DE2120663B2

DE2120663B2 - 1 -(3-Trifluormethylphenyl)chinazolindion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2120663B2
Application number: DE19712120663
Authority: DE
Inventors: Hajime Fujimura; Ryuichi Kimura; Akira Nakagawa; Takahiro Hyogo Yabuuchi
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1970-04-27
Filing date: 1971-04-27
Publication date: 1975-02-06
Also published as: DE2120663C3; DE2120663A1; GB1311573A; DE2166614B2; FR2100623B1; DE2166614A1; FR2100623A1; CH546243A

Description

IO

(D

in der R₁ Äthyl, η-Butyl, i-Butyl, Allyl, 2-Hydroxyathyl, 2-Chloräthyl, 3-Chlor-n-propyl, 2-Äthoxyfithyl oder 2-Acetoxyäthyl bedeutet.

2. 1 - (3' - Trifluormethylphenyl) - 3 - äthyl-2,4(lH,3H)-chinazolindion.

3. 1 -(3'-Trifluormethylphenyl)-3-(2"-hydroxyfithyl)-2,4(l H, 3H)-chinazolindion.

4. 1 - (3' - Trifluormethylphenyl) - 3 - (2" - äthoxyathy!)-2,4(lH,3H)-chinazolindion.

5. l-(3'-Trifluormethylphenyl)-3-(2"-acetoxyäthyl)-2,4(l H, 3H)-chinazolindion.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Chinazolindion-Derivat der allgemeinen Formel II

₃₀

35

(H)

40

45

CF,

mit einer Verbindung der Formel III R₁X

(III)

Die Erfindung betrifft l-(3'-Trifluormethylphenyl)-chinazolindion-Derivate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Als entzündungshemmende Stoffe und Analgetica sind Verbindungen wie Aminophenazon, Mefenaminsäufe und Flufenaminsäure bekannt, die jedoch N-R₁
C=O

20

in der R₁ Äthyl, η-Butyl, i-Butyl, Allyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Chloräthyl, 3-Chlor-n-propyl, 2-Äthoxyäthyl oder 2-Acetoxyäthyl bedeutet.

Auf die überraschenden Eigenschaften dieser Chinazolindion-Derivate wird im nachfolgenden näher eingegangen.

Bevorzugte Verbindungen sind

l-(3'-Trifluormethylphenyl)-3-äthyl-

2,4 < 1H, 3 H)-chinazolindion,
l-(3'-Trifluormethylphenyl)-3-(2"-h>droxyäthyl)-

2,4( 1H, 3H)-chinazolindion,
1 -(!· -Trifluormethy!phenyl)-3-(2"-äthoxyäthyl )-

2,4 (1H, 3H>chinazolindion,
l-(3'-Trifluormethylphenyl)-3-(2"-acetoxyäthyl)-

2,4(1H, 3H)-chinazolindion.

Die Erfindung löst ferner die Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, durch das sich die genannten Chinazolindione bequem und in hoher Ausbeute herstellen lassen.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man in an sich bekannter Weise ein Ch inazolindion-Derivat der allgemeinen Formel II

In der R₁ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und X entweder ein Halogenatom oder den Rest R₁SO₄ bedeutet, alkyliert.

60

(II)

CF,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111

RjX (III)

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat und X entweder ein Halogenatom oder den Rest R₁SO₄ bedeutet, alkyliert.

Beispiele geeigneter Reaktionspartner sind Äthyljodid, n-Butylbromid und Diäthylsulfat

Die oben als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren genannten Verbindungen lassen sich in guter Ausbeute durch Umsetzung von N-(3-Trifluonnethyl)-phenylanthranilsäure mit Harnstoff darstellen.

Die Reaktion wird erfindungsgemäß vorzugsweise in Gegenwart voe Metallverbindungen wie Natriumalkoholat, Natriumamid und Natriumhydrid, organischen Basen wie Pyridin und Trimethylamin, oder anorganischen Basen wie Alkalihydroxid oder Alkalicarbonat durchgeführt.

Da die Umsetzung erfindungsgemäß gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid .od. dgl. erfolgt, läßt sie sich innerhalb eines weiten Temperaturbereiches durchführen. Die Reaktionstemperatur ist also nicht kritisch, sondern man kann bei Raumtemperatur ebenso wie in der Wärme oder der Kälte arbeiten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine ausgeprägte antiinflammatorische und analgetiscbe Wirkung, wie aus den Versuchsbeispielen hervorgeht, die im nachstehenden aufgeführt sind.

Beispiele

Es wurde die akute Toxizität, die entzündungshemmende Wirkung und der analgetische Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht.

Prüfung der akuten Toxizität

Die Verbindungen wurden in Form von Traganth-Emulsionen intraperitoneal in gesunde dd-Mäuse von 15 bis 20 g gespritzt, und der LD₅₀-Wert sowie seine Grenzen 95%iger Zuverlässigkeit wurden nach der LitchfieJd-Wilcoxon-Methode aus der Letalzahl nach 72 Stunden berechnet

Untersuchung der entzündungshemmenden Wirkung

Die untersuchten Verbindungen wurden in den Magen von gesunden weiblichen Wistar-Ratten von 100 bis 140 g eingespritzt Nach 60 Minuten wurde Carrageenin (1%, 0,1 ml) als inflammatorische Substanz subcutan in die Sohlen der Ratten-Hinterbeine eingespritzt, und die prozentuale Hemmung der Ödembildung wurde bestimmt, indem das jeweils entstandene ödem der untersuchten Ratten mit denen von solchen Ratten verglichen wurde, denen keine Testverbindung verabreicht worden war. Die gegebene Dosis betrug 200 mg/kg, und die mittlere Hemmung wurde jeweils an Gruppen von 4 bis 5 Ratten geprüft.

Bei der Durchführung dieser Untersuchungen wurden nicht nur die erfindungsgemäßen Verbindungen geprüft, sondern auch die herkömmlichen Verbindungen Mefenaminsäure, Flufenaminsäure und Aminopyrin.

Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

3
4
5
6

9
10
11

In der
als 40%.

Verbindung

l-(3'-Trifluormethylphenyl)-3-(3"-chlorpropyl)-chinazolin- 2,4-dion

l-(3'-Trifluormethylphenyl> 3-isobutyl-chinazolin-2,4-dion

-CH₂CH₂CH₂Cl
CH₃

-CH₂CH

\
CH₃

CH₂CH₂CH₂CH₃
CH₂-CH = CH₂
CH₂-CH₂Cl

-f

l-(3'-Trifluormethylphenyl)-

3-n-butyl-chinazolin-2,4-dion ... l-(3'-Trifluormethylphenyl)-

3-allyl-chinazolin-2,4-dion

l-(3'-Trinuormethyl)-3-(2"-chlor-

äthyl)-chinazolin-2,4-dion

1 -(3'-Trifluormethylphenyl-

3-(2"-hydroxyäthyl)-chinazolin-

2,4-dion

1 -(3'-Trifiuormethylphenyl)-

3-(2"-äthoxyäthyl)-chinazolin-

2,4-dion

l-(3'-Trifluormethylphenyl)-

3-(2"-acetoxyäthyl)-chinazolin-

2,4-dion

Mefenaminsäure

Flufenaminsäure

Aminopyrin

vorstehenden Tabelle betrug die mittlere Hemmung bei + + + 30 bis 39% und bei + + + + mehr

-CH₂-CH₂OH

-CH₂CH₂OCH₂CH₃

CH₂-CH₂OCOCH₃

Akute Toxizität LD₅₀ (mg/kg)

>80ü

>1000

>1000 >400 >800

253 (220—291) 460 (430—492)

>400

420 (395—458)

200 (180—222)

238—286

Entzündungshemmende Wirkung auf Odem durch Carragt-emin

IO

Untersuchung des analgetischen Effekts Morphin-Methode nach Haffner

Die Untersuchung wurde durchgeführt, indem an gesunden männlichen dd-Märssen von 15 bis l/g, wobei eine einzelne Gruppe aus zehn Mäusen bestand, die Verzögerung der Zuck-Reaktion bei Druck aui die Schwanzwurzel bei kombinierter Anwendung der Grenzdosis von Morphinhydrochlorid (2,5 mg/kg s.c) ermittelt wurde. Die Test-Verbindungen wurden 36 Minuten vor Verabreichung des Morphins in den Magen gespritzt, und aus den Ergebnissen wurde der ED₅o-Wert sowie die Grenzwerte mit 95/oiger Zuverlässigkeit nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode errechnet.

Essigsäure-Reaktion

Diese Untersuchung wurde durchgeführt, indem gesunde männliche dd-Mäusr von 15 bis 17 g m Gruppen von sechs bis acht auf die Verzögerung der Streck- oder Krümmsymptome nach intraperitonealer Injektion von 0,1 «nl/10 g 0,6%iger Essigsäure untersucht wurden. Die Test-Verbindungen wurden 30 Minuten vor Verabreichung der Essigsäure in den Magen eingespritzt, und die Werte von ED₅₀ und 95%iger Zuverlässigkeit wurden aus den Ergebnissen nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode errechnet.

Bei Untersuchungen wurden nicht nur die erfindungsgemäßen Verbindungen geprüft, sondern auch die herkömmlichen Verbindungen Mefenaminsäure, Flufenaminsäure und Aminopyrin. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle gegenübergestellt.

formamid wurden mit 1 g 50%igem Natriumhydroxid veSSTund 1 Stunde gerührt. Dann wurden 3,6 g Äthvljodid zugegeben und weitere 3 Stunden bei

^AU1>^lJ^U _.T._..-,„»c.p.f7t nasLoSUnSSmitte nnirJ» Verbindung

l-(3'-Trifluormethylphenyl)-
3-(2'-hydroxyäthyl)-chinazolin-
2,4-dion(Nr. 6)..

l-(3'-Trifluormethylphenyl)-
3-(2"-äthoxyäthyl)-chinazolin-
2,4-dion (Nr. 7)..

l-(3'-Trifluormethylphenyl)-
3-(2"-acetoxyäthyl)-chinazolin-
2,4-dion (Nr. 8)..

Aminopyrin (Nr. 9)

Mefenaminsäure
(Nr. 10)

Flufenaminsäure
(Nr. 11)

Untersuchungsmethode Haffnersche

Essigsäurereaktion ED₅₀ = mg/kg 95% Zuverlässigkeit

Morphin-Methode ED₅₀ = mg/kg 95% Zuver lässigkeit

35 (28-43)

200 60% Spitze

94 (70—126) 93 (60—143)

134(100—180)

170(121—238)

38 (26—54)

40

45 Sd der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Die

Entstandenen Kristalle wurden abfilmen und aus

Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 5 g l-(3'-Tri-

5uometh7pbenyl)-3-äthyl-2,4(lH,3H)-chinazolin-

dion in Form farbloser Prismen.

Schmelzpunkt und Analysenwerte dieser Substanz waren wie folgt:

Schmelzpunkt 156 bis 157°C;

Bruttoformel C₁₇Hi₃F₃N₂U₂.

Elementarzusammensetzung:

Theoretisch... C 61,07, H 3,92, N 8,38; gefuS^.... C 61,07, H 3,98, N 8,32.

Beispiel 2

06 ε metallisches Natrium wurde zu 10 ml n-Butylalköhol hinzugegeben. Das gebildete Natnum-n-butylalkoholat wurde mit einer Lösung von 6,5 g l-(3-Trifluormethylphenyl) - 2,4(1 H[,3H) - chinazohndion ,„ 20 m> getrocknetem Dimethylformamid versetzt. Die Mischung wurde zunächst 1 Stunde und dann nach Zugabe von 10,5 g n-Butylbromid weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Ganze wurde dann mit Wasser versetzt, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, getrocknet und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 6,1 g farblose Prismen von 1 - (3' - Trifluormethylphenyl) - 3 - (n - butyl)-2.4(1 H, 3H)-chinazolindion.

Schmelzpunkt und Analysenwerte dieser Substanz waren wie folgt:

Schmelzpunkt 126 bis 127⁰C;

Bruttoformel C₁₉H_nF₃N₂O₂.

Elementarzusammensetzung:

Theoretisch... C 62,98, H 4,73, N 7,73; gefunden C 63,39, H 5,04, N 7,95.

100 60% Spitze

50

124(114—135) 65 (45—94)

140(114—172) 200 35% Spitze

Verfahrensbeispiele

zur Herstellung von Chinazolindion-Derivaten nach der Erfindung

Beispiel 1

5,4 g 1 - (3' - Trifluormethylphenyl) - 2,4 (IH, 3H)-chinazolindion und 50 ml getrocknetes Dimethyl-

6s

Beispiel 3

1,3 g 50%iges Natriumhydrid wurden zu einer Mischung von 7 g l-(3'-Trifiuormethylphenyl)-2,4(lH,3H)-chinazolindion und 40 ml getrocknetem Dimethylformamid zugegeben, und das Ganze wurde 1 Stunde gerührt. Dann wurden 4,3 g l-Brom-2-chloräthan zugesetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, getrocknet und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 6,3 g l-(3'-Trifluormethylphenyl)-3-(2"-chloräthyl)-2,4(lH,3H)-chinazolindion in Form farbloser Prismen.

Schmelzpunkt und Analysenwerte dieser Substanz waren wie folgt:

Schmelzpunkt 136 bis 137° C; Bruttoformel C₁₇H₁₂ClF₃N₂O₂.

Elementarzusammensetzung.

Theoretisch... C 55,37, H 3,28, N 7,60;
gefunden C 55,17, H 3,39, N 7,50.

S Beispiel 4

2,4 g 50%iges Natriumhydrid wurden zu einer Mischung von 9,2 g l-(3'-Trifluormelhylphenyl)-2,4(lH,3H)-chinazolindion und 80 ml getrocknetem Dimethylformamid zugegeben, und das Ganze wurde 1 Stunde gerührt. Dann wurde Äthylenbromhydrin zugesetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, getrocknet und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 10 g 1 - (3' - Trifluormethylphenyl) - 3 - (2" - hydroxyäthyl)-2,4(lH,3H)-chinazolindion in Form farbloser Prismen.

Schmelzpunkt und Analysenwerte dieser Substanz waren wie folgt:

Schmelzpunkt 138 bis 139° C; Bruttoformel C₁₇H₁₃F₅N₂O₃.

Elementarzusammensetzung:

Theoretisch... C 58,29, H 3,74, N 8,00;

gefunden C 58.40, H 3,71, N 8,11.

Beispiel 5

1 g 50%iges Natriumhydrid wurde zu einer Mischung von 5.4 g l-(3'-Trifluormethylphenyl)-2,4(lH,3H)-chinazolindion und 40 ml getrocknetem Dimethylformamid zugegeben, und das Ganze wurde 1 Stunde gerührt. Dann wurden 6,7 g Bromäthylacetat zugesetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, getrocknet und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 5,7 g l-(3'-Tri fluorrnethylphenyl)-3-(2"-acetoxyäthyl)-2,4-(lH,3H)-chinazolindion in Form farbloser Prismen.

Schmelzpunkt und Analysenwerte dieser Substanz waren wie folgt:

Schmelzpunk t 111,5 bis 112° C;
Bruttoformel C₁₉Hi₅F₃N₂O₄.

Elementarzusammensetzung:

Theoretisch... C 58,16, H 3,85, N 7,14;
gefunden C 58,28, H 3,64, N 7.15.

Beispiel 6

In ähnlicher Weise wurde l-(3'-Trifluormethylphenyl)-2,4(lH,3H)-chinazolindion mit Isobutylbromid umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man das Produkt in Form farbloser Prismen mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 113' C. Bruttoformel: C₁₉H₁₇F₃N₂O₂.

Beispiel 7

In ähnlicher Weise wurde l-(3'-Trifluormethylphenyl)-2,4(lH,3H)-chinazolindion mit Allybromid umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man das Produkt in Form farbloser Prismen mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124" C.

Bruttoformel: C₁₈H₁₃F₃N₂O₂ ·

Beispiel 8

In ähnlicher Weise wurde l-(3'-Trifiuormethvlphenyl)-2,4(lH,3H)-chinazolindion mit 3-Chlorpropylbromid umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man das Produkt in Form farbloser Prismen mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 135 C.

Bruttoformel: C₁₈H₁₄ClF₃N₂O₂.

Beispiel 9

In ähnlicher Weise wurde l-(3'-Trifluormethylphenyl)-2,4(lR3H)-chinazolindion mit Äthoxyäthylchlorid umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man das Produkt in Form farbloser Prismen mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 118 C. Bruttoformel: C₁₉H₁₇F₃N₂O₃.

Claims

Patentansprüche: 1- 1 -O'-Trifluorme'hylphenylJ-chinazolindion-

(ypy) Derivate der allgemeinen Formel I

insofern nachteilig sind, als sie gastroenterische Reizungen verursachen können.

Erfindungsgemäß werden H3'-Trifluormethylphenyl)-ch;nazoündion-Derivate bereitgestellt, die eine ausgezeichnete entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkung besitzen, ohne Magen-Darm-Störungen hervorzurufen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel I