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DE10109657A1 - Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2`-desoxyuridin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2`-desoxyuridin

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DE10109657A1
DE10109657A1 DE10109657A DE10109657A DE10109657A1 DE 10109657 A1 DE10109657 A1 DE 10109657A1 DE 10109657 A DE10109657 A DE 10109657A DE 10109657 A DE10109657 A DE 10109657A DE 10109657 A1 DE10109657 A1 DE 10109657A1
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reaction
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Aldo Salimbeni
Carlo Alberto Maggi
Stefano Manzini
Damiano Turozzi
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Berlin Chemie AG
Menarini Ricerche SpA
Original Assignee
Berlin Chemie AG
Menarini Ricerche SpA
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin (Brivudin), die dadurch gekennzeichnet ist, dass halogenfreie Lösungsmittel, ausgewählt aus Estern oder cyclischen Ethern, während der Stufe der Bromierung von 5-Ethyl-2'-desoxyuridindiacylats verwendet werden. Die Verwendung solcher Lösxungsmittel ist vorteilhaft in Bezug auf die Toxität, die Entsorgungskosten und den Schutz der Umwelt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)- 2'-desoxyuridin (Brivudin), wobei während des gesamten Verfahrens halogenfreie Lö­ sungsmittel verwendet werden, und insbesondere in der ersten Stufe der Bromierung von 5-Ethyl-2'-desoxyuridindiacylat.
(E)-5-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin (Brivudin) der Formel I ist eine Verbindung mit einer starken antiviralen Wirkung, die insbesondere zur Behandlung von Infektionen mit Her­ pes Zoster geeignet ist.
Ein erstes Verfahren zu deren Herstellung ist in DE 29 15 254 beschrieben und umfasst die Alkylierung von (E)-5-(2-Bromvinyl)uracil mit 1-Chlor-2-desoxy-3,5-di-O-p-toluoyl-α- D-erythro-pentafuranose und anschließende Deacylierung, wobei die Verbindung der Formel I erhalten wird.
Ein Nachteil dieses Verfahrens ist, dass die Synthese von (E)-5-(2-Bromvinyl)uracil sehr aufwändig ist und die Ausbeuten niedrig sind. Außerdem ist die auf diesem Weg erhal­ tene Verbindung der Formel I nicht rein, sondern ein Gemisch aus α- und β-Isomeren. Lediglich das letztere hat einen praktischen Wert und, um es zu isolieren, muss eine chromatografische Trennung durchgeführt werden.
Ein weiteres Verfahren ist in GB 2 125 399 (entsprechend DE 33 28 238) beschrieben und umfasst die Bromierung von Verbindungen der Formel II
wobei der Rest R ein C1-C8-Alkanoylrest, ein Benzoyl- oder ein in para-Stellung mit ei­ nem C1-C4-Alkylrest oder Halogenatom substituierter Benzoylrest ist, mit Brom in einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlorethan, Methylenchlo­ rid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, in Anwesenheit von Licht, wobei das Di­ bromderivat der Formel III erhalten wird, wobei der Rest R die vorstehend genannte Be­ deutung hat. Diese Verbindung III wird sodann in einem halogenierten Kohlenwasser­ stoff als Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären Base dehydrobromiert und man er­ hält das Nukleosid der Formel IV, in der der Rest R dieselbe Bedeutung hat, wie für Verbindungen der Formel II angegeben,
Die Ausbeute ist 62-69%. Nach Entfernung der Schutzgruppen erhält man (E)-5-(2- Bromvinyl)-2'-desoxyuridin der Formel I mit einer Ausbeute von etwa 93%.
Bromchlormethan wurde wegen seines relativ hohen Siedepunkts (68°C) und seiner geringeren Toxizität im Vergleich zu anderen halogenierten Lösungsmittels, wie Chlo­ roform, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan, in den letzten Jahren zu dem indu­ striell anwendbaren Lösungsmittel der Wahl für Radikalreaktionen, die durch thermische Initiatoren gestartet werden. Kürzlich wurde jedoch die Verwendung dieses Lösungs­ mittels wegen der Gefahren in Verbindung mit der Verringerung der Ozonschicht ver­ boten (siehe EWG-Verordnung Nr. 2037/2000 des Europäischen Parlaments).
Es hat sich nunmehr herausgestellt, dass Brivudin vorteilhafterweise durch Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III, wie vorstehend definiert, in einem Lösungsmit­ tel, ausgewählt aus Alkylestern oder cyclischen Ethern, erhalten werden kann.
Die Verwendung solcher halogenfreier Lösungsmittel ist im Vergleich zur Verwendung von halogenierten Lösungsmitteln vorteilhaft, da sie eine geringere Toxizität haben, die Vorschriften der Europäischen Union in Bezug auf den Umweltschutz erfüllen und es erlauben, die industriellen Kosten der Entsorgung um etwa 50% zu senken.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren, umfassend:
  • a) radikalische Bromierung von Verbindungen der Formel II, in der der Rest R die vorstehend genannte Bedeutung hat, mittels eines Bromierungsmittels in einem halogenfreien Lösungsmittel, ausgewählt aus Alkylestern und cyclischen Ethern, in Gegenwart eines Radikalstarters, wobei Verbindungen der Formel (III) erhalten werden, in der der Rest R die vorstehend genannte Bedeutung hat;
  • b) Dehydrobromierung in einem halogenfreien Lösungsmittel mit oder ohne Basen, wobei Verbindungen der Formel IV erhalten werden, in der der Rest R die vorste­ hend genannte Bedeutung hat;
  • c) Entfernen der Schutzgruppen, wobei die Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
Der Rest R ist vorzugsweise ein para-Chlor-benzoylrest.
Das Bromierungsmittel kann Brom oder N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid, 1,3- Dibrom-5,5-dimethylhydantoin, N-Bromacetamid, N-Brommaleimid oder N- Bromsulfonamid sein und wird im 2- bis 3-fachen molaren Überschuss in Bezug auf die Verbindung der Formel II verwendet. Besonders bevorzugt sind Brom und N- Bromsuccinimid.
Beispiele für halogenfreie Lösungsmittel für die Stufe a) umfassen Alkylacetate, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutylacetat, oder aliphatische cyclische Ether, wie 1,4-Dioxan, vorzugsweise im Verhältnis von 3 : 1 bis 12 : 1 in Bezug auf die Verbindung der Formel II. Besonders bevorzugt sind Ethylacetat und 1,4-Dioxan.
Das für die Dehydrobromierung (Stufe b) verwendete Lösungsmittel ist Dimethylforma­ mid oder Dimethylacetamid oder auch dasselbe Lösungsmittel, wie in der Stufe der Bromierung verwendet. Besonders bevorzugt sind Ethylacetat und N,N- Dimethylformamid.
Als Radikalstarter können 2,2'-Azobisisobutyronitril (AIBN), 2,2'-Azobis-(2,4- dimethylvaleronitril), 2,2'-Azobis-(2-methylbutyronitril), Azobisisovaleronitril, 1,1'-Azobis- (cyclohexancarbonitril), 2,2'-Azobis-(2-amidinopropan)chlorhydrat oder Dimethyl-2,2'- azobisisobutyrat verwendet werden. Bevorzugt sind die Azobisisonitrile, insbesondere AIBN.
Die genannten Verbindungen werden in Molprozent zwischen 1 und 6% (3 und 6% für AIBN), in Bezug auf Verbindung II verwendet.
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lö­ sungsmittels und die Dauer der Reaktion liegt zwischen 15 Minuten und 4 Stunden. Be­ vorzugte Bedingungen umfassen die Umsetzung mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von 2,2'-Azobisisobutyronitril (AIBN) in Ethylacetat bei der Temperatur des Siedepunkts des Lösungsmittels oder die Umsetzung mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von AIBN in 1,4-Dioxan bei einer Temperatur zwischen 70 und 90°C.
Außer dem wirtschaftlichen Vorteil in Bezug auf die Entsorgungskosten, die geringere Toxizität und in Bezug auf die Vorschriften zum Schutz der Umwelt, wie vorstehend be­ schrieben, ist das erfindungsgemäße Verfahren außerdem durch besonders erhöhte Ausbeuten gekennzeichnet. Dies ist insbesondere überraschend, da aus der chemi­ schen Literatur bekannt ist, dass ein Großteil der radikalischen Bromierungsreaktionen in der Regel in halogenierten Lösungsmitteln durchgeführt wird. Beispielsweise be­ schreibt die vorstehend genannte GB 2 125 399 ausschließlich die Verwendung von chlorierten Lösungsmitteln zur Herstellung von Brivudin, was im Einklang mit den allge­ mein verfügbaren Kenntnissen auf diesem technischen Gebiet ist.
Außerdem können nicht alle halogenfreien Lösungsmittel vorteilhaft im Herstellungs­ verfahren verwendet werden, sondern nur einige von ihnen liefern zufriedenstellende Ergebnisse.
Beispielsweise wird im Verfahren zur Herstellung von Brivudin, wie in DE 29 15 254 be­ schrieben, die Bromierung von (E)-5-Vinyl-uracil in trocknem Dimethylformamid durch­ geführt. Wenn jedoch das Dimethylformamid im vorliegenden Verfahren in der Bromie­ rungsstufe der Verbindungen der Formel II verwendet wird, sind die Ausbeuten der Um­ setzung überraschend gering und es treten eine Vielzahl von nicht gut identifizierten Nebenprodukten der Umsetzung auf. Ein anderes halogenfreies Lösungsmittel, das manchmal bei radikalischen Bromierungen verwendet wird, ist Acetonitril (J.A.C.S. 1969 (91) 7398-7401; J.A.C.S. 1971 (93) 5846-5850; J.A.C.S. 1974 (96) 5616-5617). Jedoch hat auch dieses Lösungsmittel keine zufriedenstellenden Ergebnisse bei der Bromierung der Verbindungen der Formel II geliefert. Ähnlich inakzeptable Ergebnisse werden auch mit Ether-artigen Lösungsmitteln, wie 1,2-Dimetoxyethan oder Methylcellosolve, erhal­ ten.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird mit den nachstehenden Beispielen verdeutlicht.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, in der der Rest R die vorstehend genannte Bedeutung hat, werden nach einem bekannten Verfahren, wie in GB 2 125 399 be­ schrieben, hergestellt.
Beispiel 1
10,0 g (18,7 mmol) 3',5'-Di-O-p-chlorbenzoyl-5-ethyl-2'-β-desoxyuridin der Formel II, wobei der Rest R = 4-ClC6H4CO ist, und 175 mg (1,1 mmol) α,α'-Azoisobutyronitril (AIBN) wurden zu 60 ml Ethylacetat zugegeben und das Gemisch wurde unter Rück­ fluss erhitzt.
2,05 ml (6,33 g; 39,6 mmol) Brom in 8 ml Ethylacetat wurden gemäß des Verbrauchs des Halogenierungsmittels zum Gemisch zugetropft (das Gemisch entfärbt sich). Die am Ende der Zugabe erhaltene Lösung wurde weitere 15 Minuten in der Weise erhitzt, dass der Rückfluss farblos wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck ver­ dampft.
Der erhaltene Rückstand aus dem Dibromderivat der Formel III, in dem der Rest R = 4- ClC6H4CO ist, wurde in analoger Weise, wie in GB 2 125 399 beschrieben, unter Ver­ wendung von DMF als Lösungsmittel dehydrobromiert.
Man erhielt 8,0 g 3',5'-Di-O-p-chlorbenzoyl-(E)-5-(-bromvinyl)-2'-β-desoxyuridin der For­ mel IV, in der der Rest R = 4-ClC6H4CO ist, in einer Ausbeute von 70%. Sodann wurde mit einem bekannten Verfahren deacyliert, wie beispielsweise in GB 2 125 399 be­ schrieben. Man erhielt 4,1 g (E)-5-(2-Bromvinyl)-2-β-desoxyuridin der Formel I in einer Ausbeute von 94%.
Beispiel 2
10,0 g (18,7 mmol) 3',5'-Di-O-p-chlorbenzoyl-5-ethyl-2'-β-desoxyuridin der Formel II, in der der Rest R = 4-ClC6H4CO ist, und 175 mg (1,1 mmol) α,α'-Azoisobutyronitril (AIBN) wurden zu 60 ml Ethylacetat zugegeben und unter Rückfluss erhitzt.
7,85 g (44,1 mmol) N-Bromsuccinimid wurden mit dem Gemisch gemäß der Umset­ zungsgeschwindigkeit (etwa 25 Minuten) zugegeben. Am Ende der Zugabe wurde das Gemisch weitere 15 Minuten so erhitzt, dass es heller wurde. Der Rest, der aus dem Dibromderivat der Formel III bestand, wobei der Rest R = 4-ClC6H4CO ist, wurde in 60 ml Ethylacetat in der Wärme gelöst und der Lösung wurden 3,3 ml (23,6 mmol) Triethylamin zugetropft. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert und mit 80%igem Ethanol behandelt. Das ungelöste Material, das aus der Verbindung der Formel IV bestand, wo­ bei der Rest R = 4-ClC6H4CO ist, wurde filtriert, mit Ethanol gewaschen und unter ver­ mindertem Druck getrocknet. Man erhielt 9,4 g der Verbindung der Formel IV, wobei der Rest R = 4-ClC6H4CO ist, in einer Ausbeute von 82%. Sodann wurde mit einem be­ kannten Verfahren deacyliert, wie beispielsweise in GB 2 125 399 beschrieben. Man erhielt 4,8 g der Verbindung der Formel I in einer Ausbeute von 94%.
Beispiel 3
Unter Verwendung von Isobutylacetat als Lösungsmittel wurde die Bromierung gemäß Beispiel 1 bei 80°C durchgeführt.
Die Zugabe der Lösung von Brom in Isobutylacetat wurde innerhalb 20 Minuten durch­ geführt. Am Ende der Zugabe wurde weitere 15 Minuten erwärmt, bis die Lösung ent­ färbt war. Sodann wurde gemäß Beispiel 2 weiter verfahren. Man erhielt 8,6 g der Ver­ bindung der Formel IV, wobei der Rest R = 4-ClC6H4CO ist, in einer Ausbeute von 75%. Sodann wurde gemäß einem bekannten Verfahren deacyliert, wie beispielsweise in GB 2 125 399 beschrieben. Man erhielt 4,4 g der Verbindung der Formel I in einer Ausbeute von 94%.
Beispiel 4
Unter Verwendung von Isobutylacetat wurde die Bromierung gemäß Beispiel 2 bei 80°C durchgeführt. Sodann wurde nach dem Verfahren, wie in Beispiel 2 beschrieben, weiter verfahren und man erhielt 9,0 g der Verbindung der Formel IV, in der der Rest R = 4- ClC6H4CO ist, in einer Ausbeute von 79%. Sodann wurde mit einem bekannten Verfah­ ren deacyliert, wie beispielsweise in GB 2 125 399 beschrieben. Man erhielt 4,6 g der Verbindung der Formel I in einer Ausbeute von 94%.
Beispiel 5
10,0 g (18,7 mmol) 3,5'-Di-O-p-chlorbenzoyl-5-ethyl-2'-desoxyuridin der Formel II, in der der Rest R = 4-ClC6H4CO ist, und 175 mg (1,1 mmol) α,α'-Azoisobutyronitril (AIBN) wurden zu 25 ml 1,4-Dioxan zugegeben. Das Gemisch wurde auf 80°C erwärmt und sodann eine Lösung aus 8,5 g (47,7 mmol) N-Bromsuccinimid in 35 ml 1,4-Dioxan ge­ mäß der Geschwindigkeit der Umsetzung zugetropft (etwa 30 Minuten). Nach der Zuga­ be wurde die Lösung weitere 15 Minuten so erwärmt, dass sie sich entfärbte. Indem wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren wurde, erhielt man 8,8 g der Verbindung der Formel IV, in der der Rest R = 4-ClC6H4CO ist, in einer Ausbeute von 77%. Sodann wurde nach einem bekannten Verfahren deacyliert, wie beispielsweise in GB 2 125 399 be­ schrieben. Man erhielt 4,5 g der Verbindung der Formel I in einer Ausbeute von 94%.
Beispiel 6
Unter Verwendung von Ethylacetat und 1,1'-Azobis-(cyclohexan-carbonitril) (270 mg, 1,1 mmol) als Radikalstarter erhielt man 8,1 g (71%) der Verbindung der Formel IV, in der der Rest R = 4-ClC6H4CO ist, gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren. So­ dann wurde mit einem bekannten Verfahren deacyliert, wie beispielsweise in GB 2 125 399 beschrieben. Man erhielt 4,2 g der Verbindung der Formel I in einer Ausbeute von 95%.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2'-β-desoxyuridin der Formel I
umfassend:
  • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II
    in der der Rest R ein C1-C6-Alkanoylrest, ein Benzoyl- oder ein in para-Stellung mit einem C1-C4-Alkylrest oder einem Halogenatom substituierter Benzoylrest ist, mit einem Bromierungsmittel in Gegenwart eines Radikalstarters in einem halogen­ freien Lösungsmittel, ausgewählt aus einem Alkylester oder cyclischem Ether;
  • b) Dehydrobromierung der erhaltenen Verbindung der Formel III
    in der der Rest R die vorstehend genannte Bedeutung hat, in Gegenwart oder oh­ ne Basen in einem halogenfreien Lösungsmittel, wobei ein Zwischenprodukt der Formel IV
    erhalten wird, in der der Rest R die vorstehend genannte Bedeutung hat;
  • c) Entfernen der Schutzgruppe von dem Zwischenprodukt der Formel IV.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Bromierung in Stufe a) in einem halogen­ freien Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutylacetat und 1,4-Dioxan, durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel II, in der der Rest R ein 4-ClC6H4CO-Rest ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Umsetzung mit moleku­ larem Brom in Gegenwart eines Radikalstarters durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Umsetzung mit N- Bromsuccinimid in Gegenwart eines Radikalstarters durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Umsetzung mit N- Bromsuccinimid in Gegenwart von 2,2'-Azobisisobutyronitril (AIBN) in Ethylacetat bei der Temperatur des Siedepunkts des Lösungsmittels durchgeführt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Reaktion mit N- Bromsuccinimid in Gegenwart von AIBN in 1,4-Dioxan bei einer Temperatur von 70-90°C durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Dehydrobromie­ rung in Stufe b) in Ethylacetat oder N,N-Dimethylformamid oder N,N- Dimethylacetamid durchgeführt wird.
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