WO2022155941A1 - Cdk2 inhibitors - Google Patents

Abstract

The invention provides a compound represented by structural formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof useful for treating a disease or disorder associated with CDK2.

Description

CDK2 INHIBITORS BACKGROUND OF THE INVENTION

Cyclin-Dependent Kinases (CDKs) are a family of protein kinases first discovered for their roles in regulating cell cycle. They have since been identified to play roles in regulating a number of other biological functions such as transcription, mRNA processing, and the differentiation of nerve cells.

CDKs are relatively small proteins with molecular weights between about 34-40 kDa. They contain little more than the kinase domain, and are essentially inactive when not in complex with a class of regulatory proteins called cyclins. CDK levels remain relatively constant throughout the cell cycle, and most regulation is post-translational, most prominently by binding to cyclins.

CDK2 is of particular interest because deregulation of CDK2 activity occurs frequently in a variety of human cancers. CDK2 plays a crucial role in promoting G1/S transition and S phase progression. In complex with cyclin E (CCNE) , CDK2 phosphorylates retinoblastoma pocket protein family members (p107, p130, pRb) , leading to de-repression of E2F transcription factors, expression of G1/S transition related genes and transition from G1 to S phase (Henley, S.A. and F.A. Dick, Cell Div, 2012, 7 (1) : 10) . This in turn enables activation of CDK2/cyclin A, which phosphorylates endogenous substrates that permit DNA synthesis, replication and centrosome duplication (Ekholm, S.V. and S.I. Reed, Curr Opin Cell Biol, 2000, 12 (6) : 676-84) . It has been reported that the CDK2 pathway influences tumorigenesis mainly through amplification and/or overexpression of CCNE1 and mutations that inactivate CDK2 endogenous inhibitors (e.g., p27) , respectively (Xu, X., et al., Biochemistry, 1999, 38 (27) : 8713-22) .

CCNE1 copy-number gain and overexpression have been identified in ovarian, gastric, endometrial, breast and other cancers and been associated with poor outcomes in these tumors (Keyomarsi, K., et al., N Engl J Med, 2002, 347 (20) : 1566-75; Nakayama, N., et al., Cancer, 2010, 116 (11) : 2621-34; Au-Yeung, G., et al., Clin Cancer Res, 2017, 23 (7) : 1862-1874; Rosen, D.G., et al., Cancer, 2006, 106 (9) : 1925-32) . Amplification and/or overexpression of CCNE1 also reportedly contribute to trastuzumab resistance in HER2+breast cancer and resistance to CDK4/6 inhibitors in estrogen receptor-positive breast cancer (Scaltriti, M., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2011, 108 (9) : 3761-6; Herrera-Abreu, M.T., et al., Cancer Res, 2016, 76 (8) : 2301-13) . Various approaches targeting CDK2 have been shown  to induce cell cycle arrest and tumor growth inhibition (Chen, Y N., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96 (8) : 4325-9; Mendoza, N., et al., Cancer Res, 2003, 63 (5) : 1020-4) . Inhibition of CDK2 also reportedly restores sensitivity to trastuzumab treatment in resistant HER2+breast tumors in a preclinical model (Scaltriti, supra) .

These data provide a rationale for considering CDK2 as a potential target for new drug development in cancer associated with deregulated CDK2 activity. In the last decade there has been increasing interest in the development of CDK selective inhibitors. Despite significant efforts, there are no approved agents targeting CDK2 to date (Cicenas, J., et al., Cancers (Basel) , 2014, 6 (4) : 2224-42) .

Identifying selective CDK2 inhibitors is very difficult, partly due to the extreme similarity between the active sites of CDK2 and other CDKs, especially CDK1, which is the only essential CDK in the cell cycle. Inhibition of CDK1 could lead to many unintended side effects.

Therefore, it remains a need to discover CDK inhibitors having novel activity profiles, in particular those specifically or selectively targeting CDK2.

SUMMARY OF THE INVENTION

Described herein are compounds of Formulae (I) that inhibit (e.g., selectively inhibit) the activity of CDK2, and pharmaceutically acceptable salts, or stereoisomers thereof.

In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof:

wherein R ₁, R ₂, R ₃, R ₅, m, X, and X ₁ are as defined herein.

Compared to other 5 or 6 membered heteroaryl groups (e.g., pyrazolyl or pyrimidyl) , the thiazole/thiadiazole ring shown in Formula (I) unexpectly provides the compounds of Formula (I) increased potency against CDK2 and improved selectivity against CDK2 over CDK1.

Also provided are pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

The present disclsoure further provides methods of inhibiting CDK2 in a patient, comprising administering to the patient a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof.

The present disclsoure also provides methods of treating a disease or disorder associated with CDK2 in a patient, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof.

The present disclosure further provides a method of treating cancer in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of (1) a compound of Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof; or (2) a pharmaceutically acceptable composition comprising a compound of Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. In certain embodiments, the cancer is treatable by inhibiting (e.g., selectively inhibiting) CDK2, such as a cancer selected from the group consisting of: ovarian cancer, breast cancer (such as hormone receptor positive, HER2/neu negative advanced or metastatic breast cancer, HER2 positive breast cancer and triple negative breast cancer ) , lung cancer, endometrial cancer, neuroblastoma, gastric cancer, colorectal cancer, prostate cancer, glioblastoma, melanoma, mantel cell lymphoma, chronic myeloid leukemia and acute myeloid leukemia. In certain embodiments, the cancer exhibits abnormally up-regulated CCNE1/Cyclin E activity, through overexpression of Cyclin Eor duplication of the Cyclin E-coding CCNE1 gene. In certain embodiments, the cancer exhibits abnormally up-regulated Cyclin A2 activity.

In certain embodiments of the methods of the invention, the cancer can be treated by inhibiting (e.g., selectively inhibiting) the activity of CDK2.

In certain embodiments of the methods of the invention, the compounds of the invention are administered with any one of a second therapeutic agent as described herein that also treats the same cancer.

The present disclosure also provides a use of a compound of Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof or a pharmaceutical composition comprising the same in any of the methods described herein. In one embodiment, provided is a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof or a pharmaceutical composition comprising the same for use in any of the methods described herein. In another embodiment, provided is use of a compound of Formula (I) or a  pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof or a pharmaceutical composition comprising the same for the manufacture of a medicament for any of the methods described herein.

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

1. Compounds

In a first embodiment of the invention, provided is a compound represented by structural formula (I) :

a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein

X is N or CR;

X ₁ is N or CR ₄;

R is H, halo, or C _1-6alkyl;

R ₁ is H, C _1-6alkyl, -C (O) C _1-6alkyl, -C (O) OR ^1a, -SO ₂R ^1a, or -SO ₂NR ^1aR ^1b, wherein said C _1-6alkyl represented by R ₁ or in the group represented by R ₁ is optionally substituted by one to four R ^1c;

R ^1a and R ^1b are each independently H, C _1-6alkyl, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein said C _1-6alkyl, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl represented by R ^1a and R ^1b are optionally substituted with one to four R ^1c;

R ^1c, in each occurrence, is H, halo, oxo (as appropriate) , -CN, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6hydroxyalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoy, C _1-6hydroxyalkoxy, -OR ^1d, -NR ^1dR ^1e, -C (O) R ^1d, -C (O) OR ^1d, -C (O) NR ^1dR ^1e, -SO ₂R ^1d, -SO ₂NR ^1dR ^1e, -P (O) R ^1dR ^1e, -NR ^1dC (O) R ^1e, -NR ^1dC (O) OR ^1e, -NR ^1dSO ₂R ^1e, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl;

R ^1d and R ^1e are each independently H or C _1-6alkyl;

R ₂ is halo, -CN, -OH, oxo, C _1-6alkyl, C _1-6alkoxy, -C (O) R ^2a, -C (O) OR ^2a, -C (O) NR ^2aR ^2b, -NR ^2aC (O) R ^2a, -NR ^2aC (O) NR ^2aR ^2b, - (C _0-4alkylene) NR ^2aR ^2b, -O (C _1-4alkylene) NR ^2aR ^2b, -SO ₂R ^2a, -SO ₂NR ^2aR ^2b, -P (O) R ^2aR ^2b, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl; wherein said C _1-6alkyl,  C _1-6alkoxy, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl represented by R ₂ is optionally substituted by one to four R ^2c; wherein

R ^2a and R ^2b are each independently H or C _1-6alkyl, or R ^2a and R ^2b together with the N or P atom to which they are attached form 4-7 membered heterocyclyl;

R ^2c, in each occurrence, is H, halo, oxo (as appropriate) , -CN, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6hydroxyalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoy, C _1-6hydroxyalkoxy, -OR ^2d, -NR ^2dR ^2e, -C (O) R ^2d, -C (O) OR ^2d, -C (O) NR ^2dR ^2e, -SO ₂R ^2d, -SO ₂NR ^2dR ^2e, -P (O) R ^2dR ^2e, -NR ^2dC (O) R ^2e, -NR ^2dC (O) OR ^2e, -NR ^2dSO ₂R ^2e, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl;

R ^2d and R ^2e are each independently H or C _1-6alkyl;

R ₃ is H, halo, -CN, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6alkoxy, or C _1-6haloalkoy;

R ₄ is H, halo, -CN, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoy, or C _3-5cycloalkyl;

R ₅ is H, halo, -CN, C _1-6alkyl, OR ^5a, -C (O) R ^5a, -C (O) OR ^5a, -C (O) NR ^5aR ^5b, -NR ^5aC (O) R ^5a, -NR ^5aC (O) NR ^5aR ^5b, - (C _0-4alkylene) NR ^5aR ^5b, -O (C _1-4alkylene) NR ^5aR ^5b, -SO ₂R ^5a, -SO ₂NR ^5aR ^5b, -P (O) R ^5aR ^5b, 3-12 membered carbocyclyl, - (CH ₂)  _0 or 1-4-12 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl; wherein said C _1-6alkyl, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl represented by R ₅ or in the group represented by R ₅ is optionally substituted by one to four R ^5c; wherein

R ^5a and R ^5b are each independently H, C _1-6alkyl, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein said C _1-6alkyl, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl represented by R ^5a and R ^5b are optionally substituted with one to four R ^5c;

R ^5c, in each occurrence, is H, deuterium, halo, oxo (as appropriate) , -CN, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6hydroxyalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoy, C _1-6hydroxyalkoxy, -OR ^5d, -NR ^5dR ^5e, -C (O) R ^5d, -C (O) OR ^5d, -C (O) NR ^5dR ^5e, -SO ₂R ^5d, -SO ₂NR ^5dR ^5e, -P (O) R ^5dR ^5e, -NR ^5dC (O) R ^5e, -NR ^5dC (O) OR ^5e, -NR ^5dSO ₂R ^5e, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl;

R ^5d, in each occurrence, is H, or C _1-6alkyl optionally substituted with 1 to 3 deterium;

R ^5e, in each occurrence, is H, C _1-6alkyl optionally substituted with 1 to 3 deterium; and

m is 0, 1, 2, 3, or 4.

In a second embodiment of the invention, the compound of Formula (I) is represented by Formula (I-A) :

a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, and the remaining variables are as defined in the first embodiment.

In a third embodiment of the invention, the compound of Formula (I) is represented by Formula (I-B) :

a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, and the remaining variables are as defined in the first embodiment.

In a fourth embodiment of the invention, the compound of Formula (I) , (I-A) or (I-B) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein R ₃ is H, halo, -CN, C _1-4alkyl, C _1-4haloalkyl, or C _1-4alkoxy; and R ₄ is H, halo, C _1-4alkyl, C _1-4haloalkyl, or C _3-5cycloalkyl, and the remaining variables are as defined in the first, second and/or third embodiment (s) .

In a fifth embodiment of the invention, the compound of Formula (I) , (I-A) or (I-B) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein

R ₅ is H, -CN, C _1-6alkyl, C _1-6alkoxy, OR ^5a, - (C _0-4alkylene) NR ^5aR ^5b, -C (O) NR ^5aR ^5b, 3-12 membered carbocyclyl, - (CH ₂)  _0 or 1-4-12 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl; wherein said C _1-6alkyl, C _1-6alkoxy, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl represented by R ₅ or in the group represented by R ₅ is optionally substituted by one to four R ^5c; wherein

R ^5a and R ^5b are each independently H, C _1-6alkyl, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein said C _1-6alkyl, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, phenyl, or  5-10 membered heteroaryl represented by R ^5a and R ^5b are optionally substituted with one to four R ^5c;

R ^5c, in each occurrence, is H, deuterium, halo, oxo (as appropriate) , -CN, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6hydroxyalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoy, C _1-6hydroxyalkoxy, -OR ^5d, -NR ^5dR ^5e, -C (O) R ^5d, -C (O) OR ^5d, -C (O) NR ^5dR ^5e, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl;

R ^5d, in each occurrence, is H or C _1-6alkyl optionally substituted with 1 to 3 deterium; and

R ^5e, in each occurrence, is H or C _1-6alkyl optionally substituted with 1 to 3 deterium, and the remaining variables are as defined in the first, second, third, and/or fourth embodiment (s) .

In a sixth embodiment of the invention, the compound of Formula (I) , (I-A) , or (I-B) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein

R ₂ is halo, -CN, -OH, oxo, C _1-6alkyl, C _1-6alkoxy, -C (O) R ^2a, -C (O) OR ^2a, -C (O) NR ^2aR ^2b, - (C _0-4alkylene) NR ^2aR ^2b, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, phenyl, 5-10 membered heteroaryl; wherein said C _1-6alkyl, C _1-6alkoxy, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-10 membered heteroaryl represented by R ₂ is optionally substituted by one to four R ^2c; wherein

R ^2a and R ^2b are each independently H or C _1-6alkyl;

R ^2c, in each occurrence, is H, halo, oxo (as appropriate) , -CN, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6hydroxyalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoy, C _1-6hydroxyalkoxy, -OR ^2d, -NR ^2dR ^2e, -C (O) R ^2d, -C (O) OR ^2d, -C (O) NR ^2dR ^2e, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl;

R ^2d and R ^2e are each independently H or C _1-6alkyl, and the remaining variables are as defined in the first, second, third, fourth, and/or fifth embodiment (s) .

In a seventh embodiment of the invention, the compound of Formula (I) , (I-A) , or (I-B) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein

R ₁ is H, C _1-6alkyl, -C (O) C _1-6alkyl, -C (O) OR ^1a, -SO ₂R ^1a, or -SO ₂NR ^1aR ^1b; wherein said C _1-6alkyl represented by R ₁ or in the group represented by R ₁ is optionally substituted with one to four groups selected from halo, CN, -OH, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6hydroxyalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoy, and C _1-6hydroxyalkoxy;

R ^1a and R ^1b are each independently H, C _1-6alkyl, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein said C _1-6alkyl,  3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-10 membered heteroaryl represented by R ^1a and R ^1b are optionally substituted with one to four R ^1c;

R ^1c, in each occurrence, is H, halo, oxo (as appropriate) , -CN, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6hydroxyalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoy, C _1-6hydroxyalkoxy, -OR ^1d, -NR ^1dR ^1e, -C (O) R ^1d, -C (O) OR ^1d, -C (O) NR ^1dR ^1e, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl;

R ^1d and R ^1e are each independently H or C _1-6alkyl, and the remaining variables are as defined in the first, second, third, fourth, fifth, and/or sixth embodiment (s) .

In an eighth embodiment of the invention, the compound of Formula (I) , (I-A) , or (I-B) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein R ₃ is H, halo, -CN, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, or C _1-2haloalkyl; and R ₄ is H, C _1-4alkyl, C _1-4haloalkyl, or C _3-4cycloalkyl, and the remaining variables are as defined in the first, second, third, fourth, fifth, sixth, and/or seventh embodiment (s) .

In a ninth embodiment of the invention, the compound of Formula (I) , (I-A) , or (I-B) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein

R ₅ is H, -CN, C _1-6alkyl, C _1-6alkoxy, OR ^5a, -C (O) NR ^5aR ^5b, -CH ₂NR ^5aR ^5b, -NR ^5aR ^5b, 3-7 membered monocyclic cycloalkyl, - (CH ₂)  _0 or 1-4-10 membered heterocyclyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl; wherein said C _1-6alkyl, C _1-6alkoxy, 3-7 membered monocyclic cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, or 5-6 membered monocyclic heteroaryl represented by R ₅ or in the group represented by R ₅ is optionally substituted by one to four R ^5c; wherein

R ^5a and R ^5b are each independently H, C _1-6alkyl, 3-7 membered monocyclic cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered monocyclic heteroaryl, wherein said C _1-6alkyl, 3-7 membered monocyclic cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, or 5-6 membered monocyclic heteroaryl represented by R ^5a and R ^5b are optionally substituted with one to four R ^5c;

R ^5c, in each occurrence, is H, deuterium, halo, oxo (as appropriate) , -CN, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6hydroxyalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoxy, C _1-6hydroxyalkoxy, -OR ^5d, -NR ^5dR ^5e, 3-7 membered monocyclic cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, or 5-6 membered monocyclic heteroaryl;

R ^5d, in each occurrence, is H or C _1-6alkyl optionally substituted with 1 to 3 deterium; and

R ^5e, in each occurrence, is H or C _1-6alkyl optionally substituted with 1 to 3 deterium, and the remaining variables are as defined in the first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, and/or eighth embodiment (s) .

In a tenth embodiment of the invention, the compound of Formula (I) , (I-A) , or (I-B) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein R ₂ is halo, -OH, oxo, or C _1-2alkyl; and m is 0, 1, or 2, and the remaining variables are as defined in the first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, eighth, and/or ninth embodiment (s) .

In an eleventh embodiment of the invention, the compound of Formula (I) , (I-A) , or (I-B) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein

R ₁ is H, C _1-4alkyl, -C (O) C _1-4alkyl, -C (O) OC _1-4alkyl, -SO ₂R ^1a, or -SO ₂NR ^1aR ^1b;

R ^1a, in each occurrence, is H, C _1-4alkyl, 3-6 membered monocyclic cycloalkyl, or 5-6 membered monocyclic heteroaryl, wherein said C _1-4alkyl, 3-6 membered monocyclic cycloalkyl, or 5-6 membered monocyclic heteroaryl represented by R ^1a or in the group represented by R ^1a is optionally substituted with one to four groups selected from halo, CN, -OH, C _1-4alkyl, C _1-4alkoxy, -NH ₂; and

R ^1b, in each occurrence, is H or C _1-4alkyl, and the remaining variables are as defined in the first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, eighth, ninth, and/or tenth embodiment (s) .

In a twelfth embodiment of the invention, the compound of Formula (I) , (I-A) , or (I-B) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein X ₁ is N, and the remaining variables are as defined in the first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, eighth, ninth, tenth, and/or eleventh embodiment (s) .

In a thirteenth embodiment of the invention, the compound of Formula (I) , (I-A) , or (I-B) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein X ₁ is CR ₄, and the remaining variables are as defined in the first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, eighth, ninth, tenth, and/or eleventh embodiment (s) .

In a fourteenth embodiment of the invention, the compound of Formula (I) , (I-A) , or (I-B) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein R ₃ is H, F, -CN; and R ₄ is H, methyl, CF ₃, or CHF ₂, and the remaining variables are as defined in the first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, eighth, ninth, tenth, eleventh, twelfth, and/or thirteenth embodiment (s) .

In a fifteenth embodiment of the invention, the compound of Formula (I) , (I-A) , or (I-B) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein R ₁ is -C (O) C _1-4alkyl or -SO ₂C _1-4alkyl; and m is 0, and the remaining variables are as defined in the first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, eighth, ninth, tenth, eleventh, twelfth, thirteenth, and/or fourteenth embodiment (s) .

In a sixteenth embodiment of the invention, the compound of Formula (I) , (I-A) , or (I-B) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein R ₅ is

C _1-4alkyl optionally substituted by one to three halo;

C _1-4alkoxy optionally substituted by one to three halo;

-CH ₂NR ^5a1R ^5b1, wherein R ^5a1 is H or C _1-4alkyl; and R ^5b1 is H, C _1-4alkyl, or C _3-5cycloalkyl;

-NR ^5a2R ^5b2, wherein R ^5a2 is H or C _1-4alkyl; and R ^5b2 is H, C _1-4alkyl, C _3-5cycloalkyl optionally substituted with one or two groups selected from F, -OH, and methyl;

C _3-5cycloalkyl optionally substituted by one to two groups selected from F, -OH, C _1-2alkyl, C _1-2haloalkyl, and C _1-2alkoxy;

-CH ₂-4-6 membered nitrogen-containing heterocyclyl wherein said heterocyclyl is optionally substituted by one or two groups selected from F, CN, OH, C _1-2alkyl, C _1-2alkoxy, C _1-2hydroxyalkyl, and N (CH ₃)  ₂, and the remaining variables are as defined in the first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, eighth, ninth, tenth, eleventh, twelfth, thirteenth, fourteenth, and/or fifteenth embodiment (s) .

In a seventeenth embodiment of the invention, the compound of Formula (I) , (I-A) , or (I-B) , a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein R ₁ is -SO ₂CH ₃, and the remaining variables are as defined in the first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, eighth, ninth, tenth, eleventh, twelfth, thirteenth, fourteenth, fifteenth, and/or sixteenth embodiment (s) .

In one embodiment, the present disclosure provides a compound selected from the compounds disclosed in examples and Table 1, a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof.

Table 1

2. Definitions

The term “halo” or “halogen” as used herein means halogen and includes chloro, fluoro, bromo and iodo.

The term “alkyl” used alone or as part of a larger moiety, such as “alkoxy” or “haloalkyl” and the like, means saturated aliphatic straight-chain or branched monovalent hydrocarbon radical of formula -C _nH  _(2n+1) . Unless otherwise specified, an alkyl group typically has 1-6 carbon atoms, i.e. C _1-6alkyl. As used herein, a “C _1-6alkyl” group means a radical having from 1 to 6 carbon atoms in a linear or branched arrangement. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, hexyl, and the like.

The term “alkenyl” means branched or straight-chain monovalent hydrocarbon radical containing at least one double bond. Alkenyl may be mono or polyunsaturated, and may exist in the E or Z configuration. Unless otherwise specified, an alkenyl group typically has 2-6 carbon atoms, i.e. (C ₂-C ₆) alkenyl. For example, “ (C ₂-C ₆) alkenyl” means a radical having from 2-6 carbon atoms in a linear or branched arrangement.

The term “alkynyl” means branched or straight-chain monovalent hydrocarbon radical containing at least one triple bond. Unless otherwise specified, an alkynyl group typically  has 2-6 carbon atoms, i.e. (C ₂-C ₆) alkynyl. For example, “ (C ₂-C ₆) alkynyl” means a radical having from 2-6 carbon atoms in a linear or branched arrangement.

The term “alkoxy” means an alkyl radical attached through an oxygen linking atom, represented by -O-alkyl. For example, “ (C ₁-C ₄) alkoxy” includes methoxy, ethoxy, propoxy, and butoxy.

The terms “haloalkyl” and “haloalkoxy” means alkyl or alkoxy, as the case may be, substituted with one or more halogen atoms. Examples of haloalkyl, include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl and the like.

The terms “hydroxyalkyl” and “hydroxyalkoxy” means alkyl or alkoxy, as the case may be, substituted with one or more hydroxy groups.

The term “carbocyclyl” refers to any stable non-aromatic hydrocarbon ring having 3-12 membered carbocyclyl. In one embodiment, carbocyclyl is 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered monocyclic or bicyclic or 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, or 12-membered bicyclic or tricyclic hydrocarbon ring, any of which may be saturated, partially unsaturated, or unsaturated. Any substitutable ring atom can be substituted (e.g., by one or more substituents) . Examples of such carbocycles include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobutenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cycloheptenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, adamantyl, cyclooctyl, cyclooctenyl, and cyclooctadienyl. In one embodiment, carbocyclyl is intended to include, bridged, fused, and spirocyclic rings. In a spirocyclic carbocyclyl, one atom is common to two different rings. An example of a spirocyclic carbocyclyl is spiropentanyl. In a bridged carbocyclyl, the rings share at least two common non-adjacent atoms. Examples of bridged carbocyclyls include bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.1] hept-2-enyl, and adamantanyl. In a fused-ring carbocyclyl system, two or more rings may be fused together, such that two rings share one common bond. Examples of two-or three-fused ring carbocyclyls include naphthalenyl, tetrahydronaphthalenyl (tetralinyl) , indenyl, indanyl (dihydroindenyl) , anthracenyl, phenanthrenyl, and decalinyl.

The term “cycloalkyl” refers to a cyclic, bicyclic, tricyclic, or polycyclic saturated hydrocarbon groups having 3 to 12 ring carbons. In one embodiment, cycloalkyl may have 3 to 7 ring cabons. Any substitutable ring atom can be substituted (e.g., by one or more substituents) . Examples of cycloalkyl groups include, without limitation, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Cycloalkyl may include multiple fused and/or bridged rings. Non-limiting examples of fused/bridged cycloalkyl include: bicyclo [1.1.0] butane, bicyclo [2.1.0] pentane, bicyclo [1.1.0] pentane,  bicyclo [3.1.0] hexane, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [3.2.0] heptane, bicyclo [4.1.0] heptane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [3.1.1] heptane, bicyclo [4.2.0] octane, bicyclo [3.2.1] octane, bicyclo [2.2.2] octane, and the like. Cycloalkyl also includes spirocyclic rings (e.g., spirocyclic bicycle wherein two rings are connected through just one atom) . Non-limiting examples of spirocyclic cycloalkyls include spiro [2.2] pentane, spiro [2.5] octane, spiro [3.5] nonane, spiro [3.5] nonane, spiro [3.5] nonane, spiro [4.4] nonane, spiro [2.6] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [3.6] decane, spiro [5.5] undecane, and the like.

The term “heterocyclyl” or “heterocyclic” refers to a radical of a 3-to 12-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, quaternary nitrogen, oxidized nitrogen (e.g., NO) , oxygen, and sulfur, including sulfoxide and sulfone ( “3-12 membered heterocyclyl” ) . In some embodiments, a heterocyclyl group is a 4-7 membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur ( “4-7 membered heterocyclyl” ) . In heterocyclyl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. A heterocyclyl group can either be monocyclic ( “monocyclic heterocyclyl” ) or polycyclic (e.g., a bicyclic system ( “bicyclic heterocyclyl” ) or tricyclic system ( “tricyclic heterocyclyl” ) ; polycyclic ring systems include fused, bridged, or spiro ring systems) . Exemplary monocyclic heterocyclyl groups include azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, morpholinyl, azepanyl, oxepanyl, thiepanyl, tetrahydropyridinyl, and the like. Heterocyclyl polycyclic ring systems can include heteroatoms in one or more rings in the polycyclic ring system. Substituents may be present on one or more rings in the polycyclic ring system.

Spiro heterocyclyl refers to 5 to 12 membered polycyclic heterocyclyl with rings connected through one common carbon atom (called as spiro atom) , wherein said rings have one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, quaternary nitrogen, oxidized nitrogen (e.g., NO) , oxygen, and sulfur, including sulfoxide and sulfone, the remaining ring atoms being C, wherein one or more rings may contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Representive examples of spiro heterocyclyl include, but are not limited to the following groups:

Fused heterocyclyl refers to a 5 to 12 membered polycyclic heterocyclyl group, wherein each ring in the group shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring in the group, wherein one or more rings can contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated π-electron system, and wherein said rings have one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, quaternary nitrogen, oxidized nitrogen (e.g., NO) , oxygen, and sulfur, including sulfoxide and sulfone, the remaining ring atoms being C. Representive examples of fused heterocyclyl include, but are not limited to the following groups:

Bridged heterocyclyl refers to a 5 to 12 membered polycyclic heterocyclyl group, wherein any two rings in the group share two disconnected atoms, the rings can have one or more double bonds but have no completely conjugated π-electron system, and the rings have one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, quaternary nitrogen, oxidized nitrogen (e.g., NO) , oxygen, and sulfur, including sulfoxide and sulfone as ring atoms, the remaining ring atoms being C. Representive examples of bridged heterocyclyl include, but are not limited to the following groups:

Generally, the carbocyclyl, the cycloalkyl, or the heterocyclyl may be unsubstituted, or be substituted with one or more substituents as valency allows, wherein the substituents can be independently selected from a number of groups such as oxo, -CN, halogen, alkyl and alkoxyl, opotionally, the alkyl substitution may be further substituted.

The term “aryl group” used alone or as part of a larger moiety as in “aralkyl” , “aralkoxy” , or “aryloxyalkyl” , means a carbocyclic aromatic ring. The term “aryl” may be used interchangeably with the terms “aryl ring” “carbocyclic aromatic ring” , “aryl group” and “carbocyclic aromatic group” . An aryl group typically has six to fourteen ring atoms. Examples includes phenyl, naphthyl, anthracenyl, 1, 2-dihydronaphthyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthyl, fluorenyl, indanyl, indenyl and the like. A “substituted aryl group” is substituted at any one or more substitutable ring atom, which is a ring carbon atom bonded to  a hydrogen.

The term “heteroaryl” , “heteroaromatic” , “heteroaryl ring” , “heteroaryl group” , “heteroaromatic ring” , and “heteroaromatic group” , used alone or as part of a larger moiety as in “heteroaralkyl” or “heteroarylalkoxy” , refers to aromatic ring groups having five to fourteen ring atoms selected from carbon and at least one (typically 1 to 4, more typically 1 or 2) heteroatoms (e.g., oxygen, nitrogen or sulfur) . “Heteroaryl” includes monocyclic rings and polycyclic rings in which a monocyclic heteroaromatic ring is fused to one or more other carbocyclic aromatic or heteroaromatic rings. As such, “5-14 membered heteroaryl” includes monocyclic, bicyclic or tricyclic ring systems.

Examples of monocyclic 5-6 membered heteroaryl groups include furanyl (e.g., 2-furanyl, 3-furanyl) , imidazolyl (e.g., N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl) , isoxazolyl (e.g., 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl) , oxadiazolyl (e.g., 2-oxadiazolyl, 5-oxadiazolyl) , oxazolyl (e.g., 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl) , pyrazolyl (e.g., 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl) , pyrrolyl (e.g., 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl) , pyridyl (e.g., 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl) , pyrimidinyl (e.g., 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl) , pyridazinyl (e.g., 3-pyridazinyl) , thiazolyl (e.g., 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl) , triazolyl (e.g., 2-triazolyl, 5-triazolyl) , tetrazolyl (e.g., tetrazolyl) , thienyl (e.g., 2-thienyl, 3-thienyl) , pyrimidinyl, pyridinyl and pyridazinyl. Examples of polycyclic aromatic heteroaryl groups include carbazolyl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzofuranyl, indolyl, quinolinyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, isoquinolinyl, indolyl, isoindolyl, acridinyl, or benzisoxazolyl. A “substituted heteroaryl group” is substituted at any one or more substitutable ring atom, which is a ring carbon or ring nitrogen atom bonded to a hydrogen.

The term “bridged bicyclic group” refers to a ring system which includes two rings that share at least three adjacent ring atoms.

As used herein, many moieties (e.g., alkyl, alkylene, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl ) are referred to as being either “substituted” or “optionally substituted” . When a moiety is modified by one of these terms, unless otherwise noted, it denotes that any portion of the moiety that is known to one skilled in the art as being available for substitution can be substituted, which includes one or more substituents. Where if more than one substituent is present, then each substituent may be independently selected. Such means for substitution are well-known in the art and/or taught by the instant disclosure. The optional substituents can be any substituents that are suitable to attach to the moiety.

Where suitable substituents are not specifically enumerated, exemplary substituents include, but are not limited to: (C ₁-C ₅) alkyl, (C ₁-C ₅) hydroxyalkyl, (C ₁-C ₅) haloalkyl, (C ₁-C ₅) alkoxy, (C ₁-C ₅) haloalkoxy, halogen, hydroxyl, cyano, amino, -CN, -NO ₂, -OR ^c1, -NR ^a1R ^b1, -S (O)  _iR ^a1, -NR ^a1S (O)  _iR ^b1, -S (O)  _iNR ^a1R ^b1, -C (=O) OR ^a1, -OC (=O) OR ^a1, -C (=S) OR ^a1, -O (C=S) R ^a1, -C (=O) NR ^a1R ^b1, -NR ^a1C (=O) R ^b1, -C (=S) NR ^a1R ^b1, -C (=O) R ^a1, -C (=S) R ^a1, NR ^a1C (=S) R ^b1, -O (C=O) NR ^a1R ^b1, -NR ^a1 (C=S) OR ^b1, -O (C=S) NR ^a1R ^b1, -NR ^a1 (C=O) NR ^a1R ^b1, -NR ^a1 (C=S) NR ^a1R ^b1, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl. Each R ^a1 and each R ^b1 are independently selected from –H and (C ₁-C ₅) alkyl, optionally substituted with hydroxyl or (C ₁-C ₃) alkoxy; R ^c1 is –H, (C ₁-C ₅) haloalkyl or (C ₁-C ₅) alkyl, wherein the (C ₁-C ₅) alkyl is optionally substituted with hydroxyl or (C ₁-C ₃) alkoxy.

Pharmaceutically Acceptable Salts

The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a pharmaceutical salt that is, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, and allergic response, and is commensurate with a reasonable benefit/risk ratio. Pharmaceutically-acceptable salts are well known in the art. For example, S. M. Berge et al. describes pharmacologically acceptable salts in J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1–19.

Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of any one of the formulae described above include acid addition and base salts.

Included in the present teachings are pharmaceutically acceptable salts of the compounds disclosed herein. Compounds having basic groups can form pharmaceutically acceptable salts with pharmaceutically acceptable acid (s) . Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds described herein include salts of inorganic acids (such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric, and sulfuric acids) and of organic acids (such as acetic, benzenesulfonic, benzoic, ethanesulfonic, methanesulfonic, and succinic acids) . Compounds of the present teachings with acidic groups such as carboxylic acids can form pharmaceutically acceptable salts with pharmaceutically acceptable base (s) . Suitable pharmaceutically acceptable basic salts include ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth metal salts (such as magnesium and calcium salts) .

Pharmaceutically acceptable salts of compounds of any one of the formulae described above may be prepared by one or more of three methods:

(i) by reacting the compound of any one of the formulae described above with the  desired acid or base;

(ii) by removing an acid-or base-labile protecting group from a suitable precursor of the compound of any one of the formulae described above or by ring-opening a suitable cyclic precursor, for example, a lactone or lactam, using the desired acid or base; or

(iii) by converting one salt of the compound of any one of the formulae described above to another by reaction with an appropriate acid or base or by means of a suitable ion exchange column.

All three reactions are typically carried out in solution. The resulting salt may precipitate out and be collected by filtration or may be recovered by evaporation of the solvent. The degree of ionisation in the resulting salt may vary from completely ionised to almost non-ionised.

The compounds of any one of the formulae described above, and pharmaceutically acceptable salts thereof, may exist in unsolvated and solvated forms.

Stereoisomers and Other Variations

The compounds of any one of the formulae described above may exhibit one or more kinds of isomerism (e.g. optical, geometric or tautomeric isomerism) . Such variation is implicit to the compounds of any one of the formulae described above defined as they are by reference to their structural features and therefore within the scope of the present disclosure.

Compounds having one or more chiral centers can exist in various stereoisomeric forms, i.e., each chiral center can have an R or S configuration, or can be a mixture of both. Stereoisomers are compounds that differ only in their spatial arrangement. Stereoisomers include all diastereomeric and enantiomeric forms of a compound. Enantiomers are stereoisomers that are mirror images of each other. Diastereomers are stereoisomers having two or more chiral centers that are not identifcal and are not mirror images of each other.

When a compound is designated by its chemical name (e.g., where the configuration is indicated in the chemical name by “R” or “S” ) or its structure (e.g., the configuration is indicated by “wedge” bonds) that indicates a single enantiomer, unless indicated otherwise, the compound is at least 60%, 70%, 80%, 90%, 99%or 99.9%optically pure (also referred to as “enantiomerically pure” ) . Optical purity is the weight in the mixture of the named or depicted enantiomer divided by the total weight in the mixture of both enantiomers.

When the stereochemistry of a disclosed compound is named or depicted by structure, and the named or depicted structure encompasses more than one stereoisomer (e.g., as in a diastereomeric pair) , it is to be understood that one of the encompassed stereoisomers or any mixture of the encompassed stereoisomers is included. It is to be further understood that the  stereoisomeric purity of the named or depicted stereoisomers at least 60%, 70%, 80%, 90%, 99%or 99.9%by weight. The stereoisomeric purity in this case is determined by dividing the total weight in the mixture of the stereoisomers encompassed by the name or structure by the total weight in the mixture of all of the stereoisomers.

When two stereoisomers are depicted by their chemical names or structures, and the chemical names or structures are connected by an “and” , a mixture of the two stereoisomers is intended.

When two stereoisomers are depicted by their chemical names or structures, and the names or structures are connected by an “or” , one or the other of the two stereoisomers is intended, but not both.

When a disclosed compound having a chiral center is depicted by a structure without showing a configuration at that chiral center, the structure is meant to encompass the compound with the S configuration at that chiral center, the compound with the R configuration at that chiral center, or the compound with a mixture of the R and S configuration at that chiral center. When a disclosed compound having a chiral center is depicted by its chemical name without indicating a configuration at that chiral center with “S” or “R” , the name is meant to encompass the compound with the S configuration at that chiral center, the compound with the R configuration at that chiral center or the compound with a mixture of the R and S configuration at that chiral center.

Racemic mixture means 50%of one enantiomer and 50%of is corresponding enantiomer. When a compound with one chiral center is named or depicted without indicating the stereochemistry of the chiral center, it is understood that the name or structure encompasses both possible enantiomeric forms (e.g., both enantiomerically-pure, enantiomerically-enriched or racemic) of the compound. When a compound with two or more chiral centers is named or depicted without indicating the stereochemistry of the chiral centers, it is understood that the name or structure encompasses all possible diasteriomeric forms (e.g., diastereomerically pure, diastereomerically enriched and equimolar mixtures of one or more diastereomers (e.g., racemic mixtures) of the compound.

The term “geometric isomer” refers to compounds having at least one double bond, wherein the double bond (s) may exist in cis (also referred to as syn or entgegen (E) ) or trans (also referred to as anti or zusammen (Z) ) forms as well as mixtures thereof.

When a geometric isomer is depicted by name or structure, it is to be understood that the named or depicted isomer exists to a greater degree than another isomer, that is that the geometric isomeric purity of the named or depicted geometric isomer is greater than 50%,  such as at least 60%, 70%, 80%, 90%, 99%, or 99.9%pure by weight. Geometric isomeric purity is determined by dividing the weight of the named or depicted geometric isomer in the mixture by the total weight of all of the geomeric isomers in the mixture.

Cis/trans isomers may be separated by conventional techniques well known to those skilled in the art, for example, chromatography and fractional crystallisation.

Conventional techniques for the preparation/isolation of individual enantiomers/diastereomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or the racemate of a pharmaceutically acceptable salt or derivative) using, for example, chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) . Alternatively, the racemate (or a racemic precursor) may be reacted with a suitable optically active compound, for example, an alcohol, or, in the case where the compound of any one of the formulae described above contains an acidic or basic moiety, a base or acid such as 1-phenylethylamine or tartaric acid. The resulting diastereomeric mixture may be separated by chromatography and/or fractional crystallization and one or both of the diastereoisomers converted to the corresponding pure enantiomer (s) by means well known to a skilled person. Chiral compounds of any one of the formulae described above (and chiral precursors thereof) may be obtained in enantiomerically-enriched form using chromatography, typically HPLC, on an asymmetric resin with a mobile phase consisting of a hydrocarbon, typically heptane or hexane, containing from 0 to 50%by volume of isopropanol, typically from 2%to 20%, and from 0 to 5%by volume of an alkylamine, typically 0.1%diethylamine. Concentration of the eluate affords the enriched mixture. Chiral chromatography using sub-and supercritical fluids may be employed. Methods for chiral chromatography useful in some embodiments of the present disclosure are known in the art (see, for example, Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Chromatographic Science Series (1998) , 75 (Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns) , pp. 223-249 and references cited therein) . Columns can be obtained from Chiral Technologies, Inc, West Chester, Pa., USA, a subsidiary of 

Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan.

Where structural isomers are interconvertible via a low energy barrier, tautomeric isomerism ( “tautomerism” ) can occur. This can take the form of proton tautomerism in compounds of any one of the formulae described above containing, for example, an imino, keto, or oxime group, or so-called valence tautomerism in compounds which contain an aromatic moiety. It follows that a single compound may exhibit more than one type of isomerism.

The compounds described herein may exist in various tautomeric forms. The term “tautomers” or “tautomeric” refers to two or more interconvertible compounds/substituents resulting from at least one formal migration of a hydrogen atom and at least one change in valency (e.g., a single bond to a double bond, a triple bond to a single bond, or vice versa) . Exemplary tautomerizations include keto-to-enol, amide-to-imide, lactam-to-lactim, enamine-to-imine, and enamine-to- (a different enamine) tautomerizations. The present teachings encompass compounds in the form of tautomers, which includes forms not depicted structurally. All such isomeric forms of such compounds are expressly included. If a tautomer of a compound is aromatic, this compound is aromatic. Similarly, if a tautomer of a compound is a heteroaryl, this compound is heteroaryl.

In certain instances tautomeric forms of the disclosed compounds exist, such as the tautomeric structures shown below:

It must be emphasized that the compounds of any one of the formulae described above have been drawn herein in a single tautomeric form, all possible tautomeric forms are included within the scope of the present disclosure.

3. Administration and Dosing

Typically, a compound of the present disclosure is administered in an amount effective to treat a condition as described herein. The compounds of the present disclosure can be administered as compound per se, or alternatively, as a pharmaceutically acceptable salt. For administration and dosing purposes, the compound per se or pharmaceutically acceptable salt thereof will simply be referred to as the compounds of the present disclosure.

The compounds of the present disclosure are administered by any suitable route in the form of a pharmaceutical composition adapted to such a route, and in a dose effective for the treatment intended. The compounds of the present disclosure may be administered orally, rectally, vaginally, parenterally, or topically.

The compounds of the present disclosure may be administered orally. Oral administration may involve swallowing, so that the compound enters the gastrointestinal tract, or buccal or sublingual administration may be employed by which the compound enters the bloodstream directly from the mouth.

In another embodiment, the compounds of the present disclosure may also be administered directly into the bloodstream, into muscle, or into an internal organ. Suitable means for parenteral administration include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular and subcutaneous. Suitable devices for parenteral administration include needle (including microneedle) injectors, needle-free injectors and infusion techniques.

In another embodiment, the compounds of the present disclosure may also be administered topically to the skin or mucosa, that is, dermally or transdermally. In another embodiment, the compounds of the present disclosure can also be administered intranasally or by inhalation. In another embodiment, the compounds of the present disclosure may be administered rectally or vaginally. In another embodiment, the compounds of the present disclosure may also be administered directly to the eye or ear.

The dosage regimen for the compounds of the present disclosure and/or compositions containing said compounds is based on a variety of factors, including the type, age, weight, sex and medical condition of the patient; the severity of the condition; the route of administration; and the activity of the particular compound employed. Thus the dosage regimen may vary widely. In one embodiment, the total daily dose of a compound of the present disclosure is typically from about 0.001 to about 100 mg/kg (i.e., mg compound of the present disclosure per kg body weight) for the treatment of the indicated conditions discussed herein.

For oral administration, the compositions may be provided in the form of tablets containing 0.1-500 milligrams of the active ingredient for the symptomatic adjustment of the dosage to the patient. A medicament typically contains from about 0.01 mg to about 500 mg of the active ingredient. Intravenously, doses may range from about 0.01 to about 10 mg/kg/minute during a constant rate infusion.

4. Pharmaceutical Compositions

In another embodiment, the present disclosure comprises pharmaceutical compositions. Such pharmaceutical compositions comprise a compound of the present disclosure presented with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. Other pharmacologically active substances can also be present.

As used herein, “pharmaceutically acceptable carrier or excipient” includes any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents, and the like that are physiologically compatible. Examples of  pharmaceutically acceptable carriers include one or more of water, saline, phosphate buffered saline, dextrose, glycerol, ethanol and the like, as well as combinations thereof, and may include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride, or polyalcohols such as mannitol, or sorbitol in the composition. Pharmaceutically acceptable substances such as wetting agents or minor amounts of auxiliary substances such as wetting or emulsifying agents, preservatives or buffers, which enhance the shelf life or effectiveness of the antibody or antibody portion.

The compositions of present disclosure may be in a variety of forms. These include, for example, liquid, semi-solid and solid dosage forms, such as liquid solutions (e.g., injectable and infusible solutions) , dispersions or suspensions, tablets, pills, powders, liposomes and suppositories. The form depends on the intended mode of administration and therapeutic application.

Typical compositions are in the form of injectable or infusible solutions, such as compositions similar to those used for passive immunization of humans with antibodies in general. One mode of administration is parenteral (e.g. intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular) . In another embodiment, the antibody is administered by intravenous infusion or injection. In yet another embodiment, the antibody is administered by intramuscular or subcutaneous injection.

Oral administration of a solid dose form may be, for example, presented in discrete units, such as hard or soft capsules, pills, cachets, lozenges, or tablets, each containing a predetermined amount of at least one compound of the present disclosure. In another embodiment, the oral administration may be in a powder or granule form. In another embodiment, the oral dose form is sub-lingual, such as, for example, a lozenge. In such solid dosage forms, the compounds of any one of the formulae described above are ordinarily combined with one or more adjuvants. Such capsules or tablets may contain a controlled release formulation. In the case of capsules, tablets, and pills, the dosage forms also may comprise buffering agents or may be prepared with enteric coatings.

In another embodiment, oral administration may be in a liquid dose form. Liquid dosage forms for oral administration include, for example, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs containing inert diluents commonly used in the art (e.g., water) . Such compositions also may comprise adjuvants, such as wetting, emulsifying, suspending, flavoring (e.g., sweetening) , and/or perfuming agents.

In another embodiment, the present disclosure comprises a parenteral dose form.

“Parenteral administration” includes, for example, subcutaneous injections,  intravenous injections, intraperitoneally, intramuscular injections, intrasternal injections, and infusion. Injectable preparations (i.e., sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions) may be formulated according to the known art using suitable dispersing, wetting agents, and/or suspending agents.

In another embodiment, the present disclosure comprises a topical dose form.

“Topical administration” includes, for example, transdermal administration, such as via transdermal patches or iontophoresis devices, intraocular administration, or intranasal or inhalation administration. Compositions for topical administration also include, for example, topical gels, sprays, ointments, and creams. A topical formulation may include a compound which enhances absorption or penetration of the active ingredient through the skin or other affected areas. When the compounds of present disclosure are administered by a transdermal device, administration will be accomplished using a patch either of the reservoir and porous membrane type or of a solid matrix variety. Typical formulations for this purpose include gels, hydrogels, lotions, solutions, creams, ointments, dusting powders, dressings, foams, films, skin patches, wafers, implants, sponges, fibres, bandages and microemulsions. Liposomes may also be used. Typical carriers include alcohol, water, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, glycerin, polyethylene glycol and propylene glycol. Penetration enhancers may be incorporated -see, for example, Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., 88: 955-958, 1999.

Formulations suitable for topical administration to the eye include, for example, eye drops wherein the compound of present disclosure is dissolved or suspended in a suitable carrier. A typical formulation suitable for ocular or aural administration may be in the form of drops of a micronized suspension or solution in isotonic, pH-adjusted, sterile saline. Other formulations suitable for ocular and aural administration include ointments, biodegradable (i.e., absorbable gel sponges, collagen) and non-biodegradable (i.e., silicone) implants, wafers, lenses and particulate or vesicular systems, such as niosomes or liposomes. A polymer such as crossed linked polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, hyaluronic acid, a cellulosic polymer, for example, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, or methylcellulose, or a heteropolysaccharide polymer, for example, gelan gum, may be incorporated together with a preservative, such as benzalkonium chloride. Such formulations may also be delivered by iontophoresis.

For intranasal administration or administration by inhalation, the compounds of the present disclosure are conveniently delivered in the form of a solution or suspension from a pump spray container that is squeezed or pumped by the patient or as an aerosol spray  presentation from a pressurized container or a nebulizer, with the use of a suitable propellant. Formulations suitable for intranasal administration are typically administered in the form of a dry powder (either alone, as a mixture, for example, in a dry blend with lactose, or as a mixed component particle, for example, mixed with phospholipids, such as phosphatidylcholine) from a dry powder inhaler or as an aerosol spray from a pressurized container, pump, spray, atomizer (preferably an atomizer using electrohydrodynamics to produce a fine mist) , or nebulizer, with or without the use of a suitable propellant, such as 1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane or 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropane. For intranasal use, the powder may comprise a bioadhesive agent, for example, chitosan or cyclodextrin.

In another embodiment, the present disclosure comprises a rectal dose form. Such rectal dose form may be in the form of, for example, a suppository. Cocoa butter is a traditional suppository base, but various alternatives may be used as appropriate.

Other carrier materials and modes of administration known in the pharmaceutical art may also be used. Pharmaceutical compositions of the present disclosure may be prepared by any of the well-known techniques of pharmacy, such as effective formulation and administration procedures.

The above considerations in regard to effective formulations and administration procedures are well known in the art and are described in standard textbooks. Formulation of drugs is discussed in, for example, Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3 ^rd Ed. ) , American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

5. Methods of Treatment

Compounds of the present disclosure can inhibit CDK2 and therefore are useful for treating diseases wherein the underlying pathology is, wholly or partially, mediated by CDK2. Such diseases include cancer and other diseases with proliferation disorder.

In some embodiments, the present disclosure provides treatment of an individual or a patient in vivo using a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof such that growth of cancerous tumors is inhibited. A compound of Formula (I) or of any of the formulae as described herein, or a compound as recited in any of the claims and described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer  thereof, can be used to inhibit the growth of cancerous tumors with aberrations that activate the CDK2 kinase activity. These include, but not limited to, disease (e.g., cancers) that are characterized by amplification or overexpression of CCNE1 such as ovarian cancer, uterine carcinosarcoma and breast cancer and p27 inactivation such as breast cancer and melanomas. Accordingly, in some embodiments of the methods, the patient has been previously determined to have an amplification of the cyclin E1 (CCNE1) gene and/or an expression level of CCNE1 in a biological sample obtained from the human subject that is higher than a control expression level of CCNE1. Alternatively, a compound of Formula (I) or of any of the formulae as described herein, or a compound as recited in any of the claims and described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, can be used in conjunction with other agents or standard cancer treatments, as described below. In one embodiment, the present disclosure provides a method for inhibiting growth of tumor cells in vitro. The method includes contacting the tumor cells in vitro with a compound of Formula (I) or of any of the formulae as described herein, or of a compound as recited in any of the claims and described herein, or of a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof. In another embodiment, the present disclosure provides a method for inhibiting growth of tumor cells with CCNE1 amplification and overexpression in an individual or a patient. The method includes administering to the individual or patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) or of any of the formulae as described herein, or of a compound as recited in any of the claims and described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof.

In certain embodiments, compounds of the present disclosure selectively inhibit CDK2 over CDK1, with a ratio of IC ₅₀ values for the latter (CDK1) against the former (CDK2) of at least about 2, 5, 10, 15, 20, 40, 50, 60, 80, 100 or more.

In some embodiments, provided herein is a method of inhibiting CDK2, comprising contacting the CDK2 with a compound of Formula (I) or any of the formulae as described herein, a compound as recited in any of the claims and described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof. In some embodiments, provided herein is a method of inhibiting CDK2 in a patient, comprising administering to the patient a compound of Formula (I) or any of the formulae as described herein, a compound as recited in any of the claims and described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof.

In some embodiments, provided herein is a method for treating cancer. The method  includes administering to a patient (in need thereof) , a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) or any of the formulae as described herein, a compound as recited in any of the claims and described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof. In another embodiment, the cancer is characterized by amplification or overexpression of CCNE1. In some embodiments, the cancer is characterized by inactivation of a CDK2 inhibitor, such as p21Cip1 or p27Kip1. In some embodiments, the cancer is ovarian cancer or breast cancer, characterized by amplification or overexpression of CCNE1.

In certain embodiments, the patient has been diagnosed with a cancer characterized by amplification or overexpression of CCNE1, and/or loss of function of p21Cip1 or p27Kip1.

In certain embodiments, the method further comprises determining the status of expression of CCNE1, p21Cip1 and/or p27Kip1.

In certain embodiments, the method further comprises selecting patients characterized by amplification or overexpression of CCNE1, and/or loss of function of p21Cip1 or p27Kip1 for treatment.

In some embodiments, provided herein is a method of treating a disease or disorder associated with CDK2 in a patient, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) or any of the formulae as described herein, a compound as recited in any of the claims and described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof.

In some embodiments, the disease or disorder associated with CDK2 is associated with an amplification of the cyclin E1 (CCNE1) gene and/or overexpression of CCNE1.

In some embodiments, the disease or disorder associated with CDK2 is N-myc amplified neuroblastoma cells (See Molenaar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 106 (31) : 12968-12973) , K-Ras mutant lung cancers (see Hu, S., et al., Mol Cancer Ther, 2015, 14 (11) : 2576-85, and cancers with FBW7 mutation and CCNE1 overexpression (see Takada, et al., Cancer Res, 2017, 77 (18) : 4881-4893) .

In some embodiments, the disease or disorder associated with CDK2 is breast, lung, colorectal, gastric, or bone cancer, leukemia or lymphoma.

In some embodiments, the disease or disorder associated with CDK2 is lung squamous cell carcinoma, lung adenocarcinoma, pancreatic adenocarcinoma, breast invasive carcinoma, uterine carcinosarcoma, ovarian serous cystadenocarcinoma, stomach adenocarcinoma, esophageal carcinoma, bladder urothelial carcinoma, mesothelioma, or  sarcoma.

In some embodiments, the disease or disorder associated with CDK2 is lung adenocarcinoma, breast invasive carcinoma, uterine carcinosarcoma, ovarian serous cystadenocarcinoma, or stomach adenocarcinoma.

In some embodiments, the disease or disorder associated with CDK2 is an adenocarcinoma, carcinoma, or cystadenocarcinoma.

In some embodiments, the disease or disorder associated with CDK2 is uterine cancer, ovarian cancer, stomach cancer, esophageal cancer, lung cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, or breast cancer.

In some embodiments, the disease or disorder associated with CDK2 is a cancer.

In some embodiments, the cancer is characterized by amplification or overexpression of CCNE1.

In some embodiments, the cancer is ovarian cancer or breast cancer, characterized by amplification or overexpression of CCNE1.

In some embodiments, the breast cancer is chemotherapy or radiotherapy resistant breast cancer, endocrine resistant breast cancer, trastuzumab resistant breast cancer, or breast cancer demonstrating primary or acquired resistance to CDK4/6 inhibition.

In some embodiments, the breast cancer is advanced or metastatic breast cancer. Examples of cancers that are treatable using the compounds of the present disclosure include, but are not limited to, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, cancer of the head or neck, cutaneous or intraocular malignant melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, cancer of the anal region, stomach cancer, testicular cancer, uterine cancer, carcinoma of the fallopian tubes, carcinoma of the endometrium, endometrial cancer, carcinoma of the cervix, carcinoma of the vagina, carcinoma of the vulva, Hodgkin's Disease, non-Hodgkin's lymphoma, cancer of the esophagus, cancer of the small intestine, cancer of the endocrine system, cancer of the thyroid gland, cancer of the parathyroid gland, cancer of the adrenal gland, sarcoma of soft tissue, cancer of the urethra, cancer of the penis, chronic or acute leukemias including acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, solid tumors of childhood, lymphocytic lymphoma, cancer of the bladder, cancer of the kidney or urethra, carcinoma of the renal pelvis, neoplasm of the central nervous system (CNS) , primary CNS lymphoma, tumor angiogenesis, spinal axis tumor, brain stem glioma, pituitary adenoma, Kaposi's sarcoma, epidermoid  cancer, squamous cell cancer, T-cell lymphoma, environmentally induced cancers including those induced by asbestos, and combinations of said cancers. The compounds of the present disclosure are also useful for the treatment of metastatic cancers.

In some embodiments, cancers treatable with compounds of the present disclosure include melanoma (e.g., metastatic malignant melanoma, BRAF and HSP90 inhibition-resistant melanoma) , renal cancer (e.g., clear cell carcinoma) , prostate cancer (e.g., hormone refractory prostate adenocarcinoma) , breast cancer, colon cancer, lung cancer (e.g., non-small cell lung cancer and small cell lung cancer) , squamous cell head and neck cancer, urothelial cancer (e.g., bladder) and cancers with high microsatellite instability (MSI ^high) . Additionally, the disclosure includes refractory or recurrent malignancies whose growth may be inhibited using the compounds of the disclosure.

In some embodiments, cancers that are treatable using the compounds of the present disclosure include, but are not limited to, solid tumors (e.g., prostate cancer, colon cancer, esophageal cancer, endometrial cancer, ovarian cancer, uterine cancer, renal cancer, hepatic cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, breast cancer, lung cancer, cancers of the head and neck, thyroid cancer, glioblastoma, sarcoma, bladder cancer, etc. ) , hematological cancers (e.g., lymphoma, leukemia such as acute lymphoblastic leukemia (ALL) , acute myelogenous leukemia (AML) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , chronic myelogenous leukemia (CML) , DLBCL, mantle cell lymphoma, Non-Hodgkin lymphoma (including relapsed or refractory NHL and recurrent follicular) , Hodgkin lymphoma or multiple myeloma) and combinations of said cancers.

In some embodiments, cancers that are treatable using the compounds of the present disclosure include, but are not limited to, cholangiocarcinoma, bile duct cancer, triple negative breast cancer, rhabdomyosarcoma, small cell lung cancer, leiomyosarcoma, hepatocellular carcinoma, Ewing’s sarcoma, brain cancer, brain tumor, astrocytoma, neuroblastoma, neurofibroma, basal cell carcinoma, chondrosarcoma, epithelioid sarcoma, eye cancer, Fallopian tube cancer, gastrointestinal cancer, gastrointestinal stromal tumors, hairy cell leukemia, intestinal cancer, islet cell cancer, oral cancer, mouth cancer, throat cancer, laryngeal cancer, lip cancer, mesothelioma, neck cancer, nasal cavity cancer, ocular cancer, ocular melanoma, pelvic cancer, rectal cancer, renal cell carcinoma, salivary gland cancer, sinus cancer, spinal cancer, tongue cancer, tubular carcinoma, urethral cancer, and ureteral cancer. In some embodiments, the compounds of the present disclosure can be used to treat sickle cell disease and sickle cell anemia.

In some embodiments, diseases and indications that are treatable using the compounds of the present disclosure include, but are not limited to hematological cancers, sarcomas, lung cancers, gastrointestinal cancers, genitourinary tract cancers, liver cancers, bone cancers, nervous system cancers, gynecological cancers, and skin cancers.

Exemplary hematological cancers include lymphomas and leukemias such as acute lymphoblastic leukemia (ALL) , acute myelogenous leukemia (AML) , acute promyelocytic leukemia (APL) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , chronic myelogenous leukemia (CML) , diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , mantle cell lymphoma, Non-Hodgkin lymphoma (including relapsed or refractory NHL and recurrent follicular) , Hodgkin lymphoma, myeloproliferative diseases (e.g., primary myelofibrosis (PMF) , polycythemia vera (PV) , and essential thrombocytosis (ET) ) , myelodysplasia syndrome (MDS) , T-cell acute lymphoblastic lymphoma (T-ALL) and multiple myeloma (MM) .

Exemplary sarcomas include chondrosarcoma, Ewing’s sarcoma, osteosarcoma, rhabdomyosarcoma, angiosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, myxoma, rhabdomyoma, rhabdosarcoma, fibroma, lipoma, harmatoma, and teratoma.

Exemplary lung cancers include non-small cell lung cancer (NSCLC) , small cell lung cancer (SCLC) , bronchogenic carcinoma, squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma, alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, chondromatous hamartoma, and mesothelioma.

Exemplary gastrointestinal cancers include cancers of the esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Kaposi's sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) , and colorectal cancer.

Exemplary genitourinary tract cancers include cancers of the kidney (adenocarcinoma, Wilm's tumor [nephroblastoma] ) , bladder and urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , and testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) .

Exemplary liver cancers include hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, and  hemangioma.

Exemplary bone cancers include, for example, osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma, and giant cell tumors.

Exemplary nervous system cancers include cancers of the skull (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma (pinealoma) , glioblastoma, glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , and spinal cord (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) , as well as neuroblastoma and Lhermitte-Duclos disease.

Exemplary gynecological cancers include cancers of the uterus (endometrial carcinoma) , cervix (cervical carcinoma, pre -tumor cervical dysplasia) , ovaries (ovarian carcinoma (serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma) , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , and fallopian tubes (carcinoma) .

Exemplary skin cancers include melanoma, basal cell carcinoma, Merkel cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, and keloids. In some embodiments, diseases and indications that are treatable using the compounds of the present disclosure include, but are not limited to, sickle cell disease (e.g., sickle cell anemia) , triple-negative breast cancer (TNBC) , myelodysplastic syndromes, testicular cancer, bile duct cancer, esophageal cancer, and urothelial carcinoma.

It is believed that compounds of Formula (I) , or any of the embodiments thereof, may possess satisfactory pharmacological profile and promising biopharmaceutical properties, such as toxicological profile, metabolism and pharmacokinetic properties, solubility, and permeability. It will be understood that determination of appropriate biopharmaceutical properties is within the knowledge of a person skilled in the art, e.g., determination of cytotoxicity in cells or inhibition of certain targets or channels to determine potential toxicity.

The terms “individual” or “patient, ” used interchangeably, refer to any animal, including mammals, preferably mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, swine, cattle, sheep, horses, or primates, and most preferably humans.

The terms “treatment, ” “treat, ” and “treating” refer to reversing, alleviating, or inhibiting the progress of a disease described herein. In some embodiments, treatment may be administered after one or more signs or symptoms of the disease have developed or have been observed (i.e., therapeutic treatment) . In other embodiments, treatment may be administered in the absence of signs or symptoms of the disease. For example, treatment may be administered to a susceptible subject prior to the onset of symptoms (i.e., prophylactic treatment) (e.g., in light of a history of symptoms and/or in light of exposure to a pathogen) . Treatment may also be continued after symptoms have resolved, for example, to delay or prevent recurrence.

The terms “condition, ” “disease, ” and “disorder” are used interchangeably.

The term “administer, ” “administering, ” or “administration” refers to methods introducing a compound disclosed herein, or a composition thereof, in or on a patient. These methods include, but are not limited to, intraarticular (in the joints) , intravenous, intramuscular, intratumoral, intradermal, intraperitoneal, subcutaneous, orally, topically, intrathecally, inhalationally, transdermally, rectally, and the like. Administration techniques that can be employed with the agents and methods described herein are found in e.g., Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition) , Mack Publishing Co., Easton, Pa.

Generally, an effective amount of a compound taught herein varies depending upon various factors, such as the given drug or compound, the pharmaceutical formulation, the route of administration, the type of disease or disorder, the identity of the subject or host being treated, and the like, but can nevertheless be routinely determined by one skilled in the art. An effective amount of a compound of the present teachings may be readily determined by one of ordinary skill by routine methods known in the art.

The term “therapeutically effective amount” means an amount when administered to the subject which results in beneficial or desired results, including clinical results, e.g., inhibits, suppresses or reduces the symptoms of the condition being treated in the subject as compared to a control. For example, a therapeutically effective amount can be an amount effective for detectable killing or inhibition of the growth or spread of cancer cells; the size or  number of tumors; or other measure of the level, stage, progression or severity of the cancer. The exact amount required will vary from subject to subject, depending on the species, age, and general condition of the subject, the severity of the disease, the particular anticancer agent, its mode of administration, combination treatment with other therapies, and the like.

6. Combination Therapies

I. Cancer Therapies

Cancer cell growth and survival can be impacted by dysfunction in multiple signaling pathways. Thus, it is useful to combine different enzyme/protein/receptor inhibitors, exhibiting different preferences in the targets which they modulate the activities of, to treat such conditions. Targeting more than one signaling pathway (or more than one biological molecule involved in a given signaling pathway) may reduce the likelihood of drug-resistance arising in a cell population, and/or reduce the toxicity of treatment.

One or more additional pharmaceutical agents such as, for example, chemotherapeutics, anti-estrogen agents, anti-inflammatory agents, steroids, immunosuppressants, immune-oncology agents, metabolic enzyme inhibitors, chemokine receptor inhibitors, and phosphatase inhibitors, as well as targeted therapies such as Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, c-Kit, IGF-1R, RAF, FAK, and CDK4/6 kinase inhibitors such as, for example, those described in WO 2006/056399 can be used in combination with the compounds of the present disclosure for treatment of CDK2-associated diseases, disorders or conditions. Other agents such as therapeutic antibodies can be used in combination with the compounds of the present disclosure for treatment of CDK2-associated diseases, disorders or conditions. The one or more additional pharmaceutical agents can be administered to a patient simultaneously or sequentially.

In some embodiments, the CDK2 inhibitor is administered or used in combination with an anti-estrogen agent or a CDK4/6 inhibitor or a mTOR inhibitor or a BCL2 inhibitor or a chemotherapy.

The compounds as disclosed herein can be used in combination with one or more other enzyme/protein/receptor inhibitors therapies for the treatment of diseases, such as cancer and other diseases or disorders described herein. Examples of diseases and indications treatable with combination therapies include those as described herein. Examples of cancers include solid tumors and non-solid tumors, such as liquid tumors, blood cancers. Examples of  infections include viral infections, bacterial infections, fungus infections or parasite infections. For example, the compounds of the present disclosure can be combined with one or more inhibitors of the following kinases for the treatment of cancer: Akt1, Akt2, Akt3, BCL2, CDK4/6, TGF-DR, PKA, PKG, PKC, CaM-kinase, phosphorylase kinase, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IDH2, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGF βR, PI3K (alpha, beta, gamma, delta, and multiple or selective) , CSF1R, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, PARP, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, TAM kinases (Axl, Mer, Tyro3) , FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK and B-Raf. In some embodiments, the compounds of the present disclosure can be combined with one or more of the following inhibitors for the treatment of cancer or infections. Non-limiting examples of inhibitors that can be combined with the compounds of the present disclosure for treatment of cancer and infections include an FGFR inhibitor (FGFR1, FGFR2, FGFR3 or FGFR4, e.g., pemigatinib (INCB54828) , INCB62079) , an EGFR inhibitor (also known as ErB-1 or HER-1; e.g., erlotinib, gefitinib, vandetanib, orsimertinib, cetuximab, necitumumab, or panitumumab) , a VEGFR inhibitor or pathway blocker (e.g., bevacizumab, pazopanib, sunitinib, sorafenib, axitinib, regorafenib, ponatinib, cabozantinib, vandetanib, ramucirumab, lenvatinib, ziv-aflibercept) , a PARP inhibitor (e.g., olaparib, rucaparib, veliparib or niraparib) , a JAK inhibitor (JAK1 and/or JAK2, e.g., ruxolitinib or baricitinib; JAK1, e.g., itacitinib (INCB39110) , INCB052793, or INCB054707) , an IDO inhibitor (e.g., epacadostat, NLG919, or BMS-986205, MK7162) , an LSD1 inhibitor (e.g., GSK2979552, INCB59872 and INCB60003) , a TDO inhibitor, a PI3K-delta inhibitor (e.g., parsaclisib (INCB50465) or INCB50797) , a PI3K-gamma inhibitor such as PI3K-gamma selective inhibitor, a Pim inhibitor (e.g., INCB53914) , a CSF1R inhibitor, a TAM receptor tyrosine kinases (Tyro-3, Axl, and Mer; e.g., INCB081776) , an adenosine receptor antagonist (e.g., A2a/A2b receptor antagonist) , an HPK1 inhibitor, a chemokine receptor inhibitor (e.g., CCR2 or CCR5 inhibitor) , a SHP1/2 phosphatase inhibitor, a histone deacetylase inhibitor (HDAC) such as an HDAC8 inhibitor, an angiogenesis inhibitor, an interleukin receptor inhibitor, bromo and extra terminal family members inhibitors (for example, bromodomain inhibitors or BET inhibitors such as INCB54329 and INCB57643) , c-MET inhibitors (e.g., capmatinib) , an anti-CD19 antibody (e.g., tafasitamab) , an ALK2 inhibitor (e.g., INCB00928) ; or combinations thereof.

In some embodiments, the compound or salt described herein is administered with a  PI3K6 inhibitor. In some embodiments, the compound or salt described herein is administered with a JAK inhibitor. In some embodiments, the compound or salt described herein is administered with a JAK1 or JAK2 inhibitor (e.g., baricitinib or ruxolitinib) . In some embodiments, the compound or salt described herein is administered with a JAK1 inhibitor. In some embodiments, the compound or salt described herein is administered with a JAK1 inhibitor, which is selective over JAK2. Example antibodies for use in combination therapy include, but are not limited to, trastuzumab (e.g., anti-HER2) , ranibizumab (e.g., anti-VEGF-A) , bevacizumab (AVASTINTM , e.g., anti-VEGF) , panitumumab (e.g., anti-EGFR) , cetuximab (e.g., anti-EGFR) , rituxan (e.g., anti-CD20) , and antibodies directed to c-MET. One or more of the following agents may be used in combination with the compounds of the present disclosure and are presented as a non-limiting list: a cytostatic agent, cisplatin, doxorubicin, taxotere, taxol, etoposide, irinotecan, camptosar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epothilones, tamoxifen, 5-fluorouracil, methotrexate, temozolomide, cyclophosphamide, SCH 66336, R115777, L778, 123, BMS 214662, IRESSATM (gefitinib) , TARCEVATM (erlotinib) , antibodies to EGFR, intron, ara-C, adriamycin, cytoxan, gemcitabine, uracil mustard, chlormethine, ifosfamide, melphalan, chlorambucil, pipobroman, triethylenemelamine, triethylenethiophosphoramine, busulfan, carmustine, lomustine, streptozocin, dacarbazine, floxuridine, cytarabine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, fludarabine phosphate, oxaliplatin, leucovirin, ELOXATIN ^TM (oxaliplatin) , pentostatine, vinblastine, vincristine, vindesine, bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, mithramycin, deoxycoformycin, mitomycin-C, L-asparaginase, teniposide 17. alpha. -ethinylestradiol, diethylstilbestrol, testosterone, Prednisone, Fluoxymesterone, Dromostanolone propionate, testolactone, megestrolacetate, methylprednisolone, methyltestosterone, prednisolone, triamcinolone, chlorotrianisene, hydroxyprogesterone, aminoglutethimide, estramustine, medroxyprogesteroneacetate, leuprolide, flutamide, toremifene, goserelin, carboplatin, hydroxyurea, amsacrine, procarbazine, mitotane, mitoxantrone, levamisole, navelbene, anastrazole, letrazole, capecitabine, reloxafine, droloxafine, hexamethylmelamine, avastin, HERCEPTIN ^TM (trastuzumab) , BEXXAR ^TM (tositumomab) , VELCADE ^TM (bortezomib) , ZEVALIN ^TM (ibritumomab tiuxetan) , TRISENOX ^TM (arsenic trioxide) , XELODA ^TM (capecitabine) , vinorelbine, porfimer, ERBITUX ^TM (cetuximab) , thiotepa, altretamine, melphalan, trastuzumab, lerozole, fulvestrant, exemestane, ifosfomide, rituximab, C225 (cetuximab) , Campath (alemtuzumab) , clofarabine, cladribine, aphidicolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, tezacitabine, Sml1, fludarabine, pentostatin, triapine, didox, trimidox, amidox, 3-AP, and  MDL-101, 731.

The compounds of the present disclosure can further be used in combination with other methods of treating cancers, for example by chemotherapy, irradiation therapy, tumor-targeted therapy, adjuvant therapy, immunotherapy or surgery. Examples of immunotherapy include cytokine treatment (e.g., interferons, GM-CSF, G-CSF, IL-2) , CRS-207 immunotherapy, cancer vaccine, monoclonal antibody, bispecific or multi-specific antibody, antibody drug conjugate, adoptive T cell transfer, Toll receptor agonists, RIG-I agonists, oncolytic virotherapy and immunomodulating small molecules, including thalidomide or JAK1/2 inhibitor, PI3Kd inhibitor and the like. The compounds can be administered in combination with one or more anti-cancer drugs, such as a chemotherapeutic agent. Examples of chemotherapeutics include any of: abarelix, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, allopurinol, altretamine, anastrozole, arsenic trioxide, asparaginase, azacitidine, bevacizumab, bexarotene, baricitinib, bleomycin, bortezomib, busulfan intravenous, busulfan oral, calusterone, capecitabine, carboplatin, carmustine, cetuximab, chlorambucil, cisplatin, cladribine, clofarabine, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, dalteparin sodium, dasatinib, daunorubicin, decitabine, denileukin, denileukin diftitox, dexrazoxane, docetaxel, doxorubicin, dromostanolone propionate, eculizumab, epirubicin, erlotinib, estramustine, etoposide phosphate, etoposide, exemestane, fentanyl citrate, filgrastim, floxuridine, fludarabine, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetate, histrelin acetate, ibritumomab tiuxetan, idarubicin, ifosfamide, imatinib mesylate, interferon alfa 2a, irinotecan, lapatinib ditosylate, lenalidomide, letrozole, leucovorin, leuprolide acetate, levamisole, lomustine, meclorethamine, megestrol acetate, melphalan, mercaptopurine, methotrexate, methoxsalen, mitomycin C, mitotane, mitoxantrone, nandrolone phenpropionate, nelarabine, nofetumomab, oxaliplatin, paclitaxel, pamidronate, panitumumab, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexed disodium, pentostatin, pipobroman, plicamycin, procarbazine, quinacrine, rasburicase, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleate, tamoxifen, temozolomide, teniposide, testolactone, thalidomide, thioguanine, thiotepa, topotecan, toremifene, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil mustard, valrubicin, vinblastine, vincristine, vinorelbine, vorinostat, and zoledronate.

Additional examples of chemotherapeutics include proteasome inhibitors (e.g., bortezomib) , thalidomide, revlimid, and DNA-damaging agents such as melphalan, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, etoposide, carmustine, and the like.

Example steroids include corticosteroids such as dexamethasone or prednisone. Example Bcr-Abl inhibitors include imatinib mesylate (GLEEVAC ^TM) , nilotinib, dasatinib, bosutinib, and ponatinib, and pharmaceutically acceptable salts. Other example suitable Bcr-Abl inhibitors include the compounds, and pharmaceutically acceptable salts thereof, of the genera and species disclosed in U.S. Pat. No. 5,521,184, WO 04/005281, and U.S. Ser. No. 60/578,491.

Example suitable Flt-3 inhibitors include midostaurin, lestaurtinib, linifanib, sunitinib, sunitinib, maleate, sorafenib, quizartinib, crenolanib, pacritinib, tandutinib, PLX3397 and ASP2215, and their pharmaceutically acceptable salts. Other example suitable Flt-3 inhibitors include compounds, and their pharmaceutically acceptable salts, as disclosed in WO 03/037347, WO 03/099771, and WO 04/046120.

Example suitable RAF inhibitors include dabrafenib, sorafenib, and vemurafenib, and their pharmaceutically acceptable salts. Other example suitable RAF inhibitors include compounds, and their pharmaceutically acceptable salts, as disclosed in WO 00/09495 and WO 05/028444.

Example suitable FAK inhibitors include VS-4718, VS-5095, VS-6062, VS-6063, BI853520, and GSK2256098, and their pharmaceutically acceptable salts. Other example suitable FAK inhibitors include compounds, and their pharmaceutically acceptable salts, as disclosed in WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, and WO 01/014402.

Example suitable CDK4/6 inhibitors include palbociclib, ribociclib, trilaciclib, lerociclib, and abemaciclib, and their pharmaceutically acceptable salts. Other example suitable CDK4/6 inhibitors include compounds, and their pharmaceutically acceptable salts, as disclosed in WO 09/085185, WO 12/129344, WO 11/101409, WO 03/062236, WO 10/075074, and WO 12/061156.

In some embodiments, the compounds of the disclosure can be used in combination with one or more other kinase inhibitors including imatinib, particularly for treating patients resistant to imatinib or other kinase inhibitors.

In some embodiments, the compounds of the disclosure can be used in combination with a chemotherapeutic in the treatment of cancer, and may improve the treatment response as compared to the response to the chemotherapeutic agent alone, without exacerbation of its toxic effects. In some embodiments, the compounds of the disclosure can be used in combination with a chemotherapeutic provided herein. For example, additional  pharmaceutical agents used in the treatment of multiple myeloma, can include, without limitation, melphalan, melphalan plus prednisone [MP] , doxorubicin, dexamethasone, and Velcade (bortezomib) . Further additional agents used in the treatment of multiple myeloma include Bcr-Abl, Flt-3, RAF and FAK kinase inhibitors. In some embodiments, the agent is an alkylating agent, a proteasome inhibitor, a corticosteroid, or an immunomodulatory agent. Examples of an alkylating agent include cyclophosphamide (CY) , melphalan (MEL) , and bendamustine. In some embodiments, the proteasome inhibitor is carfilzomib. In some embodiments, the corticosteroid is dexamethasone (DEX) . In some embodiments, the immunomodulatory agent is lenalidomide (LEN) or pomalidomide (POM) . Additive or synergistic effects are desirable outcomes of combining a CDK2 inhibitor of the present disclosure with an additional agent.

The agents can be combined with the present compound in a single or continuous dosage form, or the agents can be administered simultaneously or sequentially as separate dosage forms.

The compounds of the present disclosure can be used in combination with one or more other inhibitors or one or more therapies for the treatment of infections. Examples of infections include viral infections, bacterial infections, fungus infections or parasite infections.

In some embodiments, a corticosteroid such as dexamethasone is administered to a patient in combination with the compounds of the disclosure where the dexamethasone is administered intermittently as opposed to continuously.

The compounds of Formula (I) or any of the formulae as described herein, a compound as recited in any of the claims and described herein, or salts thereof can be combined with another immunogenic agent, such as cancerous cells, purified tumor antigens (including recombinant proteins, peptides, and carbohydrate molecules) , cells, and cells transfected with genes encoding immune stimulating cytokines. Non-limiting examples of tumor vaccines that can be used include peptides of melanoma antigens, such as peptides of gp100, MAGE antigens, Trp-2, MARTI and/or tyrosinase, or tumor cells transfected to express the cytokine GM-CSF.

The compounds of Formula (I) or any of the formulae as described herein, a compound as recited in any of the claims and described herein, or salts thereof can be used in combination with a vaccination protocol for the treatment of cancer. In some embodiments, the tumor cells are transduced to express GM-CSF. In some embodiments, tumor vaccines include the proteins from viruses implicated in human cancers such as Human Papilloma  Viruses (HPV) , Hepatitis Viruses (HBV and HCV) and Kaposi's Herpes Sarcoma Virus (KHSV) . In some embodiments, the compounds of the present disclosure can be used in combination with tumor specific antigen such as heat shock proteins isolated from tumor tissue itself. In some embodiments, the compounds of Formula (I) or any of the formulae as described herein, a compound as recited in any of the claims and described herein, or salts thereof can be combined with dendritic cells immunization to activate potent anti-tumor responses.

The compounds of the present disclosure can be used in combination with bispecific macrocyclic peptides that target Fe alpha or Fe gamma receptor-expressing effectors cells to tumor cells. The compounds of the present disclosure can also be combined with macrocyclic peptides that activate host immune responsiveness.

In some further embodiments, combinations of the compounds of the disclosure with other therapeutic agents can be administered to a patient prior to, during, and/or after a bone marrow transplant or stem cell transplant.

The compounds of the present disclosure can be used in combination with bone marrow transplant for the treatment of a variety of tumors of hematopoietic origin.

The compounds of Formula (I) or any of the formulae as described herein, a compound as recited in any of the claims and described herein, or salts thereof can be used in combination with vaccines, to stimulate the immune response to pathogens, toxins, and self-antigens. Examples of pathogens for which this therapeutic approach may be particularly useful, include pathogens for which there is currently no effective vaccine, or pathogens for which conventional vaccines are less than completely effective. These include, but are not limited to, HIV, Hepatitis (A, B, &C) , Influenza, Herpes, Giardia, Malaria, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.

Viruses causing infections treatable by methods of the present disclosure include, but are not limit to human papillomavirus, influenza, hepatitis A, B, C or D viruses, adenovirus, poxvirus, herpes simplex viruses, human cytomegalovirus, severe acute respiratory syndrome virus, Ebola virus, measles virus, herpes virus (e.g., VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, and CMV, Epstein Barr virus) , flaviviruses, echovirus, rhinovirus, coxsackie virus, cornovirus, respiratory syncytial virus, mumps virus, rotavirus, measles virus, rubella virus, parvovirus, vaccinia virus, HTLV virus, dengue virus, papillomavirus, molluscum virus, poliovirus, rabies virus, JC virus and arboviral encephalitis virus.

Pathogenic bacteria causing infections treatable by methods of the disclosure include,  but are not limited to, chlamydia, rickettsial bacteria, mycobacteria, staphylococci, streptococci, pneumococci, meningococci and conococci, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, diphtheria, salmonella, bacilli, cholera, tetanus, botulism, anthrax, plague, leptospirosis, and Lyme's disease bacteria.

Pathogenic fungi causing infections treatable by methods of the disclosure include, but are not limited to, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc. ) , Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc. ) , Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus) , Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis and Histoplasma capsulatum.

Pathogenic parasites causing infections treatable by methods of the disclosure include, but are not limited to, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, and Nippostrongylus brasiliensis.

When more than one pharmaceutical agent is administered to a patient, they can be administered simultaneously, separately, sequentially, or in combination (e.g., for more than two agents) .

Methods for the safe and effective administration of most of these chemotherapeutic agents are known to those skilled in the art. In addition, their administration is described in the standard literature. For example, the administration of many of the chemotherapeutic agents is described in the "Physicians' Desk Reference" (PDR, e.g., 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ) , the disclosure of which is incorporated herein by reference as if set forth in its entirety.

II. Immune-checkpoint therapies

Compounds of the present disclosure can be used in combination with one or more immune checkpoint inhibitors for the treatment of diseases, such as cancer or infections. Exemplary immune checkpoint inhibitors include inhibitors against immune checkpoint molecules such as CBL-B, CD20, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginase, HPK1, CD137 (also known as 4-1BB) , ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, TIGIT, CD112R, VISTA, PD-1, PD-L1 and PD-L2. In some embodiments, the immune checkpoint molecule is a stimulatory checkpoint molecule selected from CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR and CD137. In some embodiments, the immune checkpoint molecule is an inhibitory checkpoint  molecule selected from A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT, and VISTA. In some embodiments, the compounds provided herein can be used in combination with one or more agents selected from KIR inhibitors, TIGIT inhibitors, LAIR1 inhibitors, CD160 inhibitors, 2B4 inhibitors and TGFR beta inhibitors.

In some embodiments, the compounds provided herein can be used in combination with one or more agonists of immune checkpoint molecules, e.g., OX40, CD27, GITR, and CD137 (also known as 4-1B) .

In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is anti-PD1 antibody, anti-PD-L1 antibody, or anti-CTLA-4 antibody.

In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of PD-1, e.g., an anti-PD-1 monoclonal antibody. In some embodiments, the anti-PD-1 monoclonal antibody is nivolumab, pembrolizumab (also known as MK-3475) , pidilizumab, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122, or AMP-224. In some embodiments, the anti-PD-1 monoclonal antibody is nivolumab or pembrolizumab. In some embodiments, the anti-PD1 antibody is pembrolizumab. In some embodiments, the anti-PD-1 monoclonal antibody is MGA012. In some embodiments, the anti-PD1 antibody is SHR-1210. Other anti-cancer agent (s) include antibody therapeutics such as 4-1BB (e.g., urelumab, utomilumab) .

In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of PD-L1, e.g., an anti-PD-L1 monoclonal antibody. In some embodiments, the anti-PD-L1 monoclonal antibody is BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (also known as RG7446) , or MSB0010718C. In some embodiments, the anti-PD-L1 monoclonal antibody is MPDL3280A or MEDI4736. In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of PD-1 and PD-L1, e.g., an anti-PD-1/PD-L1 bispecific antibody. In some embodiments, the anti-PD-1/PD-L1 is MCLA-136. In some embodiments, the inhibitor is MCLA-145.

In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of CTLA-4, e.g., an anti-CTLA-4 antibody. In some embodiments, the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab, tremelimumab, AGEN1884, or CP-675, 206.

In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of LAG3, e.g., an anti-LAG3 antibody. In some embodiments, the anti-LAG3 antibody is BMS-986016, LAG525, or INCAGN2385.

In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of TIM3, e.g., an anti-TIM3 antibody. In some embodiments, the anti-TIM3 antibody is  INCAGN2390, MBG453, or TSR-022.

In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of GITR, e.g., an anti-GITR antibody. In some embodiments, the anti-GITR antibody is TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, or MEDI1873.

In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an agonist of OX40, e.g., OX40 agonist antibody or OX40L fusion protein. In some embodiments, the anti-OX40 antibody is MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998, or BMS-986178. In some embodiments, the OX40L fusion protein is MEDI6383.

In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of CD20, e.g., an anti-CD20 antibody. In some embodiments, the anti-CD20 antibody is obinutuzumab or rituximab. The compounds of the present disclosure can be used in combination with bispecific antibodies.

In some embodiments, one of the domains of the bispecific antibody targets PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 or TGFb receptor.

In some embodiments, the compounds of the disclosure can be used in combination with one or more metabolic enzyme inhibitors. In some embodiments, the metabolic enzyme inhibitor is an inhibitor of IDO1, TDO, or arginase. Examples of IDO1 inhibitors include epacadostat, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 and LY338196.

As provided throughout, the additional compounds, inhibitors, agents, etc. can be combined with the present compound in a single or continuous dosage form, or they can be administered simultaneously or sequentially as separate dosage forms.

7. Treatment Kits

One aspect of the present invention relates to a kit for conveniently and effectively carrying out the methods or uses in accordance with the present invention. In general, the pharmaceutical pack or kit comprises one or more containers filled with one or more of the ingredients of the pharmaceutical compositions of the invention. Such kits are especially suited for the delivery of solid oral forms such as tablets or capsules. Such a kit preferably includes a number of unit dosages, and may also include a card having the dosages oriented in the order of their intended use. If desired, a memory aid can be provided, for example in the form of numbers, letters, or other markings or with a calendar insert, designating the days in the treatment schedule in which the dosages can be administered. Optionally associated  with such container (s) can be a notice in the form prescribed by a governmental agency regulating the manufacture, use or sale of pharmaceutical products, which notice reflects approval by the agency of manufacture, use or sale for human administration.

The following representative examples contain important additional information, exemplification and guidance which can be adapted to the practice of this invention in its various embodiments and the equivalents thereof. These examples are intended to help illustrate the invention, and are not intended to, nor should they be construed to, limit its scope. Indeed, various modifications of the invention, and many further embodiments thereof, in addition to those shown and described herein, will become apparent to those skilled in the art upon review of this document, including the examples which follow and the references to the scientific and patent literature cited herein.

The contents of the cited references are incorporated herein by reference to help illustrate the state of the art.

In addition, for purposes of this invention, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75 ^th Ed., inside cover. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in “Organic Chemistry, ” Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and “Organic Chemistry, ” Morrison &Boyd (3d Ed) , the entire contents of both of which are incorporated herein by reference.

8. Synthesis Schemes

The compounds of Formula I can be prepared by one of ordinary skill in the art following art recognized techniques and procedures. More specifically, compounds of Formula I can be prepared as set forth in the schemes, methods, and examples set forth below. It will be recognized by one of skill in the art that the individual steps in the following schemes may be varied to provide the compounds of Formula I. The reagents and starting materials are readily available to one of ordinary skill in the art. All substituents, unless otherwise specified, are as previously defined.

EXAMPLES

Abbreviations

Ar         Argon

ATP            Adenosine triphosphate

ACN            Acetonitrile

BSA            Bovine serum albumin

DAST           Diethylaminosulfur trifluoride

DCM            Dichloromethane

DIAD           Diisopropyl azodicarboxylate

DIPEA          N, N-Diisopropylethylamine

DMA            N, N-Dimethylacetamide

DMAP           4-Dimethylaminopyridine

DMF            N, N-dimethylformamide

DMF-DMA        N, N-dimethylformamide dimethyl acetal

DMSO           Dimethyl sulfoxide

Dppf           1, 1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene

DTT            Dithiothreitol

EA             Ethyl acetate

EtOH           Ethanol

EDTA           Ethylenediaminetetraacetic acid

EtOAc          Ethyl acetate

FA             Fomic acid

FBS            Fetal bovine serum

FCC            Flash column chromatrography

HATU           N- [ (Dimethylamino) -lH-l, 2, 3-triazolo- [4, 5-b] pyridin-l-ylmethylene] -N

               methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide

HEPES          4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid

HPLC           High performance liquid chromatography

i-PrOH         Isopropyl alcohol

LC-MS          Liquid chromatography -mass spectrometry

m-CPBA         meta-Chloroperoxybenzoic acid

MeOH           Methanol

MsCl           Methanesulfonyl chloride

NBS            N-Bromosuccinimide

NMP            N-Methyl-2-pyrrolidone

Pd ₂ (dba)  ₃    Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium

Pd (dppf) Cl ₂  Dichloro [l, l'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium

Pd (PPh ₃)  ₄   Tetrakis (triphenylphosphine) Palladium

PE            Petroleum ether

RuPhos        2-Dicyclohexylphosphino-2′, 6′-diisopropoxybiphenyl

SFC           Supercritical fluid chromatography

TBAF          Tetra-n-butylammonium fluoride

TBSCl         t-Butyldimethylsilyl chloride

TEA           Triethylamine

TFAA          Trifluoroacetic anhydride

THF           Tetrahydrofuran

Tf            Triflate

Ts            Tosyl

XantPhos      4, 5-Bis (diphenylphosphino) -9, 9-dimethylxanthene

XPhos         ( (2, 4, 6-Tri-isopropyl) phenyl) di-cyclohexylphosphine

Equipment Description

¹H NMR spectra were recorded on a Bruker Ascend 400 spectrometer. Chemical shifts are expressed in parts per million (ppm, δ units) . Coupling constants are in units of hertz (Hz) . Splitting patterns describe apparent multiplicities and are designated as s (singlet) , d (doublet) , t (triplet) , q (quartet) , quint (quintet) , m (multiplet) , br (broad) .

The analytical low-resolution mass spectra (MS) were recorded on Waters ACQUITY UPLC with SQ Detectors using a Waters CORTECS C18+, 2.7 μm 4.6*30 mm using a gradient elution method.

Solvent A: 0.1%formic acid (FA) in water

Solvent B: 0.1%FA in acetonitrile

5%ACN to 95%ACN in 1.0 min, hold 1.0 min,

Total 2.5 min; Flow rate: 1.8 mL/min; Column Temp 40 degree.

Preparation of Intermediates

Amine Intermediate 1

Step 1: tert-butyl 4- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) piperidine-1-carboxylate

To a solution of tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (3.0 g, 14.9 mmol) in DCM (20 mL) was added CbzCl (2.6 g, 15.3 mmol) at 0 ℃ dropwise. The mixture was stirred at 20 ℃ for 5 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL) , washed with water (3×25 mL) . The organic phase was dried over Na ₂SO ₄, filtered, concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 4- (benzyloxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate (5.4 g, 13.7 mmol, 92%yield, 85%purity) as a yellow oil. LCMS m/z: 357 (M+23)  ⁺.

Step 2: benzyl piperidin-4-ylcarbamate

To a solution of tert-butyl 4- (benzyloxycarbonylamino) piperidine-1-carboxylate (5.4 g, 16.2 mmol) in DCM (12 mL) was added HCl/EtOAc (2 M, 32.3 mL) at 20 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water (15 mL) , extracted with EtOAc (20 mL) . The aqueous layer was separated and adjust pH to 8 by Na ₂CO ₃ aq., extracted with EtOAc (2×25 mL) . The combined organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～10%MeOH in DCM) to give benzyl N- (4-piperidyl) carbamate (3.05 g, 13.0 mmol, 80%yield) as a white solid. LC-MS m/z: 235 (M+1)  ⁺.

Step 3: benzyl (1- (N, N-dimethylsulfamoyl) piperidin-4-yl) carbamate

To a solution of benzyl N- (4-piperidyl) carbamate (1.2 g, 5.3 mmol) and Triethylamine (647.8 mg, 6.4 mmol, 892.3 μL) in DCM (15 mL) was added SO ₂Cl ₂ (1.0 g, 7.5 mmol) at 0 ℃ dropwise. The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hours. Then the reaction was cooled to 0 ℃ and Triethylamine (2.2 g, 21.3 mmol, 2.9 mL) and N-methylmethanamine (2 M, 10.7 mL) were added dropwise. The mixture was stirred at 20 ℃ for 6 hours. LC-MS showed the desired mass peak was formed. The mixture was extracted with DCM (25 mL) , washed with water (2×25 mL) . The organic phase was concentrated under reduced. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～10%MeOH in DCM) to give benzyl N- [1- (dimethylsulfamoyl) -4-piperidyl] carbamate (610 mg, 1.8 mmol, 33%yield) as a white solid. LC-MS m/z: 342 (M+1)  ⁺.

Step 4: 4-amino-N, N-dimethylpiperidine-1-sulfonamide

A solution of benzyl N- [1- (dimethylsulfamoyl) -4-piperidyl] carbamate (610 mg, 1.8 mmol) and Pd/C (60 mg) in THF (8 mL) was stirred at 20 ℃ for 3 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was filtered, concentrated under reduced presure to give 4-amino-N, N-dimethyl-piperidine-1-sulfonamide (130 mg, 627.1 μmol, 35%yield) as a yellow solid. LC-MS m/z: 208 (M+1)  ⁺.

Amine Intermediate 2

Step 1:  benzyl (1- (cyclopropylsulfonyl) piperidin-4-yl) carbamate

To a flask charged with benzyl N- (4-piperidyl) carbamate (914 mg, 3.9 mmol) in DCM (15 mL) were added DIPEA (394mg, 3.9 mmol, ) and cyclopropanesulfonyl chloride (548 mg, 3.9 mmol, ) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. To the mixture was poured into 0.5 N HCl (50 mL) . The mixture was extracted by DCM (30 mL×3) , then the combined organic was washed by brine (50 mL) . The organic phase was dried over Na ₂SO ₄, filtered. The filtrate was concentrated to afford benzyl N- (1-cyclopropylsulfonyl-4-piperidyl) carbamate (1.2 g, 3.4 mmol, 88%yield) as a white solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.30 ～ 7.39 (m, 5 H) , 5.10 (s, 2 H) , 4.71 (br, 2 H) , 3.65 ～ 3.77 (m, 3 H) , 2.93 (dt, J ₁ = 12 Hz, J ₂ = 4 Hz, 2 H) , 2.22 ～ 2.28 (m, 1 H) , 2.02 ～ 2.07 (m, 2 H) , 1.45 ～ 1.53 (m, 2 H) , 1.14～1.18 (m, 2 H) , 0.96 ～ 1.01 (m, 2 H) . LC-MS m/z: 339 (M+1)  ⁺..

Step 2:  1- (cyclopropylsulfonyl) piperidin-4-amine

To a mixture of benzyl N- (1-cyclopropylsulfonyl-4-piperidyl) carbamate (1.2 g, 3.4 mmol) in Methanol (350 mL) was added Pd (OH)  ₂ (50 mg, 356.0 μmol) . The resulting mixture was degassed by hydrogen for 3 times and stirred at 25 ℃ for 18 hours. The mixture was filtered and washed by MeOH (15mL×3) . The combined filtrate was concentrated to dryness under reducing pressure to afford 1-cyclopropylsulfonylpiperidin-4-amine (650 mg, 3.2 mmol, 93%yield) as a colorless oil, which was used directly for next step. LC-MS m/z: 205 (M+1)  ⁺.

Amine Intermediate 3

Step 1:  4-amino-1-methylpiperidin-2-one

To a mixture of (1-methyl-2-oxo-4-pyridyl) ammonium chloride (160 mg, 996.2 μmol) in MeOH (50 mL) was added PtO ₂ (31 mg, 136.5 μmol) . The resulting mixture was degassed by hydrogen for 3 times and stirred at 25 ℃ for 18 hours. The mixture was filtered and washed by MeOH (3×15 mL) . The combined filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to afford 4-amino-1-methyl-piperidin-2-one (183 mg, crude) as a colorless oil. The residue was used directly for next step. LC-MS m/z: 129 (M+1)  ⁺.

Amine Intermediate 4

Step 1: benzyl (1- (N- (2-methoxyethyl) sulfamoyl) piperidin-4-yl) carbamate

To a solution of benzyl N- (4-piperidyl) carbamate (1.0 g, 4.3 mmol) and Triethylamine (518.3 mg, 5.1 mmol, 713.9 μL) in DCM (15 mL) was added SO ₂Cl ₂ (806.5 mg, 5.9 mmol) at 0 ℃ dropwise. The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hours. Then the reaction was cooled to 0 ℃ and Triethylamine (1.7 g, 17.1 mmol, 2.4 mL) and 2-methoxyethanamine (1.3 g, 17.1 mmol, 1.5 mL) were added dropwise. The mixture was stirred at 20 ℃ for 16 hours. LC-MS showed the desired mass peak was formed. The mixture was extracted with DCM (25 mL) , washed with water (2×25 mL) . The organic phase was concentrated under reduced. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～10%MeOH in DCM) to give benzyl N- [1- (2-methoxyethylsulfamoyl) -4-piperidyl] carbamate (271 mg, crude) as a yellow solid. LC-MS m/z: 372 (M+1)  ⁺.

Step 2: 4-amino-N- (2-methoxyethyl) piperidine-1-sulfonamide

To a solution of benzyl N- [1- (2-methoxyethylsulfamoyl) -4-piperidyl] carbamate (271 mg, 729.6 μmol) in THF (8 mL) was added Pd/C (30 mg) at 20 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ under H ₂ for 2.5 hours. LC-MS showed the starting material was remained and the desired mass peak was not found. Then Trifluoroacetic acid (500 mg, 4.4 mmol, 337.8 μL) was added and stirred at 20 ℃ for 5 hours. LC-MS showed the starting material was remained and the desired mass peak was not found. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH (8 mL) and Pd (OH)  ₂ (30 mg, 729.6 μmol) was added. The mixture was stirred at 20 ℃ under H ₂ for 2.5 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was filtered, concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with water (15 mL) , washed with EtOAc (2×20 mL) . The aqueous layer was concentrated under reduced pressure to give 4-amino-N- (2-methoxyethyl) piperidine-1-sulfonamide (240 mg, crude) as a yellow oil. LC-MS m/z: 238 (M+1)  ⁺.

Amine Intermediate 5

Step 1: tert-butyl (1- (4- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) piperidine-1-carbonyl) pyrrolidin- 3-yl) (methyl) carbamate

To a solution of Triphosgene (91.2 mg, 307.3 μmol) in DCM (8 mL) was added benzyl N- (4-piperidyl) carbamate (180 mg, 768.3 μmol) and TEA (155.5 mg, 1.5 mmol, 214.2 μL) at 0 ℃ dropwise. Then the mixture was stirred at 20 ℃ for 1 hours. The reaction was cooled back to 0 ℃, then tert-butyl N-methyl-N-pyrrolidin-3-yl-carbamate (153.9 mg, 768.3 μmol, 150.9 μL) was added and stirred at 20 ℃ for 16 hours. LC-MS showed the desired  mass peak was found. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～10%MeOH in DCM) to give tert-butyl N- [1- [4- (benzyloxycarbonylamino) piperidine-1-carbonyl] pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-carbamate (289 mg, 627.5 μmol, 81%yield) as a yellow oil. LC-MS m/z: 461 (M+1)  ⁺.

Step 2: tert-butyl (1- (4-aminopiperidine-1-carbonyl) pyrrolidin-3-yl) (methyl) carbamate

To a solution of tert-butyl N- [1- [4- (benzyloxycarbonylamino) piperidine-1-carbonyl] pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-carbamate (289 mg, 627.5 μmol) in MeOH (6 mL) was added Pd/C (35 mg) at 20 ℃ under H2. The mixture was stirred at 20 ℃ under H ₂ for 2 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was filtered, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～40%MeOH in DCM) to give tert-butyl N- [1- (4-aminopiperidine-1-carbonyl) pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-carbamate (52 mg, 159.3 μmol, 25%yield) as a white solid. LC-MS m/z: 327 (M+1)  ⁺.

Amine Intermediate 6

Step 1: benzyl N- (1-ethylsulfonyl-4-piperidyl) carbamate

To a solution of benzyl N- (4-piperidyl) carbamate (234 mg, 998.8 μmol) in DCM (5 mL) was added N, N-diethylethanamine (303.2 mg, 3.0 mmol, 417.6 μL) and ethanesulfonyl chloride (128.4 mg, 998.8 μmol, 95.1 μL) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 4 hr. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with DCM in PE from 0 to 40%in 10 min to give the product benzyl N- (1-ethylsulfonyl-4-piperidyl) carbamate (200 mg, 612.7 μmol, 61%yield) as a white solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.32 (m, 6H) , 4.98 (s, 2H) , 3.48 (m, 3H) , 2.99 (q, J = 7.4 Hz,  2H) , 2.87 (t, J = 10.8 Hz, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 1.36 (d, J = 9.8 Hz, 2H) , 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS m/z: 327 (M+1)  ⁺.

Step 2: 1-ethylsulfonylpiperidin-4-amine

To a solution of benzyl N- (1-ethylsulfonyl-4-piperidyl) carbamate (200 mg, 612.7 μmol) in Methanol (10 mL) was added Pd/C (652.1 mg, 612.7 μmol, 10%purity) in active carbon. The reaction was stirred at 25 ℃ for 3 hr under H ₂ atmosphere. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to give crude product 1-ethylsulfonylpiperidin-4-amine (crude) as a white solid. The crude product was used in the next step without further purification. LC-MS m/z: 193 (M+1)  ⁺.

Amine Intermediate 7

Step 1: benzyl (1- ( (2-methoxyethyl) sulfonyl) piperidin-4-yl) carbamate

To a solution of benzyl N- (4-piperidyl) carbamate (300 mg, 1.28 mmol) and N, N-diethylethanamine (388.7 mg, 3.8 mmol) in DCM (10 mL) was added 2-methoxyethanesulfonyl chloride (203.08 mg, 1.28 mmol) at 0 ℃, the resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hr. LC-MS showed desired product was formed and about 10 %starting material was remained. Then the mixture was concentrated and purified by silica gel column (DCM/MeOH=20/1) to get benzyl N- [1- (2-methoxyethylsulfonyl) -4-piperidyl] carbamate (380 mg, 83%yield) as a white solid.  ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.388 –7.309 (m, 5H) , 5.095 (s, 2H) , 3.744 –3.660 (m, 5H) , 3.366 (s, 3H) , 3.201 –3.172 (m, 2H) , 2.949 –2.882 (m, 2H) , 2.046 –2.011 (m, 2H) , 1.543 –1.444 (m, 2H) . LC-MS m/z: 357 (M+1)  ⁺.

Step 2: 1- ( (2-methoxyethyl) sulfonyl) piperidin-4-amine

A mixture of benzyl N- [1- (2-methoxyethylsulfonyl) -4-piperidyl] carbamate (380 mg, 1.1 mmol) and Pd (OH)  ₂ (50 mg, 1.1 mmol) in Methanol (10 mL) was stirred at 20 ℃ under N ₂ atmosphere for 2 hr. LC-MS showed desired product was formed and starting material was consumed. The mixture was filtered and concentrated to get product 1- (2-methoxyethylsulfonyl) piperidin-4-amine (180 mg, 76%yield) as white solid. LC-MS m/z: 223 (M+1)  ⁺.

Thioamide Intermediate 1

Step 1: tert-butyl 3- (cyanomethylene) azetidine-1-carboxylate

To a solution of NaH (1.5 g, 62.5 mmol) was added 2-diethoxyphosphorylacetonitrile (4.9 g, 28.0 mmol, 4.5 mL) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. Then to the mixture was added the solution of tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate (4.0 g, 23.3 mmol) in THF. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. LC-MS showed the product was detected. The mixture was quenched with water and extracted with EA (20 mL×3) . The organic phase was washed with brine (50 ml) , dried over anhydrous Na ₂SO _4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography eluting EA with PE from 0 to 40%to give tert-butyl 3- (cyanomethylene) azetidine-1-carboxylate (3.3 g, 16.9 mmol) as a white solid.

Step 2: tert-butyl 3- (cyanomethyl) azetidine-1-carboxylate

A solution of tert-butyl 3- (cyanomethylene) azetidine-1-carboxylate (3.3 g, 16.9 mmol) and Pd/C (300 mg) in Ethanol (20 mL) was stirred at 25 ℃ for 5 hr under H ₂ atmosphere. LC-MS showed the starting material was consumed and desired product was detected. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to get crude product tert-butyl 3- (cyanomethyl) azetidine-1-carboxylate (3.3 g, 16.8 mmol) as colorless oil, which was used for next step without further purification.

Step 3: tert-butyl 3- (2-amino-2-thioxoethyl) azetidine-1-carboxylate

To a solution of tert-butyl 3- (cyanomethyl) azetidine-1-carboxylate (3.3 g, 16.8 mmol) and NaHS (4.7 g, 84.0 mmol) in DMF (15 mL) and Water (5 mL) was added NH ₄Cl (4.5 g, 84.0 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 12 hr. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was poured into water (20 ML) and extracted with EA (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na ₂SO ₄. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to get crude product. The crude product was purified by flash column chromatography eluting EA in PE from 0 to 70%to get tert-butyl 3- (2-amino-2-thioxo-ethyl) azetidine-1-carboxylate (1.2 g, 5.2 mmol, 30%yield) as white solid.

Thioamide Intermediate 2

Step 1: tert-butyl 2-carbamoylazetidine-1-carboxylate

To a solution of 1-tert-butoxycarbonylazetidine-2-carboxylic acid (2.0 g, 9.9 mmol) in THF (10 mL) was added Triethylamine (1.5 g, 14.9 mmol, 2.1 mL) and Thionyl chloride (1.2 g, 10.1 mmol) at 0 ℃ dropwise. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours. Then Ammonium hydroxide (0.5 M, 39.8 mL) was added and stirred at 20 ℃ for 1.5 hours. LC-MS showed the desired mass peak was formed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water (20 mL) , washed with EtOAc (2×20 mL) , dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to give tert-butyl 2-carbamoylazetidine-1-carboxylate (1.1 g, crude) as a white solid. LC-MS m/z: 223 (M+23)  ⁺.

Step 2: tert-butyl 2-carbamothioylazetidine-1-carboxylate

A solution of tert-butyl 2-carbamoylazetidine-1-carboxylate (1.1 g, 5.4 mmol) , Sodium carbonate (576.9 mg, 5.4 mmol, 228.1 μL) and Lawesson's Reagent (2.2 g, 5.4 mmol) in THF (20 mL) was stirred at 80 ℃ for 5 hours. LC-MS showed the desired mass peak was found. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with EtOAc (25 mL) , washed with water (2×30 mL) . The organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (20 g silica gel, 0～10%MeOH in DCM) to give tert-butyl 2-carbamothioylazetidine-1-carboxylate (1.0 g, 4.6 mmol, 85%yield) as a white solid. LC-MS m/z: 161 (M-55)  ⁺.

Thioamide Intermediate 3

Step 1: 4-methylmorpholine-3-carbothioamide

To a solution of 4-methylmorpholine-3-carbonitrile (1.0 g, 7.9 mmol) in DMF (20.1 mL) and Water (1 mL) were added NaHS (2.3 g, 40.4 mmol) and NH ₄Cl (2.3 g, 39.6 mmol) . The mixture was stirred at 40 ℃ for 16 h. LC-MS showed the starting material was consumed and  the desired product was detected. The mixture was quenched with water (100 ml) . The mixture was extracted with EA (50 ml*3) . The organic layer was washed with brine (20 mL×2) , dried over Na ₂SO ₄. The combined organic layer was concentrated under reduced pressure to give 4-methylmorpholine-3-carbothioamide (1.3 g, crude) as yellow solid. LC-MS m/z: 161 (M+1)  ⁺.

Synthetic Examples

Example 1

Step 1: 2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (tributylstannyl) -4- (trifluoromethyl)  thiazole

To a mixture of tert-butyl-dimethyl- [ [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] silane (2.1 g, 7.1 mmol) in THF (100 mL) was added butyllithium (2.4 M, 3.8 mL) dropwise at -70 ℃under nitrogen gas. The reaction mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 hr. Then, Bu ₃SnCl (3.0 g, 9.2 mmol, 2.5 mL) was added dropwise to the reaction at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with PE (100 mL) , filtered and concentrated to get tert-butyl-dimethyl- [ [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl)  thiazol-2-yl] methoxy] silane (4.1 g, crude) as a yellow oil. The product was used in next step directly.

Step 2: 2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of tert-butyl-dimethyl- [ [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] silane (4.1 g, 7.0 mmol) and 2, 4, 5-trichloropyrimidine (1.5 g, 8.4 mmol) in dioxane (50 mL) was added Pd (PPh ₃)  ₄ (403.3 mg, 349.5 μmol) and CuI (66.5 mg, 349.5 μmol) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 110 ℃ for 12 h. The mixture was quenched with aqueous KF (100 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford tert-butyl- [ [5- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] -dimethyl-silane (1.9 g, 4.3 mmol, 61%yield) as a yellow oil. LC-MS m/z: 444 (M+1)  ⁺.

Step 3: 4- (2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5- chloro-N- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of tert-butyl- [ [5- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] -dimethyl-silane (1.9 g, 4.3 mmol) and 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (838.6 mg, 4.7 mmol) in dioxane (100 mL) was added Pd ₂ (dba)  ₃ (391.5 mg, 427.6 μmol) , RuPhos (299.2 mg, 641.3 μmol) and Cs ₂CO ₃ (2.8 g, 8.6 mmol) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 110 ℃ for 12 h. The mixture was filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, DCM/ethyl acetate 1: 1) to afford 4- [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-chloro-N- (1- methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (1.1 g, 1.9 mmol, 44%yield) as a yellow solid. The product was used in next step directly. LC-MS m/z: 587 (M+1)  ⁺.

Step 4: (5- (5-chloro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) methanol

To a solution of 4- [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-chloro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (1.1 g, 1.9 mmol) in THF (20 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (1 M, 5.6 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 h. The mixture was concentrated to get a residue, which was dissolved in DCM (20 mL) , filtered, and concentrated to get a residue. The residue was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 1: 1) to afford [5- [5-chloro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methanol (680.0 mg, 1.4 mmol, 77%yield) as a yellow solid. LC-MS m/z: 472 (M+1)  ⁺.

Step 5: (5- (5-chloro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) methyl methanesulfonate

To a solution of [5- [5-chloro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methanol (0.3 g, 635.7 μmol) and N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine (164.3 mg, 1.3 mmol) in DCM (10 mL) was added methanesulfonyl chloride (87.4 mg, 762.8 μmol, 0.6 mL) dropwise at -60 ℃ under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at -60 ℃ for 0.5 h. The mixture was quenched with aqueous Na ₂CO ₃ (20 mL) , extracted with DCM (10 mL) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered, and concentrated to get [5- [5-chloro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4- yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methyl methanesulfonate (350.0 mg, crude) as a yellow solid. The product was used in next step directly without any other purification. LC-MS m/z: 551 (M+1)  ⁺.

Step 6: 5-chloro-4- (2- ( (dimethylamino) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -N- (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

A solution of [5- [5-chloro-2 - [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methyl methanesulfonate (0.3 g, 545.5 μmol) in N-methylmethanamine (1 M, 2.7 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated to get a residue, which was purified by prep. HPLC (Chromatographic columns: -Xbridge-C18 150×19 mm, 5um Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) Gradient: 20-30) to get 5-chloro-4- [2- [ (dimethylamino) methyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (200.0 mg, 400.8 μmol, 73%yield) as a white solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.53 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 3.86 (s, 2H) , 3.78 (s, 1H) , 3.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.00-2.85 (m, 5H) , 2.34 (s, 6H) , 1.94 (s, 2H) , 1.62-1.45 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -55.66. LC-MS m/z: 499 (M+1)  ⁺. HPLC: 100.00% (214 nm) , 99.16%(254 nm) .

Example 2

Step 1: 4- (2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -2-  ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidine-5-carbonitrile

To a solution of 4- [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-chloro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (250.0 mg, 426.5 μmol) and zinc dicyanide (100.1 mg, 853.0 μmol) in DMA (5 mL) was added Pd ₂ (dba)  ₃ (78.1 mg, 85.3 μmol) , dicyclohexyl- [2- (2, 4, 6-triisopropylphenyl) phenyl] phosphane (61.0 mg, 127.9 μmol) and Zinc (5.6 mg, 85.3 μmol) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 80 ℃ for 5 h. The mixture was diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (10 mL×2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, DCM/ethyl acetate 10: 1) to get 4- [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidine-5-carbonitrile (150.0 mg, 260.0 μmol, 61%yield) as a white solid. LC-MS m/z: 577 (M+1)  ⁺.

Step 2: 4- (2- (hydroxymethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -2- ( (1- (methylsulfonyl)  piperidin-4-yl) amino) pyrimidine-5-carbonitrile

To a solution of 4- [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidine-5-carbonitrile (200.0 mg, 346.8 μmol) in Ethanol (5 mL) was added potassium fluoride (40.2 mg, 693.6 μmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The mixture was concentrated to get a residue, which was diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (10 mL×2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get 4- [2- (hydroxymethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidine-5-carbonitrile (160.0 mg, crude) as a yellow solid. The product was used in next step directly. LC-MS m/z: 463 (M+1)  ⁺.

Step 3: (5- (5-cyano-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) methyl methanesulfonate

To a solution of 4- [2- (hydroxymethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidine-5-carbonitrile (0.1 g, 216.2 μmol) and N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine (55.9 mg, 432.4 μmol) in DCM (5 mL) was added methanesulfonyl chloride (32.2 mg, 281.1 μmol) at -60 ℃ under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at -60 ℃ for 0.5 h. The mixture was quenched with water (10 mL) , extracted with DCM (10 mL) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get [5- [5-cyano-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methyl methanesulfonate (120.0 mg, crude) as a yellow solid. The product was used in next step directly. LC-MS m/z: 541 (M+1)  ⁺.

Step 4: 4- (2- ( (dimethylamino) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -2- ( (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidine-5-carbonitrile

A solution of [5- [5-cyano-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methyl methanesulfonate (100.0 mg, 184.9 μmol) in N-methylmethanamine (1 M, 0.9 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated to get a residue, which was purified by prep. HPLC (Chromatographic columns: -Xbridge-C18 150×19 mm, 5um Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) Gradient: 20-30) to get 4- [2- [ (dimethylamino) methyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidine-5-carbonitrile (25.0 mg, 51.1 μmol, 28%yield) as a white solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.86 (d, J = 24.0 Hz, 1H) , 8.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.00-3.95 (m, 1H) , 3.89 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.57-3.52 (m, 2H) , 2.95 –2.73 (m, 5H) , 2.35 (d, J = 8.0 Hz, 6H) , 1.94 (t, J = 12.0 Hz, 2H) , 1.63-1.53 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -60.40. LC-MS m/z: 490 (M+1)  ⁺. HPLC: 100.00% (214 nm) , 98.96% (254 nm) .

Example 3

Step 1: 2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (tributylstannyl) -4-  (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of tert-butyl-dimethyl- [ [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] silane (600.5 mg, 2.0 mmol) in THF (5 mL) was added n-BuLi/THF (2.4 M, 1.1 mL) at -60 ℃ under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at -60 ℃ for 0.5 h. To above mixture was added Bu ₃SnCl (853.6 mg, 2.6 mmol, 711.4 μL) at -60℃. The resulting mixture was stirred at -60 ℃ for 3 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl-dimethyl- [ [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] silane (1.2 g, crude) as yellow oil. LC-MS m/z: 588 (M+1)  ⁺.

Step 2: 2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (2-chloropyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of tert-butyl-dimethyl- [ [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] silane (1.1 g, 1.8 mmol) and 2, 4-dichloropyrimidine (300 mg, 2.01 mmol) in dioxane (5 mL) were added CuI (178.6 mg, 937.8 μmol, 31.8 μL) and Pd (PPh ₃)  ₄ (216.7 mg, 187.5 μmol) . The mixture was degassed with N ₂ and stirred at 110 ℃ for 16 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether from 0 to 10%in 25 minutes to give tert-butyl- [ [5- (2-chloropyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] -dimethyl-silane (400.5 mg, 975.7 μmol, 52%yield) as white solid. LC-MS m/z: 410 (M+1)  ⁺.

Step 3: 4- (2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -N- (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of tert-butyl- [ [5- (2-chloropyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] -dimethyl-silane (500.2 mg, 1.2 mmol) and 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (260.9 mg, 1.4 mmol) in dioxane (20 mL) was added Pd ₂ (dba)  ₃ (111.6 mg, 121.9 μmol) , XantPhos (141.0 mg, 243.9 μmol) and Cs ₂CO ₃ (1.2 g, 3.6 mmol) . The mixture was degassed with N ₂ and stirred at 110 ℃ for 14 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether from 0 to 70%in 25 minutes to give 4- [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (60.3 mg, crude) as yellow oil. LC-MS m/z: 552 (M+1)  ⁺.

Step 4: (5- (2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) methanol

To a solution of 4- [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (60.1 mg, 108.7 μmol) in THF (5 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (85.3 mg, 326.3 μmol, 94.5 μL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.1 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether from 0 to 80%in 25 minutes to give [5- [2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methanol (40.5 mg, crude) as yellow oil. LC-MS m/z: 438 (M+1)  ⁺.

Step 5: (5- (2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) methyl methanesulfonate

To a solution of [5- [2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methanol (40.2 mg, 91.4 μmol) and N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine (35.4 mg, 274.3 μmol, 47.7 μL) in DCM (5 mL) was added methanesulfonyl chloride (12.6 mg, 109.7 μmol, 8.5 μL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was quenched with water (20 ml) . The mixture was extracted with EA (30 mL×3) . The organic layer was washed with brine (10 mL×2) , dried over Na ₂SO ₄. The combined organic layer was concentrated under reduced pressure to give [5- [2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methyl methanesulfonate (30.1mg, crude) as yellow oil. LC-MS m/z: 516 (M+1)  ⁺.

Step 6: 4- (2- ( (dimethylamino) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -N- (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of [5- [2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methyl methanesulfonate (20.1 mg, 38.8 μmol) and N-methylmethanamine (17.5 mg, 387.9 μmol, 22.6 μL) in THF (2 mL) was added dipotassium carbonate (16.1 mg, 116.4 μmol, 7.0 μL) . The mixture was degassed with N ₂ and stirred at 70 ℃ for 1 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude product, which was purified by Prep. HOLC (Chromatographic columns: -Xbridge-C18 150×19 mm, 5um Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) Gradient: 40-50 to give 4- [2- [ (dimethylamino) methyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (4.0 mg,  8.6 μmol, 23%yield) as white solid. LC-MS m/z: 465 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 6.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 3.87 (s, 1H) , 3.78 (d, J = 15.6 Hz, 2H) , 3.53 (dd, J = 15.2, 6.8 Hz, 2H) , 2.92 –2.80 (m, 5H) , 2.33 (s, 6H) , 2.02 –1.91 (m, 2H) , 1.57 (td, J = 14.6, 3.8 Hz, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -50.02 –-65.05.

Example 4

Step 1: ethyl 2- (4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) acetate

A solution of ethyl 3-amino-3-thioxo-propanoate (4 g, 27.1 mmol) , 3-bromo-1, 1, 1-trifluoro-propan-2-one (5.2 g, 27.1 mmol, 2.8 mL) and pyridine (4.3 g, 54.3 mmol, 4.4 mL) in Ethanol (15 mL) was stirred at 80 ℃ for 10 hr. LC-MS showed the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography eluting EA in PE from 0 to 20%to give ethyl 2- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] acetate (3.5 g, 14.6 mmol, 53%yield) as a yellow oil. LC-MS m/z: 240 (M+1)  ⁺.

Step 2: 2- (4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) ethan-1-ol

To a solution of ethyl 2- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] acetate (3.5 g, 14.6 mmol) in Methanol (20 mL) was added NaBH ₄ (1.42 g, 37.6 mmol) in portion at 0 ℃. The mixture was warmed to 25 ℃ and stirred at 25 ℃ for 12 hr. LC-MS showed the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure and poured into water. The mixture was extracted with EA (30*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na ₂SO ₄, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude product 2- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethanol (3.4 g, 17.2 mmol, 91%yield) . LC-MS m/z: 198 (M+1)  ⁺.

Step 3: 2- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of 2- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethanol (3.4 g, 17.2 mmol) , imidazole (1.7 g, 25.8 mmol) in DCM (30 mL) was added tritioboranyl thiohypochlorite (2.1 g, 25.8 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. LC-MS showed the starting material was consumed and desired mass was detected. The mixture was diluted with water (30 mL) , extracted with DCM (20 mL) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford tert-butyl-dimethyl- [2- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethoxy] silane (4.4 g, 14.1 mmol, 81%yield) as a yellow oil. LC-MS m/z: 312 (M+1)  ⁺.

Step 4: (2- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) zinc (II)  chloride

To a mixture of tert-butyl-dimethyl- [2- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethoxy] silane (1.0 g, 3.2 mmol) in THF (100 mL) was added butyllithium (2.4 M, 1.61 mL) dropwise at -70 ℃ under nitrogen gas. The reaction mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 hr. Then ZnCl ₂ (3.2 mL, 3.2 mmol, 1 M in THF) was added dropwise to the reaction at -70 ℃. The mixture was  stirred at -70 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated to get [2- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxyethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] zinc (1+) chloride as a yellow oil. The product was used in next step directly.

Step 5: 2- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazole

A solution of [2- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxyethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] zinc (1+) ; chloride (1.3 g, 3.2 mmol) , 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (643.1 mg, 3.8 mmol) and Pd (PPh ₃)  ₄ (371.0 mg, 321.0 μmol) in dioxane (5 mL) was stirred at 110 ℃ for 8 hr under N ₂ atmosphere. LC-MS showed the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography eluting EA in PE from 0 to 10%to give crude product tert-butyl- [2- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethoxy] -dimethyl-silane (1.0 g, 2.2 mmol, 70%yield) . LC-MS m/z: 442 (M+1)  ⁺.

Step 6: 2- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) ethan-1-ol

A solution of tert-butyl- [2- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethoxy] -dimethyl-silane (900 mg, 2.0 mmol) , 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (726.0 mg, 4.0 mmol) , CsF (618.6 mg, 4.0 mmol) and NaI (610.5 mg, 4.0 mmol, 166.3 μL) in DMSO (3 mL) was stirred at 130 ℃ for 8 hr. LC-MS showed the desired product was detected. The mixture was poured into water (10 mL) and extracted with EA (10 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na ₂SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography eluting EA in PE from 0 to 70%to give 2- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethanol (200 mg, 426.0 μmol, 20%yield) . LC-MS m/z: 470 (M+1)  ⁺.

Step 7: 2- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) ethyl methanesulfonate

To a solution of 2- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethanol (200 mg, 426.0 μmol) and Et ₃N (86.2 mg, 852.0 μmol) in DCM (5 mL) was added MsCl (58.5 mg, 511.2 μmol) at -78 ℃ for 1 hr. LC-MS showed the desired product was detected. The mixture was poured into water (5 mL) and extracted with DCM (10 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na ₂SO ₄. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethyl methanesulfonate (200 mg, 365.2 μmol, 85%yield) as a yellow oil. LC-MS m/z: 548 (M+1)  ⁺.

Step 8: 4- (2- (2- (dimethylamino) ethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-fluoro-N- (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

A solution of 2- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethyl methanesulfonate (100 mg, 182.6 μmol) and N-methylmethanamine (8.2 mg, 182.6 μmol, 10.6 μL) in THF (3 mL) was stirred at 80 ℃ for 8 hr in a sealed tube. LC-MS showed the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by prep-HPLC (Chromatographic columns: -Gemini-C18 150×21.2 mm 5μm Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) Gradient: 10-20) to get 4- [2- [2- (dimethylamino) ethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (25 mg, 50.3 μmol) as a yellow solid. LC-MS m/z: 497 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.85-3.70 (m, 1H) , 3.58-3.48 (m, 2H) , 3.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.92-2.78 (m, 5H) , 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.25 (s, 6H) , 2.00-1.90 (m, 2H) , 1.62-1.48 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -60.40, -151.34.

Example 5

Step 1: (2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) zinc (II)  chloride

To a solution of tert-butyl-dimethyl- [ [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] silane (660 mg, 2.2 mmol) in THF (8 mL) was added n-BuLi (2.4 M, 1.1 mL) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ under N ₂ for 0.5 hours. Then Zinc Chloride (1.0 M, 2.7 mL) was added, and the reaction was stirred at -78 ℃ for 0.5 hours, then stirred at 20 ℃ for 2.0 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to give [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -chloro-zinc (940 mg, crude) as a yellow oil, the crude product was used to the next step directly.

Step 2: 2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazole

A solution of [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -chloro-zinc (940 mg, 1.9 mmol) , 2, 4-dichloro-5-methyl-pyrimidine (308.6 mg, 1.9 mmol,  221.9 μL) and Pd (PPh ₃)  ₄ (218.6 mg, 189.3 μmol) in dioxane (12 mL) was stirred at 110 ℃under N ₂ for 12 hours. LC-MS showed the desired mass peak was found. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with EtOAc (25 mL) and filtered. The filtrate was washed with water (2×25 mL) . The organic phase was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (25 g silica gel, 0～10%EtOAc in PE) to give tert-butyl- [ [5- (2-chloro-5-methyl-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] -dimethyl-silane (501 mg, crude) as a yellow oil. LC-MS m/z: 424 (M+1)  ⁺.

Step 3: (5- (5-methyl-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) methanol

A solution of tert-butyl- [ [5- (2-chloro-5-methyl-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] -dimethyl-silane (501 mg, 531.8 μmol) , 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (104.3 mg, 584.9 μmol) , NaI (79.7 mg, 531.8 μmol) and Cesium fluoride (242.3 mg, 1.6 mmol) in DMSO (5 mL) was stirred at 110 ℃ under N ₂ for 4 hours. LC-MS showed the desired mass peak was found. The mixture was extracted with EtOAc (20 mL) , washed with water (2×25 mL) . The organic phase was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～80%EtOAc in PE) to give [5- [5-methyl-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methanol (320 mg, crude) as a white solid. LC-MS m/z: 452 (M+1)  ⁺.

Step 4: (5- (5-methyl-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate

A solution of [5- [5-methyl-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methanol (320 mg, 708.8 μmol) , 4-methylbenzenesulfonyl chloride (162.2 mg, 850.5 μmol) , DMAP (17.3 mg, 141.8 μmol) and Triethylamine (143.4 mg, 1.4 mmol, 197.6 μL) in DCM (5 mL) was stirred at 20 ℃ for 1 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure to give [5-  [5-methyl-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methyl 4-methylbenzenesulfonate (520 mg, crude) as a yellow solid, the crude product was used to the next step directly. LC-MS m/z: 606 (M+1)  ⁺.

Step 5: 4- (2- ( (dimethylamino) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-methyl-N- (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

A solution of [5- [5-methyl-2- [ (1 -methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methyl 4-methylbenzenesulfonate (520 mg, 171.7 μmol) and Dimethylamine (3.9 g, 85.9 mmol, 5.0 mL) in THF (1 mL) was stirred at 20 ℃ for 1 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～80%EtOAc in PE) to give the crude product. The crude product was purified by FCC (25 g silica gel, 0～50%EtOAc in PE) and purified by preparative reverse-phase HPLC (Column: Xbridge-C18, 150×19 mm 5 μm; Mobile phase: MeCN-H ₂O (0.1%FA) ; Gradient: 10%to 20%; Flow rate: 20 ml/min) to give 4- [2- [ (dimethylamino) methyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-methyl-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (50 mg, 104.5 μmol, 60%yield) as a white solid. LC-MS m/z: 479 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.31 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.54 –3.46 (m, 2H) , 2.92 –2.78 (m, 5H) , 2.33 (s, 6H) , 2.02 –1.87 (m, 5H) , 1.59 –1.46 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -360.13.

Examples 6 &7

Step 1: tert-butyl 4- ( (4- (2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-fluoropyrimidin-2-yl) amino) -2-methylpiperidine-1- carboxylate

To a solution of tert-butyl- [ [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] -dimethyl-silane (500.0 mg, 1.2 mmol) and tert-butyl 4-amino-2-methyl-piperidine-1-carboxylate (250.4 mg, 1.2 mmol) in dioxane (10 mL) were added Pd ₂ (dba)  ₃, RuPhos (108.9 mg, 233.7 μmol) and Cs ₂CO ₃ (1.1 g, 3.5 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 6 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether from 0 to 20%in 25 minutes to give tert-butyl 4- [ [4- [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-pyrimidin-2- yl] amino] -2-methyl-piperidine-1-carboxylate (400.2 mg, 660.3 μmol, 57%yield) as yellow oil. LC-MS m/z: 628 (M+1)  ⁺.

Step 2: tert-butyl 4- ( (5-fluoro-4- (2- (hydroxymethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5- yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2-methylpiperidine-1-carboxylate

To a solution of tert-butyl 4- [ [4- [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-pyrimidin-2-yl] amino] -2-methyl-piperidine-1-carboxylate (400.0 mg, 660.3 μmol) in THF (5 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (258.9 mg, 990.5 μmol, 286.8 μL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether from 0 to 80%in 25 minutes to give tert-butyl 4- [ [5-fluoro-4- [2- (hydroxymethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] pyrimidin-2-yl] amino] -2-methyl-piperidine-1-carboxylate (230.0 mg, 467.9 μmol, 71%yield) as yellow oil. LC-MS m/z: 514 (M+23)  ⁺..

Step 3: tert-butyl 4- ( (5-fluoro-4- (2- ( ( (methylsulfonyl) oxy) methyl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) amino) -2-methylpiperidine-1-carboxylate

To a solution of tert-butyl 4- [ [5-fluoro-4- [2- (hydroxymethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] pyrimidin-2-yl] amino] -2-methyl-piperidine-1-carboxylate (230.0 mg, 467.9 μmol) and N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine (181.4 mg, 1.4 mmol, 244.5 μL) in DCM (3 mL) was added methanesulfonyl chloride (64.3 mg, 561.5 μmol, 43.5 μL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was quenched with water (20 ml) . The mixture was extracted with EA (30 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL×2) , dried over Na ₂SO4. The combined organic layer was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 4- [ [5-fluoro-4- [2- (methylsulfonyloxymethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5- yl] pyrimidin-2-yl] amino] -2-methyl-piperidine-1-carboxylate (300 mg, crude) as yellow oil. LC-MS m/z: 592 (M+23)  ⁺.

Step 4: tert-butyl 4- ( (4- (2- ( (dimethylamino) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5- fluoropyrimidin-2-yl) amino) -2-methylpiperidine-1-carboxylate

To a solution of tert-butyl 4- [ [5-fluoro-4- [2- (methylsulfonyloxymethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] pyrimidin-2-yl] amino] -2-methyl-piperidine-1-carboxylate (300.0 mg, 526.9 μmol) in THF (2 mL) was added N-methylmethanamine (237.4 mg, 5.2 mmol, 306.3 μL) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 2 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 4- [ [4- [2- [ (dimethylamino) methyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-pyrimidin-2-yl] amino] -2-methyl-piperidine-1-carboxylate (400 mg, crude) as yellow oil. LC-MS m/z: 519 (M+1)  ⁺.

Step 5: 4- (2- ( (dimethylamino) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-fluoro-N- (-2- methylpiperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of tert-butyl 4- [ [4- [2- [ (dimethylamino) methyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-pyrimidin-2-yl] amino] -2-methyl-piperidine-1-carboxylate (400.1 mg, 771.3 μmol) in DCM (5 mL) was added Chlorine/EA (2 M, 2.5 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give 4- (2- ( (dimethylamino) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-fluoro-N- (-2-methylpiperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine (30 mg) as white solid. LC-MS m/z: 419 (M+1)  ⁺.

Step 6: 4- (2- ( (dimethylamino) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-fluoro-N-  ( (2S, 4S) -2-methyl-1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of 4- [2- [ (dimethylamino) methyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (2-methyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (30.0 mg, 71.6 μmol) and N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine (27.8 mg, 215.0 μmol, 37.4 μL) in DCM (2 mL) was added methanesulfonyl chloride (9.8 mg, 86.0 μmol, 6.7 μL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25℃ for 1 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was quenched with water (10 ml) . The mixture was extracted with DCM (30 mL×3) . The organic layer was washed with brine (10 ml*2) , dried over Na ₂SO ₄. The combined organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep. HPLC (Chromatographic columns: -Xbridge-C18 150×19 mm, 5 μm Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) Gradient: 20-35 to give 4- (2- ( (dimethylamino) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-fluoro-N- ( (2S, 4S) -2-methyl-1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine (7.0 mg, 18%yield) as white solid. LC-MS m/z: 497 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.66 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H) , 3.40 –3.37 (m, 1H) , 3.01 –2.94 (m, 1H) , 2.88 (s, 3H) , 2.30 (d, J = 10.6 Hz, 6H) , 2.00 –1.84 (m, 2H) , 1.60 –1.47 (m, 2H) , 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -61.25, -151.36.

4- (2- ( (dimethylamino) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-fluoro-N- ( (2S, 4R) -2- methyl-1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

LC-MS m/z: 497 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.19 –4.11 (m, 1H) , 4.00 (s, 1H) , 3.83 (s, 2H) , 3.56 (d, J = 14.2 Hz, 1H) ,  3.07 (s, 1H) , 2.90 (s, 3H) , 2.31 (s, 6H) , 1.91 –1.76 (m, 2H) , 1.58 (s, 1H) , 1.38 (s, 1H) , 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -61.15, -151.27.

Example 8

Step 1: 2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) thiazole

To a solution of thiazol-2-ylmethanol (2 g, 17.4 mmol) in DCM (20 mL) was added tert-butyl-chloro-dimethyl-silane (3.9 g, 26.0 mmol) , the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 10 hr. LC-MS showed desired product was formed and starting material was remained. The mixture was diluted with DCM. The organic layer was washed with water, brine, dried and evaporated to get tert-butyl-dimethyl- (thiazol-2-ylmethoxy) silane (4 g, 17.4 mmol) as a colorless oil.

Step 2: 5-bromo-2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) thiazole

To a solution of tert-butyl-dimethyl- (thiazol-2-ylmethoxy) silane (4 g, 17.4 mmol) in DCM (50 mL) was added 1-bromopyrrolidine-2, 5-dione (3.4 g, 19.2 mmol) , the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hr. LC-MS showed desired product was formed and starting material was consumed. The mixture was diluted with DCM, the organic layer was washed with water, brine, dried and evaporated to get crude product, the residue was purified with silica gel column (PE/EA=10/1-5/1) to get (5-bromothiazol-2-yl) methoxy-tert-butyl-dimethyl-silane (2 g, 37%yield) as a colorless oil.

Step 3: (2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) thiazol-5-yl) boronic acid

To a solution of (5-bromothiazol-2-yl) methoxy-tert-butyl-dimethyl-silane (630 mg, 2.0 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (622.7 mg, 2.4 mmol) and KOAc (401.0 mg, 4.1 mmol) in 1, 4-Dioxane (10 mL) was added Pd (dppf) Cl ₂ (149.4 mg, 0.2 mmol) , the resulting mixture was stirred at 100 ℃ under N ₂ atmosphere for 16 hr. The mixture was not purified and used directly in next step.

Step 4: 2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) thiazole

To a solution of [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] thiazol-5-yl] boronic acid (550 mg, 2.0 mmol) , 2, 4, 5-trichloropyrimidine (369.2 mg, 2.0 mmol) and Pd (dppf) Cl ₂ (147.2 mg, 0.2 mmol) in 1, 4-Dioxane (10 mL) and Water (1 mL) was added K ₂CO ₃ (555.6 mg, 4.0 mmol) , the resulting mixture was stirred at 100 ℃ under N ₂ atmosphere for 3 hr. LC-MS showed about desired product was formed. The mixture was diluted with EA, the organic layer was washed with water, brine, dried and evaporated to get crude product. The residue was purified by silica gel column (PE/EA=10/1) to get tert-butyl- [ [5- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) thiazol-2-yl] methoxy] -dimethyl-silane (470 mg, 62%yield) as a colorless oil.

Step 5: 4- (2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) thiazol-5-yl) -5-chloro-N- (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of tert-butyl- [ [5- (2, 5-dichloropyrimidin-4-yl) thiazol-2-yl] methoxy] -dimethyl-silane (400 mg, 1.1 mmol) , 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (189.44 mg, 1.06 mmol) , Pd ₂ (dba)  ₃ (97.2 mg, 0.1 mmol) and RuPhos (97.8 mg, 0.2 mmol) in 1, 4-Dioxane (10 mL) was added Cs ₂CO ₃ (690.8 mg, 2.1 mmol) , the resulting mixture was stirred at 110 ℃ under N ₂ atmosphere for 6 hr.

LC-MS showed desired product was formed and starting material was consumed. The mixture was diluted with EA, the organic layer was washed with water, brine, dried and evaporated to get crude product, the residue was purified by silica gel column (PE/EA=10/1-3/1) to get crude product 4- [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] thiazol-5-yl] -5-chloro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (180 mg, 33%yield) as a brown oil.

Step 6: (5- (5-chloro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) thiazol- 2-yl) methanol

A mixture of 4- [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] thiazol-5-yl] -5-chloro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (180 mg, 0.3 mmol, crude) and KF (60.5 mg, 1.0 mmol) in EtOH (5 mL) was stirred at 20 ℃ for 16 hr. LC-MS showed desired product was formed and starting material was consumed. The mixture was diluted with EA, the organic layer was washed with water, brine and evaporated to get crude product [5- [5-chloro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] thiazol-2-yl] methanol (150 mg, crude) .

Step 7: (5- (5-cyano-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) thiazol-2- yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate

To a solution of [5- [5-chloro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] thiazol-2-yl] methanol (150 mg, 0.4 mmol) and Triethylamine (112.7 mg, 1.1 mmol) in DCM (5 mL) was added 4-methylbenzenesulfonyl chloride (70.8 mg, 0.4 mmol) , the resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 3 hr. LC-MS showed desired product was formed and starting material was consumed. The mixture was concentrated to get crude product [5- [5-chloro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] thiazol-2-yl] methyl 4-methylbenzenesulfonate (250 mg, crude) .

Step 8: 5-chloro-4- (2- ( (dimethylamino) methyl) thiazol-5-yl) -N- (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

A mixture of [5- [5-chloro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] thiazol-2-yl] methyl 4-methylbenzenesulfonate (200 mg, 0.1 mol, crude) and N-methylmethanamine (1 M, 0.3 mL) in DCM (3 mL) was stirred at 20 ℃ for 10 hr. LC-MS showed desired product was formed and starting material was consumed. The mixture was concentrated and purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge 5μm C18 150×19 mm; Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) ; Gradient: 16-26; Flow Rate: 20 ml/min to get product 5-chloro-4- [2- [ (dimethylamino) methyl] thiazol-5-yl] -N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (1.2 mg, 3%yield) as a white solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.736 (s, 1H) , 8.340 (s, 1H) , 4.644 (m, 1H) , 3.947 –3.895 (m, 2H) , 3.731 –3.701 (m, 2H) , 2.999 –2.943 (m, 2H) , 2.868 (s, 3H) , 2.458 (br, s, 6H) , 2.139 –2.110 (m, 2H) , 1.702 –1.625 (m, 2H) . LC-MS m/z: 431 (M+1)  ⁺. HPLC: 98.86 %254 nm, 97.97 %214 nm.

Example 9

Step 1: (2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) zinc (II)  chloride

To a solution of tert-butyl-dimethyl- [ [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] silane (826 mg, 2.8 mmol) in THF (12 mL) was added n-BuLi (2.4 M, 1.4 mL) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ under N ₂ for 0.5 hours. Then Zinc Chloride (1.0 M, 3.3 mL) was added, and the reaction was stirred at -78 ℃ for 0.5 hours, then stirred at 20 ℃ for 2.0 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to give [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -chloro-zinc (1.2 g, crude) as a yellow oil, the crude product was used to the next step directly.

Step 2: 2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazole

A solution of [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -chloro-zinc (1.1 g, 2.8 mmol) , 4-bromo-2-chloro-5-fluoro-pyridine (582.7 mg, 2.8 mmol) and Pd (PPh ₃)  ₄ (319.8 mg, 276.9 μmol) in dioxane (15 mL) was stirred at 110 ℃ under N ₂ for 12  hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (25 g silica gel, 0～10%EtOAc in PE) to give tert-butyl- [ [5- (2-chloro-5-fluoro-4-pyridyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] -dimethyl-silane (1.0 g, crude) as a colorless oil. LC-MS m/z: 427 (M+1)  ⁺.

Step 3: 4- (2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5- fluoro-N- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyridin-2-amine

A solution of tert-butyl- [ [5- (2-chloro-5-fluoro-4-pyridyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] -dimethyl-silane (800 mg, 1.3 mmol) , 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (257.2 mg, 1.4 mmol) , Cs ₂CO ₃ (852.6 mg, 2.6 mmol) , RuPhos (122.3 mg, 262.3 μmol) and Pd ₂ (dba)  ₃ (120.0 mg, 131.2 μmol) in dioxane (15 mL) was stirred at 110 ℃ under N ₂ for 10 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (25 g silica gel, 0～50%EtOAc in PE) to give 4- [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyridin-2-amine (498 mg, 875.7 μmol, 66%yield) as a yellow oil. LC-MS m/z: 569 (M+1)  ⁺.

Step 4: (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyridin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) methanol

A solution of 4- [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyridin-2-amine (498 mg, 586.7 μmol) and Cesium fluoride (267.4 mg, 1.8 mmol) in EtOH (8 mL) was stirred at 20 ℃ for 16 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (25 g silica gel, 0～80%EtOAc in PE) to give [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] -4-pyridyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methanol (179 mg, 393.9 μmol, 67%yield) as a yellow solid. LC-MS m/z: 455 (M+1)  ⁺.

Step 5: (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyridin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) methyl methanesulfonate

To a solution of [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] -4-pyridyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methanol (179 mg, 393.9 μmol) and Triethylamine (79.7 mg, 787.7 μmol, 109.8 μL) in DCM (10 mL) was added methanesulfonyl chloride (54.1 mg, 472.7 μmol, 36.6 μL) at -78 ℃ under N2 and stirred for 0.5 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was extracted with DCM (20 mL) , washed with Na ₂CO ₃ aq. (2×25 mL) . The organic phase was dried over Na ₂SO ₄, filtered, concentrated under reduced pressure to give [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] -4-pyridyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methyl methanesulfonate (230 mg, 388.7 μmol, 98%yield, 90%purity) as a yellow solid. LC-MS m/z: 533 (M+1)  ⁺.

Step 6: 4- (2- ( (dimethylamino) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-fluoro-N- (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyridin-2-amine

A solution of [5- [5-fluoro-2- [ (1 -methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] -4-pyridyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methyl methanesulfonate (230 mg, 388.7 μmol) and Dimethylamine (2.0 M, 5.0 mL) in THF (1 mL) was stirred at 20 ℃ for 1 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (25 g silica gel, 0～10%MeOH in DCM) to give the crude product. The crude product was purified by preparative reverse-phase HPLC (Column: Xbridge-C18, 150×19 mm 5 μm; Mobile phase: MeCN-H ₂O (0.1%FA) ; Gradient: 10%to 20%; Flow rate: 20 ml/min) to give 4- [2- [ (dimethylamino) methyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyridin-2-amine (118 mg, 245.1 μmol, 63%yield) as a white solid. LC-MS m/z: 482 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 3.85 (s, 2H) , 3.82 –3.73 (m,  1H) , 3.56 –3.45 (m, 2H) , 2.96 –2.81 (m, 5H) , 2.34 (s, 6H) , 2.06 –1.95 (m, 2H) , 1.54 –1.40 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -60.63, -148.86.

The compounds in below table were prepared in accordance with the synthetic protocols set forth in Example 9 using the appropriate starting materials.

Example 13

Step 1: tert-butyl (5-bromo-4-methylthiazol-2-yl) (2- (dimethylamino) ethyl) carbamate

To a solution of tert-butyl N- (5-bromo-4-methyl-thiazol-2-yl) carbamate (660 mg, 2.3 mmol) and 2-chloro-N, N-dimethyl-ethanamine (242.2 mg, 2.3 mmol) in DMF (15 ml) was added Cs ₂CO ₃ (2.2 g, 6.8 mmol) , the resulting mixture was stirred at 100 ℃ under N2 atmosphere for 2 hr. LC-MS showed desired product was formed and starting material was consumed. The mixture was diluted with EA. the organic layer was washed with water, brine, dried and evaporated to get crude product tert-butyl N- (5-bromo-4-methyl-thiazol-2-yl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] carbamate (2 g, crude) . The crude product was obtained and used directly in next step. LC-MS m/z: 364 (M+1)  ⁺.

Step 2: tert-butyl (2- (dimethylamino) ethyl) (4-methyl-5- (tributylstannyl) thiazol-2- yl) carbamate

To a solution of tert-butyl N- (5-bromo-4-methyl-thiazol-2-yl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] carbamate (200 mg, 0.5 mmol) and tributyl (tributylstannyl) stannane (318.5 mg, 0.5 mmol) in 1, 4-Dioxane (5 mL) was added Pd (PPh ₃)  ₄ (31.7 mg, 0.03 mmol) , the resulting mixture was stirred at 100 ℃ under N2 atmosphere for 16 hr. LC-MS showed desired product was formed, the mixture was not purified and used directly in next step. LC-MS m/z: 575 (M+1)  ⁺.

Step 3: tert-butyl (5- (2-chloro-5-cyanopyridin-4-yl) -4-methylthiazol-2-yl) (2-  (dimethylamino) ethyl) carbamate

To a solution of 6-chloro-4-iodo-pyridine-3-carbonitrile (460.4 mg, 1.7 mmol) and tert-butyl N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N- (4-methyl-5-tributylstannyl-thiazol-2-yl) carbamate (1 g, 1.7 mmol) in 1, 4-Dioxane (20 mL) was added Pd (PPh ₃)  ₄ (100.6 mg, 0.08 mmol) and CuI (33.2 mg, 0.2 mmol) , the resulting mixture was stirred at 100 ℃ under N ₂ atmosphere for 3 hr. LC-MS showed desired product was formed. The mixture was diluted with EA. A solution of KF (10%) was added to the mixture and stirred for 0.5h. Then the mixture was filtered, the organic layer washed with water, brine, dried and evaporated to get brown oil. The residue was purified by silica gel (DCM/MeOH=10/1) to get crude product tert-butyl N- [5- (2-chloro-5-cyano-4-pyridyl) -4-methyl-thiazol-2-yl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] carbamate (450 mg, 61%yield) . LC-MS m/z: 422 (M+1)  ⁺.

Step 4: 4- (2- ( (2- (dimethylamino) ethyl) amino) -4-methylthiazol-5-yl) -6- ( (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) nicotinonitrile

To a solution of tert-butyl N- [5- (2-chloro-5-cyano-4-pyridyl) -4-methyl-thiazol-2-yl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] carbamate (400 mg, 0.9 mmol) and 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (169 mg, 0.9 mmol) in DMSO (5 mL) was added NaI (142.1 mg, 0.9 mmol) and CsF (432.0 mg, 2.8 mmol) . The resulting mixture was stirred at 130 ℃ under N2 atmosphere for 2 hr. LC-MS showed desired product was formed and starting material was consumed. The mixture was filtered and purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge 5 μm C18 150×19 mm; Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) ; Gradient: 53-63; Flow Rate: 20ml/min to get product 4- [2- [2- (dimethylamino) ethylamino] -4-methyl-thiazol-5-yl] -6- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyridine-3-carbonitrile (11 mg, 23.7 μmol, 2%yield) as a yellow solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.407 (s, 1H) , 7.821 –7.794 (m, 1H) , 7.652 –7.633 (d, J =7.6 Hz, 1H) , 8.468 (s, 1H) , 3.953 (br, 1H) , 3.539 –3.509 (m, 2H) , 3.360 –3.326 (m, 4H) , 2.924 –2.896 (m, 2H) , 2.877 (s, 3H) , 2.224 (s, 6H) , 2.138 (s, 3H) , 2.004 –1.977 (m, 2H ) , 1.540 –1.454 (m, 2H) . LC-MS m/z: 464 (M+1)  ⁺. HPLC: 99.06%254 nm, 99.09%214 nm.

Example 14

Step 1: tert-butyl (5-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) (methyl) carbamate

To a mixture of tert-butoxycarbonyl tert-butyl carbonate (460 mg, 2.1 mmol, 483.7 μL) and 5-bromo-N-methyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-amine (500 mg, 1.9 mmol) in DCM (50 mL) was added Et ₃N (560 mg, 5.5 mmol, 771.3 μL) and N, N-dimethylpyridin-4-amine (46.8 mg, 383.0 μmol) . The mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 25 ℃ for 10 hr. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (SiO ₂, PE/EA= 20: 1) to afford tert-butyl N- [5-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -N-methyl-carbamate (500 mg, 1.3 mmol, 72%yield) as a white solid.

Step 2: tert-butyl methyl (5- (tributylstannyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) carbamate

To a solution of tert-butyl N- [5-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -N-methyl-carbamate (400 mg, 1.1 mmol) in THF (5 mL) was added dropwise butyllithium (0.6 mL, 2.4 M in hexane) at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h. Then Bu ₃SnCl (360.4 mg, 1.1 mmol, 300.4 μL) was added dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h  and 25 ℃ for 1 h. LC-MS showed the starting material was consumed. The mixture was diluted with PE (100 mL) and filtered, concentrated to get tert-butyl N-methyl-N- [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] carbamate as a yellow oil. The product was used in next step directly.

Step 3: tert-butyl (5- (2-chloro-5-cyanopyridin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2- yl) (methyl) carbamate

To a solution of tert-butyl N-methyl-N- [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] carbamate (200 mg, 350.0 μmol) and 6-chloro-4-iodo-pyridine-3-carbonitrile (92.5 mg, 350.0 μmol) in dioxane (5 mL) was added Pd (PPh ₃)  ₄ (40.4 mg, 35.0 μmol) and CuI (13.3 mg, 70.0 μmol, 2.3 μL) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 110 ℃ for 12 hr. LC-MS show that the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (SiO ₂, PE/EA= 2: 1) to afford tert-butyl N- [5- (2-chloro-5-cyano-4-pyridyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -N-methyl-carbamate (120 mg, 119.3 μmol, 70%yield) as a yellow solid.

Step 4: tert-butyl (5- (5-cyano-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyridin-4-yl) - 4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) (methyl) carbamate

To a mixture of tert-butyl N- [5- (2-chloro-5-cyano-4-pyridyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -N-methyl-carbamate (120 mg, 286.5 μmol) and 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (51.0 mg, 286.5 μmol) in dioxane (5 mL) was added Pd ₂ (dba)  ₃ (26.24 mg, 28.6 μmol) and Cs ₂CO ₃ (186.7 mg, 573.0 μmol) . The mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 110 ℃ for 12 hr. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (SiO ₂, DCM/MeOH = 2: 1) to afford tert-butyl N- [5- [5-cyano-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] -4-pyridyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -N-methyl-carbamate (50 mg, 89.1 μmol, 31%yield) as a yellow solid.

Step 5: 4- (2- (methylamino) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -6- ( (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) nicotinonitrile

A solution of tert-butyl N- [5- [5-cyano-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] -4-pyridyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -N-methyl-carbamate (100 mg, 178.3 μmol) in DCM (5 mL) and TFA (1 mL) was stirred at 25 ℃ for 4 hr. LC-MS showed that the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by prep-HPLC Chromatographic columns: -Gemini-C18 150×21.2 mm 5 μm Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) Gradient: 10-20) to get 4- [2- (methylamino) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -6- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyridine-3-carbonitrile (2.4 mg, 5.2 μmol, 3%yield) as a yellow solid. LC-MS m/z: 461.0 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.48 (s, 1H) , 8.26 (q, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 4.02-3.95 (m, 1H) , 3.47-3.52 (m, 2H) , 2.95-2.65 (m, 7H) , 2.52-2.56 (m, 1H) , 2.01-1.90 (m, 2 H) , 1.59-1.47 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -60.53.

The compounds in below table were prepared in accordance with the synthetic protocols set forth in Example 14 using the appropriate starting materials.

Example 23

Step 1: tert-butyl (5-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) (cyclopentyl) carbamate

To a solution of tert-butyl N- [5-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] carbamate (200 mg, 0.6 mol) and cyclopentanol (74.4 mg, 0.9 mmol) in THF (8 mL) was added triphenylphosphane (302.21 mg, 1.2 mmol) and Diisopropyl azodicarboxylate (233.0 mg, 1.2 mmol) , the resulting mixture was stirred at N ₂ atmosphere for 5 hours. LC-MS showed the desired product was formed and starting material was consumed. The mixture was concentrated and purified by silica gel column (PE/EA=95/5) to get tert-butyl N- [5-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -N-cyclopentyl-carbamate (150 mg, 62%yield) . LC-MS m/z: 359 (M+1)  ⁺.

Step 2: tert-butyl (5- (2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2- yl) (cyclopentyl) carbamate

To a solution of tert-butyl N- [5-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -N-cyclopentyl-carbamate (100 mg, 0.2 mmol) and (2-chloro-5-fluoro-4-pyridyl) boronic acid (42.2 mg, 0.2 mmol) in 1, 4-Dioxane (10 mL) and Water (2 mL) was added Pb (dppf) Cl ₂ (17.6 mg, 0.02 mmol) and Na ₂CO ₃ (76.6 mg, 0.7 mmol) . The resulting mixture was stirred at 110 ℃ under N ₂ atmosphere for 5 hours. LC-MS showed desired product was formed and starting material was consumed. The mixture was concentrated and purified by silica gel column (PE/EA=10/1) to get crude product tert-butyl N- [5- (2-chloro-5-fluoro-4-pyridyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -N-cyclopentyl-carbamate (150 mg, crude) .

Step 3: tert-butyl cyclopentyl (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4- yl) amino) pyridin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) carbamate

To a solution of tert-butyl N- [5- (2-chloro-5-fluoro-4-pyridyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -N-cyclopentyl-carbamate (100 mg, 0.2 mol) and 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (38.2 mg, 0.2 mmol) in 1, 4-Dioxane (6 mL) was added Pd ₂ (dba)  ₃ (19.6 mg, 0.02 mmol) , RuPhos (17.9 mg, 0.04 mmol) and Cs ₂CO ₃ (209 mg, 0.6 mmol) , the resulting mixture was stirred at 110 ℃ under N ₂ atmosphere for 12 hr. LC-MS showed the desired product was formed and starting material was consumed. The mixture was concentrated and purified by silica gel column (DCM/MeOH=10/1) to get tert-butyl N-cyclopentyl-N- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] -4-pyridyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] carbamate (30 mg, 23%yield) as a brown solid.

Step 4: N-cyclopentyl-5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyridin-4- yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-amine

A mixture of tert-butyl N-cyclopentyl-N- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] -4-pyridyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] carbamate (30 mg, 0.05 mmol) and 2, 2, 2-trifluoroacetic acid (1.48 g, 1 mL) in DCM (3 mL) was stirred at 20 ℃ for 5 hr. LC-MS showed desired product was formed and starting material was consumed. The mixture was concentrated and purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge 5 μm C18 150×19 mm; Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) ; Gradient: 25-35; Flow Rate: 20ml/min to get product N-cyclopentyl-5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] -4-pyridyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-amine (2 mg, 8%yield) as a white solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.88 –7.87 (d, J =4.0 Hz, 1H) , 6.50 –6.48 (d, J =8.0 Hz, 1H) , 4.02 –4.00 (m, 1H) , 4.54 (m, 2H) , 3.85 –3.82 (m, 1H) , 3.79 –3.66 (m, 2H) , 2.95 –2.92 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.08 –2.04 (m, 4H) , 1.74 –1.55 (m, 8H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz,  DMSO-d ₆) δ -63.70, -63.72, -148.84. LC-MS m/z: 508 (M+1)  ⁺. HPLC: 100 %254 nm, 100 %214 nm.

The compounds in below table were prepared in accordance with the synthetic protocols set forth in Example 23 using the appropriate starting materials.

Example 33

Step 1: tert-butyl (5- (dibutyl (propyl) stannyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2- yl) (methyl) carbamate

To a solution of Bu ₃SnCl (2.4 g, 7.3 mmol, 1.9 mL) in THF (50 mL) was added butyllithium (2.5 M, 3.2 mL) dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h and tert-butyl N- [5-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -N-methyl-carbamate (2.2 g, 6.09 mmol) was added dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 1 h and 25 ℃ for 1 hour. LC-MS showed the starting material was consumed and desired mass was detected. The mixture was added PE (100 mL) . The mixture was filtered and concentrated to get tert-butyl N- [5- [dibutyl (propyl) stannyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -N-methyl-carbamate (4.1 g, crude) as a colorless oil, which was used in next step directly. LC-MS m/z: 558 (M+1)  ⁺.

Step 2: tert-butyl (5- (2-chloropyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2- yl) (methyl) carbamate

To a solution of 2, 4-dichloropyrimidine (1.4 g, 9.12 mmol) and tert-butyl N- [5- [dibutyl (propyl) stannyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -N-methyl-carbamate (3.4 g, 6.08 mmol) in dioxane (20 mL) was added Pd (PPh ₃)  ₄ (2.1 g, 1.82 mmol) and CuI (231.7 mg, 1.22 mmol) . The mixture was stirred under N ₂ atmosphere at 110 ℃ for 5 h. LC-MS showed the starting material was consumed and desired mass was detected. The mixture was quenched with KF aqueous (20 mL) and stirred at 25 ℃ for 0.5 h. The mixture was extracted with EtOAc (20 mL×2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, DCM/ethyl acetate 10/1) to afford tert-butyl N- [5- (2-chloropyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -N-methyl-carbamate (1.0 g, 2.53 mmol, 42 %yield) as a yellow solid. LC-MS m/z: 395 (M+1)  ⁺.

Step 3: tert-butyl methyl (5- (2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) - 4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) carbamate

To a mixture of tert-butyl N- [5- (2-chloropyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -N-methyl-carbamate (100 mg, 253.2 μmol) and 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (49.6 mg, 278.6 μmol) in dioxane (5 mL) was addeddicyclohexyl- [2- (2, 6-diisopropoxyphenyl) phenyl] phosphane (23.6 mg, 50.6 μmol) , Pd ₂ (dba)  ₃ (23.2 mg, 25.3 μmol) and Cs ₂CO ₃ (247.5 mg) . The mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 110 ℃ for 3 hours. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The reaction mixture was extracted with EA (20 mL) . Then, the organic phase was washed with water (20 mL×3) , brine (20 mL×3) and dried over Na ₂SO ₄. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (SiO ₂, PE/EA= 1: 2) to afford N-methyl-5- [2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] - 4- (trifluoromethyl) thiazol-2-amine (30 mg, crude) as a yellow solid. LC-MS m/z: 537 (M+1)  ⁺.

Step 4: N-methyl-5- (2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-amine

To a mixture of tert-butyl N-methyl-N- [5- [2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] carbamate (30 mg, 55.91 μmol) in DCM (1.0 mL) was added Chlorine (2.0 mL) . The mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 25 ℃ for 10 hours. LC-MS showed the starting material was consumed and desired mass was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (SiO ₂, DCM/MeOH= 10/1) to afford N-methyl-5- [2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-amine (4.8 mg, 20%yield) as a yellow solid.  ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.01 (s, 1H) , 3.68 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.91 –2.85 (m, 2H) , 2.79 (s, 3H) , 2.06 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 1.67 -1.65 (m, 2H) . LC-MS m/z: 437 (M+1)  ⁺. HPLC: 96.06%254nm, 97.88%214 nm.

The compounds in below table were prepared in accordance with the synthetic protocols set forth in Example 33 using the appropriate starting materials.

Example 72

Step 1:  benzyl (1- (cyclopropylsulfonyl) piperidin-4-yl) carbamate

To a flask charged with benzyl N- (4-piperidyl) carbamate (914 mg, 3.9 mmol) in DCM (15 mL) were added DIPEA (394mg, 3.9 mmol, ) and cyclopropanesulfonyl chloride (548 mg, 3.9 mmol, ) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. To the mixture was poured into 0.5 N HCl (50 mL) . The mixture was extracted by DCM (30 mL×3) , then the combined organic was washed by brine (50 mL) . The organic phase was dried over Na ₂SO ₄, filtered. The filtrate was concentrated to afford benzyl N- (1-cyclopropylsulfonyl-4-piperidyl) carbamate (1.2 g, 3.4 mmol, 88%yield) as a white solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.30 ～ 7.39 (m, 5 H) ,  5.10 (s, 2 H) , 4.71 (br, 2 H) , 3.65 ～ 3.77 (m, 3 H) , 2.93 (dt, J ₁ = 12 Hz, J ₂ = 4 Hz, 2 H) , 2.22 ～ 2.28 (m, 1 H) , 2.02 ～ 2.07 (m, 2 H) , 1.45 ～ 1.53 (m, 2 H) , 1.14～1.18 (m, 2 H) , 0.96 ～ 1.01 (m, 2 H) . LC-MS m/z: 339 (M+1)  ⁺.

Step 2:  1- (cyclopropylsulfonyl) piperidin-4-amine

To a mixture of benzyl N- (1-cyclopropylsulfonyl-4-piperidyl) carbamate (1.2 g, 3.4 mmol) in Methanol (350 mL) was added dihydroxypalladium (50 mg, 356.0 μmol) . The resulting mixture was degassed by hydrogen for 3 times and stirred at 25 ℃ for 18 hours. The mixture was filtered and washed by MeOH (15 mL×3) . The combined filtrate was concentrated to dryness under reducing pressure to afford 1-cyclopropylsulfonylpiperidin-4-amine (650 mg, 3.2 mmol, 93%yield) as a colorless oil, which was used directly for next step. LC-MS m/z: 205 (M+1)  ⁺.

Step 3:  tert-butyl (5- (2- ( (1- (cyclopropylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) -5- fluoropyrimidin-4-yl) -4-methylthiazol-2-yl) (methyl) carbamate

To a mixture of tert-butyl N- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4-methyl-thiazol-2-yl] -N-methyl-carbamate (316 mg, 880.7 μmol) in dioxane (10 mL) were added 1-cyclopropylsulfonylpiperidin-4-amine (104 mg, 509.0 μmol) , Pd ₂ (dba)  ₃ (22 mg, 24.0 μmol) , XantPhos (57 mg, 98.5 μmol) and Cs ₂CO ₃ (808 mg, 2.5 mmol) The resulting mixture was degassed by nitrogen for 5 times and then stirred at 110 ℃ for 6 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column (60 g 100 ～ 200 mesh sic-gel, PE /EA = 3/1 ～ 1/1 ～ 0/1) to afford tert-butyl N- [5- [2- [ (1-cyclopropylsulfonyl-4-piperidyl) amino] -5-fluoro-pyrimidin-4-yl] -4-methyl-thiazol-2-yl] -N-methyl-carbamate (127 mg, 241.2 μmol, 27%yield) as a brown solid. LC-MS m/z: 527 (M+1)  ⁺.

Step 4:  5- (2- ( (1- (cyclopropylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) -5-fluoropyrimidin-4-yl) -N, 4- dimethylthiazol-2-amine

To a round flask charged with tert-butyl N- [5- [2- [ (1-cyclopropylsulfonyl-4-piperidyl) amino] -5-fluoro-pyrimidin-4-yl] -4-methyl-thiazol-2-yl] -N-methyl-carbamate (127 mg, 241.1 μmol) was added TFA (5 mL) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by pre-HPLC (Kromasil-C18 100×21.2 mm 5 μm Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.05 %NH ₃) , Gradient: 32 %to 50 %in 8 minutes; Flow rate: 20 mL /min) to afford 5- [2- [ (1-cyclopropylsulfonyl-4-piperidyl) amino] -5-fluoro-pyrimidin-4-yl] -N, 4-dimethyl-thiazol-2-amine (11.2 mg, 26.2 μmol, 11%yield) as a yellow solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.30 (d, J = 4 Hz, 1 H) , 8.08 (dd, J ₁ = 4 Hz, J ₂ = 8 Hz, 1 H) , 7.50 (d, J = 4 Hz, 1 H) , 4.50 ～ 4.59 (m, 1 H) , 3.50 (dd, J ₁ = 8 Hz, J ₂ = 8 Hz, 1 H) , 3.35 ～ 3.40 (m, 1 H) , 3.13～3.21 (m, 1 H) , 3.00 (dd, J ₁ = 8 Hz, J ₂ = 4 Hz, 1 H) , 2.86 (d, J = 4 Hz, 3 H) , 2.48 (s, 3 H) , 2.40 ～ 2.46 (m, 1 H) , 2.14 ～ 2.24 (m, 1 H) .  ¹⁹F NMR δ -151.14. LC-MS m/z: 427 (M+1)  ⁺. HPLC: 97.46% (214 nm) , 98.03% (254 nm) .

The compounds in below table were prepared in accordance with the synthetic protocols set forth in Example 72 using the appropriate starting materials.

Example 85

Step 1: (1R, 2R) -2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclopentan-1-amine

A solution of tert-butyl-chloro-dimethyl-silane (2.1 g, 14.5 mmol, 2.7 mL) , (1R, 2R) -2-aminocyclopentanol; hydrochloride (1 g, 7.2 mmol) and imidazole (1.2 g, 18.1 mmol) in DCM (15 mL) was stirred at 25 ℃ for 16 hr. LC-MS showed the starting material was consumed and desired mass was detected. The mixture was concentrated and purified by silica gel column (PE/EA=20/1) to get (1R, 2R) -2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxycyclopentanamine (1 g, 4.6 mmol, 63%yield) as a colorless oil. LC-MS m/z: 216 (M+1)  ⁺.

Step 2: N- ( (1R, 2R) -2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclopentyl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-amine

A solution of (1R, 2R) -2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxycyclopentanamine (1.8 g, 8.6 mmol) , 2-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazole (1 g, 4.3 mmol) and N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine (1.1 g, 8.6 mmol, 1.5 mL) in DMA (15 mL) was stirred at 120 ℃ for 16 hr. LC-MS showed the starting material was consumed and desired mass was detected. The mixture was concentrated and purified by silica gel column (PE/EA=20/1) to get N- [ (1R, 2R) -2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxycyclopentyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-amine (1 g, 2.7 mmol, 63%yield) as a colorless oil. LC-MS m/z: 367 (M+1)  ⁺.

Step 3: tert-butyl ( (1R, 2R) -2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclopentyl) (4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) carbamate

A solution of N- [ (1R, 2R) -2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxycyclopentyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-amine (1 g, 2.7 mmol) , tert-butoxycarbonyl tert-butyl carbonate (1.1 g, 5.4 mmol, 1.2 mL) , N, N-diethylethanamine (828.2 mg, 8.1 mmol, 1.1 mL) and N, N-dimethylpyridin-4-amine (66.6 mg, 545.6 μmol) in DCM (20 mL) was stirred at 25 ℃ for 16 hr. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was concentrated to give tert-butyl N- [ (1R, 2R) -2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxycyclopentyl] -N- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] carbamate (crude) as a black oil. LC-MS m/z: 467 (M+1)  ⁺.

Step 4: tert-butyl (5-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) ( (1R, 2R) -2- ( (tert- butyldimethylsilyl) oxy) cyclopentyl) carbamate

A solution of tert-butyl N- [ (1R, 2R) -2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxycyclopentyl] -N- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] carbamate (275 mg, 589.3 μmol) and 1-bromopyrrolidine-2, 5-dione (125.8 mg, 707.2 μmol, 59.9 μL) in acetonitrile (10 mL) was stirred at 25 ℃ for 3 hr. LC-MS showed the starting material was consumed and desired mass was detected. The mixture was concentrated and purified by silica gel column (PE/EA=20/1) to get tert-butyl N- [5-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -N- [ (1R, 2R) -2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxycyclopentyl] carbamate (170 mg, 311.6 μmol, 52%yield) as a black solid. LC-MS m/z: 545 (M+1)  ⁺.

Step 5: tert-butyl ( (1R, 2R) -2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclopentyl) (5-  (tributylstannyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) carbamate

To a solution of tributylstannanylium; chloride (121.7 mg, 373.9 μmol, 101.4 μL) in THF (10 mL) was added butyllithium (2.5 M, 249.3 μL) dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h and tert-butyl N- [5-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -N- [ (1R, 2R) -2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxycyclopentyl] carbamate (170 mg, 311.6 μmol) was added dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 1 h and 25 ℃ for 1 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The reaction mixture was extracted with EA (20 mL) . Then, the organic phase was washed with water (50 mL×3) , brine (50 mL×3) and dried over Na ₂SO ₄. The mixture was concentrated to give tert-butyl N- [ (1R, 2R) -2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxycyclopentyl] -N- [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] carbamate (crude) as a yellow oil. LC-MS m/z: 757 (M+1)  ⁺.

Step 6: tert-butyl ( (1R, 2R) -2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclopentyl) (5- (2-chloro-5- fluoropyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) carbamate

A solution of tert-butyl N- [ (1R, 2R) -2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxycyclopentyl] -N- [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] carbamate (235 mg, 310.9 μmol) , 2, 4- dichloro-5-fluoro-pyrimidine (77.8 mg, 466.4 μmol) , Pd (PPh ₃)  ₄ (71.8 mg, 62.2 μmol) and CuI (23.6 mg, 124.3 μmol, 4.2 μL) in dioxane (10 mL) was stirred at 110 ℃ for 5 hr. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. the mixture was concentrated and purified by silica gel column (DCM/MeOH=20/1) to get tert-butyl N- [ (1R, 2R) -2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxycyclopentyl] -N- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] carbamate (115 mg, 192.5 μmol, 61%yield) as a brown solid. LC-MS m/z: 597 (M+1)  ⁺.

Step 7: (1R, 2R) -2- ( (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4- yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) amino) cyclopentan-1-ol

A solution of tert-butyl N- [ (1R, 2R) -2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxycyclopentyl] -N- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] carbamate (80 mg, 133.9 μmol) , 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (23.8 mg, 133.9 μmol) , CsF (61.0 mg, 401.9 μmol) and potassium iodide (11.1 mg, 66.9 μmol, 3.5 μL) in DMSO (5 mL) was stirred at 130 ℃ for 16 hr. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. the mixture was concentrated and purified by silica gel column (DCM/MeOH=20/1) to get (1R, 2R) -2- [ [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] amino] cyclopentanol (8.6 mg, 16.3 μmol) as a yellow solid. LC-MS m/z: 524 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.94 (s, 1H) , 3.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 3.76 (s, 1H) , 3.64 (s, 1H) , 3.53 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.86 -2.80 (m, 5H) , 2.10 -2.05 (m, 1H) , 1.95 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 1.88 –1.78 (m, 1H) , 1.72 –1.61 (m, 2H) , 1.57 –1.45 (m, 4H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -61.53 (s, 3F) , -151.19 (s, 1F) .

The compounds in below table were prepared in accordance with the synthetic protocols set forth in Example 85 using the appropriate starting materials.

Examples 91 &92

Step 1: 2-methoxy-4-methylthiazole

A solution of 2-chloro-4-methyl-thiazole (2.0 g, 14.9 mmol) and CH ₃ONa (1.6 g, 29.9 mmol) in MeOH (3 mL) was stirred at 75 ℃ for 4 hours in a sealed tube. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was filtered, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (20 g silica gel, 0～10%EtOAc in PE) to give 2-methoxy-4-methyl-thiazole (884 mg, 6.8 mmol, 45%yield) as a colorless oil. LC-MS m/z: 130 (M+1)  ⁺.

Step 2: 5-bromo-2-methoxy-4-methylthiazole

To a solution of 2-methoxy-4-methyl-thiazole (840 mg, 6.5 mmol) in DCM (10 mL) was added NBS (1.2 g, 6.5 mmol, 551.1 μL) at 0 ℃ dropwise. The mixture was stirred at 20 ℃ for 10 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～10%EtOAc in  PE) to give 5-bromo-2-methoxy-4-methyl-thiazole (1.2 g, 5.7 mmol, 88%yield) as a light-yellow oil. LC-MS m/z: 210 (M+2)  ⁺.

Step 3: 2-methoxy-4-methyl-5- (tributylstannyl) thiazole

To a solution of 5-bromo-2-methoxy-4-methyl-thiazole (522 mg, 2.5 mmol) in THF (10 mL) was added n-BuLi (2.4 M, 1.6 mL) at -78 ℃ under N ₂. The mixture was stirred at -78 ℃ under N ₂ for 0.5 hours. Then SnBu ₃Cl (3.0 mmol) was added, the reaction was stirred at 20 ℃ under N ₂ for 2 hours. The mixture was washed with water (2×30 mL) , extracted with EtOAc (30 mL) , dried over Na ₂SO ₄, filtered. The combined organic phases was concentrated under pressure to give tributyl- (2-methoxy-4-methyl-thiazol-5-yl) stannane (1.2 g, crude) as a yellow oil.

Step 4: 5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -2-methoxy-4-methylthiazole

A solution of tributyl- (2-methoxy-4-methyl-thiazol-5-yl) stannane (1.2 g, 2.3 mmol) , 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (459.9 mg, 2.8 mmol) , CuI (174.9 mg, 918.2 μmol, 31.1 μL) and Pd (PPh ₃)  ₄ (265.1 mg, 229.5 μmol) in dioxane (8 mL) at 110 ℃ under N ₂ for 10 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～10%EtOAc in PE) to give 5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -2-methoxy-4-methyl-thiazole (371 mg, 1.4 mmol, 62%yield) as a white solid. LC-MS m/z: 260 (M+1)  ⁺.

Step 5: 5-fluoro-4- (2-methoxy-4-methylthiazol-5-yl) -N- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4- yl) pyrimidin-2-amine

A solution of 5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -2-methoxy-4-methyl-thiazole (110 mg, 423.6 μmol) , 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (83.1 mg, 465.9 μmol) , NaI (63.5 mg, 423.6 μmol, 17.3 μL) and Cesium fluoride (193.0 mg, 1.3 mmol, 46.9 μL) in DMSO (6 mL) was stirred at 130 ℃ under N2 for 10 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～10%MeOH in DCM) to give the crude product. The crude product was purified by preparative reverse-phase HPLC (Column: Xbridge-C18, 150×19 mm 5 μm; Mobile phase: MeCN-H ₂O (0.1%FA) ; Gradient: 30%to 45%; Flow rate: 20 ml/min) to give 5-fluoro-4- (2-methoxy-4-methyl-thiazol-5-yl) -N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (26 mg, 64.8 μmol, 15%yield) as a yellow solid and 5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4-methyl-thiazol-2-ol (40 mg, 103.2 μmol, 24%yield) as a white solid. LC-MS m/z: 402 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.39 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.83 –3.65 (m, 1H) , 3.60 –3.48 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 2.87 (s, 3H) , 2.86 –2.78 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.04 –1.88 (m, 2H) , 1.61 –1.46 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -151.17 (s, 1H) .

5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-methylthiazol- 2-ol

LC-MS m/z: 388 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.78 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 3.82 –3.65 (m, 1H) , 3.61 –3.46 (m, 2H) , 2.87 (s, 3H) , 2.86 –2.78 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.04 –1.88 (m, 2H) , 1.61 –1.43 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -152.03 (s, 1H) .

The compounds in below table were prepared in accordance with the synthetic protocols set forth in Example 91 using the appropriate starting materials.

Example 96

Step 1: tert-butyl ( (1S, 2S) -2-hydroxycyclopentyl) carbamate

To a solution of (1S, 2S) -2-aminocyclopentanol (500 mg, 4.9 mmol) and N, N-diethylethanamine (750.3 mg, 7.4 mmol, 1.0 mL) in Methanol (10 mL) was added tert-butoxycarbonyl tert-butyl carbonate (1.0 g, 4.9 mmol, 1.1 mL) at 0 ℃. The reaction was warmed up slowly to 25 ℃ for 16 hr. LC-MS showed the desired product was detected. The reaction was concentrated and the crude was purified by column chromatography to give tert-butyl N- [ (1S, 2S) -2-hydroxycyclopentyl] carbamate (650 mg, 3.2 mmol, 65%yield) as a white solid .

Step 2: tert-butyl ( (1S, 2S) -2- ( (4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) oxy) cyclopentyl) carbamate

A solution of tert-butyl N- [ (1S, 2S) -2-hydroxycyclopentyl] carbamate (600 mg, 2.9 mmol) and NaH (342.6 mg, 14.9 mmol) in THF (5 mL) was stirred at 0 ℃ for 5 min. 2-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazole (1.3 g, 5.9 mmol) was added to the mixture. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5 hr. LC-MS showed the starting materials were consumed and desired product was detected. The mixture was quenched with MeOH (1 mL) . The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (SiO2, PE/EA= 10: 1) to afford tert-butyl N- [ (1S, 2S) -2- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] oxycyclopentyl] carbamate (900 mg, 2.5 mmol, 85%yield) as a colorless oil.

Step 3: tert-butyl ( (1S, 2S) -2- ( (5- (tributylstannyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2- yl) oxy) cyclopentyl) carbamate

To a solution of tert-butyl N- [ (1S, 2S) -2- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] oxycyclopentyl] carbamate (600 mg, 1.7 mmol) in THF (5 mL) was added n-BuLi (2.4 M,  2 mL) dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h. Then SnBu ₃Cl (831.4 mg, 2.5 mmol) was added dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 1 h. LC-MS showed the starting material was consumed. The mixture was diluted with PE (100 mL) and filtered, concentrated to get crude product as a yellow oil. The product was used in next step directly.

Step 4: tert-butyl ( (1S, 2S) -2- ( (5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) oxy) cyclopentyl) carbamate

To a solution of tert-butyl N- [ (1S, 2S) -2- [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] oxycyclopentyl] carbamate (600 mg, 933.2 μmol) and 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (234.2 mg, 1.4 mmol) in dioxane (2 mL) was added Pd (PPh ₃)  ₄ (108.1 mg, 93.5 μmol) and CuI (35.6 mg, 187.1 μmol) . The reaction was stirred at 110 ℃ for 8 hr under N ₂. LC-MS showed the desired product was detected and the starting material was consumed. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with DCM in PE from 0 to 100%in 10 min to give tert-butyl N- [ (1S, 2S) -2- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] oxycyclopentyl] carbamate (90 mg, 186.3 μmol) as a yellow solid.

Step 5: tert-butyl ( (1S, 2S) -2- ( (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4- yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) oxy) cyclopentyl) carbamate

To a mixture of tert-butyl N- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4-methyl-thiazol-2-yl] -N-methyl-carbamate (70 mg, 195.0 μmol) and 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (36.5 mg, 204.8 μmol) in dioxane was added Pd ₂ (dba)  ₃ (17.8 mg, 19.5 μmol) , dicyclohexyl- [2- (2, 6- diisopropoxyphenyl) phenyl] phosphane (18.2 mg, 39.0 μmol) and Cs ₂CO ₃ (190.6 mg, 585.2 μmol) . The mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 110 ℃ for 8 hr. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (SiO ₂, PE/EA= 5: 1) to afford tert-butyl N- [ (1S, 2S) -2- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] oxycyclopentyl] carbamate (30 mg, 48.03 μmol) as yellow solid.

Step 6: 4- (2- ( ( (1S, 2S) -2-aminocyclopentyl) oxy) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-fluoro- N- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

A solution of tert-butyl N- [ (1S, 2S) -2- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] oxycyclopentyl] carbamate (30 mg, 48.0 μmol) in 2, 2, 2-trifluoroacetic acid (0.5 mL) and DCM (2 mL) was stirred at 25 ℃ for 2 hr. LC-MS showed that the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge prep c18 5 μm OBD 19×150 mm; Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) ; Gradient: 10-20; Flow Rate: 20 ml/min to get product 4- [2- [ (1S, 2S) -2-aminocyclopentoxy] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (3 mg, 5.7 μmol, 11%yield) as a white solid. LC-MS m/z: 525 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.55 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.97 (s, 1H) , 3.75 (s, 1H) , 3.56-3.51 (m, 4H) , 2.95-2.75 (m, 5H) , 2.25-2.15 (m, 1H) . 2.01-2.90 (m, 2 H) , 1.83-1.60 (m, 3H) , 1.59-1.47 (m, 2H) , 1.45-1.35 (m, 1H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -61.98, -151.52.

Example 97 &98

Step 1: tert-butyl 3-carbamoylazetidine-1-carboxylate

To a solution of 1-tert-butoxycarbonylazetidine-3-carboxylic acid (2.0 g, 9.9 mmol) in THF (20 mL) was added Et ₃N (1.1 g, 10.4 mmol) at 25 ℃. under N ₂. isobutyl carbonochloridate (1.4 g, 9.9 mmol, 1.3 mL) was dropwise into the reaction mixture at -20 ℃. The reaction mixture was stirred at -20℃ for 1h. Then NH ₄OH (1.7 g, 49.7 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25℃ for 2h. LC-MS showed the desired product was detected. The reaction was concentrated under reduced pressure and purified by FCC (PE: EA=0～50%)  to give the product tert-butyl 3-carbamoylazetidine-1-carboxylate (1.8 g, 9.2 mmol, 92%yield) as white solid.

Step 2: tert-butyl 3-carbamothioylazetidine-1-carboxylate

To a solution of tert-butyl 3-carbamoylazetidine-1-carboxylate (1500 mg, 7.49 mmol) tert-butyl 3-carbamoylazetidine-1-carboxylate (1500 mg, 7.5 mmol) in DCM (15 mL) was added 2, 4-bis (4-methoxyphenyl) -2, 4-dithioxo-1, 3, 2, 4dithiadiphosphetane (3.3 g, 8.2 mmol) at 20 ℃. The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 12h. LC-MS showed the desired product was detected. The reaction was concentrated under reduced pressure and purified by FCC (PE: EA=0～50%) to give the product tert-butyl 3-carbamothioylazetidine-1-carboxylate (1.3 g, 6.0 mmol, 80%yield) as yellow solid.

Step 3: tert-butyl 3- [ (3, 3, 3-trifluoro-2-oxo-propyl) sulfanylcarbonimidoyl] azetidine-1- carboxylate

To a solution of tert-butyl 3-carbamothioylazetidine-1-carboxylate (1.4 g, 6.5 mmol) and 3-bromo-1, 1, 1-trifluoro-propan-2-one (1.4 g, 7.1 mmol, 738.8 μL) in Ethanol (30 mL) was added sodium hydrogen carbonate (1.1 g, 12.9 mmol, 503.5 μL) . The reaction mixture was stirred at 85 ℃ for 6 h. LC-MS showed the desired product was detected. The reaction was concentrated under reduced pressure and purified by FCC (PE: EA=0～50%) to give the product tert-butyl 3- [ (3, 3, 3-trifluoro-2-oxo-propyl) sulfanylcarbonimidoyl] azetidine-1-carboxylate (1.2 g, 3.68 mmol, 56%yield) as yellow solid.

Step 4: tert-butyl 3- (4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) azetidine-1-carboxylate

To a solution of tert-butyl 3- [ (3, 3, 3-trifluoro-2-oxo-propyl) sulfanylcarbonimidoyl] azetidine-1-carboxylate (1200 mg, 3.7 mmol) and N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine (1.4 g, 11.0 mmol, 1.9 mL) in DCM (10 mL) was dropwise (2, 2, 2-trifluoroacetyl) 2, 2, 2-trifluoroacetate (1.5 g, 7.3 mmol, 1.0 mL) under N ₂ at 0 ℃ . The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h and stirred at 25 ℃ for 16 h. LC-MS showed the desired product was detected. The reaction was concentrated under reduced pressure and purified by FCC (PE: EA=0～50%) to give the product tert-butyl 3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] azetidine-1-carboxylate (0.8 g, 2.7 mmol, 74%yield) as yellow solid.

Step 5: tert-butyl 3- (5-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) azetidine-1-carboxylate

To a solution of tert-butyl 3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] azetidine-1-carboxylate (600 mg, 1.9 mmol) in THF (10 mL) was added n-BuLi (1.2 ml, 2.9 mmol, 2.4 M ) dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h. Then a solution of NBS (450.3 mg, 2.5 mmol, 214.4 μL) in THF (3ml) was added dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 1 h. LC-MS showed the raw material was consumed and the desired mass peak was formed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～50%EA in PE) to give tert-butyl 3- [5-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] azetidine-1-carboxylate (200 mg, 516.5 μmol, 26%yield) as white solid.

Step 6: tert-butyl 3- (5- (tributylstannyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) azetidine-1- carboxylate

To a solution of tert-butyl 3- [5-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] azetidine-1-carboxylate (190 mg, 490.7 μmol) in THF (5 mL) was added butyllithium (34.6 mg, 539.7 μmol) ) dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h and Bu ₃SnCl (175.7 mg, 539.7 μmol) was added dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 1 h. LC-MS showed the desired mass was detected. The mixture was diluted with PE (100 mL) and filtered, concentrated to get tert-butyl 3- [5-tributylstannyl-4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] azetidine-1-carboxylate (250 mg, 418.5 μmol, 85%yield) as a yellow oil. The product was used in next step directly.

Step 7: tert-butyl 3- (5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2- yl) azetidine-1-carboxylate

To a solution of tert-butyl 3- [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] azetidine-1-carboxylate (220 mg, 368.3 μmol) and 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (251.6 mg, 1.5 mmol) in 1, 4-Dioxane (10 mL) was added Pd (PPh ₃)  ₄ (36.8 μmol) and CuI (14.0 mg, 73.6 μmol, 2.5 μL) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 110 ℃ for 6 h. showed the starting material was consumed and the desired mass peak was formed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (4 g silica gel, 0～50%EA in PE) to give tert-butyl 3- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] azetidine-1-carboxylate (70 mg, 159.5 μmol, 43%yield) as yellow solid.

Step 8: tert-butyl 3- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin- 4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) azetidine-1-carboxylate

To a solution of tert-butyl 3- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] azetidine-1-carboxylate (70 mg, 159.5 μmol) and 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (56.8 mg, 319.0 μmol) in 1, 4-Dioxane (5 mL) were added Pd ₂ (dba)  ₃ (17.5 mg, 19.1 μmol) , RuPhos (9.1 mg, 19.1 μmol) and Cs ₂CO ₃ (114.3 mg, 350.9 μmol) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ under N ₂ for 5 hours. LC-MS showed the desired mass was detected. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (4 g silica gel, 0～100%EA in PE) to give tert-butyl 3- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] azetidine-1-carboxylate (35 mg, 60.3 μmol, 37%yield) as yellow solid.

Step 9: 4- (2- (azetidin-3-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-fluoro-N- (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

A solution of tert-butyl 3- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] azetidine-1-carboxylate (35 mg, 60.3 μmol) in DCM (10 mL) was added CF ₃COOH (103.1 mg, 904.2 μmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3h. LC-MS showed SM was consumed and the desired mass was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified FCC (4 g silica gel, 0～15%MeOH in DCM) to give 4- [2- (azetidin-3-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (4 mg, 8.3 μmol, 13%yield) as white solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.43 –4.33 (m, 1H) , 4.01-4.04 (m, 2H) , 4.01-3.30 (m, 6H) , 2.89 –2.79 (m, 5H) , 1.98-1.95 (m, 2H) , 1.58-1.55 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ -60.67 (s, 3F) , -151.2 (s, 1F) .

Step 10: 5-fluoro-4- (2- (1-methylazetidin-3-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -N- (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of 4- [2- (azetidin-3-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (1.9 mg, 3.95 μmol) in DCM were added formaldehyde (356.19 μg, 11.86 μmol, 0.33 μL) and sodium triacetoxyboranuide (2.51 mg, 11.86 μmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 6 h. LC-MS showed SM was consumed and the desired mass was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified FCC (4 g silica gel, 0～15%MeOH in DCM) to give 5-fluoro-4- [2- (1-methylazetidin-3-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (1.9 mg, 3.84 μmol, 97.16%yield) as white solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.01-3.54 (m, 7H) ,  2.89 –2.79 (m, 4H) , 2.27 (s, 3H) , 1.98-1.95 (m, 2H) , 1.68-1.55 (m, 4H) .  ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ -60.67 (s, 3F) , -151.9 (s, 1F) .

The compounds in below table were prepared in accordance with the synthetic protocols set forth in Example 97 using the appropriate starting materials.

Example 121

Step 1 : 2- (oxetan-3-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of 2-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazole (2000 mg, 8.6 mmol) and 3-iodooxetane (3170 mg, 17.2 mmol, 1.5 mL) in Methanol (40 mL) were added Mn (947.1 mg, 17.2 mmol) , NaBF ₄ (473.2 mg, 4.3 mmol) , dichloronickel, 1, 2-dimethoxyethane (155.3 mg, 861.9 μmol) , 1, 7-phenanthroline (310.6 mg, 1.7 mmol) and 4-ethylpyridine (461.8 mg, 4.3 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 16 h under N ₂. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was found. The mixture was filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, DCM/ethyl acetate 1: 1) to afford 2- (oxetan-3-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (420 mg, 2.0 mmol, 23%yield) as colorless oil.

Step 2 : 2- (oxetan-3-yl) -5- (tributylstannyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of 2- (oxetan-3-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (200 mg, 956. μmol) in 1, 4-Dioxane (10 mL) was added n-BuLi (67.37 mg, 1.05 mmol) dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h. Then Bu ₃SnCl (342.33 mg, 1.05 mmol) was added dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 1 h. LC-MS showed a new point was formed. The mixture was diluted with PE (100 mL) and filtered, concentrated to get tributyl- [2- (oxetan-3-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] stannane (320 mg, 642.2 μmol, 67%yield) as a colorless oil. The product was used in next step directly. The crude compound was purified by column chromatography over silica gel (100-200 mesh) using  20%ethyl acetate-hexane to give tert-butyl N- [5- [5-chloro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] -4-pyridyl] -4-methyl-thiazol-2-yl] -N-methyl-carbamate (70 mg, 135.6 μmol, 50%yield) as yellow solid.

Step 3: 5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -2- (oxetan-3-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of tributyl- [2- (oxetan-3-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] stannane (300 mg, 602.1 μmol) and 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (301.6 mg, 1.8 mmol) in 1, 4-Dioxane (10ml) was added CuI (11.4 mg, 60.2 μmol, 2.0 μL) and Pd (PPh ₃)  ₄ (69.5 mg, 60.2 μmol) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 110 ℃ for 8 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was found. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EA in PE from 0 to 10%in 20 min to give 5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -2- (oxetan-3-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (30 mg, 88.3 μmol, 14%yield) as a white solid.

Step 4: 5-fluoro-N- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) -4- (2- (oxetan-3-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of 5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -2- (oxetan-3-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (30 mg, 88.3 μmol) and 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (31.5 mg, 176.6 μmol) in 1, 4-Dioxane (5 mL) were added Pd ₂ (dba)  ₃ (8.1 mg, 8.8 μmol) , K ₂CO ₃ (24.3 mg, 176.6 μmol) and RuPhos (4.1 mg, 8.8 μmol) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 3 h under N ₂. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was found. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with MeOH in DCM from 0 to 10%in 20 min to give 5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) -4- [2- (oxetan-3-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] pyrimidin-2-amine (3.8 mg, 7.9 μmol, 9%yield) as yellow solid.  ¹H NMR (400 MHz,  DMSO-d ₆) δ 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.06 –4.92 (m, 2H) , 4.77 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.53-3.51 (m, 2H) , 2.85-2.82 (m, 4H) , 1.95-1.92 (m, 2H) , 1.55-1.52 m, 3H) .  ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ -62.4, -151.1 LC-MS: (ESI) m/z (M+1) 482.1

Example 122

Step 1: 4-methyl-2- (oxetan-3-yl) thiazole

To a solution of 2-bromo-4-methyl-thiazole (2 g, 11.2 mmol, 1.2 mL) and 3-iodooxetane (4.1 g, 22.4 mmol, 1.9 mL) in Methanol (40 mL) were added Mn (947.1 mg, 22.4 mmol) , NaBF ₄ (616.6 mg, 5.6 mmol) , dichloronickel, 1, 2-dimethoxyethane (202.4 mg, 1.1 mmol) , 1, 7-phenanthroline (404.8 mg, 2.2 mmol) and 4-ethylpyridine (601.80 mg, 5.6 mmol) . The reaction mixture was stirred at 65 ℃ for 18 h under N ₂. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was found. The mixture was filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, DCM/ethyl acetate 1: 1) to afford 4-methyl-2- (oxetan-3-yl) thiazole (350 mg, 2.2 mmol, 20%yield) as colorless oil.

Step 2 : 5-bromo-4-methyl-2- (oxetan-3-yl) thiazole

To a solution of 4-methyl-2- (oxetan-3-yl) thiazole (250 mg, 1.6 mmol) in DCM (10 mL) was added 1-bromopyrrolidine-2, 5-dione (344 mg, 1.9 mmol, 163.8 μL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h under N ₂. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was found. The mixture was filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, DCM/ethyl acetate 1: 1) to afford 5-bromo-4-methyl-2- (oxetan-3-yl) thiazole (180 mg, 768.8 μmol, 47%yield) as colorless oil.

Step 3: 4-methyl-2- (oxetan-3-yl) -5- (tributylstannyl) thiazole

To a solution of 5-bromo-4-methyl-2- (oxetan-3-yl) thiazole (220 mg, 939.7 μmol) in THF (10 mL) was added Bu ₃SnCl (366.5 mg, 1.1 mmol) dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h. Then butyllithium (72.2 mg, 1.1 mmol) was added dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 1 h. LC-MS showed a new point was formed. The mixture was diluted with PE (100 mL) and filtered, concentrated to get tributyl- [4-methyl-2- (oxetan-3-yl) thiazol-5-yl] stannane (400 mg, 900.3 μmol, 95%yield) as a brown oil. The product was used in next step directly.

Step 4: 5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -4-methyl-2- (oxetan-3-yl) thiazole

A solution of tributyl- [4-methyl-2- (oxetan-3-yl) thiazol-5-yl] stannane (400 mg, 900.3 μmol) , 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (451 mg, 2.7 mmol) , Pd (PPh ₃)  ₄ (103.7 mg, 90 μmol) and CuI (17.1 mg, 90 μmol, 3 μL) in 1, 4-Dioxane (10 mL) was stirred at 110 ℃ for 4 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was found. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EA in PE from 0 to 20%in 20 min to give 5- (2-chloro- 5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4-methyl-2- (oxetan-3-yl) thiazole (80 mg, 280 μmol, 31%yield) as white solid.

Step 5: 5-fluoro-4- (4-methyl-2- (oxetan-3-yl) thiazol-5-yl) -N- (1- (methylsulfonyl) piperidin- 4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of 5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4-methyl-2- (oxetan-3-yl) thiazole (60 mg, 210 μmol) and 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (74.8 mg, 420 μmol) in 1, 4-Dioxane (10 mL) were added Pd ₂ (dba)  ₃ (19.2 mg, 21μmol) , K ₂CO ₃ (57.9 mg, 419.9 μmol) and RuPhos (4.1 mg, 8.8 μmol) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 3 h under N ₂. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was found. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with MeOH in DCM from 0 to 10%in 20 min to give 5-fluoro-4- [4-methyl-2- (oxetan-3-yl) thiazol-5-yl] -N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (13.5 mg, 31.5 μmol, 15%yield) as yellow solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.96-4.92 (m, 2H) , 4.76-4.72 (m, 2H) , 4.71 –4.65 (m, 1H) , 3.87 –3.74 (m, 1H) , 3.54-3.50 (m, 2H) , 2.92 –2.80 (m, 5H) , 2.65 (s, 3H) , 1.98-1.92 (m, 2H) , 1.68 –1.51 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ -150.9. LC-MS: (ESI) m/z (M+1) 428.1.

Example 123

Step 1: ethyl 2-cyclopropylthiazole-4-carboxylate

To a solution of ethyl 3-bromo-2-oxo-propanoate (2.9 g, 14.8 mmol, 1.9 mL) and cyclopropanecarbothioamide (1.5 g, 14.8 mmol) in Ethanol (10 mL) was added pyridine (2.6 g, 29.7 mmol, 2.4 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford ethyl 2-cyclopropylthiazole-4-carboxylate (0.9 g, 4.6 mmol, 31%yield) as a yellow oil. LC-MS m/z: 198 (M+1)  ⁺.

Step 2: (2-cyclopropylthiazol-4-yl) methanol

To a solution of ethyl 2-cyclopropylthiazole-4-carboxylate (0.9 g, 4.5 mmol) in Methanol (5 mL) was added NaBH ₄ (383.6 mg, 10.1 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 18 h. The mixture was concentrated to get a residue, which was diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (10 mL×2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄,  filtered, and concentrated to get (2-cyclopropylthiazol-4-yl) methanol (800.0 mg, crude) as a colorless oil. The product was used in next step directly. LC-MS m/z: 156 (M+1)  ⁺.

Step 3: (5-bromo-2-cyclopropylthiazol-4-yl) methanol

To a solution of (2-cyclopropylthiazol-4-yl) methanol (0.8 g, 5.2 mmol) in DCM (10 mL) was added 1-bromopyrrolidine-2, 5-dione (1.1 g, 6.2 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford (5-bromo-2-cyclopropyl-thiazol-4-yl) methanol (0.8 g, 3.4 mmol, 66%yield) as a yellow solid. LC-MS m/z: 234 (M+1)  ⁺.

Step 4: 5-bromo-2-cyclopropylthiazole-4-carbaldehyde

To a solution of (5-bromo-2-cyclopropyl-thiazol-4-yl) methanol (700.0 mg, 3.0 mmol) in DCM (10 mL) was added dioxomanganese (519.9 mg, 6.0 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The mixture was filtered and concentrated to get 5-bromo-2-cyclopropyl-thiazole-4-carbaldehyde (450.0 mg, crude) as a yellow solid. The product was used in next step directly. LC-MS m/z: 232 (M+1)  ⁺.

Step 5: 5-bromo-2-cyclopropyl-4- (difluoromethyl) thiazole

To a solution of 5-bromo-2-cyclopropyl-thiazole-4-carbaldehyde (0.6 g, 2.6 mmol) in DCM (10 mL) was added N-ethyl-N- (trifluoro-sulfanyl) ethanamine (1.7 g, 10.3 mmol, 1.4 mL) at -65 ℃ under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at -65 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 0.5 h. The mixture was quenched with water (10 mL) , extracted with DCM (10 mL*2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered, and concentrated to get a residue,  which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford 5-bromo-2-cyclopropyl-4- (difluoromethyl) thiazole (450.0 mg, 1.8 mmol, 69%yield) as a yellow oil. The product was used in next step directly. LC-MS m/z: 254 (M+1)  ⁺.

Step 6: 2-cyclopropyl-4- (difluoromethyl) -5- (tributylstannyl) thiazole

To a mixture of 5-bromo-2-cyclopropyl-4- (difluoromethyl) thiazole (430.0 mg, 1.7 mmol) in THF (10 mL) was added butyllithium (2.4 M, 1.0 mL) dropwise at -70 ℃ under nitrogen gas. The reaction mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 hr. Then, Bu ₃SnCl (0.7 g, 2.1 mmol, 0.6 mL) was added dropwise to the reaction at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with PE (100 mL) , filtered, and concentrated to get tributyl- [2-cyclopropyl-4- (difluoromethyl) thiazol-5-yl] stannane (0.8 g, crude) as a yellow oil. The product was used in next step directly. LC-MS m/z: 464 (M+1)  ⁺.

Step 7: 5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -2-cyclopropyl-4- (difluoromethyl) thiazole

To a solution of tributyl- [2-cyclopropyl-4- (difluoromethyl) thiazol-5-yl] stannane (0.8 g, 1.7 mmol) and 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (345.3 mg, 2.1 mmol) in dioxane (50 mL) was added Pd (PPh ₃)  ₄ (199.1 mg, 172.3 μmol) and CuI (32.8 mg, 172.3 μmol) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 110 ℃ for 12 h. The mixture was quenched with aqueous KF (100 mL) , extracted with EtOAc (20 mL*2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford 5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -2-cyclopropyl-4- (difluoromethyl) thiazole (300.0 mg, 981.3 μmol, 57%yield) as a white solid. The product was used in next step directly. LC-MS m/z: 306 (M+1)  ⁺.

Step 8: 4- (2-cyclopropyl-4- (difluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-fluoro-N- (1- (methylsulfonyl)  piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of 5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -2-cyclopropyl-4- (difluoromethyl) thiazole (300.0 mg, 981.3 μmol) and 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (209.9 mg, 1.2 mmol) in DMSO (3 mL) was added NaI (14.7 mg, 98.1 μmol) and fluorocesium (298.1 mg, 2.0 mmol) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 2 h. The mixture was filtered and purified by prep. HPLC (Chromatographic columns: -Gemini-C18 150×21.2 mm 5 um Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) Gradient: 20-30) to get 4- [2-cyclopropyl-4- (difluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (200.0 mg, 446.9 μmol, 46%yield) as a yellow solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.81-3.70 (m, 1H) , 3.60-3.51 (m, 2H) , 3.00-2.80 (m, 5H) , 2.62 –2.55 (m, 1H) , 2.03-1.92 (m, 2H) , 1.62-1.48 (m, 2H) , 1.27-1.20 (m, 2H) , 1.10-1.02 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -113.54, -150.76. LC-MS m/z: 448 (M+1)  ⁺. HPLC: 99.74% (214 nm) , 99.88% (254 nm) .

The compounds in below table were prepared in accordance with the synthetic protocols set forth in Example 123 using the appropriate starting materials.

Example 125

Step 1: ethyl 4-methylthiazole-2-carboxylate

To a solution of ethyl 2-amino-2-thioxo-acetate (5.0 g, 37.5 mmol) and pyridine (5.9 g, 75.0 mmol, 6.0 mL) in dioxane (20 mL) was added 1-chloropropan-2-one (4.1 g, 45.0 mmol, 3.5 mL) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 12 h. The mixture was concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford ethyl 4-methylthiazole-2-carboxylate (4.5 g, 26.2 mmol, 70%yield) as a colorless oil. LC-MS m/z: 172 (M+1)  ⁺.

Step 2: (4-methylthiazol-2-yl) methanol

To a solution of ethyl 4-methylthiazole-2-carboxylate (4.0 g, 23.3 mmol) in Methanol (20 mL) was added NaBH ₄ (1.8 g, 48.0 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was diluted with H ₂O (50 mL) , extracted with EtOAc (10 mL×4) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered, and concentrated to get (4-methylthiazol-2-yl) methanol (3.0 g, 23.2 mmol, 99%yield) as a colorless oil. LC-MS m/z: 130 (M+1)  ⁺.

Step 3: 2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -4-methylthiazole

To a solution of (4-methylthiazol-2-yl) methanol (3.0 g, 23.22 mmol) , imidazole (3.2 g, 46.5 mmol) and N, N-dimethylpyridin-4-amine (283.7 mg, 2.3 mmol) in DCM (100 mL) was added tert-butyl-chloro-dimethyl-silane (4.2 g, 27.8 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with water (100 mL) , extracted with DCM (50 mL×2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford tert-butyl-dimethyl- [ (4-methylthiazol-2-yl) methoxy] silane (5.4 g, 22.1 mmol, 95%yield) as a colorless liquid. LC-MS m/z: 244 (M+1)  ⁺.

Step 4: 5-bromo-2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -4-methylthiazole

To a solution of tert-butyl-dimethyl- [ (4-methylthiazol-2-yl) methoxy] silane (0.5 g, 2.1 mmol) in ACN (5 mL) was added 1-bromopyrrolidine-2, 5-dione (438.6 mg, 2.5 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford (5-bromo-4- methyl-thiazol-2-yl) methoxy-tert-butyl-dimethyl-silane (0.5 g, 1.5 mmol, 75%yield) as a colorless liquid. LC-MS m/z: 322 (M+1)  ⁺.

Step 5: 2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -4-methyl-5- (tributylstannyl) thiazole

To a mixture of (5-bromo-4-methyl-thiazol-2-yl) methoxy-tert-butyl-dimethyl-silane (4.0 g, 12.4 mmol) in THF (100 mL) was added butyllithium (2.4 M, 6.7 mL) dropwise at -70 ℃under nitrogen gas. The reaction mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 hr. Then, Bu ₃SnCl (5.3 g, 16.1 mmol, 4.4 mL) was added dropwise to the reaction at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with PE (100 mL) , filtered, and concentrated to get tert-butyl-dimethyl- [ (4-methyl-5-tributylstannyl-thiazol-2-yl) methoxy] silane (6.8 g, crude) as a yellow oil. The product was used in next step directly. LC-MS m/z: 534 (M+1)  ⁺.

Step 6: 2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -4- methylthiazole

To a solution of tert-butyl-dimethyl- [ (4-methyl-5-tributylstannyl-thiazol-2-yl) methoxy] silane (6.6 g, 12.4 mmol) and 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (2.5 g, 14.9 mmol) in dioxane (50 mL) was added Pd (PPh ₃)  ₄ (1.4 g, 1.2 mmol) and CuI (236.0 mg, 1.2 mmol) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 110 ℃ for 12 h. The mixture was quenched with aqueous KF (100 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO4, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford tert-butyl- [ [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4-methyl-thiazol-2-yl] methoxy] -dimethyl-silane (2.3 g, 6.2 mmol, 50%yield) as a white solid. LC-MS m/z: 374 (M+1)  ⁺.

Step 7: 4- (2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -4-methylthiazol-5-yl) -5-fluoro-N- (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of tert-butyl- [ [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4-methyl-thiazol-2-yl] methoxy] -dimethyl-silane (2.0 g, 5.3 mmol) and 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (1.2 g, 7.0 mmol) in dioxane (10 mL) was added Pd ₂ (dba)  ₃ (979.5 mg, 1.1 mmol) and RuPhos (748.7 mg, 1.6 mmol) and Cs ₂CO ₃ (3.5 g, 10.7 mmol) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 110 ℃ for 12 h. The mixture was quenched with aqueous KF (100 mL) , extracted with EtOAc (50 mL×3) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford 4- [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4-methyl-thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (1.3 g, 2.5 mmol, 47%yield) as a yellow solid. The product was used in next step directly. LC-MS m/z: 516 (M+1)  ⁺.

Step 8: (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4- methylthiazol-2-yl) methanol

To a solution of 4- [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4-methyl-thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (1.3 g, 2.5 mmol) in DCM (2 mL) was added HCl/EtOAc (2 M, 2 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The mixture was concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, DCM/ethyl acetate 1: 1) to afford [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4-methyl-thiazol-2-yl] methanol (0.8 g, 2.0 mmol, 79%yield) as a yellow solid. LC-MS m/z: 402 (M+1)  ⁺.

Example 126

Step 1: 5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4- methylthiazole-2-carbaldehyde

To a solution of [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4-methyl-thiazol-2-yl] methanol (0.1 g, 249.0 μmol) in DCM (5 mL) was added dioxomanganese (43.3 mg, 498.2 μmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The mixture was filtered and concentrated to get 5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4-methyl-thiazole-2-carbaldehyde (120.0 mg, crude) as a yellow solid. The product was used in next step directly. LC-MS m/z: 400 (M+1)  ⁺.

Step 2: (E) -5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4- methylthiazole-2-carbaldehyde oxime

To a solution of 5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4-methyl-thiazole-2-carbaldehyde (50.0 mg, 125.1 μmol) and pyridine (19.8 mg, 250.3 μmol, 20.25 μL) in DCM (5 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (8.7 mg, 125.1 μmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with water (10 mL) , extracted with DCM (10 mL×2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get (2E) -5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4-methyl-thiazole-2-carbaldehyde oxime (50.0 mg, crude) as a yellow solid. The product was used next step directly. LC-MS m/z: 415 (M+1)  ⁺.

Step 3: 5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4- methylthiazole-2-carbonitrile

To a solution of (2E) -5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4-methyl-thiazole-2-carbaldehyde oxime (50.0 mg, 120.6 μmol) and N, N-diethylethanamine (24.4 mg, 241.2 μmol, 33.6 μL) in DCM (10 mL) was added (2, 2, 2-trifluoroacetyl) 2, 2, 2-trifluoroacetate (27.8 mg, 132.7 μmol, 18.7 μL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated to get a residue, which was purified by prep. HPLC (Chromatographic columns: -Daisogel-C18 250×50 mm 10 μm Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) Gradient: 10-20) to get 5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4-methyl-thiazole-2-carbonitrile (2.2 mg, 5.5 μmol, 4%yield) as a yellow solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.79 (s, 1H) , 3.55 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.06 –2.75 (m, 5H) , 2.69 (d, J = 12.0 Hz, 3H) , 1.98 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 1.60-1.50 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -148.72. LC-MS m/z: 397 (M+1)  ⁺. HPLC: 100.00% (214 nm) , 99.80% (254 nm) .

Example 127

Step 1: 4- (2- (difluoromethyl) -4-methylthiazol-5-yl) -5-fluoro-N- (1- (methylsulfonyl)  piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of 5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4-methyl-thiazole-2-carbaldehyde (50.0 mg, 125.1 μmol) in DCM (5 mL) was added dropwise N-ethyl-N- (trifluoro-sulfanyl) ethanamine (60.5 mg, 375.5 μmol, 50.0 μL) at -70 ℃ under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 0.5 h. The mixture was concentrated to get a residue, which was purified by prep. HPLC (Chromatographic columns: -Xbridge-C18 150×19 mm, 5 μm Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) Gradient: 10-20) to get 4- [2- (difluoromethyl) -4-methyl-thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (11.2 mg, 26.5 μmol, 21%yield) as a yellow solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.60-7.45 (m, 1.25H) , 7.38 (s, 0.5H) , 7.25 (s, 0.25H) , 3.88 –3.74 (m, 1H) , 3.54 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.06 –2.78 (m, 5H) , 2.67 (s, 3H) , 1.98 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 1.62-1.55 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -110.51, -149.94. LC-MS m/z: 422 (M+1)  ⁺. HPLC: 100.00%(214 nm) , 99.76% (254 nm) .

Example 128

Step 1: 2- (prop-1-en-2-yl) thiazole

A solution of 2-bromothiazole (900 mg, 5.5 mmol, 494.5 μL) , potassium trifluoro (isopropenyl) boranuide (1.6 g, 10.9 mmol) , Cs ₂CO ₃ (2.7 g, 8.2 mmol) and Pd (dppf) Cl ₂ (401.1 mg, 548.7 μmol) in dioxane (25 mL) was stirred at 110 ℃ under N ₂ for 18 hours. LC-MS showed the desired mass peak was formed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (40 g silica gel, 0～10%EtOAc in PE) to give 2-isopropenylthiazole (350 mg, 2.8 mmol, 51%yield) as a yellow oil. LC-MS m/z: 126 (M+1)  ⁺.

Step 2: 2-isopropylthiazole

To a solution of 2-isopropenylthiazole (350 mg, 2.8 mmol) in MeOH (6 mL) was added Pd/C (80 mg) at 20 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ under H ₂ for 16 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure to give 2-isopropylthiazole (230 mg, crude) as a yellow oil. LC-MS m/z: 128 (M+1)  ⁺.

Step 3: 2-isopropyl-5- (tributylstannyl) thiazole

To a solution of 2-isopropylthiazole (230mg, 1.5 mmol) in THF (8 mL) was added n-BuLi (2.4 M, 1.9 mL) at -78 ℃ under N ₂. The mixture was stirred at -78 ℃ under N ₂ for 0.5 hours. Then SnBu ₃Cl (499.5 mg, 1.5 mmol, 416.2 μL) was added, the reaction was stirred at 20 ℃ under N ₂ for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to give tributyl- (2-isopropylthiazol-5-yl) stannane (800 mg, crude) as a yellow oil, the crude product was used to the next step directly.

Step 4: 5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -2-isopropylthiazole

A solution of tributyl- (2-isopropylthiazol-5-yl) stannane (800 mg, 1.2 mmol) , 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (192.5 mg, 1.2 mmol) , CuI (109.8 mg, 576.6 μmol, 19.5 μL) and Pd (PPh ₃)  ₄ (133.2 mg, 115.3 μmol) in dioxane (5 mL) was stirred at 110 ℃ under N ₂ for 10 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with EtOAc (20 mL) , quenched with CsF aq.. The mixture was stirred for 0.5 hours and filtered. The filtrate was washed with water (2×25 mL) . The organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～10%EtOAc in PE) to give 5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -2-isopropyl-thiazole (28 mg, 108.7 μmol, 9%yield) as a yellow solid. LC-MS m/z: 258 (M+1)  ⁺.

Step 5: 5-fluoro-4- (2-isopropylthiazol-5-yl) -N- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4- yl) pyrimidin-2-amine

A solution of 5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -2-isopropyl-thiazole (10 mg, 38.8 μmol) , 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (7.6 mg, 42.7 μmol) , NaI (5.8 mg, 38.8 μmol, 1.6 μL) and Cesium fluoride (17.7 mg, 116.4 μmol, 4.3 μL) in DMSO (4 mL) was stirred at 130 ℃ for 3 hours. LC-MS showed the desired mass peak was found. The mixture was extracted with EtOAc (15 mL) , washed with water (2×15 mL) . The organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative reverse-phase HPLC (Column: Xbridge-C18, 150×19 mm 5 μm; Mobile phase: MeCN-H ₂O (0.1%FA) ; Gradient: 10%to 20%; Flow rate: 20 ml/min) to give 5-fluoro-4- (2-isopropylthiazol-5-yl) -N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (1 mg, 2.5 μmol, 6%yield) as a yellow solid. LC-MS m/z: 400 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.35 –8.25 (m, 2H) , 3.94 –3.85 (m, 1H) , 3.75 –3.66 (m, 2H) , 3.39 –3.35 (m, 1H) , 3.02 –2.93 (m, 2H) , 2.86 (s, 3H) ,  2.18 –2.05 (m, 2H) , 1.70 –1.59 (m, 2H) , 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD) δ -153.94.

Examples 129 &130

Step 1: 3-methylenecyclobutane-1-carbothioamide

To a solution of sulfanylsodium; hydrate (4.0 g, 53.8 mmol) in DMF (20 mL) and Water (5 mL) was added 3-methylenecyclobutanecarbonitrile (1.0 g, 10.7 mmol) and ammonia hydrochloride (2.9 g, 53.8 mmol) . The mixture was stirred at 40 ℃ for 12 h under N ₂ atmosphere. The mixture was diluted with aqueous NaCl (100 mL) , extracted with EtOAc (30 mL×3) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 3: 1) to afford 3-methylenecyclobutanecarbothioamide (1.1 g, 8.7 mmol, 80%yield) as a yellow oil.

Step 2: 3, 3, 3-trifluoro-2-oxopropyl 3-methylenecyclobutane-1-carbimidothioate

To a solution of 3-methylenecyclobutanecarbothioamide (1.1 g, 8.7 mmol) in ACN (20 mL) was added 3-bromo-1, 1, 1-trifluoro-propan-2-one (1.7 g, 8.7 mmol, 0.9 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated to get (3, 3, 3-trifluoro-2-oxo-propyl) 3-methylenecyclobutanecarboximidothioate (2.0 g, crude) as a yellow oil. The product was used in next step directly.

Step 3: 2- (3-methylenecyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of (3, 3, 3-trifluoro-2-oxo-propyl) 3-methylenecyclobutanecarboximidothioate (2.0 g, 8.4 mmol) and N, N-diethylethanamine (3.4 g, 33.7 mmol, 4.7 mL) in DCM (20 mL) was added (2, 2, 2-trifluoroacetyl) 2, 2, 2-trifluoroacetate (2.7 g, 12.9 mmol, 1.8 mL) at 0 ℃ under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 12 h. The mixture was quenched with water (10 mL) , extracted with DCM (10 mL×2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford 2- (3-methylenecyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (1.0 g, 2.7 mmol, 32%yield, 60%purity) as a colorless liquid.

Step 4: 3- (4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclobutan-1-one

To a solution of 2- (3-methylenecyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (1.0 g, 2.7 mmol) and sodium periodate (1.2 g, 5.5 mmol) in EtOAc (20 mL) and Water (5 mL) was added trichlororuthenium (0.1 g, 0.6 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. The mixture was filtered and extracted with EtOAc (10 mL×2) . Organic layers were combined  and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 5: 1) to afford 3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutanone (450.0 mg, 2.0 mmol, 74%yield) as a colorless liquid.

Step 5: 3- (4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclobutan-1-ol

To a solution of 3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutanone (370.0 mg, 1.7 mmol) in Methanol (10 mL) was added sodium boranuide (0.5 g, 13.2 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated to get a residue, which was diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (10 mL×3) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered, and concentrated to get 3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutanol (370.0 mg, crude) as a white solid. The product was used in next step directly.

Step 6: 2- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of 3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutanol (370.0 mg, 1.7 mmol) , imidazole (0.2 g, 3.0 mmol) and N, N-dimethylpyridin-4-amine (20.2 mg, 165.7 μmol) in DCM (10 mL) was added tert-butyl-chloro-dimethyl-silane (0.3 g, 2.0 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with water (20 mL) , extracted with DCM (10 mL×2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford tert-butyl-dimethyl- [3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutoxy] silane (400.0 mg, 1.2 mmol, 72%yield) as a white solid.

Step 7: 2- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclobutyl) -5- (tributylstannyl) -4-  (trifluoromethyl) thiazole

To a mixture of tert-butyl-dimethyl- [3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutoxy] silane (0.4 g, 1.2 mmol) in THF (10 mL) was added butyllithium (2.4 M, 0.6 mL) dropwise at -70 ℃ under nitrogen gas. The reaction mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 hr. Then, Bu ₃SnCl (0.5 g, 1.6 mmol, 0.4 mL) was added dropwise to the reaction at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with PE (100 mL) , filtered and concentrated to get tert-butyl-dimethyl- [3- [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutoxy] silane (0.8 g, crude) as a yellow oil. The product was used in next step directly.

Step 8: 2- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclobutyl) -5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4- yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of tert-butyl-dimethyl- [3- [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutoxy] silane (0.7 g, 1.1 mmol) and 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (223.9 mg, 1.3 mmol) in dioxane (50 mL) was added Pd (PPh ₃)  ₄ (130.0 mg, 111.7 μmol) and CuI (21.2 mg, 111.7 μmol) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 110 ℃ for 12 h. The mixture was quenched with aqueous KF (100 mL) , extracted with EtOAc (20 mL×2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford tert-butyl- [3- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutoxy] -dimethyl-silane (280.0 mg, 598.3 μmol, 54%yield) as a white solid. The product was used in next step directly.

Step 9: (1s, 3s) -3- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4- yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclobutan-1-ol

(1r, 3r) -3- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclobutan-1-ol

To a solution of tert-butyl- [3- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutoxy] -dimethyl-silane (0.2 g, 427.4 μmol) and 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (91.4 mg, 512.8 μmol) in DMSO (3 mL) was added NaI (6.4 mg, 42.74 μmol) and fluorocesium (129.8 mg, 854.7 μmol) . The mixture was stirred at 125 ℃ for 2 h. The mixture was purified by prep. HPLC (Chromatographic columns: -Xbridge-C18 150×19 mm, 5 μm Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) Gradient: 20-30) to get a crude product. The crude was purified further with chiral SFC (Chromatographic columns: chiralpak-IG Mobile Phase: CO ₂-MeOH (0.1%DEA) Gradient: 20-30) to get 3- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutanol (7.7 mg, 15.5 μmol, 4%yield) was obtained as a white solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.50 (s, 0.18H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.51-4.40 (m, 1H) , 3.95-3.88 (m, 1H) , 3.78 (s, 1H) , 3.53 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.08 –2.59 (m, 5H) , 2.59 –2.51 (m, 2H) , 2.45-2.38 (m, 2H) , 1.95 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 1.60-1.52 (m, 2H) . LC-MS m/z: 496 (M+1)  ⁺. HPLC: 100.00% (214 nm) , 100.00% (254 nm) . 3- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutanol (33.1 mg, 66.8 μmol, 16%yield) as a white solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.15-4.08 (m, 1H) , 3.77 (s, 1H) , 3.53 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.45-3.33 (m, 1H) , 2.92 –2.77 (m, 5H) , 2.79 –2.66 (m, 2H) , 2.21 –2.06 (m, 2H) , 2.03 –1.86 (m, 2H) , 1.60-1.51 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -61.02, -151.72. LC-MS m/z: 496 (M+1)  ⁺. HPLC: 100.00%(214 nm) , 100.00% (254 nm) .

Examples 131 &132

Step 1: 2- (3-methoxycyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of 3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutanol (1.0 g, 4.5 mmol) in DMF (10 mL) was added Sodium Hydride (232.9 mg, 5.8 mmol, 60%purity) at 0 ℃ under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. iodomethane (1.0 g, 7.0 mmol, 0.4 mL) was added dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 1 h. The mixture was quenched with aqueous NH ₄Cl (50 mL) , extracted with EtOAc (20 mL×2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford 2- (3-methoxycyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (0.6 g, 2.5 mmol, 56%yield) as a colorless oil.

Step 2: 2- (3-methoxycyclobutyl) -5- (tributylstannyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a mixture of 2- (3-methoxycyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (0.6 g, 2.5 mmol) in THF (10 mL) was added butyllithium (2.4 M, 1.3 mL) dropwise at -70 ℃ under nitrogen gas. The reaction mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 hr. Then, Bu ₃SnCl (987.8 mg, 3.0 mmol, 0.8 mL) was added dropwise to the reaction at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with PE (100 mL) , filtered and concentrated to get tert-butyl-dimethyl- [3- [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutoxy] silane (1.6 g, crude) as a yellow oil. The product was used in next step directly.

Step 3: 5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -2- (3-methoxycyclobutyl) -4- (trifluoromethyl)  thiazole

To a solution of tributyl- [2- (3-methoxycyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] stannane (1.6 g, 3.0 mmol) and 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (609.1 mg, 3.6 mmol) in dioxane (50 mL) was added Pd (PPh ₃)  ₄ (702.6 mg, 608.0 μmol) and CuI (57.9 mg, 304.0 μmol) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 110 ℃ for 12 h. The mixture was quenched with aqueous KF (100 mL) , extracted with EtOAc (20 mL×2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford 5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -2- (3-methoxycyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (0.5 g, 1.4 mmol, 45%yield) as a white solid.

Step 4: 5-fluoro-4- (2- ( (1s, 3s) -3-methoxycyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -N-  (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

5-fluoro-4- (2- ( (1r, 3r) -3-methoxycyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -N- (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of 5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -2- (3-methoxycyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (0.2 g, 543.8 μmol) and 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (106.6 mg, 598.2 μmol) in dioxane (100 mL) was added NaI (16.3 mg, 108.8 μmol) , fluorocesium (165.2 mg, 1.1 mmol) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 120 ℃ for 2 h. The mixture was filtered and concentrated to get a residue, which was purified by prep-HPLC (Chromatographic columns: -Xbridge-C18 150×19 mm, 5 μm Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) Gradient: 20-30) to afford a crude product. The crude was purified by prep. SFC (Column: CHIRALPAK AD-3 (AD300CD-SK010) Column size: 0.46 cm I.D. ×15 cm L Injection: 15 μL Mobile phase: Hexane/EtOH/DEA=60/40/0.1 (V/V/V) Flow rate: 1.0 ml/min Wave length: UV 254nm Temperature: 35 ℃ HPLC equipment: Shimadzu LC-20AT CP-HPLC-06) to get 5-fluoro-4- [2- (3-methoxycyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (27.0 mg, 53.0 μmol, 10%yield) .  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.16 –4.11 (m, 1H) , 4.00-3.90 (m, 1H) , 3.78 (s, 1H) , 3.50-3.45 (m, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 3.00 –2.72 (m, 5H) , 2.58 –2.52 (m, 2H) , 2.49 –2.41 (m, 2H) , 2.02-1.93 (m, 2H) , 1.58-1.50 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -60.98, -151.03. LC-MS m/z: 510 (M+1)  ⁺. HPLC: 98.19%(214 nm) , 98.87% (254 nm) .

5-fluoro-4- [2- (3-methoxycyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (13.0 mg, 25.5 μmol, 5%yield) as white solids.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.93-3.86 (m, 1H) , 3.78 (s, 1H) , 3.60-3.51 (m, 3H) , 3.17 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.85-2.80 (m, 2H) , 2.79 –2.67 (m, 2H) , 2.19 –2.06 (m, 2H) , 2.00-1.90 (m, 2H) , 1.58-1.50 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -61.06, -151.26. LC-MS m/z: 510 (M+1)  ⁺. HPLC: 98.57% (214 nm) , 98.50%(254 nm) .

Examples 133 &134

Step 1: 2- (3-methoxycyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of 3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutanone (1.0 g, 4.5 mmol) in THF (20 mL) was added chloro (methyl) magnesium (3 M, 1.8 mL) at 0 ℃ under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The mixture was quenched with aqueous NH ₄Cl (20 mL) , extracted with EtOAc (10 mL×2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered, and concentrated to get 1-methyl-3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutanol (1.0 g, crude) as a yellow oil. The product was used in next step directly.

Step 2: 2- (3-methoxycyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of 1-methyl-3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutanol (1.0 g, 4.2 mmol) , imidazole (0.6 g, 8.5 mmol) and N, N-dimethylpyridin-4-amine (0.1 g, 0.9 mmol) in DCM (20 mL) was added tert-butyl-chloro-dimethyl-silane (1.0 mg, 6.5 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The mixture was diluted with water (20 mL) , extracted with DCM  (10 mL×3) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford tert-butyl-dimethyl- [1-methyl-3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutoxy] silane (0.4 g, 1.1 mmol, 27%yield) as a colorless oil.

Step 3: 2- (3-methoxycyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a mixture of tert-butyl-dimethyl- [1-methyl-3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutoxy] silane (0.4 g, 1.1 mmol) in THF (10 mL) was added butyllithium (2.4 M, 0.6 mL) dropwise at -70 ℃ under nitrogen gas. The reaction mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 hr. Then, Bu ₃SnCl (0.5 mg, 1.8 mmol, 0.4 μL) was added dropwise to the reaction at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with PE (100 mL) , filtered, and concentrated to get tert-butyl-dimethyl- [1-methyl-3- [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutoxy] silane (0.7 g, crude) as a yellow oil. The product was used in next step directly.

Step 4: 2- (3-methoxycyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of tert-butyl-dimethyl- [1-methyl-3- [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutoxy] silane (750.0 mg, 1.2 mmol) and 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (234.6 mg, 1.4 mmol) in dioxane (50 mL) was added Pd (PPh ₃)  ₄ (270.6 mg, 234.2 μmol) and CuI (22.3 mg, 117.1 μmol) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 110 ℃ for 12 h. The mixture was quenched with aqueous KF (100 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford tert-butyl- [3- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -1-methyl-cyclobutoxy] -dimethyl-silane (200.0 mg, 414.9 μmol, 35%yield) as a white solid.

Step 5: (1s, 3s) -3- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4- yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) -1-methylcyclobutan-1-ol

(1r, 3r) -3- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) -1-methylcyclobutan-1-ol

To a solution of tert-butyl- [3- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -1-methyl-cyclobutoxy] -dimethyl-silane (200.0 mg, 414.9 μmol) and 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (81.4 mg, 456.4 μmol) in DMSO (1 mL) was added NaI (12.4 mg, 83.0 μmol) , fluorocesium (126.1 mg, 829.9 μmol) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 120 ℃ for 2 h. The mixture was filtered and concentrated to get a residue, which was purified by prep-HPLC (Chromatographic columns: -Xbridge-C18 150×19 mm, 5 μm Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) Gradient: 20-30) to afford a crude product. The crude was purified by prep. SFC (CHIRALPAK IA (IA00CE-VD015) Column size: 0.46 cm I.D. ×25 cm L Injection: 8 μl Mobile phase: Hexane/EtOH=50/50 (V/V) Flow rate: 1.0 ml/min Wave length: UV 254nm Temperature: 35 ℃) to get 3- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -1-methyl-cyclobutanol (23.0 mg, 45.1 μmol, 11%yield) .  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.14 (s, 1H) , 4.04-3.90 (m, 1H) , 3.77 (s, 1H) , 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.08 –2.58 (m, 4H) , 2.58 –2.49 (m, 19H) , 2.37 –2.23 (m, 2H) , 1.95 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 1.58-1.50 (m, 2H) , 1.26 (s, 3H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -61.04, -73.40, -151.30. LC-MS m/z: 510 (M+1)  ⁺. HPLC: 100.00% (214 nm) , 99.77% (254 nm) .

3- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -1-methyl-cyclobutanol (12.0 mg, 23.6 μmol, 6%yield) as white solids.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.14 (s, 1H) , 3.96 (td, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H) , 3.77 (s, 1H) , 3.52 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 3.08 –2.60 (m, 5H) , 2.39 –2.23 (m, 2H) , 1.95 (d, J = 10.3 Hz, 2H) , 1.54 (dd, J = 19.8, 11.0 Hz, 2H) , 1.26 (s, 3H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -61.03, -151.33. LC-MS m/z: 510 (M+1)  ⁺. HPLC: 100.00%(214 nm) , 99.62% (254 nm) .

Examples 135 &136

Step 1: 3- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclobutyl methanesulfonate

To a solution of 3- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutanol (700 mg, 1.4 mmol) and Triethylamine (285.9 mg, 2.8 mmol, 393.8 μL) in DCM (10 mL) was added methanesulfonyl chloride (194.2 mg, 1.7 mmol, 131.2 μL) at -78 ℃ under N ₂ and stirred for 0.5 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was extracted with DCM (20 mL) , washed with Na ₂CO ₃ aq. (2×25 mL) . The organic phase was dried over Na ₂SO ₄, filtered, concentrated under reduced pressure to give [3- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin- 4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutyl] methanesulfonate (990 mg, crude) as a yellow oil. LC-MS m/z: 574 (M+1)  ⁺.

Step 2: (1s, 3s) -3- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4- yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclobutane-1-carbonitrile

A solution of [3- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutyl] methanesulfonate (150 mg, 261.5 μmol) , TBAF (205.1 mg, 784.5 μmol) and Trimethylsilyl cyanide (77.8 mg, 784.5 μmol) in DMF (3 mL) was stirred at 55 ℃ for 2.5 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was extracted with EtOAc (15 mL) , washed with water (2*20 mL) . The organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative reverse-phase HPLC (Column: Xbridge-C18, 150×19 mm 5 μm; Mobile phase: MeCN-H ₂O (0.1%FA) ; Gradient: 10%to 20%; Flow rate: 20 ml/min) to give 3- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutanecarbonitrile (48 mg, 95.1 μmol, 36%yield) as a yellow solid and 3- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutanecarbonitrile (20 mg, 39.6 μmol, 15%yield) as a yellow solid. LC-MS m/z: 505 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.14 –3.98 (m, 1H) , 3.85 –3.68 (m, 1H) , 3.59 –3.41 (m, 3H) , 2.96 –2.76 (m, 7H) , 2.70 –2.58 (m, 2H) , 2.02 –1.88 (m, 2H) , 1.62 –1.46 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -60.68, -151.22.

(1r, 3r) -3- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclobutane-1-carbonitrile

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.36 –4.19 (m, 1H) , 3.85 –3.68 (m, 1H) , 3.61 –3.44 (m, 3H) , 2.97 –2.64 (m, 9H) , 2.02 –1.88 (m, 2H) , 1.65 –1.45 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -60.64, -151.23.

Examples 137 &138

Step 1: 4- (2- ( (1s, 3s) -3- (dimethylamino) cyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5- fluoro-N- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

A solution of [3- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutyl] methanesulfonate (160 mg, 278.9 μmol) , Dimethylamine (2.0 M, 1.0 mL) and Potassium carbonate (77.1 mg, 557.9 μmol) in DMF (3 mL) was stirred at 85 ℃ for 4 hours in a sealed tube. LC-MS showed the desired mass peak was found. The mixture was filtered, the filtrate was purified by preparative reverse-phase HPLC (Column: Xbridge-C18, 150×19 mm 5 μm; Mobile phase: MeCN-H ₂O (0.1%FA) ; Gradient: 10%to 20%; Flow rate: 20 ml/min) to give the product. The product was separated by SFC (Column: (R, R) WHELK-O1, 250mm 20 mm I.D., 5μm; Mobile phase: CO ₂/MeOH [0.2%NH ₃ (7M Solution in MeOH) ] = 65/35; Flow rate: 50 ml/min) and purified by preparative reverse-phase HPLC (Column: Xbridge-C18, 150*19 mm 5 μm; Mobile phase: MeCN-H ₂O (0.1%FA) ; Gradient: 10%to 20%; Flow rate: 20 ml/min) to give 4- [2- [3- (dimethylamino) cyclobutyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (9 mg, 17.2 μmol, 6%yield) as a yellow solid and 4- [2- [3- (dimethylamino) cyclobutyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (9 mg, 17.2 μmol, 6%yield) as a yellow solid. LC-MS m/z: 523 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.79 –3.75 (m, 1H) , 3.65 –3.61 (m, 1H) , 3.55 –3.50 (m, 2H) , 2.93 –2.78 (m,  5H) , 2.75 –2.65 (m, 1H) , 2.63 –2.54 (m, 2H) , 2.14 –2.01 (m, 8H) , 2.00 –1.89 (m, 2H) , 1.61 –1.48 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -60.74, -151.27.

4- (2- ( (1r, 3r) -3- (dimethylamino) cyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-fluoro-N-  (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.88 –3.83 (m, 1H) , 3.80 –3.75 (m, 1H) , 3.56 –3.50 (m, 2H) , 3.00 –2.91 (m, 1H) , 2.90 –2.78 (m, 5H) , 2.48 –2.32 (m, 4H) , 2.09 (s, 6H) , 2.00 –1.88 (m, 2H) , 1.61 –1.48 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -60.62, -151.24.

Examples 139 &210

Step 1: 3-bromocyclopent-2-en-1-one

To a solution of PPh ₃ (17.3 g, 66.2 mmol) in DCM (100 mL) was dropwise Br ₂ (9.8 g, 61.1 mmol) under N ₂ at 0℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. Then Et ₃N (10.3 g, 101.9 mmol) was added. After that, a solution of cyclopentane-1, 3-dione (5 g, 50.9 mmol) in DCM (100 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography eluting EA with PE from 0 to 60%to give 3-bromocyclopent-2-en-1-one (4.5 g, 27.9 mmol, 54%yield) as colorless oil.

Step 2: 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopent-2-en-1-one

To a solution of 3-bromocyclopent-2-en-1-one (4.5 g, 27.9 mmol) in 1, 4-Dioxane (50 mL) were added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (8.5 g, 33.5 mmol) , Pd (dppf) Cl ₂ (2 g, 2.8 mmol) and KOAc (5.5g, 55.9 mmol, 3.5 mL) . The reaction mixture was stirred at 105 ℃ for 16 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired mass was detected. The reaction mixture was filtrated and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (5 g, 24 mmol, 85%yield) as dark oil.

Step 3: 3- (4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclopent-2-en-1-one

To a solution of 3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopent-2-en-1-one (1 g, 4.8 mmol) and 2-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazole (1.3 g, 5.7 mmol) in Water (1 mL) and 1, 4-Dioxane (10.00 mL) were added Pd (dppf) Cl ₂ (351.3 mg, 480.6 μmol) and K ₃PO ₄ (2 g, 9.6 mmol) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 16 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography eluting EA with PE from 0 to 60%to give 3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopent-2-en-1-one (800 mg, 3.4 mmol, 71%yield) as yellow solid.

Step 4: 3- (4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclopentan-1-one

To a solution of 3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopent-2-en-1-one (1 g, 4.3 mmol) in Methanol (20 mL) was added Pd/C (100 mg, 4.3 mmol) . The reaction mixture was stirred at  25 ℃ for 16 h under H ₂. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired mass was detected. The reaction mixture was filtrated and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentanone (850 mg, 3.6 mmol, 84%yield) as yellow solid.

Step 5: 3- (4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclopentan-1-ol

To a solution of 3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentanone (850 mg, 3.6 mmol) in Methanol (20 mL) was added NaBH ₄ (137.3 mg, 3.6 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography eluting EA with PE from 0 to 60 %to give 3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentanol (800 mg, 3.3 mmol, 93%yield) as yellow solid.

Step 6: 2- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclopentyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of 3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentanol (800 mg, 3.3 mmol) and imidazole (344.3 mg, 5.0 mmol) in DCM (30 mL) was added tert-butyl-chloro-dimethyl-silane (762.4 mg, 5.1 mmol, 941.2 μL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography eluting EA with PE from 0 to 60 %to give tert-butyl-dimethyl- [3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentoxy] silane (1.1 g, 3.1 mmol, 92%yield) as colorless oil.

Step 7: 2- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclopentyl) -5- (tributylstannyl) -4-  (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of tert-butyl-dimethyl- [3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentoxy] silane (500 mg, 1.4 mmol) in THF (10 mL) was added Bu ₃SnCl (554.7 mg, 1.7 mmol) dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h. Then butyllithium (109.34 mg, 1.71 mmol) was added dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 1 h. LC-MS showed a new point was formed. The mixture was diluted with PE (100 mL) and filtered, concentrated to get tert-butyl-dimethyl- [3- [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentoxy] silane (750 mg, 1.1 mmol, 82%yield) as a brown oil. The product was used in next step directly.

Step 8: 2- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclopentyl) -5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4- yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

A solution of tert-butyl-dimethyl- [3- [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentoxy] silane (600 mg, 936.7 μmol) , 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (312.8mg, 1.87 mmol) , Pd (PPh ₃)  ₄ (107.9 mg, 93.6 μmol) and CuI (17.84 mg, 93.67 μmol, 3.17 μL) in 1, 4-Dioxane (10 mL) was stirred at 110 ℃ for 4h . LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was found. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EA in PE from 0 to 20%in 20 min to give tert-butyl- [3- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentoxy] -dimethyl-silane (250 mg, 518.6 μmol, 55%yield) as white solid.

Step 9: (1R, 3S) -3- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4- yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclopentan-1-ol And (1S, 3S) -3- (5- (5-fluoro-2- ( (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2- yl) cyclopentan-1-ol

To a solution of 4- [2- [3- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxycyclopentyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (320 mg, 512.9 μmol) in THF (10 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (134.1 mg, 512.9 μmol, 148.5 μL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 2 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was found. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EA in PE from 0 to 100%in 20 min to give (1S, 3S) -3- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentanol (11.5 mg, 22.5 μmol, 4%yield) and (1R, 3S) -3- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentanol (12.8 mg, 25.1 μmol, 5%yield) as yellow solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.31 (s, 1H) , 3.78-3.75 (m, 2H) , 3.52-3.48 (m, 2H) , 2.94 –2.78 (m, 5H) , 2.31-2.28 (m, 1H) , 2.10 –1.89 (m, 5H) , 1.81 –1.74 (m, 1H) , 1.67 –1.47 (m, 3H) .  ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) -60.5, -151.2. LC-MS m/z: 510 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 4.29 –4.20 (m, 1H) , 3.78 (s, 1H) , 3.70 –3.49 (m, 3H) , 2.93 –2.74 (m, 5H) , 2.44 –2.34 (m, 1H) , 2.19-2.16 (m, 1H) , 2.06 –1.93 (m, 3H) , 1.83 –1.68 (m, 3H) , 1.54 (td, J = 14.5, 3.8 Hz, 2H) .  ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) -60.5, -151.2. LC-MS m/z: 510 (M+1)  ⁺.

Examples 140 &141

Step 1: 3- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclopentyl methanesulfonate

To a solution of 3- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentanol (80 mg, 157 μmol) and Et ₃N (47.5 mg, 471. μmol) in DCM (10 mL) was added methanesulfonyl chloride (35.9 mg, 314 μmol, 24.3 μL) under N ₂ at -78 ℃. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 2h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired mass was detected. The reaction mixture was quenched with water (5 ml) . The organic layer was dried over Na ₂SO ₄ and concentrated to obtain [3- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentyl] methanesulfonate (85 mg, 144.6 μmol, 92%yield) as yellow solid.

Step 2: 4- (2- ( (1S, 3R) -3- (dimethylamino) cyclopentyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5- fluoro-N- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine and 4- (2- ( (1S, 3S) -3-  (dimethylamino) cyclopentyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-fluoro-N- (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of [3- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentyl] methanesulfonate (80 mg, 136.1 μmol) in THF (3 mL) was added N-methylmethanamine (73.6 mg, 1.6 mmol, 95 μL) . The reaction mixture was stirred at 125 ℃ for 4 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was found. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with MeOH in DCM from 0 to 15%in 20 min to give 4- [2- [ (1R, 3S) -3- (dimethylamino) cyclopentyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (4.8 mg, 8.9 μmol, 6%yield) and 4- [2- [ (1R, 3R) -3- (dimethylamino) cyclopentyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (5.5 mg, 10.2 μmol, 7%yield) as yellow solid.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 5.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.99 –3.87 (m, 1H) , 3.78-3.72 (m, 2H) , 3.66 –3.53 (m, 1H) , 3.35-3.32 (m, 1H) , 2.98 –2.87 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 2.76 –2.60 (m, 8H) , 2.40 –2.10 (m, 6H) , 1.63-1.58 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (400 MHz, CDCL3) -61.81, -148.68. LC-MS m/z: 537 (M+1)  ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 5.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.95 –3.73 (m, 4H) , 3.41-3.38 (m, 1H) , 2.94 –2.86 (m, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.67 (s, 6H) , 2.59 –2.40 (m, 2H) , 2.29 –1.94 (m, 5H) , 1.63-1.58 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (400 MHz, CDCL3) -61.73, -148.68. LC-MS m/z: 537 (M+1)  ⁺.

Example 142

Step 1: 1-methyl-3- (4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclopentan-1-ol

To a solution of 3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentanone (500 mg, 2.1 mmol) in THF (10 mL) was added methyllithium (46.7 mg, 2.1 mmol) at -78 ℃ under N ₂. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 30 mins and stirred at 15 ℃ for 1 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was found. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EA in PE from 0 to 100%in 40 min to give 1-methyl-3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentanol (450 mg, 1.8 mmol, 84%yield) as colorless oil.

Step 2: 1-methyl-3- (5- (tributylstannyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclopentan-1-ol

To a solution of 1-methyl-3- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentanol (450 mg, 1.8 mmol) in THF (10 mL) was added butyllithium (131.9 mg, 2.0 mmol) dropwise at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. Then Bu ₃SnCl (669.35 mg, 2.06 mmol) was  added dropwise at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 1 h. LC-MS showed a new point was formed. The mixture was diluted with PE (100 mL) and filtered, concentrated to get 1-methyl-3- [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentanol (810 mg, 1.5 mmol, 83%yield) as a brown oil. The product was used in next step directly.

Step 3: 3- (5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) -1- methylcyclopentan-1-ol

A solution of 1-methyl-3- [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentanol (810 mg, 1.5 mmol) , 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (500.6 mg, 3.0 mmol) , Pd (PPh ₃)  ₄ (149.9 μmol) and CuI (28.5 mg, 149.9 μmol, 5.1 μL) in 1, 4-Dioxane (10 mL) was stirred at 110 ℃ for 4 h . LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was found. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EA in PE from 0 to 20%in 20 min to give3- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -1-methyl-cyclopentanol (150 mg, 392.9 μmol, 26%yield) as yellow solid.

Step 4: (1R, 3S) -3- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4- yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) -1-methylcyclopentan-1-ol

To a solution of 3- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -1-methyl-cyclopentanol (100 mg, 261.9 μmol) and 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (93.3 mg, 523.8 μmol) in 1, 4-Dioxane (10 mL) were added Pd ₂ (dba)  ₃ (23.9 mg, 26.19 μmol) , RuPhos (30.3 mg, 52.3 μmol) and K ₂CO ₃ (108.4 mg, 785.8 μmol) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 6h under N ₂. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was found. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.

The residue was purified by column chromatography eluting with EA in PE from 0 to 100%in 40 min to give 3- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] -1-methyl-cyclopentanol (30 mg, 57.3 μmol, 21%yield) as yellow solid.  ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.50 (s, 1H) , 4.06 –3.90 (m, 1H) , 3.73-365 (m, 3H) , 3.02 –2.84 (m, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.36-2.1 (m, 4H) , 2.07 –1.93 (m, 2H) , 1.79-1.74 (m, 1H) , 1.72 –1.61 (m, 2H) , 1.45 (s, 3H) .  ¹⁹F NMR (400 MHz, CDCL3) -61.32, -147.97. LC-MS m/z: 524 (M+1)  ⁺.

Example 143

Step 1: 4- (2-cyclopropyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -2- ( (1- (methylsulfonyl)  piperidin-4-yl) amino) pyrimidine-5-carbonitrile

To a solution of 5-chloro-4- [2-cyclopropyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (0.1 g, 207.5 μmol) and zinc dicyanide (48.7 mg, 415.0 μmol) in DMA (5 mL) was added Pd ₂ (dba)  ₃ (19.0 mg, 20.7 μmol) , dicyclohexyl- [2- (2, 4, 6-triisopropylphenyl) phenyl] phosphane (19.7 mg, 41.5 μmol) and Zinc (1.4 mg, 20.7 μmol) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 80 ℃ for 5 h. The mixture was diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (10 mL×2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by prep. HPLC (Chromatographic columns: -Daisogel-C18 250×50 mm 10 μm Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) Gradient: 10-20) to get 4- [2-cyclopropyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidine-5-carbonitrile (21.2 mg, 44.8 μmol, 22%yield) as a white solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.78 (s, 1H) , 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.96 (s, 1H) , 3.58 (d, J = 12.0 Hz, 3H) , 2.90-2.82 (m, 5H) , 2.61 –2.54 (m, 1H) , 1.95  (s, 2H) , 1.70 –1.57 (m, 2H) , 1.31 –1.23 (m, 2H) , 1.11 (s, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -60.40. LC-MS m/z: 473 (M+1)  ⁺. HPLC: 100.00% (214 nm) , 100.00% (254 nm) .

Example 144

Step 1: 2- (1-ethoxyvinyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of 2-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazole (3.0 g, 12.9 mmol) and tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (5.1 g, 14.2 mmol, 4.8 mL) in DMF (10 mL) was added Pd (PPh ₃)  ₂Cl ₂ (181.5 mg, 258.1 μmol) . The mixture was degassed with N ₂ and stirred at 85 ℃ for 4 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was quenched with water (100 ml) . The mixture was extracted with EA (50 ml *3) . The organic layer was washed with brine (20 mL×2) , dried over Na ₂SO ₄. The combined organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether from 0 to 10%in 15 minutes to give 2- (1-ethoxyvinyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (2.2 g, 9.9 mmol, 77%yield) as yellow oil. LC-MS m/z: 224 (M+1)  ⁺..

Step 2: 2- (1-ethoxyvinyl) -5- (tributylstannyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of 2- (1-ethoxyvinyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (1.83 g, 8.2 mmol) in THF (20 mL) was added butyllithium (2.4 M, 4.1 mL) at -78 ℃. The mixture was degassed with N ₂ and stirred at -78 ℃ for 3 h. To above mixture was added Bu ₃SnCl (3.2 g, 9.8 mmol, 2.7 mL) at -78 ℃. The resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 3 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give tributyl- [2- (1-ethoxyvinyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] stannane (4 g, crude) as red oil. LC-MS m/z: 514 (M+1)  ⁺.

Step 3: 5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -2- (1-ethoxyvinyl) -4-  (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of tributyl- [2- (1-ethoxyvinyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] stannane (4.0 g, 7.8 mmol) and 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (1.3 g, 7.8 mmol) in dioxane (30 mL) were added CuI (743.6 mg, 3.9 mmol, 132.3 μL) and Pd (PPh ₃)  ₄ (902.3 mg, 780.8 μmol) . The mixture was degassed with N ₂ and stirred at 110 ℃ for 16 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether from 0 to 15%in 20 minutes to give5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -2- (1-ethoxyvinyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (1.5 g, 4.3 mmol, 55%yield) as yellow solid. LC-MS m/z: 354 (M+1)  ⁺.

Step 4: 4- (2- (1-ethoxyvinyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-fluoro-N- (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (907.0 mg, 5.1 mmol) and 5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -2- (1-ethoxyvinyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (1.5 g, 4.2 mmol) in DMSO (20 mL) were added NaI (635.6 mg, 4.2 mmol, 173.2 μL) and fluorocesium (1.93 g, 12.7 mmol, 469.1 μL) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 3 h. LC-MS showed the starting  material was consumed and the desired product was detected. The mixture was quenched with water (20 mL) . The mixture was extracted with EA (50 mL×3) . The organic layer was washed with brine (20 ml *2) , dried over Na ₂SO ₄. The combined organic layer was concentrated under reduced pressure to give 4- [2- (1-ethoxyvinyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (1.4 g, crude) as yellow oil. LC-MS m/z: 496 (M+1)  ⁺.

Step 5: 1- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) ethan-1-one

To a solution of 4- [2- (1-ethoxyvinyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (1.4 g, 2.8 mmol) in dioxane (20 mL) was added HCl/EA (147.16 mg, 4.04 mmol, 183.96 μL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether from 0 to 50%in 25 minutes to give 1- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethanone (1.1 g, 2.4 mmol, 84%yield) as yellow solid. LC-MS m/z: 468 (M+1)  ⁺.

Step 6: 2- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) propan-2-ol

To a solution of 1- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethanone (400 mg, 855.7 μmol) in THF (20 mL) was added  methylmagnesium bromide (298.3 mg, 2.6 mmol, 289.6 μL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was quenched with water (10ml) . The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether from 0 to 40%in 25 minutes to give 2- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] propan-2-ol (100 mg, 206.8 μmol, 25%yield) as white solid. LC-MS m/z: 484 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 3.78 (s, 1H) , 3.53 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 2.92 –2.76 (m, 5H) , 1.96 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 1.53 (d, J = 10.2 Hz, 8H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -58.25, -149.72.

Example 145

Step 1: 1- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) ethan-1-ol

To a solution of 1- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethanone (20 mg, 42.8 μmol) in Methanol (2 mL) was added NaBH ₄ (3.2 mg, 85.5 μmol, 3.0 μL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: -Daisogel-C18 250 x 50 mm 10um Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) ) to give 1- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethanol (2.5 mg, 5.3 μmol, 13%yield) as white solid. LC-MS m/z: 470 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 5.19 –4.90 (m, 1H) , 3.76 (s, 1H) , 3.51 (d, J = 12.2 Hz, 2H) , 2.89 –2.74 (m, 5H) , 1.96 (dd, J = 16.4, 8.8 Hz, 2H) , 1.61 –1.42 (m, 5H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -58.07, -147.89.

Example 146

Step 1: 2-bromo-1- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4- yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) ethan-1-one

To a solution of 1- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethanone (100 mg, 213.9 μmol) in CH ₃COOH (2 mL) was added molecular bromine (310.0 mg, 1.9 mmol, 0.1 mL) at 20 ℃. The mixture was stirred at 100 ℃ for 1 h. LC-MS showed the desired mass peak was found. The mixture was concentrated under reduced pressure to give 2-bromo-1- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethanone (100 mg, crude) as a yellow oil. LC-MS m/z: 548 (M+1)  ⁺.

Step 2: 2- (dimethylamino) -1- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4- yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) ethan-1-one

A solution of 2-bromo-1- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethanone (100 mg, 146.4 μmol) in Dimethylamine solution (2 M, 800.0 μL) was stirred at 20 ℃ for 1 hours. LC-MS showed the desired mass peak was found. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～100%EtOAc in PE) to give the crude product. The crude product was purified by preparative reverse-phase HPLC (Column: Xbridge-C18, 150×19 mm 5 μm; Mobile phase: MeCN-H ₂O (0.1%FA) ; Gradient: 10%to 20%; Flow rate: 20 ml/min) to give 5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -N, N-dimethyl-4- (trifluoromethyl) thiazole-2-carboxamide (8 mg, 16.1 μmol, 11%yield) as a  yellow solid. LC-MS m/z: 497 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.79 (s, 1H) , 3.62 –3.45 (m, 5H) , 3.08 (s, 3H) , 2.95 –2.75 (m, 5H) , 2.03 –1.90 (m, 2H) , 1.62 -1.48 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -60.83, -150.75.

Example 147

Step 1: 1- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) ethyl methanesulfonate

To a solution of 1- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethanol (80 mg, 170.4 μmol) and N, N-diethylethanamine (51.7 mg, 511.2 μmol, 71.2 μL) in DCM (5 mL) was added methanesulfonyl chloride (19.5 mg, 170.4 μmol, 13.2 μL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 minutes. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give 1- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethyl methanesulfonate (150 mg, crude) as yellow oil, which would be directly used for next step without further purification. LC-MS m/z: 548 (M+1)  ⁺.

Step 3: 4- (2- (1- (dimethylamino) ethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-fluoro-N- (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of 1- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] ethyl methanesulfonate (150.0 mg, 273.9 μmol) and N-methylmethanamine (617.5 mg, 13.7 mmol, 796.7 μL) in THF (2 mL) was added dipotassium carbonate (113.6 mg, 821.8 μmol, 49.6 μL) . The mixture was stirred at 40 ℃ for 24 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography eluting with methanol in dichloromethane from 0 to 10%in 25 minutes to give 4- [2- [1- (dimethylamino) ethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (80 mg, crude) , which was purified by Prep. HPLC (Chromatographic columns: -Daisogel-C18 250×50 mm 10 μm, Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) Gradient: 18-28 to give 4- [2- [1- (dimethylamino) ethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (6 mg, 12.1 μmol, 5%yield) as white solid. LC-MS m/z: 497 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.50 (t, J = 19.8 Hz, 2H) , 3.01 –2.71 (m, 5H) , 2.29 (s, 6H) , 1.95 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 1.55 (td, J = 14.4, 3.8 Hz, 2H) , 1.33 (t, J = 12.4 Hz, 3H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -57.78, -149.36.

Example 148

Step 1: 2- (2-fluoropropan-2-yl) -5- (tributylstannyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of 2- (1-fluoro-1-methyl-ethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (280 mg, 1.3 mmol) in THF (10 mL) was added Bu ₃SnCl (470.2 mg, 1.4 mmol) dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h. Then butyllithium (92.5 mg, 1.4 mmol) was added dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 1 h. LC-MS showed a new point was formed. The mixture was diluted with PE (100 mL) and filtered, concentrated to get tributyl- [2- (1-fluoro-1-methyl-ethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] stannane (400 mg, 796.4 μmol, 60.6%yield) as a brown oil. The product was used in next step directly.

Step 2: 5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -2- (2-fluoropropan-2-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of tributyl- [2- (1-fluoro-1-methyl-ethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] stannane (280 mg, 557.5 μmol) ) and 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (279.2 mg, 1.67  mmol) in 1, 4-Dioxane (10 mL) was added CuI (10.6 mg, 55.7 μmol, 1.9 μL) and Pd (PPh ₃)  ₄ (64.3 mg, 55.7 μmol) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 110 ℃ for 8 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was found. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with MeOH in DCM from 0 to 10%in 20 min to give 5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -2- (1-fluoro-1-methyl-ethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (40 mg, 116.3 μmol, 20%yield) as a yellow solid.

Step 3: 5-fluoro-4- (2- (2-fluoropropan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -N- (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of 5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -2- (1-fluoro-1-methyl-ethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (40 mg, 116.3 μmol) and 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (41.5 mg, 232.7 μmol) in DMSO (3 mL) were added CsF (53 mg, 349 μmol, 12.8 μL) and NaI (8.7 mg, 58.2 μmol , 2.4 μL) . The reaction mixture was stirred at 130 ℃ for 3 h under N ₂. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was found. The mixture was filtered and purified by Prep-HPLC HPLC (Chromatographic columns: -Gemini-C18 150×21.2 mm 5 μm, Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) Gradient: 10-20) to get 5-fluoro-4- [2- (1-fluoro-1-methyl-ethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (12 mg, 24.7 μmol, 21%yield) as yellow solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 3.81 (s, 1H) , 3.55-3.52 (m, 2H) , 2.91-2.88 (m, 4H) , 1.99-1.96 (m, 2H) , 1.87 (d, J = 22.4 Hz, 6H) , 1.59-1.56 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ -57.4, -119.5, -152.5 LC-MS m/z: 486 (M+1)  ⁺.

Example 149

Step 1: 1- (4-methylthiazol-2-yl) cyclobutanol

To a solution of 4-methylthiazole (1.0 g, 10.1 mmol, 917.4 μL) in THF (20 mL) was dropwise butyllithium (710.6 mg, 11.1 mmol) under N ₂ at -78 ℃. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 30 min. Then cyclobutanone (777.6 mg, 11.1 mmol, 828.9 μL) was dropwise. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h and stirred at 0 ℃ for 1 h. LC-MS showed the raw material was consumed and the desired mass peak was formed. The reaction mixture was added MeOH (5 mL) . The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by FCC (PE: EA=3: 1) to obtain 1- (4-methylthiazol-2-yl) cyclobutanol (510 mg, 3.0 mmol, 29%yield) as colorless oil.

Step 2: tert-butyl-dimethyl- [1- (4-methylthiazol-2-yl) cyclobutoxy] silane

To a solution of 1- (4-methylthiazol-2-yl) cyclobutanol (480 mg, 2.8 mmol) and imidazole (251.0 mg, 3.7 mmol) in DCM (10 mL) were added tert-butyl-chloro-dimethyl-silane (555.7 mg, 3.7 mmol, 686.1 μL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 48 h. LC-MS showed the desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by FCC (PE: EA=10: 1) to obtain tert-butyl-dimethyl- [1- (4-methylthiazol-2-yl) cyclobutoxy] silane (620 mg, 2.2 mmol, 77%yield) as colorless oil.

Step 3: [1- (5-bromo-4-methyl-thiazol-2-yl) cyclobutoxy] -tert-butyl-dimethyl-silane

To a solution of tert-butyl-dimethyl- [1- (4-methylthiazol-2-yl) cyclobutoxy] silane (620 mg, 2.2 mmol) in DCM (10 mL) was added NBS (467.1 mg, 2.6 mmol, 222.4 μL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h. LC-MS showed the desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by FCC (PE: EA=10: 1) to obtain [1- (5-bromo-4-methyl-thiazol-2-yl) cyclobutoxy] -tert-butyl-dimethyl-silane (720 mg, 2.0 mmol, 90%yield) as colorless oil.

Step 4: 2- (1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclobutyl) -4-methyl-5-  (tributylstannyl) thiazole

To a solution of [1- (5-bromo-4-methyl-thiazol-2-yl) cyclobutoxy] -tert-butyl-dimethyl-silane (720 mg, 2.0 mmol) in TH (15mL) was dropwise butyllithium (152.7 mg, 2.3 mmol) under N ₂ at -78 ℃. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 20 mins, then Bu ₃SnCl (776.0 mg, 2.4 mmol, 646.7 μL) was dropwise. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h and stirred at 0 ℃ for 1 h. LC-MS showed the desired mass was detected. The mixture was poured into 20 mL ice water, extracted with 2×20 mL ethyl acetate, washed with 2×20 mL sat. NaCl solution, dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated at 45 ℃ under reduced pressure to givetert-butyl-dimethyl- [1- (4-methyl-5-tributylstannyl-thiazol-2-yl) cyclobutoxy] silane (1.0 g, 1.7 mmol, 87%yield) as colorless oil.

Step 5: 2- (1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclobutyl) -5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4- yl) -4-methylthiazole

To a solution of tert-butyl-dimethyl- [1- (4-methyl-5-tributylstannyl-thiazol-2-yl) cyclobutoxy] silane (1.0 g, 1.75 mmol) and 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (874.87 mg, 5.24 mmol) in 1, 4-Dioxane (10 mL) were added CuI (49.9 mg, 262.0 μmol, 8.9 μL) and Pd (PPh ₃)  ₄ (302.7 mg, 262.0 μmol) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 8 h under N ₂. LC-MS showed the desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by FCC (DCM: MeOH=20: 1) to obtain tert-butyl- [1- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4-methyl-thiazol-2-yl] cyclobutoxy] -dimethyl-silane (710 mg, 857.5 μmol, 49%yield, 50%purity) as yellow oil.

Step 6: 1- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4- methylthiazol-2-yl) cyclobutan-1-ol

A solution of tert-butyl- [1- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4-methyl-thiazol-2-yl] cyclobutoxy] -dimethyl-silane (65 mg, 157.0 μmol) , 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (29.4 mg, 164.9 μmol) , NaI (23.5 mg, 157.0 μmol, 6.4 μL) and Cesium fluoride (71.6 mg, 471.0 μmol, 17.4 μL) in DMSO (4 mL) was stirred at 130 ℃ under N ₂ for 10 hours. LC-MS showed the desired mass peak was found. The mixture was extracted with EtOAc (15 mL) , washed with water (2×20 mL) . The combined organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～80%EtOAc in PE) to give he crude product. The crude product was purified by preparative reverse-phase HPLC (Column: Xbridge-C18, 150×19 mm 5 μm; Mobile phase: MeCN-H ₂O (0.1%FA) ; Gradient: 10%to 20%; Flow rate: 20 ml/min) to give 1- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4-methyl-thiazol-2-yl] cyclobutanol (9 mg, 20.4 μmol, 13%yield) as a white solid. LC-MS m/z: 442 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.26 (d, J =  2.8 Hz, 1H) , 3.98 –3.84 (m, 1H) , 3.78 –3.64 (m, 2H) , 3.00 –2.89 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.76 -2.62 (m, 5H) , 2.45 –2.32 (m, 2H) , 2.20 –1.96 (m, 4H) , 1.76 –1.53 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD) δ -151.42.

Example 150

Step 1: 2- (pyridin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of 2-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazole (1 g, 4.3 mmol) and 4-pyridylboronic acid (635.7 mg, 5.2 mmol) in water (1 mL) and 1, 4-Dioxane (10 mL) were added Pd (dppf) Cl ₂. CH ₂Cl ₂ (352.0 mg, 0.4 mmol) and K ₂CO ₃ (1.8 g, 13 mmol) . Then the resulting mixture was stirred at 100 ℃ under N ₂ atmosphere for 2 h. LC-MS showed desired product was formed and starting material was consumed. The mixture was quenched with water (50 mL) , extracted with EA (3×50 mL) , the organic layer was evaporated to get crude product. The residue was purified by silica gel column (PE/EA=0-1/1) to afford 2- (4-pyridyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (750 mg, 75%yield) as red solid.  ¹H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 8.774 –8.759 (d, J =6.0 Hz, 1H) , 8.770 –8.763 (d, J =2.8 Hz, 1H) , 7.886 (s, 1H) , 7.859 –7.844 (d, J =6.0 Hz, 1H) , 7.855 –7.848 (d, J =2.8 Hz, 1H) . LC-MS m/z: 231 (M+1)  ⁺.

Step 2: 2- (pyridin-4-yl) -5- (tributylstannyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of 2- (4-pyridyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (300 mg, 1.3 mmol) in THF (5 mL) was added n-BuLi (2.4 M, 0.8 mL) at -70 ℃ under N ₂ atmosphere, the resulting mixture was stirred at -60 ℃ under N ₂ atmosphere for 1 h , then Chlorotributyltin (509.0 mg, 1.6 mmol, 0.4 mL) was added at -60 ℃ and stirred at 20 ℃ for 1 hr. LC-MS showed desired product was formed and ～ 25%starting material was remained. The mixture was concentrated to get crude product, which was not purified and used directly in next step. LC-MS m/z: 521 (M+1)  ⁺.

Step 3: 5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -2- (pyridin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of tributyl- [2- (4-pyridyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] stannane (676 mg, 1.3 mmol) and 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (217.4 mg, 1.3 mmol) in 1, 4-Dioxane (5 mL) was added Pd (PPh ₃)  ₄ (150.4 mg, 0.1 mmol) and CuI (24.9 mg, 0.1 mmol) , the resulting mixture was stirred at 110 ℃ under N ₂ atmosphere for 10 hr. LC-MS showed desired product was formed. The mixture was quenched with aq. KF (10 mL) , extracted with EA (50 mL×3) , the organic layer was washed brine (50 mL×3) , dried and evaporated to get crude product. The residue was purified by silica gel column (PE/EA=0-100%) to afford crude product 5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -2- (4-pyridyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (150 mg, 32%yield) as brown oil. LC-MS m/z: 361 (M+1)  ⁺.

Step 4: 5-fluoro-N- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) -4- (2- (pyridin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of 5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -2- (4-pyridyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (70 mg, 0.2 mmol) , 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (38.0 mg, 0.2 mmol) and CsF (88.4 mg, 0.6 mmol) in DMSO (2 mL) was added NaI (29.1 mg, 0.2 mmol) , the resulting mixture was stirred at 130 ℃ under N ₂ atmosphere for 12 hr. LC-MS showed desired product was formed. The mixture was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge 5u C18 150×19 mm; Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) ; Flow Rate: 20ml/min) to get product 5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) -4- [2- (4-pyridyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] pyrimidin-2-amine (25.2 mg, 25%yield) as a yellow solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.816 –8.801 (d, J =6.0 Hz, 1H) , 8.812 –8.805 (d, J =2.8 Hz, 1H) , 8.647 -8.643 (d, J =1.6 Hz, 1H) , 8.002 –7.987 (d, J =6.0 Hz, 1H) , 7.998 –7.990 (d, J =3.2 Hz, 1H) , 7.723 –7.704 (d, J =7.6 Hz, 1H) , 3.808 (s, 1H) , 3.559 –3.528 (m, 2H) , 2.871 (s, 3H) , 2.856 –2.827 (m, 2H) , 1.989 –1.964 (m, 2H) , 1.614 –1.528 (m, 2H ) .  ¹⁹F NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ -60.71, -61.47, -150.52, -151.65. LC-MS m/z: 503 (M+1)  ⁺. HPLC: 100 %254 nm, 98.1 %214 nm.

The compounds in below table were prepared in accordance with the synthetic protocols set forth in Example 150 using the appropriate starting materials.

Example 152

Step 1: ethyl 3-amino-2-methyl-3-thioxopropanoate

To a solution of Sodium hydrosulfide (2.2 g, 39.3 mmol) in DMF (12 mL) and H ₂O (4 mL) was added ethyl 2-cyanopropanoate (1.0 g, 7.9 mmol) and Ammonium chloride (2.1 g, 39.3 mmol, 1.4 mL) at 20 ℃. The mixture was stirred at 40 ℃ for 12 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was extracted with EtOAc (25 mL) , washed with water (2×30 mL) . The organic phase was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (20 g silica gel, 0～5%MeOH in DCM) to give ethyl 3-amino-2-methyl-3-thioxo-propanoate (956 mg, 5.9 mmol, 75%yield) as a yellow solid. LC-MS m/z: 162 (M+1)  ⁺.

Step 2: ethyl 3-imino-2-methyl-3- ( (3, 3, 3-trifluoro-2-oxopropyl) thio) propanoate

To a solution of ethyl 3-amino-2-methyl-3-thioxo-propanoate (956 mg, 5.9 mmol) and 3-bromo-1, 1, 1-trifluoro-propan-2-one (1.1 g, 5.9 mmol, 615.4 μL) in EtOH (12 mL) was added Pyridine (703.6 mg, 8.9 mmol, 719.4 μL) at 20 ℃. The mixture was stirred at 80 ℃  for 12 hours. LC-MS showed the desired mass peaks were found. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the mixture of ethyl 2- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] propanoate and ethyl 3-imino-2-methyl-3- (3, 3, 3-trifluoro-2-oxo-propyl) sulfanyl-propanoate (2.7 g, crude) as a yellow solid. The crude product was used to the next step directly. LC-MS m/z: 272 (M+1)  ⁺.

Step 3: ethyl 2- (4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) propanoate

To a solution of ethyl 3-imino-2-methyl-3- (3, 3, 3-trifluoro-2-oxo-propyl) sulfanyl-propanoate (2.5 g, 3.7 mmol) and Triethylamine (1.1 g, 11.1 mmol, 1.5 mL) in DCM (15 mL) was added Trifluoroacetic anhydride (1.6 g, 7.4 mmol, 1.0 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hours. LC-MS showed the desired mass peak was formed. The mixture was extracted with DCM (20 mL) , washed with water (3×25 mL) . The organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (20 g silica gel, 0～10%EtOAc in PE) to give ethyl 2- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] propanoate (559 mg, 2.2 mmol, 59%yield) as a yellow oil. LC-MS m/z: 254 (M+1)  ⁺.

Step 4: 2- (4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) propan-1-ol

To a solution of ethyl 2- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] propanoate (559 mg, 2.2 mmol) in MeOH (8 mL) was added Sodium borohydride (334.0 mg, 8.8 mmol, 312.2 μL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 12 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～10%MeOH in DCM) to give 2- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] propan-1-ol (470 mg, 2.0 mmol, 90%yield, 90%purity) as a yellow oil. LC-MS m/z: 212 (M+1)  ⁺.

Step 5: 2- (1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) propan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

A solution of 2- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] propan-1-ol (470 mg, 2.2 mmol) , tert-butyl-chloro-dimethyl-silane (402.5 mg, 2.7 mmol, 496.9 μL) , DMAP (54.4 mg, 445.1 μmol) and Imidazole (303.0 mg, 4.5 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at 20 ℃ for 16 hours. LC-MS showed the desired mass peak was formed. The mixture was washed with water (3×20 mL) , extracted with DCM (20 mL) . The organic phases was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl-dimethyl- [2- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] propoxy] silane (618 mg, 1.9 mmol, 85%yield) as a yellow oil. LC-MS m/z: 326 (M+1)  ⁺.

Step 6: 2- (1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) propan-2-yl) -5- (tributylstannyl) -4-  (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of tert-butyl-dimethyl- [2- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] propoxy] silane (316 mg, 970.9 μmol) in THF (10 mL) was added n-BuLi (2.4 M, 606.8 μL) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ under N ₂ for 0.5 hours. Then SnBu ₃Cl (378.7 mg, 1.2 mmol, 315.6 μL) was added and the reaction was stirred at 20 ℃ for 2.5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl-dimethyl- [2- [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] propoxy] silane (650 mg, crude) as a yellow oil, the crude product was used to the next step directly.

Step 7: 2- (1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) propan-2-yl) -5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4- yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

A solution of tert-butyl-dimethyl- [2- [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] propoxy] silane (650 mg, 846.2 μmol) , 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (141.3 mg, 846.2 μmol) , CuI (48.4 mg, 253.9 μmol, 8.6 μL) and Pd (PPh ₃)  ₄ (97.7 mg, 84.6 μmol) in dioxane (6 mL) was stirred at 110 ℃ under N ₂ for 9 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with EtOAc (25 mL) , quenched with aq. CsF solution. The mixture was stirred for 0.5 h and filtered.

The filtrate was washed with water (2×25 mL) . The organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (20 g silica gel, 0～10%EtOAc in PE) to give tert-butyl- [2- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] propoxy] -dimethyl-silane (340 mg, 745.7 μmol, 88%yield) as a yellow oil. LC-MS m/z: 456 (M+1)  ⁺.

Step 8: 4- (2- (1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) propan-2-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5- yl) -5-fluoro-N- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

A solution of tert-butyl- [2- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] propoxy] -dimethyl-silane (100 mg, 219.3 μmol) , 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (43.0 mg, 241.2 μmol) , Cs ₂CO ₃ (142.6 mg, 438.6 μmol) , RuPhos (20.4 mg, 43.9 μmol) and Pd ₂ (dba)  ₃ (20.1 mg, 21.9 μmol) in dioxane (6 mL) was stirred at 110 ℃ under N ₂ for 6 hours. LC-MS showed the desired mass peak was found. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～50%EtOAc in PE) to give 4- [2- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-1-methyl-ethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (56 mg, 93.7 μmol, 42%yield) as a yellow oil. LC-MS m/z: 598 (M+1)  ⁺.

Step 9: 2- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) propan-1-ol

A solution of 4- [2- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-1-methyl-ethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (56 mg, 93.7 μmol) and KF (81.6 mg, 1.4 mmol) in EtOH (6 mL) was stirred at 85 ℃ for 8 hours. LC-MS showed the desired mass peak was formed. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative reverse-phase HPLC  (Column: Xbridge-C18, 150×19 mm 5 μm; Mobile phase: MeCN-H ₂O (0.1%FA) ; Gradient: 10%to 20%; Flow rate: 20 ml/min) to give 2- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] propan-1-ol (20 mg, 41.4 μmol, 44%yield) as a white solid. LC-MS m/z: 484 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.21 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.78 (s, 1H) , 3.74 –3.66 (m, 1H) , 3.66 –3.57 (m, 1H) , 3.57 –3.47 (m, 2H) , 3.42 –3.34 (m, 1H) , 2.94 –2.76 (m, 5H) , 2.02 –1.88 (m, 2H) , 1.61 –1.48 (m, 2H) , 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -60.54, -151.41.

Example 153

Step 1: 2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-7-en-8-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

A solution of 2-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazole (1.2 g, 5.1 mmol) , 2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-7-en-8-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (1.3 g, 5.1 mmol) , Pd (dppf) Cl ₂ (378.4 mg, 517.1 μmol) and K ₂CO ₃ (1.4 g, 10.3 mmol) in dioxane (10 mL) and Water (2 mL) was stirred at 110 ℃ for 5 h. LC-MS showed that the desired product was detected, the mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (PE: EA = 10: 1) to get 2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-7-en-8-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (1.4 g, 4.8 mmol, 92%yield) as yellow solid.

Step 2: 2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

A solution of 2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-7-en-8-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (1.2 g, 4.1 mmol) and Pd/C (300 mg) in Ethanol (10 mL) was stirred at 80 ℃ for 24 hr under H ₂ atmosphere. LC-MS showed the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to get crude product 2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (1.2 g, 4.0 mmol) as a colorless oil.

Step 3: 2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) -5- (tributylstannyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of 2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (500 mg, 1.7 mmol) in THF (10 mL) was added n-BuLi (2.1 mmol, 1 mL) dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h. Then SnBu ₃Cl (554.9 mg, 1.7 mmol) was added dropwise at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 1 h. LC-MS showed the starting material was consumed. The mixture was diluted with PE (100 mL) and filtered, concentrated to get tributyl- [2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] stannane as a yellow oil. The product was used in next step directly.

Step 4: 5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazole

A solution of tributyl- [2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] stannane (1.0 g, 1.7 mmol) , 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (286.7 mg, 1.7 mmol) , CuI (32.7 mg, 171.7 μmol, 5.8 μL) and Pd (PPh ₃)  ₄ (198.5 mg, 171.7 μmol) in dioxane (5 mL) was stirred at 110 ℃ for 12 hr under N ₂ atmosphere. LC-MS showed the desired product was detected. The reaction mixture was quenched with aq. KF and extracted with EA, the organic layer was washed with brine, dried and evaporated to get crude product. The residue was purified by silica gel column (PE/EA=10/1) to get 5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (200 mg, 471.9 μmol) as yellow oil.

Step 5: 4- (2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-fluoro-N-  (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

A solution of 5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (150 mg, 353.9 μmol) , 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (75.7 mg, 424.7 μmol) , CsF (161.2 mg, 1.0 mmol) and NaI (159.1 mg, 1.0 mmol, 43.3 μL) in DMSO (2 mL) was stirred at 130 ℃ for 12 hr. LC-MS showed the desire product was detected. The mixture was poured into water (5 ml) and extracted with EA (5 mL×3) . The organic layers were combined, washed by brine, and dried over anhydrous Na ₂SO ₄. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to get crude product. The crude product was  purified by flash column chromatography eluting EA in PE from 0 to 100%to get 4- [2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (70 mg, 123.7 μmol) as a yellow oil.

Step 6: 4- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclohexan-1-one

A solution of 4- [2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (50 mg, 88.4 μmol) in Chlorine (2 ml) was stirred at 25 ℃ for 8 hr. LC-MS showed the desired product was detected. The mixture was extracted with EA (5 mL×3) . The organic layers were combined and washed with brine (10 ml) . The mixture was dried over anhydrous Na ₂SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to get 4- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclohexanone (30 mg, 57.5 μmol) as yellow oil.

Step 7: 4- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclohexan-1-ol

A solution of 4- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclohexanone (30 mg, 57.5 μmol) and NaBH ₄ (8 mg, 211.4 μmol) in Methanol (2 mL) was stirred at ice bath for 10 mins. LC-MS showed the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to get crude product, which was purified by prep-HPLC Chromatographic columns: -Gemini-C18 150 x 21.2 mm 5um Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) to get 4- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclohexanol (2.5 mg, 4.7 μmol) as white solid. LC-MS m/z: 524.0 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.57 (d,  J = 2.0 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.68 (br, 1H) , 3.78 (br, 1H) , 3.60-3.45 (m, 3H) , 3.12-3.02 (m, 1H) , 2.95-2.75 (m, 5H) , 2.16-2.06 (m, 2H) , 2.02-1.85 (m, 4H) , 1.65-1.45 (m, 4H) , 1.40-1.25 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -60.66, -151.27.

Example 154 &155

Step 1: 2- (cyclopent-1-en-1-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of 2-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazole (3 g, 12.9 mmol) and cyclopenten-1-ylboronic acid (1.45 g, 12.9 mmol) in dioxane (25.0 mL) and Water (25.0 mL) were added cyclopentyl (diphenyl) phosphane; dichloropalladium; iron (473.0 mg, 646.5 μmol) and tripotassium phosphate (8.23 g, 38.79 mmol) . The mixture was degassed with N ₂ and stirred at 110 ℃ for 16 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether from 0 to 20%in 25 minutes to  give 2- (cyclopenten-1-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (2.5 g, 11.4 mmol, 89%yield) as colorless oil. LC-MS m/z: 220 (M+1)  ⁺.

Step 2: 2- (6-oxabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of 2- (cyclopenten-1-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (2.5 g, 11.4 mmol) in DCM (30 mL) was added 3-chlorobenzenecarboperoxoic acid (2.76 g, 15.9 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was quenched with Na ₂SO ₃ (1 M, 20 ml) . To above mixture was added NaHCO ₃ (1 M, 20 ml) . The mixture was extracted with DCM (50 mL×3) . The organic layer was washed with brine (20 mL×2) , dried over Na ₂SO ₄. The combined organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether from 0 to 30%in 25 minutes to give 2- (6-oxabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (2.56 g, 10.8 mmol, 96%yield) as colorless oil. LC-MS m/z: 236 (M+1)  ⁺.

Step 3: 2- (4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclopentan-1-ol

To a solution of 2- (6-oxabicyclo [3.1.0] hexan-1-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (2500 mg, 10.6 mmol) in Methanol (40 mL) were added N, N-diethylethanamine (3.23 g, 31.9 mmol, 4.44 mL) and Pd/C (1 g, 10%purity) . The mixture was degassed with H ₂ and stirred at 25 ℃ for 16 h. LC-MS showed 20%starting material was remained and the desired product was detected. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether from 0 to 40%in 25 minutes to give 2- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentanol (800 mg, crude) as yellow oil. LC-MS m/z: 238 (M+1)  ⁺.

Step 4: 2- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclopentyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of 2- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentanol (500 mg, 2.1 mmol) and imidazole (430.4 mg, 6.3 mmol) in DCM (5 mL) was added tritioboranyl thiohypochlorite (260.4 mg, 3.2 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was quenched with water (20 ml) . The mixture was extracted with DCM (30 mL×3) . The organic layer was washed with brine (20 mL×2) , dried over Na ₂SO ₄. The combined organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether from 0 to 20%in 25 minutes to give tert-butyl-dimethyl- [2- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentoxy] silane (300 mg, 853.5 μmol, 41%yield) as colorless oil. LC-MS m/z: 352 (M+1)  ⁺.

Step 5: 2- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclopentyl) -5- (tributylstannyl) -4-  (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of tert-butyl-dimethyl- [2- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentoxy] silane (220 mg, 625.9 μmol) in THF (5 mL) was added butyllithium (2.4 M, 312.9 μL) at –60 ℃ under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at -60 ℃ for 20 minutes. To above mixture was added Bu ₃SnCl (244.5 mg, 751.0 μmol, 203.7 μL) . The resulting mixture was stirred at -60 ℃ for 2 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl-dimethyl- [2- [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentoxy] silane (400 mg, 624.5 μmol, 100%yield) as yellow oil. LC-MS m/z: 664 (M+1)  ⁺.

Step 6: 2- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclopentyl) -5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4- yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of tert-butyl-dimethyl- [2- [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentoxy] silane (400 mg, 624.4 μmol) and 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (125.1 mg, 749.3 μmol) in dioxane (5 mL) were added CuI (59.5 mg, 312.3 μmol, 10.6 μL) and Pd (PPh ₃)  ₄ (72.1 mg, 62.4 μmol) . The mixture was degassed with N ₂ and stirred at 110 ℃ for 16 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was  detected. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether from 0 to 20%in 30 minutes to give tert-butyl- [2- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentoxy] -dimethyl-silane (280 mg, crude) as colorless oil. LC-MS m/z: 482 (M+1)  ⁺.

Step 7: 4- (2- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclopentyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5- yl) -5-fluoro-N- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of tert-butyl- [2- [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentoxy] -dimethyl-silane (350 mg, 726.1 μmol) and 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (194.5 mg, 1.1 mmol) in dioxane (5 mL) were added Cs ₂CO ₃ (709.7 mg, 2.2 mmol) , RuPhos (67.6 mg, 145.2 μmol) and Pd ₂ (dba)  ₃ (66.5 mg, 72.6 μmol) . The mixture was degassed with N ₂ and stirred at 110 ℃ for 8 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was detected. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography eluting with ethyl acetate in petroleum ether from 0 to 60%in 25 minutes to give 4- [2- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxycyclopentyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (200 mg, crude) as yellow oil. LC-MS m/z: 624 (M+1)  ⁺.

Step 8: (1S, 2S) -2- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4- yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclopentan-1-ol

To a solution of 4- [2- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxycyclopentyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (150 mg, 240.5 μmol) in THF (2 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (188.6 mg, 721.4 μmol, 208.9 μL) . The mixture was degassed with N ₂ and stirred at 25 ℃ for 2 h. LC-MS showed the starting  material was consumed and the desired product was detected. The mixture was quenched with water (20 ml) . The mixture was extracted with EA (30 mL×3) . The organic layer was washed with brine (10 mL×3) , dried over Na ₂SO ₄. The combined organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep. HPLC (Chromatographic columns: -Daisogel-C18 250×50 mm 10 μm Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) Gradient: 35-45 to give (1S, 2S) -2- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentanol (10 mg, 19.6 μmol, 9%yield) as white solid. LC-MS m/z: 510 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.18 –4.03 (m, 1H) , 3.78 (s, 1H) , 3.53 (d, J = 12.2 Hz, 2H) , 3.27 (s, 1H) , 2.94 –2.75 (m, 5H) , 2.21 (ddd, J = 16.6, 8.2, 4.2 Hz, 1H) , 2.01 –1.85 (m, 4H) , 1.79 –1.67 (m, 2H) , 1.60 –1.46 (m, 3H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -60.98, -151.82.

(1R, 2S) -2- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclopentan-1-ol

(1R, 2S) -2- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclopentanol (7 mg, 13.7 μmol, 6%yield) as white solid. LC-MS m/z: 510 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.22 (s, 1H) , 4.24 (s, 1H) , 3.75 (s, 1H) , 3.52 –3.41 (m, 2H) , 3.39 (dd, J = 7.2, 3.4 Hz, 1H) , 2.90 –2.74 (m, 5H) , 2.10 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H) , 1.95 –1.78 (m, 5H) , 1.74 –1.60 (m, 2H) , 1.51 (td, J = 14.6, 3.8 Hz, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -60.53, -151.49.

Example 156

Step 1: (1r, 3r) -3- (benzyloxy) -1- (4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclobutan-1-ol

To a solution of 2-bromo-4- (trifluoromethyl) thiazole (1.0 g, 4.6 mmol) in THF (8 mL) was added n-BuLi (2.4 M, 2.31 mL) at -78 ℃ under N ₂ and stirred for 0.5 hours. Then 3-benzyloxycyclobutanone (853.3 mg, 4.8 mmol) was added and stirred at -78 ℃ for 1 hours and stirred at 0 ℃ for 1 hours. LC-MS showed the desired mass peak was found. The mixture was quenched with water (20 mL) , extracted with EtOAc (2×20 mL) . The combined organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (20 g silica gel, 0～10%EtOAc in PE) to give 3-benzyloxy-1- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutanol (442 mg, 1.3 mmol, 29%yield) and 3-benzyloxy-1- [4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] cyclobutanol (387 mg, 1.2 mmol, 25%yield) as a brown oil. LC-MS m/z: 330 (M+1)  ⁺.

Step 2: 2- ( (1r, 3r) -3- (benzyloxy) -1-fluorocyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of 3-benzyloxy-1- [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutanol (442 mg, 1.3 mmol) in DCM (5 mL) was added DAST (259.6 mg, 1.6 mmol, 212.8 μL) at 0 ℃. The  mixture was stirred at 20 ℃ for 1.5 hours. LC-MS showed the desired mass peak was found. The mixture was quenched with water (15 mL) , extracted with EtOAc (2×20 mL) . The combined organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～10%EtOAc in PE) to give 2- (3-benzyloxy-1-fluoro-cyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (241 mg, 727.4 μmol, 54%yield) as a colorless oil. LC-MS m/z: 332 (M+1)  ⁺.

Step 3: 2- ( (1r, 3r) -3- (benzyloxy) -1-fluorocyclobutyl) -5- (tributylstannyl) -4-  (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of 2- (3-benzyloxy-1-fluoro-cyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (241 mg, 727.4 μmol) in THF (6 mL) was added n-BuLi (2.4 M, 363.7 μL) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ under N ₂ for 0.5 hours. Then Bu ₃SnCl (283.7 mg, 872.9 μmol, 236.4 μL) was added and the reaction was stirred at 20 ℃ for 2.0 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to give [2- (3-benzyloxy-1-fluoro-cyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -tributyl-stannane (500 mg, crude) as a yellow oil, the crude product was used to the next step directly.

Step 4: 2- ( (1r, 3r) -3- (benzyloxy) -1-fluorocyclobutyl) -5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) - 4- (trifluoromethyl) thiazole

A solution of [2- (3-benzyloxy-1-fluoro-cyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -tributyl-stannane (500 mg, 402.9 μmol) , 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (67.3 mg, 402.9 μmol) , CuI (15.4 mg, 80.6 μmol, 2.7 μL) and Pd (PPh ₃)  ₄ (46.5 mg, 40.3 μmol) in dioxane (6 mL) was stirred at 110 ℃ under N ₂ for 8 hours. LC-MS showed the desired mass peak was found. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～10%EtOAc in PE) to give 2- (3-benzyloxy-1-fluoro-cyclobutyl) -5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (121 mg, 262.0 μmol, 65%yield) as a yellow oil. LC-MS m/z: 462 (M+1)  ⁺.

Step 5: 4- (2- ( (1r, 3r) -3- (benzyloxy) -1-fluorocyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) - 5-fluoro-N- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

A solution of 2- (3-benzyloxy-1-fluoro-cyclobutyl) -5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazole (121 mg, 262.0 μmol) , 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (51.4 mg, 288.2 μmol) , NaI (39.3 mg, 262.0 μmol, 10.7 μL) and Caesium fluoride (119.4 mg, 785.9 μmol, 28.9 μL) in DMSO (3 mL) was stirred at 100 ℃ under N ₂ for 4 hours. LC-MS showed the reaction was completed. The mixture was extracted with EtOAc (15 mL) , washed with water (12 mL) . The organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～45%EtOAc in PE) to give 4- [2- (3-benzyloxy-1-fluoro-cyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (116 mg, 192.2 μmol, 73%yield) as a yellow solid. LC-MS m/z: 604 (M+1)  ⁺.

Step 6: (1r, 3r) -3-fluoro-3- (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4- yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) cyclobutan-1-ol

To a solution of 4- [2- (3-benzyloxy-1-fluoro-cyclobutyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (116 mg, 192.2 μmol) in MeOH (10 mL) was added Pd (OH)  ₂ (80 mg, 192.2 μmol) at 20 ℃. The mixture was stirred at 45 ℃ under H ₂ for 6 hours in a sealed tube. LC-MS showed the desired mass peak was found. The mixture was filtered, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by FCC (12 g silica gel, 0～80%EtOAc in PE) to give the crude product. The crude product was purified by preparative reverse-phase HPLC (Column: Xbridge-C18, 150×19 mm 5 μm; Mobile phase: MeCN-H ₂O (0.1%FA) ; Gradient: 10%to 20%; Flow rate: 20 ml/min) to give 3-fluoro-3- [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] cyclobutanol (4 mg, 7.8 μmol, 4%yield) as a white solid.  LC-MS m/z: 514 (M+1)  ⁺.  ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.70 –4.56 (m, 1H) , 3.95 –3.84 (m, 1H) , 3.74 –3.64 (m, 2H) , 3.18 –3.04 (m, 1H) , 3.03 –2.85 (m, 4H) , 2.84 (s, 3H) , 2.80 –2.69 (m, 1H) , 2.15 –2.05 (m, 2H) , 1.72 –1.55 (m, 2H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD) δ -63.54, -131.11, -153.01.

Example 157

Step 1: ethyl 4- (trifluoromethyl) thiazole-2-carboxylate

To a solution of ethyl 2-amino-2-thioxo-acetate (10.0 g, 75.1 mmol) in dioxane (200 mL) was added dropwise 3-bromo-1, 1, 1-trifluoro-propan-2-one (14.3 g, 75.1 mmol, 7.8 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h. The mixture was concentrated to get a residue, which was diluted with aqueous Na ₂CO ₃ (20 mL) , extracted with EtOAc (10 mL×2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered, and concentrated to get a crude product. The crude product was purified by flash chromatography (SiO ₂, DCM/ethyl acetate 10: 1) to  afford ethyl 4- (trifluoromethyl) thiazole-2-carboxylate (9.0 g, 39.9 mmol, 53%yield) as a yellow oil. LC-MS m/z: 226 (M+1)  ⁺.

Step 2: (4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) methanol

To a solution of ethyl 4- (trifluoromethyl) thiazole-2-carboxylate (9.0 g, 39.9 mmol) in Methanol (100 mL) was added NaBH ₄ (3.0 g, 79.9 mmol, 2.8 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was diluted with H ₂O (200 mL) , extracted with EtOAc (50 mL×4) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered, and concentrated to get [4-(trifluoromethyl) nthiazol-2-yl] methanol (7.6 g, crude) as a colorless oil. The product was used in next step directly. LC-MS m/z: 184 (M+1)  ⁺.

Step 3: 2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methanol (7.3 g, 39.8 mmol) , imidazole (5.4 g, 79.7 mmol) and N, N-dimethylpyridin-4-amine (486.9 mg, 4.0 mmol) in DCM (100 mL) was added tert-butyl-chloro-dimethyl-silane (9.0 g, 59.8 mmol, 11.1 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The mixture was diluted with water (30 mL) , extracted with DCM (20 mL) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford tert-butyl-dimethyl- [ [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] silane (11.1 g, 37.3 mmol, 94%yield) as a colorless oil. The product was used in next step directly. LC-MS m/z: 298 (M+1)  ⁺.

Step 4: 2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (tributylstannyl) -4- (trifluoromethyl)  thiazole

To a mixture of tert-butyl-dimethyl- [ [4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] silane (8.0 g, 26.9 mmol) in THF (100 mL) was added butyllithium (2.4 M, 14.6 mL) dropwise at -70 ℃under nitrogen gas. The reaction mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 hr. Then, Bu ₃SnCl (11.4 g, 34.9 mmol, 9.5 mL) was added dropwise to the reaction at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 0.5 h and 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with PE (100 mL) , filtered and concentrated to get tert-butyl-dimethyl- [ [5-tributylstannyl-4-(trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] silane (16.0 g, crude) as a yellow oil. The product was used in next step directly. LC-MS m/z: 558 (M+1)  ⁺.

Step 5: 2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazole

To a solution of tert-butyl-dimethyl- [ [5-tributylstannyl-4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] silane (16.0 g, 27.3 mmol) and 2, 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (5.5 g, 32.7 mmol) in dioxane (50 mL) was added Pd (PPh ₃)  ₄ (1.6 g, 1.4 mmol) and CuI (259.8 mg, 1.4 mmol) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 110 ℃ for 12 h. The mixture was quenched with aqueous KF (100 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 10: 1) to afford tert-butyl- [ [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] -dimethyl-silane (8.2 g, 19.2 mmol, 70%yield) as a white solid. LC-MS m/z: 428 (M+1)  ⁺.

Step 6: 4- (2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5- fluoro-N- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of tert-butyl- [ [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] -dimethyl-silane (1.5 g, 3.5 mmol) and 1-methylsulfonylpiperidin-4-amine (687.3 mg, 3.8 mmol) in dioxane (100 mL) was added Pd ₂ (dba)  ₃ (320.9 mg, 350.5 μmol) , RuPhos (245.3 mg, 525.8 μmol) and Cs ₂CO ₃ (2.2 g, 7.0 mmol) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 110 ℃ for 12 h. The mixture was filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, DCM/ethyl acetate 1: 1) to afford 4- [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (0.5 g, 965.4 μmol, 27%yield) as a yellow solid. LC-MS m/z: 570 (M+1)  ⁺.

Step 7: (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) methanol

To a solution of 4- [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (0.5 g, 965.4 μmol) in Ethanol (20 mL) was added potassium fluoride (280.4 mg, 4.8 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated to get a residue, which was dissolved in DCM (20 mL) , filtered, and concentrated to geta residue. The residue was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 1: 1) to afford [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methanol (330.0 mg, 724.5 μmol, 75%yield) as a yellow solid. LC-MS m/z: 456 (M+1)  ⁺.

Step 8: (5- (5-fluoro-2- ( (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-2-yl) methyl methanesulfonate

To a solution of [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methanol (0.3 g, 658.6 μmol) and N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine (170.2 mg, 1.3 mmol, 0.2 mL) in DCM (10 mL) was added methanesulfonyl chloride (90.5 mg, 790.4 μmol, 61.0 μL) dropwise at -60 ℃ under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at -60 ℃ for 0.5 h. The mixture was quenched with aqueous Na ₂CO ₃ (20 mL) , extracted with DCM (10 mL) . Organic layers were combined and dried over N ₂SO ₄, filtered and concentrated to get [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methyl methanesulfonate (0.3 g, crude) as a yellow solid. The product was used in next step directly without any other purification. LC-MS m/z: 534 (M+1)  ⁺.

Step 1: 4- (2- ( (dimethylamino) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-fluoro-N- (1-  (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of [5- [5-fluoro-2- [ (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) amino] pyrimidin-4-yl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methyl methanesulfonate (80 mg, 149.9 μmol) in THF (10 mL) was added N-methylmethanamine (169 mg, 3.7 mmol, 218 μL) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h. LC-MS showed the starting material was consumed and the desired product was found. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography eluting EA with PE from 0 to 60 %to give 4- [2- [ (dimethylamino) methyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (1-methylsulfonyl-4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (90 mg, 186.5 μmol, 49%yield) as white solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.86 (s, 2H) , 3.77-3.75 (m, 1H) , 3.57 –3.47 (m, 2H) , 2.91 –2.81 (m, 5H) , 2.34 (s, 6H) , 1.95-1.92 (m, 2H) , 1.55-1.50 (m, 2H) .  ¹⁹FNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ -62.4, -151.2. LC-MS m/z: 483 (M+1)  ⁺.

The compounds in below table were prepared in accordance with the synthetic protocols set forth in Example 157 using the appropriate starting materials.

Example 205

Step 1: tert-butyl 4- ( (4- (2- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -4- (trifluoromethyl)  thiazol-5-yl) -5-fluoropyrimidin-2-yl) amino) piperidine-1-carboxylate

To a solution of tert-butyl- [ [5- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-2-yl] methoxy] -dimethyl-silane (0.5 g, 1.2 mmol) and tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (257.4 mg, 1.3 mmol) in dioxane (10 mL) was added Pd ₂ (dba)  ₃ (107.0 mg, 116.8 μmol) , RuPhos (81.8 mg, 175.3 μmol) and Cs ₂CO ₃ (761.4 mg, 2.3 mmol) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at 110 ℃ for 12 h. The mixture was filtered and concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, DCM/ethyl acetate 1: 1) to afford tert-butyl 4- [ [4- [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-pyrimidin-2-yl] amino] piperidine-1-carboxylate (0.3 g, 507.0 μmol, 43%yield) as a yellow solid. LC-MS m/z: 592 (M+1)  ⁺.

Step 2: tert-butyl 4- ( (5-fluoro-4- (2- (hydroxymethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl)  pyrimidin-2-yl) amino) piperidine-1-carboxylate

To a solution of tert-butyl 4- [ [4- [2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-pyrimidin-2-yl] amino] piperidine-1-carboxylate (250.0 mg, 422.4 μmol) in Methanol (5 mL) was added KF (49.1 mg, 844.9 μmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The mixture was concentrated to get a residue, which was diluted with water (10 mL) , extracted with EtOAc (10 mL×2) . Organic layers were combined and dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to get tert-butyl 4- [ [5-fluoro-4- [2- (hydroxymethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] pyrimidin-2-yl] amino] piperidine-1-carboxylate (0.2 g, crude) as a yellow solid. The crude product was used in next step directly. LC-MS m/z: 478 (M+1)  ⁺.

Step 3: tert-butyl 4- ( (5-fluoro-4- (2- ( (tosyloxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl)  pyrimidin-2-yl) amino) piperidine-1-carboxylate

To a solution of tert-butyl 4- [ [5-fluoro-4- [2- (hydroxymethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] pyrimidin-2-yl] amino] piperidine-1-carboxylate (0.2 g, 418.8 μmol) , N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine (108.2 mg, 837.7 μmol, 0.15 mL) and N, N-dimethylpyridin-4-amine (5.1 mg, 41.8 μmol) in DCM (5 mL) was added 4-methylbenzenesulfonyl chloride (95.8 mg, 502.6 μmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated to get tert-butyl 4- [ [5-fluoro-4- [2- (p-tolylsulfonyloxymethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] pyrimidin-2-yl] amino] piperidine-1-carboxylate (260.0 mg, crude) as a yellow solid. The product was used in next step directly. LC-MS m/z: 632 (M+1)  ⁺.

Step 4: tert-butyl 4- ( (4- (2- ( (dimethylamino) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5- fluoropyrimidin-2-yl) amino) piperidine-1-carboxylate

A solution of tert-butyl 4- [ [5-fluoro-4- [2- (p-tolylsulfonyloxymethyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] pyrimidin-2-yl] amino] piperidine-1-carboxylate (260.0 mg, 411.6 μmol) in N-methylmethanamine (2 M, 3 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated to get a residue, which was purified by flash chromatography (SiO ₂, hexanes/ethyl acetate 1: 1) to afford tert-butyl 4- [ [4- [2- [ (dimethylamino) methyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-pyrimidin-2-yl] amino] piperidine-1-carboxylate (160.0 mg, 317.1 μmol, 77%yield) as a yellow solid. The product was used in next step directly. LC-MS m/z: 505 (M+1)  ⁺.

Step 5: 4- (2- ( (dimethylamino) methyl) -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-fluoro-N-  (piperidin-4-yl) pyrimidin-2-amine

To a solution of tert-butyl 4- [ [4- [2- [ (dimethylamino) methyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-pyrimidin-2-yl] amino] piperidine-1-carboxylate (160 mg, 317.1 μmol) in DCM (2 mL) was added HCl/EtOAc (2 M, 2.0 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated to get 4- [2- [ (dimethylamino) methyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (120.0 mg, crude, HC) as a yellow solid. The product was used in next step directly. LC-MS m/z: 405 (M+1)  ⁺.

Step 6: N- (1- (cyclopropylsulfonyl) piperidin-4-yl) -4- (2- ( (dimethylamino) methyl) -4-  (trifluoromethyl) thiazol-5-yl) -5-fluoropyrimidin-2-amine

To a solution of 4- [2- [ (dimethylamino) methyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-N- (4-piperidyl) pyrimidin-2-amine (20.0mg, 49.4 μmol) , N, N-diethylethanamine (10.0 mg, 98.9 μmol, 13.8 μL) in DCM (5 mL) was added cyclopropanesulfonyl chloride (8.3 mg, 59.3 μmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The mixture was concentrated to get a residue, which was purified by prep. HPLC (Chromatographic columns: -Gemini-C18 150×21.2 mm 5 μm Mobile Phase: ACN-H ₂O (0.1%FA) Gradient: 20-30) to get N- (1-cyclopropylsulfonyl-4-piperidyl) -4- [2- [ (dimethylamino) methyl] -4- (trifluoromethyl) thiazol-5-yl] -5-fluoro-pyrimidin-2-amine (6.0 mg, 11.8 μmol, 24%yield) as a yellow solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.86 (s, 2H) , 3.79 (s, 1H) , 3.59 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.98-2.93 (m, 2H) , 2.60 –2.55 (m, 1H) , 2.40 –2.26 (m, 6H) , 1.99 –1.88 (m, 2H) , 1.60-1.50 (m, 2H) , 1.08 –0.82 (m, 4H) .  ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆) δ -60.33, -151.31. LC-MS m/z: 509 (M+1)  ⁺. HPLC: 99.56% (214 nm) , 98.28%(254 nm) .

The compounds in below table were prepared in accordance with the synthetic protocols set forth in Example 205 using the appropriate starting materials.

Biological Example 1. Assay for Inhibition of CDK2/Cyclin E1

The CDK2 enzyme assay for IC ₅₀ determination was performed as follows. Microfluidic kinase detection technology (Caliper) was used to monitor the phosphorylation of peptide substrate by CDK2/CyclinE1. The total reaction volume was 15 μL containing buffer A (100 mM HEPES (pH 7.5) , 0.1%BSA, 0.01%Triton X-100, 1 mM DTT, 10 mM MgCl ₂, 10 μM Sodium Orthovanadate, 10 μM Beta-Glycerophosphate) , 100 μM ATP, 2 nM CDK2/CyclinE1 (SignalChem, C29-18G) , 1 μM FL-18 (5-FAM-QSPKKG-NH2) , and the test compound at appropriate dilutions in DMSO. All components were added to the 384-well plate (Corning, 4514) , and incubate at Room Temperature for 4 hours. The reaction was terminated by addition of 15 μL Stop Buffer (180 mM HEPES (pH 7.5) , 20 mM EDTA, Coating-3 reagent (PerkinElmer, 760050) ) . The plate was loaded on Caliper EZ Reader (EZ Reader II, PerkinElmer, HD-4HYSG2772) , and the reaction mixtures including substrate and product were sipped into the microfluidic chip for separation and detection. The IC ₅₀ values of the test compound were determined by fitting the inhibition curves by 4 parameter sigmoidal dose-response model using the Xlfit5/GraphPad Prism 5 software.

Biological Example 2. Assay for Inhibition of CDK1/Cyclin A2

An assay for monitoring CDK1/Cyclin A2-catalyzed phosphorylation of peptide substrate was performed using microfluidic kinase detection technology (Caliper) in a 384-well format and was used for IC ₅₀ determination. The reaction was carried out in a 15 μL volume containing 0.08 nM CDK1/Cyclin A2 (SignalChem, C22-18G) , 1 μM FL-29 (5-FAM-GGGPATPKKAKKL-NH2) , 40 μM ATP, and 1%DMSO (or the test compound at appropriate dilutions in DMSO) in the assay buffer (100 mM HEPES (pH 7.5) , 0.1%BSA, 0.01%Triton X-100, 1 mM DTT, 10 mM MgCl ₂, 10 μM Sodium Orthovanadate, 10 μM Beta-Glycerophosphate) . All components were added to the 384-well plate (Corning, 4514) , and incubate at Room Temperature for 1.5 hours. The reaction was terminated by addition of 15 μL Stop Buffer (180 mM HEPES (pH 7.5) , 20 mM EDTA, 0.2%Coating-3 reagent (PerkinElmer, 760050) ) . The plate was loaded on Caliper EZ Reader (EZ Reader II, PerkinElmer, 122919) , and the reaction mixtures including substrate and product were sipped into the microfluidic chip for separation and detection. The IC ₅₀ values of the test compound were determined by fitting the inhibition curves by 4 parameter sigmoidal dose-response model using the Xlfit5/GraphPad Prism 5 software.

The IC ₅₀ values of each exemplified compound against CDK2 and the ratio of CDK1/CDK2 are provided in the the Table A. The IC ₅₀ values are indicated as "+" , for values less than or equal to 10 nM; "++" , for values less than or equal to 100 nM; "+++" , for values less than or equal to 1 μM; and "++++" , for values greater than 1 μM, respectively. the ratio of CDK1/CDK2 are indicated as “+” , for values less than or equal to 5 folds; “++” , for values less than or equal to 10 folds; “+++” , for values less than or equal to 20 folds; “++++” , for values greater than 20 folds.

Biological Example 3. Anti-proliferation Assay in OVCAR3 Cell

OVCAR3 cells (ATCC, HTB-161) were plated at 5000 cells/well in 96-well plates respectively, and were incubated in RPMI 1640 medium (Gibco, 31800105) with 10%FBS at 37℃, 5%CO ₂. After overnight incubation, baseline values were measured of the samples from one plate using CyQUANT reagent (Invitrogen, C35011) following manufacturer’s recommendations. Cells were incubated with the detection reagent for 1 hour at 37℃, and then the fluorescence was measured with excitation at 485 nm and emission at 535 nm using Envision Multilabel Plate Reader (PerkinElmer) . Other plates were dosed with tested compounds in a 3-fold dilution scheme. On day 6 after compound addition, CyQUANT reagent was added and the fluorescence was measured using Envision. The IC ₅₀ values of the test compound’s anti-proliferation activity was determined from the baseline subtracted viability readout curve using GraphPad Prism 5 software.

The cellular data obtained from biological examples 3 are listed in the Table A below. The IC ₅₀ values are indicated as "+" , for values less than or equal to 100 nM; "++" , for values less than or equal to 500 nM; "+++" , for values less than or equal to 1 μM; and "++++" , for values greater than 1 μM, respectively.

Table A

Synthetic Example	CDK2 (IC 50)	CDK1/CDK2 (folds)	OVACAR3 (IC 50)
1	+	+++	+++
2	+	+++	+++
3	+	++	+
4	+	+	++
5	++	++	++++
6	+	+++	++
7	+	+++	+++
8	+	+++	NA
9	++	+++	++++

10	++	++	++++
11	+++	+++	++++
12	++	+++	++++
13	++	++	+++
14	+	++	++
15	+	+++	++
16	++	++	++++
17	++	+++	++++
18	+	+++	++
19	++	+++	++++
20	+	++	++++
21	+	+++	++++
22	+	+++	+++
23	++	++++	NA
24	++	+++	++++
25	+++	+++	++++
26	+	+++	++
27	+	+++	NA
28	+++	++	++++
29	+	++	++
30	++	++	++++
31	+	+++	+++
32	++++	NA	++++
33	+	+	+
34	++	++	++++
35	+	++	++
36	+	+	+
37	+	++	+
38	+	+++	+
39	+	++	+
40	+	+	+
41	+	+	NA
42	+	++	+
43	+	++	+
44	+	+	++
45	++	+	++++
46	+	++	++
47	+	++	+
48	+	++	++
49	+	++	++
50	+	++	+++
51	+	++	++
52	+	+++	++
53	+	++	++
54	+	++	+
55	+	+	NA
56	++	+	NA
57	+	+++	++

58	+	+++	++
59	+	+++	++
60	+	++	NA
61	++	+	NA
62	++	+	NA
63	+	++	NA
64	++++	NA	++++
65	+	++	++
66	+	++	NA
67	+	++	NA
68	+	++	++
69	+	++	NA
70	+	+	+
71	+	+	+
72	+	++	+
73	+	+	NA
74	+	+	+
75	+	++	+
76	+	NA	+++
77	++	+++	+++
78	++	++	++++
79	++	++	+++
80	++	+	++
81	++	++	++++
82	+	++	NA
83	+	++	NA
84	+++	+	++++
85	+	+	NA
86	+	+	+
87	+	++	++
88	+	+	+
89	++	+	NA
90	+	+	++
91	+	+	NA
92	+	+	NA
93	+	+++	++++
94	+	+++	+++
95	+++	+	++++
96	+	+	++
97	+	+	NA
98	+	+	NA
99	+	+++	++
100	+	++	++
101	+	+++	+++
102	+	+++	++
103	+	+++	++
104	+	+++	+++
105	+	++	+++

106	+	++	++
107	+	++	+++
108	++	+++	++++
109	++	+++	++++
110	+	++	++++
111	+	+++	++
112	+	+++	++
113	+	++	++
114	+	+	++
115	+++	+	++++
116	+	++	+
117	+	+	++
118	+	+	++
119	+	++	++
120	+	+++	++
121	+	+++	++
122	+	++	++
123	+	+++	++
124	+	++	++
125	+	+	++
126	++	+	+++
127	++	++	++++
128	+	+++	++++
129	+	++	+
130	+	++	++
131	+	+++	++
132	+	+++	+++
133	+	++	++
134	+	++	++
135	+	++	++
136	+	++	+
137	+	++	++
138	+	+	++++
139	+	++	++
140	+	+	++
141	+	+	++
142	+	+	+
143	+	+++	++
144	+	++	+
145	+	+	++
146	++	+	++++
147	+	++	+
148	+	+++	+++
149	+	+	+++
150	+	++	++++
151	+	+++	NA
152	+	+	+
153	+	++	++

154	+	++	++
155	+	+	+
156	+	+++	++
157	+	++	+
158	+	++	++
159	+	+++	++
160	+	++	++
161	+	+++	++
162	+	+++	++
163	+	+++	++
164	+	+++	+
165	+	++	++
166	+	++	++
167	+	++	++
168	+	++	++
169	+	++	++
170	+	++	++
171	+	++	++
172	+	+++	++
173	+	+	++
174	+	++	++
175	+	+++	+
176	+	++	+
177	+	+	+
178	+	+++	++
179	+	++	++
180	+	+++	+++
181	+	+++	+++
182	+	+++	+++
183	+	++	+++
184	+	+++	++
185	+	++	++
186	+	++	++
187	+	+	+++
188	+	++	+++
189	+	++	+++
190	++	+	+++
191	+	++	++
192	+	+	+
193	+	+++	++
194	+	+	+
195	+	+	+
196	+	+++	++
197	+	+++	++
198	+	++	++
199	+	+++	+++
200	+	++	+
201	+	+++	++

202	+	+	+
203	+	+	++
204	++	+++	++++
205	+	++	+
206	+	+	++
207	+	+	+
208	+	+	+
209	+	+	+
210	+	++	+

NA: Not available

Table B

As shown in Table B above, the claimed compounds with the thiazole/thiadiazole ring have increased potency against CDK2 and improved selectivity against CDK2 over CDK1, compared to the compounds with with other 5 or 6 membered heteroaryl groups (e.g., pyrazolyl or pyrimidyl) .

Claims (23)

1. A compound of Formula (I) :

   

   a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein:

   X is N or CR;

   X ₁ is N or CR ₄;

   R is H, halo, or C _1-6alkyl;

   R ₁ is H, C _1-6alkyl, -C (O) C _1-6alkyl, -C (O) OR ^1a, -SO ₂R ^1a, or -SO ₂NR ^1aR ^1b, wherein said C _1-6alkyl represented by R ₁ or in the group represented by R ₁ is optionally substituted by one to four R ^1c;

   R ^1a and R ^1b are each independently H, C _1-6alkyl, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein said C _1-6alkyl, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl represented by R ^1a and R ^1b are optionally substituted with one to four R ^1c;

   R ^1c, in each occurrence, is H, halo, oxo (as appropriate) , -CN, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6hydroxyalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoy, C _1-6hydroxyalkoxy, -OR ^1d, -NR ^1dR ^1e, -C (O) R ^1d, -C (O) OR ^1d, -C (O) NR ^1dR ^1e, -SO ₂R ^1d, -SO ₂NR ^1dR ^1e, -P (O) R ^1dR ^1e, -NR ^1dC (O) R ^1e, -NR ^1dC (O) OR ^1e, -NR ^1dSO ₂R ^1e, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl;

   R ^1d and R ^1e are each independently H or C _1-6alkyl;

   R ₂ is halo, -CN, -OH, oxo, C _1-6alkyl, C _1-6alkoxy, -C (O) R ^2a, -C (O) OR ^2a, -C (O) NR ^2aR ^2b, -NR ^2aC (O) R ^2a, -NR ^2aC (O) NR ^2aR ^2b, - (C _0-4alkylene) NR ^2aR ^2b, -O (C _1-4alkylene) NR ^2aR ^2b, -SO ₂R ^2a, -SO ₂NR ^2aR ^2b, -P (O) R ^2aR ^2b, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl; wherein said C _1-6alkyl, C _1-6alkoxy, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl represented by R ₂ is optionally substituted by one to four R ^2c; wherein

   R ^2a and R ^2b are each independently H or C _1-6alkyl, or R ^2a and R ^2b together with the N or P atom to which they are attached form 4-7 membered heterocyclyl;

   R ^2c, in each occurrence, is H, halo, oxo (as appropriate) , -CN, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6hydroxyalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoy, C _1-6hydroxyalkoxy, -OR ^2d, -NR ^2dR ^2e, -C (O) R ^2d, -C (O) OR ^2d, -C (O) NR ^2dR ^2e, -SO ₂R ^2d, -SO ₂NR ^2dR ^2e, -P (O) R ^2dR ^2e, -NR ^2dC (O) R ^2e, -NR ^2dC (O) OR ^2e, -NR ^2dSO ₂R ^2e, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl;

   R ^2d and R ^2e are each independently H or C _1-6alkyl;

   R ₃ is H, halo, -CN, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6alkoxy, or C _1-6haloalkoy;

   R ₄ is H, halo, -CN, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoy, or C _3-5cycloalkyl;

   R ₅ is H, halo, -CN, C _1-6alkyl, OR ^5a, -C (O) R ^5a, -C (O) OR ^5a, -C (O) NR ^5aR ^5b, -NR ^5aC (O) R ^5a, -NR ^5aC (O) NR ^5aR ^5b, - (C _0-4alkylene) NR ^5aR ^5b, -O (C _1-4alkylene) NR ^5aR ^5b, -SO ₂R ^5a, -SO ₂NR ^5aR ^5b, -P (O) R ^5aR ^5b, 3-12 membered carbocyclyl, - (CH ₂)  _0 or 1-4-12 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl; wherein said C _1-6alkyl, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl represented by R ₅ or in the group represented by R ₅ is optionally substituted by one to four R ^5c; wherein

   R ^5a and R ^5b are each independently H, C _1-6alkyl, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein said C _1-6alkyl, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl represented by R ^5a and R ^5b are optionally substituted with one to four R ^5c;

   R ^5c, in each occurrence, is H, deuterium, halo, oxo (as appropriate) , -CN, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6hydroxyalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoy, C _1-6hydroxyalkoxy, -OR ^5d, -NR ^5dR ^5e, -C (O) R ^5d, -C (O) OR ^5d, -C (O) NR ^5dR ^5e, -SO ₂R ^5d, -SO ₂NR ^5dR ^5e, -P (O) R ^5dR ^5e, -NR ^5dC (O) R ^5e, -NR ^5dC (O) OR ^5e, -NR ^5dSO ₂R ^5e, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl;

   R ^5d, in each occurrence, is H, or C _1-6alkyl optionally substituted with 1 to 3 deterium;

   R ^5e, in each occurrence, is H, C _1-6alkyl optionally substituted with 1 to 3 deterium;

   m is 0, 1, 2, 3, or 4.
2. The compound of claim 1, wherein the compound is represented by Formula (I-A) :

   

   a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof.
3. The compound of claim 1, wherein the compound is represented by Formula (I-B) :

   

   a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein R is H or F.
4. The compound of any one of claims 1-3, a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein

   R ₃ is H, halo, -CN, C _1-4alkyl, C _1-4haloalkyl, or C _1-4alkoxy; and

   R ₄ is H, halo, C _1-4alkyl, C _1-4haloalkyl, or C _3-5cycloalkyl.
5. The compound of any one of claims 1-4, a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein

   R ₅ is H, -CN, C _1-6alkyl, C _1-6alkoxy, OR ^5a, - (C _0-4alkylene) NR ^5aR ^5b, -C (O) NR ^5aR ^5b, 3-12 membered carbocyclyl, - (CH ₂)  _0 or 1-4-12 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl; wherein said C _1-6alkyl, C _1-6alkoxy, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl represented by R ₅ or in the group represented by R ₅ is optionally substituted by one to four R ^5c; wherein

   R ^5a and R ^5b are each independently H, C _1-6alkyl, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein said C _1-6alkyl, 3-12 membered carbocyclyl,  4-12 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-10 membered heteroaryl represented by R ^5a and R ^5b are optionally substituted with one to four R ^5c;

   R ^5c, in each occurrence, is H, deuterium, halo, oxo (as appropriate) , -CN, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6hydroxyalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoy, C _1-6hydroxyalkoxy, -OR ^5d, -NR ^5dR ^5e, -C (O) R ^5d, -C (O) OR ^5d, -C (O) NR ^5dR ^5e, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl;

   R ^5d, in each occurrence, is H or C _1-6alkyl optionally substituted with 1 to 3 deterium; and

   R ^5e, in each occurrence, is H or C _1-6alkyl optionally substituted with 1 to 3 deterium.
6. The compound of any one of claims 1-5, a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein

   R ₂ is halo, -CN, -OH, oxo, C _1-6alkyl, C _1-6alkoxy, -C (O) R ^2a, -C (O) OR ^2a, -C (O) NR ^2aR ^2b, - (C _0-4alkylene) NR ^2aR ^2b, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, phenyl, 5-10 membered heteroaryl; wherein said C _1-6alkyl, C _1-6alkoxy, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-10 membered heteroaryl represented by R ₂ is optionally substituted by one to four R ^2c; wherein

   R ^2a and R ^2b are each independently H or C _1-6alkyl;

   R ^2c, in each occurrence, is H, halo, oxo (as appropriate) , -CN, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6hydroxyalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoy, C _1-6hydroxyalkoxy, -OR ^2d, -NR ^2dR ^2e, -C (O) R ^2d, -C (O) OR ^2d, -C (O) NR ^2dR ^2e, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl;

   R ^2d and R ^2e are each independently H or C _1-6alkyl.
7. The compound of any one of claims 1-6, a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein

   R ₁ is H, C _1-6alkyl, -C (O) C _1-6alkyl, -C (O) OR ^1a, -SO ₂R ^1a, or -SO ₂NR ^1aR ^1b; wherein said C _1-6alkyl represented by R ₁ or in the group represented by R ₁ is optionally substituted with one to four groups selected from halo, CN, -OH, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6hydroxyalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoy, and C _1-6hydroxyalkoxy;

   R ^1a and R ^1b are each independently H, C _1-6alkyl, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-10 membered  heteroaryl, wherein said C _1-6alkyl, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-10 membered heteroaryl represented by R ^1a and R ^1b are optionally substituted with one to four R ^1c;

   R ^1c, in each occurrence, is H, halo, oxo (as appropriate) , -CN, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6hydroxyalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoy, C _1-6hydroxyalkoxy, -OR ^1d, -NR ^1dR ^1e, -C (O) R ^1d, -C (O) OR ^1d, -C (O) NR ^1dR ^1e, 3-12 membered carbocyclyl, 4-12 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl;

   R ^1d and R ^1e are each independently H or C _1-6alkyl.
8. The compound of any one of claims 1-7, a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein

   R ₃ is H, halo, -CN, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, or C _1-2haloalkyl; and

   R ₄ is H, C _1-4alkyl, C _1-4haloalkyl, or C _3-4cycloalkyl.
9. The compound of any one of claims 1-8, a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein

   R ₅ is H, -CN, C _1-6alkyl, C _1-6alkoxy, OR ^5a, -C (O) NR ^5aR ^5b, -CH ₂NR ^5aR ^5b, -NR ^5aR ^5b, 3-7 membered monocyclic cycloalkyl, - (CH ₂)  _0 or 1-4-10 membered heterocyclyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl; wherein said C _1-6alkyl, C _1-6alkoxy, 3-7 membered monocyclic cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, or 5-6 membered monocyclic heteroaryl represented by R ₅ or in the group represented by R ₅ is optionally substituted by one to four R ^5c; wherein

   R ^5a and R ^5b are each independently H, C _1-6alkyl, 3-7 membered monocyclic cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered monocyclic heteroaryl, wherein said C _1-6alkyl, 3-7 membered monocyclic cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, or 5-6 membered monocyclic heteroaryl represented by R ^5a and R ^5b are optionally substituted with one to four R ^5c;

   R ^5c, in each occurrence, is H, deuterium, halo, oxo (as appropriate) , -CN, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, C _1-6hydroxyalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoxy, C _1-6hydroxyalkoxy, -OR ^5d, -NR ^5dR ^5e, 3-7 membered monocyclic cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, or 5-6 membered monocyclic heteroaryl;

   R ^5d, in each occurrence, is H or C _1-6alkyl optionally substituted with 1 to 3 deterium; and

   R ^5e, in each occurrence, is H or C _1-6alkyl optionally substituted with 1 to 3 deterium.
10. The compound of any one of claims 1-9, a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein R ₂ is halo, -OH, oxo, or C _1-2alkyl; and m is 0, 1, or 2.
11. The compound of any one of claims 1-10, a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein

    R ₁ is H, C _1-4alkyl, -C (O) C _1-4alkyl, -C (O) OC _1-4alkyl, -SO ₂R ^1a, or -SO ₂NR ^1aR ^1b;

    R ^1a, in each occurrence, is H, C _1-4alkyl, 3-6 membered monocyclic cycloalkyl, or 5-6 membered monocyclic heteroaryl, wherein said C _1-4alkyl, 3-6 membered monocyclic cycloalkyl, or 5-6 membered monocyclic heteroaryl represented by R ^1a or in the group represented by R ^1a is optionally substituted with one to four groups selected from halo, CN, -OH, C _1-4alkyl, C _1-4alkoxy, -NH ₂; and

    R ^1b, in each occurrence, is H or C _1-4alkyl.
12. The compound of any one of claims 1-11, a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein X ₁ is N.
13. The compound of any one of claims 1-11, a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein X ₁ is CR ₄.
14. The compound of any one of claims 1-13, a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein R ₃ is H, F, -CN; and R ₄ is H, methyl, CF ₃, or CHF ₂.
15. The compound of any one of claims 1-14, a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein R ₁ is -C (O) C _1-4alkyl or -SO ₂C _1-4alkyl; and m is 0.
16. The compound of any one of claims 1-8, a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein R ₅ is

    C _1-4alkyl optionally substituted by one to three halo;

    C _1-4alkoxy optionally substituted by one to three halo;

    -CH ₂NR ^5a1R ^5b1, wherein R ^5a1 is H or C _1-4alkyl; and R ^5b1 is H, C _1-4alkyl, or C _3-5cycloalkyl;

    -NR ^5a2R ^5b2, wherein R ^5a2 is H or C _1-4alkyl; and R ^5b2 is H, C _1-4alkyl, C _3-5cycloalkyl optionally substituted with one or two groups selected from F, -OH, and methyl;

    C _3-5cycloalkyl optionally substituted by one to two groups selected from F, -OH, C _1-2alkyl, C _1-2haloalkyl, and C _1-2alkoxy;

    -CH ₂-4-6 membered nitrogen-containing heterocyclyl wherein said heterocyclyl is optionally substituted by one or two groups selected from F, CN, OH, C _1-2alkyl, C _1-2alkoxy, C _1-2hydroxyalkyl, and N (CH ₃)  ₂.
17. The compound of any one of claims 1-16, a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein R ₁ is -SO ₂CH ₃.
18. The compound of claim 1, a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, wherein the compound is a compound listed in Table 1.
19. A pharmaceutical composition comprising an effective amount of the compound of any one of claims 1-18 or a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
20. A method of inhibiting CDK2 in a patient, comprising administering to the patient the compound of any one of claims 1-18, a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof.
21. A method of treating a disease or disorder associated with CDK2 in a patient, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1-18, a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof.
22. A method of treating a disease or disorder associated with CDK2 in a patient, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1-18, a pharmaceutically acceptable salt, or a  stereoisomer thereof, wherein the disease or disorder is associated with an amplification of the cyclin E1 (CCNE1) gene and/or overexpression of CCNE1.
23. The method of claim 21 or 22, wherein the disease or disorder is cancer.