ES2228965T3 - Monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio, procedimiento para su preparacion y su uso para la produccion de un medicamento. - Google Patents
Monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio, procedimiento para su preparacion y su uso para la produccion de un medicamento.Info
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Abstract
Bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino. Se encontró, que el bromuro de tiotropio resulta en diferentes modificaciones cristalinas, según se elijan las condiciones que se pueden aplicar en la purificación del producto bruto obtenido después de la preparación técnica. Se encontró, que estas diferentes modificaciones se pueden obtener regularmente, de manera preestablecida, por elección de los disolventes empleados para la cristalización, así como por elección de las condiciones del procedimiento elegidas en el proceso de cristalización. Se comprobó, sorprendentemente, que el bromuro de tiotropio monohidrato, el cual se puede obtener en forma cristalina por elección de condiciones de reacción específicas, satisface las elevadas exigencias citadas al comienzo y, con ello, soluciona el problema en el que se fundamenta el presente invento. De forma correspondiente, el presente invento se refiere a bromuro de tiotropio monohidrato. Otro aspecto del presente invento se refiere a un procedimiento de preparación de hidratos cristalinos de bromuro de tiotropio. Este procedimiento de preparación se caracteriza, porque el bromuro de tiotropio se recoge en agua, la mezcla obtenida se calienta y, a continuación, bajo lento enfriamiento, cristalizan los hidratos de bromuro de tiotropio. El presente invento se refiere, además, a los hidratos cristalinos de bromuro de tiotropio, los cuales se pueden obtener por el modo de proceder anterior. Un aspecto del presente invento se refiere a un procedimiento de producción de bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino, el cual se describe detalladamente a continuación. Para la preparación del monohidrato cristalino conforme al presente invento es necesario recoger en agua el bromuro de tiotropio que se ha obtenido, por ejemplo, según la prescripción de producción, calentarlo, llevar a cabo una purificación con carbón activo y, después de separar el carbón activo, bajo lento enfriamiento, cristalizar lentamente el bromuro de tiotropio monohidrato.
Description
Monohidrato cristalino de bromuro de tiotropio,
procedimiento para su preparación y su uso para la producción de un
medicamento.
El invento se refiere a un monohidrato cristalino
del bromuro de
(1\alpha,2\beta,4\beta,5\alpha,7\beta)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)-oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azonia-triciclo
[3.3.1.0^{2,4}]nonano,al procedimiento para su preparación,
así como a su utilización para la preparación de un medicamento,
especialmente para la preparación de un medicamento con efecto
anticolinérgico.
El compuesto bromuro de
(1\alpha,2\beta,4\beta,5\alpha,7\beta)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo
[3.3.1.0^{2,4}]nonano se conoce de la solicitud de patente europea EP 418 716 A1 y presenta la siguiente estructura química:
[3.3.1.0^{2,4}]nonano se conoce de la solicitud de patente europea EP 418 716 A1 y presenta la siguiente estructura química:
El compuesto posee valiosas propiedades
farmacológicas y se conoce bajo el nombre de bromuro de tiotropio
(BA679). El bromuro de tiotropio representa un agente
anticolinérgico altamente eficaz y, por ello, puede desplegar una
utilidad terapéutica en la terapia del asma o de las COPD (chronic
obstructive pulmonary disease = enfermedades pulmonares obstructivas
crónicas).
La administración de bromuro de tiotropio tiene
lugar preferentemente por vía inhalativa. En este caso, se pueden
emplear polvos adecuados para la inhalación que, envasados en
cápsulas adecuadas (inhaletas), se puedan administrar mediante los
correspondientes inhaladores para polvos. Alternativamente a esto,
también puede tener lugar una utilización inhalativa por
administración de adecuados aerosoles para inhalación. A ellos
pertenecen también los aerosoles para inhalación pulverulentos, los
cuales contienen como gas propulsor, por ejemplo HFA134a, HFA227 o
sus mezclas.
La preparación correcta de las composiciones
anteriormente citadas, utilizables para la administración inhalativa
de un principio activo medicamentoso, se apoya sobre diversos
parámetros, que están relacionados con la constitución del propio
principio activo medicamentoso. Sin limitación de ellos, son
ejemplos de estos parámetros la estabilidad de acción de la
sustancia de partida bajo diferentes condiciones medioambientales,
la estabilidad en el transcurso de la preparación de la formulación
farmacéutica, así como la estabilidad en las composiciones finales
del medicamento. El principio activo medicamentoso utilizado para la
preparación de las composiciones medicamentosas anteriormente
citadas debería ser lo más puro posible, y su estabilidad en el caso
de un almacenamiento de larga duración debe estar garantizada bajo
diferentes condiciones medioambientales. Esto es forzosamente
necesario para impedir que encuentren aplicación composiciones
medicamentosas, en las cuales, junto al verdadero principio activo,
estén contenidos, por ejemplo, productos de degradación del mismo.
En un caso de este tipo, un contenido en principio activo encontrado
en las cápsulas podría ser menor que el especificado.
La absorción de humedad reduce el contenido en
principio activo medicamentoso debido al incremento de peso
ocasionado por la admisión de agua. Los medicamentos tendentes a la
admisión de agua tienen que ser protegidos durante el almacenamiento
frente a la humedad, por ejemplo por adición de adecuados agentes de
secado o almacenando el medicamento en un medio ambiente protegido
contra la humedad. Además, la admisión de humedad puede reducir el
contenido en principio activo medicamentoso durante su preparación,
cuando el medicamento se expone al medio ambiente sin protección
alguna contra la humedad.
Una distribución homogénea del medicamento en la
formulación es un factor crítico, especialmente cuando se requiere
una dosificación baja del medicamento. Para asegurar la distribución
homogénea, se puede reducir el tamaño de las partículas del
principio activo a un valor adecuado, por ejemplo por molienda. Otro
aspecto que es significativo en el caso de administrar por vía
inhalativa principios activos mediante un polvo, está condicionado
por la circunstancia de que sólo las partículas de un determinado
tamaño de partícula llegan al pulmón durante la inhalación. El
tamaño de estas partículas accesibles al pulmón (parte inhalable) se
sitúa en el intervalo de los submicrómetros. Para obtener principios
activos con el correspondiente tamaño de partículas es igualmente
necesario un proceso de molienda (denominado micronización). Puesto
que como fenómeno concomitante de la molienda (o, respectivamente,
micronización), a pesar de las duras condiciones requeridas durante
el transcurso del procedimiento, se debe evitar lo más posible una
degradación del principio activo medicamentoso, representa una
necesidad ineludible una elevada estabilidad del principio activo
frente al proceso de molienda. Sólo una estabilidad suficientemente
elevada del principio activo durante el proceso de molienda permite
la preparación de una formulación homogénea del medicamento, en la
cual se mantenga siempre, de manera reproducible, la cantidad fijada
de principio
activo.
activo.
Otra problemática que puede surgir en el proceso
de molienda para la preparación de la formulación medicamentosa
deseada, es el aporte de energía que tiene lugar por este proceso y
la carga de la superficie de los cristales. Esto puede conducir,
circunstancialmente, a modificaciones polimórficas, a una
transformación hacia la estructura amorfa o a una modificación de la
red cristalina. Puesto que para la calidad farmacéutica de una
formulación medicamentosa se tiene que garantizar siempre la misma
morfología cristalina del principio activo, ante este panorama hay
que solicitar, también, elevadas exigencias a la estabilidad y a las
propiedades del principio activo cristalino.
La estabilidad de un principio activo
medicamentoso en las composiciones medicamentosas es importante,
además, para fijar el tiempo de validez de la especialidad
medicamentosa; esta duración es aquella durante la cual el
medicamento puede ser administrado sin riesgo de ningún tipo. Por lo
tanto, una elevada estabilidad del medicamento en las composiciones
medicamentosas antes mencionadas, bajo diferentes condiciones de
almacenamiento, representa, tanto para el paciente como también para
el fabricante, una ventaja más.
En general, junto a las exigencias indicadas
anteriormente, hay que tener en cuenta que cualquier modificación
del estado sólido de un medicamento, que pueda mejorar su
estabilidad física y química frente a formas menos estables del
mismo medicamento, resulta una considerable ventaja.
La misión del invento consiste, por lo tanto, en
la puesta a disposición de una nueva forma cristalina estable del
compuesto bromuro de tiotropio, que satisfaga las elevadas
exigencias que se solicitan de un principio activo medicamentoso,
anteriormente citadas.
Se encontró, que el bromuro de tiotropio resulta
en diferentes modificaciones cristalinas, según se elijan las
condiciones que se pueden aplicar en la purificación del producto
bruto obtenido después de la preparación técnica.
Se encontró, que estas diferentes modificaciones
se pueden obtener regularmente, de manera preestablecida, por
elección de los disolventes empleados para la cristalización, así
como por elección de las condiciones del procedimiento elegidas en
el proceso de cristalización.
Se comprobó, sorprendentemente, que el bromuro de
tiotropio monohidrato, el cual se puede obtener en forma cristalina
por elección de condiciones de reacción específicas, satisface las
elevadas exigencias citadas al comienzo y, con ello, soluciona el
problema en el que se fundamenta el presente invento. De forma
correspondiente, el presente invento se refiere a bromuro de
tiotropio monohidrato.
Otro aspecto del presente invento se refiere a un
procedimiento de preparación de hidratos cristalinos de bromuro de
tiotropio. Este procedimiento de preparación se caracteriza, porque
el bromuro de tiotropio, el cual se ha obtenido, por ejemplo, según
la prescripción de producción dada a conocer en el documento EP 418
716 A1, se recoge en agua, la mezcla obtenida se calienta y, a
continuación, bajo lento enfriamiento, cristalizan los hidratos de
bromuro de tiotropio. El presente invento se refiere, además, a los
hidratos cristalinos de bromuro de tiotropio, los cuales se pueden
obtener por el modo de proceder anterior.
Un aspecto del presente invento se refiere a un
procedimiento de producción de bromuro de tiotropio monohidrato,
cristalino, el cual se describe detalladamente a continuación. Para
la preparación del monohidrato cristalino conforme al presente
invento es necesario recoger en agua el bromuro de tiotropio que se
ha obtenido, por ejemplo, según la prescripción de producción dada a
conocer en el documento EP 418 716 A1, calentarlo, llevar a cabo una
purificación con carbón activo y, después de separar el carbón
activo, bajo lento enfriamiento, cristalizar lentamente el bromuro
de tiotropio monohidrato.
Conforme al invento se procede preferentemente
tal como se describe a continuación.
En un recipiente para reacción adecuadamente
dimensionado se mezcla el disolvente con bromuro de tiotropio, el
cual se obtuvo, por ejemplo, según la prescripción de producción
dada a conocer en el documento EP 418 716 A1.
Por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se
utilizan 0,4 a 1,5 kg, preferentemente 0,6 a 1 kg y, de modo
particularmente preferido, aproximadamente 0,8 kg de agua como
disolvente.
La mezcla obtenida se calienta bajo agitación,
preferentemente a más de 50ºC y, de modo particularmente preferido,
a más de 60ºC. La temperatura máxima elegible viene determinada por
el punto de ebullición del disolvente utilizado, agua.
Preferentemente, la mezcla se calienta en un intervalo de
80-90ºC. En esta solución se introduce carbón
activo, seco o humedecido con agua. Preferentemente, por cada mol de
bromuro de tiotropio empleado, se emplean 10 a 50 g, de modo
particularmente preferido 15 a 35 g y, de modo muy preferido,
aproximadamente 25 g de carbón activo. Eventualmente, el carbón
activo, antes de su introducción en la solución que contiene bromuro
de tiotropio, se suspende en agua. Para la suspensión del carbón
activo, por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan 70
a 200 g, preferentemente 100 a 160 g y, de modo particularmente
preferido, aproximadamente 135 g de agua. Si el carbón activo, antes
de su introducción en la solución que contiene bromuro de tiotropio,
se suspende previamente en agua, se recomienda lavar después con la
misma cantidad de agua.
A temperatura constante, una vez efectuada la
adición de carbón activo se sigue agitando entre 5 a 60 minutos,
preferentemente entre 10 y 30 y, de modo particularmente preferido,
aproximadamente durante 15 minutos, y la mezcla obtenida se filtra
para retirar el carbón activo. A continuación, el filtro se lava
posteriormente con agua. Para ello, por cada mol de bromuro de
tiotropio empleado se utilizan 140 a 400 g, preferentemente 200 a
320 g y, de modo muy preferido, aproximadamente 270 g de agua.
A continuación, el filtrado se enfría lentamente,
preferentemente a una temperatura de 20-25ºC. El
enfriamiento se lleva a cabo preferentemente con una tasa de
enfriamiento de 1 a 10ºC en 10 a 30 minutos, preferentemente de 2 a
8ºC en 10 a 30 minutos, de modo particularmente preferido de 3 a 5ºC
en 10 a 20 minutos y, de modo muy preferido, de 3 a 5ºC en
aproximadamente 20 minutos. Eventualmente, después de enfriar a 20
hasta 25ºC puede se puede proseguir con un nuevo enfriamiento hasta
por debajo de 20ºC y, de modo particularmente preferido, a 10
hasta
15ºC.
15ºC.
Efectuado el enfriamiento, se sigue agitando
entre 20 minutos y 3 horas, preferentemente entre 40 minutos y 2
horas y, de modo particularmente preferido, aproximadamente durante
una hora para completar la cristalización.
Los cristales formados se aíslan a continuación
por filtración o filtración con succión del disolvente. Si fuera
necesario someter los cristales obtenidos a otra etapa de lavado, se
recomienda utilizar como disolvente de lavado agua o acetona. Para
lavar los cristales de bromuro de tiotropio monohidrato obtenidos,
por cada mol de bromuro de tiotropio empleado encuentran aplicación
0,1 a 1,0 l, preferentemente 0,2 a 0,5 l y, de modo particularmente
preferido, aproximadamente 0,3 l de disolvente. Eventualmente, la
etapa de lavado se puede llevar a cabo de forma repetida. El
producto obtenido se seca al vacío o mediante aire caliente hasta
alcanzar un contenido en agua del 2,5 -
4,0%.
4,0%.
Un aspecto del presente invento se refiere a
bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino, el cual se puede
obtener conforme al modo de proceder anteriormente descrito.
El bromuro de tiotropio monohidrato obtenible
conforme al modo de proceder anteriormente descrito se sometió a un
examen mediante DSC (Differential Scanning Calorimetry- calorimetría
diferencial de barrido). El diagrama de DSC presenta dos señales
características. La primera señal endotérmica, relativamente ancha,
entre 50-120ºC se ha de atribuir a la deshidratación
del bromuro de tiotropio monohidrato para dar la forma anhidra. La
segunda señal, relativamente ancha, un máximo endotérmico a 230
\pm 5ºC hay que asociarlo a la fusión de la sustancia (Figura 1).
Estos datos se obtuvieron mediante un Mettler DSC 821 y se evaluaron
con el paquete de software STAR. Los datos se obtuvieron con una
tasa de calentamiento de 10 K/min.
Puesto que la sustancia funde con descomposición
(= proceso de fusión incongruente), el punto de fusión observado
depende mucho de la tasa de calentamiento. En el caso de tasas de
calentamiento más bajas, el proceso de fusión/descomposición se
observa a temperaturas claramente inferiores, así, por ejemplo, con
una tasa de calentamiento de 3 K/min, a 220 \pm 5ºC. Además, puede
suceder que el pico de fusión se presente desdoblado. El
desdoblamiento aparece tanto más potente, cuando menor sea la tasa
de calentamiento en el experimento de DSC.
De forma correspondiente, el presente invento
apunta a bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino, el cual se
caracteriza conforme a la Figura 1 por un máximo endotérmico a 230ºC
(\pm5ºC) con una tasa de calentamiento de 10 K/min.
El bromuro de tiotropio monohidrato conforme al
invento se caracterizó mediante espectrometría IR. Los datos se
obtuvieron mediante un espectrómetro Nicolet FTIR y se evaluaron con
el paquete de software Nicolet OMNIC, versión 3.1. La medición se
llevó acabo con 2,5 \mumol de bromuro de tiotropio monohidrato en
300 mg de KBr. El espectro IR obtenido se reproduce en la Figura 2.
La Tabla 1 resume algunas de las bandas esenciales del
espectro
IR.
IR.
De forma correspondiente, el presente invento se
refiere a bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino, el cual
correspondientemente a la Figura 2 se caracteriza por un espectro IR
que, entre otras, presenta bandas en los números de onda 3570, 3410,
3105, 1730, 1260, 1035 y 720 cm^{-1}.
El bromuro de tiotropio monohidrato conforme al
invento se caracterizó mediante análisis estructural por rayos X.
Las mediciones de la intensidad de la refracción de los rayos X se
llevaron a cabo en un difractómetro circular AFC7R-4
(Rigaku) utilizando radiación K\alpha de cobre monocromatizada. La
resolución de la estructura y el afinamiento de la estructura
cristalina se efectuó mediante medios directos (programa SHELXS86) y
afinamiento FMLQ (programa TeXsan). Los detalles experimentales de
la estructura cristalina, de la resolución de la estructura y del
afinamiento de la estructura se han recopilado en la Tabla 2.
| Fórmula empírica | C_{19}H_{22}NO_{4}S_{2}] Br \cdot H_{2}O | |
| Peso según fórmula | 472,43 + 18,00 | |
| Color y aspecto cristalino | incoloro, prismático | |
| Dimensiones cristalinas | 0,2 x 0,3 x 0,3 mm | |
| Sistema cristalino | monoclínico | |
| Tipo de red | primitiva | |
| Grupo espacial | P 2_{1}/n | |
| Constantes de la red | a = 18,0774 \ring{A}, | |
| b = 11,9711 \ring{A} | ||
| c = 9,9321 \ring{A} | ||
| \beta = 102,691º | ||
| V = 2096,96 \ring{A}^{3} | ||
| Unidades de fórmula por celda elemental 4 |
TABLA 2
(continuación)
| Difractómetro | Rigaku AFC7R | |
| Generador de rayos X | Rigaku RU200 | |
| Longitud de onda | \lambda=1,54178 \ring{A} (radiación K\alpha de cobre monocromatizada) | |
| Tensión, intensidad | 50 kV, 100 mA | |
| Ángulo de reflexión (take-off) | 6º | |
| Montaje cristalino | capilares saturados con vapor de agua | |
| Separación del detector de cristales | 235 mm | |
| Abertura del detector | 3,0 mm vertical y horizontal | |
| Temperatura | 18º | |
| Determinación de las constantes cristalinas | 25 Reflejos (50,8º < 2\Theta < 56,2º) | |
| Tipo de barrido | \omega -2 \Theta | |
| Velocidad de barrido | 8,0 32,0º/min en \omega | |
| Anchura de barrido | (0,58 + 0,30 tan \Theta)º | |
| 2\Thetamax | 120º | |
| Mediciones | 5193 | |
| Reflejos independientes | 3281 (Rint = 0,051) | |
| Correcciones | Polarización de Lorentz Absorción (factores de transmi- | |
| sión 0,56 – 1,00) Decaída cristalina 10,47% de decaída |
| Reflejos (I > 3\sigmaI) | 1978 | |
| Variable | 254 | |
| Relación reflejos/parámetro | 7.8 | |
| Valores de R: R, Rw | 0,062, 0,066 |
Del análisis estructural por rayos X llevado a
cabo resultó que el hidrato de bromuro de tiotropio presenta una
celda monoclínica simple con las siguientes dimensiones:
a = 18,0774 \ring{A}, b = 11,9711 \ring{A},
c = 9,9321 \ring{A}, \beta = 102,691º, V = 2096,96
\ring{A}^{3}.
De forma correspondiente, el presente invento se
refiere a bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino, el cual se
caracteriza por la celda elemental anteriormente descrita.
Por el análisis estructural por rayos X anterior
se determinaron las coordenadas atómicas descritas en la Tabla
3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
| x, y, z: coordenadas fraccionarias; | |
| U(eq) amplitud cuadrática media del movimiento atómico en el cristal; |
Un aspecto más del presente invento, en base de
la eficacia farmacéutica del hidrato conforme al invento, se refiere
a la utilización de bromuro de tiotropio monohidrato como
medicamento.
Para la preparación de un medicamento
administrable por vía inhalativa, especialmente de un polvo para
inhalación, el cual contiene el bromuro de tiotropio monohidrato
cristalino descrito por el presente invento, se puede proceder según
procedimientos conocidos en el estado actual de la técnica. Con
respecto a esto, se hace referencia, por ejemplo, a la doctrina del
documento DE-A-179 22 07. De
forma correspondiente, otro aspecto del presente invento apunta a
polvos para inhalación, caracterizados por un contenido en bromuro
de tiotropio monohidrato.
En virtud de la eficacia anticolinérgica del
bromuro de tiotropio monohidrato, otro aspecto del presente invento
apunta a la utilización de bromuro de tiotropio monohidrato para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades,
en las cuales la administración de un agente anticolinérgico puede
desplegar una utilidad terapéutica. Preferida es la correspondiente
utilización para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de asma o COPD.
El siguiente ejemplo de síntesis sirve para
explicar un procedimiento de preparación de bromuro de tiotropio
monohidrato, cristalino, llevado a cabo a modo de ejemplo. Debe
entenderse únicamente como un posible modo de proceder representado
a modo de ejemplo, sin limitar el invento a su contenido.
Ejemplo de
síntesis
En un recipiente para reacción adecuado se
introducen, en 25,7 kg de agua, 15,0 kg de bromuro de tiotropio. La
mezcla se calienta a 80-90ºC y se agita a
temperatura constante hasta que se forma una solución transparente.
Carbón activo (0,8 kg), humedecido con agua, se suspende en 4,4 kg
de agua, esta mezcla se incorpora a la solución que contiene bromuro
de tiotropio y se lava posteriormente con 4,3 kg de agua. La mezcla
así obtenida se agita al menos durante 15 min a
80-90ºC y, a continuación, se filtra por un filtro
calentado en un aparato precalentado a una temperatura de la
envolvente de 70ºC. El filtro se lava posteriormente con 8,6 kg de
agua. El contenido del aparato se enfría hasta una temperatura de
20-25ºC a razón de 3-5ºC en 20
minutos. El aparato se sigue enfriando hasta 10-15ºC
con refrigeración de agua fría, y la cristalización se completa
siguiendo con la agitación durante al menos una hora. El
cristalizado se aísla a través de un filtro de secado por succión,
la papilla cristalina aislada se lava con 9 l de agua fría
(10-15ºC) y acetona fría (10-15ºC).
Los cristales obtenidos se secan a 25ºC durante 2 horas en corriente
de nitrógeno.
Rendimiento: 13,4 kg de bromuro de tiotropio
monohidrato (86% del valor teórico).
Claims (12)
1. Bromuro de tiotropio monohidrato,
cristalino.
2. Bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino,
según la reivindicación 1, caracterizado por un máximo
endotérmico a 230 \pm 5ºC con una tasa de calentamiento de 10
K/min, el cual aparece en el análisis térmico mediante DSC.
3. Bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino,
según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por un espectro
IR que, entre otras, presenta bandas en los números de onda 3570,
3410, 3105, 1730, 1260, 1035 y 720 cm^{-1}.
4. Bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino,
según una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado por
una celda monoclínica con las siguientes dimensiones:
a = 18,0774 \ring{A}, b = 11,9711 \ring{A},
c = 9,9321 \ring{A}, \beta = 102,691º, V = 2096,96
\ring{A}^{3}.
5. Procedimiento para la preparación de bromuro
de tiotropio monohidrato, cristalino, según una de las
reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque
- a)
- el bromuro de tiotropio se recoge en agua,
- b)
- la mezcla obtenida se calienta,
- c)
- se añade carbón activo, y
- d)
- después de separar el carbón activo, cristaliza lentamente bromuro de tiotropio monohidrato por enfriamiento lento de la solución acuosa.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque
- a)
- por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan 0,4 a 1,5 kg de agua,
- b)
- la mezcla obtenida se calienta a más de 50ºC,
- c)
- por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se añaden 10 a 50 g de carbón activo y, después de efectuar la adición de carbón activo, se sigue agitando durante 5 a 60 minutos,
- d)
- la mezcla obtenida se filtra, el filtrado obtenido se enfría a una temperatura de 20-25ºC con una tasa de enfriamiento de 1 a 10ºC en 10 a 30 minutos, cristalizando el bromuro de tiotropio monohidrato.
7. Medicamento caracterizado por un
contenido en bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino, según una
de las reivindicaciones 1 a 4.
8. Medicamento según la reivindicación 7,
caracterizado porque se trata de un polvo para
inhalación.
9. Uso de bromuro de tiotropio monohidrato,
cristalino, según una de las reivindicaciones 1 a 4, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en
las cuales la administración de un agente anticolinérgico puede
desplegar una utilidad terapéutica.
10. Uso según la reivindicación 9,
caracterizada porque en el caso de las enfermedades se trata
de asma o COPD.
11. Procedimiento para la preparación de hidratos
cristalinos de bromuro de tiotropio, caracterizado porque el
bromuro de tiotropio se recoge en agua, la mezcla obtenida se
calienta y, finalmente, bajo lento enfriamiento, cristalizan los
hidratos de bromuro de tiotropio.
12. Hidratos cristalinos de bromuro de tiotropio,
obtenibles por el procedimiento según la reivindicación 11.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002345016B2 (en) * | 2001-06-22 | 2008-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline anticholinergic, method for its production, and use thereof in the production of a drug |
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| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| DE10214263A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
| US7311894B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| DE10317461A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| ME00349B (me) * | 2003-11-03 | 2011-05-10 | Boehringer Ingelheim Int | Novi kristalni anhidrat sa antiholinergij skim dejstvom |
| UY28590A1 (es) * | 2003-11-03 | 2005-06-30 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimiento para la preparación de nuevas sales de tiotropio, nuevas sales de tiotropio como tales, así como las formulaciones medicamentosas que las contienen. |
| US7968717B2 (en) | 2003-11-03 | 2011-06-28 | Boehringer Ingelhein International Gmbh | Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy |
| EP2319844A1 (de) * | 2003-11-03 | 2011-05-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Tiotropiumsalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittelformulierungen |
| DE102004016179A1 (de) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen |
| ES2380370T3 (es) | 2004-04-22 | 2012-05-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinaciones farmacológicas que contienen benzoxazina para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias |
| US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| DE102004024454A1 (de) | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| ATE427108T1 (de) | 2004-08-11 | 2009-04-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Anticholinergika enthaltende arzneimittel zur behandlung von krankheiten der ableitenden harnwege |
| US20060079544A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for the prevention or treatment of alveolar pneumonia comprising an anticholinergic |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| JP5566576B2 (ja) * | 2004-10-21 | 2014-08-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 吸入器用ブリスタ |
| EP1858554A2 (en) * | 2005-03-09 | 2007-11-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors |
| AU2006237354B2 (en) | 2005-04-21 | 2012-03-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydrothienopyrimidines for the treatment of inflammatory diseases |
| JP5053997B2 (ja) | 2005-04-28 | 2012-10-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 炎症性疾患の治療用の新規化合物 |
| BRPI0611091A2 (pt) * | 2005-05-02 | 2010-08-03 | Boehringer Ingelheim Int | formas cristalinas de brometo de tiotrópico |
| DK1881980T3 (da) | 2005-05-02 | 2012-10-01 | Boehringer Ingelheim Int | Nye krystalline former af tiotropiumbromid |
| EP1896026B1 (en) * | 2005-06-15 | 2013-10-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof |
| DE102005030733A1 (de) | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff |
| KR20080039974A (ko) * | 2005-08-06 | 2008-05-07 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 중증 지속성 천식의 치료에서 티오트로퓸 염의 용도 |
| BRPI0614410A2 (pt) | 2005-08-15 | 2011-03-29 | Boehringer Ingelheim Int | processo para preparação de betamiméticos |
| US20070086957A1 (en) | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Thierry Bouyssou | Combination of medicaments for the treatment of respiratory diseases |
| US7423146B2 (en) | 2005-11-09 | 2008-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones |
| DE102005059602A1 (de) * | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
| ES2396978T5 (es) * | 2005-12-19 | 2015-12-04 | Sicor, Inc. | Forma cristalina novedosa de bromuro de tiotropio y procedimiento para la preparación de la misma |
| EP1966196A2 (en) * | 2005-12-19 | 2008-09-10 | Sicor, Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| EA015353B1 (ru) * | 2006-01-04 | 2011-06-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Применение солей тиотропия для лечения персистирующей астмы средней тяжести |
| EP1847543A1 (de) | 2006-04-19 | 2007-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| US20080051582A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
| JP2010500318A (ja) | 2006-08-07 | 2010-01-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 呼吸器疾患の治療用医薬組成物 |
| PE20080610A1 (es) | 2006-08-22 | 2008-07-15 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos beta-agonistas enantiomericamente puros, procedimientos para su preparacion y uso como medicamentos |
| EP1923393A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Crystalline form of tiotropium bromide and urea |
| EP1925295A1 (de) * | 2006-11-22 | 2008-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Stabile Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum |
| GB0716026D0 (en) | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| PL2215092T3 (pl) | 2007-10-19 | 2012-07-31 | Boehringer Ingelheim Int | Podstawione piperydyno-dihydrotienopirymidyny |
| EP2093219A1 (de) | 2008-02-22 | 2009-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kristalline, enantiomerenreine Salzform eines Betamimetikums und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| WO2010011813A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Alkermes, Inc. | Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof |
| JP2012512834A (ja) | 2008-12-19 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 炎症、喘息及びｃｏｐｄの処置のためのｃｃｒ２受容体アンタゴニストとしての環状ピリミジン−４−カルボキサミド |
| EP2201934A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-06-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Tiotropium aerosol formulation products with improved chemical stability |
| EP2403851B1 (en) | 2009-03-06 | 2015-06-17 | Mahmut Bilgic | New crystalline forms of tiotropium bromide |
| WO2011015883A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use |
| CA2768553C (en) | 2009-08-07 | 2016-08-02 | Generics [Uk] Limited | Anhydrate of tiotropium bromide |
| NZ599770A (en) | 2009-12-17 | 2014-06-27 | Boehringer Ingelheim Int | New ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
| EP2513086B1 (en) | 2009-12-17 | 2015-04-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel antagonists for ccr2 and uses thereof |
| CA2786245A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors |
| EP2569298B1 (en) | 2010-05-12 | 2015-11-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
| EP2569295B1 (en) | 2010-05-12 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
| US8841313B2 (en) | 2010-05-17 | 2014-09-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CCR2 antagonists and uses thereof |
| US9018212B2 (en) | 2010-05-25 | 2015-04-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists |
| WO2011151251A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New ccr2 antagonists |
| JP5959537B2 (ja) | 2011-01-28 | 2016-08-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換ピリジニル−ピリミジン及び医薬としてのその使用 |
| TR201102068A2 (tr) * | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler |
| WO2012171863A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New selective ccr2 antagonists |
| EP2731941B1 (en) | 2011-07-15 | 2019-05-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel and selective ccr2 antagonists |
| EP2736886B1 (en) | 2011-07-26 | 2016-09-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted quinolines and their use as medicaments |
| US20130059866A1 (en) | 2011-08-24 | 2013-03-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma |
| CZ304368B6 (cs) | 2011-11-28 | 2014-04-02 | Zentiva, K.S. | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| US9096579B2 (en) | 2012-04-20 | 2015-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments |
| EA025960B1 (ru) | 2012-11-05 | 2017-02-28 | Зентива, К.С. | Стабилизация сольватов тиотропия |
| EP2913332A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | Euticals S.P.A. | Crystalline form of tiotropium bromide with lactose |
| CN110183440B (zh) | 2014-03-19 | 2022-04-22 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 杂芳基syk抑制剂 |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| RU2567539C1 (ru) * | 2015-02-04 | 2015-11-10 | Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ (1α,2β,4β,5α,7β-7)-[(ГИДРОКСИДИ-2-ТИЕНИЛАЦЕТИЛ)ОКСИ]-9,9-ДИМЕТИЛ-3-ОКСА-9-АЗОНИАТРИЦИКЛО[3.3.1.02,4]НОНАН БРОМИДА МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ |
| EP3414243A1 (en) | 2016-02-11 | 2018-12-19 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. STI | Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate |
| WO2018084817A2 (en) * | 2016-11-04 | 2018-05-11 | Si̇ma Patent Ve Li̇sanslama Hi̇zmetleri̇ Ltd. Şti̇ | A new form of active agent |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| HU221163B1 (en) * | 1992-12-09 | 2002-08-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Stabilized medicinal aerosol solution formulations and process for producing them |
| DE19834506A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Hexal Ag | Transmucosales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil |
| DE59904648D1 (de) * | 1998-08-04 | 2003-04-24 | Jago Res Ag Muttenz | Medizinische aerosolformulierungen |
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