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BRPI0614410A2 - processo para preparação de betamiméticos - Google Patents

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BRPI0614410A2
BRPI0614410A2 BRPI0614410-1A BRPI0614410A BRPI0614410A2 BR PI0614410 A2 BRPI0614410 A2 BR PI0614410A2 BR PI0614410 A BRPI0614410 A BR PI0614410A BR PI0614410 A2 BRPI0614410 A2 BR PI0614410A2
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BR
Brazil
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formula
compound
hydrogen
alkyl
meaning
Prior art date
Application number
BRPI0614410-1A
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English (en)
Inventor
Thomas Krueger
Uwe Ries
Juergen Schnaubelt
Zeno A Leuter
Adil Duran
Rainer Soyka
Werner Rall
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Publication date
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Abstract

PROCESSO PARA PREPARAçãO DE BETAMIMéTICOS. A presente invenção refere-se a um processo para preparação de betamiméticos de fórmula 1, na qual n é 1 ou 2; R^1^ é hidrogênio, halogênio, C~1~4-alquila, ou O-C~1~4.-alquila; R^2^ é hidrogênio, halogênio, C~1~4-alquila ou O-C~1~4-alquila; R^3^ é hidrogênio, C1~4~-alquila, OH, halogênio, O-C~1~4-alquila, O-C~1~4-alquileno-COOH, O-C~1~4-alquileno-COO-C~1~4-alquila.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA PREPARAÇÃO DE BETAMIMÉTICOS".
A presente invenção refere-se a um processo para preparaçãode betamiméticos de fórmula 1,
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual
η é 1 ou 2;
R1 é hidrogênio, halogênio, C-|.4-alquila, ou O-Ci-4-alquila;
R2 é hidrogênio, halogênio, C1-4 - alquila ou 0-Ci.4-alquila;
R3 é hidrogênio, C1-^alquila, OH, halogênio, 0-Ci-4-alquila, O-C1.4-alquileno-COOH, 0-Ci-4-alquileno-COO-Ci-4-alquila.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Betamiméticos (substâncias β-miméticas) são conhecidos doestado da técnica. Por exemplo, neste contexto faz-se referência à divulga-ção da US 4 460 581, a qual sugere betamiméticos para terapia de diferen-tes doenças.
Para terapia medicamentosa de doenças é freqüentemente de-sejável preparar medicamentos com uma maior duração de eficácia. Median-te este fato, pode-se assegurar em regra que é dada uma concentração desubstância ativa requisitada para obtenção do efeito terapêutico da substân-cia ativa no organismo por um espaço de tempo maior, sem ter que executarmuito freqüentemente repetidas doses do medicamento. A aplicação de umasubstância ativa em espaços de tempo maiores leva, em geral em alto grau,a uma sensação de bem estar do paciente. Particularmente desejável é apreparação de um medicamento que pode ser empregado te rape uticam entesignificativamente através de uma única aplicação por dia (dose única). Umaaplicação que ocorre uma única vez por dia tem a vantagem de fazer comque o paciente se acostume relativamente rapidamente à ingestão regulardo medicamento em uma determinada hora do dia.E1 portanto, tarefa da presente invenção colocar à disposição um
processo para preparação de betamiméticos, que por um lado desenvolvemuma utilidade na terapia de COPD ou asma, e além disso são caracterizadospor uma maior duração de eficácia e assim têm emprego na preparação demedicamentos com uma maior eficácia. Em particular, é tarefa da presenteinvenção preparar betamiméticos que, devido a sua eficácia mais longa, po-dem ser empregados na preparação de um medicamento aplicável uma vezao dia na terapia de COPD ou asma. Além das tarefas anteriormente men-cionadas, além disso é alvo da presente invenção a preparação de tais be-tamiméticos que não apenas são extraordinariamente potentes, mas quealém disso são caracterizados por um elevado grau de seletividade Map pe-rante o adrenoceptor de β2.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um processo para preparaçãode um composto de Fórmula 1,
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual
η é 1 ou 2;
R1 é hidrogênio, halogênio, Ci-4-alquila ou O-Ci-4-alquila;R2 é hidrogênio, halogênio, Ci-4-alquila ou O-Ci-4-alquila;R3 é hidrogênio, Ci-4-alquila, OH, halogênio, 0-Ci.4-alquila, O-Ci-
4-alquileno-COOH, 0-Ci.4-alquileno-COO-Ci-4-alquila;caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula 1a,
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual PG representa um grupo de proteção, com um composto de fórmula 1b,<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual R1, R21 R3 e η possuem o significado acima mencionado, são reagi-dos em um solvente orgânico formando um composto de fórmula 1c,
na qual R11 R21 R3, η e PG possuem os significados acima indicados, e ob-tem-se a partir desses, por dissociação dos grupos de proteção PG1 o com-posto da fórmula 1.
É preferido o processo acima para preparação de compostos defórmula 1, no qual
η 1 ou 2;
R1 hidrogênio, halogênio ou Ci-4-alquila;
R2 hidrogênio, halogênio ou Ci-4-alquila;
R3 hidrogênio, Ci-4-alquila, OH1 halogênio, 0-Ci-4-alquila, 0-Ci-4-alquileno-COOH ou 0-Ci-4-alquileno-COO-Ci-4-alquila;
É preferido o processo acima para preparação de compostos defórmula 1, no qual
η é 1 ou 2;R1 é hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila;R2 é hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila;R3 é hidrogênio, C1^alquila, OH, flúor, cloro, bromo, O-C1-4-alquila, O-C-M-alquileno-COOH, 0-C-|.4-alquileno-COO-Ci-4-alquila.
É preferido o processo acima para preparação de compostos defórmula 1, no qual
η é 1 ou 2;
R1 é hidrogênio, metila ou etila;R2 é hidrogênio, metila ou etila;
R3 é hidrogênio, metila, etila, OH, metóxi, etóxi, O-CH2-COOH,O-CH2-COO-ITietiIa ou 0-CH2-C00-etila;
É preferido o processo acima para preparação de compostos defórmula 1, no qual
η é 1 ou 2;
R1 é hidrogênio ou metila;
R2 é hidrogênio ou metila
R3 é hidrogênio, metila, OH, Metóxi, O-CH2-COOH ou O-CH2-COO-etila.
No processo de acordo com a invenção, um composto de fórmu-Ia 1a é reagido em um solvente apropriado com um composto de fórmula 1b.
Como solventes apropriados interessam solventes orgânicos, particularmen-te preferentemente solventes são escolhidos a partir do grupo que consisteem tetrahidrofurano, toluol, etanol, /7-propanol, π-butanol, acetato de n-butila,dimetilformamida, metóxietanol, etilenglicol e dioxano. Como solventes deacordo com a invenção podemos empregar particularmente preferentementen-propanol, tetrahidrofurano e dioxano, sendo que dioxano e n-propanol têmparticular significado.
Com referência ao composto 1a empregado, são empregadasde acordo com a invenção de preferência pelo menos quantidades estequi-ométricas de Composto 1 b. Opcionalmente o composto 1 b também em ex-cesso, por exemplo em excesso de até 3 equivalentes, de preferência de até2,5 equivalentes, particularmente preferentemente de cerca de 1 até 2, op-cionalmente de 1 até 1,5 equivalente relativo ao composto 1a empregado.
A reação ocorre de preferência a temperaturas elevadas, de pre-ferência a uma temperatura acima de 40°C, particularmente preferentementea uma temperatura acima de 50°C. Particularmente preferentemente a mis-tura de reação é aquecida até a temperatura de ebulição do solvente empre-gado.
A esta temperatura, a reação é então realizada em um espaçode tempo de cerca de 1 até 72 horas, de preferência de 10 até 60 horas, par-ticularmente preferentemente de 20 até 50 horas.
Após o término total da reação o solvente é retirado e o resíduoremanescente é absorvido em um solvente polar orgânico, de preferênciaum Ci-8-álcool ou C3-8-éster, particularmente preferentemente em etanol ouacetato de etila, e é filtrado. O produto filtrado é acidificado, de preferênciacom um ácido mineral, particularmente preferentemente o ácido clorídrico edepois disso, após cerca de 10 minutos até 12 horas de duração, de prefe-rência 20 minutos até 6 horas, particularmente preferentemente de 30 minu-tos até 3 horas, o produto é filtrado.
A dissociação dos grupos de proteção PG dos compostos defórmula 1a ocorre de preferência por meio de hidrogenação em um solventeapropriado. Como solventes apropriados interessam solventes orgânicos, depreferência solventes orgânicos polares, sendo que solventes especialmentepreferidos são escolhidos do grupo que consiste em tetrahidrofurano, diver-sos C3-e-ésteres e Ci-e-álcoois. De acordo com a invenção como solventessão empregados, de preferência, tetrahidrofurano, etanol e metanol, sendoque etanol e metanol têm um significado especial.
Para hidrogenação no processo de acordo com a invenção sãoempregados, de preferência, catalisadores na presença de hidrogênio. Cata-lisadores preferidos são catalisadores de metal de transição apropriados, depreferência catalisadores de metal de transição heterogêneos, particular-mente preferentemente catalisadores contendo paládio, especialmente umamistura de paládio-carvão.
A hidrogenação ocorre de preferência na presença de um ex-cesso de hidrogênio. Essa é preparada de acordo com a invenção com umapressão de hidrogênio de 1 bar até 10 bars, de preferência entre 2 e 7 bars,particularmente preferido entre 2,5 e 4,5 bars.
De preferência a hidrogenação é realizada a uma temperaturaelevada, de preferência de 25 até 70°C, particularmente preferido de 30 até60°C, especialmente de 35 até 50°C. Após o término da reação o catalisadoré removido de preferência por filtração.
Depois disso o solvente é removido e o produto é recristalizadoa partir de um solvente orgânico apropriado, de preferência um Ci-8-álcoolou uma mistura de Ci-e-álcoois, particularmente preferentemente de umamistura de metanol e um álcool escolhido do grupo que consiste em i-propanol, π-propanol e etanol.
De acordo com a invenção é preferido um processo, no qual ocomposto de fórmula 1a é preparado por reação de um composto de fórmula 2a,
<formula>formula see original document page 7</formula>
na qual PG tem o significado mencionado na reivindicação 1, e R represen-ta halogênio, de preferência bromo ou cloro.
No processo de acordo com a invenção um composto de fórmula2a é reagido em um solvente apropriado com cloreto de DIP (diisopinocan-feilcloroborano).Como solvente apropriado interessam de preferência solven-tes orgânicos. Solventes orgânicos preferidos são escolhidos do grupo queconsiste em dietiléter, íerc-butil-metiléter 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofu-rano, tolueno e dioxano. De acordo com a invenção particularmente prefe-rentemente como solventes emprega-se terc-butil-metiléter, tetrahidrofuranoe dioxano, sendo que dioxano e tetrahidrofurano têm um significado particular.
O cloreto de DIP pode ser empregado na forma pura ou na for-ma de uma solução, de preferência em um solvente inerte orgânico, particu-larmente preferentemente um solvente alifático, especialmente pentano, he-xano, heptano, ou octano.
A adição do cloreto de DIP ocorre a temperatura reduzida nomeio de reação, sendo que de preferência a temperatura situa-se assim a-baixo de O0C, particularmente preferentemente abaixo de -10°C, e especial-mente a adição ocorre a -20 até -40°C.
A adição do cloreto de DIP ocorre acima de um espaço de tem-po de 10 min até 6 horas, de preferência de 30 min até 4 horas, particular-mente preferentemente de 1 até 3 horas. Especialmente a adição ocorre emum espaço de tempo de 70 até 110 min.Relativamente ao Composto 2a empregado, são empregadas deacordo com a invenção pelo menos quantidades estequiométricas de cloretode DIP. Opcionalmente o cloreto de DIP também pode ser empregado emexcesso, por exemplo de até 3 equivalentes, de preferência até 2,5 equiva-lentes, particularmente preferentemente de cerca de 1,5 até 2,5 equivalentesrelativo ao Composto 2a empregado.
Após a adição com êxito do cloreto de DIP a mistura de reação éagitada por um espaço de tempo de 10 min até 4 horas, de preferência de30 min até 3 horas, particularmente preferido de 40 até 80 min, especialmen-te a mistura de reação após adição com êxito é ainda agitada por um espaçode tempo de 50 até 70 min. Durante esse espaço de tempo a mistura de re-ação é ajustado a uma temperaturaa de -20 até 20°C, particularmente prefe-rido de -10 até 10°C, especialmente de -5 até 5°C.
Caso a temperatura desejada seja atingida, relativo a uma quan-tidade de cloreto de DIP empregada, é empregada uma quantidade estequi-ométrica de hidróxido de sódio (NaOH), dissolvido em água. OpcionalmenteNaOH também em excesso, por exemplo de até 3 equivalentes, de prefe-rência até 2,5 equivalentes, particularmente preferentemente de cerca de 1,5até 2,5 equivalentes, pode ser empregado, relativo à quantidade empregadade cloreto de DIP. De preferência na mistura de reação após a adição comêxito de NaOH obtem-se um valor de pH de 12 até 14, particularmente prefe-rentemente de 12,5 até 13,5, especialmente de 12,7 até 13,3.
Depois do valor do pH desejado ter sido ajustado, a mistura dereação é agitada por um espaço de tempo de 10 min até 4 horas, de prefe-rência de 30 min até 3 horas, particularmente preferentemente de 40 até 80min, especialmente a mistura de reação é ainda agitada por um espaço detempo de 50 até 70 min. Durante este espaço de tempo a mistura de reaçãoé ajustada a uma temperatura de 0 até 40°C, particularmente preferente-mente de 10 até 30°C, especialmente de 15 até 25°C. Em seguida a misturade reação é ajustada com um ácido, de preferência com um ácido mineral,particularmente preferentemente com ácido clorídrico, a um valor de pH de 7até 10, particularmente preferentemente de 8 até 9, especialmente de 8,2até 8,8.
Finalmente o produto pode ser isolado, por extração com umsolvente orgânico, da mistura de reação e ser obtido como um sólido porprecipitação com um outro solvente orgânico apropriado.
De acordo com a invenção é preferido um processo, segundo oqual é preparado o composto de fórmula 2a por reação de um Composto defórmula 3a,
<formula>formula see original document page 9</formula>
na qual PG tem o significado mencionado na reivindicação 1.
No processo de acordo com a invenção, um composto de fórmu-Ia 3a em um solvente apropriado é reagido com um reagente de halogena-ção. Como solvente apropriado tem emprego um solvente orgânico. Solven-tes preferidos são escolhidos do grupo que consiste em ácido acético, aceta-to de butila, cloreto de metileno, tetrahidrofurano, tolueno e dioxano. De a-cordo com a invenção são particularmente preferidos os solventes tetrahidro-furano e dioxano.
Como reagente de halogenação, em uma forma de execuçãopreferida da invenção, são empregados o reagente de bromação, N-bromosuccinimida, tribrometo de benziltrimetilamônio e tribrometo de tetra-butilamônio. Com referência ao Composto 3a empregado, têm emprego deacordo com a invenção de preferência pelo menos quantidades estequiomé-tricas de reagente de halogenação. Opcionalmente o reagente de halogena-ção também pode ser empregado em excesso, por exemplo de até 3 equiva-lentes, de preferência até 2 equivalentes, particularmente preferentementede cerca de 1 até 1,5 equivalente, relativo ao Composto 3a, empregado. Oreagente de halogenação pode assim ser adicionado à mistura de reaçãoem um solvente, de preferência em um solvente orgânico polar, particular-mente preferentemente em metanol, etanol e dioxano, especialmente emmetanol e dioxano, ou em uma mistura deles, especialmente em uma mistu-ra de metanol e dioxano.
A reação ocorre de preferência a uma temperatura de 0 até40°C, de preferência a uma temperatura de 10 até 30°C, particularmentepreferentemente a uma temperatura de 15 até 25°G.
Após adição com êxito do reagente de halogenação, a misturade reação é agitada por um espaço de tempo de 10 min até 6 horas, de pre-ferência de 30 min até 4 horas, particularmente preferentemente de 90 até150 min.
Para isolamento do produto adiciona-se água à mistura de rea-ção, sendo que a mistura é resfriada a uma temperaturaa de -10°C até 10°C,de preferência de 0 até 10°C, particularmente preferido de 0 até 5°C, e agita-se por um espaço de tempo de 10 min até 4 horas, de preferência de 30 minaté 2 horas, particularmente preferido de 50 até 70 min, após adição comple-ta de água. O produto pode ser obtido por filtração ou centrifugação e secagem.
De acordo com a invenção é preferido um processo, no qual oComposto de fórmula 3a é preparado por reação de um Composto de fórmula 4a,
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual PG tem o significado mencionado na reivindicação 1.
No processo de acordo com a invenção um composto de fórmula4a é hidrogenado em um solvente apropriado. Como solventes apropriadosinteressam solventes orgânicos, de preferência solventes polares orgânicos.Solventes particularmente preferidos são escolhidos do grupo que consisteem dimetilformamida, /V-metilpirrolidinona, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno e dioxano. De acordo com a invenção, comosolventes são particularmente preferidos: dimetilformamida, tetrahidrofurano,2-metiltetrahidrofurano e dioxano, sendo que dimetilformamida e 2-metiltetrahidrofurano têm um significado especial.
Para hidrogenação no processo de acordo com a invenção sãoempregados de preferência catalisadores na presença de hidrogênio. Catali-sadores preferidos são catalisadores de metal de transição apropriados, depreferência catalisadores de metal de transição heterogêneos, particular-mente preferentemente catalisadores contendo níquel ou platina, especial-mente oxido de platina.
A hidrogenação ocorre de preferência na presença de um ex-cesso de hidrogênio. Este é disponibilizado de acordo com a invenção a umapressão de hidrogênio de 100 a 1000 kPa (1 bar até 10 bar), de preferênciade 200 a 700 kPa (2 até 7 bar), particularmente preferido de 250 a 450 kPa(2,5 até 4,5 bar).
De preferência a hidrogenação é realizada a uma temperaturade 0 até 50°C, de preferência de 10 até 40°C, especialmente de 20 até30°C. Após o término da reação o catalisador é removido da fase líquida, depreferência por filtração.
O produto intermediário 4a#que se encontra na solução,
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual PG tem o significado mencionado na reivindicação 1, pode ser rea-gido isoladamente ou diretamente com um Composto de fórmula 3a.
Segundo o processo de acordo com a invenção é introduzidauma base, de preferência uma base fraca, particularmente preferido um car-bonato, especialmente carbonato de potássio, e o Composto de fórmula 4a#,é adicionado na forma pura ou em uma solução, especialmente na soluçãofiltrada na forma do catalisador de hidrogenação da etapa anterior.
Relativo ao Composto 4a empregado são empregadas de acor-do com a invenção de preferência pelo menos quantidades duplamente es-tequiométricas das bases . Opcionalmente a base também pode ser empre-gada em um excesso, por exemplo de até 6 equivalentes, de preferência deaté 4 equivalentes, particularmente preferentemente de cerca de 3 até 3,5equivalentes, relativo ao Composto 4a.
Em seguida cloreto de cloroacetila é adicionado à mistura dereação. A adição do cloreto de cloroacetila ocorre por um espaço de tempode 10 min até 2 horas, de preferência de 15 min até 1 hora, particularmentepreferido de 25 até 35 min.
Com relação ao Composto 4a empregado, são empregadas deacordo com a invenção de preferência pelo menos quantidades estequiomé-tricas de cloreto de cloroacetila. Opcionalmente o cloreto de cloroacetilatambém pode ser empregado em excesso, por exemplo, de até 4 equivalen-tes, de preferência de até 3 equivalentes, particularmente preferentementede cerca de 1,5 até 2 equivalentes,relativo ao Composto 4a empregado.
Após adição completa do cloreto de cloroacetila, a mistura dereação é agitada por um espaço de tempo de 10 min até 6 horas, de prefe-rência de 1 até 4 horas, particularmente preferentemente de 140 até 160 min.
A reação ocorre de preferência à temperatura elevada, de prefe-rência a uma temperatura acima de 40°C, particularmente preferentemente auma temperatura acima de 50°C, particularmente preferido de 60°C até 70°C.
A reação é finalizada por adição de água. O composto de fórmu-la 3a pode ser purificado e isolado por extração da mistura de reação comágua e subsequente recristalização a partir de um solvente orgânico apropri-ado. Para a cristalização é apropriado de preferência um hidrocarboneto ali-fático, particularmente preferentemente um hidrocarboneto cíclico alifático,especialmente ciclohexano e metilciclohexano.
De acordo com a invenção é preferido um processo, no qual ocomposto de fórmula 4a é preparado por reação de um composto de fórmula 5a,
<formula>formula see original document page 12</formula>
no qual PG tem o significado mencionado na reivindicação 1.
No processo de acordo com a invenção um composto de fórmula5a é reagido em um solvente apropriado com um reagente de nitrilação.Como solventes apropriados interessam solventes e ácidos orgânicos, depreferência solventes e ácidos orgânicos práticos. Solventes particularmentepreferidos são ácido acético e ácido sulfúrico, especialmente ácido acético.
Para nitrogenação no processo de acordo com a invenção sãoempregados de preferência ácido nítrico 6-65%, assim como tetrafluorboratode nitrônio ou nitrato de acetila. Particularmente preferido é ácido nítrico,especialmente ácido nítrico 65%.
Relativo ao Composto 5a empregado, são empregadas de acor-do com a invenção de preferência pelo menos quantidades estequiométricasdo reagente de nitração. Opcionalmente o reagente de nitração pode tam-bém ser empregado em excesso, por exemplo de até 2 equivalentes, de pre-ferência de até 1,5 equivalente, particularmente preferentemente de cerca de1 até 1,1 equivalente, relativo ao Composto 5a empregado.
Após adição completa do reagente de nitração, a mistura de re-ação é agitada em um espaço de tempo de 10 min até 4 horas, de preferên-cia de 20 min até 3 horas, particularmente preferentemente de 40 até 80 mi-nutos.
Em seguida a mistura de reação é diluída com tanta água que oComposto de fórmula 4a precipita da solução. Para completar a cristaliza-ção, agita-se ainda por 20 min até 3 horas, de preferência por 30 min até 2horas, particularmente preferido 40 até 80 min, a uma temperaturaa de 0°Caté 20°C, de preferência a 5°C até 15°C, particularmente preferido a 8°C até12°C. O Composto de fórmula 4a pode ser obtido por separação da fase lí-quida, de preferência por filtração ou centrifugação.
De acordo com a invenção é preferido um processo, no qual oComposto de fórmula 5a é preparado por reação de um Composto de fórmu-la 6a.
No processo de acordo com a invenção um composto de fórmula6a é reagido em um solvente apropriado com um grupo de proteção PG-A,no qual A representa um grupo de partida como, por exemplo, cloro, bromo,iodo, metanossulfonila, trifluormetanossulfonila ou p-toluenossulfonila. Depreferência é empregado um grupo de proteção, que é removido conformedescrito abaixo com a dissociação dos grupos de proteção PG dos Compos-tos de fórmula 1a. Particularmente preferentemente é empregado um grupode proteção opcionalmente substituído por benzila.
De acordo com a invenção é preferido um processo, no qual oComposto de fórmula 1b é preparado por reação, de um Composto de fórmu-la 2b,
<formula>formula see original document page 14</formula>
no qual R1, R2, R3 e η têm o significado mencionado nas reivindicações de 1até 5 e
R5 representa Me.
No processo de acordo com a invenção um composto de fórmula2b é reagido, em um solvente, com uma base forte. Como solventes apro-priados solventes são escolhidos do grupo que consiste em etanol, 2-etóxietanol e etilenoglicol ou suas misturas. De acordo com a invenção, têmemprego particularmente preferentemente 2-etóxietanol ou etilenoglicol ouuma mistura deles como solvente. De preferência a mistura consiste nasmesmas partes em volume de 2-etóxietanol e etilenoglicol, sendo que tam-bém é possível um excesso menor de um ou outro solvente.
Como bases fortes são empregados especialmente hidróxidosinorgânicos, de preferência hidróxidos de metal alcalino-terroso ou alcalino,especialmente hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. De acordo com ainvenção, hidróxido de potássio tem importância particular.
Relativo ao Composto 2b empregado de acordo com a invençãosão empregadas quantidades pelo menos estequiométricas da base forte.Opcionalmente a base forte também pode ser empregada em excesso, porexemplo de até 8 equivalentes, de preferência de até 6 equivalentes, de pre-ferência de cerca de 2 até 4, particularmente preferentemente de 3,5 até 4,5equivalentes, relativo ao Composto 2b.
A reação ocorre de preferência à temperatura elevada, de prefe-rência a uma temperatura acima de 100°C, particularmente preferentementea uma temperatura acima de 120°C. Particularmente preferentemente a mis-tura de reação é aquecida até 140-160°C, especialmente a 145-155°C.
Em seguida a mistura de reação é diluída com um solvente eágua, para extração. Como solventes têm particular interesse tolueno, xile-no, heptano,-metilciclohexano ou terc-butil-metiléter, de preferência toluenoou xileno. A fase aquosa é retirada, a fase orgânica é extraída com água emoutras etapas de purificação. A água pode assim ser ácida, neutra ou alcali-na por meio de aditivos usuais. De preferência a fase orgânica é extraídauma vez com água acidificada e em seguida com água básica. O produtopode ser obtido da fase orgânica por remoção do solvente.
De acordo com a invenção é preferido um processo, no qual oComposto de fórmula 2b é preparado por reação de um Composto de fórmu-la 3b,
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual R1, R2, R3 e η têm o significado mencionado nas reivindicações de 1até 5.
No processo de acordo com a invenção um composto de fórmula3b, em um solvente apropriado, é reagido com acetonitrila na presença deum ácido. Como solvente apropriado interessam ácidos, de preferência áci-dos orgânicos, e um solvente particularmente preferido é ácido acético.
Com relação ao Composto 3b empregado de acordo com a in-venção são empregadas de preferência quantidades pelo menos estequio-métricas de acetonitrila. De preferência emprega-se a acetonitrila em exces-so, por exemplo de até 6 equivalentes, de preferência de até 5 equivalentes,particularmente preferentemente de cerca de 2 até 4 equivalentes, especi-almente de 2,5 até 3,5 equivalentes, relativo ao Composto 3b.
Como ácidos, em cuja presença é realizada a reação,emprega-se de preferência ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido p- toluenossulfônico,ácido metanossulfônico, ácido perclórico, ou ácido polifosfórico, particular-mente preferentemente ácido sulfúrico.
Relativo ao composto 3b empregado são empregadas de acordocom a invenção de preferência quantidades pelo menos estequiométricas doácido. Opcionalmente o ácido pode ser empregado também em excesso, porexemplo, de até 2 equivalentes, de preferência de até 1,5 equivalentes, par-ticularmente preferido de cerca de 1 até 1,1 equivalentes, relativo ao com-posto 5a empregado. Após adição completa do ácido, a mistura de reação éagitada em um espaço de tempo de 1 até 5 horas, de preferência de 2 até 4horas, particularmente preferentemente de 170 até 190 min.
A reação ocorre de preferência a temperaturas elevadas, de pre-ferência a uma temperatura acima de 30°C, particularmente preferentementea uma temperatura acima de 40°C, particularmente preferentemente de45°C bis 60°C. Surpreendentemente verificou-se que por este processo nãoocorre nenhuma dissociação indesejada da função metiléter, como foi espe-rado segundo a literatura (Can. J. Chem. 56 (1978), 3054-3058).
Em seguida a mistura de reação é conduzida a um segundo rea-tor que contém uma mistura de solvente resfriada. Como solventes apropria-dos interessam misturas de solventes polares e não-polares, de preferênciasolventes polares e não-polares orgânicos , aquosos. Solventes particular-mente preferidos como constituintes da mistura são escolhidos do grupo queconsiste em água, terc-butil-metiléter, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, he-xano, ciclohexano e metilciclohexano. De acordo com a invenção são parti-cularmente preferentemente empregados como constituintes da mistura, á-gua, terc-butilmetiléter, tetrahidrofurano, tolueno, ciclohexano e metilciclohe-xano, sendo que uma mistura de água, terc-butilmetiléter e metilciclohexanotem importância particular.
De preferência a mistura do solvente é mantida a uma tempera-tura reduzida, de preferência a uma temperatura abaixo de 20°C, particular-mente preferentemente a uma temperatura abaixo de 15°C, particularmentepreferentemente de 0°C até 15°C.Para precipitar o produto a partir do solvente, eleva-se o valor dopH da mistura de reação, de preferência na faixa básica, particularmentepreferido de pH 8 até 12, particularmente do pH 9 até 10. De preferência pa-ra o aumento do valor do pH emprega-se uma solução de amoníaco.
Após adição completa e ajuste do valor do pH agita-se a misturade reação por um espaço de tempo de 10 min até 3 horas, de preferência de20 min até 2 horas, particularmente preferentemente de 50 até 70 min.
Em seguida o produto, é centrifugado e lavado.com os solventesempregados na reação acima mencionada. Através de subsequente recrista-lização, ou por precipitação, por exemplo com álcoois C-1-6 e água, pode-seobter um produto com maior pureza.
De acordo com a invenção é preferido um processo, no qual ocomposto de fórmula 3b é preparado por reação de um composto de fórmula4b,
<formula>formula see original document page 17</formula>
no qual R1, R2, R3 e η têm o significado indicado nas reivindicações de 1 até5.
No processo de acordo com a invenção um composto de fórmula4b em um solvente apropriado é submetido a uma reação de Grignard combrometo de metil magnésio. Como solventes apropriados interessa empregarsolventes orgânicos. Solventes preferidos são escolhidos do grupo consis-tindo em dietiléter, terc-butil-metiléter, tetrahidrofurano, tolueno e dioxano.De acordo com a invenção são particularmente preferentemente emprega-dos como solventes ferc-butil-metiléter, tetrahidrofurano e tolueno.
A reação ocorre de preferência à temperatura ambiente, de pre-ferência a uma temperatura de 10 até 20°C , particularmente preferentemen-te a uma temperatura de 15 até 25°C.
Após êxito da união dos edutos, a mistura de reação é agitadapor um espaço de tempo de 10 min até 3 horas, de preferência de 20 minaté 2 horas, particularmente preferentemente de 50 até 70 min.Para a finalização da reação adiciona-se à mistura de reaçãoágua e um ácido, de preferência ácido sulfúrico. O produto pode ser isoladoapós extração da fase orgânica por métodos padrão, através de extração dosolvente. Por recristalização a partir de um solvente orgânico, não-polar, depreferência n-heptano, a pureza do produto pode ser aumentada.
Outros objetos da invenção são os novos produtos intermediá-rios de fórmula 3a,
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde PG tem o significado mencionado na reivindicação 1.
Outro objeto da invenção são os novos produtos intermediáriosde fórmula 4a,
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde PG tem o significado mencionado na reivindicação 1.
Outro objeto da invenção são os novos produtos intermediáriosde fórmula 4a#,
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde PG tem o significado mencionado na reivindicação 1.
Outros objetos da invenção são os novos produtos intermediá-rios de fórmula 2b,
onde R1, R2, R3 e η têm o significado indicado nas reivindicações 1 até 5 eR5 representa Me.Pertence igualmente ao objeto da invenção, um processo parapreparação de compostos de fórmula 2a,
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde PG tem o significado mencionado na reivindicação 1 e R representahalogênio, de preferência bromo ou cloro, caracterizado pelo fato de que umcomposto de fórmula 3a,
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde PG tem o significado mencionado na reivindicação 1, é reagido com oreagente de halogenação escolhido do grupo que consiste em tribrometo detetrabutilamônio, dicloroiodeto de benziltrimetilamônió, N-bromo-succinimida,N-cloro-succinimida, cloreto de sulfurila e bromo/dioxano, de preferência tri-brometo de tetrabutilamônio ou N-bromo-succinimida.
Pertence igualmente ao objeto da invenção um processo parapreparação de Compostos de fórmula 3a,
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde PG tem o significado mencionado na reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que um composto de fórmula 4a,
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde PG que tem o significado mencionado na reivindicação 1, é submetidoa uma hidrogenação catalítica, e em seguida é reagido com cloreto de cloro-acetila.Pertence igualmente ao objeto da invenção, um processo de a-cordo com a reivindicação 16, no qual se origina como produto intermediárioda hidrogenação um composto de fórmula 4a#,
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde PG tem o significado mencionado na reivindicação 1.
Pertence igualmente ao objeto da invenção um processo parapreparação de compostos de fórmula 4a,
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde PG tem o significado mencionado na reivindicação 1, e caracterizadopelo fato de que um composto de fórmula 5a,
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde PG tem o significado mencionado na reivindicação 1, é reagido comum reagente de nitração escolhido do grupo que consiste em ácido nítrico65%, nitrato de potássio/ácido sulfúrico ou tetraflúorborato de nitrônio, depreferência ácido nítrico 65%.
Pertence igualmente ao objeto da invenção um processo parapreparação de compostos de fórmula 1b,
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde R1, R2, R3 e η têm o significado mencionado nas reivindicações 1 até 5,caracterizado pelo fato de que é reagido com um composto de fórmula 2b,
<formula>formula see original document page 20</formula>onde R1, R2, R3 e η têm o significado mencionado nas reivindicações 1 até 5e
R5 representa Me,
com uma base escolhida do grupo consistindo em hidróxido de potássio,hidróxido de sódio, hidróxido de Sítio e hidróxido de césio, de preferência hi-dróxido de potássio ou hidróxido de sódio.
Pertence igualmente ao objeto da invenção um processo parapreparação dé compostos de fórmula 2b,
<formula>formula see original document page 21</formula>
onde R1, R2, R3 e η têm o significado indicado nas reivindicações 1 até 5 e
R5 representa Me;
caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula 3b
<formula>formula see original document page 21</formula>
onde R11 R21 R3 e η têm o significado mencionado nas reivindicações 1 até 5,é reagido com um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 21</formula>
onde R5 tem o significado mencionado acima, na presença de um reagentehigroscópico escolhido do grupo que consiste em ácido sulfúrico, ácido fór-mico, ácido p- toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido perclórico eácido polifosfórico, de preferência ácido sulfúrico, e em seguida é reagidocom uma base escolhida do grupo que consiste em soluções aquosas deamoníaco, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ecarbonato de potássio.
TERMOS E DEFINIÇÕES EMPREGADOS
Sob um "solvente orgânico" no quadro da invenção compreende-se uma matéria-prima orgânica, de baixo peso molecular, que pode trazerpara a solução outras matérias- primas orgânicas por vias físicas. Pré-requisito para a adequação como solvente é que na etapa da dissoluçãonem a matéria-prima dissolvida, nem a que vai se dissolver, se modifiquemquimicamente, e que portanto os componentes da solução possam ser no-vamente recuperados na forma original por processos físicos de separação,tais como destilação, cristalização, sublimação, evaporação, adsorção. Pordiversos motivos podem ser empregados não só os solventes puros mastambém misturas que reúnem as propriedades da solução. Por exemplo se-jam mencionados:
• Álcoois, de preferência metanol, etanol, propanol, butanol, oc-tanol, ciclohexanol;
· Glicóis, de preferência etilenoglicol, dietilenoglicol;
• Éteres / glicoléteres, de preferência dietiléter, terc-butil-metiléter, dibutiléter, anisol, dioxano, tetrahidrofurano, mono-, di-, tri-, polieti-lenoglicoléter;
• Cetonas, de preferência acetona, butanona, ciclohexanoná;
· Esteres, de preferência éster de ácido acético, glicoléster;
• Amidas entre outros compostos de nitrogênio, de preferênciadimetilformamida, piridina, /V-metilpirrolidona, acetonitrila;
• Compostos de enxofre, de preferência hidrocarbonetos sulfu-rosos, sulfóxido de dimetila, sulfolana;
· Compostos nitro, de preferência nitrobenzeno;
• Hidrocarbonetos halogenados, de preferência diclorometano,clorofórmio, tetraclorometano, tricloroeteno e tetracloroeteno, 1,2-dicloroetano, clorofluorcarbono;
• Hidrocarbonetos alifáticos ou alicíclicos, de preferência benzi-nas, éter de petróleo, ciclohexano, metilciclohexano, decalina, terpeno-L.; ou
• Hidrocarbonetos aromáticos, de preferência benzeno, tolueno,o-xileno, m-xileno, p-xileno;
ou suas respectivas misturas.
Sob o termo "Ci-4-alquila" (também desde que eles sejam consti-tuintes de outros radicais) são compreendidos grupos alquila ramificados enão-ramificados com 1 até 4 átomos de carbono. Por exemplo sejam men-cionados aqui: metila, etila, n-propila, /'so-propila, n-butila, /sobutila, sec-butila ou terc-butila. Opcionalmente são empregadas para os grupos anteri-omente mencionados também as abreviaturas Me1 Et1 π-Pr, /-Pr, n-Bu1 /'-Bu,/-Bu, etc. Desde que nada diferente seja descrito, as definições de propila ebutila abrangem todas as formas isoméricas imagináveis dos respectivosradicais. Assim, por exemplo, n-propila e /so-propila, butila abrangem iso-butila, sec-butila e ferc-butila etc.
Sob o termo "C1-8-alquilas" (também desde que elas sejam tam-bém constituintes de outros radicais) são compreendidos grupos alquilenoramificados e não-ramificados com 1 até 4 átomos de carbono. Por exemplo,são mencionados aqui: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno,1-metilpropileno, 1,1 -dimetiletileno ou 1,2-dimetiletileno. Desde que nadadiferente seja descrito, as definições de propilenos e butilenos abrangemtodas as formas isoméricas imagináveis dos respectivos radicais com omesmo número de átomos de carbono. Assim , por exemplo, propileno tam-bém abrange 1-metiletileno e butileno abrange 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno.
Sob o termo "C1-6-álcool" são compreendidos álcoois ramificadose não-ramificados com 1 até 8 átomos de carbono e um ou dois grupos hi-dróxi. São preferidos álcoois com 1 até 4 átomos de carbono. Por exemplosão mencionados para tanto: metanol, etanol, n-propanol, /'so-propanol, n-butanol, /so-butanol, sec-butanol ou terc-butanol. Opcionalmente para asmoléculas anteriormente mencionadas também são empregadas as abrevia-ções MeOH, EtOH, n-PrOH, /'-PrOH, n-BuOH, /-BuOH, f-BuOH etc. Desdeque nada diferente seja descrito, as definições propanol, butanol, pentanol ehexanol abrangem todas as formas isoméricas imagináveis dos respectivosradicais. Assim, por exemplo, propanol abrange π-propanol e iso-propanol,butanol abrange iso-butanol, sec-butanol e terc-butanol etc.
Sob o termo "C3-8-éster" são compreendidos ésteres ramificadose não-ramificados com 3 até 8 átomos de carbono no total. São preferidosésteres do ácido acético com 3 até 6 átomos de carbono. Por exemplo sãomencionados aqui: acetato de metila, acetato de etila, acetato de n-propila,acetato de /'-propila ou acetato de n-butila. É preferido acetato de etila.No quadro da presente invenção "halogênio" representa flúor,cloro, bromo ou iodo. Desde que nada contrário seja indicado, halogêniospreferidos são flúor, cloro e bromo.
"Grupos de proteção" no sentido da presente invenção são com-preendidos como denominação coletiva para radicais orgânicos, com osquais podem ser protegidos determinados grupos funcionais de uma molécu-la contendo diversos centros ativos, principalmente contra o ataque de rea-gentes, de modo. que reações só ocorram nos locais desejados (desprotegi-dos). Os grupos de proteção devem ser seletivamente introduzidos sob con-dições suaves. Eles devem ser estáveis para a duração da proteção sob to-das as condições das reações a serem executadas, e serem estáveis a ope-rações de limpeza; racemizações e epimerizações devem ser reprimidas.
Grupos de proteção devem novamente ser seletivos sob condições suaves ede modo ideal ser dissociáveis com rendimento mais elevado. A escolha deum grupo apropriado de proteção, as condições de reação (solvente, tempe-ratura, duração etc.), mas também as possibiliddes de um grupo de proteçãoser removido são conhecidos no estado da técnica (por exemplo Philip Koci-enski, Protecting Groups, 3a. ed. 2004, THIEME, Stuttgart, ISBN:3131370033). Grupos preferidos de proteção são opcionalmente benzila,difenilmetila, tritila, tosila, mesila ou triflato, opcionalmente substituídos, par-ticularmente preferido é benzila opcionalmente substituída.PARTE EXPERIMENTAL
<formula>formula see original document page 25</formula>
sendo que Bn tem o significado de benzila e pode representarη 1 ou 2;
R1 hidrogênio, halogênio, Ci-4-alquila ou 0-Ci-4-alquila;R2 hidrogênio, halogênio, Ci-4-alquila ou 0-Ci.4-alquila;R3 hidrogênio, Ci-4-alquila, OH, halogênio, O-CWalquila, 0-Ci-4-alquileno-COOH, 0-Ci-4-alquileno-COO-Ci-4-alquila;8-f(1 R)-1-hidróxi-2-rf2-aril-1 J-dimetil-etill-amino1etil1-6-(fenilmetóxi)-2H-1 .4-benzoxazin-3(4H)-ona-hidrocloreto de fórmula 1c:7,00 kg (23,54 mols) de 8-(2R)-Oxiranil-6-(fenilmetóxi)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona 1a e 34,70 mols de aril-1,1 -dimetil-etilamina de fórmu-la 1b são introduzidos em 70 L de 1,4-dioxano. O conteúdo do reator é a-quecido a 97°C e posteriormente agitado a essa temperatura por 48 horas.
Em seguida resfria-se a 40°C resfria-se e destila-se a vácuo 56 L de 1,4-dioxano. Ao resíduo são adicionados 70 L de etanol, resfriados a 25°C, eadicionados a 25°C em um prazo de 15 minutos a 4,15 kg (34,14 mols) deácido nítrico (30%). Depois disso, inocula-se e agita-se até a cristalização. Asuspensão originada é resfriada a 20°C e agitada posteriormente por 2 ho-ras. O produto é centrifugado, lavado posteriormente com 21 L de etanol esecado a vácuo a 50°C. Rendimento (1c): 84-90%, Pureza dos enanciôme-ros segundo HPLC: 89,5 -99,5%.
Cloridrato de 6-hidróxi-8-r(1R)-1-hidróxi-2-rr2-aríl-1,1-dimetil-etin-amino1etill-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona de fórmula 1:
19,49 mols de cloridrato de 8-[(1R)-1-hidróxi-2-[[2-(4-metóxifenil)-1,1 -dimetil-etil]-amino]etil]-6-(fenilmetóxi)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona de fórmula 1c são introduzidos no reator de hidrogenação e sus-pensos com 40 L de metanol. 500 g de paládio em carvão 10% (50% água)são suspensos em 17 L de metanol e transferidos para o reator de hidroge-nação, onde hidrogena-se a uma temperatura interna de 40°C e a uma pres-são de 300 kPa (3 bar) de hidrogênio, até que nenhuma absorção de hidro-gênio seja registrada. O catalisador é filtrado e enxagüado com 13,3 I de me-tanol. São destilados 60 I de metanol sob vácuo fraco. Quando nenhumaformação de cristal ocorre, o resíduo de destilação é inoculado. Em seguidadosa-se a 50°C 30 I de /-propanol e resfria-se por uma hora a 0°C. A 0°Cagita-se posteriormente por 1 hora, aspira-se e lava-se posteriormente com15 I de /'-propanol frio. O produto úmido é dissolvido em 50 litros de metanol.A solução originada é filtrada até ficar clara e o filtro de pressão é enxágüa-do com 10 I de metanol. Em seguida sob fraco vácuo (ca. 50 kPa (500mbar)) destila-se 52 I de metanol. Quando não ocorre nenhuma formação decristal, o resíduo de destilação é inoculado. Em seguida dosa-se 22,61 de /-propanol. Resfria-se depois a O0C1 e a suspensão é agitada por 1 hora a0°C. A suspensão é aspirada, lavada com 15 litros de /-propanol frio e seca-da a vácuo a 50°C. Rendimento (1): 63-70%.
1-[2-Hidróxi-5-(fenilmetóxi)-fenil1-etanona:
20 kg (131,4 rnols) de 2-acetil-hidroquinona 6a são dissolvidosem 150 I de metilisobutilcetona e reagidos com 19,98 kg (144,6 mois) decarbonato de potássio. Adiciona-se a 60°C 22,48 kg (131,5 mois) de brometode benzila. A mistura de reação é agitada por 20 horas a 60°C. A mistura dereação é resfriada a 25°C e o sólido é filtrado. O filtrado é lavado duas vezescada com uma solução de 0,96 kg (11,8 mois) de hidróxido de sódio (50%) e60 I de água a 25°C. A metilisobutilcetona é amplamente destilada a vácuo,e o resíduo é dissolvido em 80 I de metanol a 60°C. A solução é resfriada a0°C e agitada por 1 hora a essa temperatura até o término da cristalização.
Rendimento (5a): 24,07 kg (75,6%), Pureza química segundo HPLC: 99,2%.H2-Hidróxi-3-nitro-5-(fenilmetóxi)-fenin-etanona:
10,00 kg (41,27 mois) de 1-[2-hidróxi-5-(fenilmetóxi)-fenil]-etanona 5a são dissolvidos em 50 L de ácido acético. A esta solução sãodosados a 15 até 20°C 4,40 kg (45,40 mois) de ácido nítrico 65%. O recipi-ente de adição é enxagüado posteriormente com 4 I de ácido acético. A mis-tura de reação é agitada posteriormente por 1 hora. Após a inoculação rea-ge-se com 50 I de água. A suspensão obtida é agitada por uma hora até afinalização da cristalização a 10°C. O produto é centrifugado e secado a50°C. Rendimento (4a): 10,34 kg (87,2%), pureza química segundo HPLC:99,0%.
8-Acetil-6-(fenilmetóxi)-2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-ona:
15,00 kg (52,22 mois) de 1-[2-hidróxi-3-nitro-5-(fenilmetóxi)-fenil]-etanona 4a, 0,165 kg de óxido de platina (IV) e 45 I de 2-metiltetrahidrofurano são hidrogenados a 300 kPa (3 bar) de pressão de hi-drogênio e uma temperatura interna de 25°C, até que nenhuma absorção dehidrogênio seja observada. O catalisador é filtrado e lavado com 20 L de 2-metiltetrahidrofurano. Introduz-se em um outro reator 23,09 kg (167,09 mois)de carbonato de potássio, e a mistura de reação é novamente introduzida noprimeiro reator. Enxágüa-se posteriormente com 22 I de 2-metiltetrahidrofurano. Em seguida são dosados por 30 minutos 9,44 kg(83,55 rnols) de cloreto de cloroacetila à suspensão. Após 2,5 horas de tem-po de reação a 65°C adiciona-se 101 I de água. A fase aquosa é separada a55°C. Em seguida destila-se da fase orgânica 34 I de 2-metiltetrahidrofuranoa vácuo. Após o aquecimento até a temperatura de refluxo dosa-se dentrode 30 minutos 180 I de metilciclohexano sob refluxo. A suspensão obtida éresfriada a 20°C, e para completar a cristalização ainda é agitada por 1 horaa essa temperatura. Em seguida o precipitado é centrifugado, lavado com113 I de metilciclohexano e secado a 50°C. Rendimento (3a): 12,70 kg(81,8%), Pureza química segundo HPLC: 98,4%.
8-(Bromacetil)-6-(fenilmetóxi)-2/-/-1,4-benzoxazin-3(4/-/)-ona:
12,00 kg (40,36 mois) de 8-Acetil-6-(fenilmetóxi)-2H-1,4-benzoxazin-3(4/-/)-ona 3a são dissolvidos em 108 I de 1,4-dioxano. Em se-guida uma solução de 24,33 kg (50,45 mois) de tribrometo de tetrabutilamô-nio em 48 I de 1,4-dioxano e 12 I de metanol a 20°C são dosados na sus-pensão. O conteúdo do reator é agitado por 2 horas a 20°C. Em seguida a-diciona-se 72I de água a 20°C em um espaço de tempo de 15 minutos. Apósresfriamento a 3°C agita-se por 1 hora, centrifuga-se e lava-se com uma mis-tura de 9 I de 1,4-dioxano e 4,5 I de água. Em seguida lava-se com 60 I deágua e seca-se a vácuo a 50°C. Rendimento (2a): 11,29kg (74,4%), purezaquímica segundo HPLC: 98,0%.
8-(2fí)-Oxiranil-6-(fenilmetóxi)-2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-ona:
12,00 kg (31,90 mois) de 8-(bromacetil)-6-(fenilmetóxi)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona 2a são dissolvidos em 180 I de tetrahídrofurano e res-friados a -30°C. Dosa-se 34,63 kg (70,18 mois) de (-)-cloreto de DIP em he-xano 65% em um espaço de tempo de 1,5 horas. A mistura de reação é pos-teriormente agitada por 1 hora e aquecida a 0°C. A esta temperatura sãodosados 11,48 kg (143,54 mois) de hidróxido de sódio (50%), misturadoscom 36 I de água. Em seguida o recipiente de adição é enxagüado com 9 Ide água. O valor do pH ao final da adição deveria ser de 13. Aquece-se a20°C e agita-se posteriormente por 1 hora. Uma mistura de 4,5 I (42,11 mo-is) de ácido clorídrico (30%) técnico e 18,6 I de água é dosada por tantotempo até que seja atingido um valor de pH de 8,5. Após a adição de 84 I deacetato de etila aquece-se a 30°C. Após a separação de fases, da fase or-gânica é destilada uma parte do solvente, o resíduo é posteriormente agita-do com 120 I de terc-butil-metiléter, resfriado a 0°C e agitado posteriormentepor 1 hora. O produto é isolado, lavado com terc-butilmetiléter e secado avácuo a 50°C. Rendimento (1a): 8,06 kg (85,0%), pureza enanciomérica se-gundo HPLC: 98,3%.
Compostos de fórmula 3b:
24,68 kg (72,6 mois) de cloreto de metilmagnésio (solução 22%em THF) são dissolvidos em 35 I de tolueno e resfriados a 16°C. Dosa-se a16 - 22°C uma solução de 60,9 mois de arilacetona de fórmula 4b e 10 I detolueno e agita-se a 22°C por 1 hora. A solução de reação é dosada a umamistura de 45 I de água e 5,22 kg (51,1 mois) de ácido sulfúrico a uma tem-peratura de 2-17°C. A mistura de duas fases é agitada, e a fase aquosa éseparada. A fase orgânica é lavada com uma solução de 1,00 kg (11,9 mois)de hidrogenocarbonato de sódio e 11 I de água. O solvente é destilado com-pletamente sob vácuo. O resíduo é dissolvido em 65,5 I de n-heptano. Apóso resfriamento a 2°C, a mistura de reação é agitada por 3 horas a essa tem-peratura. Em seguida o produto é isolado, lavado com 17,5 I de /7-heptano esecado em vácuo a 25°C. Rendimento (3b): 75-80%, Pureza química se-gundo HPLC: 98,9-99,9%.Compostos de fórmula 2b:
55,48 mois de 1-aril-2-metil-propan-2-ol de fórmula 3b são intro-duzidos em 6,83 kg (166,44 mois) de acetonitrila e 13 I de ácido acético eaquecidos a 40°C. 5,66 kg (55,48 mois) de ácido sulfúrico são dosados a 50- 55°C. Em seguida a mistura é agitada por 3 horas a 50°C. Em um segundoreator são resfriados 160 I de água, 20 I de terc-butilmetiléter e 21 I de metil-ciclohexano a 10°C. O conteúdo do primeiro reator é transferido para o se-gundo reator. O valor do pH do conteúdo do reator é ajustado a 9,5 com cer-ca de 40 I de solução de amoníaco (25%). A suspensão é resfriada a 5°C eagitada por 1 hora a essa temperatura. O produto é centrifugado e lavadocom 30 I de água assim como com uma mistura de 7,5 I de terc-butilmetilétere 7,5 I metilciclohexano. O produto úmido é aquecido em 25 I de etanol(96%) a 75°C e reagido a essa temperatura com 301 de água. A solução éagitada por 15 minutos a 85°C, depois resfriada a 2°C e agitada por 1 hora aessa temperatura. O produto é isolado, lavado com uma mistura de 51 deágua e 5 I de etanol (96%) e secado. Rendimento (2b): 65-71%, pureza quí-mica segundo HPLC: 98,6-99,8%.
Compostos de fórmula 1 b:
Uma mistura de 45,2 mois de /V-[2-aril-l,/l-dimetil-etil]-acetamidade fórmula 2b, 12,07 kg de KOH (180,8 mois), 15 I de etoxietanol e 15 I deetilenoglicol é aquecida por 12 horas a 150°C. Depois do resfriamento àtemperatura ambiente a mistura é diluída com 61 I de água e 31 I de tolue-no.As fases são separadas e a fase orgânica é ainda lavada uma vez com30 ml de água. A fase orgânica é reagida com 52 I de água. Ajusta-se aci-damente com 8,91 kg de ácido clorídrico (90,4 mois). Após separação defases, a fase aquosa do produto sofre a adição de 30 I de tolueno e é alcali-namente ajustada com 9,04 kg de NaOH 50% (113,0 mois). Após a separa-ção de fases, a fase orgânica do produto é concentrada a vácuo até o resí-duo oleoso. Rendimento (1b): 69-75%, pureza química segundo HPLC: 94-96%.
Nas sínteses supramencionadas para os compostos de fórmulas3b, 2b e 1b os radicais R1, R2 e R3 por exemplo podem ter o seguinte significado:
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Em analogia ao processo de preparação anteriormente descritopodem ser obtidas assim as formas R- dos seguintes compostos de fórmula 1:
• 6-Hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilami-no]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;• 8-{2-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
8-{2-[2-(4-Etóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(4-Flúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona .

Claims (24)

1. Processo para preparação de compostos de fórmula 1, <formula>formula see original document page 32</formula> na qualη é 1 ou 2;R1 é hidrogênio, halogênio, Ci-4-alquila, ou O-Ci-4-alquila;R2 é hidrogênio, halogênio, C1-4 - alquila ou O-C-M-alquila;R3 é hidrogênio, Ci-4-alquila, OH, halogênio, O-Ci-4-alquila, O-C14-alquileno-COOH, 0-Ci-4-alquilen0-C00-Ci-4-alquila,caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula 1a, <formula>formula see original document page 32</formula> no qual PG representa um grupo de proteção, é reagido com um compostode fórmula 1b, <formula>formula see original document page 32</formula> no qual R1, R2, R3 e η têm o significado acima mencionado, são reagidos emum solvente orgânico para formar um composto de fórmula 1c, <formula>formula see original document page 32</formula> em que R1, R2, R3, η e PG têm os significados acima mencionados, e o com-posto de fórmula 1 é obtido por dissociação dos grupos de proteção PG.
2. Processo para preparação de compostos de fórmula 1 de a-cordo com a reivindicação 1, na qualη é 1 ou 2;R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-4-alquila;R2 é hidrogênio, halogênio, ou C1-4 - alquila;R3 é hidrogênio, C1-4-alquila, OH, halogênio, 0-C1-4-alquila, O-C1-4-alquileno-COOH ou 0-C1-4-alquileno-COO-C1-4-alquila.
3. Processo para preparação de compostos de fórmula 1 de a-cordo com a reivindicação 1, na qualη é 1 ou 2;R1 é hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila;R2 é hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila;R3 é hidrogênio, Ci-4-alquila, OH, flúor, cloro, bromo, O-C1-4-alquila, 0-Ci.4-alquileno-COOH, 0-C-|.4-alquileno-COO-Ci-4-alquila.
4. Processo para preparação de compostos de fórmula 1 de a-cordo com a reivindicação 1, na qualη é 1 ou 2;R1 é hidrogênio, metila ou etila;R2 é hidrogênio, metila ou etila;R3 é hidrogênio, metila, etila, OH, metóxi, etóxi, O-CH2-COOH,O-CH2-COO-metila ou 0-CH2-C00-etila;
5. Processo para preparação de compostos de fórmula 1 de a -cordo com a reivindicação 1, na qualη é 1 ou 2;R1 é hidrogênio ou metila;R2 é hidrogênio ou metila;R3 é hidrogênio, metila, OH, metóxi, O-CH2-COOH ou O-CH2-COO-etila;
6. Processo de acordo com uma das reivindicações de 1 até 5,no qual o composto de fórmula 1a é preparado por reação de um compostode fórmula 2a,<formula>formula see original document page 33</formula>na qual PG tem o significado mencionado na reivindicação 1 e R4 representahalogênio.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, no qual o compos-to de fórmula 2a é preparado por reação de um composto de fórmula 3a, <formula>formula see original document page 34</formula> na qual PG tem o significado mencionado na reivindicação 1.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, no qual o compos-to de fórmula 3a é preparado por reação de um composto de fórmula 4a, <formula>formula see original document page 34</formula> na qual PG tem o significado mencionado na reivindicação 1.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, no qual o compos-to de fórmula 4a é preparado por reação de um composto de fórmula 5a, <formula>formula see original document page 34</formula> na qual PG tem o significado mencionado na reivindicação 1.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, no qual o com-posto de fórmula 5a é preparado por reação de um composto de fórmula 6a. <formula>formula see original document page 34</formula>
11. Processo de acordo com uma das reivindicações de 1 até 5,no qual o composto de fórmula 1b é preparado por reação de um compostode fórmula 2b,<formula>formula see original document page 35</formula> na qual R1, R21 R3 e η têm o significado mencionado nas reivindicações 1 até 5 eR5 é Me.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, no qual o com-posto de fórmula 2b é preparado por reação de um composto de fórmula 3b, <formula>formula see original document page 35</formula> na qual R1, R21 R3 e η têm o significado mencionado nas reivindicações 1 até 5.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, no qual o com-posto de fórmula 3b é preparado por reação de um composto de fórmula 4b, <formula>formula see original document page 35</formula> na qual R1, R2, R3 e n têm o significado mencionado nas reivindicações 1 até 5.
14. Compostos de fórmula 3a, <formula>formula see original document page 35</formula> na qual PG tem o significado mencionado na reivindicação 1.
15. Compostos de fórmula 4a, <formula>formula see original document page 35</formula> na qual PG tem o significado mencionado na reivindicação 1.
16. Compostos de fórmula 4a#,<formula>formula see original document page 36</formula> na qual PG tem o significado mencionado na reivindicação 1.
17. Compostos de fórmula 2b, <formula>formula see original document page 36</formula> na qual R1, R2, R3 e η têm o significado mencionado nas reivindicações 1 até 5 eR5 é Me.
18. Processo para preparação de compostos de fórmula 2a, <formula>formula see original document page 36</formula> na qual PG tem o significado indicado na reivindicação 1 e R4 é halogênio,de preferência bromo ou cloro, caracterizado pelo fato de que o composto defórmula 3a, <formula>formula see original document page 36</formula> na qual PG tem o significado indicado na reivindicação 1, é reagido com umreagente de halogenação escolhido do grupo que consiste em tribrometo detetrabutilamônio, dicloroiodeto de benzil trimetilamônio, N-bromo-succinimida, N-cloro-succinimida, cloreto de sulfurila e bromo/Dioxano.
19. Processo para preparação de compostos de fórmula 3a, <formula>formula see original document page 36</formula>na qual PG tem o significado mencionado na reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que um composto de fórmula 4a,<formula>formula see original document page 37</formula>na qual PG tem o significado mencionado na reivindicação 1, é submetido auma hidrogenação catalítica e em seguida reagido com cloreto de cloroacetila.
20. Processo como definido na reivindicação 16, o qual comoproduto intermediário da hidrogenação origina-se um composto de fórmula 4a#,<formula>formula see original document page 37</formula>na qual PG tem o significado mencionado na reivindicação 1.
21. Processo para preparação de compostos de fórmula 4a,<formula>formula see original document page 37</formula>na qual PG tem o significado indicado na reivindicação 1, caracterizado pelofato de que um composto de fórmula 5a,<formula>formula see original document page 37</formula>na qual PG tem o significado mencionado na reivindicação 1, é reagido comum reagente de nitração escolhido do grupo que consiste em ácido nítrico 65%, nitrato de potássio /ácido sulfúrico e tetraflúorborato de nitrônio.
22. Processo para preparação de compostos de fórmula 1b,na qual R1, R2, R3 e η têm o significado mencionado nas reivindicações 1 até-5, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula 2b, <formula>formula see original document page 36</formula> na qual R1, R21 R3 e η têm o significado mencionado nas reivindicações 1 até 5 eR5 representa Me;é reagido com uma base escolhida do grupo que consiste em hidróxido depotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio e hidróxido de césio.
23. Processo para preparação de compostos de fórmula 2b, <formula>formula see original document page 36</formula> na qual R1, R2, R3 e η têm o significado indicado nas reivindicações 1 até 5 eR5 representa Me;caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula 3b, <formula>formula see original document page 36</formula> na qual R1, R2, R3 e η têm o significado indicado nas reivindicações 1 até 5,é reagido com um composto de fórmula <formula>formula see original document page 36</formula> na qual R5 tem o significado mencionado acima, na presença de um reagen-te higroscópico escolhido do grupo que consiste em ácido sulfúrico, ácidofórmico, ácido p- toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido perclóricoe ácido polifosfórico, e em seguida é reagido com uma base escolhida dogrupo consistindo de soluções aquosas de amoníaco, hidróxido de sódio,hidróxido de potássio, carbonato de sódio e carbonato de potássio.
24. Processo para preparação de compostos de fórmula 1, naqual R1, R2, R3 e η têm o significado mencionado na reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que uma ou mais etapas do processo são realizadas in-dependentemente uma da outra de acordo com uma ou mais das reivindica-ções 15-21.
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Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]

Free format text: MANTIDO O INDEFERIMENTO UMA VEZ QUE NAO FOI APRESENTADO RECURSO DENTRO DO PRAZO LEGAL