una manera similar a la del ejemplo 312, etapa 4, para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 1,10 (3H, t, J = 8,0 Hz), 2,51-2,56 (2H, m), 3,10 (3H, s), 3,67 (3H, s), 6,97-7,02 (2H, m), 7,52-7,59 (3H, m), 7,80 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,54 (1H, d, J = 8,0 Hz). CLEM: 342 (M+1)+
Ejemplo 317: 5-(2-butil-5-metilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000321_0003
El compuesto del título se preparó en cuatro etapas de una manera similar a la del ejemplo 312, etapas 1-4, excepto porque se sustituyó el ácido butilborónico por ácido etilborónico en la etapa 1. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): 80,89 (3H, t, J = 8,0 Hz), 1,28-1,35 (2H, m), 1,54-1,58 (2H, m), 2,73-2,77 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,67 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,58-7,62 (2H, m), 7,78 (2H, d, J = 12,0 Hz), 7,89-7,92 (1H, m). CLEM: 320 (M+1)+ Ejemplo 318: 4-(2-butil-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000321_0004
El compuesto del título se preparó en cuatro etapas de una manera similar a la del ejemplo 312, etapas 1-4, excepto porque se sustituyó el ácido butilborónico por ácido etilborónico en la etapa 1 y el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 se sustituyó por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona en la etapa 4. RMN 1H (300 MHz, Me-OH-d4): 80,73 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,14-1,21 (2H, m), 1,43-1,51 (2H, m), 2,45-2,64 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,70 (3H, s), 7,07 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,41 (1H, s), 7,57-7,70 (3H, m), 7,82 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,98-8,01 (1H, m), 8,44­ 8,47 (1H, m). CLEM: 370 (M+1)+
Ejemplo 319: 4-[2-(2-cidopropiletil)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000322_0001
El compuesto del título del ejemplo 315, etapa 3, se hizo reaccionar con el compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1, de una manera similar a la del ejemplo 315, etapa 4, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 8 8,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 6,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92-7,86 (m, 2H), 7,82­ 7,79 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,94-2,89 (m, 1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 1,64-1,55 (m, 2H), 0,75-0,71 (m, 1H), 0,51-0,47 (m, 2H), 0,01-0,00 (m, 2H). CLEM: 382 (M+1)+
Ejemplo 320: N-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)piridin-3-il]etanosulfonamida
Figure imgf000322_0002
Una mezcla de N-[5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]etanosulfonamida (60 mg, 0,21 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (77 mg, 0,23 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg), XPhos (7 mg) y K3PO4 (111 mg, 0,51 mmol) en dioxano (1,2 ml) y agua (140 ul) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 70 °C durante 2 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 52 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,09 -0,15 (m, 2 H) 0,29 - 0,40 (m, 2 H) 0,97 - 1,08 (m, 1 H) 1,20 - 1,28 (m, 3 H) 3,07 -3,16 (m, 2 H) 3,56 (s, 3 H) 4,02 -4,18 (m, 2 H) 7,17 -7,22 (m, 1 H) 7,52 (s, 3 H) 7,62 -7,69 (m, 1 H) 8,06 -8,11 (m, 1 H) 8,27 - 8,33 (m, 1 H) 9,47 -10,31 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 414.
Ejemplo 321: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilpiridin-3-il]-2-metilisoquinolin-1-ona Etapa 1: 3-bromo-2-cloro-5-metilsulfonilpiridina
Figure imgf000322_0003
Una solución 0,5 M de cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (1,5 g, 5,2 mmol) en THF se añadió gota a gota a una mezcla de NaHCO3 (521 mg) y sulfito sódico (847 mg) y se agitó a ta en agua (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 2 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se trató con yodometano (1,5 ml, 23 mmol) y después se calentó a 50 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (20 ml X 3); las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (952 mg, 68 %). CLEM (M+H)+ = 271.
Etapa 2: 3-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilpiridina
Figure imgf000323_0001
Una solución de ciclopropilmetanol (146 ul, 1,8 mmol) en agitación en DMF (3 ml) a 0 °C se trató con NaH (75 mg, 1,9 mmol, 60 % en aceite mineral). Después de agitar a 0 °C durante 30 min, la mezcla de reacción se trató con una solución de 3-bromo-2-cloro-5-metilsulfonilpiridina (400 mg, 1,5 mmol) en DMF (3 ml) mediante adición gota a gota. Después del baño de hielo se retiró, la mezcla se agitó a ta durante 14 h. La mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 85 %) en hexanos para dar el compuesto del título (298 mg, 65 %). CLEM (M+H)+ = 307.
Etapa 3: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilpiridin-3-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000323_0002
Una mezcla de 3-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilpiridina (67 mg, 0,22 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (60 mg, 0,21 mmol), Pd2(dba)3 (6 mg), XPhos (7 mg) y K3PO4 (111 mg, 0,51 mmol) en dioxano (1,2 ml) y agua (140 ul) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 70 °C durante 2 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (58 mg, 73 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,12 - 0,26 (m, 2 H) 0,28 - 0,47 (m, 2 H) 1,02 - 1,15 (m, 1 H) 3,30 - 3,32 (m, 3 H) 3,54 - 3,62 (m, 3 H) 4,02 - 4,41 (m, 2 H) 7,17 - 7,27 (m, 1 H) 7,52 - 7,59 (m, 1 H) 7,60 - 7,64 (m, 1 H) 7,64 - 7,71 (m, 1 H) 8,16 - 8,22 (m, 1 H) 8,26 - 8,35 (m, 1 H) 8,70 - 8,79 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 385.
Ejemplo 322: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilpiridin-3-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000323_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 321, sustituyendo yodoetano por yodometano en la etapa 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,09 - 0,15 (m, 2 H) 0,31 - 0,40 (m, 2 H) 0,98 - 1,07 (m, 1 H) 1,20 - 1,28 (m, 3 H) 3,07 - 3,17 (m, 2 H) 3,54 - 3,58 (m, 3 H) 3,99 - 4,16 (m, 2 H) 7,16 - 7,23 (m, 1 H) 7,50 - 7,59 (m, 3 H) 7,63 -7,70 (m, 1 H) 8,06 -8,11 (m, 1 H) 8,27 - 8,32 (m, 1 H) 9,40 - 10,08 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 399.
Ejemplo 323: 5-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000323_0004
Una mezcla de 1-bromo-3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilbenceno (450 mg, 1,2 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (300 mg, 1,2 mmol), Pd(dppf)Ch (88 mg) y K3PO4 (654 mg, 3 mmol) en dioxano (8 ml) y agua (800 ul) se purgó con nitrógeno durante 7 min, se tapó y se calentó a 75 °C durante 1 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 100 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (416 mg, 83 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,05 - 2,14 (s, 3 H) 3,25 - 3,28 (s, 3 H) 3,49 - 3,57 (s, 3 H) 3,74 - 3,81 (s, 3 H) 5,12 - 5,22 (s, 2 H) 6,93 - 7,03 (m, 2 H) 7,34 - 7,47 (m, 3 H) 7,52 - 7,59 (m, 1 H) 7,64 - 7,72 (m, 1 H) 7,82 - 7,90 (m, 1 H) 8,14 - 8,22 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 414.
Ejemplo 324: 1,3-dimetil-5-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoxifenil)piridin-2-ona Etapa 1: 5-(3-hidroxi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000324_0001
Una solución de 5-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona (410 mg, 1 mmol) en AcOH (10 ml) se calentó a 100 °C durante 8 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío. El residuo resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (50 ml X 3); las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se suspendió en etil éter, se sometió a ultrasonidos durante 3 min y se filtró. La torta de filtro se recogió para proporcionar el compuesto del título (290 mg, 68 %) en forma de un sólido de color gris. CLEM (M+H)+ = 294.
Etapa 2: 1,3-dimetil-5-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoxifenil)piridin-2-ona
Figure imgf000324_0002
Una mezcla tapada de 5-(3-hidroxi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona (25 mg, 0,085 mmol), bromuro de bencilo (20 mg, 0,12 mmol) y Na2CO3 (18 mg, 0,17 mmol) en DMF (600 ul) se calentó a 80 °C durante 90 min. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con ACN (500 ul), el filtrado se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (8 mg, 25 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 2,08 - 2,13 (m, 3 H) 3,26 - 3,28 (m, 3 H) 3,51 - 3,57 (m, 3 H) 5,22 - 5,34 (m, 2 H) 7,33 - 7,47 (m, 4 H) 7,48 - 7,53 (m, 2 H) 7,54 - 7,60 (m, 1 H) 7,67 - 7,71 (m, 1 H) 7,83 - 7,88 (m, 1 H) 8,17 - 8,22 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 384.
Para los ejemplos 325-340 en la tabla 18, el compuesto del título de la etapa 1 en el ejemplo 324 se O-alquiló con el haluro de alquilo apropiado de una manera similar a la de la etapa 2 del ejemplo 324. Para los ejemplos 332-340, se sustituye Cs2CO3 por Na2CO3.
Figure imgf000324_0003
continuación
Figure imgf000325_0001
continuación
Figure imgf000326_0003
Ejemplo 341: 1,3-dimetil-5-[3-metMsulfonil-5-[(1R)-1-feniletoxi]fenM]piridin-2-ona
Figure imgf000326_0001
Una solución de (1S)-1-feniletan-1-ol (14 mg, 0,11 mmol) en THF (1 ml) en agitación a ta en atmósfera de nitrógeno se trató con trifenilfosfina (38 mg, 0,15 mmol) y 5-(3-hidroxi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona (33 mg, 0,11 mmol). Después de 30 min, la mezcla de reacción se trató con DIAD (29 mg, 0,15 mmol). La entrada de nitrógeno se retiró y la mezcla se agitó (sistema cerrado) durante 18 h. Después de que la mezcla de reacción se diluyera con EtOAc (10 ml), esta se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato sódico (ac.), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se diluyó con ACN (1 ml) y se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 48 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,61 (d. J=6,4, 3 H) 2,08 (s, 3 H) 3,20 (s, 3 H) 3,52 (s, 3 H) 5,70 -5,80 (c. J=6,4, 1 H) 7,23 -7,31 (m, 2 H) 7,35 - 7,41 (m, 2 H) 7,44 - 7,51 (m, 3 H) 7,56 - 7,63 (m, 1 H) 7,73 - 7,80 (m, 1 H) 8,08 - 8,15 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 398.
Ejemplo 342: N-[3-(2,4-difluorofenoxi)-5-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida Etapa 1: 1-(3-bromo-5-nitrofenoxi)-2,4-difluorobenceno
Figure imgf000326_0002
Una mezcla de 2,4-difluorofenol (286 mg, 2,2 mmol) y 1-bromo-3-fluoro-5-nitrobenceno (440 mg, 2 mmol) en DMF (4,5 ml) se trató con K2CO3 (304 mg, 2,2 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C mediante irradiación por microondas (normal) durante 5 h. La suspensión resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (15 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N (ac.) (15 ml), agua (15 ml) y salmuera, se secaron sobre MgsO4 y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 25 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 30 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (M+H)+ = 339.
Etapa 2: 3-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)anilina
Una mezcla de 1-(3-bromo-5-nitrofenoxi)-2,4-difluorobenceno (54 mg, 0,16 mmol), cloruro de amonio (18 mg, 0,32 mmol) y polvo de hierro (45 mg, 0,80 mmol) suspendida en THF (300 ul), agua (100 ul) y etanol (300 ul) se calentó a 100 °C usando irradiación por microondas (normal) durante 3 h. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un lecho corto de celite; el lecho de celite se lavó con MeOH (~ 5 ml). El filtrado resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 20 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (m H)+ = 301.
Etapa 3: N-[3-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000327_0001
Se añadió cloruro de etilsulfonilo (15 ul, 0,16 mmol) gota a gota a una solución en agitación de 3-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)anilina (48 mg, 0,16 mmol) y piridina (40 ul, 0,48 mmol) en DCM (320 ul) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla se dejara calentar a ta y en agitación durante 12 h, esta se trató con HCl 1 N (1 ml) y se extrajo con DCM (3 X 5 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 60 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 95 %) en forma de un sólido de color castaño. CLEM (M+H)+ = 393.
Etapa 4: N-[3-(2,4-difluorofenoxi)-5-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000327_0002
Una mezcla de N-[3-bromo-5-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida (70 mg, 0,17 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (44 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Ch (12 mg) and K3PO4 (92 mg, 0,42 mmol) en dioxano (1 ml) y agua (133 ul) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 75 °C durante 1 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH (del 0 al 10 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (69 mg, 94 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,13 -1,22 (m, 3 H) 2,07 (s, 3 H) 3,08 - 3,20 (m, 2 H) 3,50 (s, 3 H) 6,65 -6,70 (m, 1 H) 6,92 -6,96 (m, 1 H) 7,05 -7,10 (m, 1 H) 7,12 - 7,19 (m, 1 H) 7,28 - 7,37 (m, 1 H) 7,47 - 7,55 (m, 1 H) 7,56 - 7,59 (m, 1 H) 7,87 - 7,95 (m, 1 H) 9,76 - 9,94 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 435.
Ejemplo 343: 4-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000327_0003
Una mezcla de 1-bromo-3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilbenceno (103 mg, 0,28 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (79 mg, 0,28 mmol), Pd(dppf)Ch (20 mg) y K3PO4 (153 mg, 0,7 mmol) en dioxano (1,9 ml) y agua (100 ul) se purgó con nitrógeno durante 10 min, se tapó y se calentó a 75 °C durante 15 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 100 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 80 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 3,30 (s, 3 H) 3,58 (s, 3 H) 3,77 (s, 3 H) 5,14 - 5,28 (m, 2 H) 6,88 - 7,04 (m, 2 H) 7,32 - 7,80 (m, 9 H) 8,29 - 8,43 (m, 1 H). CLEM (M+H)+ = 450.
Ejemplo 344: 2-metil-4-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoxifenil)isoquinolin-1-ona
Etapa 1: 4-(3-hidroxi-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000328_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 324, sustituyendo 4-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona por 5-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona en la etapa 1. CLEM (M+H)+ = 330.
Etapa 2: 2-metil-4-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoxifenil)isoquinolin-1 -ona
Figure imgf000328_0002
Una mezcla tapada de 4-(3-hidroxi-5-metilsulfonilfenil)-2-metilisoquinolin-1-ona (25 mg, 0,076 mmol), bromuro de bencilo (20 mg, 0,12 mmol), y Cs2CO3 (50 mg, 0,15 mmol) en DMF (600 ul) se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con ACN (500 ul), el filtrado se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 38 %) en forma de un sólido de color castaño. CLEM (M+H)+ = 420.
Ejemplo 345: 4-[3-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000328_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 344, sustituyendo bromuro de ciclopropilmetilo por bromuro de bencilo en la etapa 2. CLEM (M+H)+ = 384.
Ejemplo 346: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-6-(1,5 -dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il] etanosulfonamida
Etapa 1: 5-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Una mezcla de 2,4,6-tricloropirimidina (275 mg, 1,5 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (246 mg, 1 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg), trifenilfosfina (16 mg) y Na2CO32 M (1 ml, 2 mmol) en THF (6,7 ml) se purgó con nitrógeno durante 5 min, se tapó y se calentó a 80 °C durante 3 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente (del 0 al 100 %) de EtOAc en DCM para proporcionar el compuesto del título (150 mg, 55 %) en forma de un sólido de color blanco. Cl EM (M+H)+ = 271.
Etapa 2: 5-[2-cloro-6-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona y 5-[6-cloro-2-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000329_0001
Una mezcla de 2,4-difluorofenol (25 mg, 0,19 mmol) y 5-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-1,3-dimetilpiridin-2-ona (50 mg, 0,19 mmol) en DMF (0,5 ml) y THF (0,5 ml) se trató con K2CO3 (304 mg, 0,23 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 3 h. La suspensión resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (10 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N (ac.) (5 ml), agua (15 ml) y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 0 al 50 %) en DCM para proporcionar una mezcla sin separar de los compuestos del título regioisoméricos (66 mg, 96 % combinados) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H)+ = 364 para ambos regioisómeros.
Etapa 3: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-6-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida
Figure imgf000329_0002
Una solución de etanosulfonamida (80 mg, 0,73 mmol) en DMF (2 ml) se trató con NaH (27 mg, 0,68 mmol, 60 % en peso). Después de 15 min, la mezcla se trató con una solución en DMF (1 ml) de los compuestos del título obtenidos en la etapa 2. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 14 h. La suspensión resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (10 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. La CLAR preparativa aisló ambos regioisómeros en forma de los ejemplos 346 y 347. El compuesto del título (6 mg, 8 %) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 2,07 (s, 3 H) 3,11 (c, J = 7,1 Hz, 2 H) 3,54 (s, 3 H) 6,81 (s, 1 H) 7,17 (m, 1 H) 7,47 (s, 2 H) 7,79 (s, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 11,37 (s a, 1 H). CLEM (M+H)+ = 437.
Ejemplo 347: N-[2-(2,4-difluorofenoxi)-6-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-4-il]etanosulfonamida
Figure imgf000329_0003
La CLAR preparativa del ejemplo 346, etapa 3 también aisló este regioisómero. El compuesto del título (2 mg, 3 %) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,06 - 1,13 (m, 3 H) 2,08 - 2,12 (m, 3 H) 3,11 - 3,23 (m, 2 H) 3,54 - 3,57 (m, 3 H) 7,14 - 7,28 (m, 2 H) 7,45 -7,54 (m, 2 H) 8,04 - 8,09 (m, 1 H) 8,52 -8,57 (m, 1 H) 10,92 - 11,26 (m, 1 H), ambos en forma de sólidos de color blanco. CLEM (M+H)+ = 437.
Ejemplo 348: 4-[3-[[2-(difluorometoxi)fenil]metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Etapa 1: 4-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000330_0001
Una mezcla de 1-bromo-3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilbenceno (470 mg, 1,27 mmol), 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-ona (316 mg, 1,15 mmol), Pd(dppf)Ch (84 mg) y K3PO4 (610 mg, 2,9 mmol) en dioxano (7 ml) y agua (700 ul) se purgó con nitrógeno durante 7 min, se tapó y se calentó a 70 °C durante 2 h y a ta durante 48 h. Después de que la mezcla se diluyera con EtOAc (5 ml) y agua (5 ml), esta se filtró a través de un lecho corto de celite. Después de que el filtrado se separara, la capa acuosa se lavó con EtOAc (25 ml X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 0 al 100 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (375 mg, 74 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H)+ = 440.
Etapa 2: 4-(3-hidroxi-5-metilsulfonilfenil)-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000330_0002
Una solución de 4-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (370 mg, 0,84 mmol) en AcOH (6 ml) se calentó a 100 °C durante 12 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío. El residuo resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (20 ml X 3); las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se suspendió en una mezcla 1:1 de EtOAc y hexanos, se sometió a ultrasonidos durante 1 min y se filtró. La torta de filtro se recogió para proporcionar el compuesto del título (210 mg, 78 %) en forma de un sólido de color gris. CLEM (M+H)+ = 320.
Etapa 3: 4-[3-[[2-(difluorometoxi)fenil]metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000330_0003
Una mezcla tapada de 4-(3-hidroxi-5-metilsulfonilfenil)-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (25 mg, 0,08 mmol), 1-(bromometil)-2-(difluorometoxi)benceno (28 mg, 0,12 mmol) y Cs2CO3 (50 mg, 0,15 mmol) en DMF (900 ul) se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con ACN (500 ul), el filtrado se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 58 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (M+H)+ = 476.
Ejemplo 349: 6-metil-4-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoxifenil)furo[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000331_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 348, sustituyendo bromuro de bencilo por 1-(bromometil)-2-(difluorometoxi)benceno en la etapa 2. CLEM (M+H)+ = 410.
Ejemplo 350: 4-[3-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona
Figure imgf000331_0002
El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a la del ejemplo 348, sustituyendo bromometilciclopropano por 1-(bromometil)-2-(difluorometoxi)benceno en la etapa 3. CLEM (m H)+ = 374.
Los ejemplos 351-356 en la tabla 19 se prepararon de una manera multietapa similar a la del ejemplo 300, etapa 1 en la que o bien el pentanoato de etilo se convirtió en 4-cloro-2-metilsulfonil-5-propilpirimidina o bien el hexanoato de etilo se convirtió en 5-butil-4-cloro-2-metilsulfonilpirimidina, cada una de las cuales se hizo reaccionar después con a) 3-metoxi-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (descrita en el ejemplo 146, etapa 3), b) el compuesto del título del ejemplo 98, etapa 1 o c) 3-cloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (descrita en el ejemplo 134) de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 5, para dar el compuesto del título.
Tabla 19
Figure imgf000331_0003
continuación
Figure imgf000332_0001
Los ejemplos 357-362 en la tabla 20 se prepararon de una manera similar a la del ejemplo 300, etapa 2, en la que cada uno de los ejemplos 351-356 se trataron con EtSO2NH2 para dar el compuesto del título. El ejemplo 363 en la tabla 20 se preparó de una manera similar a la del ejemplo 152, etapa 6, en la que el ejemplo 305 se trató con MeSO2NH2 para dar el compuesto del título.
Tabla 20
Figure imgf000332_0002
(continuación)
Figure imgf000333_0001
(continuación)
Figure imgf000334_0002
Ejemplo 364: 4-[2-(cidopropilmetoxi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 5-bromo-7H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000334_0001
El compuesto del título se preparó en tres etapas a partir de 3-bromo-4-fluorobencenotiol de una manera similar a la del ejemplo 79, etapas 1-3 excepto porque se sustituyó 2-yodopropano por yoduro de etilo en la etapa 1 y el alcóxido de ciclopropilmetanol se sustituyó por metóxido sódico en la etapa 3. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,05 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,76 (dd, Ji = 2,4 Hz, J2 = 8,4, 1 H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 0,86 (m, 1 H), 0,71 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 0,45 (d, J = 5,6 Hz, 2 H). CLEM: (M+H+): 333,0; 335,0
Etapa 2: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000335_0001
El compuesto del título de la etapa 1 se acopló al compuesto del título del ejemplo 89, etapa 1 de una manera similar a la del ejemplo 89, etapa 2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,52 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 8,4, 1 H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,51-7,57 (m, 2 H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,09 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,89 (s, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,18-3,25 (m, 1 H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 0,99-1,02 (m, 1 H), 0,414 (m, 2 H), 0,11 (s, 2 H). CLEM: (M+H+): 412
Ejemplo 365: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3,5-diona
Etapa 1: 6-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3,5-diona
Figure imgf000335_0002
A una solución del compuesto del título del ejemplo 237, etapa 3 (1,6 g, 9,01 mmol, 1,00 eq) en CH2Ch (150 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se le añadió cloruro de cloroacetilo (0,75 ml, 9 mmol) gota a gota. Después se añadió piridina (2,2 ml, 37 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Se añadió KHSO4 acuoso saturado (100 ml) y la capa acuosa se extrajo un total de tres veces con CH2O 2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y después se añadió acetona (200 ml) seguida de carbonato de cesio (14,6 g, 45 mmol) directamente al filtrado (250 ml). Después, la mezcla se calentó a 50 °C durante 2 h. El volumen se redujo y se añadió agua. El tratamiento de extracción con 3:1 CH2Ch: isopropanol, seguido de trituración con 1:2 EA/PE dio el compuesto del título (400 mg, rendimiento: 24,67 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H: (CDCh, 400 MHz) 8: 8,17­ 8,14 (a, 1H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,07 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 3,59 (s, 3H). CLEM: 181,0 (M H)+
Etapa 2: 8-bromo-6-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3,5-diona
Figure imgf000335_0003
A temperatura ambiente, al compuesto del título de la etapa 1 (90 mg, 0,5 mmol) en CH3CN anhidro (1 ml) se le añadió NBS (89 mg, 0,5 mmol). Después de agitar aproximadamente 2 h, se añadió más NBS (75 mg, 0,4 mmol) y la reacción se completó durante 20 min. El tratamiento de extracción con EA y la cromatografía sobre gel de sílice dieron el compuesto del título (51 mg, 0,39 mmol) con un 39 % de rendimiento.
Etapa 3: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3,5-diona
Figure imgf000335_0004
El c o m p u e s to d e l títu lo d e la e ta p a 2 se h izo re a c c io n a r co n 2 - [2 - ( c ic lo p ro p ilm e to x i) -5 -e t i ls u lfo n i lfe n il] -4 ,4 ,5 ,5 - te tra m e t il-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n o d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 224 , e ta p a 5. L a c ro m a to g ra fía s o b re g e l d e s í l ic e (E A al 40-100 % en hexano durante 8 min) dio el compuesto del título. RMN 1H: (DMSO-d6, 400 MHz) 5 ppm 0,27-0,33 (m, 2 H) 0,51-0,57 (m, 2 H) 1,11 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 1,14 -1,22 (m, 1H, parcialmente oscurecido) 3,22 - 3,28 (m, 2 H) 3,51 (s, 3 H) 3,96 (d, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,54 (s, 2 H) 7,27 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,67 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,79 -7,92 (m, 1 H) 10,10 (s, 1 H) CLEM: 419 (M H)+
Ejemplo 366: 8-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-3,4,4a,8a-tetrahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-5-ona
Figure imgf000336_0001
El compuesto del título del ejemplo 365, etapa 3 en THF anhidro se trató con exceso de LAH 1 M en THF a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 30 min, se añadieron hielo, agua, metanol y HCl 1 M, seguidos de NaHCO3 acuoso saturado y tratamiento de extracción con EA. La cromatografía sobre gel de sílice (EA, seguido de metanol al 5 % en EA) dio el compuesto del título en forma de un vidrio transparente. RMN 1H: (DMsO-d6, 400 MHz) 5 ppm 0,32 (s a, 2 H) 0,54 (s a, 2 H) 1,03 - 1,30 (m, 4 H) 3,45 (s a, 3 H) 3,94 (s a, 2 H) 4,09 (s a, 2 H) 5,03 (s a, 1 H) 7,05 (s a, 1 H) 7,22 (s a, 1 H) 7,62 (s a, 1 H) 7,78 (s a, 1 H). RMN 1H: (DMSO-d6/DCl, 400 MHz) 5 ppm 0,29 (s a, 2 H) 0,55 (s a, 2 H) 1,10 (s a, 4 H) 3,25 (s a, 2 H) 3,45 (s a, 2 H) 3,51 (s a, 3 H) 3,93 (s a, 2 H) 4,43 (s a, 2 H) 7,27 (s a, 1 H) 7,69 (s a, 1 H) 7,84 (s a, 2 H). CLEM: 405 (M H)+
Ejemplo 367: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(7-metil-8-oxoimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000336_0002
A una solución del compuesto del título del ejemplo 129, etapa 2 (140 mg, 0,38 mmol) en THF (20 ml) se le añadió piridina (152 mg, 1,90 mmol). Después se añadió cloruro de metanosulfonilo (48 mg, 0,46 mmol) a la solución a 0 °C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para producir el producto en bruto, que se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (75,26 mg, 44 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 58,60 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,18 (td, J = 8,8, 5,3 Hz, 1 H), 7,00-6,88 (m, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1), 3,60 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H). CLEM: 447,0 (M+1)+.
Ejemplo 368: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000336_0003
A un recipiente de microondas que contiene 5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona (150 mg, 0,66 mmol), 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (290 mg, 0,80 mmol) y NaHcO3 (1 ml, 2 M) en dioxano (3 ml) se le añadió Pd(dppf)Ch (80 mg, 0,10 mmol). La mezcla se purgó con N2 durante 2 min y se cerró herméticamente. La reacción se irradió en un microondas a 100 °C durante 2 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE: EA = 5:1 to 1:1) para proporcionar el compuesto del título (55,3 mg, 22 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,03 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 2 H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 3,96 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,16 (c, J = 7,6 Hz, 1 H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 1,08 (s, 1 H), 0,54 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 0,54 (d, J = 4,4 Hz, 2 H). CLEM: 388,1 (M+1)+
Ejemplo 369: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Etapa 1: 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000337_0001
Una mezcla de 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-(etilsulfonilmetil)benceno (250 mg, 0,64 mmol), bis(pinacolato)diboro (255 mg, 0,96 mmol), KOAc (189 mg, 1,92 mmol) y Pd(dppf)Ch (44 mg, 0,06 mmol) en dioxano (5 ml) se agitó a 70 °C durante 18 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (150 mg, 53,4 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM: 439,2 (M+1)+ Etapa 2: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000337_0002
Una mezcla del compuesto del título de la etapa 1 (150 mg, 0,34 mmol), el compuesto del título del ejemplo 129 etapa 1 (87 mg, 0,38 mmol), K3PO4 (217 mg, 1,02 mmol) y Pd(dppf)Ch (22 mg, 0,03 mmol) en dioxano (5 ml) y H2O (1 ml) se agitó a 70 °C durante 18 h en atmósfera de N2. La mezcla resultante se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (70,0 mg, 45 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,83 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,53-7,41 (m, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 7,20 -7,12 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,09 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM: 460,1 (M+1)+
Ejemplo 370: 7-metil-5-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Etapa 1: 4,4,5,5-tetrametil-2-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000337_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 369, etapa 1, sustituyendo 2-bromo-4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno por 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-(etilsulfonilmetil)benceno. CLEM: 395,2 (M+1)+ Etapa 2: 7-metil-5-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000337_0004
El c o m p u e s to d e l t ítu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 369 , e ta p a 2, s u s t itu y e n d o 4 ,4 ,5 ,5 - te tra m e t il2-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,3,2-dioxaborolano por 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,64 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,64 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 4,86 (c, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,53 (s, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H). CLEM: 416,1 (M+1)+
Ejemplo 371: 5-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Etapa 1: 2-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000338_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 369, etapa 1, sustituyendo 2-bromo-4-(etilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno por 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-(etilsulfonilmetii)benceno. CLEM: 409,2 (M+1)+
Etapa 2: 5-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000338_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 369, etapa 2, sustituyendo 2-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,99 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 4,82 (c, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,04 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 430,1 (M+1)+
Ejemplo 372: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Etapa 1: 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000338_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 369, etapa 1, sustituyendo 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-(metilsulfonilmetil)benceno por 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoxi)-4-(etilsulfonilmetil)benceno. CLEM: 442,2 (M+18)+
Etapa 2: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000338_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 369, etapa 2, sustituyendo 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,59 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,52-7,39 (m, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,18-7,11 (m, 1 H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H). CLEM: 446,1 (M+1)+
Ejemplo 373: 5-[2-(4,4-difluorocidohexil)oxi-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Etapa 1: 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Figure imgf000339_0001
bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenceno (5,00 g, 18,72 mmol), AcOK (3,88 g, 56,16 mmol, 3 equiv.), pinacol éster (9,51 g, 37,44 mmol, 2 equiv.), Pd2(dba)3 (17,14 g, 18,72 mmol, 1 equiv.) y XPhos (9,24 g, 18,72 mmol, 1 equiv.) en dioxano (300 ml) se desgasificó y después se calentó a 60 °C durante una noche en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en H2O (300 ml). La mezcla se extrajo con EA (3 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada(300 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,87 g, 32 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 8: 8,34-8,31 (m, 1 H), 8,01-7,98 (m, 1 H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,14 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,37 (s, 12 H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Etapa 2: 5-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000339_0002
5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona (600 mg, 2,63 mmol, 0,83 eq), el compuesto del título de la etapa 2 (1,00 g, 3,18 mmol, 1,00 eq), K3PO4 (2,03 g, 9,55 mmol, 3,00 eq) y Pd(dppf)Ch (118 mg, 0,16 mmol, 0,05 eq) en dioxano (20 ml) se desgasificó y después se calentó a 60 °C durante una noche en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua. La mezcla se extrajo con EA (3 x 25 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (600 mg, rendimiento: 56,24 %). Rm N 1H: (CDCl3, 400 MHz) 8: 8,50 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,12-8,08 (m, 2 H), 7,50 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 3,59 (s, 3H), 3,17 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 0,89-0,83 (m, 3H).
Etapa 3: 5-[2-(4,4-difluorociclohexil)oxi-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000339_0003
A una solución de 4,4-difluorociclohexan-1-ol (162 mg, 1,19 mmol) en THF (10 ml) se le añadió NaH (48 mg, 1,19 mmol, 60 % en aceite mineral) en una porción a 25 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 25 °C durante 30 minutos. Después se añadió el compuesto del título de la etapa 2 (200 mg, 0,6 mmol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 18 horas. Los contenidos de la reacción se vertieron en hielo-agua (v/v = 1/1) (150 ml) y se agitaron durante 20 minutos. La fase acuosa se extrajo con EA (40 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (57,35 mg, 22 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (d Ms O -d6, 400 MHz) 88,63 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,04 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2= 2,4 Hz 1 H), 7,95 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 4,90-4,84 (s a, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 3,32 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,85-1,83 (m, 4 H), 1,69-1,61 (m, 4 H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 452,2 (M+H)+
Ejemplo 374: 5-(2-cidopentiloxi-5-etilsulfonilfenil)-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000340_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 373, sustituyendo ciclopentanol por 4,4-difluorociclohexan-1-ol en la etapa 3. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,34 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 5,04-5,01 (s a, 1 H), 3,43 (s, 3 H), 3,31 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,91-1,80 (m, 2 H), 1,62-1,30 (m, 6 H), 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). CLEM: 402,2 (M+H)+
Ejemplo 375: 5-[2-(cidopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000340_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 373, sustituyendo ciclopropilmetanamina por 4,4-difluorociclohexan-1 -ol en la etapa 3. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,28-8,24 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,47-6,41 (s a, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 3,18 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,06-3,01 (m, 2 H), 1,12 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,06-0,98 (m, 1 H), 0,42-0,37 (m, 2 H), 0,16-0,11 (m, 2 H). CLEM: 387,2 (M+H)+ Ejemplo 376: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona
Figure imgf000340_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 373, sustituyendo 2,4-difluorofenol por 4,4-difluorociclohexan-1-ol en la etapa 3. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,97 (dd, J1 = 8,8 Hz, J 2= 2,4 Hz 1 H), 7,16-7,10 (m, 1 H), 7,05-7,00 (m, 1 H), 6,98-6,93 (m, 1 H), 7,97 (dd, J1 = 8,8 Hz, J 2= 1,2 Hz 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,18 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 446,1 (M+H)+
Ejemplo 377: 7-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona
Etapa 1: 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona
Figure imgf000340_0004
A una suspensión de 7-bromo-5H-furo[3,2-c]piridin-4-ona (250 mg, 1,17 mmol) en DMF (5 ml) enfriada a 0 °C se le añadió HNa (56 mg, 1,4 mmol, 60 % de dispersión en aceite mineral) en tres porciones. Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 min, se añadió Mel (87 pl, 1,4 mmol) gota a gota durante cinco minutos. La reacción se dejó calentar a ta en agitación durante 2 h. Después se enfrió a 0 °C seguido de la adición de NH4Cl ac. sat. (5 ml) gota a gota. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. CLEM: 227,9 (M+H)+
Etapa 2: 5-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2-c]piridin-4-ona
Figure imgf000341_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 255, etapa 4, sustituyendo 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona por N-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etan-1-sulfonamida. CLEM: 276,1 (M+H)+
Etapa 3: 7-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona
Figure imgf000341_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 197, sustituyendo 5-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2-c]piridin-4-ona por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 2-bromo-1-(ciclopropilmetoxi)-4-metilsulfonilbenceno por 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 58,05 (s, 1 H), 7,92 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 3,95 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,1 (s, 3 H), 1,15 (m, 1 H), 0,57 (m, 2 H), 0,28 (m, 2 H). CLEM: 374,1 (M+H)+
Ejemplo 378: 7-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona
Figure imgf000341_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 197, sustituyendo 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona por 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 57,88 (m, 4 H), 7,33 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,02 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,58 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,08 (m, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,24 (m, 2H). CLEM: 388,1 (M+H)+
Ejemplo 379: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metil-4-oxofuro[3,2-c]piridin-7-il)fenil]etanosulfonamida
Figure imgf000341_0004
El c o m p u e s to d e l t í tu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 197, s u s t itu y e n d o N - [4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona por 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)isoquinolin-l-ona. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 89,83 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1 H), 7,14 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,12 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). CLEM: 461,2 (M+H)+
Ejemplo 380: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metil-4-oxofuro[3,2-c]piridin-7-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000342_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 197, sustituyendo N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanosulfonamida por 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona por 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 89,77 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,25 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1 H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H). CLEM: 447,1 (M+H)+
Ejemplo 381: 4-(ciclopropilmetoxi)-5-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona
Etapa 1: 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridina
Figure imgf000342_0002
A una solución de ciclopropilmetanol (446 mg, 6,18 mmol) en THF (10 ml) se le añadió NaH (247 mg, 6,18 mmol, 60 % en aceite mineral) en una porción a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 20 °C durante un periodo de 30 min y se agitó a 20 °C durante 10 min. Después se añadió 5-bromo-4-cloro-2-metoxipiridina (550 mg, 2,47 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a 70 °C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con solución acuosa saturada de amonio (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EA = 20:1 a 10:1) para proporcionar el compuesto del título (450 mg, 70,6 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H: (CDCla, 400 MHz) 8: 8,11 (s, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,89-3,88 (m, 2 H), 1,39-1,27 (m, 1 H), 0,70 -0,67 (m, 2 H), 0,46 -0,43 (m, 2 H). CLEM (M+H)+ = 258,0 (M+1)+; 260,0
Etapa 2: 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-ol
Figure imgf000342_0003
A una solución del compuesto del título de la etapa 1 (450 mg, 1,74 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron LiCl (370 mg, 8,72 mmol) y TsOHH2O (1,52 g, 8,72 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 120 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (380 mg, rendimiento: 88,9 %) en forma de un sólido de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,49 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 3,87 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,36-1,22 (m, 1 H), 0,71 -0,67 (m, 2 H), 0,46 -0,42 (m, 2 H). CLEM: 244,0 (M+1)+; 246,0
Etapa 3: 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfanilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000343_0001
A una solución del compuesto del título de la etapa 2 (330 mg, 1,35 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió NaH (40 mg, 2 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Después, se añadió clorometil metil sulfuro (131 mg, 1,35 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con EA (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EA = 3:1) para proporcionar el compuesto del título (205 mg, 50 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,60 (s, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 3,84 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,32-1,25 (m, 1 H), 0,70 -0,67 (m, 2 H), 0,41 -0,39 (m, 2 H).
Etapa 4: 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000343_0002
A una solución del compuesto del título de la etapa 3 (150 mg, 0,5 mmol) en DCM (5 ml), se le añadió mCPBA (340 mg, 1,9 mmol). La mezcla se agitó a 15 °C durante 2,5 horas. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (120 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (40 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EA = 5:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 72 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,60 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 3,89 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 0,90-0,86 (m, 1 H), 0,75 - 0,70 (m, 2 H), 0,45 -0,42 (m, 2 H). CLEM: 335,9 (M+1)+; 337
Etapa 5: 4-(ciclopropilmetoxi)-5-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000343_0003
El compuesto del título de la etapa 4 (50 mg, 0,15 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (42 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Ch (11 mg, 14,9 umol) y K3PO4 (63 mg, 0,3 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (5 gotas) se desgasificaron y después se calentaron a 70 °C en atmósfera de N2 durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:DCM:EA = 3:0:1 a 0:1:4) seguido de CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título (17,09 mg, 31,5 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,50 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 3,86 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 1,26­ 1,21 (m, 1 H), 0,70-0,66 (m, 2 H), 0,36-0,32 (m, 2 H). CLEM: 365,0 (M+1)+
Ejemplo 382: 5-[4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oxopiridin-3-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000343_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 381, sustituyendo 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona en la etapa 5. RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 57,35 (s, 1 H), 7,32 (s, 2 H), 5,97 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 3,87 (s, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 1,25-0,24 (m, 1 H), 0,70-0,65 (m, 2 H), 0,36-0,35 (m, 2 H). CLEM: 379,0 (M+1)+
Ejemplo 383: 4-[4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oxopiridin-3-il]-7-fluoro-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000344_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 381, sustituyendo 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona en la etapa 5. RMN 1H (CDCls, 400 MHz) 58,13 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,35-7,32 (m, 1 H), 7,30-7,28 (m, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 5,99 (s, 3 H), 5,13 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,91 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 3,78 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 1,03-0,97 (m, 1 H), 0,48-0,42 (m, 2 H), 0,11 (s, 2 H). CLEM: 433,1 (M+1)+ Ejemplo 384: 4-[4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oxopiridin-3-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000344_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 381, sustituyendo 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona en la etapa 5. RMN 1H (CDCls, 400 MHz) 58,49 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,45 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,89 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,79 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 1,02-0,96 (m, 1 H), 0,46-0,39 (m, 2 H), 0,10 (s, 2 H). CLEM: 415,1 (M+1)+
Ejemplo 385: 5-[4-(2,4-difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oxopiridin-3-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Etapa 1: 5-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000344_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 381, etapas 1 a 4, sustituyendo 2,4-difluorofenol por ciclopropilmetanol en la etapa 1. RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 57,71 (s, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,01 (m, 2 H), 5,66 (s, 1 H), 5,1 (s, 2 H), 2,96 (s, 3 H).
Etapa 2: 5-[4-(2,4-difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oxopiridin-3-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000344_0004
E l c o m p u e s to d e l t ítu lo s e p re p a ró d e u n a m a n e ra s im ila r a la d e l e je m p lo 382 , s u s t itu y e n d o e l c o m p u e s to d e l t ítu lo d e la etapa 1 por 5-bromo-4-(cidopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) S 7,40 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,21-7,11 (m, 1 H), 7,07-6,93 (m, 2 H), 5,68 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H). CLEM: 437,0 (M+1)+
Ejemplo 386: 4-(2,4-difluorofenoxi)-5-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona
Figure imgf000345_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 381, sustituyendo 5-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona por 5-bromo-4-(cidopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona en la etapa 5. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) S 7,53 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,19-7,13 (m, 1 H), 7,07-7,00 (m, 1 H), 7,00-6,93 (m, 1 H), 6,64 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,68 (s, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H). CLEM: 423,0 (M+1)
Ejemplo 387: 4-[4-(2,4-difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oxopiridin-3-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000345_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 384, sustituyendo 5-bromo-4-(2,4-difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona por 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) S 8,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,72-7,67 (m, 1 H), 7,57-7,52 (m, 1 H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,08-7,02 (m, 1 H), 7,01-6,94 (m, 1 H), 6,93-6,86 (m, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 5,46 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,92 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H). CLEM: 473,0 (M+1)+
Ejemplo 388: 5-(2-but-2-inoxi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona Etapa 1: 5-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000345_0003
Una mezcla de 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (2,50 g, 10,0 mmol), 2-bromo-1-fluoro-4-metilsulfonilbenceno (2,54 g, 10,0 mmol), CsF (3,8 g, 25,0 mmol), Pd(dppf)Ch (0,73 g, 1,0 mmol) en DME (50 ml) y MeOH (25 ml) se agitó a 80 °C durante 18 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA = 2:1~0:1) para dar el compuesto del título (1,8 g, 61 %) en forma de un sólido de color rojo. CLEM: 295,9 (M+H)+
Etapa 2: 5-(2-but-2-inoxi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona
A una solución de but-2-in-1-ol (191 mg, 2,72 mmol) en DMF anhidra (3 ml) se le añadió NaH (109 mg, 2,72 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h. El compuesto del título de la etapa 1 (200 mg, 0,68 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Después de este tiempo, se inactivó con solución sat. de NH4Cl (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un producto en bruto que se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (56,01 mg, 23,9 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,88 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,46 (s, 2 H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 1,87 (s, 3 H). CLEM: 346,0 (M+H)+
Ejemplo 389: 5-(2-but-2-inoxi-5-etilsulfonilfenil)-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Etapa 1: 5-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000346_0001
A una solución de 5-bromo-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona (694 mg, 3,18 mmol), 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1 g, 3,18 mmol), Pd(dppf)Ch (233 mg, 318,00 umol) en dioxano (26 ml) y H2O (2,6 ml) se le añadió K3PO4 (2,02 g, 9,54 mmol, 3,00 eq). La reacción se agitó a 70 °C en atmósfera de N2 durante 6 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE=3/1 a 1/2) para proporcionar el compuesto del título (0,9 g, 87 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,93 (dd, Ji =7,2 Hz, J2=2,0 Hz, 1 H), 7,88-7,84 (m, 1 H), 7,35 (dd, J-, = 10,0 Hz, J2=8,8 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,16 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM: 325,9 (M+H)+
Etapa 2: 5-(2-but-2-inoxi-5-etilsulfonilfenil)-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000346_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 388, etapa 2, sustituyendo 5-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona por 5-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,88 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,15 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,87 (s, 3 H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 376,0 (M+H)+
Ejemplo 390: 5-(5-etilsulfonil-2-pent-2-inoxifenil)-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000346_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 389, sustituyendo pent-2-in-1-ol por but-2-in-1-ol en la etapa 2. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,86 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,15 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,24 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM: 390,2 (M+H)+
Ejemplo 391: 5-[2-(3-ciclopropilprop-2-inoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000347_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 389, sustituyendo 3-ciclopropMprop-2-in-1-ol por but-2-in-1-ol en la etapa 2. RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 57,87 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,22-7,20 (m, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,15 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,31-1,29 (m, 1 H), 0,84-0,81 (m, 2 H), 0,69-0,67 (m, 2 H). CLEM: 402,0 (M+H)+
Ejemplo 392: N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6-oxo-5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]etanosulfonamida
Etapa 1: 5-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-ona
Figure imgf000347_0002
A una solución de 5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (6 g, 25 mmol) en agitación a ta en THF (5 ml) se le añadió NaH (1,5 g, 37 mmol, 60 % en aceite mineral). Después de agitar durante 30 min, se añadió yoduro de metilo (7,1 g, 50 mmol). Después de agitar a ta durante 3 h, la mezcla de reacción se trató con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (6 g, 97 %) en forma de un sólido de color castaño. El sólido se usó más adelante sin más purificación. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 57,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H). CLEM (M+H)+ = 256.
Etapa 2: 1-metil-5-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-ona
Figure imgf000347_0003
Una suspensión del compuesto 5-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-ona (3 g, 11,8 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (3,6 g, 14,1 mmol), KOAc (3 g, 30,6 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (200 mg) en dioxano (50 ml) se agitó a 90 °C durante 4 h. Después de que la mezcla de reacción se concentrara al vacío, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA=3:1~1:1) para dar el compuesto del título (1,2 g, 34 %) en forma de un sólido de color rojo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 58,02 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 1,32 (s, 12 H). CLEM (M+H)+ = 304.
Etapa 3: 5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-ona
Figure imgf000347_0004
Una mezcla de 1-metil-5-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-ona (100 mg, 0,33 mmol), 1-(2-bromo-4-etilsulfonilfenoxi)-2,4-difluorobenceno (100 mg, 0,27 mmol), Pd(dppf)Cl2 (24 mg) y K3PO4 (107 mg, 0,80 mmol) en dioxano (4 ml) y agua (1 ml) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 90 °C durante 4 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por CLAR prep., proporcionó el compuesto del título (43 mg, 34 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) □ ppm 8,11 (s, 1 H) 7,88 (s, 2 H) 7,80 (m, 1 H), 7,23 - 7,10 (m, 1 H) 7,09 - 6,91 (m, 2 H) 6,91 - 6,78 (m, 1 H) 6,25 (s, 1 H) 3,70 (s, 3 H) 3,15 (c, J = 7,2 Hz, 2 H) 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM (M+H)+ = 474.
Ejemplo 393: 4-[2-(cidopropilmetoxi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-6-metoxi-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000348_0001
Se hizo reaccionar bromo-6-metoxi-2-metilisoquinolin-1-ona (preparada previamente en el documento WO 2013/142390) con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano de una manera similar a la del ejemplo 248, etapa 2, para dar 6-metoxi-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona, que se hizo reaccionar después con el compuesto del título del ejemplo 364, etapa 1, de una manera similar a la del ejemplo 364, etapa 2, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,45 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,8, 1 H), 7,06-7,27 (m, 3 H), 6,53 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 3,89 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,22 (m, 1 H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1,03 (c, J = 6,8 Hz, 1 H), 0,45 (m, 2 H), 0,14 (s, 2 H). CLEM: 442,0 (M+H+)
Ejemplo 394: 5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000348_0002
El compuesto del título del ejemplo 364, etapa 1 se hizo reaccionar con 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona de una manera similar a la del ejemplo 364, etapa 2, para dar el compuesto del título. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,75-7,79 (m, 2 H), 7,59 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,15-3,25 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 6 H), 1,27 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 0,66-0,70 (m, 2 H), 0,38 (c, J = 5,2 Hz, 2 H). CLEM: 376,0 (M+H+)
Ejemplo 395: N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-5-fenilmetoxifenil]etanosulfonamida
Etapa 1: N-(3-bromo-5-fenilmetoxifenil)etanosulfonamida
Figure imgf000348_0003
Se añadió cloruro de etilsulfonilo (113 ul, 1,2mmol) gota a gota a una solución en agitación de 3-bromo-5-fenilmetoxianilina (284 mg, 1,0 mmol) y piridina (247 ul, 3,1 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C, en atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla se dejara calentar a ta y en agitación durante 14 h, esta se trató con HCl 1 N (1 ml) y se extrajo con d Cm (3 X 5 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato (ac.), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (del 5 al 95 %) en hexanos para proporcionar el compuesto del título (345 mg, 94 %) en forma de un aceite de color ámbar, que solidificó después de un periodo de reposo. CLEM (M+H)+ = 371.
Etapa 2: N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-5-fenilmetoxifenil]etanosulfonamida
Figure imgf000349_0001
Una mezcla de N-(3-bromo-5-fenilmetoxifenil)etanosulfonamida (60 mg, 0,16 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (40 mg, 0,16 mmol), Pd(dppf)Cl2 (12 mg) and K3PO4 (88 mg, 0,40 mmol) en dioxano (1,5 ml) y agua (150 ul) se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó a 75 °C durante 2 h. Después de que la mezcla se filtrara a través de un lecho corto de celite, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH (del 0 al 10 %) en DCM para proporcionar el compuesto del título (69 mg, 94 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1,15 -1,24 (m, 3 H) 2,04 - 2,13 (m, 3 H) 3,04 - 3,17 (m, 2 H) 3,48 - 3,54 (m, 3 H) 5,08 - 5,17 (m, 2 H) 6,74 - 6,80 (m, 1 H) 6,90 -6,98 (m, 2 H) 7,33 - 7,49 (m, 5 H) 7,59 - 7,63 (m, 1 H) 7,90 - 7,95 (m, 1 H) 9,57 - 10,01 (s. a., 1 H). CLEM (M+H)+ = 413.
Los ejemplos 396-482 en la tabla 21 se prepararon usando condiciones de Suzuki para unir un grupo arilo sustituido de manera apropiada a una piridinona sustituida de manera adecuada. La manipulación química posterior a la reacción de Suzuki también se llevó a cabo según se necesitó para dar el compuesto del título.
Tabla 21
Figure imgf000349_0002
(continuación)
Figure imgf000350_0001
continuación
Figure imgf000351_0001
( c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000352_0001
continuación
Figure imgf000353_0001
continuación
Figure imgf000354_0001
(continuación)
Figure imgf000355_0001
(continuación)
Figure imgf000356_0001
continuación
Figure imgf000357_0001
continuación
Figure imgf000358_0001
continuación
Figure imgf000359_0001
continuación
Figure imgf000360_0001
(continuación)
Figure imgf000361_0001
continuación
Figure imgf000362_0001
continuación
Figure imgf000363_0001
(continuación)
Figure imgf000364_0003
Ejemplo 483: 1-cidobutil-5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-ona
Etapa 1: cloruro de 1-ciclobutil-3-metilpiridin-1-io
Figure imgf000364_0001
Se añadió ciclobutilamina (2,3 g, 32 mmol) a cloruro de 1-(2,4-dinitrofenil)-3-metilpiridinio (J. Org. Chem. 1997, 62, 729-33) (8,0 g, 31 mmol) en n-butanol (120 ml) a 20 °C y la solución de color rojo oscuro se calentó a reflujo durante una noche. La concentración al vacío dejó un residuo que se trató con agua (20 ml) y el precipitado se eliminó por filtración y la operación se repitió dos veces. La fase acuosa combinada se basificó con amoniaco concentrado (2 ml) y se lavó dos veces con EtOAc. Se evaporó el agua para dar el compuesto del título (3,2 g, 70 %) en forma de un aceite de color pardo. CLEM: 148 M+
Etapa 2: 1-ciclobutil-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000364_0002
Una solución en agitación del compuesto del título a partir de la etapa 2 (2,8 g, 18,9 mmol) en agua (30 ml) se enfrió a 5 °C y se añadió K¡Fe(CN)6 en agua (30 ml) gota a gota durante 1 h. Después se añadieron KOH (16,7 g, 298,6 mmol) en agua (5 ml) y tolueno (30 ml) y la mezcla se calentó a 40 °C durante 30 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (DCM) dio el compuesto del título (1,9 g, 62 %) en forma de un aceite de color amarillo. CLEM: 164 (M+H)+
Etapa 3: 5-bromo-1-ciclobutil-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000365_0001
El compuesto del título de la etapa 3(1,5 g, 9,2 mmol) en ácido acético (30 ml) se agitó a ta durante 10 min. Después se añadió bromo (1,51 g, 9,5 mmol) lentamente y, después de aproximadamente 2 h, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM) para dar el compuesto del título (2,0 g, 82 %) en forma de un aceite de color amarillo. CLEM: 242, 244 (M+H)+
Etapa 4: 1 -ciclobutil-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000365_0002
El compuesto del título de la etapa 4 (27 mg, 0,11 mmol), el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1 (46 mg, 0,13 mmol), K2CO3 (46 mg, 0,33 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (8 mg, 0,011 mmol) en DMF (2 ml) se purgó con N2 y se calentó por microondas a 100 °C. Después de 2 h, la mezcla se concentró al vacío y se añadió DCM, que se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La purificación por CCF preparativa dio el compuesto del título (25 mg, 58 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 57,85-7,81 (m, 2H), 7,79 (d, J = 1,6Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,27-5,23 (m, 1H), 3,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,57-2,50 (m, 2H), 2,32-2,24 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,31-1,25 (m, 1H), 0,70-0,65 (m, 2H), 0,40-0,36 (m, 2H). CLEM: 388 (M+H)+
Ejemplo 484: N-[3-(1-ciclobutil-5-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000365_0003
El compuesto del título del ejemplo 483, etapa 3 (27 mg, 0,11 mmol), N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanosulfonamida (55 mg, 0,13 mmol), K2CO3 (46 mg, 0,33 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (8 mg, 0,011 mmol) en DMF (2 ml) se hicieron reaccionar y se purificaron de una manera similar a la del ejemplo 483, etapa 4, para dar el compuesto del título (16 mg, 32 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 Mh z ): 5 7,65 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,97-6,89 (m, 2H), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,09-5,18 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,53-2,46 (m, 2H), 2,23-2,18 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,87-1,81 (m, 2H). CLEM: 461 (M+H)+
Ejemplo 485: 1-bencil-5-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-ona
Figure imgf000366_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 483, etapas 1-4 excepto porque se sustituyó bencilamina por ciclobutilamina en la etapa 1. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 87,79 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,49­ 7,51 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 4H), 7,29-7,32 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,89-3,94 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,13-1,18 (m, 1H), 0,58-0,62 (m, 2H), 0,28-0,34 (m, 2H). CLEM: 424 (M+H)+
Ejemplo 486: 1,3-dimetil-5-(2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)piridin-2-ona
Etapa 1: 2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Figure imgf000366_0002
Una mezcla de 5-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1-benzofurano (1,0 g, 4,72 mmol), CH3SO2Na (730 mg, 7,08 mmol), L-prolina (110 mg, 0,94 mmol), K2CO3 (120 mg, 0,94 mmol) y Cul (89 mg, 0,47 mmol) en DMSO (10 ml) se irradió a 140 °C durante 2 h con microondas. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE = 2/1) para dar el compuesto del título (500 mg, 50 %). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,71-7,70 (m, 2 H), 6,86-6,82 (m, 1 H), 5,08-5,03 (m, 1 H), 3,41-3,35 (m, 1 H), 3,02 (s, 3 H), 2,89-2,83 (m, 1 H), 1,56 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).
Etapa 2: 7-bromo-2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Figure imgf000366_0003
A una mezcla del compuesto del título de la etapa 1 (300 mg, 1,42 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió Fe (159 mg, 2,84 mmol) y Br2 (454 mg, 2,84 mmol) en una porción en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se lavó con Na2SO3 acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con DCM (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE = 3/1) para dar el compuesto del título (300 mg, 73 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 5,20-5,14 (m, 1 H), 3,53-3,47 (m, 1 H), 3,01-2,95 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 1,56 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). CLEM: 291,0 (M+1)+; 293,0.
Etapa 3: 1,3-dimetil-5-(2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)piridin-2-ona
Figure imgf000366_0004
Una solución del compuesto del título en la etapa 2 (300 mg, 1,03 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (309 mg, 1,24 mmol), Pd(dppf)Ch (76 mg, 0,103 mmol), Na2cO 3 (328 mg, 3,09 mmol) en dioxano (8 ml) y H2O (1 ml) se agitó a 80 °C en atmósfera de N2 durante 16 h. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE = 1/2) para dar el compuesto del título (60,0 mg, 18 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 m Hz ) 88,02 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 5,15-5,13 (m, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 3,49-3,42 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,94-2,88 (m, 1 H), 2,07 (s, 3 H), 1,44 (d, J = 5,2 Hz, 3 H). CLEM: 334,1 (M+1)+.
Ejemplo 487: 4-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 3-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato de metilo
Figure imgf000367_0001
A una solución de 3-bromo-4-fluorobenzoato de metilo (100 mg, 0,43 mmol) en DMF se le añadió 2,2,2-trifluoroetanol (52 mg, 0,52 mmol), K2CO3 (119 mg, 0,86 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió y se añadió agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml x 3) y salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA = 20:1) para proporcionar el compuesto 3 (95 mg, 88 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,29 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,48 (c, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,92 (s, 3 H). CLEM: 313,0 (M+1)+
Etapa 2: [3-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metanol
Figure imgf000367_0002
A una solución del compuesto del título de la etapa 1 (2,00 g, 5,85 mmol) en THF (20,0 ml) se le añadió LiAlH4 (0,18 g, 4,68 mmol) en varias porciones a -40 °C. La mezcla se mantuvo a -40 °C y se agitó durante 45 min. La reacción se interrumpió con agua (0,2 ml), NaOH acuoso al 15 % (0,2 ml) y más agua (0,6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA=5:1~3:1) para dar el compuesto del título (1,62 g, 89 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 87,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,31-7,28 (m, 1 H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,83 (c, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,44 (s, 2 H).
Etapa 3: 2-bromo-4-(clorometil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno
Figure imgf000367_0003
Una solución del compuesto del título de la etapa 2 (300 mg, 1,05 mmol) en DCM (10 ml) se enfrió a 0 °C y se trató con trietilamina (91 mg, 1,15 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (142 mg, 1,25 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (10 ml) y NaHCO3 sat. (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (260 mg, 82 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,63 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 4,42 (c, J = 8,0 Hz, 2 H)
Etapa 4: 2-bromo-4-(etilsulfanilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno
Figure imgf000367_0004
A una solución del compuesto del título de la etapa 3 (2,00 g, 6,59 mmol) en DCM (200 ml) se le añadió TEA (1 g, 9,89 mmol), Nal (898 mg, 5,99 mmol) y EtSH (613 mg, 9,89 mmol). La mezcla se agitó a 30 °C durante 4 h. La reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA=1:0~3:1) para dar el compuesto del título (2,1 g, 96,8 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,42 (c, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,66 (s, 2 H), 2,47-2,41 (m, 2H), 1,26-1,22 (m, 3H).
Etapa 5: 2-bromo-4-(etilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno
Figure imgf000368_0001
A una solución del compuesto del título de la etapa 4 (2,10 g, 6,38 mmol) en DCM (210 ml) se le añadió MCPBA (4,41 g, 25,53 mmol) en varias porciones. La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 h. La reacción se vertió en Na2SO3 ac. sat. (100 ml) y se extrajo con DCM (80 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat. (100 ml x 2) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EA=1:0~2:1) para dar el compuesto del título (2,10 g, 91 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,64 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,43 (c, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,15 (s, 2 H), 2,91 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,39 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Etapa 6: 4-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000368_0002
El compuesto del título de la etapa 5 (200 mg, 0,58 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (197 mg, 0,69 mmol), Pd(PPh3)4 (67 mg, 58,0 umol) y Na2CO3 (184 mg, 1,74 mmol) en dioxano (6 ml) y agua (6 gotas) se desgasificó y después se calentó a 70 °C durante 18 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EA= 5:1-1:1) seguido de purificación por CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (164,44 mg, 67 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 88,52 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,58-7,48 (m, 3 H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,0, 1 H), 7,07 (t, J = 8,0, 2 H), 4,30 (c, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,23 (s, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 2,98 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,43 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM: 440,0 (M+1)+
Ejemplo 488: 2-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]isoquinolin-1-ona
Etapa 1: 2-bromo-4-(metilsulfanilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno
Figure imgf000368_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 487, etapa 4, sustituyendo metanotiol por etanotiol. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,56 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 6,93-6,90 (m, 1 H), 4,44-4,35 (m, 2 H), 3,63 (s, 2 H), 2,02 (s, 3 H).
Etapa 2: 2-bromo-4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno
Figure imgf000368_0004
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 487, etapa 5, sustituyendo 2-bromo-4-(metilsulfanilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno por 2-bromo-4-(etilsulfanilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,65 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,12-7,06 (m, 1 H), 4,43 (c, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,19 (s, 2 H), 2,82 (s, 3 H).
Etapa 3: 2-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]isoquinolin-1-ona
Figure imgf000369_0001
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 487, etapa 6, sustituyendo 2-bromo-4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno por 2-bromo-4-(etilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 58,52 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,60-7,49 (m, 3 H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,0, 1 H), 7,08-7,06 (m, 2 H), 4,33-4,27 (m, 4 H), 3,67 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H). CLEM: 426,0 (M+1)+
Ejemplo 489: 1,3-dimetil-5-(7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)piridin-2-ona
Figure imgf000369_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 486, sustituyendo 6-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina por 5-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1-benzofurano en la etapa 1. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 7,51 (m, 2 H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,38 (m, 4 H), 3,68 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 2,24 (s, 3H). CLEM: 336,0 (M+1)+
Ejemplo 490: N-[2-etil-8-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]metanosulfonamida
Etapa 1: 3,4-dihidro-2H-cromen-2-ilmetanol
Figure imgf000369_0003
Una mezcla de ácido 4-oxocromen-2-carboxílico (20,0 g, 105 mmol) y Pd/C (3,0 g, p/p = 10 %) en AcOH (200 ml) se puso en un aparato de hidrogenación Parr en atmósfera de H2 (344,73 kPa) y se agitó durante 25 h a ta. Después se filtró y se concentró. El residuo se suspendió en agua (300 ml), se agitó durante 10 min, se filtró y se secó para dar ácido 3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico (13,5 g, 72 %) en forma de un sólido de color blanco. Se añadió BH3 (57 ml, 114 mmol, 2,0 M en THF) lentamente a una solución de este ácido carboxílico en THF (120 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó después a ta y se agitó durante 5 h a esta temperatura. Se añadió THF/H2O (30 ml, 1:1) gota a gota mientras se mantenía la temperatura entre 0-5 °C y se agitó durante 20 min. Se añadió K2CO3 (26,0 g, 189 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente durante 30 min. La capa de THF se separó y se concentró para dar el compuesto del título (11,0 g, 89 %) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,10-7,03 (m, 2H), 6,86-6,81 (m, 2H), 4,14-4,08 (m, 1H), 3,85-3,68 (m, 2H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,80-2,73 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,90-1,79 (m, 1H). CLEM: 165 (M+1)+
Etapa 2: trifluorometanosulfonato de 3,4-dihidro-2H-cromen-2-ilmetilo
Figure imgf000369_0004
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (19,6 g, 69,5 mmol) en DCM (15 ml) a una solución del compuesto del título de la etapa 1 (9,50 g, 57,9 mmol) en DCM (100 ml) y piridina (11,0 g, 139 mmol), enfriada a -5 °C. Después, la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió agua (150 ml) y la reacción se extrajo con DCM (150 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 M (180 ml), agua (100 ml) y solución acuosa de NaHCO3 (100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (13,5 g, 79 %) en forma de un aceite de color pardo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,12-7,04 (m, 2H), 6,90-6,83 (m, 2H), 4,66-4,61 (m, 2H), 4,36-4,31 (m, 1H), 2,96-2,79 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 1H). CLEM: 314 (M+NH4)+
Etapa 3: 2-etil-3,4-dihidro-2H-cromeno
Figure imgf000370_0001
Se añadió MeMgBr (45,6 ml, 137 mmol, 3 M en éter) a una mezcla del compuesto del título de la etapa 2 (13,5 g, 45,6 mmol) y CuBr-Me2S (1,61 g, 7,74 mmol) en THF (150 ml) a -5 °C. La reacción se agitó a ta durante 2 h. Después se vertió sobre una solución de NH4Cl (55 g, 1,04 mol) en agua (200 ml) y se extrajo con DCM (3 x 150 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (6,66 g, 90 %) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 67,09-7,02 (m, 2H), 6,82-6,78 (m, 2H), 3,93­ 3,87 (m, 1H), 2,84-2,72 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,81-1,61 (m, 3H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 4: 2-etil-6-nitro-3,4-dihidro-2H-cromeno y 2-etil-8-nitro-3,4-dihidro-2H-cromeno
Figure imgf000370_0002
El compuesto del título de la etapa 3 (1,0 g, 6,17 mmol) se añadió a HNO3 (5 ml, 65-68 %) a 0 °C, se calentó a ta y se agitó durante 1 h. Después se vertió sobre una mezcla de hielo-agua, se extrajo con EtOAc (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE 100:1 a 50:1) para dar una mezcla de los compuestos del título (600 mg) que se usó en la etapa siguiente.
Etapa 5: N-(2-etil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)metanosulfonamida
Figure imgf000370_0003
La mezcla de los compuestos del título de la etapa 4 (600 mg) se suspendió en MeOH (6 ml) y solución sat. de NH4Cl (2 ml). Se añadió Fe (810 mg, 14,5 mmol) y la mezcla se calentó a 85 °C durante 2,5 h. Después se filtró y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida para dar una mezcla en bruto de 2-etil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-amina y 2-etil-3,4-dihidro-2H-cromen-8-amina. Esta mezcla se disolvió en DCM (10 ml) y se añadieron TEA (0,8 ml) y cloruro de metanosulfonilo (400 mg, 3,50 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. Después, se extrajo con DCM (45 ml x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (EP/AE 50:1 a 20:1 a 10:1) para dar el compuesto del título (190 mg, 12 % en tres etapas) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 66,99-6,80 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,95-3,90 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,83-2,76 (m, 2H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,81-1,64 (m, 3H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CLEM: 273 (M+NH4)+
Etapa 6: N-(8-bromo-2-etil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)metanosulfonamida
Figure imgf000370_0004
A una solución del compuesto del título de la etapa 5 (170 mg, 0,667 mmol) en ACN (6 ml) se le añadió NBS (156 mg, 0,867 mmol). La mezcla se agitó durante 7 h a ta. Después, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con CCF prep. (EP/AE 3:1) para dar el compuesto del título (105 mg, 47 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,01-3,99 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,84-2,77 (m, 2H), 2,04-1,99 (m, 1H), 1,85-1,66 (m, 3H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 7: N-[2-etil-8-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]metanosulfonamida
Figure imgf000371_0001
Una mezcla del compuesto del título de la etapa 6 (105 mg, 0,315 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (108 mg, 0,379 mmol), K2CO3 (131 mg, 0,949 mmol) y Pd(dppf)Ch (23,1 mg, 0,032 mmol) en dioxano/H2O (10 ml/ 3 ml) se calentó a 85 °C durante 2 h. Después se filtró y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE 50:1 a 20:1 a 10:1) para dar el compuesto del título (25 mg, 19 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,77­ 3,71 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,95-2,75 (m, 5H), 1,95-1,92 (m, 1H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,38-1,22 (m, 2H), 0,59-0,55 (m, 1,25H), 0,42-0,38 (m, 1,75H). CLEM: 413,0 (M+1)+.
Ejemplo 491: N-[2-etil-8-(2-metil-1-oxoisoquinolin-4-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]etanosulfonamida
Figure imgf000371_0002
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 490 sustituyendo cloruro de etanosulfonilo por cloruro de metanosulfonilo en la etapa 5. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 88,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,03 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,86-3,81 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,10 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,02-2,81 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,75-1,41 (m, 3H), 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,67-0,62 (m, 1,25H), 0,51-0,48 (m, 1,75H). CLEM: 427,0 (M+1)+.
Ejemplo 492: N-[8-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-2-etil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]etanosulfonamida
Figure imgf000371_0003
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la del ejemplo 491 sustituyendo 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 87,69 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,07 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,93-2,82 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,72-1,66 (m, 3H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H). CLEM: 391,0 (M+1)+.
Ejemplo 493: 4-(2-ciclopropil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 7-bromo-2-ciclopropil-5-metilsulfonil-1-benzofuran
Figure imgf000371_0004
A una solución de 2,6-dibromo-4-metilsulfonilfenol (1 g, 3,30 mmol) en piridina (40 ml) se le añadió etinilciclopropano (240 mg, 3,64 mmol) y Cu2O (260 mg, 1,82 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con N2. La mezcla se calentó a 130 °C durante 3 horas. Después se concentró y se purificó por cromatografía en columna (PE a EP/AE=3/1) para dar el producto del título (510 mg, 53 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,99 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,13-2,11 (m, 1 H), 1,13-1,05 (m, 4 H).
Etapa 2: 7-bromo-2-ciclopropil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofurano
Figure imgf000372_0001
A una solución del compuesto del título de la etapa 1 (250 mg, 0,79 mmol) en EtaSiH (516 mg, 4,44 mmol) a 0 °C se le añadió TFA (5,43 g, 47,59 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante 48 horas. Se añadió solución acuosa de NaOH (10 ml, 1 N) lentamente a la solución anterior. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE a EP/AE=2/1) para dar el compuesto del título (83 mg, 33 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,90 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 4,47-4,43 (m, 1 H), 3,51-3,47 (m, 1 H), 3,23-3,17 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 1,24-1,22 (m, 1 H), 0,74~0,55 (m, 3 H), 0,44~0,41 (m, 1 H).
Etapa 3: 4-(2-ciclopropil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000372_0002
A una solución del compuesto del título de la etapa 2 (80 mg, 252 umol) en dioxano (10,00 ml) y H2O (1,00 ml) se le añadió Pd(dppf)Ch (9 mg, 12,61 umol), KaPO4(134mg, 631 umol) y 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (79 mg, 278 umol) en una porción. La mezcla de reacción se desgasificó con N2 y se calentó a 90 °C durante 3 horas. Después se concentró y se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (18,36 mg, 19 % de rendimiento). RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,53-8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,63­ 7,56 (m, 2 H), 7,33-7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 4,43-4,37 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,50-3,46 (m, 1 H), 3,32­ 3,16 (m, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 1,21-1,06 (m, 1 H), 0,60-0,59 (m, 2 H), 0,39-0,32 (m, 2 H). CLEM: 396,0 (M+1)+
Ejemplo 494: 4-(2-etil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 2-etil-7-yodo-5-metilsulfonil-1-benzofurano
Figure imgf000372_0003
A una solución de 2,6-diyodo-4-metilsulfonilfenol (1,00 g, 2,36 mmol) en piridina (10 ml) a 25 °C se le añadió but-1-ina (128 mg, 2,36 mmol) y CU2O (135 mg, 0,944 mmol). La mezcla se agitó a 130 °C durante 3h en atmósfera de nitrógeno. El residuo se enfrió a 25 °C, se diluyó con HCl 1 N (200 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EA=10:1 a 5:1) para proporcionar el compuesto del título (400 mg, 48 %) en forma de un sólido. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 88,14 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 2,90 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,38 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). CLEM: 350,9 (M+H+)
Etapa 2: 4-(2-etil-5 -metilsulfonil-1-benzofuran-7-il)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000373_0001
A una solución de 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (82 mg, 286 umol) y el compuesto del título de la etapa 1 (100 mg, 286 umol) en H2O (2 ml) y dioxano (20 ml) se le añadió Pd(dppf)Ch (21 mg, 28,6 umol, 0,10 eq) y Na2CO3 (61 mg, 572 umol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 90 °C durante 4 h. Después se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EA=3:1 a 1:1) seguido de CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (35,57 mg, 33 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 88,56 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,60 -7,57 (m, 2 H), 7,29-7,27 (m, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,15 (s, 3 H) 2,75 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). CLEM: 382,0 (M+H+) Etapa 3: 4-(2-etil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000373_0002
A una solución del compuesto del título de la etapa 2 (130 mg, 340 umol) en MeOH (3 ml) se le añadió Pd/C (70 mg, 10 % p/p) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C en atmósfera de H2 (103,421 kPa) durante 8 h. Después de este tiempo, la mezcla se filtró a través de celite. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (12,4 mg) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (CDCla, 300 MHz) 88,54-8,51 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,79-7,75 (m, 2 H), 7,75-7,54 (m, 2 H), 7,32-7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 4,90-4,85 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,49-3,41 (m, 1 H), 3,06-3,00 (m, 1 H), 1,85-1,70 (m, 2 H), 0,96-0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3 H). CLEM: 384,0 (M+1)
Ejemplo 495: N-[7-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-2-propil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]etanosulfonamida
Etapa 1: 2-ciclopropil-7-yodo-5-nitro-1-benzofurano
Figure imgf000373_0003
Una solución de 2,6-diyodo-4-nitrofenol (10 g, 25,6 mmol), etinilciclopropano (1,9 g, 28,8 mmol) y CU2O (1,9 mg, 13,2 mmol) en 100 ml de piridina seca se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en 1 l de agua y se agitó durante 10 min. La mezcla resultante se filtró. La torta se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/PE (0-20 %) para dar el compuesto del título (6,6 g, 78 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 88,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H), 1,14-1,04 (m, 4H).
Etapa 2: 2-ciclopropil-7-yodo-1-benzofuran-5-amina
Figure imgf000373_0004
A una solución del compuesto del título de la etapa 1 (2,0 g, 6,0 mmol) y Fe (1,0 g, 18 mmol) en MeOH (80 ml) se le añadió solución sat. de NH4Cl (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 400 ml de DCM. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se lavó con agua (100 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (1,5 g, 83 % rendimiento) en forma de un aceite de color rojo que se usó en la etapa siguiente directamente. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 86,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,45 (a, 2H), 1,97-1,90 (m, 1H), 0,95-0,85 (m, 4H). CLEM: 300 (M+1)+.
Etapa 3: N-(2-ciclopropil-7-yodo-1-benzofuran-5-il)etanosulfonamida
Figure imgf000374_0001
A una solución del compuesto del título de la etapa 2 (1,0 g, 3,3 mmol) en 20 ml de DCM seco se le añadió una solución de piridina (793 mg, 10 mmol) en DCM (10 ml), seguido de la adición de EtSO2Cl (473 mg, 3,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (1,3 g, 100 % de rendimiento), que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 87,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,88 (a, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,09 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,04-2,08 (m, 1H), 1,06-0,97 (m, 4H). CLEM: 409 (M+18)+.
Etapa 4: N-[2-ciclopropil-7-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-1-benzofuran-5-il]etanosulfonamida
Figure imgf000374_0002
A una solución del compuesto del título de la etapa 3 (500 mg, 1,3 mmol) y 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona (380 mg, 1,5 mmol) en 10 ml de DMF se le añadió K2CO3 (50 mg, 3,8 mmol), agua (2 ml) y Pd(dppf)Cl2 (30 mg) en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla resultante se vertió en 100 ml de agua y se extrajo con DCM (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para dar el compuesto del título (230 mg, 47 % rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 87,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,67-7,66 (m, 1H), 7,26 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,54 (a, 1H), 6,36 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,14-3,06 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,38-1,43 (m, 3H), 1,09-0,92 (m, 4H). CLEM: 387 (M+1)+.
Etapa 5: N-[7-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-2-propil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]etanosulfonamida
Figure imgf000374_0003
Una mezcla del compuesto del título de la etapa 4 (70 mg, 0,18 mmol) y 10 mg de Pd/C en 40 ml de MeOH se agitó en atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CLAR prep. para dar el compuesto del título (10 mg, 14 % rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 300 MHz): 87,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,88-4,84 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,34-3,26 (m, 1H), 3,09 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,90­ 2,84 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,87-1,82 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 1H), 1,56-1,43 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H). CLEM: 391 (M+1)+.
Ejemplo 496: N-[2-ciclopropil-7-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]etanosulfonamida
Figure imgf000375_0001
A una mezcla del compuesto del título del ejemplo 495, etapa 4, (30 mg, 0,08 mmol) en EtsSiH (1 ml) en un tubo cerrado herméticamente se le añadió TFA (0,2 ml) a 0 °C. Se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se volvió a cristalizar a partir de EtOAc para dar el compuesto del título (3 mg, 10 % rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 300 MHz): 87,77 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,04 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,37-4,29 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,37-3,29 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,26-1,14 (m, 1H), 0,71-0,33 (m, 4H). CLEM: 389 (M+1)+.
Ejemplo 497: 4-[3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: (6-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metanol y (6-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-3-il)metanol
Figure imgf000375_0002
A una mezcla de NaOH (1,6 g, 39,7 mmol) en THF (120 ml) y H2O (40 ml) se le añadió 4-bromobencen-1,2-diol (5 g, 26,5 mmol). Se añadió oxiran-2-ilmetanol (7,35 g, 79,5 mmol) en porciones a temperatura ambiente en atmósfera de N2. La reacción se agitó a 100 °C durante 4 h. Después se enfrió a ta y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (40 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE = 5/1) para dar una mezcla de los compuestos del título (4,7 g, 73 %). CLEM: 166 (M-80)+.
Etapa 2: (6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metanol y (6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-3-il)metanol
Figure imgf000375_0003
La mezcla de la etapa 1 (1 g, 4,08 mmol) se sometió a las condiciones experimentales descritas en el ejemplo 486, etapa 1, para dar una mezcla de los compuestos del título (650 mg, 65 %). CLEM: 245,1 (M+1)+.
Etapa 3: 2-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina y 3-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina
Figure imgf000375_0004
A una solución de la mezcla de la etapa 2 (2,5 g, 10,23 mmol) en THF (30 ml) se le añadió NaH (614 mg, 15,35 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió CH3I (1,45 g, 10,23 mmol) a la mezcla de reacción mientras se mantenía la temperatura interna alrededor a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 3 h. Después se inactivó con hielo y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/a E = 3/1) para dar una mezcla de los compuestos del título (1,5 g, 57 %) en forma de un aceite. La mezcla se separó adicionalmente en sus cuatro componentes individuales mediante CFS para dar los dos enantiómeros de 2-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (200 mg cada uno) y los dos enantiómeros de 3-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (200 y 120 mg, respectivamente). Sus estereoquímicas absolutas no se asignaron. 2-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,44 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,42-4,31 (m, 2 H), 4,10 (dd, J1 = 11,6 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1 H), 3,71-3,58 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H). CLEM: 259 (M+1)+.3-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 87,47 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,40-4,30 (m, 2 H), 4,18-4,10 (dd, Ji = 11,2 Hz, J2 = 7,2 Hz, 1 H), 3,70-3,58 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,00 (s, 3 H). CLEM: 259 (M+1)+.
Etapa 4: 5-bromo-3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina
Figure imgf000376_0001
El compuesto del título (enantiómero individual, estereoquímica absoluta no asignada) se preparó de una manera similar a la del ejemplo 486, etapa 2, sustituyendo 2-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina por 2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofurano. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,53 (dd, J1 = 2,2 Hz, J2 = 11,4 Hz, 1 H), 4,39-4,34 (m, 1 H), 4,26-4,21 (m, 1 H), 3,73-3,63 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H).
Etapa 5: 4-[3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000376_0002
Una mezcla del compuesto del título de la etapa 4 (20 mg, 0,06 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona (20 mg, 0,07 mmol), Na2CO3 (19 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Ch (7 mg, 0,01 mmol) en dioxano (2 ml) y H2O (0,2 ml) se agitó a 80 °C durante 12 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió sobre H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna seguido de CLAR prep. para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 24 %). Estereoquímica absoluta no asignada. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,68-7,63 (m, 1 H), 7,55-7,52 (m, 3 H), 7,42 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,43-4,35 (m, 2 H), 4,21-4,12 (m, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 3,44­ 3,41 (m, 2H), 3,23 (s, 3 H), 3,09 (s, 3 H). CLEM: 416,0 (M+H)+
Ejemplo 498: 5-[3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000376_0003
El compuesto del título (enantiómero individual, estereoquímica absoluta no asignada) se preparó de una manera similar a la del ejemplo 497, sustituyendo 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona en la etapa 5. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,53 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 4,45-4,37 (m, 2 H), 4,18-4,17 (m, 1 H), 3,68-3,62 (m, 5 H), 3,44 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H), 2,21 (s, 3H). CLEM: 380 (M+H)+
E je m p lo 499 : 4 -[3 -(m e to x im e t i l) -7 -m e t i ls u lfo n il-2 ,3 -d ih id ro -1 ,4 -b e n z o d io x in -5 - i l ] - 2 -m e t i l is o q u in o lin -1 -o n a
Figure imgf000377_0001
El compuesto del título (enantiómero individual, estereoquímica absoluta no asignada) se preparó de una manera similar a la del ejemplo 497, sustituyendo el compuesto usado en la etapa 4 por su enantiómero. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,55-7,51 (m, 3 H), 7,42 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,42-4,35 (m, 2 H), 4,21-4,14 (m, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 3,44-3,39 (m, 2H), 3,24 (s, 3 H), 3,09 (s, 3 H). CLEM: 416,0 (M+H)+
Ejemplo 500: 5-[3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000377_0002
El compuesto del título (enantiómero individual, estereoquímica absoluta no asignada) se preparó de una manera similar a la del ejemplo 498 pero usando el otro enantiómero de 5-bromo-3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 87,59 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 4,41-4,37 (m, 2 H), 4,20-4,18 (m, 1 H), 3,71-3,63 (m, 5 H), 3,44 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H), 2,24 (s, 3H). CLEM: 380,0 (M+H)+
Ejemplo 501: 4-[2-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Etapa 1: 5-bromo-2-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina
Figure imgf000377_0003
El compuesto del título (enantiómero individual, estereoquímica absoluta no asignada) se preparó de una manera similar a la del ejemplo 497, etapa 4, sustituyendo 2-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina por 3-(metoximetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina. CLEM: 359 (M+23)+
Etapa 2: 4-[2-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000377_0004
El compuesto del título (enantiómero individual, estereoquímica absoluta no asignada) se preparó de una manera similar a la del ejemplo 497, etapa 5, sustituyendo 5-bromo-2-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina por 5-bromo-3-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 88,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,66-7,63 (m, 1 H), 7,56-7,51 (m, 3 H), 7,40 (s, 1 H), 7,30-7,16 (m, 1 H), 4,53-4,44 (m, 1 H), 4,36-4,28 (m, 1 H), 4,12-4,01 (m, 1 H), 3,61-3,56 (m, 5 H), 3,34 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H). CLEM: 416,0 (M+H)+
Ejemplo 502: 5-[2-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona
Figure imgf000378_0001
El compuesto del título (enantiómero individual, estereoquímica absoluta no asignada) se preparó de una manera similar a la del ejemplo 501, sustituyendo 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona por 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-1-ona. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 87,48 (m, 3 H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,47-4,34 (m, 2 H), 4,19-4,16 (m, 1 H), 3,71-3,65 (m, 5 H), 3,45 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 2,22 (s, 3H). CLEM: 380,0 (M+H)+
Ejemplo 503: 4-[2-(metoximetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]-2-metilisoquinolin-1-ona
Figure imgf000378_0002
El compuesto del título (enantiómero individual, estereoquímica absoluta no asignada) se preparó de una manera similar a la del ejemplo 501, sustituyendo el compuesto usado en la etapa 1 por su enantiómero. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 88,41 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,58-7,54 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,33-7,30 (m, 1 H), 4,52-4,41 (m, 2 H), 4,20-4,12 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,47 (m, 2 H), 3,19-3,15 (m, 6 H). CLEM: 416,0 (M+H)+ Ejemplo 504: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-ona Etapa 1: 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-carboxilato de etilo
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1,2,4-triazin-3-carboxilato de etilo (7 g, 45,8 mmol), ciclopentanona (4,9 ml, 55,0 mmol) y pirrolidina (4,6 ml, 55,0 mmol) en tolueno (100 ml) se calentaron a reflujo durante 12 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/EtOAc =5:1) para dar el compuesto del título (2,02 g, 25 %) en forma de un aceite de color pardo. CLEM: 192 (M+1)+
Etapa 2: ácido 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-carboxílico
Figure imgf000378_0004
Una solución 2 N de LiOH (50 ml) en agua se añadió lentamente al compuesto del título de la etapa 1 (10 g, 52,4 mmol) en MeOH (250 ml) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante 30 min. El MeOH se redujo al vacío y la solución acuosa residual se lavó con EtOAc. La fase orgánica se extrajo de nuevo con agua. Los extractos acuosos combinados se acidificaron a pH = 2 con HCl 1 N. El agua se eliminó y la CLAR preparativa dio el compuesto del título (5,4 g, 63 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 88,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,39 (t, J = 8,0, 7,6 Hz, 2H), 3,16 (d, t, J = 8,0, 7,6 Hz, 2H), 2,16-2,20 (m, 2H).
Etapa 3: N-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-il)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000379_0001
El compuesto del título de la etapa 2 (1,0 g, 6,1 mmol), difenil fosforil azida (2,64 ml 12,2 mmol) y trietilamina (1,64 ml, 12,2 mmol) en tBuOH (50 ml) en atmósfera de N2 se calentaron a 80 °C durante 2 h. La cromatografía sobre gel de sílice (EP/EtOAc = 5:1) dio el compuesto del título (570 mg, 40 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 300 MHz): 88,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,90-2,97 (m, 4H), 2,06-2,12 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). CLEM: 235 (M+1)+
Etapa 4: clorhidrato de 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-amina
Figure imgf000379_0002
Se añadió HCl 1 M anhidro en DCM (20 ml) lentamente al compuesto del título de la etapa 3 (570 mg, 2,43 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. Después de agitar a ta durante 1,5 h, la evaporación de los componentes volátiles dio el compuesto del título (400 mg, 96 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CD3OD, 300 MHz): 87,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 7,8, 7,2 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,8, 7,2 Hz, 2H), 2,17-2,27 (m, 2H). CLEM: 135 (M+1)+
Etapa 5: 2,5,6,7-tetrahidrociclopenta[c]piridin-1-ona
Figure imgf000379_0003
El compuesto del título de la etapa 4 (400 mg, 2,33 mmol) se disolvió en agua (6,5 ml) y se añadió H3PO2 (2 ml, 50 % p/p en agua, 18,64 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de NaNO2 (180 mg 2,68 mmol) en agua (6,5 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante una noche. El pH se ajustó a aproximadamente 7 mediante la adición cuidadosa de NaHCO3. El tratamiento de extracción usando acetato de etilo dio el compuesto del título (300 mg, 95 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 300 MHz): 8 12,55 (s, 1H), 7,24 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,84-2,89 (m, 4H), 2,04-2,11 (m, 2H). CLEM: 136 (M+1)+
Etapa 6: 2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-ona
Figure imgf000379_0004
El compuesto del título de la etapa 5 (260 mg, 1,93 mmol) se disolvió en DMF (5 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió NaH (94 mg, 2,31 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (146 pl, 2,31 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío y la cromatografía sobre gel de sílice (EP/EtOAc = 1:1) dio el compuesto del título (192,6 mg, 67 %) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (CD3Cl, 300 MHz): 8 7,13 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,79-2,85 (m, 4H), 2,01-2,11 (m, 2H). CLEM: 150 (M+1)+
Etapa 7: 4-bromo-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-ona
Figure imgf000379_0005
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo d e la e ta p a 6 (140 m g , 1 ,04 m m o l) s e d is o lv ió e n A C N (5 m l) y s e a ñ a d ió N B S (188 m g, 1 ,06 m m o l). D e s p u é s de a g ita r a ta d u ra n te 1 ,5 h, la p u r if ic a c ió n p o r c ro m a to g ra fía s o b re g e l d e s í lic e (E P /E tO A c = 1 :1 ) dio el compuesto del título (196 mg, 89,5 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3Cl, 300 MHz): 87,33 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,85-2,97 (m, 4H), 2,05-2,13 (m, 2H).
CLEM: 228, 230 (M+1)+
Etapa 8: 4-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6,7-dihidro-5H-cidopenta[c]piridin-1-ona
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A una solución del compuesto del título de la etapa 7 (60 mg, 0,26 mmol), el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1 (111,2 mg, 0,32 mmol) y K2CO3 (107 mg, 0,78 mmol) en dioxano (4 ml) y agua (1 ml) se le añadió pd(dppf)Ch (6 mg) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 85 °C durante una noche. El tratamiento de extracción con EA seguido de CCF prep. (DCM/MeOH = 25:1) dio el compuesto del título (47 mg, 48 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 8 7,83 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,65-2,70 (m, 4H), 1,91-1,97 (m, 2H), 1,13-1,18 (m, 1H), 0,50-0,54 (m, 2H), 0,26-0,30 (m, 2H). CLEM: 374 (M+1)+
Ejemplo 505: 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-1-ona
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El compuesto del título se preparó de una manera similar al ejemplo 504, etapa 8, excepto porque se sustituyó 2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 87,91 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,23 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,08-2,14 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08-1,27 (m, 1H), 0,60-0,65 (m, 2H), 0,33-0,37 (m, 2H). CLEM: 388 (M+1)+
Ejemplo 506 : N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(2-metil-1-oxo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridin-4-il)fenil]metanosulfonamida
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El compuesto del título se preparó de una manera similar al ejemplo 504, etapa 8, excepto porque se sustituyó N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanosulfonamida por el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 89,72 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,34-7,42 (m, 1H), 7,24-7,10 (m, 2H), 7,00-7,08 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,88-1,96 (m, 2H). CLEM: 447 (M+1)+
Ejemplo 507 : N - [4 - (2 ,4 -d if lu o ro fe n o x i) -3 - (2 -m e t il- 1 -o x o -6 ,7 -d ih id ro -5 H -c ic lo p e n ta [c ]p ir id in -4 - il ) fe n i l]e ta n o s u lfo n a m id a
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El compuesto del título se preparó de una manera similar al ejemplo 504, etapa 8, excepto porque se sustituyó N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanosulfonamida por el compuesto del título del ejemplo 90, etapa 1. RMN 1H (CD3Cl, 400 MHz): 57,30 (s, 1H), 7,19 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 6,89-6,96 (m, 2H), 6,79-6,85 (m, 1H); 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,15 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,02-2,06 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
CLEM: 461 (M+1)+
Ejemplos 508-511
Los ejemplos 508-511 tal como se describen en la tabla 22 se prepararon en tres etapas. Usando condiciones similares a las descritas en el documento WO2005/40151 (Preparación 6), el 5-bromo-3-metilpiridin-2-ol se N-alquiló con bromuro de isopropilo para dar 5-bromo-3-metil- 1-propan-2-ilpiridin-2-ona, que se hizo reaccionar después con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano usando condiciones similares a las descritas en el ejemplo 248, etapa 2 para dar el pinacol éster, 3-metil-1-propan-2-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. Este pinacol éster se sustituyó después por el pinacol éster del ejemplo mostrado en la columna Procedimiento Sintético en la Tabla 22 y se hizo reaccionar del mismo modo que en el ejemplo para obtener los compuestos del título.
Tabla 22
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Ejemplos 512-514
Los ejemplos 512-514 tal como se describen en la tabla 23 se prepararon en tres etapas. Usando condiciones similares a las descritas por Malhotra, y col. en Organic Letters 2013, vol. 15, n.° 14, págs. 3698-3701 (información de soporte, compuestos 4c y 3a), se alquiló 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2-ona en la posición 3 usando bromuro de isopropilmagnesio para dar 5-bromo-1-metil-3-propan-2-ilpiridin-2-ona que se hizo reaccionar después con 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano usando condiciones similares a las descritas en el ejemplo 248, etapa 2 para dar el pinacol éster, 1-metil-3-propan-2-il-5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona. Este pinacol éster se sustituyó después por el pinacol éster del ejemplo mostrado en la columna Procedimiento Sintético en la Tabla 23 y se hizo reaccionar del mismo modo que en el ejemplo para obtener los compuestos del título.
Tabla 23
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II. Evaluación biológica
Ejemplo 1: Ensayo de inhibición enzimática in vitro
La determinación de la CI50 para los inhibidores BRD4 del derivado heterocíclico desvelados en el presente documento se realizó como sigue. Se clonó BRD4 marcado con His, se expresó y se purificó hasta homogeneidad (P. Filipakopoulos y col. Nature 468, 1067-1073, 2010). La unión e inhibición de BRD4 se evaluó controlando la interacción del péptido H4-tetraacetil biotinilado (AnaSpec, H4K5/8/12/16 (Ac), marcado con biotina) con la diana utilizando la tecnología AlphaScreen (Life Technologies). En una placa ProxiPlate de 384 pocillos se combinó BRD4(BD1) (2 nM final) con péptido (15 nM final) en HEPES 50 mM (pH 7,3), NaCl 10 mM, TCEP 0,25 mM, BSA al 0,1 % (p/v), y Brij-35 al 0,005 % (p/v) en presencia de DMSO (DMSO al 0,4 % final) o series de dilución de compuestos en DMSO. Después de 20 minutos de incubación a temperatura ambiente, se añadieron perlas donadoras de alfa estreptavidina y perlas aceptoras de quelato de níquel a una concentración final de 5 ^g/ml. Después de dos horas de equilibrio, las placas se leyeron en un instrumento Envision y la CI50 se calculó utilizando un ajuste de curva no lineal de cuatro parámetros. Ejemplo de química 1 (2-metil-4-fenilisoquinolin-1-ona) tuvo una CI50 de 2,782 ^M en este formato de ensayo.
Se cuantificó la capacidad de los compuestos desvelados en el presente documento para inhibir la actividad de BRD4 y se determinó el valor de CI50. Los valores de CI50 de diversos compuestos desvelados en el presente documento se proporcionan en la Tabla 24.
Ejemplo 2: Ensayo in vitro basado en células
Se realizó un ensayo colorimétrico de proliferación celular (ensayo Cell-MTS) para evaluar la capacidad de los inhibidores BRD4 de derivados heterocíclicos desvelados en el presente documento para efectuar la proliferación de líneas celulares de cáncer establecidas.
Principio del ensayo
El ensayo Cell-MTS es un ensayo colorimétrico basado en placa de 7 días que cuantifica la cantidad de NADH recién generado en presencia o ausencia del compuesto de prueba. El nivel de NADH se usa para la cuantificación de la proliferación de células cancerosas.
Procedimiento de ensayo
Las líneas celulares de cáncer establecidas con una variedad de mutaciones impulsoras se obtuvieron de la American Type Culture Collection (ATCC) y se pasaron de forma rutinaria de acuerdo con los protocolos de ATCC. Para el ensayo de rutina, estas células se sembraron a densidades que permitieron ~ 90 % de confluencia después de 7 días de cultivo. Raji, células de linfoma de Burkitt humanas, (cMYC) se sembraron a 15.000 células por 96 pocillos. HL-60, células de proleucemia humana, (NRAS, p16, p53, c-Myc amplificado) se sembraron a 5.000 células por 96 pocillos. NCI-H460, células de cáncer de pulmón no microcítico humano, (KRAS, PIK3CA, STLK11, p16) se sembraron a 3.000 células por 96 pocillos. 24 horas después de la colocación en placas, las células recibieron una dilución de 11 puntos del compuesto de prueba con rangos de concentración final de 100 pM a 2,0 nM. Las células se incubaron en presencia de compuesto durante 168 horas a 37 °C y CO2 al 5 %. Al final de este período de incubación, se eliminaron 80 pl de medio y se añadieron 20 pl de solución de ensayo de proliferación celular no radiactiva CellTiter 96® AQueous (Promega). Las células se incubaron hasta que la DO490 fue > 0,6. Los valores de CI50 se calcularon usando el paquete informático IDBS XLfit e incluyen valores de DO490 sustraídos de fondo y la normalización a controles de DMSO. Los valores de CI50 de proliferación celular se cargaron y archivaron utilizando la plataforma Chem Biography Platform.
La Tabla 24 proporciona los resultados de experimentos in vitro de ensayo de inhibición enzimática y de experimentos in vitro de ensayo basados en células realizados con los compuestos desvelados en el presente documento.
Tabla 24
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Ejemplo 3: Estudio de xenografía in vivo: eficacia antitumoral en modelos de xenoinjerto de carcinoma de línea media NUT (NMC)
En el presente estudio se utilizan modelos de xenoinjerto de NMC en ratones. Las cohortes de ratones emparejados con tumores establecidos se asignan al azar al tratamiento con un compuesto o vehículo de prueba, administrado por inyección intraperitoneal diaria. Antes de la aleatorización y después de 4 días de terapia, los ratones se evalúan mediante obtención de imágenes por PET con 18F-fluorodeoxiglucosa (FDG). También se realizan mediciones de volumen tumoral, como son las medidas de toxicidad o pérdida de peso. Los tumores se obtienen y se seccionan y se examinan inmunohistoquímicamente para detectar la oncoproteína BRD4-NUT, la propagación celular, la expresión de queratina, la Ki67 nuclear y la tinción de TUNEL. Las muestras emparejadas de ratones tratados y no tratados se preparan y analizan usando protocolos estandarizados y el programa informático disponible comercialmente (es decir, ImageScopt; Aperio Technologies).
Ejemplo 4: Estudio de xenografía in vivo: eficacia antitumoral en modelos de xenoinjerto de cáncer de mama MCF-7
Los gránulos de liberación prolongada que contienen 0,72 mg de estradiol 17-p se implantan subcutáneamente en ratones nu/nu. Las células MCF-7 se cultivan en RPMI que contiene FBS al 10 % a CO2 al 5 %, a 37 °C. Las células se centrifugan y se resuspenden en RPMI al 50 % (sin suero) y Matrigel al 50 % a 1x107 células/ml. Las células MCF-7 se inyectan por vía subcutánea (100 pl/animal) en el flanco derecho 2-3 días después de la implantación de los gránulos y el volumen del tumor (largo x ancho2/2) se controla cada dos semanas. Cuando los tumores alcanzan un volumen promedio de 200 mm3 los animales se asignan al azar y se inicia el tratamiento. Los animales se tratan con un compuesto de prueba o vehículo diariamente durante 4 semanas. El volumen tumoral y el peso corporal se controlan cada dos semanas durante todo el estudio. Al final del período de tratamiento, se toman muestras de plasma y tumor para análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos, respectivamente.
Ejemplo 5: Estudio de xenografía in vivo: eficacia antitumoral en el modelo de xenoinjerto del modelo de linfoma de Burkitt humano Raji
Procedimiento: Los ratones hembra SCID CB17 (6-8 semanas de vida, Charles River Laboratories) se inocularon por vía subcutánea en la región del flanco derecho con células Raji (a 3,5 x 106 células/ratón) y se permitió que el tumor creciera hasta aproximadamente 150 mm3. Los ratones se aleatorizaron en cohortes de tratamiento (N = 8) y se trataron por vía oral una vez al día con control de vehículo o compuesto de prueba durante 21 días. El compuesto de prueba se administró como una suspensión en Tween 80 al 1 %, PEG400 al 40 % y: el 59 % de HPMC al 0,5 %, o bien el 9 % de DMSO el 50 % de HPMC al 0,5 %. La longitud y la anchura de los tumores se midió en milímetros tres veces por semana. Los volúmenes tumorales se calcularon mediante la fórmula V = L x A x A/2. La inhibición del crecimiento tumoral (ICT) se calculó con la fórmula:
ICT = 100 - (volumen tumoral medio del grupo de tratamiento /volumen tumoral mediano del grupo de control del vehículo) x 100
Se realizaron mediciones de ICT hasta que el volumen de un tumor en el grupo de control alcanzó los 3.000 mm3. El análisis estadístico se realizó utilizando la prueba T de 2 colas. Los p-valores de <0,05 se consideraron estadísticamente significativos.
Resultados preliminares: se seleccionaron siete compuestos de la Tabla 1 y se administraron a dosis que varían de 5 mg/kg a 50 mg/kg. Se determinó que la ICT oscilaba entre el 42 % y el 80 %. Los resultados son preliminares y no reflejan pautas de dosificación optimizadas.
111. Preparación de formas de dosificación farmacéutica
Ejemplo 1: Comprimido oral
Se prepara un comprimido mezclando el 48 % en peso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el 45 % en peso de celulosa microcristalina, el 5 % en peso de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y el 2 % en peso de estearato de magnesio. Los comprimidos se preparan por compresión directa. El peso total de los comprimidos se mantiene a 250-500 mg.
En lo siguiente, las realizaciones 1-80 especialmente preferidas de la presente invención se describen a modo de ejemplo:

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000401_0001
en la que,
R2 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, aralquilo o heteroarilalquilo;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; con la condición de que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y si X5 es N, entonces X6 es CH; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, alcoxi, -S-alquilo, cicloalquilalcoxi, heterociclilo, aralcoxi, heteroariloxi, ariloxi, alquiniloxi o -N(H)COalquilo;
RA es
Figure imgf000401_0002
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace, -CH2- o -CH(alquil C1-C4)-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o -N(R22)SO3 R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicliloxi, heteroarilalquiloxi o alquiniloxi; R16 es hidrógeno, halógeno, -N(H)COX o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquinilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y con la condición de que cuando X6 es N, entonces R5 y R6 no son hidrógeno.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se representa por la fórmula (I Ib),
Figure imgf000401_0003
Fórmula (Ila)
en la que,
R2 es CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2 o CD3;
X6 es C-H o N;
X5 es C-R5 o N; con la condición de que si X6 es N, entonces X5 es C-R5 y si X5 es N, entonces X6 es CH; R5 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, -OR61, -NHR61, -N(R61)2, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que cada R61 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R6 es hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilalquilamino, alcoxi o cicloalquilalcoxi;
RA es
Figure imgf000402_0001
X2 es N o C-R12, en el que R12 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi;
R13 es -Y-Z;
Y se selecciona entre un enlace o -CH2-;
Z se selecciona entre -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21, -N(R22)CON(R22)2, -N(R22)COR21, -OC(O)N(R22)2, -OSO2N(R22)2 o-N(R22)SO3R21;
X3 es N o C-R14, en el que R14 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi;
X4 es N o C-R15, en el que R15 es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi;
R16 es hidrógeno, halógeno o -W-X, en el que W es un enlace, -O-, -S- o -NH- y X se selecciona entre alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
cada R21 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y
cada R22 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y
con la condición de que cuando X6 es N, entonces R5 y R6 no son hidrógeno.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es CH3 y/o en el que X6 es C-H o en el que X6 es N.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que X5 es C-R5.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que X5 es N.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo, o en el que R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi, o en el que R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo y R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Y es un enlace o en el que Y es un -CH2-.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que Z se selecciona del grupo que consiste en -SO2R21, -N(R22)SO2R21, -SO2N(R22)2, -N(R22)SO2N(R22)2, -CON(R22)2, -N(R22)CO2R21 y -N(R22)CON(R22)2.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R21 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R14 es hidrógeno, halógeno o alquilo.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que X4 es C-R15.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 u 11, en el que X3 es N.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que X2 es N.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que X2 y X3 son N y X4 es C-H o en el que R21 es alquilo y X2 y X3 son N y x 4 es C-H.
15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que W es -O- o en el que W es -NH- o en el que W es un enlace o en el que W es -O- y X es alquilo o en el que W es -O- y X es arilo o en el que W es -O- y X es cicloalquilo o en el que W es un enlace y X es alquilo o en el que W es un enlace y X es arilo o en el que W es un enlace y X es cicloalquilo.
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que X se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilalquilo.
17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que el R6 es CD3.
18. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre: N-[3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida;
N-[3-(1,4-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida;
N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida;
N-[3-(1,4,5-trimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida;
5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,4-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,4,5-trimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida;
3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)pirazin-2-ona;
3-amino-5-(3-etilsulfonilfenil)-1-metilpirazin-2-ona;
N-[5-(6-amino-4-metil-5-oxopirazin-2-il)-2-metoxifenil]metanosulfonamida;
3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)piridin-2-ona;
3-amino-5-(3-etilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-ona;
N-[5-(5-amino-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-2-metoxifenil]metanosulfonamida;
N-[2-metoxi-5-[1-metil-5-(metilamino)-6-oxopiridin-3 - il]fenil]metanosulfonamida;
N-[5-[5-(etilamino)-1-metil-6-oxopiridiN-3-il]-2-metoxifenil]metanosulfonamida;
N-[5-[5-(cidopropilmetilamino)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-2-metoxifenil]metanosulfonamida;
N-[5-[5-(dimetilamino)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-2-metoxifenil]metanosulfonamida;
N-[5-[5-(dietilamino)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-2-metoxifenil]metanosulfonamida;
N-[3-(5-amino-1-metil-6-oxopiridm-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida;
3- amino5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona;
4- etoxi-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)benzenesulfonamida;
4- (2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)benzenesulfonamida;
5 -[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona;
5 -[2-(2,4-difluorofenoxi)-5 -metilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona;
5- [2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-fluoro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida;
N-[3-(5-doro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida;
6- [2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2,4-dimetilpiridazin-3-ona;
6-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-2,5-dimetilpiridazin-3-ona;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-6-oxo-5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]etanosulfonamida;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(4-fluoro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida;
N-[3-(5-cidopropil-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida;
N-{4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-(2H3)metil-6-oxopiridin-3-il]fenil}etanosulfonamida;
5-[5-(cidopropilmetoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona;
5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona;
N-[5-(cidopropilmetoxi)-4-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida;
N-[5-(cidopropilmetoxi)-4-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]-N-etilmetanosulfonamida;
N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida;
N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(5-metoxi-1-metil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida;
N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(5-metoxi-1-metil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida;
N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida;
[4-(cidopropilmetoxi)-3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil] sulfamato;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]-N-metilmetanosulfonamida;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]-N-(oxetan-3-il)metanosulfonamida;
5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-(cidopropilmetil)-3-metilpiridin-2-ona;
5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1-(2-metilpropil)piridin-2-ona;
5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-(2-metoxietil)-3-metilpiridin-2-ona;
5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1-(oxetan-3-ilmetil)piridin-2-ona;
5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1-(1,3-oxazol-4-ilmetil)piridin-2-ona;
N-[3-[1-(cidopropilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida;
N-[4-[l-(cidopropilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]metanosulfonamida; N-[4-[l-(cidopropilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]etanosulfonamida; 1-(cidopropilmetil)-5-[4-(2,4-difluorofenoxi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oxopiridin-3-il]-3-metilpiridin-2-ona; 1-ddopropN-5-[2-(ddopropNmetoxi)-5-etNsulfomlfeml]-3-metNpindin-2-ona;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-fluoro-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida;
3-doro-5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona;
5 -[2-(ddopropNmetoxi)-5-etNsulfomlfeml]-3-fluoro-1 -metilpiridin-2-ona;
3-doro-5-[2-(cidopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona;
5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metanosulfonilmetil)fenil]-3-(2H3)metil-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[5-(2H3)metil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]metanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[5-(2H3)metil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]etano-1-sulfonamida; N-[3-(5-cidopropil-1-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]metanosulfonamida; 3-cidopropil-5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-6-oxo-5-pirrolidin-1-ilpiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida;
5-[2-(ddopropNmetoxi)-5-etNsulfomlfeml]-1-metN-3-pirroNdin-1-Npindin-2-ona;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-etinil-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida;
5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-etinil-1-metilpiridin-2-ona;
5-[2-(ddopropNmetoxi)-5-metNsulfomlfenN]-3-etimM-metNpindin-2-ona;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-etinil-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida;
5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-(difluorometoxi)-1-metilpiridin-2-ona;
5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ona;
N-[3-[5-(difluorometoxi)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]etanosulfonamida;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metN-6-oxo-5-(2,2,2-tnfluoroetoxi)pindin-3-N]fernl]etanosulfonamida; 3-(difluorometoxi)-5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-1-metilpiridin-2-ona;
5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ona;
5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oxipiridin-2-ona;
5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-propan-2-ilpirazol-4-il)oxipiridin-2-ona;
5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-fenoxipiridin-2-ona;
N-[4-(1-butil-5-metil-6-oxopiridin-3-il)-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]metanosulfonamida;
N-[4-(1-butil-5-metil-6-oxopiridin-3-il)-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]etanosulfonamida;
N-[4-[1-(cidobutilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]metanosulfonamida; N-[4-[l-(cidobutilmetil)-5-metil-6-oxopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoxi)pirimidin-2-il]etanosulfonamida; 5-(5-etil-2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
1.3- dimetil-5-(2-metilsulfonil-5-propilpirimidin-4-il)piridin-2-ona;
5-(5-butil-2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
N-[4-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-5-etilpirimidin-2-il]etanosulfonamida;
N-[4-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-5-propilpirimidin-2-il]etanosulfonamida;
N-[5-butil-4-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida;
5-(2-etil-5-metilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-ona;
1- metil-5-(5-metilsulfonil-2-propilfenil)piridin-2-ona;
5-[2-(2-cidopropiletil)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona;
5-(2-butil-5-metilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-ona;
5-[3-[(4-metoxifenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
1.3- dimetil-5-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoxifenil)piridin-2-ona;
5-[3-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
1.3- dimetil-5-[3-metilsulfonil-5-(2-feniletoxi)fenil]piridin-2-ona;
5-[3-(2-cidopropiletoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
1.3- dimetil-5-[3-metilsulfonil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piridin-2-ona;
1.3- dimetil-5-[3-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]piridin-2-ona;
1.3- dimetil-5-[3-metilsulfonil-5-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]piridin-2-ona;
5-[3-[(2,6-dimetilfenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
5-[3-[(2-dorofenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
5-[3-[[2-(difluorometoxi)fenil]metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
2- [[3-(l,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-5-metilsulfonilfenoxi]metil]benzonitrile;
5-[3-[(2,4-difluorofenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
1.3- dimetil-5-[3-metilsulfonil-5-(1-feniletoxi)fenil]piridin-2-ona;
5-[3-[(2,3-didorofenil)metoxi]-5-metilsulfonilfenii]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
1.3- dimetil-5-[3-metilsulfonil-5-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]piridin-2-ona;
3- [[3-(1,5-dimetN-6-oxopiridin-3-N)-5-metNsulfonNfenoxi]metN]benzonitrNe;
5-(3-but-2-inoxi-5-metNsulfonNfenN)-1,3-dimetNpiridin-2-ona;
1.3- dimetN-5-[3-metNsulfonN-5-(1-fenNetoxi)fenN]piridin-2-ona;
N-[3-(2,4-difluorofenoxi)-5-(1,5-dimetN-6-oxopiridin-3-N)fenN]etanosulfonamida;
4-[3 -[(4-metoxifernl)metoxi] -5 -metilsulfonilfenN] -2-metiNsoquinoNn-1-ona;
2- metN-4-(3-metNsulfonN-5-fenNmetoxifenN)isoquinoNn-1-ona;
4- [3-(cidopropNmetoxi)-5-metNsulfonNfenN]-2-metiNsoquinoNn-1-ona;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-6-(1,5-dimetN-6-oxopiridin-3-N)pirimidin-2-N]etanosulfonamida;
N-[2-(2,4-difluorofenoxi)-6-(1,5-dimetN-6-oxopindin-3-N)pirimidin-4-N]etanosulfonamida;
1-metN-5-(2-metNsulfonN-5-propNpirimidin-4-N)piridin-2-ona;
5- (5-butN-2-metNsulfonNpirimidin-4-N)-N)-1-metNpiridin-2-ona;
3- doro-1-metN-5-(2-metNsulfonN-5-propNpirimidin-4-N)piridin-2-ona;
5-(5-butN-2-metNsulfonNpirimidin-4-N)-3-doro-1-metNpiridin-2-ona;
3-metoxM-metN-5-(2-metNsulfoml-5-propNpmmidin-4-N)pindin-2-ona;
5-(5-butN-2-metNsulfonNpirimidin-4-N)-3-metoxi-1 -metNpiridin-2-ona;
N-[4-(1-metN-6-oxopiridin-3-N)-5-propNpirimidin-2-N]etanosulfonamida;
N-[5-butN-4-(1-metil-6-oxopiridin-3-N)pirimidin-2-N]etanosulfonamida;
N-[4-(5-doro-1-metN-6-oxopindin-3-N)-5-propNpmmidin-2-N]etanosulfonamida;
N-[5-butN-4-(5-doro-1-metil-6-oxopiridin-3-N)pirimidin-2-N]etanosulfonamida;
N-[4-(5-metoxi-1-metN-6-oxopiridin-3-N)-5-propNpirimidin-2-N]etanosulfonamida; N-[5-butil-4-(5-metoxi-1-metil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida;
N-[5-butil-4-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metanosulfonamida;
5-(2-but-2-inoxi-5-metilsulfonilfeni1)-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
5-(2-but-2-inoxi-5-etilsulfonilfenil)-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona;
5-(5-etilsulfonil-2-pent-2-inoxifenil)-3-metoxi-1 -metilpiridin-2-ona;
5-[2-(3-cidopropilprop-2-inoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona;
5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-etilsulfomlfeml]-1-metil-3-(trifluorometil)pindin-2-ona;
5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-5-fenilmetoxifenil]etanosulfonamida;
5-[2-(2,4-difluoroanilino)-5-etilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
5-[2-[(4,4-difluorocidohexil)amino]-5-etilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
5-[2-(2,4-difluoroanilino)-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona;
5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona;
5-[2-(4-hidroxiddohexii)oxi-5-metilsulfomlfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1-metil-5-metilsulfanil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida; 5-[2-(4-aminocidohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
5-[2-(4-aminocidohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
1.3- dimetil-5-[5-metilsulfonil-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)fenil]piridin-2-ona;
5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-1-(2-hidroxietil)-3-metilpiridin-2-ona; 5-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1-(2-hidroxietil)-3 -metilpiridin-2-ona; 5-[2-(cidopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-(metilamino)piridin-2-ona;
5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-(metilamino)piridin-2-ona;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-5-(metilamino)-6-oxopiridin-3-il]fenil]etanosulfonamida; 5-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[1-metil-5-(metilamino)-6-oxopiridin-3-il]fenil]metanosulfonamida; 5-[2-[(4,4-difluorocidohexil)amino]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
5-[2-(cidopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-3-metoxi-1-metilpiridin-2-ona;
5-[2-(4,4-difluorocidohexil)oxi-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
5-[2-(cidopentilamino)-5-etilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
5-[2-(cidopentilamino)-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
3-doro-1-metil-5-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piridin-2-ona;
5-(2-cidopentiloxi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
1.3- dimetil-5-[5-metilsulfonil-2-(oxan-4-iloxi)fenil]piridin-2-ona;
3- fluoro-1-metil-5-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piridin-2-ona;
5-[2-(cidopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-1,4-dimetilpiridin-2-ona;
5-[2-(cidopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-1,4-dimetilpiridin-2-ona;
1.3- dimetil-5-[5-metilsulfonil-2-(oxolan-3-ilamino)fenil]piridin-2-ona;
1.3- dimetil-5-[5-metilsulfonil-2-(oxolan-3-iloxi)fenil]piridin-2-ona;
1.3- dimetil-5-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piridin-2-ona;
5-[2-(cidopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-1-etil-3-metilpiridin-2-ona;
5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-1-etil-3-metilpiridin-2-ona;
N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-4-(4-hidroxicidohexil)oxifenil]etanosulfonamida;
N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-4-(4-hidroxiddohexil)oxifeml]etanosulfonamida;
N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-4-(4-hidroxicidohexil)oxifenil]metanosulfonamida;
N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-4-(4-hidroxicidohexil)oxifenil]metanosulfonamida;
1.3- dimetil-5-[5-metilsulfonil-2-(oxan-4-ilamino)fenil]piridin-2-ona;
5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona;
5-[2-(cidopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-3-(dimetilamino)-1-metilpiridin-2-ona; N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-4-(oxan-4-iloxi)fenil]metanosulfonamida;
5-[2-(ddopropilmetilamino)-5-etilsulfomlfeml]-3-(dimetilamino)-1-metilpindin-2-ona;
N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-4-(oxan-4-iloxi)fenil]etanosulfonamida;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metoxi-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida; N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-metoxM-metil-6-oxopindin-3-il)feml] etanosulfonamida; N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-4-(oxolan-3-iloxi)fenil]metanosulfonamida;
N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-4-(oxolan-3-iloxi)fenil]etanosulfonamida;
N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-4-(oxan-3-iloxi)fenil]metanosulfonamida;
N-[4-(4,4-difluorociclohexil)oxi-3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida; N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)-4-(oxan-3-iloxi)fenil]etanosulfonamida;
N-[4-(4,4-difluorociclohexil)oxi-3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil] etanosulfonamida; 5 -[2-(ciclopropilmetoxi)-5 -etilsulfonilfenil] -1,3 -dimetilpiridin-2-ona;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(5-hidroxi-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida;
4- (cidopropilmetilamino)-3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)benzenesulfonamida;
4- (cidopropilmetilamino)-3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)benzenesulfonamida;
5- [2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-1,4-dimetilpiridin-2-ona;
5-[2-(2,4-difluorofenoxi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
5-(2-etoxi-5-etilsulfonilfenil)-1-(2H3)metil-4-metilpiridin-2-ona;
5 -[2-(cidopropilmetoxi)-5 -etilsulfonilfenil]-1-(2H3)metil-4-metilpiridin-2-ona;
5-(2-etoxi-5-etilsulfonilfenil)-1,4-dimetilpiridin-2-ona;
5-[2-(cidobutilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona;
5-[2-(cidobutilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-ona;
5-(5-etilsulfonil-2-metoxifenil)-3-hidroxi-1 -metilpiridin-2-ona;
5 -[2-(cidopropilmetilamino)-5 -metilsulfonilfenil]-1,3 -dimetilpiridin-2-ona;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[5-(dimetilamino)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]fenil]metanosulfonamida;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-[5-(dimetilamino)-1-metil-6-oxopiridin-3-il]fenil]etanosulfonamida;
5 -[2-(cidopropilmetilamino)-5 -etilsulfonilfenil]-1,3 -dimetilpiridin-2-ona;
5 -[2-(cidopropilmetoxi)-5 -etilsulfonilfenil] -1,4-dimetilpiridin-2-ona;
N-[3-(5-hidroxi-1-metil-6-oxopiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida;
5 -[2-(cidopropilmetilamino)-5 -metilsulfonilfenil]-1 -metilpiridin-2-ona;
3 -(dimetilamino)-5 -(2-etoxi-5-etilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-ona;
5 -[2-(2,4-difluorofenoxi)-5 -(metilsulfonilmetil)fenil] -1 -metilpiridin-2-ona;
N-[3-(1-metil-6-oxo-5-fenilmetoxipiridin-3-il)fenil]metanosulfonamida;
N-[4-(2,4-difluorofenoxi)-3-(1,5-dimetil-6-oxopiridin-3-il)fenil]etanosulfonamida;
5 -[2-(cidopropilmetilamino)-5 -etilsulfonilfenil]-1 -metilpiridin-2-ona;
5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-(dimetilamino)-1-metilpiridin-2-ona;
5 -[4-fluoro-2-metoxi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-1-metilpiridin-2-ona;
5 -[2-(ddopropNmetoxi)-5 -metilsulfonilfenil] -1,3 -dimetilpiridin-2-ona;
5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-1,4-dimetilpiridin-2-ona;
N-[6-[3-(metanosulfonamido)fenil]-4-metil-3-oxopirazin-2-il]acetamida;
N-[3-(l,4-dimetil-6-oxopiridazin-3-il)fenil]etanosulfonamida;
N-[3-(1,5-dimetil-6-oxopiridazin-3-il)fenil]etanosulfonamida;
N-[5-[3-(metanosulfonamido)fenil]-1-metil-2-oxopiridin-3-il]propanamida;
N-[5-[3-(metanosulfonamido)feni1]-1-metil-2-oxopiridin-3-il]acetamida;
1-cidobutil-5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-ona;
N-[3-(1-cidobutil-5-metil-6-oxopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]metanosulfonamida;
1-benzil-5-[2-(cidopropilmetoxi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-ona;
5-(5-butil-2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-3-metil-1-propan-2-ilpiridin-2-ona;
N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(5-metil-6-oxo-1-propan-2-ilpiridin-3-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida;
5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-3-metil-1-propan-2-ilpiridin-2-ona;
N-[5-butil-4-(5-metil-6-oxo-1-propan-2-ilpiridin-3-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida;
N-[5-butil-4-(1-metil-6-oxo-5-propan-2-ilpiridin-3-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida;
5-(5-butil-2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-il)-1-metil-3-propan-2-ilpiridin-2-ona;
N-[5-(2,4-difluorofenoxi)-4-(1-metil-6-oxo-5-propan-2-ilpiridin-3-il)pirimidin-2-il]etanosulfonamida; o
5-[5-(2,4-difluorofenoxi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-1-metil-3-propan-2-ilpiridin-2-ona.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (II) o de la reivindicación 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. El compuesto de Fórmula (II) o de la reivindicación 18 o una composición farmacéutica según la reivindicación 19 para su uso como un medicamento.
21. El compuesto de Fórmula (II) o de la reivindicación 18 o una composición farmacéutica según la reivindicación 19 para su uso como un medicamento para tratar el cáncer.
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