ES2271280T3 - Anticolinergico cristalino, procedimiento para su preparacion y su uso para la produccion de un medicamento. - Google Patents
Anticolinergico cristalino, procedimiento para su preparacion y su uso para la produccion de un medicamento. Download PDFInfo
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Abstract
Bromuro de tiotropio cristalino anhidro, caracterizado por una celda elemental monoclínica determinada mediante análisis estructural de rayos X con los parámetros a = 10, 4336(2)Å, b = 11, 3297(3)Å, c = 17, 6332(4)Å y alfa = 90º, beta = 105, 158(2)o y gamma = 90º (volumen de la celda = 2011, 89(8)Å3).
Description
Anticolinérgico cristalino, procedimiento para
su preparación y su uso para la producción de un medicamento.
El invento se refiere a un bromuro de
(1\alpha,2\beta,4\beta,5\alpha,7\beta)-7-[(hidroxi-di-2-tienil-acetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.0^{2,4}]nonano
cristalino en la forma anhidra, a un procedimiento para su
preparación, así como a su utilización para la preparación de un
medicamento, en particular para la preparación de un medicamento con
efecto anticolinérgico.
El compuesto bromuro de
(1\alpha,2\beta,4\beta,5\alpha,7\beta)-7-[(hidroxi-di-2-tienil-acetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.0^{2,4}]nonano
es conocido por la solicitud de patente europea EP 418.716 A1 y
presenta la siguiente estructura química:
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El compuesto posee valiosas propiedades
farmacológicas y es conocido por el nombre de bromuro de tiotropio
(BA679BR). El bromuro de tiotropio constituye un agente
anticolinérgico muy eficaz y por lo tanto puede desarrollar una
utilidad terapéutica en la terapia del asma o de la COPD (chronic
obstructive pulmonary disease = enfermedad pulmonar obstructiva
crónica).
La aplicación del bromuro de tiotropio se
efectúa preferiblemente por vía de inhalación. En este caso pueden
pasar a emplearse apropiados polvos inhalables, que se aplican
envasados en cápsulas apropiadas (denominadas inhaletas) mediante
correspondientes inhaladores de polvos. Alternativamente a ello, una
utilización por inhalación puede efectuarse mediante aplicación de
apropiados aerosoles inhalables. Entre ellos se cuentan también los
aerosoles inhalables en forma de polvos, que contienen por ejemplo
HFA134a, HFA227 o una de sus mezclas como gas
propulsor.
propulsor.
La correcta preparación de las composiciones
antes mencionadas, que se pueden utilizar para la administración por
inhalación de una sustancia activa medicamentosa, se sustenta en
diferentes parámetros, que están vinculados con la propia
constitución de la sustancia activa medicamentosa. En el caso de
medicamentos que, tal como el bromuro de tiotropio, pasan a
aplicarse en forma de polvos inhalables o de aerosoles inhalables,
la sustancia activa cristalina se utiliza en forma molida (reducida
a tamaño de micrómetros) para la preparación de la formulación.
Puesto que para la calidad farmacéutica de una formulación
medicamentosa debe estar garantizada siempre la misma modificación
cristalina de la sustancia activa, con este antecedente hay que
establecer requisitos aumentados en cuanto a la estabilidad y a las
propiedades de la sustancia activa cristalina. Es especialmente
deseable poner a disposición la sustancia activa en forma de una
modificación cristalina uniforme y claramente definida. Además, es
especialmente deseable poner a disposición la sustancia activa en
una forma cristalina, que no tenga tendencia a la formación de
polimorfos.
Junto con los requisitos precedentemente
indicados, hay que tomar en consideración en general que cada
modificación del estado sólido de un medicamento, que pueda mejorar
su estabilidad física y química, proporciona una considerable
ventaja con respecto a formas menos estables del mismo
medicamento.
La misión del invento consiste por consiguiente
en poner a disposición una nueva forma cristalina estable del
compuesto bromuro de tiotropio, que cumpla los elevados requisitos
precedentemente mencionados, que han de establecerse para una
sustancia activa medicamentosa.
Se encontró que el bromuro de tiotropio,
dependiendo de la elección de las condiciones, que se pueden aplicar
en el caso de la purificación del producto bruto obtenido después de
la preparación a escala técnica, resulta en modificaciones
cristalinas diferentes.
Se encontró que estas diferentes modificaciones
se pueden obtener deliberadamente de modo decisivo por elección de
los disolventes empleados para la cristalización así como por
elección de las condiciones de procedimiento que se escojan al
realizar el proceso de cristalización.
Se comprobó, de modo sorprendente, que partiendo
del monohidrato de bromuro de tiotropio, que se puede obtener en
forma cristalina mediante la elección de condiciones específicas de
reacción, se puede obtener una modificación cristalina anhidra del
bromuro de tiotropio, que cumple los elevados requisitos mencionados
al comienzo y por consiguiente resuelve el problema planteado por la
misión en que se basa el presente invento. Correspondientemente, el
presente invento se refiere a este bromuro de tiotropio anhidro
cristalino. Una referencia que se haga dentro del marco del presente
invento a la denominación de anhidrato de bromuro de tiotropio ha de
considerarse como referencia al bromuro de tiotropio cristalino
conforme al invento en forma anhidra, la cual se caracteriza por una
celda elemental monoclínica, determinada mediante análisis de la
estructura por rayos X con los parámetros a = 10,4336(2)
\ring{A}, b = 11,3297(3) \ring{A}, c = 17,6332(4)
\ring{A}, \alpha = 90º, \beta = 105,158(2)º y \gamma
= 90º (volumen de la celda = 2011,89(8)
\ring{A}^{3}).
Otro aspecto del presente invento se refiere a
un procedimiento para la preparación de la forma cristalina del
bromuro de tiotropio anhidro. Este procedimiento de preparación está
caracterizado porque el bromuro de tiotropio, que se ha obtenido por
ejemplo de acuerdo con la prescripción de preparación divulgada en
el documento de solicitud de patente europea EP 418.716 A1, se
recoge en agua, la mezcla obtenida se calienta y finalmente el
hidrato del bromuro de tiotropio se cristaliza mediando lento
enfriamiento. A partir del monohidrato de bromuro de tiotropio
cristalino, así obtenido, se puede obtener por desecación el bromuro
de tiotropio cristalino anhidro.
El presente invento se refiere además a un
bromuro de tiotropio anhidro cristalino que es obtenible mediante el
modo de proceder precedente.
Un aspecto del presente invento se refiere a un
procedimiento de preparación del bromuro de tiotropio anhidro
cristalino partiendo del monohidrato de bromuro de tiotropio
cristalino, que se describe a continuación de manera más
detallada.
Para la preparación del monohidrato cristalino,
es necesario recoger en agua el bromuro de tiotropio, que se ha
obtenido por ejemplo de acuerdo con la prescripción de preparación
que se divulga en el documento EP 418.716 A1, calentar, llevar a
cabo una purificación con carbón activo y, después de haber separado
el carbón activo mediando lento enfriamiento, cristalizar lentamente
el monohidrato de bromuro de tiotropio. A partir de este material
cristalizado se obtiene la forma anhidra por cuidadoso calentamiento
a más de 50ºC, con preferencia a 60-100ºC, con
especial preferencia a 70-100ºC bajo presión
reducida, preferiblemente en alto vacío durante un período de
tiempo de 15 minutos a 24 horas, preferiblemente de 20 minutos a 12
horas.
De modo preferido conforme al invento, se
procede tal como se describe a continuación. En un recipiente de
reacción dimensionado apropiadamente, el disolvente se mezcla con el
bromuro de tiotropio, que se ha obtenido por ejemplo de acuerdo con
la prescripción de preparación que se divulga en el documento EP
418.716 A1. Por cada mol del bromuro de tiotropio empleado se
utilizan como disolvente de 0,4 a 1,5 kg, con preferencia de 0,6 a 1
kg, con especial preferencia alrededor de 0,8 kg de agua. La mezcla
obtenida se calienta mediando agitación, preferiblemente a más de
50ºC, de modo especialmente preferido a más de 60ºC. La temperatura
máxima que se puede escoger se determina por el punto de ebullición
del disolvente utilizado, agua. Preferiblemente, la mezcla se
calienta a un intervalo de 80-90ºC.
En esta solución se incorpora carbón activo,
seco o húmedo con agua. Con preferencia, por cada mol del bromuro de
tiotropio empleado, se emplean de 10 a 50 g, con especial
preferencia de 15 a 35 g, con suma preferencia alrededor de 25 g de
carbón activo. Eventualmente, el carbón activo, antes de su
incorporación en la solución que contiene bromuro de tiotropio, se
suspende en agua. Por cada mol del bromuro de tiotropio empleado, se
utilizan para suspender el carbón activo de 70 a 200 g, con
preferencia de 100 a 160 g, con especial preferencia alrededor de
135 g de agua. Si el carbón activo, antes de su incorporación en la
solución que contiene bromuro de tiotropio, se suspende previamente
en agua, se recomienda enjuagar posteriormente con la misma cantidad
de agua.
A una temperatura constante, después de haberse
efectuado la adición del carbón activo, se sigue agitando durante un
período de tiempo entre 5 y 60 minutos, con preferencia entre 10 y
30 minutos, con especial preferencia alrededor de 15 minutos, y la
mezcla obtenida se filtra, a fin de eliminar el carbón activo. El
filtro, a continuación, se enjuaga posteriormente con agua. Para
ello, por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan de
140 a 400 g, con preferencia de 200 a 320 g, con suma preferencia
alrededor de 270 g de agua.
El material filtrado se enfría lentamente a
continuación, con preferencia a una temperatura de
20-25ºC. El enfriamiento se lleva a cabo
preferiblemente con un régimen de enfriamiento de 1 a 10ºC por cada
10 a 30 minutos, con preferencia de 2 a 8ºC por cada 10 a 30
minutos, con especial preferencia de 3 a 5ºC por cada 10 a 20
minutos, con suma preferencia de 3 a 5ºC por aproximadamente 20
minutos. Eventualmente, después del enfriamiento a 20 hasta 25ºC,
puede seguir un enfriamiento adicional hasta por debajo de 20ºC, con
especial preferencia a 10 hasta 15ºC.
Después de haberse efectuado el enfriamiento, se
agita posteriormente durante un período de tiempo entre 20 minutos y
3 horas, con preferencia entre 40 minutos y 2 horas, con especial
preferencia durante aproximadamente una hora, con el fin de
completar la cristalización.
Los cristales resultantes se aíslan finalmente
por filtración o por filtración con succión del disolvente. Si fuese
necesario someter los cristales obtenidos a una etapa adicional de
lavado, se recomienda utilizar como disolvente para el lavado agua o
acetona. Por cada mol de bromuro de tiotropio empleado pueden
encontrar utilización, para lavar los cristales de monohidrato de
bromuro de tiotropio obtenidos, de 0,1 a 1,0 l, con preferencia de
0,2 a 0,5 l, con especial preferencia alrededor de 0,3 l de un
disolvente. Eventualmente, la etapa de lavado se puede llevar a cabo
repetidas veces. El producto obtenido se seca en vacío o mediante un
aire circulante calentado hasta alcanzar un contenido de agua de
2,5-4,0%.
A partir del monohidrato de bromuro de tiotropio
cristalino así obtenido, se obtiene la forma anhidra por cuidadosa
desecación a más de 50ºC, con preferencia a
60-100ºC, de modo especialmente preferido a
70-100ºC, bajo presión reducida, preferiblemente en
un alto vacío, durante un período de tiempo de 15 minutos a 24
horas, con preferencia de 20 minutos a 12 horas, con especial
preferencia de 30 minutos a 6 horas. Con especial preferencia se
entiende por presión reducida un valor de hasta 5 x 10^{-2} bar,
de modo preferido de 1 x 10^{-2} bar, de modo especialmente
preferido de 5 x 10^{-3} bar. Con especial preferencia la
deshidratación precedentemente mencionada para formar el anhidrato
se lleva a cabo a aproximadamente 1 x 10^{-3} bar o menos.
Alternativamente a la etapa de desecación
precedentemente mencionada, a una temperatura elevada bajo presión
reducida se puede preparar la forma anhidra también por
almacenamiento del monohidrato de bromuro de tiotropio sobre un
agente de desecación apropiado, preferiblemente sobre gel de sílice
secado, a la temperatura ambiente durante un período de tiempo de 12
a 96 horas, con preferencia de 18 a 72 horas, con especial
preferencia por lo menos de 24 horas. La forma anhidra así obtenida
se debería almacenar en condiciones más o menos secas dependiendo
del tamaño de partículas, a fin de conservar el estado anhidro. En
el caso del bromuro de tiotropio anhidro cristalino grueso, que se
puede producir por ejemplo tal como se ha descrito con anterioridad,
es suficiente un almacenamiento a una H.R. < 75% (H.R. = humedad
relativa del ambiente) a fin de obtener el estado anhidro. En el
estado reducido a tamaño de micrómetros, de un material con un área
de superficie grandemente aumentada, se puede efectuar la absorción
de agua eventualmente ya con humedades más bajas del aire. Con el
fin de obtener la forma anhidra en el estado reducido a micrómetros,
se recomienda por lo tanto almacenar la forma anhidra del bromuro de
tiotropio sobre gel de sílice seco hasta que se efectúe un
tratamiento ulterior para formar el deseado polvo inhalable, que
junto a bromuro de tiotropio contiene sustancias auxiliares
apropiadas (por ejemplo lactosa).
Un aspecto del presente invento se refiere al
bromuro de tiotropio anhidro cristalino, que es obtenible de acuerdo
con el modo de proceder precedentemente descrito. Además, el
presente invento se refiere a la utilización del monohidrato de
bromuro de tiotropio cristalino para la preparación de bromuro de
tiotropio cristalino en forma anhidra.
El monohidrato de bromuro de tiotropio obtenido
de acuerdo con el modo de proceder descrito precedentemente, que
sirve como material de partida para la preparación del bromuro de
tiotropio anhidro, cristalino, conforme al invento, se sometió a una
investigación mediante DSC (Differential Scanning Calorimetry
= calorimetría de barrido diferencial). El diagrama de DSC presenta
dos señales características. La primera señal endotérmica,
relativamente ancha, entre 50 y 120ºC, ha de ser atribuida a la
deshidratación del monohidrato de bromuro de tiotropio a la forma
anhidra. El segundo máximo endotérmico, relativamente nítido, a 230
\pm 5ºC se ha de asociar con la fusión de la sustancia mediando
descomposición. Estos datos se obtuvieron mediante un aparato
Mettler DSC 821 y con el paquete de programa lógico (software) STAR
de Mettler. Los datos se obtuvieron con un régimen de calentamiento
de 10ºK/min.
Puesto que el monohidrato de bromuro de
tiotropio se funde mediando descomposición (= proceso de fusión
incongruente), el punto de fusión observado depende en gran manera
del régimen de calentamiento. Con menores regímenes de
calentamiento, el proceso de fusión/descomposición se observa a unas
temperaturas manifiestamente más bajas tales como por ejemplo a 220
\pm 5ºC con un régimen de calentamiento de 3ºK/min. Puede suceder
además que el pico de fusión se presente en forma hendida. El
hendimiento aparece tanto más intensamente cuanto menor es el
régimen de calentamiento en el experimento de DSC.
El monohidrato de bromuro de tiotropio obtenible
de acuerdo con el modo de proceder precedentemente descrito, que
sirve como material de partida para la preparación del bromuro de
tiotropio anhidro cristalino conforme al invento, fue caracterizado
mediante espectroscopia de IR (infrarrojos). Los datos se obtuvieron
mediante un espectrómetro FTIR de Nicolet y se evaluaron con el
paquete de programa lógico (software) OMNIC, versión 3.1, de
Nicolet. La medición se llevó a cabo con 2,5 \mumol de monohidrato
de bromuro de tiotropio en 300 mg de KBr. La Tabla 1 recopila
algunas de las bandas esenciales del espectro de IR.
| Número de onda (cm^{-1}) | Asociación con | Tipo de vibraciones |
| 3570, 3410 | O-H | Vibración alargada |
| 3105 | Aril-C-H | Vibración alargada |
| 1730 | C=O | Vibración alargada |
| 1260 | Epóxido C-O | Vibración alargada |
| 1035 | Éster C-OC | Vibración alargada |
| 720 | Tiofeno | Vibración anular |
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El monohidrato de bromuro de tiotropio obtenible
de acuerdo con el modo de proceder precedentemente descrito, que
sirve como material de partida para la preparación del bromuro de
tiotropio anhidro cristalino conforme al invento, fue caracterizado
mediante un análisis de la estructura por rayos X. Las mediciones de
la intensidad de difracción de rayos X se llevaron a cabo en un
difractómetro circular AFC7R-4 (de Rigaku) mediando
utilización de radiación K\alpha de cobre monocromatizada. La
resolución estructural y el refinamiento de la estructura cristalina
se efectuaron mediante métodos directos (con el programa SHELXS86) y
mediante el refinamiento FMLQ (programa TeXsan). Los detalles
experimentales acerca de la estructura cristalina, la resolución y
el afinamiento de la estructura se recopilan en la
Tabla 2.
Tabla 2.
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\vskip1.000000\baselineskip
A. Datos de los cristales
| Fórmula empírica | [C_{19}H_{22}NO_{4}S_{2}]Br\cdotH_{2}O | |
| Peso molecular de fórmula | 472,43 + 18,00 | |
| Color, estructura de los cristales | incoloro, prismática | |
| Dimensiones de los cristales | 0,2 x 0,3 x 0,3 mm | |
| Sistema cristalino | monoclínico | |
| Tipo de retículo | primitivo | |
| Grupo espacial | P 2_{1}/n | |
| Constante de retículo | a = 18,0774 \ring{A} | |
| b = 11,9711 \ring{A} | ||
| c = 9,9321 \ring{A} | ||
| \beta = 102,691º | ||
| V = 2096,96 \ring{A}^{3} | ||
| Unidades de fórmula por celda elemental | 4 |
\vskip1.000000\baselineskip
B. Mediciones de la intensidad
| Difractómetro | Rigaku AFC7R | |
| Generador de rayos X | Rigaku RU200 | |
| Longitud de onda | \lambda = 1,54178 \ring{A} (radiación K\alpha de cobre | |
| monocromatizada) | ||
| Intensidad de corriente, tensión eléctrica | 100 mA, 50 kV | |
| Ángulo de captación | 6º | |
| Montaje de los cristales | Capilares saturados con vapor de agua | |
| Distancia entre los cristales y el detector | 235 mm | |
| Abertura del detector | 3,0 mm vertical y horizontal | |
| Temperatura | 18ºC |
(Continuación)
| Determinación de las constantes de retículo | 25 reflejos (50,8º < \Theta < 56,2º | |
| Tipo de exploración | \Theta - 2\Theta | |
| 2\Thetamax | 120º | |
| Mediciones | 5.193 | |
| Reflejos independientes | 3.281 (Rint = 0,051) | |
| Correcciones | Polarización de Lorentz | |
| Absorción | ||
| (Factores de transmisión 0,56-1,00) | ||
| Amortiguación de los cristales, disminución | ||
| 10,47% |
\vskip1.000000\baselineskip
C. Refinamiento
| Reflejos (I > 3\sigmaI) | 1.978 | |
| Variables | 254 | |
| Relación de reflejos/parámetros | 7,8 | |
| Valores de R: R, Rw | 0,062, 0,066 |
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis de la estructura por rayos X llevado
a cabo dio como resultado que el monohidrato de bromuro de tiotropio
cristalino presenta una celda monoclínica sencilla con las
siguientes dimensiones: a = 18,0774 \ring{A}, b = 11,9711
\ring{A}, c = 9,9321 \ring{A}, \beta = 102,691º, V = 2096,96
\ring{A}^{3}.
Mediante el precedente análisis de la estructura
por rayos X se determinaron las coordenadas atómicas descritas en la
Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Tal como se describe precedentemente, partiendo
del monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, se puede obtener
el bromuro de tiotropio anhidro, cristalino, conforme al
invento.
La estructura cristalina del bromuro de
tiotropio anhidro se determinó a partir de los datos de polvos de
rayos X de alta resolución (radiación de sincrotrón) mediante una
tanda de espacio real a través de un denominado "procedimiento de
atemperamiento simulado" (simulated annealing). Un
análisis final según Rietveld se llevó a cabo para el refinamiento
del parámetro estructural. La Tabla 4 recopila los datos
experimentales obtenidos para el bromuro de tiotropio anhidro,
cristalino.
\vskip1.000000\baselineskip
| Fórmula | C_{19}H_{22}NO_{4}S_{2}Br | |
| Temperatura [ºC] | 25 | |
| Peso molecular [g/mol] | 472,4 | |
| Grupo espacial | P2_{1}/c | |
| a [\ring{A}] | 10,4336(2) | |
| b [\ring{A}] | 11,3297(3) | |
| c [\ring{A}] | 17,6332(4) | |
| \beta [\ring{A}] | 105,158(2) | |
| V [\ring{A}^{3}] | 2011,89(8) | |
| Z | 4 | |
| Densidad calculada [g cm^{-3}] | 1,56 | |
| 2\Theta (margen) [º] | 2,0-20 | |
| Intervalo [º2\Theta] | 0,003 | |
| Tiempo de recuento/paso [s = segundos] | 3 | |
| Longitud de onda [\ring{A}] | 0,7000 |
\vskip1.000000\baselineskip
Correspondientemente el presente invento
concierne a un bromuro de tiotropio anhidro cristalino que está
caracterizado por la celda elemental
- a = 10,4336(2)\ring{A},
- b = 11,3297(3)\ring{A},
- c = 17,6332(4)\ring{A} y
- \alpha = 90º,
- \beta = 105,158(2)º y
- \gamma = 90º (volumen de la celda = 2011,89(8)\ring{A}^{3}).
La estructura cristalina de la forma anhidra del
bromuro de tiotropio se puede describir como estructura
estratificada. Entre los estratos formados a base de tiotropio están
localizados los iones de bromuro.
Para la explicación de la estructura del bromuro
de tiotropio anhidro, cristalino, se registró un diagrama de polvo
de rayos X de alta resolución a la temperatura ambiente en la Fuente
de Sincrotrón Nacional (Brookhaven National Laboratory, EE.UU.) en
el puesto de medición X3B1 (\lambda = 0,700 \ring{A}). Para este
experimento, una muestra de monohidrato de bromuro de tiotropio
cristalino se introdujo en un capilar de vidrio cuarzoso con un
diámetro de 0,7 mm. En un horno se eliminó el agua por calentamiento
a 80ºC bajo presión reducida.
La resolución de la estructura se efectuó
mediante un denominado procedimiento de "atemperamiento
simulado". Para ello se utilizó el paquete de programa DASH de
Cambridge Crystallographic Data Center (Centro de Datos
Cristalográficos de Cambridge) (CCDC, Cambridge, Reino Unido).
La Tabla 5 recopila las coordenadas atómicas
determinadas para un bromuro de tiotropio anhidro cristalino.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En la Tabla precedente, los valores de
"U_{iso}" designan a los factores de temperatura isótropos.
Por ejemplo en el análisis estructural por rayos X de monocristales
esto corresponde a los valores de u(eq).
La Tabla 6 recopila los reflejos (índices h, k,
l) del diagrama de polvo obtenido para el bromuro de tiotropio
anhidro cristalino.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto del presente invento se refiere por
causa de la actividad farmacéutica de la forma anhidra conforme al
invento, a la utilización de un bromuro de tiotropio, anhidro,
cristalino, como medicamento. Para la preparación de un medicamento
aplicable por inhalación, en particular de un polvo inhalable, que
contiene el bromuro de tiotropio cristalino anhidro, descrito por el
presente invento, se puede proceder de acuerdo con procedimientos
conocidos en el estado de la técnica. A este respecto, se remite por
ejemplo a las enseñanzas contenidas en el documento de solicitud de
patente alemana DE-A-179 22 07.
Correspondientemente, un aspecto adicional del presente invento se
dirige a polvos inhalables caracterizados por un cierto contenido de
bromuro de tiotropio anhidro cristalino.
Por causa de la alta actividad del bromuro de
tiotropio, los polvos inhalables precedentemente mencionados
contienen junto a la sustancia activa preferiblemente además
sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles. En este caso
pueden pasar a utilizarse las siguientes sustancias auxiliares
fisiológicamente inocuas: monosacáridos (p.ej., glucosa o
arabinosa), disacáridos (p.ej., lactosa, sacarosa, maltosa),
oligosacáridos y polisacáridos (p.ej., dextranos), polialcoholes
(p.ej., sorbita, manita, xilita), sales (p.ej., cloruro de sodio,
carbonato de calcio) o mezclas de estas sustancias auxiliares unas
con otras. Con preferencia, pasan a utilizarse monosacáridos o
disacáridos, siendo preferida la utilización de lactosa o glucosa,
en particular, pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. Como
especialmente preferido en el sentido del invento pasa a utilizarse
como sustancia auxiliar lactosa, de modo sumamente preferido el
monohidrato de lactosa.
Las sustancias auxiliares presentan dentro del
marco de los polvos inhalables conformes al invento, que están
caracterizados por un cierto contenido de bromuro de tiotropio
cristalino anhidro, presentan un tamaño medio máximo de partículas
de hasta 250 \mum, con preferencia entre 10 y 150 \mum, con
especial preferencia entre 15 y 80 \mum. Eventualmente, puede
aparecer como conveniente añadir a las sustancias auxiliares
precedentemente mencionadas fracciones de sustancias auxiliares más
finas con un tamaño medio de partículas de 1 a 9 \mum. Las
sustancias auxiliares más finas mencionadas en último término se
seleccionan asimismo entre el grupo precedentemente mencionado de
sustancias auxiliares que se pueden emplear.
Los polvos inhalables preferidos, que contienen
el anhidrato de bromuro de tiotropio conforme al invento, están
caracterizados porque la sustancia auxiliar consta de una mezcla de
una sustancia auxiliar más gruesa con un tamaño medio de partículas
de 17 a 50 \mum, de modo especialmente preferido de 20 a 30
\mum, y de una sustancia auxiliar más fina con un tamaño medio de
partículas de 2 a 8 \mum, de modo especialmente preferido de 3 a 7
\mum. En este contexto, por el concepto de tamaño medio de
partículas en el sentido aquí utilizado se entiende el valor de 50%
de la distribución de volúmenes medida con un difractómetro de láser
de acuerdo con el método de dispersión en seco. Con preferencia, se
utilizan polvos inhalables en los que la proporción de la sustancia
auxiliar más fina en la cantidad total de sustancias auxiliares es
de 3 a 15%, de modo especialmente preferido de 5 a 10%.
Un procedimiento posible para la preparación de
este polvo inhalable preferido conforme al invento se explica a
continuación de manera más detallada.
Después de haber pesado e introducido los
materiales de partida, se efectúa en primer término la preparación
de la mezcla de sustancias auxiliares a partir de las fracciones
definidas en la sustancia auxiliar más gruesa y de la sustancia
auxiliar más fina. A continuación, se efectúa la preparación de los
polvos inhalables conformes al invento a partir de la mezcla de
sustancias auxiliares y de la sustancia activa. Si el polvo
inhalable se debe aplicar mediante inhaletas en aparatos inhaladores
apropiados para ello, a la preparación del polvo inhalable le sigue
la producción de las cápsulas que contienen dichos polvos.
La preparación de los polvos inhalables
conformes al invento se efectúa por mezclamiento de las porciones de
sustancias auxiliares más gruesas con las porciones de sustancias
auxiliares más finas y por subsiguiente mezclamiento de las mezclas
de sustancias auxiliares, así obtenidas, con la sustancia activa.
Para la preparación de la mezcla de sustancias auxiliares, las
porciones de sustancias auxiliares más gruesas y más finas se
incorporan dentro de un apropiado recipiente mezclador. La adición
de ambos componentes se efectúa con preferencia a través de un
granulador de tamiz con una anchura de mallas de 0,1 a 2 mm, con
especial preferencia de 0,3 a 1 mm, con suma preferencia de 0,3 a
0,6 mm. Preferiblemente se dispone previamente la sustancia auxiliar
más gruesa y a continuación se introduce en el recipiente mezclador
la porción de sustancia auxiliar más fina. Preferiblemente, en este
procedimiento de mezclamiento la adición de ambos componentes se
efectúa en porciones, disponiéndose previamente en primer lugar una
parte de la sustancia auxiliar más gruesa y añadiéndose a
continuación la sustancia auxiliar más fina y la sustancia auxiliar
más gruesa alternándose. Es especialmente preferido en el caso de
la preparación de la mezcla de sustancias auxiliares la introducción
con tamizado por estratos de ambos componentes alternandose.
Preferiblemente, la introducción con tamizado de ambos componentes
alternándose se efectúa cada vez en 15 a 45, de modo especialmente
preferido cada vez en 20 a 40 estratos. El proceso de mezclamiento
de ambas sustancias auxiliares se puede efectuar ya durante la
adición de ambos componentes. Preferiblemente, no obstante, se
mezcla tan sólo después de haber introducido con tamizado por
estratos los dos constituyentes.
Después de haber preparado la mezcla de
sustancias auxiliares, ésta y la sustancia activa se introducen en
un apropiado recipiente mezclador. La sustancia activa utilizada
tiene un tamaño medio de partículas de 0,5 a 10 \mum, con
preferencia de 1 a 6 \mum, con especial preferencia de 2 a 5
\mum. La adición de ambos componentes se efectúa con preferencia a
través de un granulador de tamiz con una anchura de mallas de 0,1 a
2 mm, con especial preferencia de 0,3 a 1 mm, con suma preferencia
de 0,3 a 0,6 mm. Con preferencia se dispone previamente la mezcla de
sustancias auxiliares y a continuación se introduce la sustancia
activa en el recipiente mezclador. Con preferencia, en este
procedimiento de mezclamiento la adición de ambos componentes se
efectúa en porciones. Es especialmente preferida en el caso de la
preparación de la mezcla de sustancias auxiliares, la introducción
con tamizado por estratos de ambos componentes alternándose. Con
preferencia, la introducción con tamizado de ambos componentes
alternándose se efectúa cada vez en 25 a 65, con especial
preferencia cada vez en 30 a 60 estratos. El proceso de mezclamiento
de la mezcla de sustancias auxiliares con la sustancia activa se
puede efectuar ya durante la adición de ambos componentes. Con
preferencia, no obstante, se mezcla tan sólo después de haber
introducido con tamizado por estratos ambos constituyentes.
La mezcla de polvos así obtenida se puede añadir
eventualmente de nuevo una vez o múltiples veces a través de un
granulador de tamiz y se puede someter en cada caso a continuación a
un proceso de mezclamiento adicional.
Los polvos inhalables obtenibles de acuerdo con
el procedimiento precedente contienen con preferencia alrededor de
0,001-2% de tiotropio en mezcla con una sustancia
auxiliar fisiológicamente compatible. Son preferidos los polvos
inhalables, que contienen de 0,04 a 0,8% de tiotropio en mezcla con
una sustancia auxiliar fisiológica-mente inocua,
caracterizados porque la sustancia auxiliar consta de una mezcla de
una sustancia auxiliar más gruesa con un tamaño medio de partículas
de 15 a 80 \mum y de una sustancia auxiliar más fina con un tamaño
medio de partículas de 1 a 9 \mum, siendo de 1 a 20% la proporción
de sustancia auxiliar más fina en la cantidad total de sustancias
auxiliares.
Se prefieren conforme al invento los polvos
inhalables que contienen de 0,08 a 0,64%, de modo especialmente
preferido de 0,16 a 0,4% de tiotropio.
Siempre y cuando que se emplee un bromuro de
tiotropio cristalino anhidro en los polvos inhalables
precedentemente mencionados, estas mezclas de polvos contienen
preferiblemente de 0,0012-2,41% de anhidrato de
bromuro de tiotropio. Se prefieren correspondientemente los polvos
inhalables, que contienen entre 0,048 y 0,96% de anhidrato de
bromuro de tiotropio. Son de especial interés conforme al invento
los polvos inhalables que contienen de 0,096 a 0,77%, de modo
especialmente preferido de 0,19 a 0,48% de anhidrato de bromuro de
tiotropio.
En el caso de los datos porcentuales mencionados
dentro del marco del presente invento se trata siempre de tantos por
ciento en peso.
Una forma de realización alternativa, asimismo
preferida, para la preparación de polvos inhalables que contienen el
anhidrato de bromuro de tiotropio, se puede efectuar además
partiendo de polvos inhalables, que se habían formulado sobre la
base del monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino. Éstos
contienen entre 0,0012 y 2,5%, con preferencia entre 0,05 y 1%, con
más preferencia entre 0,1 y 0,8%, con especial preferencia entre 0,2
y 0,5% de monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, y se
pueden obtener preferiblemente por analogía al procedimiento
precedentemente descrito. Estos polvos inhalables que contienen
monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, para la preparación
de polvos inhalables, que contienen el anhidrato de bromuro de
tiotropio conforme al invento, o bien antes de llenar las
correspondientes cápsulas para inhalación o preferiblemente después
de haberlos llenado dentro de las correspondientes cápsulas para
inhalación, se pueden secar a más de 60ºC, con preferencia a
65-100ºC, con especial preferencia a
70-100ºC, bajo presión reducida, preferiblemente en
alto vacío durante un período de tiempo de 15 minutos a 24 horas,
preferiblemente de 20 minutos a 12 horas, de modo especialmente
preferido de 30 minutos a 6 horas. De modo especialmente preferido,
por el concepto de presión reducida se entiende un valor de hasta 5
x 10^{-2} bar, preferiblemente de 1 x 10^{-2} bar, de modo
especialmente preferido de 5 x 10^{-3} bar.
De modo especialmente preferido, la
deshidratación precedentemente mencionada para formar el anhidrato
se lleva a cabo a aproximadamente 1 x 10^{-3} bar o menos.
Por causa de la actividad anticolinérgica del
bromuro de tiotropio, un aspecto adicional del presente invento
tiene como meta la utilización de bromuro de tiotropio anhidro
cristalino para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de enfermedades en las que la aplicación de un agente
anticolinérgico puede desarrollar una utilidad terapéutica. Es
preferida la correspondiente utilización para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento del asma o de la COPD.
El siguiente ejemplo de síntesis sirve para la
ilustración de un procedimiento de preparación llevado a cabo
ilustrativamente para el bromuro de tiotropio cristalino anhidro.
Solamente ha de entenderse como posible modo de proceder expuesto a
modo de ejemplo, sin limitar el invento a su contenido.
Ejemplo de
síntesis
En un apropiado recipiente de reacción se
introducen 15,0 kg de bromuro de tiotropio en 25,7 kg de agua. La
mezcla se calienta a 80-90ºC y se agita a
temperatura constante hasta tanto que resulte una solución
transparente. Un carbón activo (0,8 kg), húmedo con agua, se
suspende en 4,4 kg de agua, esta mezcla se introduce en la solución
que contiene bromuro de tiotropio y se enjuaga posteriormente con
4,3 kg de agua. La mezcla así obtenida se agita durante por lo menos
15 min a 80-90ºC y a continuación se filtra a través
de un filtro caliente en un aparato que previamente se ha calentado
a una temperatura de la envoltura de 70ºC. El filtro se enjuaga
posteriormente con 8,6 kg de agua. El contenido del aparato se
enfría a razón de 3-5ºC por cada 20 minutos a una
temperatura de 20-25ºC. Con enfriamiento por agua
fría, el aparato se enfría adicionalmente a 10-15ºC
y la cristalización se completa mediante una agitación posterior
durante por lo menos una hora. El material cristalizado se aísla a
través de un secador de filtro Buchner (= nucha) y la papilla
cristalina aislada se lava con 9 l de agua fría (a
10-15ºC) y de acetona fría (a
10-15ºC). Los cristales obtenidos se secan a 25ºC
durante 2 horas en una corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 13,4 kg de monohidrato de bromuro
de tiotropio (86% del teórico).
A partir del monohidrato de bromuro de tiotropio
cristalino, obtenido tal como antes se ha descrito, se produce la
forma anhidra mediante cuidadosa desecación a
80-100ºC bajo presión reducida, preferiblemente en
alto vacío (a aproximadamente 1 x 10^{-3} bar o menos) durante un
período de tiempo de por lo menos 30 minutos. Alternativamente con
respecto a la etapa de desecación a 80-100ºC en
vacío, se puede preparar la forma anhidra también por almacenamiento
sobre gel de sílice secado a la temperatura ambiente durante un
período de tiempo de por lo menos 24 horas.
Claims (12)
1. Bromuro de tiotropio cristalino anhidro,
caracterizado por una celda elemental monoclínica determinada
mediante análisis estructural de rayos X con los parámetros a =
10,4336(2)\ring{A}, b =
11,3297(3)\ring{A}, c =
17,6332(4)\ring{A} y \alpha = 90º, \beta =
105,158(2)º y \gamma = 90º (volumen de la celda =
2011,89(8)\ring{A}^{3}).
2. Procedimiento para la preparación de bromuro
de tiotropio anhidro cristalino según la reivindicación 1,
caracterizado porque éste se prepara mediante cuidadosa
desecación a más de 50ºC, preferiblemente a
60-100ºC, bajo presión reducida.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque la desecación se efectúa durante un
período de tiempo de 15 minutos a 24 horas.
4. Procedimiento para la preparación de bromuro
de tiotropio anhidro cristalino según la reivindicación 1,
caracterizado porque se prepara por almacenamiento de
monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino sobre un agente de
desecación apropiado durante un período de tiempo de 12 a 96
horas.
5. Bromuro de tiotropio anhidro cristalino,
obtenible según una de las reivindicaciones 2, 3 o 4.
6. Uso de monohidrato de bromuro de tiotropio
cristalino para la preparación de bromuro de tiotropio anhidro
cristalino.
7. Medicamento caracterizado por un
cierto contenido de bromuro de tiotropio anhidro cristalino según
una de las reivindicaciones 1 o 5.
8. Medicamento según la reivindicación 7,
caracterizado porque se trata de un polvo inhalable.
9. Polvo inhalable según la reivindicación 8,
caracterizado porque contiene bromuro de tiotropio anhidro
cristalino según la reivindicación 1 o 5 en mezcla con un
coadyuvante fisiológicamente compatible.
10. Polvo inhalable según la reivindicación 9,
caracterizado porque el coadyuvante se elige del grupo
consistente en glucosa y lactosa.
11. Uso de bromuro de tiotropio anhidro
cristalino de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 5 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de
enfermedades en las que la aplicación de un agente anticolinérgico
puede desarrollar una utilidad terapéutica.
12. Uso según la reivindicación 11,
caracterizada porque en el caso de las enfermedades se trata
de asma o de COPD.
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