BG66161B1 - Кристален тиотропиев монохидрат, метод за получаването му и използването му за получаване на лекарствено средство - Google Patents
Кристален тиотропиев монохидрат, метод за получаването му и използването му за получаване на лекарствено средство Download PDFInfo
- Publication number
- BG66161B1 BG66161B1 BG107687A BG10768703A BG66161B1 BG 66161 B1 BG66161 B1 BG 66161B1 BG 107687 A BG107687 A BG 107687A BG 10768703 A BG10768703 A BG 10768703A BG 66161 B1 BG66161 B1 BG 66161B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- tiotropium bromide
- crystalline
- monohydrate
- preparation
- medicament
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до кристален монохидрат на (1алфа,2бета,4бета,5алфа,7бета) -7-[(хидроксиди-2-тиетилацетил)окси] -9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4] нонан бромид, до метод за получаването му, както и до използването му за получаване на лекарствено средство, по-специално на средство с антихолинергична активност.
Description
Изобретението се отнася до кристален монохидрат на (1алфа,2бета,4бета,5алфа,7бета)-7[(хидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3 -окса-9-азониатрицикло [3.3.1.02>4]нонан бромид, до метод за получаването му както и за използването му за получаване на лекарствено средство, по-специално за получаването на лекарствено средство с антихолинергична активност.
Предшестващо състояние на техниката
Съединението (1 алфа,2бета,4бета,5алфа, 7бета)-7-[(хидроксиди-2-тиенилацетил)-окси]9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02·4] нонан бромид е известно от Европейска патентна заявка ЕР 418 716 А1 и има следната химическа структура:
Съединението притежава ценни фармакологични свойства и е известно под наименованието тиотропиев бромид (ВА679). Тиотропиевият бромид представлява високоефективен антихолинергик и поради това може да се използва при лечението на астма или COPD (хронично обструктивно белодробно заболяване) като показва ценни терапевтични свойства.
Приложението натиотропиевия бромид се извършва предимно чрез инхалиране. При това могат да се прилагат подходящи инхалационни прахове, които са напълнени в подходящи кап сули (инхалети) чрез съответни прахови инхалатори. Алтернативно на това може да се използва инхалативно приложение чрез подходящи инхалационни аерозоли. Такива са примерно инхалационни аерозоли, които съдържат като газ носител, например HFA134a, HFA227 или смес от тях.
Правилното получаване на споменатите смеси за инхалационно приложение на лекарственото активно вещество трябва да се обосновава на различни параметри, които са свързани с естеството на лекарственото активно вещество. Без да се ограничава до тях, това са примерно параметрите на активната стабилност на изходното вещество при различни условия на околната среда, стабилността в процеса на получаването на фармацевтичната формулировка, както и стабилност на крайния състав на лекарственото средство. Използваното лекарствено активно вещество за получаването на лекарствените състави трябва да е възможно по-чисто и неговата стабилност трябва да е осигурена при дългосрочно лагеруване при различни условия на околната среда. Това е обезателно необходимо за да се предотврати примерно наличието на продукти на разграждането заедно с същинското активно вещество в лекарствения състав. В такъв случай може съдържащото се в капсулата активно вещество да е с по-ниско съдържание от това, което е обявено. Абсорбирането на влага намалява съдържанието на лекарствено активно вещество, поради увеличаването на теглото в резултат на поемането на вода. При лекарствени средства, които имат склонност да поемат влага, трябва през време на съхранението да се пазят от влага, примерно чрез прибавяне на подходящи сушители или при съхраняване на лекарството в запазена от влага среда. Освен това поемането на влага може да намали съдържанието на лекарствено активно вещество при получаването му, когато лекарственото средство е изложено на влага без да бъде защитено.
Равномерното разпределение на лекарственото средство във формулировката е критичен фактор, особено когато се изисква ниско дозиране на лекарството. За да се осигури равномерно разпределение, едрината на частичките на активното вещество може да са намали до подходящ размер примерно чрез смилане. Друг аспект при инхалационното чрез прах прилага
66161 Bl не на активните вещества, който е от значение, се основава на обстоятелството, че само частички с определени размери могат при инхалирането да достигнат белия дроб. Размерът на тези достигащи до белия дроб частички (инхалираща част) е в областта на субмикроните. За да се получат активни вещества със съответните размери на частичките се изисква също смилане (така нареченото микронизиране).
Като придружаващи явления при смилането (съответно микронизирането), поради суровите условия в този етап на протичане на процеса, е разграждане на лекарственото активно вещество, което трябва максимално да се избегне. Поради това безусловна необходимост е добрата стабилност на активното вещество при смилането. Само достатъчно добра стабилност на активното вещество в етапа на смилане позволява получаването на хомогенна формулировка на лекарственото средство, в която по възпроизводим начин, се осигурява съдържание на определеното количество от активно вещество.
Друг проблем, който може да възникне в процеса на смилане при получаването на желаните лекарствени формулировки е въвеждането на енергия и натоварване повърхността на кристалите. Това при известни обстоятелства може да доведе до полиморфни изменения, до превръщане в аморфна структура или до промени в кристалната решетка. Тъй като за фармацевтичното качество на лекарствена формулировка е желателно винаги да се осигурява една и съща кристална морфология на активното вещество, то и по тази причина се поставят повишени изисквания по отношение на стабилността и свойствата на кристалното активно вещество.
Стабилността на лекарственото активно вещество е освен това важно и за определяне на продължителността на съхранение на лекарствения препарат; тази продължителност е времето, за което лекарственото средство може да се използва без какъвто и да е риск. Висока стабилност на лекарствено средство в по-горните състави при различни условия на съхранение представлява поради това едно допълнително предимство както за пациента, така и за производителя.
Заедно с изброените изисквания най-общо трябва да се има предвид, че всяко изменение на състоянието на твърдото вещество на лекарственото средство, което може да подобри неговата физическа и химическа стабилност по отношение на по-малко стабилни форми на същото лекарствено средство представляват съществено предимство.
Задача на изобретението е разработването на нова, стабилна кристална форма на съединението тиотропиев бромид, която да задоволява по-горе споменатите високи изисквания към лекарственото активно вещество.
Техническа същност на изобретението
Намерено бе, че тиотропиев бромид според подбора на условията, които се прилагат при пречистването на суровия продукт, получен след техническото му получаване, води до получаването на различни кристални модификации.
Намерено бе, че тези различни модификационни форми могат целево да бъдат получени чрез подбора на използвания при кристализацията разтворител, както и на условията на кристализация.
Изненадващо бе установено, че монохидратът на тиотропиевия бромид, който може да се получи в кристална форма чрез подбора на специфични реакционни условия, задоволява по-горе споменатите високи изисквания и с това разрешава поставената пред настоящето изобретение задача. В съответствие с това, настоящото изобретение се отнася до кристален тиотропиев бромид - монохидрат.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на кристални хидрати на тиотропиев бромид. Този метод за получаване се характеризира с това, че тиотропиев бромид, който е получен съгласно описания в ЕР 418 716 А1 метод, се поема във вода и получената смес се загрява и накрая при бавно охлаждане изкристализират хидратите на тиотропиевия бромид. Освен това изобретението се отнася до кристални хидрати на тиотропиев бромид, които се получават по този метод.
Един аспект на настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на кристален тиотропиев бромид - монохидрат, което е описано подробно. За получаването на кристалния монохидрат съгласно изобретението е необходимо тиотропиев бромид, който е получен съгласно метода описания в ЕР 418 716 А1 метод, да се поеме във вода, да се загрее, да се проведе пре
66161 Bl чистване c активен въглен и след отделянето на активния въглен и бавно охлаждане, тиотропиевият бромид - монохидрат да се остави бавно да изкристализира.
Съгласно метода на изобретението се предпочита да се работи по следния начин. В чист реакционен съд с подходящи размери се смесва разтворителя с тиотропиев бромид, който примерно е получен съгласно метода, описан в ЕР 418 716 А1. За един мол използван тиотропиев бромид се прибавят 0.4 до 1.5 kg, с предпочитание 0.6 до 1 kg, особено предпочитано 0.8 kg вода като разтворител. Получената смес се загрява при бъркане, с предпочитание до над 50°С, особено предпочитано на повече от 60°С. Максималната избрана температура се определя от температурата на кипене на използвания разтворител вода. Сместа се загрява предимно в границите до 8090°С. В този разтвор се поставя активен въглен, сух или влажен от вода. Предпочита се за мол вложен тиотропиев бромид да се поставят 10 до 50 g, особено предпочитано 15 до 35 g, най-добре около 25 g активен въглен. Активният въглен може евентуално преди поставянето му в съдържащия тиотропиев бромид разтвор се да суспендира във вода. За един мол вложен тиотропиев бромид се използват за суспендиране на активния въглен 70 до 200 g, предимно 100 до 150 g, особено предпочитано около 135 g вода. Ако активният въглен преди да се постави в съдържащия тиотропиев бромид разтвор се суспендира, препоръчва се да се изплакне след това със същото количество вода.
При постоянна температура, след прибавянето на активния въглен бъркането се продължава между 5 и 60 min, предпочитано между 10 и 30 min, особено предпочитано около 15 min и получената смес се филтрува, за да се отстрани активния въглен. След това филтъра се промива с вода. За целта за мол вложен тиотропиев бромид се използват 140 до 400 g, с предпочитание 200 до 320 g, най-вече се предпочита около 270 g вода.
След това филтратът се охлажда бавно, предимно до температура 20-25°С. Охлаждането се провежда със скорост предимно 1 до 10°С за 10 до 30 min, предимно от 2 до 8°С за 10 до 30 min, особено предпочитано от 3 до 5 °C за около 20 min. Евентуално след охлаждането на 20 до 25°С може да се проведе едно допълнително ох лаждане до под 20°С, особено предпочитано до 10 до 15°С.
След проведеното охлаждане се бърка допълнително още между 20 min и 3 h, предимно между 40 min и 2 h, особено предпочитано около 1 h за напълно протичане на кристализацията.
Получените кристали след това се изолират от разтворителя чрез филтруване или изсмукване върху нуч-филтьр. Ако е необходимо, получените кристали да се подложат на допълнителен етап на промиване, препоръчва се за промиването да се използва вода или ацетон. За мол вложен тиотропиев бромид за промиване на получените кристали от тиотропиев бромид - монохидрат може да се използва 0.1 до 1.01, предимно 0.2 до 0.5 1, особено предпочитано около 0.3 1 разтворител. Това може евентуално да се повтори. Полученият продукт се суши под вакуум или посредством затоплен въздух до постигане на водно съдържание 2.5 4.0 %.
Един аспект на настоящото изобретение се отнася до кристален тиотропиев бромид монохидрат, който е получен съгласно по-горе описания метод.
Полученият съгласно гореописания метод тиотропиев бромид - монохидрат се подлага на изследване чрез DSC (Differential Scanning Calorimetry). DSC-диаграмата показва два характерни сигнала. Първият, сравнително широк, ендотермален сигнал между 50-120°С се отнася до обезводняването на тиотропиевия бромид - монохидрат до безводната форма. Вторият, относително остър, ендотермален максимум при 230 ± 5 °C се преписва на топенето на веществото (фигура 1). Тези данни се получават чрез Mettler DSC 821 и се остойностяват чрез Mettler Software-Paket STAR. Данните са получени при скорост на загряване 10 K/min.
Тъй като веществото се разлага при топене (= съвпадащ процес на топене), наблюдаваната точка на топене зависи много от скоростта на загряване. При по-малки скорости на загряване процесът на топене-разлагане се наблюдава при по-ниски температури, така например при скорост на загряване 3 K/min при 220 ± 5°. Освен това пикът на топене може да е разцепен. Разцепването е толкова по-силно, колкото е помалка скоростта на загряване при DSC-експеримента.
66161 Bl
В съответствие с това, целта на настоящото изобретение е кристален тиотропиев бромид монохидрат, който съгласно фигура 1 се охарактеризира с ендотермален максимум при 230 (± 5°С) при скорост на загряване 10 K/min. 5
Тиотропиевият бромид - монохидрат съгласно изобретението се охарактеризира чрез ИЧспектроскопия. Данните се получават чрез
Nicolet FTIR спектрометър и се остойностяват с помощта на Nicolet Softwarepaket OMNIC, Version 3.1. Измерването се провежда с 2.5 мкмола тиотропиев бромид - монохидрат в 300 mg KBr. Полученият ИЧ-спектър е даден на фигура 2. На таблица 1 са дадени характерните ивици на ИЧ-спектър.
Таблица 1: Подреждане на специфичните ивици
| дължина на вълната (см'1) | съответствие | осцилиращтип |
| 3570,3410 | О-Н | разтягащо осцилиране |
| 3105 | арил О-Н | разтягащо осцилиране |
| 1730 | С=О | разтягащо осцилиране |
| 1260 | епоксид С-0 | разтягащо осцилиране |
| 1035 | естер С-ОС | разтягащо осцилиране |
| 720 | тиофен | кръгово осцилиране |
В съответствие с това, настоящото изобретение се отнася до кристален тиотропиев бромид - монохидрат, който се охарактеризира чрез ИЧ-спектър, даден на фигура 2 и който дава ивици при дължина на вълната 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 и 720 cm’1.
Тиотропиевият бромид - монохидрат съгласно изобретението се охарактеризира чрез рентгенов структурен анализ. Измерванията на рентгеновите интензитетни отклонения се про веждат върху AFC7R-KpbroB дифрактометър (Rigaku) при използване на монохроматизирано медно Калфа-лъчене. Структурното разчитане и прецизирането на кристалната структура се извършва чрез директни методи (програма SHELXS86) FMLQ-прецизиране (програма TeXsan). Експерименталните детайли за кристалната структура, структурното разчитане - прецизиране са дадени в таблица 2.
Таблица 2: Експериментални данни за анализа на кристалната структура на тиотропиев бромид - монохидрат
А. Данни за кристалите емпирична формула молекулно тегло цвят и форма на кристалите измерения на кристалите кристална система тип на решетката пространствена група решетъчни константи [С19К^О482]Вг.Н2О
472.43 ±18 безцветни, призматични
0.1 х 0.3 х 0.3 mm моноклинална примитивна
Р2/п а = 18.0774 А b = 11.9711 А
66161 Bl молекулни единици за елементарна клетка
B. Интензитетни измервания дифрактометьр рентгенов генератор дължина на вълната (монохроматизирано медно Калфа-лъчене) ток, напрежение
Take-off ъгъл кристален монтаж кристал-детектор-разстояние отвор на детектора температура определяне на решетъчните константи сканиращ тип скорост на сканиране сканираща ширина 2Θ max измервания независими рефлекси корекции
Kristall-decay 10.47% отпадък
C. прецизиране рефлекси (I > 3σϊ) вариантност съотношение рефлекси/параметьр R-стойност: R, Rw с = 9.9321 А бета = 102.691°
V = 2096.96 А3
RigakuAFC7R
RigakuRU200 ламбда. 1.54178 А kV, 100 mA наситени с водна пара капиляри
235 mm
3.0 mm вертикално и хоризонтално рефлекси (50.8, 2Θ < 56.2°) омега - 2Θ
8.0 32.0/min в омега (0.58 + 0.30 tan θ)°
120
5193
3281 (Rint=0.051)
Lorentz-Polarisation абсорбция (трансмисионни фактори 0.56 - 1-00)
1078
254
7.8
0.062, 0.066
Проведеният рентгенов структурен анализ показва, че кристален тиотропиев бромид - хидрат има проста моноклинална клетка със следните размери: а = 18.0774 A, b = 11.9711 А, с = 9.9321 А, бета = 102.691°, V = 2096.96 А3. В съответствие с това, настоящото изобретение се от35 нася до кристален тиотропиев бромид - монохидрат, който се характеризира със следната описана елементарна клетка.
Чрез следния рентгенов структурен анализ са определени описаните в таблица 3 атомни координати:
66161 Bl
Таблица 3: Координати
| атом | X | У | ζ | u (eq) |
| Вг(1) | 0.63938(7) | 0.0490(1) | 0.2651(1) | 0.0696(4) |
| so) | 0.2807(2) | 0.8774(3) | 0.1219(3) | 0.086(1) |
| S(2) | 0.4555(3) | 0.6370(40 | 0.4214(5) | 0.141(2) |
| 0(1) | 0.2185(4) | 0.7372(6) | 0.4365(8) | 0.079(3) |
| 0(2) | 0.3162(4) | 0.6363(8) | 0.5349(9) | 0.106(3) |
| 0(3) | 0.3188(4) | 0.9012(5) | 0.4097(6) | 0.058(2) |
| 0(4) | 0.0416(4) | 0.9429(6) | 0.3390(8) | 0.085(3) |
| 0(5) Ί | 0.8185(5) | 0.0004(8) ’ | 0.2629(9) | 0.106(3) |
| N(1) | 0.0111(4) | 0.7607(6) | 0.4752(7) | 0.052(2) |
| С(1) | 0.2895(5) | 0.7107(9) | 0.4632(9) | 0.048(3) |
| С(2) | 0.3330(5) | 0.7876(8) | 0.3826(8) | 0.048(3) |
| С(3) | 0.3004(5) | 0.7672(8) | 0.2296(8) | 0.046(3) |
| С(4) | 0.4173(5) | 0.7650(8) | 0.4148(8) | 0.052(3) |
| 0(5) | 0.1635(5) | 0.6746(9) | 0.497(1) | 0.062(3) |
| 0(6) | 0.1435(5) | 0.7488(9) | 0.6085(9) | 0.057(3) |
| С(7) | 0.0989(6) | 0.6415(8) | 0.379(1) | 0.059(3) |
| '0(8) | 0.0382(5) | 0.7325(9) | 0.3439(9) | 0.056(3) |
| С(9) | 0.0761(6) | 0.840(1) | 0.315(1) | 0.064(3) |
| С(Ю) | 0.1014(6) | 0.8974(8) | 0.443(1) | 0.060(3) |
| С(11) | 0.0785(5) | 0.8286(8) | 0.5540(9) | 0.053(3) |
| 0(12) | -0.0632(6) | 0.826(1) | 0.444(1) | 0.086(4) |
| С(13) | -0.0063(6) | 0.6595(9) | 0.554(1) | 0.062(3) |
| 0(14) | 0.4747(4) | 0.8652(9) | 0.430(1) | 0.030(2) |
| 0(15) | 0.2839(5) | 0.6644(9) | 0.1629(9) | 0.055(3) |
| 0(16) | 0.528(2) | 0.818(2) | 0.445(2) | 0.22(1) |
| 0(17) | 0.5445(5) | 0.702(2) | 0.441(1) | 0.144(6) |
| С(18) | 0.2552(6) | 0.684(1) | 0.019(1) | 0.079(4) |
| 0(19) | 0.2507(6) | 0.792(1) | -0.016(1) | 0.080(4) |
| Н(1) | -0.0767 | 0.8453 | 0.5286 | 0.102 |
| Н(2) | -0.0572 | 0.8919 | 0.3949 | 0.102 |
| Н(3) | -0.1021 | 0.7810 | 0.3906 | 0.102 |
66161 Bl
| атом | X | У | ζ | u (eq) |
| Н(4) | -0.0463 | 0.617έ'1 | 0.4982 | 0.073 |
| Н(5) | -0.0463 | 0.6178 | 0.4982 | 0.073 |
| Н(6) | 0.0377 | 0.6134 | 0.5781 | 0.073 |
| Н(7) | 0.1300 | 0.7026 | 0.6770 | 0.069 |
| Н(8) | 0.1873 | 0.7915 | 0.6490 | 0.069 |
| Н(9) | 0.1190 | 0.6284 | 0.2985 | 0.069 |
| Н(10) | 0.0762 | 0.5750 | 0.4016 | 0.069 |
| Н(11) | 0.1873 | 0.6082 | 0.5393 | 0.073 |
| Н(12) | -0.0025 | 0.7116 | 0.2699 | 0.066 |
| Н(13) | 0.1084 | 0.8383 | 0.2506 | 0.075 |
| Н(14) | 0.1498 | 0.9329 | 0.4626 | 0.071 |
| Н(15) | 0.0658 | 0.8734 | 0.6250 | 0.063 |
| Н(16) | 0.2906 | 0.5927 | 0.22065 | 0.065 |
| •Н(17) | 0.2406 | 0.6258 | -0.0469 | 0.094 |
| Н(18) | 0.2328 | 0.8191 | -0.1075 | 0.097 |
| Н(19) | 0.4649 | 0.9443 | 0.4254 | 0.037 |
| Н(20) | 0.5729 | 0.8656 | 0.4660 | 0.268 |
| Н(21) | 0.5930 | 0.6651 | 0.4477 | 0.165 |
| Н(22) | 0.8192 | -0.0610 | 0.1619 | 0.084 |
| Н(23) | 0.7603 | 0.0105 | 0.2412 | 0.084 |
x, y, z: фракционни координати
U(eq) средна квадратна амплитуда на атомното движение в кристала.
Друг аспект на настоящото изобретение е, въз основа на фармацевтичната активност на хидрата от изобретението, използването на тиотропиев бромид - монохидрат като лекарствено средство.
За получаването на инхалационно приложими лекарствени средства, по-специално на инхалационен прах, който съдържа описания в изобретението кристален тиотропиев бромид монохидрат, могат да се използват познати от нивото на техниката методи. В това отношение мо40 же да се има предвид DE-A-179 22 07. Следователно един друг аспект на изобретението е инхалационен прах, характеризиращ се с това, че съдържа тиотропиев бромид - монохидрат.
Въз основа на антихолинергичната активност на тиотропиев бромид - монохидрат друг аспект на изобретението цели използването на тиотропиев бромид - монохидрат за получаването на лекарствено средство за лечение на заболявания, при които приложението на антихолинергици може да има лечебна полза. Предпочита се съответното използване за получаване на лекарствено средство за лечение на астма или COPD.
66161 Bl
Следващият пример за синтеза служи за илюстриране на примерно проведен метод за получаване на кристален тиотропиев бромид монохидрат. Той трябва да се разбира като примерен начин на получаване, без да се ограничава изобретението до неговото съдържание.
Пример за синтеза
В подходящ реакционен съд в 25.7 kg вода се поставят 15.0 kg тиотропиев бромид. Сместа се загрява до 80-90°С и при постоянна температура се бърка докато се получи бистър разтвор. В 4.4 kg вода се суспендира влажен от вода активен въглен (0.8 kg), суспензията се прибавя в съдържащия тиотропиев бромид разтвор и се изплаква с 4.3 kg вода. Така получената смес се бърка най-малко 15 min при 80-90°С и след това се филтрува през затоплен филтър при 70°С температура на кожуха на апарата. Филтърът се промива с 8.6 kg вода. Съдържанието на апарата се охлажда с 3-5°С на минута до температура 20-25°С. При охлаждане със студена вода апаратът се охлажда по-нататък до 10-15°С и изкристализирането се довършва чрез най-малко едночасово допълнително бъркане. Кристалите се отделят върху нуч-филтьр, изолираната каша от кристали се промива с 9 1 студена вода (1015°С) и със студен ацетон (10-15°С). Получените кристали се сушат при 25°С над 2 h в азотен поток.
Добив: 13.4 kg тиотропиев бромид - монохидрат (86 % от теоретичния).
Claims (12)
1. Кристален тиотропиев бромид - монохидрат.
2. Кристален тиотропиев бромид - монохидрат съгласно претенция 1, характеризиращ се с ендотермален максимум настъпващ при 230 ± 5°С при термичен анализ чрез диференциална сканираща калориметрия при скорост на загряване 10 K/min.
3. Кристален тиотропиев бромид - монохидрат съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с ИЧ-спектър, който показва ивици при дължина на вълната 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 и 720 cm1.
4. Кристален тиотропиев бромид - монохидрат съгласно претенция 1, 2 или 3, характеризиращ се с проста моноклинална клетка със следните размери: а = 18.0774 А, Ь= 11.9711 А, с = 9.9321 А, бета = 102.691°, V = 2096.96 А3.
5. Метод за получаване на кристален тиотропиев бромид - монохидрат съгласно една от претенциите 1,2, 3 или 4, характеризиращ се с това, че
a) тиотропиев бромид се поема във вода,
b) получената смес се загрява,
c) прибавя се активен въглен и
d) след отделяне на активния въглен, тиотропиевият бромид - монохидрат изкристализира от водния разтвор при бавно охлаждане.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че
a) за един мол вложен тиотропиев бромид се използва 0.4 до 1.5 kg вода,
b) получената смес се загрява до температура по-висока от 50°С,
c) за един мол вложен тиотропиев бромид се прибавят 10 до 50 g активен въглен и след прибавянето на активния въглен се разбърква допълнително още 5 до 60 min,
d) получената смес се филтрува, полученият филтрат се охлажда при скорост на охлаждането 1 до 10°С за 10 до 30 min до температура 20-25°С, при което тиотропиевия бромид - монохидрат изкристализира.
7. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа кристален тиотропиев бромид - монохидрат съгласно претенции от 1 до 4.
8. Лекарствено средство съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че е под формата на прах за инхалиране.
9. Използване на кристален тиотропиев бромид - монохидрат съгласно претенции от 1 до 4 за получаване на лекарствено средство за лечение на заболявания, при които прилагането на антихолинергично средство може да има лечебна полза.
10. Използване съгласно претенция 8, при което заболяванията са астма или COPD (хронично обструктивно белодробно заболяване).
11. Метод за получаване на кристални хидрати на тиотропиевия бромид, при което тиотропиев бромид се поема във вода, получената смес се загрява и накрая хидратите на тиотропиевия бромид изкристализират при бавно охлаждане.
66161 Bl
12. Кристални хидрати на тиотропиев бромид, получени чрез метода съгласно претенция 11.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10050621 | 2000-10-12 | ||
| PCT/EP2001/011225 WO2002030928A1 (de) | 2000-10-12 | 2001-09-28 | Kristallines monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107687A BG107687A (bg) | 2003-09-30 |
| BG66161B1 true BG66161B1 (bg) | 2011-09-30 |
Family
ID=7659568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107687A Active BG66161B1 (bg) | 2000-10-12 | 2003-03-28 | Кристален тиотропиев монохидрат, метод за получаването му и използването му за получаване на лекарствено средство |
Country Status (47)
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002345016B2 (en) * | 2001-06-22 | 2008-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline anticholinergic, method for its production, and use thereof in the production of a drug |
| US6608055B2 (en) | 2001-06-22 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition |
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| DE10214263A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
| US7311894B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| DE10317461A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| ME00349B (me) * | 2003-11-03 | 2011-05-10 | Boehringer Ingelheim Int | Novi kristalni anhidrat sa antiholinergij skim dejstvom |
| UY28590A1 (es) * | 2003-11-03 | 2005-06-30 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimiento para la preparación de nuevas sales de tiotropio, nuevas sales de tiotropio como tales, así como las formulaciones medicamentosas que las contienen. |
| US7968717B2 (en) | 2003-11-03 | 2011-06-28 | Boehringer Ingelhein International Gmbh | Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy |
| EP2319844A1 (de) * | 2003-11-03 | 2011-05-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Tiotropiumsalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittelformulierungen |
| DE102004016179A1 (de) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen |
| ES2380370T3 (es) | 2004-04-22 | 2012-05-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinaciones farmacológicas que contienen benzoxazina para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias |
| US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| DE102004024454A1 (de) | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| ATE427108T1 (de) | 2004-08-11 | 2009-04-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Anticholinergika enthaltende arzneimittel zur behandlung von krankheiten der ableitenden harnwege |
| US20060079544A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for the prevention or treatment of alveolar pneumonia comprising an anticholinergic |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| JP5566576B2 (ja) * | 2004-10-21 | 2014-08-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 吸入器用ブリスタ |
| EP1858554A2 (en) * | 2005-03-09 | 2007-11-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors |
| AU2006237354B2 (en) | 2005-04-21 | 2012-03-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydrothienopyrimidines for the treatment of inflammatory diseases |
| JP5053997B2 (ja) | 2005-04-28 | 2012-10-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 炎症性疾患の治療用の新規化合物 |
| BRPI0611091A2 (pt) * | 2005-05-02 | 2010-08-03 | Boehringer Ingelheim Int | formas cristalinas de brometo de tiotrópico |
| DK1881980T3 (da) | 2005-05-02 | 2012-10-01 | Boehringer Ingelheim Int | Nye krystalline former af tiotropiumbromid |
| EP1896026B1 (en) * | 2005-06-15 | 2013-10-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof |
| DE102005030733A1 (de) | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff |
| KR20080039974A (ko) * | 2005-08-06 | 2008-05-07 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 중증 지속성 천식의 치료에서 티오트로퓸 염의 용도 |
| BRPI0614410A2 (pt) | 2005-08-15 | 2011-03-29 | Boehringer Ingelheim Int | processo para preparação de betamiméticos |
| US20070086957A1 (en) | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Thierry Bouyssou | Combination of medicaments for the treatment of respiratory diseases |
| US7423146B2 (en) | 2005-11-09 | 2008-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones |
| DE102005059602A1 (de) * | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
| ES2396978T5 (es) * | 2005-12-19 | 2015-12-04 | Sicor, Inc. | Forma cristalina novedosa de bromuro de tiotropio y procedimiento para la preparación de la misma |
| EP1966196A2 (en) * | 2005-12-19 | 2008-09-10 | Sicor, Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| EA015353B1 (ru) * | 2006-01-04 | 2011-06-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Применение солей тиотропия для лечения персистирующей астмы средней тяжести |
| EP1847543A1 (de) | 2006-04-19 | 2007-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| US20080051582A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
| JP2010500318A (ja) | 2006-08-07 | 2010-01-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 呼吸器疾患の治療用医薬組成物 |
| PE20080610A1 (es) | 2006-08-22 | 2008-07-15 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos beta-agonistas enantiomericamente puros, procedimientos para su preparacion y uso como medicamentos |
| EP1923393A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Crystalline form of tiotropium bromide and urea |
| EP1925295A1 (de) * | 2006-11-22 | 2008-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Stabile Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum |
| GB0716026D0 (en) | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| PL2215092T3 (pl) | 2007-10-19 | 2012-07-31 | Boehringer Ingelheim Int | Podstawione piperydyno-dihydrotienopirymidyny |
| EP2093219A1 (de) | 2008-02-22 | 2009-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kristalline, enantiomerenreine Salzform eines Betamimetikums und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| WO2010011813A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Alkermes, Inc. | Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof |
| JP2012512834A (ja) | 2008-12-19 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 炎症、喘息及びｃｏｐｄの処置のためのｃｃｒ２受容体アンタゴニストとしての環状ピリミジン−４−カルボキサミド |
| EP2201934A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-06-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Tiotropium aerosol formulation products with improved chemical stability |
| EP2403851B1 (en) | 2009-03-06 | 2015-06-17 | Mahmut Bilgic | New crystalline forms of tiotropium bromide |
| WO2011015883A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use |
| CA2768553C (en) | 2009-08-07 | 2016-08-02 | Generics [Uk] Limited | Anhydrate of tiotropium bromide |
| NZ599770A (en) | 2009-12-17 | 2014-06-27 | Boehringer Ingelheim Int | New ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
| EP2513086B1 (en) | 2009-12-17 | 2015-04-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel antagonists for ccr2 and uses thereof |
| CA2786245A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors |
| EP2569298B1 (en) | 2010-05-12 | 2015-11-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
| EP2569295B1 (en) | 2010-05-12 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
| US8841313B2 (en) | 2010-05-17 | 2014-09-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CCR2 antagonists and uses thereof |
| US9018212B2 (en) | 2010-05-25 | 2015-04-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists |
| WO2011151251A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New ccr2 antagonists |
| JP5959537B2 (ja) | 2011-01-28 | 2016-08-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換ピリジニル−ピリミジン及び医薬としてのその使用 |
| TR201102068A2 (tr) * | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler |
| WO2012171863A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New selective ccr2 antagonists |
| EP2731941B1 (en) | 2011-07-15 | 2019-05-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel and selective ccr2 antagonists |
| EP2736886B1 (en) | 2011-07-26 | 2016-09-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted quinolines and their use as medicaments |
| US20130059866A1 (en) | 2011-08-24 | 2013-03-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma |
| CZ304368B6 (cs) | 2011-11-28 | 2014-04-02 | Zentiva, K.S. | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| US9096579B2 (en) | 2012-04-20 | 2015-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments |
| EA025960B1 (ru) | 2012-11-05 | 2017-02-28 | Зентива, К.С. | Стабилизация сольватов тиотропия |
| EP2913332A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | Euticals S.P.A. | Crystalline form of tiotropium bromide with lactose |
| CN110183440B (zh) | 2014-03-19 | 2022-04-22 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 杂芳基syk抑制剂 |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| RU2567539C1 (ru) * | 2015-02-04 | 2015-11-10 | Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ (1α,2β,4β,5α,7β-7)-[(ГИДРОКСИДИ-2-ТИЕНИЛАЦЕТИЛ)ОКСИ]-9,9-ДИМЕТИЛ-3-ОКСА-9-АЗОНИАТРИЦИКЛО[3.3.1.02,4]НОНАН БРОМИДА МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ |
| EP3414243A1 (en) | 2016-02-11 | 2018-12-19 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. STI | Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate |
| WO2018084817A2 (en) * | 2016-11-04 | 2018-05-11 | Si̇ma Patent Ve Li̇sanslama Hi̇zmetleri̇ Ltd. Şti̇ | A new form of active agent |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0418716A1 (de) * | 1989-09-16 | 1991-03-27 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Thienylcarbonsäureester von Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte sowie die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU221163B1 (en) * | 1992-12-09 | 2002-08-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Stabilized medicinal aerosol solution formulations and process for producing them |
| DE19834506A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Hexal Ag | Transmucosales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil |
| DE59904648D1 (de) * | 1998-08-04 | 2003-04-24 | Jago Res Ag Muttenz | Medizinische aerosolformulierungen |
-
2001
- 2001-09-28 PL PL366041A patent/PL207870B1/pl unknown
- 2001-09-28 CN CNB2005100977370A patent/CN100519558C/zh not_active Ceased
- 2001-09-28 DK DK01983510T patent/DK1326862T3/da active
- 2001-09-28 EP EP04016877A patent/EP1468998A1/de not_active Withdrawn
- 2001-09-28 DZ DZ013478A patent/DZ3478A1/fr active
- 2001-09-28 AP APAP/P/2003/002775A patent/AP1572A/en active Active
- 2001-09-28 CN CNB018171435A patent/CN1221549C/zh not_active Ceased
- 2001-09-28 CZ CZ20031025A patent/CZ301841B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 WO PCT/EP2001/011225 patent/WO2002030928A1/de active IP Right Grant
- 2001-09-28 EE EEP200300171A patent/EE04567B1/xx unknown
- 2001-09-28 ME MEP-400/08A patent/MEP40008A/xx unknown
- 2001-09-28 RS YU27303A patent/RS50218B/sr unknown
- 2001-09-28 MX MXPA03003221A patent/MXPA03003221A/es active IP Right Grant
- 2001-09-28 CA CA002425539A patent/CA2425539C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 ME MEP-2008-400A patent/ME00243B/me unknown
- 2001-09-28 EP EP01983510A patent/EP1326862B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 SK SK436-2003A patent/SK287009B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 BR BR0114584-3A patent/BR0114584A/pt active Pending
- 2001-09-28 AU AU1499602A patent/AU1499602A/xx active Pending
- 2001-09-28 JP JP2002534314A patent/JP3764422B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 OA OA1200300107A patent/OA12403A/fr unknown
- 2001-09-28 PT PT01983510T patent/PT1326862E/pt unknown
- 2001-09-28 TR TR2004/02579T patent/TR200402579T4/xx unknown
- 2001-09-28 DE DE50103666T patent/DE50103666D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 AU AU2002214996A patent/AU2002214996B2/en not_active Expired
- 2001-09-28 GE GE5214A patent/GEP20063905B/en unknown
- 2001-09-28 KR KR1020037005083A patent/KR100823860B1/ko active IP Right Grant
- 2001-09-28 NZ NZ525733A patent/NZ525733A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 AT AT01983510T patent/ATE276253T1/de active
- 2001-09-28 HU HU0301022A patent/HU226830B1/hu unknown
- 2001-09-28 IL IL15533501A patent/IL155335A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-28 ES ES01983510T patent/ES2228965T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 EA EA200300457A patent/EA004381B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 UA UA2003054185A patent/UA74215C2/uk unknown
- 2001-09-28 SI SI200130219T patent/SI1326862T1/xx unknown
- 2001-10-02 SA SA01220412A patent/SA01220412B1/ar unknown
- 2001-10-09 EG EG20011058A patent/EG24142A/xx active
- 2001-10-09 TW TW090124963A patent/TW589313B/zh active
- 2001-10-10 MY MYPI20014705A patent/MY126931A/en unknown
- 2001-10-10 PE PE2001001000A patent/PE20020422A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-10 UY UY26962A patent/UY26962A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-12 AR ARP010104782A patent/AR034389A1/es active Pending
-
2003
- 2003-03-26 CR CR6938A patent/CR6938A/es unknown
- 2003-03-28 BG BG107687A patent/BG66161B1/bg active Active
- 2003-03-31 ZA ZA200302500A patent/ZA200302500B/en unknown
- 2003-04-07 EC EC2003004540A patent/ECSP034540A/es unknown
- 2003-04-08 MA MA27102A patent/MA25842A1/fr unknown
- 2003-04-09 IS IS6772A patent/IS2339B/is unknown
- 2003-04-10 IL IL155335A patent/IL155335A/en unknown
- 2003-04-10 HR HR20030276A patent/HRP20030276B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-11 NO NO20031694A patent/NO328465B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 HK HK04103583A patent/HK1060567A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-07 HK HK06106478.2A patent/HK1086557A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-19 AR ARP080104109A patent/AR068527A2/es unknown
-
2013
- 2013-07-11 UY UY34901A patent/UY34901A/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0418716A1 (de) * | 1989-09-16 | 1991-03-27 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Thienylcarbonsäureester von Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte sowie die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG66161B1 (bg) | Кристален тиотропиев монохидрат, метод за получаването му и използването му за получаване на лекарствено средство | |
| US6777423B2 (en) | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions | |
| KR101011353B1 (ko) | 결정질 항콜린제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US6608055B2 (en) | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition | |
| RU2417224C2 (ru) | Новые кристаллические формы тиотропийбромида | |
| PL220730B1 (pl) | Sposób wytwarzania produkt mikronizacji krystalicznego bromku tiotropium, jego zastosowanie, lek i proszek do inhalacji, sposób wytwarzania proszku, oraz kapsułka | |
| EA012369B1 (ru) | Новые соли тиотропия, способ их получения, а также содержащие их лекарственные композиции | |
| EP2897955A1 (en) | New tiotropium bromide crystalline form |