DE60213842T2

DE60213842T2 - Staurosporin-derivate als hemmer der flt3-rezeptor-tyrosinkinase-wirkung

Info

Publication number: DE60213842T2
Application number: DE60213842T
Authority: DE
Inventors: Douglas James Brookline GRIFFIN; William Paul MANLEY
Original assignee: Novartis AG; Dana Farber Cancer Institute Inc
Current assignee: Novartis AG; Dana Farber Cancer Institute Inc
Priority date: 2001-10-30
Filing date: 2002-10-29
Publication date: 2007-09-06
Anticipated expiration: 2022-10-30
Also published as: HK1068262A1; CA2462657C; ATE335490T1; US8222244B2; FR18C1012I1; BRPI0213739B8; PT1441737E; KR20050040842A; KR100926194B1; KR20090087139A; IL161156A0; DE60213842D1; ES2269793T3; TWI302836B; BRPI0213739B1; ZA200402498B; IL161156A; EP1441737A1; NO335685B1; EP1441737B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Staurosporinderivaten der Formel A, B, C, D, I, II, III, IV, V, VI und VII: (hierin später „Staurosporinderivate") zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die eine deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität umfassen, speziell zur heilenden und/oder prophylaktischen Behandlung von Leukämien und myelodysplastischen Syndromen.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Staurosporinderivaten der Formel (II), die das partiell hydrierte Derivat der Verbindung der Formel (I) sind
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander stehen für Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, C₆-C₁₄ Aryl, Hydroxy, C₁-C₇ Alkoxy, Phenyl-C₁-C₇-alkoxy oder Phenyloxy, C₁-C₇ Alkanoyloxy oder Benzoyloxy, Amino, C₁-C₇ Alkylamino, C₁-C₇ Alkanoylamino, Phenyl, C₁-C₇ Alkylamino, N,N-Di-C₁-C₇-alkylamino, N,N-Di-(phenyl-C₁-C₇-alkyl)amino, Cyano, Mercapto, C₁-C₇ Alkylthio, Carboxy, C₁-C₇ Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Mono- oder N-C₁-C₇-Alkylcarbamoyl oder N,N-Di-C₁-C₇-alkylcarbamoyl, Sulfo, C₁-C₇ Alkansulfonyl oder C₁-C₇ Alkoxysulfonyl, Aminosulfonyl oder N-Mono- oder N-C₁-C₇-Alkylaminosulfonyl oder N,N-Di-C₁-C₇ Alkylaminosulfonyl, Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, C₁-C₇ Alkoxy, C₆-C₁₄ Aryloxy, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkoxy, C₁-C₇ Alkanoyloxy, C₆-C₁₄ Arylcarbonyloxy, Amino, Amino, das monosubstituiert oder disubstituiert ist durch C₁-C₇ Alkyl, C₆-C₁₄ Aryl, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkyl, C₁-C₇ Alkanoyl oder C₆-C₁₂ Arylcarbonyl, für Cyano, Nitro, Mercapto, C₁-C₇ Alkylthio, C₆-C₁₄ Arylthio, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkylthio, C₁-C₇ Alkanoylthio, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkanoylthio, Carboxy, C₁-C₇ Alkoxycarbonyl, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkoxycarbonyl, C₆-C₁₄ Aryloxycarbonyl, Carbamoyl, Carbamoyl, das N-monosubstituiert oder N,N-disubstituiert ist durch C₁-C₇ Alkyl, C₆-C₁₄ Aryl oder C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkyl, für Sulfo, C₆-C₁₄ Arylsulfonyl, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkansulfonyl, C₁-C₇ Alkansulfonyl, Aminosulfonyl oder Aminosulfonyl, das N-monosubstituiert oder N,N-disubstituiert ist durch C₁-C₇ Alkyl, C₆-C₁₄ Aryl oder C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkyl,
n und m unabhängig voneinander für eine Zahl von einschließlich 0 bis einschließlich 4 stehen,
n' und m' unabhängig voneinander für eine Zahl von einschließlich 1 bis einschließlich 4 stehen,
R₃, R₄, R₈ und R₁₀ unabhängig voneinander für Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten C₁-C₇ Alkyl-, C₁-C₇ Alkenyl-, C₁-C₇ Alkandienyl- oder C₁-C₇ Alkinylrest stehen, der substituiert ist durch acyclische Substituenten, einen C₁-C₂₉ Carbocyclus oder C₁-C₂₉-Carbocyclus-C₁-C₇-alkyl, C₁-C₂₉-Carbocyclus-C₁-C₇-alkenyl, einen Heterocyclus mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und bis zu 9 Heteroatomen oder Heterocyclus-C₁-C₇-alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und bis zu 9 Heteroatomen, einen Acylsubstituenten der Formel Y-C(=W), worin W für Sauerstoff, Schwefel oder Imino steht und Y steht für Wasserstoff, Hydrocarbyl-R^o mit bis zu 29 Kohlenstoffatomen, Hydrocarbyloxy-R^o-O-, eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe, speziell eine der Formel R^oHN- oder R^oR^oN-, worin R^o für C₁-C₇ Alkyl steht, Amino-C₁-C₇-alkyl, worin die Aminogruppe in ungeschützter Form vorkommt oder geschützt ist durch C₁-C₇ Alkoxycarbonyl, Tetrahydropyranyloxy-C₁-C₇-alkyl, Phenyl, C₁-C₇ Alkoxyphenyl, Imidazolyl-C₁-C₇-Alkoxyphenyl, Carboxyphenyl, C₁-C₇ Alkoxycarbonylphenyl, Halogen-C₁-C₇-alkylphenyl, Imidazol-1-ylphenyl, Pyrrolidino-C₁-C₇-alkylphenyl, Piperazinoniederalkylphenyl, 4-(C₁-C₇ Alkylpiperazinomethyl)phenyl, Morpholino-C₁-C₇-alkyl, Morpholino-C₁-C₇-alkylphenyl, Piperazinocarbonylphenyl oder (4-C₁-C₇ Alkylpiperazino)phenyl, worin R₄ auch fehlen kann,
oder R₃ für einen Acylsubstituenten der Formel Y-C(=W)- mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen steht und R₄ nicht für Acyl steht,
p für 0 steht, falls R₄ abwesend ist oder für 1 steht, falls R₃ und R₄ beide vorhanden sind und jeweils für einen der vorher erwähnten Reste stehen,
R₅ steht für Wasserstoff, eine gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten C₁-C₇ Alkyl-, C₁-C₇ Alkenyl-, C₁-C₇ Alkandienyl- oder C₁-C₇ Alkinylrest, der substituiert ist durch acyclische Substituenten, einen C₁-C₂₉ Carbocyclus oder C₁-C₂₉-Carbocyclus-C₁-C₇-alkyl, C₁-C₂₉-Carbocyclus-C₁-C₇-alkenyl, einen Heterocyclus mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und bis zu 9 Heteroatomen oder Heterocyclus-C₁-C₇-alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und bis zu 9 Heteroatomen, oder einen Acylsubstituenten der Formel Y-C(=W), worin W für Sauerstoff, Schwefel oder Imino steht und Y steht für Wasserstoff, Hydrocarbyl-R^o mit bis zu 29 Kohlenstoffatomen, Hydrocarbyloxy-R^o-O-, eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe, speziell eine der Formel R^oHN- oder R^oR^oN-, worin R^o für C₁-C₇ Alkyl steht, Amino-C₁-C₇-alkyl, worin die Aminogruppe in ungeschützter Form vorkommt oder geschützt ist durch C₁-C₇ Alkoxycarbonyl, Tetrahydropyranyloxy-C₁-C₇-alkyl, Phenyl, C₁-C₇ Alkoxyphenyl, Imidazolyl-C₁-C₇-akoxyphenyl, Carboxyphenyl, C₁-C₇ Alkoxycarbonylphenyl, Halogen-C₁-C₇-alkylphenyl, Imidazol-1-ylphenyl, Pyrrolidi no-C₁-C₇-alkylphenyl, Piperazino-C₁-C₇-alkylphenyl, 4-(C₁-C₇ Alkylpiperazinomethyl)phenyl, Morpholino-C₁-C₇-alkyl, Morpholino-C₁-C₇-alkylphenyl, Piperazinocarbonylphenyl oder (4-C₁-C₇ Alkylpiperazino)phenyl
R₇, R₈ und R₉ für einen Acylsubstituenten der Formel Y-C(=W) stehen, worin W für Sauerstoff, Schwefel oder Imino steht und Y steht für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C₁-C₇ Alkoxy, C₆-C₁₄ Aryloxy, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkoxy, C₁-C₇ Alkanoyloxy, C₆-C₁₄ Arylcarbonyloxy, Amino, Amino, das monosubstituiert oder disubstituiert ist durch C₁-C₇ Alkyl, C₆-C₁₄ Aryl, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkyl, C₁-C₇ Alkanoyl oder C₆-C₁₂ Arylcarbonyl, für Cyano, Nitro, Mercapto, C₁-C₇ Alkylthio, C₆-C₁₄ Arylthio, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkylthio, C₁-C₇ Alkanoylthio, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkanoylthio, Carboxy, Carbonyl, Carbonyldioxy, C₁-C₇ Alkoxycarbonyl, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkoxycarbonyl, C₆-C₁₄ Aryloxycarbonyl, Carbamoyl, Carbamoyl, das N-monosubstituiert oder N,N-disubstituiert ist durch C₁-C₇ Alkyl, C₆-C₁₄ Aryl oder C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkyl, für Sulfo, C₆-C₁₄ Arylsulfonyl, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkansulfonyl, C₁-C₇ Alkansulfonyl, Aminosulfonyl oder Aminosulfonyl, das N-monosubstituiert oder N,N-disubstituiert ist durch C₁-C₇ Alkyl, C₆-C₁₄ Aryl oder C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkyl,
X steht für 2 Wasserstoffatome, für 1 Wasserstoffatom und Hydroxy, für O oder für Wasserstoff und Niederalkoxy,
Z für Wasserstoff oder Niederalkyl steht,
und entweder die zwei Bindungen, die durch Wellenlinien gekennzeichnet sind, in Ring A fehlen und durch 4 Wasserstoffatome ersetzt sind und die zwei Wellenlinien in Ring B jeweils zusammen mit den jeweiligen Parallelbindungen für eine Doppelbindung stehen,
oder die zwei durch die Wellenlinien dargestellten Bindungen in Ring B fehlen und durch insgesamt 4 Wasserstoffatome ersetzt sind und die zwei Wellenlinien in Ring A jeweils zusammen mit der entsprechenden parallelen Bindung für eine Doppelbindung stehen,
oder sowohl in Ring A als auch in Ring B alle 4 Wellenbindungen fehlen und durch insgesamt 8 Wasserstoffatome ersetzt sind,
oder ein Salz hiervon, falls zumindest eine salzbildende Gruppe vorhanden ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen, die die deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität umfassen.
Die allgemeinen Ausdrücke und Definitionen, die vorzugsweise verwendet werden, haben vorher und später die folgenden Bedeutungen:
Der Hydrocarbylrest (Kohlenwasserstoffrest) steht für einen acyclischen (aliphatischen), carbocyclischen oder carbocyclisch-acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit einer maximalen Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen von vorzugsweise 30 und speziell 18, die gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder substituiert sein können. Er kann anstelle von ein, zwei oder drei Kohlenstoffatomen die gleichen oder unterschiedliche Heteroatome im acyclischen und/oder cyclischen Rest aufweisen, wie speziell Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei er im letzteren Fall als heterocyclischer Rest (Heterocyclylrest) oder als heterocyclisch-acyclischer Rest bezeichnet wird.
Ungesättigte Reste sind jene, die ein oder mehrere, speziell konjugierte und/oder isolierte Mehrfachbindungen (Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen) enthalten. Der Ausdruck „cyclische Reste" umfasst auch aromatische Reste, beispielsweise die, worin zumindest ein sechsgliedriger carbocyclischer Ring oder fünf- bis achtgliedriger heterocyclischer Ring die maximale Anzahl an nicht-kummulierten Doppelbindungen enthält. Carbocyclische Reste, worin zumindest ein Ring in Form eines sechsgliedrigen aromatischen Rings vorliegt (das heißt Benzolring) werden als Arylreste bezeichnet. Ein acyclischer unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest ist speziell ein gerader oder verzweigter Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkandienyl- oder Niederalkinylrest. In entsprechenden ungesättigten Resten befindet sich die Doppelbindung speziell an einer Position, die höher als die alpha-Position zur freien Valenz ist.
Ein carbocyclischer Kohlenwasserstoffrest ist speziell ein mono-, bi- oder polycyclischer Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkandienylrest oder ein entsprechender Arylrest. Bevorzugt sind Reste mit maximal 14, speziell 12 Ringkohlnstoffatomen und mit drei- bis achtgliedrigen, vorzugsweise fünf- bis siebengliedrigen, speziell sechsgliedrigen Ringen, wobei sie auch einen oder mehrere, beispielsweise zwei acyclische Reste enthaften können, beispielsweise jene, die oben erwähnt sind, und speziell Niederalkylreste oder andere carbocyclische Reste. Carbocyclisch-acyclische Reste sind jene, worin ein acyclischer Rest, speziell einer mit maximal 10, vorzugsweise maximal 6 Kohlenstoffatomen, wie speziell Methyl, Ethyl oder Vinyl einen oder mehrere carbocyclische, wahlweise aromatische Reste trägt, wie dies oben definiert ist. Speziell erwähnt werden Cycloalkylniederalkyl und Arylniederalkylreste und auch Analoga hiervon, die im Ring und/oder der Kette ungesättigt sind, welche den Ring am terminalen Kohlenstoffatom der Kette tragen.
Linker zwischen den acyclischen (aliphatischen) oder carbocyclischen Resten können unter anderem ausgewählt werden aus einem geraden oder verzweigten Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkandienyl- oder Niederalkinylrest, verethertem oder veresterem Hydroxy, Amino, -O-, -S-, Carbonyl, Carbonyldioxy, -NO-, -SO-, mono- oder disubstituiertem Amino, Cyano, Nitro, Mercapto, substituiertem Mercapto, Carboxy, verestertem Carboxy, Carbamyol, N-mono- oder N,N-disubstituiertem Carbamoyl, Sulfo, substituiertem Sulfonyl, Aminosulfonyl oder N-mono- oder N,N-disubstituiertem Aminosulfonyl.
Die Vorsilbe „Nieder" zeigt an, dass der assoziierte Rest vorzugsweise bis zu und einschließlich ein Maximum von 7 Kohlenstoffatomen aufweist, speziell bis zu und einschließlich ein Maximum von 4 Kohlenstoffatomen.
Niederalkyl ist speziell Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl oder tert-Butyl und auch Pentyl, Hexyl oder Heptyl.
Unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl ist vorzugsweise C₁-C₂₀ Alkyl, speziell Niederalkyl, typischerweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl oder tert-Butyl, das unsubstituiert oder substituiert ist speziell durch Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod, C₆-C₁₄ Aryl, wie Phenyl oder Naphthyl, Hydroxy, verethertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy oder Phenyloxy, verestertes Hydroxy, wie Niederalkanoyloxy oder Benzoyloxy, Amino, mono- oder disubstituiertes Amino, wie Niederalkylamino, Niederalkanoylamino, Phenylniederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N,N-Diphenylniederalkylamino, Cyano, Mercapto, substituiertes Mercapto, wie Niederalkylthio, Carboxy, verestertes Carboxy, wie Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-disubstituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Sulfo, substituiertes Sulfo, wie Niederalkansulfonyl oder Niederalkoxysulfonyl, Aminosulfonyl oder N-mono- oder N,N-disubstituiertes Aminosulfonyl, wie N-Niederalkylaminosulfonyl oder N,N-Diniederalkylaminosulfonyl.
Halogen steht vorzugsweise für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, speziell Fluor oder Chlor.
Verethertes Hydroxy steht speziell für Niederalkoxy, C₆-C₁₄ Aryloxy, wie Phenyloxy oder C₆-C₁₄ Arylniederalkoxy, wie Benzyloxy.
Verestertes Hydroxy steht vorzugsweise für Niederalkanoyloxy oder C₆-C₁₄ Arylcarbonyloxy, wie Benzoyloxy.
Mono- oder disubstituiertes Amino steht speziell für Amino, das monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Niederalkyl, C₆-C₁₄ Aryl, C₆-C₁₄ Arylniederalkyl, Niederalkanoyl oder C₆-C₁₂ Arylcarbonyl.
Substituiertes Mercapto steht speziell für Niederalkylthio, C₆-C₁₄ Arylthio, C₆-C₁₄ Arylniederalkylthio, Niederalkanoylthio oder C₆-C₁₄ Arylniederalkanoylthio.
Verestertes Carboxy steht speziell für Niederalkoxycarbonyl, C₆-C₁₄ Arylniederalkoxycarbonyl oder C₆-C₁₄ Aryloxycarbonyl.
N-Mono- oder N,N-disubstituiertes Carbamoyl steht speziell für Carbamoyl, das durch Niederalkyl, C₆-C₁₄ Aryl oder C₆-C₁₄ Arylniederalkyl N-monosubstituiert oder N,N-disubstituiert ist.
Substituiertes Sulfonyl steht speziell für C₆-C₁₄ Arylsulfonyl, wie Toluolsulfonyl, C₆-C₁₄ Arylniederalkansulfonyl oder Niederalkansulfonyl.
N-mono- oder N,N-disubstituiertes Aminosulfonyl steht speziell für Aminosulfonyl, das durch Niederalkyl, C₆-C₁₄ Aryl oder C₆-C₁₄ Arylniederalkyl N-monosubstituiert oder N,N-disubstituiert ist.
C₆-C₁₄ Aryl steht für einen Arylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen im Ringsystem, wie Phenyl, Napthyl, Fluorenyl oder Indenyl, der unsubstituiert oder substituier ist, speziell durch Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Phenyl oder Napthyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Phenyloxy, Niederalkanoyloxy, Benzoyloxy, Amino, Niederalkylamino, Niederalkanoylamino, Phenylniederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N,N-Di(phenylniederalkyl)amino, Cyano, Mercapto, Niederalkylthio, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Sulfo, Niederalkannsulfonyl, Niederalkoxysulfonyl, Aminosulfonyl, N-Niederalkylaminosulfonyl oder N,N-Diniederalkylaminosulfonyl.
Die Indices n und m stehen jeweils vorzugsweise für 1, 2 oder speziell 0. Im allgemeinen sind Verbindungen der Formel I besonders bevorzugt, worin n und m jeweils für 0 (null) stehen.
Ein aliphatischer Kohlenhydratrest mit bis zu 29 Kohlenstoffatomen R₃, R₄, R₈ oder R₁₀, der durch acyclische Substituenten substituiert ist und vorzugsweise ein Maximum von 18, speziell ein Maximum von 12 und als Regel nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome aufweist, kann gesättigt oder ungesättigt sein und ist speziell ein unsubstituierter oder geradkettiger oder verzweigter Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkandienyl- oder Niederalkinylrest, der durch acyclische Substituenten substituiert ist. Niederalkyl steht beispielsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl oder tert-Butyl und auch für n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl und n-Heptyl, wobei Niederalkenyl beispielsweise für Allyl, Propenyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl und 2- oder 3-Butenyl steht, Niederalkandienyl beispielsweise für 1-Penta-2,4-dienyl steht und Niederalkinyl beispielsweise für Propargyl oder 2-Butinyl steht. In entsprechenden ungesättigten Resten liegt die Doppelbindung speziell in einer Position, die höher ist als die α-Position in Bezug auf die freie Valenz. Substituenten sind speziell die hierin später als Substituenten von R^o definierten Reste, vorzugsweise freies oder verestertes Carboxy, wie Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl, Cyano oder Diniederalkanylamino.
Ein carbocyclischer oder carbocyclisch-aliphatischer Rest R₃, R₄, R₈ oder R₁₀ mit bis zu 29 Kohlenstoffatomen ist jeweils speziell ein aromatischer, ein cycloaliphatischer, ein cycloaliphatisch-aliphatischer oder ein aromatisch-aliphatischer Rest, der entweder in unsubstituierter Form vorkommt oder durch Reste substituiert ist, die hierin später als Substituenten von R^o bezeichnet werden. Ein aro matischer Rest (Arylrest) R₃ oder R₄ steht vor allem für ein Phenyl-; auch ein Napthyl, wie 1- oder 2-Napthyl, ein Biphenylyl, wie speziell 4-Biphenylyl und auch ein Anthryl, Fluorenyl und Azulenyl, wie auch die aromatischen Analoga mit einem oder mehreren gesättigten Ringen, die entweder in unsubstituierter Form oder durch Reste substituiert vorkommen, die hierin später als Substituenten von R^o beschrieben sind. Bevorzugte aromatisch-aliphatische Reste sind Arylniederalkyl- und Arylniederalkenylreste, beispielsweise Phenylniederalkyl oder Phenylniederalkenyl mit einem terminalen Phenylrest, wie beispielsweise Benzyl, Phenethyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl (Benzhydryl), Trityl und Cinnamyl und auch 1- oder 2-Naphthylmethyl. Von den Arylresten, die acyclische Reste tragen, wie Niederalkyl, werden speziell o-, m- und p-Tolyl- und Xylylreste mit unterschiedlich gebundenen Methylresten erwähnt.
Ein cycloaliphatischer Rest R₃, R₄, R₈ oder R₁₀ mit bis zu 29 Kohlenstoffatomen ist speziell ein substituierter oder vorzugsweise unsubstituierter mono-, bi- oder polycyclischer Cycloalkyl-, Cycloalkenyl oder Cycloalkandienylrest. Es werden Reste mit maximal 14, speziell 12 Ringkohlenstoffatomen und drei- bis acht-, vorzugsweise fünf- bis sieben- und vor allem sechsgliedrige Ringe bevorzugt, die auch einen oder mehrere, beispielsweise zwei aliphatische Kohlenwasserstoffreste tragen, beispielsweise die oben erwähnten, speziell die Niederalkylreste oder andere cycloaliphatische Reste. Bevorzugte Substituenten sind die acyclischen Substituenten, die hierin später für R^o erwähnt sind.
Ein cycloaliphatisch-aliphatischer Rest R₃, R₄, R₈ oder R₁₀ mit bis zu 29 Kohlenstoffatomen ist ein Rest, worin ein acyclischer Rest, speziell einer mit maximal 7, vorzugsweise maximal 4 Kohlenstoffatomen, wie speziell Methyl, Ethyl und Vinyl, einen oder mehrere cycloaliphatische Reste trägt, wie dies hierin definiert ist. Speziell erwähnt werden Cycloalkyl-niederalkylreste, wie auch ihre Analoga, die im Ring und/oder der Kette ungesättigt sind, aber nicht aromatisch sind und die den Ring am terminalen Kohlenstoffatom der Kette tragen. Bevorzugte Substituenten sind die acyclischen Substituenten, die unten für R^o angegeben sind.
Heterocyclische Reste R₃, R₄, R₈ oder R₁₀ mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen und bis zu 9 Heteroatomen sind speziell monocyclische, aber auch bi- oder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste mit einem aromatischen Charakter, wie auch entsprechende heterocyclische Reste dieses Typs, die teilweise oder vor allem vollkommen gesättigt sind, wobei diese Reste erforderlichenfalls möglicherweise weitere acyclische, carbocyclische oder heterocyclische Reste und/oder möglicherweise mono-, di- oder polysubstituiert durch funktionelle Gruppen tragen, vorzugsweise die, die oben als Substituenten der aliphatischen Kohlenwasserstoffreste erwähnt sind. Vor allem sind sie unsubstituierte oder substituierte monocyclische Reste mit einem Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefelatom, wie 2-Aziridinyl und speziell aromatische Reste dieses Typs, wie Pyrryl, beispielsweise 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, beispielsweise 2-, 3- oder 4-Pyridyl und auch Thienyl, beispielsweise 2- oder 3-Thienyl oder Furyl, beispielsweise 2-Furyl, analoge bicyclische Reste mit einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom sind beispielsweise Indolyl, typischerweise 2- oder 3-Indolyl, Chinolyl, typischerweise 2- oder 4-Chinolyl, Isochinolyl, typischerweise 3- oder 5-Isochinolyl, Benzofuranyl, typischerweise 2-Benzofuranyl, Chromenyl, typischerweise 3-Chromenyl oder Benzothienyl, typischerweise 2- oder 3-Benzothienyl, vorzugsweise monocyclische und bicyclische Reste mit mehreren Heteroatomen sind beispielsweise Imidazolyl, typischerweise 2- oder 4-Imidazolyl, Pyrimidinyl, typischerweise 2- oder 4-Pyrimidinyl, Oxazolyl, typischerweise 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, typischerweise 3-Isoxazolyl oder Thiazolyl, typischerweise 2-Thiazolyl und Benzoimidazolyl, typischerweise 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, typischerweise 2-Benzoxazolyl, oder Chinazolyl, typischerweise 2-Chinazolinyl. Geeignete partiell oder speziell vollständig gesättigte analoge Reste können auch in Betracht kommen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2-, 3- oder 4-Piperidyl und auch 2- oder 3-Morpholinyl, 2- oder 3-Thiomorpholinyl, 2-Piperazinyl und N-Mono- oder N,N'-Bisniederalkyl-2-piperazinylreste. Diese Reste können auch einen oder mehrere acyclische, carbocyclische oder heterocyclische Reste tragen, speziell jene, die oben erwähnt sind. Die freie Valenz der heteocyclischen Reste R₃ und R₄ muss von einem ihrer Kohlenstoffatome ausgehen. Heterocyclyl kann unsubstituiert oder substituiert sein mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem oder zwei der hierin später für R^o genannten Substituenten.
Heterocyclisch-aliphatische Reste R₃, R₄, R₈ oder R₁₀ sind speziell Niederalkylreste, speziell mit maximal 7, vorzugsweise maximal 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise jene, die oben erwähnt sind, die ein, zwei oder mehr heterocyclische Reste tragen, beispielsweise jene, die im vorhergehenden Abschnitt erwähnt sind, wobei der heterocyclische Ring möglicherweise auch durch einen der Stickstoffatome an die aliphatische Kette gebunden ist. Ein bevorzugter heterocyclisch-aliphatischer Rest R₁ ist beispielsweise Imidazol-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-(Morpholin-4-yl)ethyl und auch Pyrid-3-ylmethyl. Heterocyclyl kann unsubstituiert oder substituiert sein durch ein oder mehrere, vorzugsweise ein oder zwei der oben für R^o angegebenen Substituenten.
Ein heteroaliphatischer Rest R₃, R₄, R₈ oder R₁₀ mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und jeweils bis zu 10 Heteroatomen ist jeweils ein aliphatischer Rest, der anstelle von ein, zwei oder mehr Kohlenstoffatomen identische oder unterschiedliche Heteroatome aufweist, wie speziell Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Eine besonders bevorzugte Anordnung eines heteroaliphatischen Rests R₁ hat die Form von Oxaalkylresten, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome in einem bevorzugten linearen Alkyl durch Sauerstoffatome getrennt sind, die vorzugsweise voneinander durch mehrere (speziell 2) Kohlenstoffatome ersetzt sind, so dass sie eine Wiederholungsgruppe bilden und erforderlichenfalls eine Mehrfachwiederholungsgruppe (O-CH₂-CH₂-)_q sind, worin q für 1 bis 7 steht.
Speziell bevorzugt als R₃, R₄, R₈ oder R₁₀ ist abgesehen von Acyl Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, speziell Methoxycarbonylmethyl oder 2-(tert-Butoxycarbonyl)ethyl, Carboxyniederalkyl, speziell Carboxymethyl oder 2-Carboxyethyl oder Cyanoniederalkyl, speziell 2-Cyanoethyl.
Ein Acylrest R₃, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉ oder R₁₀ mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen leitet sich von einer Carbonsäure, die erforderlichenfalls funktionell modifiziert ist, einer organischen Sulfonsäure oder einer Phosphorsäure, wie Pyro- oder Orthophosphorsäure ab, die erforderlichenfalls verestert ist.
Ein Acyl, das als Ac¹ bezeichnet wird und von einer Carbonsäure, die erforderlichenfalls funktionell modifiziert ist, abgeleitet ist, ist speziell eines der Subformel Y-C(=W)-, worin W für Sauerstoff, Schwefel oder Imino steht und Y für Wasserstoff, Hydrocarbyl R^o mit bis zu 29 Kohlenstoffatomen, Hydrocarbyloxy R^o-O-, eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe steht, speziell eine der Formel R^oHN- oder R^oR^oN- (worin die R^o Reste identisch oder voneinander verschieden sein können).
Der Hydrocarbylrest (Kohlenwasserstoffrest) R^o ist ein acyclischer (aliphatischer), carbocyclischer oder carbocyclisch-acyclischer Kohlenwasserstoffrest mit jeweils bis zu 29 Kohlenstoffatomen, speziell bis zu 18 und vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatomen und ist gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder substituiert. Anstelle von ein, zwei oder mehreren Kohlenstoffatomen kann er identische oder unter schiedliche Heteroatome aufweisen, wie speziell Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff im acyclischen und/oder cyclischen Teil, wobei er im letzteren Fall als heterocyclischer Rest (Heterocyclylrest) oder als heterocyclisch-acyclischer Rest beschrieben ist.
Ungesättigte Reste sind jene, die eine oder mehrere, speziell konjugierte und/oder isolierte Mehrfachbindungen (Doppel- oder Dreifachbindungen) enthalten. Der Ausdruck cyclische Reste umfasst auch aromatische und nicht-aromatische Reste mit konjugierten Doppelbindungen, beispielsweise jenen, worin zumindest ein sechsgliedriger carbocyclischer oder ein fünf- bis achtgliedriger heterocyclischer Ring die maximale Anzahl an nicht-kummulativen Doppelbindungen enthält. Carbocyclische Reste, worin zumindest ein Ring als sechsgliedriger aromatischer Ring (das heißt Benzolring) vorkommt, sind wie Arylreste definiert.
Ein acyclischer, unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest R^o ist speziell ein geradkettiger oder verzweigter Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkandienyl- oder Niederalkinylrest. Niederalkyl R^o steht beispielsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl oder tert-Butyl und auch für n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl und n-Heptyl, Niederalkenyl steht beispielsweise für Allyl, Propenyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl und 2- oder 3-Butenyl, Niederalkandienyl steht beispielsweise für 1-Penta-2,4-dienyl, Niederalkinyl steht beispielsweise für Propargyl oder 2-Butinyl. In entsprechenden ungesättigten Resten befindet sich die Doppelbindung speziell an einer Position, die höher als die α-Position in Relation zur freien Valenz liegt.
Ein carbocyclischer Kohlenwasserstoffrest R^o steht speziell für einen mono-, bi- oder polycyclischen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkandienylrest oder einen entsprechenden Arylrest. Bevorzugt werden Reste mit maximal 14, speziell 12 Ringkohlenstoffatomen und drei- bis acht-, vorzugsweise fünf- bis sieben- und vor allem sechsgliedrigen Ringen, die auch einen oder mehrere, beispielsweise zwei acyclische Reste tragen können, beispielsweise die oben erwähnten, speziell die Niederalkylreste oder andere carbocyclische Reste. Carbocyclisch-acyclische Reste sind die, worin ein acyclischer Rest, speziell einer mit maximal 7, vorzugsweise maximal 4 Kohlenstoffatomen, wie speziell Methyl, Ethyl und Vinyl einen oder mehrere carbocyclische, erforderlichenfalls aromatische Reste der obigen Definition trägt. Speziell erwähnt werden Cycloalkylnieder- und Arylniederalkylreste wie auch ihre Analoga, die im Ring und/oder der Kette ungesättigt sind und die den Ring am terminalen Kohlenstoffatom der Kette tragen.
Cycloalkyl R^o hat vor allem 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, wie auch Bicyclo[2.2.2]octyl, 2-Bicyclo[2.2.1]heptyl und Adamantyl, die auch durch 1, 2 oder mehrere beispielsweise Niederalkylreste, insbesondere Methylreste substituiert sein können, wobei Cycloalkenyl beispielsweise einer der monocyclischen Cycloalkylreste ist, die bereits erwähnt wurden, die eine Doppelbindung an der Position 1, 2 oder 3 aufweisen. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl steht beispielsweise für einen Methyl-, 1- oder 2-Ethyl-, 1- oder 2-Vinyl-, 1-, 2- oder 3-Propyl- oder Allylrest, der durch einen der oben erwähnten Cycloalkylreste substituiert ist, wobei die am Ende der linearen Kette substituierten bevorzugt sind.
Ein Arylrest R^o steht insbesondere für ein Phenyl oder ferner ein Naphthyl, wie 1- oder 2-Naphthyl, ein Biphenyl, wie insbesondere 4-Biphenylyl und darüber hinaus auch ein Anthryl, Fluorenyl und Azulenyl, wobei die aromatischen Analoga einen oder mehrere gesättigte Ringe aufweisen. Bevorzugte Aryl-niederalkyl- und -niederalkenylreste sind beispielsweise Phenylniederalkyl oder Phenylniederalkenyl mit einem terminalen Phenylrest, beispielsweise Benzyl, Phenethyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl (Benzhydryl), Trityl und Cinnamyl und ferner auch 1- oder 2-Naphthylmethyl. Aryl kann unsubstituiert oder substituiert sein.
Heterocyclische Reste, einschließlich heterocyclischer-acyclischer Reste, sind insbesondere monocyclische aber auch bi- oder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste mit aromatischem Charakter und entsprechen teilweise oder insbesondere vollständig gesättigten, heterocyclischen Resten dieses Typs, wobei es auch für solche Reste möglich ist, erforderlichenfalls, wie beispielsweise für die oben erwähnten carbocyclischen Reste oder Arylreste weitere acyclische, carbocyclische oder heterocyclische Reste zu tragen und/oder durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert zu sein. Der acyclische Teil in den heterocyclisch-acyclischen Resten ist so definiert, wie beispielsweise für die entsprechenden carbocyclisch-acyclischen Reste. Diese sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte, monocyclische Reste mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, wie 2-Aziridinyl und insbesondere aromatische Reste dieses Typs, wie Pyrrolyl, beispielsweise 2-Pyrrolyl oder 3-Pyrrolyl, Pyridyl, beispielsweise 2-, 3- oder 4-Pyridyl und ferner Thienyl, beispielsweise 2- oder 3-Thienyl oder Furyl, beispielsweise 2-Furyl, analoge bicyclische Reste mit einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom sind beispielsweise Indolyl, typischerweise 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, typischerweise 2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, typischerweise 3- oder 5-Isochinolinyl, Benzofuranyl, typischerweise 2-Benzofuranyl, Chromenyl, typischerweise 3-Chromenyl oder Benzothienyl, typischerweise 2- oder 3-Benzothienyl, bevorzugte monocyclische und bicyclische Reste mit mehreren Heteroatomen sind beispielsweise Imidazolyl, typischerweise 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, typischerweise 2- oder 4-Pyrimidinyl, Oxazolyl, typischerweise 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, typischerweise 3-Isoxazolyl oder Thiazolyl, typischerweise 2-Thiazolyl oder Benzimidazolyl, typischerweise 2-Benzimidazolyl, Benzoxazo-lyl, typischerweise 2-Benzoxazolyl oder Chinazolyl, typischerweise 2-Chinazolinyl. Geeignet partiell oder speziell vollkommen gesättigte analoge Reste können auch in Betracht gezogen werden, wie 2-Tetrahydrofuryl-, 4-Tetrahydrofuryl-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl- und auch 2- oder 3-Morpholinyl-, 2- oder 3-Thiomorpholinyl-, 2-Piperazinyl- und N,N'-Bisniederalkyl-2-piperazinylreste. Die Reste können auch einen oder mehrere acyclische, carbocyclische oder heterocyclische Reste tragen, insbesondere die oben erwähnten. Heterocyclisch-acyclische Reste leiten sich insbesondere von acyclischen Resten mit nicht mehr als 7, vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen beispielsweise von den oben erwähnten ab und tragen ein, zwei oder mehr heterocyclische Reste, beispielsweise die oben erwähnten, wobei es auch für den Ring möglich ist, über einen seiner Stickstoffatome an die aliphatische Kette gebunden zu sein.
Wie es bereits erwähnt wurde, kann ein Hydrocarbyl (einschließlich ein Heterocyclyl) durch ein, zwei oder mehr identische oder unterschiedliche Substituenten (funktionelle Gruppen) substituiert sein, wobei einer oder mehrere der folgenden Substituenten in Betracht gezogen werden: Niederalkyl, freie, veretherte und veresterte Hydroxylgruppen, Carboxygruppen und veresterte Carboxygruppen, Mercapto- und Niederalkylthio und erforderlichenfalls substituierte Phenylthiogruppen, Halogenatome, typischerweise Chlor und Fluor, aber auch Brom und Iod, Halogenniederalkylgruppen, Oxogruppen, die in Form der Formyl-(das heißt Aldehyd-) und Ketogruppen vorliegen und auch der entsprechenden Acetale oder Ketale, Azidogruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, primäre, sekundäre und vorzugsweise tertiäre Aminogruppen, Aminoniederalkyl, mono- oder disubstituiertes Aminoniederalkyl, primäre oder sekundäre Aminogruppen, die durch herkömmliche Schutzgruppen geschützt sind (speziell Niederalkoxycarbonyl, typischerweise tert-Butoxycarbonyl), Niederalkylendioxy, und auch freie oder funktionell modifizierte Sulfogruppen, typischerweise Sulfamoyl oder Sulfogruppen, die in freier Form oder als Salze vorkommen. Der Hydrocarbylrest kann auch Carbamoyl-, Ureido- oder Guanidinogruppen tragen, die frei sind oder ein oder zwei Substituenten tragen, und Cyanogruppen. Die obige Verwendung des Wortes „Gruppen" soll auch eine einzelne Gruppe bezeichnen.
Halogenniederalkyl enthält vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatome, wobei Trifluormethyl oder Chlormethyl bevorzugt ist.
Eine veretherte Hydroxylgruppe, die als Substituent in einem Hydrocarbyl vorkommt, ist beispielsweise eine Niederalkoxygruppe, wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- und tert-Butoxygruppe, die auch substituiert sein kann, spezielle durch (i) Heterocyclyl, wobei Heterocyclyl vorzugsweise 4 bis 12 Ringatome aufweisen kann, ungesättigt oder partiell oder vollkommen gesättigt ist, mono- oder bicyclisch ist und bis zu drei Heteroatome aufweisen kann, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind und ist vor allem Pyrrolyl, beispielsweise 2-Pyrrolyl oder 3-Pyrrolyl, Pyridyl, beispielsweise 2-, 3- oder 4-Pyridyl und auch Thienyl, beispielsweise 2- oder 3-Thienyl oder Furyl, beispielsweise 2-Furyl, Indolyl, typischerweise 2- oder 3-Indolyl, Chinolyl, typischerweise 2- oder 4-Chinolyl, Isochinolyl, typischerweise 3- oder 5-Isochinolyl, Benzofuranyl, typischerweise 2-Benzofuranyl, Chromenyl, typischerweise 3-Chromenyl oder Benzothienyl, typischerweise 2- oder 3-Benzothienyl, Imidazolyl, typischerweise 1- oder 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, typischerweise 2- oder 4-Pyrimidinyl, Oxazolyl, typischerweise 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, typischerweise 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, typischerweise 2-Thiazolyl, Benzoimidazolyl, typischerweise 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, typischerweise 2-Benzoxazolyl, Chinazolyl, typischerweise 2-Chinazolyl, 2-Tetrahydrofuryl, 4-Tetrahydrofuryl, 2- oder 4-Tetrahydropyranyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidyl, 1-, 2- oder 3-Morpholinyl, 2- oder 3-Thiomorpholinyl, 2-Piperazinyl oder N,N'-Bisniederalkyl-2-piperazinyl und auch (ii) durch Halogenatome, beispielsweise mono-, di- oder polysubstituiert, insbesondere an der Position 2, wie im 2,2,2-Trichlorethoxy-, 2-Chlorethoxy- oder 2-Iodethoxyrest oder (iii) durch Hydroxy oder (iv) Niederalkoxyreste, jeweils vorzugsweise monosubstituiert, speziell an der Position 2, wie im 2-Methoxyethoxyrest. Solche veretherten Hydroxylgruppen sind auch unsubstituierte oder substituierte Phenoxyreste und Phenylniederalkoxyreste, wie speziell Benzyloxy, Benzhydryloxy und Triphenylmethoxy (Trityloxy), wie auch Heterocyclyloxyreste, worin das Heterocyclyl vorzugsweise 4 bis 12 Ringatome aufweisen kann, ungesättigt oder partiell oder vollkommen gesättigt sein kann, mono- oder bicyclisch ist und bis zu drei Heteroatome enthalten kann, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind und ist am bevorzugtesten Pyrrolyl, beispielsweise 2-Pyrrolyl oder 3-Pyrrolyl, Pyridyl, beispielsweise 2-, 3- oder 4-Pyridyl und auch Thienyl, beispielsweise 2- oder 3-Thienyl oder Furyl, beispielsweise 2-Furyl, Indolyl, typischerweise 2- oder 3-Indolyl, Chinolyl, typischerweise 2- oder 4-Chinolyl, Isochinolyl, typischerweise 3- oder 5-Isochinolyl, Benzofuranyl, typischerweise 2-Benzofuranyl, Chromenyl, typischerweise 3-Chromenyl, Benzothienyl, typischerweise 2- oder 3-Benzothienyl, Imidazolyl, typischerweise 1- oder 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, typischerweise 2- oder 4-Pyrimidinyl, Oxazolyl, typischerweise 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, typischerweise 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, typischerweise 2-Thiazolyl, Benzimidazolyl, typischerweise 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, typischerweise 2-Benzoxazolyl, Chinazolyl, typischerweise 2-Chinazolinyl, 2-Tetrahydrofuryl, 4-Tetrahydrofuryl, 2- oder 4-Tetrahydropyranyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidyl, 1-, 2- oder 3-Morpholinyl, 2- oder 3-Thiomorpholinyl, 2-Piperazinyl oder N,N'-Bisniederalkyl-2-piperazinyl, wie speziell 2- oder 4-Tetrahydropyranyloxy.
Veretherte Hydroxylgruppen werden in diesem Zusammenhang auch so verstanden, dass sie silylierte Hydroxylgruppen bezeichnen, typischerweise beispielsweise Triniederalkylsilyloxy, typischerweise Trimethylsilyloxy und Dimethyl-tert-butylsilyloxy oder Phenyldiniederalkylsilyloxy und Niederalkyldiphenylsilyloxy.
Eine veresterte Hydroxylgruppe, die als Substituent im Hydrocarbyl vorkommt, ist beispielsweise Niederalkanoyloxy.
Eine Carboxylgruppe, die als Substituent im Hydrocarbyl vorkommt, ist eine, worin das Wasserstoffatom durch einen der oben charakterisierten Kohlenwasserstoffreste ersetzt ist, vorzugsweise einem Niederalkyl- oder Phenylniederalkylrest, wobei ein Beispiel für eine veresterte Carboxylgruppe Niederalkoxycarbonyl oder Phenylniederalkoxycarbonyl ist, das erforderlichenfalls im Phenylrest substituiert ist, insbesondere die Methoxy-, Ethoxy-, tert-Butoxy- und Benzyloxycarbonylgruppe und auch eine lactonisierte Carboxylgruppe.
Eine primäre Aminogruppe -NH₂ als Substituent des Hydrocarbyls kann auch in einer durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützten Form vorkommen. Eine sekundäre Aminogruppe trägt anstelle eines der zwei Wasserstoffatome einen Hydrocarbylrest, vorzugsweise einen unsubstituierten, typischerweise einen der oben erwähnten, speziell Niederalkyl und kann auch in geschützter Form vorliegen.
Eine tertiäre Aminogruppe, die als Substituent im Hydrocarbyl vorkommt, trägt 2 verschiedene oder vorzugsweise identische Hydrocarbylreste (einschließlich der heterocyclischen Reste), wie die oben charakterisierten unsubstituierten Hydrocarbylreste, insbesondere Niederalkyl.
Eine bevorzugte Aminogruppe ist eine der Formel R₁₁(R₁₂)N-, worin R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander jeweils stehen für Wasserstoff, unsubstituiertes acyclisches C₁-C₇ Hydrocarbyl (wie speziell C₁-C₄ Alkyl oder C₂-C₄ Alkenyl) oder monocyclisches Aryl, Aralkyl oder Aralkenyl, das erforderlichenfalls substituiert ist durch C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Halogen und/oder Nitro, und maximal 10 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Kohlenstoff-enthaltenden Reste durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder ein Stickstoffatom aneinander gebunden sind, das erforderlichenfalls durch Hydrocarbyl substituiert ist. In einem solchen Fall bilden sie zusammen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Ring. Es folgen Beispiele für die besonders bevorzugten disubstituierten Aminogruppen: Diniederalkylamino, typischerweise Dimethylamino oder Diethylamino, Pyrrolidino, Imidazol-1-yl, Piperidino, Piperazino, 4-Niederalkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino und Piperazino oder 4-Methylpiperazino, wie auch Diphenylamino und Dibenzylamino, die erforderlichenfalls im Phenylteil substituiert sind, beispielsweise durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro und von den Schutzgruppen speziell Niederalkoxycarbonylamino, typischerweise tert-Butoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, typischerweise 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino und 9-Fluorenylmethoxycarbonylamino.
Aminoniederalkyl ist vor allem an der Position 1 der Niederalkylkette durch Amino substituiert und ist speziell Aminomethyl.
Mono- oder disubstituiertes Aminoniederalkyl ist Aminoniederalkyl, das durch einen oder zwei Reste substituiert ist, worin Aminoniederalkyl vor allem durch Amino an der Position 1 der Niederalkylkette substituiert ist und speziell Aminomethyl ist, wobei die Aminosubstituenten hier vorzugsweise (falls 2 Substituenten in der jeweiligen Aminogruppe vorkommen, voneinander unabhängig sind) aus der Gruppe stammen, die umfasst Niederalkyl, wie speziell Methyl, Ethyl oder n-Propyl, Hydroxyniederalkyl, typischerweise 2-Hydroxyethyl, C₃-C₈ Cycloalkyl, speziell Cyclohexyl, Aminoniederalkyl, typischerweise 3-Aminopropyl oder 4-Aminobutyl, N-mono- oder N,N-Di(niederalkyl)aminoniederalkyl, typischerweise 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, Amino, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylamino und N-Mono- oder N,N-Di(hydroxyniederalkyl)amino.
Disubstituiertes Aminoniederalkyl ist auch ein fünf- oder sechsgliedriges, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocyclyl, das an Niederalkyl über ein Stickstoffatom (vorzugsweise an der Position 1) gebunden ist und 0 bis 2, speziell 0 oder 1 andere Heteroatome aufweist, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, und das unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder zwei Reste aus der Gruppe, die besteht aus Niederalkyl, typischerweise Methyl und auch Oxo. Bevorzugt ist hier Pyrrolidino (1-Pyrrolidinyl), Piperidino (1-Piperidinyl), Piperazino (1-Piperazinyl), 4-Niederalkylpiperazino, typischerweise 4-Methylpiperazino, Imidazolino (1-Imidazolyl), Morpholino (4-Morpholinyl) oder auch Thiomorpholino, S-Oxothiomorpholino oder S,S-Dioxothiomorpholino.
Niederalkylendioxy ist speziell Methylendioxy.
Eine Carbamoylgruppe, die ein oder zwei Substituenten trägt, ist speziell Aminocarbonyl (Carbamoyl), das durch ein oder zwei Reste am Stickstoff substituiert ist, wobei die Aminosubstituenten hier vorzugsweise (falls 2 Substituenten in der jeweiligen Aminogruppe vorkommen, voneinander unabhängig sind) aus der Gruppe stammen, die umfasst Niederalkyl, wie speziell Methyl, Ethyl oder n-Propyl, Hydroxyniederalkyl, typischerweise 2-Hydroxyethyl, C₃-C₈ Cycloalkyl, speziell Cyclohexyl, Aminoniederalkyl, typischerweise 3-Aminopropyl oder 4-Aminobutyl, N-mono- oder N,N-Di(niederalkyl)aminoniederalkyl, typischerweise 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, Amino, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylamino und N-Mono- oder N,N-Di(hydroxyniederalkyl)amino, wobei disubstituiertes Amino in Aminocarbamoyl auch ein fünf- oder sechsgliedriges, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocyclyl mit einem bindenden Stickstoffatom und 0 bis 2, speziell 0 oder 1 anderen Heteroatomen ist, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und das unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder zwei Reste aus der Gruppe, die besteht aus Niederalkyl, typischerweise Methyl und auch Oxo. Bevorzugt ist hier Pyrrolidino (1-Pyrrolidinyl), Piperidino (1-Piperidinyl), Piperazino (1-Piperazinyl), 4-Niederalkylpiperazino, typischerweise 4-Methylpiperazino, Imidazolino (1-Imidazolyl), Morpholino (4-Morpholinyl) oder auch Thiomorpholino, S-Oxothiomorpholino oder S,S-Dioxothiomorpholino.
Acyl, das sich von einer organischen Sulfonsäure ableitet und als Ac² bezeichnet wird, ist speziell eines der Subformel R^o-SO₂-, worin R^o für ein wie oben in den allgemeinen und spezifischen Bedeutungen definiertes Hydrocarbyl steht, wobei das letztere hierin allgemein bevorzugt ist. Speziell bevorzugt ist Niederalkylphenylsulfonyl, speziell 4-Toluolsulfonyl.
Ein Acyl, das von einer Phosphorsäure stammt, die erforderlichenfalls verestert ist, und das als Ac³ bezeichnet wird, ist speziell eines der Subformel R^oO(R^oO)P(=O)-, worin die Reste R^o unabhängig voneinander wie in den obigen allgemeinen und spezifischen Bedeutungen angegeben, definiert ist.
Eingeschränkte Angaben bezüglich Substituenten vorher und nachher werden als Bevorzugungen betrachtet.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind beispielsweise jene, worin R^o die folgenden bevorzugten Bedeutungen aufweist: Niederalkyl, speziell Methyl oder Ethyl, Aminoniederalkyl, worin die Ami nogruppe ungeschützt oder geschützt ist durch eine herkömmliche Aminoschutzgruppe, speziell durch Niederalkoxycarbonyl, typischerweise tert-Niederalkoxycarbonyl, beispielsweise tert-Butoxycarbonyl, beispielsweise Aminomethyl, R, S-, R- oder vorzugsweise S-1-Aminoethyl, tert-Butoxycarbonylaminomethyl oder R, S-, R- oder vorzugsweise S-1-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl, Carboxyniederalkyl, typischerweise 2-Carboxyethyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, typischerweise 2-(tert-Butoxycarbonyl)ethyl, Cyanoniederalkyl, typischerweise 2-Cyanoethyl, Tetrahydropyranyloxyniederalkyl, typischerweise 4-(Tetrahydropyranyl)oxymethyl, Morpholinoniederalkyl, typischerweise 2-(Morpholino)ethyl, Phenyl, Niederalkylphenyl, typischerweise 4-Methylphenyl, Niederalkoxyphenyl, typischerweise 4-Methoxyphenyl, Imidazolylniederalkoxyphenyl, typischerweise 4-[2-(Imidazol-1-yl)ethyl]oxyphenyl, Carboxyphenyl, typischerweise 4-Carboxyphenyl, Niederalkoxycarbonylphenyl, typischerweise 4-Ethoxycarbonylphenyl oder 4-Methoxyphenyl, Halogenniederalkylphenyl, typischerweise 4-Chlormethylphenyl, Pyrrolidinophenyl, typischerweise 4-Pyrrolidinophenyl, Imidazol-1-ylphenyl, typischerweise 4-(Imidazol-1-yl)phenyl, Piperazinophenyl, typischerweise 4-Piperazinophenyl, (4-Niederalkylpiperazino)phenyl, typischerweise 4-(4-Methylpiperazino)phenyl, Morpholinophenyl, typischerweise 4-Morpholinophenyl, Pyrrolidinoniederalkylphenyl, typischerweise 4-Pyrrolidinomethylphenyl, Imidazol-1-ylniederalkylphenyl, typischerweise 4-(Imidazol-1-ylmethyl)phenyl, Piperazinoniederalkylphenyl, typischerweise 4-Piperazinomethylphenyl, (4-Niederalkylpiperazinomethyl)phenyl, typischerweise 4-(4-Methylpiperazinomethyl)phenyl, Morpholinoniederalkylphenyl, typischerweise 4-Morpholinomethylphenyl, Piperazinocarbonylphenyl, typischerweise 4-Piperazinocarbonylphenyl oder (4-Niederalkylpiperazino)phenyl, typischerweise 4-(4-Methylpiperazino)phenyl.
Bevorzugte Acylreste Ac¹ sind Acylreste einer Carbonsäure, die durch die Subformel R^o-COcharakterisiert sind, worin R^o eine der obigen allgemeinen und bevorzugten Bedeutungen des Hydrocarbylrests R^o aufweist. Besonders bevorzugte Reste R^o sind hier Niederalkyl, speziell Methyl oder Ethyl, Aminoniederalkyl, worin die Aminogruppe ungeschützt oder geschützt ist durch eine herkömmliche Aminoschutzgruppe, speziell durch Niederalkoxycarbonyl, typischerweise tert-Niederalkoxycarbonyl, beispielsweise tert-Butoxycarbonyl, beispielsweise Aminomethyl, R, S-, R- oder vorzugsweise S-1-Aminoethyl, tert-Butoxycarbonylaminomethyl oder R, S-, R- oder vorzugsweise S-1-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl, Carboxyniederalkyl, typischerweise 2-Carboxyethyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, typischerweise 2-(tert-Butoxycarbonyl)ethyl, Tetrahydropyranyloxyniederalkyl, typischerweise 4-(Tetrahydropyranyl)oxymethyl, Phenyl, Imidazolylniederalkoxyphenyl, typischerweise 4-[2-(Imidazol-1-yl)ethyl)oxyphenyl, Carboxyphenyl, typischerweise 4-Carboxyphenyl, Niederalkoxycarbonylphenyl, typischerweise 4-Ethoxycarbonylphenyl, Halogenniederalkylphenyl, typischerweise 4-Chlormethylphenyl, Imidazol-1-ylphenyl, typischerweise 4-(Imidazol-1-yl)phenyl, Pyrrolidinoniederalkylphenyl, typischerweise 4-Pyrrolidinomethylphenyl, Piperazinoniederalkylphenyl, typischerweise 4-Piperazinomethylphenyl, (4-Niederalkylpiperazinomethyl)phenyl, typischerweise 4-(4-Methylpiperazinomethyl)phenyl, Morpholinoniederalkylphenyl, typischerweise 4-Morpholinomethylphenyl, Piperazinocarbonylphenyl, typischerweise 4-Piperazinocarbonylphenyl oder (4-Niederalkylpiperazino)phenyl, typischerweise 4-(4-Methylpiperazino)phenyl.
Ein weiteres bevorzugtes Acyl AC¹ leitet sich von Monoestern der Carbonsäure ab und wird durch die Subformel R^o-O-CO- charakterisiert. Die Niederalkylreste, speziell tert-Butyl, sind speziell bevorzugte Hydrocarbylreste R^o in diesen Derivaten.
Ein weiteres bevorzugtes Acyl Ac¹ leitet sich von Amiden der Carbonsäure (oder auch der Thiocarbonsäure) ab und ist durch die Formel R^oHN-C(=W)- oder R^oR^oN-C(=W)- charakterisiert, worin die Reste R^o unabhängig voneinander wie oben definiert sind und W für Schwefel und speziell Sauerstoff steht. Insbesondere sind Verbindungen bevorzugt, worin Ac¹ für einen Rest der Formel R^oHN-C(=W)steht, worin W für Sauerstoff steht und R^o eine der folgenden bevorzugten Bedeutungen aufweist: Morpholinoniederalkyl, typischerweise 2-Morpholinoethyl, Phenyl, Niederalkoxyphenyl, typischerweise 4-Methoxyphenyl oder 4-Ethoxyphenyl, Carboxyphenyl, typischerweise 4-Carboxyphenyl oder Niederalkoxycarbonylphenyl, typischerweise 4-Ethoxycarbonylphenyl.
Ein bevorzugtes Acyl Ac² der Subformel R^o-SO₂-, worin R^o für ein Hydrocarbyl steht, wie dies in den allgemeinen und spezifischen Bedeutungen hierin definiert ist, ist Niederalkylphenylsulfonyl, typischerweise 4-Toluolsulfonyl.
Falls p für 0 steht, ist die Stickstoffatombindung R₃ ungeladen. Falls p für 1 steht, dann muss R₄ auch vorkommen und das Stickstoffatom, das R₃ und R₄ bindet (quarternärer Stickstoff) ist dann positiv geladen.
Die Definitionen für einen aliphatischen carbocyclischen oder carbocyclisch-aliphatischen Rest mit jeweils bis zu 29 Kohlenstoffatomen oder für einen heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen und jeweils bis zu 9 Heteroatomen oder Acyl mit jeweils bis zu 30 Kohlenstoffatomen, erfüllen vorzugsweise die oben für die entsprechenden Reste R₃ und R₄ angegebenen Definitionen. Speziell bevorzugt ist R₅ Niederalkyl, speziell Methyl oder vor allem Wasserstoff.
Z steht speziell für Niederalkyl, vor allem für Methyl oder Wasserstoff.
Falls die zwei Bindungen, die durch geschwungene Linien angedeutet sind, im Ring A fehlen, dann sind keine Doppelbindungen (tetrahydrierte Derivate) zwischen den in Formel I durch die Zahlen 1, 2, 3 und 4 gekennzeichneten Kohlenstoffatomen vorhanden sondern nur Einfachbindungen, während der Ring B aromatisch ist (Doppelbindungen zwischen denen in Formel I durch 8 und 9 und denen durch 10 und 11 gekennzeichneten Kohlenstoffatomen). Falls die zwei durch die geschwungenen Linien angegebenen Bindungen in Ring B fehlen, dann sind keine Doppelbindungen (tetrahydrierte Derivate) zwischen den Kohlenstoffatomen vorhanden, die in Formel 1 durch die Nummern 8, 9, 10 und 11 gekennzeichnet sind, sondern nur Einfachbindungen, während der Ring A aromatisch ist (Doppelbindungen zwischen den in Formel 1 durch 1 und 2 und denen durch 3 und 4 gekennzeichneten Kohlenstoffatomen). Falls alle vier Bindungen, die durch die geschwungenen Linien angedeutet sind, in den Ringen A und B fehlen und durch insgesamt 8 Wasserstoffatome ersetzt sind, dann sind keine Doppelbindungen (octahydrierte Derivate) zwischen den Kohlenstoffatomen vorhanden, die in Formel I mit 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 nummeriert sind, sondern nur Einfachbindungen.
Ihrer Natur nach können die erfindungsgemäßen Verbindungen, sofern sie salzbildende Gruppen enthalten, auch in Form von Salzen, insbesondere von pharmazeutisch verwendbaren, das heißt physiologisch annehmbaren Salzen vorliegen. Zur Isolierung oder Reinigung können auch pharmazeutisch ungeeignete Salze verwendet werden. Zur therapeutischen Anwendung gelangen nur pharmazeutisch verwendbare Salze, die bevorzugt sind.
Daher können die Verbindungen der Formel I mit freien Säuregruppen, beispielsweise einer freien Sulfo-, Phosphoryl- oder Carboxylgruppe als Salz vorkommen, vorzugsweise als physiologisch annehmbares Salz mit einer salzbildenden basischen Komponente. Diese können primär Metall- oder Am moniumsalze sein, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze oder Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, speziell tertiären Monoaminen und heterocyclischen Basen, beispielsweise Triethylamin, Tri-(2-hydroxyethyl)amin, N-Ethylpiperidin oder N,N'-Dimethylpiperazin.
Erfindungsgemäße Verbindungen mit basischem Charakter können auch als Additionssalze vorkommen, speziell als Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, aber auch als quarternäre Salze. Daher können beispielsweise Verbindungen, die eine basische Gruppe, wie eine Aminogruppe, als Substituent aufweisen, mit herkömmlichen Säuren Säureadditionsalze bilden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure oder aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Fumar-, Malein-, Hydroxymalein-, Oxal-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Pamoin-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Ethylendisulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure und auch Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin, wie auch Ascorbinsäure.
In Anbetracht der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen (speziell der Formel I) in freier Form und in Form ihrer Salze, einschließlich der Salze, die als Zwischenprodukte verwendet werden können, beispielsweise zur Reinigung oder Identifizierung der neuen Verbindungen und ihrer Solvate, sind, wenn eine freie Verbindung vorher oder später in diesem Zusammenhang genannt wird, auch die entsprechenden Salze und die Solvate hiervon, beispielsweise Hydrate gemeint, wie es möglich oder geeignet ist.
Die Verbindungen der Formel I, II, III, IV, V und VI bevorzugt, speziell jene, worin R₅ für Wasserstoff steht, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Im Fall der Gruppen an Resten oder Verbindungen, die vorher oder später erwähnt sind, können allgemeine Definitionen, soweit dies geeignet und passend ist, durch die hierin vorher und später erwähnten spezifischen Definitionen ersetzt werden.
Es wird eine Verbindung der Formel I, II, III, IV, V, VI, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander stehen für Niederalkyl, Niederalkyl, das durch Halogen substituiert ist, C₆-C₁₄ Aryl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Phenyloxy, Niederalkanoyloxy, Benzoyloxy, Amino, Niederalkylamino, Niederalkanoylamino, Phenylniederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N,N-Di-(phenylniederalkyl)amino, Cyano, Mercapto, Niederalkylthio, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Sulfo, Niederalkansulfonyl, Niederalkoxysulfonyl, Aminosulfonyl, N-Niederalkylaminosulfonyl oder N,N-Diniederalkylaminosulfonyl, Halogen, Niederalkoxy, C₆-C₁₄ Aryloxy, C₆-C₁₄ Arylniederalkoxy, Niederalkanoyloxy, C₆-C₁₄ Arylcarbonyloxy, Amino, das monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Niederalkyl, C₆-C₁₄ Aryl, C₆-C₁₄ Arylniederalkyl, Niederalkanoyl oder C₆-C₁₂ Arylcarbonyl, für Cyano, Nitro, Mercapto, Niederalkylthio, C₆-C₁₄ Arylthio, C₆-C₁₄ Arylniederalkylthio, Niederalkanoylthio, C₆-C₁₄ Arylniederalkanoylthio, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, C₆-C₁₄ Arylniederalkoxycarbonyl, C₆-C₁₄ Aryloxycarbonyl, Carbamoyl, Carbamoyl, das N-monosubstituiert oder N,N-disubstituiert ist durch Niederalkyl, C₆-C₁₄ Aryl oder C₆-C₁₄ Arylniederalkyl, für Sulfo, C₆-C₁₄ Arylsulfonyl, C₆-C₁₄ Arylniederalkansulfonyl, Niederalkansulfonyl oder Aminosulfonyl, das N-monosubstituiert oder N,N-disubstituiert ist durch Niederalkyl, C₆-C₁₄ Aryl oder C₆-C₁₄ Arylniederalkyl, worin C₆-C₁₄ Aryl für einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im Ringsystem steht, das unsubstituiert oder substituiert sein kann durch Halogen, Phenyl oder Naphthyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Phenyloxy, Niederalkanoyloxy, Benzoyloxy, Amino, Niederalkylamino, Niederalkanoylamino, Phenylniederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N,N-Di(phenylniederalkyl)amino, Cyano, Mercapto, Niederalkylthio, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Sulfo, Niederalkansulfonyl, Niederalkoxysulfonyl, Aminosulfonyl, N-Niederalkylaminosulfonyl oder N,N-Diniederalkylaminosulfonyl,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 oder 2, vorzugsweise 0 stehen,
R₃, R₄, R₈, R₁₀ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkandienyl stehen, die jeweils unsubstituiert oder monosubstituiert oder polysubstituiert sind, vorzugsweise monosubstituiert oder disubstituiert durch einen Substituenten, der unabhngig ausgewählt ist aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert ist durch (i) Heterocyclyl mit 4 bis 12 Ringatomen, das ungesättigt oder vollkommen gesättigt oder partiell gesättigt sein kann, mono- oder bicyclisch ist und bis zu drei Heteroatome aufweisen kann, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind und ist vor allem Pyrrolyl, beispielsweise 2-Pyrrolyl oder 3-Pyrrolyl, Pyridyl, beispielsweise 2-, 3- oder 4-Pyridyl und in einem breiteren Sinn auch Thienyl, beispielsweise 2- oder 3-Thienyl oder Furyl, beispielsweise 2-Furyl, Indolyl, typischerweise 2- oder 3-Indolyl, Chinolyl, typischerweise 2- oder 4-Chinolyl, Isochinolyl, typischerweise 3- oder 5-Isochinolyl, Benzofuranyl, typischerweise 2-Benzofuranyl, Chromenyl, typischerweise 3-Chromenyl oder Benzothienyl, typischerweise 2- oder 3-Benzothienyl, Imidazolyl, typischerweise 1- oder 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, typischerweise 2- oder 4-Pyrimidinyl, Oxazolyl, typischerweise 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, typischerweise 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, typischerweise 2-Thiazolyl, Benzoimidazolyl, typischerweise 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, typischerweise 2-Benzoxazolyl, Chinazolyl, typischerweise 2-Chinazolyl, 2-Tetrahydrofuryl, 4-Tetrahydrofuryl, 4-Tetrahydropyranyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidyl, 1-, 2- oder 3-Morpholinyl, 2- oder 3-Thiomorpholinyl, 2-Piperazinyl oder N,N'-Bisniederalkyl-2-piperazinyl, (ii) durch Halogen, (iii) durch Hydroxy oder (iv) Niederalkoxy, Phenoxy, Phenylniederalkoxy, Heterocyclyloxy, worin Heterocyclyl steht für Pyrrolyl, beispielsweise 2-Pyrrolyl oder 3-Pyrrolyl, Pyridyl, beispielsweise 2-, 3- oder 4-Pyridyl und in einem breiteren Sinn auch Thienyl, beispielsweise 2- oder 3-Thienyl oder Furyl, beispielsweise 2-Furyl, Indolyl, typischerweise 2- oder 3-Indolyl, Chinolyl, typischerweise 2- oder 4-Chinolyl, Isochinolyl, typischerweise 3- oder 5-Isochinolyl, Benzofuranyl, typischerweise 2-Benzofuranyl, Chromenyl, typischerweise 3-Chromenyl, Benzothienyl, typischerweise 2- oder 3-Benzothienyl, Imidazolyl, typischerweise 1- oder 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, typischerweise 2- oder 4-Pyrimidinyl, Oxazolyl, typischerweise 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, typischerweise 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, typischerweise 2-Thiazolyl, Benzimidazolyl, typischerweise 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, typischerweise 2-Benzoxazolyl, Chinazolyl, typischerweise 2-Chinazolyl, 2-Tetrahydrofuryl, 4-Tetrahydrofuryl, 2- oder 4- Tetrahydropyranyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidyl, 1-, 2- oder 3-Morpholinyl, 2- oder 3-Thiomorpholinyl, 2-Piperazinyl oder N,N'-Bisniederalkyl-2-piperazinyl, wie speziell 2- oder 4-Tetrahydropyranyloxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Phenylniederalkoxycarbonyl, Mercapto, Niederalkylthio, Phenylthio, Halogen, Halogenniederalkyl, Oxo (außer an der Position 1, da es sonst Acyl ist), Azido, Nitro, Cyano, Amino, Mono niederalkylamino, Diniederalkylamino, Pyrrolidino, Imidazol-1-yl, Piperidino, Piperazino, 4-Niederalkylpiperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Diphenylamino oder Dibenzylamino, das unsubstituiert oder im Phenylteil substituiert ist durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro, Niederalkoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, das unsubstituiert oder im Phenylteil durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist, Fluorenylmethoxycarbonylamino, Aminoniederalkyl, monosubstituiertes oder disubstituiertes Aminoniederalkyl, worin der Aminosubstituent ausgewählt ist aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl, Aminoniederalkyl, N-Mono- oder N,N-Di(niederalkyl)aminoniederalkyl, Amino, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylamino und N-Mono- oder N,N-Di(hydroxyniederalkyl)amino, Pyrrolidinoniederalkyl, Piperidinoniederalkyl, Piperazinoniederalkyl, 4-Niederalkylpiperazinoniederalkyl, Imidazol-1-ylniederalkyl, Morpholinoniederalkyl, Thiomorpholinoniederalkyl, S-Oxothiomorpholinoniederalkyl, S,S-Dioxothiomorpholinoniederalkyl, Niederalkylendioxy, Sulfamoyl, Sulfo, Carbamoyl, Ureido, Guanidino, Cyano, Aminocarbonyl (Carbamoyl) und Aminocarbonyloxy, die substituiert sind durch ein oder zwei Reste am Stickstoff, worin die Aminosubstituenten unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die umfasst Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, C₃-C₈ Cycloalkyl, Aminoniederalkyl, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl, Amino, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylamino und N-Mono- oder N,N-Di(hydroxyniederalkyl)amino, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Piperazinocarbonyl, 4-Niederalkylpiperazinocarbonyl, Imidazolinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, S-Oxothiomorpholinocarbonyl und S,S-Dioxothiomorpholino,
Phenyl, Naphthyl, Phenylniederalkyl, oder Phenylniederalkenyl mit einem terminalen Phenylrest, der unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch die obenen als Substituenten von Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkandienyl angegeben Reste,
oder Heterocyclylniederalkyl, worin Heterocyclyl steht für Pyrrolyl, beispielsweise 2-Pyrrolyl oder 3-Pyrrolyl, Pyridyl, beispielsweise 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder in einem breiteren Sinn auch Thienyl, beispielsweise 2- oder 3-Thienyl oder Furyl, beispielsweise 2-Furyl, Indolyl, typischerweise 2- oder 3-Indolyl, Chinolyl, typischerweise 2- oder 4-Chinolyl, Isochinolyl, typischerweise 3- oder 5-Isochinolyl, Benzofuranyl, typischerweise 2-Benzofuranyl, Chromenyl, typischerweise 3-Chromenyl oder Benzothienyl, typischerweise 2- oder 3-Benzothienyl, Imidazolyl, typischerweise 1- oder 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, typischerweise 2- oder 4-Pyrimidinyl, Oxazolyl, typischerweise 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, typischerweise 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, typischerweise 2-Thiazolyl, Benzoimidazolyl, typischerweise 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, typischerweise 2-Benzoxazolyl, Chinazolyl, typischerweise 2-Chinazolyl, 2-Tetrahydrofuryl, 4-Tetrahydrofuryl, 2- oder 4- Tetrahydropyranyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidyl, 1-, 2- oder 3-Morpholinyl, 2- oder 3-Thiomorpholinyl, 2-Piperazinyl oder N,N'-Bisniederalkyl-2-piperazinyl, das jeweils unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert ist durch Reste, die oben als Substituenten von Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkandienyl angegeben sind,
oder Acyl der Subformel Y-C(=W)-, worin W für Sauerstoff steht und Y für Wasserstoff, R^o, R^o-O-, R^oHN- oder R^oR^oN- steht (worin die Reste R^o gleich oder verschiedenen sein können),
oder
Acyl der Subformel R^o-SO₂-, wobei R₄ für die Verbindung der Formel II auch fehlen kann,
oder
R₄ für die Verbindung der Formel II, Wasserstoff oder CH₃ für die Verbindungen der Formel I fehlt und R₃ für Acyl der Subformel Y-C(=W)- steht, worin W für Sauerstoff steht und Y für Wasserstoff, R^o, R^o-O-, R^oHN- oder R^oR^oN- steht (worin die Reste R^o gleich oder verschieden sein können), oder
für Acyl der Subformel R^o-SO₂- steht,
worin R^o in den Resten die folgenden Bedeutungen aufweist: substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkyl, speziell Methyl oder Ethyl, Aminoniederalkylhydroxyniederalkyl, worin die Aminogruppe ungeschützt oder geschützt ist durch eine herkömmliche Aminoschutzgruppe, speziell durch Niederalkoxycarbonyl, typischerweise tert-Niederalkoxycarbonyl, beispielsweise tert-Butoxycarbonyl, beispielsweise Aminomethyl, R, S-, R- oder vorzugsweise S-1-Aminoethyl, tert-Butoxycarbonylaminomethyl oder R, S-, R- oder vorzugsweise S-1-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl, Carboxyniederalkyl, typischerweise 2-Carboxyethyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, typischerweise 2-(tert-Butoxycarbonyl)ethyl, Cyanoniederalkyl, typischerweise 2-Cyanoethyl, Tetrahydropyranyloxyniederalkyl, typischerweise 4-(Tetrahydropyranyl)oxymethyl, Morpholinoniederalkyl, typischerweise 2-(Morpholino)ethyl, Phenyl, Niederalkylphenyl, typischerweise 4-Methylphenyl, Niederalkoxyphenyl, typischerweise 4-Methoxyphenyl, Imidazolylniederalkoxyphenyl, typischerweise 4-[2-(Imidazol-1-yl)ethyl)oxyphenyl, Carboxyphenyl, typischerweise 4-Carboxyphenyl, Niederalkoxycarbonylphenyl, typischerweise 4-Ethoxycarbonylphenyl oder 4-Methoxyphenyl, Halogenniederalkylphenyl, typischerweise 4-Chlormethylphenyl, Pyrrolidinophenyl, typischerweise 4-Pyrrolidinophenyl, Imidazol-1-ylphenyl, typischerweise 4-(Imidazol-1-yl)phenyl, Piperazinophenyl, typischerweise 4-Piperazinophenyl, (4-Niederalkylpiperazino)phenyl, typischerweise 4-(4-Methylpiperazino)phenyl, Morpholinophenyl, typischerweise 4-Morpholinophenyl, Pyrrolidinoniederalkylphenyl, typischerweise 4-Pyrrolidinomethylphenyl, Imidazol-1-ylniederalkylphenyl, typischerweise 4-(Imidazol-1-ylmethyl)phenyl, Piperazinoniederalkylphenyl, typischerweise 4-Piperazinomethylphenyl, (4-Niederalkylpiperazinomethyl)phenyl, typischerweise 4-(4-Methylpiperazinomethyl)phenyl, Morpholinoniederalkylphenyl, typischerweise 4-Morpholinomethylphenyl, Piperazinocarbonylphenyl, typischerweise 4-Piperazinocarbonylphenyl oder (4-Niederalkylpiperazino)phenyl, typischerweise 4-(4-Methylpiperazino)phenyl.
p für 0 steht, falls R₄ fehlt oder für 1 steht, falls R₃ und R₄ beide vorkommen und jeweils für einen der oben erwähnten Reste stehen (für die Verbindungen der Formel II),
R₅ für Wasserstoff oder Niederalkyl, speziell Wasserstoff steht,
X für 2 Wasserstoffatome, für O oder für 1 Wasserstoffatom und Hydroxy steht oder für 1 Wasserstoffatom und Niederalkoxy,
Z für Wasserstoff oder speziell Niederalkyl, vor allem Methyl steht,
und für Verbindungen der Formel II, worin entweder die zwei durch die geschwungenen Linien dargestellten Bindungen in Ring A fehlen und durch 4 Wasserstoffatome ersetzt sind und die zwei geschwungenen Linien im Ring B jeweils zusammen mit der entsprechenden parallelen Bindung für eine Doppelbindung stehen,
oder auch die zwei durch die geschwungenen Linien gekennzeichneten Bindungen in Ring B fehlen und durch insgesamt 4 Wasserstoffatome ersetzt sind und die zwei geschwungenen Linien in Ring A jeweils zusammen mit der jeweiligen parallelen Bindung für eine Doppelbindung stehen,
oder sowohl in Ring A und in Ring B alle 4 geschwungenen Bindungen fehlen und durch insgesamt 8 Wasserstoffatome ersetzt sind,
oder ein Salz hiervon, falls zumindest eine salzbildende Gruppe vorkommt.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I, worin
m und n jeweils für 0 stehen
R₃ und R₄ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niederalkyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert, speziell monosubstituiert ist durch Reste, die unabhängig voneinander aus Carboxy, Niederalkoxycarbonyl und Cyano ausgewählt sind, oder
R₄ für Wasserstoff oder -CH₃- steht, und
R₃ wie oben definiert ist oder R₃ vorzugsweise steht für Acyl der Subformel R^o-CO, worin R^o steht für Niederalkyl, Aminoniederalkyl, worin die Aminogruppe in ungeschützter Form vorkommt oder durch Niederalkoxycarbonyl geschützt ist, Tetrahydropyranyloxyniederalkyl, Phenyl, Imidazolylniederalkoxyphenyl, Carboxyphenyl, Niederalkoxycarbonylphenyl, Halogenniederalkylphenyl, Imidazol-1-ylphenyl, Pyrrolidinoniederalkylphenyl, Piperazinoniederalkylphenyl, (4-Niederalkylpiperazinomethyl)phenyl, Morpholinoniederalkylphenyl, Piperazinocarbonylphenyl oder (4-Niederalkylpiperazino)phenyl,
oder für Acyl der Subformel R^o-O-CO- steht, worin R^o für Niederalkyl steht,
oder für Acyl der Subformel R^oHN-C(=W)- steht, worin W für Sauerstoff steht und R^o die folgenden Bedeutungen aufweist: Morpholinoniederalkyl, Phenyl, Niederalkoxyphenyl, Carboxyphenyl oder Niederalkoxycarbonylphenyl,
oder R₃ für Niederalkylphenylsulfonyl, typischerweise 4-Toluolsulfonyl steht,
wobei weitere spezifische Beispiele der bevorzugten R₃ Gruppen unten für die bevorzugten Verbindungen der Formel II beschrieben sind,
R₅ für Wasserstoff oder Niederalkyl, speziell Wasserstoff steht,
X für 2 Wasserstoffatome oder für O steht,
Z für Methyl oder Wasserstoff steht,
oder ein Salz hiervon, falls zumindest eine salzbildende Gruppe vorhanden ist.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel II, worin
m und n jeweils für 0 stehen
R₃ und R₄ jeweils unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Niederalkyl, das unsubstituiert, mono- oder disubstituiert, speziell monosubstituiert ist durch Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Carboxy, Niederalkoxycarbonyl und Cyano, wobei R₄ auch fehlen kann, oder
R₄ fehlt und
R₃ für Acyl der Subformel R^o-CO steht, worin R^o steht für Niederalkyl, speziell Methyl oder Ethyl, Aminoniederalkyl, worin die Aminogruppe ungeschützt oder geschützt ist durch Niederalkoxycarbonyl, typischerweise tert-Niederalkoxycarbonyl, beispielsweise tert-Butoxycarbonyl, beispielsweise Aminomethyl, R, S-, R- oder vorzugsweise S-1-Aminoethyl, tert-Butoxycarbonylaminomethyl oder R, S-, R- oder vorzugsweise S-1-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl, Tetrahydropyranyloxyniederalkyl, typischerweise 4-(Tetrahydropyranyl)oxymethyl, Phenyl, Imidazolylniederalkoxyphenyl, typischerweise 4-[2-(Imidazol-1-yl)ethyl)oxyphenyl, Carboxyphenyl, typischerweise 4-Carboxyphenyl, Niederalkoxycarbonylphenyl, typischerweise 4-Methoxy- oder 4-Ethoxycarbonylphenyl, Halogenniederalkylphenyl, typischerweise 4-Chlormethylphenyl, Imidazol-1-ylphenyl, typischerweise 4-(Imidazol-1-yl)phenyl, Pyrrolidinoniederalkylphenyl, typischerweise 4-Pyrrolidinomethylphenyl, Piperazinonideralkylphenyl, typischerweise 4-Piperazinomethylphenyl, (4-Niederalkylpiperazinomethyl)phenyl, typischerweise 4-(4-Methylpiperazinomethyl)phenyl, Morpholinoniederalkylphenyl, typischerweise 4-Morpholinomethylphenyl, Piperazinocarbonylphenyl, typischerweise 4-Piperazinocarbonylphenyl oder (4-Niederalkylpiperazino)phenyl, typischerweise 4-(4-Methylpiperazino)phenyl,
oder für Acyl der Subformel R^o-O-CO-, worin R^o für Niederalkyl steht,
oder für Acyl der Subformel R^oHN-C(=W)-, worin W für Sauerstoff steht und R^o die folgenden bevorzugten Bedeutungen aufweist: Morpholinoniederalkyl, typischerweise 2-Morpholinoethyl, Phenyl, Niederalkoxyphenyl, typischerweise 4-Methoxyphenyl oder 4-Ethoxyphenyl, Carboxyphenyl, typischerweise 4-Carboxyphenyl oder Niederalkoxycarbonylphenyl, typischerweise 4-Ethoxycarbonylphenyl,
oder für Niederalkylphenylsulfonyl, typischerweise 4-Toluolsulfonyl,
p für 0 steht, falls R₄ fehlt oder für 1 steht, falls R₃ und R₄ beide vorkommen und jeweils für einen der oben erwähnten Reste stehen,
R₅ für Wasserstoff oder Niederalkyl, speziell Wasserstoff steht,
X für 2 Wasserstoffatome oder für O steht,
Z für Methyl oder Wasserstoff steht,
und entweder die zwei durch die geschwungenen Linien dargestellten Bindungen in Ring A fehlen und durch 4 Wasserstoffatome ersetzt sind und die zwei geschwungenen Linien im Ring B jeweils zusammen mit der entsprechenden parallelen Bindung für eine Doppelbindung stehen,
oder auch die zwei durch die geschwungenen Linien gekennzeichneten Bindungen in Ring B fehlen und durch insgesamt 4 Wasserstoffatome ersetzt sind und die zwei geschwungenen Linien in Ring A jeweils zusammen mit der jeweiligen parallelen Bindung für eine Doppelbindung stehen,
oder sowohl in Ring A und in Ring B alle 4 geschwungenen Bindungen fehlen und durch insgesamt 8 Wasserstoffatome ersetzt sind,
oder ein Salz hiervon, falls zumindest eine salzbildende Gruppe vorhanden ist.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel II sind ausgewählt aus:
8,9,10,11-Tetrahydrostaurosporin,
N-[4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)benzoyl]-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-(4-Chlormethylbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-(4-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)benzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-(4-(Morpholin-4-ylmethyl)benzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-(4-(Piperazin-1-ylmethyl)benzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-Tosyl-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-Trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-[4-(2-Imidazol-1-ylethoxy)benzoyl]-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-Methoxycarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-Carboxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-Terephthaloylmethylester-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-Terephthaloyl-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-(4-Ethylpiperazinylcarbonylbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-(2-Cyanoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporiniodid,
N-BOC-Glycyl-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-Glycyl-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-(3-tert-Butoxycarbonyl)propyl)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-(3-Carboxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-(4-Imidazol-1-yl)benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-[(Tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)acetyl]-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-BOC-L-Alanyl-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-L-Alanyl-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporinhydrochlorid,
N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-methylstaurosporin,
N-(4-Carboxyphenylaminocarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-(4-Ethylphenylaminocarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-(N-Phenylaminocarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-(N-[2-(1-Morpholino)ethyl]aminocarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
N-(N-[4-Methoxyphenyl]aminocarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporin,
1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylstaurosporin,
N-BOC-1,2,3,4-Tetrahydrostaurosporin,
N-BOC-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylstaurosporin,
N-BOC-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-7-oxostaurosporin,
1,2,3,4,8,9,10,11-Octahydrostaurosporin,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, falls zumindest eine salzbildende Gruppe vorhanden ist.
Am bevorzugtesten ist die als 1,2,3,4-Tetrahydrostaurosporin bezeichnete Verbindung der Formel I oder ein (insbesondere pharmazeutisch annehmbares) Salz hiervon (hier stehen m und n in Formel I für 0, R₃ steht für Wasserstoff, R₄ fehlt unter der Voraussetzung, dass kein Salz vorhanden ist (p = 0) oder steht für Wasserstoff falls ein Salz vorhanden ist (p = 1), R₅ steht für Wasserstoff, die zwei durch die geschwungenen Linien dargestellten Bindungen fehlen in Ring A und sind durch insgesamt 4 Wasserstoffatome ersetzt und die zwei Bindungen, die durch die geschwungenen Linien in Ring B dargestellt sind, stehen jeweils zusammen mit den parallelen Bindungen für eine Doppelbindung, X steht für 2 Wasserstoffatome und Z steht für Methyl).
Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin

A) X für 2 Wasserstoffatome steht, R₁, R₂, R₃, R₅ für H stehen, R₄ für CH₃ steht, Z für CH₃ steht (Staurosporin),
B) X für 1 Wasserstoffatom und 1 Hydroxygruppe in (R) oder (S) Isomerform steht, R₁, R₂, R₃ R₅ für H stehen, R₄ für CH₃ steht, Z für CH₃ steht (UCN-01 und UCN-02)
C) X für 2 Wasserstoffatome steht, R₁, R₂, R₅ für H stehen, R₄ für CH₃ steht, R₃ für Benzoyl steht, Z für CH₃ steht (CGP41251 oder PKC412 oder MIDOSTAURIN),
D) X für O steht, R₁, R₂, R₅ für H stehen, R₃ für CH₃ steht, R₄ für Ethyloxycarbonyl steht, Z für CH₃ steht (NA 382, CAS = 143086-33-3),
E) X für 1 Wasserstoffatom und 1 Hydroxygruppe steht, R₁, R₂, R₅ für H stehen, R₃ für CH₃ steht, Z für CH₃ steht und R₄ ausgewählt ist aus -(CH₂)₂OH, -CH₂CH(OH)CH₂OH, -CO(CH₂)₂CO₂Na, -(CH₂)₃CO₂H, -COCH₂N(CH₃)₂,
F) X für 2 Wasserstoffatome steht, R₁, R₂, R₅ für H stehen, R₃ für CH₃ steht, Z für CH₃ steht und R₄ ausgewählt ist aus N-[O-(Tetrahydropyran-4-yl)-D-lactoyl], N-[2-Methyl-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)propionyl, N-[O-(Tetrahydropyran-4-yl)-L-lactoyl], N-[O-(Tetrahydropyran-4-yl)-D-lactoyl], N-[2-(Tetrahydropyran-4-yloxy)acetyl)],
G) X für O steht, R₁, R₂, R₅ für H stehen, R₃ für CH₃ steht, Z für CH₃ steht und R₄ ausgewählt ist aus N-[O-(Tetrahydropyran-4-yl)-D-lactoyl], N-[2-(Tetrahydropyran-4-yloxy)acetyl)],
H) X steht für 1 Wasserstoffatom und 1 Hydroxygruppe, R₁, R₂, R₅ stehen für H, R₃ steht für CH₃, Z steht für CH₃ und R₄ ist ausgewählt aus N-[O-(Tetrahydropyran-4-yl)-D-lactoyl], N-[2-(Tetrahydropyran-4-yloxy)acetyl)].

Die Abkürzung „CAS" steht für Chemical Abstracts Registriernummer.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel I, beispielsweise Midostaurin [Internationaler Allgemeinname] werden umfasst und wurden spezifisch in EP 0 296 110 A vom 21. Dezember 1988 wie auch in US 5 093 330 A vom 3. März 1992 und JP 2 708 047 A alle im Namen des vorliegenden An melders beschrieben. Andere bevorzugte Verbindungen werden durch WO 95/32974 A und WO 95/32976 A umfasst und beschrieben, die beide im Namen des vorliegenden Anmelders am 7. Dezember 1995 veröffentlicht wurden.
Am bevorzugtesten sind die Verbindungen der Formel III, worin

A) X für 2 Wasserstoffatome steht, R₁, R₂, R₅ für H stehen, R₆ für CH₃ steht, R₇ für Methyloxycarbonyl steht und Z für H steht (2-Methyl K252a),
B) X für 2 Wasserstoffatome steht, R₁, R₂, R₅, R₆ für H stehen, R₇ für Methyloxycarbonyl steht und Z für H steht (K252a),
C) X für 2 Wasserstoffatome steht, R₁, R₂, R₅, R₆ für H stehen, R₇ für Methyloxycarbonyl steht und Z für CH₃ steht (KT-5720).

Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel IV, worin

A) X für O steht, R₁, R₂, R₅ für H stehen, R₉ für CH₂-NMe₂ steht, R₈ für CH₃ steht, m' und n' für 2 stehen,
B) X für O steht, R₁, R₂, R₅ für H stehen, R₉ für CH₂-NH₂ steht, R₈ für CH₃ steht, m' für 2 steht und n' für 1 steht (Ro-31-8425, CAS = 151342-35-7).

Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel V, worin

A) X für O steht, R₁, R₂, R₅ für H stehen, R₈ für CH₃ steht und R₁₀ für -(CH₂)₃-NH₂ steht (Ro-31-7549, CAS = 138516-31)
B) X für O steht, R₁, R₂, R₅ für H stehen, R₈ für CH₃ steht und R₁₀ für -(CH₂)₃-S-(C=NH)-NH₂ steht (Ro-31-8220, CAS = 125314-64-9)),
C) X für O steht, R₁, R₂, R₅ für H stehen, R₈ für CH₃ steht und R₁₀ für -CH₃ steht.

Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel VI, worin

A) X für 2 Wasserstoffatome steht, R₁, R₂, R₅ für H stehen, R₄ für CH₃ steht, Z für CH₃ steht, R₃ ausgewählt ist aus Methyl oder C₁-C₁₀ Alkyl, Arylmethyl, C₆H₂CH₂-.

Staurosporinderivate und ihr Herstellprozess wurden spezifisch in vielen Dokumenten des Stands der Technik beschrieben, die dem Fachmann bekannt sind.
Die Verbindungen der Formel I und ihr Herstellverfahren wurden in EP 0 296 110 A vom 21. Dezember 1988 wie auch US 5 093 330 A vom 3. März 1992 und JP 2 708 047 A alle im Namen des vorliegenden Anmelders beschrieben. Verbindungen der Formel I mit einer Tetrahydropyran-4-yl-lactoyl Substitution an R₄ wurden in EP 0 624 590 A vom 17. November 1994 beschrieben. Andere Verbindungen wurden in EP 0 575 955 A vom 29. Dezember 1993, EP 0 238 011 A vom 23. September 1987 (UCN-01) und WO 99/02532 A vom 3. Juli 1998 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel II und ihr Herstellverfahren wurden spezifisch in EP 0 296 110 A vom 21. Dezember 1988, wie auch US 5 093 330 A vom 3. März 1992 und JP 2 708 047 A alle im Namen des vorliegenden Anmelders beschrieben.
Die Verbindungen der Formel III und ihr Herstellverfahren wurden spezifisch in der US Patentanmeldung 020102 vom 24. Juli 1992 (das heißt EP 0 768 312 A vom 16. April 1997, EP 1 002 534 A vom 24. Mai 2000, EP 0 851 754 A vom 10. Mai 1995 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel IV und ihr Herstellverfahren wurden spezifisch beschrieben in den Patentanmeldungen GB 9309602 und 9403249 vom 10. Mai 1993 und vom 21. Februar 1994 (das heißt EP 0 624 586 A vom 17. November 1994, EP 1 002 534 A vom 24. Mai 2000, EP 0 651 754 A vom 10. Mai 1995).
Die Verbindungen der Formel V und ihr Herstellverfahren wurden spezifisch in den Patentanmeldungen GB 8803048 , GB 8827565 , GB 8904161 und GB 8928210 jeweils vom 10. Februar 1988, 25. November 1988, 23. Februar 1989 und 13. Dezember 1989 beschrieben (das heißt EP 0 328 026 A vom 16. August 1989 und EP 0 384 349 A vom 29. August 1990).
Die Verbindungen der Formel VI und ihr Herstellverfahren wurden spezifisch in der Patentanmeldung US 07/777 395 (Con) vom 10. Oktober 1991 beschrieben (WO 93/07153 A vom 15. April 1993).
Die Struktur der durch die Codenummern, generischen Namen oder Handelsnamen identifizierten Wirkstoffe können aus der aktuellen Ausgabe des Standardkompendiums „The Merck Index" oder aus Datenbasen entnommen werden, beispielsweise Patents International (beispielsweise IMS World Publications).
Das bevorzugte Staurosporinderivat gemäß der Erfindung ist N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-Hexahydro-10-methoxy-9-methyl-1-oxo-9,13-epoxy-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-Im]pyrrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-yl]-N-methylbenzamid der Formel (VII)
oder ein Salz hiervon (hierin später: „Verbindungen der Formel VII oder Midostaurin").
Die Verbindung der Formel VII ist auch als Midostaurin [Internationaler allgemeiner Name] oder PKC412 bekannt.
Midostaurin ist ein Derivat des natürlich vorkommenden Alkaloids Staurosporin und wurde spezifisch in EP 0 296 110 A vom 21. Dezember 1988 wie auch US 5 093 330 A vom 3. März 1992 und JP 2 708 047 A alle im Namen des vorliegenden Anmelders beschrieben.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass Midostaurin therapeutische Eigenschaften aufweist, die es besonders brauchbar als Inhibitor von FLT3 Rezeptoren und speziell bei der Behandlung und Prophylaxe von Leukämien und myelodysplastischen Syndromen macht. Diese Verbindung zeigt eine unerwartet hohe Potenz gegenüber der FLT3 Rezeptorkinase.
Staurosporinderivate, beispielsweise Midostaurin, wurden ursprünglich als Inhibitor der Proteinkinase C (PKC) (T. Meyer, U. Regenass, D. Fabro et al.: Int. Cancer 43: 851–856, 1989) beschrieben.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass Staurosporinderivate therapeutische Eigenschaften besitzen, die sie besonders brauchbar als Inhibitor der FLT3 Rezeptoren und speziell zur Behandlung und Prophylaxe von Leukämien und myelodysplastischen Syndromen machen. Diese Verbindung zeigt eine unerwartet hohe Wirksamkeit gegenüber der FLT3 Rezeptorkinase.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von Staurosporinderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der FLT3 Rezeptorkinase und der nachfolgenden Effekte (vermittelt durch SH2).
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung der Staurosporinderivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die die deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität, genauer gesagt die deregulierte mutierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität umfassen. Bevorzugte Erkrankungen, die die deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität umfassen, sind Leukämien und das myelodysplastische Syndrom.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Staurosporinderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Leukämien und des myelodysplastischen Syndroms, am bevorzugtesten zur Behandlung von Leukämien und des myelodysplastischen Syndroms, die eine deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität umfassen.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Staurosporinderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der akuten myeloplastischen Leukämie und von myelodysplastischen Hochrisikosyndromen, am bevorzugtesten zur Behandlung der akuten myeloplastischen Leukämie und der myelodysplastischen Hochrisikosydrome, die eine deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität umfassen.
Vorzugsweise ist die vorliegende Erfindung auch zur Behandlung von Säugern brauchbar, speziell Menschen, die an Erkrankungen leiden, die die deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität betreffen, welche die Verabreichung einer die FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität-hemmende Menge an N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-hexahydro-10-methoxy-9-methyl-1-oxo-9,13-epoxy-1H-9H-diindolo[1,2,3-gh:3'2'1'-lm]pyrrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-yl]-N-methylbenzamid der Formel (VII) an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Verwendung, worin die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel VII an einen Säuger sieben bis viermal pro Woche oder etwa 100 % bis etwa 50 % der Tage in diesem Zeitraum für einen Zeitraum von einer bis sechs Wochen verabreicht wird, gefolgt von einem Zeitraum von ein bis drei Wochen, worin das Mittel nicht verabreicht wird und dieser Zyklus für 1 bis mehrere Zyklen wiederholt wird.
Vorzugsweise wird diese Verwendung zur Behandlung von Leukämien und myelodysplastischen Syndromen verwendet. Bevorzugter erfolgt diese Verwendung zur Behandlung von akuter myeloblastischer Leukämie und myelodysplastischen Hochrisikosyndromen.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Staurosporinderivaten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, die die deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität und insbesondere die deregulierte mutierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität umfassen.
Staurosporinderivate haben brauchbare pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere hemmen sie die Aktivität der FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität bei Konzentrationen im Bereich von 0,01 bis 1,0 μM.
Die in vivo Aktivität der Staurosporinderivate, speziell der Verbindungen der Formel I oder II, kann beispielsweise in einer einzelnen oralen Verabreichung pro Tag an Tieren in Dosen im Bereich von 5 bis 300 oder 100 bis 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag gezeigt werden.
Die Staurosporinderivate sind daher zur Behandlung von Erkrankungen sehr geeignet, die auf die Hemmung der deregulierten Aktivität der FLT3 Tyrosinkinaserezeptoren ansprechen, beispielsweise Leukämien und myelodysplastische Syndrome.
FLT3 ist ein Vertreter der Typ III Rezeptortyrosinkinasefamilie (RTK). FLT3 (fms-ähnliche Tyrosinkinase) ist auch als FLK-2 (fetale Leberkinase 2) bekannt.
Eine ungeregelte Expression des FLT3 Gens wurde sowohl bei Leukämien von Erwachsenen als auch Kindern dokumentiert, einschließlich akute myeloide Leukämie (AML), AML mit Trilineage-Myelodysplasie (AML/TMDS), akute lymphoblastische Leukämie (ALL) und myelodysplastisches Syndrom (MDS).
Es wurden aktivierende Mutationen des FLT3 Rezeptors in etwa 35 % an Patienten mit akuter myeloblastischer Leukämie (AML) gefunden und sind mit einer schlechten Prognose assoziiert. Die häufigste Mutation umfasst eine Duplikation im Leserahmen innerhalb der Membrandomäne, wobei zusätzliche 5–10 % der Patienten eine Punktmutation an Asparaginase 835 aufweisen. Beide Mutationen sind mit konstitutiven Aktivierung der Tyrosinkinaseaktivität FLT3 assoziiert und führen zu einer Proliferation und Lebensfähigkeitssignalen in Abwesenheit des Liganden. Patienten die die Mutantenform des Rezeptors exprimieren, haben eine verringerte Chance auf Heilung. Daher besteht eine akkumulierende Evidenz für eine Rolle der hyperaktivierten (mutierten) FLT3 Kinaseaktivität bei humanen Leukämien und dem myelodysplastischen Syndrom.
Dies hat den Anwender dazu veranlasst, nach neuen Inhibitoren des FLT3 Rezeptors als möglichen therapeutischen Ansatz für diese Patienten zu suchen, für die die derzeitigen Arzneimitteltherapien eine geringe Brauchbarkeit aufweisen und für solche Patienten, bei denen die derzeit verfügbaren Arzneimitteltherapien und/oder Stammzelltransplantationstherapien versagt haben.
Der Ausdruck „Krankheiten, die eine deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität" umfassen, wie dies hierin verwendet wird, umfasst unter anderem Leukämien, einschließlich der akuten myeloiden Leukämie (AML), AML mit Trilineage-Myelodysplasie (AML/TMDS), akute lymphoblastische Leukämie (ALL) und myelodysplastisches Syndrom (MDS). Der Ausdruck umfasst auch spezifisch Erkrankungen, die aus der Mutation des FLT3 Rezeptors resultieren.
Leukämien resultieren im allgemeinen von einer erworbenen (nicht angeborenen) genetischen Verletzung der DNA der unreifen hämatopoetischen Zellen im Knochenmark, den Lymphknoten, der Milz oder anderen Organen des Blut- und Immunsystems. Die Wirkungen sind: Beschleunigtes Wachstum und Blockade in der Reifung der Zellen, was zu Akkumulation von Zellen führt, die „leukämische Blasten" genannt werden, die nicht als normale Blutzellen fungieren und keine normalen Knochenmarkszellen bilden, was zu einer Defizienz an roten Blutkörperchen (Anämie), Blutplättchen und normalen weißen Blutzellen führt. Blasten werden normalerweise durch das Knochenmark gebildet und entwickeln sich gewöhnlich zu reifen roten Blutzellen, die etwa 1 Prozent aller Knochenmarkszellen ausmachen. Bei der Leukämie reifen die Blasten nicht richtig und akkumulieren im Knochenmark. Bei der akuten myeloiden Leukämie (AML) nennt man diese Myeloblasten, während sie bei der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) als Lymphoblasten bekannt sind.
Eine weitere Leukämie ist MLL (Mixed Lineage Leukämie).
Der Ausdruck „AML mit Trilineage-Myelodysplasie (AML/TMDS)" bezieht sich auf eine ungewöhnliche Form der Leukämie, die durch ein dyshämatopoetisches Bild gekennzeichnet ist, das die akute Leukämie begleitet, eine schlechte Reaktion auf eine einleitende Chemotherapie und eine Tendenz zeigt, in ein reines myelodysplastisches Syndrom zurückzufallen.
Der Ausdruck „myelodysplastisches Syndrom (MDS)" betrifft eine Gruppe an Blutstörungen, worin das Knochenmark nicht mehr normal funktioniert, was zu einer Defizienz in der Anzahl an gesunden Blutzellen führt. Im Vergleich mit Leukämie, worin ein Blutzellentyp in großer Anzahl gebildet wird, ist beim MDS jeder und manchmal alle Blutzelltypen betroffen. Es treten mindestens 10 000 neue Fälle jährlich in den Vereinigten Staaten auf. Bis zu ein Drittel der Patienten, bei denen MDS diagnostiziert wird, entwickeln eine akute myeloide Leukämie. Aus diesem Grund wird die Krankheit manchmal auch als Präleukämie bezeichnet. Das myelodysplastische Syndrom wird manchmal auch Myelodysplasie, Dysmyelopoese oder Oligoblastenleukämie genannt. Die MDS wird auch als schwelende Leukämie bezeichnet, wenn eine große Anzahl an Blastenzellen im Knochenmark verbleiben. Das myelodysplastische Syndrom resultiert wie die Leukämie aus einer genetischen Verletzung der DNA einer einzelnen Zelle im Knochenmark. Es sind bestimmte Abnormalitäten in den Chromosomen bei MDS Patienten vorhanden. Diese Abnormalitäten werden auch Translokationen genannt, die auftreten, wenn ein Teil des Chromosoms abbricht und an einen beschädigten Teil eines unterschiedlichen Chromosoms bindet. Dieselben Defekte finden sich häufig bei einer akuten myeloiden Leukämie. MDS unterscheidet sich von der Leukämie, da alle Blutzellen des Patienten abnormal sind und alle von derselben beschädigten Stammzelle abgeleitet sind. Bei Leukämiepatienten enthält das Knochenmark ein Gemisch an erkrankten und gesunden Blutzellen.
AML und fortgeschrittene myelodysplastische Syndrome werden derzeit mit hohen Dosen an cytotoxischen Chemotherpiemitteln behandelt, wie Cytosinarabinosid und Daunorubicin. Diese Art von Behandlung veranlasst, dass etwa 70 % der Patienten in eine hämatopologische Remission eintreten. Jedoch erleiden mehr als die Hälfte der Patienten, die in die Remission eintreten, trotz der Verabreichung der Chemotherapie über einen langen Zeitraum einen Rückfall. Fast alle Patienten, die anfangs nicht in die Remission eintreten oder nach der Remission einen Rückfall erleiden, sterben schließlich an der Leukämie. Die Knochenmarkstransplantation kann bis zu 50–60 % der Patienten heilen, die sich dem Verfahren unterziehen, aber es befinden sich nur ein Drittel aller Patienten mit AML oder MDS in der Situation, ein Transplantat zu erhalten. Es werden dringend neue und wirksame Arzneimittel benötigt, um die Patienten zu behandeln, die nicht in eine Remission mit Standardtherapien eintreten, Patienten, die später einen Rückfall erleiden und Patienten, die nicht für eine Stammzelltransplantation in Frage kommen. Ferner kann ein wirksames neues Arzneimittel zur Standardtherapie mit der berechtigten Erwartung zugegeben werden, dass es zu einer verbesserten Einleitung der Chemotherapie für alle Patienten führt.
In der vorliegenden Beschreibung umfasst der Ausdruck „Behandlung" sowohl die prophylaktische als auch präventive Behandlung wie auch die heilende oder Krankheits-supprimierende Behandlung, einschließlich der Behandlung von Patienten, die einem Risiko ausgesetzt sind, sich die Krankheit zuzuziehen oder unter Verdacht stehen, sich die Krankheit zugezogen zu haben, wie auch kranke Patienten. Der Ausdruck umfasst ferner die Behandlung zur Progressionsverzögerung der Erkrankung.
Der Ausdruck „heilend" wie er hierin verwendet wird, meint die Wirksamkeit bei der Behandlung von ablaufenden Episoden, die eine deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität umfassen.
Der Ausdruck „prophylaktisch" meint die Prävention des Einsetzens oder des Wiederauftretens von Erkrankungen, die eine deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität umfassen.
Der Ausdruck „Verzögerung der Progression" meint, wie er hierin verwendet wird, die Verabreichung des Wirkstoffs an Patienten, die in einem Vorstadium oder einer frühen Phase der zu behandelnden Erkrankung sind, wobei bei den Patienten beispielsweise eine Vorform der entsprechenden Erkrankung diagnostiziert wird oder die Patienten sich in einem Zustand befinden, beispielsweise während einer medizinischen Behandlung oder eines Zustands, der aus einem Unfall resultiert, durch den es wahrscheinlich ist, dass sich eine entsprechende Erkrankung entwickeln wird.
Um nach FLT-3 zielende Verbindungen zu suchen, wurden die hemmenden Wirkungen von mehreren Verbindungen auf zwei unterschiedliche Arten von Tests gescreened.

– Tyrosinproteinkinasetests mit gereinigter GST-FLT-3 werden in einem Endvolumen von 30 μl ausgeführt, worin 200–1800 ng des Enzymproteins enthalten sind. Die Aktivität wird in Gegenwart oder Abwesenheit von Inhibitoren durch Messen des Einbaus von ³³P aus [γ³³P] ATP in geeignete Substrate getestet. In diesem Test hemmt Midostaurin den Transfer des gamma-Phosphats von ATP auf das OH der Tyrosine im Proteinsubstrat durch die FLT-3 Kinase in einem Bereich von 0,1 bis 1,0 mM.
– Es wird ein zellbasierter Test verwendet, um die Inhibitoren der mutierten FLT3 Tyrosinkinaserezeptoren zu identifizieren. Die allgemeine Technik umfasst den Vergleich der Effekte möglicher Inhibitoren auf Zelllinien, die von einer mutierten FLT3 zur Proliferation abhängen gegenüber Zelllinien, die nicht von einer mutierten FLT3 zur Prolifation abhängen. Zelllinien, die zwei unterschiedliche Formen von mutierten, aktivierter FLT3 exprimieren, werden verwendet: Ba/F3-FLT3-ITD Zellen, die eine FLT3 Mutante mit einer „internen Tandemduplikation" (ITD) mit der Membrandomäne des Rezeptors exprimieren. Ba/F3-FLT3-D835Y Zellen, die einen FLT3 Rezeptor exprimieren, der eine Mutation enthält, die ein Asparagin an der Position 835 in ein Tyrosin umwandelt. Midostaurin hemmt die Proliferation sowohl von Ba/F3-FLT3-ITD und Ba/F3-D835Y Zellen bei der HK50 von < 10 nM. Midostaurin hemmt nicht das Wachstum von untransformierten Ba/F3 Zellen bei Konzentrationen bis zu 500 nM und die wachstumshemmenden Effekte der Verbindung I auf die Ba/F3-FLT3-ITD Zellen können durch die Zugabe von hohen Konzentrationen von IL-3 unter Bereitstellung eines alternativen Lebensfähigkeitssignals aufgehoben werden. Bei den Konzentrationen, die zur Hemmung der Proliferation von FLT-3 abhängigen Zelllinien erforderlich sind, ist Midostaurin nicht gegenüber mehreren humanen Leukämie- und Lymphomzelllien cytotoxisch, die keine mutierten FLT3 Rezeptoren aufweisen (hyperaktivierte Kinasen), was nahe legt, dass das Arzneimittel ein unerwartet hohes Maß an Spezifität als cytotoxisches Mittel aufweist. Insgesamt legen die Ergebnisse nahe, dass Midostaurin ein potenter Inhibitor der mutierten FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität ist und ein vielversprechender Kandidat für Tests als Antileukämiemittel bei Patienten mit mutierten FLT3 Rezeptoren. Insbesondere hemmt er die Aktivität der FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität in Konzentrationen im Bereich von 0,01 bis 1,0 μM.

Diese unvorhersehbare Vielfalt an Eigenschaften meint, dass die Verwendung von Staurosporinderivaten von besonderem Interesse zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen ist, die eine deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität umfassen. Diese Verbindung hat einen großen Sicherheitsbereich, eine hohe Affinität und Selektivität.
Dieser Effekt kann klinisch für Patienten mit Leukämien relevant sein, speziell akute myeloide Leukämie (AML) und myelodysplastisches Syndrom (MDS).
Um zu demonstrieren, dass Staurosporinderivate besonders geeignet sind zur Behandlung von Leukämien oder myelodysplastischen Syndromen mit einem guten therapeutischen Erfolg und anderen Vorteilen, werden klinische Versuche auf eine Weise ausgeführt, die dem Fachmann bekannt sind.
Die genaue Dosierung der Staurosporinderivate, die zur Hemmung der FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität verwendet wird, hängt von mehreren Faktoren ab, wie dem Wirt, der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands und der Verabreichungsart. Jedoch wird im allgemeinen eine zufriedenstellende Hemmung der FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität erreicht, wenn die Staurosporinderivate parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intravenös, intramuskulär, subkutan, intratumoral oder rektal oder enteral, beispielsweise oral, vorzugsweise intravenös oder oral oder intravenös mit einer Tagesdosierung von 1–300 mg/kg Körpergewicht oder für größere Primaten mit einer Tagesdosierung von 50–5000 mg, vorzugsweise 500–3000 mg verabreicht werden (wobei die bevorzugte Verabreichung geprüft wird), wobei in Humanversuchen eine Gesamtdosis von 225 mg/Tag vermutlich die maximal tolerierte Dosis (MTD) ist. Eine bevorzugte intravenöse Tagesdosis beträgt 1–75 mg/kg Körpergewicht, wobei für größere Primaten die Tagesdosis 50–1500 mg beträgt. Eine typische intravenöse Dosierung beträgt 20 mg/kg drei- bis fünfmal pro Woche.
Am bevorzugtesten werden die Staurosporinderivate, speziell Midostaurin, oral durch Dosierungsformen, wie Mikroemulsionen, Softgele oder feste Dispersionen in Dosierungen von bis zu 150 mg/Tag, ein-, zwei- oder dreimal verabreicht.
Gewöhnlich wird eine kleine Dosis anfänglich verabreicht und die Dosierung wird graduell erhöht, bis die optimale Dosierung für den zu behandelnden Patienten bestimmt ist. Das obere Dosierungslimit wird durch Nebenwirkungen festgelegt und kann durch einen Versuch für den zu behandelnden Patienten bestimmt werden.
Die Staurosporinderivate können mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern und optional einem oder mehreren herkömmlichen pharmazeutischen Adjuvantien kombiniert werden und enteral, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln, beschichtete Tabletten, etc. oder parenteral beispielsweise intraperitoneal oder intravenös in Form von sterilen injizierbaren Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Die enteralen und parenteralen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Mittel hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Infusionslösungen sind vorzugsweise steril. Dies wird leicht erreicht, beispielsweise durch Filtration durch sterile Filtrationsmembranen. Eine aseptische Herstellung jeder Zusammensetzung in flüssiger Form, das heißt die aseptische Füllung von Gläschen und/oder die Kombination einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel unter aseptischen Bedingungen sind dem Fachmann gut bekannt.
Die Staurosporinderivate können in enterale und parenterale pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden, die eine Menge an Wirkstoff enthalten, die zur Hemmung der FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität wirksam ist, wobei solche Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsform vorkommen und solche Zusammensetzungen einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
Die Staurosporinderivate können alleine oder in Kombination mit zumindest einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff zur Verwendung bei diesen Pathologien kombiniert werden. Diese Wirkstoffe können in derselben pharmazeutischen Präparation oder in Form von kombinierten Präparationen als „Kit aus mehreren Teilen" in dem Sinn kombiniert werden, dass die Kombinationspartner unabhängig dosiert werden können oder durch die Verwendung von unterschiedlich fixierten Kombinationen mit bestimmten Mengen der Kombinationspartner, das heißt gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeitpunkten. Die Teile des Kits können dann gleichzeitig oder chronologisch versetzt, das heißt zu verschiedenen Zeitpunkten und mit gleichen oder unterschiedlichen Zeitintervallen für jeden Teil des Kits verabreicht werden. Nicht beschränkende Beispiele an Verbindungen, die zur Verwendung in Kombination mit Staurosporinderivaten angeführt werden können, sind cytotoxische Chemotherapiearzneimittel, wie Cytosinarabinosid, Daunorubicin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, VP-16 usw. Weitere Staurosporinderivate können mit anderen Inhibitoren der Signaltransduktion oder anderen auf Onkogene-gerichtete Arzneimittel mit der Erwartung kombiniert werden, dass eine signifikante Synergie resultiert.
Beispiele für brauchbare Zusammensetzungen sind beschrieben in EP 0 296 110 A , EP 0 657 164 A , EP 0 296 110 A , EP 0 733 372 A , EP 0 711 556 A und EP 0 711 557 A , die alle im Namen des vorliegenden Anmelders eingereicht wurden.
Die bevorzugten Zusammensetzungen werden in EP 0 657 164 A vom 14. Juni 1995 beschrieben. Die beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen eine Lösung oder Dispersion von Verbindungen der Formel I, wie Midostaurin in einem gesättigten Polyalkylenglycolglycerid, worin das Glycolglycerid ein Gemisch aus Glyceryl und Polyethylenglycolestern aus einer oder mehreren gesättigten C8-C18 Fettsäuren ist.
Es sind zwei Herstellverfahren solcher Zusammensetzungen später beschrieben.
Zusammensetzung A:
Gelucire 44/14 (82 Teile) wird durch Erhitzen auf 60°C geschmolzen. Pulverisiertes Midostaurin (18 Teile) wird zum geschmolzenen Material gegeben. Das entstehende Gemisch wird homogenisiert und die erhaltene Dispersion wird in Hartgelatinekapseln unterschiedlicher Größe so zugegeben, dass einige eine 25 mg Dosierung und andere eine 75 mg Dosierung an Midostaurin enthalten. Die entstehenden Kapseln sind für die orale Verabreichung geeignet.
Zusammensetzung B:
Gelucire 44/14 (86 Teile) wird durch Erhitzen auf 60°C geschmolzen. Pulversiertes Midostaurin (14 Teile) wird zum geschmolzenen Material gegeben. Das Gemisch wird homogenisiert und die erhaltene Dispersion wird in Hartgelatinekapseln unterschiedlicher Größe so zugegeben, dass einige eine 25 mg Dosierung und andere eine 75 mg Dosierung an Midostaurin enthalten. Die entstehenden Kapseln sind für die orale Verabreichung geeignet.
Gelucire 44/14, das im Handel von Gattefosse erhalten werden kann, ist ein Gemisch aus Estern aus gesättigten C8-C18 Fettsäuren mit Glycerin und einem Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von etwa 1500, wobei die Spezifikationen für die Zusammensetzung der Fettsäurekomponente 4–10 Gewichtsprozent Caprylsäure, 3–9 Gewichtsprozent Caprinsäure, 40–50 Gewichtsprozent Laurinsäure, 14–24 Gewichtsprozent Myristinsäure, 4–14 Gewichtsprozent Palmitinsäure und 5–15 Gewichtsprozent Stearinsäure sind.
Ein bevorzugtes Beispiel für eine Gelucireformulierung besteht aus:
Gelucire (44/14): 47 g
Midostaurin: 3,0 g gefüllt in eine 60 ml Schraubflasche
Ein bevorzugtes Beispiel für ein Softgel enthält die folgende Mikroemulsion:
Jedoch sollte klar verständlich sein, dass dies nur Erläuterungszwecken dient.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft Erfindung die hierin beschriebene Verwendung oder das Verfahren, worin die tägliche wirksame Menge der Verbindung der Formel VII 100 bis 300 mg, vorzugsweise 125 mg bis 250 mg, vor allem 220 bis 230 mg, vorzugsweise 225 mg beträgt.
Am bevorzugtesten wird die Verbindung der Formel VII einmal, zweimal oder dreimal pro Tag für eine Gesamtdosis von 100 bis 300 mg täglich verabreicht.
In einer sehr bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel VII dreimal am Tag für eine Gesamtdosis von 220 bis 230 mg vorzugsweise 225 mg täglich und vorzugsweise einer Dosis pro Verabreichung von 70 bis 80 mg, vorzugsweise 75 mg verabreicht.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung einen Serienartikel, der Verpackungsmaterial und N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-Hexahydro-10-methoxy-9-methyl-1-oxo-9,13-epoxy-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pyrrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-yl]-N-methylbenzamid der Formel (VII) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon in diesem Verpackungsmaterial enthält, worin das Verpackungsmaterial Aufschriften umfasst, die angeben, dass die Verbindung der Formel (VII) oder das pharmazeutisch annehmbare Salz an Säuger, die an Erkrankungen leiden, welche eine deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität umfassen, in einer Menge von 50 bis 500 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, vorzugsweise 125 bis 250 mg, vorzugsweise 220 mg bis 230 mg, vor allem 225 mg nach einem spezifischen Dosierungsplan verabreicht werden soll, um die Entwicklung von Erkrankungen zu hemmen, die die deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität umfassen.
Bevorzugt ist ein Serienartikel, worin die Verbindung der Formel VII dreimal am Tag für eine Gesamtdosis von 220 bis 230 mg, vorzugsweise 225 mg täglich und vorzugsweise einer Dosis von 70 bis 80 mg, vor allem 75 mg pro Verabreichung zur Behandlung von Leukämien, speziell der akuten myeloblastischen Leukämie und myelodysplastischen Hochrisikosyndromen verabreicht wird. Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft einen Serienartikel, der Weichgelkapseln umfasst, die 25 mg der Verbindung der Formel VII enthalten.
Die Wirksamkeit von Staurosporinderivaten zur Behandlung von Erkrankungen, die eine deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität umfassen, wird durch die Ergebnisse der folgenden pharmakologischen Tests erläutert (Beispiele 1 bis 2). Diese Beispiele erläutern die Erfindung ohne den Schutzumfang zu beschränken.
Beispiel 1: FLT-3 (Herstellung und Aktivitätsmessung)
Der Baculovirusdonorvektor pFbacG01 wird zur Erzeugung eines rekombinanten Baculovirus verwendet, der die Aminosäureregion 563-993 der intracytoplasmatischen Kinasedomänen der humanen FLT-3 exprimiert. Die kodierenden Sequenzen für die cytoplasmatische Domäne von FLT-3 wird durch PCR aus humanen c-DNA Banken (Clontech) amplifiziert. Die amplifizierten DNA Fragmente und der pFbacG01 Vektor werden zur Ligation durch den Verdau mit BamHI und HindIII kompatibel gemacht. Die Ligation dieser DNA Fragmente führt zum Baculovirusdonorplasmid FLT-3 (1.1). Die Produktion der Viren, die Expression der Proteine in Sf9 Zellen und die Reinigung der GST-Fusionsproteine werden wie folgt ausgeführt:
(Erzeugung von Bac-to-Bac GST Fusionsvektoren) pFbacG01, pFbacGST2T und pFbacGSTx3 Bac-to-Bac^® Donorvektoren werden aus jeweils pAcG1, pAcG2T und pAcG3X erzeugt, die die Expression von GST-Fusionsproteinen mit der Möglichkeit der Spaltung mit Thrombin (pFbacGT2) oder Faktor Xa (pFbacGSTx3) erleichtern, wobei pFbacG01 keine proteolytische Spaltstelle exprimiert. Diese werden selbst durch Isolierung des DNA Fragments, das das Gen für GST mit der C-terminalen Protease und Restriktionsstellen enthält, durch Restriktionsenzymverdau des relevanten PharMingen Baculovirusdonorvektors mit EcoRV und EcoRI erzeugt. Dieses EcoRV/EcoRI Fragment wird in den pFastBac1 Vektor ligiert, der mit BamHI einem Restriktionsverdau unterzogen wurde, durch eine Klenow-Reaktion stumpfendig gemacht wurde und anschließend mit EcoRI unter Bildung eines stumpfendig/EcoRI Vektors verdaut wurde.
(Herstellung des Virus): Transfervektoren, die die Kinasedomänen enthalten, werden in die DH10Bac Zelllinie (GIBCO) transfiziert und auf Selektivagarplatten ausplattiert. Kolonien ohne Insertion der Fusionssequenz in das virale Genom (die von Bakterien getragen werden) sind blau. Es werden weiße Einzelkolonien gepickt und die virale DNA (Bacmid) wird aus den Bakterien durch Standardplasmidreinigungsverfahren isoliert. Sf9 Zellen oder Sf21 Zellen werden dann in 25 cm² Flaschen mit der viralen DNA mittels Cellfectinreagenz transfiziert.
(Bestimmung der Proteinexpression in kleinem Maßstab in Sf9 Zellen): Virus enthaltendes Medium wird aus der transfizierten Zellkultur gewonnen und zur Infektion verwendet, um den Titer zu erhöhen. Virus enthaltendes Medium, das nach zwei Infektionsrunden erhalten wurde, wird zur Proteinexpression in großem Maßstab verwendet. Für eine Proteinexpression im großen Maßstab werden 100 cm² Rundbodengewebekulturplatten mit 5 × 10⁷ Zellen/Platte angeimpft und mit 1 ml Virus-enthaltendem Medium (etwa 5 MOIs) infiziert. Nach 3 Tagen werden Zellen von der Platte abgeschabt und bei 500 Upm für 5 Minuten zentrifugiert. Zellpellets von 10 bis 20 100 cm² Platten werden in 50 ml eiskaltem Lysepuffer (25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 2 mM EDTA, 1 % NP-40, 1 mM DTT, 1 mM PMSF) resuspendiert. Die Zellen werden für 15 Minuten auf Eis gerührt und dann für 20 Minuten bei 5000 Upm zentrifugiert.
(Reinigung von Protein mit GST-Anhang): Das zentrifugierte Zelllysat wird auf eine 2 ml Glutathion-Sepharosesäule (Pharmacia) aufgetragen und dreimal mit 10 ml an 25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCl gewaschen. Die Proteine mit GST-Anhang werden dann durch 10 Anwendungen (jeweils 1 ml) an 25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM reduziertem Glutathion, 100 mM NaCl, 1 mM DTT und 10 % Glycerin eluiert und bei –70°C gelagert.
Tyrosinproteinkinasetests mit gereinigtem GST-FLT3 werden in einem Endvolumen von 30 μl ausgeführt, worin 200–1800 ng an Enzymprotein (in Abhängigkeit der spezifischen Aktivität), 20 mM Tris-HCl, pH 7,6, 3 mM MnCl₂, 3 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 10 μM Na₃VO₄, 3 μg/ml Poly(Glu,Tyr) 4:1, 1 DMSO, 8,0 μM ATP, [γ³³ P] ATP 0,1 μCi enthalten sind. Die Aktivität wird in Gegenwart oder Abwesenheit von Inhibitoren durch Messung des Einbaus von ³³P aus [³³P] ATP in die geeigneten Substrate getestet. Der Test (30 μl) wird in Platten mit 96 Vertiefungen bei Umgebungstemperatur für 20 Minuten unter den später beschriebenen Bedingungen ausgeführt und durch die Zugabe von 20 μl an 125 mM EDTA beendet. Anschließend werden 40 μl des Reaktionsgemisches auf eine Immobilon-PVDF Membran (Millipore, Bedford, MA, USA) überführt, die vorher für 5 Minuten mit Methanol benetzt, dann mit Wasser gewaschen und dann für 5 Minuten mit 0,5 % H₃PO₄ befeuchtet wurde und auf eine Vakuumvorrichtung montiert wird, wobei kein Vakuum angelegt ist. Nach dem Auftragen aller Proben wird das Vakuum angelegt und jede Vertiefung wird mit 200 μl an 0,5 % H₃PO₄ gewaschen. Die Membranen werden entfernt und viermal auf einem Schüttler mit 1,0 % H₃PO₄ und einmal mit Ethanol gewaschen. Die Membranen werden nach dem Trocknen bei Umgebungstemperatur gezählt, wobei sie in einen Packard TopCount Rahmen mit 96 Vertiefungen montiert werden und die Zugabe von 10 μl/Vertiefung an Microscint^® (Packard) erfolgt. Die HK₅₀ Werte werden durch eine lineare Regressionsanalyse der prozentualen Hemmung jeder Verbindung zweifach bei vier Konzentrationen berechnet (gewöhnlich 0,01, 0,1, 1 und 10 μM). Eine Einheit der Proteinkinaseaktivität wird als 1 nmol an ³³P ATP definiert, das von [γ³³P] ATP auf das Substratprotein pro Minute pro mg Protein bei 37°C übertragen wird.
Die Aktivität wird in Gegenwart oder Abwesenheit von Inhibitoren getestet, indem man den Einbau von ³³P aus [γ³³P] ATP in geeignete Substrate misst. In diesem Test hemmt Midostaurin den Transfer des gamma-Phosphats von ATP auf das OH des Tyrosins im Proteinsubstrat durch die FLT-3 Kinase im Bereich von 0,1 bis 1,0 μM.
Beispiel 2: Screeningtest auf Inhibitoren von FLT3
Ein Zell-basierter Test wird zur Identifizierung von mutierten FLT-3 Tyrosinkinaserezeptoren verwendet. Die allgemeine Technik umfasst den Vergleich der Wirkungen von möglichen Inhibitoren auf Zelllinien, die von einer mutierten FLT3 Zellproliferation abhängen, gegenüber Zelllinien, die nicht von einer mutierten FLT-3 für ihre Proliferation abhängen. Verbindungen, die eine unterschiedliche Aktivität aufweisen (größer oder gleich einem zehnfachen Unterschied der Empfindlichkeit zwischen FLT3⁺ Zellinien und FLT3^- Zelllinien) werden für eine weitere Untersuchung ausgewählt.
Zelllinien, die für das anfängliche Screenen ausgewählt werden, sind Sublinien der Ba/F3 Zellen, die so verändert sind, dass sie mutierte oder überexprimierte Wildtyp (nicht mutierte) FLT-3 nach einer Infektion mit einem Retrovirus exprimieren, der geeignete FLT-3 cDNAs exprimiert. Die Ausgangszellinie Ba/F3 ist von Interleukin 3 zur Proliferation abhängig und wenn IL-3 abgesetzt wird, stellen die Zellen schnell die Proliferation ein und sterben. Der Retrovirus exprimiert FLT3 aus der Retrovirus LTR und das Neo Gen aus einer IHRES Stelle. Ba/F3 Zellen werden in G418 selektiert und auf eine Expression von FLT3 durch Fluoreszenz aktivierte Zellsortierung (FACS) analysiert. Die Zelllinien mit zwei unterschiedlichen FLT-3 Mutationen werden verwendet. Eine Mutante exprimiert ein FLT-3, das eine 14 Aminosäuren lange Duplikation in der Membrandomäne aufweist, die durch das Exon 11 kodiert wird, wobei die spezifische Duplikation....... VDFREYEYDLKWEF...... ist (als Ba/F3-FLT3-ITD bezeichnet). Die zweite Mutation ist eine Punktmutation, die Asparagin an der Position 835 in Tyrosin umwandelt (als Ba/F3-FLT3-D835Y bezeichnet). Beide Mutationen erhöhen die FLT-3 Kinaseaktivität und machen sie von IL-3 unabhängig. Ba/F3 Zellen, die die Wildtyp FLT3 exprimieren, werden ähnlich erzeugt und als „Kontrollzelllinie" verwendet. Die Ausgangszelllinie (nicht infiziert) und die Wildtyp „Kontrollzelllinie" bleiben für die Proliferation von Interleukin-3 abhängig. Die Zellen, die eine der beiden Mutanten exprimieren, werden für die Proliferation von Interleukin-3 unabhängig. Diese Zelllinien werden von M.D. Gary Gilliland, Brigam and Women's Hospital, Boston, MA erhalten. Eine zusätzliche Ba/F3 Zelllinie, die eine unterschiedliche Tandemduplikationsmutante von FLT3 exprimiert, wird mit ähnlichen Techniken erzeugt.
Ba/F3 Zellen (Kontrolle, FLT3, ITD oder FLT3-D835Y) werden mit 50 000 Zellen/ml in 2 ml Kulturen mit RPMI 1640 mit 10 % fetalem Kälberserum als Kulturmedium kultiviert. Das Medium für die Kontrollzellen (aber nicht für die mutierten FLT-3 Zellen) enthält 10 % (V/V) konditioniertes Medium aus der WEHI-3B Zelllinie als Quelle für Interleukin-3. Eine 10 mM „Stammlösung" jeder Verbindung wird in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt. Dann werden Verdünnungen in RPMI 1640 mit 10 % fetalem Kälberserum gemacht, um schließliche Arzneimittelkonzentrationen herzustellen, die typischerweise von 1 Nanomolar bis 10 Mikromolar reichen. Es werden ähnliche Verdünnungen mit DMSO gemacht, um als Trägerkontrollen zu dienen. Nach 24, 48 und 72 Stunden nach der Zugabe der Verbindungen werden Aliquots an Zellen entnommen und manuell in einer Hämocytometerkammer nach einem Färben mit 1 % Trypanblau in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung gezählt.
Verbindungen, die selektiv toxischer gegenüber Ba/F3-FLT3-ITD Zellen als gegenüber den Ba/F3 Wildtypkontrollzellen sind, werden weiter gegenüber zusätzlichen FLT-3 Mutanten exprimierenden Zellen untersucht. Es werden ebenfalls Antikörper gegen FLT3 verwendet, um FLT3 Proteine vor und nach der Exposition gegenüber verschiedenen Konzentrationen der aktiven Verbindungen einer Immunpräzipitation zu unterziehen. Die immunpräzipitierten Proteine werden durch Natriumdodecylsulfatpolyacrylamidgele aufgetrennt, die elektrophoretisch auf Papier überführt werden und mit einem Antikörper gegenüber Phosphotyrosin einem Immunblot unterzogen werden. Dieser Test bestimmt, ob die Verbindungen die „Autophosphorylierung" von FLT3 verringern, die für die mutierten Formen des Rezeptors charakteristisch ist.
Midostaurin hemmt die Proliferation von sowohl Ba/F3-FLT3-ITD und Ba/F3-D835Y Zellen mit einer HK₅₀ von < 10 nM und induziert sowohl das Anhalten im G1 Zellzyklus als auch die Apoptose in 24–72 Stunden. Midostaurin hemmt das Wachstum von untransformierten Ba/F3 Zellen bei Konzentrationen bis zu 500 nM nicht und die wachstumshemmenden Effekte auf Midostaurin auf Ba/F3-FLT3-ITD Zellen kann durch die Zugabe von hohen Konzentrationen an IL-3 unter Bereitstellung eines alternativen Lebensfähigkeitssignals aufgehoben werden. Bei den Konzentrationen, die zur Hemmung der Proliferation von FLT-3 abhängigen Zelllinien erforderlich sind, ist Midostaurin nicht gegenüber mehreren humanen Leukämie- und Lymphomzelllinien cytotoxisch, die keine mutierten FLT-3 Rezeptoren aufweisen, was nahe legt, dass das Arzneimittel ein unerwartet hohes Maß an Spezifität als cytotoxisches Mittel aufweist. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass Midostaurin ein potenter Inhibitor der mutierten FLT-3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität ist und ein vielversprechender Kandidat für Tests als Antileukämiemittel bei Patienten mit mutierten FLT-3 Rezeptoren ist.
Die biologischen Daten, die als prozentuale Hemmung der FLT-3 Kinaseaktivität bei einer Konzentration von 1,0 μM erhalten werden, sind für die in der folgenden Tabelle I erwähnten Verbindungen angegeben.
Tabelle I
Die Erfindung wird ferner durch die von E. Weisberg, C. Boulton, L.M. Kelly, P. Manley, D. Fabbro, T. Meyer, D.G. Gilliland und J.D. Griffin in The Journal Cancer Cell („Inhibition of mutant FLT3 receptors in leukemia cells by the small molecule tyrosine kinase inhibitor PKC412", 2002, Jun, 1(5): 433–443) beschriebenen Daten unterstützt.

Claims

Verwendung eines Staurosporinderivats, das aus den Verbindungen der folgenden Formeln ausgewählt ist
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander stehen für Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, C₆-C₁₄ Aryl, Hydroxy, C₁-C₇ Alkoxy, Phenyl-C₁-C₇-alkoxy oder Phenyloxy, C₁-C₇ Alkanoyloxy oder Benzoyloxy, Amino, C₁-C₇ Alkylamino, C₁-C₇ Alkanoylamino, Phenyl, C₁-C₇ Alkylamino, N,N-Di-C₁-C₇-alkylamino, N,N-Di-(phenyl-C₁-C₇-alkyl)amino, Cyano, Mercapto, C₁-C₇ Alkylthio, Carboxy, C₁-C₇ Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Mono- oder N-C₁-C₇-Alkylcarbamoyl oder N,N-Di-C₁-C₇-alkylcarbamoyl, Sulfo, C₁-C₇ Alkansulfonyl oder C₁-C₇ Alkoxysulfonyl, Aminosulfonyl oder N-Mono- oder N-C₁-C₇-Alkylaminosulfonyl oder N,N-Di-C₁-C₇ Alkylaminosulfonyl, Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, C₁-C₇ Alkoxy, C₆-C₁₄ Aryloxy, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkoxy, C₁-C₇ Alkanoyloxy, C₆-C₁₄ Arylcarbonyloxy, Amino, Amino, das monosubstituiert oder disubstituiert ist durch C₁-C₇ Alkyl, C₆-C₁₄ Aryl, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkyl, C₁-C₇ Alkanoyl oder C₆-C₁₂ Arylcarbonyl, für Cyano, Nitro, Mercapto, C₁-C₇ Alkylthio, C₆-C₁₄ Arylthio, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkylthio, C₁-C₇ Alkanoylthio, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkanoylthio, Carboxy, C₁-C₇ Alkoxycarbonyl, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkoxycarbonyl, C₆-C₁₄ Aryloxycarbonyl, Carbamoyl, Carbamoyl, das N-monosubstituiert oder N,N-disubstituiert ist durch C₁-C₇ Alkyl, C₆-C₁₄ Aryl oder C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkyl, für Sulfo, C₆-C₁₄ Arylsulfonyl, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkansulfonyl, C₁-C₇ Alkansulfonyl, Aminosulfonyl oder Aminosulfonyl, das N-monosubstituiert oder N,N-disubstituiert ist durch C₁-C₇ Alkyl, C₆-C₁₄ Aryl oder C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkyl, n und m unabhängig voneinander für eine Zahl von einschließlich 0 bis einschließlich 4 stehen, n' und m' unabhängig voneinander für eine Zahl von einschließlich 1 bis einschließlich 4 stehen, R₃, R₄, R₈ und R₁₀ unabhängig voneinander für Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten C₁-C₇ Alkyl-, C₁-C₇ Alkenyl-, C₁-C₇ Alkandienyl- oder C₁-C₇ Alkinylrest stehen, der substituiert ist durch acyclische Substituenten, einen C₁-C₂₉ Carbocyclus oder C₁-C₂₉-Carbocyclus-C₁-C₇-alkyl, C₁-C₂₉-Carbocyclus-C₁-C₇-alkenyl, einen Heterocyclus mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und bis zu 9 Heteroatomen oder Heterocyclus-C₁-C₇-alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und bis zu 9 Heteroatomen, einen Acylsubstituenten der Formel Y-C(=W), worin W für Sauerstoff, Schwefel oder Imino steht und Y steht für Wasserstoff, Hydrocarbyl-R^o mit bis zu 29 Kohlenstoffatomen, Hydrocarbyloxy-R^o-O-, eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe, speziell eine der Formel R^oHN- oder R^oR^oN-, worin R^o für C₁-C₇ Alkyl steht, Amino-C₁-C₇-alkyl, worin die Aminogruppe in ungeschützter Form vorkommt oder geschützt ist durch C₁-C₇ Alkoxycarbonyl, Tetrahydropyranyloxy-C₁-C₇-alkyl, Phenyl, C₁-C₇ Alkoxyphenyl, Imidazolyl-C₁-C₇-Alkoxyphenyl, Carboxyphenyl, C₁-C₇ Alkoxycarbonylphenyl, Halogen-C₁-C₇-alkylphenyl, Imidazol-1-ylphenyl, Pyrrolidino-C₁-C₇-alkylphenyl, Piperazinoniederalkylphenyl, 4-(C₁-C₇ Alkylpiperazinomethyl)phenyl, Morpholino-C₁-C₇-alkyl, Morpholino-C₁-C₇-alkylphenyl, Piperazinocarbonylphenyl oder (4-C₁-C₇ Alkylpiperazino)phenyl, worin R₄ auch fehlen kann, oder R₃ für einen Acylsubstituenten der Formel Y-C(=W)- mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen steht und R₄ nicht für Acyl steht, p für 0 steht, falls R₄ abwesend ist oder für 1 steht, falls R₃ und R₄ beide vorhanden sind und jeweils für einen der vorher erwähnten Reste stehen, R₅ steht für Wasserstoff, eine gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten C₁-C₇ Alkyl-, C₁-C₇ Alkenyl-, C₁-C₇ Alkandienyl- oder C₁-C₇ Alkinylrest steht, der substituiert ist durch acyclische Substituenten, einen C₁-C₂₉ Carbocyclus oder C₁-C₂₉-Carbocyclus-C₁-C₇-alkyl, C₁-C₂₉-Carbocyclus-C₁-C₇-alkenyl, einen Heterocyclus mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und bis zu 9 Heteroatomen oder Heterocyclus-C₁-C₇-alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und bis zu 9 Heteroatomen, oder einen Acylsubstituenten der Formel Y-C(=W), worin W für Sauerstoff, Schwefel oder Imino steht und Y steht für Wasserstoff, Hydrocarbyl-R^o mit bis zu 29 Kohlenstoffatomen, Hydrocarbyloxy-R^o-O-, eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe, speziell eine der Formel R^oHN- oder R^oR^oN-, worin R^o für C₁-C₇ Alkyl steht, Amino-C₁-C₇-alkyl, worin die Aminogruppe in ungeschützter Form vorkommt oder geschützt ist durch C₁-C₇ Alkoxycarbonyl, Tetrahydropyranyloxy-C₁-C₇-alkyl, Phenyl, C₁-C₇ Alkoxyphenyl, Imidazolyl-C₁-C₇-alkoxyphenyl, Carboxyphenyl, C₁-C₇ Alkoxycarbonylphenyl, Halogen-C₁-C₇-alkylphenyl, Imidazol-1-ylphenyl, Pyrrolidino-C₁-C₇-alkylphenyl, Piperazino-C₁-C₇-alkylphenyl, 4-(C₁-C₇ Alkylpiperazinomethyl)phenyl, Morpholino-C₁-C₇-alkyl, Morpholino-C₁-C₇-alkylphenyl, Piperazinocarbonylphenyl oder (4-C₁-C₇ Alkylpiperazino)phenyl R₇, R₈ und R₉ für einen Acylsubstituenten der Formel Y-C(=W) stehen, worin W für Sauerstoff, Schwefel oder Imino steht und Y steht für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C₁-C₇ Alkoxy, C₆-C₁₄ Aryloxy, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkoxy, C₁-C₇ Alkanoyloxy, C₆-C₁₄ Arylcarbonyloxy, Amino, Amino, das monosubstituiert oder disubstituiert ist durch C₁-C₇ Alkyl, C₆-C₁₄ Aryl, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkyl, C₁-C₇ Alkanoyl oder C₆-C₁₂ Arylcarbonyl, für Cyano, Nitro, Mercapto, C₁-C₇ Alkylthio, C₆-C₁₄ Arylthio, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkylthio, C₁-C₇ Alkanoylthio, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkanoylthio, Carboxy, Carbonyl, Carbonyldioxy, C₁-C₇ Alkoxycarbonyl, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkoxycarbonyl, C₆-C₁₄ Aryloxycarbonyl, Carbamoyl, Carbamoyl, das N-monosubstituiert oder N,N-disubstituiert ist durch C₁-C₇ Alkyl, C₆-C₁₄ Aryl oder C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkyl, für Sulfo, C₆-C₁₄ Arylsulfonyl, C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkansulfonyl, C₁-C₇ Alkansulfonyl, Aminosulfonyl oder Aminosulfonyl, das N-monosubstituiert oder N,N-disubstituiert ist durch C₁-C₇ Alkyl, C₆-C₁₄ Aryl oder C₆-C₁₄ Aryl-C₁-C₇-alkyl, X für 2 Wasserstoffatome, 1 Wasserstoffatom und Hydroxy für O oder für Wasserstoff und Niederalkoxy steht, Z für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und entweder die zwei Bindungen, die durch Wellenlinien gekennzeichnet sind, in Ring A fehlen und durch 4 Wasserstoffatome ersetzt sind und die zwei Wellenlinien in Ring B jeweils zusammen mit den jeweiligen Parallelbindungen für eine Doppelbindung stehen, oder die zwei durch die Wellenlinien dargestellten Bindungen in Ring B fehlen und durch insgesamt 4 Wasserstoffatome ersetzt sind und die zwei Wellenlinien in Ring A jeweils zusammen mit der entsprechenden parallelen Bindung für eine Doppelbindung stehen, oder sowohl in Ring A als auch in Ring B alle 4 Wellenbindungen fehlen und durch insgesamt 8 Wasserstoffatome ersetzt sind, oder ein Salz hiervon, falls zumindest eine salzbildende Gruppe vorhanden ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen, die die deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität umfassen.
Verwendung eines Staurosporins nach Anspruch 1, worin das Staurosporinderivat die Formel I hat
worin m und n jeweils für 0 stehen, R₃ und R₄ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C₁-C₇ Alkyl stehen, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert, speziell monosubstituiert ist durch Reste, die unabhängig voneinander aus Carboxy, C₁-C₇ Alkoxycarbonyl und Cyano ausgewählt sind, oder R₄ für Wasserstoff oder -CH₃ steht, und R₃ steht für Acyl der Subformel R^o-CO, worin R^o für C₁-C₇ Alkyl steht, Amino-C₁-C₇-alkyl, worin die Aminogruppe in ungeschützter Form vorkommt oder durch C₁-C₇-Alkoxycarbonyl geschützt ist, für Tetrahydropyranyloxy-C₁-C₇-alkyl, Phenyl, Imidazolyl-C₁-C₇-alkoxyphenyl, Carboxyphenyl, C₁-C₇ Alkoxycarbonylphenyl, Halogen-C₁-C₇-alkylphenyl, Imidazol-1-ylphenyl, Pyrrolidino-C₁-C₇-alkylphenyl, Piperazino-C₁-C₇-alkylphenyl, (4-C₁-C₇-Alkylpiperazinomethyl)phenyl, Morpholino-C₁-C₇-alkylphenyl, Piperazinocarbonylphenyl oder (4-C₁-C₇ Alkylpiperazino)phenyl, oder für Acyl der Subformel R^o-O-CO-, worin R^o für C₁-C₇ Alkyl steht, oder für Acyl der Subformel R^oHN-C(=W)-, worin W für Sauerstoff steht und R^o die folgenden Bedeutungen hat: Morpholino-C₁-C₇-alkyl, Phenyl, C₁-C₇ Alkoxyphenyl, Carboxyphenyl oder C₁-C₇ Alkoxycarbonylphenyl, oder R₃ für C₁-C₇ Alkylphenylsulfonyl, typischer 4-Toluolsulfonyl steht, R₅ für Wasserstoff oder C₁-C₇ Alkyl steht, X für 2 Wasserstoffatome oder für O steht, Z für Methyl oder Wasserstoff steht, oder ein Salz hiervon, falls zumindest eine salzbildende Gruppe vorhanden ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen, die eine deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität umfassen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Behandlung von Leukämien und myelodysplastischen Syndromen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Behandlung von akuter myeloblastischer Leukämie und myelodysplastischen Hochrisikosyndromen.
Verwendung von N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-Hexahydro-10-methoxy-9-methyl-1-oxo-9,13-epoxy-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pyrrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-yl)-N-methylbenzamid der Formel (VII):
oder ein Salz hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen, die eine deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivität umfassen.
Verwendung nach Anspruch 5 zur Behandlung von Leukämien und myelodysplastischen Syndromen.
Verwendung nach Anspruch 5 zur Behandlung einer akuten myeloplastischen Leukämie und myelodysplastischen Hochrisikosyndromen.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Leukämien, die ein N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-hexahydro-10-methoxy-9-methyl-1-oxo-9,13-epoxy-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pyrrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-yl]-N-methylbenzamid der Formel (VII) umfasst.
Serienartikel, der Verpackungsmaterial und N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-Hexahydro-10-methoxy-9-methyl-1-oxo-9,13-epoxy-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pyrrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-yl]-N-methylbenzamid der Formel (VII) nach Anspruch 8 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon in diesem Verpackungsmaterial enthält, worin das Verpackungsmaterial Anweisungen umfasst, die angeben, dass die Verbindung der Formel (VII) oder das pharmazeutisch annehmbare Salz an Säuger, die an Erkrankungen leiden, welche eine deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivitätumfassen, in einer Menge von 100 bis 300 mg, vorzugsweise 220 mg bis 230 mg, vor allem 225 mg nach einem spezifischen Dosierungsplan verabreicht werden soll, um die Entwicklung von Erkrankungen zu hemmen, die die deregulierte FLT3 Rezeptortyrosinkinaseaktivitätumfassen.
Serienartikel nach Anspruch 9, worin die Verbindung der Formel VII dreimal am Tag mit einer Gesamtdosis von 220 mg bis 230 mg, vorzugsweise 225 mg täglich und vorzugsweise einer Dosis von 70 bis 80 mg, vor allem 75 mg pro Verabreichung zur Behandlung von Leukämien, speziell der akuten myeloblastischen Leukämie und myelodysplastischen Hochrisikosyndromen verabreicht wird.